DE60014356T2 - Verfahren zum reinigen von diacerein - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Reinigung von Diacerein.
• Das bekannteste Verfahren zur Herstellung von Diacerein umfasst die Acetylierung von Aloin zur Bildung von Acetylaloin (Acetylbarbaloin), welches anschließend mit Chromsäure oxidiert wird.
• Der anschließende Reinigungsprozeß zielt auf die Herstellung eines im wesentlichen von Verunreinigungen freien Produktes, und insbesondere auf die Entfernung von Aloe-Emodin, von dem bekannt ist, dass es oberhalb 70 ppm mutagene Eigenschaften hat, und auf die Herstellung eines Produktes mit einem Chromgehalt von weniger als 50 ppm.
• Eine Anzahl von Verfahren zur Reinigung von rohem Diacerein sind bekannt. EP-A-96900687 offenbart ein Verfahren, bei dem Diacerein in einem Gemisch von organischen Lösungsmitteln und Wasser suspendiert wird, eine Lösung durch Zugabe eines tertiären Amins erhalten wird, Verunreinigungen abfiltriert werden, Diacerein als Alkali/Erdalkalimetallsalz ausgefällt wird, welches dann in Wasser gelöst wird, um Diacerein in leicht saurem Medium zu erhalten. Es wurde jedoch beobachtet, dass das Lösen von Diacereinsalz in Wasser vor dem Ansäuern mit schwachen Säuren eine partielle Deacetylierung induziert mit anschließender Bildung von einem/zwei Verunreinigungen, die einen Verlust des Produkttiters von etwa 0,5 bis 5 % verursachen. Der Verlust des Titers (d.h. der Reinheit) beträgt statistisch 2 %.
• Andererseits ist aus der chemischen Literatur bekannt, dass das Schützen von Hydroxygruppen durch Acetylierung reversibel ist, da Hydrolyse sogar in nur leicht saurem oder basischen Medium auftritt. Im Fall von Diacerein bleibt dieses stabil, wenn es vom neutralen ins saure Medium übergeht, es erleidet jedoch sogar in nur leicht basischem Medium eine schnelle Deacetylierung; insbesondere ist die durch Diacerein- Natriumsalz gebildete Basizität ausreichend, um die Hydrolyse zu induzieren. Alle nachfolgenden Reacetylierungs-Versuche mit Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid sind komplex, unvollständig und vermindern die Ausbeute.
• EP 636 602 offenbart ein Mehrstufen-Reinigungsverfahren, welches sehr komplex ist und toxische Lösungsmittel verwendet. Genauer wird rohes Diacerein getrocknet und zunächst durch Lösen in Methylenchlorid und Triethylamin, dann durch Ausfällung durch Zugabe von Säure gereinigt. Das Produkt wird durch Zentrifugation abgetrennt, getrocknet und aus Methylcellosolve kristallisiert, filtriert, erneut getrocknet und aus N,N-Dimethylacetamid umkristallisiert, erneut filtriert und wiederholt mit Wasser zur Entfernung der Lösungsmittel gewaschen, welche auf andere Weise schwierig entfernt werden können.
• WO 98/56750 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Diacerein, welches Acetylierung von Aloin mit Essigsäureanhydrid, gefolgt von Oxidation von Acetyl-Barbaloin mit Chromsäureanhydrid in Essigsäurelösung und Ausfällung des rohen Diacereins aus einem Wasser/Essigsäure-Lösungsmittelgemisch umfasst.
• WO 96/24572 offenbart ein Verfahren zur Reinigung von Diacetylrhein, welches die Schritte (a) Bilden einer Suspension von Diacetylrhein in einer Mischung eines organischen Lösungsmittels und Wasser, (b) Zugabe eines tertiären Amins; (c) Zugabe eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes zu der resultierenden Lösung; (d) Durchführung der Hydrolyse in einem schwach sauren Medium; und (e) Isolierung des gereinigten Diacetylrheins durch Filtration umfasst.
• Es wurde nun gefunden, dass hochreines Diacerein durch eine einfache Kristallisation von rohem Diacerein aus einem Essigsäureanhydrid/-Essigsäuregemisch oder nur aus Essigsäureanhydrid in Gegenwart von kleinen Mengen Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) zur Entfernung jeglicher Chromspuren aus der vorherigen Chromsäureoxidation von Acetylbarbaloin erhalten werden kann, wobei die Kristallisation gefolgt wird von Lösen in einem Aceton/Triethylamin-Gemisch und erneutes Ausfällen mit verdünnter Phosphorsäure, um Essigsäure gründlich zu entfernen.
• Gemäß der Erfindung wird rohes Diacerein in 60 bis 100 Teilen (v/w) einer heißen Essigsäureanhydrid/Essigsäuremischung in einem Verhältnis (v/v) im Bereich von 10 : 90 bis 30 : 70, oder in 10 bis 25 Volumina Essigsäureanhydrid allein gelöst. Die heiße Lösung wird mit 0,05 bis 0,2 Gew.-% EDTA, bezogen auf Diacerein, versetzt, und der EDTA-Chromkomplex wird im heißen Zustand abfiltriert.
• Danach wird das Präzipitat abgekühlt, filtriert oder zentrifugiert, mit Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen, in 10 bis 20 Volumenteilen Aceton/Triethylamin im Verhältnis 25 : 1 bis 35 : 1 gelöst und mit einer 4- bis 8 %igen wässrigen Phosphorsäurelösung wieder ausgefällt. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wird Diacerein in 80 bis 90 % Ausbeute mit 99,7 % Minimalreinheit erhalten und enthält weniger als 70 ppm Aloe-Emodin und nicht mehr als 15 ppm Chrom, bestimmt durch Atomabsorption.
• Das erfindungsgemäße Verfahren ist offensichtlich ebenfalls geeignet für die Reinigung von Diacerein, das durch andere Routen erhalten wurde, welche keine Chromsäureoxidation beinhalten. In diesem Fall ist die Zugabe von EDTA selbstverständlich überflüssig.
• Beispiel 1
• 1 Kg rohes Diacerein (erhalten durch Chromsäureoxidation von Acetylbarbaloin, siehe PCT/EP/03221) wird in 80 Litern einer heißen Essigsäure/Essigsäureanhydrid-88,75/11,25-Mischung (v/v) gelöst, 1 g Ethylendiamintetraessigsäure wird zugegeben, unlösliche Bestandteile (EDTA-Chromkomplex) werden im heißen Zustand abfiltriert, die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, durch Absaugen filtriert und zunächst mit Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird in 14 Litern Aceton/Triethylamin 31/1 (v/v) gelöst und durch Ansäuern mit 130 Litern 6 %-iger wässriger Phosphorsäure wieder ausgefällt. Nach gründlichem Waschen mit Wasser und Trocknen werden 850 g Diacerein mit 99,7 % Reinheit erhalten, welche < 50 ppm Aloe-Emodin und 15 ppm Chrom enthalten.
• Beispiel 2
• Das Verfahren aus Beispiel 1 wird wiederholt, wobei das Kristallisationslösungsmittel durch 17 Liter Essigsäureanhydrid ersetzt wird. Weiter wird nach Entfernen des EDTA-Chromkomplexes die Mischung durch Destillation unter reduziertem Druck auf etwa 1/3 des Ausgangsvolumens konzentriert, dann wird sie aufgearbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben. Ein Produkt mit denselben Reinheitseigenschaften wie das aus Beispiel 1 wird in 83,6 % Ausbeute erhalten.

Claims (5)

1. Verfahren zur Reinigung von rohem Diacerein, dadurch charakterisiert, dass Diacerein aus einem aus Essigsäureanhydrid und Essigsäure bestehenden Lösungsmittel oder nur aus Essigsäureanhydrid kristallisiert wird, das kristallisierte Diacerein dann in einem Aceton/Triethylamin-Gemisch gelöst und mit einer wässrigen Phosphorsäure-Lösung ausgefällt wird.
2. Verfahren wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch charakterisiert, dass Diacerein in 60 bis 100 Volumenteilen Essigsäureanhydrid/Essigsäure-Mischung gelöst wird.
3. Verfahren wie in Anspruch 2 beansprucht, dadurch charakterisiert, dass das Essigsäureanhydrid/Essigsäure-Verhältnis im Gemisch im Bereich von 10 : 90 bis 30 : 70 liegt.
4. Verfahren wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch charakterisiert, dass Diacerein in 10 bis 25 Volumenteilen Essigsäureanhydrid gelöst wird.
5. Verfahren wie in den obigen Ansprüchen beansprucht, dadurch charakterisiert, dass, wenn rohes Diacerein durch Chromsäureoxidation von Acetylbarbaloin erhalten wurde, die heiße Lösung mit 0,05 bis 0,2 Gewichtsteilen, bezogen auf das Diacerein-Gewicht, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) versetzt wird und dass der EDTA-Chromkomplex durch Filtration aus der heißen Lösung entfernt wird.