KR100661396B1 - 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트 및 그 제조 방법 - Google Patents

약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트 및 그 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생체활성화 물질을 삽입 부위로 전달하여 국부 치료를 가능하게 하는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 다층 코팅된 항재협착적, 항혈전적 스텐트에 관한 것으로, 1차 코팅층인 하층은 하나의 고분자와 하나 또는 하나 이상의 생체 활성화 물질로 이루어져 있고, 2차 코팅층인 상층은 항혈전성 특성을 갖는 소수성 헤파린 고분자로 된 항혈전성과 약물조절기능을 가지는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트는 재협착과 혈전증을 함께 억제할 수 있으며, 비교적 긴 기간 동안 다양한 용도의 광범위한 치료제를 이식 부위에 효과적으로 전달할 수 있도록 한다.
스텐트, 항혈전, 재협착

Description

약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트 및 그 제조 방법 {DRUG RELEASE FROM ANTITHROMBOGENIC MULTI-LAYER COATED STENT AND A METHOD THEREOF}
도 1은 본 발명에 따른 스텐트의 1차 코팅층과 2차 코팅층의 부분적 단면분석을 나타낸 것이고,
도 2a는 코팅 처리하지 않은 스텐트의 표면을 2000배로 확대한 SEM 사진이고,
도 2b는 본 발명에 따른 담그기 코팅 방법을 이용하여 1차 코팅한 스텐트의 표면을 2,000배로 확대한 SEM 사진이고,
도 2c는 본 발명에 따른 담그기 코팅 방법을 이용하여 1차 코팅 및 2차 코팅한 스텐트의 표면을 2,000배로 확대한 SEM 사진이고,
도 3a은 본 발명에 따른 공기 분사 코팅 방법과 담그기 코팅 방법을 순차적으로 이용하여 코팅한 스텐트의 표면을 50배로 확대한 SEM 사진이고,
도 3b는 본 발명에 따른 공기 분사 코팅 방법과 담그기 코팅 방법을 순차적으로 이용하여 코팅한 스텐트의 표면을 2,000배로 확대한 SEM 사진이고,
도 4는 혈액 적합성 시험을 거친 후 3가지 종류의 스텐트 재료의 표면으로서, A는 스텐트 재료 A의 결과를 나타낸 것이고, B는 스텐트 재료 B의 결과를 나타 낸 것이고, C는 스텐트 재료 C의 결과를 나타낸 것이고,
도 5a는 코팅 처리하지 않은 스텐트를 혈소판 흡착 시험한 후 스텐트의 표면을 300배 확대한 SEM 사진이고,
도 5b는 코팅 처리한 스텐트를 혈소판 흡착 시험한 후 스텐트의 표면을 300배 확대한 SEM 사진이고,
도 6a는 쥐의 등쪽 피하에다 14일 동안 이식하였던 5종류의 스테인레스 재질의 스텐트를 나타낸 것이고,
도 6b는 쥐의 등쪽 피하에다 30일 동안 이식하였던 5종류의 스테인레스 재질의 스텐트를 나타낸 것이고,
도 7a는 1차 코팅층만 형성된 스텐트와 2차 코팅층이 추가로 형성된 스텐트가 9일 동안 방출한 파클리탁셀의 양을 나타낸 것이고,
도 7b는 1차 코팅층만 형성된 스텐트와 2차 코팅층이 추가로 형성된 스텐트가 9일 동안 단위 면적당 방출한 파클리탁셀의 양을 나타낸 것이고,
도 8a은 다층 코팅된 스텐트가 9일 동안 방출한 에카이노마이신과 덱사메타손의 양을 나타낸 것이고,
도 8b는 다층 코팅된 스텐트가 9일 동안 단위 면적당으로 방출한 에카이노마이신과 덱사메타손의 양을 나타낸 것이고,
도 9a는 코팅 처리하지 않은 스텐트가 이식되었던 관상동맥 혈관의 단면을 나타낸 것이고,
도 9b는 1차 코팅층에 0.1wt%의 에카이노마이신이 봉입된 다층 코팅된 스텐 트가 이식되었던 관상동맥 혈관의 단면을 나타낸 것이고,
도 9c는 1차 코팅층에 1wt%에 에카이노마이신이 봉입된 다층 코팅된 스텐트가 이식되었던 관상동맥 혈관의 단면을 나타낸 것이고,
도 9d는 1차 코팅층에 5wt%의 에카이노마이신이 봉입된 다층 코팅된 스텐트가 이식되었던 관상동맥 혈관의 단면을 나타낸 것이고,
도 10은 에카이노마이신의 봉입량에 따른 재협착 결과로써 각 스텐트에 따른 혈관 내막과 정상시의 혈관 단면적의 비율(I/M 비율)을 나타낸 것이다.
본 발명은 생체 활성화 물질을 삽입 부위로 전달하여 국부 치료를 가능하게 하는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트(stent) 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
구체적으로는, 본 발명은 다층 코팅된 항재협착적, 항혈전적 스텐트에 관한 것으로, 1차 코팅층인 하층은 하나의 고분자와 하나 또는 하나 이상의 생리 활성화 물질로 이루어져 있고, 2차 코팅층인 상층은 항혈전성 특성을 갖는 소수성 헤파린 고분자로 된 항혈전성과 약물조절 기능을 가지는 소수성 헤파린 고분자로 된 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
죽상 형성 동맥 협착증(Atherogenic artierial narrowing )과 혈전증은 서로 연관된 질환으로서, 매년 사람들의 목숨을 앗아가는 가장 위험한 질환의 하나로 미국을 포함한 세계 여러 보건 기관들이 규명하고 있다. 재협착(stenosis)은 인체의 혈관에 지방, 콜레스테롤 또는 다른 물질이 침적됨으로써 혈관이 좁아지거나 줄어드는 것을 말한다. 심한 경우 재협착은 혈관이 완전히 막혀진 상태(clogged)가 되기도 한다. 혈전증은 혈관내부 또는 심장의 강(cavity) 안에 혈전이 발생하거나 존재하는 경우이다. 혈전은 세포 성분이 흡착될 때 혈소판이나 피브린(fibrin)이 주를 이루는 혈액 요소들이 응고되어 생기게 되는 것으로, 혈전증도 재협착과 마찬가지로 발생하는 부위에 혈관협착을 유발시킨다.
재협착으로 인해 협착됐거나 막혀진 혈관을 치료하는 한 가지 방법으로 풍선관상동맥혈관성형술(coronary angioplasty)이라고도 하는 경피경관혈관성형술(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)이 있다. 이것은 풍선 카테터를 혈관의 협착된 부분에 삽입한 후에 혈관의 크기 만큼 팽창시켜 막힌혈류의 흐름을 원활하게 해주는 방법이다. 그러나, PTCA를 시술 받은 환자들 가운데 약 1/3은 시술 후 6개월 안에 확장된 혈관이 다시 좁아지는 재협착 현상이 발생되어서 다시 혈관성형술을 받아야 한다.
이러한 혈관의 재협착을 방지하기 위해 재협착된 곳에 혈관성형술을 하는 대 신 평이한 방법으로 스텐트(stent)를 삽입하거나 또는 시술을 할 때 스텐트를 함께 삽입하는 방법이 있다. 스텐트란 금속 또는 플라스틱 재질의 튜브로서, 망으로 만들어진 것과 망이 아닌 관으로 된 것이 있다. 현재 사용되고 있는 대부분의 스텐트는 금속으로 제조된 것으로, 자동적으로 팽창되거나 풍선에 의해 팽창되는 것이다. 스텐트 삽입 여부는 혈관의 크기나 재협착의 위치등과 같은 재협착의 성격에 의해 결정된다. 스텐트의 역할은 최근 시술한 혈관성형으로 인해 넓혀진 혈관을 보강하거나. 혈관성형술을 하지 않은 경우엔 혈관이 원래의 상태로 되돌아가는 것(elastic recoil)을 방지할 수 있다. 스텐트는 주로 카테터를 사용해서 이식한다.이 방법은 먼저 스텐트를 작게 접어 풍선카테터 위에 장착하고 나서 카테터를 환자의 혈관을 통해 병변부위 또는 최근에 확장한 장소로 도달되도록 한 후, 스텐트를 부풀게 하여 그자리에다 고정시키는 것이다. 이러한 방법을 통해 스텐트는 혈관에 영구히 있게 되고 혈관을 열어줌으로써 혈류를 원활하게 하여서 심혈관 장애로 발생하는 병의 증상(주로 가슴으로 오는 통증)을 제거해 줄 수 있다.
그러나, 스텐트는 삽입 부위의 재협착을 100% 완벽하게 방지해 주지는 못한다. 재협착은 스텐트가 위치한 자리 전반을 따라 발생하기도 하고, 스텐트 길이를 다 지나 발생하거나, 전자와 후자가 동시 다발적으로도 발생하기도 한다.
근래에는 새로운 종류의 스텐트가 시술에 사용되고 있는데, 이것은 스텐트 표면에 연근육세포 성장을 막는 약물이 담긴 얇은 고분자 필름이 코팅된 스텐트로 써, 혈관내에 삽입되기 전에 용매 증발법에 의해 코팅이 된 것이다. 상기의 용매 증발법이란, 이 분야에서 통상적으로 잘 알려진 것으로 먼저 고분자와 약물이 잘 녹는 용매를 사용해서 균일하게 혼합된 용액을 만들고 그 용액을 스텐트 표면에 뿌리거나 스텐트를 그 용액에 담구는 방법이다. 코팅된 스텐트를 건조시키는 과정에서 용매는 증발되고, 약물이 포함되어 있는 고분자만 남아서 스텐트 표면에 얇은 막을 형성하게 된다. 고분자에서 약물이 방출되어 나오는 메커니즘은 포함된 약물과 고분자의 화학적 특성에 따르게 된다. 약물은 용매 확산에 의해서 고분자 사이사이를 통과하고, 이어서 유체 계면(polymer-fiuid interface)을 지나 유체속으로 들어가게 된다. 또한, 약물은 고분자 성분이 분해되면서 방출될 수도 있는데, 이러한 현상은 고분자 성분의 화학적 가수분해에 의해서 고분자가 유체로 부식되는 과정에서 발생하며 약물 또한 유체속으로 용해되면서 방출된다.
이와 같이 표면 처리된 스텐트 사용시 중요한 것은 약물이 표면으로부터 방출되는 방출 속도이며, 치료 유효량(Therapeutic amount)의 약물이 가능한 오랜 기간 동안 지속적으로 방출되어 나올수 있도록 하는 것이 바람직하다. 초기 과대 방출(burst release)은 스텐트의 이식 직후 나타나는 높은 방출 속도로써 실제 치료에서 많은 부작용을 유발한다. 이러한 문제점은 약물방출용 스텐트의 사용에 있어서는 시급히 개선되어야만 하는 중요한 사항이다. 상기의 초기 과대 방출은 단시간에 많은 양의 약물이 공급됨으로써 체내 조직에 대하여 과잉 투여로 인한 독성을 유발할 수 있다. 또한 적정 수준에 비해서 약물을 과잉 방출함으로써 한정된 약물 공급을 불필요하게 소모시키는 결과를 가져오게 되고, 이는 결국 약물의 방출기간을 단축시킴으로써 예정된 유효 사용기간을 단축시키게 된다.
이러한 과대 방출의 단점을 개선하기 위해서 많은 기술개발이 진행되고 있다. 한 예로써 U.S.특허 6,258,121 B1(Yang et al.)은 방출 속도를 변경하는 방법으로, 서로 다른 방출량을 가진 두개의 고분자를 섞어 한 개의 층으로 만들어 방출속도를 변화시키는 기술을 보유하고 있다.
한편, 돼지의 장에서 추출된 헤파린은 항응고 능력을 갖고 있는 것으로 잘 알려진 물질이다. 헤파린을 사용하는 코팅 방법으로서는 용매증발법을 사용해서 헤파린이 봉입된 얇은 고분자를 스텐트의 표면에 처리하는 기술이 잘 알려져 있으며 이러한 내용은, U.S 특허 5,837,313호(Ding et al. )에서 헤파린을 코팅구성물로 조제하는 방법을 설명하고 있다.
이러한 상황들을 고려해 볼 때, 재협착과 혈전증을 함께 억제할 수 있으며, 비교적 긴 기간동안 다양한 종류의 광범위한 치료제를 지속적으로 이식 부위에 효율적으로 전달하게 할 수 있는 스텐트의 코팅기술이 필요하다. 따라서, 생체활성화 물질이 분포되어 있는 얇은 고분자 필름이 1차 코팅층을 이루고 있고 그 위에 소수성 헤파린 고분자가 2차 코팅층을 이루면서, 봉입된 약물의 방출속도가 조절되면서 항혈전 효과도 동시에 발휘되는 다층 코팅된 스텐트의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 상기 요구에 부응하기 위하여 고안된 것으로서, 본 발명의 목적은 혈관 내벽의 스텐트 이식 부위에 생체활성화 물질을 비교적 긴 기간 동안 지속적으로 전달함으로써 혈전증과 혈관의 재협착을 동시에 억제할 수 있는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트 및 그 제조 방법을 제공하는 것이다
본 발명은 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트 및 그 제조 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트를 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "스텐트"란 혈관이나 도관에 삽입시켜 관의 내경을 열어놓은 상태로 유지하면서 유체의 흐름을 원할히 하기 위해서 사용되는 금속 또는 플라스틱 재질의 튜브로써, 그 관이 외부로부터 가해지는 압력이나 협착으로 인해 폐쇄되는 것을 방지하기 위한 의료 용구이다. 구체적으로, 본 발명은 스텐트 몸체와 상기 스텐트 몸체 표면의 최소 일부분까지도 완전하게 피막되는 적어도 두개의 코팅층이 코팅되어 있고, 그 두 개의 코팅층 중 적어도 한 코팅층 안에는 생체활성화 물질이 분포되어 있는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트를 제공한다. 바 람직하게는, 스텐트 몸체 표면의 최소 일부분까지도 완전하게 피막되는 둘 이상의 코팅층이 코팅되어 있고, 상기 둘 이상의 코팅층 중 적어도 한 코팅층 안에는 생체활성화 물질이 분포되어 있으며, 나머지의 한 코팅층에는 소수성 헤파린 고분자가 분포되어 있는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트를 제공한다.
보다 바람직하게는, 도 1에 도시된 바와 같이 본 발명은, 상기의 코팅이 스텐트 몸체 표면에 이루어진 1차 코팅과 상기 1차 코팅층 위에 이루어진 2차 코팅으로 이루어져 있으며, 1차 코팅층이 생체활성화 물질을 함유한 고분자 필름이고, 2차 코팅층이 소수성 헤파린 고분자로 이루어진 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트를 제공한다.
본 발명에서 사용하는 스텐트의 스타일과 성분은 병든 혈관을 보조할 수 있는 생체에 적합한 어떠한 물질도 될 수 있다. 일반적으로는 스테인레스 스틸, 금, 티타늄과 같은 금속으로 제조된 스텐트를 선호하는 편이나, 플라스틱 또는 다른 적절한 물질이 사용될 수도 있다. 한 구체적인 예로서 콜디스사(Cordis Corp., 프로리다,마이아미)의 팜즈-샷츠(Palms-Schatz) 스텐트를 사용할 수 있다. 스텐트는 자동으로 팽창시키거나 풍선을 사용해서 팽창시킬 수 있다. 스텐트 표면 전체를 충분하게 코팅하는 것이 바람직하며, 본 발명의 범위는 스텐트의 일부분을 코팅이 아닌 표면 전체를 코팅하는 것이다. 또한, 본 발명의 스텐트는 유기적 유체, 또는 그와 흡사한 것과 접촉하는 모든 물질들과 의료 기구들, 또는 이들의 어느 특정 부분만이 닿을 경우 해당부분만을 부분적으로도 코팅할 수 있다.
본 발명에서 1차 코팅층에 있는 고분자 필름은 반복되는 단량체 단위 또는 프로모터(promoter)로 이루어진 거대 고분자이다. 구체적으로, 상기의 고분자 필름은 폴리우레탄 (polyurethanes), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(polyethylene terephthalate, PET), PLLA-폴리-글라이코릭산 공중합체(poly-glycolic acid copolymer, PLGA), 폴리카프로락톤(polycaprolactone, PCL), 폴리-(하이드록시부티레이트/하이드록시발레레이트) 공중합체(poly-(hydroxybutyrate/ hydroxyvalerate)copromoter, PHBV), 폴리(비닐피롤리돈)(poly(vinylpyrrolidone), PVP), 폴리테트라 플루오로에틸렌 (polyeteafluoroethylene, PTFE), 폴리(2-하이드록시에틸메타아크릴레이트)(poly(2-hydroxyethylmethacrylate, poly-HEMA), 폴리(에테루레탄 우레아)(poly(etherurethane urea)), 실리콘(silicones), 아크릴 (acrylics), 에폭사이드(epoxides), 폴리 에스테르(polyesters), 우레탄(urethanes), 파알린(parlenes), 폴리포스파진 고분자(polyphosphazene polymer), 플로우로 고분자(fluoro polymer), 폴리아마이드(polyamides), 폴리올레핀(polyolefines) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에서는 1차 코팅층에 분포되어 있는 생리활성화 물질은 약물 또는 치료가치가 있는 다른 물질로서, 항암 약물, 항염증 약물, 연근육세포 성장 억제약물 및 이들의 혼합물을 제한없이 포함한다.
상기 항암 약물은 아크비신(acvicin), 아클라루비신(aclarubicin), 아코다졸(acodazole), 아크로나아신(acronycine), 아도제레신(adozelesin), 아라노사인(alanosine), 알데스르킨(aldeslesleukin), 알로푸티놀 나트륨(alloputinol sodium), 알트레타민(altretamine), 아미노글루테티마이드(aminoglutethimide), 아모나파이드(amonafide), 암프리겐(ampligen), 암사크린(amsacrine), 안드로겐(androgene), 안구아딘(anguidine), 아피디콜린 글아리시네이트(aphidicolin giycinate), 아사리(asaley), 아스파라긴이즈(asparaginase), 5-아자시티딘(5-azacitidine). 아자티프라인(azathiprine), 바실루스 칼메트-구에린(Bacillus calmeyye-guerine, BCG), 용해 가능한 제과용 앤티폴 (baker's Antifol soluble), 베타-2'-디옥시티오구아노신(beta-2'-deoxythioguanosine), 바이젠츠랜 hcl(bisantrene hcl), 블레오마이신 설페이트(bleomycine sulfoximine), BMA 773U50, BW502U83-HCL, BW 7U85 메실레이트(BW7U85 mesylate), 세라세마이드(ceracemide), 칼베타이머(carbetimer), 카르보플라틴(carboplatin), 카르머스틴(carmustine), 클로로암뷰실(chloroambucil), 클로로 퀴녹살린-술폰아마이드(chliroquinoxaline-sulfonamife), 클로로조토신(chlorozotocin), 크로모마이신A3(chromomycin A3), 시스플라틴(cisplatin), 클라드리바인(cladribine), 코르티코스테로이드(corticosteroides), 코리네박테륨 파루범(coryneobacterium parvum), CPT-11, 크리스나톨(crisnator), 시클로사이티딘(cyclocytidine), 시클로포스파마이드(cyclophosphamide), 사이타라바인(cytarabine), 사이템베나(cytembena), 다비스 마리에이트(dabis maleate), 다칼바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신 HCL(daunorubincin HCL), 데아자우리딘(deazauridine), 덱스라조제인(dexrazoxane), 다이안하이드로갈락티톨(deanhydrogalactitol), 다이아지퀀(diaziquone), 다이브로모덜시톨(dibromodulcitol), 다이뎀님 B(didemnim B), 다이에틸다이티오칼바메이트(diethyldithiocarbamate), 다이글라이코알데히드(diglycoaldehyde), 다이하드로-5-아지사이티딘(dihydro-5-azacytidine), 독소루비신(doxorubicin), 에카이노마이신(echinomycin), 에다트렉세이트(edatrexate), 에델포신(edelfosine), 에카이노마이신(echinomycin), 에다트렉세이트(edatrexate), 에델포신(edelfosine), 에프로니틴(eflornithine), 에리엇의 용액(Ellio'ts solution), 엘사미트루신(elsamitrucin), 에피루비신(epirubicin), 에스트라무스틴 포스페이트(estramustine phosphate), 에스트로젠(estrogens), 에타니다졸(etanidazole), 에티오포스(ethiofos), 에토포사이드(etoposide), 파드라졸(fadrazole), 파자라바인(fazarabine), 펜레티나이드(fenrentinide), 필그라시팀(filgrastim), 피나스테라이드(fanasteride), 플라본 아세트 산(flavone acetic aced), 프록수리딘(floxuridine), 프루다라빈 포스페이드(fludarabine phosphate), 5-플로우로우라실(5-fluorouracil), 플루오솔(fluosol), 플루타마이드(flutamide), 갈륨 나이트레이트(gallium nitrate), 젬시타바인(gemcitabine), 고세레린 아세테이트(goserelin acetate), 헵설팸(hepsulfam), 헥사메틸렌 비스아세타마인(hexamethylene bisacetamine), 호모헤링토나인(homoharringtonine), 하이드라진 설페이트(hydrazine sulfate), 4-하이드록시안드로스테네디온(4-hydroxyandrostenedione), 하이드로자이유리아(hydrozyurea), 아이다루비신 HCL(idarubicin HCL), 아이포스파마이드(ifosfamide), 인터페론 알파(interferon alpha) 인터페론 베타(interferon beta), 인터페론 감마(interferon gamma), 인터루킨-1 알파(interleukin-1 alpha), 인터루킨-1 베타(interleukin-1 beta), 인터루킨-3(interleukin-3), 인터루킨-4(interleukin-4), 인터루킨-6(interleukin-6), 4-아이포미아놀(-ipomeanol), 아이포플라틴(iproplatin), 아소트레티노인(isotretinoin), 류코보림 칼슘(leucovorin calcium), 류프로라이드 아세테이트(leuprolide acetate), 레바미솔(levamisole), 리포소말 다우루비신(liposomal dauorubicin), 리포솜에 캡슐화된 독소루비신(liposome encapsulated doxorubicin), 로뮤스타인(lomustine), 로니다민(lonidamine), 메이탄신(maytansine), 메클로에타민 하이드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride), 멜파란(melphalan), 메노가릴(menogaril), 멀바론(merbarone), 6-머르캡토프루인(6-mercaptopruine), 메스나(mesna), 바실러스 칼메트-구에린의 메탄올 추출액(methanol extract of Bacillus calmette-guerine), 메토트렉스레이트(methotrexate), N-메틸포름아마이드(N-methylformamide), 미페프리스톤(mifepristone), 미토구아존(mitoguazone), 마이토마이신-C(mitomycin-C), 마이토테인(mitotane), 마이토잰트론 하이드로클로라이드(mitoxantrone hydrochloride), 단핵세포/대식세포군 자극인자(monocyte/macrophage colony-stimulating factor), 나빌론(nabilone), 나폭시다인(nafoxidine), 네오카르지노스 타틴(neocarzinostatin), 옥트리오타이드 아세테이트(octreotide acetate), 오르마플라틴(ormaplatin), 옥사린플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 팔라(pala), 펜토스타틴(pentostatin), 페페라진다이온(peperazinedione), 피포브로만(pipobroman), 피라루비신(pirarubicin), 피리트렉심(piritrexim), 피록섹트론하이드로클로라이드(piroxantrone hydrochloride), 픽시-321(PIXY-321), 플라이카마이신(plicamycin), 포르파이머 나트륨(porfimer sodium), 프레드니머스타인(prednimustine), 프로칼바진(procarbazine), 프로제스틴(progestins), 피라조푸린(pyrazofurin), 라조제인(razoxane), 살그라모스팀(sargramostim), 세머스타인(semustine), 스파이로게르마늄(spirogermanium), 스파이로머스타인(spiromustine), 스트렙토니그림(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 술로페너(fulofenur), 수라민 나트륨(suramin sodium), 타목시펜(tamoxifen), 타조테르(tazotere), 테가퍼(tegafur), 테니포사이드(teniposide), 트레프탈아미딘(trephtalamidine), 테록시론(teroxirone), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 싸이마딘(thymedine)주사, 티아조푸린(tiazofurin), 토포테칸(topotecan), 토레미펜(toremifene), 트레테노인(tretinoin), 트리플루오로페라진 하이드로클로라이드(trifluoperazine hydrochlordie), 트리플루리딘(trifluridine), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 종양괴사 인자(tumor necrosis factor), 우라실 머스타드(uracil mustard), 빈블라스타틴 설페이트(vinblastine sulfate), 빈크리스타인 설페이트(vincristine sulfate), 빈데사인(vendesine), 빈노렐바인(vinorelbine), 빈조리다인(vinzolidine), 요시 864 (Yoshi 864), 조루비신(zorubicin) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 하나 또는 그 이상 선택될 수 있다.
상기의 단핵 세포/대식 세포군 자극인자에서의 단핵 세포는 염색성이 낮고 강한 식세포작용을 가지고 있다. 또한 상기의 대식 세포는 동물체내의 모든 조직에 분포하며 이물질, 세포, 바이러스, 체내노폐세포등을 포식하고 소화하는 대형 아메바상 식세포를 총칭한다.
또한, 상기의 종양괴사인자는 대식세포에 의해 체내에서 생성되는 단백질로써, 내독소(endotoxin)로 알려져 있으며 세균이 갖고 있는 독성 물질과 대식세포가 반응하여서 만들어지는 것으로 항암 효과를 가지고 있는 것을 가리킨다.
상기의 항염증 약물은 비스테로이드계 항염증 약물(NSAIDS, non-steroidal anti-inflammatory drugs), 사이틀로옥시게나아제-2 억제제(이하, "COX-2 억제제"라고 함), 글루코코르티코이드(glucocorticoid), 그리고 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다.
상기 비스테로이드계 항염증 약물(NSAIDS)은 아스피린(aspirin), 디클로페낙(diclofenac), 인도메타씬(indomethacin), 술린닥(sulindac), 케토프로펜(ketoprofen), 플루로비프로펜(flurbiprofen), 아이보르푸로펜(iborprofen), 나프로쎈(naproxen), 파이로씨캠(piroxicam), 테노시켐(tenoxicam), 톨메틴(tolmetin), 케토로랙(ketorolac), 옥사프로씬(oxaprosin), 메페나믹산(mefenamic acid), 펜프로펜(fenprofen), 남뷰메톤(nambumetone:Relafen), 아세타미노펜(acetaminophen:Tylenol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 COX-2 억제제는 니메술라이드(nimesulide), NS-398, 플루술리드(flosulid), L-745337, 쎄레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), SC-57666, DuP-697, 파레콕씨브 나트륨(parecoxib sodium), JTE-522, 발데콕씨브(valdecoxib), SC-58125, 에토리콕씨브(etoricoxib), RS-57067, L-748780, L-761066, APHS, 에토도락(etodolac), 메로씨캄(meloxicam), S-2474 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한 상기 글루코코르티코이드는 하이드로콜티죤(hydrocortisone), 콜티죤(cortisone), 프레드니죤(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 메프레드니손(meprednisone), 트리앰씨노론(triamcinolone), 파라메타손(paramethasone), 프루프레드니쏘론(fluprednisolone), 덱사메타손(dexamethasone), 플루드로콜티죤(fludrocortisone), 데속시콜티코스테론(desoxycorticosterone) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 하나 또는 하나 이상 선택될 수 있다.
또한, 상기 연근육세포의 성장 억제제로는 강한 항암작용을 가지는 상기의 에카이노마이신 또는 파클리탁셀을 사용할 수 있다.
1차 생체활성화 물질은 상기의 항암작용을 가지는 약물이 사용되는 것을 기본으로 하며, 2차 생체활성화 물질은 상기의 항염증성 약물이 사용될 수 있다.
본 발명에서 2차 코팅층의 항혈전성 헤파린 고분자는 거대 분자, 소수성 물질 및 헤파린이 공유 결합되어 있는 것이다.
상기 거대 분자는 합성 거대 분자, 단백질, 생체 고분자 및 분자량이 1000이상이 되는 분자로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다.
상기 합성 거대 분자는 폴리다이엔(polydienes), 폴리알켄(polyalkenes), 폴리아세틸렌(polyacetylenes), 폴리아크릴릭산(polyacrylic acid)과 그 유도체, 폴리-(α-치환된 아크릴릭 산과 그 유도체)(poly-(α-substituted acrylic acid and derivatives), 폴리비닐 에테르(polyvinyl ethers), 폴리비닐 알콜(polyvinyl alcohol), 폴리비닐 할라이드(polyvinyl halides), 폴리스타이렌(polystyrene)과 그 유도체, 폴리옥사이드(polyoxide), 폴리에테르(polyethers), 폴리에스테르(polyesters), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리아마이드(polyamides), 폴리아미노산(polyamino acid), 폴리우레아(polyureas), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리이민(polyiminines), 폴리설파이드(polysulfides), 폴리포스페이트(polyphosphates), 폴리실록세인(polysiloxanes), 폴리실세퀴녹세인(polysilsesquioxanes), 폴리헤테로사이클릭(polyheterocyclics), 셀룰로즈(cellulose)와 그 유도체, 탄수화물 및 이들의 공중합체와 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 단백질은 프로타민(protamin), 폴리라이신(polylysine), 폴리아스파르트 산 (polyaspratic acid), 폴리글루타믹산(polyglutamic acid) 및 이들의 공중합체와 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 생체 고분자는 폴리사카라이드(polysaccharide), 젤라틴(gelatin), 콜라겐(collagen), 카라지난(crageenan), 콘드로틴(chondroitin), 펙틴(pectin), 키토산(chitosan) 및 이들의 유도체와 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 분자량이 1,000 이상이 되는 분자는 소수성 물질을 다량으로 결합할 수가 있어서 담그기 방법 코팅에서 사용하는 유기 용매에 대해서 높은 용해도를 가지므로 스텐트를 코팅할때, 항혈전성 소수성 헤파린의 코팅 물질로 사용할 수 있다. 그러나, 분자량이 1,000 이하가 되는 분자는 결합되는 소수성 물질이 적으므로 용해도의 변화가 적어서 항혈전성 소수성 헤파린의 코팅 물질로 사용 할 수가 없다.
상기 소수성 물질은 폴리아크릭산과 결합할 수 있는 티올(thiol)기, 아민(amine)기, 카르복시(carboxyl)기, 알데히드(aldehyde)기 및 하이드록시(hydroxyl)기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 관능기를 가지고 있으며, 상기 거대 분자와 결합한 후 100mg/ml의 용해도로 되어야 한다. 상기의 관능기를 가지고 있는 소수성 물질이라면 어느 것이나 결합이 가능하다. 상기 소수성 물질은 옥타데실아민, 알카노익 아민, 담즙산, 스테롤, 알카노익산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
상기 헤파린은 재조합 헤파린, 헤파린 유도체 및 헤파린 유사물로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다. 상기 헤파린 유사물은 분자량이 1,000∼1,000,000 달톤 이상인 헤파린 유사물이 바람직하다.
본 발명에 따른 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트는 스텐트의 종류 에 따라 알맞은 코팅 방법을 사용해서 관상 동맥과 관련이 있는 심혈관의 질환이 있는 혈관에 경피적 풍선성형술로 혈관 안에 넣어져서 고정된다. 혈관 안에 고정된 스텐트는 혈관내의 재협착을 방지하면서 혈관이 확장된 상태를 장기간 유지할 수 있다. 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트는 1차 코팅층으로부터 생체활성화 물질이 지속적으로 천천히 방출되면서 연근육 세포 성장의 억제와 같은 재협착을 방지할 수 있는 치료 효과를 얻을 수 있다. 또한, 2차 코팅층을 형성하는 항혈전성 헤파린 고분자는 스텐트 주위의 혈액 응고를 예방함으로써 혈전증과 아급성 스텐트 혈전증을 효과적으로 억제할 수 있다. 또한, 항혈전성 헤파린 고분자는 1차 코팅층으로부터 방출되는 생체활성 물질의 과다 방출을 효과적으로 조절하고, 약물의 방출이 비교적 장기간 동안 지속될 수 있도록 한다.
또한, 본 발명은 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트를 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명에 따른약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트를 제조하는 방법은
(1) 스텐트를 알코올과 같은 세액으로 세척하는 단계(단계 1);
(2) 고분자와 생체활성화 물질을 코팅 용매로 균일하게 혼합하고, 스텐트에 1차 코팅시킨 후 스텐트를 천천히 건조시켜서 1차 코팅층을 형성하는 단계(단계 2);
(3) 2차 코팅을 형성하는 소수성 헤파린 고분자를 제조하는 단계(단계 3);및
(4) 상기 1차 코팅층에 상기 소수성 헤파린 고분자를 2차 코팅시켜 2차 코팅층을 형성하는 단계(단계 4)로 이루어진다.
(단계 1)
단계 1은 스텐트를 알코올 세액으로 세척하는 단계이다. 상기의 세척과정은 금속재질로 구성된 스텐트의 표면에 존재하는 이물질을 완전히 제거하여서 고분자와의 친화성을 높임으로써 1차 코팅의 코팅효과를 증가시키는 것이다.
(단계 2)
단계 2는 고분자와 생체활성화 물질을 코팅 용매로 투명하게 녹여서 고분자 및 생체활성화 물질의 혼합물을 균일하게 만든 후, 그 혼합물을 스텐트에 코팅시켜 1차 코팅층을 형성하는 단계이다. 상기 내용은 스텐트의 표면에 1차 코팅층을 형성하는 단계이다.
상기 고분자와 생체 활성화 물질은 상술한 바와 동일하다.
또한, 스텐트에 코팅되는 고분자 및 생체활성화 물질의 혼합물에는 2차 생체활성화 물질이 추가로 포함될 수 있다. 상기 2차 생체활성화 물질은 1차 생체활성화 물질과 다른 생체활성화 작용을 가지는 물질이다. 1차 생체활성화 물질이 상기의 항암작용을 가지는 약물이라면, 2차 생체활성화 물질은 상기의 항염증 약물을 사용할 수 있다.
상기 1차 코팅은 용매증발법이나 다른 알려진 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 용매증발법은 고분자와 생체활성화 물질을 테트라하이드로퓨란(THF) 등과 같은 용매로 투명하고 균일한 혼합물을 만드는 과정으로 이루어진다. 바람직하게는, 상기 고분자의 예로는 폴리우레탄을 사용할 수 있고, 생체활성화 물질의 예로는 에카이노마이신을 사용할 수 있다. 구체적으로, 상기 1차 코팅은 상기 제조한 고분자 및 생체활성화 물질의 혼합물에 스텐트를 담그기 방법(dipping coating method)으로 실시할 수 있다. 또한, 상기 1차 코팅은 상기 제조한 고분자 및 생체활성화 물질의 혼합물을 스텐트 표면에 공기 분사하여 실시할 수 있다(공기 분사 코팅 방법, spray-coating method).
상기 혼합물이 스텐트에 코팅된 후, 스텐트를 건조시키는 과정이 추가로 포함될 수 있다. 스텐트를 건조시키는 과정에서 용매는 증발되면서 제고되고 고분자와 생체활성화 물질이 표면에 남아 얇은 막(film)을 형성하게 된다. 또 다른 예로 한 개 이상의 생체활성화 물질이 1차 코팅층에서 2차 생체활성화 물질이 첨가될 수 있다.
(단계 3)
단계 3은 소수성 헤파린 고분자를 제조하는 단계이다.
상기 소수성 헤파린 고분자는 본 출원인이 공동으로 출원한 PCT/KR00/01255(WO 02/34312 A1)에서 설명되어 있는 바와 같이 소수성 헤파린 결합체를 지시하는데, 이것은 헤파린, 거대 분자 그리고 소수성 물질로 이루어진 복합체이다.
상기 헤파린, 거대 분자 및 소수성 물질은 상술한 바와 동일하다.
소수성 헤파린 고분자를 제조하는 한 실시예로서 거대 분자를 폴리아크릴산으로 사용하여 제조한 소수성 헤파린 고분자는 다음과 같은 과정으로 만들 수 있다. N,N-디시클로헥실카르보디이마이드 하이드로클로라이드(N,N-dicyclohexylcarbodiimide hydrochloride) 또는 4-p-아지도살리실아미도-부틸아민(4-파라-azidosalicylamido butylamine, ASBA)를 사용하여 폴리아크릴산을 활성화시킨 후, 헤파린과 결합시킨다. 헤파린과 폴리아크릴산의 공유결합은 히드록시기를 사용하여 결합시킬 수 있으나, 아민기 또는 아지도기를 사용하여 결합시킬 수도 있다. 마지막으로, 헤파린이 결합된 폴리아크릴산에서 아직도 남아있는 활성화 잔기의 관능기에 아미노기를 1개 가지는 소수성 물질을 2차적으로 결합시킨다.
(단계 4)
단계 4는 상기 소수성 헤파린 고분자를 상기 1차 코팅층에 코팅시켜 2차 코팅층을 형성하는 단계이다.
상기 단계 3에서 소수성 헤파린 고분자가 제조되면 상기 단계 2의 1차 코팅층위에 바로 코팅시킬 수 있다. 소수성 헤파린 고분자를 코팅하는 방법은 용매증발법을 사용하지만 다른 적합한 방법을 이용해서 실시할 수도 있다. 소수성 헤파린 고분자는 시클로헥산과 같은 용매에 녹이면 소수성 헤파린 고분자가 분포되어 있는 투명한 상태의 2차 코팅용액을 제조할 수 있으며 담그기 코팅 방법으로 쉽게 코팅 할 수있다. 상기 용액에서 스텐트를 담그기 코팅 방법으로 코팅하여 2차 코팅층을 형성하는 소수성 헤파린 고분자를 코팅한다.
소수성 헤파린 고분자 용액을 담그기 코팅한 후, 스텐트를 건조시키는 과정이 추가로 포함될 수 있다. 건조시키는 과정에서 용매는 코팅표면으로부터 쉽게 증발하고 얇은 소수성 헤파린 고분자 막이 1차 코팅층 위에 형성되면서 2차 코팅층으로 남게 된다.
본 발명에 따른 다층 코팅 스텐트와 그 사용법, 그리고 그 제조 방법에 관한 설명을 밝히기에 앞서 본 발명의 범위는 그 구성이나, 제조 단계와 물질 등이 대체로 다양하기 때문에 여기서 밝혀지는 어느 단 하나의 구성, 제조단계, 물질에 국한되지 않는다는 것을 명시해 둔다. 또한 여기서 사용되는 전문용어들은 한가지씩의 예를 구체적으로 설명하기 위함이며 그것은 본 발명의 범위를 국한시키지 못하며 덧붙여진 주장들과 그와 동일한 모든 것에 의해서 본 발명의 범위가 규정될 수 있다.
<실시예 1>
담그기 코팅 방법을 사용하여 제조한 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트
스텐트의 표면을 메탄올로 세척하고 진공 건조기에서 30분 동안 건조시켰다. 3wt% 농도의 폴리우레탄과 0에서 20wt%까지의 농도를 갖는 파크리탁셀을 폴리 우레탄 고분자와 완전히 녹여서 혼합하고 폴리우레탄과 파클리탁셀의 투명한 혼합물인 1차 코팅 용액을 제조하였다. 상기 1차 코팅 용액에 상기 건조된 스텐트를 완전히 담근 후, 테트라하이드로퓨란이 포화상태로 들어있는 기밀이 유지된 비커에 넣고 실온에서 5시간 동안 건조시켰다. 이러한 담그기/건조 과정을 5회 반복하였다. 상기 담그기/건조 과정이 완료된 후, 1차 코팅된 스텐트를 진공 건조기에서 1시간 동안 건조함으로써 코팅 용매인 테트라하이드로퓨란을 완전히 제거하여 1차 코팅된 스텐트를 제조하였다.
소수성 헤파린 고분자는 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
10.0g의 폴리아크릴산(PAA, 5.0x10-3mol)을 500 ㎖ 디메틸포름아미드(dimethylformamide, DMF)에 용해시킨 뒤, 얼음 배쓰에 취하고 디시클로헥실아미드(DCC)(31.0g, 1.5x10-1mol)가 포함된 50㎖ 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 10분 동안 교반시켜 DCC를 활성화시킨 후, 하이드록시석실이미드(HOSU, hydroxysuccilimide)(17.4g, 1.5x10-1mol)가 용해된 50㎖ 디메틸포름아미드 용액을 다시 첨가하였다. 이 때 투명한 반응 용액에는 반응의 진행으로 서서히 디시클로헥실우레아(DCUrea)가 발생하면서 침전물이 발생하였다. 상온에서 24시간 동안 반응시킨 후 5㎖의 증류수를 가한 후 5분동안 교반시키면서 반응하지 않은 디시클로헥실아미드를 비활성화시켰다. 침전물인 디시클로헥실우레아를 멤드란 여과(0.45㎛ pore size, PTFE)로 1차 제거하고, 투명한 반응 용액을 5℃에서 12시간 동안 방치 시킨 후 재결정된 미량의 디시클로헥실우레아를 2차로 제거하였다. 반응 용매인 디 메틸포름아미드를 용매 증발법으로 제거하고 1000㎖ 메탄올로 세척하여 반응하지 않은 디시클로헥실아미드 및 하이드록시석실이미드 등이 완전히 제거된 백색분말을 얻었다. 진공건조 시킨 후 생성물을 IR로 성분 분석하고 갈색병에 밀봉하여 냉동보관하였다.
활성화폴리아크릴산(aPAA) 4.4g을 25℃로 조절된 400㎖ 디메틸포름아미드(DMF, dimethylformamide) 용액에 용해시킨 후 물중탕에서 0.5g의 헤파린이 용해된 50㎖ 증류수를 5분 동안 첨가하여 1시간 동안 반응시켰다. 이어서 5.8g의 옥타데실아민(ODA, octadecylamine)이 용해된 500㎖ 테트라히드로푸란(THF, tetrahydrofuran) 용액을 5분 동안 천천히 적가(dropping)해서 14시간 동안 결합반응시켰다. 당초 투명 상태의 반응 용액에서 ODA의 첨가로 반응이 시작되면서 침전물이 점차 발생하도록 하였다. 반응후, 원심분리(8,000rpm, 5℃에서 10분)로 정제된 하부의 침전물에 40㎖의 증류수를 첨가하고, 용매증발법으로 THF 수용액에서 THF만을 완전히 제거하였다. 불투명한 침전물이 존재하는 나머지 20㎖의 수용액을 멤드란 여과(1.0㎛ pore size, cellulose membrane)로 정제하고 진공건조(50℃, 12시간)해서 백색의 고형물을 얻었다. 여기에 250㎖ 시클로헥산(cyclohexane)을 첨가해서 초음파처리(30℃, 20분)로 균일하게 분산시킨 후, 원심분리(8,000rpm, 15℃에서 30분)로 불용성 물질이 제거된 투명한 용액을 얻었다. 여기에 750㎖ 아세톤(acetone)을 첨가하고 30분간 교반하면서 침전물을 발생시킨다. 백색 침전물에서 원심분리(8,000rpm, 15℃에서 30분)로 하부의 침전물을 얻어서 진공건조(40℃, 1시간)해서 5g의 백색분말을 최종생성물로 수율하였다.
상기 제조한 소수성 헤파린 고분자를 시클로헥산에 넣어 소수성 헤파린 고분자 용액을 만들었다. 상기 1차 코팅된 스텐트를 상기 소수성 헤파린 고분자 용액에 담근 후, 1시간 동안 실온에서 대기 상태에서 건조시켰다. 그런 후, 진공 건조기에서 6시간 동안 추가로 건조시켜 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트를 제조하였다.
<실시예 2>
공기 분사 코팅 방법을 사용하여 제조한 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트
스텐트의 세척 및 폴리우레탄과 파클리탁셀의 혼합물의 제조는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다. 준비된 혼합물을 건조된 스텐트의 표면에 5초 동안 분사하고 실온에서 5시간 동안 천천히 건조시켰다. 이러한 분사/건조과정을 10회 반복한 후, 1시간 동안 진공 건조기에서 건조시켜 1차 코팅된 스텐트를 제조하였다.
소수성 헤파린 고분자 용액의 제조 및 2차 코팅은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트를 제조하였다.
<실시예 3>
두 개의 생체활성화 물질이 봉입된 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트
스텐트의 세척은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다.
폴리우레탄 고분자에 대해서 0-20wt%까지로 농도로 함유된 파크리탁셀 및 덱사메타손을 첨가하고, 테트라하이드로퓨란의 코팅용매에서 1시간동안 교반하면서 폴리우레탄, 파클리탁셀 및 덱사메타손으로 이루어지는 3가지 생체활성화 물질을 투명하고 균일하게 혼합된 1차 코팅 용액으로 제조하였다. 준비된 1차 코팅 용액을 건조시킨 스텐트의 표면에 5초 동안 분사하고 실온에서 5시간 동안 건조시켰다. 이러한 분사/건조과정을 10회 반복한 후, 1시간 동안 진공 건조기에서 건조시켜 1차 코팅된 스텐트를 제조하였다.
소수성 헤파린 고분자 용액의 제조 및 2차 코팅은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 약물방출형 다층 코팅된 스텐트를 제조하였다.
<실험예 1>
본 발명에 따른 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스테인레스 재질 및 스텐트의 표면 관찰
담그기 코팅 방법 및 공기 분사 코팅 방법을 사용하여 본 발명에 따른 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트를 제조하였을 경우 코팅 표면을 주사 전자 현미경(SEM)으로 관찰하였다.
시료는 상기 실시예 1의 담그기 코팅 방법 및 상기 실시예 2의 공기 분사 코팅 방법을 이용하여 제조한 스텐트(스테인레스 재질의 기판)를 사용하였다. 또한, 대조군으로 코팅 처리하지 않은 본래의 스테인레스 재질의 기판을 사용하였다. 그 결과는 도 2a 내지 도 2c 또는 도 3a 내지 도 3b에 나타내었다.
도 2a는 코팅 처리하지 않은 대조군의 표면을 나타낸 것으로 표면이 무척 거칠게 나타났다. 도 2b는 담그기 코팅 방법을 이용하여 1차 코팅한 스텐트의 표면을 나타낸 것이며, 도 2c는 담그기 코팅 방법을 이용하여 1차 코팅 및 2차 코팅한 스텐트의 표면을 나타낸 것으로써, 대조군의 표면보다 매끄럽고 균일한 코팅 표면이 관찰되었다. 또한, 도 3a 및 도 3b는 공기 분사 코팅 방법과 담그기 코팅 방법을 순차적으로 이용하여 제조한 스테인레스 재질로 제조된 스텐트의 전체적인 모습및 그 코팅 표면을 확대한 결과를 나타낸 것이다. 도 3a에서 보여지는 바와 같이 코팅된 스텐트는 전체적으로 본래의 형태를 그대로 유지하고 있으면서, 코팅 용액의 흘러내림 현상으로 발생 할 수 있는 불균일층은 관찰되지 않았다. 도 3b에서 보여지는 바와 같이 스텐트의 표면 전체가 매끄럽게 코팅되었음이 관찰되었다.
<실험예 2>
다층 코팅된 스텐트의 혈액 적합성 시험-혈액시험
본 발명에 따라 제조된 스텐트의 표면에서 혈전이 생성되는 정도를 관찰하여, 스텐트의 혈액 적합성을 알아보았다.
스텐트의 혈액 적합성 시험을 위하여, 코팅 처리하지 않은 스테인레스 재질의 기판(이하 스텐트 재료 A라고 함), 파클리탁셀이 봉입된 폴리우레탄으로 1차 코팅만을 실시하여 제조된 스테인레스 재질의 기판(이하 스텐트 재료 B라고 함) 및 파클리탁셀이 봉입된 폴리우레탄으로 1차 코팅을 실시하고 그 위에 소수성 헤파린 고분자로 2차 코팅을 실시하여 제조한 스테인레스 재질의 기판(이하 스텐트 재료 C라고 함)을 준비하였다. 이와 같이 준비된 스텐트 재료 A, B 및 C를 각각 토끼 혈액에 넣고 3분 동안 담근 후, 스텐트 재료 표면에서 혈전이 생성되는 정도를 관찰하였다. 상기에서 혈전 생성의 관찰은 다음과 같이 실시하였다.
먼저, 혈액 적합성의 성능에 따라서 혈액과 접촉하는 표면에서 형성되는 혈전물의 발생량이 차이가 난다. 상기 준비한 스텐트 재료를 토끼의 심장에서 채취한 신선한 혈액이 들어있는 동일한 혈액 용기에 넣어서 각 시료의 혈전물이 형성되는 상태를 관찰하였다. 스텐트 재료 A의 표면에서 혈전물이 발생할 때 상기 스텐트 재료 A, B 및 C를 동시에 꺼집어 내어서 사진 촬영을 한 뒤, 스테인레스 재질의 기판에 대하여 스텐트 재료 B와 스텐트 재료 C의 표면에서 발생한 혈전물의 크기를 비교하여 항혈전성 상태를 결정하였다. 이 때 혈액적합성 작용이 강하면 혈전물의 형성이 상대적으로 적게 발생한다.
그 결과는 도 4에 나타내었다.
도 4에서 보여지는 바와 같이, 스텐트 재료 A의 표면에는 상당한 양의 혈전물이 생성되어 있어 스테인레스 재질의 스텐트 재료 표면에서 혈액 응고 현상이 상당히 진행되었음을 알 수 있다. 스텐트 재료 B의 표면에서는 스텐트 재료 A에서 보다 현저히 감소된 혈전물이 생성되었음을 알 수 있다. 그리고 소수성 헤파린 고분자층으로 코팅한 스텐트 재료 C의 표면에서는 스텐트 재료 B에서 보다 현저히 감소된 혈전물이 생성되면서 가장 우수한 혈액 적합성을 나타내고 있음을 알 수 있다.
<실험예 3>
약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스테인레스 재질의 혈액 적합성 -혈소판 흡착시험
본 발명에 따른 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스테인레스 재질의 표면에서 혈소판이 형성되는 정도를 관찰하여, 스텐트의 혈액 적합성을 알아보았다.
상기 실험예 2에서 사용된 3 종류의 스텐트 재료(스텐트 재료 A, 스텐트 재료 B 및 스텐트 재료 C)를 사용하였다. 실험 방법은 다음과 같다.
토끼의 심장에서 심장 채혈법으로 채취한 신선한 토끼의 혈액을 3.8% 소디움 사이트레이트(sodium citrate) 용액과 9:1의 비율로 섞었다. 혈액을 10분 동안에 걸쳐서 50℃ 에서 2,000 rpm 속도로 원심 분리하여 혈액으로부터 적혈구가 제거된 혈소판을 분리하였다. 분리한 혈소판 용액에 혈소판이 제거된 혈장을 일정 비율로 첨가하면서 혈소판 농도가 3 x 105/㎕의 농도가 얻어질 때까지 4,000 rpm 에서 원심분리 하였다. 상기 준비한 3 가지의 스테인레스 재질의 스텐트 재료를 상기 준비한 혈장에 넣고 1시간 동안 37℃에서 혈소판을 흡착시킨 후 PBS 용액으로 천천히 3번 세척하였다. 세척한 각 스텐트 재료를 2.5% 글루타알데히드 수용액에서 4시간 동안 담구어 흡착된 혈소판을 안정하게 스텐트 재료 표면에 고정시켰다. 혈소판이 고정된 각 스텐트 재료를 50%, 80%, 100% 에탄올 수용액으로 세척하면서 탈수(drhydration)시켰다. 탈수된 각 스텐트 재료를 6시간 동안 진공 건조시켰다. 각각의 스텐트 재료 표면에 존재하는 혈소판의 형태와 혈소판 흡착 정도를 전자현미경으로 관찰하였다.
그 결과는 도 5a, 도 5b 및 도 5c에 나타내었다.
도 5a는 대조군으로 사용된 스텐트 재료 A의 표면에서 혈소판이 흡착되는 정도를 나타낸 것이다. 스텐트 재료 A의 표면에서는 전체적으로 혈소판이 강하게 흡착되었음을 알 수 있다. 도 5b와 도 5c는 스텐트 재료 B와 스텐트 재료 C의 표면에서 혈소판이 흡착되는 정도를 나타낸 것이다. 스텐트 재료 B와 스텐트 재료 C는 스텐트 재료 A에 비하여 혈소판의 흡착성이 80%, 90% 이상으로 현저히 감소하면서 혈액 적합성이 크게 증가하였음을 알 수 있다.
<실험예 4>
약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트의 연근육세포의 항증식성 검사
본 발명에 따른 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트를 삽입하였을 때 재협착 발생 여부를 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
하기 표 1에서와 같이 표면 코팅의 구성이 서로 다른 5개 다른 종류의 스테인레스 재질의 스텐트 재료를 제조하여 사용하였다. 각 스텐트 재료의 1차 코팅 및 2차 코팅방법은 상기 실시예 1의 방법을 사용하였다. 준비한 각 스텐트 재료를 쥐의 등쪽 피하(껍질속)에 이식한 후, 14일과 30일의 경우로 구분하여 발생한 연근육세포의 증식성 여부를 관찰하였다.
시료 1차 코팅층 2차 코팅층
스텐트 재료 A 없음 없음
스텐트 재료 B 파클리탁셀(20wt%)로 봉입된 폴리우레탄 없음
스텐트 재료 C 파클리탁셀(20wt%)로 봉입된 폴리우레탄 소수성 헤파린 고분자
스텐트 재료 D 파클리탁셀(20wt%)과 덱사메타손(5wt%)으로 봉입된 폴리우레탄 없음
스텐트 재료 E 파클리탁셀(20wt%)과 덱사메타손(5wt%)으로 봉입된 폴리우레탄 소수성 헤파린 고분자
상기 준비한 스텐트 재료를 쥐에게 이식하고, 14일 그리고 30일이 경과한 후 재협착 발생 여부를 확인하였다. 실험 방법은 다음과 같다.
200-300g 중량의 국산 쥐를 무작위로 선택하고, 다이에틸에테르(diethylether)로 1분 동안 마취시켰다. 마취된 쥐의 등쪽 후미부분의 외피를 절개하고 상기 준비한 5 종류의 스텐트 재료를 마리당 1개씩 삽입 후 수술 봉입하였다. 수술 후 14일 및 30일 경과 후, 다이에틸에테르로 마취시키고 외피를 절개하여 각 스텐트 재료의 표면에서 증식된 연근육 세포 조직의 일부를 채취해서 PBS 완충용액으로 세척하였다. 상기의 방법으로 처리된 각 스텐트 재료는 4%의 포름알데히드(formaldehyde) 수용액으로 증식한 조직을 안정화시킨 후 육안 판단 및 사진 촬영하고, 5 종류의 각 스텐트 재료의 표면에 존재하는 연근육 세포조직의 발생량으로써 항증식 효과를 판단하였다. 그 결과를 도 6a 및 도 6b에 각각 나타내었다.
도 6a에서 A는 스텐트 재료 A, B는 폴리우레탄에 1차 생체활성물질인 파클리 탁셀이 50w/v% 비율로 포함된 코팅용액으로 처리한 스텐트 재료 B, C는 상기 스텐트 재료 B에 소수성 헤파린 용액으로 2차 코팅한 스텐트 재료 C, D는 폴리우레탄에 2차 생체활성물질인 덱사메타손이 50w/v% 비율로 포함된 코팅용액으로 처리한 스텐트 재료 D, E는 상기 스텐트 D에 소수성 헤파린 용액으로 2차 코팅한 스텐트 재료 E를 나타낸 것으로, 이러한 5종류의 스텐트 재료를 삽입 수술한 후 14일까지 경과시킨 것이며, 도 6b는 상기 실험에 대하여 30일까지 경과시킨 후 스텐트 재료의 표면을 나타낸 것이다.
도 6a에서 보여지는 바와 같이 스텐트 재료 A는 가장 심한 증식 현상이 관찰되었으며 스텐트 재료 B에서도 유사한 경향을 나타내었다. 그러나, 스텐트 재료 C에서는 연근육 세포에 대한 증식성이 현저히 감소하였다. 스텐트 재료 D와 스텐트 재료 E에서는 스텐트 재료 C와 유사한 항증식성 경향을 나타내었다. 또한, 도 6b에서도 도 6a와 동일한 결과가 관찰되었다. 구체적으로는 스텐트 재료 A와 스텐트 재료 B에서는 가장 심한 증식이 관찰되었으며, 스텐트 재료 D에서도 상당한 연근세포의 증식 경향성이 확인되었다. 그러나, 스텐트 재료 C와 스텐트 재료 E에서는 스텐트 재협착증의 주요 원인으로 알려진 연근세포의 증식성이 현저히 감소되었을 알 수 있다.
<실험예 5>
약물방출형 항혈전성 다층형태로 코팅된 스텐트가 가지는 약물의 초기 과다방출의 억제 및 방출의 지속성 효과
본 발명에 따른 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트에서, 파클리탁셀의 과다방출 억제 및 지속적인 방출 효과를 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
스텐트는 파클리탁셀이 봉입된 폴리우레탄으로 1차 코팅층만 형성한 스텐트와 상기 스텐트에 소수성 헤파린 고분자로 2차 코팅을 추가로 형성한 스텐트를 사용하였다. 상기 스텐트의 제조 방법은 실시예 1과 동일한 방법을 사용하였다.
실험 방법은 다음과 같다.
상기 제조한 스텐트를 각각 37℃의 완충용액에서 분리하여 약물방출을 진행시켰다. 각각 약물방출을 4, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 144 및 216 시간 동안 진행시킨 후, 방출되는 파클리탁셀의 양을 하기와 같은 추출 방법을 사용하여 측정하였다. 먼저 100ml 완충용액에 6ml 디클로로메탄을 첨가하고, 15초 간격마다 흔들어 주면서 파클리탁셀을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출한 디클로로메탄층을 분리하고 질소 가스로 건조시켰다. 끝으로 추출된 파클리탁셀을 1ml의 아세토니트릴에 녹인 후, HPLC를 사용하여 스텐트로부터 방출된 파클리탁셀의 양을 측정하였다.
먼저 이동상(mobile phase)은 아세토니트릴/물/메탄올=58/37/5 용매를 사용하였고, 분석 칼럼은 역상칼럼(reverse phase column )인 C18, GL science - ODS 250mm을 사용하였으며, 유속(flow rate)은 0.7ml/분으로 하였다. HPLC의 UV 흡수파장은 245nm로 설정하여 측정하였다.
방출된 약물의 정량계산을 하기 위한 검정선 작성은, 파클리탁셀을 HPLC용 아세토니트릴에서 농도별로 제조하여 사용하였다. 처음 농도인 4㎍/ml (20mg/500ml) 용액을 만들어서 점차로 희석하여 나갔다. 시료의 농도는 40㎍/ml에서 20, 10, 5, 2.5, 1, 0.5, 0.25 0.1㎍/ml을 관찰점으로 잡아 HPLC를 측정하였다. HPLC를 측정하여 나온 파클리탁셀 크로마토그램에서 해당되는 피크 부분의 넓이와 용출 시간을 이용하여 검정선을 작성하고 검정선의 기울기와 절편값을 구하였다.
HPLC를 통해 얻어진 시편들의 크로마토그램에서 파클리탁셀의 해당 피크 부분의 넓이를 이용하여 시간별로 파클리탁셀이 용출되는 양의 %와 ㎍/㎠당 용출되어지는 파클리탁셀의 양을 계산하였다.
그 결과는 도 7a와 도 7b에 나타내었다.
도 7a는 1차 코팅층만 형성한 스텐트와 2차 코팅층이 추가로 형성된 스텐트로부터 9일동안 각각 방출되는 파클리탁셀의 양을 나타낸 것이고, 도 7b는 1차 코팅층만 형성한 스텐트와 2차 코팅층이 추가로 형성된 스텐트로부터 9일동안 각각 스텐트의 단위 면적당 방출되는 파클리탁셀의 양을 나타낸 것이다.
도 7a 및 도 7b에서 보여주는 바와 같이, 1차 코팅층만 형성된 스텐트(pre-coat)와 2차 코팅층이 추가로 형성된 스텐트(top-coat)로부터 방출되는 파클리탁셀의 양을 비교하였을 때, 2차 코팅층이 추가로 형성된 스텐트로부터 방출되는 파클리탁셀의 양이 현저히 낮음을 알 수 있다. 또한, 방출되는 파클리탁셀의 양도 시간이 경과함에 따라 지속적으로 일정하게 유지됨을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 2차 코팅층이 추가로 형성된 스텐트는 생체활성화 물질의 과다 방출을 억제하고, 지속적인 방출 패턴을 유지할 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 6>
약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트의 과다 방출 억제 및 지속적인 방출효과 2
본 발명에 따른 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트에서 에카이노마이신(YUBS)과 덱사메타손(Dexamethasone)의 과다 방출 억제 및 지속적인 방출 효과를 알아보기 위하여, 다음과 같은 실험을 수행하였다.
스텐트는 에카이노마이신이 봉입된 폴리우레탄으로 1차 코팅층을 형성한 후, 소수성 헤파린 고분자로 2차 코팅층이 추가로 형성된 스텐트를 사용하였다. 제조 방법은 파클리탁셀 대신에 에카이노마이신 3wt%를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하였다.
실험 방법은 다음과 같다.
상기 제조한 스텐트를 각각 37℃의 완충용액에서 분리하여 약물방출을 진행하였다. 각각 4, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 144 및 216 시간 동안 진행 시킨 후, 방출되는 에카이노마이신의 양을 하기와 같은 추출 방법을 사용하여 측정하였다. 먼저 100ml 완충용액에 6ml 디클로로메탄을 첨가하고, 15초 간격마다 흔들어 주면서 에카이노마이신을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출한 디클로로메탄층을 분리하고 질소 가스로 건조시켰다. 끝으로 추출된 에카이노마이신을 1ml의 아세토니트릴에 녹인 후, HPLC를 사용하여 스텐트로부터 방출된 에카이노마이신의 양을 측정하였다.
HPLC의 분석조건은 상기 실험예 5와 동일하게 진행하였다.
방출된 약물의 정량계산을 하기위한 검정선 작성은, 에카이노마이신을 HPLC용 아세토니트릴에서 농도별로 제조하여 사용하였다. 처음 농도인 4㎍/ml (20mg/500ml) 용액을 만들어서 점차로 희석하여 나갔다. 시료의 농도는 40㎍/ml에서 20, 10, 5, 2.5, 1, 0.5, 0.25 0.1㎍/ml을 관찰점으로 잡아 HPLC를 측정하였다. HPLC를 측정하여 나온 에카이노마이신 피크 부분의 넓이와 용출 시간을 이용하여 검정선을 작성하고 검정선의 기울기와 절편값을 구하였다.
HPLC를 통해 얻어진 시편들의 크로마토그램에서 에카이노마이신의 해당 피크 부분의 넓이를 이용하여 시간별로 에카이노마이신이 용출되는 양의 %와 ㎍/㎠당 용출되어지는 에카이노마이신의 양을 계산하였다.
먼저, 5wt% 덱사메타손이 봉입된 폴리우레탄으로 스텐트에 1차 코팅층을 형성하였다. 그런 후, 1wt% 소수성 헤파린 고분자 용액을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법(담그기 방법)을 사용하여 2차 코팅층을 형성하여 다층 코팅된 스텐트를 제조하여 시료로 사용하였다.
실험 방법은 다음과 같다.
상기 제조한 스텐트를 각각 37℃의 완충 용액에서 분리하여 약물방출을 진행하였다. 각각 4, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 144 및 216 시간 동안 진행 시킨 후, 방출되는 덱사메타손의 양을 하기와 같은 추출 방법을 사용하여 측정하였다. 먼저 100ml 완충용액에 6ml 디클로로메탄을 첨가하고, 15초 간격마다 흔들어 주면서 덱 사메타손을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출한 디클로로메탄층을 분리하고 질소 가스로 건조시켰다. 끝으로 추출된 덱사메타손을 1ml의 아세토니트릴에 녹인 후, HPLC를 사용하여 스텐트로부터 방출된 덱사메타손의 양을 측정하였다.
HPLC의 분석조건은 상기 실험예 5와 동일하게 진행하였다
방출된 약물의 정량계산을 하기위한 검정선 작성은, 덱사메타손을 HPLC용 아세토니트릴에서 농도별로 제조하여 사용하였다. 처음 농도인 4㎍/ml (20mg/500ml) 용액을 만들어서 점차로 희석하여 나갔다. 시료의 농도는 40㎍/ml에서 20, 10, 5, 2.5, 1, 0.5, 0.25 0.1㎍/ml을 관찰점으로 잡아 HPLC를 측정하였다. HPLC를 측정하여 나온 덱사메타손 피크 부분의 넓이와 용출 시간을 이용하여 검정선을 작성하고 검정선의 기울기와 절편값을 구하였다.
HPLC를 통해 얻어진 시편들의 크로마토그램에서 덱사메타손의 해당 피크 부분의 넓이를 이용하여 시간별로 덱사메타손이 용출되는 양의 %와 ㎍/㎠당 용출되어지는 덱사메타손의 양을 계산하였다.
그 결과는 도 8a와 도 8b에 나타내었다.
도 8a는 스텐트로부터 9일동안 각각 방출되는 에카이노마이신과 덱사메타손의 양을 나타낸 것이고, 도 8b는 스텐트로부터 9일동안 각각 스텐트의 단위 면적당 방출되는 에카이노마이신과 덱사메타손의 양을 나타낸 것이다.
도 8a 및 도 8b에서 보여지는 바와 같이, 2차 코팅층을 형성한 스텐트로부터 방출되는 에카이노마이신과 덱사메타손의 양이 현저히 낮음을 알 수 있다. 또한 방 출되는 에카이노마이신과 덱사메타손의 양도 시간이 경과함에 따라 지속적으로 일정하게 유지됨을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 2차 코팅층이 추가로 형성된 스텐트는 생체활성화 물질의 과다 방출을 억제하고, 지속된 방출 패턴을 유지할 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 7>
약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트의 재협착 여부
본 발명에 따른 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트의 재협착 여부를 확인하기 위하여 다음과 같은 순서로 실험을 수행하였다.
(1)스텐트 준비 및 실험 동물 준비
실험에 사용될 스텐트는 5개의 군으로 구성되어 있다. 각 군은 스텐트가 3개씩으로 이루어져 있다. 각 군은 그룹별로 다른 종류의 코팅을 하였으며, 구체적으로는 각 군별로 코팅층의 개수 및 그 코팅 성분과 농도를 다르게 하였다. 각 군에서 대조군으로 사용한 코팅되지 않은 스텐트, 그리고 0.1wt%로 1차 코팅하고 소수성 헤파린으로 2차 코팅한 스텐트, 1wt% 또는 5.0wt%의 에카이노마이신이 봉입된 폴리우레탄으로 1차 코팅층을 형성하고 소수성 헤파린 고분자로 2차 코팅층을 형성한 다층 코팅된 스텐트로 구성되어 있다.
실험에 사용될 동물은 15마리의 돼지를 무작위로 5개 군으로 나누었다. 돼지들의 평균 몸무게는 23kg이었다. 실험 전까지 지방분이 제거된 실험용 사료를 먹이면서 동일한 조건에서 사육하였다.
또한 하루 당 300mg의 아스피린을 사료와 함께 투여하였다.
(2) 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트의 재협착 여부 실험
상기 사육한 돼지에게 케타민(22mg/kg)을 주사하여 전신 마취시켰다. 돼지의 목 앞 부분에서 중앙 부분을 절개하여 돼지의 경동맥을 찾아 헤파린(300U/kg)을 주사 투여하였다. 그런 후, 돼지의 경동맥 벽 부분을 절개하고, 8 French 동맥 유도 카테타를 정동맥 안으로 삽입하였다. 이어서 삽입한 카테타를 좌관상동맥과 우관상동맥을 이동시키면서 관상동맥혈관조영술을 사용하여 우관상동맥에서 스텐트 삽입에 가장 알맞은 시술부위를 찾았다.
관상동맥의 직경에 대해 10~20% 넓게 팽창할 수 있는 풍선이 달린 풍선 카테타에 상기 제조한 스텐트를 부착시켰다. 이미 찾아놓은 관상동맥의 부위로 풍선 카테타를 움직이고 풍선이 30초 동안 4~12 기압에서 최고로 팽창되도록 하여 고의적으로 관상동맥을 손상시켰다. 풍선이 수축되고 난 후, 스텐트는 그 부위에 남게 된다. 이 때 혈관 손상에 따른 관상동맥경련을 방지하기 위하여 니트로글리세린(nitroglycerin)을 유도 카테타를 통해 관상동맥에 지속적으로 투여하였다. 이 후 관상동맥 혈관조영술을 실시하여 관상동맥에 생긴 손상 정도와 혈류의 흐름을 관찰 하였다. 그 다음 동맥유도철사를 제거하고 경동맥의 절개된 부분을 봉합하였다.
28일 경과된 후 돼지들을 케타민(ketamine)으로 마취시키고 유도 철사를 상 기와 동일한 방법으로 삽입하고 이를 통해 헤파린(300U/kg)을 동맥 주사하였다. 관상동맥 혈관의 흐름을 확인한 후, 돼지 치사량에 해당되는 펜토탈(pentothal)과 포타시움 클로라이드(potassium chloride)를 유도카테터를 통해 주사하여 안락사 시켰다. 돼지의 심장을 흉부를 제거하고, 관류-고정(perfusion-fixation) 절차를 수행하였다. 돼지들을 안락사 시키기 전에 OEC(GE medical, 미국)을 사용하는 관상동맥 혈관조영술에 의한 추적관찰을 통하여 혈관의 크기를 재고 혈관손상 전과 후의 사진을 검사하여서 스텐트를 삽입했던 관상동맥에서 동맥이 수축된 혈관 부위를 찾았다.
손상된 동맥부분과 2cm 정도의 추가부분을 심장으로부터 제거하였다. 엠베딩 시스템(Embeding System, Techonvit 7100, Kulzer, 독일)을 사용하여 스텐트가 삽입된 부분을 고정시킨 다음, 텅스텐 날로 된 마이크로톰(microtome)을 사용해 얇은 시편으로 절단하였다. 각각의 시편은 혈관의 내경이 제일 좁은 부위의 조직에서 표본절편을 만들어서 헤마토자이린-이오신(hematoxylin-eosin) 및 Elastin 염색 후, 염색한 각 시편을 주사 전자 현미경으로 관찰하여서 병리조직의 형태학적 분석을 하였다. 상기 분석에서 혈관을 구성하는 내피세포두께(intima)와 연근육세포의 두께(media)를 각각 계산하였다. 이어서, 증식된 혈관의 내벽과 내막의 두께로써 계산된 혈관의 면적을 I로, 여기에다 증식 후 가지는 혈관의 크기를 포함시킨 면적을 M으로 각각 정의하였다. 여기서 재협착율(%)은 I/M(%)로 계산 하였다.
그 결과는 도 9a 내지 도 9d 및 도 10에 나타내었다.
도 9a 내지 도 9d는 상기 병리조직의 형태학 분석에 따른 관상동맥 절단면을 주사 전자 현미경으로 관찰한 것이고, 도 10은 상기 각각의 스텐트에 해당되는 I/M 비율을 보여주는 것이다.
도 9a는 코팅되지 않은 본래의 스텐트를 사용한 후 관상동맥 절단면을 보여주는 것이다. 도 9b는 에카이노마이신을 0.1wt% 함량으로 1차 코팅하고 소수성 헤파린으로 2차 코팅한 스텐트를 사용한 경우, 도 9c는 1.0wt% 함량으로 1차 코팅하고 소수성 헤파린으로 2차 코팅한 스텐트를 사용한 경우, 그리고 도 9d는 5.0wt% 함량으로 1차 코팅하고 소수성 헤파린으로 2차 코팅한 스텐트를 사용한 경우의 관상동맥 절단면을 나타내고 있다.
여기서 1차 생체활성 물질로 코팅하지 않은 경우에는 혈관의 내면에서 신내막증식이 발생으로 재협착이 크게 발생한 것을 알 수 있다(도 9a). 또한 에카이노마이신을 0.1wt% 및 1.0wt%까지 포함시킨 경우에서도 상당한 재협착이 발생하였다(도 9b및 도 9c). 그러나, 5.0wt%의 에카이노마이신이 봉입된 다층 코팅된 스텐트의 경우에서는 관상 동맥 혈관의 재협착 현상이 거의 발생하지 않았음을 알 수 있다(도 9d). 이를 통하여 다층 구조의 스텐트가 가지는 재협착 방지 성능은 1차 생체활성활성화 약물의 함량 비율과 소수성 헤파린 고분자층의 특성으로 나타나는 것이 확인되었다.
도 10에서 보여지는 바와 같이, 본 발명에 따른 다층 코팅된 스텐트를 사용하여 실험하였을 경우, I/M 비율이 코팅되지 않은 스텐트를 사용하여 실험하였을 경우에 비하여 크게 감소하였음을 알 수 있다. 특히 5wt% 에카이노마이신이 봉입된 다층 코팅된 스텐트를 시료로 사용하여 실험하였을 경우에서, I/M 비율이 가장 적음을 알 수 있다.
이상의 결과에서 1차 및 2차의 코팅 단계로 제조된 항혈전성 다층 코팅된 스텐트는 대조군인 원래의 스텐트에 비해서 재협착이 상당히 억제되며, 특히 1차 생체활성화 물질이 5.0wt%로 함유한 경우가 혈관내 삽입 28일째에서 재협착 경향성이 가장 크게 감소된 증식된 신내막의 단면적(noeintimal tissue volumn level)을 보여준다는 것을 증명하였다.
상기 기술한 바와 같이, 본 발명에 따른 스텐트는 재협착과 혈전증을 삽입부위에서 억제할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 스텐트는 연근육 세포성장과 혈전을 억제할 수 있는 생리활성화물질을 전달하는 다층 코팅으로 이루어져 있다.
본 발명에 따른 스텐트는 다층 코팅층 중 상층이 항혈전 헤파린 고분자로 이루어져 있다. 또한, 본 발명에 따른 스텐트는 다층 코팅으로 이루어져 있어 광범위한 범위의 치료물질을 비교적 긴 기간동안 전달할 수 있고, 하층 또는 여러 하층으로부터의 생체활성화 물질의 과다 방출을 경감시킬 수 있다.
또한, 본 발명에서는 스텐트의 표면에 다층 코팅을 하는 방법을 제시하였다.

Claims (30)

  1. 스텐트 몸체에 피막되는 두 개의 코팅층을 포함하며, 상기 두 개의 코팅층은 스텐트 몸체 표면에 이루어진 1차 코팅층과 상기 1차 코팅층 위에 이루어진 2차 코팅층으로 이루어져 있고, 상기 1차 코팅층에는 생체활성화 물질이 분포되어 있으며 상기 2차 코팅층에는 소수성 헤파린 고분자가 분포되어 있는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 상기 두 개의 코팅층이 스텐트 몸체 표면에 이루어진 1차 코티층과 상기 1차 코팅층 위에 이루어진 2차 코팅층으로 이루어져 있으며, 상기 1차 코팅층이 생체활성화 물질을 함유한 고분자 필름이고 상기 2차 코팅층이 소수성 헤파린 고분자로 이루어진 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 고분자 필름이 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 테레프탈레이트, PLLA-폴리-글라이코릭산 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리-(하이드록시부티레이트/하이드록시발레레이트)공중합체, 폴리(비닐피롤리돈), 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리(2-하이드록시에틸메타아크릴레이트), 폴리(에테루레탄 우레아), 실리콘, 아크릴, 에폭사이드, 폴리에스테르. 우레탄, 파알린, 폴리포스파진 고분자, 플루오르 고분자, 폴리아마이드, 폴리올레핀 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  5. 제 1항 또는 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체활성화 물질이 항암약물, 항염증 약물, 연근육세포 성장 억제 약물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물방출형 향혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 항암 약물이 아크비신, 아클라루비신, 아코다졸, 아크로나이신, 아도제레신, 아라오사인, 알데스르킨, 알로푸티놀 나트륨, 알트레타민, 아미오글루테티마이드, 아모나파이드, 암프리겐, 암사크린, 안드로겐, 안구아딘, 아피디콜린 글라이시네이트, 아사리, 아스파라기네이즈, 5-아자시티딘, 아자티프라인, 바실루스 칼메트-구에린, 용해가능한 제과용 앤티폴, 베타-2'-디옥시티오구아노신, 바이젠츠렌 hcl, 블레오마이신 설페이트, 뷰설팬, 뷰티오나인 설폭시마 인, BWA 773U82, BW 502U83-HCL, BW 7U85 메실레이트, 세라세마이드, 칼베타이머, 카르보플라틴, 카르머스틴, 클로로암뷰실, 클로로퀴녹살린-술폰아마이드, 클로로조토신, 크로모마이신 A3, 시스플라틴, 클라드리바인, 코르티코스테로이드, 코리네박테륨 파루범, CPT-11, 크리스나톨, 시클로사이티딘, 시클로포스파마이드, 사이트라바인, 사이템베나, 다비스 마리에이트, 다칼바진, 닥티노마이신, 다이노루비신 HCL, 데아자우리딘, 덱스라조제인, 다이안하이드로갈락티톨, 다이아지퀸, 다이브로 모덜시톨, 다이데님 B, 다이에틸다이티오카바메이트, 다이글라이코알데히드, 다이하이드로-5-아지사이티딘, 독소루비신, 에카이노마이신, 에다트렉세이트, 에델포신, 에프로니틴, 에리엇의 용액, 엘사미트루신, 에피루비신, 에스트라무스틴 포스페이트, 에스트로젠, 에타니다졸, 에티오포스, 에포토사이드, 파드라졸, 파자라바인, 펜레티나이드, 필그라시팀, 피나스테라이드, 플라본 아세트 산, 프록수리딘, 프루다라빈 포스페이트, 5-플로우로우라실, 플루오솔, 플루타마이드, 갈륨 나이트레이트, 젬시타바인, 고세레린 아세테이트, 헵설팸, 헥사메틸렌 비스아세타마인, 호모헤링토나인, 하이드라진 설페이트, 4-하이드록시안드로스테네디온, 하이드로자이유리아, 아이다루비신 HCL, 아이포스파마이드, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파, 인터루킨-1 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 4-아이포미아놀, 아이포플라틴, 아소트레티노인, 류코보린 칼슘, 류프로라이드 아세테이트, 레바미솔, 리포소말 다우루비신, 리포솜에 캡슐화된 독소루비신, 로뮤스타인, 로니다민, 메이탄신, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 멜파란, 메노가릴, 멀바론, 6-머르캡토프루인, 메스나, 바실러스 칼메트-구에린의 메탄올 추출 액, 메토트렉스레이트, N-메틸포름아마이드, 미페프리스톤, 미토구아존, 마이토마이신-C, 마이토레인, 마이토잰트론 하이드로클로라이드, 단핵세포/대식세포군 자극인자, 나빌론, 나폭시다인, 네오카르지노스타틴, 옥트리오타이드 아세테이트, 오르마플라틴, 옥사린플라틴, 파클리탁셀, 팔라, 펜토스타틴, 페페라진다이온, 피보브로만, 피라루비신, 피리트렉심, 피록섹트론 하이드로클로라이드, 픽시-321, 플라이카마이신, 포르파이머 나트륨, 프레드니머스타인, 프로칼바진, 프로제스틴, 피라조푸린, 라조제인, 살그라모스팀, 세머스타인, 스파이로게르마늄, 스파이로머스타인, 스트랩토니그린, 스트랩토조신, 술로페너, 수라민 나트륨, 타목시펜, 타조테르, 테가퍼, 테포니사이드, 트레프탈아미딘, 테록시론, 티오구아닌, 티오테파, 싸마이딘 주사, 티아조푸린, 토포테칸, 토레미펜, 트레티오인, 트리플루오로페라진 하이드로클로라이드, 트리플루리딘, 트리메트렉세이트, 종양괴사인자, 우라실 머스타드, 빈블라스타인 설페이트, 빈크리스타인 설페이트, 빈데사인, 빈노렐바인, 빈조리다인, 요시 864, 조루비신 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 하나 또는 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 항염증 약물이 비스테로이드계 항염증 약물, 사이클로옥시게나아제-2 억제제, 글루코코르티코이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 비스테로이드계 항염증 약물이 아스피린, 디클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 케토프로펜, 플루로비프로펜, 아이브로프로펜, 나프로쎈, 파이로씨캠, 테노시켐, 톨메틴, 케토로랙, 옥사프로씬, 메페나믹 산, 펜프로펜, 남뷰메톤, 아세타미노펜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 사이클로옥시게나아제-2 억제제가 니메술라이드, NS-398, 플루술리드, L-745337, 쎄레콕시브, 로페콕시브, SC-57666, DuP-697, 파레콕씨브 나트륨, JTE-522, 발데콕시브, SC-58125, 에토리콕씨브, RS-57067, L-748780, L-761066, APHS, 에토도락, 메로씨캄, S-2474 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  10. 제 7항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드가 하이드로콜티죤, 콜티죤, 프레드니죤, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 메프레드니손, 트리앰씨노론, 파라메타손, 프루프레드니솔론, 덱사메타손, 플루드로콜티죤, 데속시콜티코스테론 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  11. 제 5항에 있어서, 상기 연근육세포 성장 억제 약물이 에카이노마이신 또는 파클리탁셀인 것을 특징으로 하는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  12. 제 3항에 있어서, 상기 1차 코팅층이 덱사메타손과 같은 항염증성을 가지는 2차 생체활성화 물질을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  13. 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 상기 소수성 헤파린 고분자가 거대 분자, 소수성 물질 및 헤파린이 공유 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 거대 분자가 합성 거대 분자, 단백질, 생체 고분자 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 합성 거대 분자가 폴리다이엔, 폴리알켄, 폴리아세틸렌, 폴리아크릴릭산과 그 유도체, 폴리-α-치환된 아크릴릭산과 그 유도체, 폴리비닐에테르, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 할라이드, 폴리스타이렌과 그 유도체, 폴리비닐 에테르, 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 폴리아마이드, 폴리아미노산, 폴리우레아, 폴리우레탄, 폴리마인, 폴리설파이드, 폴리포스페이트, 폴리실록세인, 폴리실세퀴녹세인, 폴리헤테로사이클릭, 셀룰로즈 와 그 유도체, 탄수화물 및 이들의 유도체와 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  16. 제 14항에 있어서, 상기 단백질이 프로타민, 폴리라이신, 폴리아스파르트산, 폴리글루타믹산 및 이들의 유도체와 공중합체들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  17. 제 14항에 있어서, 상기 생체 고분자가 폴리사카라이드. 젤라틴, 콜라겐, 알기네이트, 하이아루로닉산, 알지닉 산, 카라지난, 콘드로핀, 펙틴, 키토산 및 이들의 유도체와 공중합체들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  18. 제 13항에 있어서, 상기 소수성 물질이 옥타데실아민, 알카노익 아민, 담즙산, 스테롤, 알카노익산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  19. 제 13항에 있어서, 상기 소수성 물질이 아미노기, 알데히드기, 히드록시기, 카르복시기, 티올기등 화학적으로 공유결합이 가능한 한 개 이상의 관능기를 가지고 있고, 상기 소수성 물질이 합성 거대 분자와 결합된 후 100mg/ml의 용해도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  20. 제 13항에 있어서, 상기 헤파린이 재조합 헤파린, 헤파린 유도체 및 헤파린 유사물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트.
  21. (1) 스텐트를 알코올과 같은 세액으로 세척하는 단계(단계 1);
    (2) 고분자와 생체활성화 물질을 코팅 용매로 균일하게 혼합하고, 스텐트에 1차 코팅시킨 후 스텐트를 천천히 건조시켜서 1차 코팅층을 형성하는 단계(단계 2);
    (3) 2차 코팅을 형성하는 소수성 헤파린 고분자를 제조하는 단계(단계 3);및
    (4) 상기 1차 코팅층에 상기 소수성 헤파린 고분자를 2차 코팅시켜 2차 코팅층을 형성하는 단계(단계 4)로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제1항의 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트를 제조하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 고분자와 생체활성화 물질을 혼합한 후, 2차 생체활성화 물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트를 제조하는 방법.
  23. 제 21항에 있어서, 상기 1차 코팅이 고분자와 생체활성화 물질의 혼합물에 스텐트를 담구어 실시되는 것을 특징으로 하는 제1항의 약물방출형 항혈전성 다층 코팅된 스텐트를 제조하는 방법
  24. 제 21항에 있어서, 상기 1차 코팅이 고분자와 생체활성화 물질의 혼합물을 스텐트 표면에 공기 분사하여 실시되는 것을 특징으로 하는 제1항의 약물방출형 항혈전성 다층 코팅 스텐트를 제조하는 방법.
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