CN101170965A - 屏障支架及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种脉管支架，其包括确定内部腔室的可膨胀支架；暴露于由支架确定的内部腔室的第一聚合物层，第一层包括促进重新内皮化作用的药物、抑制血栓症的药物或其组合；和至少部分在支架外部的第二聚合物层，第二层适合与脉管表面接触，其特征为多孔，所述孔基本上不能渗透于脉管平滑肌细胞迁移。还公开了制备和使用脉管支架的方法。

Description

屏障支架及其用途
本发明要求2005年3月9日申请的US临时专利申请系列No.60/659,899的权利，其全文列入本文作为参考。
技术领域
本发明一般涉及新的支架结构；它们预防血栓症和新内膜(neointima)形成，从而治疗冠状或脉管疾病的用途；以及制造方法。
背景技术
每年全世界有超过150万患者接受经皮经腔冠状血管成形术(“PTCA”)和末梢动脉血管成形术(“PTA”)。尽管是成功的手术，但PTCA和PTA仍受30-60％患者发生再狭窄的限制(Rajagopal等，Am.J.Med.115：547-553(2003))。因此，血管成形术后的再狭窄不仅在临床上是重要的，而且影响健康护理成本。
再狭窄的病理学机理是新内膜形成、弹性退缩和脉管负改型(Isner，Circulation 89：2937-2941(1994)；Mintz，Curr.Interv.Cardiol.Rep.2(4)：316-325(2000)；Schwartz等，Rev.Cardiovasc.Med.3 Suppl5：S4-9(2002))。弹性退缩和负改型均已通过脉管内支架的开发成功处理至很大程度。事实上，临床试验已确定支架作为第一机械介入，对再狭窄具有有利的影响(Rajagopal等，Am.J.Med.115：547-553(2003)；Bittl等，Am.J.Cardiology 70：1533-1539(1992)；Fischtnan等，Radiology148：699-702(1983))。虽然常规脉管内支架能够阻止弹性退缩和脉管负改型，导致再狭窄速率下降约10％，但它们不能抑制新内膜变厚，并会甚至增加新内膜形成，导致支架内再狭窄(Bennett，Heart 89(2)：218-224(2003)；Holmes，Jr.，Rev.Cardiovasc.Med.2(3)：115-119(2001)；Lowe等，J.Am.Coll.Cardiol.39(2)：183-193(2002)；Virmani等，Curr.Opin.Lipidol.10(6)：499-506(1999)；Hanke等，Herz.17(5)：300-308(1992))。因此，虽然脉管内支架的出现降低了再狭窄的发生，但该问题仍发生在20-30％的带支架的脉管中(Rajagopal等，Am.J.Med.115：547-553(2003))。
新内膜形成，复杂多细胞活动和造成新内膜增厚原因的最重要和最终的细胞活动，是脉管平滑肌细胞增殖和迁移的结果(Steele等，Circ.Res.57：105-112(1985)；Teirstein等，Circulation 101：360-365(2000)；Pauletto等，Clin.ScL 87(5)：467-479(1994)；Bauters等，Prog.Cardiovasc.Dis.40(2)：107-116(1997)；Hanke等，Eur.Heart J.16(6)：785-793(1995)；Kocher等，Lab.Invest.65：459-470(1991))。
气囊损伤(即来自血管成形术)导致对脉管内皮细胞的损害，上述的新内膜形成是在损伤中膜中由脉管壁和血液中许多先前增殖的因子引起的平滑肌细胞的活化(Regan等，J.Clin.Invest.106(9)：1139-1147(2000)；Aikawa等，Circulation 96(1)：82-90(1997)；Ueda等，Coron.Artery Dis.6(1)：71-81(1995)；Hanke等，Circ.Res.67(3)：651-659(1990))。最初的活化响应由脉管平滑肌细胞繁殖和迁移入内膜引起(Pauletto等，Clin.ScL 87(5)：467-479(1994)；Bauters等，Prog.Cardiovasc.Dis.40(2)：107-116(1997)；Hanke等，Eur.Heart J.16(6)：785-793(1995)；Kocher等，Lab.Invest.65：459-470(1991)；Garas等，Pharmacol.Ther.92(2-3)：165-178(2001))。在支架条件下，VSMC能够通过网孔迁移入支架的内部(Bennett，Heart 89(2)：218-224(2003)；Holmes，Jr.，Rev.Cardiovasc.Med.2(3)：115-119(2001)；Lowe等，J.Am.Coll.Cardiol.39(2)：183-193(2002)；Virmani等，Curr.Opin.Lipidol.10(6)：499-506(1999)；Hanke等，Herz.17(5)：300-308(1992))。内膜中的VSMC将繁殖和合成细胞外基质导致内膜形成和再狭窄(Hanke等，Herz.17(5)：300-308(1992)；Pauletto等，CHn.ScL 87(5)：467-479(1994)；Bauters等，Prog.Cardiovasc.Dis.40(2)：107-116(1997)；Hanke等，Eur.Heart J.16(6)：785-793(1995)；Kocher等，Lab.Invest.65：459-470(1991)；Garas等，Pharmacol.Ther.92(2-3)：165-178(2001))。在动脉硬化症进展中VSMC繁殖的关健作用已被许多基础和临床研究证实，其中系统方法或局部供给方法引起的VSMC抗繁殖成功地降低了再狭窄(Kuchulakanti等，Drugs 64(21)：2379-2388(2004)；Andres等，Curr.Vase.Pharmacol.1(1)：85-98(2003)；Fattori等，Lancet 361(9353)：247-249(2003)；Cutlip，J.Thromb.Thrombolysis 10(1)：89-101(2000))。
与血栓症有关的活动，例如血小板活化、血小板沉积、组织因子的过度表达和在脉管损伤位置的壁血栓，是对脉管气囊损伤和支架移植的早期响应(Chandrasekar等，J.Am.Coll.Cardiol.35(3)：555-562(2000)；Conde等，Catheter Cardiovasc.Interv.60(2)：236-246(2003)；Ischinger，Am.J.Cardiol.82(5B)：25L-28L(1998)；Clowes等，Lab Invest.39：141-150(1978))。显然血小板，由于它们粘附于动脉损伤位置、形成凝聚体和分泌高度有效的生成因子的能力，在VSMC繁殖和再狭窄进展中起重要作用。许多以血小板和血栓症为目标的新型药物和供给体系降低动物和人体中的再狭窄(Ischinger，Am.J.Cardiol.82(5B)：25L-28L(1998)；Clowes等，Lab Invest.39：141-150(1978))。用于抑制动脉血栓症的新候选药物是GPVI，一种对血小板粘附和活化成胶原质有作用的血小板特异细胞表面受体。目前人们承认，GPVI是胶原质诱导的血小板活化的主要受体，是信号转导的关键途径(Ichinohe等，J.Biol Chem.270(47)：28029-28036(1995)；Tsuji等，J.Biol Chem.272(28)：23528-23531(1997))。与之相反，在血小板中的其它主要胶原质受体，GPIa-IIa，主要包含在阳离子依赖的扩散过程和细胞-细胞结合中。
脉管内皮细胞内皮的生理学功能包括：渗透性、血栓形成能力和白细胞粘连的屏障调节，以及生长抑制分子的产生。这些分子对预防由于新内膜增厚引起的腔变窄是关键的，因此，完整的内皮显然是防止内膜损害形成的天然手段。然而，在血管成形术和支架移植后，内皮细胞被损伤和/或裸露，在内皮完整性和VSMC繁殖之间的反比关系已经在动物模型中充分确定(Bjorkerud等，Atherosclerosis 18：235-255(1973)；Fishman等，Lab Invest.32：339-351(1975)；Haudenschild等，Lab Invest.41：407-418(1979)；Davies等，Br.Heart J.60：459^64(1988))。在人体动脉中与内皮完整性和新内膜增厚之间关系有关的数据，尽管不受此限制，是与动物实验的结果一致的(Schwarcz等，J Vase Surg.5：280-288(1987)；Gravanis等，Circulation 107(21)：2635-2637(2003)；Kipshidze等，J.Am.Coll.Cardiol.44(4)：733-739(2004))。
借助药物或内皮细胞接种的再内皮化的加速过程被报道降低了血管成形术和支架移植后的新内膜生长(Walter等，Circulation 110(1)：36-45(2004)；Chuter，Cardiovasc.Surg.10(1)：7-13(2002)；Conte等，Cardiovasc.Res.53(2)：502-511(2002)；Garas等，Pharmacol.Ther.92(2-3)：165-178(2001)；Edelman等，Am.J.Cardiol.81，pp.4E-6E(1998))。
停止再狭窄的第一种尝试采用辐射。使用γ或β源以在加入支架后的临时损伤中留下带状物或将γ或β源加入支架材料中(Schwartz等，Rev.Cardiovasc.Med.3 Suppl 5：S4-9(2002))。此放射作用事实上不抑制新内膜形成(Mintz，Curr.Interv.Cardiol.Rep.2(4)：316-325(2000)；Bittl等，Am.J.Cardiology 70：1533-1539(1992))，但血管内的短距离放射治疗带来两种不需要的结果：增加血栓症的风险和在支架末端刺激增生(糖果包装材料效果)。因此，US食品药品管理局(“FDA”)经核准，该装置仅用于治疗支架中的再狭窄，而不用于初次植入支架。
目前的注意力集中在抗增殖药物上，它们经包围在裸露金属支架周围的聚合物涂层而局部供给(即涂层支架)。目前在市场上存在两种广泛使用的涂层支架，第一种是气囊可膨胀的不锈钢支架，它在两种聚合物涂层中带有西罗莫司，由FDA在2003年4月核准。大辛辛那提的健康联盟已确定10％的旁路手术将被植入药物洗脱支架替代，15％的直接血管成形术程序将改变为支架，涂层支架的使用将降低25％的重新植入。
目前放射性和药物洗脱支架的普及主要是由于它们与裸露金属支架相比更有效抑制早期新内膜生长这样的事实(Leon等，N.Engl.J.Med.344：250-256(2001)；Liistro等，Circulation 105：1883-1886(2002)；Kolodgie等，Circulation 106：1195-1198(2002)；Morice等，N.Engl.J.Med.346：1773-1780(2002)；Waksman等，J.Am.Coll.Cardiol.36：65-68(2000))。在两种情况下，在损伤部位以增生扩散VSMC为目标的策略成功地降低了新内膜损伤形成。然而，这些介入的早期有迷惑力的成功暴露了用于再狭窄预防的不加选择的抗增生扩散方法的潜在的不利条件。事实上，由于VSMC和内皮细胞的非选择性生长抑制，在放射性和药物洗脱支架中发现延迟的重新内皮化作用和晚期血栓症的发生(Farb等，Circulation 103：1912-1919(2001)；Liistro等，Heart 86：262-264(2001)；Guba等，Nat.Med.8：128-135(2002)；Asahara等，Circulation91(11)：2793-801(1995))。因此，这种方法仅可延迟繁殖响应而不是避免它们和长期结果保持于当时确定的状况(Farb等，Circulation103：1912-1919(2001)；Liistro等，Heart 86：262-264(2001)；Guba等，Nat.Med.8：128-135(2002)；Asahara等，Circulation 91(11)：2793-801(1995))。
在支架上使用非多孔外部涂层已在描述(Marin等，J.Vase.Interv.Radiol.7(5)：651-656(1996)；Yuan等，J.Endovasc.Surg.5(4)：349-358(1998))，但这些涂层不能提供内皮细胞迁移，也不能用于与其它材料结合。
虽然目前用于动脉瘤的支架移植也具有在支架外表面上的涂层，该涂层由细胞可渗透的多孔材料制成(Palmaz等，J.Vase.Interv.Radiol.7(5)：657-63(1996)；Zhang等，Biomaterials 25(1)：177-87(2004)；Indolfi等，Trends Cardiovasc.Med.13(4)：142-8(2003))。脉管壁中的VSMC因而能够通过这些涂层的孔向内腔迁移，目前带涂层的支架带没有用于加速重新内皮化作用的内层。
因此，人们仍需要可促进早期重新内皮化作用而避免支架内新内膜和血栓症的脉管支架。本发明用来克服现有技术中这些和其它缺陷。
发明概述
本发明的第一方面涉及脉管支架，其包括：确定内部腔室的可膨胀支架；暴露于由支架确定的内部腔室的第一聚合物层，第一层包括促进重新内皮化作用的药物、抑制血栓症的药物或其组合；和至少部分在支架外部的第二聚合物层，第二层适合与脉管表面接触，其特征为多孔，所述孔基本上不能渗透于脉管平滑肌细胞(“VSMC”)迁移。根据本发明的一项优选实施方案，第二层具有基本上不能渗透所有细胞的孔。根据本发明的另一优选实施方案，第二层具有对鳞片状上皮细胞或内皮细胞可渗透但对VSMC不能渗透的孔。
本发明的第二方面涉及在修复术移植介入后的患者中预防新内膜增生的方法。该方法包括提供本发明第一方面的脉管支架；和在患者的脉管位置介入脉管支架，其中第二聚合物层的材料基本上排除在支架内的脉管平滑肌细胞的迁移，从而预防新内膜增生。
本发明的第三方面涉及预防支架内血栓症的方法。该方法包括提供本发明第一方面的脉管支架，其中第一聚合物层含有抑制血栓症的药物；和在患者的脉管位置介入脉管支架，其中抑制血栓症的药物由第一聚合物层的释放基本上排除血小板的聚集(即在支架内)，从而预防支架内的血栓症。
本发明的第四方面涉及治疗冠状动脉疾病、末梢动脉疾病、休克或其它脉管床疾病的方法。该方法包括提供本发明的第一方面脉管支架的步骤；在显示与冠状动脉疾病、末梢动脉疾病或休克有关的症状的患者的脉管位置进行血管成形术；在脉管位置介入脉管支架，其中所述介入基本上排除新内膜和支架内血栓症，同时促进行重新内皮化作用，从而治疗冠状动脉疾病、末梢动脉疾病、休克或其它脉管床疾病。
本发明的第五方面涉及制造本发明的脉管支架的方法。该方法通过提供确定内部腔室的可膨胀支架；向可膨胀支架的至少一个内表面施加第一聚合物材料，所述材料含有促进重新内皮化作用的药物、抑制血栓症的药物或其组合，从而形成暴露于内部腔室的第一聚合物层；和用第二聚合物材料以保持支架膨胀性和形成多孔第二聚合物层的方式涂覆可膨胀支架的至少部分外部表面，所述多孔第二聚合物层具有基本上不渗透于脉管平滑肌细胞迁移的孔。
优选地，本发明的脉管支架的特征在于外部涂层含有孔，它设计成在允许几乎所有物质渗透的常规裸露金属支架的粗开放结构和阻止几乎所有物质渗透的固体屏障之间的中间值。根据一项实施方案，外部涂层是弹性薄膜或弹性纤维(即纺织或无纺的)涂层，它们允许小分子渗透性，如水和蛋白质，但阻止所有细胞的渗透。根据第二项实施方案，外部涂层是带有孔的弹性纤维的网，它们具有高展弦比和在几微米范围内的宽度，因而，外部涂层是充分多孔的以鼓励鳞片状内皮细胞的优先渗透。除外部涂层外，本发明的脉管支架包括一种或多种药物供给层。根据一项实施方案，药物供给通过以不同速率释放不同药物的材料复合物产生。除了其抑制新内膜形成的独特机理外，本新支架保持更有药物涂层支架的效果。
附图的简要说明
附图1A是介入脉管的本发明的脉管支架的一项实施方案的透视图。放大的横截面视图(附图1B)说明支架的内部和外部涂层。
附图2示意性地说明用于本发明脉管支架表面的药物洗脱聚合物涂层。
附图3是曲线图，说明快速释放薄膜(例如聚氨酯-聚乙二醇)与缓慢释放，核-壳双组分纤维结合产生的预期的药物释放曲线。药物还可移植在提供稳定扩散速率的薄膜上。
附图4是曲线图，比较用没有外部屏障的常规支架(对照)与具有不可渗透的外部聚乙烯屏障(新)获得的结果，说明血管成形术后14和28天支架内的腔面积。
附图5是曲线图，说明在血管成形术后14和28天对照和新支架内新内膜面积。
附图6A-B是横截面显微照片图像，说明使用对照或新支架血管成形术后14和28天大鼠颈动脉的新内膜形成和腔面积。
附图7是电纺的聚氨酯纳米纤维的SEM显微照片。
发明详述
本发明涉及改善的脉管支架及其用途。本发明的脉管支架被设计成：(i)阻止弹性退缩，(ii)通过抑制脉管平滑肌细胞渗透入支架的内腔室同时促进鳞片状上皮或内皮细胞增生和迁移入内部腔室，促进脉管的支架介入位置的重新内皮化作用；和(iii)抑制支架内血栓症。
本发明的脉管支架用可膨胀的支架形成。可膨胀的支架可具有任何合适的结构，但优选具有网状结构，它允许通过任何合适的方式(例如气囊膨胀)的支架的就地膨胀。合适的支架材料包括，除了别的以外，金属和单丝聚合物材料。实例性的金属包括，但不限于，镍钛诺、金、铂、不锈钢、钽合金、钴铬合金、铂/钨合金等。实例性的单丝聚合物材料包括，但不限于，聚氨酯、聚醚酯、乙烯共聚物(例如乙烯和乙烯基乙酸酯(EVA)、乙烯和甲基丙烯酸酯E-MA，等)、聚酯、共聚酯、聚酰胺、聚丙烯和聚乙烯。
可膨胀的支架确定一个内部腔室，包括内部和外部表面。至少部分内部表面涂覆第一聚合物层，它暴露于由支架确定的内部腔室，和至少部分外部表面涂覆第二聚合物层。第一层可以是连接的(例如覆盖整个内部表面的纺织或无纺片或薄膜)或不连续的(例如仅仅是支架的网状涂层)。根据一项实施方案，第二聚合物层是支架网状结构的整体外部。根据另一项实施方案，第二聚合物层至少部分延伸到支架的网状结构之内。第一和第二层分别优选是生物相容的、生物可吸附的和/或生物可降解的。
第一聚合物层可发挥两项功能：其一是作为药物供给载体，另一是用作促进支架内重新内皮化作用的材料。同时用作促进支架内重新内皮化作用和用于供给药物的合适材料包括，但不限于，水凝胶、多孔聚氨酯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、脂肪族polyoxaesters、聚交酯(PLA)、聚乙交酯类(PGA)、聚己内酯和它们的组合。聚合物层可包括任何其它的添加剂以提高其药物供给和/或重新内皮化作用性质。
举例性的水凝胶包括，但不限于，藻酸盐、卡拉胶(carageenan)、琼脂糖、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)、聚乙烯基醇、聚乙烯基乙酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚羟烷基(甲基)丙烯酸酯、聚环氧烷、聚乙醇酯、聚乳酸和聚乙醇酯-聚乳酸共聚物。
第一层还可包括促进重新内皮化作用的药物、抑制血栓症的药物或其组合。
第一聚合物层优选是约0.5μm-约100μm厚，更优选约5μm-约50μm厚。在用作药物供给载体时，第一聚合物层优选用于快速药物释放，能够供给多达约30天。
第一聚合物层可主要涂覆支架网的内部表面，或非此即彼地第一聚合物层可涂覆整个支架(即如下文所述浸入涂覆)。
第二聚合物层优选用作两项功能：其一是用作药物供给载体，另一是用作脉管平滑肌细胞(“VSMC”)迁移的屏障。与第二聚合物层的物质位置无关(如上确定)，第二聚合物层适合于脉管表面接触，其特征为孔，孔基本上不能渗透VSMC迁移。
第二聚合物层优选在约0.05-约0.5mm厚，更优选0.1-约0.3mm厚。
根据一项实施方案，第二聚合物层带有基本上不能渗透所有细胞的孔。在此实施方案中，水、小分子和蛋白质可通过第二聚合物层。在此实施方案中，平均孔宽度在约100nm-约5μm之间，更优选约200nm-约4μm之间，及至约250nm-约2μm。在此实施方案中，孔形状优选为以约1.5-约20，更优选约2.5-约15的展弦比延伸，孔展弦比是孔长度除以孔宽度。
根据另一实施方案，第二聚合物层带有可渗透鳞片状上皮细胞或内皮细胞渗透但不渗透VSMC的孔。通常VSMC直径为约80-150μm，宽为约8μm，而内皮细胞直径为约20-110μm，宽为约7μm(Haas等，Microvasc Res.53(2)：113-120(1997)，其全文列入本文作为参考)。移动内皮细胞或VSMC的尺寸由于细胞骨架调整由这些范围稍微变化。根据此实施方案，第二聚合物层的平均孔宽度在约5μm-约15μm，更优选在约5μm-约10μm，最优选在约5μm-约7.5μm之间。在此实施方案中，孔形状优选为以约1.5-约20，更优选约2.5-约15的展弦比延伸。
任何合适材料或结构的第二聚合物层用于获得所需效果。举例性的聚合物或共聚物包括，但不限于，聚氨酯、聚环氧烷、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯腈、聚酰胺、聚醚酯(例如Domique)、乙烯共聚物(例如EVA，E-MA等)。聚合物层可包括任何其它添加剂以提高孔结构或药物供给性质。举例性的添加剂包括聚乙二醇(PEG)和聚乙烯基醇(PVA)。
促进重新内皮化作用的举例性药物包括，但不限于，脉管内皮生长因子(VEGF)和其活性片段、血管生成素-1(angiopoietin-1)和其活性片段、和αvβ3兴奋剂。VEGF是优选的，因为它内皮细胞的维护和保护因子，以及渗透性、增生和迁移因子(Walter等，Circulation 110(1)：36-45(2004)；Chuter，Cardiovasc.Surg.10(1)：7-13(2002)，它们全文列入本文作为参考)。血管生成素-1是优选的，因为它显示是内皮特异生长因子(Kanda等，Cancer Res.65(15)：6820-6827(2005)；Koh等，Exp.Mol.Med.34(1)：1-11(2002)，它们全文列入本文作为参考)。
抑制血栓症的举例性药物包括，但不限于，GPVI拮抗剂(包括单克隆抗GPVI抗体和其活性单链片段，例如Fab片段)、血小板粘着受体拮抗剂(GPIb-V-IX)或血小板聚集受体拮抗剂(GPIIb-IIIa)，它们都可以是单克隆或多克隆抗体或其片段(Zhang等，J.Lab.Clin.Med.140(2)：119-125(2002)，全文列入本文作为参考)、抗凝血酶抗体、活化蛋白质C(Lin等，J.Vase.Interv.Radiol.14(5)：603-611(2003)，全文列入本文作为参考)、肝素、Syk抑制剂，例如piceatannol和羟吲哚(Lai等，Bioorg Med Chem Lett.13：3111-3114(2003)，全文列为本文参考文献)、PI3-K p110 β同型(Jackson等，Nature Med.6：507-514(2005)，全文列为本文参考文献)、CD40L拮抗剂(包括抗CD40L抗体和其片段)(Prasad等，Proc.Natl.Acad.Sci USA 100(21)：12367-12371(2003)；Nakamura等，Rheumatology 45(2)：150-156(2006)；Tanne等，Int.J.Cardiol 107(3)：322-326(2006)，均全文列为本文参考文献)。其中GPVI拮抗剂和Syk抑制剂是优选的。
确定其它GPVI拮抗剂的试验包括类似于在Moroi等，Blood 88(6)：2081-2092(1996)(其全文列为本文参考文献)中所述的恒流试验，或Matsuno等，在Br.J.Haematol.92：960-967(1996)(其全文列为本文参考文献)和Nakamura等，在J.Biol.Chem.273(8)：4338-4344(1998)(其全文列为本文参考文献)中描述的平板试验。在每种情况下，候选GPVI拮抗剂可在存在或不存在Mg2+下在反应组分培养之前或同时培养。不存在Mg2+下(例如在无二价阳离子粘着缓冲液中)，培养阻止了GPIa/lla的功能，使得其余胶原质依赖的活性主要通过GPVI受体传递。
除上述确定的第一和第二聚合物层外，本发明的脉管支架还可包括一种或多种附加聚合物层，其主要用途药物供给载体。一种或多种附加的聚合物层优选具有与第一和第二聚合物层不同的供给速率。由一种或多种附加聚合物层供给的药物可与促进重新内皮化作用的药物和/或抑制血栓症的药物相同或不同。
可以经一种或多种附加聚合物层供给的附加药物包括，但不限于，基础纤维原细胞生长因子(bFGF)和其活性片段、雷怕霉素和雷怕霉素类似物、紫衫醇(TaxolTM)或TaxanTM、抗致敏地塞米松、血管抑肽(angiopeptin)、BatimistatTM、TranslastTM、HalofuginonTM、烟碱、乙酰水杨酸(ASA)、TranilastTM、everolimusTM、水蛭素、类固醇、消炎药，例如布洛芬、抗菌剂或抗生素(例如放射菌素D)、组织血浆活化剂和影响VSMC增生或迁移的药物，例如转录因子E2F1(Goukassian等，Circ.Res.93(2)：162-169(2003)，全文列为本文参考文献)或CD9抑制剂(例如抗CD9抗体，例如mAb7和含有细胞外环2的CD9片段(氨基酸168-192))、IL-10抑制剂和PI3K抑制剂(例如LY294002，来自Calbiochem(San Diego，CA))、CD40L拮抗剂、PARPl抑制剂(例如，PJ34，来自Calbiochem)(Zhang等，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.287：H659-666(2004)，全文列为本文参考文献)。
本发明的举例性脉管支架在附图1中说明。支架包括可膨胀的网状支架12(例如Palmaz-SchatzTM)，它涂有药物洗脱薄膜14(即第一层)，所述薄膜载有单独的抗血栓形成药物或它与促进重新内皮化作用的药物的结合，涂层14提供一种或两种这些药物的快速药物释放。提供两个外层16，18，最外面的层16是药物洗脱薄膜，它载有促进重新内皮化作用的药物(即与薄膜14所载有的药物相同或不同)，中间层18是聚氨酯-聚丙二醇薄膜，其中植入可降解的药物释放纤维20，22。纤维20是单或双组分纤维，它载有用于缓慢释放的促进重新内皮化作用的药物，纤维22是单或双组分纤维，它载有用于缓慢释放的抗血栓形成的药物。
在此实施方案中，最外面层16是包括VEGF的聚氨酯-聚乙二醇(PEG)基质，此材料可用于外部支架涂层以获得VEGF快速释放入膜内膜的内皮细胞以促进在内部支架表面上快速的重新内皮化作用。纤维20的VEGF的缓慢释放促进整个支架的重新内皮化作用。
在此实施方案中，涂层14是包含GPVI拮抗剂的聚氨酯-PEG基质，该材料可用于薄膜涂覆支架金属以获得GPVI拮抗剂的快速和剧烈释放以抑制支架内血栓症，它通常发生在急性安置中。GPVI拮抗剂的缓慢释放以长时间内抑制支架内的血栓症还可通过将此药物放置在缓慢降解的纤维22中获得。
根据一项实施方案，外层14，16基本上不能渗透于所有细胞(即具有至多几微米的平均孔宽度和高度延长的孔形状)。根据另一实施方案，外层14，16是对鳞片状上皮或内皮细胞是多孔的，但对VSMC不是多孔的(即具有至多约5μm-10μm的平均孔宽度和高度延长的孔形状)。
根据所需的药物洗脱速率，各种聚合物层(即第一聚合物层、第二聚合物层和一种或多种附加聚合物层)可由不同材料制成，包括薄膜、纤维或其组合。通常膜用作药物贮存以分散大量药物，它们的微结构可设计成获得快速释放。纤维可用于在它们生物降解期间获得较缓慢的药物释放。可使用单组合和双组分纤维，纤维可植入薄膜中或以纺织或无纺纤维存在。单组分纤维可由缓慢和均匀降解的一种聚合物或共聚物制成，双组分纤维可制成核-壳纤维，从而一种聚合物在纤维壳中含有药物，而另一种聚合物在纤维核中含有相同或不同的药物。双组分纤维的细尺寸提供在的表面积，从而允许药物从纤维壳快速供给，但由纤维核较缓慢供给药物。越粗的纤维提供由壳和核的较缓慢的释放。
在生物医学应用中纺织品的使用明显增加了新纤维和技术的出现，AU生物医学纺织品由天然或合成纤维制成，这些纺织品用于医学产品和装置，其范围从创伤敷裹到尖端设备，例如脉管植入和组织工程的支架(King等，Can.Textile J.108(4)：24-30(1991)，其全文列为本文参考文献)。生物医学的应用能力根据于特定纤维结构：单纤维或多纤维、螺旋或交错的、聚合物的类型-天然或合成的和性能-可降解的或非降解的。纺织品纤维可以是纳米级的纤维或直径多达几diamtere的纤维。
在本发明中，灵活的药物洗脱可通过多达三种不同技术的任何组合实现：(1)由相分离的聚氨酯洗脱；(2)由核-壳纤维的核和/或壳洗脱；和(3)表面嫁接/结合的药物分子。
由相分离的聚氨酯的洗脱允许超过第一周的最初药物供给，由附图2可以看出，由于在药物扩散途径中硬链段干涉，具有相分离形态的聚氨酯增加了药物释放的寿命(Kim等，Internat′l J.Pharm.201：29-36(2000)，其全文列为本文参考文献)。它与将更加迅速释放药物的传统药物洗脱聚合物提供的扩散曲线截然不同。
药物洗脱纤维可由任何不同的方法形成，举例性方法包括，但不限于，电纺丝、双组分纤维(BCF)技术和熔体喷出(MB)。
电纺丝(ES)过程使用强静电力以减弱聚合物溶液进入固体纤维，纤维具有10-1000nm的直径，这些细纤维产生大的表面/体积比率，其能够提供新的用于纺织材料的性能水平。纳米纤维的直径取决于操作条件的化学、粘度、强度和均匀性。这些纳米纤维已用于制作超薄过滤膜、用于创伤敷裹的无纺毡片，和用于组织工程。
已制备了纤维直径在500-600nm的ES聚氨酯纤维，许多其它聚合物，聚环氧乙烷、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯腈和聚酰胺已被成功电纺(Tsai等，16th AFS Annual Technical Conference and Exposition，June17-20，2003)。ES还用于由I型胶原质和合成聚合物，例如聚丙交酯、共聚(丙交酯-乙交酯)、聚乙烯基酯、聚环氧乙烷和共聚(乙烯-乙烯基乙酸酯)生产无纺毡片。此外，基因工程的弹性蛋白-仿生肽聚合物已被电纺(Rather等，Biomaterials Science 2ed.89(2004)，其全文列为本文参考文献)。
虽然ES的主要限制之一是单注射基的聚合物供给的低生产速率，但重要的是注意该问题被认为不是对本文所考虑的本申请的严重限制。这是因为仅需要在小物体(支架)上的纤维薄覆盖层，在本文提供的实施例中，已观察到支架可在不到5分钟内用ES纤维充分涂覆。
通常由核-壳结构组成的双组分纤维(BCF)技术也用于药物供给，混合的BCF细丝可具有生物可吸收的聚合物，例如PLA或PGA的壳，和不太可生物吸收或不可吸收的聚合物，例如PET的核。或者，复丝纱可有修剪或交错在一起的生物可吸收的和不可吸收的细丝。该技术可通过减慢不可吸收的聚合物的暴露控制康复过程(Ratner等，BiomaterialsScience 2ed.91(2004)，其全文列为本文参考文献)。
在25年以前，具有两个或多个聚合物类型(尼龙和聚酯，聚丙烯和聚乙烯等)的双组分纤维已被熔融纺丝成核/壳、并排或链段混杂的结构(Zhao等J.Applied Polymer Science 85：2885-2889(2002)；Zhao等，Polymer Engineering and Science 43(2)：463-469(2003)；Zhao等，PolymerInternational 52(1)：133-137(2003)；Zhou等，J.Applied Polymer Science89：1145-1150(2003)，每篇全文列为本文参考文献)。
熔体喷出(MB)方法由热塑性聚合物生产丝网(Wente，Ind.Eng.Chem.，48：1342-1346(1956)，授权于Buntin的US 3,972,759，授权于Buntin等的US 3,849,241，Wadsworth等，INDA J.Nonwovens Res.2(1)：43-48(1990)，每篇均全文列为本文参考文献)。MB方法相容于上述类型的双组分纤维，单一步骤的MB方法的最显著优点是其调整生产丝网的能力，所述丝网由约1-9μm直径的微纤维组成。MB PU丝网的弹性使得支架结构为脉管壁所接受，该特性可用于支架笼丝网和脉管之间的更佳粘连。
由于药物在纤维的核中，BCF技术能够延迟药物释放，壳必须在药物能够洗脱之前充分地降解。电纺丝能够产生纤维直径的分布，形成如附图3中所示的释放曲线。
第三种技术，表面接枝/结合药物，通过纤维蛋白胶或接枝在聚氨酯表面，提供附着于支架涂层的恒定低水平化学信号(附图3)。
本发明的脉管支架可采用若干加工步骤制备。
在第一步骤中，第一聚合物材料可施加于可膨胀支架的至少一个内表面，从而形成暴露于支架内部腔室的第一聚合物层。第一聚合物材料包括聚合物组分(如上所述)和促进重新内皮化作用的药物、抑制血栓症的药物或其组分。聚合物材料的固化可在进行随后的加工步骤之前完成或部分完成。
根据优选方法，可膨胀的网状支架用大量药物-聚合物溶液浸渍-或喷洒涂覆，将形成第一聚合物层。浸渍涂覆将涂覆整个网状支架，不是仅仅支架的内表面。根据喷洒涂覆的方式，喷洒可主要覆盖内表面或整个支架。
在第二步骤中，可膨胀支架的至少部分外表面用保持支架膨胀性和形成多孔层的方式用第二聚合物材料涂覆，从而形成第二聚合物层，所述的多孔层带有基本上不渗透脉管平滑肌细胞迁移的孔。为保持膨胀性，支架可在涂覆步骤前膨胀。
用于涂覆步骤的举例性方法包括，但不限于，在收缩和气球膨胀的支架圆周周围热塑性聚合物细丝的微挤出；支架周围的纳米级纤维的电纺丝(ES)；细丝和纳米级纤维层(即复合物)包裹支架；和在支架周围的熔体喷出技术。加入纤维的任何药物可在支架涂层的制作前加入。
第二聚合物层的多孔性可在涂覆过程中控制。具体地说，在加工过程中可控制孔径和孔形状，孔径可通过改变纤维直径、基料重量和收集器移动控制，孔形状可通过操纵模具-收集器距离(DCD)和初步气流速率控制(Bresee等，Internat’l Nonwovens J.13(1)：49-55(2004)；Bresee等，Intemat’l Nonwovens J.14(2)：11-18(2005)。DCD调节和初步气流速率控制孔展弦比。
任何中间层，即在可膨胀网状支架和第二聚合物层之间的间，可在用第二聚合物层涂覆之前加入。如上述优选实施方案中所述，即借助植入聚合物纤维的聚合物薄膜，这些材料可在支架的先前层上通过喷洒、刷或滚筒涂覆膜施加。
在使用中，支架将用例如气囊导管植入患者的脉管，以使支架膨胀。一旦膨胀，支架将保持在该位置而器械由脉管退回，封闭手术创口，这通常在血管成形术后进行。
患者通常是抑制与冠状动脉疾病、末梢动脉疾病或休克有关的症状，在此情况下准许进行医学介入的患者，患者可以是任何动物，优选哺乳动物，最优选人、非人类灵长类、猪、兔、马、牛、羊、骆驼或野牛。
在支架植入之前，还可以用内皮细胞，优选直接由所治疗的患者获得的内皮细胞接种在第一层的内表面(即支架内腔)。支架的接种可进一步促进重新内皮化作用。
由于使用本发明的支架，本发明的支架相对于常规网状支架可降低支架内的血栓症和降低支架内新内膜增生和再狭窄(通常基本上排除支架内的VSMC的迁移)。因此，可以认为本发明的脉管支架在长期治疗冠状动脉疾病、末梢动脉疾病或休克方面提供脉管支架的更高成功率。
实施例
如下讨论的实施例用来说明本发明，不以任何方式用来限制所要求的主题。
实施例1-常规支架与带有不渗透细胞的外聚乙烯层的支架的比较
模型屏障支架由Scientific Commodity，Inc.应发明人请求使用不渗透所有细胞的外聚乙烯层制备，这些模型支架与常规网状支架进行体内比较。
如我们先前的研究所述进行大鼠颈动脉气囊血管成形术(Hamuro等，J.Vase.Interv.Radiol.12(5)：607-611(2001)，其全文列为本文参考文献)。在血管成形术后立即将支架植入切开的颈动脉。动物在支架植入后立即(0天)和在14和28天后致死，分离植入支架的段用于组织学分析。如附图4所示，用模型(新)支架的颈动脉的内膜面积大于用常规支架的面积。这些结果说明使用细胞不渗透层将增加血管成形术后的内膜面积。
支架内的新内膜形成用成象分析系统测量。如附图5所示，在模型支架内的新内膜形成明显小于常规网状支架，因此，细胞不渗透的模型支架降低了血管成形术后支架内的新内膜形成。
附图6A-B说明用常规网状支架和模型支架治疗后的大鼠的颈动脉的苏木精-曙红染色部分的代表性显微照片。在模型支架内仅有非常小的内膜形成，而在常规支架内新内膜形成是巨大的。因此，用模型支架治疗的颈动脉的内膜面积远大于用常规网状支架治疗后的面积(附图4)。
综上所述，这些结果说明不渗透于VSMC细胞的模型支架可用于预防或逐渐缩小新内膜向内生长和再狭窄。
实施例2-外涂层材料的合成和评价
用于外涂层的聚氨酯的选择基于生物相容性(Brown，J.IntraveneousNursing 18：120-122(1995)；Szycher等，Medical Devices Technol.3：42-51(1992)；Jeschke等，J.Vascular Srg.29：168-176(1999)，每篇均全文列为本文参考文献)。
聚氨酯是由在分子链中的硬和软链段组成，聚氨酯的形态以硬链段，刚性区域，分散在链段的基质中的聚集为特征，相分离是由于硬和软链段之间的化学差异。通过反应中间体的合适选择：二异氰酸酯、软链段和链偶合剂，聚氨酯化学允许性质适应于满足许多应用。聚氨酯弹性体显示在低应力条件下的弹性性质，当硬链段的浓度较小时，出现更加弹性的性质，而在硬链段浓度大时，观察到塑料变形。同样，较大的硬度和较高的应力耐受性，但较低的耐磨损性则在硬链段浓度增加时获得(Szycher等，Medical Devices Technol.3：42-51(1992)，其全文列为本文参考文献)。对一定的二异氰酸酯和偶合剂，机械性质(Benson等，J.Polymer ScL Polymer Chem.26：1393-1404(1988)，其全文列为本文参考文献)和血相容性直接与软链段的分子量有关(Lyman等，Trans.Amer.Soc.Artif.Inter.Organs 21：49(1975)，其全文列为本文参考文献)。用于生物医学应用的聚氨酯基于聚醚或聚酯软链段，基于聚醚软链段的聚氨酯由于其水解稳定性，通常用于可植入器械。
可合成各种各样的聚氨酯弹性体。例如，聚氨酯可其于亚甲基二异氰酸酯(MDI)、与MDI无关的脂族化合物、聚醚软链段(聚丙二醇(PPG)、聚四亚甲基二醇(PTMG)和聚乙二醇(PEG))和链偶合剂(1，4-丁二醇和乙二胺)。三种有不同分子量-2000、1000和700-的软链段可用于合成以获得具有在所需范围内变化的性质。合成可通过两步聚合方法进行(Lyman，J.Polymer Sci 45：49(1960)；Conjeevaram等，J.Polymer Sci Polymer Chem.23：429-444(1984)，每篇均全文列为本文参考文献)。
基于聚氨酯的PEG本身比大多数不能吸收的聚合物涂层更加亲水，基于水基聚氨酯的连续亲水涂层通过通常膜迅速扩散水，为便它们更加亲水，这些涂层可加入多达40％聚乙二醇(PEG)。
聚氨酯(PU)应根据其加工能力和支架植入所需的相关机械、化学和屏障性质和植入后的寿命评价。机械测试将提供与抗张强度和断裂时应变有关的信息，附加的测试，例如耐磨和耐化学性还可用各种加工的材料形式-无纺、微纤维、纳米级纤维网和电纺丝网进行。
聚氨酯材料可就用作支架材料以促进所需组织生长、有利血液流动和显示足够的耐久力全面地评价，除血相容性外，由于它们可由含水分散液、有机溶剂应用，或作为热挤出薄膜或作为纤维应用，这些材料还提供加工灵活性。
熔喷法聚氨酯纤维涂层
熔喷法热塑性聚氨酯(Noveon Estane 58245，聚醚TPU)微纤维是通过用手旋转在按比例放大(12mm)的金属支架上沉积，支架纤维的孔径和其它特征的分析用按比例放大的12mm支架和在尽可能类似于加工条件下收集的扁平纤维进行。
加工条件包括425(218℃)至450(232℃)模具温度、450(232℃)至500(260℃)的热空气温度、60°的鼻尖端，每直线英寸25喷丝头孔和15mil的孔直径、由每个气刀的外边缘30-mil的模具尖阶梯式后退、在每个气刀和鼻尖平面之间的30mil气刀间隙，0.2-0.4g/孔/min的聚合物生产率和约120scfm/模具宽度的英寸数的热空气流量。MB纤维以约14英寸的距离收集在手旋转的支架心轴上或带收集器上以生产扁平网样品。支架覆盖管的厚度通过在纤维物流中不同的时间量旋转支架心轴改变。在商业生产中，旋转支架心轴与MB或ES模具的距离将通过电动精确驱动系统控制，该系统保持恒定的指定表面速度、恒定的指定与MB模具的距离和与在其上沉积的纤维物流的高度。
电纺丝支架涂层纤维
将聚氨酯(Noveon Estane 58238)由注射器针头电纺丝至纸涂覆的扁平收集器上或按比例放大的金属支架上。Noveon Estane 58238是一种聚酯PU，它可以作为热塑性聚氨酯熔融纺丝或在溶剂中电纺丝。所制备的电纺丝溶液含有15％58238 PU/42.5％四氢呋喃(THF)/42.5％二甲基甲酰胺(DMF)。在注射器针头的夹具上施加18KV的DC电压，收集器接地，注射器针头尖端与扁平收集表面或旋转金属支架形式之间的距离为约6英寸。
由先前的实验，ES TPU纤维的直径已知为100-600纳米，说明电纺丝聚氨酯的举例性图像在附图7中显示。
为在实际3-6mm支架上产生纤维涂层，实际膨胀的金属支架用熔喷或电纺丝过程涂覆，这使得弹性支架在脉管植入前收缩，此时，整个部件可在血管成形术和脉管支架植入过程中膨胀。作为另一种直接涂覆支架的方法，可涂覆复制的笼形结构，随后除去支架覆盖层，覆盖层可在将支架植入患者脉管前安装在脉管支架上。
膨胀和收缩ES PU支架涂层的能力说明
在外径5mm和长度6cm的金属丝弹簧上产生ES TPU涂层，随后纤维化的管由连接于手柄的支架形式的末端解开，彻底拉出约6cm。在管子拉出时纤维的连续薄涂层保留在金属丝上，说明在支架收缩和随后的膨胀过程中涂层将保持粘附于支架。除去的管是收缩形式，正如它钭在血管成形术过程前在收缩的支架上。在引入加压液流通过除去的涂层(用嘴)时，涂层在压力影响下膨胀。该过程重复几次，没有弹性或机械强度的明显损失，这说明电纺丝聚氨酯涂层材料可在使用过程中在支架上膨胀。
MB和ES涂层纤维的厚度、重量和孔隙率
TPU 58245是作为扁平纤维和作为在按比例放大(12mm)的支架心轴的管状MB。虽然可生产更薄的MB纤维和管子，但扁平纤维具有0.97mm-1.98mm的平均厚度值，相应重量分别是217和492gsm(每平方米克数(gsm))。纤维的平均纤维直径(用计算机附助的光学显微镜测量)为3.8-5.4微米(μm(，相应平均孔径为12.7μm和7.1μm。我们有趣地注意到，样品2.1MB具有扁平纤维的最低厚度，为0.97mm，但仍具有相对低的10.0μmr平均孔径，表示除纤维直径和MB条件的小的改变，其它因素，例如纤维沉积可影响平均孔径。T.1MB和T.3MB TPU支架管具有0.90和0.84mm平均厚度值，各自的115和138gsm的平均重量和7.8和6.2μm的各自平均孔径。
表1还显示ES扁平纤维具有0.031-0.160mm的更薄和更轻的纤维，分别为9.8和7.1gsm的平均重量和11.1和11.5μm的平均孔径。十分明显的是，最薄和最厚的ES扁平纤维具有接近相同的平均孔径。与MB相同，在生产薄支架管时，纤维收集的均匀、纤维尺寸和小的加工变化提供控制孔径的明显手段。
与MB管相比，实验ES PU支架管样品T.1和T.2有非常薄的壁，为0.14和0.18mm，各自的重量为35.1和28.3gsm。样品T.1ES具有仅1.8μm的平均孔径，虽然该支架将允许小分子通过，但预防不能渗透平滑肌细胞和内皮细胞。
表1：熔喷(MB)和电纺丝(ES)支架涂层性质
  样品编号     厚度(mm)     重量(g)/(gsm)   平均纤维D.(μm)      平均孔径D.(μm)
                            Estane 58245        聚醚TPU
1.1MB2.1MB2.2MBT.1MBT.3MB 1.740.971.980.900.84     MB TPU扁平0.410/4240.210/2170.476/492MB实验支架0.111/1150.134/138   无纺布3.85.35.4管(12mm Dia)3.9- 12.710.07.17.86.2
                            Estane 58238        聚酯PU
1ES3ES2.2ES2.3EST.1EST.2ES 0.0400.0310.0720.1600.140.18     ES PU扁平织0.0086/8.90.0095/9.80.0074/7.70.0069/7.1ES实验支架0.034/35.10.028/28.9   物----管(5mm Dia)-- 15.311.110.011.51.8-
预期的实施例3-混合纤维/薄膜涂层材料的合成和评价
用合适的连续长丝微纤维层、微纤维无纺网和纳米纤维无纺网合成复合纤维聚氨酯材料。连续长丝用微挤出熔融纺丝(MS)技术生产，由微纤维制造的无纺网用熔喷技术(MB)生产，纳米纤维制造的无纺网用电纺丝(ES)生产。用于ES的聚氨酯不需要是熔融加工的，因为聚合物溶解在溶剂中。
PU的连续长丝首先用微挤出器用空气骤冷、拉伸和连续接收系统(例如Randcastle Microtruder Model No.RCPR，5/8英寸直径螺杆，单喷丝头模具，两个用于拉伸挤出的长丝的导丝盘)生产。挤出的长丝伸直，测试生物相容性、降解和机械性质。
最佳的PU长丝是手工缠绕在大1/2英寸至2英寸的支架复制品(由支架生产商或定制得到)，疲劳性质在由收缩至气囊膨胀的支架的1、5和20周期后研究。手工缠绕的支架复制品将用光学显微镜检查以获得宏观和微观水平上的结构变化。单长丝将除去，测试抗张强度和延伸至断裂，在周期试验前的对照长丝相比较以帮助评价挤出长丝的耐久力。张力和弹性恢复测量(例如采用United Tensile Tester Model No.SSTM-I-E-PC)也将帮助确定长丝是否具有合适的机械性质，将指导PU改性或替换。因为长丝的表面纹理在支架收缩/膨胀改变，纤维还将用扫描电子显微镜检查。
用于体内使用的模型支架用高速缠绕机缠绕，缠绕机将提供较大控制的长丝的自动缠绕。支架/复制品的宏观和微观水平结构变化用电子和光学显微镜获得。在不同收缩-膨胀周期之前和之后，测定(例如用KrussDSAl00 Expert System)整个支架的接触角和润湿性质。单一纤维的强度、延伸至断裂和表面纹理同样在自动缠绕形成的支架/复制品的1、5和20收缩-膨胀周期后评价。
在最佳PU长丝的完全分析后，对通过熔喷形成的微纤维和电纺丝形成的纳米纤维进行类似的测量。也生产和测试通过组合熔融纺丝单一长丝、熔喷形成的微纤维网和电纺丝形成的纳米纤维网产生的复合物材料。
以如上所述相同的方法，制备通过ES和MB沉积在PU薄膜上的单和多纤维的复合物涂层以研究药物输送和支架耐久性。
预期实施例4-涂层支架的体外测试
体外评价带有非渗透涂层和选择性渗透涂层的两种支架。带涂层支架的血液渗透性用体外灌注系统测试(Swanson等，Int.J.Cardiol.92(2-3)：247-251(2003)，其全文列为本文参考文献)。圆形的支架片段浸没在含有PBS的玻璃收集室中，灌注液是肝素化的兔子血液。灌注压力保持在生理水平，流量用蠕动泵(Watson-Marlow 302S)最初保持在10mL/min。无菌硅树脂管(3mm孔，Fisons)用于将灌注液输送到室中，采用不同的条件以检查模拟正常和病态(变窄的冠状动脉)血液流的支架渗透性。在灌注1、2、4、6和12小时后，收集在玻璃室外的溶液经Coulter读数器分析测量存在的血液细胞和用BioRad蛋白质测定分析检测蛋白质含量。支架内用显微镜检查以检测血液细胞粘附和用0.1％SDS清洁剂洗脱的任何结合的蛋白质。蛋白质含量也用Bio Rad方法评估。在生理压力下对所需细胞，例如鳞片状上皮细胞的选择性渗透性用显微镜方法评估。
VEGF和GPVI抑制剂释放动力学均如上所述在体外评价(Palmerini等，J.Am.Coll.Cardiol.44(8)：1570-1577(2004)，其全文列为本文参考文献)。在此实验中，125I-标记的VEGF或125I-标记的GPVI拮抗剂经浸渍涂覆或喷洒涂覆涂覆在支架的内层，放射标记的支架随后如上所述浸渍在体外灌注环路中(Swanson等，Int.J.Cardiol.92(2-3)：247-251(2003)；Palmerini等，J.Am.Coll.Cardiol.44(8)：1570-1577(2004)，均全文列为本文参考文献)，在封闭环路中用含有1％BSA的PBS以10mL/min连续灌注。VEGF或GPVI释放在γ孔读数器中。实验总共需要6个125I-标记的VEGF涂覆的实验支架和125I-标记的GPVI拮抗剂，灌注溶液将每4小时变化，持续48小时以测定洗脱动力学。为进行长期研究，由于放射性同位素的短半衰期，可进行HPLC检测方法。
VSMC、内皮细胞、纤维原细胞和白细胞迁移的完全或选择性妨碍用一种或多种无纺弹性涂层评价。在此实验中，使用人体大动脉上皮细胞、人体大动脉平滑肌细胞、人体HL-60细胞和人体纤维原细胞细胞系MRC-5。将内皮细胞胰蛋白酶化，和在培养基(MCDB-131；Sigma)中地5％CO2培养器中在37℃次培养，培养基用纤维原细胞生长因子、表皮生长因子、氢化可的松和青霉素/链霉素补强，含有10％胎牛铁补强血清。培养基每48小时交换一次。由Clonetics得到人体大动脉VSMC，在推荐的培养基(SmGM-2，Clonetics)中培养。培养基隔天换一次，使用在第4和7代之间的培养的VSMC。人体白血病(HL-60)细胞将由American Type Culture Collection得到，生长在用10％热失活的胎牛血清、100单位/ml青霉素-链霉素和2mM L谷氨酸盐补强的RPMI 1640培养基中。向该细胞中加入Me2SO(1.3％v/v)7天以诱导嗜中性显型的差异。对纤维原细胞系MRC-5，细胞在用10％热失活胎牛血清、50IU/ml青霉素和50μg/ml链霉素硫酸盐补强的Minimal Essential Medium(Gibco BRL)在5％CO2气氛下在37℃作为单层保持。
细胞迁移试验用和不用在下侧涂覆10％μg/ml纤连蛋白的支架片段(不渗透细胞和选择性地可渗透的)用改进的Boyden药室(Transwell-Costar Corp.)进行。将亚铺满细胞胰蛋白酶化(0.01％胰岛素/5mM EDTA；Cambrex)，中性化(Cascade Biologies，Inc.)，用EBM/0.1％BSA洗涤和重新悬浮。通常在每个迁移室的顶部加入5×105细胞，允许其迁移至试验材料下侧4-24小时。细胞将固定和染色(Hema3 Stain System；Fisher Diagnostics)。每个膜迁移细胞的数量将用连接Spot数码相机(Diagnostic Instruments)的明视场显微镜捕获。由捕获的图像迁移的细胞用NIH Image软件计数。
在支架内层中内皮细胞生长(内皮化作用)的程度和速率在内皮细胞培养系统中评价。人体动脉内皮细胞由Clonetics得到，使用第4-10代，细胞将如上所述培养。
VEGF涂层支架对在支架内表面中的内皮细胞生长(内皮化作用)的效果用最近报道的体外细胞迁移试验测量(Palmerini等，J.Am.Coll.Cardiol.44(8)：1570-1577(2004)；Baron等，Cardiovasc.Res.46(3)：585-594(2000)，每篇全文列为本文参考文献)。简言之，为模拟动脉壁表面，如下制备稳固的血纤维蛋白：溶解在磷酸盐缓冲盐水(1.5mg/mL)中的纤维蛋白原(Sigma)用0.1mol/L HCl调节到pH 7.2，将纤维蛋白原溶液倾入100mm×100mm Petri盘中，在加入凝血酶(Sigma)至纤维蛋白原溶液的0.625U/mL最终浓度引发聚合后，立即均匀展开。凝胶用磷酸盐缓冲盐水漂洗4次，在5％CO2培养器中在培养基中在37℃培养过夜。在除去培养基后，将人体大动脉内皮细胞以20,000细胞/cm2的密度接种在凝胶上，培养至达到细胞的铺满层(1-2d)。培养细胞的融合用目测(显微镜)检查测定。
三种不同支架(Control Palmaz-SchatzTM支架、没有VEGF涂层的本发明支架和带有VEGF涂层的本发明支架)被压平在每个盘的内皮化凝胶的表面上，在放置支架前，刮去在支架位置面积的细胞。带有支架的凝胶在5％CO2培养器中在37℃培养4、7、10和14天以监测支架上的内皮细胞迁移。
在4、7、10和14天时，支架用磷酸盐缓冲盐水漂洗，在甲醇中固定5分钟，用2％Giemsa染色剂染色。染色后，用反射光显微镜测量细胞迁移距离和在每个支架上细胞的密度。细胞迁移的距离在由每个修正边缘与前进细胞前伸边缘的中点的垂直线测量。金属表面上的细胞密度用每per 100 x区域的细胞数目测定，表达为细胞/cm2，对每个组，每个时间点应包含6个支架。
最后，本发明的涂覆GPVI拮抗剂的支架的效果用体外血小板沉积和血栓症评价。候选化合物，包括GPVI特异抗体、抗体片段、GPVI多肽，包括水溶性多肽的拮抗、激动或抗血栓活性可进一步用Diaz-Ricart等开发的系统(Diaz-Ricart等，Arteriosclerosis，Thromb.Vase.Bio1.16：883-888(1996)，其全文列为本文参考文献)检验。该试验用去内皮化作用的兔子大动脉和人体内皮细胞基质测定在流动条件下候选化合物对血小板的效果。
在对照和本发明支架上体外的血小板沉积和血栓症还用如上所述的流动循环测量(Fraker等，Biochem.Biophys.Res.Commun.80(4)：849-857(1978)；Inoue等，Atherosclerosis 162(2)：345-353(2002)，其全文列为本文参考文献)。简言之，在含有10IU肝磷脂的注射器中由兔子收集血样(30ml)，血小板用标准技术(Zhang等，Chin.Med.J.(Engl.)117(2)：258-263(2004)，其全文列为本文参考文献)用111铟(111In)或51Cr标记。将放射性标记的血小板加入另外100ml含有肝磷脂(10u ml-1)的血液中。插入对照Palmaz-SchatzTM支架和涂有GPVI的本发明支架，通过在14atm下膨胀气囊20s在硅树脂管(3mm内径)中展开。硅树脂管随后连接灌注循环系统，其设置为以10ml/min流量泵送含有111In标记的血小板的血液作为灌注液，理论计算的剪切速率为约64su至1500s-1。循环系统随后用硅树脂连接器封闭，灌注进行120分钟，用水浴保持温度稳定在37℃。将支架漂洗，每个支架的放射性在γ读数器(Packard Cobra系列自动γ读数系统，15-75ke V视窗)中读数和定量。对某些样品，试验材料将被固定，粘附血小板用显微镜检查粘附，展开和形成丝足，这表示不仅血小板粘附，而且经历活化响应。检查材料，记数存在的任何血小板聚集物。
一旦确定候选GPVI-抑制化合物，这些拮抗剂的体内活性可用如Coller等，Blood 66：1456-59(1985)；Coller等，Blood 68：783-86(1986)；Coller等，Circulation 80：1766-74(1989)；Coller等，Ann.Intern.Med.109：635-38(1988)；Gold等，Circulation 11：610-611(1988)；和Mickelson等，J.Molec.Cell Cardiol.21：393-405(1989)(每篇全文列为本文参考文献)所述，用血小板功能的标准模型测试。
预期的实施例5-涂层支架的体内测试
在兔子左颈动脉进行血管成形术，随后植入本发明的支架或对照Palmaz-SchatzTM支架。
新西兰白兔(Myrtles Rabbitry，Thompson Station，Tenn，Male，2.5-3.0kg)用于此研究。颈动脉气囊血管成形术和支架植入如(Zhang等，J.Biol.Chem.276(29)：27159-27165(2001)；Danenberg等，Circulation108(22)：2798-2804(2003)，其全文列为本文参考文献)所述进行。将动物经肌内注射克他命(35mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)麻醉，在露出左侧共有、外部和内部颈动脉与它们的侧支脉后，将护套带在左外部颈动脉的第一支脉上。将3F Fogarty导管(Baxter Edwards)通过护套引入，前进至肩胛舌骨肌的最接近边缘。为进行颈动脉手术，用盐水膨胀气囊，在恰好在肩胛舌骨肌至颈动脉分歧的最接近边缘下文抽回3次。在手术后，给药肝磷脂(500单位)，不给药抗血小板药或附加的抗凝血剂。将支架，本发明的支架(全部或选择性地不渗透)或对照Palmaz-SchatzTM支架卷曲在3.0mm直径，20mm长的气囊导管(Johnson& Johnson)上，通过护套植入手术后的共有颈动脉。气囊膨胀至10atm60秒，随后紧缩(气囊/颈动脉直径比约(1.2-1.3)∶1)。随后除去导管，封闭手术创口。
在支架植入后7、14、28、90和180天杀死兔子，在杀死兔子前，将Doppler流量探针(Transonic Systems，Inc.)插入左侧带支架共有颈动脉和右侧未手术的共有颈动脉，如先前所述测量血液流量(Van Belle等，Circulation 95(2)：438-448(1997)，其全文列为本文参考文献)。
用组织学测定支架内和外的新内皮形成和内腔面积。简言之，在血液流量测定后，动脉用10％中性缓冲福尔马林在生理学压力下灌注固定。分离带支架的动脉，用甲基丙烯酸酯制剂浸泡。用碳化钨刀(DelawareDiamond Knives)在自动显微镜用薄片切片机(Leica，Inc)由最接近和末梢端和每个带支架片段的中点切下多个断片5μm厚(Walter等，Circulation 110(1)：36-45(2004)，其全文列为本文参考文献)。断片用Verhoeff’s弹性蛋白染色剂染色，在支架内和外的新内皮形成和内腔面积用Verhoeff’s组织弹性蛋白染色部分经计算机处理的图像分析系统(Scion Image CMS-800)测量。作为最初研究，仅一个时间点(28天)将用于评价新支架的有效效果。
为测定本发明的支架对血管成形术后兔子颈动脉中重新内皮化作用的效果，如上所述进行兔子颈动脉气囊手术和支架植入。在支架植入后3、7、14和28天杀死动物，重新内皮化作用用扫描电子显微镜测定(Zhang等，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.25(3)：533-538(2005)；Zhang等，J.Exp.Med.199(6)：763-774(2004)，其全文列为本文参考文献)。在杀死前，动物经耳静脉接受肝磷脂(2000U)，将套管插入左心室以就地灌注含有100U/mL肝磷脂的100mL的5％葡萄糖溶液，随后灌注0.25％硝酸银20秒。随后灌注5％葡萄糖，随后在100mmHg压力灌注10％缓冲的福尔马林2小时。分离带支架的颈动脉，纵向切开。表面内皮化作用经配备2x-10x物镜和一对10x目镜的扫描电子显微镜定量。显微镜的观察区域可通过连接x1.25放大因子的引出管线整合到标准数字化垫的LED-lit cursor。测量用(Scion Image CMS-800)进行，显微镜与计算机经数字化片整合有利于以x25-x125直接检测内皮表面。
为测定本发明的支架在血管成形术后对兔子颈动脉支架内血栓症的效果，如上所述进行兔子颈动脉气囊手术和支架植入。在支架植入后1、3、7、14和28天杀死动物以测定支架内血栓症。在杀死前，动物经耳静脉接受肝磷脂。如上所述进行带支架的颈动脉灌注、分离、切割。部分脉管浸泡在甲基丙烯酸酯制剂中，切开横截面以用于H-E染色。支架内血栓症通过组织学分析和扫描电子显微镜法检测(Zhang等，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.25(3)：533-538(2005)，其全文列为本文参考文献)。
为确定在本发明支架中的新内膜的组织学特征和本发明支架的长期生物相容性，进行如下免疫组织化学实验。在支架植入后14、28、90和180天杀死兔子，在杀死前，动脉用生理学压力的10％中性缓冲福尔马林体内灌注固定。在灌注后，如上所述分离、浸泡带支架的颈动脉。在脉管截面部分(5μM)用ABC试剂盒(Vector Laboratories)如上所述(Hamuro等，J.Vase.Interv.Radiol.12(5)：607-611(2001)；Foo等，Thromb.Haemost.83(3)：496-502(2000)；Aggarwal等，Circulation94(12)：3311-3317(1996)，均全文列为本文参考文献)进行VSMC、白细胞和内皮细胞的免疫染色。在用初级抗体培养前1小时，组织部分用H2O2处理以停止内在过氧化物活性。随后施加生物素标记的次级抗体，免疫染色用Vector ABC试剂盒检测，并进行没有初级或次级抗体的对照染色。用于白细胞染色，将使用小鼠抗大鼠CD45(白细胞常用抗原，克隆OX-1)(BD Pharmingen)。对于VSMC和内皮细胞，将根据标准间接免疫过氧化物酶方法使用用于SMC生物标记，α-肌动蛋白(Sigma)和来自Willebrand因子的内皮细胞生物标记(Dako)的抗体。此外，还如上所述测定血小板和血栓症。
所建议的实验应允许测试最终设计的本发明支架对再狭窄的效果。基于病理学机理和本文所示的初步数据，可预期在动物模型内新的脉管内装置将增加重新内皮化作用，降低支架内再狭窄，在本发明的支架(无论是全部或选择性地不能渗透的)内的任何新内膜将具有较低VSMC。还可以预期本发明的支架在体内具有良好的长期生物相容性。
虽然本文详细描写和描述了优选实施方案，但对相关领域的技术人员显然的是，可进行各种改性、添加、替代等而不违背本发明的精神，从而被认为在随后的权利要求中定义的本发明的范围中。

Claims (29)

1.一种脉管支架，其包括：
确定内部腔室的可膨胀支架；
暴露于由支架确定的内部腔室的第一聚合物层，第一层包括促进重新内皮化作用的药物、抑制血栓症的药物或其组合；和
至少部分在支架外部的第二聚合物层，第二层适合与脉管表面接触，其特征为多孔，所述孔基本上不能渗透于脉管平滑肌细胞迁移。
2.根据权利要求1的脉管支架，其中第二层对鳞片状上皮细胞或内皮细胞是可渗透。
3.权利要求1的脉管支架，其中第一和第二层独立地由聚合物或共聚物形成，其选自聚氨酯、聚环氧烷、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯腈、聚酰胺、聚醚酯、乙烯共聚物、聚酯、共聚酯、聚酰胺、聚丙烯、聚乙烯或其组合。
4.权利要求1的脉管支架，其中第二层包含聚氨酯-聚乙二醇基质。
5.权利要求4的脉管支架，其中第二层还含有促进重新内皮化作用的药物或抗增生药物。
6.权利要求5的脉管支架，其中促进重新内皮化作用的药物是脉管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素-1或αvβ3兴奋剂。
7.权利要求5的脉管支架，其中抗增生药物是转录因子E2F1、CD9抑制剂、IL-10抑制剂、PI3K抑制剂、CD40L拮抗剂、PARP1抑制剂。
8.权利要求5的脉管支架，其中聚氨酯-聚乙二醇基质的特征在于存在通道，它们允许第二层促进重新内皮化作用的药物和/或抗增生药物的扩散。
9.权利要求1的脉管支架，其还包括：
在第二层和可膨胀支架中间的层中的第一和第二药物洗脱纤维。
10.权利要求9的脉管支架，其中第一纤维含有抑制血栓症的药物，第二纤维含有促进重新内皮化作用的药物。
11.权利要求9的脉管支架，其中第一和第二纤维分别独立地选自单组分和双组合纤维。
12.权利要求1的脉管支架，其中第一层基本上包胶囊支架。
13.权利要求1的脉管支架，其中第一层包含聚氨酯-聚乙二醇基
14.权利要求13的脉管支架，其中聚氨酯-聚乙二醇基质的特征在于存在通道，它们允许第一层促进重新内皮化作用的药物和/或抑制血栓症的药物的扩散。
15.权利要求13的脉管支架，其中第一层含有GPVI拮抗剂、VEGF或其组合。
16.权利要求1的脉管支架，其中第一和第二层的一种或两种在基上粘附或接枝促进重新内皮化作用的药物、抑制血栓症的药物或其组合。
17.权利要求1的脉管支架，其含有药物，其选自一种或多种附加聚合物层供给的附加药物包括，但不限于，基础纤维原细胞生长因子(bFGF)和其活性片段、雷怕霉素和雷怕霉素类似物、TaxolTM或TaxanTM、抗致敏地塞米松、血管抑肽、BatimistatTM、TranslastTM、HalofuginonTM、烟碱、乙酰水杨酸、TranilastTM、everolimusTM、水蛭素、类固醇、布洛芬、抗菌剂或抗生素(例如放射菌素D)、组织血浆活化剂抗纤维化药物。
18.权利要求1的脉管支架，其中第一和第二层包含聚氨酯-聚乙二醇基质。
19.权利要求1的脉管支架，其中第二层的孔具有约100nm-约5μm的平均宽度。
20.权利要求1的脉管支架，其中第二层的孔具有约5μm-约15μm的平均宽度。
21.权利要求1的脉管支架，其中第二层的孔具有基本上以约1.5-约2.0的平均孔展弦比延长的形状。
22.权利要求1的脉管支架，其中第二聚合物层是纺织或无纺织物形式。
23.预防修复移植介入后患者的新内膜增生的方法，该方法包括：
提供权利要求1-22的任一项的脉管支架；和
在患者的脉管位置介入脉管支架，其中第二层的材料基本上排除支架内VSMC的迁移，从而避免新内膜增生。
24.预防支架内血栓症的方法，该方法包括：
提供权利要求1-22的任一项的脉管支架；
在患者的脉管位置介入脉管支架，其中第一层含有抑制血栓症的药物；和在患者的脉管位置介入脉管支架，其中抑制血栓症的药物由第一层的释放基本上排除了血小板的凝聚，从而预防支架内的血栓症。
25.治疗冠状动脉疾病、末梢动脉疾病、休克或其它脉管床疾病的方法，该方法包括：
提供权利要求1-22的任一项的脉管支架；
在显示与冠状动脉疾病、末梢动脉疾病或休克有关症状的患者的脉管位置进行血管成形术；
在脉管位置介入脉管支架，其中所述介入基本上排除新内膜和支架内血栓症，同时促进重新内皮化作用，从而治疗冠状动脉疾病、末梢动脉疾病、休克或其它脉管床疾病。
26.制备脉管支架的方法，其包括：
提供确定内部腔室的可膨胀支架；
向可膨胀支架的至少一个内表面施加第一聚合物材料，所述材料含有促进重新内皮化作用的药物、抑制血栓症的药物或其组合，从而形成暴露于内部腔室的第一聚合物层；
用第二聚合物材料以保持支架膨胀性和形成多孔第二聚合物层的方式涂覆可膨胀支架的至少部分外部表面，所述多孔第二聚合物层具有基本上不渗透于脉管平滑肌细胞迁移的孔。
27.权利要求26的方法，其中所述涂覆通过在支架周围微挤出热塑性聚合物长丝、在支架周围静电纺丝纳米纤维、将支架包裹在细长丝和纳米纤维中和在支架周期熔喷微纤维进行。
28.权利要求27的方法，其中所述涂层仅在支架的外部进行。
29.权利要求26的方法，其中所述施加通过喷洒、浸渍、刷或滚筒涂覆进行。
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Open date: 20080430