KR100624259B1 - 데스카르보에톡시로라타딘의 무 락토오스, 비흡습성 및 무수의 약제학적 조성물 - Google Patents

데스카르보에톡시로라타딘의 무 락토오스, 비흡습성 및 무수의 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

알레르기성 비염 및 기타 히스타민-유발 질병치료를 위한, 로라타딘 대사 유도체인 데스카르보에톡시로라타딘(DCL)의 안정한 약제학적 조성물이 개시된다. 이 조성물은 DCL과 락토오스 및 다른 모노- 혹은 디-사카라이드와 같은 반응성 부형제 사이의 금기를 피하도록 제제화된다. 개시된 조성물은 DCL의 무 락토오스, 비흡습성 및 무수의 안정한 약제학적 조성물을 포함한다.

Description

데스카르보에톡시로라타딘의 무 락토오스, 비흡습성 및 무수의 약제학적 조성물{LACTOSE-FREE, NON-HYGROSCOPIC AND ANHYDROUS PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DESCARBOETHOXYLORATADINE}
본 출원은 미국 가특허출원 출원번호 제60/053,050호(1997년 7월 21일 출원), 제60/045,184호(1997년 4월 30일 출원) 및 제60/037,325호(1997년 2월 7일 출원)의 우선권을 주장한다.
본 발명은 데스카르보에톡시로라타딘(DCL)으로 공지된 8-클로로-6,11-디히드로-11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure 111999004282613-pct00011
DCL은 H-1 히스타민 수용체 길항물질인 로라타딘의 대사 유도체이다. 상기 H-1 히스타민 수용체는 통상의 항히스타민에 의해 길항되는 반응을 매개한다. 로라타딘은 항히스타민 활성에 있어서 테르페나딘과 아스테미졸에 비교할만하다는 것과 밀리그램 단위 기준으로 알레르기성 기관지경련 억제에 있어서 테르페나딘보다 4배이상 우수하다는 것이 또한 증명되어 있다.
로라타딘은 또한 감기, 만성 두드러기, 계절적 알레르기성 비염, 그리고 계절적 및 다년성 비염을 포함하는 수 많은 질병 치료에 효과적임이 증명된 바 있다. 그의 항히스타민 활성때문에, 로라타딘은 알레르기성 천식, 당뇨병성 망막병증, 및 진성 당뇨병과 관계되는 기타 소혈관장애 치료에 유용할 수 있다.
항히스타민의 투여는 예를 들어 진정작용, 두통, 구갈, 변비 또는 설사, 체중증가 및 위장관 통증을 포함하는 유해 부작용과 빈번히 관련되어 있다. 로라타딘은 진정작용 없는 항히스타민으로서 언급되는 항히스타민류에 속한다. 이러한 류에는 두개의 다른 공지 항히스타민인 테르페나딘 및 아스테미졸이 또한 포함된다. 테르페나딘과의 비교에서, 로라타딘은 테르페나딘보다 진정작용을 유의성있게 덜 유발한다는 것과, 로라타딘과 관계되는 피로, 두통, 구역질의 발생빈도는 테르페나딘에서 나타나는 정도임이 증명되어 있다.
진정작용 없는 항히스타민의 단점으로서, 상기 류의 화합물은 다른 심각한 전기생리학적 부작용을 유발하는 것으로 보고되어 있다. 이러한 유해 부작용은 급성 심실 부정맥증 또는 토르세이드 더 포인트(torsades de pointes)와 같은 심장 부정맥증과 심실 섬유육종을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 케토코나졸 또 는 에리스로마이신과 함께 테르페나딘을 동시에 투여받은 "건강한" 환자에게서 몇몇의 이러한 심각한 심혈관 부작용이 보고된 바 있다. 아스테미졸과 에리스로마이신을 동시에, 그리고 아스테미졸, 에리스로마이신 및 케토코나졸을 동시에 투여할 때에도 부정맥증이 또한 관찰되었다. 부가하여, 케토코나졸, 이트라코나졸 및 에리스로마이신 각각은 시토크롬 P450을 저해하고, 이것에 의해서 테르페나딘과 아스테미졸과 같은 진정작용 없는 항히스타민의 대사를 억제한다. 그러므로, 이러한 시토크롬 P450 저해제들과 로라타딘 간에는 유해 상호작용에 관한 강력한 잠재력이 또한 존재한다. 따라서, 로라타딘, 테르페나딘 및 아스테미졸의 약리작용에 있어서의 유사성때문에, 케토코나졸, 이트라코나졸, 또는 에리스로마이신같은 마크롤라이드 항생물질 중 어느 것과 로라타딘과의 동시투여를 피해야할 것으로 경고되고 있다.
아스테미졸과 로라타딘의 더욱 심각한 결점은 각 약물의 투여가 흑색종과 섬유육종 종양의 성장과 관련되어 있다는 것이다. 이 관찰 기간동안 유지된 로라타딘의 투여량은 10 mg/day였다.
로라타딘은 잘 흡수되지만, 강력하게 대사되어 주요 대사물질로서 약리학적으로 활성있는 데스카르보에톡시로라타딘(DCL)을 생성한다. 1997년 1월 21일자로 등록된 미국특허 제5,595,997호는 DCL이 효과적이고, 진정작용 없이 항히스타민성 치료를 제공하면서도, 일반적인 항히스타민, 그리고 로라타딘, 테르페나딘 및 아스테미졸 같은 다른 진정작용 없는 항히스타민의 투여시에 통상적으로 관련되는 많은, 때로는 심각한, 유해 부작용을 피하게 한다는 것을 확연하게 개시하였다.
중요한 것은 DCL은 로라타딘보다 종양 증가에 있어서 5 내지 7배정도 불활성 이고 로라타딘과 비교할 때 히스타민 수용체에서 적어도 약 20배이상 우수하다는 것이 증명되었다. 그러므로, 활성성분으로서 DCL 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물이 특히 바람직하다.
DCL을 포함하는 약제학적 조성물의 바람직함을 인식하고, 우리는 통상적인 제조와 보존 조건하에서, 정제, 캅셀제, 산제와 같은 여러가지 약제학적 제형에서 충진제로서 통상적으로 사용되는 화합물인 락토오스가 존재할 때, DCL은 안정하지 못하여 분해되는 것으로 결론을 내려왔다. 시간이 지남에 따라, 락토오스와 DCL 화합물은 갈색 생성물을 형성하고, DCL의 분해정도가 커진다. 갈색의 강도는 통상적으로 보존시간의 정도뿐만아니라, 존재하는 DCL의 양, 그리고 습도 및 온도같은 저장상태에 의존한다.
약제학적 제품의 안정성이란, 비록 예외는 있지만, 특정한 용기에서 특정 제제의 물리적, 화학적, 미생물학적, 치료학적 및 독성학적 기준 이내로 유지될 수 있게 하고, 제품에 표시된 효능도의 약 90%이상을 유지하게 하는 특정 제제의 능력으로 정의될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 유효기간은 추천된 조건에서 보존될 때 약제학적 조성물이 안정하게 유지될 수 있는 시간으로 정의된다.
약제학적 제품의 안정성은 치료성분들의 안정성, 치료 및 불활성 성분들사이의 잠재적 상호작용 등을 포함하는 여러 요소에 의해 영향을 받을 수 있다. 더우기, 상기에서 지적한 바와 같이, 열, 빛 및 습기 같은 물리적 요인은 화학적 상호작용 및 제품의 분해를 가속하거나 촉발할 수 있다.
어떤 특별한 이론에 한정되는 것을 바라지는 않지만, 본 경우에 락토오스는 DCL과 반응하여 이를 분해시켜 엔아민을 형성시킬 수 있는 것으로 믿어진다. 이러한 반응은 또한 다른 모노- 또는 디-사카라이드와 같은 다른 유사한 반응성 부형제에 의해서도 일어날 수 있다.
따라서, 반응성 부형제가 실질적으로 포함되어 있지 않은 혼합, 과립화 또는 타정된 제형으로서 DCL 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 안정한 약제학적 조성물이 특히 바람직하다.
본 발명은 DCL과 락토오스 및 다른 모노- 또는 디-사카라이드와 같은 반응성 부형제사이의 금기를 피한 DCL의 안정한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 DCL은 혼합, 과립화 또는 타정된 제형을 포함하나 이에 제한되지는 않는 한개 이상의 부형제와 친밀한 혼합(admixture)상태이다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예는 락토오스 또는 기타 모노- 또는 디-사카라이드같은 반응성 부형제가 실질적으로 없고, 혼합 또는 과립화 제형의 안정한 약제학적 조성물로서, 데스카르보에톡시로라타딘 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 한개 이상의 약제학적으로 허용가능한 불활성 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 혼합 또는 과립화 제형의 화학적으로 안정한 약제학적 조성물로서, 반응성 부형제가 실질적으로 없으며, 약 1중량% 내지 50중량%의 DCL 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 약 99중량% 내지 50중량%의 한개 이상의 약제학적으로 허용가능한 불활성 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 다른 항히스타민의 사용과 관련되어 종종 발생하는 심각한 유해 부작용을 피하면서 효과적이고, 진정작용 없는 항히스타민 활성을 제공한다. 그러므로, 개시된 조성물은 알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 두드러기, 증후성 피부묘화증, 당뇨병성 망막병증, 및 진성 당뇨병과 관련된 기타 소혈관장애를 포함하나, 이에 한정되지는 않는 수많은 히스타민-유발 질병치료에 효과적이다.
더우기, 상기 개시된 조성물은 진정작용 없는 다른 항히스타민과 관계되는 효과를 회피하기 때문에, 시토크롬 P450을 억제하는 제제와 상기 조성물 사이의 상호작용이 또한 회피된다. 상기 제제는 케토코나졸, 이트라코나졸, 및 에리스로마이신 같은 마크롤라이드를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
활성 DCL성분에 추가하여, 상기 개시된 조성물은 아세틸살리실산, 아세트아미노펜, 이부프로렌, 케토프로렌 또는 나프록센과 같은 비스테로이드성 소염제 또는 기타 비마약성 진통제를 치료학적으로 유효한 양으로 포함할 수 있다. 상기 혼합 조성물은 기침, 감기, 감기유사 증상 및/혹은 독감 및 불안, 통증, 두통, 열 및 이들과 관련된 일반적인 불쾌감의 치료에 효과적이다.
이러한 증상치료에 효과적인 기타 혼합 조성물은, 진통제에 추가하여, 예를 들면 슈도에페드린 같은 충혈완화제,예를 들면 덱스트로메토르판 같은 기침완화제/진해제, 또는 예를 들면 구아이페네신과 같은 거담제 등의 한개 이상의 다른 활성성분을 치료학적으로 유효한 양으로 포함할 수 있다.
흥미롭게도, 우리 연구는 비결합수가 없을 때, 락토오스를 포함하는 DCL조성물에서 분해가 거의 일어나지 않는다는 것을 보여주었다. 통상의 포장 및 보존조건하에서 DCL 약제학적 조성물 제형은 예를 들어 습기형태의 비결합수에 노출될 수 있지만, 비결합수와 습기에 대한 노출을 감소 또는 제거하는 공지의 제조 및 보존공정이 있다.
더우기, 비록 락토오스 외의 부형제도 상기 조성물의 제조성과 치료작용에 영향없이 DCL의 개시된 약제학적 조성물의 제조에 쉽게 사용될 수 있지만, 분무건조된 락토오스는 여전히 부형제로서 선택되고 있다. 분무건조된 형태의 락토오스는 유동성에 있어서 가장 좋은 직타용 충진제에 속하고, 유효 투여량의 적합성(compatability)이 중요하지 않은 저 투여량 제제(<50mg/1회투여량)에 매우 효과적이다.(참조: R. Shangraw, Selection of Manufacturing Process and Excipients with an Emphasis on Direct Compression, Course material from Granulation, Tableting and Capsule Technology, Center for Professional Advancement, East Brunswick, N.J.(1996).) 그러므로, 가능하면 고체 제형의 개발을 위한 이용가능한 잠재적 부형제 중에 락토오스를 포함하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 다른 구현예는 DCL 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 한개 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 비흡습성 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명에 따른 비흡습성 약제학적 조성물은 비결합수 즉, 락토오스 및 DCL사이의 상호작용, 이에 한정되지는 않지만, 과 같은 /DCL 반응성 부형제의 상호작용에 참여할 수 있는 물이 실질적으로 없는 부형제를 포함할 수 있으며, 이러한 부형제는 락토오스 및 다른 모노- 또는 디-사카라이드 같은 다른 반응성 부형제를 포함한다.
상기에도 불구하고 본 발명의 비흡습성 약제학적 조성물은 흡습성 성분 일부 를 포함할 수 있다는 것에 주목하여야 한다.; 그러나, 조성물은 전체적으로는 실질적으로 비흡습성이어야 한다. 더우기, 이러한 비흡습성 약제학적 조성물에 사용되는 적절한 부형제는 α-락토오스 일수화물 등과 같은 수화된 부형제를 포함한다.
전통적으로 약제학적 조성물 또는 제제를 제조할 때, 활성성분 또는 치료제(예를 들어, DCL)는 갈거나 및/또는 체로 걸러 입자 크기를 감소시키거나 및/또는 입자 크기 분포를 좁게 한다. 종종 이것은 용출, 내용물의 균일성, 활성성분의 생체이용률과 같은, 제형의 여러가지 물리화학적 특성을 최적화하기 위하여 사용된다. 그러나, DCL과 락토오스 같은 반응성 부형제사이의 상호작용은 약제학적 조성물 또는 제형에서 DCL 입자의 표면적에 의해 영향을 받을 수 있다.
그러므로, 본 발명의 다른 구현예는 큰입자로 구성된, DCL 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 히스타민-유발 질병치료를 위한 약제학적 조성물을 포함한다. 이들 조성물에 사용되기에 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체는 불활성 부형제 및, 락토오스 또는 기타 모노 혹은 디-사카라이드와 같은 반응성 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된 한개 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 상기 DCL의 "큰 입자" 약제학적 조성물은 적절한 물리화학적 특징(용출, 내용물의 균일성, 생체내 이용률 등)을 가지지만, 락토오스 같은 반응성 부형제와의 금기를 나타내지 않는다.
바람직한 구현예에서, 조성물에 존재하는 DCL 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 약 40중량% 이상의 DCL 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이 250㎛이상의 크기를 가지는 입자를 포함하는 입자크기분포를 가진다.
약제학적 조성물에서 DCL과 락토오스같은 반응성 부형제사이의 상호작용을 억제 또는 방지하기 위한 다른 방법은 DCL이 조성물내의 특정 반응성 부형제와 접촉하는 것을 방지하는 것이다. 가능한 방법으로는 반응성 부형제를 사용하여 제제화하기에 앞서 불활성 또는 비반응성 물질로 DCL 입자를 코팅하는 것이다. 바람직하게는 불활성 코팅은 조성물의 약동력학적 특성(예를 들어, 효능발현 시간 및 생체내 흡수)에 유의성 있는 영향을 주지 않아야 한다.
따라서, 본 발명의 다른 구현예는 치료학적으로 유효한 양의 코팅된 DCL 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는, 히스타민-유발 질병치료을 위한 고형 약제학적 조성물로서 불활성 코팅제로 코팅된 DCL 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 고형약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 상기 DCL 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 우선 전분같은 불활성 부형제와 함께 과립화되고, 그 과립은 불활성 또는 비반응성 코팅제로 코팅된다. 그 후에 상기 코팅된 DCL은 반응성 부형제를 포함한 다른 부형제와 혼합될 수 있다.
적절한 불활성 코팅제 및 입자 또는 과립을 코팅하는 방법은 선행기술에 잘 공지되어 있다. 불활성 코팅제는 적당한 용매에 분산된 불활성 막형성제를 통상적으로 포함하며, 착색제 또는 가소제같은 약제학적으로 허용가능한 보조제를 더욱 포함할 수 있다. 바람직하게는 DCL의 입자 또는 과립은 수용성 또는 비수용성 막 코팅기술 또는 마이크로캅셀화를 사용하여 코팅된다. 적당한 불활성 막형성제는 메틸셀룰로우스, 히드록시메틸 셀룰로우스, 카르복시메틸셀룰로우스, 히드록시프로필 메틸셀룰로우스, 히드록시프로필 셀룰로우스, 히드록시에틸 셀룰로우스, 메틸히드록시에틸셀룰로우스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로우스 등의 셀룰로우스류; 폴리비닐 피롤리돈 같은 비닐류; 폴리에틸렌 글리콜 같은 글리콜류; 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-메타크릴레이트 산 에스테르 공중합체 및 에틸아크릴레이트-메틸아크릴레이트 공중합체 같은 아크릴류; 및 말토덱스트린 및 폴리덱스트로오스 같은 기타 카보히드레이트 중합체류를 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는 생체내 흡수가 유의성 있게 지연되지 않도록, 불활성 코팅제는 히드록시프로필 메틸셀룰로우스 같은 친수성 막형성제를 함유한다.
일단 DCL의 입자 또는 과립제제가 불활성 코팅제로 코팅되면, 기타 불활성물질 및 락토오스 같은 반응성 부형제를 가지고 혼합, 과립화, 타정 및 이들의 결합을 포함(이에 한정되는 것은 아님)하는 표준기술을 사용하여, 코팅된 DCL을 제제화시켜 예를 들어 정제, 캐플릿(caplets), 캅셀제, 트로키(troch)제 등의 다양한 제형으로 제조할 수 있다.
그레고리 등의 미국특허 제4,371,516호에서 개시된 것과 같이 DCL은 속방출성 제형으로 또한 제제화될 수 있다. 이러한 제형은 DCL을 환자에게 빠르게 흡수시킬 수 있으므로, DCL의 속방출성 제형은 특정 용도를 위해 특히 유리할 수 있다. 여기에서 사용되는 "속방출성 제형"이라는 용어는 제형 또는 약제학적 조성물이 예를 들어 물에서 10초내에 빠르게 붕해되는 것을 의미한다. 붕해시간은 미국특허 제4,371,516호에서 개시된 방법과 같이 선행기술에서 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다. DCL은 또한 발포성 제형으로 제제화될 수 있고, 이는 선행기술에 공지 된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 발포성 제형은 통상적으로 활성성분(예를 들어 DCL)에 부가하여 소듐 비카보네이트 및, 시트르산, 타르타르산 또는 소듐 비포스페이트 중의 어느 하나를 포함할 수 있다. 물과 혼합될 때, 산-염기 반응의 결과로 이산화탄소가 유리된다. DCL의 속방출성 또는 발포성 제형은 락토오스 또는 다른 모노- 혹은 디-사카라이드 같은 반응성 부형제와 함께 제형화되면 안된다는 것에 주목해야 한다.
따라서, 본 발명의 다른 구현예는 치료학적으로 유효한 양의 DCL 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 운반하는 개방 매트릭스망(open matrix network)을 포함하는, 히스타민-유발 질병치료를 위한 속방출성 고형 약제학적 제형을 포함하며, 여기서 개방 매트릭스망은 DCL 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염과 상호작용하지 않는 약제학적으로 허용가능한 수용성 또는 수분산성 담체를 포함한다.
본 발명의 속방출성 약제학적 제형에 사용되기에 적합한 담체 또는 속용해성 불활성 담체는 젤라틴, 특히 수소화된 젤라틴 같은 폴리펩타이드류; 수소화된 덱스트란 또는 덱스트린과 같은 폴리사카라이드류; 소듐 알기네이트 같은 알기네이트류; 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 담체는 또한 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 아카시아, 만니톨, 솔비톨, 글리신 및 이들의 혼합물과 같은 불활성 부형제를 포함할 수 있다(미국특허 제4,371,516호 참조). 또한, 담체는 예를 들어 착색제, 방향제, 방부제 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 보조제를 더욱 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 다른 구현예는 치료학적으로 유효한 양의 DCL 또는 약제학적 으로 허용가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 히스타민-유발 질병치료를 위한 데스카르보에톡시로라타딘의 무수의 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 무수 조성물에 사용될 수 있는 담체 또는 부형제는 락토오스 혹은, 모노- 또는 디-사카라이드 부형제 같은 기타 반응성 부형제뿐만 아니라, 본 발명에 따른 반응성 부형제가 실질적으로 없는 안정한 약제학적 조성물에 유용한 불활성 부형제도 포함한다.
무수 약제학적 조성물은 전체적으로, 실질적으로 무수 조성물을 유지하는 방법으로 제조 및 보존되어야 한다. 예를 들어, 상기 조성물은 무수 또는 저습 성분을 사용하거나, 저수분 또는 저습도 조건을 사용하는 등의 방법으로 제조될 수 있으며, 이렇게 생성되는 약제학적 조성물은 실질적으로 무수상태 즉, 실질적으로 비결합수가 없다.
또한, 반응성 부형제가 실질적으로 없는 혼합, 과립화 또는 타정된 제형의 개시된 약제학적 조성물로서의 DCL의 비흡습성 및 무수 약제학적 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 완화제, 진해제 또는 거담제와 같은 한개 이상의 다른 활성성분뿐만 아니라, 치료학적으로 유효한 양의 비스테로이드성 소염제 또는 기타 비마약성 진통제를 포함할 수 있다. 이러한 치료제의 예는 락토오스같은 반응성 부형제가 실질적으로 없는 DCL 조성물에 대해 이용가능한 모든 것들을 포함한다.
본 발명에 따라 제조된 무수 DCL 약제학적 조성물은 무수성이 유지되도록 제조하고 보존해야 한다. 따라서, 상기 조성물은 물에 노출되는 것을 방지하기 위하여, 선행기술에 공지된 물질로 포장하여 적당한 처방키트속에 상기 조성물이 존재 하게 할 수 있다. 이러한 포장은 차폐 봉인호일, 플라스틱류 및 단위 투여량, 예를 들어 발포고 팩 또는 스트립 팩등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 이러한 포장은 여기에서 개시된 어떤 다른 제형에도 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 수 많은 다른 장점과 특징은 다음의 바람직한 구현예의 상세한 설명 및 첨부된 청구항에 의하여 명백해질 것이다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
본 발명은 많은 다른 제형으로 구현될 수도 있지만, 본 발명의 바람직한 구현예를 보이겠다. 그러나, 본 개시는 본 발명의 원리에 대한 한 예시화로 간주되므로 설명된 구현예에 본 발명이 제한되지 않음을 주목해야 한다.
상기에서 언급된 것처럼, 예를 들어 수분 또는 습기와 같은 비결합수에 노출된, 락토오스 또는 다른 반응성 부형제를 포함하는 DCL의 약제학적 조성물 또는 제형은 매우 빠르게 분해된다. 유효기간 또는 경시적인 제제의 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해서, 장시간의 보존을 모의 실험하는 방법으로서 물의 첨가(예를 들어 5%)가 약제학적 기술에서 폭 넓게 수용된다(참조: Jens T. Cartensen, Drug Stability: Principle & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY,NY,1995,pp.379-80). 실제로, 물과 온도는 상기 연구를 촉진시킨다.
더우기, 제제의 제조, 취급, 포장, 보존, 운송 및 사용 중에 예를 들어 수분 및/또는 습기같은 흡습에 유리한 조건이 흔하게 발생하므로, 제제에 대한 물의 효과는 매우 중요하다. 그러므로, 정상적인 제조공정, 포장 및 보존 조건에서 조성물이 격는 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉때문에 DCL을 함유하는 약제학적 조 성물 또는 제제에서 락토오스 혹은, 다른 모노- 또는 디-사카라이드 부형제 같은 기타의 반응성 부형제의 사용을 피해야 함이 분명하다.
약제학적 제품 또는 조성물의 안정성은 비록 예외는 있지만, 특정 용기에서, 이것의 물리적, 화학적, 미생물학적, 치료학적 및 독성학적 기준이내로 유지되고, 이것의 표시 효능도에 대해 약 90%이상으로 유지되는 특정 제제의 능력으로 정의된다. 그러므로, 예를 들어 유효기간은 약제학적 제품 또는 조성물이 추천된 조건하에서 보존될 때 안정하게 유지되는 시간으로 정의된다.
많은 요인들이 약제학적 제품 또는 조성물의 안정성에 영향을 미치며, 이들 요인에는 예를 들어, 치료성분의 안정성, 치료성분과 비활성 성분사이의 잠재적 상호작용 또는 금기(예를 들어, 락토오스 같은 어떤 부형제와 DCL사이의 상호작용)등이 포함된다.
DCL의 분해는 다른 비반응성 부형제의 존재하에서는 일어나지 않는다. 여기에서 사용된 "불활성 부형제" 및 "비반응성 부형제"라는 용어는 접합제/충진제, 붕해제, 활택제, 항고화제(anti-caking agents), 분산제, 방부제, 필름 코팅제, 가소제, 계면활성제 등을 포함(이에 한정되지는 않는다)하며, 통상적인 제조, 포장 및 보존 조건에서 DCL과 적합하며 상호작용을 하지 않는 부형제를 의미한다. 본 발명에서 사용할 수 있는 불활성 부형제 또는 비반응성 부형제는 선행기술에 잘 공지되어 있고, 말토덱스트린, 셀룰로우스, 칼슘 포스페이트, 칼슘 포스페이트 2수화물, 칼슘 카보네이트, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 칼슘 설페이트 2수화물 및 옥수수 전분을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 더우기, 불활성 또는 비반응성 부형제는 제조가능성과 치료성능에서 락토오스를 이용하는 것에 비교할 만한 약제학적 조성물을 제공한다.
여기에서 사용되는 "불활성 담체"라는 용어는 한개 이상의 불활성 부형제 또는 비반응성 부형제를 포함하는 담체 또는 기제를 의미한다.
여기에서 사용된 "반응성 부형제"라는 용어는 비결합수의 존재하에서 DCL과 반응하는 부형제를 언급하며, 예를 들어, 락토오스 및 다른 모노- 또는 디-사카라이드 부형제를 포함한다. 여기에서 사용된 "반응성 부형제가 실질적으로 없는", "락토오스가 실질적으로 없는" 및 "무 락토오스"라는 용어는 DCL의 제형 또는 약제학적 조성물에서 반응성 부형제 또는 락토오스가 존재한다고 하더라도, 적당하게 존재하여 그 양이 DCL과 락토오스 같은 특정 부형제사이의 금기를 유발하기에 불충분하다는 것이며, 이러한 금기는 약제학적 조성물의 사용형태 또는 약제학적 조성물의 유효기간 중 DCL효능도에 나쁜 영향을 주어 처음 효능도의 약 90%이하가 되게 한다는 것이 본 발명자들에 의해 발견되었다.(참조: USP XXI/XVI에서 개시된 기준). 반응성 치환체가 실질적으로 없는 본 발명의 조성물에 존재할 수 있는 어떤 반응성 부형제의 양은 통상적으로 약 20중량% 이하, 바람직하게는 10중량% 이하이고, 더욱 바람직하게는 1중량% 이하로 되어야 한다.
여기에서 사용된 "비결합수"라는 용어는 예를 들어, α-락토오스 1수화물 같이 약제학적 조성물의 한개 이상 성분의 안정한 수화물의 형태로 존재하지 않는 물로 지칭된다. 비슷하게, 여기에서 사용된 "무수"라는 용어는 DCL의 제형 또는 약제학적 조성물에서 비결합수가 존재하더라도 그 양이 락토오스 같은 반응성 부형제와 DCL사이의 금기를 촉발 및/또는 가속시키기에는 불충분하다는 의미이다. 더우기, 여기에서 사용된 "무수 조건" 또는 특성(nature)의 의미는 수분을 포함하는 비결합수가 실질적으로 없다는 것을 의미한다. 여에서 사용된 "비흡습성"이라는 용어는 전반적인 제형 또는 약제학적 조성물이 실질적으로 비흡습성이라는 의미 즉, 락토오스 같은 반응성 부형제와 DCL사이의 금기를 촉발 및/또는 가속시키기에 충분한 비결합수가 존재하지 않는다는 것을 의미한다.
"비결합수가 실질적으로 없는"이라는 용어는 통상적으로 물이 약 5중량%이하, 바람직하게는 약 1중량%이하, 더욱 바람직하게는 약 0.1중량%이하로 존재한다는 의미이다.
DCL은 자유염기 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 형태로서 본 발명에 따라 제조된 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능한 비독성 유기 또는 무기의 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 상기 유기산은 예를 들어 개미산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루타민산, 글루쿠론산, 말레산, 퓨로산, 벤조산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(팜모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 스테아르산, 설파닐산, 갈락튜론산 및 알젠산과 같은 지방족산, 방향족산, 카르복실산 및 설폰산계의 유기산들을 포함한다. 상기 무기산류의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산이 있다. 상기 유기류의 예에는 예를 들어, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인(N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인이 포함된다. 상기 무기 염 기류의 예에는 리튬, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연으로부터 만들어진 금속염들이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 1)치료학적으로 유효한 양의 DCL 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 2)치료학적으로 유효한 양의 한개 이상의 비스테로이드성 소염제 또는 비마약성 진통제 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 또한 포함할 수 있다.
부가하여, 개시된 조성물은 1)치료학적으로 유효한 양의 DCL 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 2)치료학적으로 유효한 양의 충혈완화제 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함할 수 있다.
"치료학적으로 유효한 양"은 DCL 또는 그의 약제학적 염의 경우에, 알레르기성 비염 및, 두드러기, 증후성 피부묘화증, 피부염, 알레르기성 천식 같은 다른 알레르기성 질병; 당뇨병성 망막병증 또는 진성 당뇨병과 관련되는 소혈관 질병; 및 기침, 감기, 감기류 같은 알레르기성 비염과 관계되는 증상, 및/또는 재채기, 비루, 유루 및 피부자극을 포함(이에 한정되지는 않음)하는 독감 증상을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 히스타민-유발 질병의 치료와 조치에 있어서 치료적 이익을 제공하는 양을 의미한다.
급성 또는 만성 질병치료에 있어서 DCL의 예방학적 또는 치료학적으로 유효한 양은, 치료받을 상태의 심각성에 따라 달라질 수 있다. 투여량 및 아마도 투여회수까지도 환자의 개별적인 나이, 몸무게 및 감응에 따라 또한 달라질 수 있다. 일반적으로, 일일 총 투여량의 범위는 상기에서 설명된 조건에 대하여 약 0.1mg 내 지 10mg이고, 일회에 또는 수회로 나누어 투여한다. 바람직하게는 일일 경구투여량의 범위가 약 0.1mg 내지 약 5mg이고, 더욱 바람직하게는 0.2mg 내지 1mg 이다.
어린이, 65세 이상의 환자 및 신장 또는 간 손상이 있는 환자는, 처음에 저량을 투여한 후 각 환자의 개별적인 감응도 또는 혈중농도에 따라 조정해야 할 것으로 추천되고 있다. 당해분야 통상의 당업자에게는 당연할 수 있는데, 특별한 경우에 상기 범위외의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수도 있다. 임상학자 또는 치료의사는 개별 환자의 감응을 토대로 투여요법을 일시중지, 조정 또는 종결할 시기 및 방법을 알 수 있음도 공지의 사실이다.
"치료학적으로 유효한 양의 DCL 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염"은 상기에서 기술된 투여량의 범위에 포함된다. 따라서, "1)치료학적으로 유효한 양의 DCL 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 2)치료학적으로 유효한 양의 한개 이상의 비스테로이드성 소염제 또는 비마약성 진통제 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는", 그리고 "1)치료학적으로 유효한 양의 DCL 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 2)치료학적으로 유효한 양의 충혈완화제 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는"의 구절은 상기에서 기술된 투여량과 투여회수 계획에 또한 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, DCL로서 치료학적으로 유효한 투여량으로 환자에게 제공될 수 있는 어떠한 적절한 투여경로에 의해서도 투여될 수 있다. 여기에 기술된 DCL의 약제학적 조성물은 경구투여용으로 제형화 될 수 있다. 적당한 투여 제형에는 정제, 트로키제(troch), 카시에낭(cachet), 캐플렛제(caplet) 및 캅셀 제(경질 및 연질 젤라틴 캅셀제를 포함)등이 포함된다. 그러나, 환자(예를 들어 투여량의 정확성, 접촉성, 운반성, 부드러운 맛 및 투여의 용이함) 및 제조업자(예를 들어, 제조의 간편함과 경제성, 포장, 운송 및 소분시의 안정성과 편리함)에게 제공되는 장점때문에 정제형태의 제형이 바람직한 투여 형태이다.
반응성 부형제가 실질적으로 없는 약제학적 조성물은 "약제학적으로 허용가능한 불활성 담체"를 더욱 포함할 수 있고, 이러한 표현은 락토오스와는 다른 전분, 폴리올, 과립화제, 미세결정 셀룰로우스, 희석제(diluents), 활택제, 결합체 및 붕해제 등을 포함하는 한개 이상의 불활성 부형제를 포함하다는 의미이다. 본 발명에 따른 무수의, 비흡습성의 및 기타의 조성물들은 어떠한 "약제학적으로 허용가능한 담체"라도 포함할 수 있고, 이러한 표현은 α-락토오스 1수화물과 같은 반응성 부형제 뿐만 아니라 한개 이상의 불활성 부형제를 포함한다는 의미이다. 만약 원한다면, 개시된 조성물의 정제형태의 제형에는 표준의 수성 또는 비수성 기술로 코팅을 할 수 있으며 다만, 비수성 코팅 및 코팅 기술은 반응성 부형제가 실질적으로 없는 개시된 조성물의 정제에 대해 사용해야 한다는 전제하에서이다. "약제학적으로 허용가능한 담체"는 제어 방출 수단도 포함한다.
본 발명의 조성물은 기타 치료성분, 항응고화제, 방부제, 감미제, 착색제, 향료, 건조제, 가소제, 염료 등을 또한 선택적으로 포함할 수 있다. 그러나, 이러한 선택적인 성분들은 어떠한 것이라도, 제형의 안정성을 확보하기 위해서 DCL과 적합성이 있어야 한다.
약제학적으로 허용가능한 담체 및 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체 및 상기에서 언급된 부가성분으로서 사용할 수 있는 부형제의 예는 다음을 포함하나 이에 한정되지는 않는다:
결합제: 옥수수 전분, 감자 전분, 기타 전분, 젤라틴, 아카시아 같은 천연 및 합성검, 소듐 알기네이트, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말화 트라가칸트, 구아르 검, 셀룰로우스 및 이것의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰오우스, 셀룰로우스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로우스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로우스, 전제라틴화 전분,(예를 들어, 콜로콘사의 STARCH 1500
Figure 111999004282613-pct00002
및 STARCH 1500 LM
Figure 111999004282613-pct00003
), 히드록시프로필 메틸 셀룰로우스, 미세결정 셀룰로우스(예를 들어, FMC사 [Marcus Hook, PA, USA]의 AVICEL-PH-101TM, -103TM 및 -105 TM와 같은 AVICELTM ), 또는 이들의 혼합물;
충진제: 탈크, 칼슘 카보네이트(예를 들어, 과립제 또는 산제), 2염기 칼슘 포스페이트, 3염기 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트(예를 들어, 과립제 또는 산제), 미세결정 셀룰로우스, 분말화 셀룰로우스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 솔비톨, 전분, 전젤라틴화 전분, 또는 이들의 혼합물;
붕해제: 아가-아가, 알긴산, 칼슘 카보네이트, 미세결정 셀룰로우스, 크로스카멜로우스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 스타치 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 전제라틴화 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로우스, 검, 또는 이들의 혼합물;
활택제: 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경질광유, 글리 세린, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화된 식물유(예를 들어, 땅콩유, 목화씨유, 해바라기씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레이트, 에틸 라우레이트, 아가, 실로이드 실리카 겔(AEROSIL 200, W.R. 그레이스사, 볼티모어, MD 미국), 합성 실리카의 응집된 에어로졸(도우사사, 플라노, TX 미국), 발열성의 실리콘 이산화물(CAB-O-SIL, 카보트 사, 보스톤, MA 미국), 또는 이들의 혼합물;
항고화제: 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 실리콘 이산화물, 콜로이드성 실리콘 이산화물, 탈크, 또는 이들의 혼합물;
항균제: 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 부틸 파라벤, 세틸피리디늄 클로라이드, 크레졸, 클로로부탄올, 데히드로아세트산, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 니트레이트, 포타슘 소르베이트, 프로필파라벤, 소듐 벤조에이트, 소듐 데히드로아세테이트, 소듐 프로피오네이트, 소르브산, 티메졸, 티모, 또는 이들의 혼합물; 및
코팅제: 소듐 카르복시메틸 셀룰로우스, 셀룰로우스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로우스, 젤라틴, 약제학용 글레이즈, 히드록시프로필 셀룰로우스, 히드록시 메틸셀룰로우스, 히드록시프로필메틸 셀룰로우스 프탈레이트, 메틸셀룰로우스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀락, 수크로우스, 티타늄 이산화물, 카누바 왁스, 미세결정 왁스, 또는 이들의 혼합물.
반응성 부형제가 실질적으로 없으며, 생성된 조성물의 비흡습성 또는 무수성 의 특징이 유지된다는 전제하에서, 어떠한 약학적 방법으로라도 언급된 성분 중 어느 것을 포함시켜 개시된 조성물을 제조할 수 있다. 가령, 정제의 경우 특정 조성물의 특징 및 본 발명의 원리에 부합되는 부가 성분 한개 이상을 임의로 가지고 압축 또는 몰딩에 의하여 제조할 수 있다. 상기에서 기술된 결합제, 활택제, 불활성 희석제, 계면활성 또는 분산제 또는 기타 적합한 부형제를 임의로 혼합한 분말 또는 과립 같은 자유 유동형태의 활성성분을 적당한 기계로 타정하여 압축정을 제조할 수 있다. 각 정제는 활성성분 즉, DCL 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 0.1mg 내지 약 10mg을 포함하는 것이 바람직하고, 약 0.1mg 내지 약 5mg을 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 구현예에 따라서 제조된 DCL의 제형을 포함하는 모든 성분은 USP/NF의 약제학적 성분 및 배합의 기준을 바람직하게 만족시키거나 능가한다는 것이 주목된다. USP/NF의 목적은 치료기술분야에서 실제로 사용되는 물질 및 그 제제에 대한 권위있는 기준(standard)과 명세(specification)를 제공하는 것이다. USP/NF는 이러한 물질의 명칭, 정의, 확인을 위한 묘사 및 기준, 품질, 강도, 순도, 포장 및 표지(labeling)를 확립해 준다. 또한, 실제적으로 이들의 생산 및 제조의 공식과 검사의 방법에 있어서 필요한 취급 및 보완에 관한 정보를 제공한다.
여기에서 기술하고 청구하는 DCL 조성물은 상기 성분 각각과 그러한 성분으로 만들어진 여러가지 제형 각각에 대하여 USP/NF(예를 들어, USP XXI/NF XVI)에서 개시한 약제학적 기준을 만족시킨다. 실제로, 개시된 DCL 조성물은 최소한 USPXXI/NFXVI에서 설정한 기준을 만족시키기 위하여 약제학적으로 허용가능한 배 합 및 약제학적으로 허용가능한 양의, 약제학적으로 허용가능한 성분으로 이루어진 약제학적으로 허용가능한 제형이라고 말할 수 있다.
부형제의 적합성 연구의 결과
Ⅰ. 첫 연구는 DSC(Differential scanning calorimetry)를 이용하여 통상의 부형제와 DCL의 화학적 적합성을 알아보기 위하여 실시하였다. 상기 연구는 데스카르보에톡시로라타딘(Lot 589-YF-15A)을 활성약물로 사용하였다.
실험된 부형제 :
AVICELTM 미세결정 셀룰로우스
STARCH 1500
Figure 111999004282613-pct00004
락토오스(α-락토오스 1수화물)
실험방법: 여러가지 부형제를 DCL(80% 부형제 대 20% 약물)과 건조혼합시켰다. 순수한 약물 및 각 혼합물에 대하여 DSC를 작동시켰다.
결과: DCL에 대한 DSC곡선은 149.82℃에서 흡열성 융해 피크를 나타내었다. 락토오스와 건조혼합된 경우, 락토오스에 대한 저 융해흡열과 DCL의 융해흡열이 결합되어 고체 분산을 암시하는 단일 융해를 나타내었다. 또한, 락토오스의 고 융해 흡열이 더 낮은 온도로 감소되었다. 이러한 거동은 활성약물/부형제의 상호작용을 암시한다.
DCL 및 AVICELTM의 건조혼합물에 대한 DSC 관측은 147.55℃에서 하나의 흡열을 나타내었는데, 이것은 AVICEL TM이 없을 때의 DCL의 대략적인 녹는 점이다. 기준선은 AVICELTM의 존재에 의하여 부적절하게 영향을 받기 때문에 약간의 녹는 점 차이는 외삽된 개시온도의 오차에 기인할 수 있다. 그러므로 혼합물의 흡열은 순수 DCL과 같은 것으로 보이고, AVICEL TM과의 상호작용이 없음이 분명해진다.
STARCH 1500
Figure 111999004282613-pct00005
과 DCL의 건조혼합물은 AVICEL TM혼합물에서 처럼, 147.75℃에서 한개의 피크를 나타내었다. 그러므로, DCL과 STARCH 1500
Figure 111999004282613-pct00006
사이의 상호작용이 있는 것으로 보이지 않는다. 상기의 결과는 아래 표 1에 도시하였다.
물질 비고
DCL 한개의 피크 149.82℃
AVICELTM 피크 없음(녹지 않음)
STARCH 1500
Figure 111999004282613-pct00007
 피크 없음(녹지 않음)
α-락토오스 1수화물 두개의 피크 140.81℃, 210.47℃
DCL/AVICELTM 한개의 피크 147.55℃, 상호작용없음
DCL/STARCH 1500
Figure 111999004282613-pct00008
 한개의 피크 147.75℃, 상호작용없음
DCL/α-락토오스 1수화물 두개의 피크 145.04℃, 195.17℃ 고형 분산

Ⅱ. 두번 째 실험은 5% 물이 존재할 때와 존재하지 않을 때에 락토오스와 DCL로 구성된 제제의 안정성을 알아보기 위하여 수행했다. 이 실험은 데스카르보에톡시로라타딘(Lot589-YF-15A)를 사용하였다.
실험방법: DCL과 락토오스를 넣기 위하여, 끝에 크림프가 있는 20ml 갈색 바 이알을 여러개 준비하였다. 바이알의 내용물은 (1)건조 DCL;(2)20% 건조 DCL 및 80%락토오스; 그리고 (3)20% DCL, 80% 락토오스 및 5% 물로 했다. 바이알을 16일동안 오븐에서 60℃로 유지한 후, HPLC를 이용하여 256nm에서 분석하였다.
결과: 유일하게 유의성 있는 분해가 일어난 것은 5%을 함유한 바이알이었다. 이 샘플은 Drug Stability (카르스텐센 외, pp. 379-380)에 기술된 바와 같이, 약물/부형제 상호작용이 최악의 경우일 때의 양상을 나타내었다. 그러므로, 이러한 데이타들은 부형제 상호작용 실험을 위한 통상의 가속 조건하에서, α-락토오스 1수화물의 존재가 DCL의 안정성에 바람직하지 않은 영향을 미친다는 것을 보여주는 것이며, 반면에 5% 수분의 존재가 없을 때에는 고형의 DCL/락토오스 조성물이 이처럼 심한 분해를 나타내지는 않았다. 이러한 결과는 아래 표 2에 나타내었다.
샘플 T0wt. DCL(mg) T16wt. DCL(mg) 분해(%)
DCL 28.70 28.70 0
DCL/락토오스 19.82 19.74 0.40
DCL/락토오스/5%물 39.70 19.51 50.86

Ⅲ. 세 번째 실험은 의도적인 물의 첨가가 있는 경우와 없는 경우에 있어서, 락토오스와 DCL의 반응성을 평가하기 위해서 수행되었다. 또한 보관에 앞서 약절구와 절구공이 안에서 DCL/락토오스 혼합물을 분쇄하여 감소된 입자크기의 효과도 평가하였다. 가속 조건(75% RH, 60℃)하에서 여러가지 기간동안 샘플을, 끝에 크림프가 있는 갈색 바이알(상기와 같음)에 넣어 보관한 다음, 락토오스와 DCL의 반응성을 시험하였다. 결과는 하기의 표 3에 나타내었다.
락토오스와 DCL의 반응성
보관 시간 (60℃/75%RH) 처리 초기량에 대한 비율 (%)
4주 순수물 99.70
4주 80% 락토오스 68.58
4주 80% 락토오스/5% 물 49.57
1주 80% 락토오스/5% 물* 90.35
2주 80% 락토오스/5% 물* 49.07
4주 80% 락토오스/5% 물* 48.80
4주 80% 락토오스** 46.95
4주 80% 락토오스** 49.52
* 약절구와 절구공이로 감소시킨 DCL 및 락토오스 입자크기
** 고표면적 Fast Flo
Figure 111999004282613-pct00009
락토오스
결과에서 보여 주듯이, DCL/락토오스 상호작용의 반응 정도 및/또는 속도는 물의 첨가가 없을 때 감소되었다. 게다가, DCL 및 락토오스의 입자크기의 감소는 가속 조건하에서 2주 내지 4주 동안의 보관 후 동일한 반응 정도를 나타내었다. 크기가 감소되지 않은 물질에 비하여 이 속도가 가속되었는지 여부를 결정하는 것은 비교 데이타의 부족 때문에 불가능했다. 그러나, 고표면적 락토오스를 포함하는 샘플은 첨가된 물이 없어도 반응을 일으킨다는 것에 주목할 만하다. 이러한 결과는 Fast Flo
Figure 111999004282613-pct00010
락토오스는 그 바람직한 흐름 및 압축특성에도 불구하고 분해속도를 빠르게 하기 때문에, 반응속도가 일부 역치값 이상에서 표면적에 의존한다는 것을 암시한다.
하기의 표 4에 보인 것 처럼, 5%물을 첨가시킨 샘플을 포함하여 유사한 조건하에서 락토오스와 로라타딘의 반응성은 무시할 만하였다.
로라타딘과 락토오스의 반응성
보관 시간 (60℃/75%RH) 처리 초기량에 대한 비율(%)
4주 순수물 99.35
4주 80% 락토오스 100.33
4주 80% 락토오스/5% 물 100.37

실시예
본 발명의 여러가지 구현예는 반응성 부형제가 실질적으로 없는 DCL 약제학적 조성물에 대한 다음의 실시를 통하여 더욱 자세히 설명되며, 이는 실예의 수단으로서 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
DCL의 압축정은 통상의 습식 과립화기술을 사용하여 제조할 수 있으며, 각 투여 단위체는 0.1mg 내지 10mg의 DCL을 함유한다.
1정당 10,000정당
DCL 10mg 100g
녹말 60mg 600g
탈크 12mg 120g
아카시아 12mg 120g
스테아르산 1mg 10g
아카시아 및 동량의 전분을 혼합하여, DCL을 과립으로 만드는데 사용할 풀을 만들었다. 혼합물을 건조하고, 체를 통과시켰다. 나머지 물질을 첨가하고, 완전히 혼합했다. 생성된 혼합물을 9/32인치(7mm) 펀치를 사용하여 타정하여 정제를 만든다.

실시예 2
DCL의 압축정은 통상의 건식 과립화기술을 사용하여 제조할 수 있으며, 각 단위체는 0.1mg 내지 10mg의 DCL을 함유한다.
1정당 10,000정당
DCL 10mg 100g
전분 85mg 850g
전분을 건조하여 습도 함량 10%로 만든 다음, DCL과 완전히 혼합한다. 생성된 혼합물을 강타하여 슬러그로 만든 다음 갈아서 곱고 가는 크기로 만들었다. 9/32인치(7mm)펀치로 타정하여 정제를 만든다.
실시예 3
DCL 압축정은 통상의 직타법을 사용하여 제조할 수 있으며, 각 투여 단위체는 0.1mg 내지 10mg의 DCL을 함유한다.
1정당 10,000정당
DCL 10mg 100g
미세결정 셀룰로우스 80mg 800g
스테아르산 5mg 50g
콜로이드성 실리카 1mg 10g
모든 성분을 적합한 혼합기에서 혼합했다. 결과 혼합물은 9/32인치(7mm)펀치로 타정하여 정제로 만든다.
실시예 4
DCL의 저작정 또한 통상의 직타법을 사용하여 제조할 수 있으며, 각 투여 단 위체는 0.1mg 내지 10mg의 DCL을 함유한다.
1정당 10,000정당
DCL 10mg 100g
만니톨, USP 70mg 700g
미세결정 셀룰로우스 7mg 70g
옥수수 전분 3mg 30g
칼슘 스테아레이트 2mg 20g
조미제 qs qs
모든 성분을 적당한 혼합기에서 혼합한다. 혼합물은 9/32인치(7mm) 평면-사면모서리 펀치로 타정하여 정제를 만든다.
실시예 5
대두유, 레시틴, 목화씨유, 또는 올리브유 같은 소화가능한 오일에 DCL을 혼합시킨 혼합물을 양압펌프로 젤라틴에 주입시켜, 연질 젤라틴 DCL캅셀제를 제조할 수 있으며, 각 투여 단위체는 0.1mg 내지 10mg의 DCL을 함유한다.
실시예 6
본 실시예는 락토오스를 포함하는 DCL의 무수 약제학적 조성물의 실례로서 제공된다. DCL 압축정을 통상의 건식 과립화기술을 사용하여 제조할 수 있으며, 각 투여 단위체는 0.1mg 내지 10mg의 DCL을 함유한다.
1정당 10,000정당
DCL 10mg 100g
락토오스(과립, 12-메쉬) 35mg 350g
전분 25mg 250g
탈크 25mg 250g
마그네슘 스테아레이트 0.2mg 2g
모든 성분을 완전히 혼합한 다음 슬러그형태로 강타한다. 슬러그를 갈고, 14내지 16메쉬 체에 통과시켜 과립을 얻은 다음, 9/32인치(7mm)오목펀치로 타정하여 정제를 만든다.
부형제에 대한 정제의 최종 중량에 대한 활성성분의 비율을 변경하면서 다른 강도의 정제 및 캅셀을 제조할 수 있다.
본 발명은 특별한 구현예로서 기술되었지만, 본 구현예는 단지 실례의 수단으로서 제시되었으며, 본 발명이 반드시 여기에 한정되는 것이 아님을 이해해야 한다.
다음에 오는 청구항의 관념 및 관점내에서 변형 및 변화가, 통상의 당업자에게는 본 개시를 통해서 쉽게 명백해질 것이다.

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  41. 혼합 또는 과립화된 데스카르보에톡시로라타딘 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 불활성 부형제의, 락토오스가 없는 코어를 포함하고 그 코어가 불활성 코팅제로 코팅되는 경구투여용 약제학적 단위제형.
  42. 제41항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 불활성 부형제가 하나 이상의 왁스 성분을 포함하는 경구투여용 약제학적 단위제형.
  43. 제41항에 있어서, 불활성 코팅제가 불활성 막형성제를 포함하는 경구투여용 약제학적 단위제형.
  44. 제41항에 있어서, 락토오스 없는 코어가 0.1~10 mg의 데스카르보에톡시로라타딘을 포함하는 경구투여용 약제학적 단위제형.
  45. 제41항에 있어서, 락토오스 없는 코어가 치료학적으로 유효한 양의 진통제 및 충혈완화제 중에서 선택된 어느 하나 이상을 더 포함하는 경구투여용 약제학적 단위제형.
  46. 제41항에 있어서, 알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 또는 진성 당뇨병과 관련된 소혈관장애 치료를 위한 경구투여용 약제학적 단위제형.
  47. 제41항에 있어서, 당뇨병성 망막증 치료를 위한 경구투여용 약제학적 단위제형.
  48. 제41항에 있어서, 피부묘화증 또는 피부염증 치료를 위한 경구투여용 약제학적 단위제형.
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