CZ119499A3 - Farmaceutické prostředky obsahující dekarboethoxyloratadin, které neobsahují laktózu, nejsou hygroskopické a jsou bezvodé - Google Patents

Farmaceutické prostředky obsahující dekarboethoxyloratadin, které neobsahují laktózu, nejsou hygroskopické a jsou bezvodé Download PDF

Info

Publication number
CZ119499A3
CZ119499A3 CZ991194A CZ119499A CZ119499A3 CZ 119499 A3 CZ119499 A3 CZ 119499A3 CZ 991194 A CZ991194 A CZ 991194A CZ 119499 A CZ119499 A CZ 119499A CZ 119499 A3 CZ119499 A3 CZ 119499A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
dcl
decarboethoxyloratadine
acceptable salt
Prior art date
Application number
CZ991194A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin P. Redmon
Hal T. Butler
Stephen A. Wald
Paul D. Rubin
Original Assignee
Sepracor, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27365195&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ119499(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sepracor, Inc. filed Critical Sepracor, Inc.
Publication of CZ119499A3 publication Critical patent/CZ119499A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/618—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate
    • A61K31/621—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. benorylate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Farmaceutické prostředky obsahující dekarboethoxyloratadin, které neobsahují laktózu, nejsou hygroskopické a jsou bezvodé
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících 8-chlor-6,11-dihydro-ll-(4-piperidyliden)-5Hbenzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin, který je známý jako dekarboethoxyloratadin (DCL).
Á
DEKARBOETHOXYLORATADIN
Dosavadní stav techniky
DCL je metabolický derivát loratadinu, což je antagonista H-l histaminového receptoru. H-l histaminové receptory zprostředkují odpověď antagonizovanou běžnými antihistaminy. Ukázalo se, že loratadin je srovnatelný, pokud jde o antihistaminovou aktivitu, s terfenadinem a astemizolem a je čtyřikrát silnější než terfenadin při inhibici alergického bronchospazmatu.
Ukázalo se také, že loratadin je účinný při léčbě mnoha poruch, včetně nachlazení, chronické kopřivky, sezónní alergické rýmy a sezónní a trvalé rýmy. Protože má antihistaminovou aktivitu, může být také loratadin vhodný pro léčbu alergického astmatu, diabetické retinopathie a jiných poruch malých cév spojených s cukrovkou.
« 4 ·· ·» 4*4 « · · »44
4444 4 444
44 444 *444
4 4 4 4 4 4 •4 44 44 4 » 4 4 ί 4 4 • 4 4 «
4'
Podávání antihistaminú je často spojeno s nepříznivými vedlejšími účinky, mezi které patří například sedativní účinek, bolest hlavy, suché rty, zácpa nebo průjem, přírůstek hmotnosti a gastrointestinální onemocnění. Loratadin patří do třídy antihistaminú, které jsou. známé tím, že nemají sedativní účinek. Do této třídy také '‘patří dva další velmi známé antihisminy, terfenadin a astemizol. Ve srovnání s terfenadinem se ukázalo, že loratadin způsobuje významně nižší sedativní účinek než terfenadin, a že dopad únavy, bolesti hlavy a zvedání žaludku spojený s loratadinem je srovnatelný terfenadinem.
Nevýhodou antihistaminú s nesedativním účinkem je, že sloučeniny této třídy mají jiné závažné elektrofyziologické vedlejší účinky. Tyto nepříznivé vedlejší účinky zahrnují fibrilaci komor,a srdeční arytmie, jako je komorová tachoaritmie. Některé z těchto., vážných .kardiovaskulárních vedlejších účinků se objevily u „zdravých pacientů, kteří dostali terfenadin současně s ketokonazolem nebo erythromycinem. Arytmie byly také pozorovány jako průvodní jev při podávání astemizolu a erythromycinu, a astemizolu s erythromycinem a ketokonazolem. Dále je známo, že ketokonazol, itrakonazol a erythromycin ruší cytochrom P450, a proto inhibují metabolismus nesedativních antihistaminú, jako je terfenadin a astemizol. Tedy, protože má loratadin, terfenadin a astemizol podobnou farmakologickou aktivitu,, je také vhodné vyvarovat se současného podávání loratadinu s ketokonazolem, itrakonazolem nebo makrolidními antibiotiky, jako je erythromycin.
Další nevýhodou astemizolu a loratadinu je, že podávání těchto léků je spojeno s růstem melanomu a fibrosarkomových nádorů. Dávkování loratadinu bylo během tohoto pozorování udržováno na 10 mg/den.
• · · · · 0 · ·· · · ··· · · · · ♦ · · • · ··· · · · · · · * ·
- · · · · · · ····«« ······
J ······· ·· • · · · ·· * ·· ··
Ačkoli se loratadin dobře absorbuje, značně se metabolizuje za vzniku farmakologicky aktivního dekarboethoxyloratadinu (DCL) jako hlavního metabolitu. U.S. patent 5,595,997, 21. 1. 1997 popisuje, že DCL, i když poskytuje účinnou, nesedativní antihistaminovou léčbu, zabraňuje mnoha často závažným, nepříznivým vedlejším účinkům, které jsou běžně spojeny s podáváním jak antihistaminů obecně, tak jiných nesedativních antihistaminů, jako je zejména loratadin, terfenadin a astemizol.
Ukázalo se, že DCL je pětkrát až sedmkrát méně aktivní při podněcování nádorů než loratadin, a že DCL je nejméně dvacetkrát . silnější na receptoru histaminu ve srovnání s loratadinem. Farmaceutické prostředky obsahující DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jako aktivní složku jsou tedy velmi žádoucí.
Podstata vynálezu
Při zkoumání vhodnosti farmaceutických prostředků obsahujících DCL jsme zjistili, že za podmínek, které ‘jsou typické pro výrobu a skladováni, není DCL - stabilní a- degraduj e v přítomnosti laktózy, což je sloučenina; ‘která se běžně používá jako plnivo v různých farmaceutických dávkovačích formách, jako jsou tablety, tobolky nebo prášky. V průběhu času tvoří laktóza a DCL hnědě zbarvený produkt a dochází ve velké míře k rozkladu DCL. Intenzita hnědé barvy typicky závisí na množství přítomného DCL, podmínkách skladování, jako je vlhkost a teplota, stejně jako na délce skladovací doby.
Stabilita farmaceutických produktů může být definována jako schopnost určitého prostředku ve specifickém obalu zachovat si fyzikální, chemické, mikrobiologické, léčebné a toxikologické vlastnosti, ačkoli existují výjimky, a udržet nejméně 90% hladinu účinnosti produktu. Tedy například expirační doba se
00 0 0 0 ·· 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.0 • 0 0 00 0 0 0 0 0 ·· · • · 0 0 * · 00000 0 000 ··· 00000·· · ·
00 0· · ·· ·· definuje jako čas, ve kterém si farmaceutický produkt zachová stabilitu, pokud se skladuje za doporučených podmínek.
Stabilita farmaceutického produktu může být ovlivněna několika faktory, mezi které patří stabilita léčebných složek, síla interakce mezi léčivem a neaktivními složkami a podobně. Dále, jak bylo naznačeno výše, mohou fyzikální faktory, jako je teplo, světlo a vlhkost, urychlit nebo vyvolat chemické interakce a rozklad produktu.
Dále se předpokládá, že v tomto případě může laktóza reagovat s DCL za vzniku enaminu. Tato reakce může také probíhat s jinými podobnými reaktivními přísadami, jako jsou jiné mononebo disacharidy. Proto se vyžadují stabilní farmaceutické prostředky obsahující DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, ve formě směsi, granulí nebo ve stlačené formě, které neobsahují reaktivní přísady. Předkládaný vynález se týká stabilních farmaceutických prostředků DCL, kde je DCL v dokonalé směsi s jednou nebo více přísad, včetně formy směsi, granulí nebo stlačené dávkovači formy, která zabraňuje neslučitelnosti mezi DCL a reaktivními přísadami, jako je laktóza a jiné mono- nebo disacharidy.
Výhodné provedení podle předkládaného vynálezu tedy poskytuje stabilní farmaceutické prostředky, které téměř neobsahují reaktivní přísady jako je laktóza nebo jiné mono- nebo disacharidy ve formě směsi nebo granulí, které obsahují dekarboethoxyloratadin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a jednu nebo více farmaceuticky přijatelných inertních přísad. V jiném provedení se předkládaný vynález týká chemicky stabilních farmaceutických prostředků, ve formě směsi nebo granulí, které téměř neobsahují reaktivní přísady, a které obsahují asi 1 % 50 % hmotnostních DCL nebo jeho farmaceuticky
Β· *· • · ·
Β · ··· • 4 • · · · · · • · · Β Β · Β
ΒΒΒΒ· Β Β«· ΒΒΒ • Β Β Β
Β 4 · · Β Β přijatelné soli, a asi 99 % až 50 % hmotnostních nejméně jedné farmaceuticky přijatelné inertní přísady. Prostředky mají účinnou, nesedatiVní antihis.t aminovou aktivitu a zabraňují zároveň často závažným nežádoucím účinkům spojeným s použitím jiných antihistaminů. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou tedy výhodné při léčbě mnoha poruch vyvolaných histaminem včetně alergické rhinitidy, alergického astmatu, kopřivky, symptomatického dermografismu, diabetické retinopathie a jiných onemocnění malých cév spojených s cukrovkou, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Dále, protože prostředky podle předkládaného vynálezu zabraňují účinkům spojeným s jinými nesedativními antihistaminy, je také zabráněno interakci mezi prostředky a činidly, které inhibují cytochrom P450. Mezi taková činidla patří ' ketokonazol, intrakonazol a makrolidy, jako je erythromycin, vynález se však neomezuje poúze na tyto příklady.
Kromě aktivní složky DCL prostředky podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat terapeuticky účinné množství nesteroidního protizánětlivého činidla nebo jiného nenarkotického analgetika, jako je kyselina acetylsalicylová, acetaminofen, ibuprofen, ketoprofen nebo naproxen. Tyto kombinované prostředky jsou výhodné pro léčbu kašle, nachlazení, symptomů podobných nachlazení a/nebo symptomů chřipky a neklidu, bolesti, bolesti hlavy, teploty a obecně zneklidnění, které je s takovými stavy spojené.
Jiná kombinace prostředků výhodná při léčbě těchto symptomů může obsahovat kromě analgetika terapeuticky účinné množství jedné nebo více jiných aktivních složek, jako jsou prostředky proti překrvení, například pseudoefedrin, činidla potlačující kašel/antitusiva, například dextromethorfan nebo činidla usnadňující vykašlávání, například guaifenesin.
4 ·· 4 *4
4 4 4 4 4 4
4444 4 44· 4 44 4 - 4444444 4444 4 444 444 o »44 4444 4 -4
44 44' 4 44 44
Naše studie překvapivě také ukázaly, že v nepřítomnosti volné vody probíhá velmi malý rozklad prostředků DCL, které obsahují laktózu. Zatímco za typických balících a skladovacích podmínek jsou dávkovači formy farmaceutických prostředků obsahující DCL vystaveny volné vodě, například ve formě vlhkosti, jsou známy způsoby výroby i skladování, při kterých se vystavení volné vodě a vlhkosti sníží nebo vyloučí.
Dále, přestože mohou být použity pro výrobu farmaceutických prostředků obsahujících DCL použity jiné přísady, než je laktóza bez omezení zpracovatelnosti a léčebných vlastností prostředku, laktóza sušená za rozprašování je dále nejvýhodněj ší přísadou. V usušené formě po rozprašování patří laktóza k nej lepším přímo stlačitelným plnivům pokud jde o tekutost a je velmi účinná pro prostředky o malé dávce (méně než 50 mg na dávku), kde kompaktnost aktivní dávky nehraje hlavní úlohu. Viz.' R. Shangraw, Selection of Manufacturing Process and Excipients with an Emphasis on Direct Compression, učební text z Granulation, Tableting and Capsule Technology, Centre for Professional-Advancement, East Brunswick, N. J. (1996). Proto, pokud -je to možné, je vhodné zařadit laktózu mezi přístupné účinné přísady pro vývoj pevných dávkovačích forem.
Další provedení podle předkládaného vynálezu tedy zahrnuje nehygroskopické farmaceutické prostředky obsahující DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a nejméně jednu farmaceuticky přijatelnou přísadu. Nehygroskopické farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat přísady, které jsou prosté volné vody, t.j. vody, která je schopná účastnit se interakce DCL/reaktivní přísada, jako je interakce mezi laktózou a DCL, jako jsou přísady obsahující laktózu a jinou reaktivní přísadu, například jiný mono- nebo disacharid, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
·· ·Φ ·· · ·· ·· ··· · · · · · · φ • · ··· · · · ♦ · · · · „ ······· ·*·· · ··· ··· / ······· ·· • · · · ·· · . · · ··
Je třeba poznamenat, že nehygroskopické farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou přesto obsahovat nějakou hygroskopickou složku; celý prostředek musí být však téměř nehygroskopický. Mezi další vhodné přísady pro použití v těchto nehygroskopických farmaceutických prostředcích patří hydratované přísady, jako je monohydrát α-laktózy a podobně.
Pokud se připravují farmaceutické prostředky tradičně, aktivní složka nebo léčebné činidlo (například DCL) se rozemele a/nebo prošije, aby se snížila velikost částic a/nebo aby se snížilo rozdělení velikosti částic. Tyto operace se nej častěji provádí aby se optimalizovaly různé fyzikálněchemické charakteristiky prostředku, jako je rozpouštění, stejnorodost obsahu, biologická využitelnost a podobně. Interakce mezi DCL a reaktivními přísadami může být však vyvolána plochou povrchu části DCL ve farmaceutickém prostředku.
Další provedení podle předkládaného vynálezu tedy zahrnuje farmaceutické prostředky pro léčbu poruch vyvolaných histaminem, obsahující DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, který má velké částice, a farmaceuticky přijatelný nosič. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro použití v prostředcích podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jednu nebo více přísad vybraných ze skupiny, kterou tvoří inertní přísady a reaktivní přísady, jako je laktóza nebo jiné mono- nebo disacharidy. Tyto farmaceutické prostředky obsahující DCL o velkých částicích mají fyzikálněchemické charakteristiky (pokud jde o rozpouštění, jednotnost obsahu, biologickou využitelnost a podobně), ale nevykazují vzájemnou neslučitelnost s reaktivními přísadami, jako je laktóza.
Ve výhodném provedení mají DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli přítomné v prostředku rozdělení velikosti
4 · · 44 4 · 4 · 4 ··· 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 44 4 4 4 4 4 ·· 4 • 44 4 · 4 4 4444 · 444 ···
4 4 4 4 4 4 4 4 .44 44 44 4 44 44 částic, kde více než 40 % hmotnosti DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, tvoři částice o velikosti 250 μπι nebo větší.
Jiným způsobem inhibice nebo prevence interakce mezi DCL a reaktivními přísadami, jako je laktóza, ve farmaceutických prostředcích, je předcházet tomu, aby DCL přišlo do styku s jakoukoli reaktivní přísadou v prostředku. Jedním způsobem,, jak tohoto dosáhnou, je potáhnou částice DCL před smísením s reaktivní přísadou inertním nebo nereaktivním obalem. S výhodou by neměl mít inertní obal významný, vliv na farmakodynamické charakteristiky (například čas začátku působení a adsorpce in vivo) prostředku.
Další provedení podle předkládaného vynálezu se tedy týká pevných farmaceutických prostředků pro léčbu poruch vyvolaných histaminem obsahujících terapeuticky účinné množství potaženého DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, který obsahuje DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelnou' sůl, potaženou inertním potahovacím činidlem a farmaceuticky přijatelný nosič. Ve výhodném provedení se DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nejprve granuluje s inertní přísadou, jako ;je škrob, a potom se vzniklé granule potáhnou inertním nebo nereaktivním potahovacím činidlem. Potom mohou být vzniklý potažený DCL smísen s jinými přísadami, včetně reaktivních přísad.
Vhodná inertní potahovací činidla a způsoby potahování části nebo granulí jsou odborníkům v této oblasti známé.Mezi inertní potahovací činidla patří činidla tvořící film dispergovaná ve vhodném rozpouštědle a dále obsahovat jinou farmaceuticky přijatelnou přísadu, jako je barvivo nebo změkčovadlo. S výhodou se částice nebo granule DCL potahují za použití vodných nebo nevodných technik pro vznik filmu nebo pomocí mikroopouzdření. Mezi vhodná inertní činidla tvořící film patří celulózy, jako je methylceluloza, hydroxymethylcelulóza, karboφ φ φφ φ φ · φ · · · φ · φ ·· · ··· · ·· ·
Q Φ φφ φφφφφφφφφ ····«·
-7 φ φφΦ ΦΦΦ ·' ·
ΦΦ ΦΦ ·· · . ·'· ·· xymethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, methylhydroxyethylcelulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy; vinyly, jako je polyvinylpyrrolidon,· glykoly, jako jsou polyethylenglykoly; akryly, jako je kopolymer dimethylaminoethylmethakrylátu a esteru kyseliny methakrylové a kopolymer ethylakrylátu a methakrylátu; a další polymery cukrů, jako jsou maltodextriny a polydextróza, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. S výhodou inertní potahovací činidlo obsahuje hydrofilní činidlo tvořící film, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, aby se významně neopozdila absorpce in vivo.
Když se částice nebo granule prostředku obsahujícího DCL potáhnou inertním potahovaóím činidlem, může se potažený DCL upravit za použití standardních postupů, jako je smísení, granulace, stlačení a kombinování, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady, s jinou inertní a reaktivní přísadou,: jako je laktóza, za vzniku různých dávkovačích forem, například tablet, tobolek, pastilek a podobně.
DCL může být také upraven do dávkovačích forem s okamžitým uvolněním, jako jsou formy popsané v US patentu 4,371,516, Gregory a kol. Dávkovači formy s okamžitým uvolněním DCL mohou být výhodné pro určitá použití, například dávkovači formy umožňující rychlou absorpci DCL pacientem. Termín „okamžité uvolnění znamená, že se dávkovači forma nebo farmaceutický prostředek rychle rozpadá, například během 10 sekund, ve vodě. Doba rozpadu se může měřit za použití známých postupů, například podle postupu popsaného v US patentu 4,371,516. DCL může být také upraven do šumivých dávkovačích forem, které je možné připravit za použití postupů, které jsou v této oblasti známé. Šumivé dávkovači formy typicky obsahují kromě aktivní složky (například DCL) hydrogenuhličitan sodný a kyselinu ·· · • to ·· ·· » toto • toto • · to· ► to· · » ·· · ·· · tototo • · ·· ·· cítronovou, kyselinu vinnou nebo dihydrogenfosforečnan sodný. Když se smísí s vodou, dojde k acidobazické reakci a uvolní se oxid uhličitý. Je třeba poznamenat, že formy s okamžitým uvolnění nebo šumivé dávkovači formy DCL nemohou být připraveny s reaktivními přísadami, jako je laktóza nebo jiné mono nebo disacharidy.
Podle dalšího výhodného provedení předkládaný vynález zahrnuje pevnou farmaceutickou dávkovači formu s rychlým uvolněním pro léčbu poruch vyvolaných histaminem, obsahující sít s otevřenou matricí nesoucí terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde sít s otevřenou matricí obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, který je rozpustný nebo dispergovatelný ve vodě, který neinteraguje s DCL nebo její farmaceuticky přijatelnou solí.
Vhodné nosiče nebo rychle se rozpouštějící inertní nosiče pro použití ve farmaceutických dávkovačích formách s rychlým uvolněním podle předkládaného vynálezu zahrnují polypeptidy, jako je želatina a zejména hydrolyzovaná želatina; polysacharidy, jako je hydrolyzovaný dextran nebo dextrin; algináty, jako alginát sodný; a jejich směsi, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Nosič může také obsahovat jinou inertní přísadu, jako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, arabskou gumu, mannitol, sorbitol, glycin a jejich směsi. Viz. US patent 4,371,516. Dále může nosič obsahovat farmaceuticky přijatelný adjuvant, jako je například barvivo, příchut, konzervační látka a podobně.
Další provedení podle předkládaného vynálezu poskytuje bezvodé farmaceutické prostředky dekarboethoxyloratadinu pro léčbu poruch vyvolaných histaminem, obsahující terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a farmaceuticky přijatelný nosič nebo přísadu. Nosiče nebo *4 ·
4 4 4
4 4 4 •44 444
4
44
44 ·· ·
4 9 · · · • · · ·· 4 «44 • 4 4 4 4 4 · ····
4 4 4 4 4 4
44 44 4 přísady, které mohou být použity v .bezvodých prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují inertní přísady vhodné pro stabilní farmaceutické prostředky, které téměř neobsahují reaktivní přísady podle vynálezu, stejně jako laktózu nebo jiné reaktivní přísady, jako jsou mono- nebo disacharidý.
Bezvodé farmaceutické prostředky mohou být připraveny a skladovány takovým způsobem, aby zůstaly celkově téměř bezvodými prostředky. Takové prostředky mohou být například připraveny za použití bezvodých nebo lehce zvlhčených složek, za použití podmínek s nízkou vlhkostí a podobně tak, že vzniklé farmaceutické prostředky jsou téměř bezvodé, t.j. téměř prosté volné vody.
Dále, pokud jde o farmaceutické prostředky podle vynálezu ve formě směsí, granulí nebo ve stlačené formě, které jsou téměř bez reaktivních přísad, nehygroskopické a bezvodé farmaceutické prostředky DCL, mohou tyto prostředky obsahovat terapeuticky účinné množství nesteroidního protizánětlivéhó činidla nebo jiného nenarkotického analgetika, stejně jako účinné množství jedné nebo více aktivních složek, jako jsou činidla proti překrvení, proti kašli nebo podporující vykašlávání. Mezi příklady takových terapeutických činidel patří všechny prostředky vhodné pro DCL prosté reaktivních přísad, jako je laktoza.
Bezvodé farmaceutické prostředky obsahující DCL připravené podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny a skladovány tak, aby se 'zachovala jejich bezvodá povaha. Všechny tyto prostředky se tedy budou balit za použití materiálů, které jsou v této oblasti známé jako látky, které předcházejí vystavení prostředku vodě, a které jim umožňují zařazení do vhodné sady. Mezi taková balení patří hermeticky uzavřené fólie, plasty a podobně a obaly s jednotlivou dávkou, například bublinová ·· · • · ·· ° ·· • · · • · ··· • · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · 9 • · · · · · · • ···· · ··· *·· • · · · balení nebo sloupávací balení. Takové formy balení mohou být použity s jakoukoli jinou dávkovači formou podle předkládaného vynálezu.
Mnoho dalších výhod a rysů podle předkládaného vynálezu bude jasnějších z následujícího podrobného popisu výhodných provedení a připojených nároků.
Podrobný popis výhodného provedení
Ačkoli předkládaný vynález připouští provedení v mnoha formách, je uvedeno výhodné provedení podle vynálezu. Je však 'třeba poznamenat, že tento popis se považuje za příklad podstaty podle vynálezu a toto provedení v žádném případě vynález neomezuje.
Jak bylo uvedeno výše, farmaceutické prostředky nebo DCL prostředky obsahující laktózu nebo - jiné reaktivní přísady, které obsahují volnou vodu, například vlhkost, se rychleji rozkládají. Přidání vody (například 5 %) je ve farmaceutické oblasti považováno za způsob napodobení skladování po dlouhou dobu za účelem určení charakteristik, jako je životnost obalu nebo stabilita prostředku v průběhu času. Viz. například Jens T. . Cartensen, Drug Stability: Principles and Practise, druhé vydání, Marcel Dekker, NY, 1995, str. 379-380. Voda a teplota vlastně urychlují studii.
Dále má působení vody na prostředek velký význam, protože podmínky příznivé pro hygroskopičnost, například vlhkost, se obecně spojují během výroby, manipulace, balení, skladování, lodní přepravy a použití prostředků. Je tedy zřejmé, že použití laktózy nebo jiných reaktivních přísad, jako jsou jiné mononebo disacharidy, ve farmaceutických prostředcích nebo prostředcích obsahujících DCL, bude vyloučeno, protože prostředky ·· ·· • · · za podmínek normální výroby, balení a skladování přicházejí do styku s vlhkostí.
Stabilita farmaceutického produktu nebo prostředku může být definována jako schopnost určitého prostředku ve specifické nádobě zachovat své fyzikální, chemické, mikrobiologické, léčebné a toxikologické vlastnosti, přestože existují výjimky, a zachovat nejméně 90 % uvedené hladiny účinnosti. Doba použitelnosti je. tedy například definována jako doba, po kterou farmaceutický produkt nebo prostředek zachová stabilitu, pokud se skladuje za doporučených podmínek.
Stabilita farmaceutického produktu nebo prostředku může být ovlivněna mnoha faktory, mezi které patří stabilita léčebných složek, síla interakce nebo neslučitelnost mezi léčivem a neaktivními složkami (například interakce mezi DCL a určitými přísadami, jako je laktóza) a podobně.
Rozklad DCL neprobíhá v přítomnosti jiných' riereaktivních přísad. Termín „inertní přísada a „nereaktivní přísada znamená přísadu jako je pojivo/plnivo, činidlo usnadňující rozpad, mazadlo, činidla proti spékání, dispergační činidla) konzervační látky, potahovací látky tvořící film, změkčovadla, povrchově aktivní látky a podobně (vynález se neomezuje pouze na tyto příklady), které jsou slučitelné nebo nereagují s DCL za podmínek, které jsou typické pro výrobu, balení a skladování. Inertní přísady nebo nereaktivní přísady, které se mohou použít podle předkládaného vynálezu, jsou odborníkům v této oblasti známé a patří mezi ně maltodextrin, celulóza, fosforečnan vápenatý, dihydrát fosforečnanu vápenatého, uhličitan vápenatý, mastek, stearát vápenatý, dihydrát síranu vápenatého a kukuřičný škrob, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Dále inertní nebo nereaktivní prostředky poskytují farmaceutické prostředky, jejich snadnost výroby a
J ··· · ·· · · · · • · · · · · · · ** · · · ·
Ί /1 · · · ··· ······ ······ ····«>·· · ·> ·· · 0 9 « · · · terapeutické vlastnosti jsou srovnatelné s prostředky obsahujícími laktózu.
Termín „inertní nosič znamená nosič nebo vehikulum obsahující jednu nebo více inertních přísad nebo nereaktivních přísad.
Termín „reaktivní přísada znamená přísadu, která reaguje s DCL v přítomnosti nevázané vody a je to například laktóza a jiné mono- nebo disacharidové přísady. Termín „téměř bez reaktivních složek, „téměř bez laktózy a „bez laktózy, znamená, že množství přítomné reaktivní přísady nebo laktózy, pokud je přítomna, v dávkovači formě nebo farmaceutickém prostředku DCL je nedostatečné, aby způsobilo neslučitelnost mezi DCL a příslušnou přísadou, jako je laktóza. Autoři zjistili, že je to množství, které nepříznivě ovlivní sílu DCL pod 90 % původní síly během skladování dávkovači formy nebo farmaceutického prostředku. Viz. standardy uvedené v USP XXI/NF XVI. Typicky je množství jakékoli reaktivní přísady, které může být přítomno v prostředku podle předkládaného vynálezu, téměř prostého reaktivních složek, nižší než 20 % hmotnostních, s výhodou nižší než 10 % hmotnostních a nejvýhodněji nižší než 1 % hmotnostní.
Termín „volná voda znamená vodu, která není přítomna ve formě stabilního hydrátu jedné nebo více složek farmaceutického prostředku, například monohydrát a-laktózy. Podobně termín „bezvodý znamená, že množství přítomné volné vody, pokud je přítomna, v dávkovači formě nebo farmaceutickém prostředku DCL je nedostatečné pro vyvolání a/nebo urychlení neslučitelnosti mezi DCL a reaktivní přísadou jako je laktóza. Dále, „bezvodé, podmínky nebo povaha znamená téměř bez přítomnosti vody, včetně vlhkosti. Termín „nehygroskopický znamená, že prostředek jako celek nebo farmaceutický prostředek je téměř nehygroskopický, t.j. že neposkytuje volnou vodu dostatečnou
00 ·· 0 ··· 040 *04 «ι r 00·40 4000 >00
1J 0 00 000 000004 00001
000 0 00 0 ·
00 00 0 ·· ·' pro vyvolání a/nebo urychlení , neslučitelnosti mezi DCL a reaktivní přísadou jako je laktóza.
Termín „téměř bez volné vody znamená, že je přítomno méně 5 % hmotnostních, s výhodou méně než 1 % hmotnostní' a výhodněji méně než 0,1 % hmotnostního, vody.
DCL může být přítomen ve farmaceutických prostředcích připravených podle předkládaného vynálezu buď ve formě volné báze nebo ve formě její farmaceuticky přijatelné soli.. „Farmaceuticky přijatelná sůl znamená sůl připravenou z farmaceuticky přijatelné netoxickě organické nebo anorganické kyseliny nebo báze. Mezi příklady takových organických kyselin patří například alifatické, aromatické, karboxylové a sulfonové třídy organických kyselin, jako je kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, glutamová, glukuronová, maleinová, kyselina pyroslizová, kyselina benzoová, kyselina anthranilová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová, kyselina mandlová, kyselina pamoová (4,4'-methylenbis(3-hydroxy-2naftoová kyselina)), kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina pantothenová, kyselina stearová, kyselina sulfanilová, kyselina galakturonová a kyselina algenová. Příklady vhodných anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Příklady organických baží jsou například N,N-dibenzylethylendiamin, chloroprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumain (N-methylglukamin), lysin a prokain. Příklady anorganických baží jsou soli kovů odvozené od lithia, hliníku,' vápníku, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat (i) terapeuticky účinné množství DCL nebo farmaceuticky přijatelné soli DCL a (ii) terapeuticky účinné • · 4 4 • · 4 • · · · • · 4 · · · • · · « · • 4 44
4 4 4 • 4 · ·
444 444
4 množství nejméně jednoho nesteroidního protizánětlivého činidla nebo nenarkotického analgetika nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Dále mohou prostředky podle předkládaného vynálezu obsahovat (i) terapeuticky účinné množství DCL· nebo farmaceuticky přijatelné soli DCL a (ii) terapeuticky účinné množství činidla proti překrvení nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
„Terapeuticky účinné množství znamená v případě DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli množství, které poskytne léčebný užitek při léčbě a úpravě poruch vyvolaných histaminem, jako je alergická rinitida a další alergické poruchy, jako je kopřivka, symptomatická dermografie, dermatitida, alergické astma, diabetická retinopathie nebo další poruchy související s malými cévami při cukrovce a symptomy spojené s alergickou rhinitidou, jako je kašel, nachlazení, symptomy podobné nachlazení a/nebo symptomy' chřipky včetně kýchání, silná rýma, slzení a podráždění pokožky.
Velikost profylaktické' nebo terapeutické dávky DCL při akutním nebo chronickém onemocnění se bude měnit podle závažnosti léčeného stavu. Dávka a zřejmě i frekvence podávání se bude také měnit v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a reakci každého pacienta. Obecně se bude celková denní dávka pro stavy popsané podle vynálezu pohybovat v rozmezí 0,1. mg až 10 mg při podávání v jedné nebo rozdělených dávkách.S výhodou se bude denní orální dávka pohybovat v rozmezí 0,1 mg až 5 mg a výhodněji 0,2 mg až 1 mg.
Dále se doporučuje, aby děti, pacienti nad 65 let a pacienti s oslabenou funkcí ledvin nebo jater, nejprve dostávali nižší dávky a potom se dávka upravila podle konkrétní reakce a hladiny v krvi. Jak bude odborníkům v této oblasti zřejmé, může být • 0 00
0 0
0 0 0 0 0
0000 · 000 000 * 0 0 0 «0 0« »
0·· v některých případech nutné použít dávku mimo uvedený rozsah. Dále je třeba poznamenat, že lékař bude vědět jak a kdy přerušit, upravit nebo ukončit dávkovači režim podle konkrétního stavu pacienta.
„Terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli znamená výše popsanou dávku. Dále termín „obsahující (i) terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky účinné soli a (ii) terapeuticky účinné množství nejméně jednoho nesteroidního protizánětlivého činidla nebo nenarkotického analgetika nebo jeho' farmaceuticky přijatelné soli a „obsahující (i) terapeuticky účinné množství DCL nebo jeho farmaceuticky účinné soli a (ii) terapeuticky účinné množství činidla proti . překrvení nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli také .zahrnují výše popsané dávky a rozvrh frekvence dávkování.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány jakoukoli vhodnou cestou, kterou pacient získá terapeuticky účinné množství DCL. Typicky se farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu upravují do orálních dávkovačích forem. Mezi vhodné dávkovači formy patří tablety, pastilky, oplatky, tobolky včetně tvrdých a měkkých želatinových tobolek a podobně. Forma tablet však zůstává výhodnou dávkovači formou, protože je výhodná jak pro pacienta (například přesnost dávky, celistvost, přenositelnost, jemnost chuti a snadnost podávání), tak pro výrobce (například jednoduchost a levnost přípravy, stabilita a výhodnost balení, transportu a přípravy).
Farmaceutické prostředky, které jsou téměř prosté reaktivních přísad mohou dále obsahovat „farmaceuticky přijatelný inertní nosič, což je jedna nebo více inertních přísad, mezi které patří škroby, polyoly, granulační činidla, mikrókrystalická
I • ft «ft • · · ft ftftftft • · · «
• ftft ftft * ♦ · • ft ft · ftftftft ft • ft ft
celulóza, ředidla, mazadla, pojivá, činidla usnadňující rozpad, a podobně, jiný než laktóza. Bezvodé, nehygroskopické a dalšíprostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jakýkoli „farmaceuticky přijatelný nosič, což jedna nebo více inertních přísad, stejně jako rektivnich přísad, jako je monohydrát a-laktózy. Pokud je to vhodné, tabletové dávkovači formy podle předkládaného vynálezu mohou být potaženy pomocí standardních vodných nebo nevodných postupů, pod podmínkou, že nevodné povlaky a potahovací techniky mohou být použity pro tablety prostředků podle vynálezu, které nejsou téměř prosté reaktivních přísad. „Farmaceuticky přijatelný nosič také zahrnuje prostředek s kontrolovaným uvolňováním.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou také popřípadě obsahovat jiné terapeutické složky, činidla proti spékání, konzervační látky, sladidla, barviva, příchutě, sušidla, změkčovadla, barvy a podobně. Každá taková složka musí být však slučitelná s DCL, aby byla zajištěna stabilita prostředku.
Příklady přísad použitelných jako farmaceuticky přijatelné nosiče a farmaceuticky přijatelné inertní nosiče v výše uvedené další složky zahrnují:
POJIVÁ: kukuřičný škrob, bramborový škrob, jiné škroby, želatina, přírodní a syntetické gumy jako je arabská guma, alginát sodný, kyselina alginová, jiné algináty, práškový tragakant, guarová guma, celulóza a její deriváty (například ethylcelulóza, acetát celulóza, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, sodná sůl karboxymethylcelulozy), polyvinylpyrrolidon, methylcelulóza, želatinovaný škrob (například Starch 1500® a Starch 1500 LM®, od společnosti Conorcon, Ltd.), hydroxypropylmethylcelulóza, mikrokrystalická celulóza (například Avicel™, jako je Avicel-PH-101™, -103™ a -105™, od
4 4 společnosti FCM Corporation, Marcus Hook, směsi;
• 4
4 4 • 4 4 44
4 4 • 4 4
44
PA, USA) nebo jejich
PLNIVA: mastek, uhličitan vápenatý (například granule nebo prášek), hydrogenfosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý (například granule nebo prášek), mikrokrystalická celulóza, prášková celulóza, dextráty, kaolin, mannitol, kyselina křemičitá, sorbitol, želatinovaný. škrob nebo jejich směsi;
ČINIDLA USNADŇUJÍCÍ ROZPAD: agar-agar, kyselina alginová, uhličitan vápenatý, mikrokrystálická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, krospovidon, draselná sůl polakrilinu, sodná sůl glykolátu škrobu, bramborový nebo manihotový škrob, jiné škroby, želatinovaný škrob, jíly, jiné alginy, jiné celulózy, gumy nebo jejich směsi;
MAZADLA: stearát vápenatý, minerální olej, lehký minerální -·: í - olej, glycerin, sorbitol, mannot<$l, polyethylenglykol, jiné ' glykoly, kyselina stearová, laurylsulfát sodný, hydrogenovaný rostlinný olej, například arašídový olej, vlněný olej , slunečnicový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a sójový olej, stearát zinečnatý, ethyloleát, ethyllaurát, agar, silikagel (Aerisil 200 , W. R. Grace Co., Baltimore, MD' USA), koagulovaný aerosol syntetického oxidu křemičitého (Deaussa Co., Piano, TX USA), pyrogenní oxid křemičitý (CAB-O-SIL, Cabot Co., Boston, MA USA) nebo jejich směsi;
ČINIDLA PROTI SPÉKANÍ: křemičitan vápenatý, křemičitan hořečnatý, oxid křemičitý, koloidní oxid křemičitý, mastek a jejich směsi;
ANTIMIKROBIÁLNÍ ČINIDLA: benzalkonium chlorid, benzethoniumchlorid, kyselina benzoová, benzylalkohol, butylparaben, ·· B« ·· » ·Β ·· ··· · · · ···· • BBBB B BBB Β · · · • · · Β · Β Β ΒΒΒΒ · Β·Β ···
ΒΒΒΒΒΒΒ · Β
ΒΒ Β· ΒΒ · ΒΒ ΒΒ cetylpyridiniumchlorid, kresol, chlorbutanol, dihydrooctová kyselina, ethylparaben, methylparaben, fenol, fenylethylalkohol, fenyloctan rtuúnatý, sorban draselnýpropylparaben, benzoát sodný, dehydroacetát sodný, propionát sodný, kyselina sorbová, thiměrsol, thymol nebo jejich směsi;
POTAHOVACÍ ČINIDLA: sodná sůl karboxymethylcelulózy, acetátftalát celulózy, ethylcelulóza, želatina, farmaceutická glazura, hydroxypropylceluloza, hydroxypropylmethylcelulóza, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, methylcelulóza, polyethylenglykol, ftalát polyvinylacetátu, šelak, sacharóza, oxid titaničitý, karnubový vosk, mikrokrystalický vosk nebo jejichsměsi;
Prostředky podle předkládaného vynálezu se mohou připravit tak, aby obsahovaly jakoukoli výše uvedenou složku, pomocí jakéhokoli způsobu používaného ve farmacii, pod podmínkou, že prostředek zůstane téměř prostý reaktivních přísad, je nehygoskopický nebo bezvodý. Tablety mohou být například připraveny stlačením nebo lisováním popřípadě s jednou nebo více doplňkovými přísadami, které jsou konzistentní s prostředkem a principy podle předkládaného vynálezu. Stlačené tablety mohou být připraveny stlačením aktivní složka v tekuté formě jako prášek nebo granule ve vhodném zařízení, popřípadě s pojivém, mazivem, inertním ředidlem,' povrchově aktivním činidlem nebo dispergujícím činidlem nebo jinou slučitelnou přísadou podle popisu výše. Vhodně každá tableta obsahuje 0,1 mg až- 10 mg, výhodněji 0,1 až 5 mg, aktivní složky, DCL nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Je třeba poznamenat, že všechny složky obsahující dávkovači formu DCL připravené podle kteréhokoli provedení podle předkládaného vynálezu s výhodou vyhovují nebo převyšují standardy pro farmaceutické složky a jejich kombinace podle USP/NF. Účelem USP/NF je poskytnout • ·
• 4 • · · · · 4
4 4 • ···· · • 4
4 4 spolehlivé standardy a specifikace pro materiály a látky ' a jejich prostředky, které se používají při léčení. USP/NF stanovuje názvy, definice, popisy a standardy pro identifikaci, kvalitu, sílu, čistotu, balení a značení těchto materiálů a látek. Pokud je to možné, poskytuje také přepravní a skladovací informace, prostředky pro jejich výrobu a přípravu a způsoby jejich testování.
Prostředky obsahující DCL popsané a nárokované podle předkládaného vynálezu splňují standardy uvedené v USP/NF (například USP XXI/NF XVI) pro všechny složky a pro všechny rozdílné dávkovači formy připravené z těchto složek. Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahující DCL jsou vlastně farmaceuticky přijatelné dávkovači formy připravené z farmaceuticky přijatelných složek ve farmaceuticky přijatelných kombinacích a farmaceuticky přijatelných množstvích, aby alespoň vyhovovaly standardům uvedeným v USP XXI/NF XVI.
Výsledky studie slučitelnosti přísad
I. Pomocí první studie se určovala chemická slučitelnost DCL s běžnými přísadami pomocí diferenční skanovací kalorimetrie. (DSC) . Při studii se používal dekarboethoxyloratadin (Lot 589YF-15A) jako aktivní látka.
Testované přísady:
Avicel™ mikrokrystalická celulóza
Starch 1500®
Laktóza (monohydrát a-laktózy)
Postup: Různé přísady se smísí s DCL (80 % přísady a 20 % léčiva). DSC test se provedl u každé směsi stejně jako u čistého léčiva.
4 4 4 · 4 4
4 4 4 4 4 4
4444 4 444 4
44 444 «44444
4444 *4 4 4 4
44 44 4 44 44
Výsledky: DSC křivka pro DCL vykazuje endotermní pík tání při 149,82 °C. Pokud se za sucha smísí s laktózou, endotermní pík o nižší hodnotě pro laktózu se spojí s endotermním pikem DCL za vzniku jednoho píku, který označuje pevnou disperzi. Vyšší endotermní pík tání pro laktózu se také snížil na nižší teplotu. Toto chování naznačuje interakci aktivní léčivo/přísada.
DCS křivka pro suchou směs Avicel™ a DCL ukazuje jednu endotermu při 147,55 °C, což je přibližná teplota tání DCL v nepřítomnosti Avicel™. Protože je základní linka ovlivněna nepříznivě přítomností · Avicel™, může být slabý rozdíl v teplotě tání znamením chyby při extrapolovaném náporu teploty. Endoterma pro směs je tedy stejná jako pro 'čistý DCL a nedochází k žádné interakci s Avicel™.
Stejně jako u směsi s Avicel™, vzniká po smísení STARCH 1500® a DCL jeden pík při 147,75 °C.. Nedochází t edy k žádné interakci mezi DCL/STARCH 1500®. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 níže.
•·4 444
Tabulka 1
Látka Poznámky ’ ’
DCL jeden pik 149,82 °C
Avicel™ žádný pík (netaje)
STARCH 1500® žádný pík (netaje)
Monohydrát a-laktózy dva píky 140,81 °C, 210,47 °C
DCL/Avicel™ jeden pík 147,55 °C-žádná interakce
DCL/STARCH 1500® jeden pík 147,75 °C-žádná interakce
DCL/Monohydrát a-laktózy dva píky 145,04 °C, 195,17 °C, pevná disperze
II. Pomocí druhé studie se určovala stabilita prostředku obsahujícího DCL a laktózu v přítomnosti a nepřítomnosti 5 % vody. Při studii se využíval dekarboethoxyloratadin (Lot 589YF-15A).
• · ··· · · · · · · · • < · · · · · · · · · · · ο · · · ··« ······ ······
-> ······· » · • · · · · · · · · · ·
Postup: Připraví se sada jantarových 20 ml válek se zátkou, které obsahují DCL a laktózu. Viálky obsahovaly (1) suchý DCL; (2) 20 %suchého DCL a 80 % laktózy a (3) 20 % DCL, 80 % laktózy a 5 % vody. Viálky se umístí do pece vyhřáté na 60 °C na 16 dní a potom se vzorky testují pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) při 256 nm.
Výsledky: Významný rozklad byl pozorován pouze u viálky obsahující 5 % vody. Tento vzorek representoval nej horší případ interakce léčivo/přísada, jak je uvedeno v Drug Stability (Carstensen a kol., str. 379-380). Tyto údaje tedy ukazují, že za podmínek běžného urychlení podmínek při studiu interakce přísad, se za přítomnosti monohydrátu α-laktózy dochází k nepříznivému ovlivnění stability DCL, zatímco pevná směs prostředku DCL/laktóza v nepřítomnosti 5 % vlhkosti nevykazuje . významný stupeň rozkladu. Tyto výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. --
Tabulka 2
Vzorek To hm. DCL (v mg) Tie hm. DCL (v mg) % rozkladu
DCL 28,70 28,70 0
DCL/laktóza 19,82 19,74, 0,40
DCL/laktóza/5 % vody 39,70 1 19,51 50,86
III. Pomocí třetí studie se hodnotila reaktivita DCL a laktózou v přítomnosti a nepřítomnosti záměrné přidané vody. Také se hodnotily účinky snížení velikosti částic rozetřením směsí DCL/laktóza v třecí misce s tloučkem před skladováním. Vzorky se skladovaly v uzavřených viálkách (jako výše), za zrychlených podmínek (60 °C při 75 % relativní vlhkosti) po různou dobu a potom se testovala reaktivita DCL s laktózou. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 3 níže.
• to • toto • « • I to · • · · · · toto • · · · · · · • to·· · ·· · •to ······ ··· ··· • · · to· ·· · ·· toto
Tabulka 3: Reaktivita DCL s laktózou
Doba skladování (60 °C/75 % RV) Zpracování % vzhledem k začátku
4 týdny čistý 99,70
4 týdny 80 % laktóza 68,58
4 týdny 80 % laktóza/5 % voda 49,57
1 týden' 80 % laktóza/5 % voda* 90,35
2 týdny 80 % laktóza/5 % voda* 49,07
4 týdny 80 % laktóza/5 % voda 48,80
4 týdny 80 % laktóza** 46,95
4 týdny 80 % laktóza** 49,52
částice DCL a laktózy zmenšeny v třecí misce Fast Flo® laktóza o velkém povrchu
Jak je z výsledků zřejmé, rychlost reakce a/nebo míra interakce DCL/laktóza se sníží v nepřítomnosti přidané vody. Dále zmenšení velikosti částic DCL. a laktózy vede ke stejné míře reakce po 2 a 4 týdnech skladování za zrychlených podmínek. Není možné určit, jestli byla tato rychlost zvýšena vzhledem k látce, která neměla sníženou velikost částic, protože nebyl dostatek údajů pro srovnání. Je pozoruhodné, že vzorky obsahující laktózu s velkým povrchem dokonce i v nepřítomnosti přidané vody. Tento výsledek naznačuje, že reakční rychlost je závislá na ploše povrchu při některých mezních hodnotách, jako Fast Flo® laktóza, navzdory tomu, že má požadované charakteristiky pokud jde o tekutost a stlačítelnost, což vede ke zvýšené rychlosti rozkladu.
Jak je uvedeno v tabulce 4 níže, reaktivita loratadinu s laktózou byla testována za přibližně stejných podmínek, včetně vzorku, do kterého se přidalo 5 % vody.
» · · · · · ·· · ·· ··
Tabulka 4: Reaktivita loratadinu s laktózou
Doba- skladování (60 °C/75% RV) Zpracování % vzhledem k počátku
4 týdny čistý 99,35
4 týdny 80 % laktózy 100,33
4 týdny 80 % laktózy/8 % vody 100,37
Příklady provedení vynálezu
Různá provedení podle předkládaného vynálezu jsou dále popsána podrobněji pomocí následujících příkladů farmaceutických prostředků obsahujících DCL, které jsou téměř prosté reaktivních přísad. Příklady jsou uvedeny pouze aby vynález ilustrovaly, nikoli omezovaly.
Příklad 1
Stlačené DCL tablety mohou být připraveny pomocí běžné
granulace .za vlhka tak, že každá dávkovači jednotka obsahuje
0,1 až 10 mg DCL.
Na tabletu Na 10 000 tablet
DCL - ··.· · .10 mg 100 g
Škrob - - - 60 mg 600 g
Mastek 12 mg 12 0 g
Arabská guma 12 mg 120 g
Kyselina. stearová 1 mg 10 g
Arabská guma a hmotnostní ekvivalent škrobu se smísí za vzniku pasty, která se použije pro granulování DCL. Směs se suší a protlačí se přes otvory síta. Přidá se zbytek materiálu a dobře se promíchá. Vzniklá směs se stlačí do tablet za použití 9/32-palce (7 mm) lisovníku.
4 4 4 4 4
4· 44
4 4
4 4 4 4
4 4
4 4
4* 44
4
44
Příklad 2
Stlačené DCL tablety mohou být připraveny pomocí běžné granulace za vlhka tak, že každá dávkovači jednotka obsahuje 0,1 až 10 mg DCL.
DCL
Škrob
Na tabletu Na 10 000 tablet
10 mg 100 g
85 mg 850 g
Škrob se suší do obsahu zbytkové vlhkosti 10 % a potom se dobře promíchá s DCL. Vzniklá směs se stlačí do špalíků a potom se rozemele na jemno velikost částic. Tablety se potom stlačí za použití 9/32-palcového (7 mm) lisovníku.
Příklad 3
Stlačené DCL tablety i mohou být připraveny pomocí běžné
granulace za vlhka tak, že každá dávkovači jednotka obsahuje
0,1 až 10 mg DCL.
Na tabletu. Na 10 000 tablet
DCL 10 mg 100 g
Mikrokrystalická celulóza 80 mg . ... . 800 g
Kyselina stearová 5 mg 50 g
Koloidní oxid křemičitý 1 mg 10 g
Všechny složky se smísí ve vhodné míchačce. . Vzniklá směs se
stlačí do tablet za použitá 9/32-palcového (7 mm) lisovníku.
Příklad 4
Žvýkací tablety mohou být také připraveny za použití běžných přímých stlačovacích postupů tak, že každá dávkovači jednotka obsahuje 0,1 mg až 10 mg DCL.
·· ·· ·· ·
4· ··
27 ······· · · ·· ·» ·· · ·· ··
Na tabletu . Na 10 000 tablet
DCL 10 mg 100 g
Mannitol, USP 70 mg 700 g
Mikrokrystalická 7 mg 70 g
celulóza
Kukuřičný škrob 3 mg 30. g
Stearát vápenatý 2 mg 20 g
Příchutí qs qs
Všechny složky se smísí ve vhodné míchačce. Vzniklá směs se
stlačí do tablet za použitá 9/32-palcového (7 mm) lisovníku s rovnou stranou a šikmou hranou.
Příklad 5
Měkké želatinové DCL tobolky mohou být připraveny se směsí DCL ve stravitelném oleji jako je sójový olej, lecithin, olej ze semen bavlníku nebo olivový olej , . kde’’ se směs. vstřikuje pomocí· pumpy s kladným tlakem do želatiny tak, že každá dávkovači jednotka obsahuje 0,1 až 10 g DCL. Tobolky se myjí a suší.
Příklad 6
Tento příklad ilustruje bezvodé farmaceutické prostředky obsahující DCL, které obsahuji laktózu. Stlačené DCL tablety mohou být připraveny pomocí běžných suchých granulačních
postupů tak, že každá dávkovači jednotka obsahuj e 0,1 mg
10 mg DCL.
Na tabletu Na 10 000 tablet
DCL 10 mg 100 g
Laktóza (granulovaná, síto 12) 3 5 mg 350 g
Škrob 25 mg 250 g
Mastek 2 5 mg 250 g
Stearát horečnatý 0,2 mg 2 g
«· ·· to « to • ·· · ··· tototo • · toto ·· • to toto • · to • to toto· • toto to to toto · toto ·· ·· · • · • · · • ···· · • « ·· ·
Všechny složky se dobře promíchají a potom se stlačí do špalíků. 3palíky se potom melou a prosívají přes síto 14 až 16, potom se stlačí do tablet pomocí 9/32-palcového (7 mm) vydutého lisovníku.
Tablety a tobolky o různé síle mohou být připraveny, změnou poměru aktivní složky ku přísadám nebo ke konečné hmotnosti tablet.
Předkládaný vynález popsán pomocí specifických provedení a je třeba chápat, že tato provedení jsou uvedena pouze jako příklady, a že předkládaný vynález v žádném smyslu neomezují. Z tohoto· popisu budou odborníkům v této oblasti jasnější modifikace a variace odpovídající předmětu vynálezu a nárokům, které následují.

Claims (37)

1. Farmaceutický prostředek ve formě směsi nebo granulí pro léčbu poruch vyvolaných histaminem vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství dekarboethoxyloratadinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný inertní nosič.
2 . Farmaceutický prostředek podle nároku jící se tím., že farmaceutický neobsahuje reaktivní přísady.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku jící se tím, že farmaceutický neobsahuje laktózu.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku jící se tím, že terapeuticky účinné ethoxyloratadinu je 0,1 mg až 10 mg.
l vyznačuprostředek téměř
2 vyzná č u prostředek téměř
1 vyznačumnožství dekarbo
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4 vyznačující se tím,že terapeuticky účinné množství dekarboethoxyloratadinu je 0,1 mg až 5 mg.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že dále obsahuje terapeuticky účinné množství analgetiká.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že analgetikum je vybráno ze skupiny, kterou tvoří kyselina acetylsalicylová, acetaminofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen nebo jejich farmaceuticky přijatelné, soli.
·· ·« * · · φ φ · · φ φ φ φ φ φ
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznač u jící se tím, že dále obsahuj e terapeuticky účinné množství činidla proti překrvení.
9. Farmaceutický prostředek podle jící se tím, že prostředek tablet nebo ve formě tobolek.
10. Farmaceutický prostředek podle jící se tím, že prostředek tablet.
nároku 1 vyznačuje přítomen bud' ve formě nároku 9 vyznačuje přítomen bud' ve formě
11. Farmaceutický prostředek podle nároku' 1 vyznačující se tím, že se použije pro léčbu kašle, nachlazení, symptomů podobných nachlazení a symptomů chřipky a nepříjemných stavů, bolesti hlavy, bolesti, teploty a obecně zneklidnění, které je s takovými stavy spojené.
12. Farmaceutický prostředek ' podle nároku 1 vyznačující se tím, že se použije pro léčbu diabetické retinopatie nebo jiných poruch malých cév spojených s cukrovkou. ’
13 . Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyzná- Č u j ící se tím, že se použije pro léčbu symptomatické dermografie nebo dermatitidy. 14 . Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyzná- ě u j ící se tím, že se použije pro léčbu alergické rýmy. 15 . Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyzná - č u j ící se tím, že se použije pro léčbu poruch
vyvolaných histaminem.
0 0 ·
00 »· ί · · • 0 0 00 ♦ 0 0 · • 0 0 0 ·· ·*
16. Bezvodý farmaceutický prostředek pro léčbu poruch vyvolaných histaminem vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství dekarboethoxyloratadinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
17. Bezvodý farmaceutický prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že se terapeuticky účinné množství karboethoxyloratadinu pohybuje v rozmezí 0,1 až 10 mg.
18. Bezvodý farmaceutičký prostředek podle nároku 17 vyznačující se tím, že se terapeuticky účinné množství karboethoxyloratadinu pohybuje v rozmezí 0,1 až 5 mg.
19. Bezvodý farmaceutický prostředek podle nároku 16 vyznačující se tim, že dále obsahuje terapeuticky účinné množství analgetika.
20. Bezvodý farmaceutický prostředek podle nároku 19 vyznačující se tím, že analgetikum je vybráno ze skupiny, kterou tvoří kyselina acetylsalicylová, acetaminofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
21. Bezvodý farmaceutický prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že dále obsahuje terapeuticky účinné množství činidla proti překrvení.
22. Bezvodý farmaceutický prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že prostředek je přítomen ve formě tablet nebo tobolek.
23. Bezvodý n a č u j í c formě tablet farmaceutický prostředek podle nároku 22 v y z m , že prostředek je přítomen ve • 4 4 4 fl 4 4 O
4 4444 4 4 fl 4 4 4 4 4 4
4 4 4 · 4 ·
44 44 4«
4 444 444
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že se použije pro léčbu kašle, nachlazení, symptomů podobných nachlazení a symptomů chřipky a nepříjemných stavů, bolesti hlavy, bolesti, teploty a obecně zneklidnění, které je s takovými stavy spojené.
25. Farmaceutický čující se retinopatie nebo s cukrovkou.
prostředek podle nároku 16 vyznát i m , že se použije pro léčbu diabetické jiných poruch malých cév spojených
26. Farmaceutický prostředek čující se tím, že se dermografie nebo dermatitidy.
podle nároku 16 vyzná použije pro léčbu symptomatické
27. Farmaceutický čující se prostředek podle nároku tím, že se použije pro
16 vyználéčbu alergické rýmy.
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že se použije pro léčbu poruch vyvolaných histaminem.
29. Nehygroskopický farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje dekarboethoxyloratadin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, laktózu a jednu nebo více farmaceuticky přijatelných inertních přísad, kde prostředek téměř neobsahuje volnou vodu.
30. Nehygroskopický farmaceutický prostředek podle nároku 29 vyznačující se tím, že jedna nebo více farmaceuticky přijatelných inertních přísad je vybrána ze skupiny, kterou tvoří nehygroskopické přísady a přísady s malým obsahem vlhkosti.
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9
999 999
9 9 • · ·*
9 9 »9
9 9 9 • 9 9 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99 99
31. Pevný, nehygroskopický farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje dekarboethoxyloratadin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
32. Nepotažený farmaceutický .prostředek, který téměř neobsahuje reaktivní přísady vyznačující se tím, že obsahuje dekarboethoxyloratadin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
33. Chemicky stabilní farmaceutický prostředek ve formě směsi nebo granulí, který téměř neobsahuje reaktivní přísady vyznačující se tím, že obsahuje 1 % až 50 % hmotnostních dekarboethoxyloratadinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a 99 % až 50 % hmotnostních farmaceuticky přijatelného inertního nosiče..
34. Farmaceutický prostředek pro 'léčbu poruch vyvolaných histaminem vyznačuj. i č í s e ť í m , že obsahuje velké částice dekarboethoxyloratadinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
35.. Farmaceutický prostředek podle nároku 34 vyznačující se tím, že dekarboethoxyloratadin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl přítomná v prostředku, má rozdělení velikosti částic takové, že více než 40 % hmotnostních dekarboethoxyloratadinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, zahrnuje částice o velikosti 250 pm nebo větší.
36. Pevný farmaceutický prostředek pro léčbu poruch vyvolaných histaminem obsahující terapeuticky účinné množství potaženého dekarboethoxyloratadinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli vyznačující se tím, že obsahuje dekarboethoxy• · • ft ·· · · · ·· ♦ ·'·?···♦ * · « ♦ • ftftftft · ftftft · ftft · • ftft ft · ft ·····« v·· ftft· ftft·* · · · · · ftft ftft ftft * ftft ftft loratadin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, potaženou inertním potahovacím činidlem a farmaceuticky přijatelný nosič.
37. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 36 v y z n a čující se tím, že potažený dekarboethoxyloratadin farmaceuticky přijatelná sůl, dále zahrnuje prostředek dekarboethoxyloratadinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou inertní přísadu, kde granulovaný prostředek je potažen inertním potahovacím činidlem.
nebo j eho granulovaný
38. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 36 nebo 37 vyznačující se tím, že inertní potahovací činidlo zahrnuje činidlo tvořící film v rozpouštědle.
39. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 38 vyzná čující se tím, že je inertní činidlo tvořící film vybráno ze skupiny, kterou tvoří methylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, methylhydroxyethylcelulóza a sodná sůl karboxymethylcelulozy.
40. Pevná farmaceutická dávkovači forma s rychlým uvolněním pro léčbu poruch vyvolaných histaminem vyznačuj ící se t í m , že obsahuje otevřenou matrici nesoucí terapeuticky účinné množství dekarboethoxyloratadinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde otevřená matrice zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič rozpustný nebo dispergovatelný ve vodě, který neinteraguje s dekarboethoxyloratadinem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
CZ991194A 1997-02-07 1998-02-06 Farmaceutické prostředky obsahující dekarboethoxyloratadin, které neobsahují laktózu, nejsou hygroskopické a jsou bezvodé CZ119499A3 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3732597P 1997-02-07 1997-02-07
US4518497P 1997-04-30 1997-04-30
US5305097P 1997-07-21 1997-07-21
PCT/US1998/002328 WO1998034614A1 (en) 1997-02-07 1998-02-06 Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical compositions of descarboethoxyloratadine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ119499A3 true CZ119499A3 (cs) 1999-08-11

Family

ID=27365195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991194A CZ119499A3 (cs) 1997-02-07 1998-02-06 Farmaceutické prostředky obsahující dekarboethoxyloratadin, které neobsahují laktózu, nejsou hygroskopické a jsou bezvodé

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20020123504A1 (cs)
EP (2) EP0969836B1 (cs)
JP (1) JP2001511184A (cs)
KR (5) KR100624259B1 (cs)
CN (1) CN1132579C (cs)
AR (3) AR011114A1 (cs)
AT (1) ATE345133T1 (cs)
AU (1) AU6271998A (cs)
BR (1) BR9806157A (cs)
CA (1) CA2267136C (cs)
CO (1) CO4940445A1 (cs)
CZ (1) CZ119499A3 (cs)
DE (1) DE69836424T2 (cs)
DK (1) DK0969836T3 (cs)
ES (1) ES2271986T3 (cs)
HK (1) HK1024187A1 (cs)
HU (1) HUP0001527A3 (cs)
MY (1) MY136999A (cs)
NO (2) NO325611B1 (cs)
NZ (1) NZ335041A (cs)
PE (1) PE71699A1 (cs)
PL (1) PL192075B1 (cs)
PT (1) PT969836E (cs)
RU (1) RU2209627C2 (cs)
SK (1) SK286035B6 (cs)
TW (1) TW522014B (cs)
UA (1) UA70290C2 (cs)
WO (1) WO1998034614A1 (cs)
ZA (1) ZA98977B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69916042T2 (de) * 1998-07-10 2004-11-11 Schering Corp. Orale zusammensetzungen mit 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin
US6100274A (en) * 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
AU7589700A (en) * 1999-09-22 2001-04-24 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US6114346A (en) * 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
MY125516A (en) 1999-11-16 2006-08-30 Smithkline Beecham Plc Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use
AU2277101A (en) 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition
KR101199654B1 (ko) * 1999-12-20 2012-11-08 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물
SK287105B6 (sk) 1999-12-20 2009-12-07 Schering Corporation Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
ES2232331T1 (es) * 2003-03-12 2005-06-01 Biogal Gyogyszergyar Rt. Procedimientos para la preparacion de formas polimorficas de desloratadina.
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
EP1696881A2 (en) * 2003-12-23 2006-09-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable oral composition
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
AU2005263958B2 (en) * 2004-07-16 2011-04-14 Cipla Limited Anti-histaminic composition
WO2006020534A2 (en) * 2004-08-09 2006-02-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Stabilized desloratadine composition
US20070004671A1 (en) * 2005-05-20 2007-01-04 Agarwal Sudeep K Stable desloratadine compositions
EP1728513A3 (en) * 2005-05-20 2007-10-31 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Stable desloratadine compositions
US20070014855A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Rahul Gawande S Stable desloratadine compositions
US20080118555A1 (en) * 2005-10-20 2008-05-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical composition containing desloratadine
CA2541045A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-24 Pharmascience Inc. A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition
EP1862462A1 (en) * 2006-04-10 2007-12-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of desloratadine
WO2007140987A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Sandoz Ag Stable and bioavailable formulations and a novel form of desloratadine
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
EA024980B1 (ru) 2009-02-17 2016-11-30 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Лекарственные формы, содержащие основание прасугреля или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, и способы их приготовления
ATE525064T1 (de) 2009-07-01 2011-10-15 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Pharmazeutische zusammensetzung mit desloratadin
WO2011141483A2 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Laboratorios Lesvi, S.L. Stable pharmaceutical formulations containing an antihistaminic
TR201009396A2 (tr) 2010-11-11 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Desloratadin granüller
CN102813640B (zh) * 2012-09-06 2016-12-21 无锡万全医药技术有限公司 一种含地氯雷他定的软胶囊及其制备方法
US20170135969A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 Jds Therapeutics, Llc Topical arginine-silicate-inositol for wound healing
EP3506895A4 (en) 2016-09-01 2020-04-15 JDS Therapeutics, LLC MAGNESIUM BIOTINATE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
CN113230235B (zh) * 2021-04-15 2022-11-11 海南普利制药股份有限公司 含地氯雷他定的复方缓释胶囊及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
HU194864B (en) * 1984-02-15 1988-03-28 Schering Corp Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
JPH06504772A (ja) * 1990-12-18 1994-06-02 ザ　ウエルカム　ファウンデーション　リミテッド 抗癌剤の薬効を増強し抗多剤耐性を有する薬剤
RU2068689C1 (ru) * 1992-09-24 1996-11-10 Товарищество с ограниченной ответственностью "Лекрон" Способ получения таблеток парацетамола
US5314697A (en) * 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
DE4442999A1 (de) * 1994-12-02 1996-06-05 Hexal Pharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem aktiven Loratidin-Metaboliten
US5595997A (en) * 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
US5939426A (en) * 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
US6162829A (en) * 1997-10-17 2000-12-19 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. (3R,4R)-Δ8 -tetrahydrocannabinol-11-oic acids useful as antiinflammatory agents and analgesics
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles

Also Published As

Publication number Publication date
ATE345133T1 (de) 2006-12-15
KR100624259B1 (ko) 2006-09-13
PL192075B1 (pl) 2006-08-31
MY136999A (en) 2008-12-31
EP1614421A3 (en) 2006-02-15
NO325611B1 (no) 2008-06-23
SK286035B6 (sk) 2008-01-07
US20020123504A1 (en) 2002-09-05
PL334232A1 (en) 2000-02-14
KR20060076330A (ko) 2006-07-04
CN1132579C (zh) 2003-12-31
NO992157D0 (no) 1999-05-04
CO4940445A1 (es) 2000-07-24
AR064896A2 (es) 2009-05-06
PE71699A1 (es) 1999-08-03
PT969836E (pt) 2007-01-31
HUP0001527A2 (hu) 2001-04-28
AU6271998A (en) 1998-08-26
KR20080003012A (ko) 2008-01-04
AR011114A1 (es) 2000-08-02
EP1614421A2 (en) 2006-01-11
ZA98977B (en) 1998-07-30
DE69836424D1 (de) 2006-12-28
KR20000068914A (ko) 2000-11-25
CN1246794A (zh) 2000-03-08
US20060079489A1 (en) 2006-04-13
AR064895A2 (es) 2009-05-06
EP0969836B1 (en) 2006-11-15
EP0969836A1 (en) 2000-01-12
RU2209627C2 (ru) 2003-08-10
TW522014B (en) 2003-03-01
UA70290C2 (uk) 2004-10-15
BR9806157A (pt) 2001-01-09
DE69836424T2 (de) 2007-09-27
DK0969836T3 (da) 2007-03-19
CA2267136C (en) 2000-11-28
NO20075846L (no) 1999-05-04
WO1998034614A1 (en) 1998-08-13
ES2271986T3 (es) 2007-04-16
HK1024187A1 (en) 2000-10-05
NZ335041A (en) 2000-09-29
HUP0001527A3 (en) 2002-01-28
SK47299A3 (en) 2000-03-13
NO992157L (no) 1999-05-04
KR20070086880A (ko) 2007-08-27
JP2001511184A (ja) 2001-08-07
KR20060132053A (ko) 2006-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ119499A3 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující dekarboethoxyloratadin, které neobsahují laktózu, nejsou hygroskopické a jsou bezvodé
US8187630B2 (en) Extended release oral dosage composition
RU2303440C2 (ru) Стабильная пероральная дозированная композиция пролонгированного действия
PT90689B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo ibuprofen em associacao com um piperidinoalcanol
SG175619A1 (en) Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
TW202227066A (zh) 為錠劑形式之含奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受鹽之醫藥組成物及其製備程序
EA007156B1 (ru) Замедленно высвобождающие лекарственные композиции гвайфенезина
CN111773191A (zh) 含有盐酸去氧肾上腺素的复方固体制剂及其制备方法
AU776837B2 (en) Lactose-free non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical compositions of descarboethoxyloratadine
US20020173522A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising norastemizole
KR20010005746A (ko) 화학적, 열적으로 안정적인 노라스테미졸 조성물
AU735257C (en) Chemically and thermally stable norastemizole formulations
CZ340699A3 (cs) Farmaceutický prostředek s obsahem norastemizolu

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic