JP2001511184A

JP2001511184A - デスカルボエトキシロラタディンのラクトースを含まず非吸湿性かつ無水の薬剤組成物

Info

Publication number: JP2001511184A
Application number: JP53491998A
Authority: JP
Inventors: ピー．レドモンマーチン; ティー．バトラーハル; エイ．ワルドスティーブン; ディー．ルービンポール
Original assignee: セプラコール，インク．
Priority date: 1997-02-07
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 2001-08-07
Also published as: ATE345133T1; CZ119499A3; KR100624259B1; PL192075B1; MY136999A; EP1614421A3; NO325611B1; SK286035B6; US20020123504A1; PL334232A1; KR20060076330A; CN1132579C; NO992157D0; CO4940445A1; AR064896A2; PE71699A1; PT969836E; HUP0001527A2; AU6271998A; KR20080003012A

Abstract

(57)【要約】アレルギー性鼻炎および他のヒスタミン誘導疾病の治療のための、ロラタディンの代謝誘導体であるデスカルボエトキシロラタディン（ＤＣＬ）の安定な薬剤組成物が開示される。この組成物はラクトースおよび他の単糖類または二糖類などの反応性賦形剤とＤＣＬとの間の不適合性を回避するように製剤化される。開示される組成物は、ラクトースを含まず、非吸湿性かつ無水の、安定なＤＣＬ薬剤組成物を含む。

Description

【発明の詳細な説明】デスカルボエトキシロラタディンのラクトースを含まず非吸湿性かつ無水の薬剤組成物関連出願への参照本出願は１９９７年７月２１日出願の米国仮特許出願第６０／０５３，０５０号、１９９７年４月３０日出願の米国仮特許出願第６０／０４５，１８４号および１９９７年２月７日出願の米国仮特許出願第６０／０３７，３２５号の優先権を主張する。発明の背景本発明はデスカルボエトキシロラタディン（ＤＣＬ）として知られる８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリディリデン）−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンの薬剤組成物に関する。ＤＣＬはロラタディンの代謝誘導体であり、Ｈ−１ヒスタミン受容体アンタゴニストである。このＨ−１ヒスタミン受容体は通常の抗ヒスタミン薬により拮抗される応答を媒介する。ロラタディンは抗ヒスタミン活性の点でテルフェナジン(terfenadine)やアステミゾール(astemizole)に匹敵し、アレルギー性気管支痙攣の抑止の点ではミリグラム対ミリグラム基準で、テルフェナジンよりも４倍以上強力であることが示されてきた。ロラタディンは、風邪、慢性蕁麻疹、季節性アレルギー性鼻炎や季節性および季節性かつ多年性の鼻炎などを含む多くの疾病の治療に有効であることも明らかにされてきた。その抗ヒスタミン活性のために、ロラタディンはアレルギー性喘息、糖尿病性網膜症および真性糖尿病と関連する他の小管疾患の治療にも有用であり得る。抗ヒスタミン薬の投与により、しばしば有害な副作用、例えば、鎮静化、頭痛、口の渇き、便秘または下痢、体重増加および胃腸管苦痛などが生じる。ロラタディンは非鎮静性抗ヒスタミン薬と呼ばれる抗ヒスタミン薬のクラスに属する。このクラスは良く知られた二つの他の抗ヒスタミン薬、テルフェナジンとアステミゾールをも含んでいる。テルフェナジンと比べると、ロラタディンは鎮静を引き起こす作用がテルフェナジンよりも有意に低く、そしてロラタディンで起こる疲労、頭痛および悪心の頻度はテルフェナジンでみられるものと同等であることが示された。非鎮静性抗ヒスタミン薬にとっての短所としては、このクラスの化合物が他の重篤な電気生理学的副作用を惹起すると報告されたことである。これらの有害な副作用には心室細動や心室頻拍性不整脈やトルサード・ド・ポアントなどの心不整脈が含まれ、これに留まらない。これらの重大な心臓血管副作用の幾つかはケトコナゾール（ketoconazole）かエリスロマイシンと同時にテルフェナジンを服用した「健康な」患者で報告された。不整脈はアステミゾールとエリスロマイシンの同時投与およびアステミゾールとエリスロマイシンおよびケトコナゾールの同時投与でも観察された。さらに、ケトコナゾール、イトラコナゾールおよびエリスロマイシンはそれぞれチトクロームＰ４５０を阻害し、それによりテルフェナジンやアステミゾールなどの非鎮静性抗ヒスタミン薬の代謝を阻害する。こうして、これらのチトクロームＰ４５０阻害剤とロラタディンの間に有害な相互作用が存在するという強い可能性もある。従って、ロラタディン、テルフェナジンおよびアステミゾールの薬理学的活性の類似性の故に、ロラタディンをケトコナゾール、イトラコナゾールまたはエリスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質のいずれかと同時投与することは避けるように注意すべきでもある。アステミゾールとロラタディンの双方にとってのさらなる欠点はそれぞれの薬剤の投与とメラノーマおよび繊維肉腫の両方の腫瘍の成長とが関連したということである。この観察の期間に維持されたロラタディンの投与量は１０ｍｇ／日であった。ロラタディンは良く吸収されるが、良く代謝され、その主代謝物として薬理学的に活性なデスカルボエトキシロラタディン（ＤＣＬ）を生ずる。１９９７年１月２１日に公告された米国特許第５，５９５，９９７号が、ＤＣＬは有効な、非鎮静性抗ヒスタミン治療を提供する一方、抗ヒスタミン薬一般の投与および他の非鎮静性抗ヒスタミン薬、特にロラタディン、テルフェナジンおよびアステミゾールなどとの同時投与と関連して共通に見られる多数の、しばしば重篤な、有害副作用を回避することを開示しているのは意義深いものがある。ＤＣＬが腫瘍促進の面でロラタディンよりも５倍ないし７倍活性が低く、そしてヒスタミン受容体においてはロラタディンと比べて少なくとも約２０倍強力であることが明らかにされたことは重要である。それ故、活性成分としてＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩を含む薬剤組成物は特に望ましい。発明の概要ＤＣＬ含有薬剤組成物の望ましさを認識しつつも、本発明者らは典型的な製造条件および貯蔵条件の下では、錠剤、カプセルまたは粉末などの様々な薬剤投与剤型において充填剤として普通に使用される化合物であるラクトースの存在下で、ＤＣＬは安定でなく、分解すると結論した。長い年月の間に、ラクトースとＤＣＬ化合物は褐色の生産物を形成し、そして高度のＤＣＬ分解が起こる。この褐色の強度は存在するＤＣＬの量、湿度や温度などの貯蔵条件並びに貯蔵時間の長さに左右される。薬剤生産物の安定性は、例外はあるが、特定容器中で、その物理的、化学的、微生物学的、治療学的および毒性学的仕様内に具体的フォーミュレーションが維持される能力、そしてその生産物のラベルの効力レベルの少なくとも約９０％を維持する能力、として定義される。こうして、例えば使用期限は、その薬剤生産物が推奨された条件の下で貯蔵されたとき安定に留まる時間として定義される。薬剤生産物の安定性は幾つかの要因によって影響される。例えば、治療効果を有する成分（単数または複数）の安定性、治療効果を有する成分と不活性な成分との起こり得る相互作用および同種のものである。さらに、既に指摘したように、熱、光および水分などの物理的要因が化学的相互作用や生産物の分解を促進したり引き金となったりする。いかなる特定の理論にも限定する積りはないが、本発明のケースでは、ラクトースはＤＣＬと反応してそれを分解し、エナミンを形成すると信じられている。このような反応は、他の単糖類や二糖類などの他の類似の反応性賦形剤とでも起こり得る。従って、混合され、顆粒化されあるいは圧縮された剤型での、実質的に反応性賦形剤を含まないＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩の安定な薬剤組成物が特に望ましい。本発明は、混合され、顆粒化されあるいは圧縮された投与剤型の、これらに限定するわけではないが、そしてラクトースおよび他の単糖類や二糖類などの反応性賦形剤とＤＣＬの間の不適合性を回避するＤＣＬの安定な薬剤組成物であって、ＤＣＬが一つ以上の賦形剤と十分に混ざり合っている薬剤組成物に関する。従って、本発明の好ましい態様は、ラクトースまたは他の単糖類や二糖類などの反応性賦形剤を実質的に含まず、デスカルボエトキシロラタディンまたは薬学的に許容され得るその塩および一つ以上の薬学的に許容され得る不活性な賦形剤を含んでなる、混合されたまたは顆粒化された剤型の安定な薬剤組成物を提供する。別の態様では、本発明は、混合されまたは顆粒化された投与剤型の、反応性賦形剤を実質的に含まない、ＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩の約１重量％〜約５０重量％および少なくとも一つの薬学的に許容され得る不活性賦形剤の約９９重量％〜約５０重量％を含んでなる、化学的に安定な薬剤組成物に関する。この組成物は有効な非鎮静性抗ヒスタミン活性を提供するが、他の抗ヒスタミン薬の使用に伴うしばしば重篤な有害副作用を回避する。従って、開示された組成物は、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、蕁麻疹、症候的皮膚描画症、糖尿病性網膜症および真性糖尿病と関連する他の小管疾病など、これらに限定されるものではないが、を含む多数のヒスタミン誘導疾病の治療に有益である。さらに、開示された組成物は他の非鎮静性抗ヒスタミン薬と関連する諸効果を回避するから、この組成物とチトクロームＰ４５０を阻害する薬剤との間の相互作用も回避される。このような薬剤としては、ケトコナゾール、イトラコナゾールおよびエリスロマイシンなどのマクロライド類が挙げられるが、これらに限定されない。活性なＤＣＬ成分に加え、開示された組成物はアセチルサリチル酸、アセタミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェンまたはナプロクセンなどの非ステロイド性抗炎症薬または他の非麻酔性鎮痛薬の治療上の有効量を含むこともできる。このような組合せ組成物は咳、風邪、風邪様および／または流感の症状および不快、苦痛、頭痛、熱、およびこれらと関連する全身的倦怠の治療に有益である。これらの症候の治療に有益な他の組合せ組成物は、鎮痛薬に加えて、うっ血除去薬、例えば、シュードエフェドリン、咳止め／鎮咳薬、例えば、デキストロメトルファン、あるいは去痰薬、例えば、グアイフェネシンなどの一つ以上の他の活性成分の治療上有効量を含むことができる。興味深いことに、本発明者らの研究により、ラクトースを含むＤＣＬ組成物中で非結合水が存在しないときは分解は極めて僅かしかまたは全く起こらないことも明らかにされた。ＤＣＬの薬剤組成物投与剤型は、典型的な包装条件および貯蔵条件の下で、例えば湿度の形で、非結合水に曝されているのに、非結合水や湿度への曝露を低減しまたは除去する製造工程および貯蔵工程は知られていない。さらに、組成物の製造可能性およびその治療上の成果にインパクトを与えることなくラクトース以外の賦形剤をＤＣＬの開示された薬剤組成物の製造に容易に使用することができるが、スプレードライしたラクトースは第一選択の賦形剤であり続ける。スプレードライ剤型では、ラクトースは流動性においてあらゆる直接圧縮充填剤の中で最良であり、活性投与量の圧縮可能性が主要な役割を果たさない低投与量剤型（＜５０ｍｇ／投与量）の場合は極めて有効である。例えば、アール．シャングロウ、直接圧縮を重視した場合の製造工程と賦形剤の選択、顆粒化、錠剤化およびカプセル化技術からのコースマテリアル、センター・フォア・プロフェッショナル・アドバンスメント、East Brunswick，N.J．（1996）を参照。従って、可能なときは、固形投与剤型の開発のための利用可能な潜在的賦形剤の中にラクトースを含めることが望ましい。従って、本発明の別の態様はＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩および少なくとも一つの薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる非吸湿性の薬剤組成物を包含する。本発明の非吸湿性薬剤組成物は、非結合水、すなわち、ラクトースとＤＣＬの間の相互作用、これに限定されないが、などのＤＣＬ／反応性賦形剤相互作用に関与するために利用可能な水、を実質的に含まない賦形剤を含むことができる。このような賦形剤としては、ラクトースおよび他の反応性賦形剤、例えば、他の単糖類または二糖類が挙げられる。本発明の非吸湿性薬剤組成物はそれにもかかわらず吸湿性の成分を複数含むことができる、しかしながら、全体としての組成物は実質的に非吸湿性でなければならないということに注意すべきである。さらに、このような非吸湿性薬剤組成物に使用するのに適する賦形剤には、α−ラクトース・１水和物および同種のものなどの水和した賦形剤が含まれる。伝統的に、薬剤組成物すなわちフォーミュレーションが調製されるときは、活性成分すなわち治療効果を有する薬物（例えば、ＤＣＬ）が粉砕されおよび／または粒子サイズを小さくするためおよび／または粒子サイズの分布を狭くするため篩にかけられる。多くの場合、これはこのフォーミュレーションの種々の物理化学的特性、例えば、活性成分の溶解性、含量の均一性、生物学的利用性、および同種のものを最適化するためになされる。しかしながら、ＤＣＬとラクトースなどの反応性賦形剤の間の相互作用は薬剤組成物すなわちフォーミュレーション中のＤＣＬ粒子の表面面積により影響されうる。このようにして、本発明の別の態様はヒスタミンに誘導される疾病の治療のための薬剤組成物であって、ＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩を含み、大きな粒子および薬学的に許容され得る担体からなる薬剤組成物を包含する。これらの組成物に使用するのに適する薬学的に許容され得る担体は、不活性な賦形剤およびラクトースまたは他の単糖類または二糖類などの反応性賦形剤からなる群より選択される一つ以上の賦形剤を含むことができる。これらのＤＣＬの、「大きな粒子」の薬剤組成物は適当な物理化学的特性（溶解性、含量の均一性、生物学的利用性などの用語での特性）を持つが、ラクトースなどの反応性賦形剤との不適合性を示すことはない。好ましい態様では、この組成物中に存在するＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩は、ＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩の約４０重量％以上が２５０μｍまたはそれ以上のサイズを持つ粒子を含む粒子サイズ分布を有している。薬剤組成物中で、ラクトースなどの反応性賦形剤とＤＣＬの間の相互作用を阻害しまたは防止するための別の手段は、ＤＣＬが組成物中で反応性賦形剤と接触するようになるのを防止することである。これを達成する一つの方法は反応性賦形剤とのフォーミュレーションの前にＤＣＬ粒子を不活性なまたは非反応性な被覆で被覆することである。不活性な被覆はこの組成物の薬動力学的特性（例えば、効き目の開始時間、およびインビボでの吸収）に有意の影響を与えないものであることが好ましい。従って、本発明のもう一つ別の態様は、不活性な被覆剤で被覆されたＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩および薬学的に許容され得る担体を含むヒスタミン誘導疾病治療用の固形薬剤組成物であって、被覆されたＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩の治療上有効量を含む固形薬剤組成物に関する。好ましい態様では、ＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩を、まず、澱粉などの不活性な賦形剤と共に顆粒化し、次いで得られる顆粒を不活性なまたは非反応性の被覆剤で被覆する。その後、得られる被覆されたＤＣＬを、反応性賦形剤を含む他の賦形剤と混合することができる。適当な不活性被覆剤、および粒子または顆粒を被覆する方法は当技術分野で良く知られている。不活性被覆剤は典型的には適当な溶媒中に分散した不活性フィルム形成剤を含み、そして着色剤および可塑剤などの他の薬学的に許容され得るアジュバントをさらに含みうる。ＤＣＬの粒子または顆粒は水性または非水性のフィルム被覆技法またはミクロカプセル化法を用いて被覆されることが好ましい。適当な不活性フィルム形成剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース・ナトリウムなどのセルロース系化合物、ポリビニルピロリドンなどのビニール類、ポリエチレングリコールなどのグリコール類、ジメチルアミノエチルメタクリレート− メタクリル酸エステル共重合体およびエチルアクリレート−メチルアクリレート共重合体などのアクリル系化合物、およびマルトデキストリンおよびポリデキストロースなどの他の炭水化物ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。不活性被覆剤は、インビボでの吸収が著しく遅延しないように、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性のフィルム形成剤を含むことが好ましい。ＤＣＬの粒子または顆粒化されたフォーミュレーションは一旦不活性被覆剤で被覆されると、この被覆されたＤＣＬは、種々の投与剤型、例えば、錠剤、カプレット、カプセル、トローチおよび同種のもの、を調製するため、他の不活性賦形剤およびラクトースなどの反応性賦形剤と共に混合、顆粒化、圧縮およびそれらの組合せ、これらに限定されないが、などを含む標準的技法を用いて製剤化することができる。ＤＣＬは、瞬時放出投与剤型、グレゴリらに対する米国特許第４，３７１，５１６号が教示するものなど、に製剤化することもできる。ＤＣＬの瞬時放出投与剤型は、これらの投与剤型がＤＣＬを患者に迅速に吸収させるので、一定の使用には特に有利でありうる。「瞬時放出」という用語は、本明細書で使用されるとき、この投与剤型すなわち薬剤組成物が水の中で迅速に、例えば、１０秒以内に崩壊することを意味する。この崩壊時間は、米国特許第４，３７１，５１６号に記述された手順などの、当技術分野で良く知られた手順を用いて測定することができる。ＤＣＬは、当技術分野で良く知製される発泡性投与剤型に製剤化することもできる。発泡性投与剤型は、典型的には活性成分（例えば、ＤＣＬ）に加えて、重炭酸水素ナトリウムと、クエン酸か、酒石酸か、重リン酸ナトリウム（sodium biphosphate）かのいずれかを含むのが典型的である。水と混合すると、二酸化炭素が酸−塩基反応の結果として放出される。ＤＣＬの瞬時放出投与剤型または発泡性投与剤型はラクトースまたは他の単当類や二糖類などの反応性賦形剤と共に製剤化すべきでないことに注意すべきである。従って、本発明のさらに別の態様は、ヒスタミン誘導疾病を治療するための瞬時放出固形薬剤投与剤型を包含する。この瞬時放出固形薬剤投与剤型はＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩の治療上有効な量を保持する開放型マトリックス・ネットワークを含んでおり、この開放型マトリックス・ネットワークはＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩と相互作用しない薬学的に許容され得る水溶性または水−分散性の担体を含んでいる。本発明の瞬時放出薬剤投与剤型に使用するのに適する担体すなわち急速に溶解する不活性な担体としては、ゼラチン、殊に加水分解されたゼラチンなどのポリペプチド、加水分解されたデキストランまたはデキストリンなどの多糖類、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。この担体はポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アカシアゴム、マンニトール、ソルビトール、グリシン、およびこれらの混合物などの他の不活性賦形剤を含むこともできる。米国特許第４，３７１，５１６号を参照。さらに、この担体は、例えば、着色剤、香味剤、防腐剤、および同種のものなどの薬学的に許容され得るアジュバントをさらに含むことができる。本発明のさらに別の態様はヒスタミン誘導疾病の治療のためのデスカルボエトキシロラタディンの無水の薬剤組成物であって、ＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩の治療上有効量および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含んでなるものを提供する。本発明の無水の組成物に使用されうる担体または賦形剤としては、反応性賦形剤を実質的に含まない本発明の安定な薬剤組成物に有用な不活性賦形剤がラクトースまたは単糖類や二糖類などの他の反応性賦形剤と同様に挙げられる。無水の薬剤組成物は全体として実質的に無水の組成物を維持するような方法で調製および貯蔵されるべきである。例えば、このような組成物は無水のまたは低水分の成分を用い、低水分または低湿度の条件を用いるなどして、その結果得られる薬剤組成物が実質的に無水、すなわち非結合水を実質的に含まないように、調製される。さらに、反応性賦形剤を実質的に含まない、混合され、顆粒化されまたは圧縮化された剤型の開示された薬剤組成物については、ＤＣＬの非−吸湿性でかつ無水の薬剤組成物は非ステロイド系抗炎症薬や他の非麻酔性鎮痛薬の治療上有効量、並びにうっ血除去薬、鎮咳薬または去痰薬などの他の活性成分の一つ以上の治療上有効量を含むことができる。このような治療薬の例としては、ラクトースなどの反応性賦形剤を実質的に含まないＤＣＬ組成物にとって利用可能なもののすべてが挙げられる。本発明に従って調製される無水のＤＣＬ薬剤組成物は無水性が維持されるように調製されそして貯蔵されるべきである。従って、これらの組成物は、組成物の水との接触を防止するための当技術分野で知られた材料を用い、適当な調剤用キット中に組成物を収容させて包装される。このような包装としては、密封用のフォイルやプラスチックなどがあり、そして単位投与量容器、例えばブリスターパックやストリップパックなどがあるが、これらに限定されない。これらの包装の形態は本明細書に開示された他の投与剤型のいずれについても使用することができる。本発明の多くの他の利点並びに特性については、後記の好ましい態様についての詳細な説明および添付の請求の範囲から容易に明らかになる。好ましい態様の詳細な説明本発明は多くの異なる形の態様を採ることができるが、本発明の好ましい態様が示される。しかしながら、本開示は本発明の原理の例示と解すべきであり、例示された態様に本発明を限定する意図はないことが理解されるべきである。上記のように、ラクトースまたは他の反応性賦形剤を含むＤＣＬの薬剤組成物すなわちフォーミュレーションは、非結合水、例えば水分または湿気に曝されると、より迅速に分解する。水の添加（例えば、５％）は、フォーミュレーションの使用期限または経時的安定性などの特性を測定するため、長期間貯蔵をシミュレートする１手段として薬学分野で広く採用されている。例えば、ジェンスティー．カーテンセン、薬物の安定性：原理と実践、第２版、マーセル・デッカー、N.Y.1995、379-380頁を参照。事実上、水と温度はこの研究を加速させる。さらに、フォーミュレーションに対する水の影響は、吸湿に好都合な条件、例えば、水分および／または湿気は、そのフォーミュレーションの製造、取り扱い、包装、貯蔵、出荷および使用の間に普通に出会うものであるから、大きな意味を持つ。こうして、ＤＣＬを含む薬剤組成物すなわちフォーミュレーションにおけるラクトースまたは他の単糖類や二糖類賦形剤などの他の反応性賦形剤の使用は、正常な製造条件、包装条件および貯蔵条件の下でこの組成物が経験する水分および／または湿気との実質的な接触を考えると、回避すべきであることは明らかである。薬剤生産物または組成物の安定性は、具体的容器中で特定の組成物がその物理的、化学的、微生物学的、治療学的および毒性学的仕様の範囲内に留まる能力、そして例外はあるが、そのラベルに記載された効力レベルの少なくとも約９０％を維持する能力として定義することができる。こうして、例えば、使用期限は薬剤生産物または組成物が推奨された条件の下で貯蔵されたとき、安定に維持される時間として定義される。薬剤生産物または組成物の安定性には多くの要因が影響を与え、それらの要因としては、例えば、治療効果を有する成分（単数または複数）、治療効果を有する成分と不活性な成分との間の潜在的相互作用または不適合性（例えば、ＤＣＬとラクトースなどの一定の賦形剤の間の相互作用）および同種のものなどが挙げられる。ＤＣＬの分解は非反応性賦形剤の存在下では起こらない。「不活性賦形剤」および「非反応性賦形剤」という用語は、本明細書で用いられるとき、典型的な製造、包装および貯蔵条件の下でＤＣＬと適合しそして相互作用しない、バインダー／充填剤、崩壊剤、潤滑剤、抗ケーキング剤、分散剤、防腐剤、フィルム被覆剤、可塑剤、界面活性剤および同種のもの、これらに限定されないが、などを含む賦形剤を意味するものと意図されている。本発明で使用されうる不活性賦形剤または非反応性賦形剤は当技術分野で良く知られており、マルトデキストリン、セルロース、リン酸カルシウム、リン酸カルシウム２水和物、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、硫酸カルシウム２水和物、およびコーンスターチを含むがこれらに限定されるものではない。さらに、不活性または非反応性賦形剤は製造可能性および治療上の成果の点でラクトースを用いたものに匹敵する薬剤組成物を提供する。本明細書で用いられるとき、「不活性担体」という用語は一つ以上の不活性賦形剤または非反応性賦形剤を含む担体またはビークルを指す。本明細書で用らいるとき、「反応性賦形剤（単数または複数）」という用語は非結合水の存在下にＤＣＬと反応する賦形剤を意味し、例えば、ラクトースや他の単糖類や二糖類の賦形剤が含まれる。「反応性賦形剤（単数または複数）を実質的に含まない」、「ラクトースを実質的に含まない」および「ラクトースを含まない」という用語は、本明細書で用いられるとき、ＤＣＬの投与剤型または薬剤組成物の中に、もしあるとすれば、存在する適当なものとしての反応性賦形剤（単数または複数）またはラクトースの量が、本発明者らによって発見されたＤＣＬとラクトースなどの特定の賦形剤（単数または複数）の間の不適合を惹起してこの投与剤型または薬剤組成物の使用期限内にわたってその初期効力の約９０％以下になるまでＤＣＬの効力に悪影響を及ぼすには不十分であることを意味するものと意図される。ＵＳＰＸＸＩ／ＮＦＸＶＩに記載の基準を参照。典型的には、反応性置換物を実質的に含まない本発明の組成物中に存在しうる反応性賦形剤の量は、約２０重量％よりも少なく、好ましくは約１０重量％よりも少なく、そしてさらに好ましくは約１重量％よりも少なくすべきである。本明細書で用いられるとき、「非結合水」という用語は薬剤組成物の成分の一つ以上の安定な水和物、例えば、α−ラクトース・１水和物の形で存在するものでない水を意味する。同様に、本明細書で用いられるとき、「無水」という用語は、ＤＣＬの投与剤型または薬剤組成物の中に、もしあるなら、存在する非結合水の量がＤＣＬとラクトースなどの反応性賦形剤との間の不適合の引き金となったりおよび／またはそれを加速するには不十分であることを意味する。さらに、「無水条件」または無水性とは、本明細書で用いられるとき、水分を含め非結合水が実質的に存在しないことを意味する。「非吸湿性」という用語は、本明細書で用いられるとき、フォーミュレーションすなわち薬剤組成物全般にわたって実質的に非−吸湿的であることを、すなわち、それがＤＣＬとラクトースなどの反応性賦形剤の間の不適合の引き金となったりおよび／または不適合を加速したりするのに十分な非結合水を提供しないことを意味する。「非結合水を実質的に含まない」という用語は、典型的には、約５重量％未満、好ましくは約１重量％未満、そしてより一層好ましくは約０．１重量％未満の水が存在することを意味する。本発明に従って調製される薬剤組成物の中では、ＤＣＬは遊離の塩基としてまたはその薬学的に許容され得る塩としてのいずれでも存在することができる。「薬学的に許容され得る塩」とは薬学的に許容され得る非毒性の有機または無機の酸または塩基から調製される塩を指す。このような有機酸の例としては、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルタミン酸、グルキュロン酸、マレイン酸、フロ酸（furoic acid）、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック・アシッド（embonic ac id）（パモ酸(pamoic acid)）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、ガラクチュロン酸およびアルゲン酸（algenic acid）などの有機酸の脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸類が挙げられる。このような無機酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。このような有機塩基の例としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインが挙げられる。このような無機塩基の例としては、リチウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる金属塩が挙げられる。本発明の薬剤組成物は、(i)ＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩の治療上有効量、および（ii）非ステロイド系抗炎症薬または非麻酔性鎮痛薬またはそれらの薬学的に許容され得る塩の少なくとも一つの治療上有効量、を含むこともできる。さらに、開示された組成物は、(i)ＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩の治療上有効量、および（ii）うっ血除去薬または薬学的に許容され得るその塩の治療上有効量、を含むことができる。「治療上有効量」とは、ＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩の場合には、ヒスタミン誘導疾病の治療および処置に際し治療上の利益を与える量を意味する。上記のヒスタミン誘導疾病としては、アレルギー性鼻炎、および蕁麻疹、症候的皮膚描画症、皮膚炎、アレルギー性喘息、糖尿病性網膜症または真性糖尿病に関連する他の小管疾病などの他のアレルギー性疾病、およびくしゃみ、鼻漏、流涙および皮膚過敏を含むがこれに限定されない咳、風邪、風邪様および／または流感の症状などのアレルギー性鼻炎と関連する症状が挙げられるが、これらに限定されない。疾病の急性または慢性の処置におけるＤＣＬの予防的または治療的な投与の量は処置される状態の重篤度により変化する。投与量およびおそらく投与頻度は個々の患者の年齢、体重および応答に従っても変化する。一般に、本明細書に記述された状態に対する１日の総投与量範囲は、１回または分割投与で、約０．１ｍｇから約１０ｍｇまでである。１日の経口投与量範囲は約０．１ｍｇから約５ｍｇまでが好ましく、より好ましくは約０．２ｍｇから約１ｍｇまでである。子供、年齢６５歳を越える患者、そして腎機能や肝機能に障害のある患者は始めに低投与量を受け、ついで個体の応答および血中レベルに基づいて投与されることがさらに推奨される。当技術分野の熟練者にとっては明らかなように、特定のケースでは、これらの範囲を越える投与量を用いることが必要となることがある。臨床医や担当医は個々の患者の応答に基づいてどのようにして何時投与計画を中断し、調整しあるいは終了させるべきかを知っていることにさらに留意すべきである。「ＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩の治療上有効な量」は、上記の投与量の範囲に包含される。さらに、「(i)ＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩の治療上有効量、および(ii)非ステロイド系抗炎症薬または非麻酔性鎮痛薬または薬学的に許容され得るそれらの塩の治療上有効量を含む」および「(i)ＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩の治療上有効量、および(ii)うっ血除去薬または薬学的に許容され得るその塩の治療上有効量を含む」というフレーズも上記の投与量および投与頻度計画により包含されている。本発明の薬剤組成物は患者にＤＣＬの治療上有効な投与量を与える如何なる適当な投与経路によっても投与することができる。典型的には、本明細書に記述したＤＣＬ薬剤組成物は経口投与用に製剤化される。適当な投与剤型としては、錠剤、トローチ、カシェー、カプレット、固いまたは柔らかいゼラチンカプセルを含むカプセル、および同種のものが挙げられる。しかしながら、錠剤の剤型が患者（例えば、投与量の正確さ、コンパクトさ、携帯に便利、味のなさそして服用の容易さ）および製造業者（例えば、調製の単純さと経済性、包装、出荷および分配における安定性および便利さ）の双方に利益を与えるので、好ましい投与剤型である。反応性賦形剤を実質的に含まない薬剤組成物は「薬学的に許容され得る不活性担体」をさらに含むことができる、そしてこの表現は，ラクトース以外の、澱粉類、ポリオール類、顆粒化剤、微結晶セルロース、希釈剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤、および同種のものを含む不活性賦形剤の一つ以上を含むことを意図する。本発明の無水の、非吸湿性の、そして他の組成物は、いかなる「薬学的に許容され得る担体」をも含むことができる、そしてこの表現は一つ以上の不活性賦形剤並びにα−ラクトース・１水和物などの反応性賦形剤を含むことを意図する。必要があれば、この開示された組成物の錠剤投与剤は標準的な水性または非水性技法により被覆することができる、ただし、非水性被覆剤および被覆技法が、反応性賦形剤を実質的に含まない開示された組成物の錠剤に対して使用されることを条件とする。「薬学的に許容され得る担体」は放出制御手段をも包含する。本発明の組成物は他の治療効果を有する成分、抗ケーキング剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、香味剤、乾燥剤、可塑剤、色素、および同種のものを選択的に含むこともできる。しかしながら、このような選択的成分はいずれもフォーミュレーションの安定性を確保するためＤＣＬと適合性を持たなければならない。薬学的に許容され得る担体および薬学的に許容され得る不活性担体および前記の付加的成分として使用するための賦形剤の例としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない、バインダー：コーンスターチ、ポテトスターチ、他のスターチ類、ゼラチン、アカシアゴムなどの天然および人工ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩類、トラガカントゴム粉末、グアールゴム（guar gum）、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プリーゼラチン化スターチ（例えば、コロルコン社販売のＳＴＡＲＣＨ 1500 セルロース、微結晶セルロース（例えば、ＦＭＣコーポレーション、Marcus Hoo k、PA．USA販売の、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−101^TM、−103^TM、および−105^TMなどのＡＶＩＣＥＬ^TM）、またはこれらの混合物、充填剤：タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、二塩基リン酸カルシウム、三塩基リン酸カルシウム、硫酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、スターチ、プリ−ゼラチン化スターチ、またはそれらの混合物、崩壊剤：寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロース・ナトリウム(croscarmellose sodium)、クロスポビドン（crospovidon e）、ポルアクリリン・カリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、ポテトまたはタピオカスターチ、他のスターチ類、プリ−ゼラチン化スターチ、粘土、他のアルギン類、他のセルロース類、ゴム類、またはこれらの混合物、潤滑剤：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えばピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シロイド・シリカゲル（syloid silica gel）(Ｗ．Ｒ．グレース社、ボルチモア、MD、USA、製のＡＥＲＯＳＩＬ200)、合成シリカの凝固エアロゾル(デグッサ社、Plano、TX、USA)、ピロゲン性シリコンジオキシド（カボト社、Boston、MA 、USA、製のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ）、またはこれらの混合物、抗ケーキング剤：ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、シリコンジオキシド、コロイド状シリコンジオキシド、タルク、またはこれらの混合物、抗微生物剤：ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、セチルピリジニウムクロリド、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェニルマーキュリックアセテート、フェニルマーキュリックナイトレート、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメルソル(thimersol)、チモ(thymo)、またはこれらの混合物、および被覆剤：カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、セルロース・アセテート・フタレート、エチルセルロース、ゼラチン、薬学用光滑剤（pharmaceutical g laze）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレート、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテート・フタレート、セラックニス、スクロース、酸化チタン、カルヌバワックス(carnuba wax)、微結晶ワックス、またはこれらの混合物。この開示された組成物は、薬学的方法のいずれかにより上記の成分のいずれかを含むように調製することができる。ただし、所与の組成物の性質である、反応性賦形剤を実質的に含まないこと、非吸湿性であること、あるいは無水であることが維持されることを条件とする。錠剤は、例えば、具体的組成物の性質および本発明の原理に適うように、必要があれば一つ以上のアクセサリ成分と共に圧縮または鋳型成型により調製することができる。圧縮された錠剤は、必要に応じて上記のようなバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤あるいは他の適合性の賦形剤と混合された粉末または顆粒などの自由に流動する形状中の活性成分を適当な機械で圧縮することにより調製される。錠剤はそれぞれ活性成分であるＤＣＬまたは薬学的に許容され得るその塩を約０．１ｍｇから約１０ｍｇまで含むことが望ましく、より望ましくは約０．１ｍｇから約５ｍｇまでである。本発明のいずれかの態様に従って製造されるＤＣＬの投与形態に含まれるすべての成分は、ＵＳＰ／ＮＦ中の薬剤成分およびこれらの組合せに対する基準に合致するかまたはこれを越えることが好ましい。ＵＳＰ／ＮＦの目的は蓄積された技術の実施の際に用いられる材料や物質およびそれらの調製に対する権威ある基準および仕様を提供することである。ＵＳＰ／ＮＦはこのような材料および物質の同定、品質、強度、純度、包装、およびラベルに対する表題、定義、記述および基準を確立する。また、実施可能な場合は、操作および貯蔵の情報、それらの製造および調製のための方式並びにそれらの試験方法を提供する。本明細書で記述されそしてクレームされたＤＣＬの組成物はその成分のそれぞれについて、そしてかかる成分を用いて作られた種々の投与剤型のそれぞれについてＵＳＰ／ＮＦ(例えば、ＵＳＰXXI／ＮＦXVI)に記載された薬剤基準に合致している。実際、開示されたＤＣＬの組成物は薬学的に許容され得る成分の、薬学的に許容され得る組合せでそしてＵＳＰXXI／ＮＦXVIに記載された基準に少なくとも合致する薬学的に許容され得る量から作られた薬学的に許容され得る投与剤型であると言える。賦形剤の適合性研究の結果Ｉ．最初の研究は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりＤＣＬと普通の賦形剤との化学的適合性を決定するために行われた。この研究は活性薬物としてデスカルボエトキシロラタディン(ロット589-YF-15A)を使用した。テストした賦形剤ＡＶＩＣＥＬ^TM微結晶セルロースラクトース（α−ラクトース・１水和物）手順：種々の賦形剤をＤＣＬと共に（２０％薬物に対し８０％賦形剤）乾燥混合した。ＤＳＣは混合物それぞれおよび混ぜ物なしの薬物に対して行われた。結果：ＤＣＬに対するＤＳＣ曲線は１４９．８２℃に吸熱溶融ピークを示す。ラクトースと乾燥混合すると、ラクトースに対する低い方の溶融吸熱とＤＣＬに対する溶融吸熱が合体して固体分散の証拠である一本の溶融が生ずる。ラクトースの高い方の溶融吸熱もより低温へと低下する。この挙動は活性薬物／賦形剤相互作用の証拠である。ＡＶＩＣＥＬ^TMとＤＣＬの乾燥混合に対するＤＳＣによる追跡では、ＡＶＩＣＥＬ^TMが存在しない場合のＤＣＬの溶融点に近い１４７．５５℃に一つの吸熱が示される。ベースラインはＡＶＩＣＥＬ^TM の存在により悪影響を受けるので、融点における僅かな差は外挿された開始温度における誤差に帰することができる。従って、混合物に対する吸熱は混ぜ物なしのＤＣＬに対するものと同様であるように見え、ＡＶＩＣＥＬ^TMとの明らかな相互作用は見られない。ＤＣＬとの乾燥混合は１４７．７５℃に１本のピークを生じる。従見えない。これらの結果は下記の表１に示す。 II．第２の研究は５％の水の存在下および非存在下におけるＤＣＬとラクトースからなるフォーミュレーションの安定性を測定するために行われた。この研究はデスカルボエトキシロラタディン(ロット589-YF-15A)を使用した。手順：ＤＣＬおよびラクトースを含む一連の２０ｍｌの琥珀色クリンプ−トップのバイアルを調製した。バイアルの内容物は（１）乾燥ＤＣＬ、（２）２０％乾燥ＤＣＬと８０％ラクトース、そして（３）２０％ＤＣＬ、８０％ラクトースおよび５％の水であった。このバイアルを１６日間６０℃のオーブン中に置き、次いで高速液体クロマトグラフィーにより２５６ｎｍで測定した。結果：唯一の有意な分解が見られたのは５％の水を含むバイアルにおいてであった。この試料は、「薬物の安定性」（カルステンセンら、379-380頁）で述べられたような薬物／賦形剤相互作用の最悪のケースシナリオを表す。こうして、これらのデータから、賦形剤相互作用に対する共通の加速条件下で、α−ラクトース・１水和物の存在がＤＣＬの安定性に悪影響を与えたが、５％水分の非存在下での固形投与ＤＣＬ／ラクトース組成物はこの高度の分解を示さないことが示される。これらの結果を下記の表２に示す。 III．第３の研究は意図的に導入された水の存在下および非存在下における、ＤＣＬとラクトースの反応性を評価するために行われた。粒子サイズの減少の効果も、貯蔵に先立ってモルタルと乳棒でＤＣＬ／ラクトースの混合物を粉砕することにより評価された。試料はクリンプ−トップ・バイアル（上記のような）中に入れ、種々の加速条件下（６０℃、７５％ＲＨ）で、種々の期間貯蔵し、次いでＤＣＬとラクトースの反応性をテストした。その結果を下記の表３に示す。この結果から見得るように、ＤＣＬ／ラクトース相互作用の反応速度および／または程度は、添加した水の非存在下で減少する。さらに、ＤＣＬとラクトースの粒子サイズの減少により、加速条件下での２週間および４週間の貯蔵後における反応の程度は同一となった。比較すべきデータが欠如しているため、サイズの減少がなかった場合のこの物質についてこの速度が加速されたか否かを決めることはできない。しかしながら、高表面積ラクトースを含む試料は添加水の非存在下でさえも反応を起こした。この結果は、FAST Flo にもかかわらず、より早い分解速度をもたらしたのであるから、反応速度はある閾値を越えると表面積依存性であることを示す。下記の表４に示すように、ロラタディンとラクトースの反応性は、５％の水が導入された試料をも含め、類似の条件下で無視できるほどであった。実施例本発明の種々の態様は、反応性の賦形剤を実質的に含まないＤＣＬの薬剤組成物の下記の実施例により、そして限定的でない例示を付して、以下にさらに詳細に記述される。実施例１圧縮されたＤＣＬ錠剤は各投与量単位が０．１ｍｇ〜１０ｍｇのＤＣＬを含むように、通常の湿式顆粒化技法を用いて調製される。１錠当たり 10,000 錠あたりＤＣＬ 10mg 100g 澱粉 60mg 600g タルク 12mg 120g アカシア 12mg 120g ステアリン酸 1mg 10g アカシアゴムおよび同量の澱粉を混合して、上記ＤＣＬを顆粒化するために使用するペーストを形成させる。この混合物を乾燥しメッシュの篩にかける。上記の物質の残りを添加し、十分に混合する。得られる混合物を、９／３２−インチ（７ｍｍ）パンチを用いて圧縮し錠剤を作る。実施例２圧縮されたＤＣＬ錠剤は、各投与量単位が０．１ｍｇ〜１０ｍｇのＤＣＬを含むように、通常の乾式顆粒化技法を用いて調製される。１錠当たり 10,000 錠あたりＤＣＬ 10mg 100g 澱粉 85mg 850g 澱粉は１０％の水分含量まで乾燥し、次いで上記ＤＣＬと十分に混合する。得られる混合物を圧縮してスラグ（slug）を形成させ、ついで摩砕して微細なメッシュサイズとする。次いで、９／３２− インチ（７ｍｍ）パンチを用いて圧縮し錠剤とする。実施例３圧縮されたＤＣＬ錠剤は、各投与量単位が０．１ｍｇ〜１０ｍｇのＤＣＬを含むように、通常の直接圧縮技法を用いて調製される。１錠当たり 10,000 錠あたりＤＣＬ 10mg 100g 微結晶セルロース 80mg 800g ステアリン酸 5mg 50g コロイド状シリカ 1mg 10g 上記の成分のすべてを適当な混合機の中で混合する。得られる混合物を９／３２−インチ（７ｍｍ）パンチを用いて圧縮し錠剤とする。実施例４ＤＣＬの噛み錠剤も、各投与量単位が０．１ｍｇ〜１０ｍｇのＤＣＬを含むように、通常の直接圧縮技法を用いて調製される。１錠当たり 10,000 錠あたりＤＣＬ 10mg 100g マンニトール，USP 70mg 700g 微結晶セルロース 7mg 70g コーンスターチ 3mg 30g ステアリン酸カルシウム 2mg 20g 香味剤 qs qS 上記の成分をすべて適当な混合機の中で混合する。混合物を９／３２−インチ（７ｍｍ）フラット−フェース・ベベル−エッジ・パンチを用いて圧縮し錠剤とする。実施例５ソフトゼラチンＤＣＬカプセルは、大豆油、レシチン、綿実油、またはオリーブ油などの消化の良い油中のＤＣＬの混合物で調製される。該混合物は各投与量単位が０．１ｍｇ〜１０ｍgのＤＣＬを含むようにゼラチン中に陽圧により注入される。このカプセルを洗浄し乾燥する。実施例６この実施例はラクトースを含む無水ＤＣＬ薬剤組成物の例示として提供する。圧縮されたＤＣＬ錠剤は通常の乾式顆粒化技法を用い、各投与量単位が０．１ｍｇ〜１０ｍgのＤＣＬを含むように調製される。１錠当たり 10,000 錠あたりＤＣＬ 10mg 100g ラクトース（顆粒、12-メッシュ） 35mg 350g 澱粉 25mg 250g タルク 25mg 250g ステアリン酸マグネシウム 0.2mg 2g 上記成分をすべて十分に混合し、ついでスラグに圧縮する。このスラグを次に摩砕し、篩にかけて14〜16-メッシュの顆粒とする。これを次に９／３２−インチ（７ｍｍ）凹面パンチを用いて圧縮し、錠剤とする。他の強度の錠剤およびカプセルは、賦形剤に対する活性成分の割合または錠剤の最終重量に対する活性成分の割合を変えることにより調製することができる。本発明は具体的態様を用いて記述されているが、これらの態様は例示の目的でのみ提供されているものであり、本発明はこれらに必ずしも限定されるものではないと解すべきである。当技術分野の熟練者は理解するように、後記の請求の範囲の精神および範囲内での修飾や変更はこの開示から容易に明らかとなるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/08 37/08 43/00 １１３ 43/00 １１３ // Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 (31)優先権主張番号６０／０５３，０５０ (32)優先日平成９年７月21日(1997．7．21) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者スティーブンエイ．ワルドアメリカ合衆国、マサチューセッツ 01776、サドベリ、サイダーミルロード 71番地 (72)発明者ポールディー．ルービンアメリカ合衆国、マサチューセッツ 01776、サドベリ、グレーストーンレーン 37番地

Claims

【特許請求の範囲】１．ヒスタミン誘導疾病の処置のための混合されまたは顆粒化されている薬剤組成物であって、デスカルボエトキシロラタディンまたは薬学的に許容され得るその塩の治療上有効量および薬学的に許容され得る不活性担体を含んでなる薬剤組成物。２．この薬剤組成物が反応性賦形剤を実質的に含まないものである請求項１記載の薬剤組成物。３．この薬剤組成物がラクトースを実質的に含まないものである請求項２記載の薬剤組成物。４．デスカルボエトキシロラタディンの治療上有効量が約０．１ｍｇ〜１０ｍｇである請求項１記載の薬剤組成物。５．デスカルボエトキシロラタディンの治療上有効量が約０．１ｍｇ〜５ｍｇである請求項４記載の薬剤組成物。６．鎮痛剤の治療上有効量をさらに含むものである請求項１記載の薬剤組成物。７．この鎮痛剤が、アセチルサリチル酸、アセタミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロクセンまたは薬学的に許容され得るそれらの塩からなる群より選択されるものである請求項６記載の薬剤組成物。８．うっ血除去薬の治療上有効量をさらに含むものである請求項１記載の薬剤組成物。９．この組成物が錠剤またはカプセルの一つの形態の中に存在するものである請求項１記載の薬剤組成物。１０．この組成物が錠剤の形態の中に存在するものである請求項７記載の薬剤組成物。１１．咳、風邪、風邪様及び流感の症状および不快、頭痛、苦痛、熱およびこれらと関連する全身倦怠感を治療する方法であって、請求項１記載の薬剤組成物を投与することを含んでなる方法。１２．糖尿病性網膜症または真正糖尿病と関連する他の小管疾病を治療する方法であって、請求項１記載の薬剤組成物を投与することを含んでなる方法。１３．症候的皮膚描画症または皮膚炎を治療する方法であって、請求項１記載の薬剤組成物を投与することを含んでなる方法。１４．アレルギー性鼻炎を治療する方法であって、請求項１記載の薬剤組成物を投与することを含んでなる方法。１５．ヒスタミン誘導疾病を治療する方法であって、請求項１記載の薬剤組成物を投与することを含んでなる方法。１６．ヒスタミン誘導疾病を治療するための無水の薬剤組成物であって、デスカルボエトキシロラタディンまたは薬学的に許容され得るその塩の治療上有効量および薬学的に許容され得る担体を含んでなる組成物。１７．デスカルボエトキシロラタディンの治療上有効量が約０．１ｍｇ〜１０ｍｇである請求項１６記載の無水の薬剤組成物。１８．デスカルボエトキシロラタディンの治療上有効量が約０．１ｍｇ〜５ｍｇである請求項１７記載の無水の薬剤組成物。１９．鎮痛薬の治療上有効量をさらに含むものである請求項１６記載の無水の薬剤組成物。２０．この鎮痛薬がアセチルサリチル酸、アセタミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロクセンまたは薬学的に許容され得るそれらの塩からなる群より選択されるものである請求項１９記載の無水の薬剤組成物。２１．うっ血除去薬の治療上有効量をさらに含むものである請求項１６記載の無水の薬剤組成物。２２．この組成物が錠剤またはカプセルの一つの形態の中に存在するものである請求項１６記載の無水の薬剤組成物。２３．この組成物が錠剤の形態の中に存在するものである請求項２２記載の無水の薬剤組成物。２４．咳、風邪、風邪様及び流感の症状および不快、頭痛、苦痛、熱およびこれらと関連する全身倦怠感を治療する方法であって、請求項１６記載の無水の薬剤組成物を投与することを含むものである方法。２５．糖尿病性網膜症または真正糖尿病と関連する他の小管疾病を治療する方法であって、請求項１６記載の無水の薬剤組成物を投与することを含んでなる方法。２６．症候的皮膚描画症または皮膚炎を治療する方法であって、請求項１６記載の無水の薬剤組成物を投与することを含んでなる方法。２７．アレルギー性鼻炎を治療する方法であって、請求項１６記載の無水の薬剤組成物を投与することを含んでなる方法。２８．ヒスタミン誘導疾病を治療する方法であって、請求項１６記載の無水の薬剤組成物を投与することを含んでなる方法。２９．デスカルボエトキシロラタディンまたは薬学的に許容され得るその塩、ラクトースおよび一つ以上の薬学的に許容され得る不活性賦形剤を含んでなる非吸湿性薬剤組成物であって、該組成物か非結合水を実質的に含まないものである組成物。３０．一つ以上の薬学的に許容され得る不活性賦形剤が非吸湿性賦形剤および低水分賦形剤からなる群より選択されるものである請求項２９記載の非吸湿性薬剤組成物。３１．デスカルボエトキシロラタディンまたは薬学的に許容され得るその塩および薬学的に許容され得る担体を含んでなる固形の非吸湿性薬剤組成物。３２．デスカルボエトキシロラタディンまたは薬学的に許容され得るその塩および薬学的に許容され得る担体を含んでなる反応性賦形剤を実質的に含まない非被覆薬剤組成物。３３．デスカルボエトキシロラタディンまたは薬学的に許容され得るその塩の約１重量％〜約５０重量％および薬学的に許容され得る不活性担体の約９９重量％〜約５０重量％を含んでなる、混合されまたは顆粒化された投与剤型の、反応性賦形剤を実質的に含まない化学的に安定な薬剤組成物。３４．デスカルボエトキシロラタディンまたは薬学的に許容され得るその塩の大きな粒子および薬学的に許容され得る担体を含んでなるヒスタミン誘導疾病の治療のための薬剤組成物。３５．組成物中に存在するデスカルボエトキシロラタディンまたは薬学的に許容され得るその塩が、デスカルボエトキシロラタディンまたは薬学的に許容され得るその塩の約４０重量％を越えるものが２５０μｍまたはそれ以上のサイズを有する粒子を含むような粒子サイズ分布を持つものである請求項３４記載の薬剤組成物。３６．不活性な被覆剤で被覆されたデスカルボエトキシロラタディンまたは薬学的に許容され得るその塩および薬学的に許容され得る担体を含むヒスタミン誘導疾病を治療するための固形薬剤組成物であって、被覆されたデスカルボエトキシロラタディンまたは薬学的に許容され得るその塩の治療上有効量を含んでなる固形薬剤組成物。３７．被覆されたデスカルボエトキシロラタディンまたは薬学的に許容され得るその塩がデスカルボエトキシロラタディンまたは薬学的に許容され得るその塩の顆粒化されたフォーミュレーションおよび薬学的に許容され得る不活性賦形剤をさらに含むものである請求項３６記載の固形薬剤組成物であって、該顆粒化されたフォーミュレーションが不活性な被覆剤で被覆されているものである固形薬剤組成物。３８．該不活性被覆剤が溶媒中の不活性フィルム形成剤を含むものである請求項３６または請求項３７記載の固形薬剤組成物。３９．該不活性フィルム形成剤がメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース・ナトリウムからなる群より選択されるものである請求項３８記載の固形薬剤組成物。４０．デスカルボエトキシロラタディンまたは薬学的に許容され得るその塩の治療上有効量を保持する開放型マトリックス・ネットワークを含有するヒスタミン誘導疾病を治療するための瞬時放出固形薬剤投与剤型であって、該開放型マトリックス・ネットワークがデスカルボエトキシロラタディンまたは薬学的に許容され得るその塩と相互作用しない薬学的に許容され得る水溶性または水分散性担体を含むものである投与剤型。