ES2271986T3 - Compposiciones farmaceuticas de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopicas y anhidras. - Google Patents
Compposiciones farmaceuticas de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopicas y anhidras. Download PDFInfo
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Abstract
Se describen composiciones farmacéuticas estables de descarboetoxiloratadina (DCL), un derivado metabólico de loratadina, para el tratamiento de rinitis alérgica y otros trastornos inducidos por histaminas. Las composiciones se formulan para evitar la incompatibilidad entre DCL y excipientes reactivos como lactosa y otros mono- y disacáridos. Las composiciones descritas incluyen composiciones farmacéuticas exentas de lactosa, no higroscópicas y anhidras estables de DCL.
Description
Composiciones farmacéuticas de
descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscópicas y
anhidras.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas de
8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidilideno)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina,
conocida como descarboetoxiloratadina (DCL).
DCL es un derivado metabólico de loratadina, un
antagonista del receptor de histamina H-1. Los
receptores de histamina H-1 actúan como mediadores
de la respuesta antagonizada por antihistaminas convencionales. La
loratadina se ha mostrado comparable en actividad antihistamínica a
terfenadina y astemizol, y es, en base de miligramo a miligramo,
cuatro veces más potente que terfenadina en la inhibición del
broncoespasmo alérgico.
La loratadina ha mostrado también ser eficaz en
el tratamiento de numerosos trastornos, que incluyen catarros,
urticaria crónica, rinitis alérgica estacional y rinitis perenne y
estacional. Debido a su actividad antihistamínica, la loratadina
puede también ser útil para el tratamiento del asma alérgico, la
retinopatía diabética y otras alteraciones de los vasos pequeños
asociadas con la diabetes mellitus.
La administración de antihistamínicos está
frecuentemente asociada con efectos secundarios indeseables, que
incluyen, por ejemplo, sedación, dolores de cabeza, sequedad de
boca, estreñimiento o diarrea, aumento de peso y alteraciones
gastrointestinales. La loratadina pertenece a la clase de
antihistamínicos referidos como antihistamínicos no sedantes. Esta
clase también incluye otros dos antihistamínicos bien conocidos, la
terfenadina y el astemizol. En comparación a la terfenadina, se ha
demostrado que la loratadina causa significativamente menos
sedación que la terfenadina y que la incidencia de fatiga, dolor de
cabeza y náusea asociada con la loratadina es comparable a la vista
con la terfenadina.
Como una desventaja en comparación con los
antihistamínicos no sedantes, se ha descrito que los compuestos de
esta clase causan otros efectos secundarios electrofisiológicos
severos. Estos efectos secundarios adversos incluyen, pero no están
limitados a, fibrilación ventricular y arritmias cardiacas, tales
como taquiarritmias ventriculares o torsades de pointes Varios de
estos serios efectos secundarios se han descrito en pacientes
"sanos" que recibieron terfenadina conjuntamente con
ketoconazol o eritromicina. Las arritmias has sido observadas
también con la administración concomitante de astemizol y
eritromicina, y astemizol con eritromicina y ketoconazol.
Adicionalmente, se sabe que ketoconazol, itraconazol y eritromicina,
interfieren con el citocromo P450 y por tanto inhiben el
metabolismo de los antihistamínicos no sedantes tales como
terfenadina y astemizol. Así, existe también un fuerte potencial
para una interación adversa entre estos inhibidores del citocromo
P450 y la loratadina. Por lo tanto, debido a la semejanza en la
actividad farmacológica de la loratadina, terfenadina y astemizol,
se alerta también que se evite la administración conjunta de
loratadina con ketoconazo, itraconazol o antibióticos macrólidos,
tales como eritromicina.
Un inconveniente adicional de ambos astemizol y
loratadina es que la administración de cada uno de los fármacos ha
sido asociada con el crecimiento de tumores melanoma y fibrosarcoma.
La dosis de loratadina que se mantuvo durante esta observación fue
10 mg/día.
Aunque la loratadina es bien absorbida, es
extensamente metabolizada, produciendo descarboetoxiloratadina
(DCL) farmacológicamente activa como su metabolito principal.
Significativamente, el documento de patente de los Estados Unidos
5.595.997, concedida el 21 de Enero de 1997, describe que DCL además
de proporcionar terapia antihistamínica efectiva no sedante,
también evita los muchos y a menudo severos efectos secundarios
comúnmente asociados con la administración de ambos antihistamínicos
en general y con otros antihistamínicos no sedantes, tales como la
loratadina, la terfenadina y el astemizol, en particular.
Es importante que ha sido demostrado que DLC es
de cinco a siete veces menos activa en la promoción de tumores que
loratadina y que DCL es al menos alrededor de veinte veces más
potente en el receptor de histamina cuando se la compara a
loratadina. Así, las composiciones farmacéuticas que contienen DCL,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como ingrediente
activo son particularmente deseables.
El documento de patente europea EP 0.396.404
describe una composición farmacéutica de liberación retardada en
forma de un comprimido recubierto que tiene un núcleo que comprende
ibuprofeno y pseudoefedrina y un polímero hidrofílico hinchable, y
una capa exterior que comprende loratadina o DLC y un polímero
hidrofílico. Por contacto con el medio gástrico o acuoso, la capa
exterior del comprimido se disuelve rápidamente para liberar
loratadina o DCL, mientras el núcleo se hidrata para proporcionar
la liberación retardada de ibuprofeno y pseudoefedrina.
El documento de patente de los Estados Unidos
4.659.716 y la solicitud internacional relacionada del documento de
patente internacional WO 85/03707 describe varios 7- y/o 8-(halo o
trifluorometil)-sustituido-6,11-dihidro-11-(4-piperidilideno)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridinas,
métodos para preparar tales compuestos y sus usos como agentes
antihistamínicos. El ejemplo A de ambos documentos describe una
formulación de comprimido que incluye un compuesto activo, tal como
DCL, y lactosa. El ejemplo B de ambos documentos describe la
formulación de una cápsula que incluye un compuesto activo, tal como
DCL, y lactosa en forma de una mezcla de polvo seco.
El documento de patente internacional 96/16641
describe composiciones farmacéuticas para administración sistémica
transdérmica que contienen descarboetoxiloratadina (DCL). El ejemplo
2 describe una composición farmacéutica que comprende DCL y
Duro-Tak 1753, que se aplica a una estructura
laminar para formar un parche transdérmico.
Según un primer aspecto de la invención, se
proporciona aquí una composición farmacéutica libre de lactosa para
el tratamiento de trastornos de histamina, que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de descarboetoxiloratadina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que se ha granulado con
un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, y en donde la
composición está en forma de comprimido.
En un segundo aspecto de la invención, se
proporciona aquí una composición farmacéutica para el tratamiento
de los trastornos inducidos por histamina que comprende partículas
grandes de descarboetoxiloratadina, o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en
donde la descarboetoxiloratadina o la sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, presente en la composición tiene un tamaño de
distribución de partícula en la que más del 40% en peso de la
descarboetoxiloratadina, o una sal farmacéuticamente aceptable de
la misma, comprende partículas que tienen un tamaño de 250 \mum o
mayor.
En un tercer aspecto de la invención, se
proporciona aquí el uso de una composición farmacéutica libre de
lactosa para la preparación de un medicamento para tratar los
trastornos inducidos por histamina seleccionados de: rinitis
alérgica, urticaria, dermografismo sintomático, dermatitis, asma
alérgica, retinopatía diabética u otros trastornos de los vasos
pequeños asociados con la diabetes mellitus; o tos, catarros, o
síntomas tipo catarros y gripe, que comprende del 1% al 50% en peso
de de descarboetoxiloratadina o una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma y del 99% al 50% en peso de un vehículo inerte
farmacéuticamente aceptable, y en donde la composición está en
forma de comprimido que comprende descarboetoxiloratadina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, que se ha mezclado o
granulado con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
Realizaciones preferidas de la invención, en
cualquiera de sus aspectos varios, son como se describe a
continuación o como se definen en las reivindicaciones.
Reconociendo que las composiciones farmacéuticas
que contienen DCL son deseables, hemos concluido que en condiciones
de fabricación y de almacenaje típicas, DCL no es estable y se
degrada en presencia de lactosa, un compuesto comúnmente usado como
relleno en varias formas de dosificación farmacéuticas, tales como
comprimidos, cápsulas o polvos. Con el tiempo, la lactosa y el
compuesto DCL forman un producto coloreado marrón, y hay un grado
alto de degradación de DCL. La intensidad del color marrón es
típicamente dependiente de la cantidad de DCL presente, las
condiciones de almacenaje, tales como la humedad y la temperatura,
así como el tiempo de
almacenaje.
almacenaje.
La estabilidad de un producto farmacéutico puede
definirse como la capacidad de una formulación particular, en un
recipiente específico, para permanecer dentro de sus
especificaciones físicas, químicas, microbiológicas, terapéuticas y
toxicológicas, aunque hay excepciones, y para mantener al menos
alrededor del 90% del nivel de potencia marcado para el producto.
Así por ejemplo, la fecha de caducidad se define como la fecha hasta
la que el producto farmacéutico permanecerá estable cuando se
almacena según las condiciones recomendadas.
La estabilidad de un producto farmacéutico puede
afectarse por varios factores, incluyendo la estabilidad del
ingrediente(s) terapéutico(s), la interacción
potencial entre el ingrediente(s) terapéutico(s) e
inactivo(s) y semejantes. Además, como previamente se
indicó, los factores físicos tales como calor, luz y humedad pueden
acelerar o iniciar interacciones químicas y la degradación del
producto.
Mientras que no se desea restringirse a ninguna
teoría particular, se cree que en el caso presente, la lactosa
puede reaccionar con la DLC, degradándola para formar una enamina.
Tal reacción puede también ocurrir con excipientes reactivos
similares, tal como otros mono o disacáridos. Las composiciones
farmacéuticas estables de DLC, o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, en forma de mezcla, granulado o comprimido,
que están sustancialmente libres de excipientes reactivos son por
lo tanto especialmente deseables.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas estables de DCL en donde DCL está en íntimo contacto
con uno o más excipiente(s), incluyendo, formas de
dosificación mezcladas, granuladas o comprimidas, que evitan la
incompatibilidad entre DCL y excipientes reactivos, tales como
lactosa y otros mono o disacáridos.
Las composiciones proporcionan actividad
antihistamínica no sedante eficaz, mientras que evitan los a menudo
severos efectos secundarios asociados con el uso de otros
antihistamínicos. Así, las composiciones descritas son beneficiosas
para el tratamiento de numerosos trastornos inducidos por histamina
que incluyen la rinitis alérgica, asma alérgica, urticaria,
dermografismo sintomático, retinopatía diabética y otras
alteraciones de los vasos pequeños asociadas con la diabetes
mellitus.
Además, ya que las composiciones descritas
evitan los efectos asociados con otros antihistamínicos no sedantes,
se evita también una interacción entre las composiciones y los
agentes que inhiben el citocromo P450. Tales agentes incluyen
ketoconazol, itraconazol y macrólidos, tales como la
eritromicina.
En adición al ingrediente activo DCL, las
composiciones descritas pueden también incluir una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agente antiinflamatorio no
esteroídico u otro analgésico no narcótico, tal como el ácido
acetilsalicílico, acetominofeno, ibuprofeno, ketoprofeno o
naproxeno. Tales composiciones de combinación son beneficiosas para
el tratamiento de la tos, catarro, o síntomas semejante al catarro o
gripe y el malestar, dolor, dolor de cabeza, fiebre y en general el
malestar asociado con ellos.
Otras composiciones de combinación beneficiosas
para el tratamiento de estos síntomas pueden incluir, además de un
analgésico, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más
componentes activos, tales como un descongestivo, por ejemplo,
pseudoefedrina, un supresor del estornudo/antitusivo, por ejemplo,
dextrometorfano, o un expectorante, por ejemplo la guaifesina.
Interesantemente, nuestros estudios han mostrado
también que en la ausencia de agua no ligada no ocurre o ocurre muy
poca degradación en las composiciones de DCL que incluyen lactosa.
Mientras que en las condiciones de empaquetamiento y almacenaje
típicas, las formas de dosificación de la composición farmacéutica
de DCL estarían expuestas a agua no ligada, por ejemplo, en forma
de humedad, se conocen procedimientos de fabricación y almacenaje
por los que la exposición a agua no ligada y humedad se reduce o
elimina.
Más aún, aunque pueden usarse fácilmente
excipientes diferentes a lactosa para fabricar las composiciones
farmacéuticas de DCL descritas sin impactar las posibilidades de
fabricación y actuación terapéutica de la composición, la lactosa
pulverizada seca continúa siendo un excipiente de elección. En la
forma de pulverización seca, la lactosa está entre los mejores de
los rellenos de compresión directa en fluidez y es muy eficaz para
formulaciones de baja dosificación (<50 mg por dosis) donde la
compactabilidad de la dosis activa no juega un papel principal.
Véase, por ejemplo, R. Shangraw, Selection of Manufacturing
Process and Excipients with an Emphasis on Direct Compression,
Course material from Granulation, Tableting and Capsule Technology,
Center for Professional Advancement, East Brunswick, N. J. (1996).
Por tanto, cuando es posible, es deseable incluir lactosa entre los
excipientes potenciales disponibles para el desarrollo de las formas
de dosificación sólidas.
Tradicionalmente, cuando las composiciones
farmacéuticas o formulaciones se preparan, el ingrediente activo o
el agente terapéutico (por ejemplo, DCL) se muele y/o tamiza para
disminuir el tamaño de partícula y/o reducir la distribución del
tamaño de partícula. Muy a menudo, esto se hace para optimizar
varias características fisicoquímicas de la formulación, tales como
disolución, uniformidad del contenido, biodisponibilidad del
ingrediente activo, y semejantes. Sin embargo, la interacción entre
DCL y los excipientes reactivos, tales como lactosa, puede estar
afectada por el área de la superficie de las partículas de DCL en la
composición farmacéutica o formula-
ción.
ción.
Un aspecto de la presente invención comprende
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de los trastornos
inducidos por histamina, que comprende DCL, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, que consiste en partículas
grandes, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables adecuados para el uso en estas
composiciones pueden comprender uno o más excipientes seleccionados
del grupo que consiste en excipientes inertes y excipientes
reactivos, tales como lactosa u otros mono o disacáridos. Estas
composiciones farmacéuticas de "partículas grandes" de DCL
tienen características fisicoquímicas adecuadas (en términos de
disolución, uniformidad de contenido, disponibilidad, y semejantes),
pero no exhiben incompatibilidad con los excipientes reactivos
tales como lactosa.
En tales composiciones la DCL, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, presente en la composición
tiene una distribución de tamaño de partícula en la que más de
alrededor del 40% en peso de DCL, o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, comprende partículas que tienen un tamaño de
250 \mum o mayor. DCL, o una sal farmacéuticamente aceptable de
la misma, puede granularse con un excipiente inerte, tal como
almidón.
Agentes de recubrimiento inertes adecuados, y
métodos para recubrir partículas o gránulos, son bien conocidos en
la técnica. Los agentes de recubrimiento inertes típicamente
comprenden un agente formador de una película inerte dispersado en
un disolvente adecuado, y pueden además comprender otros adyuvantes
farmacéuticamente aceptables, tales como colorantes y
plastificantes.
Agentes formadores de película inerte adecuados,
incluyen celulósicos, tales como metilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa y
carboximetilcelulosa de sodio; vinilos, tal como
polivinilpirrolidona; glicoles, tal como polietilenglicoles;
acrílicos, tal como copolímero del éster del ácido
dimetilaminoetilmetacrilato-metacrilato, y
copolímero de etilacrilato-metilacrilato, y otros
polímeros de carbohidrato, tales como maltodextrinas, y
polidextrosa. Preferiblemente, el agente de recubrimiento inerte
contiene un agente formador de una película hidrofílica, tal como
una hidroxipropilmetilcelulosa, de modo que la absorción "in
vivo" no está significativamente retardada.
DCL puede también formularse en formas de
dosificación de liberación instantánea, tales como aquellas que se
muestran en el documento de patente de los Estados Unidos 4.371.516
por Gregory et al. Las formas de dosificación de liberación
instantánea de DCL pueden ser particularmente ventajosas para
ciertos usos como puesto que estas formas de dosificación permiten
que la DCL sea rápidamente absorbida por el paciente. El término
"liberación instantánea" como se usa aquí significa que la
forma de dosificación o composición farmacéutica se desintegra
rápidamente, por ejemplo en 10 segundos, en agua. El tiempo de
desintegración puede medirse usando procedimientos bien conocidos
en la técnica, tales como los procedimientos establecidos en el
documento de patente de los Estados Unidos 4.371.516. DCL puede
también formularse en formas de dosificación efervescentes, que
pueden prepararse usando técnicas bien conocidas en la técnica. Las
formas de dosificación efervescentes típicamente contienen
bicarbonato sódico y/o ácido cítrico, ácido tartárico o difosfato
sódico además del ingrediente activo (por ejemplo, DCL). Cuando se
mezclan con agua, el dióxido de carbono se libera como resultado de
la reacción ácido-base. Debería apreciarse que las
formas de liberación instantánea o efervescentes de DCL no deben
formularse con excipientes reactivos, tales como lactosa u otros
mono o disacáridos.
Vehículos adecuados o vehículos inertes de
disolución rápida para uso en formas de dosificación farmacéutica
de liberación instantánea incluyen polipéptidos, tales como la
gelatina, y en particular, la gelatina hidrolizada; polisacáridos,
tales como el dextrano hidrolizado o dextrina; alginatos, tales como
el alginato sódico; y mezclas de los mismos. El vehículo puede
también incluir otros excipientes inertes, tales como el alcohol
polivinílico, polivinilpirrolidona, acacia, manitol, sorbitol,
glicina, y mezclas de los mismos. Véase, el documento de patente de
los Estados Unidos 4.371.516. Además, el vehículo puede además
incluir adyuvantes farmacéuticamente aceptables, tales como, por
ejemplo, agentes colorantes, saborizantes, preservantes, y
semejantes.
Los vehículos o excipientes que pueden usarse en
las composiciones anhidras incluyen los excipientes inertes útiles
en las composiciones farmacéuticas estables sustancialmente libres
de excipientes reactivos así como lactosa u otros excipientes
reactivos tales como excipientes mono o disacáridos.
Las composiciones farmacéuticas anhidras
deberían ser preparadas y almacenadas de manera que mantengan
completamente una composición sustancialmente anhidra. Por ejemplo,
tales composiciones pueden prepararse usando ingredientes anhidros
o de baja humedad, usando condiciones de baja humedad y semejantes,
de manera que las composiciones farmacéuticas resultantes sean
sustancialmente anhidras, por ejemplo, sustancialmente libres de
agua no ligada.
Además, las composiciones farmacéuticas
higroscópicas y anhidras de DCL pueden incluir una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agente antiinflamatorio no
esteroídico u otros analgésicos no narcóticos, así como una cantidad
terapéuticamente eficaz de uno o más de otros componentes activos,
tales como un descongestivo, un antitusivo, o un expectorante.
Ejemplos de tales agentes terapéuticos incluyen todos aquellos
disponibles para las composiciones de DCL sustancialmente libres de
excipientes reactivos, tales como la lactosa.
Las composiciones farmacéuticas de DCL anhidras
deberían prepararse y almacenarse de tal forma que la naturaleza
anhidra se mantenga. Según esto, estas composiciones serán
empaquetadas usando materiales conocidos en la técnica para
prevenir la exposición de la composición al agua, permitiendo que
sean incluidas en formularios de kits adecuados. Tales empaquetados
incluirán, pero no están restringidos a, hojas de aluminio
herméticamente selladas, plástico o semejantes, y recipientes de
dosis única, por ejemplo paquetes de blíster o paquetes en tiras.
Estas formas de empaquetamiento pueden usarse también con cualquiera
de las otras formas de dosificación descritas aquí.
Como se mencionó anteriormente, las
composiciones farmacéuticas o formulaciones de DCL que contienen
lactosa, u otros excipientes reactivos, que están expuestas a agua
no ligada, por ejemplo, humedad, se degradan más rápidamente. La
adición de agua (por ejemplo 5%) es ampliamente aceptada en las
técnicas farmacéuticas como un medio de simulación de almacenaje a
largo término para determinar características tales como la vida de
almacenaje o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo.
Véase, por ejemplo Jens T. Carteasen, Drug Stability:
Principles & Practice, 2ª edición, Marcel Dekker, NY, NY,
1995, pg. 379-80. En efecto, el agua y la
temperatura aceleran el estudio.
Además, el efecto del agua en una formulación es
de gran significado ya que las condiciones favorables para la
higroscopicidad, por ejemplo humedad y/o mojado, se encuentran
comúnmente durante la fabricación, manejo, empaquetado, almacenaje,
envío y uso de la formulación. Así, está claro que el uso de la
lactosa, u otros excipientes reactivos tales como otros mono o di
sacáridos, en las composiciones farmacéuticas o formulaciones que
contienen DCL debería evitarse debido al contacto sustancial con la
humedad y/o mojado que las composiciones experimentan en las
condiciones normales de producción, empaquetado y almacenaje.
La estabilidad de un producto o composición
farmacéuticos puede definirse como la capacidad de una formulación
particular, en un recipiente específico, para permanecer dentro de
sus especificaciones físicas, químicas, microbiológicas,
terapéuticas y toxicológicas, aunque hay excepciones, y para
mantener al menos alrededor del 90% de su nivel de potencia
establecido para el producto. Así, la fecha de caducidad, por
ejemplo, se define como hasta la que el producto o composición
farmacéutica permanecerá estable cuando se almacena en las
condiciones recomendadas.
Muchos factores afectan la estabilidad de un
producto o composición farmacéuticos, e incluyen, por ejemplo, la
estabilidad de los ingrediente(s) terapéutico(s), la
interacción potencial o incompatibilidad entre ingrediente(s)
terapéutico(s) e inactivo(s) (por ejemplo, la
interacción entre DCL y ciertos excipientes, tales como la lactosa)
y semejantes.
La degradación de DCL no ocurre en presencia de
otros excipientes no reactivos. Los términos
"excipientes(s) inerte(s)" y
"excipiente(s) no reactivo(s)" como se usan aquí
se intenta que signifiquen excipientes, que incluyen
aglutinantes/rellenos, desintegrantes, lubricantes, agentes
antiincrustantes, agentes dispersantes, preservantes, agentes para
recubrir con una película, plastificantes, agentes tensioactivos, y
semejantes, que son compatibles y no interaccionan con DCL en
condiciones típicas de fabricación, empaquetado y almacenaje. Los
excipientes inertes o excipientes no reactivos que pueden usarse en
la presente invención son bien conocidos en la técnica e incluyen
maltodextrina, celulosa, fosfato de calcio, dihidrato de fosfato de
calcio, carbonato de calcio, talco, estearato de calcio, dihidrato
de sulfato de calcio y almidón de maíz. Además, los excipientes
inertes o no reactivos proporcionan una composición farmacéutica que
es comparable en la fabricación y realización terapéutica a las que
utilizan
lactosa.
lactosa.
El término "vehículo inerte" como se usa
aquí se refiere a un vehículo o transportador que comprende uno o
más excipientes inertes o excipientes no reactivos.
Cómo se usa aquí, el término
"excipiente(s) reactivo(s)" se refiere a
excipientes que reaccionan con DCL en presencia de agua no ligada,
e incluyen, por ejemplo, la lactosa y otros excipientes mono o
disacáridos. Los términos "sustancialmente libre de excipientes
reactivos", "sustancialmente libre de lactosa" y "libre de
lactosa" como se usan aquí se entiende que significan que la
cantidad, si alguna, de excipientes reactivos, o lactosa como sea
apropiado, presente, en la forma de dosificación o composiciones
farmacéuticas de DCL es insuficiente para causar la
incompatibilidad entre DCL y el excipiente(s) particular, tal
como la lactosa, descubierta por los presentes inventores que
afecta de forma negativa la potencia de DCL por debajo de alrededor
del 90% de su potencia inicial en el período de almacenaje de la
forma de dosificación o composición farmacéutica. Véase, los
estándares establecidos en la USP XXI/NF XVI. Típicamente, la
cantidad de cualquier excipiente reactivo que puede estar presente
en las composiciones de la presente invención que están
sustancialmente libres de sustituyentes reactivos debería ser menor
de alrededor del 20% en peso, preferiblemente menor de alrededor
del 10% en peso, e incluso más preferiblemente, menor de alrededor
del 1% en peso.
El término "agua no ligada" como se usa
aquí se refiere a agua que no está presente en la forma de un
hidrato estable de uno o más componentes de la composición
farmacéutica, por ejemplo, el monohidrato de
\alpha-lactosa. Similarmente, el término
"anhidro" como se usa aquí significa que la cantidad de agua no
ligada presente, si algo, en la forma de dosificación o composición
farmacéutica de DCL es insuficiente para iniciar y/o acelerar la
incompatibilidad entre DCL y los excipientes reactivos, tales como
la lactosa. Además, "condiciones anhidras" o naturaleza como
se usa aquí significa sustancialmente libre de agua no ligada,
incluyendo humedad. El término "no higroscópico" como se usa
aquí significa que la formulación o composición farmacéutica
completa es sustancialmente no higroscópica o sea que no
proporciona suficiente agua no ligada para iniciar y/o acelerar la
incompatibilidad entre DCL y los excipientes reactivos, tales como
la lactosa.
El término "sustancialmente libre de agua no
ligada" significa típicamente que hay menos de 5% en peso,
preferiblemente menos de 1% en peso, y más preferiblemente, menos
de 0,1% en peso, de agua.
DCL puede estar presente en composiciones
farmacéuticas preparadas según la presente invención como una base
libre o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. "Una sal
farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada con
ácidos o bases no tóxicos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente
aceptables. Ejemplos de dichos ácidos orgánicos incluyen, por
ejemplo, las clases de ácidos orgánicos alifáticos, aromáticos,
carboxílicos y sulfónicos, tales como el ácido fórmico, acético,
propiónico, succínico, glicólico, glutámico, glucurónico, maleico,
furoico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico,
embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico,
bencenosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfanílico, galacturónico
y algénico. Ejemplos de dichos ácidos inorgánicos son el
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico.
Ejemplos de dichas bases orgánicas incluyen, por ejemplo,
N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, meglumaína
(N-metilglucamina), lisina y procaína. Ejemplo de
dichas bases inorgánicas incluyen las sales metálicas hechas con
litio, aluminio, calcio, magnesio, potasio, sodio y zinc.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden también comprender (i) una cantidad
terapéuticamente eficaz de DCL o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos un agente antiinflamatorio no esteroídico o analgésico
no narcótico o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Además, las composiciones descritas pueden
comprender (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de DCL o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) una cantidad
terapéuticamente eficaz de un descongestivo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
"Una cantidad terapéuticamente eficaz"
significa la cantidad, en el caso de DCL, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, que proporciona un
beneficio terapéutico en el tratamiento y manejo de los trastornos
inducidos por la histamina, incluyendo, pero no limitados a, la
rinitis alérgica y otros trastornos alérgicos tales como la
urticaria, dermografismo sintomático, dermatitis, asma alérgica,
retinopatía diabética u otros trastornos de los vasos pequeños
asociados con la diabetes mellitus y los síntomas asociados con la
rinitis alérgica tales como la tos, catarro, síntomas tipo catarro
y/o gripe incluyendo pero no limitados a los estornudos, la
rinorrea, la lacrimación y la irritación
dérmica.
dérmica.
La cantidad de DCL en una dosis profiláctica o
terapéutica en el manejo agudo o crónico de la enfermedad variará
con la severidad de la condición que se trate. La dosis, y quizá la
frecuencia de la dosis, variará también según la edad, peso
corporal y respuesta del paciente individual. En general, la dosis
diaria total está en el intervalo, para las condiciones aquí
descritas, de 0,1 mg a 10 mg administrada en dosis únicas o
divididas. Preferiblemente, un intervalo de dosis oral diaria es de
0,1 mg a 5 mg, y más preferiblemente, de 0,2 mg a 1 mg.
Se recomienda además que los niños, los
pacientes de más de 65 años de edad, y aquellos con función renal o
hepática disminuida, reciban inicialmente una dosis más baja, y
después que sea ajustada basada en la respuesta individual o las
concentraciones en sangre. Como será aparente a aquellos versados en
la técnica, puede ser necesario usar dosis fuera de estos
intervalos en casos particulares. Se nota además que el clínico o
médico de cabecera conocerá cómo y cuando interrumpir, ajustar o
finalizar un régimen de dosis basado en la respuesta individual
del
paciente.
paciente.
"Una cantidad terapéuticamente eficaz de DCL o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma" está comprendida
dentro de las dosis descritas anteriormente. Además, las frases
"que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de DCL o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un agente antiinflamatorio no
esteroídico o analgésico no narcótico o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos" y "que comprende (i) una cantidad
terapéuticamente eficaz de DCL o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz
de un descongestivo o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo" están también comprendidas en las dosis descritas
anteriormente y en los regímenes de frecuencia de
dosis.
dosis.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden administrarse por cualquier ruta de administración
adecuada que proporciona al paciente una cantidad terapéuticamente
eficaz de DCL. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de DCL
aquí escritas estarán formuladas para administración oral. Formas de
dosificación adecuadas incluyen los comprimidos, pastillas, sobres,
comprimidos en forma de cápsula, cápsulas incluyendo cápsulas de
gelatina duras y blandas, y semejantes. Las formas de comprimidos,
sin embargo, son la forma de dosificación preferida debido a las
ventajas que se proporcionan a ambos, al paciente (por ejemplo
exactitud de la dosis, tamaño, portabilidad, suavidad del sabor y
facilidad de administración) y al fabricante (por ejemplo, sencillez
y economía de preparación, estabilidad y facilidad para
empaquetamiento, transporte y administración).
Las composiciones farmacéuticas sustancialmente
libres de excipientes reactivos pueden incluir además un "vehículo
inerte farmacéuticamente aceptable" y estas expresión se
entiende que incluye uno o más excipientes inertes, que incluyen
almidones, polioles, agentes de granulación, celulosa
microcristalina, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes
desintegrantes, y semejantes, distintos de la lactosa. Las
composiciones anhidras, no higroscópicas, y otras composiciones
según la presente invención pueden incluir cualquier "vehículo
farmacéuticamente aceptable", y esta expresión se entiende que
incluye uno o más excipientes inertes así como excipientes reactivos
tales como el monohidrato de \alpha-lactosa. Si
se desea, las dosis de comprimido de las composiciones descritas
pueden estar recubiertas por técnicas estándares acuosas o no
acuosas, con la condición de que las cubiertas y técnicas de
recubrimiento no acuosas deberían usarse en los comprimidos de las
composiciones descritas que no están sustancialmente libres de
excipientes reactivos. Un "vehículo farmacéuticamente
aceptable" también comprende los medios de liberación
retardada.
retardada.
Las composiciones de la presente invención
pueden también opcionalmente incluir otros ingredientes
terapéuticos, agentes antiincrustantes, conservantes, agentes
edulcorantes, colorantes, saborizantes, desecantes, plastificantes,
tintes y similares. Sin embargo cualquier ingrediente opcional debe
ser compatible con DCL para asegurar la estabilidad de la
formulación.
Ejemplos de excipientes para uso como vehículos
farmacéuticamente aceptables y vehículos inertes farmacéuticamente
aceptables y los ingredientes adicionales mencionados anteriormente
incluyen, pero no están limitados a:
Aglutinantes: almidón de maíz, almidón de
patata, otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas
tales como la de acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros
alginatos, tragacanto en polvo, goma de guar, celulosa y sus
derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa,
carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio),
polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado (por
ejemplo, STARCH 1500® y STARCH 1500 LM®, comercializados por
Coloreon, Ltd.), hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa
microcristalina (por ejemplo AVICEL™, tal como
AVICEL-PH-101™, -103™ y 105™,
comercializados por FMC Corporation, Marcus Hook, PA, USA), o
mezclas de los mismos;
Rellenos: talco, carbonato de calcio (por
ejemplo, en gránulos o en polvo), fosfato dibásico de calcio,
fosfato tribásico de calcio, sulfato de calcio (por ejemplo, en
gránulos o en polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo,
dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón,
almidón pregelatinizado, o mezclas de los
mismos;
mismos;
Desintegrantes:
agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio,
celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona,
polacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de
patata o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado,
arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas o mezclas de los
mismos;
Lubricantes: estearato de calcio,
estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero,
glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles,
ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal
hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de
algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva,
aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de
etilo, laurato de etilo, agar, gel de sílice siloide (AEROSIL 200,
W.R. Grace Co., Baltimore, MD USA), un aerosol coagulado de sílice
sintética (Deaussa Co., Plano, TX USA), un dióxido pirogénico de
silicio (CAB-O-SIL, Cabot Co.,
Boston, MA USA), o mezclas de los
mismos;
mismos;
Agentes antiincrustantes: silicato de
calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio, dióxido de silicio
coloidal, talco, o mezclas de los mismos;
Agentes antimicrobianos: cloruro de
benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol
bencílico, butilparaben, cloruro de cetilpiridinio, cresol,
clorobutanol, ácido dehidroacético, etilparaben, metilparaben,
fenol, alcohol feniletílico, acetato de fenilmercurio, nitrato de
fenilmercurio, sorbato de potasio, propilparaben, benzoato de
sodio, dihidroacetato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico,
timersol, timo, o mezclas de los mismos; y
Agentes de recubrimiento:
carboximetilcelulosa de sodio, acetato ftalato de celulosa,
etilcelulosa, gelatina, glaseado farmacéutico,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polietilenglicol,
ftalato de acetato de polivinilo, barniz, sucrosa, dióxido de
titanio, cera de carnauba, cera microcristalina, o mezclas de los
mismos.
Las composiciones descritas pueden prepararse de
forma que incluyan a cualquiera de los ingredientes mencionados,
por cualquiera de los métodos farmacéuticos, con la condición de que
se mantenga la esencia en una composición dada de estar
sustancialmente libre de excipientes reactivos, ser no higroscópica
o ser de naturaleza anhidra. Los comprimidos, por ejemplo, pueden
prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más
ingredientes accesorios, consistentes con la naturaleza de la
composición particular y con los principios de la presente
invención. Los comprimidos de compresión pueden prepararse por
compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en forma
fluida libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con
un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente
dispersante u otros excipientes compatibles como se describió aquí
anteriormente. Deseablemente, cada comprimido contiene de 0,1 mg a
10 mg, y más deseablemente, de al 0,1 mg a 5 mg, del ingrediente
activo DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Debe notarse que todos los componentes que
comprenden las formas de dosificación de DCL hechas según cualquiera
de las realizaciones de la presente invención preferiblemente
cumplen o exceden los estándares para ingredientes farmacéuticos y
combinaciones de los mismos de la farmacopea de Estados Unidos o
formulario nacional (USP/NF). El propósito del USP/NF es
proporcionar estándares con autoridad y especificaciones para
materiales y sustancias y sus preparaciones que se usan en la
práctica médica. El USP/NF establece títulos, definiciones,
descripciones y estándares para la identificación, calidad,
potencia, pureza, embalaje y etiquetado de dichos materiales y
sustancias. También, donde es práctico, proporciona información
sobre manejo y almacenaje, formulaciones para su fabricación y
preparación y métodos para su examen.
Las composiciones de DCL escritas y
reivindicadas aquí cumplen los estándares farmacéuticos establecidos
en la USP/NF (por ejemplo, USP XXI/NFXVI) para cada uno de los
ingredientes y para cada una de las varias formas de dosificación
hechas con dichos ingredientes. De hecho, las composiciones
descritas de DCL se dice que son formas de dosificación
farmacéuticamente aceptables hechas con ingredientes
farmacéuticamente aceptables en combinaciones farmacéuticamente
aceptables y cantidades farmacéuticamente aceptables para al menos
cumplir los estándares establecidos en la USP XXI/NFXVI.
I. se realizó un primer estudio para determinar
las compatibilidades químicas de DCL con excipientes corrientes por
registro de calorimetría diferencial (DSC). El estudio usó la
descarboetoxiloratadina (lote
589-YF-15A) como el componente
activo.
- AVICEL™ celulosa microcristalina
- ALMIDÓN 1500®
- Lactosa (monohidrato de \alpha-lactosa)
Procedimiento: se mezclaron en seco los
excipientes varios con DCL (80% de excipiente a 20% de fármaco). Se
realizaron pruebas de DSC sobre cada mezcla así como con el fármaco
puro.
Resultados: la curva de DSC para DCL
muestra un pico endotérmico de fusión a 149,82ºC cuando se mezcló en
seco con la lactosa, la endotermia baja de fusión de la lactosa y
la endotermia de fusión de DCL se combinan para producir una fusión
única indicativa de una dispersión sólida. La endotermia de fusión
más alta de la lactosa se redujo también a una temperatura más
baja. Este comportamiento es indicativo de una interacción activa
fármaco/excipiente.
La curva de DSC para una mezcla en seco de
AVICEL™ y DCL muestra una endotermia a 147,55ºC, el punto de fusión
aproximado de DCL sin el AVICEL™. Puesto que la línea de base está
afectada adversamente por la presencia del AVICEL™, la pequeña
diferencia en punto de fusión puede atribuirse al error en la
temperatura de iniciación extrapolada. Por lo tanto, la endotermia
para la mezcla parece ser la misma que para la DCL pura y no parece
aparente una interacción con el AVICEL™.
Igual que en la mezcla de AVICEL™, la mezcla
seca de ALMIDÓN 1500® y DCL produce un pico a 147,75ºC. Así, no
parece haber una interacción DCL/ALMIDÓN 1500®. Estos resultados se
presentan en la tabla 1 a continuación.
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II. Se realizó un segundo estudio para
determinar la estabilidad de una formulación que comprende DCL y
lactosa, en presencia y ausencia de 5% de agua. El estudio usó la
descarboetoxiloratadina (lote
589-YF-15A).
Procedimiento: se prepararon una serie de
viales de color ámbar de 20 ml con tapones prensados que contenían
DCL y lactosa. Los contenidos de los viales eran (1) DCL seco; (2)
20% de DCL seco y 80% de lactosa; y (3) 20% de DCL, 80% de lactosa
y 5% de H_{2}O. Se colocaron los viales en un horno a 60ºC durante
16 días y después se analizaron con cromatografía de alto
rendimiento (HPLC) a 256 nanometros.
Resultados: la única degradación
significativa se vio en el vial que contenía 5% de H_{2}O. Esta
muestra representa el peor caso para una interacción
fármaco/excipiente como se describe en Drug Stabiliity
(Carstensen et al., páginas 379-380). Así
estos datos indican que se ha mostrado que en condiciones corrientes
aceleradas de estudios de interacción de excipientes, la presencia
del monohidrato de \alpha-lactosa afecta
adversamente la estabilidad de DCL, mientras que una composición de
dosificación sólida de DCL/lactosa en ausencia del 5% de humedad no
muestra este alto grado de degradación. Estos resultados se
presentan a continuación en la tabla 2.
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\vskip1.000000\baselineskip
III. Se realizó un tercer estudio para evaluar
la reactividad de DCL con la lactosa, en presencia y ausencia de
agua introducida a propósito. Se evaluó también los efectos de
reducir el tamaño de partícula moliendo mezclas de DCL/lactosa en
un mortero antes del almacenaje. Se almacenaron las muestras en
viales con tapones a presión como anteriormente, en condiciones
aceleradas (60ºC a humedad relativa del 75%) durante varios
períodos de tiempo y después se ensayaron en cuanto a la reactividad
de DCL con la lactosa. Los resultados se muestran en la tabla 3 a
continuación.
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Como puede verse por los resultados, la
velocidad de reacción y/o el alcance de la interacción DCL/lactosa,
se reduce en ausencia de agua añadida. Además una reducción en el
tamaño de partícula de la DCL y la lactosa conducen al mismo nivel
de interacción después de 2 y 4 semanas de almacenaje en condiciones
aceleradas. No es posible determinar si esta velocidad se aceleró
en relación al material que no estaba reducido de tamaño debido a
la ausencia de datos comparativos. Es digno de mencionar, sin
embargo, que en las muestras que contienen lactosa de mayor área de
superficie se condujo a la reacción incluso en ausencia de agua
añadida. Este resultado indica que la velocidad de reacción es
dependiente del área de superficie más allá de algún valor umbral,
puesto que la lactosa Fast Flo®, a pesar de sus características de
flujo y compresibilidad deseables, condujo a una velocidad de
degradación más rápida.
Como se muestra en la tabla 4, a continuación,
la reactividad de la loratadina con la lactosa fue insignificante
en condiciones semejantes, incluyendo muestras en las que se
introdujo 5% de agua.
Varias realizaciones de la presente invención se
describen aquí a continuación en más detalle por medio de los
siguientes ejemplos de composiciones farmacéuticas de DCL,
sustancialmente libres de excipientes reactivos.
Pueden prepararse comprimidos prensados de DCL
usando técnicas convencionales de granulación húmeda, de manera que
cada unidad de dosificación contiene 0,1 mg a 10 mg de DCL.
| Por comprimido | Por 10.000 comprimidos | |
| DCL | 10 mg | 100 g |
| Almidón | 60 mg | 600 g |
| Talco | 12 mg | 120 g |
| Acacia | 12 mg | 120 g |
| Ácido esteárico | 1 mg | 10 g |
Se mezclan la acacia y un peso igual de almidón
para formar una pasta que se usa para granular la DCL. La mezcla se
seca y se pasa a través de una criba. El resto del material se añade
y se mezcla muy bien. La mezcla resultante se comprime en forma de
comprimidos usando un punzón de 9/32 pulgadas (7 mm).
Pueden prepararse comprimidos prensados de DCL
usando técnicas convencionales de granulación seca, de manera que
cada unidad de dosificación contiene 0,1 mg a 10 mg de DCL.
| Por comprimido | Por 10.000 comprimidos | |
| DCL | 10 mg | 100 g |
| Almidón | 85 mg | 850 g |
Se seca el almidón hasta un contenido de humedad
de 10% y después se mezcla muy bien con la DCL. La mezcla
resultante se presiona en forma de gránulos y después se muele hasta
un tamaño de criba fino. Después se comprimen los comprimidos,
usando un punzón de 9/32 pulgadas (7 mm).
Pueden prepararse comprimidos prensados de DCL
usando técnicas convencionales de compresión directa, de manera que
cada unidad de dosificación contiene de 0,1 mg a 10 mg de DCL.
| Por comprimido | Por 10.000 comprimidos | |
| DCL | 10 mg | 100 g |
| Celulosa microcristalina | 80 mg | 800 g |
| Ácido esteárico | 5 mg | 50 g |
| Sílice coloidal | 1 mg | 10 g |
Se mezclan todos los ingredientes en una
mezcladora adecuada. La mezcla resultante se comprime en forma de
comprimidos, usando un punzón de 9/32 pulgadas (7 mm).
Comprimidos masticables dé DCL pueden también
prepararse usando técnicas convencionales de compresión directa, de
manera que cada unidad de dosificación contiene 0,1 mg a 10 mg de
DCL.
| Por comprimido | Por 10.000 comprimidos | |
| DCL | 10 mg | 100 g |
| Manitol, USP | 70 mg | 700 g |
| Celulosa microcristalina | 7 mg | 70 g |
| Almidón de maíz | 3 mg | 30 g |
| Estearato de calcio | 2 mg | 20 g |
| Agente saborizante | cs | cs |
Se mezclan todos los ingredientes en una
mezcladora adecuada. La mezcla se comprime en forma de comprimidos,
usando un punzón de cara plana y canto biselado de 9/32 pulgadas (7
mm).
Este ejemplo se proporciona como una ilustración
de una composición farmacéutica anhidra de DCL que incluye lactosa.
Pueden prepararse comprimidos prensados de DCL usando técnicas
convencionales de granulación seca, de manera que cada unidad de
dosificación contiene 0,1 mg a 10 mg de DCL.
| Por comprimido | Por 10.000 comprimidos | |
| DCL | 10 mg | 100 g |
| Lactosa | ||
| (granular, criba de 12 (1680 \mum) | 35 mg | 350 g |
| Almidón | 25 mg | 250 g |
| Talco | 25 mg | 250 g |
| Estearato de magnesio | 0,2 mg | 2 g |
Se mezclan muy bien todos los ingredientes y se
comprimen en forma de gránulos. Se muelen los gránulos a
continuación y se criban con una criba de gránulos del nº
14-16 (1410-1190 \mum), y a
continuación se comprimen en comprimidos usando un punzón cóncavo
de 9/32 pulgadas (7 mm).
Pueden prepararse comprimidos y cápsulas en
otras cantidades cambiando la proporción de ingrediente activo a
excipientes o el peso final del comprimido.
Claims (14)
1. Una composición farmacéutica libre de lactosa
para el tratamiento de trastornos inducidos por histamina, que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
descarboetoxiloratadina o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, y en donde la composición está en forma de un comprimido que
comprende la descarboetoxiloratadina, o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, que se ha granulado con un vehículo inerte
farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica como se ha
reivindicado en la reivindicación 1, que comprende además un
recubrimiento de comprimido.
3. Una composición farmacéutica como se ha
reivindicado en las reivindicaciones 1 o 2, que comprende de 0,1 mg
a 10 mg de descarboetoxiloratadina.
4. Una composición farmacéutica como se ha
reivindicado en la reivindicación 3, que comprende de 0,1 mg a 5 mg
de descarboetoxiloratadina
5. Una composición farmacéutica como se ha
reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
que comprende además un analgésico.
6. Una composición farmacéutica como se ha
reivindicado en la reivindicación 5, en donde el analgésico se
selecciona del grupo que consiste en ácido acetilsalicílico,
acetaminofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Una composición farmacéutica como se ha
reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
que comprende además un descongestivo.
8. El uso de la descarboetoxiloratadina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de un
medicamento como se ha reivindicado en las reivindicaciones
1-7, para tratar la tos, el catarro, los síntomas
tipo catarro y el malestar, dolor de cabeza, dolor, fiebre y
malestar general asociado con los mismos.
9. El uso de la descarboetoxiloratadina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de un
medicamento como se ha reivindicado en las reivindicaciones
1-7, para tratar la retinopatía diabética u otros
trastornos de los vasos pequeños asociados con la diabetes
mellitus.
10. El uso de la descarboetoxiloratadina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de un
medicamento como se ha reivindicado en las reivindicaciones
1-7, para tratar el dermografismo sintomático o la
dermatitis.
11. El uso de la descarboetoxiloratadina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de un
medicamento como se ha reivindicado en las reivindicaciones
1-7, para tratar la rinitis alérgica.
12. El uso de la descarboetoxiloratadina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de un
medicamento como se ha reivindicado en las reivindicaciones
1-7, para tratar los trastornos inducidos por
histamina.
13. Una composición farmacéutica para tratar los
trastornos inducidos por histamina que comprende partículas grandes
de la descarboetoxiloratadina, o una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la
descarboetoxiloratadina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, presente en la composición tiene una distribución de tamaño
de partícula en la que más del 40% en peso de la
descarboetoxiloratadina, o una sal farmacéuticamente aceptable de
la misma, comprende partículas que tienen un tamaño de 250 \mum o
mayor.
14. El uso de una composición farmacéutica sin
lactosa para preparar un medicamento para tratar los trastornos
inducidos por histamina seleccionados de: rinitis alérgica;
urticaria; dermografismo sintomático; dermatitis; asma alérgica;
retinopatía diabética u otros trastornos de los vasos pequeños
asociados con la diabetes mellitus; o tos, catarro, síntomas tipo
catarro y gripe, que comprende del 1% al 50% en peso de la
descarboetoxiloratadina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, y del 99% al 50% en peso de un vehículo inerte
farmacéuticamente aceptable, y en donde la composición está en forma
de comprimido que comprende la descarboetoxiloratadina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, que se ha mezclado o
granulado con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
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