TW522014B

TW522014B - Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical unit dosage form containing descarboethoxyloratadine

Info

Publication number: TW522014B
Application number: TW087101236A
Authority: TW
Inventors: Martin P Redmon; Hal T Butler; Stephen A Wald; Paul D Rubin
Original assignee: Sepracor Inc
Priority date: 1997-02-07
Filing date: 1998-02-03
Publication date: 2003-03-01
Also published as: ATE345133T1; CZ119499A3; KR100624259B1; PL192075B1; MY136999A; EP1614421A3; NO325611B1; SK286035B6; US20020123504A1; PL334232A1; KR20060076330A; CN1132579C; NO992157D0; CO4940445A1; AR064896A2; PE71699A1; PT969836E; HUP0001527A2; AU6271998A; KR20080003012A

Description

522014 A7 __ ‘ _ B7____ 五、發明説明（01 ) 發明背景本發明係有關一種通稱為脱乙酯基歐瑞塔啶（(16508]：-13〇61:11〇又71〇『3七&〇^1^)〇(：1)之8-氯-6，11-二氫-11(4-亞派淀基）-5H -苯並[5,6]環庚[l，2-b]p比淀之醫藥組合物。脱乙酉旨基歐瑞塔淀（descarboethoxyloratadine)

Η DCL係為歐瑞塔啶（loratadine)之代謝產物，該歐瑞塔啶（loratadine)係一種H_1組織胺受體拮抗劑。該H-1組織胺受體可調節受到習用抗組織胺之拮抗的反應。該歐瑞塔啶（loratadine)之抗組織胺活性，顯然相當於特弗拿淀 (terfenadine)及阿斯特米唑（astemizole)，而以毫克對毫克計，對過敏性支氣管痙攣之抑制效能較特弗拿症（ter一 f enadi ne)強四倍。經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 歐瑞塔啶（loratadine)顯然亦可治療數種疾病，包括感冒、慢性蓴麻疹、季節性過敏性鼻炎及季節性和常年性鼻炎。歐瑞塔啶（loratadine)因具有抗組織胺活性，而亦可用以治療過敏性氣喘、糖尿病性視網膜病及其他與糖尿病有關之小血管疾病。給用抗組織胺經常會併發有害之副作用，包括例如鎮一 4 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 522014 A7 __B7 五、發明説明（02 ) 靜作用、頭痛、口乾、便秘或腹瀉、體重增加及腸胃疼痛。歐瑞塔淀（1 〇 r a t a d i n e)屬於一種稱為非鎮靜性抗組織胺之抗組織胺。此類抗組織胺亦包括其他兩種已知之抗組織胺-特弗拿啶（terfenadine)及阿斯特米唑（astemiz〇ie)。與特弗拿淀（terfenadine)比較之’歐瑞塔淀（i〇ratadine) 所造成之鎮靜作用大幅降低，而歐瑞塔啶（loratadine)K 併發之疲倦、頭痛及鳴、心之程度與特弗拿淀（terfenadine) 相仿。根據記載’非鎮靜性抗組織胺之缺點係為此類化合物造成其他嚴重之電流生理性副作用。此等有害之副作用包括-但不限於-心室纖維顫動及心律不整，諸如心搏過速或 torsades de points。根據記載，在使用開托康唑（ket〇 — conazole)或紅极素之同時使用特弗拿淀（terfenadine)之健康"患者體内產生數種此等嚴重之心血管副作用。同時給用阿斯特米唑（asternizole)及紅黴素及同時給用阿斯特米吃（astemizole)與紅黴素及開托康吐（ketoconazole)者體内亦發現有節律不整之現象。此外，所已知之開托康唑經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (ketoconazole)、衣托康吨（itraconazole)及紅黴素各與細胞色素P450相互干擾’而抑制如特弗拿淀（terfena(jine) 及阿斯特米唑（astern izole)之非鎮靜性抗組織胺之新陳代謝。因此，此等細胞色素P450及歐瑞塔啶（i〇ratadine)之抑制劑之間亦極有可能存有不利之相互作用。因歐瑞塔啶 (loratadine)、特弗拿淀（terfenadine)及阿斯特米吐 (asternizole)之醫藥活性相仿，因而亦應謹愼地避免同時 - 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公慶) ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 522014 A7 _B7_____ 五、發明説明（〇3 ) 給用歐瑞塔淀（loratadine)與開托康峻（ketoconazole)、衣托康唑（itraconazole)或大環内酯抗生素，如紅黴素。阿斯特米唑（astemizole)及歐瑞塔啶（loratadine)兩化合物之另一項缺點係為各藥物之用藥與黑色素瘤及纖維肉瘤兩者之生長有關。歐瑞塔淀（loratadine)於此觀察期間之劑量保持1 0毫克/日。雖然歐瑞塔啶（loratadine)被充分吸收，但其被徹底代謝，產生其具醫藥活性之主要代謝物脱乙酯基歐瑞塔啶 (descarboethoxyloratadine)(DCL) ° 1997年 1 月 21 曰中請之美國專利第5，595，997號揭示DCL於提供有效而非鎮靜性抗組織胺療效之同時，亦避免了許多在同時給用一般抗組織胺與諸如歐瑞塔啶（l〇ratadine)、特弗拿咬（terfena 一 dine)及阿斯特米唑（astemizole)之其他非鎮靜性抗組織胺時所常見而經常極嚴重之副作用。重要的是，DCL促進腫瘤之活性較歐瑞塔啶（1〇rata一 dine)低五至七倍，而DCL於組織胺受體上之功效至少較歐瑞塔啶（loratadine)高二十倍。因此，亟需一種含有D(：l 或其醫學上可接受之鹽之活性成分之醫藥組合物。發明簡述 $忍知到對含有DCL之醫藥組合物之需求性後，吾人得到一項結論，於一般製造及儲存條件下，DCL不安定，于於一般在諸如錠劑、膠囊或粉末之各種醫藥劑型中充作填料之化合物-乳糖-存在下降解。隨著時間之經過，乳糖盘 DCU匕合物形成棕色產物，表示Da高度降解。該棕色之強一 6 - 本紙張尺賴财規格（2Η)χ297公襲） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

522014 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ---—-~~— _B7____ 五、發明説明（04) ^ 度一般與DCL含量、儲存條件諸如溼度及溫度、及儲存間之長短有關。醫藥產物之安定性可定義為位於特定容器中之特定調配物保持其物理、化學、微生物、治療及毒性規格之能力 ’但先決條件為保持產物標記效能之至少約90%。因此，例如’有效期限係定義為該醫藥產物於建議條件下儲存時保持安定之時間。該醫藥產物之安定性受到數項因素影響，包括治療成刀之安定性、治療及活性成分之間可能產生之相互作用等。此外’如先前技藝所揭示，物理因素諸如熱、光及溼可也加速或起始該產物之化學相互作用或降解。雖不欲受限於特定理論，但相信此情況下，乳糖可能與DCL反應’使彼降解而形成烯胺。使用其他類似反應性賦形劑諸如其他單醣或雙醣時亦可能產生該反應。因此虽需一種安定之DCL或其醫學上可接受之鹽之醫藥組合物，其為摻合、粒狀或壓錠形式而實質上不含反應性賦形劑。本發明有關一種安定之DCL醫藥組合物，其中DCL係為與一或多種賦形劑直接混合之形式，包括但不限於摻合、粒狀或壓錠劑型，避免了 DCL與反應性賦形劑諸如乳糖及其他單醣或雙醋之間之不相容性。是故，本發明之較隹具體實例提出一種安定之醫藥組合物’其實質上不含反應性賦形劑諸如乳糖或其他單醣或雙醣’而為摻合或粒狀形式，該組合物包含脱乙酯基歐瑞塔淀（descarboethoxyloratadine)或其醫學上可接受之鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁，>

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訂.

522014 A7 —______B7 五、發明説明（05 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，及一或多種醫學上可接受之惰性賦形劑。於另一個具體實例中，本發明有關一種化學上安定之醫藥組合物，^係為掺合或粒狀劑型，實質上不含反應性賦形劑，而包含約 1重量百分比至約50重量百分比之DCL，或其醫學上可接受 <鹽’及約99重量百分比至約50重量百分比之至少一種醫學上可接受之惰性賦形劑。該組合物提供有效而非鎮靜性抗組織胺活性，避免於使用其他抗組織胺時所經常併發之嚴重副作用。因此，本發明化合物可用以治療數種由組織胺所謗發之疾病，包括但不限於過敏性鼻炎 '過敏性氣喘、蓴麻療、症狀性皮膚劃紋現象、糖尿病性視網膜病及其他與糖尿病有關之小血管疾病。而且’因為所揭示之組合物避免其他非鎮靜性抗組^ 胺所併生之效果，故亦避免該組合物與抑制細胞色素p45〇 I藥物間之相互作用。該藥物包括但不限於開托康唑（ke — toconazole)、衣托康吐（itraconazole)及大環内酯諸如紅黴素。經濟部中央標準局員工消費合作社印1Ϊ 除活性DCL成分外，所揭示之組合物亦可包含治療有效量之非類固醇消炎劑或其他非麻醉性止痛劑，諸如乙醯基水杨酸、阿西托米諾吩（aCetamin〇phen)、衣布普若吩 (ibuprofen)、開托普若吩（ket〇profen)或拿普若辛（na 一 proxen)，該組合物可治療咳嗷、感冒、類感冒及/或流行性感冒症狀，及不適、疼痛、頭痛、發燒及其所併發之一般不適。其他可用於治療此等症狀之組合物除止痛劑外，可包 - 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ；^^ΤΓ〇_χ297公潑）-- * 522014 A7 B7 五、發明説明（06 ) 含治療有效量之一或多種其他活性成分，諸如消腫脹劑之偽麻更素止咳劑/治咳劑例如右旋美垂吩（d e X t r 〇 m e t h 〇 r -phan)、或化痰劑例如吉吩尼辛（gUaifenesin)。令人感興趣的是吾人之研究亦顯示當不存有未鍵結水時，包含乳糖之DCL組合物中幾乎不降解或完全不降解。雖然在一般包裝及儲存條件下，預測DCL醫藥組合物劑型將曝露於例如澄氣形式之未鍵結水下，但有減少或消除曝露於未键結水及溼氣之情況之已知製造及儲存方法。而且’雖然除乳糖外之賦形劑可輕易用以製造所揭示之DCL醫藥組合物，而不損及組合物之製造性之療效，但喷霧乾燥之乳糖仍為賦形劑之選擇。喷霧乾燥形式下之乳糖之流動性仍為所有直接壓錠填料之最佳選擇，而當活性劑量未扮演重要角色時，對低劑量調配物（每個劑量< 5〇毫克）極為有效。請參照例如·· R· Shangraw，Selection of Manufacturing Process andExcipients with an Empha-sison Direct Compression, Course material from Granulation ,Tableting and Capsule Technology,Center for Advancement’East Brunswick, N.J.(1996)。因此，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可能會包含眾多可能賦形劑中之乳糖，以產生固體劑型。是故，本發明另一個具體實例包括一種非吸溼性醫藥組合物，其包含DCL ，或其醫學上可接受之鹽，及至少一種醫學上可接受之賦形劑。本發明非吸溼性醫藥組合物可含有實質上無未鍵結水之賦形劑，該未鍵結水係為可參與 D C L /反應性賦形劑相互作用之水，諸如但不限於乳糖及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 522014 五、發明説明（07 ) DCL ，而該賦形劑包括謂他單醣或雙酷。 &其他反應性賦形劑，例如其 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 但仍已知本發明非吸凌性醫藥組合物可包含某性成分；然而，整體組入 ° 二及/堃一、η物需實質上非吸溼性。此外，用於該非吸溼性醫藥組人从、卜適上一 ^物之賦形劑包括水合賦形劑，諸如α -乳糖早水合物等。者傳統上製備醫藥組人队*、、 σ匆或調配物時，係將活性成分咬療劑（例如DLC)研磨且/< 义 /忒過師，以縮小粒徑且/或縮小徑分布。此程序經常係用α从、， *、使調配物之各種生化特性最佳化，諸如溶解度、内容物均勺命卿构勾度、活性成分之生物可利用性等。然=，DCL與諸如乳糖之反應性賦形劑間之相互作用受到醫藥組合物或調配物中之DCL粒子表面積之影響。經濟部中央標率局員工消費合作社印11 因此本發明另一具體實例包括一種用以治療由組織胺謗發之疾病之醫藥組合物，其包含由大顆粒組成之ML ’或其醫學上可接受之鹽，及醫學上可接受之載體。適用於此等組合物之醫學上可接受之載體可包括一或多種賦形劑，選自包括惰性賦形劑及反應性賦形劑，諸如乳糖或其他單醣或多醣。此等DCL之"大顆粒"醫藥組合物具有適當之生化特性（如溶解度、内容物均勻性、生物可利用性等） ’但與反應性賦形劑諸如乳糖之間無不相容性。於較佳具體實例中，該組合物所含之DCL或其醫學上可接受之鹽具有一粒徑分布，其中大於約4〇重量百分比之 DCL或醫學上可接受之鹽，粒徑為250微米或更大之粒子。另一種於醫藥組合物中抑制DCL與反應性職形劑乳糖 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 522014 A7 B7 五、發明説明（08 ) 間之相互作用之方式係防止DCL與組合物中之任何反應性賦形劑接觸。可達成此目的之一種方法係於與反應性賦形劑調配之前以惰性或非反應性塗料塗覆該])CL粒子。該惰性塗料應不致大幅影響該組合物之醫藥特性（例如開始產生功效之時間及於體内之吸收性）。因此，本發明另一個具體實例有關一種用以治療由組織胺謗發之疾病之固態醫藥組合物，其包含治療有效量之塗有惰性塗料之經塗覆DCL ，或其醫學上可接受之鹽，及醫學上可接受之載體。於較佳具體實例中，DCL或其醫學上可接受之鹽先與諸如殿粉之惰性賦形劑一起造粒，所形成之粒子塗覆惰性或非反應性塗料。之後，形成之經塗覆 DCL可與其他賦形劑摻合，包括反應性賦形劑。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 適當之惰性塗料及塗覆粒子或粒子之方法係技藝界所熟知。惰性塗料一般包含分散於適當之溶劑中之惰性膜形成劑’而可另外包含其他醫學上可接受之之佐劑，諸如著色劑及增塑劑。DCL之粒子與顆粒以使用水性或非水性膜塗覆技術或微囊封包進行塗覆為佳。適當之惰性膜塗覆劑包括但不限於纖維素諸如曱基纖維素、羥甲基纖維素、叛甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、，甲基羥乙基纖維素及羧甲基纖維素鈉；乙埽類，諸如聚乙缔基批咯琳酮；二醇，諸如聚乙二醇；丙埽酸類，諸如甲基丙烯酸二甲基胺乙酯一甲基丙烯酸酯共聚物，及丙缔酸乙醋—丙烯酸甲酯共聚物；及其他醣類聚合物，諸如麥芽糖糊精，及聚葡萄糖。惰性塗料以含有親水性膜形成 -11 - 本紙張尺度適用中咖家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 522014 A7

五、發明説明（09 ) 劑諸如羥丙基甲基纖維素為佳，故不會明顯延遲體内吸收性0

DCL之粒子或顆粒一旦塗覆惰性塗料，則經塗覆之dcl 可使用標準技術包括但不限於摻合、造粒、壓錠及其組合方法而與其他仏性及反應性賦形劑諸如乳糖調配，以製造各種劑型’例如錠劑、caplet、膠囊、片劑等。訂

D C L亦可_配成即時釋放劑型，諸如g r e g 〇 r y等人之美國專利第4371516號所敎示，在此完全供作參考。DCL之即時釋放劑型特別適用於特定用途，因為此等劑型使DCL可為患者所迅速吸收。本發明所用之”即時釋放"一辭意指該劑型或醫藥組合物於水中迅速崩解，例如於1 〇分鐘内。崩解時間可使用技藝界所熟知之方法測定，諸如美國專利第 4371 5 1 6號所述之方法。DCL亦可調配成發泡劑型，其可使用技藝界已知之技術製備。發泡劑型一般在活性成分（例如DCL)之外，另外含有碳酸氫鈉及檸檬酸、酒石酸或磷酸氫鈉。其與水混合時，因酸鹼反應而釋出二氧化碳。已知 DCL之即時釋放或發泡劑型應不調配活性賦形劑，諸如乳糖或其他單酷或雙醣。經濟部中央標準局員工消費合作社印掣因此，本發明另一個具體實例包括一種用以治療由組織胺誘發之疾病之即時釋放固體醫藥劑型，其包括攜帶有治療有效量之DCL或其醫學上可接受之鹽之開放式基質網絡，其中該開放式基質網絡包含醫學上可接受而不與DCL 相互作用之水溶性或水分散性載體或醫學上可接受之鹽。用於本發明即時釋放醫藥劑型之適當載體或速溶性惰本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 522014 A7

五、發明説明（10 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製性載體包括但不限於多朋，諸如趴·多_，虑』彡’尤其是經水解之明膠，夕膽諸如經水解之葡聚糖或糊酸鋼；及其混合物。該載體亦可包括其他惰性如漆如聚乙烯醇、聚乙缔基批略林酉同、阿^贼形劑，諸山梨糖醇、甘胺酸、及其混合物多、甘露糖醇、號。此外，該載體可另外專利第劑’諸如例如著色劑、調味劑、防腐劑等。接文〈佐本發明另一個具體實例提供一種用以治療由組織胺所謗發足疾病而無水之脱乙酯基歐 ,+ 厂、％硌哫（descarb〇ethoxy — or — e)醫藥組合物，其包含治療有效量之似醫學上可接受之鹽，及其醫學上 " 酋子上了接文 < 載體或賦形劑。可用於本發明無水組合物之載體或賦形劑包括可用於本發明實質上不含反應性賦形劑之安定醫藥組合物之惰性賦^ d f礼糖或其他反應性賦形劑，如單醣或雙醣賦形劑。，無水醫藥組合物應根據使整體實質無水組合物之方式製備並儲存。例如，該組合物可使用無水或低溼度成分、使用低溼氣或溼氣條件製備，使形成之醫藥組合物實質無水，即實質上無未鍵結水。此外，就所揭示之摻合、顆粒、或壓錠形式而實質上不含反應性賦形劑之醫藥組合物而言，DCL之非吸澄性益水醫藥組合物可包含治療有效量之非類固醇消炎劑或其他非麻醉性止痛劑，及治療有效量之一或多種其他活性成分 ’諸如消腫脹劑、止咳劑、或化痰劑。該療劑之實例包括所有可用於實質上不含反應性賦形劑諸如乳糖之DCL組合 - 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j

522014 A7 ___ _ B7 五、發明説明（11 ) 物之療劑。 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 根據本發明製備之無水DCL醫藥組合物應於保持該無水性質之情況下製備並儲存。是故，此等組合物使用技藝界已知之材料包裝，以防止該組合物曝露於水下，使其包括於適當之調配套裝物中。該包裝包括但不限於密封薄箱、塑料等，及單劑容器，例如發泡包或剝除包。此等包装形式亦可使用任何其他本發明所揭示之劑型。根據以下較佳具體實例及申請專利範圍之詳述，可輕易明瞭數項本發明之其他優點及特色。較佳具體奮例詳沭雖然本發明容許許多不同形式之具體實例，但仍出示本發明較佳具體實例。然而，應明瞭此等揭示僅用以説明本發明原理，而本發明不受限於所説明之具體實例。經濟部中央標隼局員工消費合作社印製如削文所述’含有乳糖或其他反應性賦形劑之D C l醫藥組合物或_配物曝於未鍵結水例如澄氣或澄度下時，較迅速地降解。醫藥界廣泛地採用添加水為模擬長期儲存性之方式，以測定諸如調配物之適用性及安定性等特性隨時間之改變。請參見例如]6115 1\〇&1^6113611，〇1'1^31：&13卜 lity-.Principle & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY，1995，pp379-80。水及溫度實際上加速該項研究〇此外，水對調配物之影響極為重要，因為一般用於該調配物之製造、操作、包裝、儲存、運輸及使用期間之條件係為有利於收溼性之條件，例如溼氣及溼度。因此，因 - 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐)~~ ' ' 522014 五、發明説明（12 ) 為在-般製造、包裝及儲存條件下，化合澄度接觸，故含有DCL之醫藥組合 /狹游/ 切或凋配物顯然應避免使用乳糖，或其他反應性賦形劑， ^ ^，J者如其他單醣或雙醣賦形劑。醫藥產物或組合物之安定性可金Μ 疋旺了疋祆為位於特定容器中

之特定調配物保持其物理、化聲、挪止L 化子、微生物、治療及毒性規格之能力’先決條件為保持至少約9 〇 y; 4a& 一、了王夕4 gu/G又標不繚效。因此，例如有效期限係定義為該醫藤違你— 我乃μ醫柒產物或組合物儲存於建議條件下時保持安定之時間。影響醫藥產物或組合物之安定性之因素有許多，包括例如治療成分之安定性、治療及非活性成分間之可能相互作用或不相容性（例如DCL與特定賦形劑諸如乳糖等物間之相互作用）。經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) DCL降解不會發生於存有其他非反應性賦形劑之情況下。本發明所用之"惰性賦形劑"及"非反應性賦形劑”音指賦形劑，包括但不限於黏合劑/填料、崩解劑、潤滑劑、防結塊劑、分散劑、防腐劑、膜塗劑、增塑劑、界面活性劑等，其於一般製造、包裝及儲存條件下與DCL相容而不相互作用。可用於本發明之惰性賦形劑或非反應性賦形劑為技藝界所熟知，包括但不限於麥芽糊精、纖維素、磷酸約、磷酸#5二水合物、碳酸每、滑石、硬脂酸两、硫酸 2二水合物及玉米粉。此外，惰性或非反應性賦形劑提供 —種製造性及療效皆可比美採用乳糖之醫藥組合物。本發明所用之"惰性載體"一辭意指載體或使藥，包括 -15 - 格(21〇Χ297公釐 522014 A7 ______B7 五、發明説明（13 ) 一或多種惰性賦形劑或非反應性賦形劑。本發明所用之"反應性賦形劑"意指於未鍵結水存在下與DCL反應之賦形劑，包括例如乳糖及其他單醣或雙醣賦形劑。本發明所用之"實質上不含反應性賦形劑”、"實質上無乳糖”及”無乳糖"意指DCL劑型或醫藥組合物若需含有反應性賦形劑或乳糖，則如本發明者所發現，其含量不足以使DCL與特定賦形劑諸如乳糖之間產生不相容性，而致使DCL之藥效在歷經該劑型或醫藥組合物之適用期後變成低於原始藥效之約90%。參照USP XXI/NF XVI所列之標準。本發明實質上不含反應性取代物之組合物中任何反應性賦形劑之含量應低於約2 0重量百分比，以低於約1 〇重量百分比為佳，而低於約1重量百分比更佳。經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明所用之"未鍵結水"意指並非該醫藥組合物之一或多種成分之安定水合物例如α —乳糖單水合物形式之水。相同地，本發明所用之"無水"意指該DCL劑型或醫藥組合物中未鍵結水之含量不足以起始或加速DCL與反應性賦形劑諸如乳糖之間之不相容性。此外，本發明所用之"無水條件”或性質意指實質上不含未键結水，包括溼氣。本發明所用之”非吸溼性"意指整體調配物或醫藥組合物實質上非吸澄性，即，不會提供足以起始或加速DCL與反應性賦形劑諸如乳糖之間之不相容性之未键結水。 ’’實質上不含未键結水"一般意指含有低於約5重量百分比之水’以低於約1重量百分比為佳，而低於約〇. 1重量百分比更佳。 - 16 - 本紙張尺度剌巾關家鮮（CNS ) A4規格（21GX 297公釐) " —— 522014 A7 -----____ B7 五、發明説明（14 ) 一 "" —--- DCL於根據本發明製備之醫藥組合物中之存在形式或 :游離鹼或為其醫學上可接受之鹽。"醫學上可接受之鹽" 意指斤自醫學上可接受之無毒性有機或無機酸或驗製備之鹽 -亥等有機酸之實例包括例如有機酸之脂族酸、芳族酸、致酸及磺酸類，諸如甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、羧基乙酸、穀胺酸、醛糖酸、順丁晞二酸、夫喃甲酸、苄酸、鄰胺基冬甲酸、水楊酸、苯基乙酸、為桃酸、因伯尼酸（【 bonic acid)(帕莫酸（pam〇ic acid))、甲磺酸、乙磺酸、 =磺酸、泛酸、硬脂酸、對胺基苯磺酸、半乳糖醛酸及藻故。孩無機酸之實例有鹽酸、氫溴酸、氫琪酸、硫酸及磷酸。有機鹼之實例包括例如N，N一二卞基乙二胺、氯普魯 =因（chl〇r0procaine)、膽素、二乙醇胺、乙二胺:二谷貝（11^§111111&1116)(1^-甲基葡糖胺）、離胺酸及普魯卡因（1^〇 caine)。該無機鹼之實例包括自鋰、鋁、鈣、鎂、鉀、鈉及鋅所製造之金屬鹽。本發明 < 醫藥組合物亦可包含（i)治療有效量之DCL或其醫學上可接受之鹽，及（ii)治療有效量之至少一種非類固醇消炎劑或非麻醉性止痛劑或其醫學上可接受之鹽。經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ’’治療有效量"意指於DCL或其醫學上可接受之鹽之情况下，於由組織胺所誘發之疾病之治療及處理中提供治療效果之用量，該疾病包括但不限於過敏性鼻炎及其他過敏性疾病，諸如蓴麻疹、症狀性皮膚劃紋現象、皮膚炎、過敏性氣喘、糖尿病性視網膜病及其他與糖尿病有關之小血管疾病及過敏性鼻炎所併發之症狀，諸如咳嗽、感冒、類 -17 - 本财關家;^ (CNS) A4^ (21GX297公酱 1 ' ' --- 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 522014 A7 -------- B7 五、發明説明（15 ) 〜^ 似感冒及/或流行性感冒症狀，包括但不限於噴嗓、鼻漏、流淚及皮膚刺激。 DCL於疾病之急性或慢性處理中之預防或治療劑量视欲治療之疾病之嚴重性而決定。該劑量及假定之劑量頻率亦根據患者之年齡、體重及反應而定。就本發明所描述之條件而言，總日劑量範圍通常係由約〇· i毫克至約丨〇毫克，以單劑或次劑量用藥。經口日劑量範圍以約〇 ·丨毫克至約5晕克為佳，而約〇 · 2毫克至約1毫克更佳。另外建議兒童、超過65歲之患者、及腎或肝功能受損者先從較低劑量開始，之後視個別反應或血液濃度而調整。熟習此技藝者已知於特定情況下需使用此等劑量範園以外之劑量。而臨床家或主治醫師會根據個別患者反應得知中斷、調整或終止用藥之方法及時間。 ’’治療有效量之DCL或其醫學上可接受之鹽，，係包括於前述劑量内。此外，"包含（i)治療有效量之DCL或其醫學上可接受之鹽及（i i)治療有效量之至少一種非類固醇消炎劑或非麻醉性止痛劑或其醫學上可接受之鹽"及"包含（i) 治療有效量之DCL或其醫學上可接受之鹽及（丨丨）治療有效 κ消腫脹劑或其醫學上可接受之鹽”亦包括於前述劑量及劑量頻率預定時間表中。本發明醫藥組合物可藉任何適當之用藥路徑用藥，提供患者治療有效量之DCL。本發明所描述之DCL醫藥組合物一般調配成經口用藥。適當之劑型包括錠劑、片劑、2囊劑、caplet、膠囊包括硬質及軟質明膠膠囊等。然而錠劑 - 18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ------- f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

522014 五、發明説明（16 形式因為同時使患者（例如劑量 , JI積確、型小、易攜帶、味淡而用藥簡易）及製造商（例如_供^ w ^ 、j如1備間易而經濟、安定而包裝、運輸及分裝間易）旱受便利又從列故為較佳用藥劑型。實質上不含反應性賦形劑之| y用 < 醫樂組合物除乳糖外，可另外包含”醫學上可接受之惰性齑麵" 〜丨弓扭戰體，此情況包括一或多種惰性賦形劑，包括殿粉、多元醇、造粒劑、微晶纖維辛、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。本發明之無水、非吸滢性、及其他組合物可包含任何"醫學上可接受之載體"，此情況包括-或多種惰性賦形劑，及反應性賦形劑，諸如α _乳糖單水合物。若需要，則所揭示之組合物之錠劑形式可藉標準水性或非水性技術塗覆，先決條件為該非水性塗層及塗覆技術應使用於所揭示之實質不含反應性賦形劑之組合物之錠劑上。"醫學上可接受之載體"亦包括控釋裝置。本發明組合物亦可選擇性包含其他治療成分、防結塊劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑、除溼劑、增塑劑、染料等。然而，任何該選擇性成份皆需與DCL相容以確足該调配物之安定性。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 充作醫學上可接受之載體及醫學上可接受之惰性載體之賦形劑及前述其他成分之實例包括但不限於：黏合劑：玉米粉、馬鈴薯粉、其他澱粉、明膠、天然及合成之黏膠諸如阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其他藻酸骑、粉狀黃蓍膠、巴西膠、纖維素及其衍生物（例如乙基纖維素' 纖維素乙酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素钟 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 522014 A7 ______B7 五、發明説明（17 ) 一、聚乙烯基批咯林酮、甲基纖維素、預先膠化之澱粉（例如 Colorcon，Ltd·所售之 STARCH 1 500 ® 及 STARCH 1500 LM ® )、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素（例如FM(： c〇rp〇一 ration’ Marcus Hook，PA，USA 所製造之 AVICELw，諸如 AVICEL-PH-101 、-1〇3.τ«、及—1〇5·ΤΜ )或其混合物；填料：滑石、碳酸鈣（例如顆粒或粉末）、磷酸二元鈣、磷酸二兀鈣、硯酸鈣（例如顆粒或粉末）、微晶纖維素、粉狀纖維素、糊精、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預先膠化之澱粉或其混合物；崩解劑：瓊脂、藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素 '可若美洛司（Cr〇Scarmell〇se)鈉、可若普唯酮（cr〇sp〇vid〇ne)、普拉克林（polacrilin)鉀、澱粉羧基乙酸鈉、馬鈐薯或樹薯粉、其他澱粉、預先膠化之澱粉、黏土、其他藻酸類、其他纖維素、黏膠、或其混合物；潤滑劑：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦油、輕礦油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、硫酸月桂酯鈉、滑石、氫化植物油例如花生油、棉子油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、合成矽膠（AER0SIL 20 0，W. R. Gface Co·，Baltimore，MD USA)、合成二氧化矽之凝集氣溶膠（Deaussa Co·，Plano，τχ USA)、熱解二氧化矽 (CAB-0-SIL，Cabot Co·，Boston，ΜΛ USA)或其混合物。防結塊劑：碎酸_、碎酸鍰、二氧化碎、膠態二氧化硬、滑石或其混合物； -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

522014 A7 B7 五、發明説明（1 8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 抗菌劑·氯化本札卡尼（benzaikoniuin chloride)、氟化本吉托尼（benzethonium chloride)、节酸、节醇、丁基帕若本（butyl paraben)、氯化十六基吡啶翁、甲酚、氯丁醇、脱氫乙酸、乙基帕若本、甲基帕若本、鎗、苯基乙醇、乙酸苯基汞、硝酸苯基汞、山梨酸鉀、丙基帕若本、卞酸鈉、脱氫乙酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、提莫索（U卜 mersol)、塞莫（thymo)或其混合物；及塗覆劑：羧甲基纖維素鈉、纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、明膠、醫藥用釉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、各丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯基乙酸酯苯二甲酸酯、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、卡奴巴蠟（carnuba wax)、微晶蠟或其混合物。經濟部中央標準局員工消費合作社印繁可藉任何醫藥方法製備包含任何前述成分之所揭示組合物’先決條件為保持所所揭示組合物之實質不含反應性賦形劑、非吸澄性或無水性。可藉例如壓錠或模塑製備錠劑’根據特定組合物之性質及本發明之原理而選擇性地使用一或多種輔助成分。壓錠可藉著於適當之裝置中壓縮諸如粉末或顆粒之自由流動形式之活性成分而製備，選擇性地混合黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、界面活性劑或分散劑或其他前文描述之相容性賦形劑。期望各錠劑含有約〇. i 笔克至約10毫克之活性成分DCL或其醫學上可接受之鹽，而約〇 · 1至約5毫克更佳。已知根據本發明任何具體實例製造之DCl劑型中之所有成分以符合或超過USP/NF之醫藥成分及其組合物之標準 - 21 -本紙張尺度通用宁國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ297公釐） 522014 A7 一 _ 一 - B7 五、發明説明（19 ) - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 為佳。USP/NF之目的係針對用於治療之材料及物質及其製法之規格提供可靠之標準。EP/肿針對該等材料及物質之確認、品質、強度、純度、包裝及標記建立標題、定義、描述及標準。而且提供可實際應用之操作及儲存訊息、用於製造及製備之配方及其檢測方法。本發明所描述及申請之DCL組合物之各個成分及使用孩成分所製造之各種劑型，皆符合“以評所列之醫藥標準 (例如USP XXI/NF XVI)。實際上，所揭示之DCL組合物根據1己載係為使用醫學上可接受之成分所製造之醫學上可接受之劑型’亦即其係醫學上可接受之組合物而含有醫學上可接受之用量，至少符合USP XXI/NF XVI所列之標準。越^形劑相衮性研究之钴畢 Ϊ、藉差示掃描熱量計（DSC )進行第一項研究，以測定 DCL與一般賦形劑之化學相容性。此項研究使用脱乙酯基歐瑞塔淀（descarboethoxyloratadine)(批號 589-YF-15A) 充作活性藥物。所測試之賦形劑：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 AVICELT«微晶纖維素 STARCH 1 500 ® .乳糖（α -乳糖單水合物）程序：將賦形劑與DCL乾燥摻合（80%賦形劑對20%藥物）。於各個摻合物上及純藥物上進行DSC實驗。結果：DCL之DSC曲線於1 49. 82°C處具有吸熱熔化尖峰。與乳糖乾燥摻合時，乳糖之低熔點吸熱線與DCL之熔化吸熱 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 522014 A7 B7 五、發明説明（20 ) 線結合，產生表示固體分教液之單一溶點。乳糖之較高溶點吸熱線亦降至較低溫度。此種行為代表活性藥物/賦形劑相互作用。 AVICELTM與DCL之乾燥掺合物之DSC於147.55°C處顯示一吸熱線，為無AVICELTM下之DCL熔點。因為基線受AVICEL Τ1ί之反面影響，故輕度差異可歸因於外插始點溫度中之誤差。因此、摻合物之吸熱線顯然與純DCL相同，與AVICELTM 之間無相互作用。就AVI CELtm摻合物而言，STARCH 1 50 0 ®與DCL之乾燥摻合於147.75 °C處產生一尖峰。因此，顯然並沒有DCL/ STARCH 1 50 0 ® 相互作用。表 1 物質説明 DCL 一尖峰 149.82°C AVICEL™ 無尖峰（不熔化） STARCH 1500 ® 無尖峰（不熔化） α -乳糖單水合物兩尖峰 140.81°C，210.47°C DCL/AVICEL^ 一尖辛147. 55°C-無相互作用 DCL/ STARCH 1500 ® 一尖峰147. 75°C-無相互作用 DCL/α -乳糖單水合物兩尖峰 145· 04°C，195. 17°C 固體分散液 I I、於5%水存在下及不存在下進行第二項研究，以測 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

522014 A7 B7 五、發明説明（21 ) 定DCL與乳糖之調配物之安定性。該研究使用脱乙酯基歐瑞塔啶（descarboethoxyloratadine)(批號 589-YF-15A)。程序：製備一系列琥珀色20毫升捲曲加蓋之唯耳瓶（vial: ’含有DCL及乳糖。該唯耳瓶之内容物有（1)乾燥DCL; (2〕 2 0%乾燥DCL與8 0%乳糖；及（3)20%DCL，80%乳糖，與5%水。該唯耳瓶置入60°C之爐中歷經16日，經由256毫微米之高效液相層析（HPLC)檢定。結果：僅有含5%之水之唯耳瓶有明顯之降解現象。此試樣表現最差之狀況’如Drug Stability (Carstensen等人， pp3 79-380)所揭示之藥物/賦形劑相互作用。因此，此等數據顯示在賦形劑相互作用研究中，於正常加速狀況下， α -乳糖單水合物之存在顯然對DCL之安定性有負面影響，而無5%溼氣之固體劑·量DCL/乳糖組合物不會大幅降解。此等結果列於下表2中。表 2 試樣 Τ〇重量DCL (毫克） T。重量DCL (毫克）降解％ DCL 28. 70 28. 70 0. DCL/乳糖 19.82 19. 74 0.40 DCL/乳糖/5%水 39070 19.51 50. 86 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 111 ·於有思所導入之水存在下及不存在下，使用乳糖進行評估DCL反應性之第三項研究。亦於儲存之前，於蛛本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 522014 A7 ___ B7 _ 五、發明説明（22 ) 杵中私碎DCL /乳糖掺合物，而評估粒徑縮小之影響。試樣於加速條件（6(TC，75%RH)下於卷曲加蓋唯耳瓶（前文所述）中儲存歷經各種時間期間，之後使用乳糖試驗DCL之反應性。結果列於下表3中。表 3 DCL與乳糖之反應性儲存時間（60°C/75°/〇RH) 處理原始％ 4 週純 99. 70 4 週 80%乳糖 68. 58 4 週 80%乳糖/5%水 49. 57 1 週 80°/◦乳糖/5%水* 90. 35 2 週 80%乳糖/5%水* 49. 07 4 週 80%乳糖/5%水* 48· 80 4 週 80%乳糖** 46. 95 4 週 80%乳糖《 49. 52 * 使用妹杵縮小DCL與乳糖之粒徑 ** 高表面積Fast Flo®乳糖經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (请先閲讀背面之注意事項蒋填寫本買) 如結果所示，DCL/乳糖相互作用之反應速率及/或程度於不添加水之情況下較低。此外，DCL與乳糖之粒徑之縮小’於加速條件下儲存2及4周後產生相同之反應程度。若此速率係針對於因缺少對照値而尺寸未縮小之材料加速 ’則無法測定。然而，含有高表面積乳糖之試樣即使不存本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 522014 五、發明説明（23 ) 有添加水亦導致反應。此項結果顯示，如Fas"l0⑧乳糖所示，.反應速率與表面積有關地超過某些臨限値，與所需之流動及壓縮特性無關，使降解速率變古。又如下表4所示，於相同條件下，歐瑞塔啶（l〇rata-dme)與乳糖之反應性可忽略，包括導入5%水之試樣。表 4 歐瑞塔啶（loratadine)與乳糖之反應性儲存時間（60°C/75%RH) 處理原始％ 4 週純 99. 35 4 週 80%乳糖 100·33 4 週 80%乳糖/5%水 100.37 實施例以下藉由實質上不含反應性賦形劑之DCL醫藥組合物之實施例更詳細地説明各種本發明之具體實例，此等實施例僅供説明而非限制。實施例1 使用習用溼式造粒技術製備壓製DCL錠劑，使每個劑量單元含有0·1毫克至10毫克之DCL。 1__ # 1 0,0 0 0# DCL 10毫克 100克澱粉 60毫克 6 0 0克滑石 12毫克 120克阿拉伯膠 1 2毫克 120克 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂

522014 A7 B7 五、發明説明（24 ) 硬脂酸 1毫克 1 〇克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 接合阿拉伯膠與等重量之殿粉，形成用以將DCL造粒之糊漿。將混合物乾燥，通經篩網。添加殘留物質並充分混合。形成之混合物使用9/32英吋（7毫米）沖孔機壓錠。使用習用乾式造粒技術製備壓製之DCL錠劑，使每個劑量單元含有〇. 1毫克至10毫克之DCL。每錠每1 0 · 0 0 0錄 DCL 10毫克 1〇〇克澱粉 85毫克 850克澱粉乾燥至水含量為1 0%，與DCL充分混合。形成之混合物壓成液滴，研磨成細目尺寸。使用9/32英吋（7毫米）沖孔機壓錠。 3 使用習用直接壓錠技術製備壓製之DCL錠劑，使每個劑量單元含有0· 1毫克至10毫克之DCL。每錠毐1 0, 0 0 0錠 DCL 10毫克 100克微晶纖維素 80毫克 80 0克硬脂酸 5毫克 50克膠態二氧化矽 1毫克 10克經濟部中央標準局員工消費合作社印裝所有成分皆於適當之摻合器中掺合。形成之混合物使用9/32英吋（7毫米）沖孔機壓錠。實施例4 - 2Ί - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）以 2014 五、發明説明（25 ) 使用習用直接壓錠技術製備嚼食用之錠劑，使每個劑量單元含有〇 1亳杳丄笔見主1〇耄克之Dc[。經中央樣隼局消費合社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ϋ〇，0 0 0 錠 100克 70 0克 70克 30克 20克適量成之混合物使 DCL 甘露糖醇，USP 微晶纖維素玉米粉硬脂酸鈣碉味劑所有成分皆於適當之摻合器中摻用9/32英4 (7毫米）平自斜料孔機壓鍵於諸如大豆油、卵磷脂、棉子油、或橄欖油之消化七油中使用DCL之混合物製備軟質明膠DCL膠囊，其中該混# 物係藉正壓泵注入明膠中，使各劑量單元含有〇 ·丨毫克3 1 〇 *克DCL。將該膠囊洗滌並乾燥。ΧΜΜΛ. 此實施例供作包含乳糖之DCL無水醫藥組合物之説曰> 。使用習用乾式造粒技術製備壓製之DCL錠劑，使各劑^ 單疋含有0· 1毫克至10毫克DCL。每錠每1 0，0 0 0錠 100克 350克 1〇亳克 7 〇亳克 7毫克 3毫克 2毫克適量合。形 DCL· 1 0毫克乳糖（棵粒，12目） 35毫克澱粉 25毫克 250克 28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 25毫克 250克〇·2毫克 2克之後壓成液滴。研磨該液滴，其使用9/32英吋（7毫米）凹面經濟部中央標率局員工消費合作社印製 522014 五、發明説明（2 6 滑石硬脂酸鎂所有成分皆充分混合過篩成14 -至16 -目之顆粒沖孔機壓錠。可改變活性成分相對於賦形劑或相對於錠劑最終重量之比例製備具有其他強度之錠劑及膠囊。雖然已就特定具體實例描貝列描述本發明，但已知此等且實例僅供説明，而不對本發 ^ 一心月構成限制。熟習此技藝者可自此揭示輕易明瞭介於申請專變化。矛』之褙砷及範圍内〈改良及 - 29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

告本申請 ----—. 曰期一—— 攻丨)、案 —-. 號 — /0 \X^i> 類別丨 V丨φ 第 087101236 號 (以上各欄由本局填註） A4 C4 •7丨:: ___./Uj 專利説明書 522〇14 _、發明新型名稱發明創作y 中文英文姓名國籍住、居所姓名 (名稱）含有脫乙醋基歐瑞塔症(descarboethoxyloratadine)之無乳糖非吸濕性而無水之藥學單位劑型 LACTOSE-FREE, NON-HYGROSCOPIC AND ANHYDROUS PHARMACEUTICAL UNIT DOSAGE FORM CONTAINING DESCARBOETHOXYLORA1

VTADINE 1) 雷德蒙•馬丁 RHDMON，Martin P. 2) 巴特樂•豪爾BUTLER，Hal T. 3) 瓦爾德•史帝芬WALD，Stephen A. 4) 魯賓•保羅 RUBIN, Paul D. 1) 美國 2) 美國 3) 美國 4) 美國 U.S.A. U.S.A. U.S.A. U.S.A. 1) 美國麻州馬爾波洛夫市史迪姆路300號 2) 美國麻州馬爾波洛夫市必給洛街391號 3) 美國麻州舒德柏利市赛得米爾路71號句美國麻州舒德柏利市灰石巷37號歇普拉科公司SEPRACOR，INC. 裝訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製國籍美國 U.S.A. 三、申請人住、居所 (事務所）代表人姓名美國麻州馬爾波洛夫市洛基大道111號 111 Locke Drive, Marlborough, Massachusetts, U.S.A. 道格拉斯·立迪祺REEDICH, Douglas Ε· 本紙張尺度適财國財縣（CNs ) Μ麟（21G><297公釐）

Claims

522014 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 六、申請專利範圍申請專利範圍：獨· λ: 第⑽7〗0丨236號申請案怜筹丨2明项日'碡正^ … 亦i㈢ (01) 1.-種用於口服之藥學單位劑型，包括_τ、含乳糖之核心，孩核心包含摻合狀或顆粒狀之脫乙酯基歐瑞塔啶 (descarboethoxyloratadine)或其藥學上可接受之鹽，及一或多種實質上不含未鍵結水之藥學上可接受之;^性賦形劑’且戎核心被塗覆有情性塗覆劑，其中該惰性塗覆劑包含一種膜形成劑。 2·如申請專利範圍第1項之藥學單位劑型，其中該惰性塗覆劑包含一或多種堪組份。 3·如申請專利範圍第丨項之藥學單位劑型，其中該不含乳糖之核心包含0.1至l〇mg之脫乙酯基歐瑞塔啶。 4·如申請專利帛丨項之藥學單位劑型，其中該不含乳糖之核心另包含治療有效量之止痛劑及/或消腫脹劑。 5·如申請專利範圍第1項之藥學單位劑型，其係用於治療由組織胺誘發之疾病。 6·如申請專利範圍第1項之藥學單位劑型，其係用於治療糖尿病性視網膜病症。 7·如申請專利範圍第1項之藥學單位劑型，其係用於治療症狀性皮膚劃紋現象或皮膚炎。 8· —種用於口服之藥學單位劑型，包括一無水之核心，其包含摻合狀或顆粒狀之脫乙酯基歐瑞塔啶或其藥學上可接文之鹽’及一或多種實質上不含未鍵結水之藥學上可接受足惰性賦形劑，且該核心被塗覆有惰性塗覆劑，其中該惰性塗覆劑包含一種膜形成劑。 9·如申請專利範圍第8項之藥學單位劑型，其中該無水之核心包含0.1至10mg之脫乙酯基歐瑞塔啶。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

522014 ABCD

(02) 申μ專利範圍 ίο仿如申請專利範圍第8項之藥學單位劑型，其中該無水之 X心另包含治療有效量之止痛劑及/或消腫服劑。 11由，I請專利範圍第8項之藥學單位㈣，其係用於治療由·，且織胺誘發之疾病。 1 12=中請專利範圍第8項之藥學單位劑型，其係用於治療糖尿病性視網膜病症。 * lj·、，中請專利範圍第8項之藥學單位劑型，其係用於治療症狀性皮膚劃紋現象或皮膚炎。 14.、'種用於口服之藥學單位劑型，包括一實質上非吸溼性 ^其包έ摻合狀或顆粒狀之脫乙酯基歐瑞塔咬或其 =學上可接受之鹽，及一或多種實質上不含未鍵結水之藥 ^上可接受之惰性賦形劑，且該核心被塗覆有惰性塗覆 η Ί其中遠惰性塗覆劑包含一種膜形成劑。 1 5 ·如申請專利範圍第14項之藥學單位劑型，其中該實質上非吸滢性之核心包含〇·1至l〇mg之脫乙酯基歐瑞塔啶。 16·如申請專利範圍第14項之藥學單位劑型，其中該奮質上非吸滢性之核心另包含治療有效量之止痛劑及/或消腫脹劑。 17·如申請專利範圍第14項之藥學單位劑型，其係用於治療由組織胺誘發之疾病。 18·如申請專利範圍第μ項之藥學單位劑型，其係用於治療糖尿病性視網膜病症。如申請專利範圍第14項之藥學單位劑型，其係用於治療症狀性皮膚劃紋現象或皮膚炎。 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐 ·Ί. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製