NO325611B1

NO325611B1 - Laktosefrie, ikke-hygroskopiske og vannfrie farmasoytiske sammensetninger av deskarboetoksyloratadin, samt anvendelse derav ved behandling av sykdommer og forstyrrelser

Info

Publication number: NO325611B1
Application number: NO19992157A
Authority: NO
Inventors: Martin P Redmon; Hal T Butler; Stephen A Wald; Paul D Rubin
Original assignee: Sepracor Inc
Priority date: 1997-02-07
Filing date: 1999-05-04
Publication date: 2008-06-23
Also published as: AU6271998A; EP1614421A3; PL334232A1; EP1614421A2; AR064896A2; SK47299A3; AR011114A1; US20020123504A1; NZ335041A; EP0969836B1; NO20075846L; KR20080003012A; CA2267136C; HUP0001527A3; NO992157D0; DE69836424D1; PL192075B1; ES2271986T3; PT969836E; ATE345133T1

Description

Den foreliggende oppfinnelsen angår laktosefrie, vannfrie og ikke-hygroskopiske farmasøytiske sammensetninger av 8-kloro-6,ll-dihydro-ll-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin, kjent som deskarboetoksyloratadin (DCL).

Foreliggende oppfinnelse angår videre anvendelse av de nevnte sammensetninger for fremstilling av medikamenter ved behandling av diverse forstyrrelser og sykdommer.

DCL er et metabolsk derivat av loratadin, en H-l histamin reseptor antagonist. H-l histamin reseptorene formidler responsen antagonisert ved vanlige antihistaminer. Loratadin har vist seg å være sammenlignbar i antihistaminaktivitet med terfenadin og astemizol og å være, på milligram per milligram basis, fire ganger mer potent enn terfenadin når det gjelder inhibering av allergisk bronkospasme.

Loratadin har også vist seg å være effektiv ved behandling av et antall sykdommer, inkluderende forkjølelser, kronisk urticaria, sesongmessig allergisk rhinitt og sesongmessig og perennial rhinitt. På grunn av dets antihistaminaktivitet kan loratadin også være anvendelig ved behandling av allergisk astma, diabetisk retinopati og andre små karsykdommer tilknyttet diabetes mellitus.

Administrasjonen av antihistaminer blir vanligvis ledsaget av skadelige bivirkninger, som inkluderer for eksempel sedasjon, hodepine, tørr munn, forstoppelse eller diaré, vektøkning og gastrointestinalforstyrrelse. Loratadin tilhører en klasse av antihistaminer som refereres til som ikke-sedative antihistaminer. Denne klassen inkluderer også to andre godt kjente antihistaminer, terfenadin og astemizol. Sammenlignet med terfenadin, har det vist seg at loratadin forårsaker signifikant mindre sedasjon enn terfenadin og at tilfeller av tretthet, hodepine og kvalme i forbindelse med loratadin er sammenlignbar med den som observeres med terfenadin.

Ulempen ved de ikke-sedative antihistaminene er at forbindelser i denne klassen er blitt rapportert å forårsake andre alvorlige elektrofysiologiske bivirkninger. Disse alvorlige bivirkninger inkluderer, men er ikke begrenset til, ventrikkulær fibrillasjon og cardiac arrhytmias, slike som ventrikkulære takyarytmier eller "torsades de pointes". Flere av disse alvorlige kardiovaskulære bivirkningene er blitt rapportert hos "friske" pasienter som mottok terfenadin samtidig med enten ketoconazol eller erythromycin. Arytmier har også blitt observert med den ledsagende administrasjonen av astemizol og erythromycin, og astemizol med erythromycin og ketoconazol. I tillegg er det kjent at hver av ketoconazol, itraconazol og erythromycin interfererer med cytokrom P450 og derved inhiberer metabolismen av ikke-sedative antihistaminer slike som terfenadin og astemizol. Følgelig eksisterer det også et sterkt potensiale for skadelige interaksjoner mellom disse inhibitorene av cytokrom P450 og loratadin. Derfor, på grunn av likheten i farmakologisk aktivitet av loratadin, terfenadin og astemizol, advares det også mot samtidig administrasjon av loratadin med enten ketoconazol, itraconazol eller et makrolid-antibiotikum, slik som erythromycin.

En ytterligere ulempe med både astemizol og loratadin er at administrasjonen av hvert legemiddel har blitt ledsaget av veksten av både melanoma og fibrosarkomatumorer. Doseringen av loratadin som ble opprettholdt i løpet av denne observasjonen var 10 mg/dag.

Selv om loratadin blir godt absorbert, blir den i stor grad metabolisert, og gir farmakologisk aktive deskarboetoksyloratadin (DCL) som dens hovedmetabolitt. US-patent 5.595.997, meddelt 21. januar 1997, fremlegger at DCL, samtidig som det på en signifikant måte tilveiebringer effektiv, ikke-sedativ antihistaminbehandling, også unngår de mange, ofte alvorlige, skadelige sideeffektene vanligvis forbundet med administrasjon av både antihistaminer generelt og med andre ikke-sedative antihistaminer, slike som loratadin, terfenadin og astemizol, spesielt.

Viktigst er det at det er blitt vist at DCL er fem til syv ganger mindre aktiv til tumorpromosjon enn loratadin og at DCL er minst ca. tyve ganger mer potent ved histaminreseptoren sammenlignet med loratadin. Derfor er farmasøytiske sammenseminger som inneholder DCL, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som den aktive ingrediensen særlig ønskelig.

Ved erkjennelsen av ønskeligheten av DCL-inneholdende farmasøytiske sammensetninger, konkluderte vi med at ved typiske produksjons- og lagringsbetingelser er ikke DCL stabil og nedbrytes under nærvær av laktose, en forbindelse vanligvis anvendt som fyllstoff i forskjellige farmasøytiske doseringsformer, slike som tabletter, kapsler eller pulvere. Over tid danner laktosen og DCL-forbindelsen et brunfarvet produkt, og det finner sted en stor grad av DCL-nedbrytning. Intensiteten av den brune farven er vanligvis avhengig av mengden av DCL til stede, lagringsbetingelsene, slik som fuktighet og temperatur, så vel som lengden på lagringstiden.

Stabiliteten av et farmasøytisk produkt kan defineres som evnen til en spesiell formulering, i en spesifikk container, til å forbli innen sin fysiske, kjemiske, mikrobiologiske, terapeutiske og toksikologiske spesifikasjon, selv om det er unntak, og å opprettholde minst ca. 90% av produktets angitte ytelsesnivå. Derfor er for eksempel utløpsdatoen definert som tidspunktet hvori det farmasøytiske produktet vil forbli stabilt ved lagring under anbefalte betingelser.

Stabiliteten av et farmasøytisk produkt kan påvirkes av flere faktorer, inkluderende stabiliteten av den (de) terapeutiske ingrediensen(e), potensielle interaksjoner mellom terapeutiske og ikke-aktive ingredienser og lignende. I tillegg, som tidligere angitt, kan fysikalske faktorer, slik som varme, lys og fuktighet akselerere og initiere kjemiske interaksjoner og nedbrytning av produktet.

Uten å være begrenset av noen spesiell teori, er det antatt i det foreliggende tilfelle at laktose kan reagere med DCL og bryte det ned og danne et enamin. En slik reaksjon kan også finne sted med andre lignende reaktive eksipienter, slike som andre mono- eller disakkarider. Stabile farmasøytiske sammensetninger av DCL, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blandet, granulert eller sammenpresset form, som i det vesentlige er fri for reaktive eksipienter, er derfor særlig ønskelig.

Den foreliggende oppfinnelsen angår en laktosefri farmasøytisk sammensetning blandet for behandlingen av histamininduserte forstyrrelser, kjennetegnet ved at den innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og hvori sammensetningen er i tablettform som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av deskarboetoksylolratadin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som har blitt granulert med en farmasøytisk akseptabel inert bærer.

I en annen utførelsesform angår den foreliggende oppfinnelsen kjemisk stabile farmasøytiske sammensetninger, i blandede eller granulerte doseringsformer, som er i det vesentlige frie for reaktive eksipienter, og som innbefatter ca. 1 til ca. 50 vekt-% DCL, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og ca. 99 til ca. 50 vekt-% av minst en farmasøytisk akseptabel inert eksipient. Sammensetningene gir effektiv, ikke-sedativ antihistaminaktivitet, samtidig som det unngås de ofte alvorlige skadelige bivirkningene tilknyttet anvendelsen av andre antihistaminer. Derfor er de fremlagte sammensetningene fordelaktige ved behandling av et antall histamininduserte forstyrrelser inkluderende, men ikke begrenset til, allergisk rhinitt, allergisk astma, urticaria, symptomatisk dermograflsme, diabetisk retinopati og andre små karforstyrrelser tilknyttet diabetes mellitus.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således anvendelse av DCL eller en farmasøytisk sammensetning derav som omtalt over, for fremstilling av et medikament for behandling av hoste, forkjølelse, forkjølelseslignende og influensasymptomer eller ubehag, hodepine, smerte, feber eller generell utilpasshet assosiert dermed, diabetes retinopati eller andre småkarforstyrrelser assosiert med diabetes melittis, symptomatisk dermograflsme, dermatitt, allergisk rhinitt eller histamininduserte forstyrrelser.

Videre, på grunn av at de fremlagte sammensetningene unngår virkningene assosiert med andre ikke-sedative antihistaminer, blir en interaksjon mellom sammensetningene og midlene som inhiberer cytokrom P450 også unngått. Slike midler inkluderer, men er ikke begrenset til, ketoconazol, itraconazol og makrolider, slik som erythromycin.

I tillegg til de aktive DCL-ingrediensene kan de fremlagte sammensetningene også inkludere en terapeutisk effektiv mengde av et ikke-steroidalt antiinflammasjonsmiddel eller andre ikke-narkotiske analgesia, slike som acetylsalicylsyre, acetaminofen, ibuprofen, ketoprofen eller naproksen. Slike kombinasjonssammensetninger er fordelaktige ved behandling av hoste, forkjølelse, forkjølelseslignende og/eller influensasymptomer og ubehag, smerte, hodepine, feber og generell utilpasshet tilknyttet derved.

Andre kombinasjonssammensetninger som er fordelaktige ved behandling av disse symptomene kan inkludere, i tillegg til et analgetikum, en terapeutisk effektiv mengde av et eller flere andre aktive komponenter, slik som en dekongestant, f. eks. pseudoefedrin, en hostesuppressant/antitussiv, f. eks. dekstrometorfan, eller en ekspektorant, f. eks. guaifenesin.

Våre studier har også på en interessant måte vist at under fravær av ubundet vann finner svært lite til ingen nedbrytning sted hos DCL-sammensetninger som inkluderer laktose. Doseringsformer med DCL farmasøytisk sammensetning vil under typiske emballerings- og lagringsbetingelser bli eksponert for ubundet vann, f. eks. i form av fuktighet, mens det er kjent fremstillings- og lagringsfremgangsmåter hvorved eksponering for ubundet vann og fuktighet er redusert eller eliminert.

Videre, selv om eksipienter andre enn laktose lett kan anvendes ved fremstilling av de fremlagte farmasøytiske sammensetningene av DCL uten å påvirke produserbarheten og den terapeutiske ytelsen av sammensetningen, er spraytørket laktose fortsatt en eksipient som velges. I den spraytørkede formen er laktose blant de beste av alle direkte flytende kompresjonsfyllstoffene og er svært effektiv ved lave doseringsformuleringer (

< 50 mg per dosering) hvor sammenpressingen av den aktive dosen ikke spiller en

viktig rolle. Se f. eks. R. Shangraw, Selection ofManufacturingProcess and Excipients with an Emphasis on Direct Compression, Course material from Granulation, Tableting and Capsule Technology, Center for Professional Advancement, East Brunswick, N.J.

(1996). Derfor er det ønskelig når det er mulig å inkludere laktose blant de mulige potensielle eksipientene ved utvikling av faste doseringsformer.

Følgelig omfatter den foreliggende oppfinnelsen ikke-hygroskopiske farmasøytiske sammensetninger som er karakterisert ved at de innbefatter deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, laktose og ett eller flere farmasøytisk akseptable inerte eksipienter hvori sammensetningen i det vesentlige er fri for ubundet vann.

Det bør bemerkes at ikke-hygroskopiske farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelse uansett kan inkludere noen hygroskopiske ingredienser; imidlertid må sammensetningen som sådan i det vesentlige være ikke-hygroskopisk. Videre inkluderer egnede eksipienter som kan anvendes i slike ikke-hygroskopiske farmasøytiske sammensetninger hydratiserte eksipienter, slike som a-laktose monohydrat og lignende.

Tradisjonelt, når farmasøytiske sammensetninger eller formuleringer fremstilles, blir det aktive eller terapeutiske midlet (f. eks. DCL) malt og/eller siktet for å sette ned partikkelstørrelsen og/eller gjøre partikkelstørrelsesfordelingen smalere. Vanligst blir dette gjort for å optimalisere forskjellige fysisk-kjemiske karakteristikker av formuleringen, slik som oppløsning, innholdsensartet, biotilgjengelighet av de aktive ingrediensene og lignende. Imidlertid kan interaksjon mellom DCL og reaktive eksipienter, slik som laktose, påvirkes av overflatearealet av DCL-partiklene i den farmasøytiske sammensetningen eller formuleringen.

Således omfatter en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen farmasøytiske sammensetninger for behandling av histamininduserte forstyrrelser, innbefattende DCL, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, bestående av store partikler, og en farmasøytisk akseptabel bærer. Farmasøytisk akseptable bærere egnet for anvendelse i disse sammensetningene kan innbefatte en eller flere eksipienter utvalgt fra gruppen bestående av inerte eksipienter og reaktive eksipienter, slik som laktose eller andre mono- eller disakkarider. Disse "store partikkel" farmasøytiske sammensetningene av DCL har egnede fysisk-kjemiske karakteristikker (med hensyn til oppløsning, innholdsenhetlighet, biotilgjengelighet og lignende), men fremviser ikke inkompatibilitet med reaktive eksipienter, slik som laktose.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dermed en fast ikke-hygroskopisk farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den innbefatter deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

I en foretrukket utførelsesform har DCL, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til stede i sammensetningen en partikkelstørrelsesfordeling hvori større enn ca. 40 vekt-% DCL, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som innbefatter partikler som har en størrelse på 250 um eller mer. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en farmasøytisk sammensetning for behandling av histamininduserte forstyrrelser som innbefatter store partikler av deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer, kjennetegnet ved at deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, tilstede i sammensetningen har en partikkelstørrelsesfordeling hvori mer enn ca. 40 vekt-% av deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav innbefatter partikler som har en størrelse på 250 um eller større.

En annen måte for å inhibere eller forebygge interaksjon mellom DCL og reaktive eksipienter, slik som laktose, i en farmasøytisk sammensetning er å hindre DCL i å komme i kontakt med noen av den reaktive eksipientene i sammensetningen. En måte dette kan oppnås på, er å belegge DCL-partiklene med et inert eller ikke-reaktivt belegg før formuleringen med reaktive eksipienter. Foretrukket bør det inerte belegget ikke signifikant influere på de farmakodynamiske karakteirstikkene (f. eks. tid til effekten inntrer, og adsorpsjon in vivo) av sammensetningen. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer altså en fast farmasøytisk sammensetning for behandling av histamininduserte forstyrrelser, kjennetegnet ved at den innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av belagt deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som innbefatter deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, belagt med et inert beleggingsmiddel, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Følgelig angår enda en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen faste farmasøytiske sammensetninger for behandling av histamininduserte forstyrrelser innbefattende en terapeutisk effektiv mengde av en belagt DCL, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som innbefatter DCL, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, belagt med et inert beleggingsmiddel, og en farmasøytisk akseptabel bærer. I en foretrukket utførelsesform blir DCL eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, først granulert med en inert eksipient, slik som stivelse, og deretter blir de resulterende granulene belagt med et inert eller ikke-reaktivt beleggingsmiddel. Deretter kan det resulterende belagte DCL bli blandet med andre eksipienter, inkluderende reaktive eksipienter.

Egnede inerte beleggingsmidler, og fremgangsmåter for å belegge partikler eller granuler, er godt kjent i litteraturen. Inerte beleggingsmidler innbefatter typisk et inert filmdannende middel dispergert i et egnet løsemiddel, og kan videre innbefatte andre farmasøytisk akseptable adjuvanter, slik som farvestoffer og mykgjørere. Foretrukket er partiklene eller granulene av DCL belagt ved anvendelse av vandige eller ikke-vandige filmbeleggingsteknikker eller mikroinnkapsling. Egnede inerte filmdannende midler inkluderer, men er ikke begrenset til celluloseprodukter, slik som metylcellulose, hydroksymetylcellulose, karboksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, metylhydroksyetylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose; vinyler, slik som polyvinylpyrrolidon; glykoler, slik som polyetylenglykoler; akryler, slike som dimetylaminoetylmetakrylat-metakrylatsyreesterkopolymer og etylakrylatmetakrylatkopolymer; og andre karbohydratpolymerer slike som maltodekstriner og polydekstrose. Foretrukket inneholder det inerte beleggingsmidlet et hydrofilt filmdannende middel, slik som hydroksypropylmetylcellulose, slik at absorpsjon in vivo ikke blir signifikant forsinket. Når partiklene eller granulatformuleringene av DCL er belagt med det inerte beleggingsmidlet, kan det belagte DCL formuleres ved anvendelse av standard teknikker, inkluderende, men ikke begrenset til, blanding, granulering, sammenpressing og kombinasjoner derav, med andre inerte og reaktive eksipienter, slik som laktose, for å fremstille forskjellige doseringsformer, feks. tabletter, kapsler, kapsuler, trokeer og lignende.

DCL kan også formuleres i øyeblikkelig avgivelsesdoseringsformer, slik som de som er angitt i US patent 4.371.516 av Gregory et al. Øyeblikkelig avgivelsesdoseringsformer av DCL kan være spesielt fordelaktige for visse anvendelser idet disse doseringsformene tillater at DCL blir raskt absorbert av pasienten. Begrepet "øyeblikkelig avgivelse" slik det anvendes heri, menes at doseringsformen eller den farmasøytiske sammensetningen løses raskt opp, feks. innen 10 sekunder, i vann. Desintegrasjonstiden kan måles ved anvendelse av fremgangsmåter godt kjente i litteraturen, slik som fremgangsmåten fremsatt i US patent 4.371.516. DCL kan også bli formulert i brusedoseringsformer, som kan fremstilles ved anvendelse av teknikker godt kjente i litteraturen, brusedoseirngsformer inneholder typisk natriumbikarbonat og enten sitronsyre, vinsyre eller natriumbisfosfat i tillegg til reaktive ingredienser (feks. DCL). Når disse blandes med vann, frigis karbondioksyd som et resultat av syrebasereaksjonen. Det bør bemerkes at øyeblikkelig avgivelses- eller brusedoseirngsformer av DCL bør ikke formuleres med reaktive eksipienter, slik som laktose eller andre mono- eller di-sakkarider.

Følgelig omfatter enda en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen faste øyeblikkelige avgivelsesfarmasøytiske doseringsformer for behandling av histamininduserte forstyrrelser innbefattende et åpent matriksnettverk som har en terapeutisk effektiv mengde av DCL eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori det åpne matriksnettverket innbefatter en farmasøytisk akseptabel vannløselig eller vanndispergerbar bærer som ikke reagerer innbyrdes med DCL, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Foreliggende oppfinnelse vedrører altså en øyeblikkelig avgivelses fast farmasøytisk doseringsform for behandling av histamininduserte forstyrrelser, kjennetegnet ved at den innbefatter et åpent matriksnettverk som har en terapeutisk effektiv mengde av deskarboetoksyloratadin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori det åpne matriksnettverket innbefatter en farmasøytisk akseptabel vannløselig eller vanndispergerbar bærer som ikke reagerer innbyrdes med deskarboetoksyloratadinet, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Egnede bærere eller raskt oppløsende inerte bærere for anvendelse i de øyeblikkelig farmasøytiske avgivelsesformene av den foreliggende oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, polypeptider, slike som gelatin, og spesielt, hydrolysere gelatiner; polysakkarider, slike som hydrolysert dekstran eller dekstrin; alginater, slike som natriumalginat og blandinger derav. Bæreren kan også inkludere andre inerte eksipienter, slike som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, akkasia, mannitol, sorbitol, glycin og blandinger derav. Se US patent 4.371.516. I tillegg kan bæreren videre inkludere farmasøytiske akseptable adjuvanter, slike som f.eks. fargestoffer, luktstoffer, konserveringsmidler og lignende.

Videre tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen vannfrie farmasøytiske sammensetninger for behandling av histamininduserte forstyrrelser, kjennetegnet ved at den innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer. Bærere og eksipienter som kan anvendes i de vannfrie sammensetningene ifølge oppfinnelsen, inkluderer de inerte eksipientene som er anvendelige i stabile farmasøytiske sammensetninger i det vesentlige frie for reaktive eksipienter ifølge den foreliggende oppfinnelsen, såvel som laktose eller andre reaktive eksipienter slike som mono- eller disakkarideksipienter.

Vannfrie farmasøytiske sammensetninger bør fremstilles og lagres på en måte som opprettholder en i det vesentlige vannfri sammensetning. For eksempel kan slike sammensetninger fremstilles ved anvendelse av vannfrie eller ingredienser med lav fuktighet, ved anvendelse av betingelser med lav fuktighet og lignende, slik at de resulterende farmasøytiske sammensetningene er i det vesentlige vannfrie, dvs. i det vesentlige frie for ubundet vann.

I tillegg, som med de fremlagte farmasøytiske sammensetningene, i blanding, granulert eller sammenpresset form, som er i det vesentlige frie for reaktive eksipienter, kan de ikke-hygroskopiske og vannfrie farmasøytiske sammensetningene av DCL inkludere en terapeutisk effektiv mengde av et ikke-steroidalt anti-inflammasjonsmiddel eller andre ikke-narkotiske analgesia, såvel som en terapeutisk effektiv mengde av ett eller flere andre aktive forbindelser, slik som decongestant, en antitussiv eller en ekspektorant. Eksempler på slike terapeutiske midler inkluderer alle de som er tilgjengelige for DCL sammensetninger i det vesentlige frie for reaktive eksipienter, slik som laktose. Vannfrie farmasøytiske sammensetninger av DCL fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelsen bør fremstilles og lagres slik at vannfriheten opprettholdes. Følgelig vil disse sammensetningene bli emballert ved anvendelse av materialer kjente i litteraturen for å unngå eksponering av sammensetningen for vann, som tillater at de blir omfattet i egnede formuleringskits. Slik emballering vil inkludere, men ikke bli begrenset til, hermetisk forseglet folie, plastikk eller lignende, og enhetsdoseringsbeholdere, feks. blister packs eller strip packs. Disse formene for emballering kan også anvendes med en hvilken som helst av de andre doseringsformene fremlagt heri.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer endelig anvendelse av vannfrie farmasøytiske sammensetninger som omfalt over, for fremstilling av et medikament for behandling av hoste, forkjølelse, forkjølelseslignende og influensasymptomer eller ubehag, hodepine, smerte, feber og generell utilpasshet tilknyttet dermed.

Flere andre fordeler og trekk ved den foreliggende oppfinnelsen vil bli klare ved følgende detaljerte beskrivelse av de foretrukne utførelsesformene og de vedlagte kravene.

Selv om oppfinnelsen gjelder utførelsesformer i mange forskjellige former, er de foretrukne utførelsesformene av oppfinnelsen vist. Det bør imidlertid forstås at det som er fremlagt anses som en eksemplifisering av prinsippene ifølge oppfinnelsen og er ikke ment å begrense oppfinnelsen til de illustrerte utførelsesformene.

Som det er nevnt ovenfor, nedbrytes farmasøytiske sammensetninger eller formuleringer av DCL som inneholder laktose eller andre reaktive eksipienter som er eksponert for ubundet vann, feks. fuktighet, raskere. Tilsettingen av vann (feks. 5%) er bredt akseptert i den farmasøytiske litteraturen som en måte å simulere langtidslagring for å bestemme karakteristikker slik som hylletid eller stabiliteten av formuleringene over tid. Se feks. Jens T. Cartensen, Drug Stability; Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, s. 379-80. Vann og temperatur virker til å akselerere studien.

Videre er effekten av vann på en formulering av stor signifikans siden betingelsene som er fordelaktige for hygroskopisitet, feks. fuktighet, treffes ofte på ved fremstilling, håndtering, emballering, lagring, transport og anvendelse av formuleringen. Derfor er det klart at anvendelsen av laktose eller andre reaktive eksipienter slik som andre mono-eller disakkarideksipienter, i farmasøytiske sammensetninger eller formuleringer som inneholder DCL bør unngås på grunn av den substansielle kontakten med fuktighet som sammensetningene utsettes for under normale fremstillings-, emballerings- og lagringsbetingelser.

Stabiliteten av et farmasøytisk produkt eller sammensetning kan defineres som evnen til en spesiell formulering, i en spesifikk beholder, å bli værende innen dens fysiske, kjemiske, mikrobiologiske, terapeutiske og toksiske spesifikasjonen, selv om det er unntak, og å opprettholde minst ca. 90% av dens angitte virkningsgrad. Derfor er holdbarhetsdatoen feks. definert som tiden det farmasøytiske produktet eller sammensetningen vil forbli stabil når den lagres under anbefalte betingelser.

Mange faktorer påvirker stabiliteten av et farmasøytisk produkt eller sammensetning, og inkluderer feks. stabiliteten av den terapeutiske ingrediensen(e), den potensielle interaksjonen eller inkompatibiliteten mellom terapeutiske og inaktive ingredienser (feks. interaksjonen mellom DCL og visse eksipienter, slik som laktose) og lignende.

DCL nedbrytning finner ikke sted under nærvær av andre ikke-reaktive eksipienter. Begrepet "inert(e) eksipient(er)" og "ikke reaktiv(e) eksipient(er)" slik det anvendes heri, er ment å mene eksipienter, inkluderende, men ikke begrenset til, bindemidler/fyllstoff, desintegrasjonsmidler, smøremidler, antikakemidler, dispergeringsmidler, konserveringsmidler, filmbeleggingsmidler, mykgj ørere, overflateaktive stoffer og lignende, som er kompatible med og ikke reagerer innbyrdes med DCL under typiske produksjons-, emballerings- og lagringsbetingelser. Inerte eksipienter eller ikke-réaktive eksipienter som kan anvendes i den foreliggende oppfinnelsen er godt kjente i litteraturen og inkluderer, men er ikke begrenset til, maltodekstrin, cellulose, kalsiumfosfat, kalsiumfosfatdihydrat, kalsiumkarbonat, talkum, kalsiumstearat, kalsiumsulfatdihydrat og maisstivelse. Videre tilveiebringer inerte eller ikke-reaktive eksipienter en farmasøytisk sammensetning som er sammenlignbar i produserbarhet og terapeutisk ytelse som de som anvender laktose.

Begrepet "inert bærer" slik det anvendes heri, refererer til en bærer eller vehikkel som innbefatter en eller flere inerte eksipienter eller ikke-reaktive eksipienter.

Slik det anvendes heri refererer begrepet "reaktiv(e) eksipient(er)" til eksipienter som reagerer med DCL under nærvær av ubundet vann, og inkluderer feks. laktose og andre mono- eller di-sakkarideksipienter. Begrepet "i det vesentlige frie for reaktive eksipient(er)", "i det vesentlige fri for laktose" og "laktosefri" slik det anvendes heri er ment å bety at mengden av reaktiv eksipient(er), eller laktose hvis hensiktsmessig, til stede, hvis det er noen, i doseringsformen eller den farmasøytiske sammensetningen av DCL ikke er tilstrekkelig til å forårsake inkompatibiliteten mellom DCL og den bestemte eksipient(en), slik som laktose, oppdaget av de foreliggende oppfinnere å ugunstig påvirke ytelsen av DCL under ca. 90% av dets initielle ytelse i løpet av hyllelivet til doseringsformen eller den farmasøytiske sammensetningen. Se standarder fremsatt i USP XXI/NF XVI. Typisk kan mengden av en hvilken som helst reaktiv eksipient som er til stede i sammensetningene i den foreliggende oppfinnelsen som er i det vesentlige fri for reaktive substituenter, være mindre enn ca. 20 vekt-%, foretrukket mindre enn 10 vekt-%, og enda mer foretrukket mindre enn 1 vekt-%.

Begrepet "ubundet vann" slik det anvendes heri, refererer til vann som ikke er til stede i form av et stabilt hydrat av en eller flere komponenter av den farmasøytiske sammensetningen, feks. a-laktose monohydrat. På samme måte betyr begrepet "vannfri" slik det anvendes heri at mengden av ubundet vann til stede, hvis det er noe, i doseringsformen eller den farmasøytiske sammensetningen av DCL, er ikke tilstrekkelig til å initiere og/eller akselerere inkompatibiliteten mellom DCL og reaktive eksipienter, slik som laktose. Videre betyr "vannfri betingelse" eller beskaffenhet slik det anvendes heri, i det vesentlige fri for ubundet vann, inkluderende fuktighet. Begrepet "ikke-hygroskopisk" slik det anvendes heri menes at hele formuleringen eller den farmasøytiske sammensetningen er i det vesentlige ikke-hygroskopisk, dvs. at den ikke tilveiebringer ubundet vann tilstrekkelig til å initiere og/eller akselerere inkompatibiliteten mellom DCL og reaktive eksipienter, slik som laktose.

Begrepet "i det vesentlige fri for ubundet vann" menes vanligvis at mindre enn ca. 5 vekt-%, foretrukket mindre enn 1 vekt-% og mer foretrukket mindre enn 0,1 vekt-% vann er til stede.

DCL kan være til stede i farmasøytiske sammensetninger fremstilt ifølge oppfinnelsen enten som en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. "Farmasøytisk akseptabelt salt" refererer til et salt fremstilt fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske organiske eller uorganiske syrer eller baser. Eksempler på slike organiske syrer inkluderer feks. alifatiske, aromatiske, karboksyliske og sulfoniske klasser av organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, glutansyre, glukoronsyre, maleinsyre, furosyre, benzosyre, antranilsyre, salisylsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, embonsyre (pamosyre), metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, pentotensyre, stearinsyre, sulfanilsyre, galakturonsyre og algensyre. Eksempler på slike uorganiske syrer er saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, sovvelsyre og fosforsyre. Eksempler på slike organiske baser inkluderer f.eks. N,N-bibenzyletylendiamin, kloroprocain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, meglumain (N-metylglukamin), lysin og procain. Eksempler på slike uorganiske baser inkluderer metallsalter fremstilt fra litium, aluminium, kalsium, magnesium, kalium, natrium og sink.

Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan også innbefatte (i) en terapeutisk effektiv mengde av DCL eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (ii) en terapeutisk effektiv mengde av minst ett ikke-steroidalt anti-inflammasjonsmiddel eller ikke-narkotisk analgesia eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I tillegg kan de fremlagte sammensetningene innbefatte (i) en terapeutisk effektiv mengde av DCL eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (ii) en terapeutisk effektiv mengde av en decongestant eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

"Terapeutisk effektiv mengde" menes den mengden, i tilfelle DCL, eller et farmasøytisk salt derav, som tilveiebringer en terapeutisk fordel ved behandlingen og styring av histamininduserte forstyrrelser, inkluderende, men ikke begrenset til, allergisk rhinitt og andre allergiske forstyrrelser slike som urticaria, symptomatisk dermograflsme, dermatitis, allergisk astma, diabetisk retinopati eller andre småkarforstyrrelser tilknyttet diabets mellitus og symptomer tilknyttet allergisk rhinitt slik som hoste, forkjølelse, forkjølelseslignende og/eller influensasymptomer inkluderende, men ikke begrenset til, nysing, rhinorrhea, lakrimasjon og dermal irritasjon.

Størrelsen av en profylaktisk eller terapeutisk dose av DCL i den akutte eller kroniske behandlingen av sykdommen, vil variere med alvorligheten av tilstanden som skal behandles. Dosen og kanskje dosefrekvensen, vil også variere i henhold til alder, kroppsvekt og responsen til den enkelte pasienten. Generelt varierer den totale daglige dosen, for betingelsene beskrevet heri, fra ca. 0,1 mg til ca. 10 mg, administrert i enkle eller oppdelte doser. Foretrukket er et oralt daglig doseringsområde fra ca. 0,1 mg til ca. 5 mg, og mer foretrukket, fra ca. 0,2 mg til ca. 1 mg.

Det er videre anbefalt at barn, pasienter over 65 år og de som har svekket nyre- eller leverfunksjon, til å begynne med mottar en lavere dose og at de deretter blir titrert basert på individuell respons eller blodlever. Som det vil være klart for fagfolk, kan det være nødvendig å anvende doseringer utenfor disse områdene i spesielle tilfeller. Det er videre å bemerke at den behandlende lege vil vite hvordan og når et doseringsregime skal avbrytes, justeres eller termineres basert på den individuelle pasientens respons.

"Terapeutisk effektiv mengde av DCL eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav" er omfattet innenfor de ovenfor beskrevne doseringer. I tillegg er frasene "innbefattende (i) en terapeutisk effektiv mengde av DCL eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (ii) en terapeutisk effektiv mengde av minst ett ikke-steroidalt antiinflammasjonsmiddel eller ikke-narkotisk analgesia eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav" og "innbefattende (i) en terapeutisk effektiv mengde av DCL eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (ii) en terapeutisk effektiv mengde av en decongestant eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav" omfattet av de ovenfor beskrevne doseringer og dosefrekvenstabeller.

Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan administreres ved en hvilken som helst egnet doseringsmåte som gir en pasient en terapeutisk effektiv dosering av DCL. Typisk vil de farmasøytiske sammensetningene av DCL beskrevet heri, bli formulert for oral administrasjon. Egnede doseringsformer inkluderer tabletter, trokeer, cacheter, tabletter med hard overflate, kapsler, inkluderende harde og myke gelatinkapsler o.l. Tablettformer forblir imidlertid en foretrukket doseringsform på grunn av fordelene for både pasienten (feks. nøyaktighet av dosering, kompakthet, transporterbarhet, mild smak og enkel administrasjon) og for produksjonen (feks. enkel og økonomisk fremstilling, stabilitet og egnethet for emballering, transport og levering).

De farmasøytiske sammensetningene i det vesentlige frie for reaktive eksipienter kan ytterligere inkludere en "farmasøytisk akseptabel inert bærer" og dette uttrykket er ment å inkludere en eller flere inerte eksipienter, som inkluderer stivelser, polyoler, granuleringsmidler, mikrokrystallinsk cellulose, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrasjonsmidler og lignende, andre enn laktose. De vannfrie, ikke-hygroskopiske og andre sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan inkludere en hvilken som helst "akseptabel bærer" og dette uttrykket er ment å inkludere ett eller flere inerte eksipienter, såvel som reaktive eksipienter, slik som a-laktose monohydrat. Hvis ønskelig, kan tablettdoseringer av de fremlagte sammensetningene bli belagt med standard vandige eller ikke vandige teknikker, med den betingelsen at ikke vandige belegg og beleggingsteknikker bør anvendes for tabletter av de fremlagte sammensetningene som er ikke i det vesentlige frie for reaktive eksipienter. "Farmasøytisk akseptabel bærer" omfatter også kontrollerbare avgivelsesmåter. Sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan også valgfritt inkludere andre terapeutiske ingredienser, anti-kakemidler, konserveringsmidler, søtningsmidler, fargestoffer, luktstoffer, tørkemidler, mykgjørere, fargestoffer og lignende. Imidlertid må slike valgfrie ingredienser være kompatible med DCL for å sikre stabiliteten av formuleringen.

Eksempler på eksipienter for anvendelse som farmasøytisk akseptable bærere og de farmasøytiske akseptable inerte bærerene og de tidligere nevnte ytterligere ingrediensene inkluderer, men er ikke begrenset til: Bindemidler: maisstivelse, potetstivelse, andre stivelser, gelatin, naturlige og syntetiske gummier slik som acacia, natriumalginat, alginsyre, andre alginater, pulverisert tragakant, guargummi, cellulose og dets derivater (feks. etylcellulose, celluloseacetat, carboksymetylcellulose kalsium, natrium karboksymetylcellulose), polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, pre-gelatinert stivelse (feks. STARCH 1500® og STARCH 1500 LM®, solgt av Colorcon, Ltd.), hydroksypropyl metylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose (feks. AVICEL™, slik som AVICEL-PH-101™, -103™ og 105™ solgt av FMC Corporation, Marcus Hook, PA, USA) eller blandinger derav;

Fyllstoffer: talkum, kalsiumkarbonat (feks. granuler eller pulver), dibasisk kalsiumfosfat, tribasisk kalsiumfosfat, kalsiumsulfat (feks. granuler eller pulver), mikrokrystallinsk cellulose, pulverisert cellulose, dekstrater, kaolin, mannitol, kiselsyre, sorbitol, stivelse, pre-gelatinert stivelse eller blandinger derav;

Desintegrasjonsmidler: agar-agar, alginsyre, kalsiumkarbonat, mikrokrystallinsk cellulose, krosskarmellosenatrium, krosspovidon, polakrilinkalium, natriumstivelse-glykolat, potet- eller tapiokastivelse, andre stivelser, pre-gelatinert stivelse, leirer, andre alginer, andre celluloser, gummier eller blandinger derav;

Smøremidler: kalsiumstearat, magnesiumstearat, mineralolje, lette mineraloljer, glycerin, sorbitol, mannitol, polyetylenglykol, andre glykoler, stearinsyre, natriumlaurylsulfat, talkum, hydrogenerte vegetabilske oljer, feks. peanøttolje, bomullsfrøolje, solsikkeolje, sesamolje, olivenolje, maisolje og soyabønneolje), sinkstearat, etyloleat, etyllaurat, agar, syloidsilikagel (AEROSIL 200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD USA), en koagulert aerosol av syntetisk silika (Deaussa Co., Plano,TX, USA), et pyrogent silisiumdioksyd (DAB-O-SIL, Cabot Co., Boston, MA USA) eller blandinger derav;

Anti-kakemidler: kalsiumsilikat, magnesiumsilikat, silisiumdioksyd, kolloidal silisiumdioksyd, talkum eller blandinger derav;

Anti-mikrobielle midler: benzalkoniumklorid, benzethoniumklorid, benzosyre, benzylalkohol, butylparaben, cetylpyridiniumklorid, kresol, klorobutanol, dehydroeddiksyre, etylparaben, metylparaben, fenol, fenyletylalkohol, fenylkvikksølvacetat, fenylkvikksølvnitrat, kaliumsorbat, propylparaben, natriumbenzoat, natriumdehydroacetat, natriumpropionat, sorbinsyre, thimersol, thymo eller blandinger derav; og

Beleggingsmidler: natriumkarboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat, etylcellulose, gelatin, farmasøytisk glasering, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, metylcellulose, polyetylenglykol, polyvinylacetatftalat, chelat, sukrose, titandioksyd, karnubavoks, mikrokrystallinsk voks og blandinger derav.

De fremlagte sammensetningene kan fremstilles ved å inkludere noen av de nevnte ingrediensene, ved en av de farmasøytiske fremgangsmåtene, med den betingelsen at den gitte sammensetningen blir værende i det vesentlige fri for reaktive eksipienter, og er ikke-hygroskopisk eller vannfri. Tabletter kan f.eks. fremstilles ved å presse sammen eller støpe, valgfritt, med en eller flere aksessoringredienser, forenlig med beskaffenheten til den spesielle sammensetningen og med prinsippene ifølge oppfinnelsen. Sammenpressede tabletter kan fremstilles ved å sammenpresse, med en egnet teknikk, den aktive ingrediensen i en frittflytende form slik som pulver eller granuler, valgfritt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, overflateaktivt stoff eller dispergeirngsmiddel eller andre kompatible eksipienter som beskrevet heri ovenfor. Ønskelig inneholder hver tablett fra ca. 0,1 mg til ca. 10 mg, og mer ønskelig fra ca. 0,1 til ca. 5 mg av den aktive ingrediensen, DCL eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Det bemerkes at alle komponenter som innbefatter doseringsformer av DCL fremstilt ifølge noen av utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, foretrukket er i overensstemmelse med eller overgår standardene for farmasøytiske ingredienser og kombinasjoner derav i USP/NF. Formålet med USP/NF er å tilveiebringe autoritative standarder og spesifikasjoner for stoffer og substanser og deres fremstilling som anvendes innenfor det praktiserende og helbredende fagområdet. USP/NF etablerer titler, definisjoner, beskrivelser og standarder for identifikasjonen, kvaliteten, styrken, renheten, emballering og merking av slike stoffer og substanser. Også når det er praktiserbart, tilveiebringer håndtering og lagringsinformasjon, formularer for deres produksjon og fremstilling og fremgangsmåter for deres undersøkelse.

Sammensetningene av DCL beskrevet og fremsatt krav på heri, imøtekommer de farmasøytiske standardene fremsatt i USP/NF (feks. USP XXI/NF XVI) for hver av ingrediensene og for hver av de forskjellige doseringsformene fremstilt med slike ingredienser. Resultatet er at de fremlagte sammensetningene av DCL blir sagt å være farmasøytisk akseptable doseringsformer fremstilt av farmasøytisk akseptable ingredienser i farmasøytisk akseptable kombinasjoner og farmasøytisk akseptable mengder som minst imøtekommer standardene fremsatt i USP XXI/NF XVI. I. En første studie ble utført for å bestemme de kjemiske kompatibilitetene av DCL med vanlige eksipienter med differensiell scanning kalorimetri (DSC). Studien anvendte deskarboetoksyloratadin (Lot 589-YF-15A) som det aktive legemiddelet.

Testede eksipienter:

AVICEL™ mikrokrystallinsk cellulose

STIVELSE 1500®

Laktose (oc-laktose monohydrat)

Fremgan<g>småte: De forskjellige eksipientene ble blandet tørt med DCL (80% eksipient i forhold til 20% legemiddel). DSC forsøk ble utført med hver blanding såvel som ren legemiddelsubstans.

Resultater: DSC kurve for DCL viser en endoterm smeltetopp ved 149,82°C. Når den blir blandet tørt med laktose, gir den lavere-smeltende endotermen for laktose og smelteendotermen for DCL en enkel smelte som er indikativ for en fast dispersjon. Den høyere-smeltende endotermen for laktosen ble også redusert til en lavere temperatur. Denne oppførselen er indikativ for et aktivt legemiddel/eksipient-interaksjon.

DSC sporet for en tørr blanding av AVICEL™ og DCL viser en endoterm ved 147,55°C, som er det tilnærmede smeltepunktet for DCL under fravær av AVICEL™. Siden basislinjen blir påvirket negativt ved tilstedeværelsen av AVICEL™, kan den lille forskjellen i smeltepunkt tilskrives feil i den ekstrapolerte begynnelsestemperaturen. Derfor synes endotermen for blandingen å være den samme som for ren DCL og det er ingen klar interaksjon med AVICEL™.

Som for AVICEL™ blandingen, ga den tørre blandingen av STARCH 1500 ® og DCL en topp ved 147,75°C. Følgelig finner det ikke sted en DCL/STARCH 1500 ® interaksjon. Disse resultatene er presentert i Tabell 1 nedenfor. II. En annen studie ble utført for å bestemme stabiliteten av en formulering som innbefatter DCL og laktose, under nærvær eller fravær av 5% vann. Studien anvendte deskarboetoksyloratadin (Lot 589-YF-15A).

Fremgangsmåte: En serie av gulfargede 20 ml bølgetoppede medisinglass ble fremstilt til å inneholde DCL og laktose. Innholdet av medisinglassene var (1) tørr DCL; (2) 20% tørr DCL og 80% laktose; og (3) 20% DCL, 80% laktose og 5% H20. Medisinglassene ble plassert i en 60°C ovn i 16 dager og deretter undersøkt med HPLC ved 256 nanometer.

Resultater: Den eneste signifikante nedbrytningen ble observert i medisinglasset som inneholdt 5% vann. Denne prøven representerer verst tilfelle scenarie for en legemiddel/eksipientinteraksjon som det er slått fast i Drug Stability (Carstensen et al., s. 379-380). Derfor indikerer disse dataene at under vanlige akselereringsbetingelser for eksipientinteraksjonsstudier, har tilstedeværelsen av a-laktose monohydrat vist seg å gi negativ påvirkning av stabiliteten av DCL, mens en fast dose DCL-laktosesammensetning under fravær av 5% fuktighet ikke viser denne andelen nedbrytning. Disse resultatene er presentert i Tabell 2 nedenfor.

III. En tredje studie ble utført for å evaluere reaktiviteten av DCL med laktose, under nærvær og fravær av tilsatt vann. Effektene av redusert partikkelstørrelse ble også evaluert med findelte blandinger av DCL/laktose i en morter og knusing før lagring. Prøver ble lagret i bølgetoppede medisinglass (som ovenfor), under akselererende betingelser (60°C ved 75% relativ fuktighet) for forskjellige tidsperioder og deretter testet for reaktivitet av DCL med laktose. Resultatene er vist i Tabell 3 nedenfor.

Som det fremgår av resultatene, gir reaksjonshastigheten og/eller omfanget av DCL/laktose interaksjonen redusert under fravær av tilsatt vann. I tillegg fører reduksjon i partikkelstørrelsen av DCL og laktose til det samme omfanget av reaksjon etter 2 og 4 ukers lagring under akselererende betingelser. Det er ikke mulig å bestemme om denne hastigheten ble akselerert relativt til det materialet som ikke ble redusert i størrelse på grunn av mangel på sammenlignende data. Det er verdt å merke seg imidlertid at prøvene som inneholder laktose med stort overflateareal fører til reaksjon til og med under fravær av tilsatt vann. Dette resultatet indikerer at reaksjonshastigheten er overflateareal-avhengig utenfor en eller annen terskelverdi, i og med at Fast Flo® laktose, til tross for ønsket strømnings- og

komprimerbarhetskarakteirstikker, fører til raskere nedbrytningshastighet.

Som vist i Tabell 4 nedenfor, er reaktiviteten av loratadin med laktose neglisjerbar under lignende betingelser, inkluderende prøver hvor 5% vann ble introdusert.

EKSEMPLER

Forskjellige utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse blir heretter beskrevet i mer detalj ved hjelp av følgende eksempler av farmasøytiske sammensetninger av DCL, i det vesentlige frie for reaktive eksipienter, som er gitt ved hjelp av illustrasjoner og ikke som begrensninger.

Eksempel 1

Sammenpressede DCL tabletter kan fremstilles ved anvendelse av vanlige våt-granuleringsteknikker, slik at hver doseringsenhet inneholder 0,1 mg til 10 mg DCL.

Acacia og en lik vekt stivelse blandes for å danne en pasta som deretter anvendes for å granulere DCL. Blandingen blir tørket og passerer gjennom en sikt. Det gjenværende materialet blir tilsatt og blandet godt. Den resulterende blandingen blir sammenpresset til tabletter ved anvendelse av et 9/32-inch (7 mm) stempel.

Eksempel 2

Sammenpresset DCL tabletter kan fremstilles ved anvendelse av vanlige

tørrgranuleringsteknikker, slik at hver doseringsenhet inneholder 0,1 mg til 10 mg DCL.

Stivelsen tørkes til et fuktighetsinnhold på 10% og deretter blandes omhyggelig med DCL. Den resulterende blandingen blir sammenpresset til plugger og deretter malt til fin størrelse. Tabletter blir deretter sammenpresset, ved anvendelse av et 9/32-inch (7 mm) stempel.

Eksempel 3

Sammenpressede DCL tabletter kan fremstilles ved anvendelse av vanlige direkte sammenpressingsteknikker, slik at hver doseringsenhet inneholder 0,1 mg til 10 mg

DCL.

Alle ingrediensene blandes i en egnet blander. Den resulterende blandingen blir presset til tabletter, ved anvendelse av et 9/32-inch (7 mm) stempel.

Eksempel 4

Tyggbare DCL tabletter kan også fremstilles ved anvendelse av vanlige direkte kompresjonsteknikker, slik at hver doseringsenhet inneholder 0,1 mg til 10 mg DCL.

Alle ingrediensene blandes i en egnet blander. Blandingen blir sammenpresset til

tabletter ved anvendelse av et 9/32-inch (7 mm) flatt-skråkantet stempel.

Eksempel 5

Myke gelatin DCL kapsler kan fremstilles med en blanding av DCL i en fordøybar olje slik som soyabønneolje, lecitin, bomullsfrøolje eller olivenolje hvori blandingen blir injisert ved hjelp av en positiv trykkpumpe inn i gelatin, slik at hver doseringsenhet inneholder 0,1 mg til 10 mg DCL. Kapslene blir vasket og tørket.

Eksempel 6

Dette eksempelet er tilveiebrakt som en illustrasjon på en vannfri farmasøytisk sammensetning av DCL som inkluderer laktose. Sammenpressede DCL tabletter kan fremstilles ved anvendelse av vanlige tørr-granuleringsteknikker, slik at hver doseringsenhet inneholder 0,1 mg til 10 mg DCL.

Alle ingrediensene blandes godt og deretter presses til plugger. Pluggene blir deretter malt og siktet til 14- til 16-mesh granuler, som deretter blir komprimert til tabletter, ved anvendelse av et 9/32-inch (7 mm) konkavt stempel.

Tablettene og kapslene av andre styrker kan fremstilles ved å endre forholdet mellom aktiv ingrediens og eksipienter eller ved å endre sluttvekten av tabletten.

Mens denne oppfinnelsen er blitt beskrevet med hensyn til spesifikke utførelsesformer, bør det forstås at disse utførelsesformene bare angis for å illustrere, og at oppfinnelsen ikke nødvendigvis er begrenset dertil. Modifikasjoner og reaksjoner innenfor omfanget av kravene som følger vil fremgå av denne fremleggelsen, som fagfolk vil innse.

Claims

1. Laktosefri farmasøytisk sammensetning blandet for behandlingen av histamininduserte forstyrrelser, karakterisert ved at den innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og hvori sammensetningen er i tablettform som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av deskarboetoksylolratadin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som har blitt granulert med en farmasøytisk akseptabel inert bærer.

2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert v e d at den terapeutisk effektive mengden av deskarboetoksyloratadin er ca. 0,1 mg til 10 mg.

3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert v e d at den terapeutisk effektive mengden av deskarboetoksyloratadin er ca. 0,1 mg til 5 mg.

4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert v e d at den ytterligere innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av et analgesia.

5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4, karakterisert v e d at analgesia er acetylsalesylsyre, acetaminofen, ibuprofen, ketoprofen, naproksen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert v e d at den videre innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av et decongestant.

7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den ytterligere innbefatter et tablettbelegg.

8. Anvendelse av deskarboetoksyloratadin eller en farmasøytisk sammensetning derav for fremstilling av et medikament ifølge krav 1-7 for behandling av hoste, forkjølelse, forkjølelseslignende og influensasymptomer eller ubehag, hodepine, smerte, feber eller generell utilpasshet assosiert dermed.

9. Anvendelse av deskarboetoksyloratadin eller en farmasøytisk sammensetning derav for fremstilling av et medikament ifølge krav 1-7 for behandling av diabetes retinopati eller andre småkarforstyrrelser assosiert med diabetes melittis.

10. Anvendelse av deskarboetoksyloratadin eller en farmasøytisk sammensetning derav for fremstilling av et medikament ifølge krav 1-7 for behandling av symptomatisk dermograflsme eller dermatitt.

11. Anvendelse av deskarboetoksyloratadin eller en farmasøytisk sammensetning derav for fremstilling av et medikament ifølge krav 1-7 for behandling av allergisk rhinitt.

12. Anvendelse av deskarboetoksyloratadin eller en farmasøytisk sammensetning derav for fremstilling av et medikament ifølge krav 1-7 for behandling av histamininduserte forstyrrelser.

13. En vannfri farmasøytisk sammensetning for behandling av histamininduserte forstyrrelser, karakterisert ved at den innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.

14. Vannfri farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13, karakterisert ved at den terapeutisk effektive mengden av deskarboetoksyloratadin er ca. 0,1 mg til 10 mg.

15. Vannfri farmasøytisk sammensetning ifølge krav 14, karakterisert ved at den terapeutisk effektive mengden av deskarboetoksyloratadin er ca. 0,1 mg til 5 mg.

16. Vannfri farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13, karakterisert ved at den ytterligere innbefatter en terapeutisk effektive mengden av et analgesia.

17. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 16, karakterisert v e d at analgesimidlet er acetylsalicylsyre, acetaminofen, ibuprofen, ketoprofen, naproksen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

18. Vannfri farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13, karakterisert ved at den ytterligere innbefatter en terapeutisk effektive mengden av en decongestant.

19. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13, karakterisert v e d at sammensetningen er til stede i form av en tablett eller kapsel.

20. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 19, karakterisert v e d at sammensetningen er til stede i tablettform.

21. Anvendelse av vannfri farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13 for fremstilling av et medikament for behandling av hoste, forkjølelse, forkjølelseslignende og influensasymptomer eller ubehag, hodepine, smerte, feber og generell utilpasshet tilknyttet dermed.

22. Anvendelse av vannfri farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13 for fremstilling av et medikament for behandling av diabetisk retinopati eller andre små karforstyrrelser assosisert med diabetes melitis.

23. Anvendelse av vannfri farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13 for fremstilling av et medikament for behandling av symptomatisk dermografisme eller dermatitt.

24. Anvendelse av vannfri farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13 for fremstilling av et medikament for behandling av av allergisk rhinitt.

25. Anvendelse av vannfri farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13 for fremstilling av et medikament for behandling av en histaminindusert forstyrrelse.

26. En ikke-hygroskopisk farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, laktose og ett eller flere farmasøytisk akseptable inerte eksipienter hvori sammensetningen i det vesentlige er fri for ubundet vann.

27. Ikke-hygroskopisk farmasøytisk sammensetning ifølge krav 26, karakterisert ved at en eller flere farmasøytisk akseptable inerte eksipienter er utvalgt fra gruppen bestående av ikke-hygroskopiske eksipienter og eksipienter med lav fuktighet.

28. En fast ikke-hygroskopisk farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

29. Farmasøytisk sammensetning for behandling av histamininduserte forstyrrelser som innbefatter store partikler av deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer, karakterisert v e d at deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, tilstede i sammensetningen har en partikkelstørrelsesfordeling hvori mer enn ca. 40 vekt-% av deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav innbefatter partikler som har en størrelse på 250 um eller større.

30. En fast farmasøytisk sammensetning for behandling av histamininduserte forstyrrelser, karakterisert ved at den innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av belagt deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som innbefatter deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, belagt med et inert beleggingsmiddel, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

31. Fast farmasøytisk sammensetning ifølge krav 30, karakterisert ved at det belagte deskarboetoksyloratadinet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, videre innbefatter en granulert formulering av deskarboetoksyloratadin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel inert eksipient, hvori den granulerte formuleringen er belagt med et inert beleggingsmiddel.

32. Fast farmasøytisk sammensetning ifølge kravene 30 eller 31, karakterisert ved at det inerte beleggingsmiddelet innbefatter et inert filmdannende middel i et løsemiddel.

33. Fast farmasøytisk sammensetning ifølge krav 32, karakterisert ved at det inerte filmdannende middelet er utvalgt fra gruppen bestående av metylcellulose, hydroksymetylcellulose, karboksymetylcellulose, hydroksypropylmetyl-cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, metylhydroksyetylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose.

34. En øyeblikkelig avgivelses fast farmasøytisk doseringsform for behandling av histamininduserte forstyrrelser, karakterisert ved at den innbefatter et åpent matriksnettverk som har en terapeutisk effektiv mengde av deskarboetoksyloratadin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori det åpne matriksnettverket innbefatter en farmasøytisk akseptabel vannløselig eller vanndispergerbar bærer som ikke reagerer innbyrdes med deskarboetoksyloratadinet, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.