CZ340699A3 - Farmaceutický prostředek s obsahem norastemizolu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká chemicky ateplotně stabilních farmaceutických prostředků s obsahemsilného antihistaninikanorastemizolu. Prostředkyjsou bezlaktózové, nehygroskopické nebo bezvodé nebo obsahují velké částice inertnímprostředkempotaženého norastemizolu nebojeho farmaceuticky přijatelné soli ajsou stabilní a snadno vyrobitelné.

Description

Farmaceutický prostředek s obsahem norastemizolu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká chemicky a teplotně stabilních farmaceutických prostředků s obsahem norastemizolu.

Dosavadní stav techniky

Tato přihláška souvisí s přihláškou 08/851,786 podanou 6. 5. 1997, která souvisí s přihláškou No. 08/824,477 podanou 26. 3. 1997, které jsou obě zařazeny odkazem.

io Stabilitu farmaceutického výrobku ovlivňuje mnoho faktorů, včetně stability terapeutické složky (složek), potenciální interakce mezi terapeutickou složkou (složkami) a inaktivní složkou (složkami) způsobu výroby, balení, okolních podmínek při přepravě, skladování a manipulaci, doby mezi výrobou a použitím a typu dávkovači formy (lékové formy). Navíc k fyzikální stabilitě by měla být brána v úvahu chemická stabilita farmaceutického výrobku. Znalost fyzikální a chemické stability farmaceutické receptury je velmi důležitá z alespoň tří primárních důvodů.

Za prvé, farmaceutický produkt by se měl s výhodou jevit jako čerstvý, vzhledný a profesionálně vyrobený. Jakékoliv změny ve fyzickém vzhledu a barvě včetně blednutí, změny zbarvení, zakalený vzhled apod. může způsobit ztrátu důvěry pacienta k výrobku. Za druhé, protože některé výrobky jsou dodávány v zásobnících pro více dávek, musí být zajištěno stejnoměrné dávkování terapeutického prostředku (prostředků) v průběhu doby. Nestejnoměrné dávkování může naznačovat například kalný roztok, porušená emulze, odbarvená tableta, odbarvená kapsle apod. Za třetí, léčebná složka (složky) musí být pacientovi dostupná v průběhu celé očekávané životnosti φφφ · · φφφφ ·· · · φ φ · φφφ φφφ φφφφ ΦΦ ΦΦ

ΦΦ ΦΦ φφφ φφφ ΦΦ ΦΦ

- 2 dávkovači formy. Rozpad fyzikální nebo chemické celistvosti dávkovači formy může vést k nedostatečné biologické dostupnosti nebo může nepříznivě biologickou dostupnost léčebné složky (složek) změnit.

Pro úspěšné podávání mnoha léčiv uváděných na trh je dostupná celá řada farmaceutických dávkovačích forem. Běžné farmaceutické dávkovači formy uvedené v publikaci U.S. Pharmacopeia/National Formulary (USP/NF) zahrnují bez omezení aerosoly, kapsle, tobolky, oční kapky, krémy, emulze, extrakty, tekuté extrakty, gely, inhalace, injekce, omývací roztoky, emulze, mléka, masti, pasty, pelety nebo implantáty, prášky, roztoky, roztoky pro oční použití, orální roztoky, oční roztoky, pastilky, roztoky pro místní použití, lihové extrakty, čípky, suspenze, sublingvální pastilky, sirupy, tablety, tinktury, pilulky, aromatické vody apod. Pro orální podávání jsou výhodné sirupy, roztoky, suspenze, pilulky, tablety a kapsle. Pro snadnější podávání, větší pohodlí při manipulaci a lepší přijímání pacienty v souladu s předepsaným dávkovacím režimem jsou nejvýhodnější pilulky, tablety a tvrdé a měkké želatinové kapsle. V některých případech jsou tablety výhodnější než kapsle, protože tablety je někdy možno snáze polykat.

Pilulky, tablety a kapsle (tobolky) typicky obsahují složku léčiva, řediva a dalších pomocných látek, jako jsou kluzné látky apod., které jsou dobře známy v oboru. Mezi známé pomocné látky je možno zařadit například potahovací látky, barviva, vysoušedla, emulgační prostředky, solubilizační prostředky, příchuti, protispékavé látky, plastifikátory, suspendující látky, látky zvyšující viskozitu, pojivá, řediva, smáčedla apod.

Běžně používaným ředivem nebo pomocnou látkou je laktóza. Běžně dostupnou formou laktózy, která se široce používá jako pomocná látka pro přímé lisování, je laktóza sušená rozprašovacím způsobem. Od té doby, co se laktóza vyráběná rozprašovacím • · ·· ·· ··· ··· ·· ··

- 3 způsobem objevila na trhu, její použití jako pomocné látky stále roste. Rychlé přijímání laktózy vyrobené rozprašovacím způsobem sušení je z části důsledkem snadnosti jejího začlenění do tablet vyráběných přímým lisováním. Při tomto použití je již laktóza vyrobená rozprašovacím způsobem jako taková ve formě připravené k použití a nevyžaduje další granulaci nebo použití komplikovaných zpracovacích postupů. Laktóza sušená rozprašovacím způsobem může být také snadno a pohodlně začleněna do dávkovači formy pilulky nebo kapsle. Laktóza sušená rozprašovacím způsobem může být přímo přidávána k léčivům pro získání jejich požadovaného ředění. Potom může být například kombinace laktózy a léčiva za sucha lisována do tablety nebo v případě nutnosti formulována do pastilky nebo kapsle s jinými pomocnými látkami.

Laktóza, ať už je vyrobena rozprašovacím způsobem sušení nebo ne, je typicky přítomna v rovnovážném stavu mezi jejími formami alfa a beta, přičemž dochází k vnitřní přeměně mezi těmito formami. Alfa-laktóza je disacharid složený z beta-D-galaktózy a alfa-D-glukózy. Beta-laktóza je disacharid složený z beta-D-galaktózy a beta-Dglukózy. Beta-laktóza se vyskytuje pouze v bezvodé formě, zatímco alfa-laktóza může být získána buď v bezvodé formě nebo ve formě monohydrátu.

Při vnitřní přeměně mezi formami alfa a beta-laktózy se tvoří aldehydový meziprodukt, o kterém je známo, že je nekompatibilní s většinou primárních aminů. Primární aminy tvoří ve styku s karbonylovým uhlíkem aldehydů (a ketonů) iminy:

Η H

I I —C=O + RNH₂ -> — C=N—R + H₂O (imin) • · · ·

Nekompatibilita většiny primárních aminů s laktózou je dobře známa (viz Castello a další, J. Pharm. Sci., 51 (2): 106 - 108 (únor 1962), Blaug a další, J. Pharm. Sci., 61 (11): 1770 - 1775 (listopad 1972); Hartauer a další, Drug Dev. and Indust. Pharm., 17 (4): 617 s 630 (1991).

Castello a další testovali kompatibilitu sulfátu amfetaminu (sulfát primárního aminu) s laktózou. Zjistili, že směs laktózy a sulfátu amfetaminu se odbarvuje, zvláště v přítomnosti alkalických kluzných látek, jako je stearan hořečnatý. Blaug a další testovali sulfát io dextroamfetaminu (sůl primárního aminu) spolu s laktózou vyrobenou rozprašovacím způsobem sušení. Zjistili, že laktóza vytvářela v přítomnosti sulfátu dextroamfetaminu Schiffovu bázi (tj. imin). Hartauer a další testovali aminofylin s laktózou a zjistili, že dochází k určité nekompatibilitě mezi aminofylinem a laktózou, která se projevovala odbarvením, zvláště při zahřívání na teplotu přibližně 60 °C. Aminofylin obsahuje dvě molekuly theofylinu (sekundární amin) na jednu molekulu ethylendiaminu (primární amin). Hartauer a další však testovali tyto sloučeniny a zjistili, že zatímco samotný theofylin (sekundární amin) s laktózou při zahřívání na 60 °C nebo bez zahřívání nereagoval, ethylendiamin s laktózou reagoval, zvláště při zahřívání na 60 °C. Zdálo se tedy, že nekompatibilita aminofylinu s laktózou je důsledkem nekompatibility složky primárního aminu aminofylinu, tedy ethylendiaminu, s laktózou.

Léčivo astemizol, což je sekundární amin, se jeví jako kompatibilní s laktózou a je komerčně dostupné pod názvem HISMANAL® v tabletové dávkovači formě obsahující laktózu. Podle publikace Physician’s Desk Reference, 50. vydání, Medical Economics Co., Montvale, NJ, str. 129,3 (1996) obsahuje každá tableta přípravku Hismanal® 10 mg astemizolu, laktózu, kukuřičný škrob, mikrokrystalickou celulózu, předželatinizovaný škrob, povidon K90, stearan hořečnatý, koloidní oxid křemičitý a laurylsulfát sodný.

• · · · · · · · ·· · • · · · · · · · · • · · · · · · ······ • · · · · · · · ·· ·· ··· ··· ·· ··

- 5 Podobně se dá očekávat, že by norastemizol, další sekundární amin a primární metabolit astemizolu, mohl být kompatibilní s laktózou zvláště bez přístupu tepla. Uvádělo se, že norastemizol je jak účinnější než astemizol, tak má i nižší toxicitu. Norastemizol je tedy přitažlivou alternativou k astemizolu pro léčení alergických onemocnění. Je třeba uvést, že astemizol i norastemizol jsou antihistaminika, která obsahují sekundární aminové skupiny; norastemizol má dvě sekundární aminové skupiny, zatímco astemizol má jednu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká stabilních farmaceutických dávkovačích forem norastemizolu, u kterých nedochází k nekompatibilitě mezi norastemizolem a laktózou. V jednom provedení se předkládaný vynález týká farmaceutického prostředku neobsahujícího laktózu, který obsahuje norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a alespoň jednu nelaktózovou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. V dalším provedení se vynález týká pevného farmaceutického prostředku, který obsahuje norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, přičemž uvedenou pomocnou látkou není laktóza.

V jednom výhodném provedení je alespoň jednou nelaktózovou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou pojivo, plnivo nebo jejich směsi. V dalším výhodném provedení je alespoň jednou farmaceutickou pomocnou látkou pojivo, plnivo nebo jejich směsi. Ve výhodnějším provedení obsahují výše uvedené pomocné látky navíc kluznou látku, rozvolňovadlo nebo jejich směsi. Ve výhodnějším provedení jsou pomocnými látkami kroskarmelóza, mikrokrystalická celulóza, předželatinizovaný škrob a stearan hořečnatý. Ve výhodném provedení je rozvolňovadlem rozvolňovadlo s vysokou účinností (super disintegrant). V dalším provedení farmaceutický prostředek v podstatě neobsahuje žádné mono- nebo disacharidové pomocné látky.

Vynález se dále týká teplotně stabilního pevného farmaceutického prostředku neobsahujícího laktózu obsahujícího norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. V dalším provedení se vynález týká chemicky stabilního pevného farmaceutického prostředku neobsahujícího laktózu, který obsahuje přibližně 1 až přibližně 50 % hmotnostních norastemizolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli io a přibližně 99 až přibližně 50 % hmotnostních alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného nosiče.

Ve druhém provedení vynález zahrnuje nehygroskopické farmaceutické prostředky obsahující norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Nehygroskopické farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat farmaceuticky přijatelné pomocné látky, které jsou v podstatě prosté nenavázané vody, tj. vody dostupné pro účast v interakcích norastemizol/pomocná látka, jako jsou bez omezení jakékoliv reakce mezi laktózou a norastemizolem. Předkládaný vynález také poskytuje chemicky a teplotně stabilní nehygroskopické farmaceutické prostředky obsahující norastemizol a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, kde uvedená pomocná látka může obsahovat laktózu nebo další mono- nebo disacharidy.

Jinými slovy, prostředky obsahující norastemizol podle předkládaného vynálezu jsou (a) v podstatě prosté laktózy (a s výhodou v podstatě prosté mono- nebo disacharidu), (b) obsahují pomocné látky v podstatě neobsahující nenavázanou vodu, kde tyto pomocné látky mohou obsahovat laktózu, jako je monohydrát alfa30 laktózy nebo jiné mono- nebo disacharidy, nebo (c) obsahující velké částice nebo částice potažené inertním prostředkem, spolu ······ 9 9 ·· 9· • • 9 99 99 9 99 9 s pomocnými látkami, které mohou obsahovat laktózu, jako je monohydrát alfa-laktózy nebo jiné mono- nebo disacharidy. V každém případě objevili přihlašovatelé vysoce stabilní prostředky s obsahem norastemizolu. Navíc je třeba uvést, že prostředky podle vynálezu, které nejsou hygroskopické, mohou nicméně obsahovat některé hygroskopické složky; prostředek jako celek však musí být v podstatě nehygroskopický. Navíc mohou nehygroskopické farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu také používat hydratovaných složek.

ίο V ještě dalším provedení zahrnuje předkládaný vynález bezvodé farmaceutické prostředky, kde uvedené prostředky obsahují norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo pomocných látek, které mohou obsahovat laktózu. Tyto prostředky mohou být vyrobeny s použitím bezvodých složek nebo složek s nízkým obsahem vlhkosti za podmínek nízké vlhkosti takovým způsobem, že získaný farmaceutický prostředek je v podstatě bezvodý. Navíc poskytuje předkládaný vynález chemicky a teplotně stabilní bezvodé farmaceutické prostředky obsahující norastemizol a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, kde uvedená pomocná látka může obsahovat laktózu nebo jiné mono- nebo disacharidy.

Vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky pro léčení poruch indukovaných histaminem, které obsahují velké částice norastemizolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Předkládaný vynález také poskytuje chemicky a teplotně stabilní farmaceutické prostředky obsahující velké částice norastemizolu a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, kde uvedená pomocná látka může obsahovat laktózu nebo jiné mono- nebo disacharidy.

Ve výhodném provedení tvoří přibližně 40 % hmotnostních nebo více velkých částic norastemizolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné ··· · · · · · · • · · · · · · ······ ···· ·· ·· • · ·· · · · · · · · · · ·

- 8 soli částice s velikostí 200 pm nebo více. V jednom provedení mohou obsahovat velké částice farmaceutického prostředku jako farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku laktózu.

Vynález také zahrnuje pevné farmaceutické prostředky pro 5 léčení onemocnění indukovaných histaminem, které obsahují terapeuticky účinné množství potahovaného norastemizolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které obsahují norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl potaženou inertním potahovacím prostředkem a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Předkládaný io vynález dále poskytuje chemicky a teplotně stabilní farmaceutické prostředky s obsahem potahovaného norastemizolu, u kterých nedochází k nekompatibilitě mezi norastemizolem a laktózou, kde uvedená pomocná látka může obsahovat laktózu nebo jiné mononebo disacharidy.

V jednom provedení obsahuje pomocná látka laktózu. V dalším provedení dále obsahuje potažený norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl granulovanou formulaci norastemizolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou inertní pomocnou látku, kde uvedená granulovaná formulace je potažena inertním potahovacím prostředkem. Ve výhodném provedení obsahuje inertní potahovací prostředek inertní filmotvorné činidlo v rozpouštědle. Ve výhodnějším provedení je inertní filmotvorné činidlo zvoleno ze skupiny methylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropyl25 celulóza, hydroxyethylcelulóza, methylhydroxyethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a jejich směsi.

V jednom provedení vynálezu je norastemizol přítomen v množství od přibližně 1 mg do přibližně 200 mg. Ve výhodnějším provedení je norastemizol přítomen v množství od přibližně 2 mg do přibližně 100 mg. V dalším výhodném provedení je norastemizol přítomen v terapeuticky účinném množství pro léčení alergického • · · · fcfc • · · • · · • · ·

• fc fcfc · fcfc · • · fcfc·· fc · · fcfcfc··· fcfc fcfc • fcfc fcfcfc ·· fcfc onemocnění. V ještě dalším výhodném provedení je terapeuticky účinné množství dostačující pro prevenci nebo léčení alergického onemocnění u člověka.

Vynález se také týká pevného farmaceutického prostředku, který 5 obsahuje norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, mikrokrystalickou celulózu, předželatinizovaný škrob, stearan hořečnatý a sodnou sůl kroskarmelózy. V jednom provedení je pevný farmaceutický prostředek v dávkovači formě tablety nebo kapsle.

Vynález se tako týká způsobu léčení alespoň jednoho 10 alergického onemocnění u savce podáváním terapeuticky účinného množství jednoho z výše uvedených farmaceutických prostředků. Ve výhodném provedení je savcem člověk. Ve výhodnějším provedení je alergickým onemocněním alergická rýma.

Podrobný popis provedení vynálezu

Přihlašovatelé zjistili, že i bez přítomnosti zvýšené teploty probíhá překvapivě odbarvovací reakce zjištěná u primárních aminů a laktózy také u norastemizolu. Uvedená zjištění ukazují na dosud nepředpokládanou nekompatibilitu mezi sekundárním aminem norastemizolem a laktózou. Je proto žádoucí vytvořit dávkovači formy norastemizolu, které neobsahují laktózu. Navíc přihlašovatelé také zjistili, že nestabilita laktózy a norastemizolu může být započata a/nebo urychlena vystavením prostředku obsahujícího směs norastemizolu a laktózy působení vody, včetně vody přítomné v atmosféře, například jako vlhkosti. Nestabilita je také započata a/nebo urychlována vystavením teplu při teplotách více než přibližně 60 °C. Přihlašovatelé také navíc zjistili, že nestabilita laktózy a norastemizolu může být započata a/nebo urychlována vysokým specifickým povrchem malých částic norastemizolu, které se běžně ve farmaceutických prostředcích používají, jestliže dojde k expozici směsi s obsahem norastemizolu a laktózy. Navíc také přihlašovatelé zjistili, •99999 9 9 99 • 9 9 99 99 9 9 9 • 99 · * 999

9999 9 99 999

9999 99 99

99 999 *·· ·· ··

- 10 že nestabilita laktózy a norastemizolu může být potlačena nebo jí může být zabráněno potažením částic norastemizolu před smísením norastemizolu s reaktivními pomocnými látkami, jako je laktóza.

V přihlášce PCT/US 93/08349 zveřejněné jako WO 94/07495 se 5 v příkladu 4 navrhuje formulace norastemizolu, u které se pravděpodobně nevyskytuje laktóza. Formulace A, B a C z příkladu 4 obsahují každá 1,0 % hmotnostních stearanu hořečnatého podle britského lékopisu, 94,0, 89,0 a 79,0 % hmotnostních škrobu Starch 1500 (předželatinizovaný škrob komerčně dostupný u firmy Colorcon, io Ltd.) a zbytek je metabilit astemizolu (např. norastemizol). V praxi by však nebylo možno bezlaktózové formulace podle příkladu č. 4 vyrobit nebo používat, protože stearan hořečnatý BP a Starch 1500 jsou v popisovaných hmotnostních poměrech nekompatibilní. Jinak řečeno, formulace z příkladu 4 této zveřejněné přihlášky PCT jsou pro skutečné farmaceutické použití nevhodné. Navíc tato přihláška ani nepopisuje ani nenavrhuje, že je norastemizol s laktózou nekompatibilní, jak je vidět z receptury tablety obsahující laktózu a norastemizol v příkladu 5.

Z hlediska dosud nepředpokládaných problémů spojených s farmaceutickými prostředky obsahujícími sekundární amin norastemizol a laktózu je zapotřebí připravit stabilní pevné farmaceutické prostředky norastemizolu, které nekompatibilitě mezi norastemizolem a laktózou zabrání. Předkládaný vynález s výhodou definuje a poskytuje dávkové formy obsahující norastemizol bez laktózy.

Na základě prospěšnějších farmakologických vlastností norastemizolu ve srovnání s astemizolem je zapotřebí připravit stabilní vysoce účinné dávkovači formy norastemizolu. Dosud neexistuje komerčně dostupný stabilní farmaceutický prostředek s obsahem norastemizolu. Navíc autoři vynálezu zjistili, že odstraněním laktózy a použitím dále popisovaných alternativních složek se získají ··· « · ♦ · · · • · · · · · · 999 ·*· • · · · < · · · ·· 999 *·· ·· *·

- 11 dávkovači formy norastemizolu, které jsou překvapivě chemicky, fyzikálně a teplotně stabilní. Této stability může být podle předkládaného vynálezu dosaženo, aniž by došlo ke ztrátě snadného zpracování nebo účinku farmaceutické dávkovači formy.

Jedno provedení předkládaného vynálezu je tedy zaměřeno na chemicky a teplotně stabilní farmaceutické prostředky, které obsahují norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku, která neobsahuje nebo nepoužívá jakékoliv formy laktózy. Laktóza je široce přijímána io a využívána ve farmaceutickém průmyslu, mj. pro snadnost jejího zpracování. Přihlašovatelé však zjistili, že formulace obsahující norastemizol a laktózu jsou v průběhu času nestabilní a podléhají rychlejší degradaci po vystavení působení tepla a vlhkosti.

Dosud se předpokládalo, že sekundární aminy jsou s laktózou kompatibilní, zvláště při pokojových teplotách nebo při minimálním vystavení působení tepla (například při teplotách nižších než přibližně 60 °C). Jak bylo uvedeno, je dostupná například dávkovači forma tablety obsahující léčivo astemizol, která obsahuje laktózu a další pomocné látky pod obchodním názvem Hismanal®.

Nyní bylo zjištěno, že mezi sekundárním aminem norastemizolem a laktózou je fyzikální a/nebo chemická nekompatibilita. Aniž by si autoři přáli být omezeni teorií předpokládá se, že nekompatibilita norastemizolu s laktózou je důsledkem tvorby enaminů při reakci mezi aldehydovým meziproduktem laktózy a sekundárního aminu:

I I I —C-CH=O + hn-r₂ -> — c=c-nr₂ + h₂o (enamin)

Bylo také zjištěno, že tato nekompatibilita existuje již při teplotě místnosti (například při teplotě méně než přibližně 60 °C) a běžné pokojové relativní vlhkosti. Přihlašovatelé dále objevili vysoce stabilní • · • · · · · ···· • · · · · · · ······ • · · · · · · · ·· ·· ··· ··· ·· ··

- 12 farmaceutické prostředky obsahující norastemizol bez použití široce používané pomocné látky laktózy.

Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se norastemizol poskytuje ve farmaceutických prostředcích neobsahujících laktózu. Tyto prostředky mají silný antihistaminový účinek a jsou použitelné při léčení řady stavů. Některé z těchto stavů jsou například alergická rýma, astma nebo jiné alergické poruchy, například závratě, kinetózy, vestibulární poruchy (například Menierova choroba), diabetická retinopatie nebo jiné poruchy malých cév spojené s diabetes mellitus.

Je důležitější, že tyto prostředky bez laktózy poskytují stabilní a výhodnou dávkovači formu pro podávání norastemizolu člověku. Bezlaktózové prostředky podle vynálezu jsou stabilní mj. v tom, že mají významně prodlouženou skladovatelnost. Navíc zůstávají prostředky podle vynálezu stabilní i v případě, že jsou vystaveny mírným změnám teploty a vlhkosti. Navíc, ačkoliv prostředky podle vynálezu neobsahují laktózu, přesto se snadno zpracovávají a mají jako dávkovači forma výhodné vlastnosti. Prostředky podle vynálezu zahrnují pevné jednotkové dávkovači formy obsahující norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a alespoň jednu nelaktózovou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Prostředky také mohou popřípadě obsahovat další terapeutické složky, pojiva/plniva, rozvolňovadla, kluzné látky, protispékavé prostředky, ochranné látky, potahovací látky, sladidla, barviva, příchutě, vysoušedla, plastifikátory, barviva, dispergační prostředky a/nebo povrchově aktivní prostředky. Jakákoliv z těchto popřípadě přítomných složek však musí být kompatibilní se sekundárním aminem norastemizolem, aby byla zajištěna stabilita prostředku.

Je výhodné, jestliže dávkovači forma bez laktózy s účinnou látkou norastemizolem vyrobená podle předkládaného vynálezu obsahuje norastemizol a alespoň jednu nelaktózovou pomocnou látku.

• · • · · · · · · · · • · ·· · · · ······ ···· ·· ·· • · · · ··· · · · ·· ··

- 13 Příklady těchto pomocných látek jsou v oboru známy a uvádějí se v US lékopisu USP (XXI)/NF (XVI), který se zahrnuje odkazem. Dále je výhodné, když bezlaktózové dávkovači formy s obsahem norastemizolu vyrobené podle předkládaného vynálezu obsahují norastemizol, pojivo/plnivo a kluznou látku ve farmaceuticky kompatibilních a farmaceuticky přijatelných množstvích. Ještě dále je výhodné, jestliže bezlaktózové dávkovači formy s obsahem norastemizolu vyrobené podle předkládaného vynálezu obsahují norastemizol, mikrokrystalickou celulózu, předželatinizovaný škrob a stearan hořečnatý.

Bylo také zjištěno, že jiné cukry, jako je fruktóza a sacharóza způsobují podobnou i když ne tak významnou degradaci jako laktóza, pokud se použijí v kombinacích v prostředcích s obsahem norastemizolu. V dalším provedení tedy bezlaktózové farmaceutické prostředky obsahují norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a alespoň jednu nelaktózovou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku a neobsahují žádné mono- nebo disacharidové pomocné látky, včetně bez omezení glukózy, sacharózy a fruktózy.

Jak je uvedeno výše, formulace s obsahem norastemizolu obsahující laktózu, které jsou vystaveny nevázané vodě, například vlhkosti, podléhají rychlejší degradaci. Ve farmacii se široce přijímá přídavek vody (například 5 %) jako prostředek simulace dlouhodobého skladování při zjišťování vlastností jako je skladovatelnost nebo stabilita farmaceutických prostředků v průběhu času, viz např. Jens T.

Carstensen, Drug Stability. Principles & Practice, 2. vydání, Marcel Dekker, NY, 1995, str. 379 - 380. Voda a zvýšená teplota urychlují průběh studie.

Účinek vody na farmaceutický prostředek bude mít dále větší význam, jestliže se běžně vyskytují při výrobě, manipulaci, balení, skladování, dopravě a použití podmínky vhodné pro uplatnění hygroskopických vlastností, například přítomnost vody a/nebo vlhkosti.

• · · · ··· · · ···· • · ·· · · · ··«·«· ···· · · · · ·· ·· ··· ··· ·· ··

- 14 Je tedy jasné, že použití laktózy ve farmaceutických prostředcích nebo formulacích obsahujících norastemizol by mělo být zamezeno z toho důvodu, že za podmínek obvyklé výroby, balení a skladování dochází k podstatnému styku s vlhkostí.

Navíc, ačkoliv pro výrobu popisovaných bezlaktózových prostředků s obsahem norastemizolu mohou být snadno použity jiné pomocné látky než laktóza aniž by došlo k ovlivnění zpracovatelnosti a terapeutické účinnosti prostředků, zůstává také možnou pomocnou látkou laktóza vyrobená rozprašovacím způsobem sušení. Ve formě vyrobené rozprašovacím způsobem sušení patří laktóza mezi vůbec nejlepší plniva pro přímé lisování z hlediska tekutosti a její použití je velmi účinné u formulací obsahujících nízké dávky (například < 50 mg na dávku), kde kompatibilita aktivní složky ve formulaci nehraje hlavní úlohu, viz například R. Shangraw, Selection of Manufacturing Process and Excipients with an Emphasis on Direct Compression, Course materiál from Granulation, Tableting and Capsule Technology, Center for Professional Advancement, East Brunswick, NJ, 1996. Jestliže je to možné, je proto žádoucí zahrnout laktózu mezi dostupné možné pomocné látky pro výrobu pevných dávkovačích forem nebo farmaceutických prostředků s obsahem norastemizolu.

Proto zahrnuje předkládaný vynález jako alternativu teplotně a chemicky stabilní farmaceutické prostředky, zvláště pevné farmaceutické prostředky, které obsahují norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a popřípadě jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, včetně bez omezení laktózy, kde formulace obsahující laktózu jsou bezvodé, tj. v podstatě prosté nenavázané vody.

Vynález dále zahrnuje teplotně a chemicky stabilní nehygroskopické farmaceutické prostředky obsahující norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek nebo složek včetně, ale bez omezení laktózy. Aniž by si autoři přáli být vázáni teorií, tyto stabilní bezvodé a nehygroskopické farmaceutické prostředky jsou částečně založeny na objevu přihlašovatelů, že nekompatibilita mezi norastemizolem a laktózou nebo jinými mono- nebo disacharidy se urychluje a/nebo pravděpodobně zahajuje vystavením těchto prostředků působení nenavázané vody. Výroba farmaceutických prostředků, které jsou v podstatě prosté nenavázané vody, tedy zabrání urychlené degradaci norastemizolu, ke které dochází, jestliže se použije reaktivní pomocné látky a současně je přítomna nenavázaná voda.

Jestliže je tedy požadovanou pomocnou látkou laktóza, další hledisko vynálezu se týká nehygroskopických nebo bezvodých farmaceutických prostředků obsahujících norastemizol, laktózu a popřípadě jednu nebo více dalších pomocných látek nebo složek, kde získané farmaceutické prostředky jsou v podstatě prosté nenavázané vody. Je třeba uvést, že nehygroskopické nebo bezvodé farmaceutické prostředky mohou být získány standardními způsoby za předpokladu, že se vhodné pomocné látky zvolí tak, aby získané farmaceutické prostředky byly v podstatě prosté nenavázané vody a zpracování se současně provádí za podmínek nízké vlhkosti.

Bezvodý farmaceutický prostředek obsahující norastemizol vyrobený podle předkládaného vynálezu by měl být připraven a skladován takovým způsobem, abyse zachovala jeho bezvodá povaha. Tyto prostředky se tedy budou balit použitím v oboru známých materiálů, které mohou zabránit působení vody na farmaceutický prostředek a které umožní jejich uložení do vhodných sad farmaceutických prostředků. Tato balení budou bez omezení hermeticky uzavřené foli, plastové obaly apod., zásobníky na jednotkové dávky, blisterové nebo odtrhávací obaly.

Druhým alternativním provedením předkládaného vynálezu je způsob výroby pevného farmaceutického prostředku obsahujícího • flfl · · ···· fl· · · · fl · flflfl flflfl • flflfl ·· ·· •fl flfl flflfl ··· ·· · ·

- 16 norastemizol a laktózu, který zahrnuje míchání norastemizolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a laktózy za bezvodých podmínek nebo za podmínek s nízkým obsahem vody/vlhkosti, přičemž uvedené složky v podstatě neobsahují nenavázanou vodu. Tento způsob může popřípadě dále zahrnovat balení uvedeného bezvodého nehygroskopického pevného farmaceutického prostředku s obsahem norastemizolu za podmínek nízké vlhkosti. Použitím těchto podmínek se sníží riziko styku s vodou a degradaci norastemizolu při zpracování a skladování se zabrání nebo se v podstatě sníží. Navíc se dosáhne toho, že finální zabalený produkt obsahuje malé množství nebo neobsahuje nenavázanou vodu, což podsíně zlepší stabilitu a zabrání degradaci. Tyto prostředky mohou být v hermeticky uzavřených baleních jako jsou lahvičky, uzavřená balení, blisterové obaly a jiné vakuově uzavírané nádoby neobsahující vlhkost, které jsou odborníkům v oboru známy.

Tradičně se při výrobě farmaceutických prostředků nebo formulací účinná složka nebo léčivo (například norastemizol) mele a/nebo prosévá pro snížení velikosti částic a/nebo zúžení distribuce velikosti částic. Nejčastěji se to provádí pro optimalizaci různých fyzikálně chemických vlastností prostředku, jako je rozpouštění, stejnoměrnost obsahu, biologická dostupnost aktivní složky apod. V případě norastemizolu je zvlášť důležitá rozpustnost, protože rozpustnost sloučeniny je relativně nízká (přibližně 10 mg/ml) při pH 3 až 4 a při pH větším než 4 ještě nižší. Aniž by si autoři vynálezu přáli být omezování některou teorií, předpokládají, že interakce mezi norastemizolem a reaktivními pomocnými látkami jako je laktóza může být ovlivňována ve farmaceutickém prostřdku podle vynálezu specifickým povrchem částic norastemizolu.

Další provedení předkládaného vynálezu tedy zahrnuje farmaceutické prostředky pro léčení onemocnění indukovaných histaminem, které obsahují velké částice norastemizolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným • · · ·

• φ • · · φ • ·

- 17 nosičem. Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro použití v těchto prostředcích patří nosiče, které mohou obsahovat jednu nebo více pomocných látek zvolených ze skupiny inertních pomocných látek a reaktivních pomocných látek, jako je laktóza nebo jiné mono- nebo disacharidy. Tyto farmaceutické prostředky obsahující „velké částice“ norastemizolu mají vhodné fyzikálně chemické vlastnosti (z hlediska rozpustnosti, stejnoměrnosti obsahu, biologické dostupnosti apod.), ale nedochází u nich k nekompatibilitě s reaktivními složkami jako je laktóza.

Ve výhodném provedení má norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl přítomná v prostředku distribuci velikosti částic takovou, že přibližně 40 % hmotnostních nebo více norastemizolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je tvořeno částicemi o velikosti 200 pm nebo více, s výhodou více než přibližně

250 pm.

Dalším způsobem jak zamezit nebo předcházet interakci mezi norastemizolem a reaktivními pomocnými látkami jako je laktóza ve farmaceutickém prostředku je zamezit styku norastemizolu s jakoukoliv reaktivní pomocnou látkou přítomnou v prostředku. Toho je například možno dosáhnout tím způsobem, že se částice norastemizolu potáhnou před smísením s reaktivními složkami inertním nebo nereaktivním povlakem. Inertní povlak by s výhodou neměl významným způsobem ovlivnit farmakodynamické vlastnosti (například čas pro nástup účinku a absorpci in vivo) farmaceutického prostředku.

Další provedení předkládaného vynálezu se tedy týká pevných farmaceutických prostředků pro léčení onemocnění vyvolaných histaminem obsahujících terapeuticky účinné množství potaženého norastemizolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které obsahují norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl potaženou

3o inertním potahovacím prostředkem spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Ve výhodném provedení se nejprve norastemizol nebo jeho • · · · • · · · · · · · · ·· ·· · · · ······ ···· · · ·· ·· ·· ··· ··· ·· ··

- 18 farmaceuticky přijatelná sůl granuluje s inertní pomocnou látkou (například škrobem) a takto získané granule se potahují inertním nebo nereaktivním potahovacím prostředkem. Potom může být získaný potažený norastemizol míšen s jinými pomocnými složkami včetně reaktivních pomocných složek.

Vhodné inertní potahovací prostředky a způsoby potahování částic nebo granulí jsou v oboru dobře známy. Inertní potahovací prostředky obvykle obsahují inertní filmotvorný prostředek dispergovaný ve vhodném rozpouštědle a mohou dále obsahovat další farmaceuticky přijatelné pomocné látky, jako jsou barviva a plastifikátory. Částice nebo granule norastemizolu se s výhodou potahují způsobem využívajícím vodné nebo nevodné potahování nebo zapouzdřování do mikropouzder. Mezi vhodné inertní filmotvorné prostředky patří bez omezení celulózy, jako je methylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, methylhydroxyethylcelulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy, vinylové sloučeniny jako je polyvinylpyrrolidon; glykoly, jako je polyethylenglykol; akryláty jako je kopolymer dimethylaminoethyl20 methakrylát-ester kyseliny methakrylové a kopolymer ethylakrylátmethylmethakrylát; a jiné uhlohydrátové polymery, jako jsou maltodextriny a polydextróza. Inertní potahovací prostředek s výhodou obsahuje hydrofilní filmotvorné činidlo, jako je hydroxypropylmethylcelulóza v takové formě, že není výrazně opožděna absorpce in vivo.

Jakmile se částice nebo granulované formulace norastemizolu potáhnou inertním potahovacím prostředkem, může být potahovaný norastemizol formulován standardními způsoby, včetně bez omezení míšení, granulace, lisování nebo jejich kombinace, s dalšími inertními a/nebo reaktivními pomocnými látkami, jako je například laktóza, pro výrobu různých dávkovačích forem, jako jsou tablety, tablety ve tvaru kapsle, kapsle, pastilky apod.

• · · · • · · · ·· ·· ·· · · ·· · ··· ·· ··

- 19 Výhodné množství norastemizolu ve všech těchto dávkovačích formách vyrobených podle předkládaného vynálezu by mělo být terapeuticky účinné, tedy také z lékařského hlediska přijatelné množství. Aktuální dávkování norastemizolu ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu může být upravováno tak, aby se získalo množství norastemizolu účinné pro dosažení požadované terapeutické odpovědi u jednotlivého pacienta, pro použitý farmaceutický prostředek s obsahem norastemizolu a pro použitý způsob podávání, aniž by se projevily toxické účinky na pacienta.

Zvolené dávkování a četnost podávání farmaceutických prostředků podle vynálezu bude záviset na řadě faktorů včetně cesty podávání, doby podávání, rychlosti vylučování léčiva (léčiv) včetně norastemizolu, trvání působení, jiných léčivech, sloučeninách a/nebo materiálech použitých v kombinaci s norastemizolem, věku, pohlaví, hmotnosti, stavu, celkovém stavu a předcházející anamnéze pacienta a podobných faktorech, které jsou v oboru lékařství dobře známy. Dávkovači režim se tedy bude v porovnání se zdravými dospělými pacienty například pravděpodobně měnit v případě těhotné ženy, kojících matek a dětí.

Lékař s běžnou zkušeností v oboru může snadno určit a předepsat požadované terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku. Lékař by mohl například zahájit dávkování norastemizolu použitého ve farmaceutickém prostředku podle předkládaného vynálezu v nižších dávkách než je nutné pro dosažení požadovaného léčebného účinku a postupně zvyšovat dávkování až do dosažení požadovaného účinku.

Vhodná denní dávka norastemizolu bude nejnižší účinné množství norastemizolu pro dosažení požadovaného léčebného účinku. Tato terapeuticky účinná dávka bude obecně záviset na výše popsaných faktorech. Jednotková dávka norastemizolu prostá laktózy

bude například obsahovat od přibližně 1 mg do přibližně 200 mg a s výhodou přibližně 2 mg až přibližně 100 mg norastemizolu. Jednotkové dávky mohou být například formulovány s obsahem 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg,

40 mg, 45 mg, 50 mg nebo 62,5 mg norastemizolu. V případě potřeby může být účinná dávka norastemizolu podána odděleně ve vhodných intervalech během dne, popřípadě v jednotkových dávkovačích formách jako dvě, tři, čtyři, pět, šest nebo více rozdělených dávek. Jak bylo uvedeno výše, výhodnými dávkovacími formami jsou tablety, io tablety ve tvaru kapsle, pilulky, pastilky, tabletky, sirupy, tobolky apod. Mohou být však také použity jiné farmaceuticky přijatelné dávkovači formy jako jsou prášky, granuláty, dražé apod.

Je třeba upozornit, že všechny složky tvořící dávkovači formy norastemizolu vyrobené podle předkládaného vynálezu s výhodou splňují nebo překračují standardy pro farmaceutické složky a jejich kombinace uvedené v USP/NF. Účelem USP/NF je poskytnutí autoritativních standardů a specifikací pro materiály a látky a jejich výrobu, které se používají ve zdravotnické praxi. USP/NF uvádí názvy, definice, popisy a standardy pro identitu, kvalitu, sílu, čistotu, balení a značení a pokud je to možné, poskytuje údaje o biologické dostupnosti, stabilitě, postupy pro správnou manipulaci a skladování a způsoby testování a předpisy pro jejich výrobu nebo přípravu.

Dávkovači formy norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, popisované v této přihlášce, splňují farmaceutické standardy uvedené v USP/NF (například USP XXI/NF XIV) pro každou ze složek stejně jako pro dávkovači formy norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, vyrobené z těchto složek. Uvádí se, že dávkovači formy norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, jsou farmaceuticky přijatelné dávkovači formy vyrobené z farmaceuticky přijatelných

• · · · · · 9	9 99 99
• 9	9	9	9	• 9 9 9
9 «	9 9	9	9	• 999 999
9 9 9	9	9	9	9 9
9· 99		9 9 9	9 9 9	• 9 9 9

složek ve farmaceuticky přijatelných kombinacích a farmaceuticky přijatelných množstvích, aby alespoň splňovaly standardy uvedené v USP XXI/NF XIV, které jsou zařazeny ve svém celku odkazem. Navíc je třeba zdůraznit, že norastemizol je možno vyrábět v oboru známými způsoby, včetně způsobů popsaných v související US patentové přihlášce No. 08/182,685 podané 18. ledna 1994, která se pro účely uvedení způsobů výroby norastemizolu zařazuje odkazem.

Stabilita farmaceutického výrobku může být definována jako schopnost určité formulace obsažené v určité nádobě zachovat svou io fyzikální, chemickou, mikrobiologickou, terapeutickou a toxikologickou specifikaci, ačkoliv existují i výjimky, a zachovat si alespoň přibližně 90 % udávané účinnosti. Tak například datování expirace se definuje jako doba, po kterou zůstane farmaceutický výrobek stabilní při skladování za doporučených podmínek.

Stabilitu farmaceutického výrobku ovlivňuje mnoho faktorů včetně stability léčebné složky (složek), možné interakce mezi terapeutickými a neaktivními složkami (například norastemizol a pomocné látky) apod. Fyzikální faktory jako je teplo, světlo a vlhkost mohou chemické reakce zahájit nebo urychlit.

Pro lepší porozumění jsou některé používané termíny definovány následujícím způsobem. Termín „nosič“ se používá jako synonymum termínu „vehikulum“. Termín „bezlaktózový, neobsahující laktózu“ má znamenat, že množství laktózy, pokud je přítomna, v dávkovači formě norastemizolu nedostačuje k tomu, aby způsobilo nepříznivé ovlivnění schopnosti norastemizolu méně než 90 % počáteční účinnosti v průběhu skladovatelnosti dávkovači formy v důsledku nekompatibility mezi norastemizolem a laktózou objevené autory vynálezu. Termín „nenavázaná voda“, jak se zde používá, označuje vodu, která není přítomna ve formě stabilního hydrátu jedné nebo více složek farmaceutického prostředku, jako je například monohydrát alfa-laktózy. Podobně termín „bezvodý“, jak se zde ···· *· · · ·· ·· ··· ·· ·· ···· • · · · · ·.«· »· * · · · · ······ ···· ·· »· ·· · · ··· ··· · · · ·

- 22 používá, označuje množství nenavázané vody, pokud je přítomna, v dávkovači formě s obsahem norastemizolu, které nedostačuje k zahájení a/nebo urychlení projevů nekompatibility mezi norastemizolem a laktózou. Dále termíny „bezvodý“, „bezvodé podmínky“ nebo „bezvodé povahy“, používané v předkládaném vynálezu, znamenají stav v podstatě prostý nenavázané vody včetně vlhkosti. Termín „nehygroskopický“ používaný v přihlášce znamená, že v podstatě nehygroskopická je formulace jako celek, to znamená, že neposkytne dostatečné množství nenavázané vody pro zahájení a/nebo urychlení projevů nekompatibility mezi norastemizolem a reaktivními pomocnými látkami, jako je laktóza. Termín „aditiva“ je synonymem s termínem „pomocné látky“ (excipients). Termín „v podstatě prostý“ znamená méně než přibližně 5 % hmotnostních, s výhodou méně než přibližně 1 % hmotnostní a výhodněji méně než přibližně 0,1 % hmotnostních. Termín „velká částice“ používaný v rámci předkládaného vynálezu označuje prostředek, ve kterém norastemizol obsahuje přibližně 40 % hmotnostních nebo více částic norastemizolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s velikostí více než 200 pm, s výhodou více než přibližně 250 pm. Termín „potažený“, „inertní povlak“ nebo „potažený inertními látkami“ používaný v předkládaném vynálezuu označuje inertní potahovací prostředek použitý pro potahování částic norastemizolu a inhibici interakce částic s reaktivními pomocnými látkami, jako je laktóza. Ačkoliv pro použití s dávkovacími formami norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, podle vynálezu, jsou vhodné také povlaky neinertního typu používané v běžných farmaceutických aplikacích, je výhodné, pokud je jakýkoli použitý povlak inertní a pokud inhibuje interakci norastemizolu s jakýmikoli reaktivními pomocnými látkami.

Termín „farmaceuticky přijatelný“ se používá pro označení složek, materiálů, směsí a/nebo dávkovačích forem, které jsou při lékařském posouzení vhodné pro podávání a pro použití ve styku

- 23 s tkáněmi a kapalinami těla člověka a zvířat bez nadměrné toxicity, podráždění, alergické reakce nebo jiných potíží nebo komplikací při přiměřeném poměru prospěšný účinek/riziko.

Navíc se termín „farmaceuticky přijatelná“ pomocná látka používá pro označení situace, kdy nejsou přítomny nežádoucí chemické nebo fyzikální nekompatibility mezi norastemizolem (nebo jeho solí) a jakoukoli z pomocných složek dané dávkovači formy. Nevhodná chemická reakce je reakce, která nepříznivě snižuje nebo zvyšuje účinnost norastemizolu (nebo jeho soli) v důsledku přídavku jedné nebo více pomocných látek. Dalším příkladem nežádoucí chemické reakce je reakce, při které se chuť norastemizolu (nebo jeho soli) ve formě dávkovači formy stane nadměrně sladkou, kyselou apod. do té míry, že se stane nechutnou. Každá pomocná látka musí být „přijatelná“ ve smyslu kompatibility s jinými složkami formulace obsahující norastemizol a nesmí být škodlivá pro pacienta.

Fyzikální nekompatibilita označuje nekompatibilitu mezi různými složkami dávkovači formy jako je norastemizol (nebo jeho sůl) a jakákoliv z pomocných látek. Například kombinace pomocné látky (látek) a norastemizolu může vytvořit nadměrně hygroskopickou směs nebo nadměrně segregovanou směs do té míry, že nelze dostatečně udržet požadovaný tvar dávkovači formy (například tableta, pilulka apod.), její stabilitu apod., takže ji nelze podávat v souladu s předepsaným a požadovaným dávkovacím režimem.

Nejčastěji se antihistaminika jako je astemizol nebo norastemizol podávají orálně pomocí pevných dávkových forem, jako jsou tablety, kapsle, pilulky apod. Dále může být použita dávkovači forma kapsle jako je tvrdá želatinová kapsle, měkká želatinová kapsle apod. Tablety však zůstávají výhodnou dávkovači formou, protože poskytují výhody jak pacientovi (například přesnost dávkování, kompaktnost, snadné přenášení, neutrální chuť a snadné podávání), tak i výrobci (například jednoduchost a malé náklady na výrobu, fcfcfc fc····· » · ·· •fcfc fcfc fcfc fcfc • fcfc · · · · • fcfcfc · fcfc fcfc · • fcfcfc · · · •fc ·· fcfcfc fcfcfc fcfc

- 24 stabilita a snadné balení, doprava a rozplňování. Tablety jsou pevné farmaceutické dávkovači formy obsahující terapeutické látky s nebo bez vhodných přídavných látek.

Aby bylo možno farmaceutické látky nebo léčivé složky podle 5 předkládaného vynálezu (tj. dávkovači formy norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice), s nebo bez řediv, převést do pevné dávkovači formy (například tablet) za tlaku použitím vhodného zařízení, je nutné, aby materiál jak v krystalické nebo práškové formě splňoval požadavky na řadu fyzikálních vlastností. Mezi tyto vlastnosti patří například schopnost volného toku, prášek se musí po slisování udržet pohromadě a tableta se musí snadno uvolňovat z nástrojů. Protože většina materiálů nemá žádné nebo má pouze některé z těchto vlastností, byly vyvinuty způsoby formulace a výroby tablet, které tyto požadované vlastnosti propůjčují materiálu, který má být lisován do tablety nebo podobné dávkovači formy.

Jak již bylo uvedeno, tablety a podobné dávkovači formy mohou navíc k léčivé složce obsahovat celou řadu materiálů označovaných jako aditiva. Tato aditiva se řídí podle úlohy, kterou mají ve formulaci dávkové formy, jako je tableta, tableta ve tvaru kapsle, kapsle, pastilka nebo podobně. Jedna skupina aditiv zahrnuje bez omezení pojivá, řediva (plniva), rozvolňovadla a kluzné látky. I když se následující diskuse o různých aditivech pro použití v předkládaném vynálezu specificky týká bezlaktózových dávkovačích forem, odborník v oboru snadno porozumí, že podskupina každé kategorie zahrnuje aditiva vhodná pro použití v dávkovačích formách norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, podle vynálezu. Navíc mohou dávkovači formy norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, podle předkládaného vynálezu, obsahovat jako pomocné látky také laktózu nebo jiné mononebo disacharidy. V dalším provedení mohou být použity pro zlepšení ·· 9 9 9 9 9 9 0 9 0

9 9 9 9 9 9 0 9

0 9 0 9 09 990 999

9 9 9 0 9 0 0

99 999 999 09 ·*

- 25 stability jakékoliv uvedené norastemizolové formulace anorganické hydrogensiřičitany.

U nehygroskopických formulací je třeba dodržovat zvláštní opatření při volbě pomocných látek a aditiv, aby se nevyvolala v nepřítomnosti vhodného řízení vlastností okolí náchylnost k pohlcování vlhkosti (absorpce nebo adsorpce). například pomocné látky použitelné v těchto formulacích bez omezení zahrnují monohydrát alfa-laktózy, mannitol apod.

Pro bezvodé formulace by měly být použity vhodné bezvodé io formy nebo formy s nízkým obsahem vlhkosti dále uváděných pomocných látek nebo aditiv, jako například AVICEL-PH-103™ a Starch 1500 LM.

Pojivo se používá pro získání volně tekoucího prášku ze směsi složek tablety, takže materiál bude při použití v tabletovacím stroji téci.

Pojivo také dává tablete norastemizolu soudržnost. Příliš malé množství pojivá vyvolá problémy s tokem a výtěžností tablet, které si nezachovávají svou celistvost. Příliš mnoho pojivá může nepříznivě ovlivnit uvolňování (rychlost rozpouštění) léčiva z tablety. Do tablety by mělo být proto přidáno dostatečné množství pojivá pro získání volně tekoucí směsi složek tablety, aniž by bylo nepříznivě ovlivněno rozpouštění účinných složek z tablety. U tablet s nižšími dávkami může být potřeba dobré lisovatelnosti do určité míry odstraněna použitím vhodných ředících pomocných látek, které se nazývají pomocné lisovací látky (compression aids). Množství použitého pojivá závisí na typu formulace a způsobu podávání a odborník v oboru je může snadno určit.

Pojivá vhodná pro použití u dávkovači formy norastemizolu, která neobsahuje laktózu, je nehygroskopická, bezvodá a obsahuje velké a potahované částice, vyrobené podle předkládaného vynálezu, zahrnují bez omezení kukuřičný škrob, bramborový škrob, nebo jiné škroby, želatinu, přírodní a syntetické gumy jako je akácie, alginát • · · ·· · ··· • · • · · ·

- 26 sodný, kyselina alginová, jiné algináty, práškový tragakant, guarová guma, celulóza a její deriváty (například ethylcelulóza, acetát celulózy, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, sodná sůl karboxymethylcelulózy), polyvinylpyrrolidon, methylcelulózy, předželatinizovaný škrob, hydroxypropylmethylcelulóza (například No. 2208, 2906, 2910), mikrokrystalická celulóza nebo jejich směsi.

Vhodnými formami mikrokrystalické celulózy jsou například materiály prodávané jako AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 a AVICELPH-105 (dodávané firmou FMC Corporation, American Viscose io Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA., USA). Příkladem vhodného pojivá je směs mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy dodávaná jako AVICEL RC-581 firmou FMC

Corporation.

Většina komerčních tablet má hmotnost od přibližně 100 mg do 15 přibližně 500 mg. Pro mnoho účinných léčiv včetně dávkovačích forem norastemizolu tedy plnivo tvoří velkou část tablety. Plniva (například řediva) se používají pro získání objemu prášku (například v tabletě nebo kapsli), aby se dosáhlo přijatelné velikosti tablety, kapsle nebo jiné požadované dávkovači formy. Typicky se léčebné složky převádějí

2o do běžné dávkovači formy vhodné velikosti přidáním řediva. Stajně jako u pojivá, může se vyskytnout vazba léčiva na plnivo, která ovlivňuje biologickou dostupnost. Mělo by být tedy použito dostatečné množství plniva pro dosažení požadovaného poměru ředění bez nepříznivého ovlivňování uvolňování léčivé složky (složek) z dávkovači formy s obsahem plniva. Dále by mělo být použito plnivo, které je fyzikálně a chemicky kompatibilní s léčivou složkou (složkami) dávkovači formy. Jak již bylo uvedeno, neměla by tedy být laktóza použita s norastemizolem pro získání dávkovačích forem s obsahem norastemizolu vyráběných podle předkládaného vynálezu, aniž by

3o nebyla použita opatření pro odstranění nenavázané vody. Je také výhodné, aby bezlaktózové dávkovači formy obsahující norastemizol podle předkládaného vynálezu neobsahovaly mono- nebo disacharidy,

00 9 9 9 090

0900 0« 00

9· 99 009 999 90 09

- 27 jako je například bez omezení glukóza, sacharóza a fruktóza. Množství použitého plniva se mění v závislosti na typu formulace a způsobu podávání a odborník v oboru je může snadno určit.

Příklady vhodných plniv pro použití v dávkovačích formách bez 5 laktózy obsahujících norastemizol vyrobených podle předkládaného vynálezu jsou bez omezení talek, uhličitan vápenatý (například granule nebo prášek), mikrokrystalická celulóza, prášková celulóza, dextrany, kaolin, mannitol, kyselina křemičitá, sorbitol, škrob, předželatinizovaný škrob nebo jejich směsi.

io Směs pojivo/plnivo ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu je typicky přítomna v množství přibližně 50 až přibližně 99 % hmotnostních z farmaceutického prostředku.

Rozvolňovadla se používají pro umožnění rozpadu tablety ve vodném prostředí. Příliš velké množství rozvolňovadla poskytne tablety, které se mohou rozpadat v lahvičce působením atmosférické vlhkosti a které poskytnou dostatečné množství nenavázané vody pro zahájení a/nebo urychlení interakce norastemizolu s laktózou. Příliš malé množství nemusí dostačovat pro rozpadání a může tak měnit rychlost a rozsah uvolňování léčivé složky (složek) z dávkovači formy.

Pro výrobu dávkovačích forem norastemizolu vyrobených podle předkládaného vynálezu by mělo být tedy použito dostatečné množství rozvolňovadla, které není ani příliš malé ani příliš velké, aby došlo k nepříznivé změně uvolňování léčivé složky (složek). Množství použitého rozvolňovadla závisí na typu formulace a způsobu podávání a odborník v oboru je může snadno určit.

Typicky se používá přibližně 0,5 až přibližně 15 % hmotnostních rozvolňovadla, s výhodou přibližně 1 až přibližně 5 % hmotnostních rozvolňovadla.

Vhodnými rozvolňovadly použitelnými pro výrobu bezlaktózových 30 dávkovačích forem s obsahem norastemizolu vyrobených podle předkládaného vynálezu jsou bez omezení agar-agar, kyselina • · · β · · ·· • · ·· ··· ··· · · · ·

- 28 alginová, uhličitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, krospovidon, draselná sůl polacrilinu, sodná sůl glykolátu škrobu, škrob z brambor nebo tapioky, jiné škroby, předželatinizovaný škrob, další škroby, jíly, jiné algináty, jiné celulózové materiály, gumy nebo jejich směsi.

V závislosti na fyzikálně chemických vlastnostech norastemizolu je typicky žádoucí formulovat dávkovači formy norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, takovým způsobem, že se po podání pacientovi poměrně rychle rozpouštějí, například v žaludku pacienta. Ve výhodném provedení tedy farmaceutické prostředky norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, obsahují rozvolňovadlo s vysokou účinností, jako je například bez omezení sodná sůl kroskarmelózy nebo sodná sůl glykolátu škrobu.

Ať už je dávka jakákoliv, je třeba zabránit adhezi složek dávkovači formy k raznicím tabletovacího stroje. Pokud se například léčivo (například norastemizol) hromadí na povrchu raznice, způsobí dírkovitost povrchu tablety, která je proto nepřijatelná. Lepení léčiv nebo jiných složek dávkovači formy také v tomto případě vyžaduje nadbytečně vysoké vytlačovací síly při odstraňování tablety z formy. Nadměrné síly potřebné k vytlačováni mohou vést k vysokému podílu rozpadávání tablet a vzrůst výrobních nákladů, přičemž se nebere v úvahu nadměrné opotřebení, popřípadě vznik trhlin ve formách.

V praxi je možné lepení snížit vlhčením hmoty nebo použitím vysokých obsahů kluzných látek, například stearanu hořečnatého. Tento problém také minimalizuje volba soli léčiva s dobrými antiadhezivními vlastnostmi.

Jak bylo uvedeno, kluzná látka se používá pro zlepšení toku tabletovacího prášku bez laktózy s obsahem norastemizolu do tabletovacího stroje a pro zabránění lepení tablety ve formě po «·· · · · · · · • · ·· · φ * ······ • · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· · · · ··

- 29 vylisování tablety. Příliš málo kluzné látky neumožní výrobu tablet s uspokojivými vlastnostmi a příliš mnoho poskytne tabletu s hydrofobním povlakem nepropustným pro vodu. Protože kluzné látky jsou obvykle hydrofobní látky jako je kyselina stearová, stearan hořečnatý, stearan vápenatý apod., při použití příliš velkého množství kluzné látky může dojít k vytvoření pro vodu nepropustného hydrofobního povlaku. Pro vodu nepropustná hydrofobní povlak může dále inhibovat rozpadávání tablety a rozpouštění léčivé složky (složek). Mělo by být tedy použito dostatečné množství kluzné látky, které umožní snadné uvolnění vylisované tablety z formy bez vytvoření pro vodu nepropustné hydrofobní vrstvy, která nepříznivě interferuje s požadovaným rozpadáváním a/nebo rozpouštěním léčivé složky (složek).

Vhodné kluzné látky pro použití s dávkovacími formami bez laktózy s obsahem norastemizolu vyráběné podle předkládaného vynálezu zahrnují bez omezení stearan vápenatý, stearan hořečnatý, minerální olej, lehký minerální olej, glycerol, sorbitol, mannitol, polyethylenglykol, jiné glykoly, kyselinu stearovou, laurylsulfát sodný, talek, hydrogenovaný rostlinný olej (například podzemnicový olej, bavlníkový olej, slunečnicový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a sojový olej), stearan zinečnatý, ethyloleát, ethyllaurát, agar nebo jejich směsi. Dalšími lubrikanty jsou například syloidní silikagel (AEROSIL 200 vyráběný firmou W. R. Grace Co., Baltimore, MD), koagulovaný aerosol syntetického oxidu křemičitého (dodávaný na trh firmou Degussa Co., Piano, Texas), CAB-O-SIL (pyrogenní oxid křemičitý dodávaný firmou Cabot Co., Boston, Mass) nebo jejich směsi. Kluzná látka může být popřípadě přidána typicky v množství méně než přibližně 1 % hmotnostní farmaceutického prostředku.

Další třídou pomocných látek pro použití u dávkovačích forem norastemizolu jsou bez omezení protispékací látky, antimikrobiální ochranné látky, potahovací prostředky, barviva, vysoušedla, příchuti • flfl · · · · · · flflfl · · · · · · • · flfl · · fl flflfl··· • flflfl flfl flfl ·· flfl flflfl flflfl flfl flfl

- 30 a parfémy, plastifikátory, látky zvyšující viskozitu, sladidla, pufry, stabilizátory vlhkosti apod.

Vhodnými antimikrobiálními ochrannými látkami pro použití s dávkovacími formami norastemizolu neobsahujícími laktózu vyrobenými podle předkládaného vynálezu jsou bez omezení roztok chloridu benzalkonia, chloridu benzethonia, kyselina benzoová, benzylalkohol, butylparaben, cetylpyridiniumchlorid, chlorbutanol, kresol, kyselina dehydrooctová, ethylparaben, methylparaben, fenol, fenethylalkohol, octan fenylrtuťnatý, dusičnan fenylrtuťnatý, sorban draselný, propylparaben, benzoan sodný, dehydroacetát sodný, propionát sodný, kyselina sorbová, thimersol, thymol nebo jejich směsi.

Vhodnými potahovacími látkami pro použití s dávkovacími formami norastemizolu bez laktózy vyrobenými podle předkládaného vynálezu jsou bez omezení sodná sůl karboxymethylcelulózy, acetátftalát celulózy, ethylcelulóza, želatina, farmaceutická glazura, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza (například No. 2207, 2906, 2910), ftalát hydroxymethylcelulózy (například No. 200731, 220824), methylcelulóza, polyethylenglykol, ftalát polyfinylacetátu, šelak, sacharóza, oxid titaničitý, karnaubský vosk, mikrokrystalický vosk nebo jejich směsi. Množství potahovacího prostředku a vehikula (vodného nebo nevodného) použitého v prostředcích podle vynálezu se liší podle typu formulace a způsobu podávání a odborník v oboru je může snadno určit.

Podle předkládaného vynálezu může být popřípadě aplikován na tabletu s obsahem norastemizolu (například na tabletu ve tvaru kapsle, která se často označuje jako „caplet) povlak filmotvorného polymeru použitím jednoho nebo několika typů zařízení jako je běžná potahovací pánev, zařízení Accelacota, High-Cola nebo Worster air suspension column. Tato zařízení mají typicky systém odtahu pro odstraňování prachu a rozpouštědla nebo vodních par, aby se • · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··· ··· ·· ··

- 31 umožnilo rychlé sušení. Do potahovacích pánví mohou být také přidány rozprašovací trysky nebo jiná vhodná rozprašovací zařízení, aby bylo dosaženo způsobu postřikování vedoucího k rychlému a stejnoměrnému potažení jádra tablety. Za normálních okolností se přes lože tablet vede ohřívaný nebo chladný sušicí vzduch kontinuálním nebo střídavým způsobem s postřikovacím cyklem pro urychlení sušení filmotvorného roztoku. Pro nehygroskopické bezvodé velké částice nebo potahované farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahující reaktivní pomocné látky jako je laktóza jsou výhodné postupy bez použití vody, například potahování bez použití vody.

Potahovací roztok může být rozstřikován pomocí pneumatického vytlačování nebo systémů peristaltických čerpadel kontinuálně nebo v přerušovaném cyklu postřikování - sušení. Konkrétní typ nanášení postřikováním se volí v závislosti na sušicí schopnosti potahovací pánve.

Ve většině případů se potahovací materiál postřikuje, dokud nejsou bezlaktózové nehygroskopické bezvodé nebo potahované norastemizolové tablety složené z velkých částic stejnoměrně potaženy s požadovanou tloušťkou a dokud se nedosáhne požadovaného vzhledu tablety. Je možno nanášet mnoho různých typů povlaků, jako jsou enterosolventní povlaky, povlaky s pomalým uvolňováním nebo rychle se rozpouštějící typy povlaků pro rychle působící tablety. S výhodou se pro umožnění rychlejšího uvolňování aktivních složek a tím rychlejšího nástupu působení používají typy povlaků s rychlou rozpustností. Tloušťka povlaku filmotvorného polymeru naneseného na tabletu se může měnit. Je však výhodné, pokud tloušťka napodobuje vzhled, pocit (hmatový pocit a pocit v ústech) a funkci želatinové kapsle. Pokud se žádá rychlejší nebo opožděnější uvolňování terapeutické složky (složek), odborník v oboru může snadno určit typ filmu a jeho tloušťku, a zda má být film použit, v závislosti na vlastnostech jako je požadovaná hladina aktivní složky • · · ·

- 32 v krvi, rychlost uvolňování, rozpustnost aktivní složky a požadovaná účinnost dávkovači formy.

Mezi velké množství vhodných filmotvorných prostředků pro použití při potahování finální dávkovači formy, jako jsou například tablety obsahující bezlaktózové, nehygroskopické, bezvodé formulace, formulace složené z velkých částic nebo potahované formulace norastemizolu patří například methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza (PHARMACOAT 606 6 cps), polyvinylpyrrolidon (povidon), ethylcelulóza (ETHOCEL 10 cps), různé deriváty kyselin io methakrylových a esterů kyselin methakrylových, acetát-ftalát celulózy nebo jejich směsi.

Mezi vhodná barviva pro použití u bezlaktózových dávkovačích forem norastemizolu vyrobených podle předkládaného vynálezu patří bez omezení farmaceuticky přijatelná barviva a laky, karamel, červený oxid železitý, žlutý oxid železitý nebo jejich směsi. Vhodnými vysoušedly pro použití u bezlaktózových bezvodých formulací složených z velkých částic nebo potahovaných formulací s obsahem norastemizolu vyrobených podle předkládaného vynálezu jsou bez omezení chlorid vápenatý, síran vápenatý, silikagel nebo jejich směsi.

Vhodnými ochucovacími látkami pro použití s bezlaktózovými dávkovacími formami norastemizolu vyrobenými podle předkládaného vynálezu jsou bez omezení akácie, tragakant, mandlový olej, anethol, anýzový olej, benzaldehyd, kmín, kmínový olej, kardamomový olej, kardamomové semeno, složená kardamomová tinktura, třešňová šťáva, skořice, skořicový olej, hřebíčková silice, kakao, koriandrový olej, sušené listy Eriodycton glutinosum, eriodyctonový vodněalkoholový extrakt, ethylacetát, ethylvanilin, eukalyptový olej, fenyklový olej, lékořice, čistý lékořicový extrakt, kapalný lékořicový extrakt, levandulový olej, citrónový olej, menthol, menthylsalicylát, glutamát sodný, muškátová silice, silice pomerančovníkových (Citrus aurantium) květů, voda z pomerančovníkových (Citrus aurantium) ··· · · ···· • · · « · · · ······ ···· · · · · • · ·· · · · ··· · · · ·

- 33 květů, silice z pomerančovníkových květů, olej z pomerančové kůry, tinktura z kůry sladkých pomerančů (Citrus sinensis), listy máty peprné (Mentha piperita, peppermint), mátový olej, lihový mátový extrakt, extrakt z borového jehličí, růžový olej, extrakt vonných složek Rosa centifolia, listy máty klasnaté (Mentha spicata, spearmint), silice máty klasnaté, tolubalzámová tinktura, vanilka, vanilková tinktura a vanilin nebo jejich směsi.

Vhodnými plastifikátory pro použití s bezlaktózovými dávkovacími formami norastemizolu vyrobenými podle předkládaného vynálezu jsou bez omezení ricinový olej, diacetylované monoglyceridy, diethylftalát, glycerol, mono- a diacetylované monoglyceridy, polyethylenglykol, propylenglykol a triacetin ajejich směsi.

Vhodnými látkami zvyšujícími viskozitu pro použití v bezlaktózových dávkovačích formách norastemizolu vyrobených podle předkládaného vynálezu jsou bez omezení akácie, agar, kyselina alamová, monostearan hlinitý, bentonit, bentonitová suspenze, karbomer 934, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, sodná sůl karboxymethylcelulózy, sodná sůl karboxymethylcelulózy 12, karagenan, celulóza, mikrokrystalická celulóza, želatina, guarová guma, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza (No. 2208; 2906; 2910), křemičitan hořečnatohlinitý, methylcelulóza, pektin, polyvinylalkohol, povidon, silikagel, koloidní oxid křemičitý, alginát sodný, tragakant a xanthanová guma nebo jejich směsi.

Vhodnými sladidly pro použití s bezlaktózovými dávkovacími formami norastemizolu vyrobenými podle předkládaného vynálezu jsou bez omezení aspartam, dextrany, mannitol, sacharin, vápenatá sůl sacharinu, sodná sůl sacharinu, sorbitol, roztok sorbitolu nebo jejich směsi.

Vhodné pufrovací prostředky pro použití s bezlaktózovými dávkovacími formami norastemizolu vyrobenými podle předkládaného

Β Β Β Β Β B

BBB B

BBB

Β Β Β B

• Β Β ·

Β ΒΒΒ ΒΒΒ

Β Β

Β Β Β · vynálezu jsou bez omezení hydroxid hořečnatý, hydroxid hlinitý apod. nebo jejich směsi. Vhodnými stabilizátory vlhkosti jsou bez omezení glycerol a další stabilizátory nebo jejich směsi. Dávkovači formy norastemizolu podle předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat jednu nebo více z následujících látek: (1) prostředky zpomalující rozpouštění jako je parafin; (2) urychlovače absorpce jako jsou kvartérní amoniové sloučeniny; (3) smáčedla jako je například cetylalkohol a glycerol monostearát; (4) absorbenty jako je kaolin a bentonitový jíl; (5) antioxidanty jako jsou ve vodě rozpustné io antioxidanty (například kyselina askorbová, hydrochlorid cysteinu, hydrogensíran sodný, disíran sodný, siřičitan sodný apod.), antioxidanty rozpustné v oleji (například askorbylpalmitát, hydroxyanisol (BHA), butylovaný hydroxytoluen (BHT), lecitin, propylgalát, alfa-tokoferol apod.); a (6) chelatační činidla kovů, jako je kyselina citrónová, kyselina ethylendiamintetraoctová (EDTA), sorbitol, kyselina vinná, kyselina fosforečná apod.

Dávkovači formy norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, podle předkládaného vynálezu, mohou být také ve formě tvrdých nebo měkkých kapslí, například ze želatiny nebo jiných vhodných materiálů spolu s různými pomocnými látkami, které byly již dříve uvedeny v souvislosti s tabletami. Pro vytváření tablet se norastemizol kombinuje s jednou nebo více pomocnými látkami (například řediva, pojivá, rozvolňovadla, dispergační činidla, povrchově aktivní látky, kluzné látky, potahovací látky, příchuti, barviva, rozpouštědla, látky zvyšující viskozitu, suspendující látky, sladidla, barviva apod.) v různých podílech na tradičním tabletovacím vybavení jako jsou dvouvrstvé nebo „v“ mísiče známými způsoby pro výrobu chemicky a teplotně stabilních dávkovačích forem (například tablety, kapsle ve tvaru tablet

3o apod.) obsahující stejnoměrné rozdělení směsi terapeutických složek. Přesné množství každého z různých pomocných činidel může odborník ve farmacii snadno určit.

· · 99 99 · 9 9 9

999 9 9 · · · ·

9· · · 9 9 9 · · 9 9 9 ·

9999 · 9 99

99 999 999 »9 9·

- 35 Výroba dávkovačích forem norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, ve velkém měřítku podle předkládaného vynálezu může vyžadovat přídavek aditiv k terapeutickým složkám, včetně bez omezení řediv, pojiv, kluzných látek, rozvolňovadel, barviv, příchutí, sladidel apod. nebo jejich směsí. Zavedením těchto a dalších aditiv je možno vyrábět řadu dávkovačích forem (například tablety, kapsle, tablety ve tvaru kapslí, pilulky apod.). Sem patří například tvrdé želatinové kapsle, kapsle ve tvaru tablet, cukrem potahované tablety, io enterosolventní tablety pro zpožděné působení, vícekrát lisované tablety, tablety s prodlouženou dobou působení, tablety pro tvorbu roztoků, šumivé tablety, bukální a sublingvální tablety, pilulky apod. Cukerný povlak s výhodou neobsahuje laktózu nebo mono- nebo disacharidy s výjimkou případů, kdy formulace norastemizolu v podstatě neobsahují nenavázanou vodu.

Tablety dávkovači formy norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, podle předkládaného vynálezu, se typicky vyrábějí litím, lisováním nebo některou obecně používanou metodou pro výrobu tablet. Obvykle se však ve velkovýrobním měřítku připravují lisované tablety, zatímco lité tablety se často používají v malém měřítku. Jsou například tři obecné způsoby výroby tablet pro výrobu dávkovačích forem norastemizolu: (1) metoda granulace za mokra; (2) metoda granulace za sucha; a (3) přímé lisování. Tyto metody jsou odborníkům v oboru dobře známy, viz Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 16. a 18. vydání, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1980 a 1990), viz také U. S. Pharmacopeia XXI, U. S. Pharmacopeial Convention, lne., Rockville, Maryland (1985). Pro nehygroskopické nebo bezvodé dávkovači formy se s výhodou nepoužívá granulace za mokra.

Podle předkládaného vynálezu je možno vyrobit různé formulace tablet dávkovači formy norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou φ · · 9 9 9 9 · ·· · • · · 9 9 ····

99 9 9 9 999999 • 999 99 99

99 999 999 99 99

- 36 nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice. Sem patří dávkovači formy tablet jako jsou cukrem potahované tablety, filmem potahované tablety, enterosolventní tablety, vícekrát lisované tablety, tablety s prodlouženým působením apod. Dávkovači formy potahovaných tablet norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, potahované cukrem (sugar-coated tablets, SCT) jsou lisované tablety s cukerným povlakem. Tyto povlaky mohou být zbarvené a jsou výhodné při potahování léčivých látek, které mají nepříjemnou chuť io nebo zápach a při ochraně látek citlivých na oxidaci. Dávkovači formy filmem potahovaných tablet norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, potahované filmem (film-coated tablets, FCT) jsou lisované tablety, které jsou potaženy tenkou vrstvou nebo filmem ve vodě rozpustného materiálu. Je možno použít celé řady polymerních látek s filmotvornými vlastnostmi. Filmový povlak propůjčuje tabletě stejné obecné vlastností jako cukerný povlak, přičemž výhodné je podstatné snížení doby nutné pro operaci potahování. Enterosolventní tablety jsou pro použití v předkládaném vynálezu také vhodné.

Enterosolventní dávkovači formy norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, v enterosolventní úpravě (enteric-coated tablets, ECT) jsou lisované tablety potažené látkami, které odolávají rozpouštění v žaludeční kapalině, ale rozpadají se ve střevě.

Enterosolventní povlak může být použit pro tablety obsahující léčivé složky, které se inaktivují nebo ničí v žaludku, pro léčivé složky, které dráždí sliznici nebo jako prostředek pro opožděné uvolňování léčivé složky.

Dávkovači formy norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, vyráběné vícenásobným lisováním (multiple compressed tablets, MCT) jsou lisované tablety vyráběné více než jedním cyklem lisování, jako ·· · · 9 9 9 999999

9999 99 99 ·· 9· ··· 999 99 99

- 37 jsou vrstvené tablety nebo lisováním potahované tablety. Vrstvené tablety se vyrábějí lisováním dalšího tabletového granulátu na předem slisovaný granulát. Operaci je možno opakovat pro výrobu vícevrstevných tablet obsahujících dvě, tři nebo více vrstev. Pro výrobu vrstvených tablet jsou nutné zvláštní tabletovací lisy, viz například US patent No. 5,213,738, který se zařazuje jako celek odkazem.

Lisováním potahované tablety jsou další formou lisovaných tablet. Tyto tablety, které se také označují jako potahované za sucha, io se vyrábějí přivedením již předem vylisovaných tablet do tabletovacího stroje a nalisováním další vrstvy granulátu kolem předem vytvořených tablet. Tyto bezlaktózové, nehygroskopické nebo bezvodé tablety norastemizolu mají všechny výhody lisovaných tablet, například drážkování, popisování, rychlost rozpadu apod., přičemž si zachovávají i výhody cukrem potahovaných tablet, tj. maskování chuti léčivé látky v jádru tablety. Lisováním potahované tablety mohou být také použity pro oddělení nekompatibilních léčivých složek. Mohou být dále použity pro opatření jádra tablety enterosolventním povlakem. Oba typy norastemizolových tablet, tj. vrstvené tablety a lisováním potahované tablety mohou být použity například při návrhu dávkovačích forem s prodlouženým účinkem.

Dávkovači formy norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, ve formě tablet s prodlouženým účinkem, mohou obsahovat lisované tablety sestavené tak, aby docházelo k uvolňování léčivé složky způsobem, který zabezpečuje podávání léčiva po delší dobu. Existuje velké množství typů tablet, mezi které patří tablety se zpožděným působením, ve kterých se uvolňování léčivé složky zamezí po určitou dobu po podání nebo do dosažení určitých fyziologických podmínek.

Mohou být vytvořeny tablety s opakovaným působením, které periodicky uvolňují úplnou dávku léčivé látky do gastrointestinálních tekutin. Je také možno vytvořit tablety s prodlouženým uvolňováním,

φ · φφ φφ • · · · · φ · φ • · · · · φ • · · φ ······ φ φ φ ·

ΦΦ· ·ΦΦ φφ φφ které kontinuálně uvolňují části obsaženého léčiva do gastrointestinálních tekutin.

Způsob výroby a druh aditiv používaný v dávkovačích formách norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, se volí tak, aby měla formulace ve formě tablety požadované fyzikální vlastnosti a aby bylo možné rychlé lisování tablet. Po vylisování by měly mít tablety s výhodou řadu dalších vlastností jako dobrý vzhled, tvrdost, schopnost rozpadávání a stejnoměrnost, které jsou ovlivněny jak způsobem výroby, tak i aditivy přítomnými v tabletové formulaci.

Základní jednotka u všech zařízení pro výrobu tablet obsahuje dolní razidlo, které se zasouvá do matrice zdola a horní razidlo, které má obecně hlavici stejného tvaru a rozměrů jako dolní razidlo, a které vstupuje do vnitřního prostoru matrice shora poté, co tabletovací materiál naplní dutinu matrice. Tableta se tvoří tlakem přiloženým na razidla. Potom se tableta z matrice vytlačí. Hmotnost tablety je určena objemem materiálu, který vyplní dutinu matrice.

Schopnost granulátu dávkovači formy norastemizolu, která neobsahuje laktózu, je nehygroskopická, bezvodá a obsahuje velké a potahované částice, volně vtékat do dutiny matrice je důležitá pro zajištění stejnoměrného plnění. Sypkost granulátu je také důležitá vlastnost pro zajištění trvalého pohybu granulátu ze zdroje nebo zásobníku. Navíc, pokud tabletový granulát nemá soudržné vlastnosti, po vylisování je tableta křehká a při manipulaci se rozpadá. Ještě dále, protože se razidla musí volně pohybovat v matrici a tableta musí být snadno vytlačitelná z pracovních ploch razidel, tabletovací materiál musí mít takový stupeň lubrikace, který minimalizuje tření a umožňuje vyjmutí lisované tablety. Pro umožnění granulace může být přidáno granulační činidlo. Množství použitého granulačního činidla závisí na typu formulace a způsobu podávání a odborník v oboru je může snadno určit. Typicky se ve farmaceutických formulacích používá ·· 4 4 4 4 4 4 44 4

444 4 4 4444

4 · 4 4 4 44444*

4444 44 44

44 444 444 44 44

- 39 přibližně 5 až přibližně 15 % hmotnostních granulačního prostředku. Pokud je v bezvodých nebo nehygroskopických prostředcích podle vynálezu přítomna laktóza, granulační prostředek by měl být s výhodou nevodný.

Dále je třeba uvést, že stabilní dávkovači formy norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, nebo jsou v jiných dávkovačích formách, si za podmínek normální manipulace a skladování po celou dobu životnosti zachovávají původní velikost, tvar, hmotnost a zbarvení. io Fyzikální nestabilitu potahovaných tablet naznačuje například větší množství prášku nebo pevných částic u dna zásobníku, praskliny nebo šupinky na povrchu tablety nebo objevení se krystalů na povrchu tablet nebo na stěnách zásobníku. Pro zjišťování, zda mají tablety dostatečnou fyzikální stabilitu, lze tedy použít mírného, stejnoměrného a reprodukovatelného třepání a převracení v bubnu. Tvrdost tablet je možno stanovit komerčně dostupnými zařízeními pro zjišťování tvrdosti. Navíc by se neměla s časem znatelně měnit dostupnost aktivní složky in vitro.

Bezlaktózové farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také formulovány ve formě měkkých elastických želatinových kapslí běžnými způsoby, které jsou v oboru dobře známy (viz například Ebert, Pharm. Tech., 1(5): 44 - 50 (1977). Měkké elastické želatinové kapsle mají měkký kulovitý želatinový obal, který je poněkud silnější než obal tvrdých želatinových kapslí, přičemž želatina je plastifikována přídavkem glycerolu, sorbitolu nebo podobného polyolu. Tvrdost obalu kapsle může být měněna změnou druhu želatiny a množstvím plastifikátoru a vody. Obaly z měkké želatiny mohou obsahovat ochrannou látku (jako jsou methyla propylparabeny a kyselina sorbová) pro zabránění růstu hub. Aktivní složka může být rozpuštěna nebo suspendována v kapalném vehikulu nebo nosiči, jako jsou rostlinné nebo minerální oleje, glykoly jako ·· ·· ··· *·· ·· ··

- 40 polyethylenglykol a propylenglykol, triglyceridy, povrchově aktivní látky jako polysorbáty nebo jejich kombinace.

Tablety a jiné dávkovači formy farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu jako jsou dražé, kapsle, pilulky a granule mohou být popřípadě drážkovány nebo opatřeny povlaky a obaly, jako jsou enterosolventní povlaky a jiné povlaky známé ve farmaceutickém průmyslu.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také formulovány tak, aby poskytovaly pomalé nebo řízené uvolňování aktivní složky pomocí použití například hydroxypropylmethylcelulózy v různých poměrech pro získání požadovaného profilu uvolňování, jiných poíymemích matric, lipozomů a/nebo mikročástic.

Pokud není uvedeno jinak, všechna procenta uváděná v přihlášce jsou procenta hmotnostní, vztažená na celkovou hmotnost všech složek v konkrétní dávkovači formě.

Dávkovači formy norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, podle předkládaného vynálezu, mohou dále obsahovat například analgetickou látku, látku snižující překrvení, látku potlačující kašel nebo zvyšující vykašlávání.

Nekompatibila norastemizolu s laktózou je ilustrována v tabulce I níže. Byl hodnocen vliv laktózy na norastemizol při různých teplotách (např. 25 °C, 40 °C a 60 °C) při různé relativní vlhkosti (například 60 % a 75 % relativní vlhkosti) v různých časech (například 0, 1 týden, 1 měsíc, 2 měsíce, 3 měsíce, 6 měsíců a 9 měsíců). Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce I. Množství nečistot v testovaných kapslích bylo měřeno vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC) a je v tabulce I uvedeno jako procento testované dávkovači formy. Je třeba uvést, že změna barvy z počátečního bílého neprůhledného vzhledu naznačuje nekompatibilitu mezi norastemizolem a laktózou, která je potvrzena zvýšenými obsahy nečistot detekovanými pomocí HPLC.

·«···· * • · · ·· • · · ·

Φ 9 » · 9 • · · · · ·· ·· ··· ·· ·· • · · · • 9 9 9 • 999 999

9

Tabulka 1: Stabilita kapslí obsahujících norastemizol

Stanovení HPLC (%)	101,0	97,1	99,3	95,7	99,9	, 96,8 I	94,7	98,5	98,9	95,0	88,2	78,5	r- o r-	83,0	neprovedeno
Nečistoty HPLC (%)	0,10	0,12	0,25	0,39	0,35	1,53	1,63	0,46	1,45	3,42	7,40	O 00 00~	22,92	13,90	36,87
Vzhled	bílé neprůhledné kapsle	bílé neprůhledné kapsle	bílé neprůhledné kapsle	bílé neprůhledné kapsle	bílé neprůhledné kapsle	žlutobílé neprůhledné kapsle	bělavé neprůhledně kapsle	bílé neprůhledné kapsle	bílé neprůhledné kapsle	bílé neprůhledné kapsle	mírně tmavě bělavé kapsle	béžové neprůhledné kapsle	béžové neprůhledné kapsle	bílé neprůhledné kapsle	bílé neprůhledné kapsle
Čas	O	1 týden	1 měsíc	2 měsíce	3 měsíce	6 měsíců	9 měsíců	1 týden	1 měsíc	2 měsíce	3 měsíce	6 měsíců	9 měsíců	1 týden	1 měsíc
Relativní vlhkost (%)	09	09	09	09	09	09	09	75	75	75	75	75	75	75	75
Teplota (°C)	25	25	25	25	25	25	25	40	40	40	40	40	40	09	09

0000 00 0 · ·0 00 • •0 00 00 0000 ··· 0 0 0000

0* 0 0 0 000 000

0000 00 0 0

00 000 000 00 0«r

- 42 Vysvětlivky k tabulce 1:

* Stabilita norastemizolu naplněného do tvrdých želatinových kapslí s laktózou, přibližně 25 mg norastemizolu a 4,975 g laktózy; i při teplotě 25 °C měly tablety zvýšený obsah nečistot (nečistoty HPLC) a sníženou účinnost in vitro (test HPLC) po 6 měsících a 9 měsících, což ukazuje na nekompatibilitu mezi laktózou a norastemizolem.

Výsledky tedy ukazují, že pokud se norastemizol formuluje s laktózou, plní do tvrdých želatinových kapslí a skladuje io v nehermeticky uzavřeném zásobníku, formulace není chemicky stabilní při zvýšené teplotě a vlhkosti. Navíc i při teplotě 25 °C a relativní vlhkosti 60 % vykazovaly kapsle s obsahem norastemizolu a laktózy zvýšený obsah nečistot a sníženou účinnost in vitro po šesti a devíti měsících, což ukazuje na nekompatibilitu mezi norastemizolem a laktózou.

Ve snaze o identifikaci pomocných látek jiných než laktóza vhodných pro použití s norastemizolem byla provedena studie pomocných látek u řady tříd dalších pomocných látek. Příklady pomocných látek, které byly testovány, jsou kukuřičný škrob, dihydrát síranu vápenatého, stearan vápenatý, sacharóza, fruktóza, uhličitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, maltodextrin, CaHPO4 . 2H2O, CaHPCU, stearan hořečnatý, škrob Starch 1500®, sodná sůl kroskarmelózy a jejich směsi.

Vliv různých pomocných látek na degradaci norastemizolu je znázorněn v obr. 2, kde byly vystaveny kombinace norastemizol/pomocná látka teplotě 60 °C a relativní vlhkosti 75 % a uchovávány v nehermeticky uzavřeném zásobníku, což jsou typické podmínky pro studie kompatibility pomocných látek.

Jak je vidět z obr. 2, norastemizol a laktóza jsou jasně nekompatibilní, protože dojde k silnému poklesu účinnosti léčiva.

• · · · • · · · · · fefe • fe fefe fefefe fefefe fefe fefe

-43 Takový drastický pokles však již není vidět u dalších směsí norastemizolu a jiných pomocných látek. Denní dávka však musí být upravena tak, aby brala v úvahu rozdíly v účinnosti mezi pomocnými látkami uvedenými a ilustrovanými na obr. 2.

Obr. 2 také poskytuje určitou informaci o tom, že monoa disacharidové pomocné látky by také ve výhodném provedení neměly být ve formulacích s norastemizolem používány, například jak ukazuje degradace pozorovaná u kombinací norastemizol/sacharóza.

Vžše uvedené výsledky byly získány použitím zásobníků se io šroubovacími víčky, vysoké teploty a vlhkosti, což je všeobecně přijímaný způsob určování interakcí sloučenin s pomocnými látkami za podmínek zrychleného testování. Přihlašovatelé také zjistili, že samotný norastemizol skladovaný za podmínek vysoké vlhkosti (tj. vystavený významnému množství nenavázané vody) je po dlouhou dobu extrémně stabilní.

Další studie byla prováděna pro zjištění účinků změn vlhkosti na interakce laktóza/norastemizol.

Ve 20 ml lahvičkách z hnědého skla opatřených víčky uzavíratelnými lisováním byly připraveny následující vzorky:

čistý norastemizol norastemizol 20 %/laktóza 80 % norastemizol 20 %/laktóza 80 % s 5 % H2O norastemizol 1 %/laktóza 99 % norastemizol 1 %/laktóza 99 % s 5 % H₂O

Uzavřené lahvičky byly udržovány 14 dnů při teplotě 60 °C a bylo testováno množství norastemizolu.

Výsledky ukazují, že nekompatibilita norastemizolu a laktózy se 30 značně omezí, pokud není přítomna nenavázaná voda a lahvička je • · · · ···· · · · · ·· »· ··· ··· ·· ··

- 44 hermeticky uzavřena. Je ovšem výrazný vliv vlhkosti na rychlost reakce. V případech kde nebyla nenavázaná voda účelově přidána do dobře uzavřených lahviček, výsledky se v podstatě nelišily od kontroly, tj. čistého norastemizolu. Byla pozorována snížená účinnost v přítomnosti nenavázané vody, zatímco bez přítomnosti nenavázané vody bylo snížení účinnosti srovnatelné s bezlaktózovým nebo čistým norastemizolem.

% norastemizolu (výsledky testu) čistý norastemizol 96,90 norastemizol 20 %/laktóza 80 % 98,33 norastemizol 20 %/laktóza 80 % s 5 % H₂O 65,16 norastemizol 1 %/laktóza 99 % 92,59 norastemizol 1 %/laktóza 99 % s 5 % H₂O 77,22 io Dávkovači formy norastemizolu, které neobsahují laktózu, jsou nehygroskopické, bezvodé a obsahují velké a potahované částice, jako je pililka, tableta nebo kapsle, mohou být vytvořeny kombinací norastemizolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s jedním nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů jak bylo popsáno výše ve farmaceuticky kompatibilních množstvích pro získání dávkových forem obsahujících jednotkové dávky norastemizolu přibližně 1 mg až přibližně 200 mg norastemizolu a s výhodou obsahujících od přibližně 2 mg do přibližně 100 mg norastemizolu. Dávkovači forma tableta, pilulka nebo kapsle může být vyrobena například v oboru známými způsoby včetně granulace za mokra, granulace za sucha nebo lisováním. U nehygroskopických nebo bezvodých formulací není opět granulace za mokra použitelná. Je také možno použít dalších v oboru známých způsobů formování tablet, pilulek a kapslí. Pro formulaci tablet a pilulek je výhodné lisování. Pro kapsle jsou výhodné obaly • « ··· · · ··· • · ·« · · · ·· · • · · · · · · ·· · · ··· · ·· ··

- 45 tvrdých želatinových kapslí, které se plní norastemizolem a jednou nebo více pomocnými látkami.

STARCH 1500® je předželatinizovaný škrob vyráběný firmou Colorcon Ltd., který se nedoporučuje používat v množstvích vyšších než 75 % hmotnostních. Navíc, pokud se použije jako kluzná látka spolu s materiálem STARCH 1500® stearan hořečnatý, nemělo by být použito větší množství stearanu hořečnatého než 0,25 % hmotnostních, protože by to mělo nepříznivý vliv na rozpouštění. Tento nepříznivý vliv na rozpouštění u formulací s obsahem materiálu ío STARCH 1500® a více než 0,25 % hmotnostními stearanu hořečnatého je zvláště důležitý u sloučenin s relativně nízkou rozpustností ve vodě, jako je norastemizol.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 znázorňuje chemickou strukturu norastemizolu.

Obr. 2 je sloupcový graf ukazující změnu počáteční účinnosti dávkovači formy norastemizolu s různými farmaceutickými pomocnými látkami, jestliže se dávkovači forma vystaví teplotě 60 °C při realtivní vlhkosti 75 % v zásobnících, které nejsou hermeticky uzavřeny (například lahvičky se šroubovacím víčkem).

Po popisu vynálezu budou vynález ilustrovat následující výhodná provedení v souladu s předkládanými nároky. Rozumí se, že příklady jsou ilustrativní a neomezí předmět nebo rozsah přiložených nároků.

• · · · · <

• 4 ·· ··

- 46 Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Jednotkové dávkovači formy tvrdé želatinové kapsle (bez laktozy)

Složení	Kapsle 2,5 mg množství v mg	Kapsle 5 mg množství v mg	Kapsle 20 mg množství v mg
Norastemizol	2,5	5,0	20,0
Mikrokrystalická celulóza	90,0	90,0	90,0
Předželatinizovaný škrob	100,3	97,8	82,8
Kroskarmelóza	7,0	7,0	7,0
Stearan hořečnatý	0,2	0,2	0,2

Příklad 2: Jednotkové dávkovači formy tvrdé želatinové kapsle (nehygroskopické)

Složení	Kapsle 2,5 mg množství v mg	Kapsle 5 mg množství v mg	Kapsle 20 mg množství v mg
Norastemizol	2,5	5,0	20,0
Monohydrát a-laktózy	197,3	144,8	179,8
Stearan hořečnatý	0,2	0,2	0,2

Příklad 3: Jednotkové dávkovači formy tvrdé želatin, kapsle (bezvodé)

Složení	Kapsle 2,5 mg množství v mg	Kapsle 5 mg množství v mg	Kapsle 20 mg množství v mg
Norastemizol	2,5	5,0	20,0
AVICEL-PH-103	50,0	50,0	50,0
Starch 1500 LM	97,3	94,8	79,8
Bezvodá a-laktóza	50,0	50,0	50,0
Stearan hořečnatý	0,2	0,2	0,2

• · · · · · »· · ·

Aktivní složka se prošije a smísí s uvedenými pomocnými látkami. Směs se plní do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti použitím vhodných zařízení a způsobů známých v oboru (viz Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16. nebo 18.

vydání, zařazeno odkazem jako celek).

Jiné dávky mohou být připraveny změnou hmotnosti plnění a v případě nutnosti změnou velikosti kapsle. Může být vytvořena jakákoliv stabilní formulace tvrdé želatinové kapsle, která neobsahuje laktózu, není hygroskopická a je bezvodá.

Příklad 4: Lisované tabletové formulace (bez laktózy)

Složení	Tableta 2,5 mg množství v mg	Tableta 5 mg množství v mg	Tableta 20 mg množství v mg
Norastemizol	2,5	5,0	20,0
Mikrokrystalická celulóza	90,0	90,0	90,0
Předželatinizovaný škrob	100,3	97,8	82,8
Kroskarmelóza	7,0	7,0	7,0
Stearan hořečnatý	0,2	0,2	0,2

Aktivní složka se prošije vhodným sítem a smísí s nelaktózovými pomocnými látkami, až dojde k vytvoření stejnoměrné směsi. Suchá směs se prošije a smísí se stearanem hořečnatým. Získaná prášková směs se potom lisuje do tablet požadovaného tvaru a velikosti. Tablety s jiným obsahem účinných látek je možno vyrobit změnou poměru aktivní složky (tj. norastemizolu) k pomocné látce (látkám) nebo změnou hmotnosti tablety.

Příklad 5: Granulace za mokra (bez laktózy)

Složení

Množství na tabletu (mg)

φ φ • · · ·»

	Formulace A	Formulace B	Formulace C
Norastemizol	25	50	100
Předželatinizovaný škrob	100 - 150	100 - 125	50 - 100
Mikrokrystalická celulóza	0 - 75	0 - 50	0 - 50
Povidon	7,5	-	7,5
Polyethylenglykol	-	10-30	-
Kroskarmelóza	10	-	10
Sodná sůl glykolátu škrobu	-	5 - 15	-
Stearan hořečnatý	1,5	1,5	1,5
Barvivo FDC Yellow #2 lake	1,25	1,25	1,25

Aktivní složka se prošije vhodným sítem a smísí s nelaktózovými pomocnými látkami (vyjma poloviny množství kroskarmelózy (nebo sodné soli glykolátu škrobu) a veškeré mikrokrystalické celulózy) a míchá se až do vytvoření stejnoměrné směsi. Přidá se vhodný objem vody a prášek se granuluje. Po usušení se granule prošijí a smísí s mikrokrystalickou celulózou, zbytkem kroskarmelózy nebo sodné soli glykolátu škrobu a krátce smísí se stearanem hořečnatým. Získaný volně sypký prášek se potom lisuje do tablet požadovaného tvaru w a velikosti. Tablety s jiným obsahem účinných látek mohou být vyrobeny změnou poměru aktivní složky (tj. norastemizolu) k pomocným látkám nebo modifikací hmotnosti tablety.

»000 00 ·

0 ··

0 0 » 0 0 0

0 0 · 000 000

0

Příklad 6: Tablety vyrobené přímým lisováním

Složení	Množství na tabletu (mg)
	Formulace A	Formulace B
Norastemizol	25	50
Předželatinizovaný škrob	12,5	12,5
Mikrokrystalická celulóza	205	180
Oxid křemičitý	0,625	0,625
Laurylsulfát sodný	1,25	1,25
Kroskarmelóza	2,5	2,5
Stearan hořečnatý	2	2
Barvivo FDC Yeilow #2 lake	1,25	1,25

Aktivní složka se prošije vhodným sítem a mísí s nelaktózovými pomocnými látkami (s výjimkou stearanu hořečnatého) až do vytvoření stejnoměrné směsi. Suchá směs se prošije a krátce smísí se stearanem hořečnatým. Získaná prášková směs se potom lisuje do tablet požadovaného tvaru a velikosti. Tablety s jiným obsahem účinné látky mohou být vyrobeny změnou poměru aktivní složky (tj. norastemizolu) k pomocným látkám nebo modifikací hmotnosti tablety.

ίο I když byl předkládaný vynález popsán na konkrétních provedeních, odborníkům v oboru bude zřejmé, že je možno provést různé změny a modifikace, aniž by došlo k odchýlení od myšlenky a rozsahu vynálezu tak jak je definován v nárocích.

Zastupuje:

Claims (25)

1. Farmaceutický prostředek neobsahující laktózu,

5 vyznačující se tím, že obsahuje norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a alespoň jednu nelaktózovou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.

2. Pevný farmaceutický prostředek obsahující norastemizol nebo io jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, vyznačující se tím, že uvedeným nosičem není laktóza.

3. Prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se

15 t í m , ž e dále obsahuje kluznou látku, rozvolňovadlo nebo jejich směsi.

4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e alespoň jedna nelaktózová farmaceuticky přijatelná

20 pomocná látká obsahuje sodnou sůl kroskarmelózy, sodnou sůl mikrokrystalické celulózy, předželatinizovaný škrob a stearan hořečnatý.

5. Prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se

25 tím, ž e je v podstatě prostý všech mono- nebo disacharidů.

··· 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 ·»*···

9 · · · 9 9 9 9

99 99 999 999 99 99

- 51

6. Teplotně stabilní pevný farmaceutický prostředek neobsahující laktózu, vyznačující se tím, že se skládá v podstatě z norastemizolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky.

7. Chemicky stabilní pevný farmaceutický prostředek neobsahující laktózu, vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 1 až přibližně 50 % hmotnostních norastemizolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a přibližně 99 až přibližně io 50 % hmotnostních alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky.

8. Prostředek podle nároku 1 nebo 7, vyznačující se tím, že norastemizol je přítomen v množství od přibližně

15 1 mg do přibližně 200 mg.

9. Prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e norastemizol je přítomen v množství od přibližně 2 mg do přibližně 100 mg.

10. Prostředek podle nároku 1 nebo 7, vyznačující se tím, že norastemizol je přítomen v množství terapeuticky účinném pro léčení alergického onemocnění.

25

11. Pevný farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, mikrokrystalickou celulózu, předželatinizovaný škrob, stearan hořečnatý a sodnou sůl kroskarmelózy.

···«*< 9 9 · · 99

12. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že je v dávkovači formě tablety nebo kapsle.

999 9 9 9999

99 99 9 9 9 99*999

9999 99 99

99 99 999 999 99 99

- 52 5

13. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje enterosolventní povlak.

14. Způsob léčení alergických onemocnění u savce, který zahrnuje w podávání terapeuticky účinného množství farmaceutického prostředku podle nároků 1 nebo 2.

15. Způsob podle nároku 14, kde uvedeným savcem je člověk.

15

16. Způsob podle nároku 14, kde alergickým onemocněním je alergická rýma.

17. Bezvodý farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje norastemizol nebo jeho farmaceuticky

20 přijatelnou sůl a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.

18. Bezvodý farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že alespoň jednou

25 farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou je laktóza.

19. Pevný farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje norastemizol nebo jeho farmaceuticky • · I • · · 4 ·· · ·

- 53 99» • · přijatelnou sůl, alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku a laktózu, kde uvedený prostředek je v podstatě prostý nenavázané vody.

5

20. Farmaceutický prostředek podle nároku 17 nebo 19, kde alespoň jedna farmaceuticky přijatelná pomocná látka je zvolena ze skupiny pomocných látek s malým obsahem vlhkosti nebo bezvodých.

io

21. Bezvodý farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 1 až přibližně 50 % hmotnostních norastemizolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a 99 až přibližně 50 % hmotnostních jedné nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek.

22. Pevná jednotková dávková forma, vyznačující se tím, že obsahuje bezvodý prostředek podle nároku 20 nebo 21 v hermeticky uzavřené fólii, hermeticky uzavřeném zásobníku, blisterovém balení nebo odtrhávacím zásobníku.

23. Nehygroskopický farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek.

24. Nehygroskopický farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou látkou je laktóza.

• · Β Β * · · · » Β Β Β

ΒΒ Β BBB

- 54 25. Nehygroskopický farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, laktózu a jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, přičemž

5 uvedený prostředek v podstatě neobsahuje nenavázanou vodu.

26. Pevný nehygroskopický farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, alespoň jednu io farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku a laktózu.

27. Farmaceutický prostředek podle nároku 24 nebo 25, vyznačující se tím, že jedna nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek je zvolena ze

15 skupiny nehygroskopických pomocných látek nebo pomocných látek s nízkým obsahem vlhkosti.

28. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, 24, 25 nebo 26, vyznačující se tím, že laktóza je hydratovaná.

29. Způsob léčení alergického onemocnění u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství prostředku podle nároku 24 nebo 25.

25 30. Způsob podle nároku 29, kde uvedeným savcem je člověk.

31. Způsob podle nároku 29, kde uvedeným alergickým onemocněním je alergická rýma.

• · · · • · · ► · ·

- 55 onemocněni se tím, nebo jeho

32. Farmaceutický prostředek pro léčení indukovaných histaminem, vyznačující ž e obsahuje velké částice norastemizolu farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.

33. Farmaceutický prostředek obsahující velké částice podle nároku 32, vyznačující se tím, že pomocná látka obsahuje laktózu.

34. Farmaceutický prostředek obsahující velké částice podle nároku 32, vyznačující se tím, že přibližně 40 % hmotnostních nebo více velkých částic norastemizolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli obsahuje částice s velikostí 200 pm nebo větší.

35. Pevný farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění indukovaných histaminem, obsahující terapeuticky účinné množství potaženého norastemizolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, ž e obsahuje norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl potaženou inertním potahovacím prostředkem a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.

36. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 35, vyznačující se tím, že pomocná látka obsahuje laktózu.

• · · · » 9 9 » ♦ ·9 9··

- 56 37. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 35, vyznačující se tím, že potažený norastemizol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl obsahuje granulovanou formulaci norastemizolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli

5 a farmaceuticky přijatelnou inertní pomocnou látku, kde uvedená granulovaná formulace je potažena inertním potahovacím prostředkem.

38. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 35 nebo 37, io vyznačující se tím, že inertní potahovací prostředek obsahuje inertní filmotvorný prostředek v rozpouštědle.

39. Pevný farmaceutický prostředek podle nároku 38,

15 vyznačující se tím, že uvedený inertní filmotvorný prostředek je zvolený ze skupiny methylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, methylhydroxyethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a jejich směsí.

40. Způsob léčení alergického onemocnění u savce, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství prostředku podle nároku 32 nebo 35.

25 41. Způsob podle nároku 40, kde uvedeným savcem je člověk.

42. Způsob podle nároku 40, kde uvedeným alergickým onemocněním je alergická rýma.

Zastupuje: