PT90689B

PT90689B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo ibuprofen em associacao com um piperidinoalcanol

Info

Publication number: PT90689B
Application number: PT90689A
Authority: PT
Inventors: Herbert Schock; David Francis Long; William Richard Nadler
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1988-06-01
Filing date: 1989-05-30
Publication date: 1993-12-31
Also published as: DK265489A; PT90689A; AU615751B2; EP0348683B1; JP2757017B2; FI892640A0; AU3580089A; EP0348683A1; KR0126129B1; NZ229325A; HUT52367A; US4999226A; KR900017573A; CA1327011C; HU202746B; DK174638B1; FI90205B; IL90461A0; IE61182B1; FI90205C

Description

' A presente patente de invenção e uma continuação em parte da patente de invenção norte-americana com o nÇ de Série 200.817.depositada em 1 de Junho de 1988.

A oresente invenção diz respeito a composiçoes farmacêuticas contendo ibuprofen em associação com um pi De ri dinoa 1canol como anti-histamínico.

Como ê do conhecimento dos entendidos na matéria, muitos dos produtos a^tu’ 1 mente disponíveis pa**a o tratamento da sintomatologia associada a doenças tais como constipação comum, rinite sazonal, cefaletas dos seios, sinusite, etc., contêm múltiDlos agentes terapêuticos. Muitos destes produtos contêm um anti-histamínico em associação com um analgésico. Podem conter também um descongestionante simoaticomimetico. Estas associações são úteis para os doentes uma vez que os aliviam de numerosos sin to^as sem ingerir múltiplos medicamentos.

Nas patentes de invenção norte-americanas nQs 3 878 217, 4 254 129 e 4 285 957 descreve-se um grande número de derivados

de niperidinoal canol que exibem propriedades anti-histamínicas .

Especificamentn incluído no âmbito destas patentes encontra-se o ^6-/4-(1.1-di meti1eti1)-fen i17-4-(h i droxi feni1 me ti 1)-1-pi peri di n£ butanol . conhecido genericamente por terfenadine. Este agente , comereialmente disponível, tem tido grande aceitação por parte dos consumidores.

Recentemente tentou-se preparar formas de dosagem conteji do estes pi peri di noal canõi s como agentes anti-histamínicoe em sociação com outros agentes terapêuticos.

Uma destas tentativas consistiu em preparar comprimidos contendo um analgésico e um antipirético, o ibuprofen e um piperi di noal canol como anti-histamínico , ο °ó-£4-(Ί , 1-dimeti leti 1)-f£ niL7-4-(hidroxidifeni1 me ti 1)-1-piperidinobutanol. Contudo, as tentaivas iniciais falharam. Observou-se que, quando se mistura um pi peri di noal canol tal como o ^-^-(l.l-dimetiletilj-fenilj- 4-(hidroxidifeni1 me ti 1)-1 -piperi dinobutano1 , directamente com ibuprofen, forma-se, em vez de um põ deslizante, uma mistura endurecida, devido a incompatibilidade entre estes compostos. Não ê possível melhorar esta mistura de modo a obter-se uma forma de dosagem farmacêutica com características de biodisponibi1 idade acei tãvei s.

Fizeram-se outras tentativas para Dreparar comprjmtdos com duas camadas em que um piperidinoal canol como antj-hi stamíni^ co e o ibuprofen se encontravam em camadas separadas. Esta formula não foi, contudo, bem sucedida, A presença o ibuprofen provocou q degradação química acelerada do piperidnoalcanol, As

tentativas para retardar a velocidade de degradação, via anti-oxidantes, falharam também.

Assim, o desenvolvimento de uma forma de dosagem solida, que contenha quer como analaesico quer como antipirético o ibupro fen e um piperidinoalcanol como anti-histamTnico como, por exemplo, o ^-/4-(1 ,1 - di me ti 1 e ti 1) - feni l_7-4 - (hi droxi di fen i 1 me ti 1 ) -1 -díperidinobutanol , seria uma contribuição importante no domínio tecnológico.

De acordo com a presente invenção, descobriu-se que o ibuprofen e um piperidinoa 1canol como anti-histamínico se podem associar numa forma de dosaoem sólida utilizando um comprimido mui ti-estratificado em que a camada contendo um piperidinoa 1canol como anti-histamãnico e a camada contendo o ibuprofen estão sepa radas por, nelo menos, uma camada adicional contendo excinientes farmacêuticos convencionais. Eventualmente qualquer destas camadas pode conter medicamentos convencionais para a tosse, alerqia e constipação, como.por exemplo, um descongestionante simpaticomimético .

Actualmente prefere-se utilizar um comprimido com três (3) camadas em que uma única camada média, contendo apenas excipientes farmacêuticos convencionais, serve como uma barreira.

Quando utilizado neste cedido de patente de invenção, a expressão piperidinoalcanóis anti-histaminicos diz respeito aos compostos descritos nas patentes de invenção norte-americanas n9s 3 878 217, 4 254 129 e 4 285 957 e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que são descritos como exibiu

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do acção anti-h i s tamTn i ca . De acordocom os objectivos da preseji te invenção, o piperidinoalcanol preferido como anti-histamTnico ê o CC-£4-(1 ,1 -dimeti 1 e ti 1)-feni l_7-4-(hi droxi di feni 1 meti 1 )-1 -pj_ peridinobutanol. De acordo com a presente invenção- estes piperidinnal canõis podem utilizar-se sob a forma de compostos livres ou sob a forma de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como se descreve nas patentes citadas antes.

IJma ouantidade anti-histamTnica deum pi peri di noa 1 canol eficaz sob o ponto de vis^fa terapêutico e a ouantidade que produz a resposta anti-histamTnica pretendida após administração oral, quantidade que. como e do conhecimento dos entendidos na ma teria, pode variar muito. Normalmente, a quantidade necessária Dara provocar este resultado varia entre cerca de 0,1 mg e cerca de 140 mg. A quantidade anti-histamTnica eficaz sob o ponto de vista terapêutico que se prefere estã comoreendida entre cerca de 20 mg e cerca de 70 mq. Na generalidade, os comprimidos contêm cerca de 30 mg de um piperidinoalcanol anti-histamTnico, Na determinação da ouantidade anti-histamTnica eficaz sob o ponto de vista terapêutico, cons1dera-se um grande numero de factores incluindo, embora não sejam os únicos, o comoosto que se admini^ tra num determinado caso, as caracterTsti cas de bi odi s poni bi 1 i da^ de da composição farmacêutica administrada; a posologia escolhida; e outras circunstãncias relevantes.

Quando utilizado na presente invenção, o termo ibuDrofen diz respeito aos agentes anti-inflamatorios não esteroides desritos na patente de invenção norte-ameri cana N<? 3 228 831 , bem como aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêu

-5tico, entre os quais o mais preferido é o acido 2-(p-isobuti1-fe ni1)-propiÕnico. A quantidade de ibuprofen necessária para produzir a acção antipirética e analgésica pretendida pode variar entre largos limites, como e do conhecimento dos entendidos na matéria e é afectada pelos mesmos parâmetros descritos antes para a dose apropriada do anti-histamTnico, Na generalidade, a quantidade necessária para produzir este efeito está comoreendida entre cerca de 25 mg e cerca de 400 mg e, preferivelmente, en tre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg. Na generalidade os compri — midos contém cerca de 200 mg de ibuprofen.

Quando utilizada na presente invenção, a expressão descongestionante s i mpa ti comi mé ti co diz respeito aos agentes simpa^ ticomiméticos que são eficazes sob o ponto de vista terapêutico permitindo o alívio da congestão nasal nos doentes. Estes agentes incluem, embora não limitados a pseudoefedrina, a fenilefrina e a feni1propanolamina. De acordo com a presente invenção , estes simpati comiméticospodem uti1izar-se como aminas livres ou sob a forma de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico o que é conhecido e apreciado pelos entendidos na matéria.

Uma quantidade descongestionante eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto simpaticomimético e a quantidade que provoca a resposta terapêutica descongestionante pretendi da após administração oral e que um entendido na matéria pode d£ terminar facilmente utilizando técnicas conyencionais e observan do os resultados obtidos em circunstancias análogas. Na deternri nação da quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, con siddra-se um grande numero de factores, incluindo, embora não es

tejam limitados a: o composto administrado numa determinada situação, as caracterTsticas de biodisponibilidade da comoosição farmacêutica administrada; a posologia escolhida; e outras circunstâncias relevantes.

Uma quantidade descongestionante eficaz sob o Donto de vista terapêutico de um composto simpaticomimêtico variara entre cerca de 1 mg e cerca de 200 mg. As quantidades preferidas estão compreendidas entre cerca de 5 mg e cerca de 150 mg. Na generalidade os comprimidos contêm aproximadamente 60 mg de nseudo e f e d r i n a .

A presente invenção diz respeito à descoberta de uma for ma de dosagem farmacêutica que resolve o problema da incompatibilidade química e física entre o ibuprofen e um pi peri d i noa 1 ca noi como anti-histamínico. Como se mencionou antes, a solução consiste em preparar comprimidos mu 11i-es tra ti f icados em que a camada do ibuprofen e a camada do piperidnoalcanol estejam fisicameji te separadas por uma ou mais camadas interpostas contendo excipientes farmacêuticso convencionais, de preferência por uma caifla da.

Uma das camadas conterã ibuprofen.. Na generalidade esta camada constituirá entre cerca de 30 e cerca de 60%, em peso, do peso total do comprimido, embora possa variar entre largos limites como ê do conhecimento dos entendidos na matérfa, A quantidade de ibuprofen contida nesta camada pode variar amplamente como se afirmou antes. Contudo, uttli.za-se na generalidade entre cerca de 100 mg e cerca de 3Q0 mg de ibuprofen, de preferência aproximadamente 200 mg. Na generalidade o ibuprofen consti-

tuirã entre cerca de 40 a cerca de 80 %, em peso, da camada que contém este composto.

peso restante, entre 20 e 60 %, da camada que contém o ibuprofen respeitará a excipientes farmacêuticos convencionais . Excipientes característicos incluem produtos como um diluente que serve para aumentar a dimensão do comprimido até a um valor apro priado que permita a compressão de comprimidos convencionais mui ti^-es trati f i cados . Exemplos representati vos de diluentes apropriados incluem a lactose, o manitol, o sorbitol cristalino, o

X amido, a celulose, a celulose microcristalina, etc., Actualmente utilizam-se amido pré”-gelatini zado e celulose microcristalina,

A camada de ibuprofen contém, também, na generalidade , um agente lubrificante que serve para aumentar a capacidade deslizante do granulado a comprimir e impede a adesão do comprimido ã superfície dos punções ou da maquina de compressão, Exemplos representa ti vos de agentes lubrificantes apropriados incluem o talco, o diõxido de silicone coloidal, o ácido esteárico, o este£ rato de cálcio, o estearato de zinco e o estearato de mqgnésto, Na generalidade, utilizam-se o ãcido esteárico, o estearato de cálcio, o talco e o diõxido de silicone coloidal,

A camada de ibuprofen conterá, também, um agente de desa^ gregação. Este agente de desagregação serve para auxiliar a desagregação e a dissolução do comprimido após a administração , Exemplos de agentes de desagregação apropriados incluem o amido e seus derivados como, por exemplo, o glicolato de amido e sÕdio, a celulose e os seus derivados, a polivini1pirrolidona com liga

ções cruzadas, etc.. Correntemente utiliza-se o glicolato de ami d o e sodio.

Adicionalmente e na generalidade, a camada de ibuprofen conterá um agente de aqlutinaçáo que serve para preparar comprimidos coesos e assegurar a integridade do comprimido apõs a compressão. Exemplos representativos de agentes aglutinantes apropriados incluem a povidona, o amido, a celulose, a celulose mic.rocri s tal i na, a sacarose, a dextrose, a goma acácia, o alginato de sódio e a carboximeti1celulose. Normalmente utiliza-se a povidona e o amido pré-gelatinizado.

Eventua1 mente, a camada de ibuprofen pode conter, também um agente conservante capaz de inibir a contaminação por microrganismos. Agentes conservantes apropriados incluem o metil- e o propi1parabeno.

A quantidade de agente aglutinante, diluente, agente coji servante, agente desagregante e agente lubrificante pode variar entre limites muito afastados como é do conhecimento dos entendj^ dos na matéria. Na generalidade, com base no peso da camada de ibuprofen:

(a) o diluente estará presente numa quantidade compreendida entre cercq de 5 e cerca de 50 %, em pes-ol (b) o agente aglutinante estará presente numa quantidade compreendida entre cerca de 2 e cerca de 15%, em peso;

(C)	o agente desagregante de compreendida entre em peso;	estará presente numa quantida ce^ca de 0,5 e cerca de 10
(d)	o agente lubrificante	es tarã	presente	numa	quantida-
	de compreendida entre	cerca	de 0,1 e	cerca	de 6 %,
	em peso? e
(e)	o agente conservante	estará	presente	numa	quanti da-
	He compreendida entre	cerca	de 0 e cerca de 1 %, em
	peso.

Os granulados de ibuprofen disponíveis no mercado podem utilizar-se na presente invenção. Uma composição preferida de ibuprofen é a fornecida por Mallinckrodt Inc., sob a designação de DCI-63®.

Eventualmente, a camada de ibuprofen pode também conter, adicio na 1 mente, agentes terapêuticos utilizados para controlar os sintomas associados a constipações vulgares e rinites sazonais. Por exemplo, pode conter, também, um descongestionante simpatico^ miroético tal como a pseudoefedrina na quantidade aproximada de 60 mg.

A camada ou camada(s) média(s) destes comprimidos fornece(ro) uma barreira física entre o ibuprofen e o pioeridtnoa1canol utilizado como anti-histamíntco e serve(m) assim para impedir a degradação rapida do anti-histamini co, A quantidade de excTpieji tes utilizada na composição desta camada ou camadas médta(s) p£

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de variar entre limites muito afastados. Na generalidade utiliza-se apenas uma camada que constituirá uma barreira física entre o ibuprofen e o piperidinoalcanol utilizado como anti-histamínico. A camada ou camada(s) mêdia(s) tera/terão, aproxi madamen: te, entre 5 e 40%, em peso, do neso total do comprimido, entre cerca de 5 e cerca de 30% em peso,do peso total do comorimido , e mais preferivelmente, entre cerca de 10 e cerca de 15 %, em pe_ so, do peso total do comprimido. A camada ou camadas media(s) pode(m) preparar-se a partir de um grande numero de excipientes farmaceuticos convencionais e, na generalidade, conterão, um diluente em associação com um agente aglutinante, Eventualmente . adiciona-se um agente lubrificante para facilitar a comoressão. Nesta camada ou camadas pode utilizar-se um qualquer dos diluentes ou agentes de aglutinação citados antes. Na generalidade utiliza-se a celulose microcristalina aue serve simultaneamente como agente de aqlutinação e diluente. Eventualmente oodem inco^ porar-se agentes terapêuticos convencionais como, por exemplo, descongestionantes simpaticomtmêtlcos , nesta camada ou camadas , sem afectar a estabilidade do p1peridinoalcanol utilizado como anti-hi stamíni co.

Outra camada dos comprimidos contêm um anti-histamínico piperidinoalcanolico. Na generalidade, esta camada constitui entre cerca de 30 a cerca de 60 %, em peso, do peso total do com primido. Como se afirmou antes, o pioeridinoalcanol utilizado como anti-histamínico é, de preferencia, o^-Z^-ílJ-dtmetiletil)-fenil7-4-(hidroxidifenilmetil)-l-piperidtnobutanol , A quaji tidade de anti-histamínico pode variar entre os limites- citados antes, embora seja, na generalidade, de aproximadamente 30 mg,

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Num exemplo preferido, de acordo com a oresente invenção, esta camada conterá também um descongestionante simpaticomimético. Na generalidade incorpora-se nesta camada cerca de 60 mg de pseudoefedrina. Outros descongestionantes simpaticomiméticos são igualmente apropriados.

Esta camada conterá também excipientes farmacêuticos tais como, diluentes, agentes de aglutinação e agentes lubrificantes. Uma vez que os díperidinoalcanóis utilizados como anti-hi stamTnji cos são pouco solúveis na água, prefere-se que a camada que os contém inclua um agente desagregante, por exemplo, o carbonato de cálcio, numa quantidade compreendida entre cerca de 2 e cerca de 50 %, em peso, do peso da camada de piperidinoa 1canol , preferivelmente entre cerca de 10 e 20 % desse peso, Os entendidos na matéria facilmente compreenderão que se pode substituir o car bonato de cálcio, no todo ou em parte, por outro carbonato ou ca£ bonato hidrogenado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como, por exemplo, o carbonato de hidrogénio o sódio., Prefere-se o carbonato de cálcio pelas suas vantajosas caracterfst.i cas de manuseamento, isto e, menor sensibilidade a valores elevados de humidade. Nesta composição podem incorporar-se tamhém outros agentes desagregantes tais como o glicolato de amido e sÕdio.

Prefere-se também incorporar na camada do piperi dinoa 1 ca_ nol , um aqente solubi1izante, Este agente solubi1izante e, na generalidade, um agente tensioactivo não iónico ou catjõnico , presente numa quantidade compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 6% em peso, com base no peso da camada do oiperidtnoalcanol e, preferivelmente, entre cerca de 1 e cercade 4 % desse peso,

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Ouando utilizada neste pedido de patente de invenção, a expressão agente tensioactivo não iónico significa e inclui a gentes tensioacti vos não iõnicos convencionais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como por exemplo diversos compostos não iõnicos contendo regiões relativamente hidrofilicas e re_ lativamente hidrofobicas . Na generalidade estes agentes tensioactivos são alcoxilatos de álcoois, ácidos ou aminas hidrofõbicas. Por exemplo, a expressão aqentes tensioactivos não iónicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico considera-se que inclui no seu âmbito os aqentes seguintes: diversos ésteres de polioxieti1eno e de sorbitano derivados de ácidos gordos de cadeia longa como, por exemplo, o Polisorbato 80 conhecido também por Tween 80^; diversos poloxâmeros ou compostos desiqnados c£ (P) mercialmente cor Pluronic como, nor exemplo, o Pluronic F68, polieti1enoglicõis de diversos pesos moleculares médios e os seus derivados tais como ésteres derivados de ácidos gordos e do ρo 1 i_ oxietileno, como por exemplo, o monoestearato de polietilenoglicol; ou as suas misturas. Nas composições farmacêuticas de acor. do com a presente invenção, os agentes tensioactivos não iõnicos preferidos são os ésteres gordos derivados de ácidos aordos e do polioxieti 1eno-sorbitano e um polieti1enoglicol de peso molecular médio compreendido entre cerca de 4000 e cerca de 9000. P.eferem-se especial mente o polisorbato 80 e o oolietilenoglicol de nes o molecular médio de aproximadamente 8000.

Quando utilizada neste pedido de patente de invenção, a expressão agente tensioactivo cationico significa e inclui diversos compostos iõnicos com uma espécie iónica de carga eléctrj_ ca positiva contendo regiões relativamente hidrofóbicas. Estes

-13agentes tensioactivos caracterTsticos são sais de amonio quaternário, como por exemplo o cloreto de ceti 1piri dTniο , o brometo de ceti1 -1ri meti1 -amonio e o cloreto de benzalcÕnio. Um agente tensioactivo catiõnico preferido para os objectiyos da presente invenção é o cloreto de ceti1oiridínio.

A camada do piperidinoalcanol conterá na generalidade , também, um diluente. Exemplos representativos de diluentes apr£ priados incluem a celulose microcristal 1 na. o amido, a lactose , o manitol, o sorbitol cristalino, as celuloses, etc.. Correntemente utiliza-se um amido pré-gel ati ni zado e a celulose microcris. talina. Na generalidade o diluente estã presente em uma quantida de compreendida entre cerca de 25 %, em peso, e cerca de 75% em peso, do peso da camada de díperidinoalcanol .

Esta camada conterá, também, na generalidade um agente aglutinante, numa quantidade comoreendida entre cerca de 1 e ce_r ca de 20%, em peso, do peso da camada de piperidinoalcanol. Os agentes aolutinantes apropriados incluem a povidona, o amido, a celulose microcristalina, a sacarose, a dextrose, a goma acácia, o alginato de sodio e a carboximeti1celulose. Geralmente utiliza-se um amido pré-gelatinizado e a celulose microcrista 1ina.

Conterá também um agente lubrificante numa quantidade com preendida entre cerca de 1 e cerca de 20% em peso, com base no peso da camada de piperidinoalcanol, Exemplos representativos de agentes lubrificantes apropriados incluem o talco, o dioxido de silicone coloidal, o ácido esteárico^ o estearato de cálcio , o estearato de zinco e o estearato de magnésio. Na generalidade.

utilizam-se o talco, o estearato de magnésio e o diõxido de si li cone coloi dal.

é evidente aue os comprimidos preparados de acordo com a presente invenção se podem revestir com um filme ou draqejficar utilizando ingredientes e técnicas convencionais. Considera-se que os comprimidos assim reyestjdos estão incluídos no âmbito da presente invenção.

Os ingredientes das composições de acordo com a presente invenção incorporam-se, conjuntamente, na forma de dosagem para administração por via oral de acordo com técnicas convencionais e processos bem conhecidos no domínio da tecnologia farmacêutica. Granula-se a camada de terfenadine em atmosfera húmida, seca-se e mistura-se com agentes lubrificantes de acordo com técnicas convencionais. 0 granulado de ibuprofen disponível no comércio é misturado com agentes lubrificantes, Na generalidade prefere-se preparar comprimidos com três (3) camadas utilizando uma mãouina de compressão tripla.

In vitro as composiçõ'e$ farmacêuticas de acordo com a Dresente invenção demonstram características de dissolução aceitãvets o que indica que estas composições permitem uma biodisponibilidade eficiente dos ingredientes activos sob o ponto de vista terapêutico mediante uma libertação imediata. De acordo com a pres'e_n te inyenção, a expressão libertação imediata diz respeito a um conceito biofarmacêutico que Indica a ausência de características de libertação retardada,

-1 5Os limites de dosagem destes comprimidos podem variar e£ tre valores afastados o que depende da quantidade de ingrediente acti vc contida na forma de dosagem, dos compostos particulares incorporados na forma de dosagem, do doente, da gravidade dos sintomas, etc. Na generalidade a dose será de um ou dois comprimidos admj_ nistrados 2 a 4 vezes por dia.

Quando utilizado neste pedido de patente de invenção, o termo doentes diz respeito a um mamífero de sangue quente, como, por exemplo, coelhos, murganhos, ratos, cobaias, chimpanzés, pessoas , e tc..

exemplo seguinte ilustra os aspectos preferidos da pre sente invenção mas não a limita,

Exemplo I quadro seguinte ilustra a composição de composiçoes farmaceutjt cas de acordo com a presente invenção geralmente preferidas;

Quadro I

Camada de Ibuprofen mg/comprimi do

Ibuprofen de compressão directa (63% do

Desob328,0

Glicolato de amido e sodio6,0

Celulose microcrista 1ina7,5

Talco5,0

Diõxido de silicone coloidal5,0

Sub-total

351,5 mg

Camada inerte

Celulose microcrista 1ina PH102

100, mg

Camada de Terfenadine- Pseudoefedrina

Cloridrato de pseudoefedrina		60,0
Terfenadi ne		30,5
Carbonato de cálcio		42,0
Ceitil ose microcrista 1ina		115,5
Polisorbato 80		5,3
Amido 1500		6 0,0
Glicolato de amido e sodio		6,0
Tal co		5,0
Dióxido de silicone coloidal		5,0.
	Sub-total	328,8

mg

Revestimento em película fina (¹¹ fi 1 mcoa ti ng)

Hidroxipropi1-meti 1celulose 2910

Myvacet 9-40®

Opaspray K - I - 2483®

13,3 ,3

6,0 (sólidos)

2,4

Sub-total (sólidos) 17,0 sólidos nados)

1) à venda sob a designação comercial DCI-63® e preparado mg (de adi ci£ por

11i nckrodt, Inc.

Método de Preparação

Estes comprimidos preparam-se do seguinte modo:

a) Camada de terfenadine/pseudoefedrina

Num misturador rãpido misturaram-se homogeneamente 2,457 Kg de terfenadine, 4,913 Kg de cloridrato de pseudoefedrina, 3,439 Kg de carbonato de cálcio, 8,844 Kg de celulose microcristalina e 4,913 Kg de amido. Preparou-se. uma solução de granulação conte_n do 0,434 Kg de Polisorbato 80 dissolvido em 8 Kg de água purificada que se adicionou lentamente ã mistura em pó com agitação Continuou-se a agitação ate à formação de grânulos, Eventualmeji te pode preparar-se o granulado húmido. Secou-se o granulado até ã obtenção de uma humidade de aproximadamente 2% determinada pelo Método da Perda por Secagem. Calibrou-se o granulado seco utilj, zando um Fitzmill equipado com uma rede 0014, isto é, de malha 14,

Ao granulado calibrado adicionaram-se 0,614 Kg de celulc) se microcrista 1ina PH102 e, antes de peneirar, adicionou-se o seguinte: 0,491 Kg de glicolato de amido e sódio, 0,409 Kg de diõ xido de silicone e 0,409 Kg de talco, Homogeneizou-se a mistura resultante utilizando um misturador em V até ã obtenção de um granulado apropriadamente misturado e lubrificado,

b. Camada inerte

Utilizou-se celulQse mjcrocristaltna PH 102 não tratada,

c. Camada de Ibuprofen

A 26,859 Kg de Ibuprofen (DCI 63% adi ci onaram-se

0,614 Kg de celulose microcrista 1ina PH 102 e, apos passagem por um peneiro, adicionou-se o seguinte: 0,491 Kg de glicolato de amj do e sódio, 0,409 Kg de diÓxido de silicone e 0,409 Kg de talco. Homogeinizou-se a mistura num misturador em V até à obtenção de um granulado apropriadamente misturado e lubrificado.

d. Compressão do comprimido

Como primeira camada do comprimido pode utilizar-se quer a camada de terfenadine/cloridrato de pseudoefedrina, quer a camada de ibuprofen. Neste exemplo comprimiu-se inicialmente a ca mada de terfenadine/pseudoefedri na.

Na compressão utilizou-se uma maquina de compressãe múltipla. Celocou-se o granulado de terfenadine/cloridrato de psejj doefedrina no alimentador da mãtuina de compressão e procedeu-se ã compressão obtendo-se comprimidos com um peso médio pretendido de 330 mg. Comprimiu-se depois cerca de 100 mg de camada inerte sobre a primeira camada jã compactada. Finalmente comprimiu-se cerca de 350 mg de granulado de ibuprofen sobre a segunda e primeira camadas jã compactadas,

Prepararam-se cerca de 81 886 comprimidos, 0 peso 'médio por comprimido foi de 780 mg. a espessura era de 6 - 7 mm, a dureza era de 8 - 20 Kg (Sch1euniger) e a friabilidade foi inferior a 1%,

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e. Reyestimento dos comprimidos com uma película fina

Preparou-se o filme de revestimento misturando 1,92 Kg de álcool etílico (95% do peso) com 1,60 Kg de agua purificada. Adicionou-se 0,310 Kg de HPMC 2910 (hidroxipropilmetilcelulose) a esta mistura com agitação e depois 0,3 Kg de monogliceridos ac£ tilados (Myvacet 9-40®) continuando a agitação. Finalmente adj. cionou-se 0,140 Kg de Opraspray e misturou-se cuidadosamente para dispersar a suspensão corada.

Numa drageificadora apropriada com um diâmetro de 98,8 cm (24 polegadas) colocaram-se 7,0 Kg de comprimidos. Fizeram-se os comprimidos rodar na dra ge i fi cadora aplicando-se simul taneameji te a preparação de revestimento utilizando um sistema de atomização e observando no interior da drageificadora uma temperatura de o aproximadamente 50°C (120 F). Aplicou-se a preparação de revestimento até ã obtenção de um aumento de peso de aproximadamente 2% por comprimido.

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de comprimidos multi-estratifiçados, caracterizado pelo facto:

(a) de se preparar uma camada constituída por uma quantidade antipirética e analgésica eficaz sob o ponto de vista terapêutico de ibuprofen ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com excipientes aceitáveis em farmácia;

(b) de se preparar uma camada constituída por uma quantidade anti-histamínica eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um piperidinoalcanol ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com excipientes aceitáveis em farmá- .cia; e (c) de se preparar uma camada constituída por um excipiente inerte

-2 1- microcristalina.

7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizido pelo facto de pelo menos uma das camadas preparadas conter um agente descongestionante simpaticomimético.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de a camada que contém, como anti-histamínico, um piperidinoalcanol conter ainda um descongestionante simpaticomimético.

9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente descongestionante simpaticomimético a pseudoefedrina, como um piperidinoalcanol o

-£ 4-(1,1-dimetiletil)-fenilJ-k-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinobutanol, o composto ibuprofen, isto é, o ácido 2-(p-isobutil-fenil)-propiõnico, e os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico destes compostos.

10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto:

(a) de se utilizar o composto ibuprofen em uma quantidade compreendida entre cerca de 100 mg e cerca de 300 mg;

’(b) de se utilizar a pseudoefedrina em uma quantidade compreendida entre cerca de 15 mg e cerca de 60 mg; e

-2 2- sob o ponto de vista farmacêutico que se intercala entre a camada contendo o ibuprofen e a camada contendo o piperidinoalcanol de modo a constituir uma camada de separação entre as duas primeiras.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar uma camada de separação em uma quantidade compreendida entre cerca de 5 e cerca de 40 %, em peso, do peso total do comprimido.
3·- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar uma camada de separação em uma quan tidade compreendida entre cerca de 5 e cerca de 30 %, em peso, do peso total do comprimido.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar uma camada de separação em uma quantidade compreendida entre cerca de 10 e cerca de 15 %, em peso, do peso total do comprimido.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de a camada de separação incluir um diluente e um aglutinante .
6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se utilizar como aglutinante e diluente a celulose (c) de se utilizar o X-/ 4-(1,1-dimetiletil)-fenil _7-4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinobutanol em uma quantidade compreendida entre cerca de 15 e cerca de 60 mg,