KR0126129B1 - 피페리디노알칸올-이부프로펜 조합용 제약 조성물 - Google Patents

피페리디노알칸올-이부프로펜 조합용 제약 조성물

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KR0126129B1 KR1019890007550A KR890007550A KR0126129B1 KR 0126129 B1 KR0126129 B1 KR 0126129B1 KR 1019890007550 A KR1019890007550 A KR 1019890007550A KR 890007550 A KR890007550 A KR 890007550A KR 0126129 B1 KR0126129 B1 KR 0126129B1
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리챠드 나들리 윌리암
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게리 디.스트리트
머렐 다우 파마슈리칼스 인크.
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Abstract

없음

Description

피페리디노알칸올-이부프로펜 조합용 제약 조성물
본 발명은 이부프로펜을 피페리디노알칸을 항히스타민제와 함께 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
당 업계의 숙련된 자들에게 공지된 바와 같이, 현재, 일반적으로 감기, 계절성 비염, 부비동성 두통, 부비강염 등의 질환 관련 증후의 치료용으로 유용한 많은 제품들은 다수의 치료제를 함유한다. 이러한 제품중 대다수는 진통제와 함께 항히스타민제를 함유한다. 이들은 또는 교감신경흥분성의 충혈제거제(充血除去劑)를 함유할 수 있다. 이러한 복합 제품들은 환자가 다수의 의약품을 복용하지 않고도 여러 증후군을 경감시키도록 환자에게 편리하다.
항히스타민 특성을 갖는 다수의 피페리디노알칸을 유도체들이 미합중국 특허 제 3,878,217호 동 제 4,254,129호 및 동 제 4,285,957호에 기재되어 있다. 특히 이들 특허의 범위내에 포함되는 것은 테르페나딘(terpenadine)이라는 일반명으로 알려진 α-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올이 있다. 이 약제는 상업적으로 입수가능하고, 소비자들에 의해 널리 애용되어 왔다.
최근 다른 치료제와 조합된 이러한 피페리디노알칸을 항히스타민제를 함유하는 제형을 제조하기 위해 여러가지 시도가 있었다.
이러한 시도중 하나는 진통 및 해결제인 이부프로펜 및 피페리디노알칸을 항히스타민제인 α-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올을 함유하는 정제를 제조하는 것이었다. 그러나, 초기의 시도에서는 실패하였다. 본 발명자들은 α-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올과 같은 피페리디노알칸올을 이부프로펜과 직접 혼합하였을 때, 이러한 물질 사이의 비상용성 때문에 유동성 분말이 아닌 경화된 혼합물이 형성됨을 발견하였다. 이러한 혼합물은 허용 가능한 생체내이용성을 갖는 제약적 제형을 형성하기 위해 추가 처리할 수 없다.
다른 시도는 피페리디노알칸올을 항히스타민제 및 이부프로펜이 별개의 층중에 있는 두층으로 된 정제를 제조함으로써 이러한 제형을 제조하는 것이었으나 이러한 제형화는 성공적이지 못했다. 이부로펜의 존재는 피페리디노알칸올의 화학적 분해를 가속시켰다. 항산화제를 통해 이 분해의 속도를 지연시키려는 시도 역시 실패하였다.
따라서, 진통 및 해결제인 이부프로펜 및 α-[4-(1,1-디메틸에틸)-페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올과 같은 피페리디노알칸올 항히스타민제를 모두 함유한 고상 제형을 개발하는 것은 당 업계에 중요한 공헌을 하게 될 것이다.
본 발명에 의하면, 본 발명자들은 피페리디노알칸을 항히스타민제 함유 층 및 이부프로펜층이 통상적인 제약학적 부형제를 함유하는 적어도 1개의 추가의 층에 의해 분리된 다층 정제를 이용함으로써 이부프로펜 및 피페리디노알칸올 항히스타민제가 고상 제형으로 제제될 수 있음을 발견하였다. 필요할 경우, 이러한 층중 어느 것도, 예를 들면, 교감신경 흥분성 충혈제거제 같은 통상적인 감기, 알레르기 및 기침용 의약을 포함할 수 있다.
통상적인 제약학상 부형제만은 함유한 단일 중간층이 차단막으로서 존재하는 3층 정제를 이용한 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용한 피페리디노알칸올 항히스타민제는 미국 특허 제 3,878,217호, 동 제 4,254,129호 및 동 제 4,285,957호에서 항히스타민 활성을 갖는 것으로 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염들을 의미 한다. 본 발명의 목적을 위해서, 바람직한 피페리디노알칸올 항히스타민제는 α-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올이다. 이 피페리디노알칸올은 본 발명에 의하여 상기 특허에 기재된 유리 화합물로서 또는 제약상 허용되는 그의 염으로서 사용할 수 있다.
피페리디노알칸올의 치료학상 유효한 항히스타민 양은 경구 투여시 목적하는 항히스타민반응을 일으키는 양이며 당 업계에서 숙련된 자들에게 공지된 바와 같이 이 양은 폭넓게 변화할 수 있다. 통상적으로 이러한 결과를 나타내는데 필요한 양은 약 0.1mg 내지 약 140mg이다. 바람직한 치료학상 유효한 항히스타민양은 약 20mg내지 약 70mg이다. 정제는 일반적으로 피페리디노알칸올 항히스타민제를 약 30mg 함유할 것이다. 치료학상 유효한 항히스타민양을 결정하는데에는 투여할 특정 화합물, 투여할 제약 조성물의 생체내 이용성, 선택되는 복용요법 및 다른 연관된 환경(이것들에 한정되지는 않음)을 포함한 여러 요소들을 고려해 볼 수 있다.
본 명세서에 사용된 이부프로펜 은 미합중국 특허 제3,228,831호에 기재된 비스테로이드성 항염제 및 제약학상 허용되는 그의 염이며, 가장 바람직한 것인 2-(p-이소부틸페닐)프로피온산이다. 목적하는 진통 및 해열 효과를 나타내는 데 필요한 이부프로펜의 양은 당 업계에서 숙련된 자들에게 공지된 바와 같이 다양하며 항히스타민제의 적절한 투여량은 상기와 동일한 변수에 의해 영향을 받는다. 일반적으로 이 효과를 나타내는데 필요한 양은 약 25 내지 400mg의 범위이며, 보다 바람직하게는 약 100 내지 약 300mg의 범위이다. 일반적으로 볼때, 정제는 약 200mg의 이부프로펜을 함유할 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어, 교감신경 흥분성 충혈제거제라는 용어는 코의 충혈로 부터 고통을 받고 있는 환자에 있어서 그것을 완화시키는데 치료학적 효과가 있는 교감신경 흥분제를 의미한다. 이러한 약제로는 슈도에페드린, 페닐에프린 및 페닐프로판올아민이 있으며, 이것들로 한정되지는 않는다. 당 업계에서 숙련된 자들에게 인식뿐만 아니라 이해될 수 있는 바와같이, 이러한 교감신경 흥분제는 본 발명에 따라 유리 아민이나 또는 제약학상 허용가능한 그의 염으로서 사용할 수 있다.
교감신경 흥분제의 치료학상 유효한 충형제거량은 경구 투여시 목적하는 충혈제거 치료 반응을 나타내는 양이며 통상적인 방법을 사용하고 유사한 환경하에서 얻어진 결과를 관찰함으로써 당 업계에서 숙련된자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 치료학상 유효량을 결정하는데 있어, 투여할 특정 화합물, 투여할 제약조성물의 생체내이용성, 선택한 복용요법 및 다른 관련 조건(이것들에 한정되지는 않음)등을 포함한 여러가지 요소를 고려할 수 있다.
교감신경 흥분제의 치료학상 유효 충혈제거량은 약 1mg내지 약 200mg으로 다양하며 바람직하게는 약 5mg내지 약 150mg이다. 일반적으로 정제는 약 60mg의 슈도에페드린을 함유할 것이다.
본 발명은 이부프로펜과 피페리디노알칸올 항히스타민제 사이의 물리적 및 화학적 비상용성 문제를 해결하는 제약학상 제형을 발견하는 것에 관한 것이다. 상기한 바와 같이, 해답은 이부프로펜층 및 피페리디노알칸올 항히스타민제 층이 통상적인 제약 부형제를 함유하는 1이상의 층, 바람직하게는 1층의 개재층의 존재에 의해 물리적으로 격리된 다층 정제를 제형화하는 것이다.
한 층은 이부프로펜을 함유할 것이다. 이 층은 당 업계에서 숙련된 자들에게 공지된 바와 같이 폭넓게 변화될 수 있으나 전형적으로 전체 정제 중량의 약 30 내지 60중량%를 구성한다. 이 층에 포함된 이부프로펜의 이 층에 포함되고, 바람직하기로는 약 200 mg이다. 이부프로펜은 전형적으로 이부프로펜층의 약 40 내지 약 80중량%를 구성한다.
이부프로펜 층의 잔여 20-60중량%는 통상의 제약 부형제로 구성되며 이 부형제는 전형적으로 정제의 용적을 통상적인 다층 정제 타정에 적합한 수준까지 증가시키는 희석제 등을 포함한다. 적합한 희석제의 대표적인 예로는 락토오스, 만니톨, 결정 소르비톨, 전분 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스 등이 있다. 전젤라틴화 전분 및 미세결정 셀룰로오스가 널리 이용되고 있다.
이부프로펜 층은 또한 전형적으로 정제 과립화의 흐름을 개선하고 정제 물질이 정제 다이 및 정제 압착기와 같은 제조 장비의 표면에 붙는 것을 박는 윤활제를 함유할 것이다. 적합한 윤활제의 대표적인 예로는 탈크, 교질 이산화규소, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연 및 스테아르산 마그네슘을 들 수 있다. 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 탈크 및 교질 이산화규소가 널리 이용되고 있다.
이부프로펜 층은 또한 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제는 투여할 정제의 분해 및 붕괴를 돕는 작용을 한다. 적합한 붕해제의 예는 전분 및 글리콜산 전분 나트륨과 같은 전분 유도체, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체, 교차 결합 폴리비닐리돈 등이 있다. 글리콜산 전분 나트륨이 널리 이용되고 있다.
추가로, 이부프로펜 층은 전형적으로 정제 제형에 점착성을 투여하고 타정후 정제의 통합성을 확실하게하는 결합제를 함유할 수 있다. 적합한 결합제의 대표적인 예는 포비돈, 전분, 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 수크로스, 덱스트로스, 아카시아, 알긴산 나트륨 및 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함한다. 포비돈 및 전젤라틴화 전분이 널리 이용되고 있다.
필요할 경우, 이부프로펜층은 또한 미생물에 의한 오염을 억제하는 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 방부제로는 메틸 및 프로필 파라벤이 있다.
이용할 결합제, 희석제, 방부제, 붕해제 및 윤활제의 양은 당 업계에 있어서, 숙련된 자들에게 알려진 바와 같이 다양할 수 있다. 이부프로펜 층의 중량을 기초한 한 대표적인 예는 다음과 같다.
a)희석제는 약 5 내지 약 50중량%의 양으로 존재한다.
b)결합제는 약 2 내지 약 15중량%의 양으로 존재한다.
c)붕해제는 약 0.5 내지 약 10중량%의 양으로 존재한다.
d)윤활제는 약 0.1 내지 약 6중량%의 양으로 존재한다.
e)방부제는 약 0 내지 약 1중량%의 양으로 존재한다.
상업적으로는 입수가능한 이부프로펜 과립이 본 발명에 있어서 사용 가능한다. 바람직한 이부프로펜 조성물은 상품명 DCI-63
Figure kpo00001
으로 말린크로트사(Malinckrodt Inc.)에 의해 시판중에 있다.
또한 필요할 경우, 이부프로펜 층은 감기 및 계절성 비염과 관련된 증후를 제어하는데 이용하는 부가적 치료제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 이것은 슈도에페드린과 같은 교감신경 흥분성 충혈제거제를 약 60mg의 양으로 함유할 수 있다.
정제의 중간층(들)은 이부프로펜 및 피페리디노알칸올 항히스타민제 사이의 물리적 차단막을 제공하며 따라서 항히스타민제의 급격한 분해를 막는다. 이 중간층(들)을 제제하는데 있어서 이용할 부형제의 양은 다양하다. 전형적으로는, 단지 단일층이 이용되어 이부프로펜 및 피페리디노알칸올 항히스타민제 사이의 물리적 차단막으로서 작용한다. 중간층(들)은 전형적으로 전체 정제 중량의 약 5 내지 약 40중량%, 보다 바람직하게는 전체 정제 중량의 약 5 내지 약 30중량% 및 가장 바람직하게는 전체 정제 중량의 약 10 내지 약 15중량%를 구성한다. 중간층(들)은 여러가지의 통상적인 제약 부형제로 부터 제조할 수 있으며, 전형적으로 결합제와 함께 희석제를 함유한다. 필요한 경우, 윤활유는 압착을 용이하게 하기 위해 첨가될 수 있다. 상기 희석제(들) 및 결합제는 상기 층(들)에 사용하기에 적당하다. 미세 결정 셀룰로오스를 널리 이용하며 이것은 결합제 및 희석제로서 작용한다. 필요할 경우, 교감신경 흥분성 충혈제거제와 같은 통상적인 치료제를 이 층(들)에 피페리디노알칸올 항히스타민제의 안정성에 영향을 미침이 없이 혼입시킬 수 있다.
정제의 또 다른 층은 피페리디노알칸올 항히스타민제를 함유한다. 이 층은 일반적으로 전제 정제 중량의 일반적으로 약 60중량%를 구성한다. 앞서 언급했듯이, 피페리디노알칸올 항히스타민제는 α-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올이 바람직하다. 항히스타민제의 양은 상기한대로 다양하나 전형적으로는 약 30mg을 함유한다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 있어서, 이 층은 또한 교감신경 흥분성 충혈제거제를 함유할 수 있다. 일반적으로 약 60mg의 슈도에페드린을 이 층에 혼입시킨다. 다른 교감신경 흥분성 충혈제거제도 마찬가지로 적합하다.
이 층은 또한 희석제, 결합제 및 윤활제와 같은 제약 부형제를 함유한다. 피페리디노알칸올 항히스타민제는 수 난용성이기 때문에 피페리디노알칸올을 함유한 층은 붕해제인 탄산 칼슘을 피페리디노알칸올의 중량에 기초하여 약 2 내지 약 50중량%, 더욱 바람직하기로는 약 10 내지 20중량%의 양으로 함유하는 것이 바람직하다. 당 업계에 숙련된 자들에게는 탄산 칼슘을 전체 또는 부분적으로 다른 제약하상 허용가능한 탄산 또는 중탄산 나트륨과 같은 중탄산나트륨으로 대체할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 그의 유리한 조작 특성(즉, 다습도에 대해 덜 민감함)으로 탄산칼슘이 바람직하다. 글리콜산 전분 나트륨과 같은 다른 붕해제 역시 조성물에 혼입시킬 수 있다.
또한 용해제를 피페리디노알칸올 층에 혼입시키는 것이 바람직하다. 이 용해제는 일반적으로 피레리디노 알칸올 층의 중량에 기초해서 약 0.1 내지 약 6중량%, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 4 중량%의 양으로 존재하는 비이온성 또는 양이온성 계면활성제이다.
본 출원에서 사용한 비이온성 계면활성제는 상대적으로 친수성 및 상대적으로 소수성인 부위를 가진 여러가지 비이온성 화합물을 포함한 제약 업계에 있어서 공지된 제약학상 허용가능한 비이온성 계면활성제를 의미하고 포함한다. 전형적으로, 이들 계면활성제는 소수성 아민, 산 또는 알코올의 알콕실레이트이다.
예를들면, 제약학상 허용가능한 비이온성 계면활성제란 용어는 그의 영역내에 하기 시약들 즉, 폴리소르베이트 80(Tween80
Figure kpo00002
으로도 알려져 있음)과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 여러가지 긴 사슬 지방산 에스테르, 다양한 플록사머 또는 플루토닉 F68
Figure kpo00003
과 같은 플루토닉 및 여러가지 평균 분자량의 폴리에틸렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(예, 폴리에틸렌글리콜 모노스테아르산)과 같은 그의 유도체 및 그 혼합물을 함유하는 것으로 생각할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물에 있어서 바람직한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜(평균 분자량 약 4,000내지 약 9,000)이다. 폴리소르베이트 80 및 폴리에틸렌 글리콜(평균분자량 약 8,000)이 특히 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 양이온성 계면활성제는 상대적으로 소수성인 부위를 함유한 양으로 하전된 이온족을 가진 여러가지 이온성 화합물을 의미하며 포함한다. 대표적으로 이러한 계면활성제는, 예를 들면, 염화세틸피리디늄, 브롬화 세틸 트리메틸 암모늄 및 염화벤즈알코늄과 같은 4급 암모늄염들이다. 본 발명의 목적을 위한 바람직한 양이온성 계면활성제는 염화세틸피리디늄이다.
피페리디노알칸올 층은 또한 전형적으로 희석제를 함유할 것이다. 적합한 희석제의 대표적인 예는 미세결정 셀룰로오스, 전분, 락토오스, 만니톨, 결정 소르비톨, 셀룰로오스 등이다. 전젤라틴화 전분 및 미세결정 셀룰로오스가 현재 이용되고 있다. 희석제는 전형적으로 피페리디노알칸올 층의 중량에 기초하여 약 25중량% 내지 약 75중량% 양으로 존재한다.
이 층은 또한 전형적으로 피페리디노알칸올 층의 중량에 기초하여 약 1 내지 약 20중량%의 양으로 존재하는 결합제로를 함유할 것이다. 적합한 결합제로는 포비돈, 전분, 미세결정 셀룰로오스, 수크로스, 덱스트로스, 아카시아, 알긴산나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스가 포함된다. 전젤라틴화 전분 및 미세결정 셀룰로오스가 널리 이용된다.
이것은 또한 피페리디노알칼을 층의 중량을 기초로 약 1 내지 약 20중량%의 양으로 윤활제를 함유할 것이다. 적합한 윤활제의 대표적인 예는 탈크, 교질, 이산화규소, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 교질 이산화규소가 널리 이용된다.
물론 본 말명에 의해 제조한 정제는 표준 성분 및 제약학에서 흔히 사용하고 공지된 방법을 사용하여 필름 피복 또는 수크로스 피복시킬 수 있다. 이와같은 피복시킨 정제는 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 제약 조성물의 성분들은 통상적인 제형화 및 제제기술을 사용하여 제약학에서 공지된 표준관례 및 방법에 의해 경구 투여용 제형으로 제제된다. 테르페나딘 층은 당 업계에서 공지된 기술에 의해 습식 과립화, 건조 및 이어서 윤활제와 혼합시킨 것이다. 통상적으로 이용가능한 이부프로펜 과립은 윤활제와 혼합시킬 수 있다. 3층 정제 압착법을 이용해서 3층 정제를 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제약 조성물은 이 조성물이 즉시 방출 방식으로 치료학적으로 활성인 성분의 효과적인 생체내이용성을 제공함을 나타내는 허용가능한 시험관내 분해 특성을 나타낸다. 본 발명에 의하면, 즉시 방출이란 용어는 지속 방출 특성의 부재를 나타내는 생약학적 개념으로 생각됨을 이해할 것이다.
이러한 정제의 투여 범위는 제형내에 포함된 유효성분의 양, 제형에 혼입된 특정 의약품, 환자, 환자의 질병의 경중의 정도 등에 따라 다르다. 일반적으로 볼때, 복용량은 일일 2내지 4회까지 투여되는 1개 또는 2개의 정제일 것이다.
본 명세서에서 사용된 환자라는 용어는 예를 들면 토끼, 생쥐, 쥐, 기니아 피그, 침팬치, 인간 등의 온혈 동물을 의미한다.
하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시예를 설명하기 위한 것이며 어떠한 방법으로 본 발명의 범위를 제한하려고 의도한 것은 아니다.
실시예 1
하기의 정제는 본 발명의 바람직한 제약 조성물의 조성을 설명한다.
[표 1]
Figure kpo00004
제조방법
이 정제는 하기의 방법으로 제조하였다.
a. 테르페나딘/슈도에페드린 층
고강력 믹서기 중에 테르페나딘 2.457kg, 슈도에페드린 HCl, 4.913kg, 탄산칼슘 3.439kg, 미세결정 셀룰로오스 8.844kg 및 전분 4.913kg을 혼합하여 완전히 섞었다. 정제수 8kg중에 용해된 폴리소르베이트 0.434kg으로 구성된 과립화 용액을 준비하여 섞으면서 천천히 분말 혼합기에 첨가하였다. 과립이 형성될 때까지 혼합을 계속하였다. 필요할 경우, 과립을 습윤 체질하였다. 과립을 약 2%(건조법의 손실)의 습도 수준까지 건조시켰다. 건조 과립을 0.014체(14메쉬)로 장치한 휘쯔밀(Fitzmill)을 사용하여 분쇄하였다.
일정한 크기의 과립에 미세 결정 셀룰로오스 PH102 0.614kg을 첨가하고 체질한 후, 글리콜산 나트륨 전분 0.491kg, 이산화규소 0.409kg 및 탈크 0.409kg을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 적절히 혼합된 윤활 과립이 얻어질때까지 V-혼합기에서 혼합시켰다.
b. 불활성 층
미세결정 셀룰로오스 PH102를 가공하지 않은 채 사용하였다.
c. 이부프로펜층
이부프로펜 DIC 63%
Figure kpo00005
26.859kg 미세결정 셀룰로오스 PH102 0.614kg을 첨가하고 체질 후, 글리콜산 나트륨 전분 0.49kg, 이산화규소 0.409kg 및 탈크 0.409kg을 첨가하였다. V-혼합기중에서, 혼합물을 적절히 혼합된 윤활 과립이 얻어질때까지 혼합하였다.
d. 정제 타정
테르페나딘/슈도에페드린 HCl층 또는 이부프로펜 층을 정제의 1층으로 사용할 수 있다. 이러한 예를 위해 테르페나딘/슈도에페드린 층을 우선 타정하였다.
다층을 타정할 수 있는 정제 프레스를 정제 타정에 이용하였다. 테르페나딘/슈도에페드린 HCl과립을 정제 프레스에 공급하고 약 330mg의 평균 표적중량으로 압착하였다. 이어서 불활성 층의 약 100mg을 한 층의 압착물의 상부에 공급하고 이어서 타정시켰다. 마지막으로 이부프로펜 과립의 약 350mg 평균 표적 중량을 1층 및 2층의 압착층의 상부에서 가하여 계속하여 타정하였다.
약 81,886개의 정제를 타정하였다. 평균 정제 중량은 780mg이고 두께는 6-7mm, 경도는 8-20kg(Schleuniger)이었으며 부서짐의 정도는 1%이하였다.
e. 정제 필름 피복
필름 피복은 에틸알콜(95중량%) 1.92kg을 정제 수 1.60kg과 혼합하여 제조하였다. HPMC 2910 0.310kg을 이 혼합물에 첨가하고 섞은 후 아세틸화 모노글리세리드(Myvacet
Figure kpo00006
)를 첨가하여 더욱 혼합시켰다. 마지막으로 오프라스프레이(Opraspray
Figure kpo00007
)0.140kg을 첨가하고 염료 현탁물이 분산될때까지 잘 섞었다.
압착한 정제 7.0kg을 적합한 24 피복팬에 위치시켰다.
피복 제제를 48.9℃(120°F)의 유입 건조 온도를 가지는 미세 분무 시스템을 통해 정제에 도포하면서 정제를 피복 팬에서 진동 시켰다. 피복 제제는 약 2%의 정제 중량 증가가 얻어질때까지 계속 도포하였다.

Claims (10)

  1. a) 제약상 허용되는 부형제와 혼합된, 진통 및 해열 치료 유효량의 이부프로펜 또는 제약상 허용되는 그의 염을 함유하는 층,
    b) 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 항히스타민 치료 유효량의 피페리디노알칸을 또는 제약상 허용되는 그의 염을 함유하는 층, 및
    c) 상기 이부프로펜 함유층 및 상기 피페리디노 알킨을 함유층의 두층 사이에 게재되어 차단층을 제공하는 제약학적 불활성 부형제를 함유하는 층
    으로 이루어진 고상 단위 투여 형태의 다층 제약 정제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 차단층의 정제의 전체 중량에 기초하여 약 5 내지 40중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 차단층이 정제의 전체 중량에 기초하여 약 5 내지 약 30중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 차단층이 정제의 전체 중량에 기초하여 약 50 내지 약 30중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 차단층이 희석제와 결합제로 구성된 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 희석제와 결합제가 미세 결정성 셀룰로오스인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 적어도 한 층이 교감신경 흥분성 충혈제거제를 함유하는 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 피페리디노알칸올을 항히스타민제 층이 추가로 교감신경흥분성 충혈제거제를 함유하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 교감신경흥분성 충혈제거제가 슈도에페드린(pseudoephedrine)이고, 상기 피페리딘알칸올이 α-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올이며, 상기 이부프로펜이 2-(p-이소부틸페닐)프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, a)상기 이부프로펜이 약 100mg내지 약 300mg의 양으로 존재하고, b)상기 슈도에페드린이 약 15mg내지 약 60mg의 양으로 존재하며, c)상기 α-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올이 약 15 내지 약 60mg의 양으로 존재하는 조성물.
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