KR100614158B1 - 신규 티아디아졸과 옥사디아졸 및포스포디에스테르분해효소―7 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

신규 티아디아졸과 옥사디아졸 및포스포디에스테르분해효소―7 억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 1,3,4-티아디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 그의 제조 방법 및 PDE7 억제제에 의한 치료가 관련되는 질병의 치료용 의약을 제조하기 위한 용도를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112003011756434-pct00300
식 중,
Y는 S 또는 O이고,
R1은 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 다환식 기이고,
R2는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 또는 아릴이고,
R3은 임의로 치환된 X2-R'3 (여기서, X2는 결합기이고, R'3 은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 다환식 기임)이다.
1,3,4-티아디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, PDE7 억제제

Description

신규 티아디아졸과 옥사디아졸 및 포스포디에스테르분해효소―7 억제제로서의 그의 용도 {NEW THIADIAZOLES AND OXADIAZOLES AND THEIR USE AS PHOSPHODIESTERASE-7 INHIBITORS}
본 발명은 신규 티아디아졸 및 옥사디아졸, 그의 제조 방법 및 포스포디에스테르분해효소 7 (PDE7) 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
포스포디에스테르분해효소 (PDE)는 중요한 제2 전령인 아데노신 및 구아노신 3',5'-환식 모노포스페이트 (각각, cAMP 및 cGMP)를 그에 상응하는 5'-모노포스페이트 뉴클레오티드로 가수분해함으로써 다양한 생물학적 과정에서 중요한 역할을 수행한다. 따라서, PDE 활성의 억제는 다양한 기능성 감응과 관련된 특이적 단백질 인산화 경로를 활성화시키는 cAMP 및 cGMP 세포내 수준을 향상시킨다.
포유류의 환식 뉴클레오티드 포스포디에스테르분해효소의 11개 이상의 동종효소 (PDE1 내지 PDE11로 번호 매겨져 있음)가 1차 구조, 기질 특이성, 또는 보조인자 또는 억제 약물에 대한 민감성에 기초하여 동정되었다.
이들 포스포디에스테르분해효소 중에서, PDE7은 cAMP-특이적 PDE이다. 고친화성 cAMP-특이적 PDE (Km=0.2 μM)를 나타내는 생화학상 및 약물학상 특성은 cGMP 강력한 선택적 PDE 동종효소 억제제에 의해 영향받지 않았다.
PDE7 활성 또는 단백질은 T-세포주, B-세포주, 기도 상피 (AE) 세포주 및 몇몇 태아 조직으로부터 검출되었다.
선택적 PDE7 억제에 의한 cAMP 수준의 증가는 특히 T-세포 매개 면역 반응을 차단하는 데 잠재적으로 유망한 연구가 될 것으로 여겨지게 한다. 또다른 연구에 의해 세포내 cAMP 수준을 증가시켜서 염증 및 면역학적 과정을 조절할 수 있다고 입증하였다. 이 선택성 연구는 공지된 선택적 억제제 (예컨대, PDE3 또는 PDE4 선택적 억제제)와 연관되고 그의 용도를 제한하는 부작용을 아마도 극복할 수 있을 것이다.
또한, T-세포 활성화에서의 PDE7의 기능적 역할은 개시되어 있으므로, 선택적 PDE7 억제제는 T-세포-관련 질환을 치료하기 위한 후보물질이 될 것이다.
AE 세포 활성은 아라키도네이트 대사산물 및 사이토카인과 같은 매개물질을 유리시킴으로써 염증 기도 질환에 관여한다. PDE7의 선택적 억제는 AE 세포 관련 질환을 치료하기 위한 항염증 연구에 유용할 수 있다.
따라서, 매우 낮은 농도, 즉 마이크로몰, 바람직하게는 나노몰에서 활성화되는 선택적 PDE7 억제제가 요구된다.
발명의 요약
본 발명은
4-[2-포르밀이미노-5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-3-일]-부티르산 에틸 에스테르 및
4-[5-(4-클로로-페닐)-2-포르밀이미노-[1,3,4]티아디아졸-3-일]-부티르산 에 틸 에스테르를 제외한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
Figure 112003011756434-pct00001
식 중,
Y는 O 또는 S이고;
R1은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C 10 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로환, 아릴 또는 다환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X1-R4기로 임의로 치환되며, 여기서
X1은 단일 결합, 저급 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 시클로알킬렌, 아릴렌 또는 2가 헤테로환이고,
R4는
1) H, =O, NO2, CN, 할로겐, 저급 할로알킬, 저급 알킬, 카르복실산 비오이소스테레,
2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5 , SO3R5, SR5, OR5, 또는
3) C(=O)NR7R8, C(=S)NR7R8, C(=N-CN)NR7R8 , C(=N-SO2NH2)NR7R8, C(=CH-NO2)NR7 R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8, C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, SO2NR7R8 또는 NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고 OH, R5, R6, C(=O)NR5R6 , C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10, C(=CH-NO2)NR9 R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=N-CN)NR9 R10 또는 C(=S)NR9R10으로부터 선택됨)이고;
R2는 저급 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로환 또는 아릴이며; 각각은
1) H, 카르복실산 비오이소스테레, 저급 할로알킬, 할로겐,
2) COOR5, OR5, SO2R5, 또는
3) SO2NR11R12, C(=O)NR11R12 또는 NR11R 12 (여기서, R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하고 OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO 2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10 , C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 또는 C(=NR9)R10으로부터 선택됨)으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 기로 임의로 치환되고;
R3은 X2-R'3이며, 여기서
X2는 단일 결합이거나, 또는 C1-C4 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌으로부터 선택되는 기이며, 각각은
1) H, C1-C3 알킬, C3-C4 시클로알킬, 아릴, 헤테로환, =O, CN,
2) OR5, =NR5, 또는
3) NR13R14 (여기서, R13 및 R14는 동일하거나 또는 상이하고 R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R 10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 또는 C(=NR9)R10으로부터 선택됨)로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 기로 임의로 치환되고;
R'3은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로환 또는 다환식 기이며, 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X3-R17기로 임의로 치환되며, 여기서
X3은 단일 결합, 저급 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, 시클로알킬렌, 아릴렌, 2가 헤테로환 또는 2가 다환식 기이고,
R17은
1) H, =O, NO2, CN, 저급 할로알킬, 할로겐, 카르복실산 비오이소스테레, 시클로알킬,
2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5 , SO3R5, SR5, OR5,
3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R 16, C(=N-SO2NH2)NR15R16, C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15 )NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR 9)R16 또는 NR15R16 (여기서, R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하고 OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR 9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR 9R10, C(=NR9)NHR10 또는 C(=NR9)R10으로부터 선택됨), 또는
4) 1개 또는 수개의 R5기로 임의로 치환된 헤테로환이며; 여기서
R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고,
1) H,
2) 저급 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는
3) X4-시클로알킬, X4-시클로알케닐, X4-아릴, X4-헤테로환 또는 X4-다환식 기 (여기서, X4는 단일 결합, 저급 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌임)로부터 선택되며; 각각은
1) 할로겐, =O, COOR20, CN, OR20, OR20으로 임의로 치환된 저급 알킬, OR20으로 임의로 치환된 O-저급 알킬, C(=O)-저급 알킬, 저급 할로알킬,
Figure 112003011756434-pct00002
(여기서, X5는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고, R18, R19 및 R20은 동일하거나 또는 상이하고 H 또는 저급 알킬로부터 선택됨); 또는
2) X6-헤테로환, X6-아릴, X6-시클로알킬, X6-시클로알케닐, X6-다환식 기 (여기서, X6은 단일 결합 또는 저급 알킬렌으로부터 선택되고, 이들 기는 할로겐, COOR21, OR21 또는 (CH2)nNR21R22로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수 개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, R21 및 R22는 동일하거나 또는 상이하고 H 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 기로 임의로 치환되고;
R9는 H, CN, OH, 저급 알킬, O-저급 알킬, 아릴, 헤테로환, SO2NH2 또는
Figure 112003011756434-pct00003
(여기서, X5는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고, R18 및 R19는 동일하거나 또는 상이하고 H 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고;
R10은 수소, 저급 알킬, 시클로프로필 또는 헤테로환으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I의 구조를 갖는 신규 화합물에 관한 것이다.
이들 화합물은 선택적 PDE7 억제제이다. 이들은 다양한 질환, 예컨대 T-세포-관련 질환, 자가면역 질환, 염증 질환, 호흡기 질환, 중추신경계 (CNS) 질환, 알레르기 질환, 내분비 또는 외분비 췌장 질환, 위장관 질환, 내장통, 염증성 장 질환, 골관절염, 다중 경화증, 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 천식, 암, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS) 또는 이식편거부의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 PDE7 억제제에 의한 요법이 관련되는 질병의 예방용 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 PDE7 억제제에 의한 요법이 관련되는 질병의 치료 방법을 제 공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, PDE7 억제제에 의한 요법이 관련되는 질병의 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 인용된 화합물을 제외한, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112003011756434-pct00004
식 중, R1, R2, R3 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 상기 및 하기의 용어는 하기와 같은 의미를 가진다.
아릴은 환식 구조중에 오직 탄소 원자만 5 내지 10개를 포함하는 불포화된 탄소환을 칭하는 것으로 이해되며, 그 예에는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이 포함된다.
헤테로환은 환식 구조 중에 1 내지 7개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황, 바람직하게는 1 내지 동일하거나 또는 상이한 4개의 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 불포화 또는 포화 된 단환(單環)을 칭하는 것으로 이해된다. 적합한 헤테로환에는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피리미디닐, 2- 및 3-푸라닐, 2- 및 3-티에닐, 2-피리딜, 2- 및 3-피라닐, 히드록시피리딜, 피라졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸, 이미다졸, 트리아졸 등이 포함된다.
다환식 기에는 서로 함께 융합되어 다환식 기를 형성하는 동일하거나 또는 상이하며 아릴, 헤테로환, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기로부터 선택된 2개 이상의 환이 포함되며, 그 예에는 2- 및 3-벤조티에닐, 2- 및 3-벤조푸라닐, 2-인돌릴, 2- 및 3-퀴놀리닐, 아크리디닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴 벤조[1,3]디옥솔릴 및 9-티옥산타닐이 있다.
바람직한 다환식 기에는 상기 정의된 2 또는 3개의 환이 포함된다.
더욱 바람직한 다환식 기에는 상기 정의된 2개의 환 (이환식 치환체)이 포함된다.
이환식기는 서로 함께 융합되어 이환식기를 형성하는 동일하거나 또는 상이하며 아릴, 헤테로환, 시클로알킬 또는 시클로알케닐로부터 선택된 2개의 환을 칭한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 칭하는 것으로 이해된다.
저급 알킬은 알킬이 선형 또는 분지형이고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 것을 의미하는 것으로 이해되며, 저급 알킬기의 실례에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, n-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.
알케닐은 1 또는 수개의 이중 결합, 바람직하게는 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 불포화된 탄소 원자쇄를 칭하는 것으로 이해된다. 바람직한 알케닐은 3 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 포함한다.
알키닐은 1 또는 수개의 삼중 결합, 바람직하게는 1 또는 2개의 삼중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 불포화된 탄소 원자쇄를 칭하는 것으로 이해된다. 바람직한 알키닐은 3 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 포함한다.
저급 할로알킬은 1 또는 수개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬을 칭하는 것으로 이해되며, 바람직한 저급 할로알킬기에는 퍼할로알킬기, 예컨대 CF3이 포함된다.
시클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 단탄소환(monocarbocycle)를 칭하는 것으로 이해되며, 바람직한 시클로알킬기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다.
시클로알케닐은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 불포화된 단탄소환을 칭하는 것으로 이해된다. 바람직한 시클로알케닐기는 1 또는 2개의 이중 결합을 함유한다. 적합한 시클로알케닐의 실례에는 3-시클로헥센, 3-시클로헵텐 등이 있다.
카르복실산 비오이소스테레는 전형적인 의미를 가지는데, 통상의 카르복실산 비오이소스테레에는 테트라졸, 히드록삼산, 이속사졸, 히드록시티아디아졸, 술폰아미드, 술포닐카르복스아미드, 포스포네이트, 포스폰아미드, 포스피네이트, 술포네이트, 아실 술폰아미드, 메르캅토아졸, 아실 시안아미드가 있다.
바람직한 제약 조성물은 R1, R2, R3 및 Y가 상기 정의된 바와 같되, 단 R1이 C(=O)-H인 경우 R2가 (CH2)3-C(=O)OCH2CH3을 나타내지는 않는 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물이다.
또한, 본 발명은
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112003011756434-pct00005
식 중,
Y는 O 또는 S이고;
R1은 C4-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C 10 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로환, 아릴 또는 이환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X1-R4기로 임의로 치환되며, 여기서
X1은 단일 결합, 저급 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 시클로알킬렌, 아릴렌 또는 2가 헤테로환이고,
R4는
1) H, =O, NO2, CN, 할로겐, 저급 할로알킬, 저급 알킬, 카르복실산 비오이소스테레,
2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5 , SO3R5, SR5, OR5, 또는
3) C(=O)NR7R8, C(=S)NR7R8, C(=CH-NO2)NR7 R8, C(=N-CN)NR7R8, C(=N-SO2NH2)NR7 R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8, C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, SO2NR7R8 또는 NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고 OH, R5, R6, C(=O)NR5R6 , C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10, C(=CH-NO2)NR9 R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=N-CN)NR9 R10 또는 C(=S)NR9R10으로부터 선택됨)이고;
R2는 저급 알킬, C2-C10 알케닐, C4-C10 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로환 또는 아릴이며; 각각은
1) H, 카르복실산 비오이소스테레, 저급 할로알킬, 할로겐,
2) COOR5, OR5, SO2R5, 또는
3) SO2NR11R12, C(=O)NR11R12 또는 NR11R 12 (여기서, R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하고 OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO 2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10 , C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 또는 C(=NR9)R10으로부터 선택됨)으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 기로 임의로 치환되고;
R3은 X2-R'3이며, 여기서
X2는 단일 결합이거나 또는 C1-C4 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌 으로부터 선택되는 기이며, 각각은
1) H, C1-C3 알킬, C3-C4 시클로알킬, 아릴, 헤테로환, =O, CN,
2) OR5, =NR5, 또는
3) NR13R14 (여기서, R13 및 R14는 동일하거나 또는 상이하고 R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R 10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 또는 C(=NR9)R10으로부터 선택됨)로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 기로 임의로 치환되고;
R'3은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로환 또는 다환식 기이며, 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X3-R17기로 임의로 치환되며, 여기서
X3은 단일 결합, 저급 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌, 시클로알킬렌, 아릴렌, 2가 헤테로환 또는 2가 다환식 기이고,
R17은
1) H, =O, NO2, CN, 저급 할로알킬, 할로겐, 시클로알킬,
2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5 , SO3R5, SR5, OR5,
3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R 16, C(=N-SO2NH2)NR15R16, C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15 )NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR 9)R16 또는 NR15R16 (여기서, R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하고 OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR 9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR 9R10, C(=NR9)NHR10 또는 C(=NR9)R10으로부터 선택됨), 또는
4) 1개 또는 수개의 R5기로 임의로 치환된 헤테로환이고;
R5, R6, R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같되;
단, R1이 페닐인 경우, H 이외의 1개 이상의 치환체를 가지고,
X2가 단일 결합이고 R1 및 R'3 모두가 페닐인 경우, R1 및 R' 3 각각은 H 이외의 1개 이상의 치환체를 가지고,
X2가 단일 결합이고 R'3이 페닐인 경우, R'3은 오르토 위치의 에스테르 또는 카르복실산에 의해 치환되지 않고,
티아디아졸기에 연결된 R3의 원자는 탄소 원자이고,
화합물 중 1-페닐-1-[4-페닐-5-(5-트리플루오로메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일이미노)-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-메타논,
1-[4-페닐-5-(5-트리플루오로메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일이미노)-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-1-티오펜-2-일-메타논,
1-페닐-1-(4-페닐-5-p-톨릴이미노-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-메타논,
시클로헥실-[3-(2,4,6-트리클로로-페닐)-5-(2,3,3-트리메틸-시클로펜트-1-에닐메틸)-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민,
2-(3,5-디페닐-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노)-1,4-디페닐-부트-2-엔-1,4-디온,
2-[3-페닐-5-(1-페닐-메타노일)-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-부트-2-엔디오산 디메틸 에스테르,
2-[5-(1-페닐-메타노일)-3-p-톨릴-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-부트-2-엔디오산 디메틸 에스테르 및
2-[3-(4-클로로-페닐)-5-(1-페닐-메타노일)-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-부트-2-엔디오산 디메틸 에스테르는 제외한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1, R2, R3 및 Y가 상기 정의된 바와 같되, 단 R2가 1 내지 3개의 염소 또는 메틸로 치환 또는 비치환된 페닐인 경우 R3은 C(=O)-페닐, C(=O)-티에닐, 페닐 또는 CH2-(2,3,3-트리메틸-시클로펜트-1-에닐)을 나타내지는 않는 화합물이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 C4-C6 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로환, 아릴 또는 이환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X1-R4기로 임의로 치환되며, 여기서
X1은 단일 결합, 2가 헤테로환 또는 저급 알킬렌이고,
R4는
1) H, =O, 할로겐, CN, 저급 할로알킬, 바람직하게는 CF3, 저급 알킬, 카르복실산 비오이소스테레,
2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5, 또는
3) C(=O)NR7R8, SO2NR7R8 또는 NR7R 8 (여기서, R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고 R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R 5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10 또는 C(=S)NR9 R10으로부터 선택됨)로부터 선택되는 화합물이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R2가 저급 알킬인 화합물이다.
추가의 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 X2-R'3이며, 여기서
X2는 단일 결합, C1-C4 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌이고,
R'3은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로환 또는 다환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X3-R17기로 임의로 치환되며, 여기서
X3은 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고,
R17은
1) H, =O, NO2, CN, 저급 할로알킬, 할로겐, 시클로알킬,
2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5 , SO3R5, SR5, OR5,
3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R 16, C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16 , C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16 , C(=NR9)R16 또는 NR15R16 (여기서, R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하고 OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=NR9 )NHR10 또는 C(=NR9)R10으로부터 선택됨), 또는
4) 1개 또는 수개의 R5기로 임의로 치환된 헤테로환인 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 시클로알킬, 바람직하게는 시클로헥실, 시클로알케닐, 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 이환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X1-R4기로 임의로 치환되며, 여기서
X1은 단일 결합 또는 2가 헤테로환이고,
R4는
1) H, 할로겐, CF3, =O,
2) COOR5, OR5, 또는
3) C(=O)NR5R6으로부터 선택되는 화합물이다.
다른 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R2가 CH3인 화합물이다.
추가의 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 X2-R'3이며, 여기서
X2는 단일 결합, C1-C4 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌이고,
R'3은 시클로알킬, 아릴, 바람직하게는 페닐, 헤테로환 또는 다환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X3-R17기로 임의로 치환되며, 여기서
X3은 단일 결합 또는 -CH2-이고,
R17은
1) H, CN, CF3, 할로겐, NO2,
2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5,
3) C(=O)NR15R16, SO2NR15R16 또는 NR15R 16 (여기서, R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하고 OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO 2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10 , C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10 또는 C(=N-CN)NR9R10 으로부터 선택됨), 또는
4) 1개 또는 수개의 R5기로 임의로 치환된 헤테로환인 화합물이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 C4-C6 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로환, 아릴 또는 이환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X1-R4기로 임의로 치환되며, 여기서
X1은 단일 결합, 2가 헤테로환 또는 저급 알킬렌이고,
R4는
1) H, =O, 할로겐, CN, 저급 할로알킬, 바람직하게는 CF3, 저급 알킬, 카르복실산 비오이소스테레,
2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5, 또는
3) C(=O)NR7R8, SO2NR7R8 또는 NR7R 8 (여기서, R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고 R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R 5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10 또는 C(=S)NR9 R10으로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R2가 저급 알킬이고,
R3이 X2-R'3이며, 여기서
X2는 단일 결합, C1-C4 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌이고,
R'3은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로환 또는 다환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X3-R17기로 임의로 치환되며, 여기서
X3은 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고,
R17은
1) H, =O, NO2, CN, 저급 할로알킬, 할로겐, 시클로알킬,
2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5 , SO3R5, SR5, OR5,
3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R 16, C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16 , C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16 , C(=NR9)R16 또는 NR15R16 (여기서, R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하고 OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=NR9 )NHR10 또는 C(=NR9)R10으로부터 선택됨), 또는
4) 1개 또는 수개의 R5기로 임의로 치환된 헤테로환인 화합물이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 시클로알킬, 바람직하게는 시클로헥실, 시클로알케닐, 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 이환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X1-R4기로 임의로 치환되며, 여기서
X1은 단일 결합 또는 2가 헤테로환이고,
R4는
1) H, 할로겐, CF3, =O,
2) COOR5, OR5, 또는
3) C(=O)NR5R6으로부터 선택되고,
R2가 CH3이고,
R3이 X2-R'3이며, 여기서
X2는 단일 결합, C1-C4 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌이고,
R'3은 시클로알킬, 아릴, 바람직하게는 페닐, 헤테로환 또는 다환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X3-R17기로 임의로 치환되며, 여기서
X3은 단일 결합 또는 -CH2-이고,
R17은
1) H, CN, CF3, 할로겐, NO2,
2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5,
3) C(=O)NR15R16, SO2NR15R16 또는 NR15R 16 (여기서, R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하고 OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO 2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10 , C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10 또는 C(=N-CN)NR9R10 으로부터 선택됨), 또는
4) 1개 또는 수개의 R5기로 임의로 치환된 헤테로환인 화합물이다.
다른 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 Y가 O이고,
R1이 시클로알킬, 바람직하게는 시클로헥실, 시클로알케닐, 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 이환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X1-R4기로 임의로 치환되며, 여기서
X1은 단일 결합 또는 2가 헤테로환이고,
R4는
1) H, 할로겐, CF3, =O,
2) COOR5, OR5, 또는
3) C(=O)NR5R6으로부터 선택되고,
R2가 CH3이고,
R3이 X2-R'3이며, 여기서
X2는 단일 결합, C1-C4 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌이고,
R'3은 시클로알킬, 아릴, 바람직하게는 페닐, 헤테로환 또는 다환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X3-R17기로 임의로 치환되며, 여기서
X3은 단일 결합 또는 -CH2-이고,
R17은
1) H, CN, CF3, 할로겐, NO2,
2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5,
3) C(=O)NR15R16, SO2NR15R16 또는 NR15R 16 (여기서, R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하고 OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO 2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10 , C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10 또는 C(=N-CN)NR9R10 으로부터 선택됨), 또는
4) 1개 또는 수개의 R5기로 임의로 치환된 헤테로환인 화합물이다.
더욱 특히, 특히 중요하다고 밝혀진 화학식 I의 화합물의 군은 R1이 시클로헥실, 페닐 또는 이환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X1-R4기로 임의로 치환되며, 여기서
X1은 단일 결합 또는 2가 헤테로환이고,
R4는
1) H, 할로겐, CF3,
2) COOH, OH, 또는
3) C(=O)NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고 H 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고,
R2는 CH3이고,
R3은 X2-R'3이며, 여기서
X2는 단일 결합, C1-C4 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌이고,
R'3은 페닐, 헤테로환 또는 다환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X3-R17기로 임의로 치환되며, 여기서
X3은 단일 결합이고,
R17은
1) CN, OH, CF3, =O, C1-C6 알콕시, 할로겐,
2) COOR5, SO2R5,
3) C(=O)NR15R16, SO2NR15R16 또는 NR15R 16 (여기서, R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하고 OH, C(=O)R5, C(=O)NR5R6, R5 또는 R6으로부터 선택됨), 또는
4) 1개 또는 수개의 R5기로 임의로 치환된 헤테로환인 화합물이다.
가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 Y가 S인 화합물이다.
바람직하게는, 상기 정의 각각의 R1에서,
R5는
H, 또는
OH로 임의로 치환된 저급 알킬, 바람직하게는 CH3으로부터 선택되고,
R6은
H, 또는
저급 알킬, 바람직하게는 CH3으로부터 선택되고,
R9 및 R10은
H, 또는
저급 알킬, 바람직하게는 CH3으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 정의 각각의 R2에서,
R5 및 R6은
H, 또는
저급 알킬, 바람직하게는 CH3으로부터 선택되고,
R9 및 R10은
H, 또는
저급 알킬, 바람직하게는 CH3으로부터 선택된다.
바람직한 화합물은 하기와 같다.
Figure 112003011756434-pct00006
Figure 112003011756434-pct00007
Figure 112003011756434-pct00008
Figure 112003011756434-pct00009
Figure 112003011756434-pct00010
Figure 112005076776114-pct00309
Figure 112003011756434-pct00012
Figure 112003011756434-pct00013
Figure 112005076776114-pct00310
Figure 112003011756434-pct00015
Figure 112003011756434-pct00016
Figure 112003011756434-pct00017
Figure 112003011756434-pct00018
Figure 112003011756434-pct00019
Figure 112003011756434-pct00020
Figure 112003011756434-pct00021
Figure 112003011756434-pct00022
Figure 112003011756434-pct00023
본 발명에 사용되는 화합물에는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체, 예컨대 용매화물, 수화물, 제약상 허용되는 염 및 다형체 (상이한 결정질 격자 디스크립터(descriptor))가 포함된다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염에는 염기성 부를 갖는 염 및 산성 부를 갖는 염이 포함된다.
표현 "염기성 부를 갖는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염"은 무독성 무기 또는 유기 산, 예를 들면 브롬화수소산, 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산 및 이세티온산 염 등으로부터 형성될 수 있는 화학식 I의 화합물의 부가 염을 칭하는 것으로 이해되어야 한다. 유도체 (I)의 다양한 4급 암모늄 염은 또한 본 발명의 화합물의 이 카테고리에 포함된다. 또한, 표현 "산성 부를 갖는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염"은 무독성 무기 또는 유기 염기, 예를 들면 알칼리 금속 및 알칼리 토 금속 (나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘)의 수산화물, 아민 (디벤질에틸렌디아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 피롤리딘, 벤질아민 등) 또는 대안적으로 4급 암모늄 수산화물, 예컨대 테트라메틸암모늄 수산화물로부터 형성될 수 있는 화학식 I의 화합물의 일반 염을 칭하는 것으로 이해된다 (또한, "Pharmaceutical salts" by Berge S.M. et al. (1997) J. Pharm. Sci. 66: 1-19 참조, 본원에 참고로 인용됨).
예컨대, 당업자에게 생각될 수 있는 본 발명의 화합물의 프로드러그의 용도 (Bundgaard, et al., Acta Pharm. Suec., 1987; 24: 233-246 참조)도 고려된다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지되어 있는, 본원에 기재된 방법을 사용하 며 반응식 A 내지 E의 일반 방법에 따라 합성될 수 있다.
Figure 112003011756434-pct00024
출발 화합물은 시판 입수가능하거나 또는 당업자에게 공지된 경로에 따라 제조할 수 있다 (M. Akbar Ali, S.E. Livingston, and D.J. Philipps, Inorganica Chimica Acta, 6, 11 (1972); P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa; Synthesis, 690 (1988); P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa; Heterocycles, vol.29, N° 12 (1989) 참조).
단계 1에서, 치환된 히드라진을 이황화탄소 및 알킬-요오다이드, 예컨대 메틸-요오다이드와 반응시켜 목적하는 2-치환된 S-알킬디티오카르바제이트 (1)를 형성시킨다. 다양한 용매, 작업 조건 및 염기를 사용할 수 있고, 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이다. 예를 들면, 어떠한 제한도 없이 당업자는 15 ℃를 초과하지 않는 온도하에 수산화칼륨의 알콜계 용액 중에서의 치환된 히드라진과 이황화탄소의 반응을 사용할 수 있다. 요오드화메틸을 이 용액 또는 희석된 용액 (예컨대, 물로 희석함)에 첨가할 수 있다.
단계 2에서, 치환된 S-메틸디티오카르바제이트를 X가 이탈기, 예컨대 할로겐 인 적절한 R3CO-X기와 반응시킨다. 바람직하게는, R3CO-X는 염화아실 (R3COCl)이다. 환류에서 용매로서 예컨대, 톨루엔 중에 반응시킬 수 있다. 상응하는 아실화된 메틸디티오카르바제이트 (2)를 수득한다.
단계 3에서, 아실화된 메틸디티오카르바제이트를 목적하는 1,3,4-티아디아졸로 고리화시킨다. 바람직하게는 -5 내지 5 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 에테르 중의 무수 아세트산 (AA) 및 퍼클로레이트 HClO4의 존재하에, 또는 바람직하게는 0 내지 25 ℃에서 디클로로메탄 중의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트의 존재하에 반응시킬 수 있다. 실온에서 수 시간 동안 교반한 후에, 중간체 화합물인 1,3,4-티아디아졸륨 퍼클로레이트 (3)를 수득한다.
단계 4에서, 1,3,4-티아디아졸 (또는 그의 퍼클로레이트 또는 술포네이트)을 적합한 아민 R1NH2과 반응시켜 최종 화합물을 형성시킨다. 바람직하게는 40 내지 110 ℃, 바람직하게는 40 내지 80 ℃에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 용매로서 알콜, 예컨대 에탄올 (용매는 또한 비양성자성 용매, 예컨대 디옥산, 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 아세토니트릴일 수 있음)중에 반응시킬 수 있다.
Figure 112003011756434-pct00025
출발 화합물은 시판 입수가능하거나 또는 당업자에게 공지된 경로에 따라 제조할 수 있다 (R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria, G. Werber ; J. Heterocyclic Chem., 33, 863 (1996) 참조).
단계 1에서, 치환된 이소티오시아네이트를 치환된 히드라진과 반응시켜 목적하는 치환된 티오세미카르브아지드 (5)를 형성시킨다. 5 내지 15 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 알콜, 예컨대 메탄올 및(또는) 물 중에 반응시킬 수 있다.
단계 2에서, 치환된 티오세미카르브아지드를 알데히드 R3CHO와 반응시켜 목적 티오세미카르브아존 (6)을 형성시킨다. 50 내지 90 ℃, 바람직하게는 75 ℃에서 알콜, 예컨대 메탄올 중에 반응시킬 수 있다.
단계 3에서, 치환된 티오세미카르브아존을 고리화시켜 화합물 (I)을 수득한다. 20 내지 110 ℃, 바람직하게는 75 ℃에서 알콜, 예컨대 에탄올 중에 산화제, 예컨대 FeCl3의 존재하에 반응시킬 수 있다.
Figure 112003011756434-pct00026
출발 화합물은 시판 입수가능하거나 또는 당업자에게 공지된 경로에 따라 제조할 수 있다 (FR-A-7712352, DE-A-4418066 및 FR-A-8015072 참조).
단계 1에서, 카르복실산을 티오세미카르브아지드 유도체 (5')와 반응시켜 목적 1,3,4-티아디아졸 (7)을 수득한다. 환류에서 비양성자성 용매, 예컨대 디옥산 중에 탈수제, 예컨대 POCl3의 존재하에 반응시킬 수 있다.
단계 2에서, 목적 1,3,4-티아디아졸을 X가 이탈기, 예컨대 트리플루오로메탄 술포네이트, 요오다이드 또는 브로마이드인 R2X와 반응시킨다. 바람직하게는 실온 (RT) 또는 가열하에 비양성자성 용매, 예컨대 디옥산 또는 DMF (R2-X가 알킬-요오다이드 또는 브로마이드인 경우) 중에 반응시켜 화합물 (I)을 수득할 수 있다.
1 단계
Figure 112003011756434-pct00027
출발 화합물은 시판 입수가능하거나 또는 당업자에게 공지된 경로에 따라 제조할 수 있다.
단계 1에서, 카르복실산을 치환된 티오세미카르브아지드 유도체 (5)와 반응시켜 목적하는 최종 1,3,4-티아디아졸 (I)을 수득한다. 환류 및 75 내지 120 ℃에서 비양성자성 용매, 예컨대 디옥산 중에 탈수제, 예컨대 POCl3의 존재하에 반응시킬 수 있다.
당업자가 인식할 수 있는 것과 같이, 용매, 반응 시간, 온도 및 촉매 (만약 있다면)는 모든 경로에 대하여 상술된 모든 단계에서 변경될 수 있다.
3 단계
Figure 112003011756434-pct00028
문헌 (J.M. Kane, M.A. Staeger, Synthetic communication, 22 (1), 1-11 (1992)) 참조.
출발 화합물은 시판 입수가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다 (R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria, G. Werber ; J. Heterocyclic Chem., 33, 863 (1996) 참조).
단계 1에서, 치환된 이소티오시아네이트를 치환된 히드라진과 반응시켜 목적하는 치환된 티오세미카르브아지드 (5)를 형성시킨다. 5 내지 15 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 알콜, 예컨대 메탄올 및(또는) 물 중에 반응시킬 수 있다.
단계 2에서, 치환된 티오세미카르브아지드를 산 염화물과 반응시켜 목적 티오세미카르브아지드 (8)를 형성시킨다. 실온에서 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에 비양성자성 용매 또는 염기성 매질, 예컨대 피리딘 중에 반응시킬 수 있다.
단계 3에서, 치환된 티오세미카르브아지드를 고리화시켜 화합물 (I)을 수득한다. 예컨대, 75 ℃에서 산화제2수은 (HgO)의 존재하에 알콜, 예컨대 메탄올 중에 반응시킬 수 있다.
제약 조성물
본 발명의 생성물은 치료되는 증상의 경중도 및 특징에 적절하게 따라 변경되는 조성물 형태로 투여된다. 인간의 1일 투여량은 일반적으로 활성 성분 2 mg 내지 1 g이며, 이는 1회 이상의 개별적인 투여량으로 섭취될 수 있다. 조성물은 의도된 투여의 경로와 상용가능한 형태, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 캡슐제, 구강세척제, 에어로졸제, 흡입용 산제, 좌제, 관장제, 포말제 (예컨대, 직장 포말제) 겔제 또는 현탁액제로 제조된다. 이들 조성물은 당업자에게 통상적인 방법으로 제조되고, 활성 성분 (본 발명의 화합물) 0.5 내지 60 중량%, 및 의도된 조성물의 활성 성분 및 물리적 형태와 상용가능하고 적절한 제약상 비히클 또는 담체 40 내지 99.5 중량%를 포함한다.
고상형 제조물에는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌제가 포함된다. 고상물 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제형 붕해제로서 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있는데; 이는 또한 캡슐화된 물질일 수 있다. 산제의 경우, 담체는 미분된 활성 구성성분을 갖는 혼합물중의 미분된 고상물이다. 정제의 경우, 필수 결합 특성을 갖는 담체와 활성 구성성분을 적합한 비율로 혼합하고, 목적하는 모양 및 크기로 압착한다. 산제, 정제, 카세제 또는 캡슐용의 캡슐화된 형태는 바람직하게는 활성 구성성분을 5% 내지 약 70%로 함유한다. 적합한 담체에는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 저온 용융 왁스, 코코아 버터 등이 있다.
정제, 산제, 카세제 및 캡슐제는 경구 투여에 적합한 투여 고상형으로서 사용될 수 있다. 약물은 (적절한 밸브를 장착한 압축되는 컨테이너 또는 계량 밸브를 장착한 비압축되는 컨테이너중) 분무물로서 전달될 수 있다.
액상형 제조물에는 용액제, 현탁액제 및 에멀젼제가 포함된다.
활성 화합물의 살균수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액은 비경구 투여에 적합한 액상 제조물의 실례로서 언급될 수 있다. 액상 제조물은 또한 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로 제제화될 수도 있다.
경구 투여용 수용액제는 물 중에 활성 구성성분을 용해시키고, 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 농후제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경 구용 수성 현탁액제는 물 중에 제약 제제화 업계에 공지된 점착성 물질, 예컨대 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 다른 현탁제와 함께 미분된 활성 구성성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
좌제 제조물을 제조하는 경우, 저온 용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 및 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예를 들면, 교반으로 그 중에 분산시킨다. 용용된 균질의 혼합물을 이어서 편리한 크기의 주형 내에 붓고, 냉각시키고, 고화시킨다. 관장제는 직장 투여용에 적합한 용액을 제조하기 위해 공지된 방법에 따라 수득된다. 포말제는 공지된 방법에 따라 제조된다 (이들 포말제는 직장결장염 (rectocolite)를 치료하기 위한 약물, 예컨대 5-ASA를 투여하는 데 사용되는 것과 특히 유사할 수 있음).
바람직하게는 제약 제조물은 단위 투여형이다. 이러한 형태에서, 제조물은 약물의 적절한 양을 함유한 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여형은 포장물이 제조물의 분리된 양을 포함하는 포장된 제조물, 예를 들면 포장된 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 내의 산제일 수 있다. 단위 투여형은 또한 캡슐제, 카세제 또는 그의 정제이거나, 또는 적절한 수의 이들 포장된 형태일 수 있다.
치료 방법
본 발명의 화합물은 선택적 PDE7 억제제이다. 이들은 세포내 cAMP 수준을 증가시키기 때문에 염증 및 면역학적 과정을 조정할 수 있는 것과 같이, 다양한 질환의 치료에 사용될 수 있다.
성공적으로 치료될 수 있는 질환에는 즉 T-세포-관련 질환, 자가면역 질환, 염증 질환, 호흡기 질환, CNS 질환, 알레르기 질환, 내분비 또는 외분비 췌장 질환, 위장관 질환, 내장통, 염증성 장 질환, 골관절염, 다중 경화증, 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 천식, 암, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS) 또는 이식편거부가 포함된다.
본 발명의 화합물은 최대 5 μM, 바람직하게는 1 μM 미만, 및 100 nM 미만에서 조차 낮은 IC50 값을 가진다.
최종적으로, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 상술한 치료가 필요한 포유류, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는 상술한 질환의 치료 방법에 관련한 것이다.
하기 실시예는 그의 제한 없이 본 발명을 설명한다.
본 발명 화합물명을 소프트웨어 "오토놈 버젼 (AutoNom Version) 4.0"으로 명명하였다.
<반응식 A>
Figure 112003011756434-pct00029
중간체 1 : 반응식 A
중간체 1a: R2= 메틸
N-메틸-히드라진카르보디티오산 메틸 에스테르
메틸히드라진 (370 mmol, 19.43 mml)을 90% 수성 알콜 (130 ml)중의 수산화칼륨 (370 mmol, 20.7 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고, 이어서 1시간에 걸쳐 이황화탄소 (370 mmol, 22.2 ml)를 격렬하게 교반하면서 적가하는 동시에 혼합물의 온도가 7 ℃를 초과하지 않게 하였다. 생성된 황색 용액을 물 (300 ml)로 희석하고, 요오드화메틸 (370 mmol, 23.34 ml)을 서서히 첨가하면서 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 교반을 3시간 동안 10 내지 15 ℃에서 지속한 후에, 2-메틸-S-메틸디티오카르바제이트 (1a)의 백색 결정체를 여과해내고, 에탄올:석유에테르의 혼합물 (1:1)로 세척하여 목적 화합물 38 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00030
중간체 2: 반응식 A
중간체 2a: R2= 메틸, R3= 4-클로로-페닐
N'-[1-(4-클로로-페닐)-메타노일]-N-메틸-히드라진카르보디티오산 메틸 에스테르
적절한 염화아실 (73.39 mmol, 9.30 ml) (R3COCl)을 톨루엔 (80 ml)중의 2-메틸-S-메틸디티오카르바제이트 (73.39 mmol, 10 g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 밤새 냉각시켰다. 고상물을 여과로 단리하고, 물로 세척하고, 이어서 에테르로 세척하여 기대되는 3-아실-2-메틸-S-메틸디티오카르바제이트 (2a) 15 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00031
중간체 2b: R2= 메틸, R3= 4-(메틸술포닐)-페닐
N'-[1-(4-메탄술포닐-페닐)-메타노일]-N-메틸-히드라진카르보디티오산 메틸 에스테르
산 염화물을 상응하는 벤조산으로부터 제조하였다.
적절한 염화아실 (1.68 mmol, 0.39 g)을 톨루엔 (2 ml)중의 2-메틸-S-메틸디티오카르바제이트 (1.77 mmol, 0.24 g)의 현탁액에 첨가하였다. 환류에서 5시간 후에, 혼합물을 밤새 냉각시키고, 에테르중에서 연화시키고, 2시간에 걸쳐 실온에서 교반하여 기대되는 생성물 (2b) 440 mg을 백색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00032
중간체 2c: R2= 메틸, R3= 4-시아노-페닐
N'-[1-(4-시아노-페닐)-메타노일]-N-메틸-히드라진카르보디티오산 메틸 에스테르
적절한 염화아실 (22.77 mmol, 3.77 g) (R3COCl)을 톨루엔 (25 ml)중의 2-메틸-S-메틸디티오 카르바제이트 (22.77 mmol, 3.10 g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼 합물을 환류에서 3시간 내지 3시간 30분 동안 교반하고, 이어서 밤새 냉각시켰다. 고상물을 여과로 단리하고, 물로 세척하고, 이어서 에테르로 세척하고, 건조시켜 기대되는 3-아실-2-메틸-S-메틸디티오카르바제이트 (2c) 4.15 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00033
중간체 2d: R2= 메틸, R3= 4-아세티아미노-페닐
N'-(4-아세틸아미노-벤조일)-N-메틸-히드라진카르보디티오산 메틸 에스테르
산 염화물을 상응하는 벤조산으로부터 제조하였다.
톨루엔 (30 ml)중의 적절한 염화아실 (10 mmol, 1.4 g)의 현탁액에 트리에틸아민 (20 mmol, 2.8 ml)을 첨가한 후, 2-메틸-S-메틸디티오카르바제이트 (12 mmol, 2.4 g)를 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 유지하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄중에 용해시키고, 물로 1회 세척하고, 감압하에 농축하고, AcOEt로 세척하여 표제 화합물 1.28 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00034
중간체 2e: R2= 메틸, R3= 4-아세틸아미노-3-피리딜
N'-(6-아세틸아미노-피리딘-3-카르보닐)-N-메틸-히드라진카르보디티오산 메틸 에스테르
산 염화물을 상응하는 벤조산으로부터 제조하였다.
톨루엔 (150 ml)중의 적절한 염화아실 (63 mmol, 11 g)의 현탁액에 트리에틸아민 (130 mmol)을 첨가한 후, 2-메틸-S-메틸디티오카르바제이트 (62 mmol, 9 g)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 후에, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄중에 용해시키고, 물로 1회 세척하고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔상의 크로마토그래피 (95:5 (디클로로메탄 (DCM)/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 9 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00035
중간체 3: 반응식 A
중간체 3a: R2= 메틸, R3= 4-클로로-페닐
1,3,4-티아디아졸륨, 5-(4-클로로페닐)-3-메틸-2-(메틸티오)-퍼클로레이트
0 ℃의 에테르 (150 ml)중의 중간체 2a (54.4 mmol, 15 g)의 현탁액에 무수 아세트산 (30 ml)을 서서히 첨가하고, 이어서 HClO4 70% (65.33 mmol, 5.61 ml)를 0 ℃에서 1시간 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전물을 여과 분리하고, 에테르로 세척하고, 이어서 통풍 건조시켜 표제 화합물 (3a) 19 g을 백색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00036
중간체 3b : R2= 메틸, R3= 4-(메틸술포닐)페닐
1,3,4-티아디아졸륨, 5-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-2-(메틸티오)-퍼클로레이트
0 ℃에서 에테르 (3 ml)중의 중간체 2b (0.69 mmol, 0.22 g)의 현탁액에 무수 아세트산 (0.4 ml)을 서서히 첨가하고, 이어서 HClO4 70% (0.90 mmol, 0.080 ml)를 0 ℃에서 1시간 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 이어서 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 단리하고, 이어서 통풍 건조시켜 기대되는 3-메틸-2-메틸티오[1,3,4]티아디아졸륨 퍼클로레이트 (3b) 220 mg을 백색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00037
중간체 3c: R2= 메틸, R3= 4-시아노-페닐
1,3,4-티아디아졸륨, 5-(4-시아노페닐)-3-메틸-2-(메틸티오)-퍼클로레이트
에테르 (50 ml) 및 무수 아세트산 (13.3 ml)중의 중간체 (2c) (15.64 mmol, 4.15 g)의 현탁액에 HClO4 70% (18.76 mmol, 1.6 ml)를 0 ℃에서 적가하고, 15 내지 30 분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 1시간 30분 동안 실온에서 교반하고, 침전물을 여과 분리하고, 에테르로 세척하고, 이어서 통풍 건조시켜 표제 화합물 (3c) 5.22 g을 백색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00038
중간체 3d: R2= 메틸, R3= 4-아세틸아미노-페닐
1,3,4-티아디아졸륨, 5-(4-아세틸아미노페닐)-3-메틸-2-(메틸티오)-트리플루오로메탄술폰산
디클로로메탄 (15 ml)중의 (2d) (4.3 mmol, 1.28 g)의 현탁액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄-술포네이트 (12.9 mmol, 2.34 ml)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과 단리하고, 이어서 감압하에 건조시켜 기대되는 3-메틸-2-메틸티오[1,3,4]티아디아졸륨 트리플레이트 (3d) 1.3 g을 백색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00039
중간체 3e: R2= 메틸, R3= 4-아세틸아미노-3-피리딜
1,3,4-티아디아졸륨, 5-(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-3-메틸-2-(메틸티오)-퍼클로레이트
에테르 (11 ml)중의 (2e) (3.4 mmol, 1 g)의 현탁액에 무수 아세트산 (2 ml)을 서서히 첨가한 후, HClO4 70% (4 mmol, 0.7 g)를 0 ℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 이어서 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 추가의 HClO4 70% (0.7 mmol, 0.1g)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 단리하고, AcOEt로 세척하고 이어서 감압하에 건조시켜 기대되는 (3e) 1 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00040
화합물 I : 반응식 A
실시예 I1: R1= 3-벤조산, R2= 메틸, R3= 4-클로로-페닐
3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산
에탄올 (3.5 ml)중의 1,3,4-티아디아졸륨 퍼클로레이트 (3a) (0.7 mmol, 0.25 g)의 현탁액에 3-아미노벤조산 (1.05 mmol, 0.144 g) 및 트리에틸아민 (0.7 mmol, 0.098 ml)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 7시간 동안 유지하였다. 밤새 실온으로 냉각시키면서, 형성된 고상물을 여과 단리하여 기대되는 화합물 0.180 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00041
하기 화합물을 적절한 중간체 및 시약을 사용하며 실시예 I.1에 기재된 방법으로 제조하였다. 목적 생성물을 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제한 후에 수 득하였다.
I1.1 (1R*,2R*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-시클로헥산카르복실산
I1.2 (S)-2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-2-페닐-에탄올
I1.3 [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-(3-에틸-페닐)-아민
I1.4 [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-피롤리딘-3-일-아민
I1.5 N-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-N',N'-디메틸-벤젠-1,4-디아민
I1.6 2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-6-메틸-벤조산
I1.7 2-{2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-페닐}-에탄올
I1.8 [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-(4-에틸-페닐)-아민
I1.9 {1-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-시클로펜틸}-메탄올

실시예 I1.10: R1= 3-카르복실산 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-클로로-페닐
3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-시클로헥산카르복실산
화합물 I1.10을 적절한 중간체 및 시약을 사용하며 실시예 I1 (3시간 동안 75 ℃에서)의 방법으로 제조하였다 (반응식 A).
혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다. 0 내지 5%의 메탄올을 함유한 디클로로메탄으로 용리하고, 이어서 DCM / MeOH (90/10)로 등용매 용리하며 실리카 겔 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00042
실시예 I2: R1= 2-벤조산, R2= 메틸, R3= 4-클로로-페닐
2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산
에탄올 (3 ml)중의 1,3,4-티아디아졸륨 퍼클로레이트 (3a) (0.7 mmol, 0.25 g)의 현탁액에 2-아미노벤조산 (0.84 mmol, 0.115 g) 및 트리에틸아민 (0.7 mmol, 0.098 ml)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 7시간 동안 가열하였다. 냉각시키면서 형성된 고상물을 여과해내어 기대되는 화합물 210 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00043
실시예 I2.1: R1= (4-플루오로)-3 벤조산, R2= 메틸, R3= 4-클로로-페닐
5-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-2-플루오로-벤조산
화합물 I2.1을 적절한 중간체 및 시약을 사용하며 실시예 I2의 방법으로 제조하였다 (반응식 A).
냉각시키며 수득한 침전물을 EtOH로 세척하여 표제 화합물 0.250 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00044
실시예 I2.2: R1= (2,4,5-플루오로)-3 벤조산, R2= 메틸, R3= 4-클로로-페닐
3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-2,5,6-트리플루오로-벤조산
화합물 I2.2을 적절한 중간체 및 시약을 사용하며 실시예 I2의 방법으로 제조하였다. 아세토니트릴을 용매로서 사용하고, 반응물을 80 ℃에서 24시간 동안 가온하였다 (반응식 A).
냉각시킨 후에 형성된 고상물을 여과해내고, MeOH로 세척하여 표제 화합물 0.250 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00045
실시예 I3: R1= 프로필, R2= 메틸, R3= 4-클로로-페닐
[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-프로필-아민
메탄올 (4 ml)중의 1,3,4-티아디아졸륨 퍼클로레이트 (3a) (0.28 mmol, 0.10 g)의 현탁액에 프로필아민 (1.35 mmol, 0.115 ml) 및 트리에틸아민 (0.28 mmol, 0.038 ml)을 첨가하고, 반응물을 55 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시키면서 혼합물을 증발 건조시키고, 조물질을 시클로헥산:EtOAc (98:2)의 혼합물을 사용하며 실리카 겔 (올테크(Alltech) 칼럼, 2 g 실리카)상에서 크로마토그래피하여 기대 되는 화합물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00046
하기 화합물을 적절한 중간체 및 시약을 사용하며 실시예 I3에 기재된 방법으로 제조하였다.
I3.1 (S)-2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-부탄-1-올
I3.2 [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-아민
I3.3 [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로부틸-아민
I3.4 3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-아제판-2-온
I3.5 (4-클로로-벤질)-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민
I3.6 벤질-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민
I3.7 [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로펜틸-아민
I3.8 [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헵틸-아민
I3.9 (S)-2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-3-페닐-프로판-1-올
I3.10 (S)-2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-3-메틸-부탄-1-올

하기 화합물을 적절한 중간체 및 시약을 사용하고 용매로서 이소프로판올을 사용하며 실시예 I3에 기재된 방법으로 제조하였다.
I3.11 2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-2-메틸-프로판-1-올
I3.12 2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올
I3.13 tert-부틸-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민
I3.14 [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-이소프로필-아민
I3.15 4-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산
I3.16 [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-(1-에틸-프로필)-아민
I3.17 4-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-페놀
I3.18 N-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥산-1,2-디아민
I3.19 [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-(4-플루오로-페닐)-아민
I3.20 N-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥산-1,4-디아민
I3.21 [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-(3,4-디클로로-페닐)-아민
I3.22 [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-(4-메톡시-페닐)-아민
I3.23 (1R*,2S*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-시클로헥산카르복실산
I3.24 N'-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민

실시예 I3.25: R1= (1R*, 2S*)-시클로헥실-2-올, R2= 메틸, R3= 4-클로로-페닐
(1R*, 2S*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-시클로헥산올
용매로서 이소프로판올을 사용하며 화합물 I3.25을 실시예 I3에 기재된 방법 (반응식 A)으로 제조하였다.
0 내지 1% 메탄올을 함유한 디클로로메탄으로 용리하며 표제 생성물을 실리 카 겔상의 크로마토그래피 (올테크, 실리카 2 g)로 단리하였다.
Figure 112003011756434-pct00047
용매로서 이소프로판올을 사용하며 하기 화합물을 실시예 I3에 기재된 방법으로 제조하였다.
I3.26 [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민

실시예 I4: R1= 3-벤조산, R2= 메틸, R3= 4-(메탄술포닐)-페닐
3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸 -2-일리덴아미노]-벤조산
에탄올 (2.5 ml)중의 1,3,4-티아디아졸륨 퍼클로레이트 (3b) (0.547 mmol, 0.22 g)의 현탁액에 3-아미노벤조산 (0547 mmol, 0.075 g) 및 트리에틸아민 (0.601 mmol, 0.084 ml)을 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 75 ℃에서 유지하였다. 밤새 냉각시키면서, 침전물을 여과해내고, 에탄올로 세척하고, 이어서 DCM에 이어서 DCM:MeOH (95:5)의 구배로 용리하며 실리카 겔 상에서 정제하여 목적하는 화합물 70 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00048
과잉의 트리에틸아민 (10 당량) 및 적절한 아민 (10 당량)을 사용하며 실시예 I4에 기재된 방법으로 하기 화합물을 제조하였다. 반응물을 5시간 동안 환류하였다.
I4.1 [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로프로필-아민
I4.2 [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실메틸-아민

실시예 I5: R1= 3-히드록시페닐, R2= 메틸, R3= 4-클로로페닐
3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-페놀
이 실시예에서, 트리에틸아민 대신에 폴리스티렌 모르폴린 수지를 사용하고, 이소시아네이트 수지를 사용하여 잔존하는 아미노 유도체를 제거하였다.
에탄올 (3.5 ml)중의 모르폴린 수지 (0.70 mmol, 0.20 g) 및 3-아미노페놀 (0.84 mmol, 0.09 g)의 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반하고, 1,3,4-티아디아졸륨 퍼클로레이트 (3a) (0.70 mmol, 0.25 g)를 첨가하였다. 70 ℃에서 5시간 후에, 혼합물을 냉각시키고, 수지를 여과하였다. 용매를 증발시켜 수득한 조물질을 DCM 및 MeOH:DCM (99:1)의 구배로 용리하며 크로마토그래피 겔 (올테크 칼럼, 2 g 실리카) 상에서 정제하여 잔존한 아미노 유도체 및 목적하는 화합물의 혼합물 (0.07 g)을 수득하였다. DCM (7 ml) / MeOH (0.5 ml)중의 이 혼합물에 이소시아네이트 수지 (2.44 mmol, 2.00 g)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 수지를 여과한 후에, 여액을 증발 건조시켜 순수 생성물 30 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00049
실시예 I6: R1= 4-히드록시-3-벤조산, R2= 메틸, R3= 4-클로로페닐
5-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-2-히드록시-벤조산
화합물 I6을 실시예 I2의 방법으로 제조하였다 (반응식 A). 냉각시켜 수득한 침전물을 DCM으로 세척하고, 이어서 100/0 내지 85/15의 DCM/MeOH의 혼합물로 용리하며 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하였다 (올테크 칼럼, 실리카 5 g).
Figure 112003011756434-pct00050
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 실시예 I6에 기재된 방법으로 하기 화합물을 제조하였다. 트리에틸아민 대신에 모르폴린 수지 또는 피리딘을 사용하였다.
I6.1 (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민
I6.2 4-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-2-디에틸아미노메틸-페놀
I6.3 2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-페놀
I6.4 [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-(2-에틸-페닐)-아민
I6.5 (R)-2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-부탄-1-올
I6.6 [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-(3-메톡시-페닐)-아민
I6.7 [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-(3-플루오로-페닐)-아민
I6.8 (3-클로로-페닐)-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민
I6.9 {3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-페닐}-아세트산
I6.10 N-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-N',N'-디메틸-벤젠-1,3-디아민
I6.11 3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤즈아미드

실시예 I7: R1= 엑소-2-노르보르닐, R2= 메틸, R3= 4-클로로-페닐
비시클로[2.2.1]헵트-2-일-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 실시예 I3에 기재된 방법으로 화합물 I7을 제조하였다 (반응식 A).
표제 생성물을 100:0 내지 97:3의 시클로헥산:EtOAc의 구배를 사용하며 실리카 겔상의 크로마토그래피로 단리하였다 (올테크, 실리카 2 g).
Figure 112003011756434-pct00051
실시예 I8: R1= (1R*, 2R*)-시클로헥실-2-올, R2= 메틸, R3= 4-클로로-페닐
(1R*,2R*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-시클로헥산올
화합물 I8을 적절한 중간체 및 시약을 사용하며 실시예 I3에 기재된 방법으로 제조하였다 (반응식 A).
트리에틸아민 대신에 모르폴린 수지 (2.1 mmol, 0.61 g, 적하 3.47 mmol/g)를 사용하고, 모르폴린 수지 및 트랜스-2-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드 (2.1 mmol, 0.318 g)의 혼합물을 에탄올 (3.5 ml)중에서 실온에서 5분 동안 교반하고, 3-메틸-2-메틸티오[1,3,4]티아디아졸륨 퍼클로레이트 (3a) (0.7 mmol, 0.25 g)를 첨가하였다. 0 내지 1% 메탄올을 함유한 디클로로메탄으로 용리하며 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (올테크 칼럼, 실리카 2 g)하였다.
Figure 112003011756434-pct00052
실시예 I8에 기재된 방법으로 적절한 중간체 및 시약을 사용하며 실시예 I8에 기재된 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
I8.1 5-(5-시클로헥실-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노)-2-메톡시-페놀
I8.2 3-(5-시클로헥실-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노)-벤조산
I8.3 3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-4-히드록시-벤조산
I8.4 (5-시클로헥실-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴)-(3-메탄술포닐-페닐)-아민

실시예 I9: R1= (1R*, 2R*)-시클로헥실-2-올, R2= 메틸, R3= 4-(메탄술포닐)-페닐
(1R*, 2R*)-2-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-시클로헥산올
화합물 I9를 실시예 I4에 기재된 방법으로 제조하였다 (반응식 A).
3-메틸-2-메틸티오[1,3,4]티아디아졸륨 퍼클로레이트 (3b) (0.372 mmol, 0.15 g), 트랜스-2-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드 (0.410 mmol, 0.062 g) 및 트리에틸아민 (0.7814 mmol, 0.109 ml)을 에탄올 (1.5 ml)중에서 반응시켰다. DCM:MeOH (98:2)의 혼합물을 사용하며 조물질을 실리카 겔 상에서 2회 크로마토그래피하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00053
<반응식 B>
Figure 112003011756434-pct00054
중간체 5 : 반응식 B
중간체 5a: R1= 시클로헥실, R2= 메틸
히드라진카르보티오아미드, N-(시클로헥실)-1-메틸
필요한 시클로헥실이소티오시아네이트(70.8 mmol, 10 g)를 메탄올 (35 ml)중에 용해시키고, 이 용액을 물 (35 ml)중의 메틸히드라진 (134.5 mmol, 7 ml)의 교반된 용액에 0 ℃에서 적가하였다 (30 분). 혼합한 후에, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과 제거하였다. 고상물을 냉각한 EtOH로 세척하여 목적하는 유도체 5a 11.7 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00055
중간체 5b: R1= 시클로헥실, R2= H
히드라진카르보티오아미드, N-시클로헥실
필요한 시클로헥실이소티오시아네이트 (141 mmol, 20 ml)를 메탄올 (30 ml)중에 용해시키고, 이 용액을 메탄올 (200 ml)중의 히드라진 수화물 (423 mmol, 13.2 ml)의 교반된 용액에 0 ℃에서 적가하였다 (35 분). 혼합한 후에, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과 제거였다. 고상물을 냉각한 EtOH로 세척하여 목적하는 유도체 (5b) 14.9 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00056
중간체 5c: R1= 3-벤조산-메틸-에스테르, R2= H
히드라진카르보티오아미드,N-(3-벤조산-메틸-에스테르)
3-메톡시카르보닐이소티오시아네이트(77.6 mmol, 15 g)를 메탄올 (40 ml)중의 히드라진 수화물 (97 mmol, 4.7 ml)의 교반된 용액에 -10 ℃에서 적가하였다 (30 분). -10 ℃에서 5시간 동안 교반한 후에, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 냉각한 메탄올로 세척하여 목적하는 화합물 (수율: 88%) 15.4 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00057
중간체 6: 반응식 B
중간체 6a: R1=시클로헥실, R2=메틸 , R3= 2,4-디클로로페닐
히드라진카르보티오아미드, N-시클로헥실-2-[(2,4-클로로페닐)메틸렌]
에탄올 (5 ml)중의 2-메틸티오세미카르브아지드 (5a) (2.67 mmol, 500 mg) 및 2,4-디클로로벤즈알데히드 (2.94 mmol, 515 mg)의 현탁액을 75 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 형성된 침전물을 여과하고, 냉각한 에탄올로 세척하여 표제 화합물 876 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00058
실시예 I : 반응식 B
실시예 I10: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 2,4-디클로로페닐
시클로헥실-[5-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민
적절한 티오세미카르브아존 (중간체 6a에 기재된 방벙에 따라 제조함) (2.3 mmol, 800 mg)을 에탄올 (5 ml)중에 현탁하고, 에탄올 (5 ml)중에 용해시킨 산화제 FeCl3,6H2O (5.06 mmol, 1.38 g)를 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 19시간 동안 가열하였다 (TLC 대조균). 산화제 (1.15 mmol, 0.31 g)를 첨가하여 반응을 완료시켰다. 혼합물을 용매의 증류로 농축하고, 조물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 무기 염을 물로 추출 제거하였다. 유기층을 NaCl 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 하에 건조시키고, 여과하고, 증류하여 잔사를 수득하고, (5/95 비율로 출발하는 에틸 아세테이트-시클로헥산 용매의 구배를 사용하며) 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 순수한 티아디아졸린 230 mg을 단리하였다. 이 반응 동안 주로 형성되는 부산물은 1,2,4-트리아졸린-5-티온이었다.
Figure 112003011756434-pct00059
실시예 I10.1 : R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 2-클로로-페닐
[5-(2-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민
화합물 I10.1을 적절한 중간체 및 시약을 사용하며 I10에 기재된 방법으로 제조하였다.
0 내지 6%의 AcOEt을 함유하는 시클로헥산으로 용리하며 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하였다.
Figure 112003011756434-pct00060
실시예 I11: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(트리플루오로메틸)-페닐
시클로헥실-[3-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민
적절한 티오세미카르브아존 (중간체 6a에 기재된 방법으로 제조함) (2 mmol, 700 mg)을 에탄올 (5 ml)중에 현탁하고, 에탄올 (5 ml)중에 용해시킨 산화제 FeCl3,6H2O (4.4 mmol, 1.21 g)를 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 19시간 동안 가열하였다. 혼합물을 용매의 증류로 농축하고, 조물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 무기염을 물로 추출 제거하였다. 유기층을 NaCl 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 하에 건조시키고, 여과하고, 증류하여 잔사를 수득하고, (용리액으로서 5/95 비율의 에틸 아세테이트-시클로헥산 용매의 구배를 사용하며) 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 순수한 티아디아졸린 290 mg을 단리하였다.
Figure 112003011756434-pct00061
실시예 I12: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-피리딜
시클로헥실-(3-메틸-5-피리딘-4-일-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴)-아민
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 화합물 I12를 실시예 I11에 기재된 방법으로 제조하였다 (반응식 B).
혼합물을 감압하에 증류 농축하고, 잔사를 물 중에 용해시켰다. 수성 혼합물을 이어서 포화된 NaHCO3 용액로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증류하여 잔사를 수득하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 ( 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 95/5).
Figure 112003011756434-pct00062
실시예 I13: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-클로로-페닐
[5-(3-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 화합물 I13을 실시예 I10에 기재된 방법으로 제조하였다 (반응식 B).
0 내지 6%의 AcOEt을 함유하는 시클로헥산으로 용리하며 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하였다.
Figure 112003011756434-pct00063
실시예 I14: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-시아노-페닐
4-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조니트릴
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 화합물 I14을 실시예 I10에 기재된 방법 으로 제조하였다 (반응식 B).
0 내지 8%의 AcOEt을 함유한 시클로헥산으로 용리하며 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하였다.
Figure 112003011756434-pct00064
실시예 I15 : R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-메틸술포닐-페닐
시클로헥실-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 화합물 I15를 실시예 I10에 기재된 방법으로 제조하였다 (반응식 B).
0 내지 10%의 AcOEt을 함유한 시클로헥산으로 용리하며 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 반응식 D는 I15의 제조에 대해 더 양호한 수율을 얻었다.
Figure 112003011756434-pct00065
<반응식 C>
Figure 112003011756434-pct00066
중간체 7: 반응식 C
중간체 7a: R1= 시클로헥실, R3= 4-클로로-3-술파모일-페닐
2-클로로-5-(5-시클로헥실아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드
60 ℃에서의 디옥산 (40 ml)중의 4-클로로-3-술파모일-벤조산 (6.36 mmol, 1.5 g), 티오세미카르브아지드 (5b) (6.36 mmol, 1.10 g)의 혼합물에 POCl3 (6.36 mmol, 600 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 2시간 30분 및 실온에서 16시간 동안 가온하였다. 용매을 감압하에 증류 제거하여 조물질을 수득하고, NH4OH의 묽은 용액으로 염기성화시켰다. 수득한 황색 침전물을 여과 수거하고, 물로 세척하고, 진공하에 P2O5 상에서 건조시켜 목적 생성물 2 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00067
중간체 7b: R1= 시클로헥실, R3= 2,4-디클로로-5-술파모일-페닐
2,4-디클로로-5-(5-시클로헥실아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드
70 내지 80 ℃에서의 무수 디옥산 (10 ml)중의 2,4-디클로로벤조산 (1.85 mmol, 500 mg), 티오세미카르브아지드 (5b) (1.85 mmol, 320 mg)의 혼합물에 POCl3 (1.85 mmol, 173 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 5시간 동안 가온하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 조물질을 수득하고, 이를 pH 8 내지 7에서 NaHCO3의 포화 용액으로 염기성화시켰다. 수득한 침전물을 여과 수거하고, 물로 세척하고, 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 351 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00068
중간체 7c: R1= 시클로헥실, R3= 3-티에닐
시클로헥실-(5-티오펜-3-일-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아민
60 내지 65 ℃에서 무수 디옥산 (10 ml)중의 3-티오펜카르복실산 (3.9 mmol, 500 mg), 티오세미카르브아지드 5b (3.9 mmol, 675 mg)의 혼합물에 POCl3 (5 mmol, 473 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 5시간 동안 가온하였다. 용매를 감압하 에 증류 제거하여 조물질을 수득하고, 이를 pH 8 내지 7에서 NaHCO3의 포화 용액으로 염기성화시켰다. 수득한 침전물을 여과 수거하고, 물로 세척하였다. 고상물을 이어서 진공하에 건조시켜 목적 화합물 (7c) 965 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00069
중간체 7d: R1= 시클로헥실, R3= 3-클로로-2,6-디메톡시페닐
[5-(3-클로로-2,6-디메톡시-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-시클로헥실-아민
70 내지 80 ℃에서 무수 디옥산 (10 ml)중의 3-클로로-2,6-디메톡시벤조산 (2.3 mmol, 500 mg), 티오세미카르브아지드 5b (2.3 mmol, 399 mg)의 혼합물에 POCl3 (2.3 mmol, 215 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 5시간 동안 가온하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 조물질을 수득하고, 이를 pH 8 내지 7에서 NaHCO3의 포화 용액으로 염기성화시켰다. 수득한 침전물을 여과 수거하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용리하며 고상물을 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 115 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00070
중간체 7e: R1= 시클로헥실, R3= 3-브로모-4-메톡시페닐
[5-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-시클로헥실-아민
60 내지 65 ℃에서 무수 디옥산 (10 ml)중의 3-브로모-4-메톡시벤조산 (2.16 mmol, 500 mg), 티오세미카르브아지드 5b (2.16 mmol, 375 mg)의 혼합물에, POCl3 (2.8 mmol, 262 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 5시간 동안 가온하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 조물질을 수득하고, 이를 pH 8 내지 7에서 NaHCO3의 포화 용액으로 염기성화시켰다. 수득한 침전물을 여과 수거하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 고상물을 디클로로메탄/메탄올 (7/3) 50 ml중에 용해시키고, 모르폴린 수지 (13.88 mmol, 4 g)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하여 과잉의 산을 제거하였다. 수지 모르폴린 염을 여과하고, 유기층을 감압하에 증류 농축하여 정제된 생성물 (7e) 740 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00071
중간체 7f: R1= 시클로헥실, R3= 2-피라지닐
시클로헥실-(5-피라진-2-일-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아민
무수 디옥산 (10 ml)중의 2-피라진 카르복실산 (2.885 mmol, 0.358 g), 티오세미카르브아지드 (5b) (2.885 mmol, 0.5 g)의 혼합물에 산염화인 (3.751 mmol, 0.350 ml)을 90 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 이어서 중탄산나트륨의 포화 용액으로 pH 7로 염기성화시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00072
중간체 7g: R1= 시클로헥실, R3 =3,4-디히드록시페닐
4-(5-시클로헥실아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠-1,2-디올
무수 디옥산 (10 ml)중의 3,4-디히드록시벤조산 (2.885 mmol, 0.445 g), 티오세미카르브아지드 (5b) (2.885 mmol, 0.500 g)의 혼합물에 산염화인 (3.751 mmol, 0.350 ml)을 90 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 pH 7로 염기성화시키고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 이어서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00073
중간체 7h: R1 = 시클로헥실, R3= 4-클로로-페닐
[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-시클로헥실-아민
티오세미카르브아존 (6b) (반응식 6a에 따라 5b로부터 수득함) (10 mmol, 3 g)을 에탄올 (50 ml)중에 현탁하고, 산화제 FeCl3,6H2O (23 mmol, 6.3 g)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 용매의 증류로 농축하고, 조물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 하에 건조시키고, 여과하고, 증류하여 잔사를 수득하고, 에탄올 (50 ml)중의 FeCl3,6H2O (3 g)를 사용하는 추가의 산화 공정에 도입하였다. 혼합물을 환류에서 3시간 동안 및 실온에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 용매의 증류로 농축하고, 조물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 무기염을 물로 추출 제거하였다. 유기층을 NaCl 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 하에 건조시키고, 여과하고, 증류하여 잔사를 수득하고, 이를 연화하고, 시클로헥산로 세척하여 표제 생성물 2.5 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00074
중간체 7i: R1= 시클로헥실, R3= 3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐
2-클로로-4-(5-시클로헥실아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-6-메톡시-페놀
65 ℃에서의 디옥산 (10 ml)중의 3-클로로-4-히드록시-5-메톡시벤조산 (2.468 mmol, 500 g), 티오세미카르브아지드 (5b) (2.468 mmol, 427 mg)의 혼합물에 POCl3 (3.2 mmol, 300 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 3시간 30분 동안 가 온하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 조물질을 수득하고, 이를 NH4OH의 묽은 용액으로 염기성화시켰다. 수득한 침전물을 여과 수거하고, 물로 세척하고, 진공하에 P2O5 상에서 건조시켜 목적 생성물 675 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00075
중간체 7j: R1= 3-벤조산-메틸-에스테르, R3= 3-시아노-페닐
3-[5-(3-시아노-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르
85 ℃에서의 디옥산 (10 ml)중의 3-시아노벤조산 (2.92 mmol, 0.43 g), (5c)(3 mmol, 0.7 g)의 혼합물에 POCl3 (3.8 mmol, 350 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 3시간 30분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 조물질을 수득하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액으로 염기성화시켰다. 수득한 침전물을 여과 수거하고, 연속적으로 물, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 목적 생성물 (수율: 49%) 0.5 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00076
중간체 7k: R1= 3-벤조산-메틸-에스테르, R3= 2-피리딜
3-(5-피리딘-2-일-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
85 ℃에서의 디옥산 (10 ml)중의 피콜린산 (2.92 mmol, 0.36 g), (5c) (3 mmol, 0.7 g)의 혼합물에 POCl3 (3.8 mmol, 350 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 조물질을 수득하였다. 메탄올을 첨가하고, 수득한 침전물을 여과 수거하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 목적 생성물 0.59 g (61%)을 수득하였다. 조물질을 정제 없이 차후 단계에 사용하였다.
Figure 112003011756434-pct00077
실시예 I : 반응식 C
실시예 I16: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 2,4-디클로로-5-술파모일-페닐
2,4-디클로로-5-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드
무수 디옥산 (10 ml)중의 1,3,4-티아디아졸 7b (0.195 mmol, 80 mg)의 용액에 메틸트리플루오로메탄 술포네이트 (0.23 mmol, 27 ㎕)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이 용액에 메틸트리플루오로메탄 술포네이트 0.527 mmol (64 ㎕)을 첨가하여 반응을 완료시키고, 트리에틸아민 0.585 mmol (82 ㎕)을 첨가하였다. 여액을 감압하에 증류 농축하였다. (시클로헥산/에틸 아세테이트 (80/20)로 용리하는) 칼럼 실리카 겔상의 크로마토그래피를 통해 생성물을 정 제하여 표제 생성물 48 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00078
실시예 I17: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-티에닐
시클로헥실-(3-메틸-5-티오펜-3-일-3H-[1,3,4] 티아디아졸-2-일리덴)-아민
무수 디옥산 (10 ml)중의 1,3,4-티아디아졸 7c (0.75 mmol, 200 mg)의 용액에 메틸트리플루오로메탄 술포네이트 (1.13 mmol, 128 ㎕)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이 용액에 메틸트리플루오로메탄술포네이트 0.225 mmol (26 ㎕)을 첨가하여 반응을 완료시키고, 트리에틸아민 0.675 mmol (94 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물 증류 감압하에 증류 농축하고, 잔사를 물 중에 용해시켰다. 이어서 에틸 아세테이트를 함유하는 포화된 NaHCO3 용액으로 수성 혼합물을 염기성화시켰다 (pH 5 내지 6). 유기층을 NaCl로 포화시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증류하여 잔사를 수득하고, 0 내지 15%의 AcOEt를 함유하는 시클로헥산으로 용리하며 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 80 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00079
실시예 I17.1: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3,5-디클로로-페닐
시클로헥실-[5-(3,5-디클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 화합물 I17.1을 실시예 I17에 기재된 방법에 따라 제조하였다 .
Figure 112003011756434-pct00080
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 화합물 I17.2를 실시예 I17에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
I17.2 시클로헥실-[5-(2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민

실시예 I18: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-클로로-2,6-디메톡시페닐
[5-(3-클로로-2,6-디메톡시-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민
무수 디옥산 (10 ml)중의 1,3,4-티아디아졸 7d (0.226 mmol, 80 mg)의 용액에 메틸트리플루오로 메탄술포네이트 (0.27 mmol, 31 ㎕)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이 용액에 메틸트리플루오로메탄술포네이트 0.068 mmol (7 ㎕)을 첨가하여 반응을 완료시켰다. 혼합물을 감압하에 증류 농축 하고, 잔사를 물 중에 용해시켰다. 수성 혼합물을 이어서 NaHCO3 포화 용액으로 염기성화시키고 (pH 5 내지 6), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증류하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (80/20))로 정제하였다. 목적 생성물 11 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00081
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 화합물 I18.1을 실시예 I18에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
I18.1 시클로헥실-(5-이속사졸-5-일-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴)-아민

실시예 I18.2: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 2-(5-피리딘-2-일)-티에닐
시클로헥실-[3-메틸-5-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-일)-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 화합물 I18.2를 실시예 I18에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 0 내지 10%의 에틸 아세테이트를 함유한 시클로헥산의 구 배로 용리하며 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00082
실시예 I18.3: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3,5-디히드록시-4-메톡시-페닐
5-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시-벤젠-1,3-디올; 트리플루오로-메탄술폰산을 갖는 화합물
적절한 1,3,4-티아디아졸 7로부터 화합물 I18.3을 실시예 I18에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이 특정 경우에, 혼합물을 농축하고, 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 트리플루오로메탄술폰산의 염으로 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00083
실시예 I18.4: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-히드록시-4,5-디메톡시-페닐
5-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2,3-디메톡시-페놀; 트리플루오로-메탄술폰산을 갖는 화합물
적절한 1,3,4-티아디아졸 7로부터 화합물 I18.4를 실시예 I18에 기재된 방법 에 따라 제조하였다. 이 특정 경우에, 혼합물을 농축하고, 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 목적하는 화합물을 트리플루오로메탄술폰산의 염으로서 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00084
실시예 I18.5: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-클로로-페닐
[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 화합물 I18.5를 실시예 I18에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112003011756434-pct00085
실시예 I18.6: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-클로로-4-히드록시-5-메톡시-페닐
2-클로로-4-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-6-메톡시-페놀; 1,1,1-트리플루오로-메탄술폰산을 갖는 화합물
화합물 I18.6을 적절한 1,3,4-티아디아졸 7i로부터 제조하였다. 무수 디옥산 (10 ml)중의 중간체 7i (2 mmol, 675 mg)의 용액에 메틸트리플루오로메탄 술포네이트 (3 mmol, 337 ㎕)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 48시간 동안 교반하여 침전물을 수득하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 목적 생성물 400 mg을 트리플루오로메탄술폰산의 염으로서 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00086
실시예 I19: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-클로로-3-술파모일-페닐
2-클로로-5-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드
무수 디옥산 (10 ml)중의 1,3,4-티아디아졸 7a (0.215 mmol, 80 mg)의 용액에 메틸트리플루오로메탄 술포네이트 (0.257 mmol, 29 ㎕)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이 용액에 메틸트리플루오로메탄술포네이트 (0.065 mmol, 7 ㎕)를 첨가하여 반응을 완료시켰다. 여액을 감압하에 증류 농축하고, 잔사를 물 중에 용해시켰다. 수성 혼합물을 이어서 NaHCO3 포화 용액으로 염기성화시키고 (pH 5 내지 6), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증류하여 잔사를 수득하고, 이를 (시클로헥산/에틸 아세테이트의 구배로 용리하는) 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 순수 생성물 59 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00087
실시예 I19.1: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-클로로-N,N-디에틸-3-술폰아미드-페닐
2-클로로-5-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N,N-디에틸-벤젠술폰아미드
화합물 I19 (0.258 mmol, 0.100 g), 테트라-n-부틸암모늄 황산수소염 (0.0258 mmol, 0.090 g), 50% 수성 수산화나트륨 (0.300 ml) 및 톨루엔 (2.2 ml)의 혼합물에 에틸브로마이드 (0.310 mmol, 0.023 ml)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 90 ℃로 1시간 30분 동안 가열하고, 에틸브로마이드 (0.310 mmol, 0.023 ml)를 제2 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 2시간 30분 동안 가열하고, 휘발성 물질을 증류 제거하였다. 조물질을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 목적하는 생성물 0.1 g을 백색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00088
실시예 I19.2: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐
{5-[4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴}-시클로헥실-아민
DMF (13 ml)중의 I19 (0.516 mmol, 0.2 g)의 용액에 탄산칼륨 (1.548 mmol, 0.214 g) 및 물 (3 ml)을 첨가하였다. 균질한 용액을 얻을 때까지 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 비스-(2-클로로-에틸)메틸-아민 히드로클로라이드 (0.516 mmol, 0.10 g)를 첨가하였다. 1일 동안 교반한 후에, 혼합물을 80 ℃에서 15시간 동안 가온하였다. 용매를 이어서 증발시키고, 조물질을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 유기층을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 이어서 염수로 세척하였다. 여과한 후에, 여액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증류 농축하였다. 0 내지 5% 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용리하며 조물질을 실리카 겔 상에서 크로마 토그래피하였다. 고상 생성물을 이어서 에틸 아세테이트로 세척하였다.
Figure 112003011756434-pct00089
실시예 I19.3: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-클로로-3-[(피리딘-4-일메틸)-술파모일]-페닐
2-클로로-5-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-피리딘-4-일메틸-벤젠술폰아미드
1,2-디클로로에탄 중의 화합물 I19 (0.258 mmol, 0.1 g), 트리에틸아민 (0.516 mmol, 0.072 ml) 및 아세트산 (0.516 mml, 0.03 ml)의 혼합물에 4-피리딘 카르복스알데히드 (0.387 mmol, 0.037 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.516 mmol, 0.135 g)를 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 동량의 보로히드라이드 및 알데히드를 첨가하고, 반응물을 15시간 동안 교반하였다.
혼합물을 이어서 여과하고, 여액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 증발 건조시켰다. 0 내지 7%의 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용리하며 잔사를 실리카 겔 상에서 정제하 였다. 고상 생성물을 이어서 에테르로 세척하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00090
실시예 I19.4: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-클로로-3-(2-모르폴린-4-일-에틸-술파모일)-페닐
2-클로로-5-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드
적절한 알데히드 및 화합물 I19을 사용하며 2-클로로-N-(2-클로로-에틸)-5-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드를 실시예 I19.3에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 0 내지 20%의 에틸 아세테이트를 함유한 시클로헥산의 구배로 용리하고, 이어서 에틸 아세테이트/시클로헥산 (4/6)을 사용하는 등용매 용리하며 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
수율= 84%
에탄올 (10 ml)중의 요오드화나트륨의 존재하에 이 중간체 (0.866 mmol, 0.390 g)의 혼합물에 모르폴린 (8.66 mmol, 0.756 ml)을 첨가하였다. 환류에서 15시간 후에 혼합물을 증발 건조시키고, 조물질을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 염기성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 증발 건조시켰다. 0 내지 50%의 에틸 아세테이트를 함유한 시클로헥산의 구배로 용리하며 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00091
실시예 I19.5: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-클로로-3-에틸술파모일-페닐
2-클로로-5-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-에틸-벤젠술폰아미드
표제 화합물을 실시예 I19.3에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이 특정 경우에, 과잉의 아세트알데히드 (20 당량) 및 트리아세톡시 보로히드라이드 (4 당량)를 사용하고, 1회 첨가하였다.
Figure 112003011756434-pct00092
실시예 I19.6: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-클로로-3-[에틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-술파모일]-페닐
2-클로로-5-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2- 일)-N-에틸-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드
톨루엔 (2 ml)중의 I19.4 (0.100 mmol, 0.05 g, N-테트라부틸 암모늄 황산수소염 (0.02 mmol, 0.008 g), 50%의 수산화나트륨 (1.25 mmol, 0.1 ml)의 용액)의 혼합물에 에틸브로마이드 (1 mmol, 0.075 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃로 5시간 동안 가열하고, 이어서 증발 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에 증류하였다. 1/9 이어서 2/8 비율의 에틸아세테이트/시클로헥산의 혼합물로 용리하며 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00093
실시예 I19.7: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-클로로-3-[이소프로필-(2-모르폴린-4-일-에틸)-술파모일]-페닐
2-클로로-5-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-이소프로필-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드
13 당량의 이소프로필브로마이드를 사용하며 표제 화합물을 실시예 I19.6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 0 내지 20%의 에틸아세테이트를 함유한 시클로헥산 의 구배로 용리하며 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00094
실시예 I19.8: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-클로로-3-{에틸-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-술파모일}-페닐
2-클로로-5-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-에틸-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-벤젠술폰아미드
EtOH (4 ml)중의 I19.5 (0.241 mmol, 0.1 g)의 용액에 탄산칼륨 (0.289 mmol, 0.040 g)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 환류에서 30분 동안 가열하고, 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (0.289 mmol, 0.040 ml)을 첨가하였다. 환류에서 3시간 후에, 2.4 당량의 브로모 유도체를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 추가로 15시간 동안 유지하였다. 혼합물을 이어서 증발 건조시키고, 잔사를 물중에 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 염수, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 10 내지 60%의 에틸아세테이트를 함유한 시클로헥산의 구배로 용리하며 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00095
실시예 I19.9: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-클로로-3-[(3-디메틸아미노-2-히드록시-프로필)-에틸-술파모일]-페닐
2-클로로-5-(시클로헥실이모노-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(3-디메틸아미노-2-히드록시-프로필)-N-에틸-벤젠술폰아미드
실시예 I19.8에 기재된 방법에 따라 과잉의 에피브로모히드린 (3 몰당량)을 I19.5과 반응시켰다. 비율 1/9의 시클로헥산/에틸아세테이트의 혼합물로 용리하며 중간체를 실리카 겔상의 크로마토그래피로 단리하였다. 50 ℃에서의 EtOH (2 ml)중의 이 중간체 (0.106 mmol, 0.05 g)의 용액에 디메틸아민 (0.318 mmol, 0.041 ml)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용매를 이어서 감압하에 제거하였다. 잔사를 물에 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 증 발시켜 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00096
실시예 I19.10: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-클로로-3-[(2,3-디히드록시-프로필)-에틸-술파모일]-페닐
2-클로로-5-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2,3-디히드록시-프로필)-N-에틸-벤젠술폰아미드
3 당량의 3-브로모-1,2-프로판-디올을 사용하며 표제 화합물을 실시예 I19.8에 기재된 바와 같이 제조하고, 반응 혼합물을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 0 내지 3%의 메탄올을 함유한 디클로로메탄의 구배로 용리하며 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 조물질을 정제한 후에 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00097
실시예 I19.11: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-클로로-3-[에틸-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로필)-술파모일]-페닐
2-클로로-5-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-에틸-N-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤젠술폰아미드
동일한 중간체 및 친핵체로서 피롤리딘 (3 당량)을 사용하며 표제 화합물을 실시예 I19.9에 기재된 바와 같이 제조하였다. 2 내지 3%의 메탄올을 함유한 디클로로메탄의 구배로 용리하며 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00098
실시예 I19.12: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-클로로-3-[(2-디에틸아미노-에틸)-에틸-술파모일]-페닐
2-클로로-5-(시클로헥실이모노-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-에틸-벤젠술폰아미드
3.3 당량의 탄산칼륨 및 2 당량의 2-디에틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드를 사용하며 표제 화합물을 실시예 I19.8에 기재된 바와 같이 제조하였다. MeOH/DCM (10/90)의 혼합물로 용리하며 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하 였다.
Figure 112003011756434-pct00099
실시예 I19.13: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-클로로-3-[(2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-에틸-술파모일]-페닐
2-클로로-5-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-디메틸아미노-메틸-에틸)-N-에틸-벤젠술폰아미드 (마이너 이성질체)
및 실시예 I19.14: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-클로로-3-[(2-디메틸아미노-프로필)-에틸-술파모일]-페닐
2-클로로-5-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-디메틸아미노-프로필)-N-에틸-벤젠술폰아미드 (메이저 이성질체)
3.3 당량의 탄산칼륨 및 2 당량의 2-디메틸아미노이소프로필클로라이드 히드로클로라이드를 사용하며 표제 화합물을 실시예 I19.8에 기재된 방법으로 제조하였다. 2개의 이성질체를 이 반응으로부터 수득하였다.
디클로로메탄/메탄올 (99/1)로 용리하며 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2개의 이성질체를 수득하였다.
마이너 이성질체:
Figure 112003011756434-pct00100
메이저 이성질체:
Figure 112003011756434-pct00101
실시예 I20: R1= 시클로헥실, R2= 메틸아세테이트, R3= 4-클로로페닐
[5-(4-클로로-페닐)-2-시클로헥실이모노-[1,3,4]티아디아졸-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
무수 디옥산 (3 ml)중의 적절한 1,3,4-티아디아졸 7h (0.34 mmol, 100 mg)의 용액에 과잉의 메틸 브로모아세테이트 (3.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 48시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, K2CO3의 포화 용액을 첨가하였다. 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 시클로헥산/에틸아세테이트 용매의 구배를 사용하며 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물 66 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00102
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 하기 실시예의 화합물을 실시예 I20의 방법으로 제조하였다.
I20.1 [5-(4-클로로-페닐)-3-시클로프로필메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민
I20.2 3-[5-(4-클로로-페닐)-2-시클로헥실이모노-[1,3,4]티아디아졸-3-일]-프로판-1,2-디올
I20.3 [5-(4-클로로-페닐)-3-(2-디에틸아미노-에틸)-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민

실시예 I21: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3- 벤조산 메틸 에스테르
3-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
무수 디옥산 (20 ml)중의 적절한 1,3,4-티아디아졸 7 (1.86 mmol, 590 mg) (실시예 7g에 기재된 방법으로 제조함)의 용액에 메틸트리플루오로메탄 술포네이트 (2.79 mmol, 316 ㎕) 및 트리에틸아민 (2.23 mmol, 310 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 이어서 NaHCO3 묽은 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기층을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 생 성물 200 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00103
실시예 I21.1: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-벤조산
3-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조산
메탄올 (10 ml) 및 물 (2.5 ml)중의 화합물 I21 (30 mg, 0.09 mmol)의 용액에 KCO3 (163 mg,1.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 진공중에 농축하여 조물질을 수득하였다. 이 잔사를 물에 붓고, 현탁액을 조심스럽게 HCl (0.1N)의 용액으로 중화시키고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증류하여 표제 생성물 10 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00104
실시예 I21.2: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-벤즈아미드
3-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈 아미드
물 1.6 ml중의 LiOH 1수화물 (96 mg, 2.26 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (THF)/MeOH (50/50) (8 ml)중의 I21 (500 mg, 1.51 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 잔사를 물 중에 용해시키고, HCl (0.1N, 38 ml)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 증류한 후에, 생성물을 진공중에 P2O5 상에서 건조시켰다. 톨루엔 (10 ml)중의 이 조물질 (1.51 mmol)의 용액에 티오닐클로라이드 (10 ml)를 적가하고, 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 암모니아 (28%에서 1 ml)의 용액을 10 ℃로 냉각시킨 THF (2 ml)중의 잔사 (150 mg, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 후에, 혼합물을 농축 건조시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증류하였다. 백색 고상 물질을 (디클로로메탄/메탄올 (99/1)로 용리하는) 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 14 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00105
실시예 I21.3: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-[N-(2-히드록시-에틸)]-벤즈 아미드
3-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드
물 1.6 ml중의 LiOH 1수화물 (96 mg, 2.26 mmol)의 용액에 THF/MeOH (50/50) (8 ml)중의 I21 (500 mg, 1.51 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 잔사를 물 중에 용해시키고, HCl (0.1N, 38 ml)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 증류한 후에, 생성물을 진공중에 P2O5 상에서 건조시켰다. 톨루엔 (10 ml)중의 이 조물질 (1.51 mmol)의 용액에 티오닐클로라이드 (10 ml)를 적가하고, 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 트리에틸아민 (90 ㎕, 0.64 mmol)을 함유한 THF (2ml)중의 이 잔사 (150 mg, 0.32 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 에탄올아민 (20 ㎕, 0.32 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물 중에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 감압하였다. 0 내지 2%의 메탄올을 함유한 디클로로메탄의 구배를 사용하며 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 양호한 생성물 50 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00106
실시예 I21.4: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-(N-메틸)-벤즈아미드
3-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-메틸-벤즈아미드
물 1.6 ml중의 LiOH 1수화물 (96 mg, 2.26 mmol)의 용액에 THF/MeOH (50/50) (8 ml)중의 I21 (500 mg, 1.51 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 잔사를 물 중에 용해시키고, HCl (0.1N, 38 ml)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 증류한 후에, 생성물을 진공중에 P2O5 상에서 건조시켰다. 톨루엔 (10 ml)중의 이 조물질 (1.51 mmol)의 용액에 티오닐클로라이드 (10 ml)를 적가하고, 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 트리에틸아민 (90 ㎕, 0.64 mmol)을 함유한 THF (4 ml)중의 이 잔사 (150 mg, 0.32 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 메틸아민 히드로클로라이드 (44 mg, 0.64 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, NaHCO3의 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 감압하였다. 0 내지 2%의 메탄올을 함유한 디클로로메탄의 구배를 사용하며 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목 적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00107
실시예 I22: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3,4-디히드록시페닐
4-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4] 티아디아졸-2-일)-벤젠-1,2-디올; 트리플루오로 메탄술폰산을 갖는 화합물
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 화합물 I22를 1,3,4-티아디아졸 7g로부터 실시예 I18에 기재된 방법으로 제조하였다 (반응식 C).
이 특정 경우에, 혼합물을 여과하고, 침전물을 디옥산 및 디에틸에테르로 세척하여 목적하는 화합물을 트리플루오로메탄술폰산 염으로 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00108
실시예 I23: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3,5-디메톡시-4-히드록시-페닐
4-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4] 티아디아졸-2-일)-2,6-디메톡시-페놀
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 화합물 I23을 적절한 1,3,4-티아디아졸 7 로부터 실시예 I18에 기재된 방법으로 제조하였다 (반응식 C).
이 특정 경우에, 혼합물을 여과하고, 침전물을 디옥산 및 디에틸에테르로 세척하여 목적하는 화합물을 트리플루오로메탄술폰산 염으로서 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00109
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 화합물 I23.1 및 I23.2를 실시예 I18에 기재된 방법에 따라 제조하였다 (반응식 C).
I23.1 6-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피리딘-2-올
I23.2 5-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠-1,2,3-트리올

실시예 I24: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 8-히드록시퀴놀린-2-일
2-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4] 티아디아졸-2-일)-퀴놀린-8-올
화합물 I24를 적절한 1,3,4-티아디아졸 7 (중간체 7d에 기재된 방법으로 제조함)로부터 실시예 I18.6에 기재된 방법으로 제조하였다. 이 특정 경우에, 혼합물을 여과하고, 침전물을 디옥산 및 디에틸에테르로 세척하여 목적하는 화합물을 트리플루오로메탄술폰산 염으로서 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00110
실시예 I25: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 2-피라질
시클로헥실-(3-메틸-5-피라진-2-일-3H-[1,3,4] 티아디아졸-2-일리덴)-아민
1,3,4-티아디아졸 7f (0.770 mmol, 0.200 g) 및 메틸트리플루오로메탄 술포네이트 (0.924 mmol, 0.104 ml)를 디옥산 (7 ml)중에서 반응시켰다. 탄산칼륨의 포화 용액으로 pH 9 내지 10로 염기성화시킨 후에 수득한 잔사를 0 내지 10%의 메탄올이 함유된 디클로로메탄으로 용리하며 실리카 겔 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00111
실시예 I26: R1 =시클로헥실, R2= 메틸, R3= (E)-2-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-비닐
5-[(E)-2-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-비닐]-2-메톡시-페놀
적절한 중간체 (1,3,4-티아디아졸 7 - 중간체 7d에 기재된 방법) 및 시약을 사용하며 화합물 I26을 실시예 I18에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 0 내지 7%의 메탄올을 함유한 디클로로메탄으로 용리하며 목적 생성물을 실리카 겔상의 크로마토그래피로 단리하였다.
Figure 112003011756434-pct00112
실시예 I27: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-메톡시-4-히드록시-페닐
4-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시-페놀
적절한 중간체 (1,3,4-티아디아졸 7 - 중간체 7d에 기재된 방법) 및 시약을 사용하며 화합물 I27을 실시예 I18에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 0 내지 4%의 에틸아세테이트를 함유한 시클로헥산으로 용리하며 목적 생성물을 실리카 겔상의 크로마토그래피 (올테크, 실리카 2 g)로 단리하였다.
Figure 112003011756434-pct00113
실시예 I28: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 퀴놀린-8-일
시클로헥실-(3-메틸-5-퀴놀린-8-일-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴)-아민
적절한 중간체 (1,3,4-티아디아졸 7 - 중간체 7b에 기재된 방법) 및 시약을 사용하며 화합물 I28을 실시예 I18에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 0 내지 20%의 AcOEt을 함유한 시클로헥산으로 용리하며 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하였다.
Figure 112003011756434-pct00114
실시예 I29: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-디메틸아미노-페닐
[4-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-디메틸-아민
적절한 중간체 (1,3,4-티아디아졸 7 - 중간체 7b에 기재된 방법) 및 시약을 사용하며 화합물 I29를 실시예 I18에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 8/2 비율의 용매로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하며 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다.
Figure 112003011756434-pct00115
실시예 I30: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-술폰아미드-페닐
4-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드
적절한 중간체 (1,3,4-티아디아졸 7 - 중간체 7b에 기재된 방법) 및 시약을 사용하며 화합물 I30을 실시예 I18에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
0 내지 20%의 AcOEt를 함유한 시클로헥산으로 용리하며 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하였다.
Figure 112003011756434-pct00116
실시예 I31: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 5-클로로인돌-2-일
[5-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민; 트리플루오로-메탄술폰산을 갖는 화합물
적절한 중간체 (1,3,4-티아디아졸 7 - 중간체 7b에 기재된 방법) 및 시약을 사용하며 화합물 I31을 실시예 I18.6에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
이 특정 경우에, 혼합물을 여과하고, 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하여 목적하는 화합물을 트리플루오로메탄술폰산의 염으로서 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00117
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 화합물 I31.1을 실시예 I31에 기재된 방법으로 제조하였다.
I31.1 2-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페놀; 1,1,1-트리플루오로-메탄술폰산을 갖는 화합물

실시예 I32: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-히드록시-4-메톡시-페닐
5-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시-페놀; 1,1,1-트리플루오로-메탄술폰산을 갖는 화합물
적절한 중간체 (1,3,4-티아디아졸 7 - 실시예 7b에 기재된 방법) 및 시약을 사용하며 화합물 I32를 실시예 I18.6에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
이 특정 경우에, 혼합물을 농축하고, 여과하고, 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하여 목적하는 화합물을 트리플루오로메탄술폰산의 염으로서 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00118
실시예 I33: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-히드록시-페닐
4-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페놀; 1,1,1-트리플루오로-메탄술폰산을 갖는 화합물
적절한 중간체 (1,3,4-티아디아졸 7 - 실시예 7b에 기재된 방법) 및 시약을 사용하며 화합물 I33을 실시예 I18.6에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
이 특정 경우에, 혼합물을 여과하고, 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하여 목적하는 화합물을 트리플루오로메탄술폰산의 염으로서 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00119
실시예 I34: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3,4-디메톡시-페닐
시클로헥실-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 화합물 I34를 적절한 1,3,4-티아디아졸 7로부터 실시예 I17 (반응식 C)에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
0 내지 20%의 에틸아세테이트를 함유한 시클로헥산으로 용리하며 목적 생성 물을 실리카 겔상의 크로마토그래피로 단리하였다.
Figure 112003011756434-pct00120
실시예 I35: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-브로모-4-메톡시-페닐
[5-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 화합물 I35를 1,3,4-티아디아졸 7e로부터 실시예 I17 (반응식 C)에 기재된 방법으로 제조하였다.
0 내지 15%의 에틸아세테이트를 함유한 시클로헥산으로 용리하며 목적 생성물을 실리카 겔상의 크로마토그래피로 단리하였다.
Figure 112003011756434-pct00121
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 하기 실시예의 화합물을 실시예 I35에 기재된 방법으로 제조하였다.
I35.1 시클로헥실-[5-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민
I35.2 시클로헥실-(3-메틸-5-페닐-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴)-아민

실시예 I36: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-히드록시-페닐
3-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페놀
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 화합물 I36을 적절한 1,3,4-티아디아졸 7로부터 실시예 I17 (반응식 C)에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
시클로헥산/에틸 아세테이트의 구배를 사용하며 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다.
Figure 112003011756434-pct00122
실시예 I37: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-벤조산 메틸 에스테르
4-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
적절한 중간체 및 시약을 사용하며 화합물 I37을 적절한 1,3,4-티아디아졸 7로부터 실시예 I17 (반응식 C)에 기재된 방법으로 제조하였다.
시클로헥산/에틸 아세테이트의 구배를 사용하며 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다.
Figure 112003011756434-pct00123
실시예 I37.1: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-벤조산
4-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조산
메탄올 (10 ml) 및 물 (2.5 ml)중의 1,3,4-티아디아졸 I37 (80 mg,0.24 mmol)의 용액에 KCO3 (434 mg,3.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 3시간, 이어서 실온에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 조물질을 수득하였다. 이 잔사를 물에 붓고, 현탁액을 조심스럽게 HCl (0.1N)의 용액으로 중화시키고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증류하여 표제 생성물 40 mg을 수득하였다.
수율: 52%
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 1.15-1.40 (m, 5H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 4H), 2.55-2.70 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 7.75 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 13.15 (bs, 1H).
MS (m/z) / M+1= 318.4
HPLC (uv 순도, λ= 214 nm): 99.9%
실시예 I37.2: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-히드록삼산 페닐
4-(5-시클로헥실이모노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-히드록시-벤즈아미드
물 0.8 ml중의 LiOH 1수화물 (37 mg, 0.75 mmol)의 용액에 THF/MeOH (50/50) (4 ml)중의 화합물 I37 (250 mg, 0.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 잔사를 물 (2 ml)중에 용해시키고, HCl (0.1N, 15 ml)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 물을 증류한 후에, 조 생성물을 진공중에 P2O5 상에서 건조시켰다. 톨루엔 (1 ml)중의 이 조물질 75 mg (0.19 mmol)의 용액에 1방울의 피리딘 및 티오닐클로라이드 (70 ㎕)를 첨가하고, 환류에서 4시간 동안 반응시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 무수 THF중의 이 잔사의 용액에 O-(트리메틸실릴) 히드록실아민 (230 ㎕, 0.47 mmol)을 분자 체 (3A)와 함께 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과한 후에, 여액을 감압하에 농축하고, 잔사를 HCl의 1 M 용액으로 처리하고, 실온에서 교반하고, 이어서 NaHCO3의 용액으로 염기성화시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 20분 동안 5 내지 95%의 아세토니트릴을 함유한 물로 용리하며 표제 생성물을 역상 (HYPERSYL C18)상의 제조용 HPLC로 단리하였다.
수율: 12 mg, 20%
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 1.15-1.40 (m, 5H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.85 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1= 333.2
HPLC (uv 순도, λ= 214 nm): 94.9%
실시예 I37.3: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드
물 0.8 ml중의 LiOH 1수화물 (126 mg, 3.0 mmol)의 용액에 THF/MeOH (50/50) (4 ml)중의 I37 (1.0 g, 3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 잔사를 물 (8 ml)에 용해시키고, HCl (0.1N, 60 ml)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 물을 증류한 후, 생성물을 P2O5상에서 진공에서 건조시켰다. 톨루엔 2 ml중의 상기 조물질 120 mg (0.3 mmol)의 용액에 티오닐클로라이드 (2 ml)를 적가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 암모니아 (28％에서 1 ml)의 용액을 10 ℃로 냉각된 THF (2 ml)중의 잔사의 용액에 첨가하였다. 5시간 동안 실온에서 정치시킨 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증류하였다. 백색 고상물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄으로 용리)로 정제하여, 표제 생성물 64 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00124
실시예 I37.4: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-N-(2H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드 히드로클로라이드염
물 0.8 ml중의 LiOH 1수화물 (187 mg, 4.5 mmol)의 용액에 THF/MeOH (50/50) (4 ml)중의 화합물 I37 (250 mg, 0.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 잔사를 물 (2 ml)에 용해시키고, HCl의 0.1 M 용액을 첨가하여 pH가 6-7이 되었다. 물을 증류한 후, 조물질을 P2O5상에서 진공에서 건조시켰다. 모르폴린계 수지 (180 mg, 0.62 mmol)를 15 ℃로 냉각된 THF 15 ml중의 상기 조물질 450 mg (0.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서 이소부틸클로로포르메이트 (105 ㎕, 0.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -15 ℃에서 1시간 30분 동안 교반한 후, THF (10 ml)중의 아미노-1H-테트라졸 (80 mg, 0.74 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 가온시키고, 혼합물을 실리카 겔상에서 여과하였다. 여액을 농축 건조시키고, 역상 C18 (HYPERSYL)상에서 제조용 HPLC (5 내지 95％ 아세토니트릴을 함유하는 물로 20분 동안 용리)에 의해 정제하여, 표제 생성물 10 mg을 수득하였다. 화합물을 에탄올/HCl의 용액으로 처리하여, 상응하는 히드로클로라이드염을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00125
실시예 I37.5: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(N-퀴놀린-8-일)-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-퀴놀린-8-일-벤즈아미드
물 18 ml중의 LiOH 1수화물 (794 mg, 19 mmol)의 용액에 THF/MeOH (50/50) (100 ml)중의 I37 (5.7 g, 17.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 잔사를 물에 용해시키고, HCl 용액 (0.1N, 361 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 30분 동안 교반하였다. 물을 증류한 후, 조생성물을 P2O5상에서 진공에서 건조시켰다. CH2Cl 2/DMF (50/50) (6 ml)중의 상기 조물질 200 mg (0.5 mmol)의 현탁액에 시클로카르보디이미드-N-메틸 수지 (1.03 g, 1.5 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (14 mg, 0.1 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (175 ㎕, 1 mmol), 8-아미노퀴놀린 (145 mg, 1 mmol), 분자체 (3A)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과한 후, 메틸이소시아네이트 수지 (1 g, 1 mmol)를 여액에 첨가하고, 혼합물을 24시간 더 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축 하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 20％ 에틸 아세테이트를 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)로 정제하여, 표제 생성물 10 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00126
실시예 I37.6: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-N-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-벤즈아미드
물 18 ml중의 LiOH 1수화물 (794 mg, 19 mmol)의 용액에 THF/MeOH (50/50) (100 ml)중의 I37 (5.7 g, 17.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 잔사를 물에 용해시키고, HCl 용액 (0.1N, 361 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 30분 동안 교반하였다. 물을 증류한 후, 조생성물을 P2O5상에서 진공에서 건조시켰다. CH2Cl 2/DMF (50/50) (6 ml)중의 상기 조물질 200 mg (0.5 mmol)의 현탁액에 시클로카르보디이미드-N-메틸 수지 (1.03 g, 1.5 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (14 mg, 0.1 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (260 ㎕, 1.5 mmol), 3-아미노-2,6-디메톡시피리딘 모노히드로클로라이드 (190 mg, 1 mmol), 분자체 (3A)를 첨가하고, 반응 혼 합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과한 후, 메틸이소시아네이트 수지 (1 g, 1 mmol)를 여액에 첨가하고, 혼합물을 24시간 더 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10％ 에틸 아세테이트를 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)로 정제하여, 표제 생성물 60 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00127
실시예 I37.7: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-N-이소프로필-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-이소프로필-벤즈아미드
물 18 ml중의 LiOH 1수화물 (794 mg, 19 mmol)의 용액에 THF/MeOH (50/50) (100 ml)중의 I37 (5.7 g, 17.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 잔사를 물에 용해시키고, HCl 용액 (0.1N, 361 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 30분 동안 교반하였다. 물을 증류한 후, 조생성물을 P2O5상에서 진공에서 건조시켰다. CH2Cl 2/DMF (50/50) (6 ml)중의 상기 조물질 200 mg (0.5 mmol)의 현탁액에 시클로카르보디이미드-N-메틸 수지 (1.03 g, 1.5 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (15 mg, 0.1 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (175 ㎕, 1 mmol), 이소프로필아민 (85 ㎕, 1 mmol), 분자체 (3A)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과한 후, 메틸이소시아네이트 수지 (1 g, 1 mmol)를 여액에 첨가하고, 혼합물을 24시간 더 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 20％ 에틸 아세테이트를 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)로 정제하여, 표제 생성물 40 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00128
실시예 I37.8: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-N-에틸-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-에틸-벤즈아미드
디클로로에탄 (5 ml)중의 2M 에틸아민 (1.8 ml, 3.6 mmol)의 용액에 질소하에 0 ℃에서 2M 트리메틸알루미늄 (1.8 ml, 3.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로에탄 (5 ml)중의 화합물 I37 (180 mg, 0.54 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 2M 에틸아민 (0.8 ml, 1.6 mmol) 및 2M 트리메틸알루미늄 (0.8 ml, 1.6 mmol)의 용액을 첨가하여 반응을 완료시키고, 혼합물을 실온에서 24시간 더 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 50 ml 및 물 30 ml로 희석하고, 2시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 유기층을 MgSO4상에서 건 조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 20％ 에틸 아세테이트를 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)하여, 표제 생성물 60 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00129
실시예 I37.8-1: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐
시클로헥실-{5-[4-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴}-아민
아세토니트릴 (3 ml)중의 I37.8 (0.29 mmol, 100 mg)의 용액에 0 ℃에서 질소 대기하에 소듐 아지드 (0.44 mmol, 28 mg) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.44 mmol, 73 ㎕)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, NaHCO3 포화 용액을 첨가하여 pH=7이 되었다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 구배로 용리)에 이어서 HPLC (C18-HYPERSYL 칼럼) (5 내지 95％ 아세토니트릴을 함유 하는 물로 20분 동안 용리)에 의해 정재하여, 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00130
실시예 I37.9: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드
디클로로에탄 (5 ml)중의 N,N-디메틸에틸렌디아민 (335 ㎕, 3 mmol)의 용액에 질소 대기하에 0 ℃에서 2M 트리메틸알루미늄 (1.5 ml, 3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로에탄 (5 ml)중의 화합물 I37 (180 mg, 0.54 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 45 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 10 ml 및 물 20 ml로 희석하고, 1시간 30분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 표제 생성물 140 mg을 수득 하였다.
Figure 112003011756434-pct00131
실시예 I37.10: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
물 18 ml중의 LiOH 1수화물 (794 mg, 19 mmol)의 용액에 THF/MeOH (50/50) (100 ml)중의 화합물 I37 (5.7 g, 17.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 잔사를 물에 용해시키고, HCl 용액 (0.1N, 361 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 30분 동안 교반하였다. 물을 증류한 후, 조생성물을 P2O5상에서 진공에서 건조시켰다. CH2Cl2/DMF (50/50) (6 ml)중의 조물질 200 mg (0.5 mmol)의 현탁액에 시클로카르보디이미드-N-메틸 수지 (1.03 g, 1.5 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (38 mg, 0.1 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (175 ㎕, 1 mmol), 4-피콜릴아민 (105 ㎕, 1 mmol), 분자체 (3A)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 유기층에 메틸이소시아네이트 수지 (1 g, 1 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 고상물을 물에 붓고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 표제 생성물 30 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00132
실시예 I37.11: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
DMF (2.5 ml)중의 I37.1 (0.5 mmol, 200 mg)의 용액에 에틸-디이소프로필-아민 (1.6 mmol, 190 ㎕), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.6 mmol, 265 mg), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.25 mmol, 34 mg) 및 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘 (0.6 mmol, 87 ㎕)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증류하고, 잔사를 물에 부은 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수에 이어서 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 15％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00133
실시예 I37.12: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-N-이소부틸-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-이소부틸-벤즈아미드
DMF (2.5 ml)중의 I37.1 (0.5 mmol, 200 mg)의 용액에 에틸-디이소프로필-아민 (1.6 mmol, 190 ㎕), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.6 mmol, 265 mg), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.25 mmol, 34 mg) 및 이소부틸아민 (2.3 mmol, 80 ㎕)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류하고, 잔사를 물에 부은 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수, NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00134
실시예 I37.13: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-N-메틸-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-메틸-벤즈아미드
DMF (20,5 ml)중의 I37.1 (4.25 mmol, 1,7 g)의 용액에 N-에틸디이소프로필아민-N,N-디이소프로필에틸아민 (13.6 mmol, 1.615 ml), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스 (디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (5.1 mmol, 2.265 g), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (2.125 mmol, 290 mg) 및 메탄올중의 메틸아민의 [2N] 용액 (5.1 mmol, 3.55 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 압력하에 감소시키고, 물중의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 압력하에 감소시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 4％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 잔사를 수득하였고, 이를 디에틸에테르중에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 진공하에 P2O5상에서 건조시켜, 목적 생 성물 550 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00135
실시예 I37.13-1: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-벤즈아미드
4-(시클로헥실이미노-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-벤즈아미드
디메틸포름아미드 (1 ml)중의 I37.13 (0.3 mmol, 100 mg)의 현탁액에 광유중의 소듐 히드리드 60％ 분산액 (0.6 mmol, 24 mg), 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (0.36 mmol, 52 mg) 및 K2CO3 (0.36 mmol, 50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 40 ℃에서 교반하였다. 이어서, 포타슘 ter-부톡시드 (0.18 mmol, 20 mg)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (0.18 mmol, 26 mg) 및 K2CO3 (0.18 mmol, 25 mg)을 첨가하고, 40 ℃에서 밤새 가온시켰다. 혼합물을 진공 압력하에 감소시켜, 잔사를 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 6％ 메탄올을 함유하는 디클로로 메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00136
실시예 I37.14: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(3-히드록시-메틸-피페리딘-1-카르보닐)-페닐
[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-1-(3-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-메타논
출발 물질로서 I37.1을 사용하여 실시예 I37.11에 기재된 방법으로 화합물 I37.14를 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00137
실시예 I37.15: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-{N-[(S)-1-tert-부톡시카르보닐-2-(4-히드록시-페닐)-에틸]}벤즈아미드
2-[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤 조일아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르
출발 물질로서 I37.1을 사용하여 실시예 I37.11에 기재된 방법으로 화합물 I37.15를 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 2％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하고, 이어서 생성물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 압력하에 감소시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00138
실시예 I37.15-a: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-[N-((S)-1-카르복시-2-(4-히드록시-페닐)-에틸)]벤즈아미드
(S)-2-[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조일아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산; 2,2,2-트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물
디클로로메탄 (1.5 ml)중의 I37.15 (0.186 mmol, 100 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4.4 mmol, 378 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10％ 메탄올을 함유하는 디 클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 표제 생성물 60 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00139
실시예 I37.16: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(N-((S)-1-tert-부톡시카르보닐)-에틸)벤즈아미드
(S)-2-[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조일아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
출발 물질로서 I37.1을 사용하여 실시예 I37.11에 기재된 방법으로 화합물 I37.16을 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 2％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하고, 생성물을 물로 세척하고, 여과하고, 진공 압력하에 P2O5상에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00140
실시예 I37.16-a: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(N-((S)-1-카르복시)-에틸)벤즈아미드
(S)-2-[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조일아미노]-프로피온산; 2,2,2-트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물
디클로로메탄 (1 ml)중의 I37.16 (0.225 mmol, 100 mg)의 용액에 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (5.85 mmol, 457 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 표제 생성물 40 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00141
실시예 I37.17: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-페닐
[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메타논
출발 물질로서 I37.1을 사용하여 실시예 I37.11에 기재된 방법으로 화합물 I37.17을 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하고, 이어서 생성물을 물로 세척하고, 여과하고, 감압하에 P2O5상에서 건조시켜, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00142
실시예 I37.18: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-페닐
[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메타논
출발 물질로서 I37.1을 사용하여 실시예 I37.11에 기재된 방법으로 화합물 I37.18을 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하고, 이어서 생성물을 물로 세척하고, 여과하고, 감압하에 P2O5상에서 건조시켜, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00143
실시예 I37.19: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-[N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)]-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-벤즈아미드
출발 물질로서 I37.1을 사용하여 실시예 I37.11에 기재된 방법으로 화합물 I37.19를 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 30％ 에틸 아세테이트를 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)로 정제하여, 생성물을 수득하였고, 이를 물로 세척하고, 여과하고, 감압하에 P2O5상에서 건조시켜, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00144
실시예 I37.20: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-카르보닐)-페닐
[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-메타논
출발 물질로서 I37.1을 사용하여 실시예 I37.11에 기재된 방법으로 화합물 I37.20을 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 1％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 생성물을 수득하였고, 이를 물로 세척하고, 여과하고, 감압하에 P2O5상에서 건조시켜, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00145
실시예 I37.21: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐
[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
출발 물질로서 I37.1을 사용하여 실시예 I37.11에 기재된 방법으로 화합물 I37.21을 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 생성물을 수득하였고, 이를 물로 세척하고, 여과하고, 감압하에 P2O5상에서 건조시켜, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00146
실시예 I37.22: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-[N-(3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필)]벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-벤즈아미드
출발 물질로서 I37.1을 사용하여 실시예 I37.11에 기재된 방법으로 화합물 I37.22를 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 생성물을 수득하였고, 이를 디에틸에테르중에서 교반하고, 여과하고, 감압하에 P2O5상에서 건조시켜, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00147
실시예 I37.23: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-N-[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-벤즈아미드
디클로로에탄 (10 ml)중의 2-(아미노메틸)-1-에틸피롤리딘 (7.5 mmol, 967 mg)의 용액에 질소 대기하에 톨루엔중의 트리메틸알루미늄 [2N] (7.5 mmol, 3.8 ml)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디클로로에탄 (10 ml)중의 화합물 I37 (1.5 mmol, 500 mg)의 용액을 첨가하고, 이어서 65 ℃에서 밤 새 교반하였다. 실온에서 디클로로메탄 (30 ml) 및 물 (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 수시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00148
실시예 I37.24: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-N-[(피리딘-3-일메틸)-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-피리딘-3-일메틸-벤즈아미드
적절한 중간체 및 시약 (I37 및 2-(아미노에틸)피리딘)을 사용하여 실시예 I37.23에 기재된 방법으로 화합물 I37.24를 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 8％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하 여, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00149
실시예 I37.25: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(N-벤질)-벤즈아미드
N-벤질-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드
적절한 중간체 및 시약 (I37 및 벤질아민)을 사용하여 실시예 I37.23에 기재된 방법으로 화합물 I37.25를 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 2％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00150
실시예 I37.26: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-[N-(1-벤질-피페리딘-4-일)]-벤즈아미드
N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드
적절한 중간체 및 시약 (I37 및 4-아미노-1-벤질피페리딘)을 사용하여 실시예 I37.23에 기재된 방법으로 화합물 I37.26을 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 8％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00151
실시예 I37.27: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-[N-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)]-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-벤즈아미드
적절한 중간체 및 시약 (I37 및 5-아미노-1-에틸피라졸)을 사용하여 실시예 I37.23에 기재된 방법으로 화합물 I37.27을 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 6％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하고, 이어서 고상물을 디에틸에테르중에서 15분 동안 교반하고, 여과하고, 감압하에 건조시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00152
실시예 I37.28: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
적절한 중간체 및 시약 (I37 및 N-(2-아미노에틸)모르폴린)을 사용하여 실시예 I37.23에 기재된 방법으로 화합물 I37.28을 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 6％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하고, 이어서 고상물을 디에틸에테르중에서 15분 동안 교반하고, 여과하고, 감압하에 건조시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00153
실시예 I37.28-1: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-[(N-시아노-N'-에틸모르폴린)-카르복시이미드아민]-페닐
[5-(4-((N-시아노-N'-에틸모르폴린)-카르복스이미드아미드)-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민
톨루엔 (15 ml)중의 I37.28 (2.33 mmol, 1 g)의 용액에 라웨슨 시약 (4.65 mmol, 1.88 g)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 혼합물을 HCl 5％ 용액 (3.5 ml)으로 산성화시키고, 이어서 NaHCO3 용액으로 염기성화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N(2-모르폴린-4-일-에틸)티오벤즈아미드를 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00154
THF (20 ml)중의 4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N(2-모르폴린-4-일-에틸)티오벤즈아미드 (1.12 mmol, 500 mg)의 용액에 소듐 히드리드 (광유중 60％ 분산액, 1.12 mmol, 44 mg)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가온시켰다. 실온에서 냉각시킨 후, 요오드화메틸 (1.35 mmol, 84 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가온시키고, 이어서 밤새 실온에서 가온시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하여, 조물질을 수득하였고, 이를 에탄올 (50 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 시안아미드(1.8 mmol, 75 mg) 및 트리에틸 아민 (0.9 mmol, 125 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 환류 가열하였다. 염화수은(II) (1.68 mmol, 457 mg) 및 시안아미드 (2.35 mmol, 100 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00155
실시예 I37.29: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
적절한 중간체 및 시약 (I37 및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘)을 사용하여 실시예 I37.23에 기재된 방법으로 화합물 I37.29를 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 14％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정 제하여, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00156
<반응식 D>
Figure 112003011756434-pct00157
실시예 I: 반응식 D
실시예 I15: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-메틸술포닐-페닐
시클로헥실-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민
무수 디옥산 (5 ml)중의 4-메틸술포닐-벤조산 (2.5 mmol, 500 mg), 2-메틸티오세미카르바지드 5a (2.5 mmol, 468 mg)의 혼합물에 65 ℃에서 POCl3 (3 mmol, 280 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 5시간 동안 가온시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하여, 조물질을 수득하였고, 이를 NaHCO3 포화 용액을 이용하여 pH 8-7로 염기성화시켰다. 수성상을 디클로로에탄으로 추출하였다. 유기층을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증류하여 잔사를 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (80/20의 최종 비율이 되도록 시클로헥산/ 에틸 아세테이트의 구배로 용리)로 정제하여, 표제 화합물 230 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00158
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I15에 기재된 방법으로 하기 실시예의 화합물을 제조하였다.
I15.1 [3-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-디메틸-아민
I15.2 시클로헥실-[5-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민
실시예 I38: R1= 시클로헥실, R2= Me, R3= 3-피리딜
시클로헥실-(3-메틸-5-피리딘-3-일-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴)-아민
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I15에 기재된 방법으로 화합물 I38을 제조하였다 (반응식 D). 표제 생성물을 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 10％ 에틸아세테이트를 함유하는 시클로헥산으로 용리)에 의해 단리하였다.
Figure 112003011756434-pct00159
실시예 I39: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-술파모일-페닐
3-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I15에 기재된 방법으로 화합물 I39를 제조하였다 (반응식 D). 표제 생성물을 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용리)에 의해 단리하였다.
Figure 112003011756434-pct00160
실시예 I40: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 벤조[1,3]디옥솔-5-일
(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴)-시클로헥실-아민
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I15에 기재된 방법으로 화합물 I40을 제조하였다 (반응식 D). 표제 생성물을 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 15％ 에틸아세테이트를 함유하는 시클로헥산으로 용리)에 의해 단리하였다.
Figure 112003011756434-pct00161
실시예 I41: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3,4,5-트리메톡시페닐
시클로헥실-[3-메틸-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I15에 기재된 방법으로 화합물 I41을 제조하였다 (반응식 D). 표제 생성물을 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 20％ 디에틸에테르를 함유하는 헵탄으로 용리)에 의해 단리하였다.
Figure 112003011756434-pct00162
실시예 I: 반응식 A
실시예 I42 : R1= 시클로펜틸, R2= 메틸, R3= 4-시아노-페닐
4-(5-시클로펜틸이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조니트릴
에탄올 (20 ml)중의 1,3,4-티아디아졸륨 퍼클로레이트 (3c) (0.86 mmol, 300 mg)의 현탁액에 시클로펜틸아민 (1.03 mmol, 102 ㎕) 및 트리에틸아민 (1.03 mmol, 264 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 혼합물을 용매의 증류에 의해 농축하고, 조물질을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 무기염을 물로 추출 제거하였다. 유기층을 물, NaCl 용액으로 세척하고, 황산마그네슘하에 건조시키고, 여과하고, 증류하여, 잔사를 수득하였고, 이를 실리카 겔 칼럼상의 크로마토그래피 (0/100 내지 20/80의 비율로 출발하는 용매 에틸 아세테이트-시클로헥산의 구배로 용리)하여, 순수 생성물 210 mg을 단리하였다.
Figure 112003011756434-pct00163
실시예 I43: R1= 시클로헵틸, R2= 메틸, R3= 4-시아노페닐
4-(5-시클로헵틸이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조니트릴
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I42에 기재된 방법으로 화합물 I43을 제조하였다 (반응식 A). 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 20％ 에틸아세테이트를 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00164
실시예 I44: R1= 4-플루오로페닐, R2= 메틸, R3= 4-시아노-페닐
4-[5-(4-플루오로-페닐이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I42에 기재된 방법으로 화합물 I44를 제조하였다 (반응식 A). 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 20％ 에틸아세테이트를 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00165
실시예 I45: R1= 3-페놀, R2= 메틸, R3= 4-시아노-페닐
4-[5-(3-히드록시-페닐이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2- 일]-벤조니트릴
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I42에 기재된 방법으로 화합물 I45를 제조하였다 (반응식 A). 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 20％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00166
실시예 I46: R1= 4-플루오로-3-벤조산, R2= 메틸, R3= 4-시아노-페닐
5-[5-(4-시아노-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-2-플루오로-벤조산
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I42에 기재된 방법으로 화합물 I46을 제조하였다 (반응식 A). 이 경우, 잔사를 에틸아세테이트에 침전시켜, 순수 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00167
실시예 I47: R1= 4-메틸-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-시아노-페닐
I47a: 4-[4-메틸-5-(시스-4-메틸-시클로헥실이미노)-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴
I47b: 4-[4-메틸-5-(트랜스-4-메틸-시클로헥실이미노)-4,5-디히드로-[1,3,4] 티아디아졸-2-일]-벤조니트릴
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I42에 기재된 방법으로 화합물 I47을 제조하였다 (반응식 A). 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 20％ 에틸아세테이트를 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)로 정제하여, 시스 및 트랜스 이성질체를 수득하였다.
수율 = 68.6％
화합물 시스: I47a
Figure 112003011756434-pct00168
화합물 트랜스:I47b
Figure 112003011756434-pct00169
실시예 I48: R1= 트랜스-4-히드록시시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-시아노-페닐
4-[5-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I42에 기재된 방법으로 화합물 I48을 제조하였다 (반응식 A). 티아디아졸륨 0.86 mmol, 과잉의 트랜스-4-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드 (7.7 mmol) 및 트리에틸아민 8.6 mmol을 이용하였다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 30％ 에틸아세테이트를 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00170
실시예 I49: R1= 엑소-2-노르보르닐, R2= 메틸, R3= 4-시아노-페닐
4-[5-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I48에 기재된 방법으로 화합물 I49를 제조하였다 (반응식 A). 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 8％ 에틸아세테이트를 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00171
실시예 I50: R1= (1R*,2R*)-2-히드록시-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-시아노-페닐
4-[5-((1R*,2R*)-2-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I48에 기재된 방법으로 화합물 I50을 제조하였다 (반응식 A). 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 50％ 에틸아세테이트를 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00172
실시예 I51: R1= (1R*,2S*)-2-히드록시시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-시아노-페닐
4-[5-((1R*,2S*)-2-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I42에 기재된 방법으로 화합물 I51을 제조하였다 (반응식 A). 에탄올 (6 ml)중의 1,3,4-티아디아졸륨 퍼클로레이트 (0.287 mmol, 100 mg), 시스-2-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드 (2.58 mmol, 390 mg) 및 트리에틸아민 (2.87 mmol, 400 ㎕)을 첨가하였다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 30％ 에틸아세테이트를 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00173
실시예 I52-a 및 I52-b: R1= 3-히드록시시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-시아노-페닐
I52-a: 4-[5-((1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴
I52-b: 4-[5-((1R*,3S*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴
적절한 중간체 및 시약을 이용하여 실시예 I42에 기재된 방법으로 화합물 I52-a 및 I52-b를 제조하였다 (반응식 A). 에탄올 (80 ml)중의 1,3,4-티아디아졸륨 퍼클로레이트 (3c) (3.5 mmol, 1.22 g), 라세미체-3-아미노시클로헥산올 (4.2 mmol, 485 mg) 및 트리에틸아민 (4.2 mmol, 587 ㎕)의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 교반하였다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 60％ 에틸아세테이트를 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)로 정제하여, 트랜스 이성질체 120 mg 및 시스 이성질체 260 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00174
실시예 I53: R1= (1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(메틸술포닐)페닐
(1R*,3R*))-3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-시클로헥산올
적절한 중간체 및 시약을 이용하여 실시예 I42에 기재된 방법으로 화합물 I53을 제조하였다 (반응식 A). 1,3,4-티아디아졸륨 퍼클로레이트 (3b) (1.2 mmol, 140 mg), 에탄올 (25 ml) 및 트리에틸아민 (2.5 mmol, 350 ㎕)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 50％ 에틸아세테이트를 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)로 정제하였다. 이어서, 생성물을 크로마실 (Kromasil) C18 칼럼상의 HPLC (아세토니트릴/물 95/5 내지 5/95의 구배로 용리)에 의해 정제하여, 순수 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00175
실시예 I54: R1= (1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-벤조산
4-[5-(1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조산
이소프로판올 (20 ml)중의 I52a (3.18 mmol, 1 g)의 용액에 KOH의 [6N] 용액 (15.9 mmol, 2.6 ml)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl 용액으로 pH= 6-7로 산성화시키고, 감압하에 농축하여, 카르복실산 유도체 I54를 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00176
실시예 I55: R1= (1R*,3R*)-3-히드록시시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-[N-(2-모르폴린-4-일-에틸)]벤즈아미드
4-[5-((1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
출발 물질로서 I54를 사용하여 실시예 I37.11에 기재된 방법으로 화합물 I55를 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 4％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00177
실시예 I56: R1= 트랜스-4-히드록시시클로헥실, R2 = 메틸, R3= 4-벤조산
4-[5-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조산
에탄올 (15 ml) 및 이소프로판올 (15 ml)중의 I48 (1.9 mmol, 600 mg)의 용액에 KOH의 [6N] 용액 (5.7 mmol, 960 ㎕)을 첨가하고, 환류하에 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl 용액으로 pH = 6-7로 산성화시키고, 이어서 감압하에 농축시켜, 카르복실산 유도체 I56을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00178
실시예 I57: R1= 트랜스-4-히드록시-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(N-2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)벤즈아미드
4-[5-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-벤즈아미드
출발 물질로서 I56을 사용하여 실시예 I37.11에 기재된 방법으로 화합물 I57을 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 9％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00179
실시예 I58: R1= (1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(N-2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)벤즈아미드
4-[5-((1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-벤즈아미드
적절한 중간체 및 시약 (I54 및 1,1-디메틸-2-에탄올아민)을 사용하여 실시예 I55에 기재된 방법으로 화합물 I58을 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00180
실시예 I59: R1= (1R*,3R*)-3-히드록시시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(N-tert-부틸)-벤즈아미드
N-tert-부틸-4-[5-((1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드
적절한 중간체 및 시약 (I54 및 이소부틸아민)을 사용하여 실시예 I55에 기재된 방법으로 화합물 I59를 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10％를 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00181
실시예 I60: R1= (1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-[N-(1,1-디메틸-3-옥소-부틸)]-벤즈아미드
N-(1,1-디메틸-3-옥소-부틸)-4-[5-(1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드
DMF (6 ml)중의 디아세토아민 히드로겐옥살레이트 (3 mmol, 616 mg)의 현탁액에 질소 대기하에 모르폴린 수지 [3.47 mmol/g] (7 mmol, 2 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 산 I54 (0.6 mmol), 여액, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.32 mmol, 227 ㎕), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.72 mmol, 318 mg), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.3 mmol, 82 mg)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 이어서 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 용액, NaHCO3 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 8％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하였다.. 화합물을 HPLC (크로마실 C18 칼럼) (아세토니트릴/물 95/5 내지 5/95로 용리)로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00182
실시예 I61: R1= (1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-[N-(2-시아노-1,2,2-트리메틸-에틸)]-벤즈아미드
N-(2-시아노-1,2,2-트리메틸-에틸)-4-[5-((1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드
적절한 중간체 및 시약 (I54 및 2-아미노-2,3-디메틸부탄니트릴)을 사용하여 실시예 I55에 기재된 방법으로 화합물 I61을 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 70％ 에틸아세테이트를 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)로 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00183
실시예 I62: R1= (1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(N-1-메 톡시카르보닐-시클로프로필)-벤즈아미드
1-{4-[5-((1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조일아미노}-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르
적절한 중간체 및 시약 (I55 및 1-아미노시클로프로판-1-카르복실산, 메틸에스테르 히드로클로라이드)을 사용하여 실시예 I37.24에 기재된 방법으로 화합물 I62를 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리) 및 HPLC (하이퍼실 칼럼) (아세토니트릴/물 95/5 내지 5/95의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00184
실시예 I63: R1= 시클로펜틸, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
4-(5-시클로펜틸이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드
에탄올 (17 ml)중의 화합물 I42 (0.53 mmol, 150 mg)의 용액에 Na2CO3의 [3N] 용액 (5.6 mmol, 1.88 ml) 및 물 (1.54 ml)중의 H2O2 30％ 용액을 첨가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물에 물 (770 ㎕)중의 H2O2 30％ 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다 (반응 완료). 생성된 혼합물을 용 매의 증류에 의해 농축하고, 조물질을 물에 침전시켰다. 침전물을 여과해내고, 물로 수회 세척하고, 건조하여, 순수 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00185
실시예 I64: R1= 시클로헵틸, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
4-(5-시클로헵틸이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드
적절한 중간체 (I43) 및 시약을 이용하여 실시예 I63에 기재된 방법으로 화합물 I64를 제조하였다. 침전물을 여과하고, 물로 수회 세척하고, 건조하여, 순수 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00186
실시예 I65: R1= 4-플루오로-페닐, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
4-[5-(4-플루오로-페닐이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드
적절한 중간체 (I44) 및 시약을 이용하여 실시예 I63에 기재된 방법으로 화 합물 I65를 제조하였다. 침전물을 여과하고, 물로 수회 세척하고, 건조하여, 순수 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00187
실시예 I66: R1= 3-히드록시-페닐, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
4-[5-(3-히드록시-페닐이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드
적절한 중간체 (I45) 및 시약을 이용하여 실시예 I63에 기재된 방법으로 화합물 I66을 제조하였다. 침전물을 여과하고, 물로 수회 세척하고, 건조하여, 순수 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00188
실시예 I67: R1= 4-플루오로-3-벤조산, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
5-[5-(4-카르바모일-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-2-플루오로-벤조산
적절한 중간체 (I46) 및 시약을 이용하여 실시예 I63에 기재된 방법으로 화 합물 I67을 제조하였다. 침전물을 여과하고, 물로 수회 세척하고, 건조하여, 순수 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00189
실시예 I68: R1= 트랜스-4-메틸-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
4-[4-메틸-5-(트랜스-4-메틸-시클로헥실이미노)-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드
적절한 중간체 (I47b) 및 시약을 이용하여 실시예 I63에 기재된 방법으로 화합물 I68을 제조하였다. 침전물을 여과하고, 물로 수회 세척하고, 건조하여, 순수 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00190
실시예 I69: R1= 트랜스-4-히드록시-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
4-[5-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드
에탄올 (17 ml)중의 I48 (0.477 mmol, 150 mg)의 현탁액에 Na2CO3의 [3N] 용 액 (5.1 mmol, 1.7 ml) 및 물 (1.4 ml)중의 H2O2 30％ 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증류하여, 잔사를 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 98/2의 구배로 용리)로 정제하여, 순수 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00191
실시예 I70: R1= 비시클로[2.2.1]헵트-2-일, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
4-[5-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드
적절한 중간체 (I49) 및 시약을 이용하여 실시예 I69에 기재된 방법으로 화합물 I70을 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 90/10의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00192
실시예 I71: R1= (1R*,2R*)-2-히드록시-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
4-[5-((1R*,2R*)-2-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드
적절한 중간체 (I50) 및 시약을 이용하여 실시예 I69에 기재된 방법으로 화합물 I71을 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 90/10의 구배로 용리)로 정제하여, 순수 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00193
실시예 I72: R1= (1R*,2S*)-2-히드록시-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
4-[5-((1R*,2S*)-2-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드
DMSO (100 ㎕)중의 I51 (0.16 mmol, 50 mg)의 현탁액에 K2CO3 (0.022 mmol, 3 mg), 물 (20 ㎕)중의 H2O2 30％ 용액를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 용액을 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여 과해내고, 감압하에 건조시켜, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00194
실시예 I73: R1= (1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
4-[5-((1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드
적절한 중간체 (I52-a) 및 시약을 이용하여 실시예 I69에 기재된 방법으로 화합물 I73을 제조하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 물중에서 수시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공 건조시켜, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00195
실시예 I74: R1= (1R*,3S*)-3-히드록시-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
4-[5-((1R*,3S*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드
적절한 중간체 (I52-b) 및 시약을 이용하여 실시예 I69에 기재된 방법으로 화합물 I74를 제조하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 물중에서 수시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공 건조시켜, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00196
실시예 I74.1: R1= 3-옥소-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
4-[4-메틸-5-(3-옥소-시클로헥실이미노)-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드
디클로로메탄 (0.5 ml)중의 I74 (0.15 mmol, 50 mg)의 용액에 테트라프로필암모늄퍼루테네이트 (0.5 ％mol, 3 mg), 4-메틸모르폴린-N-옥시드 (0.22 mmol, 28 mg) 및 분자체 (500 mg/mol, 75 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고 (디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 95/5로 용리), 여액을 감압하에 농축하고, 디에틸에테르로 세척하여, 순수 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00197
실시예 I75: R1= 3,3-디플루오로-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
4-[5-(3,3-디플루오로-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드
디클로로메탄 (1 ml)중의 I52-b (0.318 mmol, 100 mg)의 용액에 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (0.5 ％mol,6 mg), 4-메틸모르폴린-N-옥시드 (0.477 mmol, 56 mg) 및 분자체 (500 mg/mol, 160 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 실리카 겔을 통해 여과하고 (시클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 60/40로 용리), 감압하에 농축하여, 4-[4-메틸-5-(3-옥소-시클로헥실이미노)-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00198
디클로로메탄 (0.5 ml)중의 상기 케톤 (0.288 mmol, 90 mg)의 용액에 디클로로메탄 (1 ml)중의 데옥소-플루오르 (0.49 mmol, 90 ㎕)의 용액 및 에탄올 (0.346 mmol, 5 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화 용액 (pH=7)에 붓고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여, 잔사를 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 80/20의 구배로 용리)로 정제하여, 순수한 디-플루오로 화합물: 4-[5-(3,3-디플루오로-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일] -벤조니트릴을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00199
에탄올 (1.6 ml)중의 상기 디-플루오로 유도체 (0.036 mmol, 12 mg)의 용액에 Na2CO3의 [3N] 용액 (0.6 mmol, 200 ㎕) 및 물 (150 ㎕)중의 H2O2 30％ 용액을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물 (130 ㎕)중의 H2O2 30％ 용액을 첨가하고, 용액을 40 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 물중에서 수시간 동안 교반하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜, 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00200
실시예 I76: R1= (1R*,3R*)-3-플루오로-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
4-[5-((1R*,3R*)-3-플루오로-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드
디클로로메탄 (4 ml)중의 I52-b (1.59 mmol, 500 mg)의 용액에 4-모르폴리니술퍼트리플루오리드 (3.18 mmol, 390 ㎕)를 -15 ℃에서 질소 대기하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 가온시키고, NaHCO3 포화 용액 (pH=7)에 부었다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 잔사를 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 70/30의 구배로 용리)로 정제하여, 4-[5-(시클로헥스-3-에닐이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴 및 모노-플루오로 중간체 (4-[5-((트랜스)-3-플루오로-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴)을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00201
에탄올 (8.7 ml)중의 상기 플루오로 중간체 (0.2 mmol, 65 mg)의 용액에 Na2CO3의 [3N] 용액 (2.61 mmol, 870 ㎕) 및 물 (705 ㎕)중의 H2O2 30％ 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 40 ℃에서 교반하였다. 물 (705 ㎕)중의 H2O2 30％ 용액을 첨가하고, 반응물을 40 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 물중에서 수시간 동안 교반하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 진 공 건조시켜, 표제 생성물 I76을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00202
실시예 I77: R1= 3-시클로헥센, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
4-[5-(시클로헥스-3-에닐이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드
에탄올 (41 ml)중의 반응식 I76 (0.94 mmol, 280 mg)로부터의 4-[5-(시클로헥스-3-에닐이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴의 용액에 Na2CO3 [3N] (12.3 mmol, 4.1 ml) 용액 및 물 (3.33 ml)중의 H2O 2 30％ 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 물중에서 수시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공 건조하여, 순수 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00203
실시예 I78: R1= (1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐
(1R*,3R*)-3-{3-메틸-5-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노}-시클로헥산올
톨루엔 (3 ml)중의 I52-a (1.27 mmol, 400 mg)의 용액에 소듐 아지드 (1.65 mmol, 108 mg) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (1.65 mmol, 228 mg)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, HCl [0.1N] 용액으로 산성화시키고, 이어서 NaHCO3 포화 용액으로 pH=6-7로 염기성화시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼상의 크로마토그래피 (0 내지 20％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00204
실시예 I79: R1= 3-(2-히드록시)-벤조산, R2= 메틸, R3= 4-클로로-페닐
3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-2-히드록시-벤조산
용매로서 에탄올 및 적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I3에 기재된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 7％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용리)를 2회 수행하였다. 단리된 생성물 을 물로 세척하여, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00205
실시예 I80 : R1= 3-벤조산, R2= 메틸, R3= 4-시아노-페닐
3-[5-(4-시아노-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산
에탄올 (20 ml)중의 1,3,4-티아디아졸륨 퍼클로레이트 (3c) (4.873 mmol, 1.70 g), 3-아미노벤조산 (4.87 mmol, 0.668 g) 및 트리에틸아민 (4.873 mmol, 0.679 ml)의 현탁액을 3.5시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 형성된 고상물을 여과해내고, 저온의 EtOH 및 에테르로 세척하였다. 고상물을 감압하에 건조시켜, 목적 화합물 1.25 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00206
실시예 I80.1: R1= 3-벤조산, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
3-[5-(4-카르바모일-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산
진한 황산 (19.8 mmol, 1.06 ml) 및 물 (0.13 ml)을 각각 0 ℃에서 I80 (0.595 mmol, 0.200 g)에 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 1시간 30분 동안 가 열하였다. 이어서, 얼음을 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과해내고, 실리카 겔상 크로마토그래피 (아세트산/디클로로메탄/메탄올 (1.5/85/13.5)의 혼합물로 용리)로 정제하였다. 단리된 생성물을 메탄올중에서 분쇄하고, 고상물을 여과해내고, 진공 건조시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00207
실시예 I81: R1= 4-플루오로-3-벤조산, R2= 메틸, R3= 4-(메틸술포닐)-페닐
2-플루오로-5-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산
적절한 시약 및 트리에틸아민 1.0 당량을 이용하여 실시예 I4에 기재된 방법으로 I81을 제조하였다 (반응식 A). 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄에 이어서 디클로로메탄/MeOH/AcOH (98/1.8/0.2)의 혼합물로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00208
실시예 I82: R1= 3-카르복실산 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(메틸술포닐)-페닐
3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-시클로헥산카르복실산
적절한 시약 및 트리에틸아민 1.0 당량을 이용하여 실시예 I4에 기재된 방법으로 I82를 제조하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH (93/7)로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 15 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00209
실시예 I83: R1= 피페리딘-1-일, R2= 메틸, R3= 4-(메틸술포닐)-페닐
[5-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-피페리딘-1-일 아민
에탄올 (6 ml)중의 1,3,4-티아디아졸륨 퍼클로레이트 (3b) (1.26 mmol, 0.5 g)의 현탁액에 1-아미노피페리딘 (2.5 mmol, 0.3 ml)에 이어서 트리에틸아민 (2.5 mmol, 0.4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄중에 용해시키고, 물로 2회 세척하고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔상 크로마토그래피 (99:1 DCM/MeOH)로 정제하여, 표 제 화합물 0.2 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00210
실시예 I84: R1= 테트라히드로-피란-4-일, R2= 메틸, R3= 4-(메틸술포닐)-페닐
[5-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-(테트라히드로-피란-4-일)-아민
에탄올 (4 ml)중의 1,3,4-티아디아졸륨 퍼클로레이트 (3b) (0.7 mmol, 0.3 g)의 현탁액에 4-아미노테트라히드로피란 (1.4 mmol, 0.3 g) 및 트리에틸아민 (3 mmol, 0.4 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 70 ℃에서 유지시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄중에 용해시키고, 물로 1회 세척하고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔상 크로마토그래피 (99:1 DCM/MeOH)로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 세척하여, 목적 화합물 23 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00211
실시예 I85: R1= 3-벤조산, R2= 메틸, R3= 4-아세틸아미노-페닐
3-[5-(4-아세틸아미노-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산
에탄올 (20 ml)중의 1,3,4-티아디아졸륨 트리플레이트 (3d) (0.7 mmol, 0.3 g), 트리에틸아민 (2.1 mmol, 0.3 ml) 및 3-아세트아미도벤조산 (0.6 mmol, 0.077 g)의 현탁액을 밤새 환류하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 실리카 겔상 크로마토그래피 (95:5 DCM /MeOH)로 정제하고, MeOH로 세척하여, 백색 고상물 0.01 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00212
실시예 I86: R1= 트랜스-4-히드록시-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-아세틸아미노-페닐
N-{4-[5-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-페닐}-아세트아미드
트랜스-4-아미노시클로헥산올 (0.28 mmol, 0.04 g), 트리에틸아민 (0.39 mmol, 0.06 ml) 및 3-메틸-2-메틸티오[1,3,4]티아디아졸륨 트리플레이트 (3d) (0.14 mmol, 0.05 g)의 혼합물을 에탄올 (1ml)중에서 밤새 환류하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 녹이고, 물로 1회 세척하고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔상 크로마토그래피 (95:5 DCM /MeOH)로 정제하여, 백색 고 상물 0.014 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00213
실시예 I87: R1= (1R*,3S*)-3-히드록시-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-아세틸아미노-페닐
N-{4-[5-((1R*,3S*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-페닐}-아세트아미드
I87을 실시예 I86에 기재된 방법으로 제조하였다 (반응식 A).
I87을 실리카 겔상 크로마토그래피 (AcOEt:시클로헥산 (80:20))로 정제하고, MeOH로 세척하여, 목적 화합물 0.15 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00214
실시예 I88: R1= (1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-아세틸아미노-페닐
N-{4-[5-((1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-페닐}-아세트아미드
4Å 분자체 (0.216 g)를 함유하는 DCM (2 ml)중의 I87 (0.4 mmol, 0.15 g), N-메틸 모르폴린 옥시드 (0.65 mmol, 0.76 g)의 현탁액에 질소 대기하에 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (10 ％mol 당량, 15 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 메탄올로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (DCM:MeOH (95:5))로 정제하여, 케톤 중간체: N-{4-[4-메틸-5-(3-옥소-시클로헥실이미노)-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-페닐}-아세트아미드 0.1 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00215
THF (2 ml)중의 상기 케톤 중간체 (0.15 mmol, 0.05 g)의 용액에 -70 ℃에서 질소 대기하에 THF (0.2 mmol, 0.2 ml)중의 L-셀렉트리드의 1M 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 1시간에 걸쳐 가온시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (AcOEt:시클로헥산 (80:20))로 정제하여, 목적 생성물 30 mg을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00216
실시예 I89 : R1= (1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-아세틸아미노-피리딘-3-일
N-{5-[5-((1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-피리딘-2-일}-아세트아미드
화합물 I89를 실시예 I4에 기재된 방법으로 제조하였다 (반응식 A).
에탄올 (20 ml)중의 1,3,4-티아디아졸륨 퍼클로레이트 (3e) (0.5 mmol, 2 g)의 현탁액에 트리에틸아민 (1.5 mmol, 2 ml)에 이어서 3-아미노시클로헥산올 (0.8 mmol, 0.9 ml)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 밤새 유지시키고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 녹이고, 물로 2회 세척하고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔상 크로마토그래피 (20:80 시클로헥산/EtOAc)로 정제하여, 백색 고상물 0.03 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00217
실시예 I90: R1= 3-시아노-페닐, R2= 메틸, R3= 4-클로로-페닐
3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조니트릴
피리딘 (20 ml)중의 I6.11 (4.14 mmol, 1.43 g)의 현탁액에 벤조일 클로라이드 (8.28 mmol, 964 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액에 다시 녹이고, 조생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 화합물을 실리카 겔상 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트: 80/20 내지 70/30으로 용리)로 정제하여, 목적 화합물 1.25 g (92％)을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00218
실시예 I90.1: R1= 3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐, R2= 메틸, R3= 4-클로로-페닐
[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아민
톨루엔 (7 ml)중의 I90 (1.22 mmol, 0.4 g), 소듐 아지드 (1.59 mmol, 0.1 g) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (1.59 mmol, 0.22 g)의 혼합물을 90 ℃에서 교반하면서 질소 대기하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성층에 수성 HCl 0.1N을 pH가 산성이 될때가지 첨가하였다 (주의! 배기가 잘되는 후드하에 수행하여야 함). 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 생성된 화합물을 메탄올 수액적을 함유하는 디클로로메탄에서 결정화시켜, 목적 화합물 0.1 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00219
실시예 I90.2: R1= 3-(N-히드록시카르밤이미도일)-페닐, R2= 메틸, R3= 4-클 로로-페닐
3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-N-히드록시-벤즈아미딘
에탄올 (13 ml)중의 I90 (1.53 mmol, 0.5 g) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.29 mmol, 0.156 g)의 혼합물에 최소량의 물에 용해된 수산화나트륨 (2.29 mmol, 0.09 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 45 ℃에서 진공 건조시켜, 목적 화합물 0.54 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00220
실시예 I90.3: R1= 3-(5-히드록시-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐, R2= 메틸, R3= 4-클로로-페닐
3-{3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-5-올
무수 THF (2 ml)중의 I90.2 (2.78 mmol, 0.1 g) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (5.56 mmol, 0.9 g)의 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물에 부었다. 디클로로메탄을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 생성된 혼합물을 실리카 겔상 크로마토그래피 (디클로 로메탄/메탄올: 98/2 + 1％ 아세트산으로 용리)로 정제하여, 목적 생성물 0.03 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00221
실시예 I: 반응식 C
실시예 I91: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-메틸-4-브로모-페닐
[5-(4-브로모-3-메틸-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I18에 기재된 방법으로 I91을 제조하였다 (반응식 C).
Figure 112003011756434-pct00222
실시예 I91.1: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-메틸-4-시아노-페닐
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메틸-벤조니트릴
N-메틸-2-피롤리돈 (17 ml)중의 I91 (7.370 mmol, 2.7 g)의 용액에 시안화구리 (13.267 mmol, 1.19 g)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 수성 암모니아 (2N) 용액으로 염기성화시키고, 10시 간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 이어서 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 1％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00223
실시예 I91.2: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-메틸-4-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메틸-벤즈아미드
에탄올 (17 ml)중의 I91.1 (0.320 mmol, 0.1 g)의 용액에 탄산나트륨 수용액 3N (3.424 mmol, 1.14 ml)에 이어서 과산화수소 용액 (5.60 ml)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반하고, 이어서 40 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 Na2S2O5 용액에 붓고, 증발 건조시키고, 이어서 조물질을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조 시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다.
Figure 112003011756434-pct00224
실시예 I92: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-브로모-3-메톡시-페닐
[5-(4-브로모-3-메톡시-페닐)-3-메틸-2,3-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-시클로헥실-아민
아세트산 (14.5 ml)중의 3-히드록시벤조산 (14.480 mmol, 2 g) 및 황산 (1.5 ml)의 혼합물에 50 ℃에서 아세트산 (7.2 ml)중의 브롬 (15.204 mmol, 0.780 ml)의 용액을 첨가하고, 100 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 물로 희석하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하여, 4-브로모-2-히드록시-벤조산을 수득하였다 (수율 = 100％).
아세톤 (180 ml)중의 4-브로모-3-히드록시벤조산 (14.480 mmol, 2.600 g)의 용액에 탄산칼륨 (62.988 mmol, 8.710 g) 및 디메틸술페이트 (31.422 mmol, 2.970 ml)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 이어서, 잔사를 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수집한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 4-브로 모-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 20％ 에틸아세테이트를 함유하는 시클로헥산으로 용리)로 단리하였다 (수율 = 47％).
THF/MeOH (15 ml)의 1/1 혼합물중의 4-브로모-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (6.875 mmol, 1.676 ml)의 용액에 수산화리튬 (7.553 mmol, 0.180 g)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 휘발성 물질을 증류하였다. 잔사를 물로 희석하고, HCl 용액 (1N)으로 산성화시키고, 1시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, 물 및 석유 에테르로 세척하여, 4-브로모-3-메톡시-벤조산을 수득하였다 (수율 = 56％).
4-브로모-3-메톡시-벤조산으로부터 출발하여 실시예 I17에 기재된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다 (반응식 C). 이 경우, 메틸트리플루오로메탄술포네이트 (1.2 당량)를 한번 첨가하고, 염기성 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조물질을 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 10％ 에틸아세테이트를 함유하는 시클로헥산으로 용리)하였다. 수득한 오일을 디에틸에테르에서 분쇄하고, 형성된 백색 고상물을 여과 단리하였다.
Figure 112003011756434-pct00225
실시예 I92.1: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-메톡시-4-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시-벤즈아미드
실시예 I91-1에 기재된 방법으로 I92와 시안화구리를 반응시키고, 형성된 중간체를 하기 반응식에 따라 I92.1로 변형시켰다:
에탄올 (50 ml)중의 상기 물질 (0.9134 mmol, 0.300 g)의 불균질 용액에 탄산나트륨의 (3N) 용액 (9.773 mmol, 3.258 ml) 및 과산화수소 용액 (13.3 ml)을 첨가하고, 반응물을 40 ℃에서 1.5일 동안 가열하였다. 혼합물을 Na2S2O5 포화 용액에 붓고, 용액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 증발 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 4％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00226
실시예 I92.2: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-히드록시-4-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-히드록시-벤즈아미드
무수 디클로로메탄 (2 ml)중의 I92.1 및 n-테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.433 mmol, 0.160 g)의 혼합물에 질소 대기하에 -78 ℃에서 디클로로메탄 (0.433 mmol, 0433 ml)중의 BCl3 1N 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 10분 동안 교반한 후, 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (0.433 mmol, 0433 ml)중의 BCl3 1N 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 30분 더 교반한 후, 물로 반응을 켄칭시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 염기성화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 4％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용리)하여, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00227
실시예 I93: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-니트로-4-메톡시카르보닐-페닐
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I21의 방법으로 I93을 제조하였다 (반응식 C). 이 경우, 트리에틸아민을 사용하지 않았고, 목적 생성물을 여과 단리하고, NaHCO3 포화 용액으로 처리하였다.
Figure 112003011756434-pct00228
실시예 I93.1: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-아미노-4-메톡시카르보닐-페닐
2-아미노-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
에탄올 (20 ml)중의 I93 (1.328 mmol, 0.500 g)의 용액에 염화주석 이수화물 (6.641 mmol, 1.495 g)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 정치시켰다. 혼합물을 증발 건조시키고, 조물질을 탄산나트륨 포화 용액으로 염기성화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 2％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용리)하여, 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00229
실시예 I93.2: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-아세틸아미노-4-메톡시카르보닐-페닐
2-아세틸아미노-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
무수 톨루엔 (2 ml)중의 I93.1 (0.144 mmol, 0.05 g)의 현탁액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (0.150 mmol, 0.015 ml) 및 무수 아세트산 (0.160 mmol, 0.015 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 무수 아세트산 및 트리에틸아민 5.4 당량을 더 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 1％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용리)하였다.
Figure 112003011756434-pct00230
실시예 I93.3: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-아미노-4-벤즈아미드
2-아미노-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드
실시예 I37.3에 기재된 방법으로 I93을 변형시켜, 아미드 유도체를 총 수율 84％로 수득하였다. 실시예 I93.1에 기재된 바와 같이 니트로기를 환원시켜 I93.3을 수득하였다. 이 경우, 반응 혼합물을 탄산나트륨 포화 용액으로 염기성화시키고, 이어서 증류하였다. 조물질을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이어서, 염수로 포화된 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 잔사를 수득하였고, 이를 실리카 겔상 크로마토그래피 (첫번째로 디클로로메탄/메탄올 (93/7)으로 용리, 두번째로 0 내지 40％ 에틸아세테이트를 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)로 연속 2회 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00231
실시예 I93.4: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-옥소-3,4-디히드로-퀴나졸린-7-일
7-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온
I93.1 (1.443 mmol, 0.500 g) 및 포름아미드 (4 ml)의 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 환류 가열한 후, 실온에서 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 여과 수집하였다. 침전물을 물 및 석유 에테르로 세척하고, 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 3％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용리시킨 후, 디클로로메탄/메탄올 (93/7)로 등용매 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00232
실시예 I93.5: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-아미노-퀴나졸린-7-일
7-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-퀴나졸린-4-일아민
I93.4 (0.264 mmol, 0.090 g), 티오닐 클로라이드 (2 ml) 및 촉매량의 디메틸포름아미드의 혼합물을 2시간 동안 환류한 후, 용매를 감압하에 증류하였다. 잔사에 디옥산 (4 ml)중의 NH3 (0.5N)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 80 ℃에서 4일 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 증발 건조시키고, 조물질을 아세트산 (H2O 10 ml중의 AcOH 0.1 ml) 용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하여, 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성상을 NaOH (0.1N) 용액으로 염기성화시키고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하고 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00233
실시예 I93.6: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-7-일
7-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온
THF (4 ml)중의 I93.3의 용액에 카르보닐디이미다졸 (0.464 mmol, 0.080 g)을 첨가하고, 반응물을 밤새 환류 가열하였다. 카르보닐디이미다졸 (0.464 mmol, 0.080 g)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 24시간 동안 유지하였다. 이어서, 용매를 증류하고, 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (15 내지 30％을 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)로 정제하였다. 크로마토그래피한 생성물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 유기층을 물로 세척하였다. 수집한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00234
실시예 I94: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-메톡시-4-술파모일-페닐
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시-벤젠술폰아미드
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I19에 기재된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다 (반응식 C). 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 2％ 메 탄올을 함유하는 디클로로메탄)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00235
실시예 I95: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-메톡시-3-술파모일-페닐
5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시-벤젠술폰아미드
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I18에 기재된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다 (반응식 C). 이 경우, 추출 및 증류한 후 수득한 잔사를 메탄올로 분쇄하고, 침전물을 여과해내고, 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트 (1/1)의 혼합물로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00236
실시예 I96: R1= 3-메톡시카르보닐-페닐, R2= 메틸, R3= 3-시아노-페닐
3-[5-(3-시아노-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산 메틸 에스테르
무수 디옥산 (14 ml)중의 7j (1.25 mmol, 0.42 g)의 용액에 메틸트리플루오 로메탄 술포네이트 (1.5 mmol, 142 ㎕)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 메틸트리플루오로메탄 술포네이트 (0.45 mmol, 43 ㎕)를 첨가하여, 반응을 완료시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하여, 조물질을 수득하였고, 이를 NaHCO3 포화 수용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 95/5 및 시클로헥산/에틸 아세테이트 90/10)를 2회 연속 수행하여, 목적 화합물 0.23 g (수율 53％)을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00237
실시예 I96.1: R1= 3-벤조산, R2= 메틸, R3= 3-시아노-페닐
3-[5-(3-시아노-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산
테트라히드로푸란 (90 ml)중의 I96 (3 mg, 8.56 mmol) 및 수산화칼륨 (물중 1N, 12.8 mmol, 12.8mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물 (2 ml) 및 HCl 용액 (물중 1N, 12.8 mmol, 12.8 ml)을 첨가하였다. 침전물을 여과 수집하고, 물 및 에테르로 연속 세척한 후, 45 ℃에서 진공 건조시켰다. 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 99/1 + 1％ 아세트산)로 정제하여, 표 제 생성물 2.38 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00238
실시예 I97: R1= 3-메톡시카르보닐-페닐, R2= 메틸, R3= 2-피리딜
3-[3-메틸-5-피리딘-2-일-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산 메틸 에스테르
무수 디옥산 (14 ml)중의 7k (1.76 mmol, 0.55 g) 및 트리에틸아민 (1.76 mmol, 264 ㎕)의 용액에 메틸트리플루오로메탄 술포네이트 (1.76 mmol, 199 ㎕)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 메틸트리플루오로메탄 술포네이트 (0.53 mmol, 60 ㎕) 및 트리에틸아민 (0.53 mmol, 79.2 ㎕)을 첨가하여, 반응을 완료시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하여, 조물질을 수득하였고, 이를 NaHCO3 포화 수용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔상에서 여과 (용리액: 디클로로메탄)하여, 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00239
실시예 I97.1: R1= 3-벤조산, R2= 메틸, R3= 2-피리딜
3-[3-메틸-5-피리딘-2-일-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산
테트라히드로푸란 (3 ml)중의 I97 (16 g, 0.49 mmol) 및 수산화칼륨 (물중 1N, 0.58 mmol, 0.58 ml)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (5 ml)을 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, HCl 용액 (물중 0.1N)으로 중화시켰다. 침전물을 여과 수집하고, 물 및 에테르로 연속 세척한 후, 45 ℃에서 진공 건조시켜, 표제 생성물 0.08 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00240
실시예 I98: R1= 3-벤조산, R2= 메틸, R3= 4-클로로-3-술파모일-페닐
3-[5-(4-클로로-3-술파모일-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I96.1에 기재된 방법으로 I98을 수득하였다. 이 경우, 에스테르 중간체를 트리에틸아민으로 염기성화시켰다. 표제 생성물을 실리카 겔상 크로마토그래피 (에틸아세테이트/시클로헥산 (15/85)으로 용리)에 의해 단리하였다.
Figure 112003011756434-pct00241
이어서, 수산화칼륨 (1.139 mmol, 1.14 ml)의 용액 (1N)을 THF (5 ml)중의 에스테르 유도체 (0.456 mmol, 0.2 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 에탄올로 희석하고, 에탄올 (0.165 ml)중의 HCl 용액 (6.9N)으로 산성화시켰다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증류하였다. 조물질을 실리카 겔상 크로마토그래피 (5 내지 25％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)하였다. 단리된 생성물을 THF에 용해시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 여액을 증발 건조시켜, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00242
실시예 I: 반응식 D
실시예 I99: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-시아노-페닐
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조니트릴
실시예 I15에 기재된 방법으로 화합물 I99를 제조하였다 (반응식 D).
무수 디옥산 (110 ml)중의 4-시아노벤조산 (74.8 mmol, 11 g), 2-메틸티오세미카르바지드 5a (74.8 mmol, 13.42 g)의 혼합물에 70 ℃에서 POCl3 (89.65 mmol, 76.76 ml)를 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 4시간 동안 가온시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하여, 조물질을 수득하였고, 이를 NaHCO3 포화 용액으로 pH 8-7로 염기성화시켰다. 수성상을 디클로로에탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증류하여, 잔사를 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (90/10의 최종 비율이 되도록 시클로헥산/에틸 아세테이트의 구배로 용리)로 정제하여, 표제 화합물 8.5 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00243
실시예 I99.1: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐
시클로헥실-{3-메틸-5-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴}-아민
톨루엔 (2 ml)중의 I99 (1.67 mmol, 500 mg)의 용액에 소듐 아지드 (2.18 mmol, 142 mg), 트리에틸아민 히드로클로라이드 (2.18 mmol, 300 mg)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, HCl 용액 [0.1N]으로 산성화시키고, 이어서 NaHCO3 포화 용액으로 pH=6-7로 염기성화시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼상 크로마토그래피 (0 내지 20％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00244
실시예 I100: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-니트로-페닐
시클로헥실-[3-메틸-5-(4-니트로-페닐)-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민
적절한 시약을 이용하여 실시예 I15에 기재된 방법으로 I100을 제조하였다 (반응식 D). 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10％ 에틸아세테이트를 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00245
실시예 I100.1: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-아미노-페닐
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐 아민
염화주석 이수화물 (93.278 mmol, 20.987 g)을 에탄올중의 I100 (18.656 mmol, 5.940 g)의 용액에 70 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 30분 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다. 조물질을 중탄산나트륨 포화 용액으로 염기성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 패드를 통해 여과 (디클로로메탄/메탄올 (95/5)의 혼합물 이용)하였다.
Figure 112003011756434-pct00246
실시예 I100.2: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(N-시아노-N'-(2-디메틸아미노에틸)카르복스이미드아미드)-페닐
[5-(4-(N-시아노-N'-(2-디메틸아미노에틸)-카르복스이미드아미드)-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민
아세토니트릴 (1 ml)중의 디페닐시아노카르본이미데이트 (0.364 mmol, 0.087 mmol)의 용액에 70 ℃에서 I100.1 (0.347 mmol, 0.1 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 15시간 동안 가열하였다. 카르본이미디에이트 1 당량을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 5시간 더 유지시킨 후, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 에탄올 (2 ml) 및 N,N-디메틸에틸렌 디아민 (0.34 mmol, 0.038 mg)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 5시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 여과해내고, 실리카 겔 크로마토그래피 (2 내지 5％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00247
실시예 I100.3: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-아세트아미드-페닐
N-[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-아세트아미드
트리에틸아민 (0.361 mmol, 0.051 ml)의 존재하에 무수 톨루엔 (3 ml)중의 I100.1 (0.347 mmol,0.1 g)의 용액에 0 ℃에서 무수 아세트산 (0.382 mmol, 0.036 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔사를 중탄산나트륨 포화 용액과 혼합하고, 이어서 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 (2/98)의 혼합물로 용리)로 정제하였다.
수율 = 22％
Figure 112003011756434-pct00248
실시예 I100.4: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(비스-에틸술포닐-아미노)-페닐
[5-(4-(비스-에틸술포닐아미노)-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민
트리에틸아민 (0.520 mmol, 0.072 ml)의 존재하에 디클로로메탄 (5 ml)중의 I100.1 (0.347 mmol, 0.1 g)의 용액에 클로로술포닐 클로라이드 (0.590 mmol, 0.057 ml)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 30분 동안 교반한 후, 감압하에 증발 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00249
실시예 I100.5: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(1-(2-디메틸아미노에틸)아미노-2-니트로-비닐아미노)-페닐
[5-(4-(1-(2-디메틸아미노에틸)아미노-2-니트로-비닐아미노)-페닐)-3-메틸- 3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민
아세토니트릴 (1 ml)중의 1,1-비스(메틸티오)-2-니트로에틸렌 (1.041 mmol, 0.172 g)의 용액에 75 ℃에서 I100.1 (0.347 mmol, 0.1 g)을 첨가하고, 반응물을 7시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 5％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 중간체 (0.09 g, 수율: 64％)를 수득하였다.
에탄올 (2 ml)중의 에틸렌디아민 (0.133 mmol, 0.017 ml) 및 상기 중간체 (0.111 mmol, 0.045 g)의 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜, 잔사를 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (2％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00250
실시예 I100.6: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(1-아미노-2-니트로-비닐아미노)-페닐
(E)-N 1-[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-2-니트로-에텐-1,1-디아민
에틸렌디아민 대신에 메탄올 (80 당량)중의 암모니아 (2N)의 용액을 이용하 여 실시예 I100.5에 기재된 방법에 따라 표제 생성물을 제조하였다. 목적 생성물을 실리카 겔상 크로마토그래피 (2 내지 4 ％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)에 의해 단리하였다.
Figure 112003011756434-pct00251
실시예 I100.7: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(N-시아노-N' -메틸-카르복스이미드아미드)-페닐
[5-(N-시아노-N'-메틸-4-카르복스이미드아미드-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민
아세토니트릴 (1 ml)중의 디페닐시아노카르본이미데이트 (0.364 mmol, 0.087 g)의 용액에 70 ℃에서 I100-1 (0.347 mmol, 0.1 g)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 15시간 동안 가열하였다. 디페닐시아노카르본이미데이트 1 당량을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여, 중간체를 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MeOH (32.890 mmol, 16.64 ml)중의 메틸아민 용액 (2N)중의 중간체 (0.416 mmol, 0.300 g)를 8시간 동안 환류시키고, 이어서 실온에서 2일 동안 정치시켰다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 4％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00252
실시예 I100.8: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-(N-시아노-N'-아미노-카르복스이미드아미드)-페닐
[5-(4-(N-시아노-N'-아미노-카르복스이미드아미드)-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민
동일한 중간체 (0.416 mmol, 0.300 g) 및 메탄올중의 암모니아 용액 (2N) (32.89 mmol, 16.64 ml)을 사용하여 실시예 I100.7에 기재된 방법으로 표제 생성물을 제조하였다. 목적 생성물을 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 7％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00253
실시예 I100.9: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-에틸술포닐아미노-페닐
에탄술폰산[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-아미드
에틸술포닐 클로라이드 (0.416 mmol, 0.040 ml)를 디클로로메탄중의 I100.1 (0.347 mmol, 0.10 g)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 중탄산나트륨 포화 용액으로 염기성화시켰다. 유기층을 수집하고, 감압하에 농축시켰다. 조물질을 환류하에 아세토니트릴 (5 ml)중에서 1,1-비스(메틸티오)-2-니트로에틸렌 (2.690 mmol, 0.445 g, 10 당량)과 24시간 동안 반응시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증류하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구배로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00254
실시예 I100.10: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-우레이도-페닐
[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-우레아
THF (1 ml)중의 I100.1 (0.348 mmol, 0.100 g)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 (0.416 mmol, 0.488 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 유기층을 에틸아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 증발 건조시켰다. 조생성물을 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 4％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 구 배로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00255
실시예 I100.11: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-[3-(2-디메틸아미노-에틸)-우레이도]-페닐
1-[4-(시클로헥실이미노-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-3-(2-디메틸아미노-에틸)-우레아
트리에틸아민 (1.041 mmol, 0.145 ml)의 존재하에 디클로로메탄 무수물 (5 ml)중의 I100.1 (0.347 mmol, 0.100 g)의 용액에 포스겐 (톨루엔중 20％) (1.024 mmol, 0.487 ml)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 1시간 동안 실온으로 가온시키고, N,N-디메틸-에틸렌 디아민 (0.694 mmol, 0.076 ml)을 첨가하였다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 염기성화시키고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 (95/5)의 혼합물 로 용리)하여, 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00256
실시예 I101: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-클로로-4-술파모일-페닐
2-클로로-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I15에 기재된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다 (반응식 D). 목적 생성물을 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 30％ 에틸아세테이트을 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)에 의해 단리하였다.
Figure 112003011756434-pct00257
실시예 I102: R1=시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-클로로-4-메톡시카르보닐-페닐
2-클로로-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
적절한 중간체 및 시약을 사용하여 실시예 I15에 기재된 방법으로 I102를 제조하였다 (반응식 D). 목적 생성물을 실리카 겔상 크로마토그래피 (0 내지 7％ 에 틸아세테이트를 함유하는 시클로헥산의 구배로 용리)에 의해 단리하였다 (수율 : 12％).
Figure 112003011756434-pct00258
실시예 I102.1: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 3-클로로-4-벤즈아미드
2-클로로-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드
THF/MeOH (2 ml)의 (1/1) 혼합물중의 I102 (0.391 mmol, 0.147 g)의 용액에 수산화리튬 (0.430 mmol, 0.010 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 수산화리튬 (0.430 mmol, 0.010 g)을 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반한 후, 증발 건조시켰다. 조물질을 HCl 용액 (1N)으로 산성화시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 농축 건조시켰다.
톨루엔 (5 ml)을 잔사 (0.273 mmol, 0.120 g)에 첨가한 후, 티오닐 클로라이드 (0.820 mmol, 0.598 ml)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 가열한 후, 감압하에 휘발성 물질을 증류하였다. 잔사를 THF (5 ml)에 붓고, 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 진한 암모니아 (6.833 mmol, 0.448 ml) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그 래피 (0 내지 1％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00259
실시예 I103: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-클로로-3-벤즈아미드
2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드
적절한 중간체 및 시약을 이용하여 실시예 I102.1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다 (반응식 D).
Figure 112003011756434-pct00260
반응식 E: 중간체 8
R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-메톡시카르보닐-페닐
1-(4-메톡시카르보닐-벤조일)-2-메틸-4-시클로헥실-티오세미카르브아지드
피리딘 (6 ml)중의 5a (2.517 mmol, 0.456 g)의 교반된 용액에 메틸-4-클로로 카르보닐 벤조에이트 (2.517 mmol, 0.500 g)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 피리딘을 감압하에 증류하였다. 잔사를 물에 붓 고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축 건조시켜, 생성물 1.10 g을 수득하였다.
Figure 112003011756434-pct00261
실시예 I : 반응식 E
실시예 I104: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-메톡시카르보닐-페닐
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
상기 중간체 8 (2.517 mmol, 1.10 g) 및 메탄올 (50 ml)의 교반된 혼합물을 균질 용액이 얻어질 때까지 가온시키고, 이어서 산화수은 (10.068 mmol, 2.18 g) 을 첨가하였다. 18시간 동안 환류한 후, HgO 3 당량을 더 첨가하고, 반응물을 환류하에 6시간 더 유지시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 조물질을 실리카 겔상 크로마토그래피 (10 내지 20％ 에틸아세테이트를 함유하는 시클로헥산으로 용리)로 정제하였다.
Figure 112003011756434-pct00262
실시예 104.1: R1= 시클로헥실, R2= 메틸, R3= 4-벤즈아미드
4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-벤즈아미드
실시예 I37.3에 기재된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 목적 생성물을 실리카 겔상 크로마토그래피 (1 내지 2 ％ 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용리)에 의해 단리하였다.
Figure 112003011756434-pct00263
실시예에 개시된 화학식 I의 화합물을 하기 표에 요약하였다.
Figure 112003011756434-pct00264
Figure 112003011756434-pct00265
Figure 112003011756434-pct00266
Figure 112003011756434-pct00267
Figure 112003011756434-pct00268
Figure 112003011756434-pct00269
Figure 112003011756434-pct00270
Figure 112003011756434-pct00271
Figure 112003011756434-pct00272
Figure 112003011756434-pct00273
Figure 112003011756434-pct00274
Figure 112003011756434-pct00275
Figure 112003011756434-pct00276
Figure 112003011756434-pct00277
Figure 112003011756434-pct00278
Figure 112003011756434-pct00279
Figure 112003011756434-pct00280
Figure 112003011756434-pct00281
Figure 112003011756434-pct00282

생물학적 결과
포스포디에스테르분해효소 7 및 다른 포스포디에스테르분해효소의 생체외 억제
환식 뉴클레오티드 포스포디에스테르분해효소에 대한 본 발명의 화합물의 억제능을 그의 IC50 (효소 활성을 50 %까지 억제시키는 데 필요한 농도)을 측정하여 평가하였다.
PDE3A3, PDE4D3, PDE7A1을 클로닝하고, 베큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 곤충 세포 Sf21에서 발현시켰다. PDE103 및 PDE503의 출처는 인간 세포주이었다 (각각 TPH1 인간 단핵세포 및 MCF7 인간 코카서스 유선암). 다양한 유형의 포스포디에스테르분해효소를 문헌 (Lavan B.E.,Lakey T., Houslay M.D. Biochemical Pharmacology, 1989, 38 (22), 4123-4136)으로부터 개조된 방법에 따라 음이온 교환 칼럼 (Mono Q)상에서 부분으로 정제하여 수득하였다.
이어서, 다양한 유형의 PDE에 대한 효소 활성을 문헌 (W.J. Thompson et al. 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, Vol. 10 : 69-92,ed. G. Brooker et al. Raven Press, NY)으로부터 개조된 방법에 따라 측정하였다.
사용된 기질은 PDE1 및 PDE5의 경우 cGMP이고, PDE3, PDE4 및 PDE7의 경우 cAMP이었다. 기질 농도는 PDE1, PDE3 및 PDE5의 경우 0.2 μM이고, PDE4의 경우 0,25 μM이고, PDE7의 경우 50 nM이었다.
효소 반응을 PDE1, PDE3 및 PDE5의 경우 1시간 후에 정지시키고, PDE4 및 PDE7의 경우 10 분 후에 정지시켰다.
이들의 IC50을 측정하기 위해, 본 발명의 화합물을 PDE4 및 PDE7의 경우 0.03 nM 내지 100 μM의 범위 중의 8개의 농도에서 분석하고, PDE1, PDE3 및 PDE5의 경우 0.1 μM 내지 30 μM의 범위 중의 6개의 농도에서 분석하였다.
일부의 본 발명의 화합물에 대해 IC50 (μM)을 측정하였고, 그 결과를 하기 표에 요약하였다.
Figure 112003011756434-pct00283

이들 결과는 본 발명의 화합물이 매우 낮은 농도에서 PDE7을 억제하며 일부 IC50 값은 100 nM보다 낮다라는 것을 보여준다. 다른 PDE (1, 3, 4 및 5)를 사용하는 분석의 결과는 IC50 값이 종종 10 μM보다 높다라는 것을 보여준다.
따라서, 본 발명의 화합물이 강력한 선택성 PDE7 억제제임을 입증한다.
참조 문헌
- M. Akbar Ali, S.E. Livingston, and D.J. Philipps, Inorganica Chimica Acta , 6, 11 (1972)
- P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa ; Synthesis, 690 (1988)
- P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa ; Heterocycles, vol.29, N 12 (1989)
- R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria, G. Werber ; J. Heterocyclic Chem., 33, 863 (1996)
- 특허: Gulf oil corporation, WO 77 12352
- 특허: Bayer AG, DE 44 18 066 A1.
- 특허: Gulf oil corporation, WO 80 1507ABSTRACT

Claims (31)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006032025899-pct00311
    식 중,
    Y는 S이고;
    R1은 C4-C10 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로환, 아릴 또는 이환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X1-R4기로 치환가능하며, 여기서
    X1은 단일 결합, 저급 알킬렌, 시클로알킬렌, 아릴렌 또는 2가 헤테로환이고,
    R4는
    1) H, =O, NO2, CN, 할로겐, 저급 할로알킬, 저급 알킬, 테트라졸릴, 술폰아미드, 아실 술폰아미드,
    2) COOR5, C(=O)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5, 또는
    3) C(=O)NR7R8, C(=N-CN)NR7R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8, C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, SO2NR7R8 또는 NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고 R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5 또는 SO2R5로부터 선택됨)이고;
    R2는 COOR5, OR5 또는 NR11R12 (여기서, R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하고 R5로부터 선택됨)로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 기로 치환가능한 저급 알킬 또는 시클로알킬이고;
    R3은 X2-R'3이며, 여기서
    X2는 단일 결합이거나 또는 C1-C4 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌으로부터 선택되는 기이며, 각각은 C1-C3 알킬, C3-C4 시클로알킬, 아릴, 헤테로환, =O 또는 CN으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 기로 치환될 수 있고;
    R'3은 시클로알킬, 아릴, 헤테로환 또는 다환식 기이며, 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X3-R17기로 치환가능하며, 여기서
    X3은 단일 결합, 저급 알킬렌, 아릴렌, 2가 헤테로환 또는 2가 다환식 기이고,
    R17은
    1) H, =O, NO2, CN, 저급 할로알킬, 할로겐, 시클로알킬,
    2) COOR5, C(=O)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
    3) C(=O)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR9)NHR16, 또는 NR15R16 (여기서, R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하고 OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=CH-NO2)NR9R10 또는 C(=N-CN)NR9R10으로부터 선택됨), 또는
    4) 1개 또는 수개의 R5기로 치환가능한 헤테로환이고;
    R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고,
    1) H,
    2) 저급 알킬,
    3) X4-시클로알킬, X4-아릴, X4-헤테로환 또는 X4-다환식 기 (여기서, X4는 단일 결합 또는 저급 알킬렌임)로부터 선택되며; 각각은
    1) 할로겐, =O, COOR20, CN, OR20, OR20으로 치환가능한 저급 알킬, OR20으로 치환가능한 O-저급 알킬, C(=O)-저급 알킬, 저급 할로알킬,
    Figure 112006032025899-pct00312
    (여기서, X5는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고, R18, R19 및 R20은 동일하거나 또는 상이하고 H 또는 저급 알킬로부터 선택됨); 또는
    2) X6-헤테로환, X6-아릴, X6-시클로알킬, X6-다환식 기 (여기서, X6은 단일 결합 또는 저급 알킬렌으로부터 선택되고, 이들 기는 할로겐, COOR21, OR21 또는 (CH2)nNR21R22로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 기로 치환가능하며, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, R21 및 R22는 동일하거나 또는 상이하고 H 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 기로 치환가능하고;
    R9는 H, OH, 저급 알킬 또는
    Figure 112006032025899-pct00313
    (여기서, X5는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고, R18 및 R19는 동일하거나 또는 상이하고 H 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고;
    R10은 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되며;
    여기서,
    아릴기는 환식 구조중에 오직 탄소 원자만 5 내지 10개를 포함하는 불포화된 탄소환이고;
    헤테로환은 환식 구조 중에 1 내지 7개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 불포화 또는 포화된 단환이고;
    시클로알킬기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 단탄소환(monocarbocycle)이고;
    시클로알케닐기는 3 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 불포화된 단탄소환이고;
    다환식기는 서로 함께 융합되어 다환식 기를 형성한, 동일하거나 또는 상이하며 상기 정의된 아릴, 헤테로환, 시클로알킬 및 시클로알케닐로부터 선택된 2개 이상의 환을 포함하고;
    이환식기는 서로 함께 융합되어 이환식기를 형성한, 동일하거나 또는 상이하며 상기 정의된 아릴, 헤테로환, 시클로알킬 및 시클로알케닐로부터 선택된 2개의 환을 함유하고;
    할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    저급 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 포화 탄화수소기이고;
    저급 할로알킬기는 1개 또는 수개의 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고;
    아릴렌기는 환식 구조중에 오직 탄소 원자만 5 내지 10개를 포함하는 2가의 불포화된 탄소환이고;
    2가 헤테로환은 환식 구조 중에 1 내지 7개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 2가의 불포화 또는 포화된 단환이고
    시클로알킬렌기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 2가의 포화된 단탄소환이고;
    2가 다환식 기는 서로 함께 융합되어 다환식기를 형성한, 동일하거나 또는 상이하며 상기 정의된 아릴, 헤테로환, 시클로알킬 및 시클로알케닐로부터 선택된 2개 이상의 환을 포함하는 2가의 기이고;
    저급 알킬렌기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 2가의 선형 또는 분지형의 포화된 탄화수소기이며;
    단, R1이 페닐인 경우, H 이외의 치환체를 1개 이상 가지고,
    X2가 단일 결합이고 R1 및 R'3 모두가 페닐인 경우, R1 및 R'3 각각은 H 이외의 치환체를 1개 이상 가지고,
    X2가 단일 결합이고 R'3이 페닐인 경우, R'3은 오르토 위치에서 에스테르 또는 카르복실산에 의해 치환되지 않고,
    티아디아졸기에 연결된 R3의 원자는 탄소 원자이고,
    화합물 중
    1-페닐-1-[4-페닐-5-(5-트리플루오로메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일이미노)-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-메타논,
    1-[4-페닐-5-(5-트리플루오로메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일이미노)-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-1-티오펜-2-일-메타논,
    1-페닐-1-(4-페닐-5-p-톨릴이미노-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-메타논,
    시클로헥실-[3-(2,4,6-트리클로로-페닐)-5-(2,3,3-트리메틸-시클로펜트-1-에닐메틸)-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민,
    2-(3,5-디페닐-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노)-1,4-디페닐-부트-2-엔-1,4-디온,
    2-[3-페닐-5-(1-페닐-메타노일)-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-부트-2-엔디오산 디메틸 에스테르,
    2-[5-(1-페닐-메타노일)-3-p-톨릴-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-부트-2-엔디오산 디메틸 에스테르 및
    2-[3-(4-클로로-페닐)-5-(1-페닐-메타노일)-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-부트-2-엔디오산 디메틸 에스테르는 제외한다.
  3. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006032025899-pct00314
    식 중,
    - Y는 0이고;
    - R1은 저급 알킬, 할로겐, OR'5 및 NR'7R'8로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환가능한 시클로알킬이고;
    - R2는 저급 알킬이고;
    - R3은 할로겐, OR'5, COOR'5, C(=O)N'R15R'16, SO2R'5 또는 SO2NR'15R'16으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환가능한 페닐이고;
    - R'5, R'7, R'8, R'15 및 R'16은 H 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서
    저급 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형의 포화 탄화수소기이고;
    할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    시클로알킬기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 단탄소환이고;
    단, R1은 치환된 1,3,5-트리아진 이외의 것이며,
    화합물 중 (3,5-디페닐-3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-일리덴)-나프탈렌-2-일-아민,
    tert-부틸-(3-tert-부틸-5-페닐-3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-일리덴)-아민,
    2-[(3-메틸-5-페닐-3H-[1,3,4]옥사디아졸-2-일리덴아미노)-메틸렌]-말론산 디에틸 에스테르,
    [4-(4-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-페닐이미노)-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]페닐-메타논,
    (4-메톡시-페닐)-[4-(4-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-페닐이미노)-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-메타논,
    [4-(4-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-페닐이미노)-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페닐-메타논은 제외한다.
  4. 제2항에 있어서, R1이 C4-C6 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로환, 아릴 또는 이환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X1-R4기로 치환가능하며, 여기서
    X1은 단일 결합, 2가 헤테로환 또는 저급 알킬렌이고,
    R4는
    1) H, =O, 할로겐, CN, 저급 할로알킬, 저급 알킬, 테트라졸릴, 술폰아미드, 아실 술폰아미드,
    2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5, 또는
    3) C(=O)NR7R8, SO2NR7R8 또는 NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고 R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5 또는 SO2R5로부터 선택되며, 여기서
    R5는 수소 또는 OH로 치환가능한 저급 알킬로부터 선택되고, R6은 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되는 화합물.
  5. 제2항 또는 제4항에 있어서, R2가 저급 알킬인 화합물.
  6. 제2항 또는 제4항에 있어서, R3이 X2-R'3이며, 여기서
    X2는 단일 결합, C1-C4 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌이고,
    R'3은 시클로알킬, 아릴, 헤테로환 또는 다환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X3-R17기로 치환가능하며, 여기서
    X3은 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고,
    R17은
    1) H, =O, NO2, CN, 저급 할로알킬, 할로겐, 시클로알킬,
    2) COOR5, C(=O)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
    3) C(=O)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR9)NHR16 또는 NR15R16 (여기서, R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하고 OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=CH-NO2)NR9R10 또는 C(=N-CN)NR9R10으로부터 선택됨), 또는
    4) 1개 또는 수개의 R5기로 치환가능한 헤테로환인 화합물.
  7. 제2항 또는 제4항에 있어서, R1이 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 이환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X1-R4기로 치환가능하며, 여기서
    X1은 단일 결합 또는 2가 헤테로환이고,
    R4는
    1) H, 할로겐, CF3, =O,
    2) COOR5, OR5, 또는
    3) C(=O)NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고 수소 또는 메틸로부터 선택됨)으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 CH3인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, R3이 X2-R'3이며, 여기서
    X2는 단일 결합, C1-C4 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌이고,
    R'3은 시클로알킬, 아릴, 헤테로환 또는 다환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X3-R17기로 치환가능하며, 여기서
    X3은 단일 결합 또는 -CH2-이고,
    R17은
    1) H, CN, CF3, 할로겐, NO2,
    2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5,
    3) C(=O)NR15R16, SO2NR15R16 또는 NR15R16 (여기서, R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하고 OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=CH-NO2)NR9R10 또는 C(=N-CN)NR9R10으로부터 선택됨), 또는
    4) 1개 또는 수개의 R5기로 치환가능한 헤테로환인 화합물.
  10. 삭제
  11. 제2항에 있어서, R1이 시클로헥실, 페닐 또는 이환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X1-R4기로 치환가능하며, 여기서
    X1은 단일 결합 또는 2가 헤테로환이고,
    R4는
    1) H, 할로겐, CF3,
    2) COOH, OH, 또는
    3) C(=O)NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고 H 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고,
    R2는 CH3이고,
    R3은 X2-R'3이며, 여기서
    X2는 단일 결합, C1-C4 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌이고,
    R'3은 페닐, 헤테로환 또는 다환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X3-R17기로 치환가능하며, 여기서
    X3은 단일 결합이고,
    R17은
    1) CN, OH, CF3, =O, C1-C6 알콕시, 할로겐,
    2) COOR5, SO2R5,
    3) C(=O)NR15R16, SO2NR15R16 또는 NR15R16 (여기서, R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하고 OH, C(=O)R5, C(=O)NR5R6, R5 또는 R6으로부터 선택됨), 또는
    4) 1개 또는 수개의 R5기로 치환가능한 헤테로환인 화합물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산,
    (1R*,2R*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-시클로헥산카르복실산,
    (S)-2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-2-페닐-에탄올,
    2-{2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-페닐}-에탄올,
    {1-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-시클로펜틸}-메탄올,
    3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-시클로헥산카르복실산,
    5-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-2-플루오로-벤조산,
    3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-2,5,6-트리플루오로-벤조산,
    [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-프로필-아민,
    (S)-2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-부탄-1-올,
    [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로부틸-아민,
    3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-아제판-2-온,
    [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로펜틸-아민,
    [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헵틸-아민,
    (S)-2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-3-메틸-부탄-1-올,
    2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-2-메틸-프로판-1-올,
    tert-부틸-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민,
    [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-이소프로필-아민,
    4-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산,
    [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-(1-에틸-프로필)-아민,
    4-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-페놀,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥산-1,2-디아민,
    [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-(4-플루오로-페닐)-아민,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥산-1,4-디아민,
    (1R*,2S*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-시클로헥산올,
    [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
    3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산,
    3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-페놀,
    5-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-2-히드록시-벤조산,
    (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민,
    2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-페놀,
    (R)-2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-부탄-1-올,
    [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-(3-플루오로-페닐)-아민,
    (3-클로로-페닐)-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민,
    {3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-페닐}-아세트산,
    3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤즈아미드,
    비시클로[2.2.1]헵트-2-일-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민,
    (1R*,2R*)-2-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-시클로헥산올,
    5-(5-시클로헥실-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노)-2-메톡시-페놀,
    3-(5-시클로헥실-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노)-벤조산,
    3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-4-히드록시-벤조산,
    (5-시클로헥실-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴)-(3-메탄술포닐-페닐)-아민,
    (1R*,2R*)-2-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-시클로헥산올,
    시클로헥실-[5-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민,
    [5-(2-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민,
    시클로헥실-[3-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민,
    시클로헥실-(3-메틸-5-피리딘-4-일-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴)-아민,
    [5-(3-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조니트릴,
    시클로헥실-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민,
    [3-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-디메틸-아민,
    시클로헥실-[5-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민,
    2,4-디클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드,
    시클로헥실-(3-메틸-5-티오펜-3-일-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴)-아민,
    시클로헥실-[5-(3,5-디클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민,
    시클로헥실-[5-(2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민,
    [5-(3-클로로-2,6-디메톡시-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민,
    시클로헥실-(5-이속사졸-5-일-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴)-아민,
    시클로헥실-[3-메틸-5-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-일)-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민,
    5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시-벤젠-1,3-디올; 트리플루오로-메탄술폰산과의 염,
    5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2,3-디메톡시-페놀; 트리플루오로-메탄술폰산과의 염
    [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민,
    2-클로로-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-6-메톡시-페놀; 1,1,1-트리플루오로-메탄술폰산과의 염,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N,N-디에틸-벤젠술폰아미드,
    {5-[4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴}-시클로헥실-아민,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-피리딘-4-일메틸-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-에틸-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-에틸-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-이소프로필-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-에틸-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(시클로헥실이미노-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(3-디메틸아미노-2-히드록시-프로필)-N-에틸-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2,3-디히드록시-프로필)-N-에틸-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-에틸-N-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(시클로헥실이미노-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-에틸-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-디메틸아미노-프로필)-N-에틸-벤젠술폰아미드,
    [5-(4-클로로-페닐)-2-시클로헥실이미노-[1,3,4]티아디아졸-3-일]-아세트산 메틸 에스테르,
    3-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조산 메틸 에스테르,
    3-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조산,
    3-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드,
    3-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드,
    3-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-메틸-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠-1,2-디올,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2,6-디메톡시-페놀,
    6-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피리딘-2-올,
    5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠-1,2,3-트리올,
    2-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-퀴놀린-8-올,
    시클로헥실-(3-메틸-5-피라진-2-일-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴)-아민,
    5-[(E)-2-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-비닐]-2-메톡시-페놀,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시-페놀,
    시클로헥실-(3-메틸-5-퀴놀린-8-일-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴)-아민,
    [4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-디메틸-아민,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드,
    [5-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민; 트리플루오로-메탄술폰산과의 염,
    2-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페놀; 1,1,1-트리플루오로-메탄술폰산과의 염,
    5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시-페놀; 1,1,1-트리플루오로-메탄술폰산과의 염,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페놀; 1,1,1-트리플루오로-메탄술폰산과의 염,
    시클로헥실-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민,
    [5-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민,
    시클로헥실-[5-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민,
    시클로헥실-(3-메틸-5-페닐-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴)-아민,
    3-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페놀,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조산 메틸 에스테르,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조산,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-히드록시-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드 히드로클로라이드 염,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-퀴놀린-8-일-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-이소프로필-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-에틸-벤즈아미드,
    시클로헥실-{5-[4-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴}-아민,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-이소부틸-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-메틸-벤즈아미드,
    4-(시클로헥실이미노-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-벤즈아미드,
    [4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-1-(3-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-메타논,
    2-[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조일아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르,
    2-({1-[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-메타노일}-아미노)-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산; 2,2,2-트리플루오로-아세트산과의 염,
    (S)-2-[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조일아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르,
    (S)-2-[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조일아미노]-프로피온산; 2,2,2-트리플루오로-아세트산과의 염,
    [4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메타논,
    [4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메타논,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-벤즈아미드,
    [4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-메타논,
    [4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-피리딘-3-일메틸-벤즈아미드,
    N-벤질-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드,
    N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드,
    [5-(4-((N-시아노-N'-에틸모르폴린)-카르복스이미드아미드)-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,
    시클로헥실-(3-메틸-5-피리딘-3-일-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴)-아민,
    3-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드,
    (5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴)-시클로헥실-아민,
    시클로헥실-[3-메틸-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민,
    4-(5-시클로펜틸이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조니트릴,
    4-(5-시클로헵틸이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조니트릴,
    4-[5-(4-플루오로-페닐이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴,
    4-[5-(3-히드록시-페닐이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴,
    5-[5-(4-시아노-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-2-플루오로-벤조산,
    4-[4-메틸-5-(시스-4-메틸-시클로헥실이미노)-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴,
    4-[4-메틸-5-(트랜스-4-메틸-시클로헥실이미노)-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴,
    4-[5-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴,
    4-[5-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴,
    4-[5-((1R*,2R*)-2-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴,
    4-[5-((1R*,2S*)-2-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴,
    4-[5-((1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴,
    4-[5-((1R*,3S*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조니트릴,
    (1R*,3R*))-3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-시클로헥산올,
    4-[5-(1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노]-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조산,
    4-[5-((1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드,
    4-[5-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조산,
    4-[5-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-벤즈아미드,
    4-[5-((1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-벤즈아미드,
    N-tert-부틸-4-[5-((1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드,
    N-(1,1-디메틸-3-옥소-부틸)-4-[5-(1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노]-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드,
    N-(2-시아노-1,2,2-트리메틸-에틸)-4-[5-(1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노]-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드,
    1-{4-[5-((1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조일아미노}-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르,
    4-(5-시클로펜틸이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헵틸이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드,
    4-[5-(4-플루오로-페닐이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드,
    4-[5-(3-히드록시-페닐이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드,
    5-[5-(4-카르바모일-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-2-플루오로-벤조산,
    4-[4-메틸-5-(4-메틸-시클로헥실이미노)-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드,
    4-[5-(4-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드,
    4-[5-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드,
    4-[5-((1R*,2R*)-2-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드,
    4-[5-((1R*,2S*)-2-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드,
    4-[5-((1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드,
    4-[5-((1R*,3S*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드,
    4-[4-메틸-5-(3-옥소-시클로헥실이미노)-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드,
    4-[5-(3,3-디플루오로-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드,
    4-[5-((1R*,3R*)-3-플루오로-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드,
    4-[5-(시클로헥스-3-에닐이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤즈아미드,
    (1R*,3R*)-3-{3-메틸-5-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노}-시클로헥산올,
    3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-2-히드록시-벤조산,
    3-[5-(4-시아노-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산,
    3-[5-(4-카르바모일-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산,
    2-플루오로-5-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산,
    3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-시클로헥산카르복실산,
    [5-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-피페리딘-1-일 아민,
    [5-(4-메탄술포닐-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-(테트라히드로-피란-4-일)-아민,
    3-[5-(4-아세틸아미노-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산,
    N-{4-[5-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-페닐}-아세트아미드,
    N-{4-[5-((1R*,3S*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-페닐}-아세트아미드,
    N-{4-[5-((1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-페닐}-아세트아미드,
    N-{5-[5-((1R*,3R*)-3-히드록시-시클로헥실이미노)-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-피리딘-2-일}-아세트아미드,
    3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조니트릴,
    [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아민,
    3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-N-히드록시-벤즈아미딘,
    3-{3-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-5-올,
    [5-(4-브로모-3-메틸-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메틸-벤조니트릴,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메틸-벤즈아미드,
    [5-(4-브로모-3-메톡시-페닐)-3-메틸-2,3-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-시클로헥실-아민,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-히드록시-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르,
    2-아미노-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조산 메틸 에스테르,
    2-아세틸아미노-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조산 메틸 에스테르,
    2-아미노-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드,
    7-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온,
    7-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-퀴나졸린-4-일아민,
    7-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-1H-퀴나졸린-2,4-디온,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시-벤젠술폰아미드,
    5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시-벤젠술폰아미드,
    3-[5-(3-시아노-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산 메틸 에스테르,
    3-[5-(3-시아노-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산,
    3-[3-메틸-5-피리딘-2-일-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산,
    3-[5-(4-클로로-3-술파모일-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조니트릴,
    시클로헥실-{3-메틸-5-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴}-아민,
    시클로헥실-[3-메틸-5-(4-니트로-페닐)-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-아민,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐아민,
    [5-(4-(N-시아노-N'-(2-디메틸아미노에틸)-카르복스이미드아미드)-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민,
    N-[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-아세트아미드,
    [5-(4-(비스-에틸술포닐아미노)-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민,
    [5-(4-(1-(2-디메틸아미노에틸)아미노-2-니트로-비닐아미노)-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민,
    (E)-N1-[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-2-니트로-에텐-1,1-디아민,
    [5-(N-시아노-N'-메틸-4-카르복스이미드아미드-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민,
    [5-(4-(N-시아노-N'-아미노-카르복스이미드아미드)-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-시클로헥실-아민,
    에탄술폰산[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-아미드,
    [4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-우레아,
    1-[4-(시클로헥실이미노-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-3-(2-디메틸아미노-에틸)-우레아,
    2-클로로-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조산 메틸 에스테르,
    2-클로로-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 및
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-벤즈아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-메톡시-벤젠-1,3-디올; 트리플루오로-메탄술폰산과의 염,
    5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2,3-디메톡시-페놀; 트리플루오로-메탄술폰산과의 염,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N,N-디에틸-벤젠술폰아미드,
    {5-[4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴}-시클로헥실-아민,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-피리딘-4-일메틸-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-에틸-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-에틸-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-이소프로필-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-에틸-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(시클로헥실이미노-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(3-디메틸아미노-2-히드록시-프로필)-N-에틸-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2,3-디히드록시-프로필)-N-에틸-벤젠술폰아미드,
    2-클로로-5-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-에틸-N-(2-히드록시-3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤젠술폰아미드,
    3-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-퀴놀린-8-일-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2,6-디메톡시-피리딘-3-일)-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-이소프로필-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-에틸-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-메틸-벤즈아미드,
    2-[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조일아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르,
    (S)-2-[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조일아미노]-프로피온산; 2,2,2-트리플루오로-아세트산과의 염,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-피리딘-3-일메틸-벤즈아미드,
    N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드,
    4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,
    3-[5-(4-카르바모일-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴아미노]-벤조산,
    [5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-3H-[1,3,4]티아디아졸-2-일리덴]-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아민,
    2-아미노-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤조산 메틸 에스테르,
    2-아미노-4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤즈아미드,
    7-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온,
    7-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-퀴나졸린-4-일아민,
    N-[4-(5-시클로헥실이미노-4-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-아세트아미드 및
    1-[4-(시클로헥실이미노-메틸-4,5-디히드로-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-페닐]-3-(2-디메틸아미노-에틸)-우레아로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 4-[2-포르밀이미노-5-(4-메톡시-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-3-일]-부티르산 에틸 에스테르 및
    4-[5-(4-클로로-페닐)-2-포르밀이미노-[1,3,4]티아디아졸-3-일]-부티르산 에틸 에스테르를 제외한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 염증 질환, 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 천식, 암, 알레르기 질환 또는 후천성 면역 결핍증 (AIDS)으로부터 선택된 질환의 치료용 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112006032025899-pct00315
    식 중,
    Y는 S이고;
    R1은 C1-C10 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로환, 아릴 또는 이환식 기이며; 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X1-R4기로 치환가능하며, 여기서
    X1은 단일 결합, 저급 알킬렌, 시클로알킬렌, 아릴렌 또는 2가 헤테로환이고,
    R4는
    1) H, =O, NO2, CN, 할로겐, 저급 할로알킬, 저급 알킬, 테트라졸릴, 술폰아미드, 아실 술폰아미드,
    2) COOR5, C(=O)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5, 또는
    3) C(=O)NR7R8, C(=N-CN)NR7R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8, C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, SO2NR7R8 또는 NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고 R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5 또는 SO2R5으로부터 선택됨)이고;
    R2는 COOR5, OR5 또는 NR11R12 (여기서, R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하고 R5로부터 선택됨)으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 기로 치환가능한 저급 알킬 또는 시클로알킬이며;
    R3은 X2-R'3이며, 여기서
    X2는 단일 결합이거나, 또는 C1-C4 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌으로부터 선택되는 기이며, 각각은 C1-C3 알킬, C3-C4 시클로알킬, 아릴, 헤테로환, =O 또는 CN으로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 기로 치환가능하고;
    R'3은 시클로알킬, 아릴, 헤테로환 또는 다환식 기이며, 각각은 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 X3-R17기로 치환가능하며, 여기서
    X3은 단일 결합, 저급 알킬렌, 아릴렌, 2가 헤테로환 또는 2가 다환식 기이고,
    R17은
    1) H, =O, NO2, CN, 저급 할로알킬, 할로겐, 시클로알킬,
    2) COOR5, C(=O)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
    3) C(=O)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR9)NHR16 또는 NR15R16 (여기서, R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하고 OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=CH-NO2)NR9R10 또는 C(=N-CN)NR9R10으로부터 선택됨), 또는
    4) 1개 또는 수개의 R5기로 치환가능한 헤테로환이며; 여기서
    R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고,
    1) H,
    2) 저급 알킬, 또는
    3) X4-시클로알킬, X4-아릴, X4-헤테로환 또는 X4-다환식 기 (여기서, X4는 단일 결합 또는 저급 알킬렌임)로부터 선택되며; 각각은
    1) 할로겐, =O, COOR20, CN, OR20, OR20으로 치환가능한 저급 알킬, OR20으로 치환가능한 O-저급 알킬, C(=O)-저급 알킬, 저급 할로알킬,
    Figure 112006032025899-pct00316
    (여기서, X5는 단일 결합 또는 저급 알킬이고, R18, R19 및 R20은 동일하거나 또는 상이하고 H 또는 저급 알킬로부터 선택됨); 또는
    2) X6-헤테로환, X6-아릴, X6-시클로알킬, X6-다환식 기 (여기서, X6은 단일 결합 또는 저급 알킬렌으로부터 선택되고, 이들 기는 할로겐, COOR21, OR21 또는 (CH2)nNR21R22로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 기로 치환가능하며, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, R21 및 R22는 동일하거나 또는 상이하고 H 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되는 1개 또는 동일하거나 또는 상이한 수개의 기로 치환가능하고;
    R9는 H, OH, 저급 알킬 또는
    Figure 112006032025899-pct00317
    (여기서, X5는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고, R18 및 R19는 동일하거나 또는 상이하고 H 또는 저급 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고;
    R10은 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되거나, 또는
    - Y는 0이고;
    - R1은 저급 알킬, 할로겐, OR'5 및 NR'7R'8로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환가능한 시클로알킬이고;
    - R2는 저급 알킬이고;
    - R3은 할로겐, OR'5, COOR'5, C(=O)N'R15R'16, SO2R'5 또는 SO2NR'15R'16으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환가능한 페닐이고;
    - R'5, R'7, R'8, R'15 및 R'16은 H 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    아릴, 헤테로환, 시클로알킬, 시클로알케닐, 다가환, 이가환, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 아릴렌, 2가 헤테로환, 시클로알킬렌, 2가 다환식 및 저급 알킬렌기는 제2항에서 정의된 바와 같다.
  17. 삭제
  18. 제2항 내지 제4항, 제11항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 염증 질환, 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 천식, 암, 알레르기 질환 또는 후천성 면역 결핍증 (AIDS) 질환의 치료용 제약 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 제16항에 있어서, 치료되는 질환이 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 천식, 암, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)으로부터 선택되는 제약 조성물.
  26. 삭제
  27. (a) 치환된 히드라진 R2NHNH2 (여기서, R2는 제2항에 기재된 바와 같음)를 이황화탄소 및 MeX (여기서, X는 이탈기임)와 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계,
    (b) 화학식 1의 S-메틸디티오카르바제이트를 염화아실 R3COCl (여기서, R3은 제2항에 정의된 바와 같음)과 반응시켜 하기 화학식 2의 아실화된 메틸디티오카르바제이트를 수득하는 단계,
    (c) 화학식 2의 아실화된 메틸디티오카르바제이트를 하기 화학식 3의 1,3,4-티아디아졸로 고리화시키는 단계,
    (d) 화학식 3의 1,3,4-티아디아졸을 아민 R1NH2 (여기서, R1은 제2항에 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, Y는 S임)을 수득하는 단계,
    (e) 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계
    를 포함하는, Y가 S인 제2항, 제4항, 제11항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 1,3,4-티아디아졸의 제조 방법.
    <화학식 1>
    Figure 112005076776114-pct00318
    <화학식 2>
    Figure 112005076776114-pct00319
    <화학식 3>
    Figure 112005076776114-pct00320
  28. (a) 치환된 히드라진 R2NHNH2 (여기서, R2는 제2항에 정의된 바와 같음)를 치환된 이소티오시아네이트 SCNR1 (여기서, R1은 제2항에 정의된 바와 같음)과 반응시켜 하기 화학식 5의 치환된 티오세미카르브아지드를 수득하는 단계,
    (b) 화학식 5의 티오세미카르브아지드를 알데히드 R3CHO (여기서, R3은 제2항에 정의된 바와 같음)와 반응시켜 하기 화학식 6의 티오세미카르브아존을 수득하는 단계,
    (c) 화학식 6의 티오세미카르브아존을 화학식 I의 화합물 (여기서, Y는 S임)로 고리화시키는 단계,
    (d) 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계
    를 포함하는, Y가 S인 제2항, 제4항, 제11항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 1,3,4-티아디아졸의 제조 방법.
    <화학식 5>
    Figure 112005076776114-pct00321
    <화학식 6>
    Figure 112005076776114-pct00322
  29. (a) 카르복실산 R3COOH (여기서, R3은 제2항에 정의된 바와 같음)를 하기 화학식 5'의 티오세미카르브아지드와 반응시켜 하기 화학식 7의 1,3,4-티아디아졸을 수득하는 단계,
    (b) 화학식 7의 1,3,4-티아디아졸을 R2X (여기서, R2는 제2항에 정의된 바와 같고, X는 이탈기임)와 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, Y는 S임)을 수득하는 단계,
    (c) 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계
    를 포함하는, Y가 S인 제2항, 제4항, 제11항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 1,3,4-티아디아졸의 제조 방법.
    <화학식 5'>
    Figure 112005076776114-pct00323
    <화학식 7>
    Figure 112005076776114-pct00324
  30. (a) 카르복실산 R3COOH (여기서, R3은 제2항에 정의된 바와 같음)를 하기 화학식 5의 티오세미카르브아지드와 반응시켜 화학식 I의 최종 화합물 (여기서, Y는 S임)을 수득하는 단계,
    (b) 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계
    를 포함하는, 제2항, 제4항, 제11항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 1,3,4-티아디아졸의 제조 방법.
    <화학식 5>
    Figure 112005076776114-pct00325
  31. (a) 치환된 히드라진 R2NHNH2 (여기서, R2는 제3항에 정의된 바와 같음)를 치환된 이소티오시아네이트 SCNR1 (여기서, R1은 제3항에 정의된 바와 같음)과 반응시켜 하기 화학식 5의 치환된 티오세미카르브아지드를 수득하는 단계,
    (b) 화학식 5의 티오세미카르브아지드를 R3-C(=O)Cl (여기서, R3은 제3항에 정의된 바와 같음)과 반응시켜 하기 화학식 8의 목적 티오세미카르브아지드를 형성시키는 단계,
    (c) 화학식 8의 티오세미카르브아지드를 화학식 I의 최종 화합물 (여기서, Y는 O임)로 고리화시키는 단계,
    (d) 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계
    를 포함하는, 제3항에 따른 화학식 I의 1,3,4-옥사디아졸의 제조 방법.
    <화학식 5>
    Figure 112005076776114-pct00326
    <화학식 8>
    Figure 112005076776114-pct00327
KR1020037004728A 2000-10-02 2001-10-01 신규 티아디아졸과 옥사디아졸 및포스포디에스테르분해효소―7 억제제로서의 그의 용도 KR100614158B1 (ko)

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