ES2247166T3 - Tiadizoles y oxiadiazoles y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa-7. - Google Patents

Tiadizoles y oxiadiazoles y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa-7.

Info

Publication number
ES2247166T3
ES2247166T3 ES01969804T ES01969804T ES2247166T3 ES 2247166 T3 ES2247166 T3 ES 2247166T3 ES 01969804 T ES01969804 T ES 01969804T ES 01969804 T ES01969804 T ES 01969804T ES 2247166 T3 ES2247166 T3 ES 2247166T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
thiadiazol
dihydro
cyclohexylimino
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01969804T
Other languages
English (en)
Inventor
Fabrice Vergne
Pierre Ducrot
Charles Andrianjara
Patrick Bernardelli
Edwige Lorthiois
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2247166T3 publication Critical patent/ES2247166T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente **fórmula**, en la que: - Y es O o S; - R1 es: alquilo C4-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o un grupo bicíclico; cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X1- R4, idénticos o diferentes, en los que: - X1 es: un enlace sencillo, alquileno inferior, alquenileno C2- C6, cicloalquileno, arileno o un heterociclo divalente, y - R4 es: 1) H, =O, NO2, CN, halógeno, haloalquilo inferior, alquilo inferior, bioisóstero de ácido carboxílico, 2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5, 3) C(=O)NR7R8, C(=S)NR7R8, C(=CH-NO2)NR7R8, C(=N- CN)NR7R8, C(=N-SO2NH2)NR7R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8, C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, SO2NR7R8, o NR7R8, en los que R7 y R8 son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10, C(=CH- NO2)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, o C(=S)NR9R10.

Description

Tiadiazoles y oxadiazoles y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa-7.
Campo de la invención
La invención se refiere a nuevos tiadiazoles y oxadiazoles, a procesos para su preparación, y a su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa 7 (PDE7).
Antecedentes de la invención
Las fosfodiesterasas (PDE) desempeñan un papel import-ante en diversos procesos biológicos hidrolizando los segundos mensajeros clave adenosina y guanosina 3',5'-cíclica monofosfato (cAMP y cGMP, respectivamente) para formar sus correspondientes nucleótidos de 5'-monofosfato. Por tanto, la inhibición de la actividad PDE produce un aumento de los niveles intracelulares de cAMP y cGMP que activan las vías de fosforilación de proteínas específicas implicadas en una diversidad de respuestas funcionales.
Se han identificado al menos once isoenzimas de fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos en mamíferos, numeradas de PDE 1 a PDE 11, basándose en la estructura primaria, especificidad del sustrato o sensibilidad hacia cofactores o fármacos inhibidores.
Entre estas fosfodiesterasas, la PDE7 es una PDE específica de cAMP. La caracterización bioquímica y farmacológica muestra una PDE específica de cAMP de alta afinidad (Km = 0,2 \muM), que no se ve afectada por potentes inhibidores de la isoenzima PDE de cGMP selectivos.
La proteína o actividad PDE7 se ha detectado en líneas de células T, líneas de células B, líneas celulares epiteliales de las vías respiratorias (AE), y varios tejidos fetales.
El aumento de los niveles de cAMP mediante la inhibición selectiva de PDE7 parece ser un enfoque potencialmente prometedor para bloquear, de forma específica, las respuestas inmunológicas mediadas por células T. Otros estudios han demostrado que la elevación de los niveles intracelulares de cAMP pueden modular procesos inflamatorios e inmunológicos. Este enfoque selectivo estaría, probablemente, exento de los efectos secundarios asociados con inhibidores selectivos conocidos (por ejemplo, inhibidores selectivos de PDE3 o PDE4) y que limitan su
uso.
También se ha descrito un papel funcional del PDE7 en la activación de células T; por tanto, los inhibidores selectivos de PDE7 serían candidatos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con las células T.
Las células AE participan activamente en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias liberando mediadores como metabolitos de araquidonato y citoquinas. La inhibición selectiva de PDE7 puede ser un enfoque antiinflamatorio útil para tratar las enfermedades relacionadas con células AE.
Por tanto, existe la necesidad de contar con inhibidores selectivos de PDE7 que sean activos a concentraciones muy bajas, es decir, inhibidores micromolares, preferiblemente inhibidores nanomolares.
El documento DD-A-251979 describe compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1y R2 se seleccionan de alquilo o arilo, y R3 y R4 se seleccionan de alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino, dialquilamino, diarilamino, alquiarilamino, hidrazina opcionalmente sustituida u OH,
Cl.
\newpage
Huisgen et al., Chemische Berichte, 1964, 97(4), 1085-1095, describen el siguiente oxadiazol sustituido:
2
L'abbé et al., J. Org. Chem., 1981, 46(22), 4478-4481, describen el siguiente compuesto:
3
En Chem. Abs., 1970, 73(11), 56035q, se describe el siguiente compuesto:
4
Awasthi et al., Synthesis, 1984, 590-591, describen los siguientes oxadiazoles:
5
El documento WO 99/42089 describe el uso de compuestos de fórmula:
6
como inhibidores de PDE, preferiblemente inhibidores de PDE3 y 4, más preferiblemente inhibidores de PDE4.
Sumario de la invención
La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I):
7
en la que:
- Y es O o S;
- R1 es:
alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10},
alquinilo C_{2}-C_{10},
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
heterociclo,
arilo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{1} es:
un enlace sencillo, alquileno inferior, alquenileno C_{2}-C_{6}, cicloalquileno, arileno o un heterociclo divalente, y
- R_{4} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, halógeno, haloalquilo inferior, alquilo inferior, bioisóstero de ácido carboxílico,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5}, C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5}, SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{7}R_{8}, C(=S)NR_{7}R_{8}, C(=N-CN)NR_{7}R_{8}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{7}R_{8}, C(=CH-NO_{2})NR_{7}R_{8}, C(=NR_{7})NHR_{8}, C(=NR_{7})R_{8}, C(=NR_{9})NHR_{8}, C(=NR_{9})R_{8}, SO_{2}NR_{7}R_{8}, o NR_{7}R_{8}, en los que R_{7} y R_{8} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=NR_{9})NHR_{10}, C(=NR_{9})R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, o C(=S)NR_{9}R_{10};
- R2 es:
alquilo inferior,
alquenilo C_{2}-C_{10},
alquinilo C_{2}-C_{10},
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
heterociclo,
arilo;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se seleccionan de:
1) H, bioisóstero de ácido carboxílico, haloalquilo inferior, halógeno,
2) COOR_{5}, OR_{5}, SO_{2}R_{5},
3) SO_{2}NR_{11}R_{12}, C(=O)NR_{11}R_{12}, o NR_{11}R_{12}, en los que R_{11} y R_{12} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10};
- R3 es X_{2}-R'_{3}, en el que:
- X_{2} es un enlace sencillo, o,
un grupo seleccionado de alquileno C_{1}-C_{4}, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquinileno C_{2}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se seleccionan de:
1) H, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, arilo, heterociclo, =O, CN,
2) OR_{5}, =NR_{5}, o,
3) NR_{13}R_{14}, en el que R_{13} y R_{14} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10};
- R'3 es:
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
arilo,
heterociclo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{3} es:
un enlace sencillo, alquileno inferior, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquinileno C_{2}-C_{6}, cicloalquileno, arileno, un heterociclo divalente, o un grupo policíclico divalente, y
- R_{17} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, haloalquilo inferior, halógeno, bioisóstero de ácido carboxílico, cicloalquilo,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5}, C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5}, SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16}, C(=S)NR_{15}R_{16}, C(=N-CN)NR_{15}R_{16}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{15}R_{16}, C(=CH-NO_{2})NR_{15}R_{16}, SO_{2}NR_{15}
R_{16}, C(=NR_{15})NHR_{16}, C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
4) un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R_{5};
en la que,
- R_{5} y R_{6} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de:
- H;
- alquilo inferior, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6};
- un grupo X_{4}-cicloalquilo, X_{4}-cicloalquenilo, X_{4}-arilo, X_{4}-heterociclo, o X_{4}-policíclico, en los que X_{4} es un enlace sencillo, alquileno inferior, o alquenileno C_{2}-C_{6};
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se seleccionan de:
- halógeno, =O, COOR_{20}, CN, OR_{20}, alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR_{20}, O-alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR_{20}, C(=O)-alquilo inferior, haloalquilo inferior, X_{5}-
\delm{N}{\delm{\para}{R _{19} }}
-R_{18}, en el que X_{5} es un enlace sencillo o alquileno inferior, y R_{18}, R_{19}, y R_{20} son los mismos o diferentes y se seleccionan de H o alquilo inferior;
- un grupo X_{6}-heterociclo, X_{6}-arilo, X_{6}-cicloalquilo, X_{6}-cicloalquenilo, o X_{6}-policíclico, en los que X_{6} se selecciona de un enlace sencillo o alquileno inferior, estando estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de halógenos, COOR_{21}, OR_{21}, o (CH_{2})_{n}NR_{21}R_{22}, en los que n es 0, 1 ó 2, y R_{21} y R_{22} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de H o alquilo inferior;
- R_{9} se selecciona de H, CN, OH, alquilo inferior, O-alquilo inferior, arilo, heterociclo, SO_{2}NH_{2}, o X_{5}-
\delm{N}{\delm{\para}{R _{19} }}
-R_{18}, en el que X_{5} es un enlace sencillo o alquileno inferior, y R_{18} y R_{19} son los mismos o diferentes y se seleccionan de H o alquilo inferior;
- R_{10} se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, ciclopropilo, o heterociclo;
o su derivado farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es el éster etílico del ácido 4-[formilimino-5-(4-metoxifenil)-[1,3,4]tiadiazol-3-il]butírico, o el éster etílico del ácido 4-[5-(4-clorofenil)-2-formilimino-[1,3,4]tiadiazol-3-il]butírico.
La invención también se refiere a nuevos compuestos que tienen la fórmula (I) anterior, sujetos a las condiciones indicadas.
Estos compuestos son inhibidores selectivos de PDE7. Pueden utilizarse en el tratamiento de diversas enfermedades, como enfermedades relacionadas con células T, enfermedades autoinmunológicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades respiratorias, enfermedades del sistema nervioso central (SNC), enfermedades alérgicas, enfermedades del páncreas exocrinas o endocrinas, enfermedades gastrointestinales, dolor visceral, enfermedad del intestino inflamatoria, osteoartritis, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o rechazo de injertos.
La invención se refiere también a un proceso para preparar los anteriores compuestos.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trastornos para los cuales una terapia con un inhibidor de PDE7 resulta pertinente.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno para el cual una terapia con un inhibidor de PDE7 resulta pertinente, que comprende un compuesto de fórmula (I), junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos que tienen la fórmula I,
8
en la que R1, R2, R3 e Y son como se definió anteriormente, con la exclusión de los compuestos indicados anteriormente.
En el texto anterior y posterior:
- se entiende que arilo se refiere a un carbociclo insaturado, que comprende exclusivamente átomos de carbono en la estructura cíclica, cuyo número se encuentra entre 5 y 10, incluyendo fenilo, naftilo, o tetrahidronaftilo;
- se entiende que heterociclo se refiere a un monociclo saturado o no saturado, que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono en la estructura cíclica, y al menos un heteroátomo en la estructura cíclica, como nitrógeno, oxígeno o azufre, preferiblemente de 1 a 4 heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los heterociclos adecuados incluyen morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirimidinilo, 2- y 3-furanilo, 2- y 3-tienilo, 2-piridilo, 2- y 3-piranilo, hidroxipiridilo, pirazolilo, isoxazolilo, tetrazol, imidazol, triazol y similares;
- los grupos policíclicos incluyen al menos dos ciclos, idénticos o diferentes, seleccionados de grupos arilo, heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo condensados para formar dicho grupo policíclico, como 2- y 3-benzotienilo, 2- y 3-benzofuranilo, 2-indolilo, 2- y 3-quinolinilo, acridinilo, quinazolinilo, indolil-benzo[1,3]dioxolilo, y 9-tioxantanilo. Los grupos policíclicos preferidos incluyen 2 ó 3 ciclos, como se definió anteriormente. Los grupos policíclicos más preferidos incluyen 2 ciclos (sustituyentes bicíclicos) como se definió anteriormente;
- los grupos bicíclicos se refieren a dos ciclos, que son los mismos o diferentes, y que se eligen de arilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, condensados para formar dichos grupos bicíclicos;
- se entiende que halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo;
- se entiende que alquilo inferior significa que el alquilo es lineal o ramificado, y contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo, n-butilo, pentilo, hexilo y similares;
- se entiende que alquenilo significa que una cadena de átomos de carbono insaturada lineal o ramificada, que comprene uno o varios dobles enlaces, preferiblemente uno o dos dobles enlaces. Los alquenilos preferidos comprenden de 3 a 6 átomos de carbono, y un doble enlace;
- se entiende que alquinilo significa que una cadena de átomos de carbono insaturada lineal o ramificada, que comprene uno o varios triples enlaces, preferiblemente uno o dos triples enlaces. Los alquinilos preferidos comprenden de 3 a 6 átomos de carbono, y un triple enlace;
- se entiende que haloalquilo inferior se refiere a un alquilo inferior sustituido con uno o varios halógenos. Los grupos haloalquilo inferior preferidos incluyen grupos perhaloalquilo, como CF_{3};
- se entiende que cicloalquilo se refiere a un monocarbociclo saturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo preferidos comprenden ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo;
- se entiende que cicloalquenilo se refiere a un monocarbociclo insaturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquenilo preferidos contienen 1 ó 2 dobles enlaces. Los ejemplos de cicloalquenilos adecuados son 3-ciclohexeno, 3-ciclohepteno o similares;
- el bioisóstero de ácido carboxílico tiene el significado clásico. Los bioisósteros de ácido carboxílico habituales son tetrazol, ácido hidroxámico, isoxazol, hidroxitiadiazol, sulfonamida, sulfonilcarboxamida, fosfonatos, fosfonamidas, fosfinatos, sulfonatos, acilsulfonamida, mercaptoazol y acilcianamidas.
Las composiciones farmacéuticas preferidas son las que contienen un compuesto de fórmula (I), en la que R1, R2, R3 e Y son como se definió anteriormente, con la condición de que cuando R1 es C(=O)-H, entonces R2 no representa (CH_{2})_{3}-C(=O)OCH_{2}CH_{3}.
La presente invención también se refiere a compuestos de fórmula (I),
9
en la que:
- Y es O o S;
- R1 es:
alquilo C_{4}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10},
alquinilo C_{2}-C_{10},
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
heterociclo,
arilo,
o un grupo bicíclico;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{1} es:
un enlace sencillo, alquileno inferior, alquenileno C_{2}-C_{6}, cicloalquileno, arileno o un heterociclo divalente, y
- R_{4} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, halógeno, haloalquilo inferior, alquilo inferior, bioisóstero de ácido carboxílico,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5}, C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5}, SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{7}R_{8}, C(=S)NR_{7}R_{8}, C(=CH-NO_{2})NR_{7}R_{8}, C(=N-CN)NR_{7}R_{8}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{7}R_{8}, C(=NR_{7})NHR_{8}, C(=NR_{7})R_{8}, C(=NR_{9})NHR_{8}, C(=NR_{9})R_{8}, SO_{2}NR_{7}R_{8}, o NR_{7}R_{8}, en los que R_{7} y R_{8} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6},C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=NR_{9})NHR_{10}, C(=NR_{9})R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, o C(=S)NR_{9}R_{10};
- R2 es:
alquilo inferior,
alquenilo C_{2}-C_{10},
alquinilo C_{4}-C_{10},
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
heterociclo,
arilo;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se seleccionan de:
1) H, bioisóstero de ácido carboxílico, haloalquilo inferior, halógeno,
2) COOR_{5}, OR_{5}, SO_{2}R_{5},
3) SO_{2}NR_{11}R_{12}, C(=O)NR_{11}R_{12}, o NR_{11}R_{12}, en los que R_{11} y R_{12} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10};
- R3 es X_{2}-R'_{3}, en el que:
- X_{2} es un enlace sencillo, o,
un grupo seleccionado de alquileno C_{1}-C_{4}, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquinileno C_{2}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se seleccionan de:
1) H, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, arilo, heterociclo, =O, CN,
2) OR_{5}, =NR_{5}, o,
3) NR_{13}R_{14}, en el que R_{13} y R_{14} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10};
- R'3 es:
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
arilo,
heterociclo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{3} es:
un enlace sencillo, alquileno inferior, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquinileno C_{2}-C_{6}, cicloalquileno, arileno, un heterociclo divalente, o un grupo policíclico divalente, y
- R_{17} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, haloalquilo inferior, halógeno, cicloalquilo,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5}, C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5}, SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16}, C(=S)NR_{15}R_{16}, C(=N-CN)NR_{15}R_{16}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{15}R_{16}, C(=CH-NO_{2})NR_{15}R_{16}, SO_{2}NR_{15}
R_{16}, C(=NR_{15})NHR_{16}, C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
4) un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R_{5};
en la que R_{5}, R_{6}, R_{9} y R_{10} son como se definió anteriormente,
con la condición de que,
- cuando R1 es fenilo, porta al menos un sustituyente distinto de H,
- cuando X_{2} es un enlace sencillo y R1 y R'_{3} son fenilo, cada uno de R1 y R'_{3} porta al menos un sustituyente distinto de H,
- cuando X_{2} es un enlace sencillo y R'_{3} es fenilo, R'_{3} no está sustituido con un éster o un ácido carboxílico en la posición orto,
- cuando Y representa O y R3 representa un fenilo o un cicloalquilo, no sustituido o sustituido, entonces R1 es distinto de 1,3,5-triazina sustituida,
- el átomo de R3 que está unido al grupo tiadiazol es un átomo de carbono,
con la exclusión de los siguientes compuestos:
(3,5-difenil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-iliden)-naftalen-2-ilamina,
terc-butil-(3-terc-butil-5-fenil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-iliden)amina,
éster dietílico del ácido 2-[(3-metil-5-fenil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ilidenamino)metilen]malónico,
[4-(4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]oxadiazol-2-il]fenilmetanona,
(4-metoxifenil)-[4-(4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]oxadiazol-2-il]metanona,
[4-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxifenilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]oxadiazol-2-il]fenilmetanona,
1-fenil-1-[4-fenil-5-(5-trifluorometil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il]metanona,
1-[4-fenil-5-(5-trifluorometil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il]-1-tiofen-2-ilmetanona,
1-fenil-1-(4-fenil-5-p-tolilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)metanona,
ciclohexil-[3-(2,4,6-triclorofenil)-5-(2,3,3-trimetilciclopent-1-enilmetil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
2-(3,5-difenil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)-1,4-difenilbut-2-en-1,4-diona,
éster dimetílico del ácido 2-[3-fenil-5-(1-fenilmetanoil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]but-2-endioico,
éster dimetílico del ácido 2-[5-(1-fenilmetanoil)-3-p-tolil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]but-2-endioico, y
éster dimetílico del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-5-(1-fenilmetanoil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]but-2-endioico.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R1, R2, R3 e Y son como se definió anteriormente, con la condición de que cuando R2 es un fenilo, no sustituido o sustituido con 1 a 3 cloros o con un metilo, entonces R3 no representa C(=O)-fenilo, C(=O)-tienilo, fenilo, o CH_{2}-(2,3,3-trimetilciclopent-1-enilo).
Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que
- R1 es:
alquilo C_{4}-C_{6},
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
heterociclo,
arilo,
o un grupo bicíclico;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{1} es:
un enlace sencillo, un heterociclo divalente, o un alquileno inferior, y
- R_{4} se selecciona de:
1) H, =O, halógeno, CN, haloalquilo inferior, preferiblemente CF_{3}, alquilo inferior, bioisóstero de ácido carboxílico,
2) COOR_{5}, SO_{2}R_{5}, OR_{5}, C(=O)R_{5},
3) C(=O)NR_{7}R_{8}, SO_{2}NR_{7}R_{8}, o NR_{7}R_{8}, en los que R_{7} y R_{8} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=NR_{9})NHR_{10}, C(=NR_{9})R_{10}, o C(=S)NR_{9}R_{10}.
Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R2 es alquilo inferior.
Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R3 es X_{2}-R'_{3}, en el que,
- X_{2} es un enlace sencillo, alquileno C_{1}-C_{4}, alquenileno C_{2}-C_{6}, o alquinileno C_{2}-C_{6}, y
- R'3 es:
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
arilo,
heterociclo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{3} es un enlace sencillo o alquileno inferior, y
- R_{17} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, haloalquilo inferior, halógeno, cicloalquilo,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5}, C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5}, SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16}, C(=S)NR_{15}R_{16}, C(=N-CN)NR_{15}R_{16}, C(=CH-NO_{2})NR_{15}R_{16}, SO_{2}NR_{15}R_{16}, C(=NR_{15})NHR_{16},
C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
4) un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R1 es:
cicloalquilo, preferiblemente ciclohexilo,
cicloalquenilo,
arilo, preferiblemente fenilo,
o un grupo bicíclico;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{1} es un enlace sencillo, o un heterociclo divalente, y
- R_{4} se selecciona de:
1) H, halógeno, CF_{3}, =O,
2) COOR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{5}R_{6}.
Otros compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R2 es CH_{3}.
Otros compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R3 es X_{2}-R'_{3}, en el que,
- X_{2} es un enlace sencillo, alquileno C_{1}-C_{4}, o alquenileno C_{2}-C_{6}, y
- R'3 es:
cicloalquilo,
arilo, preferiblemente fenilo,
heterociclo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{3} es un enlace sencillo, o -CH_{2}-, y
- R_{17} es:
1) H, CN, CF_{3}, halógeno, NO_{2},
2) COOR_{5}, SO_{2}R_{5}, OR_{5}, C(=O)R_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16}, SO_{2}NR_{15}R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, C(=NR_{9})R_{10}, o C(=N-CN)NR_{9}R_{10},
4) un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que
- R1 es:
alquilo C_{4}-C_{6},
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
heterociclo,
arilo,
o un grupo bicíclico;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{1} es un enlace sencillo, un heterociclo divalente, o un alquileno inferior, y
- R_{4} se selecciona de:
1) H, =O, halógeno, CN, haloalquilo inferior, preferiblemente CF_{3}, alquilo inferior, bioisóstero de ácido carboxílico,
2) COOR_{5}, SO_{2}R_{5}, OR_{5}, C(=O)R_{5},
3) C(=O)NR_{7}R_{8}, SO_{2}NR_{7}R_{8}, o NR_{7}R_{8}, en los que R_{7} y R_{8} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=NR_{9})NHR_{10}, C(=NR_{9})R_{10}, o C(=S)NR_{9}R_{10};
R2 es alquilo inferior, y
R3 es X_{2}-R'_{3}, en el que:
- X_{2} es un enlace sencillo, alquileno C_{1}-C_{4}, alquenileno C_{2}-C_{6}, o alquinileno C_{2}-C_{6}, y,
- R'3 es:
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
arilo,
heterociclo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{3} es un enlace sencillo, o alquileno inferior, y
- R_{17} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, haloalquilo inferior, halógeno, cicloalquilo,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5}, C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5}, SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16}, C(=S)NR_{15}R_{16}, C(=N-CN)NR_{15}R_{16}, C(=CH-NO_{2})NR_{15}R_{16}, SO_{2}NR_{15}R_{16}, C(=NR_{15})NHR_{16},
C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
4) un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
Otros compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que,
R1 es:
cicloalquilo, preferiblemente ciclohexilo,
cicloalquenilo,
arilo, preferiblemente fenilo,
o un grupo bicíclico;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{1} es un enlace sencillo, o un heterociclo divalente, y
- R_{4} se selecciona de:
1) H, halógeno, CF_{3}, =O,
2) COOR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{5}R_{6},
R2 es CH_{3}, y
R3 es X_{2}-R'_{3}, en el que,
- X_{2} es un enlace sencillo, alquileno C_{1}-C_{4}, o alquenileno C_{2}-C_{6}, y,
- R'3 es:
cicloalquilo,
arilo, preferiblemente fenilo,
heterociclo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{3} es un enlace sencillo, o -CH_{2}, y
- R_{17} es:
1) H, CN, CF_{3}, halógeno, NO_{2},
2) COOR_{5}, SO_{2}R_{5}, OR_{5}, C(=O)R_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16}, SO_{2}NR_{15}R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, C(=NR_{9})R_{10}, o C(=N-CN)NR_{9}R_{10},
4) un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
Otros compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que,
Y es O,
R1 es:
cicloalquilo, preferiblemente ciclohexilo,
cicloalquenilo,
arilo, preferiblemente fenilo,
o un grupo bicíclico;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{1} es un enlace sencillo, o un heterociclo divalente, y
- R_{4} se selecciona de:
1) H, halógeno, CF_{3}, =O,
2) COOR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{5}R_{6},
R2 es CH_{3}, y
R3 es X_{2}-R'_{3}, en el que:
- X_{2} es un enlace sencillo, alquileno C_{1}-C_{4}, o alquenileno C_{2}-C_{6}, y
- R'3 es:
cicloalquilo,
arilo, preferiblemente fenilo,
heterociclo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{3} es un enlace sencillo, o -CH_{2}-, y
- R_{17} es:
1) H, CN, CF_{3}, halógeno, NO_{2},
2) COOR_{5}, SO_{2}R_{5}, OR_{5}, C(=O)R_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16}, SO_{2}NR_{15}R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, C(=NR_{9})R_{10}, o C(=N-CN)NR_{9}R_{10},
4) un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
De forma más específica, un grupo de compuestos de fórmula (I) que han demostrado ser de particular interés son aquellos en los que,
R1 es:
ciclohexilo,
fenilo,
o un grupo bicíclico;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{1} es un enlace sencillo, o un heterociclo divalente, y
- R_{4} se selecciona de:
1) H, halógeno, CF_{3},
2) COOH, OH,
3) C(=O)NR_{7}R_{8}, en el que R_{7} y R_{8} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de H, o alquilo inferior,
R2 es CH_{3}, y
R3 es X_{2}-R'_{3}, en el que,
- X_{2} es un enlace sencillo, alquileno C_{1}-C_{4}, o alquenileno C_{2}-C_{6}, y
- R'3 es:
fenilo,
heterociclo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{3} es un enlace sencillo, y
- R_{17} es:
1) CN, OH, CF_{3}, =O, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno,
2) COOR_{5}, SO_{2}R_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16}, SO_{2}NR_{15}R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, C(=O)R_{5}, C(=O)NR_{5}R_{6}, R_{5}, o R_{6},
4) un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que Y es S.
Preferiblemente, en cada una de las anteriores definiciones de R1:
R_{5} se selecciona de:
- H, o
- alquilo inferior, opcionalmente sustituido con OH, preferiblemente CH_{3},
R_{6} se selecciona de:
- H, o
- alquilo inferior, preferiblemente CH_{3},
R_{9} y R_{10} se seleccionan de:
- H, o
- alquilo inferior, preferiblemente CH_{3}.
Preferiblemente, en cada una de las anteriores definiciones de R2:
R_{5} y R_{6} se seleccionan de:
- H, o
- alquilo inferior, preferiblemente CH_{3},
R_{9} y R_{10} se seleccionan de:
- H, o
- alquilo inferior, preferiblemente CH_{3}.
Los compuestos preferidos son:
I1
ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
I1.1
ácido (1R*,2R*)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-ciclohexancarboxílico,
I1.2
(S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-feniletanol,
I1.7
2-{2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenil}etanol,
I1.9
{1-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclopentil}metanol,
I1.10
ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-ciclohexancarboxílico,
I2.1
ácido 5-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluorobenzoico,
I2.2
ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2,5,6-trifluorobenzoico,
I3
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]propilamina,
I3.1
(S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]butan-1-ol,
I3.3
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclobutilamina,
I3.4
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]azepan-2-ona,
I3.7
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclopentilamina,
I3.8
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]cicloheptilamina,
I3.10
(S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-3-metilbutan-1-ol,
I3.11
2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-metilpropan-1-ol,
I3.13
terc-butil-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
I3.14
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]isopropilamina,
I3.15
ácido 4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
I3.16
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(1-etilpropil)amina,
I3.17
4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenol,
I3.18
N-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexan-1,2-diamina,
I3.19
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(4-fluorofenil)amina,
I3.20
N-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexan-1,4-diamina,
I3.25
(1R*,2S*)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol,
I3.26
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(4-trifluorometilfenil)amina,
I4
ácido 3-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
I5
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenol,
I6
ácido 5-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-hidroxibenzoico,
I6.1
(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
I6.3
2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenol,
I6.5
(R)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]butan-1-ol,
I6.7
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(3-fluorofenil)amina,
I6.8
(3-clorofenil)-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
I6.9
ácido {3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenil}acético,
I6.11
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzamida,
I7
biciclo[2.2.2]hept-2-il-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
I8
(1R*,2R*)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol,
I8.1
5-(5-ciclohexil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)-2-metoxifenil,
I8.2
ácido 3-(5-ciclohexil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)benzoico,
I8.3
ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-4-hidroxibenzoico,
I8.4
(5-ciclohexil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-(3-metansulfonilfenil)amina,
I9
(1R*,2R*)-2-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol,
I10
ciclohexil-[5-(2,4-diclorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
I10.1
[5-(2-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
I11
ciclohexil-[3-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
I12
ciclohexil-(3-metil-5-piridin-4-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
I13
[5-(3-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
I14
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo,
I15
ciclohexil-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
I15.1
[3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]dimetilamina,
I15.2
ciclohexil-[5-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
I16
2,4-dicloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
I17
ciclohexil-(3-metil-5-tiofen-3-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
I17.1
ciclohexil-[5-(3,5-diclorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
I17.2
ciclohexil-[5-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
I18
[5-(3-cloro-2,6-dimetoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
I18.1
ciclohexil-(5-isoxazol-5-il-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
I18.2
ciclohexil-[3-metil-5-(5-piridin-2-iltiofen-2-il)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
I18.3
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibencen-1,3-diol; compuesto con ácido trifluorometansulfónico,
I18.4
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2,3-dimetoxifenol; compuesto con ácido trifluorometansulfónico,
I18.5
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
I18.6
2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-6-metoxifenol; compuesto con ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico,
I19
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
I19.1
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N,N-dietilbencensulfonamida,
I19.2
{5-[4-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}ciclohexilamina,
I19.3
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetilbencensulfonamida,
I19.4
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida,
I19.5
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etilbencensulfonamida,
I19.6
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida,
I19.7
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isopropil-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida,
I19.8
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-[2-(2-metoxietoxi)etil]bencensulfonamida,
I19.9
2-cloro-5-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(3-dimetilamino-2-hidroxipropil)-N-etilbencensulfonamida,
I19.10
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-etilbencensulfonamida,
I19.11
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropil)bencensulfonamida,
I19.12
2-cloro-5-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dietilaminoetil)-N-etilbencensulfonamida,
I19.14
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilaminopropil)-N-etilbencensulfonamida,
I20
éster metílico del ácido [5-(4-clorofenil)-2-ciclohexilimino-[1,3,4]tiadiazol-3-il]acético,
I21
éster metílico del ácido 3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
I21.1
ácido 3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
I21.2
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
I21.3
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-hidroxietil)benzamida,
I21.4
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metilbenzamida,
I22
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencen-1,2-diol,
I23
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2,6-dimetoxifenol,
I23.1
6-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)piridin-2-ol,
I23.2
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencen-1,2,3-triol,
I24
2-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)quinolin-8-ol,
I25
ciclohexil-(3-metil-5-pirazin-2-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
I26
5-[(E)-2-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)vinil]-2-metoxifenol,
I27
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol,
I28
ciclohexil-(3-metil-5-quinolin-8-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
I29
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]dimetilamina,
I30
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
\newpage
I31
[5-(5-cloro-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina; compuesto con ácido trifluorometansulfónico,
I31.1
2-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenol; compuesto con ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico,
I32
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol; compuesto con ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico,
I33
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenol; compuesto con ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico,
I34
ciclohexil-[5-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
I35
[5-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
I35.1
ciclohexil-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
I35.2
ciclohexil-(3-metil-5-fenil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
I36
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenol,
I37
éster metílico del ácido 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
I37.1
ácido 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
I37.2
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-hidroxibenzamida,
I37.3
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
I37.4
sal hidrocloruro de la 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida,
I37.5
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-quinolin-8-ilbenzamida,
I37.6
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzamida,
I37.7
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isopropilbenzamida,
I37.8
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etilbenzamida,
I37.8-1
ciclohexil-{5-[4-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}amina,
I37.9
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida,
I37.10
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetilbenzamida,
I37.11
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida,
I37.12
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isobutilbenzamida,
I37.13
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metilbenzamida,
I37.13-1
4-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilbenzamida,
I37.14
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-1-(3-hidroximetilpiperidin-1-il)metanona,
I37.15
éster terc-butílico del ácido 2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]-3-(4-hidroxifenil)propiónico,
I37.15-a
ácido (S)-2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]-3-(4-hidroxifenil)propiónico; compuesto con ácido 2,2,2-trifluoroacético,
I37.16
éster terc-butílico del ácido (S)-2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]propiónico,
I37.16-a
ácido (S)-2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]propiónico; compuesto con ácido 2,2,2-trifluoroacético,
I37.17
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)metanona,
I37.18
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]metanona,
I37.19
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)benzamida,
I37.20
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)metanona,
I37.21
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona,
I37.22
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]benzamida,
I37.23
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(1-etilpirrolidin-2-ilmetil)benzamida,
I37.24
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-3-ilmetilbenzamida,
I37.25
N-bencil-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
I37.26
N-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
I37.27
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-etil-2H-pirazol-3-il)benzamida,
I37.28
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida,
I37.28-1
[5-(4-((N-ciano-N'-etilmorfolin)carboximidamida)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
I37.29
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida,
I38
ciclohexil-(3-metil-5-piridin-3-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
I39
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
I40
(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)ciclohexilamina,
I41
ciclohexil-[3-metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
I42
4-(5-ciclopentilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo,
I43
4-(5-cicloheptilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo,
I44
4-[5-(4-fluorofenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
I45
4-[5-(3-hidroxifenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
I46
ácido 5-[5-(4-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluorobenzoico,
I47-a
4-[4-metil-5-(cis-4-metilciclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
I47-b
4-[4-metil-5-(trans-4-metilciclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
I48
4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
I49
4-[5-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
I50
4-[5-((1R*,2R*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
I51
4-[5-((1R*,2S*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
I52-a
4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
I52-b
4-[5-((1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
I53
(1R*,3R*)-3-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol,
I54
ácido 4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzoico,
I55
4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida,
I56
ácido 4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzoico,
I57
4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzamida,
I58
4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzamida,
I59
N-terc-butil-4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
I60
N-(1,1-dimetil-3-oxobutil)-4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
I61
N-(2-ciano-1,2,2-trimetiletil)-4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
I62
éster metílico del ácido 1-{4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzoilamino}ciclopropancarboxílico,
I63
4-(5-ciclopentilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
I64
4-(5-cicloheptilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
I65
4-[5-(4-fluorofenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
I66
4-[5-(3-hidroxifenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
I67
ácido 5-[5-(4-carbamoilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluorobenzoico,
I68
4-[4-metil-5-(4-metilciclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
I69
4-[5-(4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
I70
4-[5-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
I71
4-[5-((1R*,2R*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
I72
4-[5-((1R*,2S*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
I73
4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
I74
4-[5-((1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
I74.1
4-[4-metil-5-(3-oxociclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
I75
4-[5-(3,3-difluorociclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
I76
4-[5-((1R*,3R*)-3-fluorociclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
I77
4-[5-(ciclohex-3-enilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
I78
(1R*,3R*)-3-{3-metil-5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino}ciclohexanol,
I79
ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-hidroxibenzoico,
I80
ácido 3-[5-(4-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
I80.1
ácido 3-[5-(4-carbamoilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
I81
ácido 2-fluoro-5-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
I82
ácido 3-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-ciclohexancarboxílico,
I83
[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]piperidin-1-ilamina,
I84
[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(tetrahidropiran-4-il)amina,
I85
ácido 3-[5-(4-acetilaminofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
I86
N-{4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}acetamida,
I87
N-{4-[5-((1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}acetamida,
I88
N-{4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}aceta-mida,
I89
N-{5-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]piridin-2-il}acetamida,
I90
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzonitrilo,
I90.1
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]amina,
I90.2
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-N-hidroxibenzamidina,
I90.3
3-{3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenil}-[1,2,4]-oxadiazol-5-ol,
I91
[5-(4-bromo-3-metilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
I91.1
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metilbenzonitrilo,
I91.2
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metilbenzamida,
I92
[5-(4-bromo-3-metoxifenil)-3-metil-2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]ciclohexilamina,
I92.1
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibenzamida,
I92.2
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-hidroxibenzamida,
I93
éster metílico del ácido 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-nitrobenzoico,
I93.1
éster metílico del ácido 2-amino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
I93.2
éster metílico del ácido 2-acetilamino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
I93.3
2-amino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
I93.4
7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3H-quinazolin-4-ona,
I93.5
7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-quinazolin-4-ilamina,
I93.6
7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-1H-quinazolin-2,4-diona,
I94
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibencensulfonamida,
I95
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibencensulfonamida,
I96
éster metílico del ácido 3-[5-(3-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
I96.1
ácido 3-[5-(3-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
I97.1
ácido 3-[3-metil-5-piridin-2-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
I98
ácido 3-[5-(4-cloro-3-sulfamoilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzoico,
I99
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo,
I99.1
ciclohexil-{3-metil-5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}amina,
I100
ciclohexil-[3-metil-5-(4-nitrofenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
I100.1
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenilamina,
I100.2
[5-(4-(N-ciano-N'-(2-dimetilaminoetil)carboximidamida)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
I100.3
N-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]acetamida,
I100.4
[5-(4-(bis-etilsulfonilamino)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
I100.5
[5-(4-(1-(2-dimetilaminoetil)amino-2-nitrovinilamino)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
I100.6
(E)-N^{1}-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-2-nitroeten-1,1-diamina,
I100.7
[5-(N-ciano-N'-metil-4-carboximidamidafenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
I100.8
[5-(4-(N-ciano-N'-aminocarboximidamida)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
I100.9
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]amida del ácido etansulfónico,
I100.10
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]urea,
I100.11
1-[4-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-3-(2-dimetil-aminoetil)urea,
I101
2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
I102
éster metílico del ácido 2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
I102.1
2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
I103
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
I104
éster metílico del ácido 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)benzoico,
I104.1
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)benzamida.
Los compuestos utilizados en la invención incluyen los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), como solvatos, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables y polimorfos (diferentes descriptores de látices cristalinos).
Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) incluyen sales que tienen un parte básica y sales que tienen una parte ácida.
La expresión sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) que tiene una parte básica debe entenderse que hace referencia a sales de adición de los compuestos de fórmula (I) que pueden formarse a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos como, por ejemplo, ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, acético, succínico, tartárico, cítrico, maleico, hidroximaleico, benzoico, fumárico, toluensulfónico e isetiónico, y similares. Las diversas sales de amonio cuaternario de los derivados (I) también se incluyen en esta categoría de compuestos de la invención. Además, la expresión sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) que tiene una parte ácida debe entenderse que hace referencia a las sales habituales de los compuestos de fórmula (I) que pueden formarse a partir de bases inorgánicas u orgánicas no tóxicas como, por ejemplo, los hidróxidos de metales alcalinos y metales alcalino-térreos (sodio, potasio, magnesio y calcio), aminas (dibenciletilendiamina, trimetilamina, piperidina, pirrolidina, bencilamina y similares) o, como alternativa, hidróxidos de amonio cuaternario, como hidróxido de tetrametilamonio (véase, también, "Pharmaceutical salts", por Berge S.M. et al. (1997), J. Pharm. Sci., 66, 1-19).
También se contempla el uso de un profármaco de un compuesto de la invención, como se le ocurriría a un experto en la técnica (véase Bundgaard et al., Acta Pharm. Suec., 1987, 24, 233-246).
Procesos para la preparación
Los compuestos de esta invención pueden sintetizarse según los procedimientos generales de síntesis A-E, utilizando la metodología descrita en la presente que es conocida por los expertos en la técnica.
Protocolo A
10
Los compuestos de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse según las vías conocidas por los expertos en la técnica. Véase M. Akbar Ali, S.E. Livingston, y D.J. Philipps, Inorganica Chimica Acta, 6, 11 (1972); P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa, Synthesis, 690 (1998); P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa, Heterocycles, vol. 29, nº 12 (1989).
En la etapa 1, la hidrazina sustituida se hace reaccionar con disulfuro de carbono y con un yoduro de alquilo, como yoduro de metilo, para formar el S-alquilditiocarbazato 2-sustituido (1) deseado. Pueden emplearse diversos disolventes, condiciones de operación, bases, que un experto en la técnica puede determinar con facilidad. Por ejemplo, y sin ninguna limitación, para la reacción de la hidrazina sustituida con disulfuro de carbono se puede utilizar una disolución alcohólica de hidróxido de potasio con una temperatura que no sea mayor que 15ºC. Puede añadirse yoduro de metilo a esta disolución o a una disolución diluida (por ejemplo, con agua).
En la etapa 2, el S-metilditiocarbazato sustituido se hace reaccionar con un grupo apropiado R3CO-X, en el que X es un grupo saliente como halógeno. Preferiblemente, R3CO-X es un cloruro de acilo (R3COCl). La reacción puede realizarse, por ejemplo, en tolueno como el disolvente de reflujo. Se obtiene el correspondiente metilditiocarbazato acilado (2).
En la etapa 3, el metilditiocarbazato acilado se cicla para producir el 1,3,4-tiadiazol deseado. La reacción puede realizarse en presencia de anhídrico acético (AA) y perclorato de HClO_{4} en éter, preferiblemente a una temperatura entre -5ºC y 5ºC, preferiblemente 0ºC, o en presencia de trifluorometansulfonato de trimetilsililo en diclorometano, preferiblemente a una temperatura entre 0ºC y 25ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante varias horas, se obtiene un compuesto intermedio que es el perclorato de 1,3,4-tiadiazolio (3).
En la etapa 4, el 1,3,4-tiadiazol (o su perclorato o sulfonato) se hace reaccionar con una amina adecuada R1NH_{2}, para formar el compuesto final. La reacción puede realizarse en un alcohol, como etanol, como disolvente (el disolvente también puede ser un disolvente aprótico como dioxano, dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo), en presencia de una base, como trietilamina, y preferiblemente a una temperatura entre 40ºC y 110ºC, preferiblemente entre 40ºC y 80ºC.
Protocolo B
11
Los compuestos de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse según las vías conocidas por los expertos en la técnica. Véase R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria, G. Werber, J. Heterocyclic Chem., 33, 863 (1996).
En la etapa 1, el isotiocianato sustituido se hace reaccionar con la hidrazina sustituida para formar la tiosemicarbazida sustituida (5) deseada. La reacción puede realizarse en un alcohol, por ejemplo, metanol y/o agua, a una temperatura entre -5ºC y 15ºC, preferiblemente 0ºC.
En la etapa 2, la tiosemicarbazida sustituida se hace reaccionar con un aldehído R3CHO, para formar la tiosemicarbazona (6) deseada. La reacción puede realizarse en un alcohol, por ejemplo, metanol, a una temperatura entre 50ºC y 90ºC, preferiblemente 75ºC.
En la etapa 3, la tiosemicarbazona sustituida se cicla para producir el compuesto (I). La reacción puede realizarse en un alcohol, por ejemplo, etanol, a una temperatura entre 20ºC y 110ºC, preferiblemente 75ºC, en presencia de un oxidante, como FeCl_{3}.
Protocolo C
\vskip1.000000\baselineskip
12
Los compuestos de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse según las vías conocidas por los expertos en la técnica. Véanse los documentos FR-A-7712352, DE-A-4418066 y FR-A-8015072.
En la primera etapa, el ácido carboxílico se hace reaccionar con el derivado de tiosemicarbazida (5') para obtener el 1,3,4-tiadiazol (7) deseado. La reacción puede realizarse en un disolvente aprótico como dioxano, a reflujo, en presencia de un agente deshidratante, por ejemplo POCl_{3}.
En la segunda etapa, el 1,3,4-tiadiazol deseado se hace reaccionar con R2X, en el que X es un grupo saliente como yoduro, bromuro o sulfonato de trifluorometano. La reacción puede realizarse en un disolvente aprótico como dioxano o DMF (si R2-X es yoduro o bromuro de alquilo), preferiblemente a temperatura ambiente o con calentamiento, para producir el compuesto (I).
Protocolo D: etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
13
Los compuestos de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse según las vías conocidas por los expertos en la técnica.
En la primera etapa, el ácido carboxílico se hace reaccionar con el derivado de tiosemicarbazida sustituida (5) para obtener el 1,3,4-tiadiazol (I) final deseado. La reacción puede realizarse en un disolvente aprótico como dioxano, a reflujo y a una temperatura entre 75ºC y 120ºC, en presencia de un agente deshidratante, por ejemplo POCl_{3}.
El disolvente, tiempo de reacción, temperatura, catalizador, si se emplea, puede variarse en todas las etapas descritas anteriormente para todas las vías, como apreciarán los expertos en la técnica.
\newpage
Protocolo E: etapa 3
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Véase J.M. Kane, M.A. Staeger, Synthetic communication, 22(1), 1-11 (1992).
Los compuestos de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse según las vías conocidas por los expertos en la técnica. Véase R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria, G. Werber, J. Heterocyclic Chem., 33, 863 (1996).
En la etapa 1, el isotiocianato sustituido se hace reaccionar con la hidrazina sustituida para formar la tiosemicarbazida sustituida (5) deseada. La reacción puede realizarse en un alcohol, por ejemplo, metanol y/o agua, a una temperatura entre -5ºC y 15ºC, preferiblemente 0ºC.
En la etapa 2, la tiosemicarbazida sustituida se hace reaccionar con el cloruro de ácido para formar la tiosemicarbazida (8) deseada. La reacción puede realizarse en un medio básico como piridina, a temperatura ambiente, o en un medio aprótico en presencia de una base como piridina o trietilamina.
En la etapa 3, la tiosemicarbazida sustituida se cicla para producir el compuesto (I). La reacción puede realizarse en un alcohol, por ejemplo, metanol, a una temperatura, por ejemplo, de 75ºC, en presencia de óxido mercúrico (HgO).
Composiciones farmacéuticas
Los productos de la invención se administran en forma de composiciones, que son apropiadas dependiendo de la naturaleza y gravedad del trastorno que se va a tratar. La dosis diaria en seres humanos es normalmente entre 2 mg y 1 g del ingrediente activo, que puede tomarse en una o más dosis individuales. Las composiciones se preparan en formas que sean compatibles con la vía de administración prevista como, por ejemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, colutorios, aerosoles, polvos para la inhalación, supositorios, enemas, espumas (como espumas rectales), geles o suspensiones. Estas composiciones se preparan mediante métodos que son conocidos por los expertos en la técnica y comprenden de 0,5% a 60% en peso del ingrediente activo (compuesto de la invención), y de 40% a 99,5% en peso de un vehículo o portador farmacéutico que sea apropiado y compatible con el principio activo y la forma física de la composición prevista.
Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Un vehículo sólido puede ser una o más sustiancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores, ligantes o agentes disgregantes de comprimidos; también puede estar en un material para encapsular. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene la propiedades ligantes necesarias en proporciones adecuadas, y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos, comprimidos, sellos o formas encapsuladas para cápsulas contienen, preferiblemente, de 5% a aproximadamente 70% del componente activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares.
Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas puede utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. El fármaco puede administrarse como un pulverizado (en un recipiente presurizado equipado con una válvula apropiada, o en un recipiente no presurizado equipado con una válvula dosificadora).
Las preparaciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones.
Las disoluciones de agua estéril o agua-propilenglicol de los compuestos activos pueden mencionarse como un ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para la administración parenteral. Las preparaciones líquidas también pueden formularse en disolución en una disolución de polietilenglicol acuosa.
Las disoluciones orales para la administración oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes adecuados, agentes aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes, como se desee. Las suspensiones acuosas para un uso oral pueden fabricarse dispersando el componente activo finamente dividido en agua, junto con un material viscoso, como gomas sintéticas naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes suspensores conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.
Para preparar preparaciones para supositorios, una cera de bajo punto de fusión, como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao, se funde, en primer lugar, y el ingrediente activo se dispersa en su interior, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida entonces se vierte en moldes con un tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar. Los enemas se obtienen según procedimientos conocidos para preparar disoluciones adaptadas para la administración rectal. Las espumas se preparan según métodos conocidos (estas espumas pueden ser notablemente similares a las utilizadas para administrar un fármaco, como 5-ASA, para tratar la colitis
rectal).
Preferiblemente, la preparación farmacéutica se encuentra en forma de una dosificación unitaria. En esta forma, la preparación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del fármaco. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, contienendo el envase cantidades discretas de la preparación, por ejemplo, comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una cápsula, sello o comprimido en sí mismo, o puede ser un número apropiado de cualquiera de estas formas envasadas.
Métodos de tratamiento
Los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de PDE7. Pueden utilizarse en el tratamiento de diversas enfermedades, puesto que pueden modular los procesos inflamatorios e inmunológicos debido a un aumento en los niveles intracelulares de cAMP.
Las enfermedades que pueden tratarse con éxito incluye las enfermedades relacionadas con las células T, enfermedades autoinmunológicas, enfermedades respiratorias, enfermedades del SNC, enfermedades alérgicas, enfermedades del páncreas exocrinas o endocrinas, enfermedades gastrointestinales, dolor visceral, enfermedad del intestino inflamatoria, osteoartritis, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o rechazo de injertos.
Los compuestos de la invención tienen bajos valores de IC50, de forma típica como mucho 5 \muM, preferiblemente por debajo de 1 \muM, e incluso por debajo de 100 nM.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla.
Ejemplos
Los compuestos de la invención se han nombrado con el programa informático "AutoNom Versión 4.0".
Protocolo A
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\newpage
Intermedio 1: Protocolo A
Intermedio 1a: R2 = metilo
Éster metílico del ácido N-metilhidrazincarboditioico
Se añadió metilhidrazina (370 mmol, 19,43 mml) a una disolución de hidróxido de potasio (370 mmol, 20,7 g) en alcohol acuoso al 90% (130 ml). La mezcla se enfrió hasta 5ºC, después se añadió disulfuro de carbono (370 mmol, 22,2 ml) gota a gota con agitación vigorosa, a lo largo de 1 hora, mientras se impide que la temperatura de la mezcla aumente por encima de 7ºC. La disolución amarilla resultante se diluye con agua (300 ml) y se añade yoduro de metilo (370 mmol, 23,34 ml) lentamente mientras la mezcla se agita vigorosamente. Después de continuar la agitación durante 3 h a 10-15ºC, los cristales blancos de 2-metil-S-metilditiocarbazato (1a) se separaron mediante filtración, se lavaron con una mezcla de etanol:éter de petróleo 1:1, para producir 38 g del compuesto deseado.
Rendimiento: 84%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,32 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 5,55 (s, 2H).
Intermedio 2: Protocolo A
Intermedio 2a: R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
Éster metílico del ácido N'-[1-(4-clorofenil)metanoil]-N-metilhidrazincarboditioico
Se añadió el cloruro de acilo apropiado (73,39 mmol, 9,30 ml) (R3COCl) a una suspensión de 2-metil-S-metilditiocarbazato (73,39 mmol, 10 g) en tolueno (80 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 4 h, y después se dejó enfriar durante la noche. Los sólidos se aislaron mediante filtración, se lavaron con agua y después con éter para producir 15 g del 3-acil-2-metil-S-metilditiocarbazato esperado (2a).
Rendimiento: 74%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,45 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,65 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H), 11,68 (s, 1H).
Intermedio 2b: R2 = metilo, R3 = 4-(metilsulfonil)fenilo
Éster metílico del ácido N'-[1-(4-metansulfonilfenil)metanoil]-N-metilhidrazincarboditioico
El cloruro de ácido se preparó a partir del correspondiente ácido benzoico.
Se añadió el cloruro de acilo apropiado (1,68 mmol, 0,39 g) a una suspensión de 2-metil-S-metilditiocarbazato (1,77 mmol, 0,24 g) en tolueno (2 ml). Después de 5 h a reflujo, la mezcla se enfrió durante la noche, se trituró con éter y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente para producir 440 mg del producto esperado (2b) como un sólido blanco.
Rendimiento: 82%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,5 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 8,15 (m, 4H), 11,9 (s, 1H).
Intermedio 2c: R2 = metilo, R3 = 4-cianofenilo
Éster metílico del ácido N'-[1-(4-cianofenil)metanoil]-N-metilhidrazincarboditioico
Se añadió el cloruro de acilo apropiado (22,77 mmol, 3,77 g) (R3COCl) a una suspensión de 2-metil-S-metilditiocarbazato (22,77 mmol, 3,10 g) en tolueno (25 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 3 h-3 h 30 min, y después se dejó enfriar durante la noche. Los sólidos se aislaron mediante filtración, se lavaron con agua, después con éter y se secaron para producir 4,15 g del 3-acil-2-metil-S-metilditiocarbazato esperado (2c).
Rendimiento: 68%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,45 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 8,05 (m, 4H), 11,85 (s, 1H).
Intermedio 2d: R2 = metilo, R3 = 4-acetilaminofenilo
Éster metílico del ácido N'-(4-acetilaminobenzoil)-N-metilhidrazincarboditioico
El cloruro de ácido se preparó a partir del correspondiente ácido benzoico.
A una suspensión del cloruro de acilo apropiado (10 mmol, 1,4 g) en tolueno (30 ml) se le añadió trietilamina (20 mmol, 2,8 ml), seguido de 2-metil-S-metilditiocarbazato (12 mmol, 2,4 g). La mezcla se mantuvo a 90ºC durante 2 h y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en diclorometano, se lavó una vez con agua, se concentró a presión reducida y se lavó con AcOEt para producir 1,28 g del compuesto del título.
Rendimiento: 45%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,10 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,85 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 10,30 (s, 1H), 11,40 (s, 1H).
Intermedio 2e: R2 = metilo, R3 = 4-acetilamino-3-piridilo
Éster metílico del ácido N'-(6-acetilaminopiridin-3-carbonil)-N-metilhidrazincarboditioico
El cloruro de ácido se preparó a partir del correspondiente ácido benzoico.
A una suspensión del cloruro de acilo apropiado (63 mmol, 11 g) en tolueno (150 ml) se le añadió trietilamina (130 mmol), seguido de 2-metil-S-metilditiocarbazato (62 mmol, 9 g). Después de 3 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en diclorometano, se lavó una vez con agua, se concentró a presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (diclorometano (DCM)/MeOH 95:5) para producir 9 g del compuesto del título.
Rendimiento: 50%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,15 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 8,25 (m, 2H), 8,80 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 298,99
Intermedio 3: Protocolo A
Intermedio 3a: R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
5-(4-clorofenil)-3-metil-2-(metiltio)perclorato de 1,3,4-tiadiazolio
A una suspensión del intermedio (2a) (54,4 mmol, 15 g) en éter (150 ml) a 0ºC se le añadió lentamente anhídrido acético (30 ml) y después HClO_{4} al 70% (65,33 mmol, 5,61 ml) gota a gota a 0ºC durante 1 hora. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche y el precipitado se separó mediante filtración, se lavó con éter y después se secó al aire para producir 19 g del compuesto del título (3a) como un sólido blanco.
Rendimiento: 97%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,92 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,52 (dd, 2H), 7,82 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 257/259
Intermedio 3b: R2 = metilo, R3 = 4-(metilsulfonil)fenilo
5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-2-(metiltio)perclorato de 1,3,4-tiadiazolio
A una suspensión del intermedio (2b) (0,69 mmol, 0,22 g) en éter (3 ml) a 0ºC se le añadió lentamente anhídrido acético (0,4 ml) y después HClO_{4} al 70% (0,90 mmol, 0,080 ml) gota a gota a 0ºC durante 1 hora. La mezcla resultante entonces se dejó que alcanzase la temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. El precipitado se separó mediante filtración, y después se secó al aire para producir 220 mg del perclorato de 3-metil-2-metiltio[1,3,4]tiadiazolio esperado (3b) como un sólido blanco.
Rendimiento: 78%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,14 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 8,20 (dd, 2H), 8,25 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 301/303
\newpage
Intermedio 3c: R2 = metilo, R3 = 4-cianofenilo
5-(4-cianofenil)-3-metil-2-(metiltio)perclorato de 1,3,4-tiadiazolio
A una suspensión del intermedio (2c) (15,64 mmol, 4,15 g) en éter (50 ml) y anhídrido acético (13,3 ml) se le añadió HClO_{4} al 70% (18,76 mmol, 1,6 ml) gota a gota a 0ºC y se agitó durante 15-30 minutos a 0ºC. La mezcla resultante se agitó durante 1 h 30 min a temperatura ambiente y el precipitado, separado mediante filtración, se lavó con éter y después se secó al aire para producir 5,22 g del compuesto del título (3c) como un sólido blanco.
Rendimiento: 96%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,15 (s, 3H), 4,21 (s, 3H), 8,15 (m, 4H).
Intermedio 3d: R2 = metilo, R3 = 4-acetilaminofenilo
Ácido 1,3,4-tiadiazolio-5-(4-acetilaminofenil)-3-metil-2-(metiltio)trifluorometan-sulfónico
A una suspensión del intermedio (2d) (4,3 mmol, 1,28 g) en diclorometano (15 ml) se le añadió trifluorometansulfonato de trimetilsililo (12,9 mol, 1,34 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante la noche. El precipitado se aisló mediante filtración, y después se secó a presión reducida para producir 1,3 g del triflato de 3-metil-2-metiltio[1,3,4]tiadiazolio esperado (3d) como un sólido blanco.
Rendimiento: 72%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,10 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 10,40 (s, 1H).
Intermedio 3e: R2 = metilo, R3 = 4-acetilamino-3-piridilo
5-(6-acetilaminopiridin-3-il)-3-metil-2-(metiltio)perclorato de 1,3,4-tiadiazolio
A una suspensión del intermedio (2e) (3,4 mmol, 1 g) en éter (11 ml) se le añadió lentamente anhídrido acético (2 ml) seguido de HClO_{4} al 70% (4 mmol, 0,7 g) gota a gota a 0ºC durante 1 hora. La mezcla resultante entonces se dejó que alcanzase la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió más HClO_{4} al 70% (0,7 mmol, 0,1 g) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 2 h. El precipitado se aisló mediante filtración, se lavó con AcOEt y después se secó a presión reducida para producir 1 g del compuesto esperado (3e).
Rendimiento: 77%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,15 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 8,30 (dd, 1H), 8,40 (dd, 2H), 8,90 (d, H), 11,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 280,92
Compuesto I: Protocolo A
Ejemplo I1
R1 = ácido 3-benzoico, R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
Ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico
A una suspensión del perclorato de 1,3,4-tiadiazolio (3a) (0,7 mmol, 0,25 g) en etanol (3,5 ml) se le añadió ácido 3-aminobenzoico (1,05 mmol, 0,144 g) y trietilamina (0,7 mmol, 0,098 ml), y la mezcla se mantuvo a 70ºC durante 7 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente durante la noche, el sólido formado se aisló mediante filtración para producir 0,180 g del compuesto esperado.
Rendimiento: 74,3%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,72 (s, 3H), 7,30 (dd, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,71 (dd, 2H), 12,91-13,04 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 346/348
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,03%
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I1 utilizando los intermedios y reactivos apropiados. Los productos deseados se obtuvieron después de una purificación mediante cromatografía en gel de sílice.
I1.1 ácido (1R*,2R*)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-ciclohexancarboxílico
I1.2 (S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-feniletanol
I1.3 [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(3-etilfenil)amina
I1.4 [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]pirrolidin-3-ilamina
I1.5 N-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-N',N'-dimetilbencen-1,4-diamina
I1.6 ácido 2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-6-metilbenzoico
I1.7 2-{2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenil}etanol
I1.8 [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(4-etilfenil)amina
I1.9 {1-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclopentil}metanol
Ejemplo I1.10
R1 = ácido ciclohexil-3-benzoico, R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
Ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexancarboxílico
El compuesto I1.10 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I1 (3 h a 75ºC) utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo A).
La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5%, y después con una elución isocrática con DCM/MeOH (90/10).
Rendimiento: 7,0%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 0,95-1,20 (m, 4H), 1,62-1,74 (m, 3H), 1,74-1,80 (m, 1H), 2,10-2,13 (a, 1H), 2,39-2,48 (a, 1H), 2,84-2,90 (m, 1H), 3,10 (3H, m), 7,33 (dd, 2H), 7,44 (dd, 2H), 11,89-11,84 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 352/354
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,61%
Ejemplo I2
R1 = ácido 2-benzoico, R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
Ácido 2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico
A una suspensión del perclorato de 1,3,4-tiadiazolio (3a) (0,7 mmol, 0,25 g) en etanol (3 ml) se le añadió ácido 2-aminobenzoico (0,84 mmol, 0,115 g) y trietilamina (0,7 mmol, 0,098 ml), y la mezcla se calentó a 70ºC durante 7 horas. Tras enfriar, el sólido formado se separó mediante filtración para producir 210 mg del compuesto esperado.
Rendimiento: 87%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,8 (s, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,56-7,64 (m, 3H), 7,78 (dd, 2H), 7,95 (dd, H), 13,52-13,59 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 346/348
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,64%
\newpage
Ejemplo I2.1
R1 = ácido (4-fluoro)-3-benzoico, R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
Ácido 5-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluorobenzoico
El compuesto I2.1 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I2 utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo A).
El precipitado obtenido, tras enfriar, se lavó con EtOH para producir 0,250 g del compuesto del título.
Rendimiento: 60%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,71 (s, 3H), 7,29-7,33 (m, 3H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,70 (dd, 2H), 13,27-13,29 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 364/366
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 95,77%
Ejemplo I2.2
R1 = ácido (2,4,5-fluoro)-3-benzoico, R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
Ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2,5,6-trifluorobenzoico
El compuesto I2.2 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I2 utilizando los intermedios y reactivos apropiados. Se empleó acetonitrilo como disolvente y la reacción se calentó a 80ºC durante 24 h (protocolo A).
El sólido formado, después de enfriar, se separó mediante filtración y se lavó con MeOH para producir 0,250 g del compuesto del título.
Rendimiento: 48,6%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,74 (s, 4H), 7,44-7,54 (m, 1H), 7,55 (dd, 2H), 7,73 (dd, 2H), 14,15-14,30 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 400/402
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 95,82%
Ejemplo I3
R1 = propilo, R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]propilamina
A una suspensión del perclorato de 1,3,4-tiadiazolio (3a) (0,28 mmol, 0,10 g) en metanol (4 ml) se le añadió propilamina (1,35 mmol, 0,115 ml) y trietilamina (0,28 mmol, 0,038 ml), y la mezcla se calentó a 55ºC durante 5 horas. Tras enfriar, la mezcla se evaporó hasta la sequedad y el producto bruto se cromatografió en gel de sílice (columna Alltech, 2 g de sílice) con una mezcla de ciclohexano:EtOAc (98:2) para producir el compuesto esperado.
Rendimiento: 0,03 g, 45,2%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,89 (t, 3H), 5,53-5,65 (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 7,49 (dd, 2H), 7,62 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 268/270
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,60%
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I3 utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
\newpage
I3.1 (S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]butan-1-ol
I3.2 [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amina
I3.3 [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclobutilamina
I3.4 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]azepan-2-ona
I3.5 (4-clorobencil)-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina
I3.6 bencil-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina
I3.7 [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclopentilamina
I3.8 [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]cicloheptilamina
I3.9 (S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-3-fenilpropan-1-ol
I3.10 (S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-3-metilbutan-1-ol
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I3 utilizando los intermedios y reactivos apropiados, y con isopropanol como disolvente.
I3.11 2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-metilpropan-1-ol
I3.12 2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-hidroximetilpropan-1,3-diol
I3.13 terc-butil-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina
I3.14 5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]isopropilamina
I3.15 ácido 4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico
I3.16 [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(1-etilpropil)amina
I3.17 4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenol
I3.18 N-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexan-1,2-diamina
I3.19 [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(4-fluorofenil)amina
I3.20 N-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexan-1,4-diamina
I3.21 [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(3,4-diclorofenil)amina
I3.22 [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(4-metoxifenil)amina
I3.23 ácido (1R*,2S*)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-ciclohexancarboxílico
I3.24 N'-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-N,N-dimetiletan-1,2-diamina
Ejemplo I3.25
R1 = (1R*,2S*)-ciclohexil-2-ol, R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
(1R*,2S*)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol
El compuesto I3.25 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I3 (protocolo A) utilizando isopropanol como disolvente.
El producto del título se aisló mediante cromatografía en gel de sílice (Alltech, 2 g de sílice), eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 1%.
Rendimiento: 0,015 g, 12%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,30 (a, 2H), 1,40-1,50 (a, 2H), 1,50-1,72 (a, 4H), 2,80-2,83 (a, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,55-3,60 (a, 1H), 4,02-4,04 (a, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 324/3256
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 96,62%
El siguiente compuesto se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I3 utilizando isopropanol como disolvente.
I3.26 [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(4-trifluorometilfenil)amina
Ejemplo I4
R1 = ácido 3-benzoico, R2 = metilo, R3 = 4-(metansulfonil)fenilo
Ácido 3-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico
A una suspensión del perclorato de 1,3,4-tiadiazolio (3b) (0,547 mmol, 0,22 g) en etanol (2,5 ml) se le añadió ácido 3-aminobenzoico (0,547 mmol, 0,075 g) y trietilamina (0,601 mmol, 0,084 ml), y la mezcla se mantuvo a 75ºC durante 6 horas. Tras enfriar durante la noche, el precipitado se separó mediante filtración, se lavó con etanol y después se purificó en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de DCM, después DCM:MeOH (95:5) ara producir 70 mg del compuesto esperado.
Rendimiento: 33%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,78 (s, 3H), 7,31 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,97 (dd, 2H), 8,03 (dd, 2H), 12,92-12,03 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 390
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 95,14%
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I4 con un exceso de trietilamina (10 eq.) y de la amina apropiada (10 eq.). La reacción se sometió a reflujo durante 5 h.
I4.1 [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclopropilamina
I4.2 [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilmetilamina
Ejemplo I5
R1 = 3-hidroxifenilo, R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenol
En este ejemplo se utilizó resina de poliestirenmorfolina para sustituir a la trietilamina, y resina de isocianato para retirar el derivado de amino remanente.
La suspensión de resina de morfolina (0,70 mmol, 0,20 g) y 3-aminofenol (0,84 mmol, 0,09 g) en etanol (3,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min antes de la adición del perclorato de 1,3,4-tiadiazolio (3a) (0,70 mmol, 0,25 g). Después de 5 horas a 70ºC, la mezcla se dejó enfriar antes de la filtración de la resina. El producto bruto obtenido después de la evaporación del disolvente se purificó mediante una cromatografía en gel (columna Alltech, 2 g de sílice) y se eluyó con un gradiente de DCM y MeOH:DCM (99:1) para producir una mezcla (0,07 g) del derivado de amino remanente y el compuesto esperado. A esta mezcla en DCM (7 ml)/MeOH (0,5 ml) se le añadió la resina de isocianato (2,44 mmol, 2,00 g) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración de la resina, el filtrado se evaporó hasta la sequedad para producir 30 mg del producto puro.
Rendimiento: 13,5%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,68 (s, 3H), 6,45-6,51 (m, 3H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,55 (dd, 2H), 7,71 (dd, 2H), 9,40-9,48 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 318/320
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,44%
Ejemplo I6
R1 = ácido 4-hidroxi-3-benzoico, R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
Ácido 5-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto I6 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I2 (protocolo A). El precipitado obtenido tras enfriar se lavó con DCM, después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna Alltech, 5 g de sílice), eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de 100/0 a 85/15.
Rendimiento: 17,0%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,07 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 6,93-6,98 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,57-7,62 (m, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 362/364
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 95,89%
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I6 utilizando los intermedios y reactivos apropiados. Se empleó piridina o resina de morfolina para sustituir a la trietilamina.
I6.1 (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina
I6.2 4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-dietilaminometilfenol
I6.3 2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenol
I6.4 [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(2-etilfenil)amina
I6.5 (R)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]butan-1-ol
I6.6 [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(3-metoxifenil)amina
I6.7 [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(3-fluorofenil)amina
I6.8 (3-clorofenil)-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina
I6.9 ácido {3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenil}acético
I6.10 N-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-N',N'-dimetilbencen-1,3-amina
I6.11 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzamida
Ejemplo I7
R1 = exo-2-norbornilo, R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
Biciclo[2.2.2]hept-2-il-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina
El compuesto I7 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I3 utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo A).
El producto del título se aisló mediante una cromatografía en gel de sílice (Alltech, 2 g de sílice), con un gradiente de ciclohexano:EtOAc de 100:0 a 97:3.
Rendimiento: 44,8%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,09-1,18 (a, 3H), 1,27-1,33 (a, 1H), 1,40-1,52 (a, 2H), 1,58-1,62 (m, 1H), 1,70-1,76 (m, 1H), 1,99-2,10 (a, 1H), 2,24-2,27 (a, 1H), 3,45 (s, 3H), 7,53 (d, 2H), 7,64 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 320/322
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 93,17%
Ejemplo I8
R1 = (1R*,2R*)-ciclohexil-2-ol, R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
(1R*,2R*)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol
El compuesto I8 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I3 utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo A).
La trietilamina se sustituyó por resina de morfolina (2,1 mmol, 0,61 g, carga a 3,47 mmol/g); la mezcla de resina de morfolina e hidrocloruro de trans-2-aminociclohexanol (2,1 mmol, 0,318 g) se agitó en etanol (3,5 ml) a temperatura ambiente durante 5 min antes de la adición del perclorato de 3-metil-2-metiltio[1,3,4]tiadiazolio (3a) (0,7 mmol, 0,25 g). El residuo se sometió a una cromatografía en gel de sílice (columna Alltech, 2 g de sílice), eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 1%.
Rendimiento: 0,050 g, 22%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,25 (m, 4H), 1,50-1,66 (m, 3H), 1,71-1,79 (a, 1H), 2,28-2,33 (m, 1H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 7,42 (dd, 2H), 7,54 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 324/326
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I8 utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
I8.1 5-(5-ciclohexil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)-2-metoxifenil
I8.2 ácido 3-(5-ciclohexil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)benzoico
I8.3 ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-4-hidroxibenzoico
I8.4 (5-ciclohexil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-(3-metansulfonilfenil)amina
Ejemplo I9
R1 = (1R*,2R*)-ciclohexil-2-ol, R2 = metilo, R3 = 4-(metansulfonil)fenilo
(1R*,2R*)-2-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol
El compuesto I9 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I4 (protocolo A).
Se hicieron reaccionar perclorato de 3-metil-2-metiltio[1,3,4]tiadiazolio (3b) (0,372 mmol, 0,15 g), hidrocloruro de trans-2-aminociclohexanol (0,410 mmol, 0,062 g) y trietilamina (0,7814 mmol, 0,109 ml) en etanol (1,5 ml). El producto bruto se cromatografió dos veces en gel de sílice con una mezcla de DCM:MeOH (98:2) para producir el producto del título.
Rendimiento: 0,030 g, 23%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,37 (m, 5H), 1,60-1,78 (b, 3H), 1,81-1,90 (a, 1H), 3,3 (s, 3H), 3,32-3,40 (b, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,53 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,01 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 368/370
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,17%
\newpage
Protocolo B
16
Intermedio 5: Protocolo B
Intermedio 5a: R1 = ciclohexilo, R2 = metilo
N-(ciclohexil)-1-metilhidrazincarbotioamida
El ciclohexilisotiocianato necesario (70,8 mmol, 10 g) se disolvió en metanol (35 ml) y esta disolución se añadió gota a gota (30 min) a una disolución en agitación de metilhidrazina (134,5 mmol, 7 ml) en agua (35 ml) a 0ºC. Después de mezclar, la disolución se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se retiró mediante filtración. El sólido se lavó con EtOH frío para producir 11,7 g del derivado esperado 5a.
Rendimiento: 88,7%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,25 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,90-4,00 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 7,85 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 188,33
Intermedio 5b: R1 = ciclohexilo, R2 = H
N-ciclohexilhidrazincarbotioamida
El ciclohexilisotiocianato necesario (141 mmol, 20 ml) se disolvió en metanol (30 ml) y esta disolución se añadió gota a gota (35 min) a una disolución en agitación de hidrato de hidrazina (423 mmol, 13,2 ml) en metanol (200 ml) a 0ºC. Después de mezclar, la disolución se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se retiró mediante filtración. El sólido se lavó con EtOH frío para producir 14,9 g del derivado esperado (5b).
Rendimiento: 61%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 2H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 8,50 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 174,25
Intermedio 5c: R1 = éster metílico del ácido 3-benzoico, R2 = H
Hidrazincarbotioamida del N-(éster metílico del ácido 3-benzoico)
Se añadió isotiocianato de 3-metoxicarbonilfenilo (77,6 mmol, 15 g) gota a gota (30 min) a una disolución agitada de hidrato de hidrazina (97 mmol, 4,7 ml) en metanol (40 ml) a -10ºC. Después de agitar a -10ºC durante 5 h, la disolución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró y se lavó con metanol frío para producir 15,4 g del compuesto esperado (rendimiento: 88%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,85 (s, 3H), 4,85 (sa, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,23 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 226
Intermedio 6: Protocolo B
Intermedio 6a: R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 2,4-diclorofenilo
N-ciclohexil-2-[(2,4-clorofenil)metilen]hidrazincarbotioamida
Una suspensión de la 2-metiotiosemicarbazida (5a) (2,67 mmol, 500 mg) en etanol (5 ml) y 2,4-diclorobenzaldehído (2,94 mmol, 515 mg) se calentó a 75ºC durante 18 horas. Después de enfriar, el precipitado formado se filtró y se lavó con etanol frío para producir 876 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 95,3%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,25 (m, 1H), 1,25-1,35 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10-4,30 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,50 (d, 1H).
Ejemplo I: Protocolo B
Ejemplo I10
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 2,4-diclorofenilo
Ciclohexil-[5-(2,4-diclorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina
La tiosemicarbazona apropiada (preparada mediante el procedimiento descrito para el intermedio 6a) (2,3 mmol, 800 mg) se suspendió en etanol (5 ml) y se añadió el oxidante FeCl_{2} 6H_{2}O (5,06 mmol, 1,38 g) disuelto en etanol (5 ml). La mezcla se calentó a 75ºC durante 19 h (control de TLC). El oxidante (1,15 mmol, 0,31 g) se añadió para que la reacción se completase. La mezcla se concentró mediante destilación del disolvente y el material bruto se solubilizó en acetato de etilo. Las sales inorgánicas se eliminaron mediante extracción con agua. La capa orgánica se lavó con una disolución de NaCl, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para producir un residuo que se cromatografió en una columna de gel de sílice (utilizando un gradiente de disolvente de acetato de etilo-ciclohexano, comenzando con una proporción 5/95) para aislar 230 mg de la tiadiazolina pura. El subproducto que se formó principalmente durante esta reacción es la 1,2,4-triazolin-5-tiona.
Rendimiento: 35%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,40 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 344,1
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I10.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 2-clorofenilo
[5-(2-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina
El compuesto I10.1 se preparó mediante el procedimiento descrito en I10 utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
El residuo se sometió a una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene AcOEt al 0% hasta 6%.
Rendimiento: 6%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,70 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 310,2
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
\newpage
Ejemplo I11
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(trifluorometil)fenilo
Ciclohexil-[3-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina
La tiosemicarbazona apropiada (preparada mediante el procedimiento descrito para el intermedio 6a) (2 mmol, 700 mg) se suspendió en etanol (5 ml) y se añadió el oxidante FeCl_{2} 6H_{2}O (4,4 mmol, 1,21 g) disuelto en etanol (5 ml). La mezcla se calentó a 75ºC durante 19 h. La mezcla se concentró mediante destilación del disolvente y el material bruto se solubilizó en acetato de etilo. Las sales inorgánicas se eliminaron mediante extracción con agua. La capa orgánica se lavó con una disolución de NaCl, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para producir un residuo que se cromatografió en una columna de gel de sílice (utilizando un gradiente de disolvente de acetato de etilo-ciclohexano, comenzando con una proporción 5/95) para aislar 290 mg de la tiadiazolina pura.
Rendimiento: 42%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,25-1,50 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 7,85-7,95 (m, 4H).
MS (m/z) / M+1 = 342,6
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I12
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-piridilo
Ciclohexil-(3-metil-5-piridin-4-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina
El compuesto I12 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I11 utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo B).
La mezcla se concentró mediante destilación a presión reducida y el residuo se disolvió en agua. La mezcla acuosa entonces se basificó con una disolución de NaHCO_{3} saturada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para producir un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 95/5).
Rendimiento: 80%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,60 (d, 2H), 8,65 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 275,2
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I13
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-clorofenilo
[5-(3-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina
El compuesto I13 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I10 utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo B).
El residuo se sometió a una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene AcOEt al 0% hasta 6%.
Rendimiento: 23%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,70 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 308
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
\newpage
Ejemplo I14
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cianofenilo
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo
El compuesto I14 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I10 utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo B).
El residuo se sometió a una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene AcOEt al 0% hasta 8%.
Rendimiento: 10%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 299,2
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,3%
Ejemplo I15
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-metilsulfonilfenilo
Ciclohexil-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina
El compuesto I15 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I10 utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo B).
El residuo se sometió a una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene AcOEt al 0% hasta 10%. Con el protocolo D se obtiene mayor rendimiento en la preparación de I15.
Rendimiento: 3%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,35 (m, 5H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 352,5
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 87,3%
Protocolo C
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\newpage
Intermedio 7: Protocolo C
Intermedio 7a: R1 = ciclohexilo, R3 = 4-cloro-3-sulfamoilfenilo
2-cloro-5-(5-ciclohexilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida
A una mezcla del ácido 4-cloro-3-sulfamoilbenzoico (6,36 mmol, 1,5 g), tiosemicarbazida (5b) (6,36 mmol, 1,10 g) en dioxano (40 ml) a 60ºC, se le añadió POCl_{3} (6,36 mmol, 600 \mul) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h 30 min, y durante 16 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para producir un material bruto que se basificó con una disolución de NH_{4}OH diluido. El precipitado amarillo obtenido se recogió mediante filtración, se lavó con agua antes de secar al vacío sobre P_{2}O_{5} para producir 2 g del producto deseado.
Rendimiento: 84%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,37 (m, 5H), 1,55 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 7,66-7,82 (m, 3H), 7,90 (m, 1H), 8,25-8,37 (a, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 373/375
Intermedio 7b: R1 = ciclohexilo, R3 = 2,4-dicloro-5-sulfamoilfenilo
2,4-dicloro-5-(5-ciclohexilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida
A una mezcla del ácido 2,4-diclorobenzoico (1,85 mmol, 500 mg), tiosemicarbazida (5b) (1,85 mmol, 320 mg) en dioxano anhidro (10 ml) a 70-80ºC, se le añadió POCl_{3} (1,85 mmol, 173 \mul) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 5 h. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para producir un material bruto que se basificó a pH 8-7 con una disolución de saturada de NaHCO_{3}. El precipitado obtenido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para producir 351 mg del producto del título.
Rendimiento: 46,3%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,40 (m, 5H), 1,50-1,65 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,20-8,40 (m, 1H), 8,60 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 407,1
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,1%
Intermedio 7c: R1 = ciclohexilo, R3 = 3-tienilo
Ciclohexil-(5-tiofen-3-il-[1,3,4]tiadiazol-2-il)amina
A una mezcla del ácido 3-tiofencarboxílico (3,9 mmol, 500 mg), tiosemicarbazida (5b) (3,9 mmol, 675 mg) en dioxano anhidro (10 ml) a 60-65ºC, se le añadió POCl_{3} (5 mmol, 473 \mul) y la mezcla se calentó a 97ºC durante 5 h. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para producir un material bruto que se basificó a pH 8-7 con una disolución de saturada de NaHCO_{3}. El precipitado obtenido se recogió mediante filtración, y se lavó con agua. El sólido entonces se secó al vacío para proporcionar 965 mg del compuesto deseado (7c).
Rendimiento: 93%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,40 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,85 (s, 1H).
Intermedio 7d: R1 = ciclohexilo, R3 = 3-cloro-2,6-dimetoxifenilo
[5-(3-cloro-2,6-dimetoxifenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]ciclohexilamina
A una mezcla del ácido 3-cloro-2,6-dimetoxibenzoico (2,3 mmol, 500 mg), tiosemicarbazida (5b) (2,3 mmol, 399 mg) en dioxano anhidro (10 ml) a 70-80ºC, se le añadió POCl_{3} (2,3 mmol, 215 \mul) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 5 h. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para producir un material bruto que se basificó a pH 8-7 con una disolución de saturada de NaHCO_{3}. El precipitado obtenido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. El sólido se sometió a una cromatografía de resolución rápida, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano para producir 115 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 14%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 354,1
Intermedio 7e: R1 = ciclohexilo, R3 = 3-bromo-4-metoxifenilo
[5-(3-bromo-4-metoxifenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]ciclohexilamina
A una mezcla del ácido 3-bromo-4-metoxibenzoico (2,16 mmol, 500 mg), tiosemicarbazida (5b) (2,16 mmol, 375 mg) en dioxano anhidro (10 ml) a 60-65ºC, se le añadió POCl_{3} (2,8 mmol, 262 \mul) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 5 h. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para producir un material bruto que se basificó a pH 8-7 con una disolución de saturada de NaHCO_{3}. El precipitado obtenido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. El sólido se solubilizó en 50 ml de diclorometano/metanol (7/3), al cual se le añadió una resina de morfolin (13,88 mmol, 4 g). La mezcla se agitó durante la noche para eliminar el exceso de ácido. La sal de la resina de morfolina se filtró y la capa orgánica se concentró mediante destilación a presión reducida para producir 740 mg del producto purificado (7e).
Rendimiento: 92,8%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,40 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H).
Intermedio 7f: R1 = ciclohexilo, R3 = 2-pirazinilo
Ciclohexil-(5-pirazin-2-il-[1,3,4]tiadiazol-2-il)amina
A una mezcla del ácido 2-pirazincarboxílico (2,885 mmol, 0,358 g), tiosemicarbazida (5b) (2,885 mmol, 0,5 g) en dioxano anhidro (10 ml), se le añadió oxicloruro de fósforo (3,751 mmol, 0,350 ml) a 90ºC, y la mezcla se calentó a 95ºC durante 5 h. La mezcla entonces se basificó hasta pH 7 con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y después se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta la sequedad para producir el producto esperado.
Rendimiento: 0,6 g, 79,6%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,44 (m, 5H), 1,56-1,63 (a, 1H), 1,70-1,77 (a, 2H), 2,00-2,05 (a, 2H), 3,60-3,68 (a, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,67-8,69 (m, 2H), 9,28 (s, 1H).
Intermedio 7g: R1 = ciclohexilo, R3 = 3,4-dihidroxifenilo
4-(5-ciclohexilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencen-1,2-diol
A una mezcla del ácido 3,4-dihidroxibenzoico (2,885 mmol, 0,445 g), tiosemicarbazida (5b) (2,885 mmol, 0,500 g) en dioxano anhidro (10 ml), se le añadió oxicloruro de fósforo (3,751 mmol, 0,350 ml) a 90ºC, y la mezcla se calentó a 95ºC durante 5 h. La mezcla se basificó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio hasta pH 7 y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con hexano y después se secó para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 71%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,39 (m, 5H), 1,55-1,62 (a, 1H), 1,70-1,78 (a, 2H), 1,95-2,00 (a, 2H), 3,48-3,53 (a, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 9,20-9,40 (a, 2H).
Intermedio 7h: R1 = ciclohexilo, R3 = 4-clorofenilo
[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]ciclohexilamina
La tiosemicarbazona (6b) (obtenida a partir de 5b siguiendo el protocolo 6a) (10 mmol, 3 g) se suspendió en etanol (50 ml) y se añadió el oxidante FeCl_{2} 6H_{2}O (23 mmol, 6,3 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró mediante destilación del disolvente y el material bruto se solubilizó en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para producir un residuo que se sometió a otro proceso oxidante con FeCl_{2} 6H_{2}O (3 g) en etanol (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h, y durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró mediante destilación del disolvente, y el material bruto se solubilizó en acetato de etilo. Las sales inorgánicas se retiraron mediante extracción con agua. La capa orgánica se lavó con una disolución de NaCl, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para producir un residuo que se trituró y se lavó con ciclohexano para producir 2,5 g del producto del título.
Rendimiento: 85%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 0,95-1,22 (m, 5H), 1,35-1,45 (a, 1H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,80-1,87 (m, 2H), 3,32-3,42 (a, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,75 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 294,1
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,21%
Intermedio 7i: R1 = ciclohexilo, R3 = 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenilo
2-cloro-4-(5-ciclohexilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-6-metoxifenol
A una mezcla del ácido 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxibenzoico (2,468 mmol, 500 g), tiosemicarbazida (5b) (2,468 mmol, 427 mg) en dioxano (10 ml) a 65ºC, se le añadió POCl_{3} (3,2 mmol, 300 \mul) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 3 h 30 min,. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para producir un material bruto que se basificó con una disolución de NH_{4}OH diluido. El precipitado obtenido se recogió mediante filtración, se lavó con agua antes de secar al vacío sobre P_{2}O_{5} para producir 675 mg del producto deseado.
Rendimiento: 80%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,36 (m, 5H), 1,53-1,63 (m, 1H), 1,67-1,80 (m, 2H), 1,95-2-05 (m, 2H), 3,45-3,57 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,90 (s, 1H).
Intermedio 7j: R1 = éster metílico del ácido 3-benzoico, R3 = 3-cianofenilo
Éster metílico del ácido 3-[5-(3-cianofenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]benzoico
A una mezcla del ácido 3-cianobenzoico (2,92 mmol, 0,43 g), (5c) (3 mmol, 0,7 g) en dioxano (10 ml) a 85ºC, se le añadió POCl_{3} (3,8 mmol, 350 \mul) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 3 h 30 min. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para producir un material bruto que se basificó con una disolución acuosa de saturada de NaHCO_{3}. El precipitado obtenido se recogió mediante filtración, se lavó sucesivamente con agua y con éter, antes de secar al vacío para producir 0,5 g del producto deseado (rendimiento: 49%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,88 (s, 3H), 7,53 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 10,89 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 337
Intermedio 7k: R1 = éster metílico del ácido 3-benzoico, R3 = 2-piridilo
Éster metílico del ácido 3-(5-piridin-2-il-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)benzoico
A una mezcla del ácido picolínico (2,92 mmol, 0,36 g), (5c) (3 mmol, 0,7 g) en dioxano (10 ml) a 85ºC, se le añadió POCl_{3} (3,8 mmol, 350 \mul) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 5 h. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para producir un material bruto. Se añadió metanol y el precipitado obtenido se recogió mediante filtración, se lavó con metanol y se secó al vacío para producir 0,59 g (61%) del producto deseado. El material bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,8 (s, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,98 (t, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 10,9 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 313/314/315
Ejemplo I: Protocolo C
Ejemplo I16
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 2,4-dicloro-5-sulfamoilfenilo
2,4-dicloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida
A una disolución del 1,3,4-tiadiazol (7b) (0,195 mmol, 80 mg) en dioxano anhidro (10 ml) se le añadió trifluorometansulfonato de metilo (0,23 mmol, 27 \mul). La mezcla resultante se agitó durante 24 h. A esta disolución se la añadió 0,527 mmol (64 \mul) de trifluorometansulfonato de metilo para permitir que la reacción se completase, y 0,585 mmol (82 \mul) de trietilamina. El filtrado se concentró mediante destilación a presión reducida. El producto se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo 80/20) para producir 48 mg del producto del título.
Rendimiento: 58%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,80 (d, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 421,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,4%
Ejemplo I17
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-tienilo
Ciclohexil-(3-metil-5-tiofen-3-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina
A una disolución del 1,3,4-tiadiazol (7c) (0,75 mmol, 200 mg) en dioxano anhidro (10 ml) se le añadió trifluorometansulfonato de metilo (1,13 mmol, 128 \mul). La mezcla resultante se agitó durante 24 h. A esta disolución se la añadieron 0,225 mmol (26 \mul) de trifluorometansulfonato de metilo para permitir que la reacción se completase, y 0,675 mmol (94 \mul) de trietilamina. La mezcla se concentró mediante destilación a presión reducida, y el residuo se disolvió en agua. La mezcla acuosa entonces se basificó (pH 5-6) con una disolución saturada de NaHCO_{3} con acetato de etilo. La capa orgánica se saturó con NaCl y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para producir un residuo que se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene AcOEt al 0% hasta 15%, para proporcionar 80 mg del producto deseado.
Rendimiento: 38%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,85 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 280,23
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I17.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3,5-diclorofenilo
Ciclohexil-[5-(3,5-diclorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina
El compuesto I17.1 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I17 utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
Rendimiento: 43%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,35 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,65 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 342,2
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
El compuesto I17.2 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I17 utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
I17.2 ciclohexil-[5-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina
Ejemplo I18
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-cloro-2,6-dimetoxifenilo
[5-(3-cloro-2,6-dimetoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina
A una disolución del 1,3,4-tiadiazol (7d) (0,226 mmol, 80 mg) en dioxano anhidro (10 ml) se le añadió trifluorometansulfonato de metilo (0,27 mmol, 31 \mul). La mezcla resultante se agitó durante 24 h. A esta disolución se la añadieron 0,068 mmol (7 \mul) de trifluorometansulfonato de metilo para permitir que la reacción se completase. La mezcla se concentró mediante destilación a presión reducida, y el residuo se disolvió en agua. La mezcla acuosa entonces se basificó (pH 5-6) con una disolución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para producir un residuo que se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 80/20). Se obtuvieron 11 mg del producto deseado.
Rendimiento: 13%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 368,26
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,7%
El compuesto I18.1 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18 utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
I18.1 ciclohexil-(5-isoxazol-5-il-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina
Ejemplo I18.2
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 2-(5-piridin-2-il)tienilo
Ciclohexil-[3-metil-5-(5-piridin-2-iltiofen-2-il)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina
El compuesto I18.2 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18 utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
El residuo se purificó mediante a una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 10%.
Rendimiento: 57%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 357,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,5%
Ejemplo I18.3
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3,5-dihidroxi-4-metoxifenilo
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibencen-1,3-diol; compuesto con ácido trifluorometansulfónico
El compuesto I18.3 se preparó a partir del 1,3,4-tiadiazol (7) apropiado mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18. En este caso concreto, la mezcla se concentró y el precipitado formado se filtró y se lavó con acetato de etilo para producir el compuesto esperado como una sal del ácido trifluorometansulfónico.
Rendimiento: 45%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1-1,40 (m, 5H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 4,00 (sa, 3H), 6,65 (s, 2H), 9,60 (sa, 2H), 10,00 (sa, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 336,4
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,7%
\newpage
Ejemplo I18.4
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-hidroxi-4,5-dimetoxifenilo
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2,3-dimetoxifenol; compuesto con ácido trifluorometansulfónico
El compuesto I18.4 se preparó a partir del 1,3,4-tiadiazol (7) apropiado mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18. En este caso concreto, la mezcla se concentró y el precipitado formado se filtró y se lavó con acetato de etilo para producir el compuesto esperado como una sal del ácido trifluorometansulfónico.
Rendimiento: 11%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,50 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 9,80 (sa, 1H), 9,90 (sa, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 350,45
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I18.5
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina
El compuesto I18.5 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18 utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,40 (m, 5H), 1,57-1,63 (m, 1H), 1,70-1,82 (m, 4H), 2,60 (a, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,52 (d, 2H), 7,65 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 308/310
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 94,24%
Ejemplo I18.6
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenilo
2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-6-metoxifenol; compuesto con ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico
El compuesto I18.6 se preparó a partir del 1,3,4-tiadiazol apropiado (7i). A una disolución del intermedio 7i (2 mmol, 675 mg) en dioxano anhidro (10 ml) se le añadió trifluorometansulfonato de metilo (3 mmol, 337 \mul). La mezcla resultante se agitó durante 48 h para producir un precipitado. La mezcla se filtró y se lavó con acetato de etilo para producir 400 mg del producto deseado como una sal del ácido trifluorometansulfónico.
Rendimiento: 40%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,55 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,76-1,88 (m, 2H), 2,00-2,11 (m, 2H), 3,11-3,25 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,50 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 354/356
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,4%
Ejemplo I19
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cloro-3-sulfamoilfenilo
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida
A una disolución del 1,3,4-tiadiazol (7a) (0,215 mmol, 80 mg) en dioxano anhidro (10 ml) se le añadió trifluorometansulfonato de metilo (0,257 mmol, 29 \mul). La mezcla resultante se agitó durante 24 h. A esta disolución se la añadió trifluorometansulfonato de metilo (0,065 mmol, 7 \mul) para permitir que la reacción se completase. El filtrado se concentró mediante destilación a presión reducida y el residuo se disolvió en agua. La mezcla acuosa entonces se basificó (pH 5-6) con una disolución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para producir un residuo que se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo) para producir 59 mg del producto puro.
Rendimiento: 71%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,25-1,55 (m, 5H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 7,80-7,95 (m, 4H), 8,30 (dd, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 387,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,7%
Ejemplo I19.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cloro-N,N-dietil-3-sulfonamidafenilo
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N, N-dietilbencensulfonamida
A una mezcla del compuesto I19 (0,258 mmol, 0,100 g), bisulfato de tetra-n-butilamonio (0,0258 mmol, 0,090 g), hidróxido de sodio acuoso al 50% (0,300 ml) y tolueno (2,2 ml) se le añadió bromuro de etilo (0,310 mmol, 0,023 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y después se calentó hasta 90ºC durante 1 h 30 min antes de una segunda adición de bromuro de etilo (0,310 mmol, 0,023 ml). La mezcla se calentó a 90ºC durante 2 h 30 min, y los volátiles se retiraron mediante destilación. El material bruto se solubilizó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para producir 0,1 g del producto esperado como un sólido blanco.
Rendimiento: 87,7%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,00 (t, 6H), 1,10-1,32 (a, 5H), 1,48-1,54 (m, 1H), 1,65-1,73 (a, 4H), 2,53-2,62 (a, 1H), 3,20-3,30 (m, 4H), 3,48 (s, 3H), 7,68-7,79 (m, 2H), 8,11 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 443/445
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,72%
Ejemplo I19.2
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenilo
{5-[4-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}ciclohexilamina
A una disolución de I19 (0,516 mmol, 0,2 g) en DMF (13 ml) se le añadió carbonato de potasio (1,548 mmol, 0,214 g) y agua (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una disolución homogénea y después se añadió hidrocloruro de bis-(2-cloroetil)metilamina (0,516 mmol, 0,10 g). Después de un día de agitación, la mezcla se calentó a 80ºC durante 15 h. Los disolventes entonces se evaporaron y el material bruto se solubilizó en diclorometano. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, y después con salmuera. Después de una filtración, el filtrado se secó sobre MgSO_{4} y se concentró mediante destilación. El material bruto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5%. El producto sólido entonces se lavó con acetato de etilo.
Rendimiento: 10%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3} + D_{2}O) \delta ppm: 1,20-1,48 (m, 5H), 1,62-1,68 (m, 1H), 1,79-1,89 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,45 (t, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,33 (t, 4H), 3,60 (s, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 470
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,53%
Ejemplo I19.3
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cloro-3-[(piridin-4-ilmetil)sulfamoil]fenilo
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetilbencensulfonamida
A una mezcla de I19 (0,258 mmol, 0,1 g), trietilamina (0,516 mmol, 0,072 ml) y ácido acético (0,516 mml, 0,03 ml) en 1,2-dicloroetano, se le añadió 4-piridincarboxaldehído (0,387 mmol, 0,037 ml). La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,516 mmol, 0,135 g). Después de agitar durante 24 h a temperatura ambiente se añadieron las mismas cantidades de borohidruro y aldehído, y la reacción se agitó durante 15 h. La mezcla entonces se filtró y el filtrado se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y después se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 7%. El producto sólido entonces se lavó con éter para producir el producto del título.
Rendimiento: 40%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,39 (m, 5H), 1,54-1,60 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,60-2,67 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,39 (d, 2H), 8,73-8,78 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 478
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,99%
Ejemplo I19.4
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cloro-3-(2-morfoliln-4-iletilsulfamoil)fenilo
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida
La 2-cloro-N-(2-cloroetil)-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I19.3 utilizando un aldehído apropiado e I19. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 20%, seguido de una elución isocrática con acetato de etilo/ciclohexano (4/6).
Rendimiento: 84%
A una mezcla de este intermedio (0,866 mmol, 0,390 g) en presencia de yoduro de sodio en etanol (10 ml) se le añadió morfolina (8,66 mmol, 0,756 ml). Después de 15 h a reflujo, la mezcla se evaporó hasta la sequedad y el material bruto se basificó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Después de una extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y después se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 50%.
Rendimiento: 65%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,20-1,50 (m, 5H), 1,61-1,69 (m, 1H), 1,80-1,89 (a, 4H), 2,30-2,39 (m, 4H), 2,41-2,49 (m, 2H), 2,59-2,68 (m, 1H), 3,00-3,09 (m, 2H), 3,60-3,73 (m, 7H), 5,81-5,89 (a, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,32 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 500/501
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,76%
Ejemplo I19.5
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cloro-3-etilsulfamoilfenilo
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etilbencensulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió en el ejemplo I19.3. En este caso concreto, se empleó un gran exceso de acetaldehído (20 equivalentes) y triacetoxiborohidruro (4 equivalentes) y se añadieron de una vez.
Rendimiento: 50%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,13 (t, 3H), 1,22-1,50 (m, 5H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,78-1,87 (a, 4H), 2,57-2,64 (m, 1H), 2,97-3,04 (q, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,90 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 415/416
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,36%
\newpage
Ejemplo I19.6
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cloro-3-[etil-(2-morfolin-4-iletil)sulfamoil]fenilo
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida
A una mezcla de II9.4 (0,100 mmol, 0,05 g), bisulfato de N-tetrabutilamonio (0,02 mmol, 0,008 g), una disolución de hidróxido de sodio al 50% (1,25 mmol, 0,1 ml) en tolueno (2 ml) se le añadió bromuro de etilo (1 mmol, 0,075 ml). La mezcla se calentó a 90ºC durante 5 h, y después se evaporó hasta la sequedad. El residuo se solubilizó en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y después se destiló al vacío. El material bruto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano en una proporción 1/9, después 2/8, para producir el producto esperado.
Rendimiento: 60%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,13 (t, 3H), 1,22-1,45 (m, 5H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,78-1,84 (a, 4H), 2,38-2,43 (m, 4H), 2,50-2,53 (t, 2H), 2,57-2,64 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,60-3,65 (m, 7H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 528/529
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,57%
Ejemplo I19.7
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cloro-3-[isopropil-(2-morfolin-4-iletil)sulfamoil]fenilo
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isopropil-N- (2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió en el ejemplo I19.6 con 13 equivalentes de bromuro de isopropilo. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 20%.
Rendimiento: 74%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,50 (d, 6H), 1,22-1,47 (m, 5H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,78-1,83 (a, 4H), 2,44-2,50 (m, 4H), 2,57-2,63 (m, 3H), 2,47-2,51 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,68-3,70 (m, 4H), 3,98-4,04 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 542/543
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 96,86%
Ejemplo I19.8
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cloro-3-{etil-[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfamoil}fenilo
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-[2-(2-metoxietoxi)etil]bencensulfonamida
A una disolución de I19.5 (0,241 mmol, 0,1 g) en EtOH (4 ml) se le añadió carbonato de potasio (0,289 mmol, 0,040 g) y después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min antes de la adición de 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (0,289 mmol, 0,040 ml). Después de 3 h a reflujo se añadieron 2,4 equivalentes del derivado de bromo y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 15 h más. La mezcla entonces se evaporó hasta la sequedad y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta la sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene de acetato de etilo al 10% hasta 60%.
Rendimiento: 64%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,11 (t, 3H), 1,20-1,47 (m, 5H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,79-1,89 (a, 4H), 2,59-2,68 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,43-3,50 (m, 4H), 3,54-3,58 (m, 4H), 3,61-3,65 (m, 5H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,28 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 518/520
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I19.9
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cloro-3-[(3-dimetilamino-2-hidroxipropil)etilsulfamoil]fenilo
2-cloro-5-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(3-dimetilamino-2-hidroxipropil)-N-etilbencensulfonamida
Se hizo reaccionar un exceso de epibromohidrina (3 equivalentes molares) con I19.5 siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo I19.8. El intermedio se aisló mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo con una proporción 1/9. A una disolución de este intermedio (0,106 mmol, 0,05 g) en EtOH (2 ml) a 50ºC se le añadió dimetilamina (0,318 mmol, 0,041 ml) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 15 h. El disolvente entonces se retiró bajo presión reducida. El residuo se diluyó en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y los volátiles se evaporaron para producir el producto deseado.
Rendimiento: 64%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,10 (t, 3H), 1,22-1,49 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,79-1,89 (a, 4H), 2,254-2,36 (m, 8H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,31-3,34 (dd, 1H), 3,42-3,60 (m, 6H), 3,79-3,87 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 516/517
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 96,60%
Ejemplo I19.10
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cloro-3-[(3-dimetilamino-2,3-dihidroxipropil)etilsulfamoil]fenilo
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-etilbencensulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió en el ejemplo I19.8 con 3 equivalentes de 3-bromo-1,2-propandiol y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. El producto deseado se obtuvo después de una purificación del material bruto mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 3%.
Rendimiento: 38%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,10 (t, 3H), 1,22-1,49 (m, 5H), 1,62-1,68 (m, 1H), 1,79-1,89 (m, 4H), 2,17-2,22 (m, 1H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,40-3,48 (m, 3H), 3,51-3,57 (dd, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,89-3,94 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 489/490
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,41%
Ejemplo I19.11
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cloro-3-[etil-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropil)sulfamoil]fenilo
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropil)bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió en el ejemplo I19.9 utilizando el mismo intermedio y pirrolidina (3 eq.) como nucleófilo. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 2% hasta 3%.
Rendimiento: 27%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,10 (t, 3H), 1,19-1,47 (m, 5H), 1,64-1,70 (m, 1H), 1,77-1,90 (m, 4H), 2,48-2,51 (dd, 1H), 2,53-2,78 (m, 7H), 3,33-3,37 (dd, 1H), 3,45-3,54 (m, 2H), 3,56 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,87-3,95 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 542/543
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 95,50%
Ejemplo I19.12
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cloro-3-[(2-dietilaminoetil)etilsulfamoil]fenilo
2-cloro-5-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dietilaminoetil)-N-etilbencensulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió en el ejemplo I19.8 utilizando 3,3 eq. de carbonato de potasio y 2 eq. de hidrocloruro de 2-dietilaminoetilcloruro. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un mezcla de MeOH/DCM (10/90).
Rendimiento: 32%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,00 (t, 6H), 1,17 (t, 3H), 1,22-1,48 (m, 5H), 1,61-1,70 (a, 1H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,48-2,53 (q, 4H), 2,59-2,63 (m, 3H), 3,40-3,45 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 514/515
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,34%
Ejemplo I19.13
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cloro-3-[(2-dimetilamino-1-metiletil)etilsulfamoil]fenilo
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilaminometiletil)-N-etilbencensulfonamida (isómero secundario) y
Ejemplo I19.14: R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cloro-3-[(2-dimetilaminopropil)etilsulfamoil]fenilo
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilaminopropil)-N-etilbencensulfonamida (isómero principal)
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I19.8 utilizando 3,3 eq. de carbonato de potasio y 2 eq. de hidrocloruro de 2-dimetilaminoisopropilcloruro. Se obtuvieron dos "isómeros" de esta reacción: el material bruto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (99/1) para producir dos isómeros.
El isómero secundario
Rendimiento: 10%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,20-1,47 (m, 11H), 1,64-1,72 (m, 1H), 1,77-1,86 (m, 4H), 2,10 (s, 6H), 2,23-2,36 (m, 2H), 2,54-2,66 (m, 1H), 3,31-3,39 (m, 1H), 3,42-3,52 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,88-3,93 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 500/501
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,67%
El isómero principal
Rendimiento: 30%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 0,92 (d, 3H), 1,11 (t, 3H), 1,23-1,50 (m, 5H), 1,62-1,70 (m, 1H), 1,79-1,89 (m, 4H), 2,14 (s, 6H), 2,59-2,64 (m, 1H), 2,77-2,86 (m, 1H), 3,33-3,51 (m, 4H), 3,59 (s, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 500/501
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,67%
\newpage
Ejemplo I20
R1 = ciclohexilo, R2 = acetato de metilo, R3 = clorofenilo
Éster metílico del ácido [5-(4-clorofenil)-2-ciclohexilimino-[1,3,4]tiadiazol-3-il]acético
A una disolución del 1,3,4-tiadiazol (7h) apropiado (0,34 mmol, 100 mg) en dioxano anhidro (3 ml) se le añadió un exceso de bromoacetato de metilo (3,4 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 48 h a 90ºC. La mezcla se concentró y se añadió una disolución saturada de K_{2}CO_{3}. La disolución se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de disolvente de ciclohexano/acetato de etilo, para producir 66 mg del producto.
Rendimiento: 52%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,35 (m, 5H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 4H), 2,65 (a, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,67 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 366/368
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,70%
Los compuestos de los siguientes ejemplos se prepararon mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I20 utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
I20.1 [5-(4-clorofenil)-3-ciclopropilmetil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina
I20.2 3-[5-(4-clorofenil)-2-ciclohexilimino-[1,3,4]tiadiazol-3-il]propan-1,2-diol
I20.3 5-(4-clorofenil)-3-(2-dietilaminoetil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina
Ejemplo I21
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = éster metílico del ácido 3-benzoico
Éster metílico del ácido 3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico
A una disolución del 1,3,4-tiadiazol (7h) apropiado (1,86 mmol, 590 mg) preparado mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7g, en dioxano anhidro (20 ml) se le añadió trifluorometansulfonato de metilo (2,79 mmol, 316 \mul) y trietilamina (2,23 mmol, 310 \mul)). La mezcla resultante se agitó durante 7 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el precipitado entonces se vertió en una disolución diluida de NaHCO_{3} y se lavó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para producir 200 mg del producto del título.
Rendimiento: 37%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,35 (m, 5H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,10 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 332,2
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I21.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = ácido 3-benzoico
Ácido 3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico
A una disolución del compuesto I21 (30 mg, 0,09 mmol) en metanol (10 ml) y agua (2,5 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (163 mg, 1,17 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h, se dejó enfriar y se concentró al vacío para producir un material bruto. Este residuo se vertió en agua y la suspensión se neutralizó cuidadosamente con una disolución de HCl (0,1 N) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para producir 10 mg del producto del título.
Rendimiento: 35%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 13,3 (sa, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 318,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,6%
Ejemplo I21.2
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-benzamida
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida
A una disolución del LiOH monohidrato (96 mg, 2,26 mmol) en 1,6 ml de agua se le añadió una disolución de I21 (500 mg, 1,51 mmol) en tetrahidrofurano (THF)/MeOH (50/50) (8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se añadió una disolución de HCl (0,1 N, 38 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h. Después de la destilación del agua, el producto se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío. A una disolución de este material bruto (1,51 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (10 ml) gota a gota y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió una disolución de amoniaco (1 ml al 28%) a una disolución del residuo (150 mg, 0,32 mmol) en THF (2 ml) enfriado hasta 10ºC. Después de 3 h a la temperatura ambiente, la mezcla se concentró hasta la sequedad, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se destilaron a presión reducida. El material sólido blanco se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (eluyendo con diclorometano/metanol 99/1) para producir 14 mg del producto del título.
Rendimiento: 14%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,45 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 317
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I21.3
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-[N-(2-hidroxietil)]benzamida
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-hidroxietil)benzamida
A una disolución del LiOH monohidrato (96 mg, 2,26 mmol) en 1,6 ml de agua se le añadió una disolución de I21 (500 mg, 1,51 mmol) en THF/MeOH (50/50) (8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se añadió una disolución de HCl (0,1 N, 38 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h. Después de la destilación del agua, el producto se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío. A una disolución de este material bruto (1,51 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (10 ml) gota a gota y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida. A una suspensión de este residuo (150 mg, 0,32 mmol) en THF (2 ml) con trietilamina (90 \mul, 0,64 mmol) se le añadió a 0ºC etanolamina (20 \mul, 0,32 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se redujo a la presión del vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 2% para producir 50 mg del producto correcto.
Rendimiento: 43%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,35 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,83 (m, 4H), 2,55-2,75 (m, 1H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 5H), 4,70 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,60 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 361
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,7%
\newpage
Ejemplo I21.4
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-(N-metil)benzamida
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metilbenzamida
A una disolución del LiOH monohidrato (96 mg, 2,26 mmol) en 1,6 ml de agua se le añadió una disolución de I21 (500 mg, 1,51 mmol) en THF/MeOH (50/50) (8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se añadió una disolución de HCl (0,1 N, 38 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h. Después de la destilación del agua, el producto se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío. A una disolución de este material bruto (1,51 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (10 ml) gota a gota y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida. A una suspensión de este residuo (150 mg, 0,32 mmol) en THF (4 ml) con trietilamina (90 \mul, 0,64 mmol) se le añadió a 0ºC hidrocloruro de metilamina (4 mg, 0,64 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua a la mezcla y se basificó con una disolución de NaHCO_{3}, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se redujo a la presión del vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 2% para producir el producto deseado.
Rendimiento: 9%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 7,60 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,55-8,65 (m, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 331
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 96,6%
Ejemplo I22
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3,4-dihidroxifenilo
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencen-1,2-diol; compuesto con ácido trifluorometansulfónico
El compuesto I22 se preparó a partir del 1,3,4-tiadiazol (7g) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18 utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo C).
En este caso concreto, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con dioxano y éter dietílico para producir el compuesto esperado como una sal del ácido trifluorometansulfónico.
Rendimiento: 54,1%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,53 (m, 5H), 1,64-1,69 (a, 1H), 1,78-1,84 (a, 4H), 2,03-2,10 (a, 1H), 3,19-3,27 (a, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 9,55-9,63 (a, 1H), 9,75-9,81 (a, 1H), 9,96-10,3 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 306/307
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,35%
Ejemplo I23
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilo
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2,6-dimetoxifenol
El compuesto I23 se preparó a partir del 1,3,4-tiadiazol (7) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18 utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo C).
En este caso concreto, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con dioxano y éter dietílico para producir el compuesto esperado como una sal del ácido trifluorometansulfónico.
Rendimiento: 13,9%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,12-1,27 (a, 1H), 1,27-1,41 (a, 2H), 1,41-1,54 (a, 2H), 1,63-1,70 (a, 1H), 1,80-1,87 (a, 2H), 2,03-2,11 (a, 2H), 3,17-3,26 (a, 1H), 3,88 (9H, s), 7,06 (s, 2H), 9,38-9,47 (a, 1H), 9,80-9,88 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 350/351
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 96,00%
Los compuestos I23.1 e I23.2 se prepararon mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18 utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo C).
I23.1 6-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)piridin-2-ol
I23.2 5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencen-1,2,3-triol
Ejemplo I24
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 8-hidroxiquinolin-2-ilo
2-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)quinolin-8-ol
El compuesto I24 se preparó a partir del 1,3,4-tiadiazol (7) apropiado (procedimiento descrito en el ejemplo 7d) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18.6. En este caso concreto, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con dioxano y éter dietílico para producir el compuesto esperado como una sal del ácido trifluorometansulfónico.
Rendimiento: 58,1%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,25-1,36 (a, 1H), 1,45-1,67 (a, 4H), 1,74-1,81 (a, 1H), 1,90-1,96 (a, 2H), 2,18-2,22 (a, 2H), 3,40-3,50 (a, 1H), 4,02 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 10,08-10,13 (a, 1H), 10,21-10,28 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 341/342
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 94,88%
Ejemplo I25
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 2-pirazilo
Ciclohexil-(3-metil-5-pirazin-2-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina
El 1,3,4-tiadiazol (7f) (0,770 mmol, 0,200 g) y trifluorometansulfonato de metilo (0,924 mmol, 0,104 ml) se hicieron reaccionar en dioxano (7 ml). El residuo, obtenido después de una basificación hasta pH 9-10 con una disolución saturada de carbonato de potasio, se sometió a una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 10% para producir el producto esperado.
Rendimiento: 0,075 g, 35,37%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,43 (a, 5H), 1,56-1,65 (a, 1H), 1,90-2,00 (a, 4H), 2,63-2,70 (a, 1H), 3,56 (s, 3H), 8,67 (s, 2H), 9,12 (s, 1H).
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,32%
MS (m/z) / M+1 = 276/277
Ejemplo I26
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = (E)-2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)vinilo
5-[(E)-2-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)vinil]-2-metoxifenol
El compuesto I26 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18, utilizando el intermedio apropiado (1,3,4-tiadiazol (7), procedimiento descrito para el intermedio 7d) y los reactivos apropiados. El producto deseado se aisló mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 7%.
Rendimiento: 0,025 g, 24,1%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,36 (a, 6H), 1,52-1,59 (a, 1H), 1,66-1,78 (a, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,70-6,80 (a, 1H), 6,85-6,97 (a, 2H), 6,97-7,07 (a, 2H), 9,04 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 346/347
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,64%
Ejemplo I27
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-metoxi-4-hidroxifenilo
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol
El compuesto I27 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18, utilizando el intermedio apropiado (1,3,4-tiadiazol (7), procedimiento descrito para el intermedio 7d) y los reactivos apropiados. El producto deseado se aisló mediante una cromatografía en gel de sílice (Alltech, 2 g de sílice), eluyendo con ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 4%.
Rendimiento: 0,015 g, 14,2%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,01-1,20 (a, 5H), 1,39-1,44 (a, 1H), 1,53-1,63 (a, 4H), 2,4-2,48 (a, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 6,64 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 9,38-9,43 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 320/321
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,08%
Ejemplo I28
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = quinolin-8-ilo
Ciclohexil-(3-metil-5-quinolin-8-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina
El compuesto I28 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18, utilizando el intermedio apropiado (1,3,4-tiadiazol (7), procedimiento descrito para el intermedio 7b) y los reactivos apropiados. El residuo se sometió a una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene AcOEt al 0% hasta 20%.
Rendimiento: 41%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,95-8,05 (m, 1H), 8,35-8,40 (m, 1H), 8,40-8,45 (m, 1H), 8,20-8,80 (m, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 325,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I29
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-dimetilaminofenilo
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]dimetilamina
El compuesto I29 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18, utilizando el intermedio apropiado (1,3,4-tiadiazol (7), procedimiento descrito para el intermedio 7b) y los reactivos apropiados. El producto se cromatografió en una columna de gel de sílice, utilizando ciclohexano/acetato de etilo con una proporción 8/2 como disolvente.
Rendimiento: 27%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 6,70 (d, 2H), 7,40 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 317,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,5%
\newpage
Ejemplo I30
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-sulfonamidafenilo
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida
El compuesto I30 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18, utilizando el intermedio apropiado (1,3,4-tiadiazol (7), procedimiento descrito para el intermedio 7b) y los reactivos apropiados.
El residuo se sometió a una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene AcOEt al 0% hasta 20%.
Rendimiento: 21%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 7,40 (s, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 353,2
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,5%
Ejemplo I31
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 5-cloroindol-2-ilo
[5-(5-cloro-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina; compuesto con ácido trifluorometansulfónico
El compuesto I31 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18.6, utilizando el intermedio apropiado (1,3,4-tiadiazol (7), procedimiento descrito para el intermedio 7b) y los reactivos apropiados.
En este caso concreto, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con acetato de etilo para producir el compuesto esperado como una sal del ácido trifluorometansulfónico.
Rendimiento: 88%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,55 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 3,10-3,30 (m, 1H), 3,85 (sa, 3H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,75 (sa, 1H), 10 (sa, 1H), 12,40 (sa, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 347,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 95,2%
El compuesto I31.1 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I31 utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
I31.1 2-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenol; compuesto con ácido1,1,1-trifluo-
rometansulfónico
Ejemplo I32
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-hidroxi-4-metoxifenilo
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol; compuesto con ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico
El compuesto I32 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18.6 utilizando el intermedio apropiado (1,3,4-tiadiazol (7), procedimiento descrito en el ejemplo 7b) y los reactivos apropiados.
En este caso concreto, la mezcla se concentró, se filtró y el precipitado se lavó con acetato de etilo para producir el compuesto esperado como una sal del ácido trifluorometansulfónico.
Rendimiento: 69%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,05-1,45 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,8 (2s, 6H), 7,00 (d, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 9,60 (sa, 1H), 9,75 (sa, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 320,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98%
Ejemplo I33
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-hidroxifenilo
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenol; compuesto con ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico
El compuesto I33 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18.6 utilizando el intermedio apropiado (1,3,4-tiadiazol (7), procedimiento descrito en el ejemplo 7b) y los reactivos apropiados.
En este caso concreto, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con acetato de etilo para producir el compuesto esperado como una sal del ácido trifluorometansulfónico.
Rendimiento: 95%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,05-1,45 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 9,70 (da, 1H), 10,25 (da, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 290,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 95,6%
Ejemplo I34
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3,4-dimetoxifenilo
Ciclohexil-[5-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina
El compuesto I34 se preparó a partir del 1,3,4-tiadiazol (7) apropiado mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I17 (protocolo C) utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
El producto deseado se aisló mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 20%.
Rendimiento: 28%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,30 (m, 5H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 4H), 2,45-2,60 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,70 (2s, 6H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,10 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 334,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,2%
Ejemplo I35
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-bromo-4-metoxifenilo
[5-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina
El compuesto I35 se preparó a partir del 1,3,4-tiadiazol (7e) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I17 (protocolo C) utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
El producto deseado se aisló mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 15%.
Rendimiento: 13%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,35 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,85 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 384,2
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 95%
Los compuestos de los siguientes ejemplos se prepararon mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I35 utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
I35.1 ciclohexil-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina
I35.2 ciclohexil-(3-metil-5-fenil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina
Ejemplo I36
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-hidroxifenilo
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenol
El compuesto I36 se preparó a partir del 1,3,4-tiadiazol apropiado (7) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I17 (protocolo C) utilizando los intermedios y reactivos apropiados. El producto se cromatografió en una columna de gel de sílice, utilizando un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo.
Rendimiento: 14%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 9,75 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 290,29
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 93,9%
Ejemplo I37
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = éster metílico del ácido 4-benzoico
Éster metílico del ácido 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico
El compuesto I37 se preparó a partir del 1,3,4-tiadiazol apropiado (7) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I17 (protocolo C) utilizando los intermedios y reactivos apropiados. El producto se cromatografió en una columna de gel de sílice, utilizando un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo.
Rendimiento: 47%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 4H), 2,50-2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,70 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 332,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I37.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = ácido 4-benzoico
Ácido 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico
A una disolución del 1,3,4-tiadiazol I37 (80 mg, 0,24 mmol) en metanol (10 ml) y agua (2,5 ml) se le añadió K_{2}CO_{3}(434 mg, 3,14 mmol). La mezcla se calentó a 65ºC durante 3 h y después a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró mediante destilación a presión reducida para producir un material bruto. Este residuo se vertió en agua, la suspensión se neutralizó cuidadosamente con una disolución de HCl (0,1 N) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para producir 40 mg del producto del título.
Rendimiento: 52%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,75 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 13,15 (sa, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 318,4
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I37.2
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = ácido fenil-4-hidroxámico
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-hidroxibenzamida
A una disolución del LiOH monohidrato (37 mg, 0,75 mmol) en 0,8 ml de agua se le añadió una disolución del compuesto I37 (250 mg, 0,75 mmol) en THF/MeOH (50/50) (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (2 ml) y se añadió una disolución de HCl (0,1 N, 15 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 min. Después de la destilación del agua, el producto bruto se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío. A una disolución de 75 mg (0,19 mmol) de este material bruto en tolueno (1 ml) se le añadió una gota de piridina y cloruro de tionilo (70 \mul) y se hizo reaccionar a reflujo durante 4 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. A una disolución de este residuo en THF anhidro se le añadió O-(trimetilsilil)hidroxilamina (230 \mul, 0,47 mmol) con tamices moleculares (3A) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Después de una filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se trató con una disolución de HCl 1 M, se agitó a temperatura ambiente y después se basificó con una disolución de NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto del título se aisló mediante HPLC preparativa en fase inversa (HYPERSYL C18), eluyendo con agua que contiene acetonitrilo al 5% hasta 95% durante 20 min.
Rendimiento: 12 mg, 20%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 333,2
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 94,9%
Ejemplo I37.3
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
A una disolución del LiOH monohidrato (126 mg, 3,0 mmol) en 0,8 ml de agua se le añadió una disolución de I37 (1,0 g, 3 mmol) en THF/MeOH (50/50) (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (8 ml) y se añadió una disolución de HCl (0,1 N, 60 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 min. Después de la destilación del agua, el producto bruto se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío. A una disolución de 120 mg (0,3 mmol) de este material bruto en 2 ml de tolueno se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió una disolución de amoniaco (1 ml al 28%) a una disolución del residuo en THF (2 ml) enfriada hasta 10ºC. Después de dejarla en reposo durante 5 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró hasta la sequedad, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se destilaron a presión reducida. El material sólido blanco se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (eluyendo con diclorometano) para producir 64 mg del producto del título.
Rendimiento: 67%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,45 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,45 (sa, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,05 (sa, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 317,35
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,3%
\newpage
Ejemplo I37.4
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
Sal hidrocloruro de la 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
A una disolución del LiOH monohidrato (187 mg, 4,5 mmol) en 0,8 ml de agua se le añadió una disolución del compuesto I37 (250 mg, 0,75 mmol) en THF/MeOH (50/50) (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (2 ml) y se añadió una disolución de HCl 0,1 M para alcanzar un pH 6-7. Después de la destilación del agua, el material bruto se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío. Se añadió una resina de tipo morfolina (180 mg, 0,62 mmol) a una disolución de 450 mg (0,62 mmol) de este material bruto en 15 ml de THF enfriado hasta -15ºC. Después se añadió cloroformiato de isobutilo (105 \mul, 0,8 mmol) y la mezcla se agitó a -15ºC durante 1 h 30 min, antes de la adición de una suspensión de amino-1H-tetrazol (80 mg, 0,74 mmol) en THF (10 ml). Se dejó la mezcla de reacción en reposo durante la noche a temperatura ambiente y la mezcla se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se concentró hasta la sequedad, y se purificó mediante una HPLC preparativa en fase inversa C18 (HYPERSYL), eluyendo con agua que contiene acetonitrilo al 5% hasta 95% durante 20 min, para producir 10 mg del producto del título. El compuesto se trató con una disolución de etanol/HCl para producir la correspondiente sal hidrocloruro.
Rendimiento: 4%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-2,15 (m, 10H), 3,10-3,10 (m, 1H), 4,00 (sa, 3H), 8,10 (da, 2H), 8,35 (da, 2H), 12,70 (sa, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 385,46
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I37.5
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(N-quinolin-8-il)benzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-quinolin-8-ilbenzamida
A una disolución del LiOH monohidrato (794 mg, 19 mmol) en 18 ml de agua se le añadió una disolución de I37 (5,7 g, 17,2 mmol) en THF/MeOH (50/50) (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se añadió una disolución de HCl (0,1 N, 361 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 h 30 min. Después de la destilación del agua, el producto bruto se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío. A una suspensión de 200 mg (0,5 mmol) de este material bruto en CH_{2}Cl_{2}/DMF (50/50) (6 ml) se le añadió resina de ciclocarbodiimida-N-metilo (1,03 g, 1,5 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (14 mg, 0,1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (175 \mul, 1 mmol), 8-aminoquinoleína (145 mg, 1 mmol), tamices moleculares (3A) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Después de una filtración, se añadió resina de isocianato de metilo (1 g, 1 mmol) al filtrado y la mezcla se agitó durante 24 h más a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 20% para producir 10 mg del producto del título.
Rendimiento: 4,5%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,40 (m, 5H), 1,60-1,65 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 4H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,65-7,75 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,5 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,00 (d, 1H), 10,70 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 444,13
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 96,4%
Ejemplo I37.6
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzamida
A una disolución del LiOH monohidrato (794 mg, 19 mmol) en 18 ml de agua se le añadió una disolución de I37 (5,7 g, 17,2 mmol) en THF/MeOH (50/50) (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (2 ml) y se añadió una disolución de HCl (0,1 N, 361 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 h 30 min. Después de la destilación del agua, el producto bruto se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío. A una suspensión de 200 mg (0,5 mmol) de este material bruto en CH_{2}Cl_{2}/DMF (50/50) (6 ml) se le añadió resina de ciclocarbodiimida-N-metilo (1,03 g, 1,5 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (14 mg, 0,1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (260 \mul, 1,5 mmol), monohidrocloruro de 3-amino-2,6-dimetoxipiridina (190 mg, 1 mmol), tamices moleculares (3A) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Después de una filtración, se añadió resina de isocianato de metilo (1 g, 1 mmol) al filtrado y la mezcla se agitó durante 24 h más a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 20% para producir 60 mg del producto del título.
Rendimiento: 26%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,35 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 3H), 8,00 (d, 2H), 9,65 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 454
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I37.7
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-N-isopropilbenzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isopropilbenzamida
A una disolución del LiOH monohidrato (794 mg, 19 mmol) en 18 ml de agua se le añadió una disolución de I37 (5,7 g, 17,2 mmol) en THF/MeOH (50/50) (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (2 ml) y se añadió una disolución de HCl (0,1 N, 361 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 h 30 min. Después de la destilación del agua, el producto bruto se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío. A una suspensión de 200 mg (0,5 mmol) de este material bruto en CH_{2}Cl_{2}/DMF (50/50) (6 ml) se le añadió resina de ciclocarbodiimida-N-metilo (1,03 g, 1,5 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (15 mg, 0,1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (175 \mul, 1 mmol), isopropilamina (85 \mul, 1 mmol), tamices moleculares (3A) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Después de una filtración, se añadió resina de isocianato de metilo (1 g, 1 mmol) al filtrado y la mezcla se agitó durante 24 h más a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 20% para producir 40 mg del producto del título.
Rendimiento: 22%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 11H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,05-4,15 (m, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,30 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 359
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I37.8
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-N-etilbenzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etilbenzamida
A una disolución de etilamina 2 M (1,8 ml, 3,6 mmol) en dicloroetano (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le añadió trimetilaluminio 2 M (1,8 ml, 3,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después se añadió una disolución del compuesto I37 (180 mg, 0,54 mmol) en dicloroetano (5 ml) y se dejó la mezcla de reacción en agitación durante 48 h a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de etilamina 2 M (0,8 ml, 1,6 mmol) y de trimetilaluminio 2 M (0,8 ml, 1,6 mmol) para que la reacción se completase, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h más. La mezcla se diluyó con 50 ml de diclorometano y 30 ml de agua, se agitó durante 2 h y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua, salmuera, y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía de elución rápida, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 20% para producir 60 mg del producto del título.
Rendimiento: 32%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20 (t, 3H), 1,20-1,50 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 7,90 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,65 (m, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 344,7
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I37.8-1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)fenilo
Ciclohexil-{5-[4-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}amina
A una disolución de I37.8 (0,29 mmol, 100 mg) en acetonitrilo (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le añadió azida de sodio (0,44 mmol, 28 mg) y anhídrido trifluorometansulfónico (0,44 mmol, 73 \mul). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se añadió una disolución saturada de NaHCO_{3} hasta pH 7. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol, después mediante HPLC (columna C_{18}-HYPERSYL), eluyendo con agua que contiene acetonitrilo al 5% hasta 95% durante 20 min para producir el producto del título.
Rendimiento: 9%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,40 (m, 5H), 1,47 (t, 3H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,82 (m, 4H), 2,50-2,55 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 4,52 (q, 2H), 7,85-7,90 (m, 4H).
MS (m/z) / M+1 = 370
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 96,8%
Ejemplo I37.9
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida
A una disolución de N,N-dimetiletilendiamina (335 \mul, 3 mmol) en dicloroetano (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le añadió trimetilaluminio 2 M (1,5 ml, 3 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h 30 min. Después se añadió una disolución del compuesto I37 (180 mg, 0,54 mmol) en dicloroetano (5 ml) y se dejó la mezcla de reacción en agitación durante 24 h a temperatura ambiente, y durante 24 h a 45ºC. La mezcla se diluyó con 10 ml de diclorometano y 20 ml de agua, se agitó durante 1 h 30 min, y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua, salmuera, y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5% para producir 140 mg del producto del título.
Rendimiento: 60%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,25 (s, 6H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,50 (m, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 388
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,4%
Ejemplo I37.10
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-N-piridin-4-ilmetilbenzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetilbenzamida
A una disolución del LiOH monohidrato (794 mg, 19 mmol) en 18 ml de agua se le añadió una disolución de I37 (5,7 g, 17,2 mmol) en THF/MeOH (50/50) (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se añadió una disolución de HCl (0,1 N, 361 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 h 30 min. Después de la destilación del agua, el producto bruto se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío. A una suspensión de 200 mg (0,5 mmol) del material bruto en CH_{2}Cl_{2}/DMF (50/50) (6 ml) se le añadió resina de ciclocarbodiimida-N-metilo (1,03 g, 1,5 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'.N'-tetrametiluronio (38 mg, 0,1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (175 \mul, 1 mmol), 4-picolilamina (105 \mul, 1 mmol), tamices moleculares (3A) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Esta mezcla se filtró, y en la capa orgánica se añadio resina de isocianato de metilo (1 g, 1 mmol) y se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Después de una filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El sólido se vertió en agua y la mezcla se agitó durante 1 h, antes de una extracción con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5% para producir 30 mg del producto del título.
Rendimiento: 15%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,75 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,50 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,50 (d, 2H), 9,25 (m, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 408
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,7%
Ejemplo I37.11
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida
A una disolución de I37.1 (0,5 mmol, 200 mg) en DMF (2,5 ml) se le añadió etildiisopropilamina (1,6 mmol, 190 \mul), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (0,6 mmol, 265 mg), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,25 mmol, 34 mg) y 1-metil-4-(metilamino)piperidina (0,6 mmol, 87 \mul), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se destiló a presión reducida, y el residuo se vertió en agua, antes de una extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, y después con una disolución saturada de NaHCO_{3}, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 15% para producir el producto deseado.
Rendimiento: 93,5%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,23-1,45 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,68-1,85 (m, 6H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,23-2,44 (m, 5H), 2.55-2,65 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,85-4,03 (m, 1H), 7,48 (dd, 2H), 7,70 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 428
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,4%
Ejemplo I37.12
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-N-isobutilbenzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isobutilbenzamida
A una disolución de I37.1 (0,5 mmol, 200 mg) en DMF (2,5 ml) se le añadió etildiisopropilamina (1,6 mmol, 190 \mul), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (0,6 mmol, 265 mg), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,25 mmol, 34 mg) e isobutilamina (2,3 mmol, 80 \mul), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se destiló, y el residuo se vertió en agua, antes de una extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, una disolución saturada de NaHCO_{3}, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el producto deseado.
Rendimiento: 86%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 0,90 (d, 6H), 1,20-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,72-1,90 (m, 5H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,10 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 7,72 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H), 8,55 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 373
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,4%
Ejemplo I37.13
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-N-metilbenzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metilbenzamida
A una disolución de I37.1 (4,25 mmol, 1,7 g) en DMF (20,5 ml) se le añadió N-etildiisopropilamina-N,N-diisopropiletilamina (13,6 mmol, 1,615 ml), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (5,1 mmol, 2,265 g), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (2,125 mmol, 290 mg) y una disolución de metilamina 2 N en metanol (5,1 mmol, 3,55 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se redujo a presión reducida, y se extrajo con diclorometano en agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se redujo a la presión del vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 4%, para producir un residuo que se agitó en éter dietílico durante una hora. El precipitado se filtró y se secó al vacío sobre P_{2}O_{5} para producir 550 mg del producto deseado.
Rendimiento: 44%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,18-1,45 (m, 5H), 1,55-1,68 (m, 1H), 1,68-1,83 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,80 (d, 3H), 3,55 (s, 3H), 7,82 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H), 8,55 (q, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 331
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I37.13-1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilbenzamida
4-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilbenzamida
A una suspensión de I37.13 (0,3 mmol, 100 mg) en dimetilformamida (1 ml) se le añadió hidruro de sodio en una dispersión al 60% en aceite mineral (0,6 mmol, 24 mg), hidrocloruro de 2-dimetilaminoetilcloruro (0,36 mmol, 52 mg) y K_{2}CO_{3} (0,36 mmol, 50 mg). La mezcla se agitó durante la noche a 40ºC. Entonces se añadió terc-butóxido de potasio (0,18 mmol, 20 mg) y la mezcla se agitó durante 24 h. Se añadió hidrocloruro de 2-dimetilaminoetilcloruro (0,18 mmol, 26 mg) y K_{2}CO_{3} (0,18 mmol, 25 mg), y se calentó hasta 40ºC durante la noche. La mezcla se redujo a la presión del vacío para producir un residuo que se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 6% para producir el producto del título.
Rendimiento: 16%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,42 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,88-3,02 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 7,45 (dd, 2H), 7,70 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 402
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,8%
Ejemplo I37.14
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(3-hidroximetilpiperidin-1-carbonil)fenilo
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-1-(3-hidroximetilpiperidin-1-il)metanona
El compuesto I37.14 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I37.1 como material de partida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5% para producir el producto del título.
Rendimiento: 34%
RMN de ^{1}H (350 K, 400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,50 (m, 7H), 1,50-1,70 (m, 3H), 1,70-1,85 (m, 5H), 2,63-2,78 (m, 2H), 2,88-2,98 (m, 1H), 3,18-3,28 (m, 1H), 3,28-3,38 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,75-4,10 (m, 2H), 4,18-4,28 (m, 1H), 7,45 (dd, 2H), 7,68 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 415
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 95,4%
Ejemplo I37.15
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-{N-[(S)-1-terc-butoxicarbonil-2-(4-hidroxifenil)etil]}benzamida
Éster terc-butílico del ácido 2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]-3-(4-hidroxifenil)propiónico
El compuesto I37.15 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I37.1 como material de partida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 2%, y después el producto se lavó con agua, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se redujo a presión reducida para producir el producto del título.
Rendimiento: 70%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,40 (m, 14H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,91-3,01 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 4,45-4,51 (m, 1H), 6,65 (dd, 2H), 7,08 (dd, 2H), 7,71 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H), 8,75 (d, 1H), 9,15 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 537
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 96,3%
Ejemplo I37.15-a
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-[N-((S)-1-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etil)]benzamida
Ácido (S)-2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]-3-(4-hidroxifenil)propiónico; compuesto con ácido 2,2,2-trifluoroacético
A una disolución de I37.15 (0,186 mmol, 100 mg) en diclorometano (1,5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (4,4 mmol, 378 \mul) y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 10%, para producir 60 mg del producto del título.
Rendimiento: 54%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,12-1,52 (m, 5H), 1,58-1,68 (m, 1H), 1,73-1,85 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,88-3,11 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,48-4,60 (m, 1H), 6,62 (dd, 2H), 7,08 (dd, 2H), 7,85 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 9,15 (s, 1H), 12,75 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 481
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98%
Ejemplo I37.16
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(N-((S)-1-terc-butoxicarbonil)etil)benzamida
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]propiónico
El compuesto I37.16 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I37.1 como material de partida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 2%, y el producto se lavó con agua, se filtró y se secó a la presión del vacío con P_{2}O_{5} para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 65%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,40 (m, 17H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,82 (m, 4H), 2,58-2,68 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,35 (q, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,75 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 445
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,3%
Ejemplo I37.16-a
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(N-((S)-1-carboxi)etil)benzamida
Ácido (S)-2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]propiónico; compuesto con ácido 2,2,2-trifluoroacético
A una disolución de I37.16 (0,225 mmol, 100 mg) en diclorometano (1 ml) a 0ºC se le añadió ácido trifluoroacético (5,85 mmol, 457 \mul) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5%, para producir 40 mg del producto del título.
Rendimiento: 35%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,48 (m, 8H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,81 (m, 2H), 1,81-2,00 (m, 2H), 2,89-3,05 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,44 (q, 1H), 7,87 (dd, 2H), 8,03 (dd, 2H), 8,82 (d, 1H), 12,57 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 388/389
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,9%
Ejemplo I37.17
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-carbonil)fenilo
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)metanona
El compuesto I37.17 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I37.1 como material de partida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5%, y después el producto se lavó con agua, se filtró y se secó a presión reducida con P_{2}O_{5} para producir el producto deseado.
Rendimiento: 82%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,48 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-2,00 (m, 4H), 2,62-2,92 (m, 1H), 3,35-3,87 (m, 11H), 6,67 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,45-7,63 (m, 3H), 7,78 (dd, 2H), 8,12 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 463
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I37.18
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-carbonil]fenilo
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]metanona
El compuesto I37.18 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I37.1 como material de partida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5%, y después el producto se lavó con agua, se filtró y se secó a presión reducida con P_{2}O_{5} para producir el producto deseado.
Rendimiento: 31%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,65-1,86 (m, 4H), 2,56-2,70 (m, 1H), 2,96-3,10 (m, 4H), 3,37-3,85 (m, 7H), 6,67 (dd, 1H), 6,92-7,12 (m, 4H), 7,51 (dd, 2H), 7,71 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 480
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,6%
Ejemplo I37.19
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-[N-(3,4,5-trimetoxibencil)]benzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)benzamida
El compuesto I37.19 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I37.1 como material de partida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 30%, para producir un producto que se lavó con agua, se filtró y se secó a presión reducida con P_{2}O_{5} para producir el producto deseado.
Rendimiento: 52%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,19-1,42 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,71-1,88 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,50-3,55 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 4,42 (d, 2H), 6,65 (s, 4H), 7,70-7,80 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 9,10 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 497
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,5%
Ejemplo I37.20
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-carbonil)fenilo
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)metanona
El compuesto I37.20 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I37.1 como material de partida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 1%, para producir un producto que se lavó con agua, se filtró y se secó a presión reducida con P_{2}O_{5} para producir el producto deseado.
Rendimiento: 4%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,41 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,68-1,75 (m, 4H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,00-3,90 (m, 11H), 6,65 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,50 (dd, 2H), 8,38 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 464
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97%
Ejemplo I37.21
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenilo
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona
El compuesto I37.21 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I37.1 como material de partida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 10%, para producir un producto que se lavó con agua, se filtró y se secó a presión reducida con P_{2}O_{5} para producir el producto deseado.
Rendimiento: 55%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,18-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,69-1,81 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,33-2,52 (m, 4H), 2,59-2,69 (m, 1H), 3,25-3,45 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,55-3,70 (m, 2H), 7,78 (dd, 2H), 7,71 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 400
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,6%
Ejemplo I37.22
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-[N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)]benzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]benzamida
El compuesto I37.22 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I37.1 como material de partida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 10%, para producir un producto que se agitó en éter dietílico, se filtró y se secó a presión reducida con P_{2}O_{5} para producir el producto deseado.
Rendimiento: 3,5%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,50 (m, 5H), 1,60-2,05 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 2,48-2,85 (m, 11H), 3,52-3,64 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 7,68 (dd, 2H), 7,87 (dd, 2H), 8,00-8,08 (m, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 457
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,2%
\newpage
Ejemplo I37.23
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-N-[(1-etilpirrolidin-2-ilmetil)benzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(1-etilpirrolidin-2-ilmetil)benzamida
A una disolución de 2-(aminometil)-1-etilpirrolidina (7,5 mmol, 967 mg) en dicloroetano (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota trimetilaluminio 2 N en tolueno (7,5 mmol, 3,8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces se añadió una disolución del compuesto I37 (1,5 mmol, 500 mg) en dicloroetano (10 ml) y se continuó la agitación a 65ºC durante la noche. Se añadieron, a temperatura ambiente, diclorometano (30 ml) y agua (50 ml), y la mezcla se agitó durante varias horas. La mezcla se filtró a través de Celite, se extrajo con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 10% para producir el producto deseado.
Rendimiento: 79%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,05 (t, 3H), 1,20-1,42 (m, 5H), 1,55-1,70 (m, 4H), 1,70-1,85 (m, 5H), 2,10-2,18 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 2H) 2,80-2,90 (m, 1H), 3,00-3,12 (m, 2H), 3,39-3,49 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,71 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H), 8,49 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 428
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,2%
Ejemplo I37.24
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-N-[(1-piridin-3-ilmetil)benzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-3-ilmetilbenzamida
El compuesto I37.24 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I37.23, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (I37 y 2-(aminoetil)piridina)).
El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 8%, para producir el producto deseado.
Rendimiento: 34%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,42 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,50 (d, 2H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,70-7,80 (m, 3H), 8,00 (dd, 2H), 8,45-8,50 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,30 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 408
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,6%
Ejemplo I37.25
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(N-bencil)benzamida
N-bencil-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida
El compuesto I37.25 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I37.23, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (I37 y bencilamina).
El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 2%, para producir el producto deseado.
Rendimiento: 34%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,65-1,85 (m, 4H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,48 (d, 2H), 7,19-7,39 (m, 5H), 7,72 (dd, 2H), 7,98 (dd, 2H), 9,13 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 407
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,2%
Ejemplo I37.26
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-[N-(1-bencilpiperidin-4-il)]benzamida
N-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida
El compuesto I37.26 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I37.23, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (I37 y 4-amino-1-bencilpiperidina).
El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 8%, para producir el producto deseado.
Rendimiento: 50%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,53-1,65 (m, 3H), 1,70-1,83 (m, 6H), 1,97-2,07 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,70-3,85 (m, 1H), 7,22-7,35 (m, 5H), 7,70 (dd, 2H), 7,93 (dd, 2H), 8,35 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 490
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 96,4%
Ejemplo I37.27
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-[N-(2-etil-2H-pirazol-3-il)]benzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-etil-2H-pirazol-3-il)benzamida
El compuesto I37.27 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I37.23, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (I37 y 5-amino-1-etilpirazol).
El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 6%, y después el sólido se agitó en éter dietílico durante 15 min, se filtró y se secó a presión reducida para producir el producto del título.
Rendimiento: 26%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,45 (m, 8H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,75-1,87 (m, 4H), 2,63-2,73 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 6,25 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,83 (dd, 2H), 8,10 (dd, 2H), 10,40 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 411
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,7%
Ejemplo I37.28
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(2-morfolin-4-iletil)benzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida
El compuesto I37.28 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I37.23, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (I37 y N-(2-aminoetil)morfolina).
El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 6%, y después el sólido se agitó en éter dietílico durante 15 min, se filtró y se secó a presión reducida para producir el producto del título.
Rendimiento: 21%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,63 (m, 1H), 1,70-1,83 (m, 5H), 2,35-2,50 (m, 6H), 2,57-2,67 (m, 1H), 3,38 (q, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,52-3,57 (m, 4H), 7,80 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H), 8,50 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 430
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
\newpage
Ejemplo I37.28-1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-[(N-ciano-N'-etilmorfolin)carboximidamina]fenilo
5-(4-((N-ciano-N'-etilmorfolin)carboximidamida)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina
A una disolución de I37.28 (2,33 mmol, 1 g) en tolueno (15 ml) se le añadió reactivo de Lawesson (4,65 mmol, 1,88 g) y la mezcla se agitó durante la noche a reflujo. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con una disolución de HCl al 5% (3,5 ml), y después se basificó con un disolución de NaHCO_{3}. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)tiobenzamida.
Rendimiento: 56%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,83 (m, 4H), 2,60-2,75 (m, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,55-3,63 (m, 4H), 3,78 (t, 2H), 3,80-3,90 (m, 2H), 7,70 (dd, 2H), 7,82 (dd, 2H), 10,28 (t, 1H).
A una disolución de 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)tiobenzamida (1,12 mmol, 500 mg) en THF (20 ml) se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,12 mmol, 44 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante una hora. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se añadió yoduro de metilo (1,35 mmol, 84 \mul) y la mezcla se calentó durante 4 horas a reflujo y después durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar un material bruto que se solubilizó en etanol (50 ml). A esta disolución se le añadió cianamida (1,8 mmol, 75 mg) y trietilamina (0,9 mmol, 125 \mul) y la mezcla se agitó durante 2 días a reflujo. Se añadió cloruro de mercurio(II) (1,68 mmol, 457 mg) y cianamida (2,35 mmol, 100 mg) y la reacción se dejo en agitación durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó en acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5% para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 17%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,18-1,42 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,55-3,65 (m, 4H), 7,68 (dd, 2H), 7,52 (dd, 2H), 9,15 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 454
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 95%
Ejemplo I37.29
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida
El compuesto I37.29 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I37.23, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (I37 y 1-(2-aminoetil)pirrolidina).
El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 14%, para producir el producto del título.
Rendimiento: 26%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,45 (m, 5H), 1,60-1,87 (m, 9H), 2,45-2,70 (m, 7H), 3,25-3,45 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 7,73 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,55 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 414
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
\newpage
Protocolo D
18
Ejemplo I: Protocolo D
Ejemplo I15
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-metilsulfonilfenilo
Ciclohexil-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina
A una mezcla de ácido 4-metilsulfonilbenzoico (2,5 mmol, 500 mg) y 2-metiltiosemicarbazida (5a) (2,5 mmol, 468 mg) en dioxano anhidro (5 ml) a 65ºC, se le añadió POCl_{3} (3 mmol, 280 \mul), y la mezcla se calentó a 95ºC durante 5 horas. El disolvente se retiró mediante destilación a presión reducida para producir un material bruto que se basificó a pH 8-7 con una disolución de saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para producir un residuo que se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo, terminando con una proporción 80/20) para producir 230 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 26%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,25-1,45 (m, 5H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 4H), 1,70-1,80 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 8,05 (dd, 4H).
MS (m/z) / M+1 = 352,2
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 95,3%
Los compuestos de los siguientes ejemplos se prepararon mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I15 utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
I15.1 [3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]dimetilamina
I15.2 ciclohexil-[5-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina
Ejemplo I38
R1 = ciclohexilo, R2 = Me, R3 = 3-piridilo
Ciclohexil-(3-metil-5-piridin-3-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina
El compuesto I38 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I15 (protocolo D), utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
El producto del título se aisló mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 10%.
Rendimiento: 0,06 g, 13,5%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,44 (m, 5H), 1,59-1,64 (a, 1H), 1,73-1,83 (a, 4H), 2,61-2,70 (a, 1H), 3,54 (s, 3H), 7,50-7,53 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,63-8,67 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 275/276
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 95,87%
Ejemplo I39
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-sulfamoilfenilo
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida
El compuesto I39 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I15 (protocolo D), utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
El producto del título se aisló mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5%.
Rendimiento: 8,0%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,18-1,41 (m, 5H), 1,58-1,63 (m, 1H), 1,73-1,84 (m, 4H), 2,60-2,67 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 7,48 (s, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,82-7,90 (m, 2H), 8,12 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 353/354
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,55%
Ejemplo I40
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = benzo[1,3]dioxol-5-ilo
(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)ciclohexilamina
El compuesto I40 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I15 (protocolo D), utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
El producto del título se aisló mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 15%.
Rendimiento: 27%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,45 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 318
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I41
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3,4,5-trimetoxifenilo
Ciclohexil-[3-metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina
El compuesto I41 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I15 (protocolo D), utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
El producto del título se aisló mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con heptano que contiene éter dietílico al 0% hasta 20%.
Rendimiento: 26%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,50 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,65-2,70 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 6,90 (s, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 364,49
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
\newpage
Ejemplo I: Protocolo A
Ejemplo I42
R1 = ciclopentilo, R2 = metilo, R3 = 4-cianofenilo
4-(5-ciclopentilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo
A una suspensión del perclorato de 1,3,4-tiadiazolio (3c) (0,86 mmol, 300 mg) en etanol (20 ml), se añadieron ciclopentilamina (1,03 mmol, 102 \mul) y trietilamina (1,03 mmol, 264 \mul), y la mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró mediante destilación del disolvente, y el material bruto se solubilizó en acetato de etilo. Las sales inorgánicas se eliminaron mediante extracción con agua. La capa orgánica se lavó con agua y una disolución de NaCl, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para producir un residuo que se cromatografió en una columna de gel de sílice (utilizando un gradiente de disolvente de acetato de etilo/ciclohexano, comenzando con una proporción 0/100 hasta 20/80) para aislar 210 mg del producto puro.
Rendimiento: 85,7%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,40-1,95 (m, 8H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 285
Ejemplo I43
R1 = cicloheptilo, R2 = metilo, R3 = 4-cianofenilo
4-(5-cicloheptilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo
El compuesto I43 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I42, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo A). El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 20%.
Rendimiento: 70,6%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,40-1,85 (m, 12H), 2,75-2,85 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 313
Ejemplo I44
R1 = 4-fluorofenilo, R2 = metilo, R3 = 4-cianofenilo
4-[5-(4-fluorofenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo
El compuesto I44 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I42, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo A). El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 20%.
Rendimiento: 71,1%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,72 (s, 3H), 7,03-7,10 (m, 2H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,83 (dd, 2H), 7,93 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 311
Ejemplo I45
R1 = 3-fenol, R2 = metilo, R3 = 4-cianofenilo
4-[5-(3-hidroxifenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo
El compuesto I45 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I42, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo A). El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 20%.
Rendimiento: 99%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,70 (s, 3H), 6,41-6,55 (m, 3H), 7,15 (t, 1H), 7,82 (dd, 2H), 7,91 (dd, 2H), 9,42 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 309
Ejemplo I46
R1 = ácido 4-fluoro-3-benzoico, R2 = metilo, R3 = 4-cianofenilo
Ácido 5-[5-(4-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluorobenzoico
El compuesto I46 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I42, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo A). En este caso concreto, el residuo se precipitó en acetato de etilo para producir el producto puro.
Rendimiento: 65,5%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,74 (s, 3H), 7,24-7,37 (m, 3H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,94 (dd, 2H), 13,31 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 355
Ejemplo I47
R1 = 4-metilciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cianofenilo
I47-a: 4-[4-metil-5-(cis-4-metilciclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo I47-b: 4-[4-metil-5-(trans-4-metilciclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo
El compuesto I47 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I42, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo A). El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 20%, para producir los isómeros cis y trans.
Rendimiento: 68,6%
Compuesto cis: 147a
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 0,92 (d, 3H), 1,38-1,68 (m, 9H), 2,85-2,92 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 313
Compuesto trans: 147b
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 0,88 (d, 3H), 0,94-1,09 (m, 2H), 1,30-1,45 (m, 3H), 1,64-1,83 (m, 4H), 2,48-2,60 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 313
Ejemplo I48
R1 = trans-4-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cianofenilo
4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo
El compuesto I48 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I42, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo A), utilizando 0,86 mmol de tiadiazolio, un exceso de hidrocloruro de trans-4-aminociclohexanol (7,7 mmol) y 8,6 mmol de trietilamina. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 30%.
Rendimiento: 74%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,18-1,42 (m, 4H), 1,73-1,89 (m, 4H), 2,52-2,62 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 315
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I49
R1 = exo-2-norbornilo, R2 = metilo, R3 = 4-cianofenilo
4-[5-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo
El compuesto I49 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I48, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo A). El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 8%.
Rendimiento: 64%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,20 (m, 3H), 1,26-1,35 (m, 1H), 1,40-1,53 (m, 2H), 1,56-1,61 (m, 1H), 1,70-1,79 (m, 1H), 2,09-2,14 (m, 1H), 2,24-2,29 (m, 1H), 2,71-2,78 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,91 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 311
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,2%
Ejemplo I50
R1 = (1R*,2R*)-2-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cianofenilo
4-[5-((1R*,2R*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo
El compuesto I50 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I48, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo A). El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 50%.
Rendimiento: 74%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,58-1,75 (m, 3H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,38-2,49 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 315
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I51
R1 = (1R*,2S*)-2-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cianofenilo
4-[5-((1R*,2S*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo
El compuesto I51 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I42, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo A). Se añadió perclorato de 1,3,4-tiadiazolio (0,287 mmol, 100 mg) en etanol (6 ml), hidrocloruro de cis-2-aminociclohexanol (2,58 mmol, 390 mg) y trietilamina (2,87 mmol, 400 \mul). El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 30%.
Rendimiento: 72%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,80 (m, 8H), 2,83-2,97 (m, 1H), 3,52-3,70 (m, 4H), 4,10-4,20 (m, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,94 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 315
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,7%
\newpage
Ejemplos I52-a e I52-b
R1 = 3-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cianofenilo
I52-a: 4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo I52-b: 4-[5-((1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo
Los compuestos I52-a e I53-b se prepararon mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I42, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo A). Una mezcla del perclorato de 1,3,4-tiadiazolio (3c) (3,5 mmol, 1,22 g) en etanol (80 ml), 3-aminociclohexanol racémico (4,2 mmol, 485 mg) y trietilamina (4,2 mmol, 587 \mul) se agitó a reflujo durante 4 h. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 60%, para producir 120 mg del isómero trans y 260 mg del isómero cis.
Isómero 1R*,3R* (152a)
Rendimiento: 11%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,35-1,50 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 6H), 3,04-3,12 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,88-3,96 (m, 1H), 4,44 (d, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,94 (dd, 2H).
Isómero 1R*,3S* (152b)
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,03-1,30 (m, 4H), 1,64-1,78 (m, 2H), 1,78-1,87 (m, 1H), 1,98-2,04 (m, 1H), 2,58-2,70 (m, 1H), 3,40-3,58 (m, 4H), 4,61 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,07 (s, 1H).
Ejemplo I53
R1 = (1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(metilsulfonil)fenilo
(1R*,3R*)-3-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol
El compuesto I53 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I42, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo A). Una mezcla del perclorato de 1,3,4-tiadiazolio (3b) (1 mmol, 400 mg), etanol (25 ml), 3-aminociclohexanol (1,2 mmol, 140 mg) y trietilamina (2,5 mmol, 350 \mul) se agitó a reflujo durante 3 h. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 50%. El producto entonces se purificó mediante HPLC en una columna Kromasil C18, con un gradiente de acetonitrilo/agua 95/5 a 5/95, para producir el producto puro.
Rendimiento: 10%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,30-1,69 (m, 8H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,82-3,95 (m, 1H), 4,35 (d, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,98 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 367/369
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,9%
Ejemplo I54
R1 = (1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = ácido 4-benzoico
Ácido 4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzoico
A una disolución de I52a (3,18 mmol, 1 g) en isopropanol (20 ml) se le añadió una disolución de KOH 6 N (15,9 mmol, 2,6 ml), y la mezcla se agitó a reflujo durante 4 días. La mezcla se acidificó hasta pH 6-7 con una disolución de HCl y se concentró a presión reducida para producir el derivado de ácido carboxílico I54.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,32-1,70 (m, 8H), 3,03-3,12 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,35-4,50 (m, 1H), 7,75 (dd, 2H), 8,00 (dd, 2H), 13,15 (s,1H).
\newpage
Ejemplo I55
R1 = (1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-[N-(2-morfolin-4-iletil)]benzamida
4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida
El compuesto I55 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I54 como material de partida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 4%, para producir el producto deseado.
Rendimiento: 14%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,35-1,70 (m, 8H), 2,35-2,52 (m, 6H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,32-3,45 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 7H), 3,88-3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H), 8,50 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 446
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 96,6%
Ejemplo I56
R1 = trans-4-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = ácido 4-benzoico
Ácido 4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzoico
A una disolución de I48 (1,9 mmol, 600 mg) en etanol (15 ml) e isopropanol (15 ml) se le añadió una disolución de KOH 6 N (5,7 mmol, 960 \mul), y se agitó a reflujo durante 7 h. La mezcla se acidificó hasta pH 6-7 con una disolución de HCl y después se concentró a presión reducida para producir el derivado de ácido carboxílico I56.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,22-1,32 (m, 2H), 1,60-1,80 (a, 2H), 1,90-2,04 (m, 4H), 3,41-3,50 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 7,80-7,90 (m, 2H), 8,00-8,10 (m, 2H), 11,00 (s,1H).
Ejemplo I57
R1 = trans-4-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(N-2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzamida
4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzamida
El compuesto I57 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I56 como material de partida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 9%, para producir el producto esperado.
Rendimiento: 20%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,45 (m, 10H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 6H), 4,50 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,89 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 405
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I58
R1 = (1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(N-2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzamida
4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzamida
El compuesto I58 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I55, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (I54 y 1,1-dimetil-2-etanolamina).
El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5%, para producir el producto deseado.
Rendimiento: 58%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,70 (m, 14H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,40-3,60 (m, 5H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,85 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 405
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 94,4%
Ejemplo I59
R1 = (1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(N-terc-butil)benzamida
N-terc-butil-4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4] tiadiazol-2-il]benzamida
El compuesto I59 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I55, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (I54 e isobutilamina). El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 10%.
Rendimiento: 33%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,30-1,70 (m, 17H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,80-7,90 (m, 3H).
MS (m/z) / M+1 = 389
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 94,1%
Ejemplo I60
R1 = (1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-[N-(1,1-dimetil-3-oxobutil)]benzamida
N-(1,1-dimetil-3-oxobutil)-4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida
A una suspensión de bioxalato de diacetoamina (3 mmol, 616 mg) en DMF (6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió resina de morfolina (3,47 mmol/g) (7 mmol, 2 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se filtró. Una mezcla del ácido I54 (0,6 mmol), el filtrado, N,N-diisopropiletilamina (1,32 mmol, 2,27 \mul), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (0,72 mmol, 318 mg), 1-hidroxi-1-azabenzotriazol (0,3 mmol, 82 mg) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró y después se diluyó en diclorometano. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de amonio, una disolución saturada de NaHCO_{3}, con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 8%. El compuesto se purificó mediante HPLC (columna Kromasil C18), eluyendo con acetonitrilo/agua 95/5 a 5/95, para producir el producto deseado.
Rendimiento: 10%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,30-1,70 (m, 14H), 2,05 (s, 2H), 2,92-3,10 (m, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,85 (dd, 2H), 7,95 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 431
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,3%
Ejemplo I61
R1 = (1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-[N-(2-ciano-1,2,2-trimetiletil)]benzamida
N-(2-ciano-1,2,2-trimetiletil)-4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida
El compuesto I61 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I55, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (I54 y 2-amino-2,3-dimetilbutanitrilo).
El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 70% para producir el producto del título.
Rendimiento: 8%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 0,95 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,30-1,70 (m, 11H), 2,45-2,65 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,65 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 428
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,4%
Ejemplo I62
R1 = (1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(N-1-metoxicarbonilciclopropil)benzamida
Éster metílico del ácido 1-{4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzoilamino}ciclopropancarboxílico
El compuesto I62 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I37.24, utilizando los intermedios y reactivos apropiados (I54 e hidrocloruro del éster metílico del ácido 1-aminociclopropan-1-carboxílico).
El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 10%, y mediante HPLC (columna Hypersil) con un gradiente de acetonitrilo/agua 95/5 a 5/95, para producir el producto deseado.
Rendimiento: 32%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,12-1,20 (m, 2H), 1,33-1,50 (m, 4H), 1,50-1,70 (m, 6H), 3,03-3,12 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,89-3,98 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,94 (d, 2H), 9,17 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 431
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,9%
Ejemplo I63
R1 = ciclopentilo, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
4-(5-ciclopentilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida
A una disolución del compuesto I42 (0,53 mmol, 150 mg) en etanol (17 ml) se le añadió una disolución de Na_{2}CO_{3} 3 N (5,6 mmol, 1,88 ml) y una disolución de H_{2}O_{2} al 30% en agua (1,54 ml). La disolución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió una disolución de H_{2}O_{2} al 30% en agua (770 \mul) y la disolución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante dos días (hasta que se completó la reacción). La mezcla resultante se concentró mediante destilación del disolvente y el material bruto se precipitó en agua. El precipitado se separó mediante filtración, se lavó varias veces con agua y se secó para producir el producto puro.
Rendimiento: 53,4%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,43-1,95 (m, 8H), 3,18-3,28 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 303
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,04%
Ejemplo I64
R1 = cicloheptilo, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
4-(5-cicloheptilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida
El compuesto I64 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I63, utilizando los intermedios (I43) y reactivos apropiados.
El precipitado se filtró, se lavó varias veces con agua y se secó para producir el producto puro.
Rendimiento: 59,88%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,40-1,83 (m, 12H), 2,78-2,85 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,97 (dd, 2H), 8,07 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 331
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,98%
Ejemplo I65
R1 = 4-fluorofenilo, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
4-[5-(4-fluorofenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida
El compuesto I65 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I63, utilizando los intermedios (I44) y reactivos apropiados.
El precipitado se filtró, se lavó varias veces con agua y se secó para producir el producto puro.
Rendimiento: 72,43%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,72 (s, 3H), 7,02-7,40 (m, 2H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 329
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,7%
Ejemplo I66
R1 = 3-hidroxifenilo, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
4-[5-(3-hidroxifenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida
El compuesto I66 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I63, utilizando los intermedios (I45) y reactivos apropiados.
El precipitado se filtró, se lavó varias veces con agua y se secó para producir el producto puro.
Rendimiento: 59,84%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,70 (s, 3H), 6,44-6,52 (m, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,97 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H), 9,40 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 327
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,68%
Ejemplo I67
R1 = ácido 4-fluoro-3-benzoico, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
Ácido 5-[5-(4-carbamoilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluorobenzoico
El compuesto I67 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I63, utilizando los intermedios (I46) y reactivos apropiados.
El precipitado se filtró, se lavó varias veces con agua y se secó para producir el producto puro.
Rendimiento: 44,41%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,72 (s, 3H), 7,25-7,32 (m, 3H), 7,43-7,50 (m, 2H), 7,78 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H), 13,30 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 373
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 90,52%
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
Ejemplo I68
R1 = trans-4-metilciclohexil, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
4-[4-metil-5-(trans-4-metilciclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida
El compuesto I68 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I63, utilizando los intermedios (I47b) y reactivos apropiados.
El precipitado se filtró, se lavó varias veces con agua y se secó para producir el producto puro.
Rendimiento: 52,53%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 0,90 (d, 3H), 0,95-1,08 (m, 2H), 1,30-1,45 (m, 3H), 1,67-1,85 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 331
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,7%
Ejemplo I69
R1 = trans-4-hidroxiciclohexil, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida
A una suspensión del compuesto I48 (0,477 mmol, 150 mg) en etanol (17 ml) se le añadió una disolución de Na_{2}CO_{3} 3 N (5,1 mmol, 1,7 ml) y una disolución de H_{2}O_{2} al 30% en agua (1,4 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Esta mezcla se vertió en agua antes de una extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y con una disolución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para producir un residuo, que se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol 100/0 a 98/2) para producir el producto puro.
Rendimiento: 31%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,42 (m, 4H), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,50-2,63 (m, 1H), 3,40-3,52 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,98 (dd, 2H), 8,07 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 332/333
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,3%
Ejemplo I70
R1 = biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
4-[5-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida
El compuesto I70 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I69, utilizando los intermedios (I49) y reactivos apropiados.
El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol 100/0 a 90/10) para producir el producto deseado.
Rendimiento: 66%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,25 (m, 3H), 1,28-1,40 (m, 1H), 1,40-1,67 (m, 4H), 2,10-2,18 (m, 1H), 2,25-2,32 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,97 (dd, 2H), 8,10 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 329
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I71
R1 = (1R*,2R*)-2-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
4-[5-((1R*,2R*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida
El compuesto I71 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I69, utilizando los intermedios (I50) y reactivos apropiados.
\global\parskip0.990000\baselineskip
El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol 100/0 a 90/10) para producir el producto puro.
Rendimiento: 44%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,39 (m, 4H), 1,60-1,75 (m, 3H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,35-2,45 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,96 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 333
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,4%
Ejemplo I72
R1 = (1R*,2S*)-2-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
4-[5-((1R*,2S*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida
A una suspensión de I51 (0,16 mmol, 50 mg) en DMSO (100 \mul) se le añadió K_{2}CO_{3} (0,022 mmol, 3 mg) y una disolución de H_{2}O_{2} al 30% en agua (20 \mul), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió agua y la disolución se dejó en agitación durante 15 min. El precipitado se retiró mediante filtración y se secó a presión reducida para producir el producto deseado.
Rendimiento: 68%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,25-1,38 (m, 2H), 1,40-1,80 (m, 6H), 2,85-2,90 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,60-3,68 (m, 1H), 4,10 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 333
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,8%
Ejemplo I73
R1 = (1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida
El compuesto I73 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I69, utilizando los intermedios (I52-a) y reactivos apropiados.
La mezcla se concentró a presión reducida y se agitó en agua varias horas, se filtró y se secó al vacío para producir el producto deseado.
Rendimiento: 70%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,30-1,70 (m, 8H), 3,10 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,93 (s, 1H), 4,42 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,96 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 333
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,3%
Ejemplo I74
R1 = (1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
4-[5-((1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida
El compuesto I74 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I69, utilizando los intermedios (I52-b) y reactivos apropiados.
La mezcla se concentró a presión reducida y se agitó en agua varias horas, se filtró y se secó al vacío para producir el producto deseado.
Rendimiento: 83%
\newpage
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,05-1,30 (m, 4H), 1,65-1,78 (m, 2H), 1,78-1,88 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 3,40-3,58 (m, 4H), 4,60 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 333
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,4%
Ejemplo I74.1
R1 = 3-oxociclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
4-[4-metil-5-(3-oxociclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida
A una disolución de I74 (0,15 mmol, 50 mg) en diclorometano (0,5 ml), se le añadió perrutenato de tetrapropilamonio (al 0,5% mol, 3 mg), 4-metilmorfolin-N-óxido (0,22 mmol, 28 mg) y tamices moleculares (500 mg/mol, 75 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice (eluyendo con diclorometano/metanol 100/0 a 95/5), el filtrado se concentró a presión reducida y se lavó con éter dietílico para producir el producto puro.
Rendimiento: 18%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,63-1,82 (m, 2H), 1,89-2,10 (m, 2H), 2,21-2,50 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,98 (dd, 2H), 8,08 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 331
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,7%
Ejemplo I75
R1 = 3,3-difluorociclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
4-[5-(3,3-difluorociclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida
A una disolución de I52-b (0,318 mmol, 100 mg) en diclorometano (1 ml), se le añadió perrutenato de tetrapropilamonio (al 0,5% mol, 6 mg), 4-metilmorfolin-N-óxido (0,477 mmol, 56 mg) y tamices moleculares (500 mg/mol, 160 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se filtró a través de gel de sílice (eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 60/40), y se concentró a presión reducida para producir 4-[4-metil-5-(3-oxociclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo.
Rendimiento: 90%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,60-1,80 (m, 2H), 1,87-2,10 (m, 2H), 2,21-2,30 (m, 3H), 2,55-2,60 (m, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,82 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
A una disolución de esta cetona (0,288 mmol, 90 mg) en diclorometano (0,5 ml) se le añadió una disolución de desoxoflúor (0,49 mmol, 90 \mul) en diclorometano (1 ml) y etanol (0,346 mmol, 5 \mul), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una disolución saturada de NaHCO_{3} (pH 7), y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para producir un residuo que se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 80/20) para producir el compuesto de diflúor puro, 4-[5-(3,3-difluorociclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo.
Rendimiento: 12%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,40-1,55 (m, 2H), 1,78-1,90 (m, 4H), 1,95-2,09 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,82 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
A una disolución de este derivado de diflúor (0,036 mmol, 12 mg) en etanol (1,6 ml) se le añadió una disolución de Na_{2}CO_{3} 3 N (0,6 mmol, 200 \mul) y una disolución de H_{2}O_{2} al 30% en agua (150 \mul), y la mezcla se agitó a 40ºC durante la noche. Después se añadió una disolución de H_{2}O_{2} al 30% en agua (130 \mul) y la disolución se dejó en agitación durante 12 h a 40ºC. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se agitó en agua durante varias horas, se filtró, se lavó con éter y se secó al vacío para producir el producto deseado.
Rendimiento: 40%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,33-1,53 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 4H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,96 (dd, 2H), 8,08 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 353
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,7%
Ejemplo I76
R1 = (1R*,3R*)-3-fluorociclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
4-[5-((1R*,3R*)-3-fluorociclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida
A una disolución de I52-b (1,59 mmol, 500 mg) en diclorometano (4 ml), se le añadió trifluoruro de 4-morfolinazufre (3,18 mmol, 390 \mul), a -15ºC gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente durante 30 min, y se vertió en una disolución saturada de NaHCO_{3} (pH 7). La fase acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión para producir un residuo que se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 70/30) para producir 4-[5-(ciclohex-3-enilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo, y un intermedio de monoflúor, 4-[5-((trans)-3-fluorociclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo.
Rendimiento: 14%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,40-1,50 (m, 1H), 1,58-1,85 (m, 6H), 1,92-2,05 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,55 (m, 3H), 4,95 (d, 1H), 7,83 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H).
A una disolución de este intermedio de flúor (0,2 mmol, 65 mg) en etanol (8,7 ml) se le añadió una disolución de Na_{2}CO_{3} 3 N (2,61 mmol, 870 \mul) y una disolución de H_{2}O_{2} al 30% en agua (705 \mul), y la mezcla se agitó a 40ºC durante la noche. Se añadió una disolución de H_{2}O_{2} al 30% en agua (705 \mul) y la reacción se dejó en agitación durante 10 h a 40ºC. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se agitó en agua durante varias horas, se filtró, se lavó con éter y se secó al vacío para producir el producto del título 176.
Rendimiento: 58%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,35-1,52 (m, 2H), 1,52-1,90 (m, 6H), 1,90-2,08 (m, 1H), 2,93-3,08 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,00 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,78 (dd, 2H), 7,99 (dd, 2H), 8,10 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 335
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 96,6%
Ejemplo I77
R1 = 3-ciclohexeno, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
4-[5-(ciclohex-3-enilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida
A una disolución de 4-[5-(ciclohex-3-enilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo del protocolo 176 (0,94 mmol, 280 mg) en etanol (41 ml) se le añadió una disolución de Na_{2}CO_{3} 3 N (12,3 mmol, 4,1 ml) y una disolución de H_{2}O_{2} al 30% en agua (3,33 ml). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se agitó en agua durante varias horas, se filtró y se secó al vacío para producir el producto puro.
Rendimiento: 64%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,48-1,65 (m, 1H), 1,72-2,35 (m, 5H), 2,82-2,92 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,65 (t, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,71 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,09 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 315
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 96,1%
Ejemplo I78
R1 = (1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(1H-tetrazol-5-il)fenilo
(1R*,3R*)-3-{3-metil-5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino}ciclohexanol
A una disolución de I52-a (1,27 mmol, 400 mg) en tolueno (3 ml) se le añadió azida de sodio (1,65 mmol, 108 mg) e hidrocloruro de trietilamina (1,65 mmol, 228 mg), y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se acidificó con una disolución de HCl 0,1 N, y después se basificó hasta pH 6-7 con una disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 20%, para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 50%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,30-1,70 (m, 8H), 3,00-3,15 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,85-3,98 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 7,75 (dd, 2H), 8,10 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 358
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I79
R1 = ácido 3-(2-hidroxi)benzoico, R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
Ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-hidroxibenzoico
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I3 utilizando etanol como disolvente, y los intermedios y reactivos apropiados. El residuo se cromatografió dos veces en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 7%. El producto aislado se lavó con agua para producir el producto deseado.
Rendimiento: 9,7%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,62 (s, 3H), 6,80 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,59 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 362/364
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,36%
Ejemplo I80
R1 = ácido 3-benzoico, R2 = metilo, R3 = 4-cianofenilo
Ácido 3-[5-(4-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico
Una suspensión del perclorato de 1,3,4-tiadiazolio (3c) (4,873 mmol, 1,70 g), ácido 3-aminobenzoico (4,87 mmol, 0,668 g) y trietilamina (4,873 mmol, 0,679 ml) en etanol (20 ml) se sometió a reflujo durante 3,5 h. Tras enfriar, el sólido formado se retiró mediante filtración y se lavó con EtOH frío y éter. El sólido se secó a presión reducida para producir 1,25 g del compuesto esperado.
Rendimiento: 76,2%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,87 (s, 3H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,60-7,65 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,78-7,82 (m, 1H), 7,96-8,00 (d, 2H), 8,00-8,04 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 337/338
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 93,22%
Ejemplo I80.1
R1 = ácido 3-benzoico, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
Ácido 3-[5-(4-carbamoilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico
Se añadió, respectivamente, ácido sulfúrico concentrado (19,8 mmol, 1,06 ml) y agua (0,13 ml), a 0ºC, a I80 (0,595 mmol, 0,200 g), y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 1 h 30 min. Después se añadió hielo a la mezcla y el precipitado formado se retiró mediante filtración y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ácido acético/diclorometano/metanol (1,5/85/13,5). El producto aislado se trituró con metanol y el sólido se retiró mediante filtración y se secó al vacío para producir el producto del título.
Rendimiento: 34%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,76 (s, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,09 (s, 1H), 12,90-13,02 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 355/356
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 96,37%
Ejemplo I81
R1 = ácido 4-fluoro-3-benzoico, R2 = metilo, R3 = 4-(metilsulfonil)fenilo
Ácido 2-fluoro-5-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzoico
El compuesto I81 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I4 (protocolo A) con los reactivos apropiados y utilizando 1,0 eq. de trietilamina. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano/MeOH/AcOH (98/1,8/0,2).
Rendimiento: 13%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,19 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,31-7,34 (m, 1H), 3,50, 7,79 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 13,08-13,14 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 408/409
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,3%
Ejemplo I82
R1 = ácido ciclohexil-3-carboxílico, R2 = metilo, R3 = 4-(metilsulfonil)fenilo
Ácido 3-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-ciclohexancarboxílico
El compuesto I82 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I4 con los reactivos apropiados y utilizando 1,0 eq. de trietilamina. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (93/7) para producir 15 mg del producto deseado.
Rendimiento: 1,52%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,02-1,24 (m, 4H), 1,58-1,70 (m, 3H), 1,80-1,86 (m, 1H), 2,12-2,19 (m, 1H), 2,44-2,52 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 7,70 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 11,82-11,90 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 395/396
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,76%
Ejemplo I83
R1 = piperidin-1-ilo, R2 = metilo, R3 = 4-(metilsulfonil)fenilo
[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]piperidin-1-ilamina
A una suspensión del perclorato de 1,3,4-tiadiazolio (3b) (1,26 mmol, 0,5 g) en etanol (6 ml) se le añadió 1-aminopiperidina (2,5 mmol, 0,3 ml) y después trietilamina (2,5 mmol, 0,4 ml), y la mezcla se mantuvo a 70ºC durante 3 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en diclorometano, se lavó dos veces con agua, se concentró a presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH 99:1) para producir 0,2 g del compuesto del título.
Rendimiento: 45%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,46 (s, 2H), 1,68-1,71 (m, 4H), 2,77 (s, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,81-7,83 (dd, 2H), 7,95-7,97 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 353,46
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,4%
Ejemplo I84
R1 = tetrahidro-piran-4-ilo, R2 = metilo, R3 = 4-(metilsulfonil)fenilo
[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(tetrahidropiran-4-il)amina
A una suspensión del perclorato de 1,3,4-tiadiazolio (3b) (0,7 mmol, 0,3 g) en etanol (4 ml) se le añadió 4-aminotetrahidropirano (1,4 mmol, 0,3 g) y trietilamina (3 mmol, 0,4 ml). La mezcla se mantuvo a 70ºC durante 3 h, y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en diclorometano, se lavó una vez con agua, se concentró a presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH 99:1) y se lavó con acetato de etilo y heptano para producir 23 mg del compuesto esperado.
Rendimiento: 30%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,68-1,85 (m, 4H), 2,88-2,95 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,47-3,57 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,01-4,06 (m, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,97 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 354,03
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 100%
Ejemplo I85
R1 = ácido 3-benzoico, R2 = metilo, R3 = 4-acetilaminofenilo
Ácido 3-[5-(4-acetilaminofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico
Una suspensión del triflato de 1,3,4-tiadiazolio (3d) (0,7 mmol, 0,3 g), trietilamina (2,1 mmol, 0,3 ml) y ácido 3-acetamidobenzoico (0,6 mmol, 0,077 g) en etanol (20 ml) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida, se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH 99:1) y se lavó con MeOH para producir 0,01 g de un sólido blanco.
Rendimiento: 5%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,06 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,60-7,70 (m, 6H), 10,18 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 368,95
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98%
Ejemplo I86
R1 = trans-4-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-acetilaminofenilo
N-{4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}acetamida
Una mezcla de trans-4-aminociclohexanol (0,28 mmol, 0,04 g), trietilamina (0,39 mmol, 0,06 ml) y el triflato de 3-metil-2-metiltio[1,3,4]tiadiazolio (3d) (0,14 mmol, 0,05 g) se sometió a reflujo en etanol (1 ml) durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en diclorometano, se lavó una vez con agua, se concentró a presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH 95:5) para producir 0,014 g de un sólido blanco.
Rendimiento: 30%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,23-1,38 (m, 4H), 1,76-1,86 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,45-2,60 (m, 1H), 4,52 (d, 1H), 3,38-3,44 (m, 1H), 3,47 (m, 3H), 7,58 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 10,15 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 346,87
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,5%
\newpage
Ejemplo I87
R1 = (1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-acetilaminofenilo
N-{4-[5-((1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}acetamida
El compuesto I87 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I86 (protocolo A). El compuesto I87 se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice con AcOEt:ciclohexano (80:20) y se lavó con MeOH para producir 0,15 g del compuesto esperado.
Rendimiento: 20%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,10-1,30 (m, 4H), 1,55-2,00 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,6 (d, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,60 (dd, 2H), 10,15 (s, 1H).
M+1 = 347,1
Ejemplo I88
R1 = (1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-acetilaminofenilo
N-{4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}acetamida
A una suspensión de I87 (0,4 mmol, 0,15 g) en DCM (2 ml) que contiene tamices moleculares \ring{A} (0,216 g), óxido de N-metilmorfolina (0,65 mmol, 0,76 g) bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió perrutenato de tetrapropilamonio (al 10% eq. mol, 15 mg). La mezcla resultante se agitó durante la noche, se filtró, se lavó con metanol y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice con DCM:MeOH (95:5) para producir 0,1 g de un intermedio de cetona, N-{4-[4-metil-5-(3-oxociclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}acetamida.
Rendimiento: 71%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,25 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,85-2 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,3 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 7,55 (dd, 2H), 7,70 (dd, 2H), 10,15 (s, 1H).
A una disolución de este intermedio de cetona (0,15 mmol, 0,05 g) en THF (2 ml) a -70ºC bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió una disolución 1 M de L-selectrida en THF (0,2 mmol, 0,2 ml). Se dejó que la mezcla resultante se calentase hasta la temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice con AcOEt:ciclohexano (80:20) para producir 30 mg del producto esperado.
Rendimiento: 60%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,25-1,30 (m, 4H), 1,72-1,78 (m, 5H), 2,20 (s, 3H), 3,11-3,14 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,52-7,60 (m, 4H).
MS (m/z) / M+1 = 347,21
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98%
Ejemplo I89
R1 = (1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-acetilaminopiridin-3-ilo
N-{5-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]piridin-2-il}acetamida
El compuesto I89 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I4 (protocolo A). A una suspensión del perclorato de 1,3,4-tiadiazolio (3e) (0,5 mmol, 2 g) en etanol (20 ml) se le añadió trietilamina (1,5 mmol, 2 ml), seguida de 3-aminociclohexanol (0,8 mmol, 0,9 ml) y la mezcla se mantuvo a 70ºC durante la noche, y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en diclorometano, se lavó dos veces con agua, se concentró a presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/EtOAc 20:80) para producir 0,03 g de un sólido blanco.
Rendimiento: 17%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,37-1,65 (m, 8H), 2,11 (s, 3H), 3,03-3,08 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,91-3,92 (m, 1H), 4,41 (d, 1H), 8,01-8,03 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 10,75 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 348,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,2%
Ejemplo I90
R1 = 3-cianofenilo, R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzonitrilo
A una suspensión de I6.11 (4.14 mmol, 1,43 g) en piridina (20 ml) se le añadió cloruro de benzoílo (8,28 mmol, 964 \mul). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 días. El disolvente se concentró a presión reducida, la mezcla de reacción se volvió a suspender en una disolución acuosa de NaHCO_{3} y el producto bruto se extrajo con diclorometano. El compuesto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo de 80/20 a 70/30) para producir 1,25 g del compuesto esperado (92%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,8 (s, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,52-7,60 (m, 4H), 7,73 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 327/329
HPLC (pureza por uv, \lambda = 245 nm) = 99,4%
Ejemplo I90.1
R1 = 3-(1H-tetrazol)-5-il)fenilo, R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]amina
Una mezcla de I90 (1,22 mmol, 0,4 g), azida de sodio (1,59 mmol, 0,1 g) e hidrocloruro de trietilamina (1,59 mmol, 0,22 g) en tolueno (7 ml) se calentó a 90ºC con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. A la capa acuosa se le añadió HCl acuoso 0,1 N hasta que el pH se volvió ácido (¡PRECAUCIÓN! Esto debe hacerse bajo una campana bien ventilada). El precipitado se filtró, se lavó con éter y el compuesto resultante se cristalizó en diclorometano que contiene unas pocas gotas de metanol, para producir 0,1 g del compuesto deseado.
Rendimiento: 24%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,8 (s, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,70-7,77 (m, 4H).
MS (m/z) / M+1 = 370/372
HPLC (pureza por uv, \lambda = 245 nm) = 99,7%
Ejemplo I90.2
R1 = 3-(N-hidroxicarbaimidoil)fenilo, R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-N-hidroxibenzamidina
A una mezcla de I90 (1,53 mmol, 0,5 g) e hidrocloruro de hidroxilamina (2,29 mmol, 0,156 g) en etanol (13 \mul) se le añadió hidróxido de sodio (2,29 mmol, 0,09 g) disuelto en el mínimo de agua. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h con agitación. Después de enfriar, el precipitado se filtró, se lavó con etanol y se secó al vacío a 45ºC para producir 0,54 g del compuesto deseado.
Rendimiento: 98%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,8 (s, 3H), 5,76 (sa, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,34-7,4 (m, 3H), 7,54 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 9,6 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 360/362
HPLC (pureza por uv, \lambda = 245 nm) = 97,3%
\newpage
Ejemplo I90.3
R1 = 3-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilo, R2 = metilo, R3 = 4-clorofenilo
3-{3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenil}-[1,2,4]-oxadiazol-5-ol
Una mezcla de I90.2 (2,78 mmol, 0,1 g) y 1,1'-carbonildiimidazol (5,56 mmol, 0,9 g) en THF anhidro (2 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró y se vertió en agua. Se añadió diclorometano y el precipitado se filtró y se lavó con metanol. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2 + ácido acético al 1%) para producir 0,03 g del producto deseado.
Rendimiento: 28%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,8 (s, 3H), 7,20 (dt, 1H), 7,50-7,55 (m, 5H), 7,70 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 386/388
HPLC (pureza por uv, \lambda = 245 nm) = 98,2%
Ejemplo I: Protocolo C
Ejemplo I91
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-metil-4-bromofenilo
[5-(4-bromo-3-metilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina
El compuesto I91 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18 (protocolo C) utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
Rendimiento: 50,4%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,21-1,51 (m, 5H), 1,64-1,70 (m, 1H), 1,78-1,89 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,56-2,64 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,54 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 366/368
Ejemplo I91.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-metil-4-cianofenilo
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metilbenzonitrilo
A una disolución de I91 (7,370 mmol, 2,7 g) en N-metil-2-pirrolidona (17 ml) se le añadió cianuro de cobre (13,267 mmol, 1,19 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se basificó con una disolución de amoniaco acuoso (2 N) y se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. La suspensión entonces se filtró a través de Celite y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 1%.
Rendimiento: 54,8%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,22-1,59 (m, 5H), 1,64-1,67 (m, 1H), 1,77-1,87 (m, 4H), 2,57-2,67 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (d, 1H).
Ejemplo I91.2
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-metil-4-benzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metilbenzamida
A una disolución de I91.1 (0,320 mmol, 0,1 g) en etanol (17 ml) se le añadió una disolución acuosa de carbonato de sodio 3 N (3,424 mmol, 1,14 ml) y después una disolución de peróxido de hidrógeno (5,60 ml). La suspensión se agitó durante 2 días a temperatura ambiente, y después se calentó a 40ºC durante 8 h. La mezcla se vertió en una disolución de Na_{2}S_{2}O_{5} y se evaporó hasta la sequedad. Después el material bruto se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida.
Rendimiento: 70%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,22-1,51 (m, 5H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,81-1,91 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,59-2,69 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 5,64-5,83 (a, 2H), 7,49 (s, 2H), 7,48 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 331/332
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,28%
Ejemplo I92
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-bromo-3-metoxifenilo
[5-(4-bromo-3-metoxifenil)-3-metil-2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]ciclohexilamina
A una mezcla de ácido 3-hidroxibenzoico (14,480 mmol, 2 g) en ácido acético (14,5 ml) y ácido sulfúrico (1,5 ml) a 50ºC se añadió una disolución de bromo (15,204 mmol, 0,780 ml) en ácido acético (7,2 ml) y se agitó durante 30 min a 100ºC. Se dejó que la reacción alcanzase la temperatura ambiente y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida para producir el ácido 4-bromo-2-hidroxibenzoico (rendimiento: 100%).
A una disolución del ácido 4-bromo-3-hidroxibenzoico (14,480 mmol, 2,600 g) en acetona (180 ml) se le añadió carbonato de potasio (62,988 mmol, 8,710 g) y sulfato de dimetilo (31,422 mmol, 2,970 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se evaporó hasta la sequedad. El residuo entonces se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica reunida se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El éster metílico del ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico se aisló mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 20% (rendimiento: 47%).
A una disolución del éster metílico del ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico (6,875 mmol, 1,676 ml) en una mezcla de THF/MeOH 1/1 (15 ml) se le añadió hidróxido de litio (7,553 mmol, 0,180 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de la destilación de los volátiles. El residuo se diluyó con agua, se acidificó con una disolución de HCl (1 N) y se agitó durante 1 h. El precipitado formado se retiró mediante filtración, se lavó con agua y éter de petróleo para producir el ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico (rendimiento: 56%).
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento como se describió en el ejemplo I17 (protocolo C), comenzando a partir del ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico. En este caso concreto, se añadió trifluorometansulfonato de metilo (1,2 eq.) de una vez y la capa acuosa básica se extrajo con DCM. El producto bruto se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 10%. El aceite obtenido se trituró con éter dietílico y el sólido blanco formado se aisló mediante filtración.
Rendimiento: 26% (total, las dos etapas)
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,20-1,46 (m, 5H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,77-1,88 (m, 4H), 2,58-2,68 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,53 (d,1H).
Ejemplo I92.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-metoxi-4-benzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibenzamida
El compuesto I92 se hizo reaccionar con cianuro de cobre mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I91.1, y el intermedio formado se transformó en I92.1 siguiendo el siguiente protocolo.
A una disolución heterogénea de este material (0,9134 mmol, 0,300 g) en etanol (50 ml) se le añadió una disolución de carbonato de sodio (3 N) (9,773 mmol, 3,258 ml) y peróxido de hidrógeno (13,3 ml) y la reacción se calentó a 40ºC durante 1,5 días. La mezcla se vertió en una disolución saturada de Na_{2}S_{2}O_{5} y la disolución se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua, se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y después se evaporó hasta la sequedad. El material bruto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 4%.
Rendimiento: 25%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,20-1,50 (m, 5H), 1,76-1,88 (m, 4H), 2,59-2,69 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 5,80-5,90 (a, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,62-7,67 (a, 1H), 8,23 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 347/348
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,61%
Ejemplo I92.2
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-hidroxi-4-benzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-hidroxibenzamida
A una mezcla de I92.1 y yoduro de n-tetrabutilamonio (0,433 mmol, 0,160 g) en diclorometano anhidro (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a -78ºC se le añadió una disolución de BCl_{3} 1 N en diclorometano (0,433 mmol, 0,433 ml) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a -78ºC durante 10 min, seguido de 2 h a 0ºC, y 1 h 30 min a temperatura ambiente. Después se añadió una disolución de BCl_{3} 1 N en diclorometano (0,433 mmol, 0,433 ml). Después de 1 h 30 min más de agitación a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con agua y se basificó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, antes de una extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 4%, para producir el producto deseado.
Rendimiento: 26%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,21-1,50 (m, 5H), 1,63-1,70 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,58-2,68 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 5,70-6,20 (a, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 12,25 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 333/334
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 96,54%
Ejemplo I93
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-nitro-4-metoxicarbonilfenilo
Éster metílico del ácido 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-nitrobenzoico
El compuesto I93 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I21 (protocolo C) utilizando los intermedios y reactivos apropiados. En este caso concreto no se utilizó trietilamina, y el producto esperado se aisló mediante filtración después de un tratamiento con una disolución saturada de NaHCO_{3}.
Rendimiento: 77%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,20-1,48 (m, 5H), 1,64-1,70 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 4H), 5,58-5,66 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,80-7,84 (m, 2H), 8,11 (s, 1H).
Ejemplo I93.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-amino-4-metoxicarbonilfenilo
Éster metílico del ácido 2-amino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico
A una disolución de I93 (1,328 mmol, 0,500 g) en etanol (20 ml) se le añadió cloruro de estaño dihidrato (6,641 mmol, 1,495 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h y después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el material bruto se basificó con una disolución saturada de carbonato de sodio, antes de una extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 2%, para producir el compuesto deseado.
Rendimiento: 65%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,21-1,49 (m, 5H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,58-2,67 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,77-5,83 (a, 2H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,89 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 347/349
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,31%
\newpage
Ejemplo I93.2
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-acetilamino-4-metoxicarbonilfenilo
Éster metílico del ácido 2-acetilamino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico
A una suspensión de I93.1 (0,144 mmol, 0,05 g) en tolueno anhidro (2 ml) a 0ºC se le añadió trietilamina (0,150 mmol, 0,015 ml) y anhídrido acético (0,160 mmol, 0,015 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 días y se añadieron 5,4 equivalentes más de anhídrido acético y trietilamina. Después de 2 días de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 1%.
Rendimiento: 89%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,21-1,49 (m, 5H), 1,60-1,67 (m, 1H), 1,76-1,88 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,45 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 389/390
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 96,93%
Ejemplo I93.3
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-amino-4-benzamida
2-amino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida
El compuesto I93 se modificó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo I37.3 para producir el derivado de amida con un rendimiento global de 84%. La reducción del grupo nitro para producir I93.3 se realizó como se describió en el ejemplo I93.1. En este caso concreto, la mezcla de reacción se basificó con una disolución saturada de carbonato de sodio y después se destiló. El producto bruto se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase acuosa, saturada con salmuera, entonces se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta la sequedad para producir un residuo que se purificó mediante dos cromatografías consecutivas en gel de sílice, eluyendo primero con diclorometano/metanol (93/7), y la segunda purificación se realizó eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 40%.
Rendimiento: 10%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,27-1,40 (m, 5H), 1,56-1,62 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,58-2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 6,73-6,78 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,10-7,20 (a, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,75-7,85 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 332/333
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 95,83%
Ejemplo I93.4
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-ilo
7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3H-quinazolin-4-ona
Una mezcla de I93.1 (1,443 mmol, 0,500 g) y formamida (4 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 h antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y el precipitado se recogió mediante filtración. El precipitado se lavó con agua y éter de petróleo, y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 3%, seguido de una elución isocrática con diclorometano/metanol (93/7).
Rendimiento: 20%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,40 (m, 5H), 1,55-1,64 (m, 1H), 1,70-1,83 (m, 4H), 2,63-2,71 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,12-8,19 (m, 3H), 12,30-12,40 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 342/343
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 95,19%
\newpage
Ejemplo I93.5
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-aminoquinazolin-7-ilo
7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-quinazolin-4-ilamina
Una mezcla de I93.4 (0,264 mmol, 0,090 g), cloruro de tionilo (2 ml) y una cantidad catalítica de dimetilformamida se sometió a reflujo durante 2 h antes de la destilación de los disolventes a presión reducida. A este residuo se le añadió una disolución de NH_{3} (0,5 N) en dioxano (4 ml), y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 80ºC durante 4 días. La mezcla entonces se evaporó hasta la sequedad y el producto bruto se diluyó en una disolución de ácido acético (0,1 ml de AcOH en 10 mml de H_{2}O), y se extrajo con diclorometano para eliminar las impurezas. La fase acuosa entonces se basificó con una disolución de NaOH (0,1 N) y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el producto deseado.
Rendimiento: 7,5%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,29-1,50 (m, 5H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,79-1,90 (m, 4H), 2,65-2,72 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 5,60-5,70 (a, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,67 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 341/343
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,99%
Ejemplo I93.6
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-ilo
7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-1H-quinazolin-2,4-diona
A una disolución de I93.3 en THF (4 ml) se le añadió carbonildiimidazol (0,464 mmol, 0,080 g) y la reacción se calentó a reflujo durante la noche. Se añadió carbonildiimidazol (0,464 mmol, 0,080 g) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 24 h. Después se destiló el disolvente y el residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano al 15% hasta 30%. El producto cromatografiado se solubilizó en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta la sequedad para producir el producto del título.
Rendimiento: 13,3%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,28-1,39 (m, 5H), 1,56-1,64 (m, 1H), 1,72-1,82 (m, 4H), 2,62-2,67 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 7,41-7,43 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 11,17 (s, 1H), 11,36 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 358/359
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 96,70%
Ejemplo I94
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-metoxi-4-sulfamoilfenilo
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibencensulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I19 (protocolo C) utilizando los intermedios y reactivos apropiados. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 2%.
Rendimiento: 59%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,21-1,49 (m, 5H), 1,63-1,69 (m, 1H), 1,77-1,87 (m, 4H), 2,59-2,67 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,02 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,90 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 384/386
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,99%
\newpage
Ejemplo I95
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-metoxi-3-sulfamoilfenilo
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibencensulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18 (protocolo C) utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
En este caso concreto, el residuo obtenido después de una extracción y destilación se trituró con metanol y el precipitado se retiró mediante filtración y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (1/1).
Rendimiento: 9%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30-1,50 (m, 5H), 1,62-1,70 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,58-2,65 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,12 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 383/384
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,38%
Ejemplo I96
R1 = 3-metoxicarbonilfenilo, R2 = metilo, R3 = 3-cianofenilo
Éster metílico del ácido 3-[5-(3-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico
A una disolución de 7j (1,25 mmol, 0,42 g) en dioxano anhidro (14 ml) se le añadió trifluorometansulfonato de metilo (1,5 mmol, 142 \mul). La mezcla resultante se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. A esta disolución se le añadió trifluorometansulfonato de metilo (0,45 mmol, 43 \mul) para asegurar la terminación de la reacción. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para producir un material bruto que se basificó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante dos cromatografías de resolución rápida sucesivas (eluyente diclorometano/metanol 95/5 y ciclohexano/acetato de etilo 90/10) para producir el compuesto deseado, 0,23 g (rendimiento 53%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,75 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,67-7,70 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,12 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 351/353
Ejemplo I96.1
R1 = ácido 3-benzoico, R2 = metilo, R3 = 3-cianofenilo
Ácido 3-[5-(3-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico
Una mezcla de I96 (3 mg, 8,56 mmol) e hidróxido de potasio (1 N en agua, 12,8 mmol, 12,8 ml) en tetrahidrofurano (90 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se concentró, se añadió agua (2 ml) y una disolución de HCl (1 N en agua, 12,8 mmol, 12,8 ml). El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó sucesivamente con agua y con éter, antes de secar al vacío a 45ºC. El compuesto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (eluyente diclorometano/metanol 99/1 + ácido acético al 1%) para producir 2,38 g del producto del título.
Rendimiento: 83%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,8 (s, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 13,06 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 337/338
HPLC (pureza por uv, \lambda = 245 nm) = 99,6%
\newpage
Ejemplo I97
R1 = 3-metoxicarbonilfenilo, R2 = metilo, R3 = 2-piridilo
Éster metílico del ácido 3-[3-metil-5-piridin-2-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico
A una disolución de 7k (1,76 mmol, 0,55 g) en dioxano anhidro (14 ml) y trietilamina (1,76 mmol, 264 \mul) se le añadió trifluorometansulfonato de metilo (1,76 mmol, 199 \mul). La mezcla resultante se agitó durante 24 h. A esta disolución se le añadió trifluorometansulfonato de metilo (0,53 mmol, 60 \mul) y trietilamina (0,53 mmol, 79,2 \mul) para que la reacción se completase. El disolvente se retiró mediante destilación a presión reducida para producir un material bruto que se basificó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante filtración en gel de sílice (eluyente diclorometano) para producir el compuesto deseado.
Rendimiento: 28%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,76 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,35 (dd, 1H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,96-8,00 (m, 2H), 8,58 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 327/329
Ejemplo I97.1
R1 = ácido 3-benzoico, R2 = metilo, R3 = 2-piridilo
Ácido 3-[3-metil-5-piridin-2-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico
Una mezcla de I97 (16 g, 0,49 mmol) e hidróxido de potasio (1 N en agua, 0,58 mmol, 0,58 ml) en tetrahidrofurano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró, se añadió agua (5 ml), la capa acuosa se extrajo con diclorometano y se neutralizó con una disolución de HCl (0,1 N en agua). El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó sucesivamente con agua y con éter antes de secar al vacío a 45ºC para producir 0,08 g del producto del título.
Rendimiento: 54%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,8 (s, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,47-7,49 (m, 2H), 7,64-7,66 (m, 2H), 7,96-7,98 (m, 2H), 8,58 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 313/314/315
HPLC (pureza por uv, \lambda = 245 nm) = 97,6%
Ejemplo I98
R1 = ácido 3-benzoico, R2 = metilo, R3 = 4-cloro-3-sulfamoilfenilo
Ácido 3-[5-(4-cloro-3-sulfamoilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzoico
El compuesto I98 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I96.1 utilizando los intermedios y reactivos apropiados. En este caso concreto, el intermedio de éster se basificó con trietilamina. El producto del título se aisló mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (15/85).
Rendimiento: 19% (2 etapas)
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,73 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,70-7,80 (m, 4H), 7,86 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 439/441
Después se añadió una disolución (1 N) de hidróxido de potasio (1,139 mmol, 1,14 ml) a una disolución del derivado de éster (0,456 mmol, 0,2 g) en THF (5 ml), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y el residuo se diluyó en etanol y se acidificó con una disolución (6,9 N) de HCl en etanol (0,165 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y el disolvente se destiló a presión reducida. El material bruto se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 5% hasta 25%. El producto aislado se solubilizó en THF y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice y el filtrado se evaporó hasta la sequedad para producir el producto deseado.
Rendimiento: 37%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,74 (s, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,73-7,80 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 8,23 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 425/427
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 94,86%
Ejemplo I: Protocolo D
Ejemplo I99
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cianofenilo
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo
El compuesto I99 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I15 (protocolo D).
A una mezcla de ácido 4-cianobenzoico (74,8 mmol, 11 g), 2-metiltiosemicarbazida (5a) (74,8 mmol, 13,42 g) en dioxano anhidro (110 ml) a 70ºC se le añadió POCl_{3} (89,65 mmol, 76,76 ml) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 4 h. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para producir un material bruto que se basificó a pH 8-7 con una disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para producir un residuo que se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo, terminando con una proporción de 90/10) para producir 8,5 g del compuesto del título.
Rendimiento: 42%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,83 (m, 4H), 2,57-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,82 (dd, 2H), 7,93 (dd, 2H).
Ejemplo I99.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(1H-tetrazol-5-il)fenilo
Ciclohexil-{3-metil-5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}amina
A una disolución de I99 (1,67 mmol, 500 mg) en tolueno (2 ml) se le añadió azida de sodio (2,18 mmol, 142 mg) e hidrocloruro de trietilamina (2,18 mmol, 300 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con una disolución de HCl (0,1 N) y después se basificó a pH 6-7 con una disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice utilizando un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 20% para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 61%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,42 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,72 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,85 (dd, 2H), 8,13 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 341/342
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
Ejemplo I100
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-nitrofenilo
Ciclohexil-[3-metil-5-(4-nitrofenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina
El compuesto I100 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I15 (protocolo D) utilizando los reactivos apropiados. El material bruto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 10%.
Rendimiento: 40%
\newpage
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20-1,40 (m, 5H), 1,57-1,64 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 4H), 2,61-2,91 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 7,89 (d, 2H), 8,29 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 319/320
Ejemplo I100.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-aminofenilo
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenilamina
Se añadió cloruro de estaño dihidrato (93,278 mmol, 20,987 g) a una disolución de I100 (18,656 mmol, 5,940 g) en etanol a 70ºC, y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 h 30 min. La mezcla entonces se filtró sobre Celite y el filtrado se evaporó hasta la sequedad. El material bruto se basificó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y después se evaporó hasta la sequedad. El residuo se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5).
Rendimiento: 62%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,19-1,37 (m, 5H), 1,56-1,63 (m, 1H), 1,70-1,80 (a, 4H), 2,56-2,74 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,29 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 289/290
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,61%
Ejemplo I100.2
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(N-ciano-N'-(2-dimetilaminoetil)carboximidamida)fenilo
[5-(4-(N-ciano-N'-(2-dimetilaminoetil)carboximidamida)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina
A una disolución de cianocarbonimidato de difenilo (0,364 mmol, 0,087 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a 70ºC se le añadió I100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 15 h. Se añadió 1 eq. de carbonimidato y la mezcla se mantuvo a 80ºC durante 5 h más antes de la evaporación de los volátiles. El residuo se mezcló con etanol (2 ml) y N,N-dimetiletilendiamina (0,34 mmol, 0,038 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y se calentó a reflujo durante 5 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, el precipitado formado se retiró mediante filtración y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 2% hasta 5%.
Rendimiento: 32%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,16-1,41 (m, 5H), 1,50-1,70 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,50-2,60 (m, 3H), 3,31-3,38 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 6,00-6,10 (a, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,52 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 427/428
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,23%
Ejemplo I100.3
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-acetamidafenilo
N-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]acetamida
A una disolución de I100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) en presencia de trietilamina (0,361 mmol, 0,051 ml) en tolueno anhidro (3 ml) a 0ºC se le añadió anhídrido acético (0,382 mmol, 0,036 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y después se concentró hasta la sequedad. El residuo se mezcló con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y después la mezcla acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano (2/98).
Rendimiento: 22%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,22-1,45 (m, 5H), 1,58-1,68 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,58-2,64 (m, 1H), 3,60 (3H, s), 7,20 (s, 1H), 7,52-7,62 (m, 4H).
MS (m/z) / M+1 = 331/332
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 95,24%
Ejemplo I100.4
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(bis-etilsulfonilamino)fenilo
[5-(4-(bis-etilsulfonilamino)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina
A una disolución de I100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) en diclorometano (5 ml) con trietilamina (0,520 mmol, 0,072 ml) se le añadió cloruro de clorosulfonilo (0,590 mmol, 0,057 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h 30 min antes de una evaporación hasta la sequedad a presión reducida. El material bruto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5%.
Rendimiento: 76%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,20-1,52 (m, 11H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,80-1,89 (m, 4H), 2,59-2,68 (m, 1H), 3,58-3,64 (m, 7H), 7,40 (d, 2H), 7,70 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 473/475
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,68%
Ejemplo I100.5
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(1-(2-dimetilaminoetil)amino-2-nitrovinilamino)fenilo
[5-(4-(1-(2-dimetilaminoetil)amino-2-nitrovinilamino)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina
A una disolución de 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno (1,041 mmol, 0,172 g) en acetonitrilo (1 ml) a 75ºC se le añadió I100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) y la reacción se calentó a reflujo durante 7 h. La mezcla de reacción entonces se evaporó hasta la sequedad y el material bruto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5%, para producir el intermedio deseado (0,09 g, rendimiento 64%).
Una mezcla de etilendiamina (0,133 mmol, 0,017 ml) y este intermedio (0,111 mmol, 0,045 g) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró a presión reducida para producir un residuo que se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 2%.
Rendimiento: 90%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,23-1,49 (m, 5H), 1,65-1,70 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,57-2,71 (m, 3H), 3,51-3,61 (m, 5H), 6,66 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 10,55-10,62 (a, 1H), 12,28-12,40 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 446/447
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,34%
Ejemplo I100.6
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(1-amino-2-nitrovinilamino)fenilo
(E)-N^{1}-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-2-nitroeten-1,1-diamina
El producto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I100.5 utilizando una disolución de amoniaco (2 N) en metanol (80 eq.) en lugar de etilendiamina.
El producto deseado se aisló mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 2% hasta 4%.
Rendimiento: 83%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,20-1,47 (m, 5H), 1,62-1,67 (m, 1H), 1,76-1,87 (m, 4H), 2,60-2,66 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,67 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 375/376
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 94,09%
Ejemplo I100.7
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(N-ciano-N'-metilcarboximidamida)fenilo
[5-(N-ciano-N'-metil-4-carboximidamidafenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina
A una disolución de cianocarboimidato de difenilo (0,364 mmol, 0,087 g) en acetonitrilo (1 ml) a 70ºC se le añadió I100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 15 h. Se añadió un equivalente de cianocarboimidato de difenilo y la mezcla se agitó durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida para producir un intermedio que se utilizó sin mayor purificación. El intermedio (0,416 mmol, 0,300 g) en una disolución (2 N) de metilamina en MeOH (32,890 mmol, 16,64 ml) se sometió a reflujo durante 8 h y después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 4% para producir el producto deseado.
Rendimiento: 29%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,20-1,45 (m, 5H), 1,62-1,67 (m, 1H), 1,76-1,87 (m, 4H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,90 (d, 3H), 3,60 (m, 3H), 4,90-5,01 (a, 1H), 7,17-7,28 (m, 3H), 7,69 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 370/371
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,99%
Ejemplo I100.8
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-(N-ciano-N'-aminocarboximidamida)fenilo
[5-(4-(N-ciano-N'-aminocarboximidamida)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina
El producto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I100.7 utilizando el mismo intermedio (0,416 mmol, 0,300 g) y una disolución (2 N) de amoniaco en metanol (32,89 mmol, 16,64 ml). El producto deseado se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 7%.
Rendimiento: 67%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,20-1,46 (m, 5H), 1,60-1,66 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,58 (m, 3H), 6,10 (s, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,71 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 356/357
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 97,39%
Ejemplo I100.9
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-etilsulfonilaminofenilo
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]amida del ácido etansulfónico
Se añadió cloruro de etilsulfonilo (0,416 mmol, 0,040 ml) a una disolución de I100.1 (0,347 mmol, 0,10 g) en diclorometano a 0ºC. La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente, y después se basificó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se recogió y se concentró a presión reducida. El material bruto se hizo reaccionar con 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno (2,690 mmol, 0,445 g, 10 eq.) a reflujo en acetonitrilo (5 ml) durante 24 h. El disolvente entonces se destiló a presión reducida y el residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene un gradiente de metanol al 0% hasta 10%.
Rendimiento: 15%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,24-1,44 (m, 8H), 1,62-1,68 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 4H), 2,59-2,65 (m, 1H), 3,14-3,19 (q, 2H), 3,60 (s, 3H), 6,44 (s, 2H), 7,23 (dd, 2H), 7,61 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 381/383
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,22%
Ejemplo I100.10
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-ureidofenilo
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]urea
A una disolución de I100.1 (0,348 mmol, 0,100 g) en THF (1 ml) se le añadió isocianato de trimetilsililo (0,416 mmol, 0,488 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 h y se añadió agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y después se evaporó hasta la sequedad. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 4%.
Rendimiento: 13%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,24-1,39 (m, 5H), 1,53-1,57 (m, 1H), 1,69-1,80 (m, 4H), 2,57-2,65 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 7,50 (s, 4H), 8,79 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 332/333
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 92,50%
Ejemplo I100.11
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-[3-(2-dimetilaminoetil)ureido]fenilo
1-[4-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-3-(2-dimetil-aminoetil)urea
A una disolución de I100.1 (0,347 mmol, 0,100 g) con trietilamina (1,041 mmol, 0,145 ml) en diclorometano anhidro (5 ml) se le añadió una disolución de fosgeno (al 20% en tolueno) (1,024 mmol, 0,487 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 min y después se dejó que la temperatura aumentase hasta la temperatura ambiente durante 1 h y se añadió N,N-dimetiletilendiamina (0,694 mmol, 0,076 ml). Después de agitar durante 20 h a temperatura ambiente, la mezcla se basificó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y después se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5) para producir el producto del título.
Rendimiento: 11%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,20-1,50 (m, 5H), 1,70-1,75 (m, 1H), 1,78-1,90 (m, 4H), 2,33 (s, 6H), 2,58-2,68 (m, 1H), 3,30-3,40 (a, 2H), 3,60 (s, 3H), 5,37-5,47 (a, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,55 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 403/404
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,99%
Ejemplo I101
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-cloro-4-sulfamoilfenilo
2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I15 (protocolo D), utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
El producto deseado se aisló mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 30%.
Rendimiento: 23%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,21-1,49 (m, 5H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,79-1,87 (m, 4H), 2,59-2,69 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,10 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 388/389
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,32%
\newpage
Ejemplo I102
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-cloro-4-metoxicarbonilfenilo
Éster metílico del ácido 2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico
El compuesto I102 se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I15 (protocolo D), utilizando los intermedios y reactivos apropiados. El producto deseado se aisló mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 7%.
Rendimiento: 12%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,21-1,48 (m, 5H), 1,60-1,67 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 4H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,93 (s, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (d, 1H).
Ejemplo I102.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 3-cloro-4-benzamida
2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida
A una disolución de I102 (0,391 mmol, 0,147 g) en una mezcla de THF/MeOH (2 ml) (1/1) se añadió hidróxido de litio (0,430 mmol, 0,010 g) y se dejó en agitación la mezcla de reacción durante 15 h a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de litio (0,430 mmol, 0,010 g) y la reacción se agitó durante 24 h antes de la evaporación hasta la sequedad. El material bruto se acidificó con una disolución de HCl (1 N), se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y la mezcla entonces se concentró hasta la sequedad.
Se añadió tolueno (5 ml) al residuo (0,273 mmol, 0,120 g), seguido de la adición de cloruro de tionilo (0,820 mmol, 0,598 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche antes de la destilación de los volátiles a presión reducida. El residuo se vertió en THF (5 ml) y se enfrió hasta 0ºC, y después se añadió una disolución de amoniaco concentrado (6,833 mmol, 0,448 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 h y después se destiló el disolvente. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 1%.
Rendimiento: 63% (global)
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,20-1,48 (m, 5H), 1,62-1,69 (m, 1H), 1,79-1,88 (a, 4H), 2,58-2,67 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 5,86-5,93 (a, 1H), 6,39-6,48 (a, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,87 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 351/353
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 96,60%
Ejemplo I103
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-cloro-3-benzamida
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I102.1 utilizando los intermedios y reactivos apropiados (protocolo D).
Rendimiento: 47%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,20-1,42 (m, 5H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,77-1,89 (a, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 5,89-6,00 (a, 1H), 6,30-6,40 (a, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,00 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 351/353
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 98,70%
\newpage
Intermedio 8: Protocolo E
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-metoxicarbonilfenilo
1-(4-metoxicarbonilbenzoil)-2-metil-4-ciclohexiltiosemicarbazida
A una disolución agitada de (5a) (2,517 mmol, 0,456 g) en piridina (6 ml) se le añadió benzoato de metil-4-clorocarbonilo (2,517 mmol, 0,500 g). La mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente y después la piridina se destiló a presión reducida. El residuo se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta la sequedad para producir 1,10 g del producto.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,15-1,25 (m, 5H), 1,51-1,61 (m, 1H), 1,61-1,71 (m, 2H), 1,71-1,87 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,10-4,21 (m, 1H), 8,00-8,10 (m, 4H), 8,59 (d, 1H), 10,79 (s, 1H).
Ejemplo I: Protocolo E
Ejemplo I104
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-metoxicarbonilfenilo
Éster metílico del ácido 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)benzoico
Una mezcla agitada del intermedio 8 previo (2,517 mmol, 1,10 g) y metanol (50 ml) se calentó hasta que se obtuvo una disolución homogénea y después se añadió óxido de mercurio (10,068 mmol, 2,18 g). Después de 18 h a reflujo se añadieron 3 equivalentes más de HgO y la reacción se mantuvo a reflujo durante 6 h más y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite y el filtrado se evaporó a presión reducida. El material bruto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene acetato de etilo al 10% hasta 20%.
Rendimiento: 44%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,1-1,4 (m, 5H), 1,53-1,61 (m, 1H), 1,69-1,80 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,08 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 316/318
Ejemplo I104.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 = 4-benzamida
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)benzamida
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I137.3. El producto deseado se aisló mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 1% hasta 2%.
Rendimiento: 26% (global)
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,17-1,40 (m, 5H), 1,58-1,64 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,41-3,51 (m, 1H), 7,50-7,55 (a, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,10-8,18 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 301/302
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) = 99,9%
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) descritos en los ejemplos se resumen en la siguiente tabla:
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
Resultados biológicos Inhibición in vitro de la fosfodiesterasa 7 y de otras fosfodiesterasas
La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos se evaluó midiendo su IC_{50} (la concentración necesaria para inhibir la actividad enzimática en 50%).
Se clonaron y expresaron PDE3A3, PDE4D3 y PDE7A1 en células de insecto Sf21 utilizando el sistema de expresión de baculovirus. La fuente de PDE103 y de PDE503 fueron líneas celulares humanas (monocitos humanos TPH1 y adenocarcinoma de mama caucásico humano MCF7, respectivamente). Los diversos tipos de fosfodiesterasas se obtuvieron parcialmente purificadas en una columna de intercambio aniónico (Mono Q) según un método adaptado de Lavan B.E., Lakey T., Houslay M.D., Biochemical Pharmacology, 1989, 38(22), 4123-4136.
Entonces se realizó la medida de la actividad enzimática para los diversos tipos se PDE según un método adaptado de W.J. Thompson et al., 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, vol. 10, 69-92, ed. G. Broker et al., Raven Press, Nueva York.
El sustrato utilizado fue cGMP para PDE1 y PDE5, y cAMP para PDE3, PDE4 y PDE7. La concentración de sustrato fue 0,2 \muM para PDE1, PDE3 y PDE5, 0,25 \muM para PDE4, y 50 nM para PDE7.
La reacción enzimática se detuvo después de una hora para PDE1, PDE3 y PDE5, y 10 minutos para PDE4 y PDE7.
Para determinar sus IC_{50}, los compuestos de la invención se ensayaron a 8 concentraciones que varían desde 0,03 nM a 100 \muM para PDE4 y PDE7, y a 6 concentraciones que varían desde 0,1 \muM a 30 \muM para PDE1, 3 y 5.
Se determinaron las IC_{50} (\muM) para algunos de los compuestos de la invención, y los resultados se resumen en la siguiente tabla:
Compuestos IC_{50} (PDE7) Compuestos IC_{50} (PDE7)
I1 0,15 I27 0,46
I2.1 0,13 I28 0,23
I3.25 1,20 I29 0,30
I4 0,15 I30 0,14
I7 1,05 I31 0,23
I8 0,45 I32 0,23
I9 0,28 I33 0,24
I10.1 1,30 I34 0,63
I11 0,98 I35 0,58
I12 0,29 I36 0,29
I13 0,70 I37 0,23
I14 0,27 I37.1 0,55
I15 0,14 I37.2 1,2
17.1 1,30 I37.3 0,062
I18.2 0,32 I37.4 0,15
I18.3 0,061 I37.5 0,093
I18.4 0,092 I37.6 0,097
I18.5 1,20 I37.7 0,086
I19 0,07 I37.8 0,064
I21 0,15 I37.9 0,075
I21.1 0,87 I37.10 0,044
I22 1 I37.11 0,072
I23 0,85 I38 0,34
I24 0,36 I39 0,2
I25 0,47 I40 0,45
I26 0,4 I41 1,3
Estos resultados demuestran que los compuestos de la invención inhiben la PDE7 a concentraciones muy bajas, con algunos valores de IC_{50} menores que 100 nM. Los resultados de los ensayos con otras PDE (1, 3, 4 y 5) muestran unos valores de IC_{50} a menudo superiores a 10 \muM
Esto demuestra que los compuestos de la invención son inhibidores de PDE7 potentes y selectivos.
Bibliografía
- M. Akbar Ali, S.E. Livingston, y D.J. Philipps, Inorgánica Chimica Acta, 6, 11 (1972).
- P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa, Synthesis, 690 (1988).
- P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa, Heterocycles, vol. 29, nº 12 (1989).
- R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria, G. Werber, J. Heterocyclic Chem., 33, 863 (1996).
- patente: Gulf Oil Corporation, documento WO 7712352.
- patente: Bayer AG, documento DE 4418066 A1.
- patente: Gulf Oil Corporation, documento WO 801507.

Claims (28)

1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I):
380
en la que:
- Y es O o S;
- R1 es:
alquilo C_{4}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10},
alquinilo C_{2}-C_{10},
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
heterociclo,
arilo,
o un grupo bicíclico;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{1} es:
un enlace sencillo, alquileno inferior, alquenileno C_{2}-C_{6}, cicloalquileno, arileno o un heterociclo divalente, y
- R_{4} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, halógeno, haloalquilo inferior, alquilo inferior, bioisóstero de ácido carboxílico,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5}, C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5}, SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{7}R_{8}, C(=S)NR_{7}R_{8}, C(=CH-NO_{2})NR_{7}R_{8}, C(=N-CN)NR_{7}R_{8}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{7}R_{8}, C(=NR_{7})NHR_{8}, C(=NR_{7})R_{8}, C(=NR_{9})NHR_{8}, C(=NR_{9})R_{8}, SO_{2}NR_{7}R_{8}, o NR_{7}R_{8}, en los que R_{7} y R_{8} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=NR_{9})NHR_{10}, C(=NR_{9})R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, o C(=S)NR_{9}R_{10};
- R2 es:
alquilo inferior,
alquenilo C_{2}-C_{10},
alquinilo C_{2}-C_{10},
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
heterociclo,
arilo;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se seleccionan de:
1) H, bioisóstero de ácido carboxílico, haloalquilo inferior, halógeno,
2) COOR_{5}, OR_{5}, SO_{2}R_{5},
3) SO_{2}NR_{11}R_{12}, C(=O)NR_{11}R_{12}, o NR_{11}R_{12}, en los que R_{11} y R_{12} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10},C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10};
- R3 es X_{2}-R'_{3}, en el que:
- X_{2} es un enlace sencillo, o,
un grupo seleccionado de alquileno C_{1}-C_{4}, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquinileno C_{2}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se seleccionan de:
1) H, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, arilo, heterociclo, =O, CN,
2) OR_{5}, =NR_{5}, o,
3) NR_{13}R_{14}, en el que R_{13} y R_{14} son los mismos o diferentes, y se seleccionan deR_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10};
- R'3 es:
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
arilo,
heterociclo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{3} es:
un enlace sencillo, alquileno inferior, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquinileno C_{2}-C_{6}, cicloalquileno, arileno, un heterociclo divalente, o un grupo policíclico divalente, y
- R_{17} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, haloalquilo inferior, halógeno, cicloalquilo,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5}, C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5}, SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16}, C(=S)NR_{15}R_{16}, C(=N-CN)NR_{15}R_{16}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{15}R_{16}, C(=CH-NO_{2})NR_{15}R_{16}, SO_{2}NR_{15}
R_{16}, C(=NR_{15})NHR_{16}, C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
4) un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R_{5};
- R_{5} y R_{6} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de:
- H;
- alquilo inferior, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6};
- un grupo X_{4}-cicloalquilo, X_{4}-cicloalquenilo, X_{4}-arilo, X_{4}-heterociclo, o X_{4}-policíclico, en los que X_{4} es un enlace sencillo, alquileno inferior, o alquenileno C_{2}-C_{6};
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se seleccionan de:
\newpage
- halógeno, =O, COOR_{20}, CN, OR_{20}, alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR_{20}, O-alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR_{20}, C(=O)-alquilo inferior, haloalquilo inferior, X_{5}-
\delm{N}{\delm{\para}{R _{19} }}
-R_{18}, en el que X_{5} es un enlace sencillo o alquileno inferior, y R_{18}, R_{19}, y R_{20} son los mismos o diferentes y se seleccionan de H o alquilo inferior;
- un grupo X_{6}-heterociclo, X_{6}-arilo, X_{6}-cicloalquilo, X_{6}-cicloalquenilo, o X_{6}-policíclico, en los que X_{6} se selecciona de un enlace sencillo o alquileno inferior, estando estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de halógenos, COOR_{21}, OR_{21}, o (CH_{2})_{n}NR_{21}R_{22}, en los que n es 0, 1 ó 2, y R_{21} y R_{22} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de H o alquilo inferior;
- R_{9} se selecciona de H, CN, OH, alquilo inferior, O-alquilo inferior, arilo, heterociclo, SO_{2}NH_{2}, o X_{5}-
\delm{N}{\delm{\para}{R _{19} }}
-R_{18}, en el que X_{5} es un enlace sencillo o alquileno inferior, y R_{18} y R_{19} son los mismos o diferentes y se seleccionan de H o alquilo inferior;
- R_{10} se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, ciclopropilo, o heterociclo;
en los que:
el grupo arilo es un carbociclo insaturado, que comprende exclusivamente átomos de carbono en la estructura cíclica, siendo su número entre 5 y 10;
el heterociclo es un monociclo no saturado o saturado que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono en la estructura cíclica, y al menos un heteroátomo en la estructura cíclica seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;
el grupo cicloalquilo es un monocarbociclo saturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono;
el grupo cicloalquenilo es un monocarbociclo insaturado que contiene de 3 a 10 tomos de carbono, y 1 ó 2 dobles enlaces;
el grupo policíclico comprende al menos dos ciclos, idénticos o diferentes, seleccionados de arilo, como se definió anteriormente, heterociclo, como se definió anteriormente, cicloalquilo, como se definió anteriormente, y cicloalquenilo, como se definió anteriormente, condensados para formar dicho grupo policíclico;
el grupo bicíclico contiene dos ciclos, que son los mismos o diferentes, y que se eligen de arilo, como se definió anteriormente, heterociclo, como se definió anteriormente, cicloalquilo, como se definió anteriormente, y cicloalquenilo, como se definió anteriormente, condensados para formar dicho grupo bicíclico;
el grupo alquilo inferior es un grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
el grupo haloalquilo inferior es un grupo alquilo inferior, como se definió anteriormente, sustituido con uno o varios halógenos;
el bioisóstero de ácido carboxílico se selecciona de tetrazol, ácido hidroxámico, isoxazol, hidroxitiadiazol, sulfonamida, sulfonilcarboxamida, fosfonatos, fosfonamidas, fosfinatos, sulfonatos, acilsulfonamida, mercaptoazol y acilcianamidas;
el grupo arileno es un carbociclo insaturado divalente, que comprende exclusivamente átomos de carbono en la estructura cíclica, siendo su número entre 5 y 10;
el heterociclo divalente es un monociclo no saturado o saturado divalente que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono en la estructura cíclica, y al menos un heteroátomo en la estructura cíclica seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;
el grupo cicloalquileno es un monocarbociclo saturado divalente que contiene de 3 a 10 átomos de carbono;
el grupo policíclico divalente es un grupo divalente que comprende al menos dos ciclos, idénticos o diferentes, seleccionados de arilo, como se definió anteriormente, heterociclo, como se definió anteriormente, cicloalquilo, como se definió anteriormente, y cicloalquenilo, como se definió anteriormente, condensados para formar dicho grupo policíclico divalente;
el grupo alquileno inferior es un grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificado divalente que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;
o su derivado farmacéuticamente aceptable, con la condición de que:
- cuando R1 es fenilo, porta al menos un sustituyente distinto de H,
- cuando X_{2} es un enlace sencillo y R1 y R'_{3} son fenilo, cada uno de R1 y R'_{3} porta al menos un sustituyente distinto de H,
- cuando X_{2} es un enlace sencillo y R'_{3} es fenilo, R'_{3} no está sustituido con un éster o un ácido carboxílico en la posición orto,
- cuando Y representa O y R3 representa un fenilo o un cicloalquilo, no sustituido o sustituido, entonces R1 es distinto de 1,3,5-triazina sustituida,
- el átomo de R3 que está unido al grupo tiadiazol es un átomo de carbono,
con la exclusión de los siguientes compuestos:
(3,5-difenil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-iliden)-naftalen-2-ilamina,
terc-butil-(3-terc-butil-5-fenil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-iliden)amina,
éster dietílico del ácido 2-[(3-metil-5-fenil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ilidenamino)metilen]malónico,
[4-(4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]oxadiazol-2-il]fenilmetanona,
(4-metoxifenil)-[4-(4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]oxadiazol-2-il]metanona,
[4-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxifenilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]oxadiazol-2-il]fenilmetanona, 1-fenil-1-[4-fenil-5-(5-trifluorometil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il]metanona,
1-[4-fenil-5-(5-trifluorometil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il]-1-tiofen-2-ilmetanona,
1-fenil-1-(4-fenil-5-p-tolilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)metanona,
ciclohexil-[3-(2,4,6-triclorofenil)-5-(2,3,3-trimetilciclopent-1-enilmetil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
2-(3,5-difenil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)-1,4-difenilbut-2-en-1,4-diona,
éster dimetílico del ácido 2-[3-fenil-5-(1-fenilmetanoil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]but-2-endioico,
éster dimetílico del ácido 2-[5-(1-fenilmetanoil)-3-p-tolil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]but-2-endioico, y
éster dimetílico del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-5-(1-fenilmetanoil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]but-2-endioico.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1, R2, R3 e Y son como se definió en la reivindicación 1, con la condición de que cuando R2 es un fenilo, no sustituido o sustituido con 1 a 3 cloros o con un metilo, entonces R3 no representa C(=O)-fenilo, C(=O)-tienilo, fenilo, o CH_{2}-(2,3,3-trimetilciclopent-1-enilo).
3. Un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es:
alquilo C_{4}-C_{6},
cicloalquilo, como se definió en la reivindicación 1,
cicloalquenilo, como se definió en la reivindicación 1,
heterociclo, como se definió en la reivindicación 1,
arilo, como se definió en la reivindicación 1,
o un grupo bicíclico, como se definió en la reivindicación 1;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{1} es un enlace sencillo, un heterociclo divalente, como se definió en la reivindicación 1, o un alquileno inferior, como se definió en la reivindicación 1, y
- R_{4} se selecciona de:
1) H, =O, halógeno, CN, haloalquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1, preferiblemente CF_{3}, alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1, bioisóstero de ácido carboxílico, como se definió en la reivindicación 1,
2) COOR_{5}, SO_{2}R_{5}, OR_{5}, C(=O)R_{5},
3) C(=O)NR_{7}R_{8}, SO_{2}NR_{7}R_{8}, o NR_{7}R_{8}, en los que R_{7} y R_{8} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=NR_{9})NHR_{10}, C(=NR_{9})R_{10}, o C(=S)NR_{9}R_{10},
en los que R_{5} se selecciona de hidrógeno o alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1, opcionalmente sustituido con OH, y R_{6}, R_{9} y R_{10} son idénticos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es X_{2}-R'_{3}, en el que,
- X_{2} es un enlace sencillo, alquileno C_{1}-C_{4}, alquenileno C_{2}-C_{6}, o alquinileno C_{2}-C_{6}, y
- R'3 es:
cicloalquilo, como se definió en la reivindicación 1,
cicloalquenilo, como se definió en la reivindicación 1,
arilo, como se definió en la reivindicación 1,
heterociclo, como se definió en la reivindicación 1
o un grupo policíclico, como se definió en la reivindicación 1;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{3} es un enlace sencillo, o alquileno inferior, como se definió en la reivindicación 1, y
- R_{17} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, haloalquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1, halógeno, cicloalquilo,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5}, C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5}, SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16}, C(=S)NR_{15}R_{16}, C(=N-CN)NR_{15}R_{16}, C(=CH-NO_{2})NR_{15}R_{16}, SO_{2}NR_{15}R_{16}, C(=NR_{15})NHR_{16}, C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
4) un heterociclo, como se definió en la reivindicación 1, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es:
cicloalquilo, como se definió en la reivindicación 1, preferiblemente ciclohexilo,
cicloalquenilo, como se definió en la reivindicación 1,
arilo, como se definió en la reivindicación 1, preferiblemente fenilo,
o un grupo bicíclico, como se definió en la reivindicación 1;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{1} es un enlace sencillo, o un heterociclo divalente, como se definió en la reivindicación 1, y
- R_{4} se selecciona de:
1) H, halógeno, CF_{3}, =O,
2) COOR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{5}R_{6},
en los que R_{5} y R_{6} son idénticos o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno o metilo.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 es CH_{3}.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 es X_{2}-R'_{3}, en el que,
- X_{2} es un enlace sencillo, alquileno C_{1}-C_{4}, o alquenileno C_{2}-C_{6}, y
- R'3 es:
cicloalquilo, como se definió en la reivindicación 1,
arilo, como se definió en la reivindicación 1, preferiblemente fenilo,
heterociclo, como se definió en la reivindicación 1,
o un grupo policíclico, como se definió en la reivindicación 1;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{3} es un enlace sencillo, o -CH_{2}-, y
- R_{17} es:
1) H, CN, CF_{3}, halógeno, NO_{2},
2) COOR_{5}, SO_{2}R_{5}, OR_{5}, C(=O)R_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16}, SO_{2}NR_{15}R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, C(=NR_{9})R_{10}, o C(=N-CN)NR_{9}R_{10},
4) un heterociclo, como se definió en la reivindicación 1, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
9. Un compuesto según las reivindicaciones 3, 4 y 5.
10. Un compuesto según las reivindicaciones 6, 7 y 8.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es:
ciclohexilo,
fenilo,
o un grupo bicíclico, como se definió en la reivindicación 1;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{1} es un enlace sencillo, o un heterociclo divalente, como se definió en la reivindicación 1, y
- R_{4} se selecciona de:
1) H, halógeno, CF_{3},
2) COOH, OH,
3) C(=O)NR_{7}R_{8}, en el que R_{7} y R_{8} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de H, o alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1,
R2 es CH_{3}, y
R3 es X_{2}-R'_{3}, en el que,
- X_{2} es un enlace sencillo, alquileno C_{1}-C_{4}, o alquenileno C_{2}-C_{6}, y
- R'3 es:
fenilo,
heterociclo, como se definió en la reivindicación 1,
o un grupo policíclico, como se definió en la reivindicación 1;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{3} es un enlace sencillo, y
- R_{17} es:
1) CN, OH, CF_{3}, =O, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno,
2) COOR_{5}, SO_{2}R_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16}, SO_{2}NR_{15}R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, C(=O)R_{5}, C(=O)NR_{5}R_{6}, R_{5}, o R_{6},
4) un heterociclo, como se definió en la reivindicación 1, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Y es S.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Y es O.
14. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
ácido (1R*,2R*)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-ciclohexancarboxílico,
(S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-feniletanol,
2-{2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenil}etanol,
{1-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclopentil}metanol,
ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-ciclohexancarboxílico,
ácido 5-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluorobenzoico,
ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2,5,6-trifluorobenzoico,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]propilamina,
(S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]butan-1-ol,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclobutilamina,
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]azepan-2-ona,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclopentilamina,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]cicloheptilamina,
(S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-3-metilbutan-1-ol,
2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-metilpropan-1-ol,
terc-butil-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]isopropilamina,
ácido 4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(1-etilpropil)amina,
4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenol,
N-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexan-1,2-diamina,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(4-fluorofenil)amina,
N-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexan-1,4-diamina,
(1R*,2S*)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(4-trifluorometilfenil)amina,
ácido 3-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenol,
ácido 5-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-hidroxibenzoico,
(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenol,
(R)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]butan-1-ol,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(3-fluorofenil)amina,
(3-clorofenil)-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
ácido {3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenil}acético,
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzamida,
biciclo[2.2.2]hept-2-il-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
(1R*,2R*)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol,
5-(5-ciclohexil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)-2-metoxifenil,
ácido 3-(5-ciclohexil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)benzoico,
ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-4-hidroxibenzoico,
(5-ciclohexil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-(3-metansulfonilfenil)amina,
(1R*,2R*)-2-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol,
ciclohexil-[5-(2,4-diclorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
[5-(2-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
ciclohexil-[3-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
ciclohexil-(3-metil-5-piridin-4-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
[5-(3-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo,
ciclohexil-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
[3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]dimetilamina,
ciclohexil-[5-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
2,4-dicloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
ciclohexil-(3-metil-5-tiofen-3-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
ciclohexil-[5-(3,5-diclorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
ciclohexil-[5-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
[5-(3-cloro-2,6-dimetoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
ciclohexil-(5-isoxazol-5-il-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
ciclohexil-[3-metil-5-(5-piridin-2-iltiofen-2-il)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibencen-1,3-diol; compuesto con ácido trifluorometansulfónico,
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2,3-dimetoxifenol; compuesto con ácido trifluorometansulfónico,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-6-metoxifenol; compuesto con ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N,N-dietilbencensulfonamida,
{5-[4-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}ciclohexilamina,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetilbencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etilbencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isopropil-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-[2-(2-metoxietoxi)etil]bencensulfonamida,
2-cloro-5-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(3-dimetilamino-2-hidroxipropil)-N-etilbencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-etilbencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropil)bencensulfonamida,
2-cloro-5-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dietilaminoetil)-N-etilbencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilaminopropil)-N-etilbencensulfonamida,
éster metílico del ácido [5-(4-clorofenil)-2-ciclohexilimino-[1,3,4]tiadiazol-3-il]acético,
éster metílico del ácido 3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
ácido 3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-hidroxietil)benzamida,
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metilbenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencen-1,2-diol,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2,6-dimetoxifenol,
6-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)piridin-2-ol,
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencen-1,2,3-triol,
2-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)quinolin-8-ol,
ciclohexil-(3-metil-5-pirazin-2-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
5-[(E)-2-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)vinil]-2-metoxifenol,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol,
ciclohexil-(3-metil-5-quinolin-8-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]dimetilamina,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
[5-(5-cloro-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina; compuesto con ácido trifluorometansulfónico,
2-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenol; compuesto con ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico,
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol; compuesto con ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenol; compuesto con ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico,
ciclohexil-[5-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
[5-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
ciclohexil-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
ciclohexil-(3-metil-5-fenil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenol,
éster metílico del ácido 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
ácido 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-hidroxibenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
sal hidrocloruro de la 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-quinolin-8-ilbenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isopropilbenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etilbenzamida,
ciclohexil-{5-[4-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}amina,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetilbenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isobutilbenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metilbenzamida,
4-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilbenzamida,
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-1-(3-hidroximetilpiperidin-1-il)metanona,
éster terc-butílico del ácido 2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]-3-(4-hidroxifenil)propiónico,
ácido 2-({1-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]metanoil}amino)-3-(4-hidroxifenil)propiónico; compuesto con ácido 2,2,2-trifluoroacético,
éster terc-butílico del ácido (S)-2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]propiónico,
ácido (S)-2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]propiónico; compuesto con ácido 2,2,2-trifluoroacético,
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)metanona,
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]metanona,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)benzamida,
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)metanona,
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(1-etilpirrolidin-2-ilmetil)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-3-ilmetilbenzamida,
N-bencil-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
N-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-etil-2H-pirazol-3-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida,
[5-(4-((N-ciano-N'-etilmorfolin)carboximidamida)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida,
ciclohexil-(3-metil-5-piridin-3-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)ciclohexilamina,
ciclohexil-[3-metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
4-(5-ciclopentilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo,
4-(5-cicloheptilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo,
4-[5-(4-fluorofenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
4-[5-(3-hidroxifenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
ácido 5-[5-(4-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluorobenzoico,
4-[4-metil-5-(cis-4-metilciclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
4-[4-metil-5-(trans-4-metilciclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
4-[5-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
4-[5-((1R*,2R*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
4-[5-((1R*,2S*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
4-[5-((1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
(1R*,3R*)-3-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol,
ácido 4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzoico,
4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida,
ácido 4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzoico,
4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzamida,
4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzamida,
N-terc-butil-4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
N-(1,1-dimetil-3-oxobutil)-4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
N-(2-ciano-1,2,2-trimetiletil)-4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
éster metílico del ácido 1-{4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzoilamino}ciclopropancarboxílico,
4-(5-ciclopentilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
4-(5-cicloheptilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
4-[5-(4-fluorofenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-(3-hidroxifenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
ácido 5-[5-(4-carbamoilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluorobenzoico,
4-[4-metil-5-(4-metilciclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-(4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-((1R*,2R*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-((1R*,2S*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-((1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[4-metil-5-(3-oxociclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-(3,3-difluorociclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-((1R*,3R*)-3-fluorociclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-(ciclohex-3-enilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
(1R*,3R*)-3-{3-metil-5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino}ciclohexanol,
ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-hidroxibenzoico,
ácido 3-[5-(4-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
ácido 3-[5-(4-carbamoilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
ácido 2-fluoro-5-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
ácido 3-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-ciclohexancarboxílico,
[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]piperidin-1-ilamina,
[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(tetrahidropiran-4-il)amina,
ácido 3-[5-(4-acetilaminofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
N-{4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}acetamida,
N-{4-[5-((1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}acetamida,
N-{4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}acetamida,
N-{5-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]piridin-2-il}acetamida,
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzonitrilo,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]amina,
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-N-hidroxibenzamidina,
3-{3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenil}-[1,2,4]-oxadiazol-5-ol,
[5-(4-bromo-3-metilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metilbenzonitrilo,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metilbenzamida,
[5-(4-bromo-3-metoxifenil)-3-metil-2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]ciclohexilamina,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-hidroxibenzamida,
éster metílico del ácido 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-nitrobenzoico,
éster metílico del ácido 2-amino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
éster metílico del ácido 2-acetilamino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
2-amino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3H-quinazolin-4-ona,
7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-quinazolin-4-ilamina,
7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-1H-quinazolin-2,4-diona,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibencensulfonamida,
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibencensulfonamida,
éster metílico del ácido 3-[5-(3-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
ácido 3-[5-(3-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
ácido 3-[3-metil-5-piridin-2-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
ácido 3-[5-(4-cloro-3-sulfamoilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzoico,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo,
ciclohexil-{3-metil-5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}amina,
ciclohexil-[3-metil-5-(4-nitrofenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenilamina,
[5-(4-(N-ciano-N'-(2-dimetilaminoetil)carboximidamida)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
N-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]acetamida,
[5-(4-(bis-etilsulfonilamino)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
[5-(4-(1-(2-dimetilaminoetil)amino-2-nitrovinilamino)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
(E)-N^{1}-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-2-nitroeten-1,1-diamina,
[5-(N-ciano-N'-metil-4-carboximidamidafenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
[5-(4-(N-ciano-N'-aminocarboximidamida)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]amida del ácido etansulfónico,
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]urea,
1-[4-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-3-(2-dimetil-aminoetil)urea,
2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
éster metílico del ácido 2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
éster metílico del ácido 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)benzoico, y
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)benzamida.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, seleccionado del grupo que consiste en:
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibencen-1,3-diol; compuesto con ácido trifluorometansulfónico,
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2,3-dimetoxifenol; compuesto con ácido trifluorometansulfónico,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N,N-dietilbencensulfonamida,
{5-[4-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}ciclohexilamina,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetilbencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etilbencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isopropil-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-[2-(2-metoxietoxi)etil]bencensulfonamida,
2-cloro-5-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(3-dimetilamino-2-hidroxipropil)-N-etilbencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-etilbencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropil)bencensulfonamida,
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-quinolin-8-ilbenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isopropilbenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etilbenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetilbenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metilbenzamida,
éster terc-butílico del ácido 2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]-3-(4-hidroxifenil)propiónico,
ácido (S)-2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]-3-(4-hidroxifenil)propiónico; compuesto con ácido 2,2,2-trifluoroacético,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-3-ilmetilbenzamida,
N-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-etil-2H-pirazol-3-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida,
ácido 3-[5-(4-carbamoilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]amina,
éster metílico del ácido 2-amino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
2-amino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3H-quinazolin-4-ona,
7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-quinazolin-4-ilamina,
N-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]acetamida, y
1-[4-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-3-(2-dimetil-aminoetil)urea.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
- Y es O o S;
- R1 es:
alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10},
alquinilo C_{2}-C_{10},
cicloalquilo, como se definió en la reivindicación 1,
cicloalquenilo, como se definió en la reivindicación 1,
heterociclo, como se definió en la reivindicación 1,
arilo, como se definió en la reivindicación 1,
o un grupo policíclico, como se definió en la reivindicación 1;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{1} es:
un enlace sencillo, alquileno inferior, como se definió en la reivindicación 1, alquenileno C_{2}-C_{6}, cicloalquileno, como se definió en la reivindicación 1, arileno, como se definió en la reivindicación 1, o un heterociclo divalente, como se definió en la reivindicación 1, y
- R_{4} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, halógeno, haloalquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1, alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1, o bioisóstero de ácido carboxílico, como se definió en la reivindicación 1,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5}, C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5}, SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{7}R_{8}, C(=S)NR_{7}R_{8}, C(=N-CN)NR_{7}R_{8}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{7}R_{8}, C(=CH-NO_{2})NR_{7}R_{8}, C(=NR_{7})NHR_{8}, C(=NR_{7})R_{8}, C(=NR_{9})NHR_{8}, C(=NR_{9})R_{8}, SO_{2}NR_{7}R_{8}, o NR_{7}R_{8}, en los que R_{7} y R_{8} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=NR_{9})NHR_{10}, C(=NR_{9})R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, o C(=S)NR_{9}R_{10};
- R2 es:
alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1,
alquenilo C_{2}-C_{10},
alquinilo C_{2}-C_{10},
cicloalquilo, como se definió en la reivindicación 1,
cicloalquenilo, como se definió en la reivindicación 1,
heterociclo, como se definió en la reivindicación 1,
arilo, como se definió en la reivindicación 1;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se seleccionan de:
1) H, bioisóstero de ácido carboxílico, como se definió en la reivindicación 1, haloalquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1, halógeno,
2) COOR_{5}, OR_{5}, SO_{2}R_{5},
3) SO_{2}NR_{11}R_{12}, C(=O)NR_{11}R_{12}, o NR_{11}R_{12}, en los que R_{11} y R_{12} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10};
- R3 es X_{2}-R'_{3}, en el que:
- X_{2} es un enlace sencillo, o,
un grupo seleccionado de alquileno C_{1}-C_{4}, alquenileno C_{2}-C_{6}, alquinileno C_{2}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se seleccionan de:
1) H, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{4}, como se definió en la reivindicación 1, arilo, como se definió en la reivindicación 1, heterociclo, como se definió en la reivindicación 1, =O, CN,
2) OR_{5}, =NR_{5}, o,
3) NR_{13}R_{14}, en el que R_{13} y R_{14} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10};
- R'3 es:
cicloalquilo, como se definió en la reivindicación 1,
cicloalquenilo, como se definió en la reivindicación 1,
arilo, como se definió en la reivindicación 1,
heterociclo, como se definió en la reivindicación 1,
o un grupo policíclico, como se definió en la reivindicación 1;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos o diferentes, en los que:
- X_{3} es:
un enlace sencillo, alquileno inferior, como se definió en la reivindicación 1, alquenileno C_{2}-C_{6}, cicloalquileno, como se definió en la reivindicación 1, arileno, como se definió en la reivindicación 1, un heterociclo divalente, como se definió en la reivindicación 1, o un grupo policíclico divalente, como se definió en la reivindicación 1, y
- R_{17} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, haloalquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1, halógeno, bioisóstero de ácido carboxílico, como se definió en la reivindicación 1, o cicloalquilo, como se definió en la reivindicación 1,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5}, C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5}, SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16}, C(=S)NR_{15}R_{16}, C(=N-CN)NR_{15}R_{16}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{15}R_{16}, C(=CH-NO_{2})NR_{15}R_{16}, SO_{2}NR_{15}
R_{16}, C(=NR_{15})NHR_{16}, C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
4) un heterociclo, como se definió en la reivindicación 1, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos R_{5};
en la que,
- R_{5} y R_{6} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de:
- H;
- alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6};
- un grupo X_{4}-cicloalquilo, como se definió en la reivindicación 1, X_{4}-cicloalquenilo, como se definió en la reivindicación 1, X_{4}-arilo, como se definió en la reivindicación 1, X_{4}-heterociclo, como se definió en la reivindicación 1, o X_{4}-policíclico, como se definió en la reivindicación 1, en los que X_{4} es un enlace sencillo, alquileno inferior, como se definió en la reivindicación 1, o alquenileno C_{2}-C_{6};
cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se seleccionan de:
- halógeno, =O, COOR_{20}, CN, OR_{20}, alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1, opcionalmente sustituido con OR_{20}, O-alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1, opcionalmente sustituido con OR_{20}, C(=O)-alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1, haloalquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1, X_{5}-N-(-R_{19})R_{18}, en el que X_{5} es un enlace sencillo o alquileno inferior, como se definió en la reivindicación 1, y R_{18}, R_{19}, y R_{20} son los mismos o diferentes y se seleccionan de H o alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1;
- un grupo X_{6}-heterociclo, como se definió en la reivindicación 1, X_{6}-arilo, como se definió en la reivindicación 1, X_{6}-cicloalquilo, como se definió en la reivindicación 1, X_{6}-cicloalquenilo, como se definió en la reivindicación 1, o X_{6}-policíclico, como se definió en la reivindicación 1, en los que X_{6} se selecciona de un enlace sencillo o alquileno inferior, como se definió en la reivindicación 1, estando estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de halógenos, COOR_{21}, OR_{21}, o (CH_{2})_{n}NR_{21}R_{22}, en los que n es 0, 1 ó 2, y R_{21} y R_{22} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de H o alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1;
- R_{9} se selecciona de H, CN, OH, alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1, O-alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1, arilo, como se definió en la reivindicación 1, heterociclo, como se definió en la reivindicación 1, SO_{2}NH_{2}, o X_{5}-N(-R_{19})-R_{18}, en el que X_{5} es un enlace sencillo o alquileno inferior, como se definió en la reivindicación 1, y R_{18} y R_{19} son los mismos o diferentes y se seleccionan de H o alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1;
- R_{10} se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1, ciclopropilo, o heterociclo, como se definió en la reivindicación 1;
o su derivado farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es el éster etílico del ácido 4-[formilimino-5-(4-metoxifenil)-[1,3,4]tiadiazol-3-il]butírico, o el éster etílico del ácido 4-[5-(4-clorofenil)-2-formilimino-[1,3,4]tiadiazol-3-il]butírico.
17. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16, que comprende un compuesto de fórmula (I), en el que R1, R2, R3 e Y son como se definió en la reivindicación 16, con la condición de que cuando R1 es C(=O)-H, entonces R2 no representa (CH_{2})_{3}-C(=O)OCH_{2}CH_{3}.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16, 17 ó 18, para el tratamiento de una enfermedad para la cual resulta pertinente dicho tratamiento con un inhibidor de PDE7.
20. El uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades para las cuales resulta pertinente dicho tratamiento con un inhibidor de PDE7.
21. El uso según la reivindicación 20, en el que la enfermedad que se va a tratar se selecciona de enfermedades relacionadas con células T, enfermedades autoinmunológicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades respiratorias, enfermedades del SNC, enfermedades alérgicas, enfermedades del páncreas exocrinas o endocrinas, o enfermedades gastrointestinales
\newpage
22. El uso según la reivindicación 20, en el que la enfermedad que se va a tratar se selecciona de dolor visceral, enfermedad del intestino inflamatoria, osteoartritis, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o rechazo de injertos.
23. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, como un medicamento.
24. Un proceso para la preparación de un 1,3,4-tiadiazol de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, 14 ó 15, en la que Y es S, que comprende las siguientes etapas:
(a) la reacción de una hidrazina sustituida R2NHNH_{2}, en la que R2 es como se definió en la reivindicación 1, con disulfuro de carbono y MeX, en el que X es un grupo saliente, para obtener un compuesto de fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
(b) la reacción del S-metilditiocarbazato 1 con un cloruro de acilo R3COCl, en el que R3 es como se definió en la reivindicación 1, para obtener un metilditiocarbazato acilado 2
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
(c) la ciclación del metilditiocarbazato acilado 2 para producir un 1,3,4-tiadiazol 3
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
(d) la reacción del 1,3,4-tiadiazol 3 con una amina R1NH_{2}, en la que R1 es como se definió en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula (I), en el que Y es S,
(e) el aislamiento del compuesto de fórmula (I).
25. Un proceso para la preparación de un 1,3,4-tiadiazol de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, 14 ó 15, en la que Y es S, que comprende las siguientes etapas:
(a) la reacción de una hidrazina sustituida R2NHNH_{2}, en la que R2 es como se definió en la reivindicación 1, con un isotiocianato sustituido SCNR1, en el que R1 es como se definió en la reivindicación 1, para obtener la tiosemicarbazida sustituida 5
42 
\newpage
(b) la reacción de la tiosemicarbazida 5 con un aldehído R3CHO, en el que R3 es como se definió en la reivindicación 1, para obtener la tiosemicarbazona 6
43
(c) la ciclación de la tiosemicarbazona 6 para producir el compuesto de fórmula (I), en la que Y es S,
(d) el aislamiento del compuesto de fórmula (I).
26. Un proceso para la preparación de un 1,3,4-tiadiazol de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, 14 ó 15, en la que Y es S, que comprende las siguientes etapas:
(a) la reacción de un ácido carboxílico R3COOH, en el que R3 es como se definió en la reivindicación 1, con la siguiente tiosemicarbazida 5'
44 
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener el 1,3,4-tiadiazol 7
\vskip1.000000\baselineskip
45
(b) la reacción del 1,3,4-tiadiazol 7 con R2X, en el que R2 es como se definió en la reivindicación 1, y X es un grupo saliente. para obtener el compuesto de fórmula (I), en la que Y es S,
(c) el aislamiento del compuesto de fórmula (I).
27. Un proceso para la preparación de un 1,3,4-tiadiazol de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, 14 ó 15, que comprende las siguientes etapas:
(a) la reacción de un ácido carboxílico R3COOH, en el que R3 es como se definió en la reivindicación 1, con la siguiente tiosemicarbazida 5
46
para obtener el compuesto de fórmula (I), en la que Y es S,
(b) el aislamiento del compuesto de fórmula (I).
\newpage
28. Un proceso para la preparación de un 1,3,4-oxadiazol de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 ó 13, en la que Y es O, que comprende las siguientes etapas:
(a) la reacción de una hidrazina sustituida R2NHNH_{2}, en la que R2 es como se definió en la reivindicación 1, con un isotiocianato sustituido SCNR1, en el que R1 es como se definió en la reivindicación 1, para obtener la tiosemicarbazida sustituida 5
47
(b) la reacción de la tiosemicarbazida 5 con un aldehído R3-C(=O)C1, en el que R3 es como se definió en la reivindicación 1, para formar la tiosemicarbazida deseada 8
48
(c) la ciclación de la tiosemicarbazida 8 para producir el compuesto final de fórmula (I), en la que Y es O,
(d) el aislamiento del compuesto de fórmula (I).
ES01969804T 2000-10-02 2001-10-01 Tiadizoles y oxiadiazoles y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa-7. Expired - Lifetime ES2247166T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00402710A EP1193261A1 (en) 2000-10-02 2000-10-02 New thiadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
EP00402710 2000-10-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2247166T3 true ES2247166T3 (es) 2006-03-01

Family

ID=8173891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01969804T Expired - Lifetime ES2247166T3 (es) 2000-10-02 2001-10-01 Tiadizoles y oxiadiazoles y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa-7.

Country Status (43)

Country Link
US (1) US7122565B2 (es)
EP (2) EP1193261A1 (es)
JP (1) JP4177098B2 (es)
KR (1) KR100614158B1 (es)
CN (1) CN1639141A (es)
AP (1) AP1541A (es)
AR (1) AR035347A1 (es)
AT (1) ATE304003T1 (es)
AU (2) AU2001289945B2 (es)
BG (1) BG107654A (es)
BR (1) BR0114391A (es)
CA (1) CA2424279A1 (es)
CZ (1) CZ2003857A3 (es)
DE (1) DE60113283T2 (es)
DK (1) DK1326853T3 (es)
DZ (1) DZ3440A1 (es)
EA (1) EA007179B1 (es)
EC (1) ECSP034534A (es)
EE (1) EE200300134A (es)
ES (1) ES2247166T3 (es)
GE (1) GEP20053459B (es)
GT (1) GT200100196A (es)
HN (1) HN2001000217A (es)
HR (1) HRP20030247A2 (es)
HU (1) HUP0301248A3 (es)
IL (1) IL155122A0 (es)
IS (1) IS6759A (es)
MA (1) MA25916A1 (es)
MX (1) MXPA03002839A (es)
NO (1) NO20031482L (es)
NZ (1) NZ524852A (es)
OA (1) OA12518A (es)
PA (1) PA8529501A1 (es)
PE (1) PE20020419A1 (es)
PL (1) PL366332A1 (es)
PT (1) PT1326853E (es)
SI (1) SI1326853T1 (es)
SK (1) SK3812003A3 (es)
SV (1) SV2003000633A (es)
TN (1) TNSN01139A1 (es)
WO (1) WO2002028847A1 (es)
YU (1) YU24503A (es)
ZA (1) ZA200302346B (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1597385A1 (en) * 2002-11-13 2005-11-23 Bayer HealthCare AG DIAGNOSTICS AND THERAPEUTICS FOR DISEASES ASSOCIATED WITH HUMAN PHOSPHODIESTERASE 7A1 (PDE7a1)
ES2217956B1 (es) * 2003-01-23 2006-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
JP2006219374A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
EP2433943B1 (en) 2004-07-01 2013-09-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Intermediates for thienopyrazole derivatives having PDE7 inhibitory activity
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
AU2006282896A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
WO2007047978A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
JP2009513672A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CN101917992A (zh) 2007-03-27 2010-12-15 奥默罗斯公司 用于治疗运动障碍的pde7抑制剂的用途
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
MD3995C2 (ro) * 2009-05-11 2010-07-31 Государственный Университет Молд0 Utilizare a di(µ-Ofenoxi)-di{[2-(4-aminobenzensulfamido)-5-etil-1,3,4-tiadiazol]-3,5-dibromosalicilidentiosemicarbazonato(-1)-cupru} în calitate de inhibitor al proliferării celulelor T-47D ale cancerului mamar
US8703768B2 (en) 2010-06-09 2014-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Nitrogen containing heteroaryl compounds
EP4275752A3 (en) 2010-11-08 2024-02-21 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using pde7 inhibitors
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN102276625B (zh) * 2011-08-24 2013-07-17 天津药物研究院 噻二唑衍生物
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CN103288777A (zh) * 2013-05-28 2013-09-11 浙江禾田化工有限公司 特丁噻草隆关键中间体2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的合成方法
US9416652B2 (en) 2013-08-08 2016-08-16 Vetco Gray Inc. Sensing magnetized portions of a wellhead system to monitor fatigue loading
CA2987876A1 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
ES2972008T3 (es) 2016-12-16 2024-06-10 Baxter Int Composiciones de micafungina
CN107674042B (zh) * 2017-09-28 2020-09-25 河南科技大学 一种超声波无溶剂合成噻二唑类化合物的方法
CN113480486B (zh) * 2021-07-30 2022-05-24 赣南师范大学 一种3-胺基-1,2,4-三唑类衍生物及其制备方法和应用
CN119768172A (zh) 2022-08-18 2025-04-04 米托迪治愈有限责任公司 具有磷酸二酯酶-7抑制活性的治疗剂在治疗和预防与慢性疲劳、衰竭和/或劳累不耐受有关的疾病中的用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE251979C (es)
FR2388806A1 (fr) 1977-04-25 1978-11-24 Gulf Oil Corp Nouvelles 3-benzyl-2-methylimino-5-phenyl4-1,3,4 thiadiazolines et leur application au desherbage chimique de cultures
DK270880A (da) * 1979-07-09 1981-01-10 Gulf Oil Corp Phenyliminothiadiazolidiner deres fremstilling og anvendelse i plantevaekstregulerende midler
DD247003A1 (de) * 1985-11-07 1987-06-24 Hydrierwerk Rodleben Veb Verfahren zur herstellung von in 2-stellung mit amninhaltigen gruppen subst. 7 h-1,3,4-thiadiazolo(3,2-a)pyrimidinen
DD251979A1 (de) * 1986-08-01 1987-12-02 Neubauer T Paedagog Hochschule Verfahren zur herstellung von s-triazinylsubstituierten 2-imino-1,3,4-oxadiazolinen
DE4418066A1 (de) 1994-05-24 1995-11-30 Bayer Ag Substituierte Thiadiazoline
WO1999042089A2 (en) * 1998-02-17 1999-08-26 Roche Diagnostics Gmbh Use of thiadiazolo[4,3-a]pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BR0114391A (pt) 2003-06-24
OA12518A (en) 2006-05-29
PT1326853E (pt) 2005-11-30
KR20030068542A (ko) 2003-08-21
PE20020419A1 (es) 2002-07-18
DZ3440A1 (fr) 2002-04-11
HUP0301248A2 (hu) 2003-10-28
US7122565B2 (en) 2006-10-17
AR035347A1 (es) 2004-05-12
AP2003002764A0 (en) 2003-03-31
ATE304003T1 (de) 2005-09-15
JP2004510769A (ja) 2004-04-08
MXPA03002839A (es) 2004-09-10
KR100614158B1 (ko) 2006-08-21
AP1541A (en) 2006-01-11
GEP20053459B (en) 2005-02-25
GT200100196A (es) 2002-07-18
PL366332A1 (en) 2005-01-24
HUP0301248A3 (en) 2005-06-28
US20030045557A1 (en) 2003-03-06
MA25916A1 (fr) 2003-10-01
ZA200302346B (en) 2004-08-04
CA2424279A1 (en) 2002-04-11
CN1639141A (zh) 2005-07-13
ECSP034534A (es) 2003-07-25
IS6759A (is) 2003-03-27
NO20031482D0 (no) 2003-04-01
EP1326853A1 (en) 2003-07-16
PA8529501A1 (es) 2003-06-30
SK3812003A3 (en) 2004-05-04
DE60113283D1 (de) 2005-10-13
EA007179B1 (ru) 2006-08-25
IL155122A0 (en) 2003-10-31
HN2001000217A (es) 2002-06-13
YU24503A (sh) 2006-03-03
EA200300333A1 (ru) 2003-10-30
EP1326853B1 (en) 2005-09-07
EE200300134A (et) 2003-08-15
HRP20030247A2 (en) 2005-04-30
DE60113283T2 (de) 2006-06-08
CZ2003857A3 (cs) 2004-02-18
NO20031482L (no) 2003-04-01
NZ524852A (en) 2004-09-24
AU2001289945B2 (en) 2005-12-22
SI1326853T1 (sl) 2005-12-31
TNSN01139A1 (en) 2005-11-10
SV2003000633A (es) 2003-04-03
EP1193261A1 (en) 2002-04-03
BG107654A (bg) 2003-12-31
JP4177098B2 (ja) 2008-11-05
DK1326853T3 (da) 2005-12-12
WO2002028847A1 (en) 2002-04-11
AU8994501A (en) 2002-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2247166T3 (es) Tiadizoles y oxiadiazoles y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa-7.
ES2686500T3 (es) Compuestos de piridilo sustituidos con heterocíclicos, útiles como inhibidores de cinasas
US10385026B2 (en) Phthalazinones and isoquinolinones as rock inhibitors
US10227340B2 (en) Thiazolyl- or thiadiazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
US8987311B2 (en) Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
ES2342348T3 (es) Compuestos de tropano.
ES2289336T3 (es) Derivados heteroarilicos condensados para su uso como inhibidores de quinasa p38 en el tratamiento de, entre otras, artritis reumatoide.
ES2248397T3 (es) Sulfamidas como inhibidores de la gamma-secretasa.
ES2206571T3 (es) Agentes de amidino ciclico utiles como inhibidores de la oxido nitrico sintasa.
AU2001289945A1 (en) New thiadiazoles and oxadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
CA3168494A1 (en) Pgdh inhibitors and methods of making and using
ES2204101T3 (es) Compuestos heterociclicos como inhibidores de enzimas rotomasas.
EP2523664A1 (en) Compounds and methods
EP3268360A1 (en) Lactams as inhibitors of rock
ES2391549T3 (es) Derivado de Pirimidodiazepinona
ES2252455T3 (es) Arilsulfonamidas como agentes antivirales.
BR112021015963A2 (pt) Compostos bicíclicos substituídos como moduladores do receptor de farnesoide x
CA3129851A1 (en) Substituted amide compounds useful as farnesoid x receptor modulators
ES2222331T3 (es) Derivados de pirimidina con actividad antitumoral.