EA007179B1 - Тиадиазолы и оксадиазолы и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-7 - Google Patents

Тиадиазолы и оксадиазолы и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-7 Download PDF

Info

Publication number
EA007179B1
EA007179B1 EA200300333A EA200300333A EA007179B1 EA 007179 B1 EA007179 B1 EA 007179B1 EA 200300333 A EA200300333 A EA 200300333A EA 200300333 A EA200300333 A EA 200300333A EA 007179 B1 EA007179 B1 EA 007179B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
thiadiazol
dihydro
cyclohexylimino
ylidene
Prior art date
Application number
EA200300333A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300333A1 (ru
Inventor
Фабрис Вернье
Пьер Дюкро
Шарль Андрианжара
Патрик Бернарделли
Эдвиж Лортиуа
Original Assignee
УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си filed Critical УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си
Publication of EA200300333A1 publication Critical patent/EA200300333A1/ru
Publication of EA007179B1 publication Critical patent/EA007179B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Согласно изобретению предложены 1,3,4-тиадиазолы и 1,3,4-оксадиазолы, имеющие формулу (I), в которой Y представляет собой S или О, R1 представляет собой С-Салкил, С-Салкенил, С-Салкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, арил или бициклическую группу, возможно замещенные, R2 представляет собой С-Салкил или циклоалкил, возможно замещенные, R3 представляет собой X-R'3, где Хявляется связывающей группой, a R'3 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероцикл или полициклическую группу, возможно замещенные, или их фармацевтически приемлемые производные, способ их получения и их применение для производства лекарственного средства для лечения расстройств, для лечения которых релевантным является лечение ингибитором ФДЭ7.

Description

Область изобретения
Изобретение относится к новым тиадиазолам и оксадиазолам, способам их получения и к их применению в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 7 (ФДЭ 7).
Предшествующий уровень техники
Фосфодиэстеразы (ФДЭ) играют важную роль во многих биологических процессах, гидролизуя ключевые вторичные мессенджеры 3',5'-циклические аденозин- и гуанозин-монофосфаты (цАМФ и цГМФ соответственно) до их соответствующих 5'-монофосфатных нуклеотидов. Следовательно, ингибирование активности ФДЭ приводит к увеличению внутриклеточных уровней цАМФ и цГМФ, которые активируют специфические метаболитические пути фосфорилирования белков, вовлеченных в разнообразные функциональные реакции.
По меньшей мере одиннадцать изоферментов циклический нуклеотид-фосфодиэстераз млекопитающего, пронумерованных от ФДЭ 1 до ФДЭ 11, было идентифицировано на основе первичной структуры, специфичности к субстрату или чувствительности к кофакторам или ингибиторным лекарственным средствам.
Среди этих фосфодиэстераз ФДЭ 7 является цАМФ-специфичной ФДЭ. Определение биохимических и фармакологических характеристик показало высокую аффинность цАМФ-специфичной ФДЭ (Кт=0,2 μΜ), на которую не оказывали воздействия мощные селективные ингибиторы изофермента цГМФ фосфо диэстераз.
ФДЭ 7 или ее активность была обнаружена в линиях Т-клеток, в линиях В-клеток, клеточных линиях эпителия дыхательных путей (АЕ) и в некоторых фетальных тканях.
Увеличение уровней цАМФ путем селективного ингибирования ФДЭ 7 представляется потенциально перспективным подходом к специфическому блокированию опосредованных Т-клетками иммунных ответов. Дальнейшие исследования показали, что повышение внутриклеточных уровней цАМФ может модулировать воспалительные и иммунологические процессы. При этом селективном подходе вероятно могли бы отсутствовать побочные эффекты, связанные с известными селективными ингибиторами (например селективными ингибиторами ФДЭ 3 или ФДЭ 4), которые ограничивают их применение.
Функциональная роль ФДЭ 7 в Т-клеточной активации также известна, поэтому селективные ингибиторы ФДЭ 7 могли бы стать кандидатами для лечения болезней, связанных с Т-клетками.
АЕ клетки принимают активное участие в воспалительных заболеваниях дыхательных путей, высвобождая медиаторы, такие как метаболиты арахидоната и цитокины. Селективное ингибирование ФДЭ 7 может быть полезным противовоспалительным подходом к лечению заболеваний, связанных с АЕ клетками.
Таким образом, существует потребность в селективных ингибиторах ФДЭ 7, которые активны в очень низких концентрациях, т.е. в микромолярных ингибиторах, предпочтительно наномолярных ингибиторах.
Сущность изобретения
Согласно изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение, имеющее приведенную ниже формулу (I)
Н2 /
Ν-Ν
в которой Υ представляет собой О или 8;
К.1 представляет собой Сд-Сюалкил, С2-Сюалкенил, С2-Сюалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, арил или бициклическую группу, каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Χι-Кд, одинаковыми или разными, в которых
Х1 представляет собой одинарную связь, СрСбалкилен, С2-Сбалкенилен, циклоалкилен, арилен или двухвалентный гетероцикл, и
Кд представляет собой
1) Н, =0, ΝΟ2, 0Ν, галоген, С1-Сбгалогеналкил, СрСбЭлкил, биоизостер карбоновой кислоты,
2) СООК5, С(=О)К5, С(=8)К5, 8О2К5, 8ОК5, 8О3К5, 8К5, ОК5,
3) Ο(=Ο)ΝΚ7Κ8, Ο(=8)ΝΚ7Κ8, Ο(=ΟΗ-ΝΟ2)ΝΚ7Κ8, Ο(=Ν-ΟΝ)ΝΚ7Κ8, Ο(=Ν-8Ο2ΝΗ2)ΝΚ.7Κ.8,
Ο(=ΝΚ7)ΝΗΚ8, С(=ХК7)К8, Ο(=ΝΚ9)ΝΗΚ8, Ο(=ΝΚ9)Κ8, 8Ο2ΝΚ7Κ8 или ΝΚ7Κ8, в которых К7 и К8 являются одинаковыми или разными и выбраны из ОН, К5, Кб, Ο(=Ο)ΝΚ.5Κ_6, С(=О)К5, 8О2К5, 0(=ΝΚ.9)ΝΗΚ_ιο, 0(=ΝΚ.9)Κ_ιο, 0(=ΟΗ-Ν02)ΝΚ9Κιο, Ο(=Ν-8Ο2ΝΗ2)ΝΚ9Κι0, 0(=Ν-ΟΝ)ΝΚ.9Κ.ιο или Ο(=§)ΝΚ9Κι0;
К.2 представляет собой С1-СбЭлкил, циклоалкил, каждый возможно замещенный одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из
1) Н, биоизостера карбоновой кислоты,
2) СООН, СОО(С1-Сбалкил), ОН, О(С1-Сб)алкила,
- 1 007179
3) 0(=0)ΝΚιιΚΐ2 или ΝΚ11Κ12, в которых Иц и Κι2 являются одинаковыми или разными и выбраны из Н и С1-С6алкила;
КЗ представляет собой Х2-К'3, где
Х2 представляет собой одинарную связь или группу, выбранную из С1-С4алкилена, С2Сбалкенилена, С2-Сбалкинилена, каждого возможно замещенного одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из
1) Н, С1-С3алкила, С3-С4циклоалкила, арила, гетероцикла, =0, СЫ,
2) ОК5, =ΝΚ5 или
3) ΝΚι3Κι4, где Кв и Κι4 являются одинаковыми или разными и выбраны из К5, К6, 0(=0)ΝΚ5Κ6, С(=О)К5, 8О2К5, Ο(=8)ΝΚ9Κ10, ί’(=ίΉ-ΝΟ2)ΝΚ9Κ|Ν. Ο(=ΝΚ9)ΝΗΚ10 или Ο(=ΝΚ9)Κ10;
К'З представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероцикл или полициклическую группу, каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Χ3-Κι7, одинаковыми или разными, в которых
Х3 представляет собой одинарную связь, С1-С6алкилен, С2-С6алкенилен, С2-С6алкинилен, циклоалкилен, арилен, двухвалентный гетероцикл или двухвалентную полициклическую группу, и
Ии представляет собой
1) Н, =0, ΝΟ2, ΟΝ, С1-Сбгалогеналкил, галоген, циклоалкил,
2) СООК5, С(=О)К5, С(=8)К5, 8О2К5, 8ОК5, 8О3Я5, 8К5, ОК5,
3) С(=О)ИК15К16, Ο(=8)ΝΚ15Κ16, Ο(=Ν-ΟΝ)ΝΚ15Κ16, 0(=Ν-802ΝΗ2)ΝΚ15Κ16, 0(=0Η-ΝΟ2)ΝΚ15Κ16,
8Ο2ΝΙΓΐ5ΐ1ΐ6, Ο(=ΝΚ·ΐ5)ΝΗΚ·ΐ6, Ο(=ΝΚ|3)[2|β. Ο(=ΝΚ.9)ΝΗΚ.ΐ6, 0'(=Νί29)ί2|4 или ΝΚ.15Κ.16, и которых Н|3 и Κ|4 являются одинаковыми или разными и выбраны из ОН, К5, РЪ,. 0(=0)ΝΚ5Κ6, С(=О)К5, 8О2Я5, Ο(=8)ΝΚ9Κ10, Ο(=ΟΗ-ΝΟ2)ΝΚ9Κ10, Ο(=Ν-ΟΝ)ΝΚ9Κ10, Ο(=Ν-8Ο2ΝΗ2)ΝΚ9Κ10, Ο(=ΝΚ9)ΝΗΚ10 или
Ο(=ΝΚ9)Κ10,
4) гетероцикл, возможно замещенный одной или несколькими группами К5;
где К5 и К6 являются одинаковыми или разными и выбраны из Н, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2С6алкинила; Х4-циклоалкила, Х4-циклоалкенила, Х4-арила, Х4-гетероцикла или Х4-полициклической группы, в которых Х4 представляет собой одинарную связь, С1-С6алкилен или С2-С6алкенилен;
каждого(ой) возможно замещенного(ой) одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из галогена, =0, СООЯ20, 0Ν, ОЯ20, С1-Сбалкила, возможно замещенного СЖ20, О-С1-С6алкила, возможно замещенного СЖ20, С(=0)-С1-С6алкила, С1-Свгалогеналкила, где Х5 представляет собой одинарную связь или С1-Сбалкилен, и Κι 8, Κι 9 и К20 являются одинаковыми или разными и выбраны из Н или С1-С6алкила; Х6-гетероцикла, Х6-арила, Х6-циклоалкила, Х6циклоалкенила, Х6-полициклической группы, в которых Х6 выбран из одинарной связи или С]С6алкилена, причем эти группы являются возможно замещенными одной или несколькими группами, одинаковыми или разными, выбранными из галогенов, СООК21, 0К21 или (СН2)ПИК21К22, где и является числом О, 1 или 2, и Κ2ι и К22 являются одинаковыми или разными и выбраны из Н или С1-Сбалкила;
К6 выбран из Η, 0Ν, ОН, С1-С6алкила, О-С1-С6алкила, арила, гетероцикла, 8Ο2ΝΗ2 или
Χ5-Ν—К18
К5 , где Х5 представляет собой одинарную связь или С1-Сбалкилен, и Κι8 и Κι9 являются одинаковыми или разными и выбраны из Н или С] -С/алкила:
Кю выбран из водорода, С ι-Свалкила. цикло пропила или гетероцикла;
или его фармацевтически приемлемое производное, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, при условии, что соединение формулы (I) не является этиловым эфиром 4-[2-формилимино-5-(4метоксифенил)-[1,3,4]тиадиазол-3-ил]масляной кислоты, этиловым эфиром 4-[5-(4-хлорфенил)-2формилимино-[ 1,3,4]тиадиазол-3 -ил]масляной кислоты.
Изобретение также относится к новым соединениям, имеющим формулу (I), указанную выше.
Эти соединения являются селективными ингибиторами ФДЭ 7. Их можно применять при лечении различных заболеваний, таких как заболевания, связанные с Т-клетками, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, респираторные заболевания, заболевания центральной нервной системы (ЦНС), аллергические заболевания, заболевания эндокринной или экзокринной частей поджелудочной железы, желудочно-кишечные заболевания, висцеральная боль, воспалительное заболевание кишечника, остеоартрит, рассеянный склероз, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), астма, рак, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или отторжение трансплантата.
Изобретение также относится к способам получения указанных выше соединений.
-2007179
Далее, изобретение относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для профилактики или лечения расстройств, для которых лечение ингибитором ФДЭ 7 является релевантным.
Согласно изобретению предложен также способ лечения расстройства, для которого релевантным является лечение ингибитором ФДЭ 7, при котором млекопитающему, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения формулы (I).
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства, для которого релевантным является лечение ингибитором ФДЭ 7, содержащей соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения, имеющие формулу I
К2
Ν-Ν
\
К1 в которой К.1, К.2, КЗ и Υ являются такими, как определено выше, за исключением соединений, перечисленных выше.
В следующем ниже и в предшествующем тексте подразумевается, что арил относится к ненасыщенному карбоциклу, содержащему только атомы углерода в циклической структуре в количестве от 5 до 10, в том числе фенил, нафтил или тетрагидронафтил;
подразумевается, что гетероцикл относится к ненасыщенному или насыщенному моноциклу, содержащему от 1 до 7 атомов углерода в циклической структуре и по меньшей мере один гетероатом в циклической структуре, такой как азот, кислород или сера, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, одинаковых или разных, выбранных из атомов азота, серы и кислорода; подходящие гетероциклы включают морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиперидинил, пиримидинил, 2- и 3-фуранил, 2- и 3-тиенил, 2пиридил, 2- и 3-пиранил, гидроксипиридил, пиразолил, изоксазолил, тетразол, имидазол, триазол и т.п.;
полициклические группы включают в себя по меньшей мере два цикла, одинаковых или разных, выбранных из арила, гетероцикла, циклоалкильных, циклоалкенильных групп, конденсированных друг с другом с образованием указанной полициклической группы, такой как 2- и 3-бензотиенил, 2- и 3бензофуранил, 2-индолил, 2- и 3-хинолинил, акридинил, хиназолинил, индолил, бензо[1,3]диоксолил и 9тиоксантанил; предпочтительные полициклические группы включают в себя 2 или 3 цикла, как определено выше; более предпочтительные полициклические группы включают в себя 2 цикла (бициклические заместители), как определено выше;
бициклические группы относятся к двум циклам, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из арила, гетероцикла, циклоалкила или циклоалкенила, конденсированных друг с другом с образованием указанных бициклических групп;
подразумевается, что галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду;
подразумевается, что низший алкил означает, что алкил является прямым или разветвленным и содержит от 1 до 6 атомов углерода; примеры низших алкильных групп включают метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, изобутил, н-бутил, пентил, гексил и т.п.;
подразумевается, что алкенил относится к прямой или разветвленной ненасыщенной цепи атомов углерода, содержащей одну или несколько двойных связей, предпочтительно одну или две двойных связи; предпочтительные алкенилы содержат от 3 до 6 атомов углерода и одну двойную связь;
подразумевается, что алкинил относится к прямой или разветвленной ненасыщенной цепи атомов углерода, содержащей одну или несколько тройных связей, предпочтительно одну или две тройные связи; предпочтительные алкинилы содержат от 3 до 6 атомов углерода и одну тройную связь;
подразумевается, что низший галогеналкил относится к низшему алкилу, замещенному одним или несколькими галогенами; предпочтительные низшие галогеналкильные группы включают пергалогеналкильные группы, такие как СЕ3;
подразумевается, что циклоалкил относится к насыщенному монокарбоциклу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода. Предпочтительные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил;
подразумевается, что циклоалкенил относится к ненасыщенному монокарбоциклу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода; предпочтительные циклоалкенильные группы содержат 1 или 2 двойных связей; примерами подходящего циклоалкенила являются 3-циклогексен, 3-циклогептен или т.п.;
биоизостер карбоновой кислоты имеет классическое значение;
-3 007179 общеизвестные биоизостеры карбоновой кислоты представляют собой тетразол, гидроксамовую кислоту, изоксазол, гидрокситиадиазол, сульфонамид, сульфонилкарбоксамид, фосфонаты, фосфонамиды, фосфинаты, сульфонаты, ацилсульфонамид, меркаптоазол, ацилцианамиды.
Предпочтительными фармацевтическими композициями являются композиции, содержащие соединение формулы (I), в которой ΚΙ, К.2, КЗ и Υ являются такими, как определено выше, при условии, что когда К1 представляет собой С(=О)-Н, тогда К2 не представляет собой (СН2)з-С(=О)ОСН2СНз.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I)
Е2
Ν-Ν
\ в которой Υ представляет собой О или 8;
К1 представляет собой Сд-Сщалкил, С2-Сюалкенил, С2-Сюалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, арил или бициклическую группу, каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х1-К4, одинаковыми или разными, в которых
Х1 представляет собой одинарную связь, СгСбалкилен, С2-Сбалкенилен, циклоалкилен, арилен или двухвалентный гетероцикл, и
Кд представляет собой
1) Н, =0, ΝΟ2, ΟΝ, галоген, СгСбгалогеналкил, СщСбЭлкил, биоизостер карбоновой кислоты,
2) СООК5, С(=О)К5, С(=8)К5, 8О2К5, 8ОК5, 8О3К5, 8К5, ОК5,
3) Ο(=Ο)ΝΚ7Κ8, Ο(=8)ΝΚ7Κ8, Ο(=ΟΗ-ΝΟ2)ΝΚ7Κ8, Ο(=Ν-ΟΝ)ΝΚ7Κ8, Ο(=Ν-8Ο2ΝΗ2)ΝΚ7Κ8,
Ο(=ΝΚ7)ΝΗΚ8, Ο(=ΝΚ7)Κ8, Ο(=ΝΚ9)ΝΗΚ8, Ο(=ΝΚ9)Κ8, 8Ο2ΝΚ7Κ8 или ΝΚ7Κ8, в которых Κ7 и Κ8 являются одинаковыми или разными и выбраны из ОН, К5, К^, Ο(=Ο)ΝΚ5Κ6, С(=О)К5, 8О2К5, Ο(=ΝΚ9)ΝΗΚ10, 0(=ΝΚ9)Κιο, 0(=ΟΗ-Ν02)ΝΚ9Κιο, Ο(=Ν-8Ο2ΝΗ2)ΝΚ9Κι0, Ο(=Ν-ΟΝ)ΝΚ9Κι0 или Ο(=8)ΝΚ9Κι0;
Κ2 представляет собой С1-С6алкил, циклоалкил, каждый возможно замещенный одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из
1) Н, биоизостера карбоновой кислоты,
2) СООН, СОО(С1-С6алкил), ОН, О(С1-С6алкил),
3) Ο(=Ο)ΝΚιιΚι2 или ΝΚιιΚι2, в которых Кп и Κί2 являются одинаковыми или разными и выбраны из Н и СгСбЭлкила;
КЗ представляет собой Х2-К'3, где
Х2 представляет собой одинарную связь или группу, выбранную из С1-С4алкилена, С2Сбалкенилена, С2-Сбалкинилена, каждого возможно замещенного одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из
1) Н, С1-С3алкила, С3-С4циклоалкила, арила, гетероцикла, =0, 0Ν,
2) ОК5, =ΝΚ5 или
3) ΝΚι3Κι4, где Кв и Κί4 являются одинаковыми или разными и выбраны из К5, К6, С(=О)МК.5Кб, С(=О)К5, 8О2К5, (2(=8)ΝΚ9Κιο, (3(=(3Η-Ν02)ΝΚ9Κιο, (Ζ(=ΝΚ9)ΝΗΚιο или ε(=ΝΚ9)Κι0;
К'З представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероцикл или полициклическую группу, каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Χ3-Κι7, одинаковыми или разными, в которых
Х3 представляет собой одинарную связь, СгСбалкилен, С2-Сбалкенилен, С2-Сбалкинилен, циклоалкилен, арилен, двухвалентный гетероцикл или двухвалентную полициклическую группу, и
К17 представляет собой
1) Н, =0, ΝΟ2, ΟΝ, СпСбгалогеналкил, галоген, циклоалкил,
2) СООК5, С(=О)К5, С(=8)К5, 8О2К5, 8ОК5, 8О3К5, 8К5, ОК5,
3) Ο(=Ο)ΝΚ15Κ16, Ο(=8)ΝΚ15Κ16, Ο(=Ν-ΟΝ)ΝΚ15Κ16, Ο(=Ν-8Ο2ΝΗ2)ΝΚ15Κ16, Ο(=ΟΗ-ΝΟ2)ΝΚ15Κ16,
8Ο2ΝΚ15Κ16, Ο(=ΝΚ15)ΝΗΚ16, (2(=ΝΚ15)Κ16, Ο(=ΝΚ9)ΝΗΚ16, Ο(=ΝΚ9)Κ16 или ΝΚ15Κ16, в которых Κ15 и Κ16 являются одинаковыми или разными и выбраны из ОН, К5, К6, Ο(=Ο)ΝΚ5Κό, С(=О)К5, 8О2К5, 0(=8)ΝΚ9Κιο, 0(=ΟΗ-Ν02)ΝΚ9Κιο, Ο(=Ν-ΟΝ)ΝΚ9Κι0, Ο(=Ν-8Ο2ΝΗ2)ΝΚ9Κι0, Ο(=ΝΚ9)ΝΗΚι0 или
Ο(=ΝΚ9)Κ10,
4) гетероцикл, возможно замещенный одной или несколькими группами К5;
где К5, К6, К9 и Кю являются такими, как определено выше, при условии, что когда К.1 представляет собой фенил, тогда он несет на себе по меньшей мере один заместитель, иной чем Н, когда Х2 представляет собой одинарную связь, и оба из К1 и К'3 представляют собой фенил, тогда каждый из К1 и К'3 несет на себе по меньшей мере один заместитель, иной чем Н, когда Х2 представляет собой одинарную связь, и К'3 представляет собой фенил, тогда К'3 не замещен сложным эфиром или карбоновой кислотой в орто-положении,
-4007179 когда Υ представляет собой О, и КЗ представляет собой фенил или циклоалкил, незамещенный или замещенный, тогда К1 является иным, чем замещенный 1,3,5-триазин, атом радикала КЗ, который связан с тиадиазольной группой, является атомом углерода, за исключением следующих соединений:
(3,5-дифенил-3Н-[1,3,4]оксадиазол-2-илиден)нафталин-2-ил-амин, трет-бутил-(3-трет-бутил-5 -фенил-3Н- [1,3,4] оксадиазол-2-илиден)амин, диэтиловый эфир 2-[(3-метил-5-фенил-3Н-[1,3,4]оксадиазол-2-илиденамино)метилен]малоновой кислоты, [4-(4-метоксифенил)-5-(4-метоксифенилимино)-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенилметанон, (4-метоксифенил)-[4-(4-метоксифенил)-5-(4-метоксифенилимино)-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2ил]метанон, [4-(4-фторфенил)-5-(4-метоксифенилимино)-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-фенилметанон,
1-фенил-1-[4-фенил-5-(5-трифторметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илимино)-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол2-ил]метанон,
1-[4-фенил-5-(5-трифторметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илимино)-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-1тиофен-2-ил-метанон,
1- фенил-1-(4-фенил-5-п-толилимино-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)метанон, циклогексил-[3-(2,4,6-трихлорфенил)-5-(2,3,3-триметилциклопент-1-енилметил)-3Н-[1,3,4]тиадиа- зол-2 -илиден] амин,
2- (3,5-дифенил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино)-1,4-дифенил-бут-2-ен-1,4-дион, диметиловый эфир 2- [3 -фенил-5 -(1-фенилметаноил)-3 Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-бут-2ендиовой кислоты, диметиловый эфир 2-[5-(1-фенилметаноил)-3-п-толил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-бут-2ендиовой кислоты и диметиловый эфир 2-[3 -(4-хлорфенил)-5-(1 -фенилметаноил)-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бут-2-ендиовой кислоты.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых К1 представляет собой С4-С6алкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, арил или бициклическую группу, каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х1-К4, одинаковыми или разными, в которых
Х1 представляет собой одинарную связь, двухвалентный гетероцикл или С1-С6алкилен, и
К4 выбран из
1) Н, =0, галогена, ΟΝ, С1-С6галогеналкила, предпочтительно СР3, С1-С6алкила, биоизостера карбоновой кислоты,
2) СООК5, 8О2К5, ОК5, С(=0)К3,
3) 0(=0)ΝΡ-Ρχ. 8Ο2ΝΚ7Κ8 или ΝΚ7Κ8, в которых К7 и К8 являются одинаковыми или разными и выбраны из К5, К6, С(=О)ХК5К6, С(=О)К5, 8О2К5, С(=МК9)МНК10, С(=МК9)К10 или С(=8)МК9К10.
Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых К2 представляет собой С1-С6алкил.
Далее, предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых К3 представляет собой Х2-К'3, где
Х2 представляет собой одинарную связь, С1-С4алкилен, С2-С6алкенилен или С2-С6алкинилен, и
К'3 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероцикл или полициклическую группу, каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х3-Кд7, одинаковыми или разными, в которых
Х3 представляет собой одинарную связь или С1-С6алкилен, и
К17 представляет собой
1) Н, =О, NΟ2, ΟΝ, С1-С6галогеналкил, галоген, циклоалкил,
2) СООК5, С(=О)К5, С(=8)К5, 8О2К5, 8ОК5, 8О3К5, 8К5, ОК5,
3) СБОЖ^, €(=8)ΝΚ15Κ1<5, €(=Ν-€Ν)ΝΚ15Κ1& СБСН^Ж^, 8Ο2NК15К16,
С(=:№15^НК16, С(=ХК15)К16, ^=ΝΚ9)ΝΉΚι6, Ρ(=ΝΚ9)Κ|6 или ΝΚι5Κι6, в которых К5 и К6 являются одинаковыми или разными и выбраны из ОН, К5, К6, С(=О)ХК5К6, С(=О)К5, 8О2К5, С(=8)ХК9К10, С(=СН^2)ХК9Кю, ^=Ν^Ν)ΝΚΚ10, 6(61/.)61116 или С^^Кю,
4) гетероцикл, возможно замещенный одной или несколькими группами К5.
Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых К1 представляет собой циклоалкил, предпочтительно циклогексан, циклоалкенил, арил, предпочтительно фенил, или бициклическую группу, каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х3-К4, одинаковыми или разными, в которых
Х1 представляет собой одинарную связь или двухвалентный гетероцикл и
К4 выбран из
1) Н, галогена, СР3, =О,
- 5 007179
2) СООН,. ОН,.
3) С( О)ЫН,Н6.
Другими особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения. в которых Н2 представляет собой СН3.
Также особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения. в которых Н3 представляет собой Х2-Н'3. где
Х2 представляет собой одинарную связь. С1-С4алкилен или С2-С6алкенилен. и
Н'3 представляет собой циклоалкил. арил. предпочтительно фенил. гетероцикл или полициклическую группу.
каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х3-Н17. одинаковыми или разными. в которых
Х3 представляет собой одинарную связь или -СН2-. и
Н17 представляет собой
1) Н. СЫ. СТ3. галоген. ΝΘ2.
2) СООН,. 8О2Н,. ОН,. С(=О)Н,.
3) С(=О)NΒ15Н16. 8О2ЫН|,Н|6 или ЫН^Н^. в которых Н|, и В16 являются одинаковыми или разными и выбраны из ОН. Н,. Нб. СС^ЫНзН. С(=О)Н,. 8О2Н,. С^ЫНДц,. ^=^-^2)18^10. С(=NΒ9)NНН10. С(=ЫН9)Н10 или С(=Ы-СЫ)ЫН9Н10.
4) гетероцикл. возможно замещенный одной или несколькими группами Н,.
Более предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения. в которых
Н1 представляет собой С4-С6алкил. циклоалкил. циклоалкенил. гетероцикл. арил или бициклическую группу.
каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х1-Н4. одинаковыми или разными. в которых
Х1 представляет собой одинарную связь. двухвалентный гетероцикл или С1-С6алкилен. и
Н4 выбран из
1) Н. =О. галогена. СЫ. С1-С6галогеналкила. предпочтительно СР3. С1-С6алкила. биоизостера карбоновой кислоты.
2) СООН,. 8О2Β5. ОН,. С(=О)Н,.
3) С(=О)ЫН7Н8. 8О2ЫН7Н8 или ЫН7Н8. в которых Н7 и Н8 являются одинаковыми или разными и выбраны из Н,. Нб. С(=О)NΒ5Β6. С(=О)Н,. 8ССН,. С(=ЫН9)ЫНН10. С(=ЫН9)Н10 или С(=8)ЫН9Н10.
Н2 представляет собой С1-С6алкил. и
Н3 представляет собой Х2-Н'3. где
Х2 представляет собой одинарную связь. С1-С4алкилен. С2-С6алкенилен или С2-С6алкинилен. и
Н'3 представляет собой циклоалкил. циклоалкенил. арил. гетероцикл или полициклическую группу. каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х3-Н17. одинаковыми или разными. в которых
Х3 представляет собой одинарную связь или С1-С6алкилен. и
Н17 представляет собой
1) Н. =О. ЫО2. СЫ. С1-С6галогеналкил. галоген. циклоалкил.
2) СООН,. С(=О)Н,. С(=8)Н,. 8ССН,. 8ОН,. 8О3Н,. 8Н,. ОН,.
3) С^ЫН^ С^ЫН^б. С^Ы-СЩЫН^б. С(=СН-NО2)NΒ15Н16. 8О2NΒ15Н16. С^ЫН^ЫНН^. С^ЫН^Н^. С^ЫНДЫНН^. С^ЫНДН^ или ЫН^Н^. в которых Н, и Н16 являются одинаковыми или разными и выбраны из ОН. Н,. Н6. С(=О)NΒ5Н6. С(=О)Н,. 8О2Н,. С(=8)NΒ9Н10. С(=СНЫО^ЫНоНю. С(=Ы-СЫ)ЫН9Н10. С(=NΒ9)NНН10 или С(=ЫН9)Ню.
4) гетероцикл. возможно замещенный одной или несколькими группами Н,.
Другими более предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения. в которых Н1 представляет собой циклоалкил. предпочтительно циклогексан. циклоалкенил. арил. предпочтительно фенил. или бициклическую группу.
каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х1-Н4. одинаковыми или разными. в которых
Х1 представляет собой одинарную связь или двухвалентный гетероцикл. и
Н4 выбран из
1) Н. галогена. СР3. =О.
2) СООН,. ОН,.
3) С(=О)ЫН,Н6.
Н2 представляет собой СН3. и
Н3 представляет собой Х2-Н'3. где
Х2 представляет собой одинарную связь. С1-С4алкилен или С2-С6алкенилен. и
Н'3 представляет собой циклоалкил. арил. предпочтительно фенил. гетероцикл или полициклическую группу.
- 6 007179 каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х3-К17, одинаковыми или разными, в которых
Х3 представляет собой одинарную связь или -СН2-, и
К17 представляет собой
1) Н, СЫ, СБ3, галоген, ΝΟ2,
2) СООК5, 80 + ,. ОН,. С(=О)К3,
3) С(=О)ЫК15К16, 8О2ЫК15К16 или ЫК15К16, в которых К15 и К16 являются одинаковыми или разными и выбраны из ОН, К5, К., С( ОЛбОК.., С(=О)К5, 80+ „ С(=8)ЫК9Кю, С(=СН-ЫО2)ЫК9Кю, С(=ЫК9)ЫНК10, С(\Н.)Н· или С(=Ы-СЫ)ЫК9К10,
4) гетероцикл, возможно замещенный одной или несколькими группами К5.
Другими более предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых Υ представляет собой О, К1 представляет собой циклоалкил, предпочтительно циклогексан, циклоалкенил, арил, предпочтительно фенил, или бициклическую группу, каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х1-К4, одинаковыми или разными, в которых
Х1 представляет собой одинарную связь или двухвалентный гетероцикл, и
К4 выбран из
1) Н, галогена, СБ3, =О,
2) СООК.5, ОК5,
3) С(=О)ЫЙ5К€,
К2 представляет собой СН3, и
К3 представляет собой Х2-К'3, где
Х2 представляет собой одинарную связь, С1-С4алкилен или С2-С6алкенилен, и
К'3 представляет собой циклоалкил, арил, предпочтительно фенил, гетероцикл или полициклическую группу, каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х3-К17, одинаковыми или разными, в которых
Х3 представляет собой одинарную связь или -СН2-, и
К17 представляет собой
1) Н, СЫ, СБ3, галоген, ЫО2,
2) СООК.5, 8О2К5, ОК5, С(=О)Н5,
3) С(=О)ЫК15К16, 8О2ЫК15К16 или ЫК15К16, в которых К15 и К16 являются одинаковыми или разными и выбраны из ОН, К5, К., С(=О)ЫК5Кб, С(=О)К5, 8О2К5, С( 8)4+.+ 1, САСНб^ЫКЩю,
С(=ЫК9)ЫНК10, С(=ЫК9)К10 или С(=Ы-СЫ)ЫК9К10,
4) гетероцикл, возможно замещенный одной или несколькими группами К5.
Более конкретно, группой соединений формулы (I), которые, как было установлено, представляют собой особый интерес, являются соединения, в которых К1 представляет собой циклогексан, фенил или бициклическую группу, каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х1-К4, одинаковыми или разными, в которых
Х1 представляет собой одинарную связь или двухвалентный гетероцикл, и
К4 выбран из
1) Н, галогена, СБ3,
2) СООН,ОН,
3) С(=О)ЫК7К8, в котором К7 и К8 являются одинаковыми или разными и выбраны из Н или С1С6алкила,
К2 представляет собой СН3, и
К3 представляет собой Х2-К'3, где
Х2 представляет собой одинарную связь, С1-С4алкилен или С2-С6алкенилен, и
К'3 представляет собой фенил, гетероцикл или полициклическую группу, каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х3-К17, одинаковыми или разными, в которых
Х3 представляет собой одинарную связь, и
К17 представляет собой
1) СЫ, ОН, СБ3, =О, С1-С6алкокси, галоген,
2) СООК5, 8О2К5,
3) С(=О)ЫК15К16, 8О2ЫК15К16 или ЫК15К16, в которых К15 и К16 являются одинаковыми или разными и выбраны из ОН, С(=О)К5, С(=О)ЫК5К6, К5 или К6,
4) гетероцикл, возможно замещенный одной или несколькими группами К5.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых Υ представляет собой 8.
Предпочтительно в каждом из указанных выше определений радикала К1
- 7 007179
К5 выбран из Н или С1-Сбалкила, возможно замещенного ОН, предпочтительно СН3;
К6 выбран из Н или С1-С6алкила, предпочтительно СН3;
К9 и К10 выбраны из Н или С1-С6алкила, предпочтительно СН3.
Предпочтительными соединениями являются
II 3-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота;
11.1 (1К*,2К*)-2-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклогексанкарбоновая кислота;
11.2 (8)-2-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-фенилэтанол;
11.7 2-{2-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]фенил}этанол;
11.9 {1-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклопентил}метанол;
11.10 3 -[5-(4-хлорфенил)-3 -метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклогексанкарбоновая кислота;
12.1 5-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-фторбензойная кислота;
12.2 3-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2,5,6-трифторбензойная кислота;
[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]пропиламин;
13.1 (8)-2-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бутан-1-ол;
13.3 [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклобутиламин;
13.4 3-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]азепан-2-он;
13.7 [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклопентиламин;
13.8 [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогептиламин;
13.10 (8)-2-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-3-метилбутан-1-ол;
13.11 2-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-метилпропан-1-ол;
13.13 трет-бутил-[5-(4-хлорфенил)-3 -метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин;
13.14 [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]изопропиламин;
13.15 4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота;
13.16 [5 -(4-хлорфенил)-3 -метил-3Н- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден] -(1-этилпропил)амин;
13.17 4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]фенол;
13.18 Ы-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексан-1,2-диамин;
13.19 [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-(4-фторфенил)амин;
13.20 Ы-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексан-1,4-диамин;
13.25 (1К*,28*)-2-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклогексанол;
13.26 [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-(4-трифторметилфенил)амин;
3-[5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота;
3-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]фенол;
5-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-гидроксибензойная кислота;
16.1 (1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин;
16.3 2-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]фенол;
16.5 (К)-2-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бутан-1-ол;
16.7 [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-(3-фторфенил)амин;
16.8 (3-хлорфенил)-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин;
16.9 {3-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]фенил}уксусная кислота;
16.11 3-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензамид;
бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин;
(1К*,2К*)-2-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклогексанол;
18.1 5-(5-циклогексил-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино)-2-метоксифенол;
18.2 3-(5-циклогексил-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино)бензойная кислота;
18.3 3-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-4-гидроксибензойная кислота;
18.4 (5-циклогексил-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)-(3 -метансульфонилфенил)амин;
(1К*,2К*)-2-[5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклогексанол;
110 циклогексил-[5-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин;
110.1 [5-(2-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламин;
III циклогексил-[3-метил-5-(4-трифторметилфенил)-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин;
112 циклогексил-(3-метил-5-пиридин-4-ил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)амин;
113 [5-(3 -хлорфенил)-3 -метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламин;
114 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензонитрил;
115 циклогексил-[5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин;
115.1 [3 -(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил] диметиламин;
115.2 циклогексил-[5-(3-метокси-4-нитрофенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин;
116 2,4-дихлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
- 8 007179
117 циклогексил-(3-метил-5-тиофен-3-ил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)амин;
117.1 циклогексил-[5-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин;
117.2 циклогексил-[5-(2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден] амин;
118 [5-(3 -хлор-2,6-диметоксифенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламин;
118.1 циклогексил-(5 -изоксазол-5 -ил-3 -метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)амин;
118.2 циклогексил-[3-метил-5-(5-пиридин-2-ил-тиофен-2-ил)-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин;
118.3 5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метокси-бензол-1,3диол; соединение с трифторметансульфоновой кислотой;
118.4 5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2,3-диметоксифенол; соединение с трифторметансульфоновой кислотой;
118.5 [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламин;
118.6 2-хлор-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-6-метоксифенол; соединение с 1,1,1-трифторметансульфоновой кислотой;
119 2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
119.1 2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы,М-диэтилбензолсульфонамид;
119.2 { 5-[4-хлор-3 -(4-метилпиперазин-1 -сульфонил)фенил]-3 -метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден}циклогексиламин;
119.3 2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-пиридин-4илметилбензолсульфонамид;
119.4 2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-морфолин-4ил-этил)бензолсульфонамид;
119.5 2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-этилбензолсульфонамид;
119.6 2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-этил-Ы-(2морфолин-4-ил-этил)бензолсульфонамид;
119.7 2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-изопропил-Ы-(2морфолин-4-ил-этил)бензолсульфонамид;
119.8 2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-этил-Ы-[2-(2метоксиэтокси)этил]бензолсульфонамид;
119.9 С-хлор-(циклогексилимино-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(диметиламиногидроксипропил)-Ы-этилбензолсульфонамид;
П9.10 2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2,3-дигидроксипропил)-Ы-этилбензолсульфонамид;
П9.11 2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-этил-Ы-(2гидрокси-3-пирролидин-1 -ил-пропил)бензолсульфонамид;
119.12 2-хлор-5-(циклогексилиминометил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-диэтиламиноэтил)-Ы-этилбензолсульфонамид;
П9.14 2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-диметиламинопропил)-Ы-этилбензолсульфонамид;
Σ20 метиловый эфир [5-(4-хлорфенил)-2-циклогексилимино-[1,3,4]тиадиазол-3-ил]уксусной кислоты;
Σ21 метиловый эфир 3-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойной кислоты;
Σ21.1 3-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойная кислота;
Σ21.2 3-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамид;
Σ21.3 3-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-гидроксиэтил)бензамид;
Σ21.4 3-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-метилбензамид;
Σ22 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензол-1,2-диол;
Σ23 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2,6-диметоксифенол;
Σ23.1 6-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)пиридин-2-ол;
Σ23.2 5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензол-1,2,3-триол;
Σ24 2-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)хинолин-8-ол;
Σ25 циклогексил-(3-метил-5-пиразин-2-ил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)амин;
Σ26 5-[(Е)-2-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)винил]-2-метоксифенол;
Σ27 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксифенол;
Σ28 циклогексил-(3-метил-5-хинолин-8-ил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)амин;
Σ29 [4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]диметиламин;
Σ30 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
- 9 007179
131 [5-(5-хлор-1Н-индол-2-ил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламин; соединение с трифторметансульфоновой кислотой
131.1 2-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенол; соединение с 1,1,1трифторметансульфоновой кислотой;
132 5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксифенол, соединение с 1,1,1-трифторметансульфоновой кислотой;
133 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенол, соединение 1,1,1трифторметансульфоновой кислотой;
134 циклогексил-[5 -(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден] амин;
5 [5-(3 -бром-4-метоксифенил)-3 -метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламин;
135.1 циклогексил-[5-(4-метоксифенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин;
135.2 циклогексил-(3 -метил-5-фенил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)-амин;
136 3-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенол;
137 метиловый эфир 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойной кислоты;
137.1 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойная кислота;
137.2 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-гидроксибензамид;
137.3 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамид;
137.4 гидрохлорид 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2Н- тетразол-5-ил)бензамида;
137.5 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-хинолин-8-ил-бензамид;
137.6 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Х-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензамид;
137.7 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-изопропилбензамид;
Σ37.8 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-этил-бензамид;
137.8-1 циклогексил-{5-[4-(1-этил-1Н-тетразол-5-ил)фенил]-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден} амин;
137.9 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-диметиламиноэтил) бензамид;
137.10 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-пиридин-4-илметилбензамид;
137.11 2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы,Х-диэтилбензолсульфонамид;
137.12 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-изобутилбензамид;
137.13 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-метилбензамид;
137.13 -1 4-(циклогексилиминометил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Х-(2-диметиламиноэтил)-Хметилбензамид;
137.14 [4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-1-(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)метанон;
137.15 трет-бутиловый эфир 2-[4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил) бензоиламино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты;
137.15- а (8)-2-[4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензоиламино]-3(4-гидроксифенил)пропионовая кислота; соединение с 2,2,2-трифторуксусной кислотой;
137.16 трет-бутиловый эфир (8)-2-[4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2ил)бензоиламино]пропионовой кислоты;
137.16- а (8)-2-[4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензоиламино] пропионовая кислота; соединение с 2,2,2-трифторуксусной кислотой;
137.17 [4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;
137.18 [4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил] метанон;
137.19 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Х-(3,4,5-триметоксибензил)бензамид;
137.20 [4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-(4-пиримидин-2ил-пиперазин-1-ил)метанон;
137.21 [4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
137.22 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-[3-(4-метилпиперазин1-ил)пропил]бензамид;
137.23 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(1-этилпирролидин-2илметил)бензамид;
- 10 007179
137.24 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-пиридин-3-илметилбензамид;
137.25 Ы-бензил-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамид;
137.26 Ы-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2ил)бензамид;
137.27 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-этил-2Н-пиразол-3ил)бензамид;
137.28 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензамид;
137.28-1 [5-(4-((Ы-циано-М'-этилморфолин)карбоксимидамид)фенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол2-илиден]циклогексиламин;
137.29 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид;
8 циклогексил-(3-метил-5-пиридин-3 -ил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)амин;
Σ39 3-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
140 (5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден) циклогексиламин;
141 циклогексил-[3-метил-5-(3,4,5-триметоксифенил)-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин;
142 4-(5-циклопентилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензонитрил;
143 4-(5-циклогептилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензонитрил;
144 4-[5-(4-фторфенилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил;
145 4-[5-(3-гидроксифенилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил;
146 5-[5-(4-цианофенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-фторбензойная кислота;
147-а 4-[4-метил-5-(цис-4-метилциклогексилимино)-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил;
147-б 4-[4-метил-5-(транс-4-метилциклогексилимино)-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил;
148 4-[5-(транс-4-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил;
149 4-[5-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил;
150 4-[5-((1В*,2В*)-2-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил;
151 4-[5-((1В*,28*)-2-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] бензонитрил;
152-а 4-[5-(( 1 К*,3В*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] бензонитрил;
152-б 4-[5-(( 1 К*,38*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] бензонитрил;
153 (1В*,3В*)-3-[5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклогексанол;
154 4-[5-(1В*,3В*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] бензойная кислота;
155 4-[5-((1В*,3В*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-Н-(2морфолин-4-ил-этил)бензамид;
156 4-[5-(транс-4-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензойная кислота;
157 4-[5-(транс-4-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-Н-(2гидрокси-1,1-диметилэтил)бензамид;
158 4-[5-((1В*,3В*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-Н-(2гидрокси-1,1-диметилэтил)бензамид;
159 Ы-трет-бутил-4-[5-((1В*,3В*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид;
160 Ы-(1,1-диметил-3-оксобутил)-4-[5-(1В*,3В*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5дигидро [1,3,4] тиадиазол-2 -ил] бензамид;
161 М-(2-циано-1,2,2-триметилэтил)-4-[5-(1В*,3В*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5дигидро [1,3,4] тиадиазол-2 -ил] бензамид;
162 метиловый эфир 1-{4-[5-((1В*,3В*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензоиламино }циклопропанкарбоновой кислоты;
163 4-(5-циклопентилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамид;
164 4-(5-циклогептилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамид;
165 4-[5-(4-фторфенилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид;
166 4-[5-(3-гидроксифенилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид;
167 5-[5-(4-карбамоилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-фторбензойная кислота;
168 4-[4-метил-5-(4-метилциклогексилимино)-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид;
- 11 007179
169 4-[5-(4-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид;
170 4-[5-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид;
171 4-[5-((1К*,2К*)-2-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] бензамид;
172 4-[5-((1К*,28*)-2-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] бензамид;
173 4-[5-((1К*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] бензамид;
174 4-[5-((1К*,38*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] бензамид;
174.1 4-[4-метил-5-(3-оксоциклогексилимино)-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид;
175 4-[5-(3,3-дифторциклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид;
176 4-[5-((1К*,3К*)-3-фторциклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид;
177 4-[5-(циклогекс-3-енилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид;
178 (1К*,3К*)-3-{3-метил-5-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино} циклогексанол;
179 3-[5-(4-хлорфенил)-3 -метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-гидроксибензойная кислота;
180 3-[5-(4-цианофенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота;
180.1 3-[5-(4-карбамоилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота;
181 2-фтор-5-[5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота;
182 3 -[5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклогексанкарбоновая кислота;
183 [5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]пиперидин-1-ил-амин;
184 [5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден](тетрагидропиран-4-ил) амин;
185 3-[5-(4-ацетиламинофенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота;
186 Ы-{4-[5-(транс-4-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] фенил}ацетамид;
187 Ы-{4-[5-((1К*,3§*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] фенил}ацетамид;
188 Ы-{4-[5-((1К*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] фенил}ацетамид;
189 Ы-{5-[5-((1К*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] пиридин-2 -ил } ацетамид;
190 3-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензонитрил;
190.1 [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амин;
190.2 3-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-Ы-гидроксибензамидин;
190.3 3-{3-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]фенил}-[1,2,4]оксадиазол-
5-ол;
191 [5-(4-бром-3 -метилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламин;
191.1 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метилбензонитрил;
191.2 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метилбензамид;
192 [5-(4-бром-3 -метоксифенил)-3 -метил-2,3-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил]циклогексиламин;
192.1 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксибензамид;
192.2 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид;
193 метиловый эфир 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-нитробензойной кислоты;
193.1 метиловый эфир 2-амино-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил) бензойной кислоты;
193.2 метиловый эфир 2-ацетиламино-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-
2-ил)бензойной кислоты;
193.3 2-амино-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамид;
193.4 7-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-3Н-хиназолин-4-он;
193.5 7-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)хиназолин-4-иламин;
193.6 7-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-1Н-хиназолин-2,4-дион;
194 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксибензолсульфонамид;
195 5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксибензолсульфонамид;
196 метиловый эфир 3-[5-(3-цианофенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойной кислоты;
- 12 007179
196.1 3-[5-(3-цианофенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота;
197.1 3-[3-метил-5-пиридин-2-ил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота;
198 3-[5-(4-хлор-3-сульфамоилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота;
199 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензонитрил;
199.1 циклогексил-{3-метил-5-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден}амин;
1100 циклогексил-[3-метил-5-(4-нитрофенил)-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин;
1100.1 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)фениламин;
1100.2 [5-(4-(Х-циано-Ы'-(2-диметиламиноэтил)карбоксимидамид)фенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламин;
1100.3 Ы-[4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]ацетамид;
1100.4 [5-(4-(бис-этилсульфониламино)фенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламин;
1100.5 [5-(4-(1-(2-диметиламиноэтил)амино-2-нитровиниламино)фенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламин;
1100.6 (Е)-№-[4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-2-нитроэтен-1,1 -диамин;
1100.7 [5-(М-циано-Ы'-метил-4-карбоксимидамидфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден] циклогексиламин;
1100.8 [5-4-(Х-циано-Ы'-амино-карбоксимидамидфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден] циклогексиламин;
1100.9 [4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]амид этансульфоновой кислоты;
1100.10 [4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]мочевина;
1100.11 1-[4-(циклогексилиминометил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил)мочевина;
1101 2-хлор-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
1102 метиловый эфир 2-хлор-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил) бензойной кислоты;
1102.1 2-хлор-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамид;
1103 2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамид;
1104 метиловый эфир 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]оксадиазол-2-ил) бензойной кислоты;
1104.1 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензамид.
Соединения, используемые в данном изобретении, включают фармацевтически приемлемые производные соединений формулы (I), такие как сольваты, гидраты, фармацевтически приемлемые соли и полиморфы (дескрипторы различных кристаллических решеток).
Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) включают соли, имеющие основную часть, и соли, имеющие кислотную часть. Под выражением фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I), имеющая основную часть подразумевается то, что оно относится к солям присоединения соединений формулы (I), которые могут быть образованы из нетоксичных неорганических или органических кислот, такие как, например, соли бромистоводородной, соляной, серной, фосфорной, азотной, уксусной, янтарной, винной, лимонной, малеиновой, гидроксималеиновой, бензойной, фумаровой, толуолсульфоновой и изэтионовой кислот и т.п.; в эту категорию соединений по изобретению также входят различные четвертичные аммониевые соли производных (I). Под выражением фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I), имеющая кислотную часть, подразумевается то, что оно относится к обыкновенным солям соединений формулы (I), которые могут быть образованы из нетоксичных неорганических или органических оснований, таких как, например, гидроксиды щелочных металлов и щелочно-земельных металлов (натрия, калия, магния и кальция), амины (дибензилэтилендиамин, триметиламин, пиперидин, пирролидин, бензиламин и т. п.) или, альтернативно, четвертичных аммониевых гидроксидов, таких как гидроксид тетраметиламмония (смотри также публикацию РНагтасеийса1 за11з, Вегде 8.М. е1 а1. (1997) 1. РНагт. 8с1. 66: 1-19, которая включена в этот документ посредством ссылки).
Предполагается также применение такого пролекарства соединения по изобретению, которое может встретиться специалисту в данной области техники (Виийдаагй, е1 а1., Ас1а РНагт. 8иес., 1987; 24: 233246).
Способ получения
Соединения по данному изобретению могут быть синтезированы согласно общим протоколам синтеза А-Д с использованием описанной здесь методологии, которая известна специалисту.
Протокол А.
- 13 007179
/
н
Η Ν Κ2
С32, Ме!
КЗСОС1
ΑΑ, НС1О4
Κ2 /
Ν—Ν
κινη2
Ν—Ν
(X)
ΚΙ
Исходные соединения либо имеются в продаже, либо могут быть получены путями, известными специалисту (М. АкЪаг Αΐΐ, 8.Е. Είνίηβδΐοη апб ϋ.Ι. РЫНррз, Нюгдатпса СЫппса Ас1а, 6, 11 (1972); Р. МоНпа, А. Таггада, А. Езршоза; 8уп1Ие818, 690 (1988); Р. МоНпа, А. Таггада, А. Езртоза; Не1егосус1е8, νοΐ.29, №12 (1989)).
На стадии 1 замещенный гидразин подвергают взаимодействию с сероуглеродом и алкилйодидом, таким как метилйодид, с образованием целевого 2-замещенного 8-алкилдитиокарбазата (1). Можно использовать различные растворители, условия синтеза и основания, которые легко определит специалист. Например, и без какого-либо ограничения, для реакции замещенного гидразина с сероуглеродом можно использовать спиртовой раствор гидроксида калия при температуре, не превышающей 15°С. Метилйодид можно добавлять к этому раствору или к разбавленному (например, водой) раствору.
На стадии 2 замещенный 8-метилдитиокарбазат подвергают взаимодействию с соответствующей группой КЗСО-Х, в которой X является уходящей группой, такой как галоген. Предпочтительно, КЗСОX представляет собой хлорангидрид карбоновой кислоты (КЗСОС1). Реакцию можно проводить, например, в толуоле, как растворителе, при нагревании с обратным холодильником. Получают соответствующий ацилированный метилдитиокарбазат (2).
На стадии 3 ацилированный метилдитиокарбазат подвергают циклизации в целевой 1,3,4тиадиазол. Реакцию можно проводить в присутствии уксусного ангидрида (УА) и перхлората НС1О4 в эфире предпочтительно при температуре между -5 и 5°С, предпочтительно 0°С, или в присутствии триметилсилилтрифторметансульфоната в дихлорметане, предпочтительно при температуре между 0 и 25°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение нескольких часов получают промежуточное соединение, которое представляет собой перхлорат 1,3,4-тиадиазолия (3).
На стадии 4 1,3,4-тиадиазол (или его перхлорат или сульфонат) подвергают взаимодействию с соответствующим амином Κ1ΝΗ2 с образованием конечного соединения. Реакцию можно проводить в спирте, таком как этанол, в качестве растворителя (растворитель также может быть апротонным растворителем, таким как диоксан, диметилформамид (ДМФ) или ацетонитрил), в присутствии основания, такого как триэтиламин, и предпочтительно при температуре между 40 и 110°С, предпочтительно между 40 и 80°С.
Протокол Б.
+
5СИ—Й1
Е2
I η2ν
ΗΝ.
Н1
ЕЗ-СНО
К2 /
Ν—N
Е1 (I)
Исходные соединения либо имеются в продаже, либо могут быть получены путями, известными специалисту (К. Νοίο, Р. Бо Мео, М. Огийабаипа, О. ХУегЬег; I. Не1егосусНс СНет., 33, 863 (1996)).
На стадии 1 замещенный изотиоцианат подвергают взаимодействию с замещенным гидразином с образованием целевого замещенного тиосемикарбазида (5). Реакцию можно проводить в спирте, например метаноле, и/или воде при температуре между -5 и 15°С, предпочтительно при 0°С.
На стадии 2 замещенный тиосемикарбазид подвергают взаимодействию с альдегидом КЗСНО с образованием целевого тиосемикарбазона (6). Реакцию можно проводить в спирте, например метаноле, при температуре между 50 и 90°С, предпочтительно при 75°С.
На стадии 3 замещенный тиосемикарбазон подвергают циклизации с образованием соединения (I). Реакцию можно проводить в спирте, например этаноле, при температуре между 20 и 110°С, предпочтительно при 75 °С, в присутствии окислителя, такого как ЕеС1з.
- 14007179
Протокол В.
кз-соон +
Е2-Х
Исходные соединения либо имеются в продаже, либо могут быть получены путями, известными специалисту (РК-А-7712352, ϋΕ-Α-4418066 и ЕК-А-8015072).
На первой стадии карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с производным тиосемикарбазида (5') с получением целевого 1,3,4-тиадиазола (7). Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, таком как диоксан, при нагревании с обратным холодильником в присутствии дегидратирующего реагента, например РОС13.
На второй стадии целевой 1,3,4-тиадиазол подвергают взаимодействию с К2Х, где X является уходящей группой, такой как трифторметансульфонат, йодид или бромид. Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, таком как диоксан или ДМФ (если К2-Х представляет собой алкилйодид или -бромид), предпочтительно при комнатной температуре (КТ) или при нагревании с получением соединения (I).
Протокол Г.
Стадия
КЗ-СООН +
К2
ΗΝ.
К1
Исходные соединения либо имеются в продаже, либо могут быть получены путями, известными специалисту.
На первой стадии карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с замещенным производным тиосемикарбазида (5) с получением конечного 1,3,4-тиадиазола (I). Реакцию можно проводить в апротонном растворителе, таком как диоксан, при нагревании с обратным холодильником и при температуре между 75 и 120°С в присутствии дегидратирующего реагента, например РОС13.
Растворитель, время реакции, температуру, катализатор, если он используется, можно варьировать на всех описанных выше стадиях для всех путей так, как, по мнению специалиста, будет целесообразно.
Протокол Д.
Стадия.
КЗ-СОС1
К2
Е2 /
Ν—N
К1 (I)
См. 1.М. Капе, М.А. 8!ае§ег, ЗуШйейс сопттишсайоп, 22 (1), 1-11 (1992).
Исходные соединения либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, известными специалисту (К. Νοΐο, Р. Ьо Мео, М. СлтШабаипа, С. ХУегЬег; 1. Не!егосус11с Сйет., 33, 863 (1996)).
На стадии 1 замещенный изотиоцианат подвергают взаимодействию с замещенным гидразином с образованием целевого замещенного тиосемикарбазида (5). Реакцию можно проводить в спирте, например метаноле, и/или воде при температуре между -5 и 15°С, предпочтительно при 0°С.
На стадии 2 замещенный тиосемикарбазид подвергают взаимодействию с хлорангидридом карбоновой кислоты с образованием целевого тиосемикарбазида (8). Реакцию можно проводить в основной
- 15 007179 среде, такой как пиридин, при комнатной температуре, или в апротонном растворителе в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин.
На стадии 3 замещенный тиосемикарбазид подвергают циклизации с получением соединения (I). Реакцию можно проводить в спирте, например метаноле, при температуре например 75°С в присутствии оксида ртути (НдО).
Фармацевтические композиции
Продукты по изобретению вводят в форме композиций, которые являются подходящими в зависимости от природы и тяжести состояния, которое лечат. Суточная доза для людей обычно находится в пределах между 2 мг и 1 г активного ингредиента, которую можно принимать в одной или более чем одной индивидуальной дозах. Композиции приготавливают в формах, которые совместимы с назначенным путем введения, в таких как, например, таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, капсулы, полоскания, аэрозоли, порошки для ингаляции, суппозитории, клизмы, пены (такие как ректальные пены), гели или суспензии. Эти композиции получают способами, которые известны специалистам, и содержат от 0,5 до 60 мас.% активного ингредиента (соединения по изобретению) и от 40 до 99,5 мас.% фармацевтического наполнителя или носителя, который подходит и совместим с действующим началом и физической формой назначенной композиции.
Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, дисперсные гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Твердый носитель может представлять собой одно или более веществ, которые также могут действовать в качестве разбавителей, корригентов, солюбилизаторов, смазывающих агентов, суспендирующих агентов, связывающих агентов или разрыхлителей для таблеток; он может быть также инкапсулирующим материалом. В порошках носителем является тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами, в подходящих соотношениях и спрессован до требуемых формы и размера. Порошки, таблетки, облатки или инкапсулируемые формы для капсул предпочтительно содержат от 5 до приблизительно 70% активного компонента. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, лактоза, сахар, пектин, декстрин, крахмал, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкий воск, масло какао и т. п.
Таблетки, порошки, облатки и капсулы можно использовать как твердые лекарственные формы, подходящие для перорального введения. Лекарственное средство может доставляться в виде спрея (либо в контейнере под давлением с подходящим клапаном, либо в контейнере не под давлением с дозирующим клапаном).
Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии.
В качестве примера жидких препаратов, подходящих для парентерального введения, могут быть приведены стерильные водные или водно-пропиленгликолевые растворы активных соединений. Жидкие препараты могут быть приготовлены также в виде раствора в водно-полиэтиленгликолевом растворе.
Водные растворы для перорального введения могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей, если требуются. Водные суспензии для перорального применения могут быть получены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде вместе с вязким веществом, таким как природные, синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, и другими суспендирующими агентами, известными в практике приготовления фармацевтических препаратов.
Для приготовления суппозиторных препаратов сначала плавят низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот, и масло какао, и в них путем, например, перемешивания диспергируют активный ингредиент. Расплавленную гомогенную смесь затем вливают в формы подходящего размера и оставляют охлаждаться и затвердеть. Клизмы получают по методикам, известным для приготовления растворов, предназначенных для ректального введения. Пены получают в соответствии известными способами (эти пены могут быть очень похожи на пены, применяемые для введения препарата, такого как 5А8А, для лечения проктоколита).
Предпочтительно фармацевтический препарат находится в стандартной лекарственной форме. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие подходящие количества лекарственного средства. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит дискретные количества препарата, например упакованные таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или ампулах. Стандартная лекарственная форма может представлять собой также саму капсулу, облатку или таблетку, или может представлять собой соответствующее число любой из этих упакованных форм.
Способы лечения
Соединения по изобретению являются селективными ингибиторами ФДЭ 7. Их можно применять при лечении различных заболеваний, так как они могут модулировать воспалительные и иммунологические процессы благодаря увеличению внутриклеточных уровней цАМФ.
А именно: заболевания, которые можно успешно лечить, включают заболевания, связанные с Тклетками, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, респираторные заболевания, забо
- 16 007179 левания центральной нервной системы, аллергические заболевания, заболевания эндокринной или экзокринной частей поджелудочной железы, желудочно-кишечные заболевания, висцеральную боль, воспалительное заболевание кишечника, остеоартрит, рассеянный склероз, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), астму, рак, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или отторжение трансплантата.
Соединения по изобретению имеют низкие значения ИК50, обычно самое большое 5 мкМ, предпочтительно ниже 1 мкМ и даже ниже 100 нМ.
Наконец, изобретение относится к способу лечения упомянутых выше заболеваний, при котором млекопитающему, в частности человеку, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по изобретению.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.
Примеры
Соединения по изобретению названы с помощью компьютерной программы ΑιιϊοΝοπί Уегзюп 4.0. Протокол А.
н I2 .°
Ν/О
Η2ΝΕ2 * Η
+ ζ*2 Ν—N СЮ4Κ2 / Ν—Ν
КЗ
Κ1 (I)
Промежуточное соединение 1. Протокол А.
Промежуточное соединение 1а. К2 = метил.
Метиловый эфир Ν-метилгидразинкарбодитиокислоты.
Метилгидразин (370 ммоль, 19,43 мл) добавляли к раствору гидроксида калия (370 ммоль, 20,7 г) в 90%-ном водном растворе спирта (130 мл). Смесь охлаждали до 5°С, затем по каплям за 1 ч при интенсивном перемешивании добавляли сероуглерод (370 ммоль, 22,2 мл), при этом температуре смеси не позволяли увеличиться выше 7°С. Полученный желтый раствор разбавляли водой (300 мл) и медленно добавляли метилйодид (370 ммоль, 23,34 мл) при интенсивном перемешивании смеси. После перемешивания, продолжавшегося в течение 3 ч при 10-15°С, белые кристаллы 2-метил-8-метилдитиокарбазата (1а) отфильтровывали, промывали смесью этанола и петролейного эфира (1:1) с получением 38 г целевого соединения.
Выход: 84%.
'Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн’1: 2.32 (з, ЗН), 3.60 (з, ЗН), 5.55 (з, 2Н).
Промежуточное соединение 2. Протокол А.
Промежуточное соединение 2а. К2 = метил, КЗ = 4-хлорфенил.
Метиловый эфир 1\Г-[1-(4-хлорфенил)метаноил]-М-метилгидразинкарбодитиокислоты.
Соответствующий хлорангидрид карбоновой кислоты (73,39 ммоль, 9,30 мл) (КЗСОС1) добавляли к суспензии 2-метил-8-метилдитиокарбазата (73,39 ммоль, 10 г) в толуоле (80 мл). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч, затем оставляли охлаждаться в течение ночи. Твердые вещества отделяли фильтрованием, промывали водой, а затем эфиром с получением 15 г ожидаемого З-ацил-2-метил-З-метилдитиокарбазата (2а).
Выход = 74%.
'Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн’1: 2.45 (з, ЗН), 3.65 (з, ЗН), 7.65 (άά, 2Н), 7.90 (άά, 2Н), 11.68 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 26. К2 = метил, КЗ = 4-(метилсульфонил)фенил.
Метиловый эфир N'-[1 -(4-метансульфонилфенил)метаноил]-М-метилгидразинкарбодитиокислоты.
Хлорангидрид получали из соответствующей бензойной кислоты.
Соответствующий хлорангидрид карбоновой кислоты (1,68 ммоль, 0,39 г) добавляли к суспензии 2метил-8-метилдитиокарбазата (1,77 ммоль, 0,24 г) в толуоле (2 мл). После 5 ч нагревания с обратным холодильником смесь охлаждали в течение ночи, перетирали в эфире и перемешивали 2 ч при КТ с получением 440 мг ожидаемого продукта (26) в виде белого твердого вещества.
Выход = 82%.
'Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн’1: 2.5 (з, ЗН), 3.30 (з, ЗН), 3.65 (з, ЗН), 8.15 (т, 4Н), 11.9(з, 1Н).
Промежуточное соединение 2в. К2 = метил, КЗ = 4-цианофенил.
Метиловый эфир 1\Г-[1-(4-цианофенил)метаноил]-М-метилгидразинкарбодитиокислоты.
Соответствующий хлорангидрид карбоновой кислоты (22,77 ммоль, 3,77 г) (КЗСОС1) добавляли к суспензии 2-метил-8-метилдитиокарбазата (22,77 ммоль, 3,10 г) в толуоле (25 мл). Смесь перемешивали
- 17007179 при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч 30 мин. затем оставляли охлаждаться в течение ночи. Твердое вещество отделяли фильтрованием. промывали водой. затем эфиром и сушили с получением 4.1, г ожидаемого 3-ацил-2-метил-8-метилдитиокарбазата (2в).
Выход = 68%.
1Н-ЯМР (400МГц. ДМСО) δ млн-1: 2.4, (8. 3Н). 3.6, (8. 3Н). 8.0, (т. 4Н). 11.8, (8. 1Н).
Промежуточное соединение 2г. Н2 = метил. Н3 = 4-ацетиламинофенил.
Метиловый эфир Ы'-(4-ацетиламинобензоил)-Ы-метилгидразинкарбодитиокислоты.
Хлорангидрид получали из соответствующей бензойной кислоты.
К суспензии соответствующего хлорангидрида карбоновой кислоты (10 ммоль. 1.4 г) в толуоле (30 мл) добавляли триэтиламин (20 ммоль. 2.8 мл). а затем 2-метил-3-метилдитиокарбазат (12 ммоль. 2.4 г). Смесь выдерживали при 90°С в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в дихлорметан. промывали водой. концентрировали при пониженном давлении и промывали ЛсОЕ1 с получением 1.28 г указанного в заголовке соединения.
Выход = 4,%.
1Н-ЯМР (400МГц. ДМСО) δ млн-1: 2.10 (8. 3Н). 2.4, (8. 3Н). 3.6, (8. 3Н). 7.8, (Ц. 2Н). 7.90 (Ц. 2Н). 10.30 (8. 1Н). 11.40 (8. 1Н).
Промежуточное соединение 2д. Н2 = метил. Н3 = 4-ацетиламино-3-пиридил.
Метиловый эфир Ы'-(6-ацетиламинопиридин-3-карбонил)-Ы-метилгидразинкарбодитиокислоты.
Хлорангидрид получали из соответствующей бензойной кислоты.
К суспензии соответствующего хлорангидрида карбоновой кислоты (63 ммоль. 11 г) в толуоле (1,0 мл) добавляли триэтиламин (130 ммоль). а затем 2-метил-8-метилдитиокарбазат (62 ммоль. 9 г). После выдерживания в течение 3 ч при комнатной температуре смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в дихлорметан. промывали однократно водой. концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (9,:, (дихлорметан (ДХМ)/МеОН)) с получением 9 г указанного в заголовке соединения.
Выход = ,0%.
1Н-ЯМР (400МГц. ДМСО) δ млн-1: 2.1, (8. 3Н). 2.4, (8. 3Н). 3.6, (8. 3Н). 8.2, (т. 2Н). 8.80 (8. 1Н). 10.90 (8. 1Н).
МС (т/ζ) / М+1 = 298.99
Промежуточное соединение 3. Протокол А.
Промежуточное соединение 3а. Н2 = метил. Н3 = 4-хлорфенил. ,-(4-Хлорфенил)-3-метил-2-(метилтио)перхлорат 1.3.4-тиадиазолия.
К суспензии (2а) (,4.4 ммоль. 1, г) в эфире (1,0 мл) при 0°С медленно добавляли уксусный ангидрид (30 мл). а затем по каплям добавляли НС1О4 (70%. 6,.33 ммоль. ,.61 мл) при 0°С в течение 1 ч. Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение ночи и осадок отделяли фильтрованием. промывали эфиром. а затем сушили на воздухе с получением 19 г указанного в заголовке соединения (3 а) в виде белого твердого вещества.
Выход = 97%.
1Н-ЯМР (400МГц. ДМСО) δ млн-1: 2.92 (8. 3Н). 3.99 (8. 3Н). 7.,2 (ЦЦ. 2Н). 7.82 (ЦЦ. 2Н).
МС (т^)/М+1 = 2,7/2,9.
Промежуточное соединение 3б. Н2 = метил. Н3 = 4-(метилсульфонил)фенил. ,-(4-Метансульфонилфенил)-3-метил-2-(метилтио)перхлорат 1.3.4-тиадиазолия.
К суспензии (2б) (0.69 ммоль. 0.22 г) в эфире (3 мл) при 0°С медленно добавляли уксусный ангидрид (0.4 мл). а затем по каплям добавляли НС1О4 (70%. 0.90 ммоль. 0.080 мл) при 0°С в течение 1 ч. Полученную в результате смесь затем оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 3 ч. Осадок отделяли фильтрованием. затем сушили на воздухе с получением 220 мг ожидаемого перхлората 3метил-2-метилтио[1.3.4]тиадиазолия (3б) в виде белого твердого вещества.
Выход = 78%.
1Н-ЯМР (400МГц. ДМСО) δ млн-1: 3.14 (8. 3Н). 3.33 (8. 3Н). 4.20 (8. 3Н). 8.20 (ЦЦ. 2Н). 8.2, (ЦЦ. 2Н). МС (т^)/М+1 = 301/303.
Промежуточное соединение 3в. Н2 = метил. Н3 = 4-цианофенил.
5-(4-Цианофенил)-3-метил-2-(метилтио)перхлорат 1.3.4-тиадиазолия.
К суспензии промежуточного соединения (2в) (1,.64 ммоль. 4.1, г) в эфире (,0 мл) и уксусного ангидрида (13.3 мл) по каплям при 0°С добавляли НС1О4 (70%. 18.76 ммоль. 1.6 мл) и перемешивали в течение 1,-30 мин при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре и осадок отделяли фильтрованием. промывали эфиром. а затем сушили на воздухе с получением ,.22 г указанного в заголовке соединения (3в) в виде белого твердого вещества.
Выход = 96%.
1Н-ЯМР (400МГц. ДМСО) δ млн-1: 3.1, (8. 3Н). 4.21 (8. 3Н). 8.1, (т. 4Н).
Промежуточное соединение 3г. Н2 = метил. Н3 = 4-ацетиламинофенил.
,-(4-Ацетиламинофенил)-3-метил-2-(метилтио)трифторметансульфонат 1.3.4-тиадиазолия.
- 18 007179
К суспензии (2г) (4,3 ммоль, 1,28 г) в дихлорметане (15 мл) по каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (12,9 ммоль, 2,34 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Осадок отделяли фильтрованием и затем сушили при пониженном давлении с получением 1,3 г ожидаемого трифлата 3-метил-2-метилтио[1,3,4]тиадиазолия (Зг) в виде белого твердого вещества.
Выход = 72%.
^-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн1: 2.10 (з, ЗН), 3.10 (з, ЗН), 4.15 (з, ЗН), 7.80 (άά, 2Н), 7.95 (66, 2Н), 10.40 (§, 1Н).
Промежуточное соединение Зд. К2 = метил, КЗ = 4-ацетиламино-З-пиридил.
5-(6-Ацетиламинопиридин-3-ил)-3-метил-2-(метилтио)перхлорат 1,3,4-тиадиазолия.
К суспензии (2д) (3,4 ммоль, 1 г) в эфире (11 мл) медленно добавляли уксусный ангидрид (2 мл), а затем по каплям при 0°С за 1 ч добавляли НСЮ4 (70%, 4 ммоль, 0,7 г). Затем полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. При 0°С добавляли дополнительное количество НС1О4 (70%, 0,7 ммоль, 0,1 г), и смесь перемешивали в течение 2 ч. Осадок отделяли фильтрованием, промывали ΑοΟΕΐ, затем сушили при пониженном давлении с получением 1 г ожидаемого Зд.
Выход = 77%.
^-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн’1: 2.15 (§, ЗН), 3.15 (§, ЗН), 4.20 (§, ЗН), 8.30 (66, 1Н), 8.40 (66, 2Н), 8.90 (6, Н), 11.05 (δ, 1Н).
МС (т/г)/М+1 = 280,92.
Соединение I. Протокол А.
Пример 11. К1 = 3-бензойная кислота, К2 = метил, КЗ = 4-хлорфенил.
3-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил-ЗН-[1,3,41тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота.
К суспензии перхлората 1,3,4-тиадиазолия (За) (0,7 ммоль, 0,25 г) в этаноле (3,5 мл) добавляли 3аминобензойную кислоту (1,05 ммоль, 0,144 г) и триэтиламин (0,7 ммоль, 0,098 мл) и эту смесь выдерживали при 70°С в течение 7 ч. Твердое вещество, образовавшееся после охлаждения в течение ночи до КТ, отделяли фильтрованием, получая 0,180 г ожидаемого соединения.
Выход = 74,3%.
^-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн’1: 3.72 (з, ЗН), 7.30 (66, 1Н), 7.5 (66, 1Н), 7.54 (66, 2Н), 7.60 (з, 1Н),
7.54 (66, 1Н), 7.71 (66, 2Н), 12.91-13.04 (Ь, 1Н).
МС (т/г)/М+1 = 346/348.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,03%.
Следующие соединения получали по методике, описанной в примере 1.1, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов. Целевые продукты получали после очистки хроматографией на силикагеле.
11.1 (1К*, 2В*)-2-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-циклогексанкарбоновая кислота
11.2 (8)-2-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2фенил-этанол
11.3 [5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-(3-этил-фенил)амин
11.4 [5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-пирролидин-3- ил-амин
11.5 М-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-М'>М'диметил-бензол-1,4-диамин
11.6 2-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-6- метил-бензойная кислота
11.7 2-{2-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]фенил}-этанол
11.8 [5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-(4-этил-фенил)- амин
11.9 {1-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклопентил}-метанол
Пример 11.10. К1 = 3-карбоксициклогексил, К2 = метил, КЗ = 4-хлорфенил.
3-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил-ЗН-[1,3,41тиадиазол-2-илиденамино1циклогексанкарбоновая кислота.
- 19007179
Соединение 11.10 получали по методике, описанной в примере П (3 ч при 75°С), с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол А).
Смесь фильтровали и фильтрат упаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, содержащим от 0 до 5% метанола, а затем изократическим элюированием ДХМ/МеоН (90/10).
Выход = 7,0%.
1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 0.95-1.20 (т, 4Н), 1.62-1.74 (т, 3Н), 1.74-1.80 (т, 1Н), 2.10-2.13 (Ь, 1Н), 2.39-2.48 (Ь, 1Н), 2.84-2.90 (т, 1Н), 3.10 (3Н, 8), 7.33 (άά, 2Н), 7.44 (άά, 2Н), 11.89-11.84 (Ь, 1Н).
МС (т/г)/М+1 = 352/354.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 97,61%.
Пример Г2. К1 = 2-бензойная кислота, К2 = метил, К3 = 4-хлорфенил.
2- [5-(4-Хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота.
К суспензии перхлората 1,3,4-тиадиазолия (3а) (0,7 ммоль, 0,25 г) в этаноле (3 мл) добавляли 2аминобензойную кислоту (0,84 ммоль, 0,115 г) и триэтиламин (0,7 ммоль, 0,098 мл), и смесь нагревали при 70°С в течение 7 ч. Твердое вещество, образовавшееся после охлаждения, отфильтровывали, получая 210 мг ожидаемого соединения.
Выход = 87%.
1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 3.8 (8, 3Н), 7.20 (т, 1Н), 7.28 (άά, 1Н), 7.56-7.64 (т, 3Н), 7.78 (άά, 2Н), 7.95 (άά, 1Н), 13.52-13.59 (Ь, 1Н).
МС (т/г)/М+1 = 346/348.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 97,64%.
Пример К.1. К1 = (4-фтор)-3-бензойная кислота, К2 = метил, К3 = 4-хлорфенил.
5-[5-(4-Хлорфенил)-3 -метил-3Н[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-фторбензойная кислота.
Соединение П.1 получали по методике, описанной в примере К, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол А).
Осадок, полученный после охлаждения, промывали Е(ОН с получением 0,250 г указанного в заголовке соединения.
Выход = 60%.
1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 3.71 (8, 3Н), 7.29-7.33 (т, 3Н), 7.48-7.51(т 1Н), 7.54 (άά, 2Н), 7.70 (άά, 2Н), 13.27-13.29 (Ь, 1Н).
МС (т/г)/М+1 = 364/366.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 95,77%.
Пример Е2.2. К1 = (2,4,5-фтор)-3-бензойная кислота, К2 = метил, К3 = 4-хлорфенил.
3- [5-(4-Хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2,5,6-трифторбензойная кислота.
Соединение Е2.2 получали по методике, описанной в примере 12, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов. В качестве растворителя использовали ацетонитрил и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч (протокол А).
Твердое вещество, образовавшееся после охлаждения, отфильтровывали и промывали МеОН, получая 0,250 г указанного в заголовке соединения.
Выход = 48,6%.
1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 3.74 (8, 3Н), 7.44-7.54 (т, 1Н), 7.55 (άά, 2Н), 7.73 (άά, 2Н), 14.1514.30 (Ь, 1Н).
МС (т/г)/М+1 = 400/402.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 95,82%.
Пример Г3. К1 = пропил, К2 = метил, К3 = 4-хлорфенил.
[5-(4-Хлорфенил)-3 -метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]пропиламин.
К суспензии перхлората 1,3,4-тиадиазолия (3а) (0,28 ммоль, 0,10 г) в метаноле (4 мл) добавляли пропиламин (1,35 ммоль, 0,115 мл) и триэтиламин (0,28 ммоль, 0,038 мл) и эту реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 5 ч. После охлаждения смесь упаривали до сухого состояния и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (АШссН колонка, 2 г диоксида кремния) со смесью циклогексана и ЕЮ Ас (98:2) с получением ожидаемого соединения.
Выход = 0,03 г, 45,2%.
1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.89 (ΐ, 3Н), 5.53-5.65 (т, 2Н), 2.97 (ΐ, 2Н), 7.49 (άά, 2Н), 7.62 (άά, 2Н).
МС (т/г)/М+1 = 268/270.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 97,60%.
Следующие соединения получали по методике, описанной в примере Г3, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
- 20 007179
13.1 (8)-2-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-3/-/-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]- бутан-1 -ол
Ι3.2 [5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-3/-/-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-[3-(4-метил- пиперазин-1 -ил)-пропил]-амин
Ι3.3 [5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-цикпобутил- амин
Ι3.4 3-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-3/-/-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]- азепан-2-он
Ι3.5 (4-Хлор-бензил)-[5-(4-хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-амин
Ι3.6 Бензил-[5-(4-хлор-фенил)-3-метил-3/-/-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин
Ι3.7 [5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-3/-/-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]- циклопентил-амин
Ι3.8 [5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-3/-/-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-циклогептил- амин
Ι3 9 (8)-2-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]- З-фенил-пропан-1 -ол
13.10 (8)-2-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-3/-/-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]- З-метил-бутан-1 -ол
Следующие соединения получали по методике, описанной в примере 13, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов и изопропилового спирта в качестве растворителя.
13.11 2-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2метил-пропан-1 -ол
13.12 2-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2- гидроксиметил-пропан-1,3-диол
13.13 трет-Бутил-[5-(4-хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]- амин
13.14 [5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-изопропил- амин
13.15 4-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]- бензойная кислота
-21 007179
13.16 [5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-(1-этилпропил)-амин
13.17 4-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]- фенол
13.18 М-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексан-1,2-диамин
13.19 [5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-(4-фторфенил)-амин
Ι3.20 1М-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексан-1,4-диамин
13.21 [5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-(3,4-дихлорфенил)-амин
Ι3.22 [5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-(4-метоксифенил)-амин
Ι3.23 (1В*, 28*)-2-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2- . илиденаминофциклогексанкарбоновая кислота
Ι3.24 М'-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-М,М- диметил-этан-1,2-диамин
Пример 13.25. ΚΙ = (1К*,28*)-циклогексил-2-ол, К2 = метил, КЗ = 4-хлорфенил.
(1К* ,28*)-2-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклогексанол.
Соединение 13.25 получали по методике, описанной в примере 13 (протокол А), с использованием изопропилового спирта в качестве растворителя.
Указанный в заголовке продукт выделяли хроматографией на силикагеле (Αΐΐΐεοίι, 2 г диоксида кремния), элюируя дихлорметаном, содержащим от 0 до 1% метанола.
Выход =0,015 г, 12%.
'Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн Е 1.20-1.30 (Ъ, 2Н), 1.40-1.50 (Ъ, 2Н), 1.50-1.72 (Ъ, 4Н), 2.80-2.83 (Ъ, 1Н), 3.50 (з, ЗН), 3.55-3.60 (Ъ, 1Н), 4.02-4.04 (Ъ, 1Н), 7.45 (ά, 2Н), 7.60 (б, 2Н).
МС (ш/г)/М+1 = 324/3256.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 96,62%.
Следующее соединение получали по методике, описанной в примере 13, с использованием изопропилового спирта в качестве растворителя.
13.26 [5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-(4трифторметил-фенил)-амин
Пример 14. К1 = 3-бензойная кислота, К2 = метил, КЗ = 4-(метансульфонил)фенил. 3-[5-(4-Метансульфонилфенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота.
К суспензии перхлората 1,3,4-тиадиазолия (36) (0,547 ммоль, 0,22 г) в этаноле (2,5 мл) добавляли 3аминобензойную кислоту (0,547 ммоль, 0,075 г) и триэтиламин (0,601 ммоль, 0,084 мл) и реакционную смесь выдерживали в течение 6 ч при 75°С. После охлаждения в течение ночи осадок отфильтровывали, промывали этанолом, затем очищали на силикагеле с градиентным элюированием: ДХМ, затем ДХМ:МеОН (95:5), получая 70 мг ожидаемого соединения.
Выход = 33%.
'Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн Е 3.78 (з, ЗН), 7.31 (бб, 1Н), 7.54 (бб, 1Н), 7.60 (з, 1Н), 7.65 (з, 1Н), 7.97 (бб, 2Н), 8.03 (бб, 2Н), 12.92-12.03 (Ъ, 1Н).
МС (ш/г)/М+1 = 390.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 95,14%.
Следующие соединения получали по методике, описанной в примере 14, с использованием избытка триэтиламина (10 экв.) и соответствующего амина (10 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч.
14.1 [5-(4-Хл ор-фен и л )-3-мети л-ЗН-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил иден]циклопропил-амин
Ι4.2 [5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-3/-/-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]- циклогексилметил-амин
-22007179
Пример 15. ΚΙ = 3-гидроксифенил, К2 = метил, КЗ = 4-хлорфенил.
3-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]фенол.
В этом примере триэтиламин заменяли полистиролморфолиновой смолой, а для удаления оставшегося аминопроизводного использовали изоцианатную смолу.
Суспензию морфолиновой смолы (0,70 ммоль, 0,20 г) и 3-аминофенола (0,84 ммоль, 0,09 г) в этаноле (3,5 мл) перемешивали при КТ в течение 5 мин, после чего добавляли перхлорат 1,3,4-тиадиазолия (За) (0,70 ммоль, 0,25 г). После выдерживания в течение 5 ч при 70°С, перед фильтрованием смолы смесь оставляли охлаждаться. Неочищенное вещество, полученное после выпаривания растворителя, очищали хроматографией на силикагеле (АШесН колонка, 2 г диоксида кремния) с градиентным элюированием: ДХМ и МеОН:ДХМ (99:1), получая смесь (0,07 г) оставшегося аминопроизводного и ожидаемого соединения. К этой смеси в ДХМ (7 мл) / МеОН (0,5 мл) добавляли изоцианатную смолу (2,44 ммоль, 2,00 г) и суспензию перемешивали при КТ в течение ночи. После фильтрования смолы фильтрат упаривали до сухого состояния с получением 30 мг чистого продукта.
Выход = 13,5%.
^-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн1: 3.68 (§, ЗН), 6.45-6.51 (т, ЗН), 7.13-7.19 (т, 1Н), 7.55 (44, 2Н),
7.71 (44, 2Н), 9.40-9.48 (Ъ, 1Н).
МС (ητ/ζ)/Μ+1 = 318/320.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 98,44%.
Пример 16. К1 = 4-гидрокси-З-бензойная кислота, К2 = метил, КЗ = 4-хлорфенил. 5-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-гидроксибензойная кислота.
Соединение 16 получали по методике, описанной в примере 12 (протокол А). Осадок, полученный после охлаждения, промывали ДХМ, затем очищали хроматографией на силикагеле (АШесН колонка, 5 г диоксида кремния), элюируя смесью ДХМ/МеОН от 100/0 до 85/15.
Выход = 17,0%.
^-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн1: 3.07 (§, 1Н), 3.59 (§, ЗН), 6.70 (ά, 1Н), 6.93-6.98 (т. 1Н), 7.30 (§, 1Н), 7.38-7.41 (т, 2Н), 7.57-7.62 (т, 2Н).
МС (ιη/ζ)/Μ+1 = 362/364.
ВЭЖХ (УФ чистота, X = 214 нм) = 95,89%.
Следующие соединения получали по методике, описанной в примере 16, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов. Триэтиламин заменяли или морфолиновой смолой, или пиридином.
16.1 (1-Аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)-[5-(4-хлор-фенил)-3-метил-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиденфамин
Ι6.2 4-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденаминоф2- диэтиламинометил-фенол
Ι6.3 2-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденаминоффенол
Ι6.4 [5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденф(2-этилфенил)-амин
Ι6.5 (В)-2-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденаминоф бутан-1-ол
Ι6.6 [5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденф(3-метоксифенилфамин
Ι6.7 [5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-(3-фтор- фенил)-амин
Ι6.8 (3-Хлор-фенил)-[5-(4-хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2- илиденфамин
Ι6.9 {3-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденаминоф фенилфуксусная кислота
16.10 М-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденфМ',М'- диметил-бензол-1,3-диамин
16.11 3-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденаминоф бензамид
-23 007179
Пример 17. ΚΙ = Экзо-2-норборнил, К2 = метил, КЗ = 4-хлорфенил.
Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин.
Соединение 17 получали по методике, описанной в примере 13, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол А).
Указанный в заголовке продукт выделяли хроматографией на силикагеле (АШесй, 2 г диоксида кремния) с градиентом смеси циклогексана и ЕЮ Ас: от 100:0 до 97:3.
Выход = 44,8%.
'Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн1: 1.09-1.18 (Ъ, ЗН), 1.27-1.33 (Ъ, 1Н), 1.40-1.52 (Ъ, 2Н), 1.58-1.62 (ш, 1Н), 1.70-1.76 (ш, 1Н), 1.99-2.10 (Ъ, 1Н), 2.24-2.27 (Ъ, 1Н), 3.45 (§, ЗН), 7.53 (ф 2Н), 7.64 (ф 2Н).
МС (т/г)/М+1 = 320/322.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 93,17%.
Пример 18. К1 = (1К*,2К*)-циклогексил-2-ол, К2 = метил, КЗ = 4-хлорфенил. (1К*,2К*)-2-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклогексанол.
Соединение 18 получали по методике, описанной в примере 13, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол А).
Триэтиламин заменяли морфолиновой смолой (2,1 ммоль, 0,61 г, загрузка 3,47 ммоль/г); смесь морфолиновой смолы и гидрохлорида транс-2-аминоциклогексанола (2,1 ммоль, 0,318 г) перемешивали в этаноле (3,5 мл) при КТ в течение 5 мин, после чего добавляли перхлорат 3-метил-2 метилтио[1,3,4]тиадиазолия (За) (0,7 ммоль, 0,25 г). Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (АНТес11 колонка, 2 г диоксида кремния), элюируя дихлорметаном, содержащим от 0 до 1% метанола.
Выход = 0,050 г, 22%.
Υ-ΉΜΡ (400МГц, ДМСО) δ млн’1: 1.10-1.25 (ш, 4Н), 1.50-1.66 (ш, ЗН), 1.71-1.79 (Ъ, 1Н), 2.28-2.33 (ш, 1Н), 3.21-3.27 (ш, 1Н), 3.40 (§, ЗН), 4.38 (§, 1Н), 7.42 (άφ 2Н), 7.54 (άφ 2Н).
МС (т/г)/М+1 = 324/326.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,9%.
Следующие соединения получали по методике, описанной в примере 18, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
18.1 5-(5-Циклогексил-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино)-2- метокси-фенол
Ι8.2 3-(5-Циклогексил-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино)- бензойная кислота
Ι8.3 3-[5-(4-Хлор-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-4гидрокси-бензойная кислота
Ι8.4 (5-Циклогексил-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)-(3метансульфонил-фенил)-амин
Пример 19. К1 = (1К*,2К*)-циклогексил-2-ол, К2 = метил, КЗ = 4-(метансульфонил)фенил.
(1К*,2К*)-2-[5-(4-Метансульфонилфенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклогексанол.
Соединение 19 получали по методике, описанной в примере 14 (протокол А).
Перхлорат 3-метил-2-метилтио[1,3,4]тиадиазолия (36) (0,372 ммоль, 0,15 г), гидрохлорид транс-2 аминоциклогексанола (0,410 ммоль, 0,062 г) и триэтиламин (0,7814 ммоль, 0,109 мл) подвергали взаимодействию в этаноле (1,5 мл). Неочищенный продукт два раза хроматографировали на силикагеле смесью ДХМ:МеОН (98:2) с получением указанного в заголовке продукта.
Выход = 0,030 г, 23%.
'Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн’1: 1.20-1.37 (ш, 5Н), 1.60-1.78 (Ъ, ЗН),1.81-1.90 (Ъ, 1Н), 3.3 (§, ЗН), 3.32-3.40 (Ъ, 1Н), 3.52 (§, ЗН), 4.53 (§, 1Н), 7.89 (ф 2Н), 8.01 (ф 2Н).
МС (ш/г)/М+1 = 368/370.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,17%.
Протокол Б.
-24007179
К2 ,ΝΗ
δΟΝ-Κ1
нз-сно
(I)
Промежуточное соединение 5. ПротоколБ.
Промежуточное соединение 5а. К1 = циклогексил, К2 = метил. 1\1-(Циклогексил)-1-метилгидразинкарботиоамид.
Необходимый для синтеза циклогексилизотиоцианат (70,8 ммоль, 10 г) растворяли в метаноле (35 мл), и этот раствор по каплям добавляли (30 мин) к перемешанному раствору метилгидразина (134,5 ммоль, 7 мл) в воде (35 мл) при 0°С. После смешения раствор оставляли перемешиваться при КТ в течение ночи. Осадок удаляли фильтрованием. Твердое вещество промывали холодным ЕЮН с получением 11,7 г ожидаемого производного 5а.
Выход: 88,7%.
Ή-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн1: 1.10-1.25 (ш, 5Н), 1.50-1.60 (ш, 1Н), 1.60-1.70 (ш, 2Н), 1.80-1.90 (ш, 2Н), 3.40 (8, ЗН), 3.90-4.00 (ш, ΙΗ), 4.80(δ, 2Н), 7.85 (ά, 1Н).
МС (ιη/ζ)/Μ+1 =188,33.
Промежуточное соединение 56. К1 = циклогексил, К2 = Н.
Ν-Циклогексилгидразинкарботиоамид.
Необходимый для синтеза циклогексилизотиоцианат (141 ммоль, 20 мл) растворяли в метаноле (30 мл), и этот раствор по каплям добавляли (35 мин) к перемешанному раствору гидразингидрата (423 ммоль, 13,2 мл) в метаноле (200 мл) при 0°С. После смешения раствор оставляли перемешиваться при КТ в течение ночи. Осадок удаляли фильтрованием. Твердое вещество промывали холодным ЕЮН с получением 14,9 г ожидаемого производного (56).
Выход: 61%.
Ή-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн1: 1.10-1.35 (ш, 5Н), 1.50-1.60 (ш, 1Н), 1.60-1.75 (ш, 2Н), 1.75-1.90 (ш, 2Н), 4.00-4.10 (ш, 1Н), 4.40 (δ, 2Н), 7.50 (ά, 1Н), 8.50 (δ, 1Н).
МС (ιη/ζ)/Μ+1 =174,25.
Промежуточное соединение 5в. К1 = метиловый эфир 3-бензойной кислоты, К2 = Н.
Гидразинкарботиоамид, 181-(метиловый эфир 3-бензойной кислоты).
3-Метоксикарбонилизотиоцианат (77,6 ммоль, 15 г) по каплям добавляли (30 мин) к перемешиваемому раствору гидразингидрата (97 ммоль, 4,7 мл) в метаноле (40 мл) при -10°С. После перемешивания при -10°С в течение 5 ч раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи.
Осадок отфильтровывали и промывали холодным метанолом с получением 15,4 г ожидаемого со единения.
Выход: 88%.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ млн1: 3.85 (δ, ЗН), 4.85 (Ьг8, 1Н), 7.43 (1, 1Н), 7.68 (ά, 1Н), 7.87 (ά, 1Н), 8.33 (δ, 1Н), 9.23 (δ, 1Н).
МС (ш/г)/М+1 = 226.
Промежуточное соединение 6. Протокол Б.
Промежуточное соединение 6а. К1 = циклогексил, К2 =метил, КЗ = 2,4-дихлорфенил.
Гидразинкарботиоамид, 1\1-циклогексил-2-[(2,4-хлорфенил)метилен].
Суспензию 2-метилтиосемикарбазида (5а) (2,67 ммоль, 500 мг) в этаноле (5 мл) и 2,4дихлорбензальдегиде (2,94 ммоль, 515 мг) нагревали при 75°С в течение 18 ч. После охлаждения образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали холодным этанолом, получая 876 мг указанного в заго ловке соединения.
Выход: 95,3%.
Ή-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн1: 1.10-1.25 (ш, 1Н), 1.25-1.35 (ш, 2Н), 1.35-1.55 (ш, 2Н), 1.60-1.70 (ш, 1Н), 1.70-1.80 (ш, 1Н), 1.90-2.00 (ш, 2Н), 3.80 (δ, ЗН), 4.10-4.30 (ш, 1Н), 7.50 (ά, 1Н), 7.70 (δ, 1Н), 8.00 (δ, 1Н), 8.20 (ά, 1Н), 8.50 (ά, 1Н).
Пример I. Протокол Б.
Пример ПО. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 2,4-дихлорфенил.
Циклогексил-[5-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин.
Соответствующий тиосемикарбазон (полученный по методике, описанной в примере 6а) (2,3 ммоль, 800 мг) суспендировали в этаноле (5 мл) и добавляли окислитель ЕеС1з-6Н2О (5,06 ммоль, 1,38 г), растворенный в этаноле (5 мл). Смесь нагревали при 75°С в течение 19 ч (ТСХ контроль). Для завершения ре
-25 007179 акции добавляли 1,15 ммоль (0,31 г) окислителя. Смесь концентрировали путем отгонки растворителя и неочищенное вещество солюбилизировали в этилацетате. Неорганические соли удаляли экстракцией водой. Органический слой промывали раствором №1С1. сушили над сульфатом магния, фильтровали и перегоняли с получением остатка, который хроматографировали на колонке с силикагелем (с использованием градиентного элюирования смесью этилацетата и циклогексана в качестве растворителя, начиная с соотношения 5/95) и выделяли 230 мг чистого тиадиазолина. Основным побочным продуктом, образовавшимся в ходе этой реакции, является 1,2,4-триазолин-5-тион.
Выход: 35%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.10-1.40 (т, 5Н), 1.50-1.60 (т, 1Н), 1.65-1.80 (т, 4Н), 2.55-2.70 (т, 1Н), 3.50 (8, 3Н), 7.50 (б, 1Н), 7.70-7.80 (т, 2Н).
МС(т^)/М+1 =344,1.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
Пример 110.1. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 2-хлорфенил.
[5-(2-Хлорфенил)-3 -метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламин.
Соединение 110.1 получали по методике, описанной в 110, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагента.
Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим от 0 до 6% АсОЕ1.
Выход: 6%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.15-1.35 (т, 5Н), 1.50-1.60 (т, 1Н), 1.65-1.70 (т, 4Н), 2.55-2.65 (т, 1Н), 3.50 (8, 3Н), 7.40-7.50 (т, 2Н), 7.60 (б, 1Н), 7.70 (б, 1Н).
МС (ω/ζ)/Μ+1 = 310,2.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
Пример 111. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-(трифторметил)фенил.
Циклогексил-[3-метил-5-(4-трифторметилфенил)-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин.
Соответствующий тиосемикарбазон (полученный по методике, описанной в примере 6а) (2 ммоль, 700 мг) суспендировали в этаноле (5 мл) и добавляли окислитель РеС13-6Н2О (4,4 ммоль, 1,21 г), растворенный в этаноле (5 мл). Смесь нагревали при 75°С в течение 19 ч. Смесь концентрировали путем отгонки растворителя и неочищенное вещество солюбилизировали в этилацетате. Неорганические соли удаляли водной экстракцией. Органический слой промывали раствором ЫаС1, сушили над сульфатом магния, фильтровали и перегоняли с получением остатка, который хроматографировали на колонке с силикагелем (с использованием градиентного элюирования смесью этилацетата и циклогексана в качестве растворителя, начиная с соотношения 5/95) и выделяли 290 мг чистого тиадиазолина.
Выход: 42%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.25-1.50 (т, 5Н), 1.60-1.70 (т, 1Н), 1.75-1.90 (т, 4Н), 2.65-2.75 (т, 1Н), 3.60 (8, 3Н), 7.85-7.95 (т, 4Н).
МС (т^)/М+1 = 342,6.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) 99,9%.
Пример 112. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-пиридил.
Циклогексил-(3-метил-5-пиридин-4-ил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)амин.
Соединение 112 получали по методике, описанной в примере 111, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол Б).
Смесь концентрировали перегонкой при пониженном давлении, и остаток растворяли в воде. Затем водную смесь подщелачивали насыщенным раствором №1НСО3, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором №1С1 и сушили над сульфатом магния, фильтровали и перегоняли с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат, 95/5).
Выход: 80%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.15-1.40 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.85 (т, 4Н), 2.55-2.70 (т, 1Н), 3.55 (8, 3Н), 7.60 (б, 2Н), 8.65 (б, 2Н).
МС (т^)/М+1 = 275,2.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
Пример 113. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3-хлорфенил. [5-(3-Хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламин.
Соединение 113 получали по методике, описанной в примере 110, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол Б).
Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим от 0 до 6% АсОЕл.
Выход: 23%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.15-1.40 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.85 (т, 4Н), 2.55-2.70 (т, 1Н), 3.50 (8, 3Н), 7.45-7.55 (т, 2Н), 7.55-7.65 (т, 1Н), 7.70 (8, 1Н).
- 26 007179
МС (ιη/ζ)/Μ+1 = 308.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
Пример 114. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 4-цианофенил.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензо нитрил.
Соединение 114 получали по методике, описанной в примере ПО, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол Б).
Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим от 0 до 8% АсОЕБ
Выход: 10%.
'Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн1: 1.15-1.40 (ш, 5Н), 1.55-1.65 (ш, 1Н), 1.70-1.80 (ш, 4Н), 2.60-2.70 (ш, 1Н), 3.55 (8, ЗН), 7.80 (ά, 2Н), 7.90 (ά, 2Н).
МС (ιη/ζ)/Μ+1 = 299,2.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,3%.
Пример 115. К1 = цикло гексил, К2 = метил, КЗ = 4-метилсульфонилфенил. Циклогексил-[5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин.
Соединение 115 получали по методике, описанной в примере ПО, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол Б).
Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим от 0 до 10% ΑοΟΕΐ. Больший выход 115 достигается при его получении согласно протоколу Г.
Выход: 3%.
'Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн1: 1.15-1.35 (ш, 5Н), 1.45-1.55 (ш, 1Н), 1.60-1.75 (ш, 4Н), 2.50-2.60 (ш, 1Н), 3.20 (8, ЗН), 3.45 (δ, ЗН), 7.80 (ά, 2Н), 7.90 (ά, 2Н).
МС (ιη/ζ)/Μ+1 = 352,5.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 87,3%.
Протокол В.
кз-соон
5'
н
К2-Х
(I)
Промежуточное соединение 7. Протокол В.
Промежуточное соединение 7а. К1 = циклогексил, КЗ = 4-хлор-З-сульфамоилфенил. 2-Хлор-5-(5-циклогексиламино-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид.
К смеси 4-хлор-З-сульфамоилбензойной кислоты (6,36 ммоль, 1,5 г) и тиосемикарбазида (56) (6,36 ммоль, 1,10 г) в диоксане (40 мл) при 60°С добавляли РОС13 (6,36 ммоль, 600 мкл) и эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин и 16 ч при КТ. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое подщелачивали разбавленным раствором ΝΗ4ΟΗ. Полученный желтый осадок собирали фильтрованием, промывали водой, а затем сушили под вакуумом над Р2О5 с получением 2 г целевого продукта.
Выход = 84%.
'Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн1: 1.10-1.37 (ш, 5Н), 1.55 (ш, 1Н), 1.70 (ш, 2Н), 1.98 (ш, 2Н), 3.55 (ш, 1Н), 7.66-7.82 (ш, ЗН), 7.90 (ш, 1Н), 8.25-8.37 (Ьг, 2Н).
МС (ιη/ζ)/Μ+1 = 373/375.
Промежуточное соединение 76. К1 = циклогексил, КЗ = 2,4-дихлор-5-сульфамоилфенил.
2,4-Дихлор-5-(5-циклогексиламино-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид.
К смеси 2,4-дихлорбензойной кислоты (1,85 ммоль, 500 мг) и тиосемикарбазида (56) (1,85 ммоль, 320 мг) в безводном диоксане (10 мл) при 70-80°С добавляли РОС13 (1,85 ммоль, 173 мкл) и эту смесь нагревали при 95°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое подщелачивали насыщенным раствором №1НС03 до рН 8-7. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой и очищали хроматографией на силикагеле с использованием цикло те ксан/этилацетат в качестве элюента с получением 351 мг указанного в заголовке соединения.
Выход: 46,3%.
'Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн1: 1.10-1.40 (ш, 5Н), 1.50-1.65 (ш, 1Н), 1.65-1.80 (ш, 2Н), 1.90-2.05 (ш, 2Н), 3.50-3.70 (ш, 1Н), 7.85 (ά, 2Н), 8.05 (δ, 1Н), 8.20-8.40 (ш, 1Н), 8.60 (δ, 1Н).
-27007179
МС (ω/ζ)/Μ+1 = 407,1.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 97,1%.
Промежуточное соединение 7в. К1 = циклогексил, К3 = 3-тиенил.
Циклогексил-(5-тиофен-3 -ил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амин.
К смеси 3-тиофенкарбоновой кислоты (3,9 ммоль, 500 мг) и тиосемикарбазида 5б (3,9 ммоль, 675 мг) в безводном диоксане (10 мл) при 60-65°С добавляли РОСЕ, (5 ммоль, 473 мкл) и смесь нагревали при 95°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое подщелачивали насыщенным раствором ЫаНСО3 до рН 8-7. Полученный осадок собирали фильтрованием и промывали водой. Затем твердое вещество сушили под вакуумом, получая 965 мг целевого соединения (7в).
Выход: 93%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.10-1.40 (т, 5Н), 1.50-1.60 (т, 1Н), 1.65-1.75 (т, 2Н), 1.90-2.00 (т, 2Н), 3.45-3.55 (т, 1Н), 7.45 (ά, 1Н), 7.65 (ά, 1Н), 7.80 (ά, 1Н), 7.85 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 7г. К1 = циклогексил, Р3 = 3-хлор-2,6-диметоксифенил. [5-(3-Хлор-2,6-диметоксифенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-циклогексиламин.
К смеси 3-хлор-2,6-диметоксибензойной кислоты (2,3 ммоль, 500 мг) и тиосемикарбазида 5б (2,3 ммоль, 399 мг) в безводном диоксане (10 мл) при 70-80°С добавляли РОС13 (2,3 ммоль, 215 мкл) и эту смесь нагревали при 95°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое подщелачивали насыщенным раствором №1НС.'О3 до рН 87. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили под вакуумом. Твердое вещество подвергали флэш-хроматографии, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с получением 115 мг указанного в заголовке соединения.
Выход: 14%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.15-1.40 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.80 (т, 2Н), 1.95-2.05 (т, 2Н), 3.50-3.60 (т, 1Н), 3.70 (8, 3Н), 3.80 (8, 3Н), 7.00 (ά, 1Н), 7.55 (ά, 1Н), 7.75 (ά, 1Н).
МС (ω/ζ)/Μ+1 = 354,1.
Промежуточное соединение 7д. К1 = циклогексил, Р3 = 3-бром-4-метоксифенил. [5-(3-Бром-4-метоксифенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-циклогексиламин.
К смеси 3-бром-4-метоксибензойной кислоты (2,16 ммоль, 500 мг) и тиосемикарбазида 5б (2,16 ммоль, 375 мг) в безводном диоксане (10 мл) при 60-65°С добавляли РОС13 (2,8 ммоль, 262 мкл) и эту смесь нагревали при 95°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое подщелачивали насыщенным раствором ЫаНСО3 до рН 87. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили под вакуумом. Твердое вещество солюбилизировали в 50 мл смеси дихлорметана и метанола (7/3), к которой добавляли морфолиновую смолу (13,88 ммоль, 4 г). Смесь перемешивали в течение ночи для удаления избытка кислоты. Морфолиновую соль отфильтровывали, и органический слой концентрировали перегонкой при пониженном давлении с получением 740 мг очищенного продукта (7д).
Выход: 92,8 %.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.10-1.40 (т, 5Н), 1.50-1.60 (т, 1Н), 1.65-1.75 (т, 2Н), 1.90-2.00 (т, 2Н), 3.45-3.55 (т, 1Н), 7.45 (άά, 1Н), 7.65 (άά, 1Н), 7.80 (άά, 1Н), 7.85 (άά, 1Н).
Промежуточное соединение 7е. К1 = циклогексил, Р3 = 2-пиразинил.
Циклогексил-(5-пиразин-2-ил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)амин.
К смеси 2-пиразинкарбоновой кислоты (2,885 ммоль, 0,358 г) и тиосемикарбазида (5б) (2,885 ммоль, 0,5 г) в безводном диоксане (10 мл) при 90°С добавляли хлорангидрид фосфорной кислоты (3,751 ммоль, 0,350 мл) и эту смесь нагревали при 95°С в течение 5 ч. Смесь затем подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН 7, затем экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд§04 и упаривали до сухого состояния с получением ожидаемого продукта.
Выход = 0,6 г, 79,6%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.20-1.44 (т, 5Н), 1.56-1.63 (Ь, 1Н), 1.70-1.77 (Ь, 2Н), 2.00-2.05 (Ь, 2Н), 3.60-3.68 (Ь, 1Н), 8.22 (ά, 1Н), 8.67-8.69 (т, 2Н), 9.28 (8,1Н).
Промежуточное соединение 7ж. К1 = циклогексил, Р3 = 3,4-дигидроксифенил.
4-(5-Циклогексиламино-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензол-1,2-диол.
К смеси 3,4-дигидроксибензойной кислоты (2,885 ммоль, 0,445 г) и тиосемикарбазида (5б) (2,885 ммоль, 0,500 г) в безводном диоксане (10 мл) при 90°С добавляли хлорангидрид фосфорной кислоты (3,751 ммоль, 0,350 мл) и эту смесь нагревали при 95°С в течение 5 ч. Смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН 7, затем перемешивали при КТ в течение ночи. Осадок отфильтровывали, промывали гексаном, затем сушили с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 71%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.15-1.39 (т, 5Н), 1.55-1.62 (Ь, 1Н), 1.70-1.78 (Ь, 2Н), 1.95-2.00 (Ь, 2Н), 3.48-3.53 (Ь, 1Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.98 (ά, 1Н), 7.19 (8, 1Н), 7.68 (ά, 1Н), 9.20-9.40 (Ь, 2Н).
Промежуточное соединение 7з. К1 = циклогексил, Р3 = 4-хлорфенил.
- 28 007179 [5-(4-Хлор-фенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]циклогексиламин.
Тиосемикарбазон (6б) (полученный из 5б, следуя схеме получения 6а) (10 ммоль, 3 г) суспендировали в этаноле (50 мл) и добавляли окислитель РеС13-6Н2О (23 ммоль, 6,3 г) Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали перегонкой растворителя и неочищенного вещество солюбилизировали в этилацетате. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и перегоняли с получением остатка, который еще раз окисляли РеС13-6Н2О (3 г) в этаноле (50 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и в течение 12 ч при КТ. Смесь концентрировали перегонкой растворителя и неочищенное вещество солюбилизировали в этилацетате. Неорганические соли удаляли водной экстракцией. Органический слой промывали раствором №01. сушили над сульфатом магния, фильтровали и перегоняли с получением остатка, который перетирали и промывали циклогексаном с получением 2,5 г указанного в заголовке продукта.
Выход 85%
Ή-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1 0.95-1.22 (т, 5Н), 1.35-1.45 (Ь, 1Н), 1.50-1.60 (т, 2Н), 1.80-1.87 (т, 2Н), 3.32-3.42 (Ь, 1Н), 7.35 (б, 2Н), 7.55 (б, 2Н), 7.75 (б, 1Н).
МС (т//)/М+1 = 294,1.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 97,21%.
Промежуточное соединение 7и. К.1 = циклогексил, К3 = 3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил. 2-Хлор-4-(5-циклогексиламино-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-6-метоксифенол.
К смеси 3-хлор-4-гидрокси-5-метоксибензойной кислоты (2,468 ммоль, 500 г) и тиосемикарбазида (5б) (2,468 ммоль, 427 мг) в диоксане (10 мл) при 65°С добавляли РОС13 (3,2 ммоль, 300 мкл) и эту смесь нагревали при 95°С в течение 3 ч 30 мин. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое подщелачивали разбавленным раствором ХН4ОН. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой, а затем сушили под вакуумом над Р2О5 с получением 675 мг целевого продукта.
Выход = 80%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1 1.15-1.36 (т, 5Н), 1.53-1.63 (т, 1Н), 1.67-1.80 (т, 2Н), 1.95-2.05 (т, 2Н), 3.45-3.57 (т, 1Н), 3.90 (8, 3Н), 7.25 (8, 1Н) 7.30 (8 1Н), 7.85(4, 1Н), 9.90(8, 1Н).
Промежуточное соединение 7к. К1 = метиловый эфир 3-бензойной кислоты, К3 = 3-цианофенил.
Метиловый эфир 3-[5-(3-цианофенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламино]бензойной кислоты.
К смеси 3-цианобензойной кислоты (2,92 ммоль, 0,43 г) и (5в) (3 ммоль, 0.7 г) в диоксане (10 мл) при 85°С добавляли РОС13 (3,8 ммоль, 350 мкл) и эту смесь нагревали при 95°С в течение 3 ч 30 мин. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое подщелачивали насыщенным водным раствором №НСО31. Полученный осадок собирали фильтрованием, последовательно промывали водой и эфиром, а затем сушили под вакуумом с получением 0,5 г целевого продукта.
Выход: 49%.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ млн-1: 3.88 (8, 3Н), 7.53 (1, 1Н), 7.63 (б, 1Н), 7.72 (1, 1Н), 7.86 (б, 1Н), 7.96 (б, 1Н), 8.23 (б, 1Н), 8.32 (8, 1Н), 8.43 (8, 1Н), 10.89 (8, 1Н).
МС (ш//)/М+1 = 337.
Промежуточное соединение 7л. К1 = метиловый эфир 3-бензойной кислоты, К3 = 2-пиридил.
Метиловый эфир 3-(5-пиридин-2-ил-[1,3,4]тиадиазол-2-иламино)бензойной кислоты.
К смеси пиколиновой кислоты (2,92 ммоль, 0,36 г) и (5в) (3 ммоль, 0,7 г) в диоксане (10 мл) при 85°С добавляли РОС13 (3,8 ммоль, 350 мкл) и эту смесь нагревали при 95°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Добавляли метанол, и полученный осадок собирали фильтрованием, промывали метанолом и сушили под вакуумом с получением 0,59 г (61%) целевого продукта. На следующей стадии неочищенное вещество использовали без очистки.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ млн-1: 3.8 (8, 3Н), 7.5 (т, 2Н), 7.6 (б, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 7.98 (1, 1Н), 8.12 (б, 1Н), 8.42 (8, 1Н), 8.63 (б, 1Н), 10.9 (8, 1Н).
МС (т//)/М+1 =313/314/315.
Пример I. Протокол В.
Пример 116. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 2,4-дихлор-5-сульфамоилфенил.
2,4-Дихлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид.
К раствору 1,3,4-тиадиазола 7б (0,195 ммоль, 80 мг) в безводном диоксане (10 мл) добавляли метилтрифторметансульфонат (0,23 ммоль, 27 мкл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 24 ч. Для завершения реакции к этому раствору добавляли 0,527 ммоль (64 мкл) метилтрифторметансульфоната и 0,585 ммоль (82 мкл) триэтиламина. Фильтрат концентрировали перегонкой при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюируя смесью циклогексана и этилацетата, 80/20) с получением 48 мг указанного в заголовке продукта.
Выход: 58%.
- 29 007179 'Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн Е 1.20-1.40 (ш, 5Н), 1.55-1.65 (ш, 1Н), 1.70-1.85 (ш, 4Н), 2.60-2.70 (ш, 1Н), 3.55 (§, ЗН), 7.80 (ά, 2Н), 8.0 (δ, 1Н), 8.35 (δ, 1Н).
МС (ιη/ζ)/Μ+1: 421,3.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,4%.
Пример 117. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 3-тиенил.
Циклогексил-(3-метил-5-тиофен-3-ил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)амин.
К раствору 1,3,4-тиадиазола 7в (0,75 ммоль, 200 мг) в безводном диоксане (10 мл) добавляли метилтрифторметансульфонат (1,13 ммоль, 128 мкл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 24 ч. Для завершения реакции к этому раствору добавляли 0,225 ммоль (26 мкл) метилтрифторметансульфоната и 0,675 ммоль (94 мкл) триэтиламина. Смесь концентрировали перегонкой при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Затем водную смесь подщелачивали (рН = 5-6) насыщенным раствором ПаНСОз в этилацетате. Органический слой насыщали №01 и сушили над сульфатом магния, фильтровали и перегоняли с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим от 0 до 15% АсОЕ1, получая 80 мг целевого продукта.
Выход: 38%.
'Н-ЯМР (400МГц, ДМСО): δ млн Е 1.15-1.40 (ш, 5Н), 1.55-1.65 (ш, 1Н), 1.7- 1.8 (ш, 4Н), 2.55-2.65 (ш, 1Н), 3.45 (δ, ЗН), 7.40 (ά, 1Н), 7.70 (6, 1Н), 7.85 (δ, 1Н).
МС (ш/г)/М+1 = 280,23.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
Пример 117.1. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 3,5-дихлорфенил.
Циклогексил- [5-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-ЗН- [ 1,3,4]тиадиазол-2-илиден] амин.
Соединение 117.1 получали по методике, описанной в примере 117, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
Выход: 43%.
'Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн Е 1.15-1.35 (ш, 5Н), 1.55-1.65 (ш, 1Н), 1.70-1.90 (ш, 4Н), 2.55-2.65 (ш, 1Н), 3.50 (δ, ЗН), 7.65 (δ, 2Н), 7.70 (δ, 1Н).
МС (ш/г)/М+1 = 342,2.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
Соединение 117.2 получали по методике, описанной в примере 117, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
117.2 I Циклогексил-[5-(2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-3-метил-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин
Пример 118. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 3-хлор-2,6-диметоксифенил.
[5-(3-Хлор-2,6-диметоксифенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламин.
К раствору 1,3,4-тиадиазола 7г (0,226 ммоль, 80 мг) в безводном диоксане (10 мл) добавляли метилтрифторметансульфонат (0,27 ммоль, 31 мкл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 24 ч. Для завершения реакции к этому раствору добавляли 0,068 ммоль (7 мкл) метилтрифторметансульфоната. Смесь концентрировали перегонкой при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Затем водную смесь подщелачивали (рН = 5-6) насыщенным раствором ПаНСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором №01 и сушили над сульфатом магния, фильтровали и перегоняли с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат, 80/20). Получали 11 мг целевого продукта.
Выход: 13%.
'Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн Е 1.15-1.40 (ш, 5Н), 1.50-1.60 (ш, 1Н), 1.65-1.80 (ш, 4Н), 2.50-2.60 (ш, 1Н), 3.50 (δ, ЗН), 3.75 (δ, ЗН), 3.80 (δ, ЗН), 7.00 (6, 1Н), 7.60 (6, 1Н).
МС (ш/г)/М+1 = 368,26.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,7%.
Соединение 118.1 получали по методике, описанной в примере 118, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов:
118.1 Циклогексил-(5-изоксазол-5-ил-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)- амин
Пример 118.2. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 2-(5-пиридин-2-ил)тиенил.
Циклогексил-[3-метил-5-(5-пиридин-2-ил-тиофен-2-ил)-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин.
Соединение 118.2 получали по методике, описанной в примере 118, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 0 до 10% этилацетата.
Выход: 57%.
'Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн Е 1.15-1.35 (ш, 5Н), 1.50-1.60 (ш, 1Н), 1.65-1.80 (ш, 4Н), 2.55-2.65 (ш, 1Н), 3.45 (δ, ЗН), 7.30 (ш, 1Н), 7.35 (ά, 1Н), 7.80 (6, 1Н), 7.85 (ш, 1Н), 7.95 (6, 1Н), 8.55 (6, 1Н).
-30007179
МС (ш^)/М+1 = 357,3.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,5%.
Пример 118.3. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3,5-дигидрокси-4-метоксифенил.
5-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксибензол-1,3-диол; соединение с трифторметансульфоновой кислотой.
Соединение 118.3 получали из соответствующего 1,3,4-тиадиазола 7, полученного по методике, описанной в примере 118. В этом конкретном случае смесь концентрировали и образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом, получая ожидаемое соединение в виде соли трифторметансульфоновой кислоты.
Выход: 45%.
1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1-1.40 (т, 5Н), 1.45-1.55 (т, 1Н), 1.65-1.75 (т, 2Н), 1.85-1.95 (т, 2Н), 3.05-3.20 (т, 1Н), 3.6 (8, 3Н), 4.00 (Ьз, 3Н), 6.65 (з, 2Н), 9.60(Ьз,2Н), 10.00 (Ьз, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 336,4.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,7%.
Пример 118.4. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3-гидрокси-4,5-диметоксифенил.
5-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2,3-диметоксифенол; соединение с трифторметансульфоновой кислотой.
Соединение 118.4 получали из соответствующего 1,3,4-тиадиазола 7, полученного по методике, описанной в примере 118. В этом конкретном случае смесь концентрировали, и образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом, получая ожидаемое соединение в виде соли трифторметансульфоновой кислоты.
Выход: 11%.
1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.10-1.50 (т, 5Н), 1.60-1.70 (т, 1Н), 1.75-1.85 (т, 2Н), 1.95-2.10 (т, 2Н), 3.10-3.25 (т, 1Н), 3.75 (з, 3Н), 3.85 (з, 6Н), 6.85 (з, 1Н), 6.95 (з, 1Н), 9.80 (Ьз, 1Н), 9.90 (Ьз, 1Н).
МС (ω/ζ)/Μ+1 = 350,45.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
Пример 118.5. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-хлорфенил. [5-(4-Хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-циклогексиламин.
Соединение 118.5 получали по методике, описанной в примере 118, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.20-1.40 (т, 5Н), 1.57-1.63 (т, 1Н), 1.70-1.82 (т, 4Н), 2.60 (Ьг, 1Н), 3.50 (з, 3Н), 7.52 (б, 2Н), 7.65 (б, 2Н).
МС (т^)/М+1 = 308/310.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 94,24%.
Пример 118.6./ К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил.
2-Хлор-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-6-метоксифенол; со- единение с 1,1,1-трифторметансульфоновой кислотой.
Соединение 118.6 получали из соответствующего 1,3,4-тиадиазола 7и. К раствору промежуточного соединения 7и (2 ммоль, 675 мг) в безводном диоксане (10 мл) добавляли метилтрифторметансульфонат (3 ммоль, 337 мкл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 48 ч с получением осадка. Смесь фильтровали и промывали этилацетатом с получением 400 мг целевого продукта в виде соли трифторметансульфоновой кислоты.
Выход: 40%.
1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.15-1.55 (т, 5Н), 1.60-1.70 (т, 1Н), 1.76-1.88 (т, 2Н), 2.00-2.11 (т, 2Н), 3.11-3.25 (т, 1Н), 3.85 (з, 3Н), 3.95 (з, 3Н), 7.30 (з, 1Н), 7.48 (з, 1Н), 9.90 (з, 1Н), 10,50 (з, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 354/356.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,4%.
Пример 119. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-хлор-3-сульфамоилфенил.
2-Хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид.
К раствору 1,3,4-тиадиазола 7а (0,215 ммоль, 80 мг) в безводном диоксане (10 мл) добавляли метилтрифторметансульфонат (0,257 ммоль, 29 мкл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 24 ч. Для завершения реакции к этому раствору добавляли 0,065 ммоль (7 мкл) метилтрифторметансульфоната. Фильтрат концентрировали перегонкой при пониженном давлении и остаток растворяли в воде. Затем водную смесь подщелачивали (рН = 5-6) насыщенным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором ЫаС1 и сушили над сульфатом магния, фильтровали и перегоняли с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (с градиентным элюированием смесью циклогексана и этилацетата), получая 59 мг чистого продукта.
Выход: 71%.
1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.25-1.55 (т, 5Н), 1.65-1.75 (т, 1Н), 1.75-1.95 (т, 4Н), 2.70-2.80 (т, 1Н), 3.65 (з, 3Н), 7.80-7.95 (т, 4Н), 8.30 (бб, 1Н).
МС (т^)/М+1: 387,3.
- 31 007179
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,7%.
Пример 119.1. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-хлор-Х,Х-диэтил-3-сульфамидфенил.
2-Хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Н,Х-диэтилбензолсульфонамид.
К смеси соединения 119 (0,258 ммоль, 0,100 г), бисульфата тетра-н-бутиламмония (0,0258 ммоль, 0,090 г), 50%-ного водного раствора гидроксида натрия (0,300 мл) и толуола (2,2 мл) добавляли этилбромид (0,310 ммоль, 0,023 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и затем нагревали до 90°С в течение 1 ч 30 мин, после чего повторно добавляли этилбромид (0,310 ммоль, 0,023 мл). Смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч 30 мин и летучие вещества удаляли перегонкой. Неочищенное вещество солюбилизировали этилацетатом и органический слой промывали рассолом, сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,1 г ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества.
Выход = 87,7%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.00 (1, 6Н), 1.10-1.32 (Ь, 5Н), 1.48-1.54 (т, 1Н), 1.65-1.73 (Ь, 4Н), 2.53-2.62 (Ь, 1Н), 3,20-3.30 (т, 4Н), 3.48 (8, 3Н), 7.68-7.79 (т, 2Н), 8.11 (8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 443/445.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,72%.
Пример 119.2. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-хлор-3-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил) фенил.
{5-[4-Хлор-3-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден} циклогексиламин.
К раствору 119 (0,516 ммоль, 0,2 г) в ДМФ (13 мл) добавляли карбонат калия (1,548 ммоль, 0,214 г) и воду (3 мл). Смесь перемешивали при КТ до достижения состояния гомогенного раствора и затем добавляли гидрохлорид бис-(2-хлорэтил)метиламина (0,516 ммоль, 0,10 г). После перемешивания в течение 1 дня смесь нагревали при 80°С в течение 15 ч. Затем растворители выпаривали и неочищенное вещество солюбилизировали в дихлорметане. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем рассолом. После фильтрования фильтрат сушили над Мд§О4 и концентрировали перегонкой. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле, элюируя дихлорметаном, содержащим от 0 до 5% метанола. Затем твердый продукт промывали этилацетатом.
Выход = 10%.
’Н-ЯМР (400МГц, СЭС13 + Э2О) δ млн-’: 1.20-1.48 (т, 5Н), 1.62-1.68 (т, 1Н), 1.79-1.89 (т, 4Н), 2.45 (8, 3Н), 2.45 (1, 4Н), 2.55-2.65 (т, 1Н), 3.33 (1, 4Н), 3.60 (8, 3Н), 7.52 (4, 1Н), 7.72 (4, 1Н), 8.24 (8, 1Н).
МС (ω/ζ)/Μ+1 = 470.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,53%.
Пример 119.3. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-хлор-3-[(пиридин-4-илметил)сульфамоил] фенил.
2-Хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Н-пиридин-4-илметилбензолсульфонамид.
К смеси 119 (0,258 ммоль, 0,1 г), триэтиламина (0,516 ммоль, 0,072 мл) и уксусной кислоты (0,516 ммоль, 0,03 мл) в 1,2-дихлорэтане добавляли альдегид 4-пиридинкарбоновой кислоты (0,387 ммоль, 0,037 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,516 ммоль, 0,135 г). После перемешивания в течение 24 ч при КТ добавляли такие же количества борогидрида и альдегида, и реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч.
Затем смесь фильтровали, и фильтрат разбавляли дихлорметаном, промывали водой, рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и затем упаривали до сухого состояния. Остаток очищали на силикагеле, элюируя дихлорметаном, содержащим от 0 до 7% метанола. Затем твердый продукт промывали эфиром с получением указанного в заголовке продукта.
Выход = 40%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.15-1.39 (т, 5Н), 1.54-1.60 (т, 1Н), 1.70-1.80 (т, 4Н), 2.60-2.67 (т, 1Н), 3.50 (8, 3Н), 4.18 (8, 2Н), 7.22 (4, 2Н), 7.67 (44, 1Н), 7.76 (44, 1Н), 8.06 (4, 1Н), 8.39 (4, 2Н), 8.738.78 (Ь, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 478.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,99%.
Пример 119.4. К1 = циклогексил, К2 = метил, К.3 = 4-хлор-3-(2-морфолин-4-ил-этилсульфамоил) фенил.
2-Хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Н-(2-морфолин-4-илэтил)бензолсульфонамид.
2-Хлор-Н-(2-хлорэтил)-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид получали по методике, описанной в примере 119.3, с использованием соответствующего альдегида и 119. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием цикло
- 32 007179 гексаном, содержащим от 0 до 20% этилацетата, а затем изократическим элюированием смесью этилацетата и циклогексана (4/6).
Выход = 84%.
К смеси этого промежуточного соединения (0,866 ммоль, 0,390 г) в присутствии йодида натрия в этаноле (10 мл) добавляли морфолин (8,66 ммоль, 0,756 мл). После нагревания с обратным холодильником в течение 15 ч смесь упаривали до сухого состояния и неочищенное вещество подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия. После экстракции этилацетатом органический слой промывали рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и затем упаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 0 до 50% этилацетата.
Выход = 65%.
1Н-ЯМР (400МГц, СЭС13) δ млн-1: 1.20-1.50 (т, 5Н), 1.61-1.69 (т, 1Н), 1.80-1.89 (Ь, 4Н), 2.30-2.39 (т, 4Н), 2.41-2.49 (т, 2Н), 2.59-2.68 (т, 1Н), 3.00-3.09 (т, 2Н), 3.60-3.73 (т, 7Н), 5.81-5.89 (Ь, 1Н), 7.54 (й, 1Н), 7.73 (й, 1Н), 8.32 (8, 1Н).
МС (ω/ζ)/Μ+1 = 500/501.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 97,76%.
Пример 119.5. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-хлор-3-этилсульфамоилфенил.
2-Хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№этилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 119.3. В этом конкретном случае использовали большие избытки ацетальдегида (20 эквивалентов) и триацетоксиборогидрида (4 эквивалента), которые добавляли один раз.
Выход = 50%.
1Н-ЯМР (400МГц, СЭС13) δ млн-1: 1.13 (1, 3Н), 1.22-1.50 (т, 5Н), 1.61-1.68 (т, 1Н), 1.78-1.87 (Ь, 4Н), 2.57-2.64 (т, 1Н), 2.97-3.04 (ф 2Н), 3.60 (8, 3Н), 4.90 (1, 1Н), 7.53 (й, 1Н), 7.77 (й, 1Н), 8.30 (8, 1Н).
МС (ω/ζ)/Μ+1 = 415/416.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,36%.
Пример 119.6. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-хлор-3-[этил-(2-морфолин-4-ил-этил) сульфамоил]фенил.
2-Хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№этил-№(2-морфолин-
4-ил-этил)бензолсульфонамид.
К смеси 119.4 (0,100 ммоль, 0,05 г), бисульфата Ν-тетрабутиламмония (0,02 ммоль, 0,008 г), 50%ного раствора гидроксида натрия (1,25 ммоль, 0,1 мл) в толуоле (2 мл) добавляли этилбромид (1 ммоль, 0,075 мл). Смесь нагревали до 90°С в течение 5 ч и затем упаривали до сухого состояния. Остаток солюбилизировали в этилацетате и органический слой промывали рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и затем перегоняли под вакуумом. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана при соотношении 1/9, а затем 2/8, с получением ожидаемого продукта.
Выход = 60%.
1Н-ЯМР (400МГц, СЭС13) δ млн-1: 1.13 (1, 3Н), 1.22-1.45 (т, 5Н), 1.61-1.68 (т, 1Н), 1.78-1.84 (Ь, 4Н), 2.38-2.43 (т, 4Н), 2.50-2.53 (1, 2Н), 2.57-2.64 (т, 1Н), 3.40-3.50 (т, 4Н), 3.60-3.65 (т, 7Н), 7.50 (й, 1Н),
7.70 (й, 1Н), 8.30 (8, 1Н).
МС (тА)/М+1 = 528/529.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 98,57%.
Пример 119.7. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-хлор-3-[изопропил-(2-морфолин-4-ил-этил) сульфамоил]фенил.
2-Хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№изопропил-№(2морфолин-4-ил-этил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 119.6, с 13 эквивалентами изопропилбромида. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 0 до 20% этилацетата.
Выход = 74%.
1Н-ЯМР (400МГц, СЭС13) δ млн-1: 1.50 (й, 6Н), 1.22-1.47 (т, 5Н), 1.61-1.68 (т, 1Н), 1.78-1.83 (Ь, 4Н), 2.44-2.50 (т, 4Н), 2.57-2.63 (т, 3Н), 2.47-2.51 (1, 2Н), 3.60 (8, 3Н), 3.68-3.70 (т, 4Н), 3.98-4.04 (т, 1Н), 7.50 (й, 1Н), 7.70 (й, 1Н), 8.30 (8, 1Н).
МС (тА)/М+1 = 542/543.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 96,86%.
Пример 119.8. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-хлор-3-{этил-[2-(2-метоксиэтокси)этил] сульфамоил}фенил.
2-Хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№этил-№[2-(2метоксиэтокси)этил]бензолсульфонамид.
- 33 007179
К раствору 119.5 (0,241 ммоль, 0,1 г) в ЕЮН (4 мл) добавляли карбонат калия (0,289 ммоль, 0,040 г), затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего добавляли 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этан (0,289 ммоль, 0,040 мл). После нагревания с обратным холодильником в течение 3 ч добавляли 2,4 экв. бромпроизводного и смесь оставляли нагреваться с обратным холодильником в течение дополнительных 15 ч. Затем смесь упаривали до сухого состояния, и остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 10 до 60% этилацетата.
Выход = 64%.
’Н-ЯМР (400МГц, СИС13) δ млн-’: 1.11 (ί, 3Н), 1.20-1.47 (т, 5Н), 1.61-1.68 (т, 1Н), 1.79-1.89 (Ь, 4Н), 2.59-2.68 (т, 1Н), 3.36 (8, 3Н), 3.43-3.50 (т, 4Н), 3.54-3.58 (т, 4Н), 3.61-3.65 (т, 5Н), 7.50 (б, 1Н), 7.70 (б, 1Н), 8.28 (8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 518/520.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
Пример 119.9. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-хлор-3-[(3-диметиламино-2-гидроксипропил) этилсульфамоил]фенил.
С-Хлор-(циклогексилиминометил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(диметиламиногидроксипропил)-Ы-этилбензолсульфонамид.
Избыток эпибромгидрина (3 мол. экв.) подвергали взаимодействию с 119.5, следуя методике, описанной в примере 119.8. Промежуточное соединение выделяли хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата при соотношении 1/9. К раствору этого промежуточного соединения (0,106 ммоль, 0,05 г) в ЕЮН (2 мл) при 50°С добавляли диметиламин (0,318 ммоль, 0,041 мл) и смесь нагревали при 70°С в течение 15 ч. Затем при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали летучее вещество с получением целевого продукта.
Выход = 64%.
’Н-ЯМР (400МГц, С1)С1;) δ млн-’: 1.10 (ί, 3Н), 1.22-1.49 (т, 5Н), 1.60-1.70 (т, 1Н), 1.79-1.89 (Ь, 4Н), 2.254-2.36 (т, 8Н), 2.58-2.66 (т, 1Н), 3.31-3.34 (бб, 1Н), 3.42-3.60 (т, 6Н), 3.79-3.87 (т, 1Н), 7.50 (б, 1Н),
7.70 (б, 1Н), 8.30 (8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 516/517.
ВЭЖХ (УФ чистота, Х = 214 нм): 96,60%.
Пример 119.10. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-хлор-3-[(2,3-дигидроксипропил)этилсульфамоил]фенил.
2-Хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2,3-дигидроксипропил)-Ы-этилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 119.8, с использованием 3 экв.
3-бром-1,2-пропандиола, и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Целевой продукт получали после очистки неочищенного вещества хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 3% метанола.
Выход = 38%.
’Н-ЯМР (400МГц, СОСЕ) δ млн-’: 1.10 (ί, 3Н), 1.22-1.49 (т, 5Н), 1.62-1.68 (т, 1Н), 1,79-1.89 (т, 4Н), 2.17-2.22 (т, 1Н), 2.59-2.66 (т, 2Н), 3.40-3.48 (т, 3Н), 3.51-3.57 (бб, 1Н), 3.61 (8, 3Н), 3.89-3.94 (т, 1Н), 7.53 (б, 1Н), 7.73 (б, 1Н), 8.30 (8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 489/490.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 98,41%.
Пример 119.11. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-хлор-3-[этил-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропил)сульфамоил]фенил.
2-Хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Х-этил-Х-(2-гидрокси-3пирролидин-1-ил-пропил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 119.9, с использованием такого же промежуточного соединения и пирролидина (3 экв.) в качестве нуклеофила. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 2 до 3% метанола.
Выход = 27%.
’Н-ЯМР (400МГц, СОСИ) δ млн-’: 1.10 (ί, 3Н), 1.19-1.47 (т, 5Н), 1.64-1.70 (т, 1Н), 1.77-1.90 (т, 4Н), 2.48-2.51 (бб, 1Н), 2.53-2.78 (т, 7Н), 3.33-3.37 (бб, 1Н), 3.45-3.54 (т, 2Н), 3.56 (б, 2Н), 3.61 (8, 3Н), 3.873.95 (т, 1Н), 7.51 (б, 1Н), 7.72 (б, 1Н), 8.30(8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 542/543.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 95,50%.
Пример 119.12. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-хлор-3-[(2-диэтиламиноэтил)этилсульфамоил]фенил.
- 34 007179
2-Хлор-5-(циклогексилиминометил-4,5-дигидро-[1 Д4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-диэтиламиноэтил)-Ыэтилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 119.8, с использованием 3,3 экв. карбоната калия и 2 экв. гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида. Остаток очищали хроматографией на силикагеле элюируя смесью МеОН/ДХМ (10/90).
Выход = 32%.
’Н-ЯМР (400МГц, СОС13) δ млн1: 1.00 (1, 6Н), 1.17 (1, ЗН), 1.22-1.48 (ш, 5Н), 1.61-1.70 (Ь, 1Н), 1.801.90 (ш, 4Н), 2.48-2.53 4Н), 2.59-2.63 (ш, ЗН), 3.40-3.45 (ш, 4Н), 3.63 (8, ЗН), 7.50 (ά, 1Н), 7.72 (б, 1Н),
8.30 (δ, 1Н).
МС (ιη/ζ)/Μ+1 = 514/515.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,34%.
Пример 119.13. К.1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 4-хлор-З-[(2-диметиламино-1-метилэтил)этилсу льфамоил] фенил.
2-Хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-1\Г-(2-диметиламинометилэтил)-1\Г-этилбензолсульфонамид (не основной изомер) и пример 119.14: К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 4-хлор-3-[(2-диметиламинопропил)этилсульфамоил]фенил.
2-Хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-1\Г-(2-диметиламинопропил)-1\Г-этилбензолсульфонамид (основной изомер).
Указанные в заголовке соединения получали по методике, описанной в примере 119.8, с использованием 3,3 экв. карбоната калия и 2 экв. гидрохлорида 2-диметиламиноизопропилхлорида. По этой реакции получали два изомера.
Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (99/1), с получением двух изомеров.
Не основной изомер:
Выход = 10%.
’Н-ЯМР (400МГц, СОС13) δ млн1: 1.20-1.47 (ш, 11Н), 1.64-1.72 (ш, 1Н), 1.77-1.86 (ш, 4Н), 2.10 (δ, 6Н), 2.23-2.36 (ш, 2Н), 2.54-2.66 (ш, 1Н), 3.31-3.39 (ш, 1Н), 3.42-3.52 (ш, 1Н), 3.59 (δ, ЗН), 3.88-3.93 (ш, 1Н), 7.50 (б, 1Н), 7.70 (б, Н), 8.30 (δ, 1Н).
МС (ιη/ζ)/Μ+1 = 500/501.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 98,67%.
Основной изомер:
Выход = 30%.
’Н-ЯМР (400МГц, СОС13) δ млн1: 0,92 (б, ЗН), 1.11 (1, ЗН), 1.23-1.50 (ш, 5Н), 1.62-1.70 (ш, 1Н), 1.791.89 (ш, 4Н), 2.14 (δ, 6Н), 2.59-2.64 (ш, 1Н), 2.77-2.86 (ш, 1Н), 3.33- 3.51 (ш, 4Н), 3.59 (δ, ЗН), 7.50 (б, 1Н),
7.70 (б, Н), 8.30 (δ, 1Н).
МС (ιη/ζ)/Μ+1 = 500/501.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,67%.
Пример 120. К1 = циклогексил, К2 = метилацетат, КЗ = 4-хлорфенил.
Метиловый эфир [5-(4-хлорфенил)-2-циклогексилимино[1,3,4]тиадиазол-3-ил]уксусной кислоты.
К раствору соответствующего 1,3,4-тиадиазола 7з (0,34 ммоль, 100 мг) в безводном диоксане (3 мл) добавляли избыток метилбромацетата (3,4 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 48 ч при 90°С. Смесь концентрировали и добавляли насыщенный раствор К2СОз. Раствор экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесью циклогексана и этилацетата в качестве растворителя, получая 66 мг продукта.
Выход = 52%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн1: 1.20-1.35 (ш, 5Н), 1.55-1.60 (ш, 1Н), 1.65-1.75 (ш, 4Н), 2.65 (Ьг, 1Н), 3.65 (8, ЗН), 4.77 (δ, 2Н), 7.53 (б, 2Н), 7.67 (б, 2Н).
МС (ш/ζ) / М+1 = 366/368.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,70%.
Соединения следующих примеров получали по методике, описанной в примере 120, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов:
120.1 [5-(4-Хлор-фенил)-3-циклопропилметил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]- циклогексил-амин
Ι20.2 3-[5-(4-Хлор-фенил)-2-циклогексилимино-[1,3,4]тиадиазол-3-ил]-пропан- 1,2-диол
Ι20.3 [5-(4-Хлор-фенил)-3-(2-диэтиламино-этил)-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-циклогексил-амин
Пример 121. К1 = цикло гексил, К2 = метил, КЗ = метиловый эфир 3-бензойной кислоты.
-35 007179
Метиловый эфир 3-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойной кислоты.
К раствору соответствующего 1,3,4-тиадиазола 7 (1,86 ммоль, 590 мг), полученного по методике, описанной в примере 7ж, в безводном диоксане (20 мл) добавляли метилтрифторметансульфонат (2,79 ммоль, 316 мкл) и триэтиламин (2,23 ммоль, 310 мкл). Смесь перемешивали в течение 7 ч при КТ. Смесь фильтровали, а затем осадок вливали в разбавленный раствор №НС.’О3 и промывали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором ЫаС1 и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 200 мг указанного в заголовке продукта.
Выход: 37%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.10-1.35 (т, 5Н), 1.45-1.55 (т, 1Н), 1.60-1.75 (т, 4Н), 2.50-2.60 (т, 1Н), 3.45 (8, 3Н), 3.80 (8, 3Н), 7.55 (ΐ, 1Н), 7.80 (ά, 2Н), 7.95 Ш,2Н), 8.10 (8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 332,3.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
Пример Σ21.1. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 3-бензойная кислота.
3-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойная кислота.
К раствору соединения Σ21 (30 мг, 0,09 ммоль) в метаноле (10 мл) и воде (2,5 мл) добавляли К2СО3 (163 мг, 1,17 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, оставляли охлаждаться и концентрировали в вакууме с получением неочищенного вещества. Этот остаток вливали в воду, суспензию осторожно нейтрализовывали 0,1н. раствором НС1 и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили над сульфатом магния, фильтровали и перегоняли с получением 10 мг указанного в заголовке продукта.
Выход: 35%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.15-1.40 (т, 5Н), 1.50-1.60 (т, 1Н), 1.65-1.80 (т, 4Н), 2.55-2.65 (т, 1Н), 3.50 (8, 3Н), 7.55 (ΐ, 1Н), 7.80 (ά, 1Н), 7.95 (ά, 1Н), 8.15 (8, 1Н), 13.3 (Ь8, 1Н).
МС (ω/ζ)/Μ+1 =318,3.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,6%.
Пример Σ21.2. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3-бензамид.
3-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамид.
К раствору моногидрата Ы0Н (96 мг, 2,26 ммоль) в 1,6 мл воды добавляли раствор Σ21 (500 мг, 1,51 ммоль) в смеси тетрагидрофуран (ТГФ)/МеОН (50/50) (8 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и добавляли раствор НС1 (0,1н., 38 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. После отгонки воды продукт сушили над Р205 в вакууме. К раствору этого неочищенного вещества (1,51 ммоль) в толуоле (10 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (10 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка (150 мг, 0,32 ммоль) в ТГФ (2 мл), охлажденному до 10°С, добавляли раствор аммиака (1 мл, 28%). Через 3 ч при КТ смесь концентрировали до сухого состояния, вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором №10'1. сушили над сульфатом магния, фильтровали и перегоняли при пониженном давлении. Белое твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью дихлорметана и метанола при 99/1), получая 14 мг указанного в заголовке продукта.
Выход: 14%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.20-1.45 (т, 5Н), 1.60-1.70 (т, 1Н), 1.75-1.90 (т, 4Н), 2.65-2.75 (т, 1Н), 3.60 (8, 3Н), 7.52 (8, 1Н), 7.60 (άά, 1Н), 7.85 (ά, 1Н), 7.98 (ά, 1Н), 8.15(8, 1Н), 8.18 (8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 317.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
Пример Σ21.3. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3-[Ы-(2-гидрокси-этил)]бензамид.
3-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-гидрокси-этил)бензамид.
К раствору моногидрата Ы0Н (96 мг, 2,26 ммоль) в 1,6 мл воды добавляли раствор Σ21 (500 мг, 1,51 ммоль) в ТГФ/МеОН (50/50) (8 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и добавляли раствор НС1 (0,1н., 38 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. После отгонки воды продукт сушили над Р205 в вакууме. К раствору этого неочищенного вещества (1,51 ммоль) в толуоле (10 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (10 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. К суспензии этого остатка (150 мг, 0,32 ммоль) в ТГФ (2 мл) с триэтиламином (90 мкл, 0,64 ммоль) при 0°С добавляли этаноламин (20 мкл, 0,32 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. В смесь добавляли воду и экстрагировали этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентом дихлорметана, содержащим от 0 до 2% метанола, получая 50 мг хорошего продукта.
Выход: 43%.
- 36 007179 'Η-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн1: 1.15-1.35 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.83 (т, 4Н), 2.55-2.75 (т, 1Н), 3.30-3.37 (т, 2Н), 3.45-3.55 (т, 5Н), 4.70 (ΐ, 1Н), 7.55 (44, 1Н), 7.80 (4, 1Н), 7.90 (4, 1Н), 8.05 (з, 1Н), 8.60 (ΐ, 1Н).
МС (т/г)/М+1 =361.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,7%.
Пример 121.4. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 3-(Х-метил)бензамид.
3- (5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-М-метилбензамид.
К раствору моногидрата ООН (96 мг, 2,26 ммоль) в 1,6 мл воды добавляли раствор 121 (500 мг, 1,51 ммоль) в ТГФ/МеОН (50/50) (8 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и добавляли раствор НС1 (0,1н., 38 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. После отгонки воды продукт сушили над Р2О5 в вакууме. К раствору этого неочищенного вещества (1,51 ммоль) в толуоле (10 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (10 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. К суспензии этого остатка (150 мг, 0,32 ммоль) в ТГФ (4 мл) с триэтиламином (90 мкл, 0,64 ммоль) при 0°С добавляли гидрохлорид метиламина (44 мг, 0,64 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. В смесь добавляли воду и подщелачивали раствором ХаНСОз, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентом дихлорметана, содержащего от 0 до 2% метанола, получая целевой продукт.
Выход: 9%.
^-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн’1: 1.15-1.40 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.85 (т, 4Н), 2.60-2.70 (т, 1Н), 2.82 (з, ЗН), 3.55 (з, ЗН), 7.60 (ΐ, 1Н), 7.80 (4, 1Н), 7.90 (4, 1Н), 8.05 (з, 1Н), 8.55-8.65 (т, 1Н).
МС (т/г)/М+1 =331.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 96,6%.
Пример 122. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 3,4-дигидроксифенил.
4- (5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензол-1,2-диол; соединение с трифторметансульфоновой кислотой.
Соединение 122 получали из 1,3,4-тиадиазола 7г по методике, описанной в примере 118, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол В).
В этом конкрентном случае смесь фильтровали, и осадок промывали диоксаном и диэтиловым эфиром с получением ожидаемого соединения в виде соли трифторметансульфоновой кислоты.
Выход =54,1%.
^-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн1: 1.10-1.53 (т, 5Н), 1.64-1.69 (Ь, 1Н), 1.78-1.84 (Ь, 1Н), 2.03-2.10 (Ь, 2Н), 3.19-3.27 (Ь, 1Н), 3.84 (з, ЗН), 6.90 (4, 1Н), 7.13 (4, 1Н), 7.20 (з, 1Н), 9.55-9.63 (Ь, 1Н), 9.75-9.81 (Ь, 1Н), 9.96-10.3 (Ь, 1Н).
МС (т/г)/М+1 = 306/307.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 97,35%.
Пример 123. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 3,5-диметокси-4-гидроксифенил. 4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2,6-диметоксифенол.
Соединение 123 получали из соответствующего 1,3,4-тиадиазола 7 по методике, описанной в примере 118, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол В).
В этом конкретном случае смесь фильтровали, и осадок промывали диоксаном и диэтиловым эфиром с получением ожидаемого соединения в виде соли трифторметансульфоновой кислоты.
Выход = 13,9%.
^-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн’1: 1.12-1.27 (Ь, 1Н), 1.27-1.41 (Ь, 2Н), 1.41-1.54 (Ь, 2Н), 1.63-1.70 (Ь, 1Н), 1.80-1.87 (Ь, 2Н), 2.03-2.11 (Ь, 2Н), 3.17-3.26 (Ь, 1Н), 3.88 (9Н, з), 7.06 (з, 2Н), 9.38-9.47 (Ь, 1Н), 9.809.88 (Ь, 1Н).
МС (т/г)/М+1 =350/351.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 96,00%.
Соединения 123.1 и 123.2 получали по методике, описанной в примере 118, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол В).
123.1 6-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)- пиридин-2-ол
Ι23.2 5-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)- бензол-1,2,3-триол
Пример 124. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 8-гидроксихинолин-2-ил. 2-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)хинолин-8-ол.
Соединение 124 получали из соответствующего 1,3,4-тиадиазола 7 (методика, описанная в примере 7г) по методике, описанной в примере 118.6. В этом конкретном случае смесь фильтровали, и осадок
-37007179 промывали диоксаном и диэтиловым эфиром с получением ожидаемого соединения в виде соли трифторметансульфоновой кислоты.
Выход =58,1%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.25-1.36 (Ь, 1Н), 1.45-1.67 (Ь, 4Н), 1.74-1.81 (Ь, 1Н), 1.90-1.96 (Ь, 2Н), 2.18-2.22 (Ь, 2Н), 3.40-3.50 (Ь, 1Н), 4.02 (8, 3Н), 7.35 (б, 1Н), 7.63 (б, 1Н), 7.69 (ΐ, 1Н), 8.21 (б, 1Н), 8.64 (б, 1Н), 10.08-10.13 (Ь, 1Н), 10.21-10.28 (Ь, 1Н).
МС (т//)/М+1 = 341/342.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 94,88%.
Пример 125. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 2-пиразил.
Циклогексил-(3-метил-5-пиразин-2-ил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)амин.
1,3,4-тиадиазол 7е (0,770 ммоль, 0,200 г) и метилтрифторметансульфонат (0,924 ммоль, 0,104 мл) подвергали взаимодействию в диоксане (7 мл). Остаток, полученный после подщелачивания насыщенным раствором карбоната калия до рН 9-10, подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, содержащим от 0 до 10% метанола с получением ожидаемого продукта.
Выход = 0,075 г, 35,37%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.20-1.43 (Ь, 5Н), 1.56-1.65 (Ь, 1Н), 1.90-2.00 (Ь, 4Н), 2.63-2.70 (Ь, 1Н), 3.56 (8, 3Н), 8.67 (8, 2Н), 9.12 (8, 1Н).
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 98,32%.
МС (ш//)/М+1 = 276/277.
Пример 126. К1 =циклогексил, К2 = метил, К3 = (Е)-2-(3-гидрокси-4-метокси-фенил)винил.
5-[(Е)-2-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)винил]-2-метоксифенол.
Соединение 126 получали по методике, описанной в примере 118, с использованием соответствующего промежуточного соединения (1,3,4-тиадиазола 7 - методика, описанная в примере 7г) и реагентов. Целевой продукт выделяли хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, содержащим от 0 до 7% метанола.
Выход =0,025 г, 24,1%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.10-1.36 (Ь, 6Н), 1.52-1.59 (Ь, 1Н), 1.66-1.78 (Ь, 4Н), 3.39 (8, 3Н), 3.76 (8, 3Н), 6.70-6.80 (Ь, 1Н), 6.85-6.97 (Ь, 2Н), 6.97-7.07 (Ь, 2Н), 9.04 (8, 1Н).
МС (ш//)/М+1 = 346/347.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 98,64%.
Пример 127. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3-метокси-4-гидроксифенил.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксифенол
Соединение 127 получали по методике, описанной в примере 118, с использованием соответствующего промежуточного соединения (1,3,4-тиадиазола 7 - методика, описанная в примере 7г) и реагентов. Целевой продукт выделяли хроматографией на силикагеле (Л111се11. 2 г диоксида кремния), элюируя циклогексаном, содержащим от 0 до 4% этилацетата.
Выход =0,015 г, 14,2%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.01-1.20 (Ь, 5Н), 1.39-1.44 (Ь, 1Н), 1.53-1.63 (Ь, 4Н), 2.4-2.48 (Ь, 1Н), 3.30 (8, 3Н), 3.65 (8, 3Н), 6.64 (б, 1Н), 6.87 (б, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 9.38-9.43 (Ь, 1Н).
МС (ш//)/М+1 = 320/321.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,08%.
Пример 128. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = хинолин-8-ил.
Циклогексил-(3-метил-5-хинолин-8-ил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)амин.
Соединение 128 получали по методике, описанной в примере 118, с использованием соответствующего промежуточного соединения (1,3,4-тиадиазола 7 - методика, описанная в примере 7б) и реагентов. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим от 0 до 20% ΛοΘΕΐ.
Выход: 41%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.10-1.35 (т, 5Н), 1.50-1.60 (т, 1Н), 1.65-1.80 (т, 4Н), 2.70-2.80 (т, 1Н), 3.45 (8, 3Н), 7.55-7.60 (т, 1Н), 7.60-7.70 (т, 1Н), 7.95-8.05 (т, 1Н), 8.35-8.40 (т, 1Н), 8.40-8.45 (т, 1Н), 8.20-8.80 (т, 1Н).
МС (т/2)/М+1 = 325,3.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
Пример 129. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-диметиламинофенил. [4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-фенил]диметиламин.
Соединение 129 получали по методике, описанной в примере 118, с использованием соответствующего промежуточного соединения (1,3,4-тиадиазола 7 - методика, описанная в примере 7б) и реагентов. Продукт хроматографировали на колонке с силикагелем с использованием в качестве растворителя смеси циклогексана и этилацетата при соотношении 8/2.
Выход: 27%.
- 38 007179
Х-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн к 1.10-1.35 (ш, 5Н), 1.50-1.60 (ш, 1Н), 1.65-1.80 (ш, 4Н), 2.50-2.60 (ш, 1Н), 3.45 (8, ЗН), 6.70 (ά, 2Н), 7.40 (ά, 2Н).
МС (ш/г)/М+1 =317,3.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,5%.
Пример 130: В1 = циклогексил, В2 = метил, КЗ = 4-сульфамидфенил.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид.
Соединение 130 получали по методике, описанной в примере 118, с использованием соответствующего промежуточного соединения (1,3,4- тиадиазола 7 - методика, описанная в примере 76) и реагентов.
Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим от 0 до 20% ΑοΟΕΐ.
Выход: 21%.
Х-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн Е 1.10-1.35 (ш, 5Н), 1.50-1.60 (ш, 1Н), 1.65-1.75 (ш, 4Н), 2.50-2.60 (ш, 1Н), 3.45 (8, ЗН), 7.40 (§, 2Н), 7.75 (ά, 2Н), 7.85 (ά, 2Н).
МС (ш/г)/М+1 = 353,2.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 98,5%.
Пример 131. В1 = циклогексил, В2 = метил, КЗ = 5-хлориндол-2-ил. [5-(5-Хлор-1Н-индол-2-ил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламин; соединение с трифторметансульфоновой кислотой.
Соединения 131 получали по методике, описанной в примере 118.6, с использованием соответствующего промежуточного соединения (1,3,4-тиадиазола 7 - методика, описанная в примере 76) и реагентов.
В этом конкретном случае смесь фильтровали, и осадок промывали этилацетатом с получением ожидаемого соединения в виде соли трифторметансульфоновой кислоты.
Выход: 88%.
Х-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн Е 1.15-1.55 (ш, 5Н), 1.60-1.70 (ш, 1Н), 1.75-1.85 (ш, 2Н), 1.95-2.10 (ш, 2Н), 3.10-3.30 (ш, 1Н), 3.85 (Ъ§, ЗН), 7.10-7.15 (ш, 1Н), 7.15-7.20 (ш, 1Н), 7.40-7.50 (ш, 1Н), 7.75 (Ъ§, 1Н), 10 (Ъ§, 1Н), 12.40 (Ъ§, 1Н).
МС (ш/г)/М+1 = 347,3.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 95,2%.
Соединение 131.1 получали по методике, описанной в примере 131, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов:
131.1 2-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)- фенол; соединение с 1,1,1-трифторметансульфоновой кислотой
Пример 132. В1 = циклогексил, В2 = метил, КЗ = З-гидрокси-4-метоксифенил.
5-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксифенол; соединение с 1,1,1 -трифторметансульфоновой кислотой.
Соединение 132 получали по методике, описанной в примере 118.6, с использованием соответствующего промежуточного соединения (1,3,4-тиадиазола 7 - методика, описанная в примере 76) и реагентов.
В этом конкретном случае смесь концентрировали, фильтровали, и осадок промывали этилацетатом с получением ожидаемого соединения в виде соли трифторметансульфоновой кислоты.
Выход: 69%.
Х-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн Е 1.05-1.45 (ш, 5Н), 1.50-1.60 (ш, 1Н), 1.70-1.80 (ш, 2Н), 1.90-2.05 (ш, 2Н), 3.05-3.20 (ш, 1Н), 3.8 (2§, 6Н), 7.00 (ά, 1Н), 7.15-7.20 (ш, 2Н), 9.60 (Ъ§, 1Н), 9.75 (Ъ§, 1Н).
МС (ш/г)/М+1 = 320,3.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 98%.
Пример 133. В1 = циклогексил, В2 = метил, КЗ = 4-гидроксифенил.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенол; соединение с 1,1,1трифторметансульфоновой кислотой.
Соединение 133 получали по методике, описанной в примере 118.6, с использованием соответствующего промежуточного соединения (1,3,4-тиадиазола 7 - методика, описанная в примере 76) и реагентов.
В этом конкретном случае смесь фильтровали, и осадок промывали этилацетатом с получением ожидаемого соединения в виде соли трифторметансульфоновой кислоты.
Выход: 95%.
^-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн’1: 1.05-1.45 (ш, 5Н), 1.50-1.60 (ш, 1Н), 1.65-1.75 (ш, 2Н), 1.90-2.00 (ш, 2Н), 3.30-3.40 (ш, 1Н), 3.75 (§, ЗН), 6.85 (ά, 2Н), 7.60 (ά, 2Н),9.70(66, 1Н), 10,25(66, 1Н).
МС (ш/г)/М+1 = 290,3.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 95,6%.
Пример 134. В1 = циклогексил, В2 = метил, КЗ = 3,4-диметоксифенил.
-39007179
Циклогексил-[5-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин.
Соединение 134 получали из соответствующего 1,3,4-тиадиазола 7 по методике, описанной в примере 117 (протокол В), с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
Целевой продукт выделяли хроматографией на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим от 0 до 20% этилацетата.
Выход: 28%.
Ή-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн’1: 1.15-1.30 (ш, 5Н), 1.45-1.55 (ш, 1Н), 1.60-1.75 (ш, 4Н), 2.45-2.60 (ш, 1Н), 3.40 (з, ЗН), 3.70 (2δ, 6Н), 6.95 (ά, 1Н), 7.05 (ά, 1Н), 7.10 (δ, 1Н).
МС (επ/ζ)/Μ+1 = 334,3.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 98,2%.
Пример 135. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = З-бром-4-метоксифенил.
[5-(3 -Бром-4-метоксифенил)-3 -метил-ЗН- [ 1,3,4]тиадиазол-2-илиден] циклогексиламин.
Соединение 135 получали из 1,3,4-тиадиазола 7д по методике, описанной в примере 117 (протокол В), с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
Целевой продукт выделяли хроматографией на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим от 0 до 15% этилацетата.
Выход: 13%.
^-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн Е 1.15-1.35 (ш, 5Н), 1.55-1.65 (ш, 1Н), 1.70-1.85 (ш, 4Н), 2.55-2.65 (ш, 1Н), 3.50 (з, ЗН), 3.90 (з, ЗН), 7.20 (ά, 1Н), 7.60 (ά, ΙΗ), 7.85(з, 1Н).
МС (επ/ζ)/Μ+1 = 384,2.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 95%.
Соединения следующих примеров получали по методике, описанной в примере 135, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов:
135.1 Циклогексил-[5-(4-метокси-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденфамин
Ι35.2 Циклогексил-(3-метил-5-фенил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)-амин
Пример 136. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 3-гидроксифенил.
3- (5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенол.
Соединение 136 получали из соответствующего 1,3,4-тиадиазола 7 по методике, описанной в примере 117 (протокол В), с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
Продукт хроматографировали на колонке с силикагелем с использованием градиентного элюирования смесью циклогексана и этилацетата.
Выход: 14%.
^-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн Е 1.15-1.40 (ш, 5Н), 1.55-1.65 (ш, 1Н), 1.70-1.85 (ш, 4Н), 2.55-2.65 (ш, 1Н), 3.50 (8, ЗН), 6.85 (ά, 1Н), 7.00-7.05 (ш, 2Н), 7.25 (1, 1Н), 9.75 (δ, 1Н).
МС (ш/г)/М+1 =290,29.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 93,9%.
Пример 137. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = метиловый эфир 4-бензойной кислоты.
Метиловый эфир 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензойной кислоты.
Соединение 137 получали из соответствующего 1,3,4-тиадиазола 7 по методике, описанной в примере 117 (протокол В), с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
Продукт хроматографировали на колонке с силикагелем с использованием градиентного элюирования смесью циклогексана и этилацетата.
Выход: 47%.
^-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн Е 1.10-1.35 (ш, 5Н), 1.50-1.60 (ш, 1Н), 1.65-1.75 (ш, 4Н), 2.50-2.65 (ш, 1Н), 3.50 (з, ЗН), 3.80 (з, ЗН), 7.70 (ά, 2Н), 8.00 (ά, 2Н).
МС (ш/г)/М+1 = 332,3.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
Пример 137.1. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 4-бензойная кислота.
4- (5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойная кислота.
К раствору 1,3,4-тиадиазола 137 (80 мг, 0,24 ммоль) в метаноле (10 мл) и воде (2,5 мл) добавляли К2СО3 (434 мг, 3,14 ммоль). Смесь нагревали при 65°С в течение 3 ч, затем при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Этот остаток вливали в воду, суспензию осторожно нейтрализовывали 0,1 и. раствором НС1, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом магния, фильтровали и перегоняли с получением 40 мг указанного в заголовке продукта.
Выход: 52%.
^-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн Е 1.15-1.40 (ш, 5Н), 1.55-1.65 (ш, 1Н), 1.70-1.85 (ш, 4Н), 2.55-2.70 (ш, 1Н), 3.55 (8, ЗН), 7.75 (ά, 2Н), 8.00 (ά, 2Н), 13.15 (Ьз, 1Н).
-40007179
МС (ω/ζ)/Μ+1 = 318,4.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
Пример 137.2. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-фенилгидроксамовая кислота. 4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Х-гидроксибензамид.
К раствору моногидрата БЮН (37 мг, 0,75 ммоль) в 0,8 мл воды добавляли раствор соединения Σ37 (250 мг, 0,75 ммоль) в ТГФ/МеОН (50/50) (4 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (2 мл) и добавляли раствор НС1 (0,1н., 15 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин. После отгонки воды неочищенный продукт сушили над Р2О5 в вакууме. К раствору 75 мг (0,19 ммоль) этого неочищенного вещества в толуоле (1 мл) добавляли каплю пиридина и тионилхлорид (70 мкл) и подвергали взаимодействию при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. К раствору этого остатка в безводном ТГФ добавляли О-(триметилсилил)гидроксиламин (230 мкл, 0,47 ммоль) и молекулярные сита (3А) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при КТ. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток обрабатывали 1М раствором НС1, перемешивали при КТ, а затем подщелачивали раствором №1НСО3. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Указанный в заголовке продукт выделяли препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (НУРЕК8УБ С18), элюируя водой, содержащей от 5 до 95% ацетонитрила, в течение 20 мин.
Выход: 12 мг, 20%.
' Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.15-1.40 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.85 (т, 4Н), 2.60-2.70 (т, 1Н), 3.50 (8, 3Н), 7.65 (ά, 2Н), 7.85 (ά, 2Н).
МС (т^)/М+1 = 333,2.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 94,9%.
Пример 137.3. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-бензамид. 4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамид.
К раствору моногидрата БЮН (126 мг, 3,0 ммоль) в 0,8 мл воды добавляли раствор 137 (1,0 г, 3 ммоль) в ТГФ/МеОН (50/50) (4 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (8 мл) и добавляли раствор НС1 (0,1н., 60 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин. После отгонки воды продукт сушили над Р2О5 в вакууме. К раствору 120 мг (0,3 ммоль) этого неочищенного вещества в 2 мл толуола по каплям добавляли тионилхлорид (2 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в ТГФ (2 мл), охлажденному до 10°С, добавляли раствор аммиака (1 мл, 28%). После выдерживания в течение 5 ч при КТ смесь концентрировали до сухого состояния, вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором №С1. сушили над сульфатом магния, фильтровали и перегоняли при пониженном давлении. Белое твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (элюируя дихлорметаном), получая 64 мг указанного в заголовке продукта.
Выход: 67%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.20-1.45 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.85 (т, 4Н), 2.60-2.70 (т, 1Н), 3.55 (8, 3Н), 7.45 (Ь8, 1Н), 7.75 (ά, 2Н), 7.95 (ά, 2Н), 8.05(Ь8, 1Н).
МС (ω/ζ)/Μ+1 = 317,35.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,3%.
Пример 137.4. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 4-Ы-(2Н-тетразол-5-ил)бензамид.
Гидрохлорид 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Х-(2Н-тетразол-5ил)бензамида.
К раствору моногидрата БЮН (187 мг, 4,5 ммоль) в 0,8 мл воды добавляли раствор соединения 137 (250 мг, 0,75 ммоль) в ТГФ/МеОН (50/50) (4 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (2 мл) и для достижения рН 6-7 добавляли 0,1М раствор НС1. После отгонки воды неочищенное вещество сушили над Р2О5 в вакууме. К раствору 450 мг (0,62 ммоль) этого неочищенного вещества в 15 мл ТГФ, охлажденному до -15°С, добавляли морфолиновую смолу (180 мг, 0,62 ммоль). Затем добавляли изобутилхлорформиат (105 мкл, 0,8 ммоль) и смесь перемешивали при -15°С в течение 1 ч 30 мин, после чего добавляли суспензии амино1Н-тетразола (80 мг, 0,74 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь оставляли на ночь при КТ, а затем фильтровали через силикагель. Фильтрат концентрировали до сухого состояния и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой С18 (НУРЕКЗУБ), элюируя водой, содержащей от 5 до 95% ацетонитрила, в течение 20 мин, с получением 10 мг указанного в заголовке продукта. Соединение обрабатывали раствором этанол/НС1 с образованием соответствующего гидрохлорида.
Выход: 4%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.10-2.15 (т, 10Н), 3.10-3.30 (т, 1Н), 4.00 (Ь8, 3Н), 8.10 φά, 2Н), 8.35 (Ьй, 2Н), 12.70 (Ь8, 1Н).
- 41 007179
МС (т^)/М+1 = 385,46.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
Пример 137.5. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-(П-хинолин-8-ил)бензамид. 4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-хинолин-8-ил-бензамид.
К раствору моногидрата ЫОН (794 мг, 19 ммол) в 18 мл воды добавляли раствор 137 (5,7 г, 17,2 ммоль) в ТГФ/МеОН (50/50) (100 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и добавляли раствор НС1 (0,1н., 361 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч 30 мин. После отгонки воды неочищенный продукт сушили над Р2О5 в вакууме. К суспензии 200 мг (0,5 ммоль) этого неочищенного вещества в СН2С12/ДМФ (50/50) (6 мл) добавляли циклокарбодиимид-Ы-метил-смолу (1,03 г, 1,5 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (14 мг, 0,1 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (175 мкл, 1 ммоль), 8-аминохинолин (145 мг, 1 ммоль), молекулярные сита (3А), и эту реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при КТ. После фильтрования к фильтрату добавляли метилизоцианатную смолу (1 г, 1 ммоль), и смесь перемешивали в течение еще 24 ч при КТ. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 0 до 20% этилацетата, получая 10 мг указанного в заголовке продукта.
Выход: 4,5%.
1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.20-1.40 (т, 5Н), 1.60-1.65 (т, 1Н), 1.75-1.85 (т, 4Н), 2.65-2.75 (т, 1Н), 3.55 (з, 3Н), 7.65-7.75 (т, 2Н), 7.80 (б, 1Н), 7.90 (б, 2Н), 8.15 (б, 2Н), 8.5 (б, 1Н), 8.75 (б, 1Н), 9.00 (б, 1Н), 10.70 (з, 1Н).
МС(т^)/М+1 = 444,13.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 96,4%.
Пример 137.6. КТ = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-Ы-(2,6-диметокси-пиридин-3-ил)бензамид. 4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2,6-диметоксипиридин-3ил)бензамид.
К раствору моногидрата ЫОН (794 мг, 19 ммоль) в 18 мл воды добавляли раствор 137 (5,7 г, 17,2 ммоль) в ТГФ/МеОН (50/50) (100 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и добавляли раствор НС1 (0,1н., 361 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч 30 мин. После отгонки воды неочищенный продукт сушили над Р2О5 в вакууме. К суспензии 200 мг (0,5 ммоль) этого неочищенного вещества в СН2С12/ДМФ (50/50) (6 мл) добавляли циклокарбодиимид-Ы-метил-смолу (1,03 г, 1,5 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (14 мг, 0,1 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (260 мкл, 1,5 ммоль), моногидрохлорид 3-амино-2,6диметоксипиридина (190 мг, 1 ммоль), молекулярные сита (3А), и эту реакционную смесь перемешивали 24 ч при КТ. После фильтрования к фильтрату добавляли метилизоцианатную смолу (1 г, 1 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 24 ч при КТ. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 0 до 10% этилацетата, получая 60 мг указанного в заголовке продукта.
Выход: 26%.
1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.15-1.35 (т, 5Н), 1.50-1.60 (т, 1Н), 1.70-1.80 (т, 4Н), 2.55-2.65 (т, 1Н), 3.50 (з, 3Н), 3.85 (з, 3Н), 3.90 (з, 3Н), 6.35 (б, 1Н), 7.70-7.80 (т, 3Н), 8.00 (б, 2Н), 9.65 (з, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 454.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
Пример 137.7. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-Ы-изопропилбензамид. 4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-изопропилбензамид.
К раствору моногидрата ЫОН (794 мг, 19 ммоль) в 18 мл воды добавляли раствор 137 (5,7 г, 17,2 ммоль) в ТГФ/МеОН (50/50) (100 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и добавляли раствор НС1 (0,1н., 361 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч 30 мин. После отгонки воды неочищенный продукт сушили над Р2О5 в вакууме. К суспензии 200 мг (0,5 ммоль) этого неочищенного вещества в СН2С12/ДМФ (50/50) (6 мл) добавляли циклокарбодиимид-Ы-метил-смолу (1,03 г, 1,5 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (15 мг, 0,1 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (175 мкл, 1 ммоль), изопропиламин (85 мкл, 1 ммоль), молекулярные сита (3А), и эту реакционную смесь перемешивали 24 ч при КТ. После фильтрования к фильтрату добавляли метилизоцианатную смолу (1 г, 1 ммоль), и смесь перемешивали в течение еще 24 ч при КТ. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 0 до 20% этилацетата, получая 40 мг указанного в заголовке продукта.
Выход: 22%.
1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.15-1.40 (т, 11Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.85 (т, 4Н), 2.60-2.70 (т, 1Н), 3.55 (з, 3Н), 4.05-4.15 (т, 1Н), 7.70 (б, 2Н), 7.90 (б, 2Н), 8.30 (б,1Н).
МС (т^)/М+1 = 359.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
- 42 007179
Пример 137.8. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-Ы-этилбензамид.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-этилбензамид.
К 2М раствору этиламина (1,8 мл, 3,6 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли 2М триметилалюминий (1,8 мл, 3,6 ммоль), и смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. Затем добавляли раствор соединения 137 (180 мг, 0,54 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 48 ч при КТ. Для завершения реакции добавляли 2М раствор этиламина (0,8 мл, 1,6 ммоль) и 2М триметилалюминий (0,8 мл, 1,6 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение еще 24 ч. Смесь разбавляли 50 мл дихлорметана и 30 мл воды, перемешивали в течение 2 ч и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой, рассолом и органический слой сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали флэшхроматографии с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 0 до 20% этилацетата, получая 60 мг указанного в заголовке продукта.
Выход: 32%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.20 (ΐ, 3Н), 1.20-1.50 (т, 5Н), 1.60-1.70 (т, 1Н), 1.80-1.95 (т, 4Н), 2.70-2.80 (т, 1Н), 3.35-3.45 (т, 2Н), 3.65 (8, 3Н), 7.90 (6, 2Н), 8.05 (6, 2Н), 8.65 (т, 1Н).
МС (т//)/М+1 = 344,7.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
Пример 137.8-1. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-(1-этил-1Н-тетразол-5-ил)фенил. Циклогексил-{5-[4-(1-этил-1 Н-тетразол-5-ил)фенил]-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден}амин.
К раствору 137.8 (0,29 ммоль, 100 мг) в ацетонитриле (3 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли азид натрия (0,44 ммоль, 28 мг) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,44 ммоль, 73 мкл). Затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли насыщенный раствор ЫаНСОз до рН 7. Водный слой экстрагировали дихлорметаном и органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, с градиентным элюированием смесью дихлорметан/метанол, затем ВЭЖХ (С18-НУРЕКЗУЪ колонка), элюируя водой, содержащей от 5 до 95% ацетонитрила, в течение 20 мин, с получением указанного в заголовке продукта.
Выход: 9%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.20-1.40 (т, 5Н), 1.47(1, 3Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.82 (т, 4Н), 2.50-2.55 (т, 1Н), 3.55 (8, 3Н), 4.52 (ф 2Н), 7.85-7.90 (т, 4Н).
МС (т//)/М+1 = 370.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 96,8%.
Пример 137.9. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-Ы-(2-диметиламиноэтил)бензамид.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-диметиламиноэтил)бензамид.
К раствору Ν,Ν-диметилэтилендиамина (335 мкл, 3 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли 2М триметилалюминий (1,5 мл, 3 ммоль), и эту смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч 30 мин. Затем добавляли раствор соединения 137 (180 мг, 0,54 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 24 ч при КТ и 24 ч при 45°С. Смесь разбавляли 10 мл дихлорметана и 20 мл воды, перемешивали в течение 1 ч 30 мин и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой, рассолом и органический слой сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 5% метанола, получая 140 мг указанного в заголовке продукта.
Выход: 60%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.15-1.40 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.85 (т, 4Н), 2.25 (8, 6Н), 2.60-2.70 (т, 1Н), 3.55 (8, 3Н), 7.75 (6, 2Н), 7.90 (6, 2Н), 8.50(т, 1Н).
МС (т//)/М+1 = 388.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,4%.
Пример 137.10. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-Ы-пиридин-4-илметилбензамид.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-пиридин-4-илметилбензамид.
К раствору моногидрата ЫОН (794 мг, 19 ммоль) в 18 мл воды добавляли раствор соединения 137 (5,7 г, 17,2 ммоль) в ТГФ/МеОН (50/50) (100 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и добавляли раствор НС1 (0,1н., 361 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч 30 мин. После отгонки воды неочищенный продукт сушили над Р2О5 в вакууме. К суспензии 200 мг (0,5 ммоль) неочищенного вещества в СН2С12/ДМФ (50/50) (6 мл) добавляли циклокарбодиимид-Ы-метил-смолу (1,03 г, 1,5 ммоль), гексафторфосфат О-(7азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№-тетраметил-урония (38 мг, 0,1 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (175 мкл, 1 ммоль), 4-пиколиламин (105 мкл, 1 ммоль), молекулярные сита (3А), и реакционную смесь перемешивали 3 дня при КТ. Эту смесь фильтровали, в органический слой добавляли метилизоцианатную смолу (1 г, 1 ммоль) и перемешивали 3 дня при КТ. После фильтрования фильтрат концентрировали при
- 43 007179 пониженном давлении. Твердое вещество вливали в воду и смесь перед экстракцией дихлорметаном перемешивали в течение 1 ч. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 5% метанола, получая 30 мг указанного в заголовке продукта.
Выход: 15%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.15-1.40 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.85 (т, 4Н), 2.60-2.75 (т, 1Н), 3.55 (8, 3Н), 4.50 (4, 2Н), 7.35 (4, 2Н), 7.75 (4, 2Н), 8.00 (4, 2Н), 8.50 (4, 2Н), 9.25 (т, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 408.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,7%.
Пример 137.11. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-Ы-метил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил) бензамид.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-метил-Ы-( 1 -метилпиперидин4-ил)бензамид.
К раствору 137.1 (0,5 ммоль, 200 мг) в ДМФ (2,5 мл) добавляли этилдиизопропиламин (1,6 ммоль, 190 мкл), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (0,6 ммоль, 265 мг), 1гидрокси-7-азабензотриазол (0,25 ммоль, 34 мг) и 1-метил-4-(метиламино)пиперидин (0,6 ммоль, 87 мкл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При пониженном давлении отгоняли растворитель и остаток вливали в воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали рассолом и затем насыщенным раствором ЫаНСО3, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном, содержащим от 0 до 15% метанола, с получением целевого продукта.
Выход: 93,5%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.23-1.45 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.68-1.85 (т, 6Н), 1.85-2.00 (т, 2Н), 2.23-2.44 (т, 5Н), 2.55-2.65 (т, 1Н), 2.83 (8, 3Н), 3.00-3.10 (т, 2Н), 3.55 (8, 3Н), 3.85-4.03 (т, 1Н), 7.48 (44, 2Н), 7.70 (44, 2Н).
МС (т^)/М+1 = 428.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,4%.
Пример 137.12. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-Ы-изобутилбензамид.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-изобутилбензамид.
К раствору 137.1 (0,5 ммоль, 200 мг) в ДМФ (2,5 мл) добавляли этилдиизопропиламин (1,6 ммоль, 190 мкл), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (0,6 ммоль, 265 мг), 1гидрокси-7-азабензотриазол (0,25 ммоль, 34 мг) и изобутиламин (2,3 ммоль, 80 мкл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Отгоняли растворитель и остаток вливали в воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали рассолом, насыщенным раствором ЫаНСО3, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта.
Выход: 86%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 0.90 (4, 6Н), 1.20-1.40 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.72-1.90 (т, 5Н), 2.60-2.70 (т, 1Н), 3.10 (1, 2Н), 3.55 (8, 3Н), 7.72 (44, 2Н), 7.92 (44, 2Н), 8.55 (1, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 373.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 98,4%.
Пример 137.13. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3: 4-Ы-метилбензамид.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-метилбензамид.
К раствору 137.1 (4,25 ммоль, 1,7 г) в ДМФ (20,5 мл) добавляли Ы-этилдиизопропиламин-Ы,Ыдиизопропилэтиламин (13,6 ммоль, 1,615 мл), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис (диметиламино)фосфония (5,1 ммоль, 2,265 г), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (2,125 ммоль, 290 мг) и 2н. раствор метиламина в метаноле (5,1 ммоль, 3,55 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом, экстрагировали дихлорметаном в воде. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном, содержащим от 0 до 4% метанола, с получением остатка, который перемешивали в диэтиловом эфире в течение одного часа. Осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом над Р2О5 с получением 550 мг целевого продукта.
Выход: 44%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.18-1.45 (т, 5Н), 1.55-1.68 (т, 1Н), 1.68-1.83 (т, 4Н), 2.60-2.70 (т, 1Н), 2.80 (4, 3Н), 3.55 (8, 3Н), 7.82 (44, 2Н), 7.92 (44, 2Н), 8.55 (ф 1Н).
МС (т^)/М+1 = 331.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,9%.
Пример 137.13-1. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-Ы-(2-диметиламиноэтил)-Ы-метилбензамид.
- 44 007179
4-(Циклогексилиминометил-4.,-дигидро [1.3.4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-диметиламиноэтил)-Ы-метилбензамид.
К суспензии Г37.13 (0.3 ммоль. 100 мг) в диметилформамиде (1 мл) добавляли 60%-ную дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0.6 ммоль. 24 мг). гидрохлорид 2-диметиламиноэтилхлорида (0.36 ммоль. ,2 мг) и К2СО3 (0.36 ммоль. ,0 мг). Смесь перемешивали в течение ночи при 40°С. Затем добавляли трет-бутилат калия (0.18 ммоль. 20 мг) и смесь перемешивали в течение 24 ч. Добавляли гидрохлорид 2-диметиламиноэтилхлорида (0.18 ммоль. 26 мг). и К2СО3 (0.18 ммоль. 2, мг) и нагревали при 40°С в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом с получением остатка. который очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлометаном. содержащим от 0 до 6% метанола. получая указанный в заголовке продукт.
Выход: 16%.
Ή-ЯМР (400МГц. ДМСО) δ млн-1: 1.20-1.42 (т. ,Н). 1.„-1.6, (т. 1Н). 1.70-1.8, (т. 4Н). 2.00 (8. 3Н). 2.2, (8. 3Н). 2.30-2.40 (т. 1Н). 2.60-2.70 (т. 1Н). 2.88-3.02 (т. 3Н). 3.„ (8. 3Н). 7.4, (ЦЦ. 2Н). 7.70 (ЦЦ. 2Н).
МС (т^)/М+1 = 402.
ВЭЖХ (УФ чистота. λ = 214 нм) = 98.8%.
Пример Г37.14. Н1 = циклогексил. Н2 = метил. Н3 = 4-(3-гидроксиметилпиперидин-1-карбонил) фенил.
[4-(,-Циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро [1.3.4]тиадиазол-2-ил)фенил]-1 -(3 -гидроксиметилпиперидин-1-ил)метанон.
Соединение Г37.14 получали по методике. описанной в примере Ю7.11. с использованием Е7.11 в качестве исходного вещества. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном. содержащим от 0 до ,% метанола. с получением целевого продукта.
Выход: 34%.
Ή-ЯМР (3,0К. 400МГц. ДМСО) δ млн-1: 1.20-1.,0 (т. 7Н). 1.,0-1.70 (т. 3Н). 1.70-1.8, (т. ,Н). 2.63-2.78 (т. 2Н). 2.88-2.98 (т. 1Н). 3.18-3.28 (т. 1Н). 3.28-3.38 (т. 1Н). 3.,0 (8. 3Н). 3.7,-4.10 (т. 2Н). 4.18-4.28 (т. 1Н). 7.4, (ЦЦ. 2Н). 7.68 (ЦЦ. 2Н).
МС (т^)/М+1 = 41,.
ВЭЖХ (УФ чистота. λ = 214 нм) = 9,.4%.
Пример [37.1,. Н1 = циклогексил. Н2 = метил. Н3 = 4-{Ы-[(8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(4гидроксифенил)этил]}бензамид.
трет-Бутиловый эфир 2-[4-(,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил) бензоиламино]-3 -(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты.
Соединение Β7.1, получали по методике. описанной в примере Ю7.11. с использованием Е7.11 в качестве исходного вещества. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном. содержащим от 0 до 2% метанола. а затем продукт промывали водой. экстрагировали этилацетатом. и органический слой промывали рассолом. сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта.
Выход: 70%.
Ή-ЯМР (400МГц. ДМСО) δ млн-1: 1.20-1.40 (т. 14Н). 1.„-1.6, (т. 1Н). 1.70-1.80 (т. 4Н). 2.,8-2.68 (т. 1Н). 2.91-3.01 (т. 2Н). 3.,2 (8. 3Н). 4.4,-4.,1 (т. 1Н). 6.6, (ЦЦ. 2Н). 7.08 (ЦЦ. 2Н). 7.71 (ЦЦ. 2Н). 7.90 (ЦЦ. 2Н). 8.7, (Ц. 1Н). 9.1, (8. 1Н).
МС (т^)/М+1 = ,37.
ВЭЖХ (УФ чистота. λ = 214 нм) = 96.3%.
Пример ^.^-а. Н1 = циклогексил. Н2 = метил. Н3 = 4-[Ы-((8)-1-карбокси-2-(4-гидроксифенил) этил)]бензамид.
(8)-2-[4-(,-Циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)бензоиламино]-3-(4гидроксифенил)пропионовая кислота; соединение с 2.2.2-трифторуксусной кислотой.
К раствору К7.1, (0.186 ммоль. 100 мг) в дихлорметане (1., мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4.4 ммоль. 378 мкл) и эту смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном. содержащим от 0 до 10% метанола. получая 60 мг указанного в заголовке продукта.
Выход: ,4%.
1Н-ЯМР (400МГц. ДМСО) δ млн-1: 1.12-1.,2 (т. ,Н). 1.,8-1.68 (т. 1Н). 1.73-1.8, (т. 2Н). 1.8,-2.0, (т. 2Н). 2.88-3.11 (т. 3Н). 3.7, (8. 3Н). 4.48-4.60 (т. 1Н). 6.62 (ЦЦ. 2Н). 7.08 (ЦЦ. 2Н). 7.8, (ЦЦ. 2Н). 7.9, (ЦЦ. 2Н). 9.1, (8. 1Н). 12.7, (8. 1Н).
МС (т^)/М+1 = 481.
ВЭЖХ (УФ чистота. λ = 214 нм) = 98%.
Пример Г37.16. Н1 = циклогексил. Н2 = метил. Н3 = 4-(Ы-((8)-1-трет-бутоксикарбонил) этил)бензамид.
- 4, 007179 трет-Бутиловый эфир (8)-2-[4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил) бензоиламино] пропионовой кислоты.
Соединение 137.16 получали по методике, описанной в примере 137.11, с использованием 137.11 в качестве исходного вещества.
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном, содержащим от 0 до 2% метанола, и продукт промывали водой, фильтровали и сушили под вакуумом с Р2О5 с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 65%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.20-1.40 (т, 17Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.82 (т, 4Н), 2.58-2.68 (т, 1Н), 3.52 (8, 3Н), 4.35 (ф 1Н), 7.73 (бб, 2Н), 7.95 (бб, 2Н), 8.75 (б,1Н).
МС (шА)/М+1 = 445.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,3%.
Пример 137.16-а. Р1 = циклогексил, Р2 = метил, Р3 = 4-(Ы-((8)-1-карбокси)этил)бензамид.
(8)-2-[4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензоиламино]пропионовая кислота; соединение с 2,2,2-трифторуксусной кислотой.
К раствору 137.16 (0,225 ммоль, 100 мг) в дихлорметане (1 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (5,85 ммоль, 457 мкл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 5% метанола, получая 40 мг указанного в заголовке продукта.
Выход: 35%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.10-1.48 (т, 8Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.81 (т, 2Н), 1.81-2.00 (т, 2Н), 2.89-3.05 (т, 1Н), 3.71 (8, 3Н), 4.44 (ф 1Н), 7.87 (бб, 2Н), 8.03 (бб, 2Н), 8.82 (б, 1Н), 12.57 (8, 1Н).
МС (ω/ζ)/Μ+1 = 388/389.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 97,9%.
Пример 137.17. В1 = циклогексил, Р2 = метил, Р3 = 4-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-карбонил) фенил.
[4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон.
Соединение 137.17 получали по методике, описанной в примере 137.11, с использованием 137.11 в качестве исходного вещества.
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном, содержащим от 0 до 5% метанола, и затем продукт промывали водой, фильтровали и сушили при пониженном давлении над Р2О5 с получением целевого продукта.
Выход: 82%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.15-1.48 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-2.00 (т, 4Н), 2.62-2.92 (т, 1Н), 3.35-3.87 (т, 11Н), 6.67 (бб, 1Н), 6.88 (б, 1Н), 7.45-7.63 (т, 3Н), 7.78 (бб, 2Н), 8.12 (б, 1Н).
МС (ω/ζ)/Μ+1 = 463.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,9%.
Пример 137.18. В1 = циклогексил, Р2 = метил, Р3 = 4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбонил] фенил.
[4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-фенил]-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон.
Соединение 137.18 получали по методике, описанной в примере 137.11, с использованием 137.1 в качестве исходного вещества.
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном, содержащим от 0 до 5% метанола, и затем продукт промывали водой, фильтровали и сушили при пониженном давлении над Р2О5 с получением целевого продукта.
Выход: 31%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.15-1.40 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.65-1.86 (т, 4Н), 2.56-2.70 (т, 1Н), 2.96-3.10 (т, 4Н), 3.37-3.85 (т, 7Н), 6.67 (бб, 1Н), 6.92-7.12 (т, 4Н), 7.51 (бб, 2Н), 7.71 (бб, 2Н).
МС (шА)/М+1 = 480.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 98,6%.
Пример 137.19. К1 = циклогексил, Р2 = метил, Р3 = 4-[Ы-(3,4,5-триметоксибензил)]бензамид.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Н-(3,4,5-триметоксибензил) бензамид.
Соединение 137.19 получали по методике, описанной в примере 137.11, с использованием 137.1 в качестве исходного вещества.
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования циклогексаном, содержащим от 0 до 30% этилацетата, с получением продукта, который промывали водой, фильтровали и сушили при пониженном давлении над Р2О5 с получением целевого продукта.
Выход: 52%.
- 46 007179 ’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.19-1.42 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.71-1.88 (т, 4Н), 2.60-2.70 (т, 1Н), 3.50-3.55 (т, 3Н), 3.55 (8, 3Н), 3.75 (8, 6Н), 4.42 (й, 2Н), 6.65 (8, 4Н), 7.70-7.80 (т, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 9.10 (1, 1Н).
МС (тА)/М+1 = 497.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,5%.
Пример 137.20. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 4-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-карбонил)фенил.
[4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил] -(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)метанон.
Соединение 137.20 получали по методике, описанной в примере 137.11, с использованием 137.1 в качестве исходного вещества.
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном, содержащим от 0 до 1% метанола, с получением продукта, который промывали водой, фильтровали и сушили при пониженном давлении над Р2О5 с получением целевого продукта.
Выход: 4%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.15-1.41 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.68-1.75 (т, 4Н), 2.55-2.70 (т, 1 Н), 3.00-3.90 (т, 11 Н), 6.65 (1, 1 Н), 6.88 (й, 1 Н), 7.50 (йй, 2Н), 7.70 (йй, 2Н), 8.38 (й, 2Н).
МС (тА)/М+1 = 464.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 97%.
Пример 137.21. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил. [4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил] -(4-метилпиперазин-1ил)метанон.
Соединение 137.21 получали по методике, описанной в примере 137.11, с использованием 137.1 в качестве исходного вещества.
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном, содержащим от 0 до 10% метанола, с получением продукта, который промывали водой, фильтровали и сушили при пониженном давлении над Р2О5 с получением целевого продукта.
Выход: 55%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.18-1.40 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.69-1.81 (т, 4Н), 2.25 (8, 3Н), 2.33-2.52 (т, 4Н), 2.59-2.69 (т, 1Н), 3.25-3.45 (т, 2Н), 3.52 (8, 3Н), 3.55-3.70 (т, 2Н), 7.78 (йй, 2Н),
7.71 (йй, 2Н).
МС (тА)/М+1 = 400.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,6%.
Пример 137.22. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-Щ-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)] бензамид.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) пропил]бензамид.
Соединение 137.22 получали по методике, описанной в примере 137.11, с использованием 137.1 в качестве исходного вещества.
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном, содержащим от 0 до 10% метанола, с получением продукта, который перемешивали в диэтиловом эфире, фильтровали и сушили при пониженном давлении над Р2О5 с получением целевого продукта.
Выход: 3,5%.
’Н-ЯМР (400МГц, СОС13): δ млн-’: 1.20-1.50 (т, 5Н), 1.60-2.05 (т, 7Н), 2.35 (8, 3Н), 2.48-2.85 (т, 11Н), 3.52-3.64 (т, 2Н), 3.50 (8, 3Н), 7.68 (йй, 2Н), 7.87 (йй, 2Н), 8.00-8.08 (т, 1Н).
МС (тА)/М+1 = 457.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 97,2%.
Пример 137.23. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-№(1-этилпирролидин-2-илметил)бензамид.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№(1 -этилпирролидин-2илметил)бензамид.
К раствору 2-(аминометил)-1-этилпирролидина (7,5 ммоль, 967 мг) в дихлорэтане (10 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли триметилалюминий [2н.] в толуоле (7,5 ммоль, 3,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли раствор соединения 137 (1,5 ммоль, 500 мг) в дихлорэтане (10 мл) и перемешивание продолжали при 65°С в течение ночи. При комнатной температуре добавляли дихлорметан (30 мл) и воду (50 мл) и эту смесь перемешивали несколько часов. Смесь фильтровали через целит, экстрагировали дихлорметаном, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 10% метанола, получая целевой продукт.
Выход: 79%.
- 47 007179 ’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.05 (ί, 3Н), 1.20-1.42 (т, 5Н), 1.55-1.70 (т, 4Н), 1.70-1.85 (т, 5Н), 2.10-2.18 (т, 1Н), 2.25-2.35 (т, 1Н), 2.55-2.70 (т, 2Н), 2.80-2.90 (т, 1Н), 3.00-3,12 (т, 2Н), 3.39-3.49 (т, 1Н), 3.55 (8, 3Н), 7.71 (бб, 2Н), 7.92 (бб, 2Н), 8.49 (ί, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 428.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,2%.
Пример 137.24. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-Ы-(пиридин-3-илметил)бензамид.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№пиридин-3 -илметилбензамид.
Соединение 137.24 получали по методике, описанной в примере 137.23, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (137 и 2-(аминоэтил)пиридина).
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 8% метанола, получая целевой продукт.
Выход: 34%.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.20-1.42 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.85 (т, 4Н), 2.60-2.70 (т, 1Н), 3.55 (8, 3Н), 4.50 (б, 2Н), 7.35-7.40 (т, 1Н), 7.70-7.80 (т, 3Н), 8.00 (бб, 2Н), 8.45-8.50 (т, 1Н), 8.57 (8, 1Н), 9.30 (ί, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 408.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 98,6%.
Пример 137.25. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-(Ы-бензил)бензамид.
Х-Бензил-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамид.
Соединение 137.25 получали по методике, описанной в примере 137.23, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (137 и бензиламина).
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 2% метанола, получая целевой продукт.
Выход: 34%.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.15-1.40 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.65-1.85 (т, 4Н), 2.55-2.70 (т, 1Н), 3.52 (8, 3Н), 4.48 (б, 2Н), 7.19-7.39 (т, 5Н), 7.72 (бб, 2Н), 7.98 (бб, 2Н), 9.13 (ί, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 407.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,2%.
Пример 137.26. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-[Ы-(1-бензилпиперидин-4-ил)]бензамид.
N-(1 -Бензилпиперидин-4-ил)-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил) бензамид.
Соединение 137.26 получали по методике, описанной в примере 137.23, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (137 и 4-амино-1-бензилпиперидина).
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 8% метанола, получая целевой продукт.
Выход: 50%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.15-1.40 (т, 5Н), 1.53-1.65 (т, 3Н), 1.70-1.83 (т, 6Н), 1.97-2.07 (т, 2Н), 2.70-2.80 (т, 1Н), 2.77-2.87 (т, 2Н), 3.47 (8, 2Н), 3.55 (8, 3Н), 3.70-3.85 (т, 1Н), 7.22-7.35 (т, 5Н), 7.70 (бб, 2Н), 7.93 (бб, 2Н), 8.35 (б, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 490.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 96,4%.
Пример 137.27. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-[№(2-этил-2Н-пиразол-3-ил)]бензамид.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№(2-этил-2Н-пиразол-3 -ил) бензамид.
Соединение 137.27 получали по методике, описанной в примере 137.23, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (137 и 5-амино-1-этилпиразола).
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 6% метанола, и затем твердое вещество перемешивали в диэтиловом эфире в течение 15 мин, фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.
Выход: 26%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.20-1.45 (т, 8Н), 1.60-1.70 (т, 1Н), 1.75-1.87 (т, 4Н), 2.63-2.73 (т, 1Н), 3.55 (8, 3Н), 4.05 (ф 2Н), 6.25 (б, 1Н), 7.45 (б, 1Н), 7.83 (бб, 2Н), 8.10 (бб, 2Н), 10.40 (8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 411.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,7%.
Пример 137.28. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-(2-морфолин-4-ил-этил)бензамид.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№(2-морфолин-4-ил-этил) бензамид.
Соединение 137.28 получали по методике, описанной в примере 137.23, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (137 и №(2-аминоэтил)морфолина).
- 48 007179
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 6% метанола, и затем твердое вещество перемешивали в диэтиловом эфире в течение 15 минут, фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.
Выход: 21%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.15-1.40 (т, 5Н), 1.55-1.63 (т, 1Н), 1.70-1.83 (т, 5Н), 2.35-2.50 (т, 6Н), 2.57-2.67 (т, 1Н), 3.38 (ф 2Н), 3.50 (8, 3Н), 3.52-3.57 (т, 4Н), 7.80 (άά, 2Н), 7.90 (άά, 2Н), 8.50 (ΐ, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 430.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,9%.
Пример Σ37.28-1. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-[(М-циано-Ы'-этилморфолин)карбоксиимидамин]фенил.
[5-(4-((М-циано-Ы'-этилморфолин)карбоксимидамид)фенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден] циклогексиламин.
К раствору Σ37.28 (2,33 ммоль, 1 г) в толуоле (15 мл) добавляли реагент Лавессона (4,65 ммоль, 1,88 г), и эту смесь перемешивали в течение ночи при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры смесь подкисляли 5%-ным раствором НС1 (3,5 мл), затем подщелачивали раствором №1НСО3. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 4-(5циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы(2-морфолин-4-ил-этил)тиобензамида.
Выход: 56%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.15-1.40 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.83 (т, 4Н), 2.60-2.75 (т, 3Н), 3.52 (8, 3Н), 3.55-3.63 (т, 4Н), 3.78 (ΐ, 2Н), 3.80-3.90 (т, 2Н), 7.70 (άά, 2Н), 7.82 (άά, 2Н), 10.28 (ΐ, 1Н).
К раствору 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы(2-морфолин-4-илэтил)тиобензамида (1,12 ммоль, 500 мг) в ТГФ (20 мл) добавляли гидрид натрия (60%-ную дисперсию в минеральном масле, 1,12 ммоль, 44 мг) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение одного часа. После охлаждения до комнатной температуры добавляли метилйодид (1,35 ммоль, 84 мкл) и смесь нагревали 4 ч с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое солюбилизировали в этаноле (50 мл). К этому раствору добавляли цианамид (1,8 ммоль, 75 мг) и триэтиламин (0,9 ммоль, 125 мкл) и смесь перемешивали 2 дня с обратным холодильником. Добавляли хлорид ртути (ΣΣ) (1,68 ммоль, 457 мг) и цианамид (2,35 ммоль, 100 мг), и реакционную смесь оставляли перемешиваться 3 дня при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном, содержащим от 0 до 5% метанола, получая указанное в заголовке соединение.
Выход: 17%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.18-1.42 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.85 (т, 4Н), 2.40-2.50 (т, 4Н), 2.50-2.60 (т, 2Н), 2.60-2.70 (т, 1Н), 3.45-3.55 (т, 2Н), 3.55 (8, 3Н), 3.55-3.65 (т, 4Н), 7.68 (άά, 2Н), 7.52 (άά, 2Н), 9.15 (ΐ, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 454.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 95%.
Пример Σ37.29. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 4-Ы-(2-пирролидин-1-ил-этил)бензамид.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-пирролидин-1-ил-этил) бензамид.
Соединение Σ37.29 получали по методике, описанной в примере Σ37.23, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (Σ37 и 1-(2-аминоэтил)пирролидина).
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 14% метанола, получая целевой продукт.
Выход: 26%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.20-1.45 (т, 5Н), 1.60-1.87 (т, 9Н), 2.45-2.70 (т, 7Н), 3.35-3.45 (т, 2Н), 3.60 (8, 3Н), 7.73 (άά, 2Н), 7.95 (άά, 2Н), 8.55 (ΐ, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 414.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,9%.
Протокол Г.
- 49 007179
КЗ-СООН + Η2Ν
НГК К1
ЯЗ
Пример I. Протокол Г.
Пример 115. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 4-метилсульфонилфенил.
Циклогексил-[5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин.
К смеси 4-метилсульфонил-бензойной кислоты (2,5 ммоль, 500 мг) и 2-метилтиосемикарбазида 5а (2,5 ммоль, 468 мг) в безводном диоксане (5 мл) при 65°С добавляли РОС13 (3 ммоль, 280 мкл) и эту смесь нагревали при 95°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое подщелачивали насыщенным раствором ИаНСО3 до рН 87. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором ИаС1, сушили над сульфатом магния, фильтровали и перегоняли с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (с градиентным элюированием смесью циклогексана и этилацетата, окончание которого - при соотношении 80/20), получая 230 мг указанного в заголовке соединения.
Выход: 26%.
^-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн1: 1.25-1.45 (ш, 5Н), 1.65-1.75 (ш, 1Н), 1.75-1.95 (ш, 4Н), 1.70-1.80 (ш, 1Н), 3.35 (8, ЗН), 3.65 (з, ЗН), 8.05 (άά, 4Н).
МС (ш/г)/М+1 = 352,5.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 95,3%.
Соединения следующих примеров получали по методике, описанной в примере 115, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов:
115.1
[3-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-диметил-амин
Циклогексил-[5-(3-метокси-4-нитро-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-
2-илиден]-амин
Пример 138. К1 = циклогексил, К2 = Ме, КЗ = 3-пиридил. Циклогексил-(3-метил-5-пиридин-3-ил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)амин.
Соединение 138 получали по методике, описанной в примере 115 (протокол Г), с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
Указанный в заголовке продукт выделяли хроматографией на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим от 0 до 10% этилацетата.
Выход =0,06 г, 13,5%.
^-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн1: 1.20-1.44 (ш, 5Н), 1.59-1.64 (Ь, 1Н), 1.73-1.83 (Ь, 4Н), 2.61-2.70 (Ь, 1Н), 3.54 (з, ЗН), 7.50-7.53 (ш, 1Н), 8.04 (ά, 1Н), 8.63-8.67 (ш, 1Н), 8.85 (з, 1Н).
МС (ш/ζ) / М+1 = 275/276.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 95,87%.
Пример 139. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = 3-сульфамоилфенил. 3-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид.
Соединение 139 получали по методике, описанной в примере 115 (протокол Г), с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
Указанный в заголовке продукт выделяли хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, содержащим от 0 до 5% метанола. Выход = 8,0%.
^-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн1: 1.18-1.41 (ш, 5Н), 1.58-1.63 (ш, 1Н), 1.73-1.84 (ш, 4Н), 2.60-2.67 (ш, 1Н), 3.56 (з, ЗН), 7.48 (з, 2Н), 7.67 (1, 1Н), 7.82-7.90 (ш, 2Н), 8.12(з, 1Н).
МС (ш/г)/М+1 = 353/354.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 97,55%.
Пример 140. К1 = циклогексил, К2 = метил, КЗ = бензо[1,3]диоксол-5-ил. (5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)циклогексиламин.
Соединение 140 получали по методике, описанной в примере 115 (протокол Г), с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
Указанный в заголовке продукт выделяли хроматографией на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим от 0 до 15% этилацетата.
Выход: 27%.
^-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн1: 1.20-1.45 (ш, 5Н), 1.60-1.70 (ш, 1Н), 1.70-1.85 (ш, 4Н), 2.60-2.70 (ш, 1Н), 3.50 (з, ЗН), 6.15 (δ, 2Н), 7.00 (ά, 1Н), 7.15 (ά, 1Н), 7.25 (з,1Н).
МС (πι/ζ)/Μ+1 =318.
-50007179
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
Пример 141. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3,4,5-триметоксифенил.
Циклогексил-[3-метил-5-(3,4,5-триметокси-фенил)-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин.
Соединение 141 получали по методике, описанной в примере 115 (протокол Г), с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
Указанный в заголовке продукт выделяли хроматографией на силикагеле, элюируя гептаном, содержащим от 0 до 20% диэтилового эфира.
Выход: 26%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.15-1.50 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.85 (т, 4Н), 2.65-2.70 (т, 1Н), 3.50 (8, 3Н), 3.70 (8, 3Н), 3.85 (8, 6Н), 6.90 (8, 2Н).
МС (т^)/М+1 = 364,49.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,9%.
Пример I. Протокол А.
Пример 142. К1 = циклопентил, К2 = метил, К3 = 4-цианофенил.
4-(5-Циклопентилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензонитрил.
К суспензии перхлората 1,3,4-тиадиазолия (3в) (0,86 ммоль, 300 мг) в этаноле (20 мл) добавляли циклопентиламин (1,03 ммоль, 102 мкл) и триэтиламин (1,03 ммоль, 264 мкл) и эту смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали перегонкой растворителя, и неочищенное вещество солюбилизировали в этилацетате. Неорганические соли удаляли водной экстракцией. Органический слой промывали водой и раствором ЫаС1, сушили над сульфатом магния, фильтровали и перегоняли с получением остатка, который хроматографировали на колонке с силикагелем (с использованием градиентного элюирования смесью этилацетата и циклогексана при соотношении от 0/10 до 20/80), выделяя 210 мг чистого продукта.
Выход = 85,7%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.40-1.95 (т, 8Н), 3.15-3.25 (т, 1Н), 3.50 (8, 3Н), 7.80 (бб, 2Н),
7.92 (бб, 2Н).
МС (т^)/М+1 = 285.
Пример 143. К1 = циклогептил, К2 = метил, К3 = 4-цианофенил.
4-(5-Циклогептилимино-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензонитрил.
Соединение 143 получали по методике, описанной в примере 142, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол А). Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 0 до 20% этилацетата.
Выход = 70,6%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.40-1.85 (т, 12Н), 2.75-2.85 (т, 1Н), 3.50 (8, 3Н), 7.80 (бб, 2Н), 7.90 (бб, 2Н).
МС(т^)/М+1 = 313.
Пример 144. К1 = 4-фторфенил, К2 = метил, К3 = 4-цианофенил.
4-[5-(4-Фторфенилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил.
Соединение 144 получали по методике, описанной в примере 142, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол А). Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 0 до 20% этилацетата.
Выход =71,1%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 3.72 (8, 3Н), 7.03-7.10 (т, 2Н), 7.16-7.25 (т, 2Н), 7.83 (бб, 2Н),
7.93 (бб, 2Н).
МС(т^)/М+1 = 311.
Пример 145. К1 = 3-фенол, К2 = метил, К3 = 4-цианофенил.
4- [5-(3-Гидрокси-фенилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил.
Соединение 145 получали по методике, описанной в примере 142, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол А). Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 20% метанола.
Выход = 99%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 3.70 (8, 3Н), 6.41-6.55 (т, 3Н), 7.15 (ΐ, 1Н), 7.82 (бб, 2Н), 7.91 (бб,2Н), 9.42 (8, 1Н).
МС (т/ζ) / М+1 = 309.
Пример 146. К1 = 4-фтор-3-бензойная кислота, К2 = метил, К3 = 4-цианофенил.
5- [5-(4-Цианофенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-фторбензойная кислота.
Соединение 146 получали по методике, описанной в примере 142, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол А). В этом конкретном случае остаток подвергали осаждению в этилацетате, получая чистый продукт.
Выход = 65,5%.
- 51 007179 ’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 3.74 (8, 3Н), 7.24-7.37 (т, 3Н), 7.44-7.51 (т, 1Н), 7.85 (άά, 2Н),
7.94 (άά, 2Н), 13.31 (Ь, 1Н).
МС (т/ζ) / М+1 = 355.
Пример 147. К1 = 4-метилциклогексил, К2 = метил, К3 = 4-цианофенил.
147а. 4-[4-Метил-5-(цис-4-метилциклогексилимино)-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил.
147б. 4-[4-Метил-5-(транс-4-метилциклогексилимино)-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил.
Соединение 147 получали по методике, описанной в примере 142, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол А). Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 0 до 20% этилацетата с получением цис- и транс-изомеров.
Выход = 68,6%.
Соединение цис: 147а ’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 0.92 (ά, 3Н), 1.38-1.68 (т, 9Н), 2.85-2.92 (т, 1Н), 3.55 (8, 3Н), 7.80 (άά, 2Н), 7.92 (άά, 2Н).
МС (т^)/М+1 = 313
Соединение транс: 147б ’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 0.88 (ά, 3Н), 0.94-1.09 (т, 2Н), 1.30-1.45 (т, 3Н), 1.64-1.83 (т, 4Н), 2.48-2.60 (т, 1Н), 3.52 (8, 3Н), 7.80 (άά, 2Н), 7.92 (άά, 2Н).
МС (т^)/М+1 = 313
Пример 148. К1 = транс-4-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-цианофенил. 4-[5-(транс-4-Гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил.
Соединение 148 получали по методике, описанной в примере 142, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол А). Использовали 0,86 ммоль тиадиазолия, избыток гидрохлорида транс-4-аминоциклогексанола (7,7 ммоль) и 8,6 ммоль триэтиламина. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 0 до 30% этилацетата.
Выход = 74%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.18-1.42 (т, 4Н), 1.73-1.89 (т, 4Н), 2.52-2.62 (т, 1Н), 3.40-3.50 (т, 1Н), 3.53 (8, 3Н), 4.50 (8, 1Н), 7.80 (άά, 2Н), 7.92 (άά, 2Н).
МС (т^)/М+1 = 315.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,9%.
Пример 149. К1 = экзо-2-норборнил, К2 = метил, К3 = 4-цианофенил.
4-[5-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-илимино)-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил.
Соединение 149 получали по методике, описанной в примере 148, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол А). Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 0 до 8% этилацетата.
Выход = 64%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.10-1.20 (т, 3Н), 1.26-1.35 (т, 1Н), 1.40-1.53 (т, 2Н), 1.56-1.61 (т, 1Н), 1.70-1.79 (т, 1Н), 2.09-2.14 (т, 1Н), 2.24-2.29 (т, 1Н), 2.71-2.78 (т, 1Н), 3.52 (8, 3Н), 7.80 (άά, 2Н), 7.91 (άά, 2Н).
МС (т/ζ) / М+1 = 311.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,2%.
Пример 150. К1 = (1К*,2К*)-2-гидрокси-циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-цианофенил.
4-[5-((1К*,2К*)-2-Гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил.
Соединение 150 получали по методике, описанной в примере 148, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол А). Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 0 до 50% этилацетата.
Выход = 74%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.15-1.40 (т, 5Н), 1.58-1.75 (т, 3Н), 1.80-1.90 (т, 1Н), 2.38-2.49 (т, 1Н), 3.30-3.40 (т, 1Н), 3.55 (8, 3Н), 4.50 (8, 1Н), 7.80 (άά, 2Н), 7.92 (άά, 2Н).
МС (т^)/М+1 = 315.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,9%.
Пример 151. К1 = (1К*,28*)-2-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-цианофенил.
4-[5-((1К*,28*)-2-Гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил.
Соединение 151 получали по методике, описанной в примере 142, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол А). Добавляли перхлорат 1,3,4-тиадиазолия (0,287 ммоль, 100 мг) в этаноле (6 мл), гидрохлорид цис-2-аминоциклогексанола (2,58 ммоль, 390 мг) и
- 52 007179 триэтиламин (2.87 ммоль. 400 мкл). Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном. содержащим от 0 до 30% этилацетата.
Выход = 72%.
’Н-ЯМР (400МГц. ДМСО) δ млн-1: 1.1,-1.80 (т. 8Н). 2.83-2.97 (т. 1Н). 3.,2-3.70 (т. 4Н). 4.10-4.20 (т. 1Н). 7.80 (ЦЦ. 2Н). 7.94 (ЦЦ. 2Н).
МС (т^)/М+1 = 31,.
ВЭЖХ (УФ чистота. λ = 214 нм) = 98.7%.
Примеры Е2-а и Е2-б. Н1 = 3-гидроксициклогексил. Н2 = метил. Н3 = 4-цианофенил.
И2-а: 4-[5-((1Н*.3Н*)-3-Гидроксициклогексилимино)-4-метил-4.5-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил] бензонитрил.
И2-б: 4-[5-((1Н*.38*)-3-Гидроксициклогексилимино)-4-метил-4.5-дигидро-[1.3.4]тиадиазол-2-ил] бензонитрил.
Соединения И2-а и И2-б получали по методике. описанной в примере И2. с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол А). Смесь перхлората 1.3.4тиадиазолия (3в) (3., ммоль. 1.22 г) в этаноле (80 мл). рацемического 3-аминоциклогексанола (4.2 ммоль. 48, мг) и триэтиламина (4.2 ммоль. ,87 мкл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном. содержащим от 0 до 60% этилацетата с получением 120 мг транс-изомера и 260 мг цис-изомера.
1Н*.3Н* изомер 0,23)
Выход = 11%.
’Н-ЯМР (400МГц. ДМСО) δ млн-1: 1.3,-1.,0 (т. 2Н). 1.,0-1.70 (т. 6Н). 3.04-3.12 (т. 1Н). 3.,4 (8. 3Н). 3.88-3.96 (т. 1Н). 4.44 (Ц. 1Н). 7.80 (ЦЦ. 2Н). 7.94 (ЦЦ. 2Н).
1Н*.38* изомер Д,2б) ’Н-ЯМР (400МГц. ДМСО) δ млн-1: 1.03-1.30 (т. 4Н). 1.64-1.78 (т. 2Н). 1.78-1.87 (т. 1Н). 1.98-2.04 (т. 1Н). 2.,8-2.70 (т. 1Н). 3.40-3.,8 (т. 4Н). 4.61 (8. 1Н). 7.44 (8. 1Н). 7.70 (ЦЦ. 2Н). 7.9, (ЦЦ. 2Н). 8.07 (8. 1Н).
Пример И3. Н1 = (1Н*.3Н*)-3-гидроксициклогексил. Н2 = метил. Н3 = 4-(метилсульфонил)фенил. (1Н*.3Н*)-3-[,-(4-Метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1.3.4]тиадиазол-2-илиденамино]циклогексанол.
Соединение ^3 получали по методике. описанной в примере И2. с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол А). Смесь перхлората 1.3.4-тиадиазолия (3б) (1 ммоль. 400 мг). этанола (2, мл). 3-аминоциклогексанола (1.2 ммоль. 140 мг) и триэтиламина (2., ммоль. 3,0 мкл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 часов. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном. содержащим от 0 до ,0% этилацетата. Затем продукт очищали ВЭЖХ на колонке Кгота811 С18 с градиентным элюированием смесью ацетонитрила и воды: от 9,/, до ,/9, с получением чистого продукта.
Выход = 10%.
’Н-ЯМР (400МГц. ДМСО) δ млн-’: 1.30-1.69 (т. 8Н). 3.00-3.10 (т. 1Н). 3.21 (8. 3Н). 3.,2 (8. 3Н). 3.82-3.9, (т. 1Н). 4.3, (Ц. 1Н). 7.8, (ЦЦ. 2Н). 7.98 (ЦЦ. 2Н).
МС (т^)/М+1 = 367/369.
ВЭЖХ (УФ чистота. λ = 214 нм) = 98.9%.
Пример Еэ4. Н1 = (1Н*.3Н*)-3-гидроксициклогексил. Н2 = метил. Н3 = 4-бензойная кислота. 4-[5-((1Н*.3Н*)-3-Гидроксициклогексилимино)-4-метил-4.5-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2ил] бензойная кислота.
К раствору 1,2а (3.18 ммоль. 1 г) в изопропиловом спирте (20 мл) добавляли 6н. раствор КОН (1,.9 ммоль. 2.6 мл). и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4 дней. Смесь подкисляли до рН= 6-7 раствором НС1 и концентрировали при пониженном давлении с получением производного карбоновой кислоты И4.
’Н-ЯМР (400МГц. ДМСО) δ млн-’: 1.32-1.70 (т. 8Н). 3.03-3.12 (т. 1Н). 3.,0 (8. 3Н). 3.8,-3.9, (т. 1Н). 4.3,-4.,0 (т. 1Н). 7.7, (ЦЦ. 2Н). 8.00 (ЦЦ. 2Н). 13.1, (8. 1Н).
Пример I,,. Н1 = (1Н*.3Н*)-3-гидроксициклогексил. Н2 = метил. Н3 = 4-[Ы-(2-морфолин-4-илэтил)]бензамид.
4-[5-((1Н*.3Н*)-3-Гидроксициклогексилимино)-4-метил-4.5-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил]-N-(2морфолин-4-ил-этил)бензамид.
Соединение I,, получали по методике. описанной в примере ^7.11. с использованием ^4 в качестве исходного вещества.
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном. содержащим от 0 до 4% метанола. с получением целевого продукта.
Выход: 14%.
’Н-ЯМР (400МГц. ДМСО): δ млн-’: 1.3,-1.70 (т. 8Н). 2.3,-2.,2 (т. 6Н). 3.02-3.12 (т. 1Н). 3.32-3.4, (т. 2Н). 3.,0-3.62 (т. 7Н). 3.88-3.9, (т. 1Н). 4.40 (Ц. 1Н) 7.72 (ЦЦ. 2Н). 7.92 (ЦЦ. 2Н). 8.,0 (8. 1Н).
- ,3 007179
МС (т^)/М+1 = 446.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 96,6%.
Пример 156. К1 = транс-4-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-бензойная кислота.
4-[5-(транс-4-Гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензойная кислота.
К раствору 148 (1,9 ммоль, 600 мг) в этаноле (15 мл) и изопропиловом спирте (15 мл) добавляли 6н. раствор КОН (5,7 ммоль, 960 мкл) и перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 7 ч. Смесь подкисляли до рН = 6-7 раствором НС1 и затем концентрировали при пониженном давлении с получением производного карбоновой кислоты 156.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.22-1.32 (т, 2Н), 1.60-1.80 (Ь, 2Н), 1.90-2.04 (т, 4Н), 3.41-3.50 (т, 1Н), 4.00 (з, 3Н), 7.80-7.90 (т, 2Н), 8.00-8.10 (т, 2Н), 11.00 (з, 1Н).
Пример 157. К1 = транс-4-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-(И-2-гидрокси-1,1-диметилэтил)бензамид.
4-[5-(транс-4-Гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-N-(2гидрокси-1,1-диметилэтил)бензамид.
Соединение 157 получали по методике, описанной в примере 137.11, с использованием 156 в качестве исходного вещества. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном, содержащим от 0 до 9% метанола, с получением ожидаемого продукта.
Выход: 20%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО): δ млн-1: 1.15-1.45 (т, 10Н), 1.70-1.90 (т, 4Н), 2.50-2.60 (т, 1Н), 3.40-3.55 (т, 6Н), 4.50 (б, 1Н), 4.85 (б, 1Н), 7.60 (з, 1Н), 7.70 (бб, 2Н), 7.89 (бб, 2Н).
МС (т^)/М+1 = 405.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,9%.
Пример 158. К1 = (1К*, 3К*)-3-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-Щ-2-гидрокси-1,1диметилэтил)бензамид.
4-[5-((1К*,3К*)-3-Гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-М-(2гидрокси-1,1-диметилэтил)бензамид.
Соединение 158 получали по методике, описанной в примере 155, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (154 и 1,1-диметил-2-этаноламина).
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном, содержащим от 0 до 5% метанола, с получением целевого продукта.
Выход: 58%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО): δ млн-1: 1.20-1.70 (т, 14Н), 3.02-3.12 (т, 1Н), 3.40-3.60 (т, 5Н), 3.85-3.95 (т, 1Н), 4.40 (б, 1Н), 4.85 (б, 1Н), 7.60 (з, 1Н), 7.68 (бб, 2Н), 7.85 (бб, 2Н).
МС (т^)/М+1 = 405.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 94,4%.
Пример 159. (1К*, 3К*)-3-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-(И-трет-бутил)бензамид.
N-трет-Бутил-4-[5-((1К*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол2-ил]бензамид.
Соединение 159 получали по методике, описанной в примере 155, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (154 и изобутиламина). Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном, содержащим от 0 до 10%.
Выход: 33%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО): δ млн-1: 1.30-1.70 (т, 17Н), 3.02-3.12 (т, 1Н), 3.50 (з, 3Н), 3.85-3.95 (т, 1Н), 4.40 (б, 1Н), 7.68 (бб, 2Н), 7.80-7.90 (т, 3Н).
МС (т^)/М+1 = 389.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 94,1%.
Пример 160. К1 = (1К*,3К*)-3-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-[N-(1,1-диметил-3-оксобутил)]бензамид.
N-(1,1-диметил-3-оксобутил)-4-[5-((1К*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] бензамид.
К суспензии гидрооксалата диацетоамина (3 ммоль, 616 мг) в ДМФ (6 мл) в атмосфере азота добавляли морфолиновую смолу [3,47 ммоль/г] (7 ммоль, 2 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем фильтровали. Смесь кислоты 154 (0,6 ммоль), фильтрата, Ν,Νдиизопропилэтиламина (1,32 ммоль, 227 мкл), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис (диметиламино)фосфония (0,72 ммоль, 318 мг), 1-гидрокси-7-азабензотриазола (0,3 ммоль, 82 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрировали, а затем разбавляли дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида аммония, насыщенным раствором ΝβΠ^^ водой, рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном, содержащим от 0 до 8% метанола. Соединение очищали ВЭЖХ
- 54 007179 (Кгота811 С18 колонка), элюируя смесью ацетонитрила и воды: от 95/5 до 5/95 с получением целевого продукта.
Выход: 10%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО): δ млн-’: 1.30-1.70 (т, 14Н), 2.05 (8, 3Н), 2.92-3.10 (т, 3Н), 3.50 (8, 3Н), 3.85-3.95 (т, 1Н), 4.40 (4, 1Н), 7.68 (44, 2Н), 7.85 (44, 2Н), 7.95 (8, 1Н).
МС (т^)/М+1 =431.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,3%.
Пример 161. К1 = (1К*,3К*)-3-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-[Ы-(2-циано-1,2,2триметилэтил)]бензамид.
Ы-(2-Циано-1,2,2-триметилэтил)-4-[5-((1К*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид.
Соединение 161 получали по методике, описанной в примере 155, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (154 и 2-амино-2,3-диметилбутаннитрила).
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования циклогексаном, содержащим от 0 до 70% этилацетата, с получением указанного в заголовке продукта.
Выход: 8%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО): δ млн-’: 0,95 (4, 3Н), 1.10 (4, 3Н), 1.30-1.70 (т, 11Н), 2.45-2.65 (т, 1Н), 3.00-3.10 (т, 1Н), 3.50 (8, 3Н), 3.85-3.95 (т, 1Н), 4.40 (4, 1Н), 7.70 (44, 2Н), 7.90 (4, 2Н), 8.65 (8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 428.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,4%.
Пример 162. К1 = (1К*,3К*)-3-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-(Ы-1-метоксикарбонилциклопропил)бензамид.
Метиловый эфир 1-{4-[5-((1К*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4] тиадиазол-2-ил]бензоиламино}циклопропанкарбоновой кислоты.
Соединение 162 получали по методике, описанной в примере 137.24, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (155 и гидрохлорида метилового эфира 1аминоциклопропан-1-карбоновой кислоты).
Остаток очищали один раз хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования дихлорметаном, содержащим от 0 до 10% метанола, и ВЭЖХ (Нурег811 колонка) с градиентным элюированием смесью ацетонитрила и воды: от 95/5 до 5/95, получая целевой продукт.
Выход: 32%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО): δ млн-’: 1.12-1.20 (т, 2Н), 1.33-1.50 (т, 4Н), 1.50-1.70 (т, 6Н), 3.03-3.12 (т, 1Н), 3.52 (8, 3Н), 3.60 (8, 1Н), 3.89-3.98 (т, 1Н), 4.40 (4, 1Н), 7.72 (44, 2Н), 7.94 (4, 2Н), 9.17 (8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 431.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 97,9%.
Пример 163. К1 = циклопентил, К2 = метил, К3 = 4-бензамид.
4-(5-Циклопентилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамид.
К раствору соединения 142 (0,53 ммоль, 150 мг) в этаноле (17 мл) добавляли 3н. раствор Ыа2СО3 (5,6 ммоль, 1,88 мл) и 30%-ный раствор Н2О2 в воде (1,54 мл). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляли 30%-ный раствор Н2О2 в воде (770 мкл) и раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение двух дней (до завершения реакции). Полученную в результате смесь концентрировали перегонкой растворителя, и неочищенное вещество осаждалось в воде. Осадок отфильтровывали, промывали несколько раз водой и сушили с получением чистого продукта.
Выход = 53,4%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.43-1.95 (т, 8Н), 3.18-3.28 (т, 1Н), 3.52 (8, 3Н), 7.44 (8, 1Н), 7.70 (44, 2Н), 7.95 (44, 2Н), 8.05 (8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 303.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 98,04%.
Пример 164. К1 = циклогептил, К2 = метил, К3 = 4-бензамид.
4-(5-Циклогептилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамид.
Соединение 164 получали по методике, описанной в примере 163, с использованием соответствующих промежуточных соединений (143) и реагентов.
Осадок отфильтровывали, промывали несколько раз водой и сушили с получением чистого продукта.
Выход = 59,88%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.40-1.83 (т, 12Н), 2.78-2.85 (т, 1Н), 3.52 (8, 3Н), 7.44 (8, 1Н),
7.72 (44, 2Н), 7.97 (44, 2Н), 8.07 (8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 331.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 98,98%.
Пример 165. К1 = 4-фтор-фенил, К2 = метил, К3 = 4-бензамид.
- 55 007179
4-[5-(4-Фторфенилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид.
Соединение 165 получали по методике, описанной в примере 163, с использованием соответствующих промежуточных соединений 144 и реагентов.
Осадок отфильтровывали, промывали несколько раз водой и сушили с получением чистого продукта.
Выход = 72,43%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 3.72 (8, 3Н), 7.02-7.40 (т, 2Н), 7.15-7.24 (т, 2Н), 7.44 (8, 1Н), 7.72 (66, 2Н), 7.95 (66, 2Н), 8.05 (8, 1Н).
МС (т//)/М+1 = 329.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 97,7%.
Пример 166. К1 = 3-гидрокси-фенил, К2 = метил, К3 = 4-бензамид.
4- [5-(3 -Гидроксифенилимино)-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид.
Соединение 166 получали по методике, описанной в примере 163, с использованием соответствующих промежуточных соединений (145) и реагентов.
Осадок отфильтровывали, промывали несколько раз водой и сушили с получением чистого продукта.
Выход = 59,84%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 3.70 (8, 3Н), 6.44-6.52 (т, 3Н), 7.18 (ΐ, 1Н), 7.44 (8, 1Н), 7.75 (66, 2Н), 7.97 (66, 2Н), 8.06 (8, 1Н), 9.40 (8, 1Н).
МС (т//)/М+1 = 327.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,68%.
Пример 167. К1 = 4-фтор-3-бензойная кислота, К2 = метил, К3 = 4-бензамид.
5- [5-(4-Карбамоилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-фторбензойная кислота.
Соединение 167 получали по методике, описанной в примере 163, с использованием соответствующего промежуточного соединения (146) и реагентов.
Осадок отфильтровывали, промывали несколько раз водой и сушили с получением чистого продукта.
Выход = 44,41%.
1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 3.72 (8, 3Н), 7.25-7.32 (т, 2Н), 7.43-7.50 (т, 2Н), 7.78 (66, 2Н),
7.95 (66, 2Н), 8.05 (8, 1Н), 13.30 (Ь, 1Н).
МС (т//)/М+1 = 373.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 90,52%.
Пример 168. К1 = транс-4-метилциклогексил, К2 = метил, К3 = 4-бензамид.
4-[4-Метил-5-(транс-4-метилциклогексилимино)-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид.
Соединение 168 получали по методике, описанной в примере 163, с использованием соответствующих промежуточных соединений (147б) и реагентов.
Осадок отфильтровывали, промывали несколько раз водой и сушили с получением чистого продукта
Выход = 52,53%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1 0.90 (6, 3Н), 0.95-1.08 (т, 2Н), 1.30-1.45 (т, 3Н), 1.67-1.85 (т, 4Н), 2.50-2.60 (т, 1Н), 3.52 (8, 3Н), 7.44 (8, 1Н), 7.72 (66, 2Н), 7.95 (66, 2Н), 8.05 (8, 1Н).
МС (т//)/М+1 = 331.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,7%.
Пример 169. К1 = транс-4-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-бензамид.
4-[5-(транс-4-Гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид.
К суспензии 148 (0,477 ммоль, 150 мг) в этаноле (17 мл) добавляли 3н. раствор №ьСО3 (5,1 ммоль, 1,7 мл) и 30%-ный раствор Н2О2 в воде (1,4 мл) и эту смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь вливали в воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом магния, фильтровали и перегоняли с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (с градиентным элюированием смесью дихлорметан/метанол: от 100/0 до 98/2), получая чистый продукт.
Выход =31%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’ 1.20-1.42 (т, 4Н), 1.75-1.90 (т, 4Н), 2.50-2.63 (т, 1Н), 3.40-3.52 (т, 1Н), 3.50 (8, 3Н), 4.55 (8, 1Н), 7.44 (8, 1Н), 7.72 (66, 2Н), 7.98 (66, 2Н), 8.07 (8, 1Н).
МС (т//)/М+1 = 332/333.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 97,3%.
Пример 170. К1 = бицикло [2.2.1] гепт-2-ил, К2 = метил, К3 = 4-бензамид.
4-[5-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-илимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид.
Соединение 170 получали по методике, описанной в примере 169, с использованием соответствующих промежуточных соединений (149) и реагентов.
- 56 007179
Остаток очищали хроматографией на силикагеле (с градиентным элюированием смесью дихлорметан/метанол: от 100/0 до 90/10), получая чистый продукт.
Выход = 66%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.10-1.25 (т, 3Н), 1.28-1.40 (т, 1Н), 1.40-1.67 (т, 4Н), 2.10-2.18 (т, 1Н), 2.25-2.32 (т, 1Н), 2.70-2.80 (т, 1Н), 3.52 (8, 3Н), 7.50 (8, 1Н), 7.72 (йй, 2Н), 7.97 (йй, 2Н), 8.10 (8, 1Н).
МС (тА)/М+1 = 329.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,9%.
Пример 171. К1 = (1К*, 2К*)-2-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-бензамид.
4-[5-((1К*,2К*)-2-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид.
Соединение 171 получали по методике, описанной в примере 169, с использованием соответствующих промежуточных соединений (150) и реагентов.
Остаток очищали хроматографией на силикагеле (с градиентным элюированием смесью дихлорметан/метанол: от 100/0 до 90/10), получая чистый продукт.
Выход = 44%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.20-1.39 (т, 4Н), 1.60-1.75 (т, 3Н), 1.80-1.90 (т, 1Н), 2.35-2.45 (т, 1Н), 3.50 (8, 3Н), 4.55 (8, 1Н), 7.50 (8, 1Н), 7.72 (йй, 2Н), 7.96 (йй, 2Н), 8.05 (8, 1Н).
МС (тА)/М+1 = 333.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 97,4%.
Пример 172. К1 = (1К*, 28*)-2-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-бензамид.
4-[5-((1К*,28*)-2-Гидрокси-циклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] бензамид.
К суспензии 151 (0,16 ммоль, 50 мг) в ДМСО (100 мкл) добавляли К2СО3 (0,022 ммоль, 3 мг) и 30%ный раствор Н2О2 в воде (20 мкл) и эту смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К этой смеси добавляли воду, и раствор оставляли перемешиваться 15 мин. Осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении с получением целевого продукта.
Выход = 68%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.25-1.38 (т, 2Н), 1.40-1.80 (т, 6Н), 2.85-2.90 (т, 1Н), 3.57 (8, 3Н), 3.60-3.68 (т, 1Н), 4.10 (й, 1Н), 7.40 (8, 1Н), 7.70 (йй, 2Н), 7.95 (йй, 2Н), 8.05 (8, 1Н).
МС (тА)/М+1 = 333.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 98,8%.
Пример 173. К1 = (1К*, 3К*)-3-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-бензамид.
4-[5-((1К*,3К*)-3-Гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид.
Соединение 173 получали по методике, описанной в примере 169, с использованием соответствующих промежуточных соединений (152-а) и реагентов.
Смесь концентрировали при пониженном давлении и перемешивали в воде несколько часов, фильтровали и сушили под вакуумом, получая целевой продукт.
Выход = 70%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.30-1.70 (т, 8Н), 3.10 (8, 1Н), 3.52 (8, 3Н), 3.93 (8, 1Н), 4.42 (й, 1Н), 7.43 (8, 1Н), 7.70 (йй, 2Н), 7.96 (йй, 2Н), 8.05 (8, 1Н).
МС (тА)/М+1 =333.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 98,3%.
Пример 174: К1 = (1К*, 38*)-3-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-бензамид.
4-[5-((1К*,38*)-3-Гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид.
Соединение 174 получали по методике, описанной в примере 169, с использованием соответствующих промежуточных соединений (152-б) и реагентов.
Смесь концентрировали при пониженном давлении и перемешивали в воде несколько часов, фильтровали и сушили под вакуумом, получая целевой продукт.
Выход = 83%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.05-1.30 (т, 4Н), 1.65-1.78 (т, 2Н), 1.78-1.88 (т, 1Н), 1.95-2.05 (т, 1Н), 3.40-3.58 (т, 4Н), 4.60 (8, 1Н), 7.45 (8, 1Н), 7.70 (йй, 2Н), 7.95 (йй, 2Н), 8.05 (8, 1Н).
МС (тА)/М+1 = 333.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,4%.
Пример 174.1. К1 = 3-оксоциклогексил, К2 = метил, К3 = 4-бензамид.
4-[4-Метил-5-(3-оксоциклогексилимино)-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид.
К раствору 174 (0,15 ммоль, 50 мг) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли перрутенат тетрапропиламмония (0,5 мол.%, 3 мг), 4-метилморфолин-№оксид (0,22 ммоль, 28 мг) и молекулярные сита (500 мг/моль, 750 мг) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через слой силикагеля (элюируя смесью дихлорметан/метанол: от 100/0 до 95/5), фильтрат концентрировали при пониженном давлении и промывали диэтиловым эфиром, получая чистый продукт.
- 57 007179
Выход = 18%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.63-1.82 (т, 2Н), 1.89-2.10 (т, 2Н), 2.21-2.50 (т, 4Н), 3.15-3.30 (т, 1Н), 3.52 (8, 3Н), 7.45 (8, 1Н), 7.70 (бб, 2Н), 7.98 (бб, 2Н), 8.08 (8, 1Н).
МС (тА)/М+1 = 331.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 98,7%.
Пример 175. К1 = 3,3-дифторциклогексил, В2 = метил, К3 = 4-бензамид.
4-[5-(3,3-Дифторциклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид.
К раствору 152-б (0,318 ммоль, 100 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляли перрутенат тетрапропиламмония (0,5 мол.%, 6 мг), 4-метилморфолин-Ы-оксид (0,477 ммоль, 56 мг) и молекулярные сита (500 мг/моль, 160 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, фильтровали через силикагель (элюируя смесью циклогексан/этилацетат: от 100/0 до 60/40) и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-[4-метил-5-(3-оксоциклогексилимино)-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] бензонитрил.
Выход = 90%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.60-1.80 (т, 2Н), 1.87-2.10 (т, 2Н), 2.21-2.30 (т, 3Н), 2.55-2.60 (т, 1Н), 3.15 (8, 1Н), 3.52 (8, 3Н), 7.82 (бб, 2Н), 7.92 (бб, 2Н).
К раствору этого кетона (0,288 ммоль, 90 мг) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли раствор беохойиог® (трифторид [бис(2-метоксиэтил)амино]серы) (0,49 ммоль, 90 мкл) в дихлорметане (1 мл) и этанол (0,346 ммоль, 5 мкл) и эту смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь вливали в насыщенный раствор №1НСО3 (рН=7) и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (с градиентным элюированием смесью циклогексан/этилацетат: от 100/0 до 80/20), получая чистое дифторсоединение: 4-[5-(3,3 -дифторциклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил.
Выход = 12%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.40-1.55 (т, 2Н), 1.78-1.90 (т, 4Н), 1.95-2.09 (т, 1Н), 2.15-2.28 (т, 1Н), 2.80-2.90 (т, 1Н), 3.55 (8, 3Н), 7.82 (бб, 2Н), 7.92 (бб, 2Н).
К раствору этого ди-фторпроизводного (0,036 ммоль, 12 мг) в этаноле (1,6 мл) добавляли 3н. раствор Ыа2СО3 (0,6 ммоль, 200 мкл) и 30%-ный раствор Н2О2 в воде (150 мкл) и смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Затем добавляли 30%-ный раствор Н2О2 в воде (130 мкл) и раствор оставляли перемешиваться 12 ч при 40°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перемешивали в воде несколько часов, фильтровали, промывали эфиром и сушили под вакуумом с получением целевого соединения.
Выход = 40%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.33-1.53 (т, 2Н), 1.70-1.90 (т, 4Н), 1.90-2.05 (т, 1Н), 2.15-2.28 (т, 1Н), 2.80-2.90 (т, 1Н), 3.55 (8, 3Н), 7.48 (8, 1Н), 7.72 (бб, 2Н), 7.96 (бб, 2Н), 8.08 (8, 1Н)
МС (тА)/М+1 = 353.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 98,7%.
Пример 176. К1 = (1К*,3К*)-3-фторциклогексил, КЗ = метил, К3 = 4-бензамид.
4-[5-((1К*,3К*)-3-Фторциклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид.
К раствору 152-б (1,59 ммоль, 500 мг) в дихлорметане (4 мл) добавляли по каплям при -15°С в атмосфере азота трифторид 4-морфолинсеры (3,18 ммоль, 390 мкл). Смесь нагревали при комнатной температуре в течение 30 мин и вливали в насыщенный раствор ЫаНСО3 (рН=7). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (с градиентным элюированием смесью циклогексан/этилацетат: от 100/0 до 70/30), получая 4-[5-(циклогекс-3-енилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил и монофторпромежуточное соединение (4-[5-((транс)-3-фторциклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил):
Выход = 14%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.40-1.50 (т, 1Н), 1 58-1.85 (т, 6Н), 1.92-2.05 (т, 1Н), 2.95-3.05 (т, 1Н), 3.55 (8, 3Н), 4.95 (б, 1Н), 7.83 (бб, 2Н), 7.95 (бб, 2Н)
К раствору этого фторсодержащего промежуточного соединения (0,2 ммоль, 65 мг) в этаноле (8,7 мл) добавляли 3н. раствор Ыа2СО3 (2,61 ммоль, 870 мкл) и 30%-ным раствор Н2О2 в воде (705 мкл) и смесь перемешивали в течение ночи при 40°С. Добавляли 30%-ный раствор Н2О2 в воде (705 мкл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 10 ч при 40°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перемешивали в воде несколько часов, фильтровали, промывали эфиром и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта 176.
Выход = 58%.
- 58 007179 ’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.35-1.52 (т, 1Н), 1.52-1.90 (т, 6Н), 1.90-2.08 (т, 1Н), 2.93-3.08 (т, 1Н), 3.55 (8, 3Н), 5.00 (ά, 1Н), 7.50 (8, 1Н), 7.78 (άά, 2Н), 7.99 (άά, 2Н), 8.10 (8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 335.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 96,6%.
Пример Σ77. К1 = 3-циклогексен, К2 = метил, К3 = 4-бензамид. 4-[5-(Циклогекс-3-енилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамид.
К раствору 4-[5-(циклогекс-3 -енилимино)-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрила из протокола Σ76 (0,94 ммоль, 280 мг) в этаноле (41 мл) добавляли 3н. раствор Ыа2СО3 (12,3 ммоль, 4,1 мл) и 30%-ный раствор Н202 в воде (3,33 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перемешивали в воде несколько часов, фильтровали и сушили под вакуумом, получая чистый продукт.
Выход = 64%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’ 1.48-1.65 (т, 1Н), 1.72-2.35 (т, 5Н), 2.82-2.92 (т, 1Н), 3.55 (8, 3Н), 5.65 (ΐ, 2Н), 7.50 (8, 1Н), 7.71 (άά, 2Н), 7.95 (άά, 2Н), 8.09 (8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 315.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 96,1%.
Пример Σ78. К1 = (1К*,3К*)-3-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил. (1К*,3К*)-3-{3-Метил-5-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино}циклогексанол.
К раствору 152-а (1,27 ммоль, 400 мг) в толуоле (3 мл) добавляли азид натрия (1,65 ммоль, 108 мг) и гидрохлорид триэтиламина (1,65 ммоль, 228 мг) и эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли 0,1н. раствором НС1, а затем подщелачивали насыщенным раствором ЫаНСО3 до рН 6-7. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, и органический слой промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с использованием градиентного элюирования дихлорметаном, содержащим от 0 до 20% метанола, получая указанное в заголовке соединение.
Выход: 50%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.30-1.70 (т, 8Н), 3.00-3.15 (т, 1Н), 3.50 (8, 3Н), 3.85-3.98 (т, 1Н), 4.40 (8, 1Н), 7.75 (άά, 2Н), 8.10 (ά, 2Н).
МС (т^)/М+1 = 358.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,9%.
Пример Σ79. К1 = 3-(6-гидрокси)бензойная кислота, К2 = метил, К3 = 4-хлорфенил.
3-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-гидроксибензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали по методике, описанной в примере Σ3, с использованием этанола в качестве растворителя и соответствующих промежуточных соединений и реагентов. Остаток два раза хроматографировали на силикагеле, элюируя дихлорметаном, содержащим от 0 до 7% метанола. Выделенный продукт промывали водой, получая целевой продукт.
Выход = 9,7%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 3.62 (8, 3Н), 6.80 (ΐ, 1Н), 7.12 (ά, 1Н), 7.40-7.46 (т, 3Н), 7.59 (ά, 2Н).
МС (т^)/М+1 =362/364.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 98,36%.
Пример Σ80. К1 = 3-бензойная кислота, К2 = метил, К3 = 4-цианофенил.
3-[5-(4-цианофенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота.
Суспензию перхлората 1,3,4-тиадиазолия (3в) (4,873 ммоль, 1,70 г), 3-аминобензойной кислоты (4,87 ммоль, 0,668 г) и триэтиламина (4,873 ммоль, 0,679 мл) в этаноле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Твердое вещество, образовавшееся после охлаждения, отфильтровывали и промывали холодными ЕЮН и эфиром. Твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением 1,25 г ожидаемого соединения.
Выход = 76,2%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 3.87 (8, 3Н), 7.39-7.42 (т, 1Н), 7.60-7.65 (т, 1Н), 7.70 (8, 1Н), 7.78-7.82 (т, 1Н), 7.96-8.00 (ά, 2Н), 8.00-8.04 (ά, 2Н).
МС (т/ζ) / М+1 = 337/338.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 93,22%.
Пример Σ80.1. К1 = 3-бензойная кислота, К2 = метил, К3 = 4-бензамид.
3-[5-(4-Карбамоилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота.
Концентрированную серную кислоту (19,8 ммоль, 1,06 мл) и воду (0,13 мл) в указанном порядке добавляли при 0°С к Σ80 (0,595 ммоль, 0,200 г), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч 30 мин. Затем к смеси добавляли лед, и образовавшийся осадок отфильтровывали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью уксусная кислота/дихлорметан/метанол (1,5/85/13,5). Выделен
- 59 007179 ный продукт перетирали в метаноле, и твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта.
Выход =34%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 3.76 (8, 3Н), 7.30 (б, 1Н), 7.46-7.55 (т, 2Н), 7.62 (8, 1Н), 7.67 (б, 1Н), 7.80 (б, 2Н), 7.99 (б, 2Н), 8.09 (8, 1Н), 12.90-13.02 (б, 1Н).
МС (т/ζ) / М+1 = 355/356.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 96,37%.
Пример 181. К1 = 4-фтор-3-бензойная кислота, К2 = метил, К3 = 4-(метилсульфонил)фенил.
2- Фтор-5-[5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота.
181 получали по методике, описанной в примере 14 (протокол А), с испльзованием соответствующих реагентов и 1,0 экв. триэтиламина. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, а затем смесью дихлорметан/МеОН/АсОН (98/1,8/0,2).
Выход = 13%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 3.19 (8, 3Н), 3.57 (8, 3Н), 7.11-7.19 (т, 2Н), 7.31-7.34 (т,1Н), 3.50 7.79 (б, 2Н), 7.85 (б, 2Н), 13.08-13.14 (Ь, 1Н).
МС (т/ζ) / М+1 = 408/409.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 98,3%.
Пример 182. К1 = 3-циклогексанкарбоновая кислота, К2 = метил, К3 = 4-(метилсульфонил)фенил.
3- [5-(4-Метансульфонилфенил)-3 -метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклогексанкарбоновая кислота.
182 получали по методике, описанной в примере 14, с использованием соответствующих реагентов и 1,0 экв. триэтиламина. Смесь фильтровали, и фильтрат упаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя СНСЕ/МеОН (93/7), получая 15 мг целевого продукта.
Выход = 1,52%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.02-1.24 (т, 4Н), 1.58-1.70 (т, 3Н), 1.80-1.86 (т, 1Н), 2.12-2.19 (т, 1Н), 2.44-2.52 (т, 1Н), 3.06 (8, 3Н), 3.36 (8, 3Н), 7.70 (б, 2Н), 7.82 (б, 2Н), 11.82-11.90 (Ь, 1Н).
МС (тА)/М+1 = 395/396.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 98,76%.
Пример 183. К1 = пиперидин-1-ил, К2 = метил, К3 = 4-(метилсульфонил)фенил. [5-(4-Метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]пиперидин-1-ил-амин.
К суспензии перхлората 1,3,4-тиадиазолия (3б) (1,26 ммоль, 0,5 г) в этаноле (6 мл) добавляли 1аминопиперидин (2,5 ммоль, 0,3 мл), затем триэтиламин (2,5 ммоль, 0,4 мл) и смесь выдерживали при 70°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в дихлорметан, два раза промывали водой, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (99:1 ДХМ/МеОН) с получением 0,2 г указанного в заголовке соединения.
Выход = 45%.
’Н-ЯМР (400МГц, С1)С1;) δ млн-’: 1.46 (8, 2Н), 1.68-1.71 (т, 4Н), 2.77 (8, 4Н), 3.07 (8, 3Н), 3.65 (8, 3Н), 7.81-7.83 (бб, 2Н), 7.95-7.97 (бб, 2Н).
МС (тА)/М+1 = 353,46.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 97,4%.
Пример 184. К1 = тетрагидропиран-4-ил, К2 = метил, К3 = 4-(метилсульфонил)фенил. [5-(4-Метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден](тетрагидропиран-4-ил)амин.
К суспензии перхлората 1,3,4-тиадиазолия (3б) (0,7 ммоль, 0,3 г) в этаноле (4 мл) добавляли 4аминотетрагидропиран (1,4 ммоль, 0,3 г) и триэтиламин (3 ммоль, 0,4 мл). Смесь выдерживали в течение 3 ч при 70°С, концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в дихлорметан, один раз промывали водой, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (99:1 ДХМ/МеОН) и промывали этилацетатом и гептаном с получением 23 мг ожидаемого соединения.
Выход = 30%.
’Н-ЯМР (400МГц, С1)С1;) δ млн-’: 1.68-1.85 (т, 4Н), 2.88-2.95 (т, 1Н), 3.07 (8, 3Н), 3.47-3.57 (т, 2Н), 3.65 (8, 3Н), 4.01-4.06 (т, 2Н), 7.81 (б, 2Н), 7.97(4, 2Н).
МС (тА)/М+1 = 354,03.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 100%.
Пример 185. К1 = 3-бензойная кислота, К2 = метил, К3 = 4-ацетиламинофенил.
3-[5-(4-Ацетиламинофенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота.
Суспензию трифлата 1,3,4-тиадиазолия (3г) (0,7 ммоль, 0,3 г), триэтиламина (2,1 ммоль, 0,3 мл) и 3ацетамидобензойной кислоты (0,6 ммоль, 0,077 г) в этаноле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи.
- 60 007179
Смесь концентрировали при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (95:5 ДХМ /МеОН) и промывали МеОН с получением 0,01 г белого твердого вещества.
Выход = 5%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 2.06 (8, 3Н), 2.71 (8, 3Н), 7.26 (б, 1Н), 7.47 (ΐ, 1Н), 7.60-7.70 (т, 6Н), 10.18 (8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 368,95.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 98%.
Пример 186. К1 = транс-4-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-ацетиламинофенил.
Ы-{4-[5-(транс-4-Гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенил} ацетамид.
Смесь транс-4-аминоциклогексанола (0,28 ммоль, 0,04 г), триэтиламина (0,39 ммоль, 0,06 мл) и трифлата 3-метил-2-метилтио[1,3,4]тиадиазолия (3 г) (0,14 ммоль, 0,05 г) нагревали с обратным холодильником в этаноле (1 мл) в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в дихлорметан, один раз промывали водой, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (95:5 ДХМ /МеОН) с получением 0,014 г белого твердого вещества.
Выход = 30%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.23-1.38 (т, 4Н), 1.76-1.86 (т, 4Н), 2.06 (8, 3Н), 2.45-2.60 (т, 1Н), 4.52 (б, 1Н), 3.38-3.44 (т, 1Н), 3.47 (т, 3Н), 7.58 (б, 2Н), 7.68 (б,2Н), 10.15 (8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 346,87.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 98,5%.
Пример 187. К1 = (1К*,38*)-3-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-ацетиламинофенил. №{4-[5-((1К*,38*)-3-Гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] фенил}ацетамид.
187 получали по методике, описанной в примере 186 (протокол А).
187 очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси АсОЕйциклогексан (80:20) и промывали МеОН с получением 0,15 г ожидаемого соединения.
Выход = 20%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.10-1.30 (т, 4Н), 1.55-2.00 (т, 4Н), 2.10 (8, 3Н), 2.60 (т, 1Н), 3.50 (т, 1Н), 3.50 (8, 3Н), 4.6 (б, 1Н), 7.60 (бб, 2Н), 7.60 (бб, 2Н), 10.15(8, 1Н).
М+1 = 347,1.
Пример 188. К1 = (1К*,3К*)-3-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-ацетиламинофенил.
Ы-{4-[5-((1К*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] фенил}ацетамид.
К суспензии 187 (0,4 ммоль, 0,15 г) в ДХМ (2 мл), содержащей 4А молекулярные сита (0,216 г), в атмосфере азота добавляли оксид Ν-метил морфолина (0,65 ммоль, 0,76 г) и перрутенат тетрапропиламмония (10 мол.% экв., 15 мг). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали, промывали метанолом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с ДХМ:МеОН (95:5) с получением 0,1 г промежуточного кетона: №{4-[4-метил-5-(3-оксоциклогексилимино)-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил] фенил}ацетамида.
Выход = 71%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.25 (т, 1Н), 1.60-1.75 (т, 2Н), 1.85-2 (т, 2Н), 2.05 (8, 3Н), 2.3 (т, 3Н), 3.15 (т, 1Н), 3.5 (8, 3Н), 7.55 (бб, 2Н), 7.70 (бб, 2Н), 10.15 (8, 1Н).
К раствору этого промежуточного кетона (0,15 ммоль, 0,05 г) в ТГФ (2 мл) при -70°С в атмосфере азота добавляли 1М раствор Ь-селектрида (три-втор-бутилборогидрид лития) в ТГФ (0,2 ммоль, 0,2 мл). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч, разбавляли дихлорметаном, промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси АсОЕйциклогексан (80:20), получая 30 мг ожидаемого продукта.
Выход = 60%.
’Н-ЯМР (400МГц, СЭС13) δ млн-’: 1.25-1.30 (т, 3Н), 1.72-1.78 (т, 5Н), 2.20 (8,3Н), 3.11-3.14 (т, 1Н), 3.58 (8, 3Н), 4.13 (т, 1Н), 7.20 (8, 1Н), 7.52-7.60 (т, 4Н).
МС (т^)/М+1 = 347,21.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 98%.
Пример 189. К1 = (1К*,3К*)-3-гидроксициклогексил, К2 = метил, К3 = 4-ацетиламинопиридин-3-ил. №{5-[5-((1К*,3К*)-3-Гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид.
Соединение 189 получали по методике, описанной в примере 14 (протокол А).
К суспензии перхлората 1,3,4-тиадиазолия (3д) (0,5 ммоль, 2 г) в этаноле (20 мл) добавляли триэтиламин (1,5 ммоль, 2 мл), а затем 3-аминоциклогексанол (0,8 ммоль, 0,9 мл), и смесь выдерживали при 70°С в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в дихлорметан,
- 61 007179 два раза промывали водой, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (20:80 циклогексан /ЕЮАс) с получением 0,03 г белого твердого вещества.
Выход = 17%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.37-1.65 (т, 8Н), 2.11 (8, 3Н), 3.03-308 (т, 1Н), 3.50 (8, 3Н), 3.913.92 (т, 1Н), 4.41 (б, 1Н), 8.01-8.03 (бб, 1Н), 8.17 (б, 1Н), 8.55 (б, 1Н), 10.75(8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 348,3.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,2%.
Пример 190. К1 = 3-цианофенил, К2 = метил, К3 = 4-хлорфенил.
3-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензонитрил.
К суспензии 16.11 (4,14 ммоль, 1,43 г) в пиридине (20 мл) добавляли хлорангидрид бензойной кислоты (8,28 ммоль, 964 мкл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 дней.
Растворитель концентрировали при пониженном давлении, реакционную смесь переносили в водный раствор NаНСОз, и неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном. Соединение очищали хроматографией на силикагеле (с градиентным элюированием смесью циклогексан/этилацетат: от 80/20 до 70/30) с получением 1,25 г ожидаемого соединения (92%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ млн-’: 3.8 (8, 3Н), 7.40 (б, 1Н), 7.48 (8, 1Н), 7.52-7.60 (т, 4Н), 7.73 (б, 2Н).
МС (т^)/М+1 = 327/329.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 245 нм) = 99,4%.
Пример 190.1. К1 = 3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил, К2 = метил, К3 = 4-хлорфенил.
[5-(4-Хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амин.
Смесь 190 (1,22 ммоль, 0,4 г), азида натрия (1,59 ммоль, 0,1 г) и гидрохлорида триэтиламина (1,59 ммоль, 0,22 г) в толуоле (7 мл) нагревали при перемешивании при 90°С в атмосфере азота. После охлаждения реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. К водному слою добавляли 0,1н. водный раствор НС1 до достижения кислотного значения рН среды (ВНИМАНИЕ! Это должно проводиться в хорошо вентилируемом вытяжном шкафу). Осадок отфильтровывали, промывали эфиром, и полученное соединение кристаллизовали в дихлорметане, содержащем несколько капель метанола, с получением 0,1 г целевого соединения.
Выход: 24%.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ млн-’: 3.8 (8, 3Н), 7.28 (б, 1Н), 7.55 (б, 2Н), 7.60 (ί, 1Н), 7.70-7.77 (т,4Н).
МС (т^)/М+1 = 370/372.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 245 нм) = 99,7%.
Пример 190.2. К1 = 3-(№гидроксикарбамимидоил)фенил, К2 = метил, К3 = 4-хлорфенил. 3-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-№гидроксибензамидин.
К смеси 190 (1,53 ммоль, 0,5 г) и гидрохлорида гидроксиламина (2,29 ммоль, 0,156 г) в этаноле (13 мл) добавляли гидроксид натрия (2,29 ммоль, 0,09 г), растворенный в минимальном количестве воды. Реакционную смесь при перемешивании нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения осадок отфильтровывали, промывали этанолом и сушили под вакуумом при 45°С с получением 0,54 г целевого соединения.
Выход: 98%.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ млн-’: 3.8 (8, 3Н), 5.76 (Ь8, 2Н), 7.05 (бб, 1Н), 7.34-7.4 (т, 3Н), 7.54 (б, 2Н), 7.70 (б, 2Н), 9.6 (8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 360/362.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 245 нм) = 97,3%.
Пример 190.3. К1 = 3-(5-гидрокси[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил, К2 = метил, К3 = 4-хлорфенил.
3-{3-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]фенил}-[1,2,4]оксадиазол-5-ол.
Смесь 190.2 (2,78 ммоль, 0,1 г) и 1,1'-карбонилдиимидазола (5,56 ммоль, 0,9 г) в безводном ТГФ (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали и вливали в воду. Добавляли дихлорметан, и осадок отфильтровывали и промывали метанолом. Полученную смесь очищали хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол: 98/2 + 1% уксусной кислоты) с получением 0,03 г целевого продукта.
Выход: 28%.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ млн-’: 3.8 (8, 3Н), 7.20 (άί, 1Н), 7.50-7.55 (т, 5Н), 7.70 (б, 2Н).
МС (т/ζ) / М+1 = 386/388.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 245 нм) = 98,2%.
Пример I. Протокол В.
Пример 191. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3-метил-4-бромфенил.
[5-(4-Бром-3-метилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламин.
191 получали по методике, описанной в примере 118 (протокол В), с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
- 62 007179
Выход = 50,4%.
1Н-ЯМР (400МГц, СОС1;) δ млн-1: 1.21-1.51 (т, 5Н), 1.64-1.70 (т, 1Н), 1.78-1.89 (т, 4Н), 2.38 (8, 3Н), 2.56-2.64 (т, 1Н), 3.55 (8, 3Н), 7.28 (ά, 1Н), 7.47 (8, 1Н), 7.54 (ά, 1Н).
МС (т/2)/М+1 = 366/368.
Пример ЮН. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3-метил-4-цианофенил.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метилбензонитрил.
К раствору ^1 (7,370 ммоль, 2,7 г) в №метил-2-пирролидоне (17 мл) добавляли цианид меди (13,267 ммоль, 1,19 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали 2н. водным раствором аммиака и перемешивали 10 ч при комнатной температуре. Затем суспензию фильтровали через целит, и водный слой экстрагировали этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (Мд§О4), фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 1% метанола.
Выход =54,8.
1Н-ЯМР (400МГц, СОС1;) δ млн-1: 1.22-1.59 (т, 5Н), 1.64-1.67 (т, 1Н), 1.77-1.87 (т, 4Н), 2.57-2.67 (т, 4Н), 3.60 (8, 3Н), 7.52 (ά, 1Н), 7.56 (8, 1Н), 7.63 (ά, 1Н).
Пример Ю1.2. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3-метил-4-бензамид.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метилбензамид.
К раствору Ю1.1 (0,320 ммоль, 0,1 г) в этаноле (17 мл) добавляли 3н. водный раствор карбоната натрия (3,424 ммоль, 1,14 мл), затем раствор пероксида водорода (5,60 мл). Суспензию перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре, затем нагревали при 40°С в течение 8 ч. Смесь вливали в раствор КагЗгОз и упаривали до сухого состояния, затем неочищенное вещество разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Выход: 70%.
1Н-ЯМР (400МГц, СОС1;) δ млн-1: 1.22-1.51 (т, 5Н), 1.60-1.68 (т, 1Н), 1.81-1.91 (т, 4Н), 2.52 (8, 3Н), 2.59-2.69 (т, 1Н), 3.60 (т, 3Н), 5.64-5.83 (Ь, 2Н), 7.49 (8, 2Н),7.48(8, 1Н).
МС (т/2)/М+1 = 331/332.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 97,28%.
Пример Ю2. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-бром-3-метоксифенил.
[5-(4-Бром-3-метоксифенил)-3-метил-2,3-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]циклогексиламин.
К смеси 3-гидроксибензойной кислоты (14,480 ммоль, 2 г) в уксусной кислоте (14,5 мл) и серной кислоте (1,5 мл) при 50°С добавляли раствор брома (15,204 ммоль, 0,780 мл) в уксусной кислоте (7,2 мл) и перемешивали 30 мин при 100°С. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-бром-2гидрокси-бензойной кислоты (выход =100%).
К раствору 4-бром-3-гидроксибензойной кислоты (14,480 ммоль, 2,600 г) в ацетоне (180 мл) добавляли карбонат калия (62,988 ммоль, 8,710 г) и диметилсульфат (31,422 ммоль, 2,970 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и упаривали до сухого состояния. Затем остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Собранный органический слой промывали водой и рассолом, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Метиловый эфир 4-бром-3-метокси-бензойной кислоты выделяли хроматографией на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим от 0 до 20% этилацетата (выход = 47%).
К раствору метилового эфира 4-бром-3-метоксибензойной кислоты (6,875 ммоль, 1,676 мл) в смеси ТГФ/ МеОН (1/1, 15 мл) добавляли гидроксид лития (7,553 ммоль, 0,180 г) и реакционную смесь, перед отгонкой летучих веществ, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Остаток разбавляли водой, подкисляли 1н. раствором НС1 и перемешивали в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и петролейным эфиром, получая 4-бром-3-метоксибензойную кислоту (выход = 56%).
Указанное в заголовке соединение получали по методике, описанной в примере П7 (протокол В), начиная с 4-бром-3-метоксибензойной кислоты. В этом конкретном случае метилтрифторметансульфонат (1,2 экв.) добавляли один раз, и щелочной водный слой экстрагировали ДХМ. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим от 0 до 10% этилацетата. Полученное масло перетирали в диэтиловом эфире, и образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием.
Выход = 26% (суммарный, 2 стадии).
1Н-ЯМР (400МГц, СОС1;) δ млн-1: 1.20-1.46 (т, 5Н), 1.60-1.68 (т, 1Н), 1.77-1.88 (т, 4Н), 2.58-2.68 (т, 1Н), 3.59 (8, 3Н), 3.96 (8, 3Н), 7.02 (ά, 1Н), 7.22 (8, 1Н), 7.53 (ά, 1Н).
Пример ^2.1. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3-метокси-4-бензамид.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксибензамид.
- 63 007179
192 подвергали взаимодействию с цианидом меди по методике, описанной в примере 191-1, и образовашееся промежуточное соединение превращали в 192.1 по следующей схеме:
К гетерогенному раствору этого вещества (0,9134 ммоль, 0,300 г) в этаноле (50 мл) добавляли 3н. раствор карбоната натрия (9,773 ммоль, 3,258 мл) и пероксид водорода (13,3 мл) и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 1,5 дней. Смесь вливали в насыщенный раствор Να282Ο5, и раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном, и органический слой промывали водой и рассолом, сушили над МдЗО4, фильтровали, а затем упаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, содержащим от 0 до 4% метанола.
Выход: 25%.
’Н-ЯМР (400МГц, СИС13) δ млн-’: 1.20-1.50 (т, 5Н), 1.76-1.88 (т, 4Н), 2.59-2.69 (т, 1Н), 3.60 (8, 3Н), 4.02 (8, 3Н), 5.80-5.90 (Ь, 1Н), 7.25 (ά, 1Н), 7.34 (8, 1Н), 7.62-7.67 (Ь, 1Н), 8.23 (ά, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 347/348.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 97,61%.
Пример 192.2. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3-гидрокси-4-бензамид.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид.
К смеси 192.1 и йодида н-тетрабутиламмония (0,433 ммоль, 0,160 г) в безводном дихлорметане (2 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли 1н. раствор ВС13 в дихлорметане (0,433 ммоль, 0433 мл), и эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°С в течение 10 мин, а затем 2 ч при 0°С и 1 ч 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 1н. раствор ВС13 в дихлорметане (0,433 ммоль, 0433 мл). После дополнительного перемешивания в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре реакцию гасили водой, и смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали рассолом, сушили над МдЗО4, фильтровали и упаривали до сухого состояния. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя дихлорметаном, содержащим от 0 до 4% метанола, с получением целевого продукта.
Выход = 26%.
’Н-ЯМР (400МГц, СОСР) δ млн-’: 1.21-1.50 (т, 5Н), 1.63-1.70 (т, 1Н), 1.80-1.90 (т, 4Н), 2.58-2.68 (т, 1Н), 3.60 (8, 3Н), 5.70-6.20 (Ь, 2Н), 7.18 (8, 1Н), 7.24 (ά, 1Н),7.38 (ά, 1Н), 12.25 (8, 1Н).
МС (т/ζ) / М+1 = 333/334.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 96,54%.
Пример 193. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3-нитро-4-метоксикарбонилфенил.
Метиловый эфир 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-нитробензойной кислоты.
193 получали по методике, описанной в примере 121 (протокол В), с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов. В этом конкретном случае триэтиламин не использовали, а ожидаемый продукт отделяли фильтрованием после обработки насыщенным раствором NаНСО3.
Выход = 77%.
’Н-ЯМР (400МГц, СОСР) δ млн-’: 1.20-1.48 (т, 5Н), 1.64-1.70 (т, 1Н), 1.80-1.90 (т, 4Н), 5.58-5.66 (т, 1Н), 3.63 (8, 3Н), 3.82 (8, 3Н), 7.80-7.84 (т, 2Н), 8.11 (8, 1Н).
Пример 193.1. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3-амино-4-метоксикарбонилфенил.
Метиловый эфир 2-амино-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил) бензойной кислоты.
К раствору 193 (1,328 ммоль, 0,500 г) в этаноле (20 мл) добавляли дигидрат хлорида олова (6,641 ммоль, 1,495 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, затем оставляли на ночь при комнатной температуре. Смесь упаривали до сухого состояния, и неочищенное вещество подщелачивали насыщенным раствором карбоната натрия, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали рассолом, сушили над МдЗО4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя дихлорметаном, содержащим от 0 до 2% метанола, с получением целевого соединения.
Выход: 65%.
’Н-ЯМР (400МГц, СОСР) δ млн-’: 1.21-1.49 (т, 5Н), 1.60-1.69 (т, 1Н), 1.80-1.90 (т, 4Н), 2.58-2.67 (т, 1Н), 3.60 (8, 3Н), 3.89 (8, 3Н), 5.77-5.83 (Ь, 2Н), 7.88-7.92 (т, 2Н), 7.89 (ά, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 347/349.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 98,31%.
Пример 193.2. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3-ацетиламино-4-метоксикарбонилфенил.
Метиловый эфир 2-ацетиламино-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2ил)бензойной кислоты.
К суспензии 193.1 (0,144 ммоль, 0,05 г) в безводном толуоле (2 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,150 ммоль, 0,015 мл) и уксусный ангидрид (0,160 ммоль, 0,015 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 дней и добавляли еще 5,4 экв. уксусного ангидрида и триэтиламина. После 2 дней перемешивания при комнатной температуре смесь упаривали до сухого
- 64 007179 состояния и остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя дихлорметаном, содержащим от 0 до 1% метанола.
Выход = 89%.
1Н-ЯМР (400МГц, СЭС13) δ млн-1: 1.21-1.49 (т, 5Н), 1.60-1.67 (т, 1Н), 1.76-1.88 (т, 4Н), 2.28 (8, 3Н), 2.60-2.70 (т, 1Н), 3.60 (8, 3Н), 3.93 (8, 3Н), 7.45 (б, 1Н), 8.03 (б, 1Н), 8.98 (8, 1Н), 11.10 (8, 1Н).
МС (т/ζ) / М+1 = 389/390.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 96,93%.
Пример 193.3. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3-амино-4-бензамид.
2-Амино-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамид.
193 превращали в амидопроизводное с суммарным выходом 84%, следуя методике, описанной в примере 137.3. Восстановление нитрогруппы с получением 193.3 выполняли как описано в примере 193.1. В этом конкретном случае реакционную смесь подщелачивали насыщенным раствором карбоната натрия, затем перегоняли. Неочищенное вещество разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Затем водную фазу, насыщенную рассолом, экстрагировали этилацетатом и органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали до сухого состояния с получением остатка, который очищали двумя последовательными хроматографиями на силикагеле, сначала элюируя смесью дихлорметана и метанола (93/7), а вторую очистку выполняя с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 0 до 40% этилацетата.
Выход = 10%.
1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.27-1.40 (т, 5Н), 1.56-1.62 (т, 1Н), 1.70-1.80 (т, 4Н), 2.58-2.65 (т, 1Н), 3.50 (8, 3Н), 6.73-6.78 (т, 3Н), 7.00 (8, 1Н), 7.10-7.20 (Ь, 1Н), 7.61 (б, 1Н), 7.75-7.85 (Ь, 1Н).
МС (ω/ζ)/Μ+1 = 332/333.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 95,83%.
Пример 193.4. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-ил.
7-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-3Н-хиназолин-4-он.
Смесь 193.1 (1,443 ммоль, 0,500 г) и формамида (4 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой, и осадок собирали фильтрованием. Осадок промывали водой и петролейным эфиром и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, содержащим от 0 до 3% метанола, а затем изократическим элюированием смесью дихлорметан/метанол (93/7).
Выход = 20%.
1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-1: 1.20-1.40 (т, 5Н), 1.55-1.64 (т, 1Н), 1.70-1.83 (т, 4Н), 2.63-2.71 (т, 1Н), 3.56 (8, 3Н), 7.73 (8, 1Н), 7.00 (8, 1Н), 7.80 (б, 1Н), 8.12-8.19 (т, 3Н), 12.30-12.40 (Ь, 1Н).
МС (ω/ζ)/Μ+1 = 342/343.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 95,19%.
Пример 193.5. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-аминохиназолин-7-ил.
7-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)хиназолин-4-иламин.
Смесь 193.4 (0,264 ммоль, 0,090 г), тионилхлорида (2 мл) и каталитического количества диметилформамида нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем отгоняли растворители при пониженном давлении. К остатку добавляли 0,5н. раствор ЫН3 в диоксане (4 мл) и смесь нагревали в запаянной трубке при 80°С в течение 4 дней. Затем смесь упаривали до сухого состояния и неочищенное вещество разбавляли раствором уксусной кислоты (0,1 мл АсОН в 10 мл Н2О) и экстрагировали дихлорметаном для удаления примесей. После этого водную фазу подщелачивали 0,1н. раствором ЫаОН, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта.
Выход = 7,5%.
1Н-ЯМР (400МГц, СЭС13) δ млн-1: 1.29-1.50 (т, 5Н), 1.60-1.69 (т, 1Н), 1.79-1.90 (т, 4Н), 2.65-2.72 (т, 1Н), 3.65 (8, 3Н), 5.60-5.70 (Ь, 2Н), 7.75 (б, 1Н), 7.90 (8, 1Н),7.98 (б, 1Н), 8.67 (8, 1Н).
МС (т/ζ) / М+1 = 341/343.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,99%.
Пример 193.6. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил.
7-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-1Н-хиназолин-2,4-дион.
К раствору 193.3 в ТГФ (4 мл) добавляли карбонилдиимидазол (0,464 ммоль, 0,080 г) и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли карбонилдиимидазол (0,464 ммоль, 0,080 г), и смесь оставляли нагреваться с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем отгоняли растворитель, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 15 до 30%. Хроматографированный продукт солюбилизировали в этилацетате, и органический слой промывали водой. Собранный органический слой промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали до сухого состояния с получением указанного в заголовке продукта.
Выход =13,3%.
- 65 007179 ’Н-ЯМР (400МГц. ДМСО) δ млн-’: 1.28-1.39 (т. ,Н). 1.,6-1.64 (т. 1Н). 1.72-1.82 (т. 4Н). 2.62-2.67 (т. 1Н). 3.,4 (8. 3Н). 7.41-7.43 (т. 2Н). 7.94 (Ц. 1Н). 11.17 (8. 1Н). 11.36 (8. 1Н).
МС (т^)/М+1 = 3,8/3,9.
ВЭЖХ (УФ чистота. λ = 214 нм): 96.70%.
Пример ^4: Н1 = циклогексил. Н2 = метил. Н3 = 3-метокси-4-сульфамоилфенил.
4- (,-Циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксибензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали по методике. описанной в примере П9 (протокол В). с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов. Остаток очищали хроматографией на силикагеле. элюируя дихлорметаном. содержащим от 0 до 2% метанола.
Выход = ,9%.
’Н-ЯМР (400МГц. СЭСЕ) δ млн-’: 1.21-1.49 (т. ,Н). 1.63-1.69 (т. 1Н). 1.77-1.87 (т. 4Н). 2.,9-2.67 (т. 1Н). 3.60 (8. 3Н). 4.06 (8. 3Н). ,.02 (8. 2Н). 7.20 (Ц. 1Н). 7.40 (8. 1Н). 7.90 (Ц. 1Н).
МС (т^)/М+1 = 384/386.
ВЭЖХ (УФ чистота. λ = 214 нм): 99.99%.
Пример Σ9,. Н1 = циклогексил. Н2 = метил. Н3 = 4-метокси-3-сульфамоилфенил.
5- (5-Циклогексилимино-4-метил-4.5-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксибензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали как описано в примере П8 (протокол В) с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
В этом конкретном случае остаток. полученный после экстракции и перегонки. перетирали в метаноле. и осадок отфильтровывали и очищали хроматографией на силикагеле. элюируя смесью циклогексана и этилацетата (1/1).
Выход = 9%.
’Н-ЯМР (400МГц. СОС1;) δ млн-’: 1.30-1.,0 (т. ,Н). 1.62-1.70 (т. 1Н). 1.80-1.90 (т. 4Н). 2.,8-2.6, (т. 1Н). 3.,8 (8. 3Н). 4.02 (8. 3Н). ,.10 (8. 2Н). 7.09 (Ц. 1Н). 7.80 (Ц. 1Н). 8.12 (8. 1Н).
МС (т/ζ) / М+1 = 383/384.
ВЭЖХ (УФ чистота. λ = 214 нм): 99.38%.
Пример И6. Н1 = 3-метоксикарбонилфенил. Н2 = метил. Н3 = 3-цианофенил.
Метиловый эфир 3-[,-(3-цианофенил)-3-метил-3Н-[1.3.4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойной кислоты.
К раствору 7к (1.2, ммоль. 0.42 г) в безводном диоксане (14 мл). добавляли метилтрифторметансульфонат (1., ммоль. 142 мкл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Для обеспечения завершения реакции к этому раствору добавляли метилтрифторметансульфонат (0.4, ммоль. 43 мкл). Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. которое подщелачивали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Ыа28О4. фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали 2 последовательными флэш-хроматографиями (элюент: дихлорметан/метанол 9,/, и циклогексан/этилацетат 90/10) с получением 0.23 г целевого соединения.
Выход ,3%.
’Н-ЯМР (400 МГц. ДМСО) δ млн-’: 3.7, (8. 3Н). 3.86 (8. 3Н). 7.34 (Ц. 1Н). 7.,4 (!. 1Н). 7.61 (8. 1Н). 7.67-7.70 (т. 2Н). 7.94 (Ц. 1Н). 8.02 (Ц. 1Н). 8.12 (8. 1Н).
МС(т^)/М+1:3,1/3,3.
Пример Σ96.1. Н1 = 3-бензойная кислота. Н2 = метил. Н3 = 3-цианофенил.
3-[,-(3-Цианофенил)-3-метил-3Н-[1.3.4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота.
Смесь ^6 (3 мг. 8.,6 ммоль) и 1н. водного раствора гидроксида калия (12.8 ммоль. 12.8 мл) в тетрагидрофуране (90 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали. добавляли воду (2 мл) и 1н. водный раствор НС1 (12.8 ммоль. 12.8 мл). Осадок собирали фильтрованием и последовательно промывали водой и эфиром. а затем сушили под вакуумом при 4,°С. Соединение очищали флэш-хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол 99/1 + 1% уксусной кислоты) с получением 2.38 г указанного в заголовке продукта.
Выход: 83%.
’Н-ЯМР (400 МГц. ДМСО) δ млн-’: 3.8 (8. 3Н). 7.31 (Ц. 1Н). 7.,1 (Σ. 1Н). 7.61 (8. 1Н). 7.6,-7.69 (т. 2Н). 7.93 (Ц. 1Н). 8.01 (Ц. 1Н). 8.11 (8. 1Н). 13.06 (8. 1Н).
МС (т/ζ) / М+1 = 337/338.
ВЭЖХ (УФ чистота. λ = 24, нм): 99.6%.
Пример Σ97. Н1 = 3-метоксикарбонилфенил. Н2 = метил. Н3 = 2-пиридил.
Метиловый эфир 3-[3-метил-,-пиридин-2-ил-3Н-[1.3.4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойной кислоты.
К раствору 7л (1.76 ммоль. 0.,, г) в безводном диоксане (14 мл) и триэтиламине (1.76 ммоль. 264 мкл) добавляли метилтрифторметансульфонат (1.76 ммоль. 199 мкл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 24 ч. Для завершения реакции к этому раствору добавляли 0.,3 ммоль (60 мкл)
- 66 007179 метилтрифторметансульфоната и 0,53 ммоль (79,2 мкл) триэтиламина. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое подщелачивали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали фильтрованием на силикагеле (элюент: дихлорметан) с получением целевого соединения.
Выход: 28%.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ млн-1: 3.76 (8, 3Н), 3.86 (8, 3Н), 7.35 (άά, 1Н), 7.48-7.54 (т, 2Н), 7.647.68 (т, 2Н), 7.96-8.00 (т, 2Н), 8.58 (ά, 1Н).
МС(т^)/М+1: 327/329.
Пример Σ97.1. КГ =3-бензойная кислота, В2 = метил, КЗ = 2-пиридил.
3-[3 -Метил-5 -пиридин-2-ил-3Н- [1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино] бензойная кислота.
Смесь Σ97 (16 г, 0,49 ммоль) и 1н. водного раствора гидроксида калия (0,58 ммоль, 0,58 мл) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, добавляли воду (5 мл), водный слой экстрагировали дихлорметаном и нейтрализовали 0,1 н. водным раствором НС1. Осадок собирали фильтрованием и последовательно промывали водой и эфиром, а затем сушили под вакуумом при 45°С с получением 0,08 г указанного в заголовке продукта.
Выход: 54%.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ млн-’: 3.8 (з, 3Н), 7.31 (ά, 1Н), 7.47-7.49 (т, 2Н), 7.64-7.66 (т, 2Н), 7.96-7.98 (т, 2Н), 8.58 (ά, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 313/314/315.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 245 нм): 97,6%.
Пример Х8. К1 = 3-бензойная кислота, К2 = метил, К3 = 4-хлор-3-сульфамоилфенил.
3- [5-(4-Хлор-3 -сульфамоилфенил)-3 -метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойная кислота.
^8 получали по методике, описанной в примере Σ96.1, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов. В этом конкретном случае промежуточное соединение (сложный эфир) подщелачивали триэтиламином. Указанный в заголовке продукт выделяли хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (15/85).
Выход =19% (2 стадии).
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 3.73 (з, 3Н), 3.85 (з, 3Н), 7.35 (ά, 1Н), 7.54 (ΐ, 1Н), 7.62 (з, 1Н), 7.70 -7.80 (т, 4Н), 7.86 (ά, 1Н), 8.24 (з, 1Н).
МС (т/ζ) / М+1 = 439/441.
Затем к раствору этого эфирного производного (0,456 ммоль, 0,2 г) в ТГФ (5 мл) добавляли 1н. раствор гидроксида калия (1,139 ммоль, 1,14 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали до сухого состояния, и остаток разбавляли этанолом и подкисляли 6,9н. раствором НС1 в этаноле (0,165 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч, и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 5 до 25% метанола. Выделенный продукт солюбилизировали в ТГФ и фильтровали через слой силикагеля и фильтрат упаривали до сухого состояния, получая целевой продукт.
Выход = 37%.
’Н-ЯМР (400МГц, СОС13) δ млн-’: 3.74 (з, 3Н), 7.24 (ά, 1Н), 7.45 (ΐ, 1Н), 7.62 (з, 1Н), 7.66 (ά, 1Н), 7.73-7.80 (т, 3Н), 7.84 (ά, 1Н), 8.23 (з, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 425/427.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 94,86%.
Пример I. Протокол Г.
Пример Х9. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-цианофенил.
4- (5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензонитрил.
Соединение ^9 получали по методике, описанной в примере П5 (протокол Г).
К смеси 4-цианобензойной кислоты (74,8 ммоль, 11 г) и 2-метилтиосемикарбазида 5а (74,8 ммоль, 13,42 г) в безводном диоксане (110 мл) при 70°С добавляли РОС13 (89,65 ммоль, 76,76 мл), и смесь нагревали при 95°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое подщелачивали насыщенным раствором ЫаНСО3 до рН 8-7. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором №1С1. сушили над сульфатом магния, фильтровали и перегоняли с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (с градиентным элюированием смесью циклогексан/этилацетат, окончание которого - при соотношении 90/10), получая 8,5 г указанного в заголовке соединения.
Выход: 42%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.15-1.40 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.83 (т, 4Н), 2.57-2.70 (т, 1Н), 3.55 (з, 3Н), 7.82 (άά, 2Н), 7.93 (άά, 2Н).
Пример ^9.1. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил.
- 67 007179
Циклогексил-{3-метил-5-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден}амин.
К раствору 199 (1,67 ммоль, 500 мг) в толуоле (2 мл) добавляли азид натрия (2,18 ммоль, 142 мг), гидрохлорид триэтиламина (2,18 ммоль, 300 мг) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли 0,1н. раствором НС1, а затем подщелачивали насыщенным раствором NаНСО3 до рН 6-7. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем с использованием градентного элюирования дихлорметаном, содержащим от 0 до 20% метанола, получая указанное в заголовке соединение.
Выход: 61%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.20-1.42 (т, 5Н), 1.55-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.85 (т, 4Н), 2.60-2.72 (т, 1Н), 3.55 (8, 3Н), 7.85 (66, 2Н), 8.13 (66, 2Н).
МС (т//)/М+1 = 341/342.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,9%.
Пример 1100. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-нитрофенил.
Циклогексил-[3-метил-5-(4-нитрофенил)-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амин.
1100 получали как описано в примере 115 (протокол Г) с использованием соответствующих реагентов. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 0 до 10% этилацетата.
Выход: 40%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.20-1.40 (т, 5Н), 1.57-1.64 (т, 1Н), 1.72-1.83 (т, 4Н), 2.61-2.91 (т, 1Н), 3.56 (8, 3Н), 7.89 (6, 2Н), 8.29 (6, 2Н).
МС (т//)/М+1 = 319/320.
Пример 1100.1. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-аминофенил.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фениламин.
Дигидрат хлорида олова (93,278 ммоль, 20,987 г) добавляли к раствору 1100 (18,656 ммоль, 5,940 г) в этаноле при 70°С и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин. Затем смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над МдЗО4, фильтровали и затем упаривали до сухого состояния. Остаток фильтровали через слой силикагеля со смесью дихлорметана и метанола (95/5).
Выход = 62%.
’Н-ЯМР (400МГц, СОС13 δ млн-’: 1.19-1.37 (т, 5Н), 1.56-1.63 (т, 1Н), 1.70-1.80 (Ь, 4Н), 2.56-2.74 (т, 1Н), 3.44 (8, 3Н), 5.60 (8, 2Н), 6.58 (6, 2Н), 7.29 (6, 2Н).
МС (т//)/М+1 = 289/290.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 97,61%.
Пример 1100.2. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-(№циано-Ы'-(2-диметиламиноэтил) карбоксимидамид)фенил.
[5-(4-(№Циано-Ы'-(2-диметиламиноэтил)карбоксимидамид)фенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]циклогексиламин.
К раствору дифенилцианокарбимидата (0,364 ммоль, 0,087 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) при 70°С добавляли 1100.1 (0,347 ммоль, 0,1 г) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 15 ч. Добавляли 1 экв. карбимидата и смесь выдерживали при 80°С в течение дополнительных 5 ч, после чего выпаривали летучие вещества. Остаток смешивали с этанолом (2 мл) и Ν,Ν-диметилэтилендиамином (0,34 ммоль, 0,038 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Осадок, образовавшийся после охлаждения до комнатной температуры, отфильтровывали и очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 2 до 5% метанола.
Выход = 32%.
’Н-ЯМР (400МГц, С12С13) δ млн-’: 1.16-1.41 (т, 5Н), 1.50-1.70 (т, 1Н), 1.80-1.91 (т, 4Н), 2.35 (8, 6Н), 2.50-2.60 (т, 3Н), 3.31-3.38 (т, 2Н), 3.55 (8, 3Н), 6.00-6.10 (Ь, 1Н), 7.30 (6, 2Н), 7.52 (6, 2Н).
МС (т//)/М+1 = 427/428.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 97,23%.
Пример 1100.3. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-ацетамидфенил. №[4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]ацетамид.
К раствору 1100.1 (0,347 ммоль, 0,1 г) в присутствии триэтиламина (0,361 ммоль, 0,051 мл) в безводном толуоле (3 мл) при 0°С добавляли уксусный ангидрид (0,382 ммоль, 0,036 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем концентрировали до сухого состояния. Остаток смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над МдЗО4, фильтро
- 68 007179 вали и упаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и дихлорметана (2/98).
Выход =22%.
Ή-ЯМР (400МГц, СБС13) δ млн-1: 1.22-1.45 (т, 5Н), 1.58-1.68 (т, 1Н), 1.80-1.88 (т, 4Н), 2.21 (8, 3Н), 2.58-2.64 (т, 1Н), 3.60 (8, 3Н), 7.20 (8, 1Н), 7.52-7.62 (т, 4Н).
МС (т//)/М+1 = 331:332.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 95,24%.
Пример 1100.4. К.1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-(бис-этилсульфониламино)фенил.
[5-(4-(бис-Этилсульфониламино)фенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламин.
К раствору 1100.1 (0,347 ммоль, 0,1 г) в дихлорметане (5 мл) с триэтиламином (0,520 ммоль, 0,072 мл) при 0°С добавляли хлорсульфонилхлорид (0,590 ммоль, 0,057 мл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч 30 мин, а затем упаривали при пониженном давлении до сухого состояния. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 5% метанола.
Выход = 76%.
1Н-ЯМР (400МГц, СБС13) δ млн-1: 1.20-1.52 (т, 11Н), 1.61-1.68 (т, 1Н), 1.80-1.89 (т, 4Н), 2.59-2.68 (т, 1Н), 3.58-3.64 (т, 7Н), 7.40 (ά, 2Н), 7.70 (ά, 2Н).
МС (т//)/М+1 = 473/475.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 98,68%.
Пример 1100.5. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-(1-(2-диметиламиноэтил)амино-2-нитровиниламино)фенил.
[5-(4-(1 -(2-Диметиламиноэтил)амино-2-нитровиниламино)фенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]циклогексиламин.
К раствору 1,1-бис(метилтио)-2-нитроэтилена (1,041 ммоль, 0,172 г) в ацетонитриле (1 мл) при 75°С добавляли 1100.1 (0,347 ммоль, 0,1 г) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. Затем реакционную смесь упаривали до сухого состояния и неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 5% метанола, с получением целевого промежуточного соединения (0,09 г, выход: 64%).
Смесь этилендиамина (0,133 ммоль, 0,017 мл) и этого промежуточного соединения (0,111 ммоль, 0,045 г) в этаноле (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, содержащим 2% метанола.
Выход = 90%.
1Н-ЯМР (400МГц, СБС13) δ млн-1: 1.23-1.49 (т, 5Н), 1.65-1.70 (т, 1Н), 1.78-1.88 (т, 4Н), 2.45 (8, 6Н), 2.57-2.71 (т, 3Н), 3.51-3.61 (т, 5Н), 6.66 (8, 1Н), 7.09 (ά, 2Н), 7.60 (ά, 2Н), 10.55-10.62 (Ь, 1Н), 12.28-12.40 (Ь, 1Н).
МС (т//)/М+1 = 446/447.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,34%.
Пример 1100.6. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-(1-амино-2-нитровиниламино)фенил.
(Е)-Х1-[4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-фенил]-2-нитроэтен-1,1диамин.
Указанный в заголовке продукт получали по методике, описанной в примере 1100.5, с использованием 2н. раствора аммиака в метаноле (80 экв.) вместо этилендиамина.
Целевой продукт выделяли хроматографией на силикагеле, с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 2 до 4 % метанола.
Выход = 83%.
1Н-ЯМР (400МГц, СБС13) δ млн-1: 1.20-1.47 (т, 5Н), 1.62-1.67 (т, 1Н), 1.76-1.87 (т, 4Н), 2.60-2.66 (т, 1Н), 3.60 (т, 3Н), 6.70 (8, 1Н), 7.24 (ά, 2Н), 7.67 (ά, 2Н).
МС (т//)/М+1 = 375/376.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 94,09%.
Пример 1100.7. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-(Х-циано-Х'-метилкарбоксимидамид)фенил. [5-(К-Циано-Х'-метил-4-карбоксимидамидфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламин.
К раствору дифенилцианокарбимидата (0,364 ммоль, 0,087 г) в ацетонитриле (1 мл) при 70°С добавляли 1100.1 (0,347 ммоль, 0,1 г), и смесь нагревали при 80°С в течение 15 ч. Добавляли 1 экв. дифенилцианокарбимидата и смесь перемешивали в течение 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения, которое использовали без дальнейшей очистки. Промежуточное соединение (0,416 ммоль, 0,300 г) в 2н. растворе метиламина в МеоН (32,890 ммоль, 16,64 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч, затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь упаривали до сухого состояния, и остаток очищали хроматографией
- 69 007179 на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 4% метанола с получением целевого продукта.
Выход: 29%.
’Н-ЯМР (400МГц, С1)С1;) δ млн-’: 1.20-1.45 (т, 5Н), 1.62-1.67 (т, 1Н), 1.76-1.87 (т, 4Н), 2.57-2.67 (т, 1Н), 2.90 (б, 3Н), 3.60 (т, 3Н), 4.90-5.01 (Ь, 1Н), 7.17-7.28 (т, 3Н), 7.69 (б, 2Н).
МС (тА)/М+1 = 370/371.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,99%.
Пример 1100.8. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-(Ы-циано-Ы'-аминокарбоксимидамид)фенил. [5-(4-(Ы-Циано-Ы'-аминокарбоксимидамид)фенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламин.
Указанный в заголовке продукт получали по методике, описанной в примере 1100.7, с использованием такого же промежуточного соединения (0,416 ммоль, 0,300 г) и 2н. раствора аммиака в метаноле (32,89 ммоль, 16,64 мл). Целевой продукт очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 7% метанола.
Выход = 67%.
’Н-ЯМР (400МГц, С1)С1;) δ млн-’: 1.20-1.46 (т, 5Н), 1.60-1.66 (т, 1Н), 1.78-1.88 (т, 4Н), 2.55-2.65 (т, 1Н), 3.58 (т, 3Н), 6.10 (8, 2Н), 7.42 (б, 2Н), 7.55 (б, 2Н), 8.71 (8, 1Н).
МС (тА)/М+1 = 356/357.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 97,39%.
Пример 1100.9. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-этилсульфониламинофенил.
[4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]амид этансульфоновой кислоты.
Этилсульфонилхлорид (0,416 ммоль, 0,040 мл) добавляли к раствору 1100.1 (0,347 ммоль, 0,10 г) в дихлорметане при 0°С. Смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, затем подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой собирали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество подвергали взаимодействию с 1,1-бис(метилтио)-2нитроэтиленом (2,690 ммоль, 0,445 г, 10 экв.) при нагревании с обратным холодильником в ацетонитриле (5 мл) в течение 24 ч. Затем при пониженном давлении отгоняли растворитель, и остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 10% метанола.
Выход = 15%.
’Н-ЯМР (400МГц, С1)С1;) δ млн-’: 1.24-1.44 (т, 8Н), 1.62-1.68 (т, 1Н), 1.78-1.87 (т, 4Н), 2.59-2.65 (т, 1Н), 3.14-3.19 (ф 2Н), 3.60 (8, 3Н), 6.44 (8, 2Н), 7.23 (бб, 2Н), 7.61 (бб, 2Н).
МС (тА)/М+1 = 381/383.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,22%.
Пример 1100.10. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-уреидофенил. [4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]мочевина.
К раствору 1100.1 (0,348 ммоль, 0,100 г) в ТГФ (1 мл) добавляли триметилсилилизоцианат (0,416 ммоль, 0,488 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч и добавляли воду. Органический слой экстрагировали этилацетатом, промывали водой, рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали, а затем упаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном, содержащим от 0 до 4% метанола.
Выход = 13%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.24-1.39 (т, 5Н), 1.53-1.57 (т, 1Н), 1.69-1.80 (т, 4Н), 2.57-2.65 (т, 1Н), 3.47 (8, 3Н), 5.92 (8, 2Н), 7.50 (8, 4Н), 8.79 (8, 1Н).
МС (тА)/М+1 = 332/333.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 92,50%.
Пример 1100.11. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-[3-(2-диметиламиноэтил)уреидо]фенил. 1-[4-(Циклогексилиминометил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-3-(2-диметиламиноэтил) мочевина.
К раствору 1100.1 (0,347 ммоль, 0,100 г) и триэтиламина (1,041 ммоль, 0,145 мл) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляли при 0°С раствор фосгена (20% в толуоле) (1,024 ммоль, 0,487 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч и добавляли Ν,Ν-диметилэтиленедиамин (0,694 ммоль, 0,076 мл). После 20 ч перемешивания при комнатной температуре смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой, рассолом, сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (95/5), с получением указанного в заголовке продукта.
Выход = 11%.
’Н-ЯМР (400МГц, С1)С1;) δ млн-’: 1.20-1.50 (т, 5Н), 1.70-1.75 (т, 1Н), 1.78-1.90 (т, 4Н), 2.33 (8, 6Н), 2.58-2.68 (т, 3Н), 3.30-3.40 (Ь, 2Н), 3.60 (8, 3Н), 5.37-5.47 (Ь, 1Н), 7.40 (б, 2Н), 7.55 (б, 2Н).
- 70 007179
МС (т^)/М+1 = 403/404.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 99,99%.
Пример 1101. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3-хлор-4-сульфамоилфенил.
2-Хлор-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали по методике, описанной в примере 115 (протокол Г), с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов.
Целевой продукт выделяли хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 0 до 30% этилацетата.
Выход: 23%.
’Н-ЯМР (400МГц, СОС13) δ млн-’: 1.21-1.49 (т, 5Н), 1.60-1.69 (т, 1Н), 1.79-1.87 (т, 4Н), 2.59-2.69 (т, 1Н), 3.60 (т, 3Н), 5.10 (8, 2Н), 7.58 (4, 1Н), 7.80 (8, 1Н), 8.10 (4, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 388/389.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 98,32%.
Пример 1102. К1 =циклогексил, К2 = метил, К3 = 3-хлор-4-метоксикарбонилфенил.
Метиловый эфир 2-хлор-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил) бензойной кислоты.
1102 получали как описано в примере 115 (протокол Г) с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов. Целевой продукт выделяли хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием циклогексаном, содержащим от 0 до 7% этилацетата.
Выход: 12%.
’Н-ЯМР (400МГц, СОС13) δ млн-’: 1.21-1.48 (т, 5Н), 1.60-1.67 (т, 1Н), 1.78-1.87 (т, 4Н), 2.58-2.66 (т, 1Н), 3.60 (8, 3Н), 4.93 (8, 3Н), 7.55 (4, 1Н), 7.71 (8, 1Н), 7.86 (4, 1Н).
Пример 1102.1. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 3-хлор-4-бензамид.
2-Хлор-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамид.
К раствору 1102 (0,391 ммоль, 0,147 г) в смеси ТГФ/ МеОН (2 мл, 1/1) добавляли гидроксид лития (0,430 ммоль, 0,010 г) и эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 ч при комнатной температуре. Добавляли гидроксид лития (0,430 ммоль, 0,010 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч, а затем упаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество подкисляли 1н. раствором НС1, перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем смесь концентрировали до сухого состояния.
К остатку (0,273 ммоль, 0,120 г) добавляли толуол (5 мл), а затем тионилхлорид (0,820 ммоль, 0,598 мл) и эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, после чего отгоняли летучие вещества при пониженном давлении. Остаток вливали в ТГФ (5 мл) и охлаждали до 0°С, затем добавляли концентрированный раствор аммиака (6,833 ммоль, 0,448 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч и затем отгоняли растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, содержащим от 0 до 1% метанола.
Выход: 63% (суммарный).
’Н-ЯМР (400МГц, СОС13) δ млн-’: 1.20-1.48 (т, 5Н), 1.62-1.69 (т, 1Н), 1.79-1.88 (Ь, 4Н), 2.58-2.67 (т, 1Н), 3.60 (т, 3Н), 5.86-5.93 (Ь, 1Н), 6.38-6.48 (Ь, 1Н), 7.57 (4, 1Н), 7.70 (8,1Н), 7.87 (4, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 351/353.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 96,60%.
Пример 1103. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-хлор-3-бензамид.
2-Хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение получали по методике, описанной в примере 1102.1, с использованием соответствующих промежуточных соединений и реагентов (протокол Г).
Выход: 47%.
’Н-ЯМР (400МГц, СОС13) δ млн-’: 1.20-1.42 (т, 5Н), 1.60-1.69 (т, 1Н), 1.77-1.89 (Ь, 4Н), 2.55-2.65 (т, 1Н), 3.60 (т, 3Н), 5.89-6.00 (Ь, 1Н), 6.30-6.40 (Ь, 1Н), 7.46 (4, 1Н), 7.68 (4, 1Н), 8.00 (8, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 351/353.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм): 98,70%.
Протокол Д. Промежуточное соединение 8.
К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-метоксикарбонилфенил.
1-(4-Метоксикарбонилбензоил)-2-метил-4-циклогексилтиосемикарбазид.
К перемешиваемому раствору 5а (2,517 ммоль, 0,456 г) в пиридине (6 мл) добавляли метил-4хлоркарбонилбензоат (2,517 ммоль, 0,500 г). Смесь перемешивали 24 ч при КТ, а затем при пониженном давлении отгоняли пиридин. Остаток вливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над Мд§О4 и концентрировали до сухого состояния, получая 1,10 г продукта.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.15-1.25 (т, 5Н), 1.51-1.61 (т, 1Н), 1.61-1.71 (т, 2Н), 1.71-1.87 (т, 2Н), 3.28 (8, 3Н), 3.9 (8, 3Н), 4.10-4.21 (т, 1Н), 8.00-8.10 (т, 4Н), 8.59 (4, 1Н), 10.79 (8, 1Н).
Пример I. Протокол Д.
- 71 007179
Пример 1104. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-метоксикарбонилфенил.
Метиловый эфир 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензойной кислоты.
Перемешиваемую смесь предыдущего промежуточного соединения 8 (2,517 ммоль, 1,10 г) и метанола (50 мл) нагревали до получения гомогенного раствора, затем добавляли оксид ртути (10,068 ммоль, 2,18 г). После 18 ч нагревания с обратным холодильником добавляли еще 3 экв. НдО и реакционную смесь оставляли нагреваться с обратным холодильником в течение дополнительных 6 ч, затем оставляли охлаждаться до КТ. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и при пониженном давлении упаривали фильтрат. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя циклогексаном, содержащим от 1 до 20% этилацетата.
Выход = 44%.
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.1-1.4 (т, 5Н), 1.53-1.61 (т, 1Н), 1.69-1.80 (т, 1Н), 3.30 (з, 3Н), 3.40-3.48 (т, 1Н), 3.88 (з, 3Н), 3.85 (б, 2Н), 7.96 (б, 2Н), 8.08 (б, 2Н).
МС (т^)/М+1 = 316/318.
Пример 104.1. К1 = циклогексил, К2 = метил, К3 = 4-бензамид.
4-(5-Циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензамид.
Указанное в заголовке соединение получали по методике, описанной в примере 137.3. Целевой продукт выделяли хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, содержащим от 1 до 2% метанола.
Выход = 26% (суммарный).
’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО) δ млн-’: 1.17-1.40 (т, 5Н), 1.58-1.64 (т, 1Н), 1.70-1.80 (т, 4Н), 3.30 (з, 3Н), 3.41-3.51 (т, 1Н), 7.50-7.55 (Ь, 1Н), 7.80 (б, 2Н), 8.00 (б, 2Н), 8.10-8.18 (Ь, 1Н).
МС (т^)/М+1 = 301/302.
ВЭЖХ (УФ чистота, λ = 214 нм) = 99,9%.
Соединения формулы (I), раскрытые в примерах, суммированы в следующей таблице:
- 72 007179
-73 007179
-74007179
13.18 /
13.19 Ν-Ζ ф Е
Ι3.20 N ГЦ
13.21 Зр С1
Ι3.22 С--О ^8-^Ν ф
Ι3.23 /=\— а-Ч /)— I Хд и°н
Ι3.24 /==\ ζΝΆ с’АуЧа 8
Ι3.25 .. / С|-Чч/ 5^Ν X
13.26 ΝΧ οι—
14 / ДгСНзЧ ° о^Э он
14.1 /=\ /УХ С1—4 /)--% А 5^%Ь| А
Ι4.2 о—ΟΆΑ с/
Ι5 / Ν-Ν с>-О+\ а„
Ι6 _г\хр С1 А N Фт°н
16.1 о-О^Аи ό
Ι6.2 с-ОАА & * о
-75 007179
-76007179
-77007179
-78007179
119.10 1 юА Ο -^Ν он С1ЧД 5 Х-у
119.11 Γζο Η1/ /ОН0 0 оАТ 6
119.12 , г~ / г-Ν. ,о . Χίθ-Α\ ό
119.13 ΧΝлмж° :.хН·
119.14 %5-сс о
Ι20
{ 120.1 /—0 ν-Ν ^А Χ=Ν охг· ®
120.2 _ Γφ +он ό
120.3
121 Ρ Μ ' 0 V# 8 1 ο
121.1 ОН °А==кГ£ ο
121.2 ό
121.3 ^-ΟΗ
121.4 τ V '+о
-79007179
122 но_ Лр ъ Ι27 Η ^0
123 να нсг'ЧО' -лэ V/ Ι28
123.1 / МП N“4 Ι29 Ν 7
Ι23.2 / рю Ν—N Ι30 ‘к
Ι24 он · / 2 Ν-Ν Ам Хм ОГ-0 131 α г ПМ \ 3 ж.
Ι25 / Ν-Ν ςσ ό 131.1 сРА ρ Ях он να ρΧ%
Ι26 Ύτ+Α, -.-V Ι32 ο-αΖγ 4 * ν« С> Ά°
-80007179
133 гХХ, нохС ό
134 рлч ,ΑΓ &
135 / Вг Ν-Ν ,Ρχ
135.1 ’Χ
Ι35.2 / Ν Ν X
Ι36 I ο X
Ι37 ζ Ν -Ν, °ΧΧ Ο
137.1 / Ν-Ν .χ ο
Ι37.2 / ΗΟ-ΝΠ
Ι37.3 Ν -ΝΖ °' ό
Ι37.4 ЛГ ан Ο
Ι37.5 νΡ ώ
Ι37.6 ΧΧΗ\ улГ 0
Ι37.7 / Ν ~Ν
- 81 007179
Ι37.8 ζ Ν-Ν ^ΝΗ
137.8-1 гУ-О^Э О
Ι37.9 ζ чОаА» >ανη о
137.10 ^ΝΗ О
137.11 / Ν-Ν νθ^8 о
137.12 ζ <ΝΗ о
137.13 Ζ Ν-Ν
137.13-1 ζ >А^ О
137.14 / но
137.15 / О 7?°
137.15-а _ уАЧ Ά
137.16 =Υ“Η О А 0 '
137.16-а . АГ‘ )-ч А я Ά „«А/, Р р
137.17 о ° о
-82007179
- 83 007179
137.28 / Ν-Ν •гХД+к <ΝΗ РР
137.28-1 О X’ δ
Ι37.29 ναΑ _~У о Ст
Ι38 / Ν-Η V ιγ^5 V-, а
Ι39 НА '-° Ν-ΝΖ ^’δ
Ι40 / Ν-Ν <:οΛδ
141
142 / Ν-Ν
143 / Ν-Ν χνΑΑ
144
145 0-..
146 ..-οΆ о^° У он
147-а / МС—Х-гХ λ ф
147-6 Ν-ΝΖ X
-84007179
- 85 007179
-86007179
-87007179
187 ,сн3 ΑλΑ··4
188 ^чХ'Х? о.0Н
189 V—/он
190 / Ν—N сХГ^к
190.1 Ν=Ν
Ι90.2 °Р> ΝΗ,
Ι90.3 с _ / ?Ха> Ν—\ ОН
191 _ / в<—/Λ— у-· ъ
191.1
191.2
Ι92 -? о
192.1 / / о //“Ч
Ι92.2 о
Ι93 <ГИ^5 х 0А 0
-88007179
193.1
Ι93.2 V Н-/
Ι93.3 / μ μ ν-ν ό
Ι93.4 <Ь-А« ° 0
Ι93.5
Ι93.6 >Γ ό
Ι94 1 I4 /
195 и*/ И о
196 . ,СН3 // Ν
196.1 о
Ι97 Μ 'СН3 \=Ν ^Χο,Μ.
197.1 _ / ^Νχ___ Ο^5 ;! ΟνΗ ο
Ι98 — ,ν-Ν-1· α-ΓΧ-ζ ϊ С1 X—/ δ^Ν Η2ΝΟ28
Ι99 __ ό
- 89007179
199.1
1100 . О
1100.1
1100.2
1100.3 _ / Ρ ό
1100.4 _ / X' ъ
1100.5 лА О -Νχ °%-
1100.6 / м-СХ'гД? ο=-ζΧ О
1100.7 / ό
1100.8 / г™· о Ν
1100.9 /
1100.10
1100.11
1101 /
-90007179
1102
1102.1
1103 МИ2 /
1104
1104.1 N / У-О-А/Н ό
Результаты биологических испытаний
Ιη νίίτο ингибирование фосфодиэстеразы 7 и других фосфодиэстераз.
Способность соединений по изобретению ингибировать циклический нуклеотид-фосфодиэстеразы оценивали, измеряя их ИК50 (концентрацию, необходимую для ингибирования ферментативной активности на 50%).
ФДЭЗАЗ, ФДЭ4ЭЗ, ФДЭ7А1 клонировали и экспрессировали в клетках насекомых 8121, используя систему экспрессии бакуловируса. Источником ФДЭ103 и ФДЭ503 являлись клеточные линии человека (ТРН1 моноциты человека и МСР7 аденокарцинома груди жителей Кавказа соответственно). Различные типы фосфодиэстераз получали частично очищенными на анионообменной колонке (Мопо Р) методом, соответствующим описанному в Ьа\ап В.Е., Ьакеу Т., Нои§1ау М.Э.; Вюсйепмса! РИагтасо1о§у, 1989, 38 (22),4123-4136.
Измерение ферментативной активности для различных типов ФДЭ затем проводили методом, соответствующим описанному в АЭ. ТИотрзоп е! а1. 1979, АсКапсез ίη СусНс Νιιείεοίίόε КезеагсИ, Уо1. 10: 6992, ес1. О. Вгоокег е! а1. Кауеп Ргезз, ΝΥ.
Используемый субстрат представлял собой цГМФ для ФДЭ1 и ФДЭ5 и цАМФ для ФДЭЗ, ФДЭ4 и ФДЭ7. Концентрация субстрата составляла 0,2 мкМ для ФДЭ1, ФДЭЗ и ФДЭ5, 0,25 мкМ для ФДЭ4 и 50 нМ для ФДЭ7.
Ферментативную реакцию останавливали через 1 ч для ФДЭ1, ФДЭЗ и ФДЭ5 и через 10 мин для ФДЭ4 и ФДЭ7.
Для того чтобы определить их ИК50, соединения по изобретению исследовали при 8 концентрациях в пределах от 0,03 нМ до 100 мкМ для ФДЭ4 и ФДЭ7 и при 6 концентрациях в пределах от 0,1 мкМ до 30 мкМ для ФДЭ 1, 3 и 5.
-91 007179
Для некоторых соединений по изобретению определены ИК50 (мкМ), и результаты суммированы в следующей таблице: ______________________________________________
Соединения ИК50 (ФДЭ7) Соединения ИК50 (ФДЭ7)
И 0,15 Ι27 0,46
12.1 0,13 Ι28 0,23
Ι3.25 1,20 Ι29 0,30
Ι4 0,15 Ι30 0,14
Ι7 1,05 131 0,23
Ι8 0,45 Ι32 0,23
Ι9 0,28 Ι33 0,24
110.1 1,30 Ι34 0,63
111 0,98 Ι35 0,58
112 0,29 Ι36 0,29
ИЗ 0,70 Ι37 0,23
114 0,27 137.1 0,55
115 0,14 Ι37.2 1,2
117.1 1,30 Ι37.3 0,062
118.2 0,32 Ι37.4 0,15
118.3 0,061 Ι37.5 0,093
118.4 0,092 Ι37.6 0,097
118.5 1,20 Ι37.7 0,086
119 0,07 Ι37.8 0,064
121 0,15 Ι37.9 0,075
121.1 0,87 137.10 0,044
Ι22 1 137.11 0,072
Ι23 0,85 Ι38 0,34
Ι24 0,36 Ι39 0,2
25 0,47 Ι40 0,45
Ι26 0,4 141 1,3
Эти результаты показывают, что соединения по изобретению ингибируют ФДЭ7 при очень низких концентрациях, с некоторыми значениями ИК50 ниже 100 нМ. Результаты анализов с другими ФДЭ (1,3, 4 и 5) показывают значения ИК50, часто превышающие 10 мкМ.
Это свидетельствует о том, что соединения по изобретению являются сильными и селективными ингибиторами ФДЭ7.
Ссылки
М. АкЬаг АН, 8.Е. Εΐνίη§δίοη апб Ό Д. РЫНррз; 1иог§ашса С1йпнсаАс1а, 6, 11 (1972)
Р. МоИпа, А. Таггада, А. Езршоза; ЗуиШеыз, 690 (1988)
Р. МоНиа, А. Таггада, А. Езршоза; Не1егосус1е§, νοΐ.29, №12 (1989)
К. Νοίο, Р. Бо Мео, М. Ошйабаипа, Г. АУегЬег; I. Не1егосусНс Сйет., 33, 863 (1996) патент Ои1£οίΐ согрогайои, \УО 7712352 патент Вауег АО, ΌΕ 4418066 А1.
патент Ои1£ οίΐ согрогайои, \УО 801507.

Claims (30)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) Н, =0, ΝΟ2, ΟΝ, С1-С6галогеналкил, галоген, биоизостер карбоновой кислоты, циклоалкил,
1) Н, С1-С3алкила, С3-С4циклоалкила, арила, гетероцикла, =0, 0Ν,
1) Н, биоизостера карбоновой кислоты,
1) Н, =0, ΝΟ2, ΟΝ, галоген, Οι-Сбгалогеналкил, СгСбалкил, биоизостер карбоновой кислоты,
1-[4-(циклогексилиминометил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-3-(2диметиламиноэтил)мочевины.
1- [4-(циклогексилиминометил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-3 -(2-диметиламиноэтил) мочевины,
1) СЫ, ОН, СЕ3, =О, С’-С6алкокси, галоген,
1) Н, галогена, СР3,
1) Н, СЫ, СР3, галоген, ЫО2,
1) Н, галогена, СР3, =О,
1) Н, =О, NО2, ΟΝ, С1-С6галогеналкил, галоген, циклоалкил,
1) Н, =О, галогена, СН С’-С6галогеналкила, предпочтительно СР3, С’-С6алкила, биоизостера карбоновой кислоты,
- 94 007179
1- фенил-1-(4-фенил-5-п-толилимино-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)метанон, циклогексил-[3-(2,4,6-трихлорфенил)-5-(2,3,3-триметилциклопент-1-енилметил)-3Н-[1,3,4]тиадиа- зол-2-илиден]амин,
1-[4-фенил-5-(5-трифторметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илимино)-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-1тиофен-2-ил-метанон,
1-фенил-1-[4-фенил-5-(5-трифторметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илимино)-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-
1) Н, =0, Ν02, ΟΝ, С1-Сбгалогеналкил, галоген, циклоалкил,
1) Н, С1-С3алкила, С3-С4циклоалкила, арила, гетероцикла, =0, 0Ν,
1) Н, биоизостера карбоновой кислоты,
1) Н, =0, ΝΟ2, ΟΝ, галоген, С1-С6галогеналкил, С1-С6алкил, биоизостер карбоновой кислоты,
1. Соединение, имеющее следующую формулу (I):
Ν-Ν в которой Υ представляет собой О или 8;
К1 представляет собой С4-С10алкил, С2-С10алкенил, С2-С10алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, арил или бициклическую группу,
-92007179 каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Χ,-Κ,. одинаковыми или разными, в которых
Χι представляет собой одинарную связь, С1-С6алкилен, С2-С6алкенилен, циклоалкилен, арилен или двухвалентный гетероцикл, и
К4 представляет собой
2) СООК5, С(=О)К5, С(=§)К5, §О2К5, §ОК5, §О3К5, §К5, ОК5,
2) ОК5, =ΝΚ5 или
2) СООН, СОО(С1-С6алкил), ОН, О(С1-С6)алкил,
2) СООК5, С(=О)К5, С(=8)К5, 8О2К5, 8ОК5, 8О3К5, 8К5, ОК5,
2-амино-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамида, 7-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-ЗН-хиназолин-4-она, 7-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)хиназолин-4-иламина, М-[4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]ацетамида и
2-хлор-5 -(5 -циклогексилимино-4-метил-4,5 - дигидро [1,3,4] тиад иазол-2- ил )-Ν, N - диэтилбензол сульфонамид а,
2- хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№этил-№(2-гидрокси-3пирролидин-1-ил-пропил)бензолсульфонамида,
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№(2,3-дигидроксипропил)-№этилбензолсульфонамида,
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№этил-№[2-(2-метоксиэтокси)этил]бензолсульфонамида,
С-хлор-(циклогексилиминометил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№(диметиламиногидроксипропил)-№этилбензолсульфонамида,
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№изопропил-№(2морфолин-4-ил-этил)бензолсульфонамида,
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№этил-№(2-морфолин-
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№этилбензолсульфонамида,
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№(2-морфолин-4-илэтил)бензолсульфонамида,
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№пиридин-4-илметилбензолсульфонамида,
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-^№диэтилбензолсульфонамида, {5-[4-хлор-3-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден}циклогексиламина,
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамида, метилового эфира 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензойной кислоты и
2-хлор-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамида,
2- хлор-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамида, метилового эфира 2-хлор-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2ил)бензойной кислоты,
2- амино-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамида,
2- фтор-5-[5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойной кислоты,
2-ил]бензамида,
М-(1,1-диметил-3-оксобутил)-4-[5-((1В*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5дигидро [1,3,4] тиадиазол-2 -ил] бензамида,
Ы-(2-циано-1,2,2-триметилэтил)-4-[5-((1К*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5дигидро [1,3,4] тиадиазол-2 -ил] бензамида, метилового эфира 1-{4-[5-((1К*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензоиламино}циклопропанкарбоновой кислоты,
2-({1-[4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]метаноил}амино)-
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-N,N-диэтилбензолсульфонамида,
2- (5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенола; соединения с 1,1,1-трифторметансульфоновой кислотой,
2-(,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)хинолин-8-ола. циклогексил-(3-метил-,-пиразин-2-ил-3Н-[1.3.4]тиадиазол-2-илиден)амина.
2- хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4.5-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)-N-(2-диметиламинопропил)-Ы-этилбензолсульфонамида.
метилового эфира [,-(4-хлорфенил)-2-циклогексилимино-[1.3.4]тиадиазол-3-ил]уксусной кислоты. метилового эфира 3-(,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)бензойной кислоты.
2-хлор-,-(циклогексилиминометил-4.,-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)-М-(2-диэтиламиноэтил)-Мэтилбензолсульфонамида.
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4.5-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)-N-этил-N-(2-гидрокси-3пирролидин-1-ил-пропил)бензолсульфонамида.
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4.5-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)-N-(2.3-дигидроксипропил)-Ы-этилбензолсульфонамида.
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4.5-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)-N-этил-N-[2-(2-метоксиэтокси)этил]бензолсульфонамида.
С-хлор-(циклогексилимино-метил-4.,-дигидро [ 1.3.4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(диметиламиногидроксипропил)-Ы-этилбензолсульфонамида.
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4.5-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)-N-изопропил-N-(2морфолин-4-ил-этил)бензолсульфонамида.
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4.5-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)-N-этил-N-(2-морфолин-
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4.5-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)-N-этилбензолсульфонамида.
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4.5-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензолсульфонамида.
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4.5-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)-N-пиридин-4-илметилбензолсульфонамида.
2-хлор-5-(5-циклогексилимино-4-метил-4.5-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)-N.N-диэтилбензолсульфонамида.
2-хлор-,-(,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамида.
2-хлор-4-(,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)-6-метоксифенола; со- единения с 1.1.1-трифторметансульфоновой кислотой.
2.4-дихлор-,-(,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамида. циклогексил-(3-метил-,-тиофен-3-ил-3Н-[1.3.4]тиадиазол-2-илиден)амина.
циклогексил-[,-(3.,-дихлорфенил)-3-метил-3Н-[1.3.4]тиадиазол-2-илиден]амина. циклогексил-[,-(2-этил-,-метил-2Н-пиразол-3-ил)-3-метил-3Н-[1.3.4]тиадиазол-2-илиден]амина. [,-(3-хлор-2.6-диметоксифенил)-3-метил-3Н-[1.3.4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламина.
циклогексил-(,-изоксазол-,-ил-3-метил-3Н-[1.3.4]тиадиазол-2-илиден)амина.
циклогексил-[3-метил-,-(,-пиридин-2-ил-тиофен-2-ил)-3Н-[1.3.4]тиадиазол-2-илиден]амина. ,-(,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксибензол-1.3-диола; соединения с трифторметансульфоновой кислотой.
,-(,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)-2.3-диметоксифенола. соединения с трифторметансульфоновой кислотой.
2- [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]фенола, (К)-2-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бутан-1-ола, [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-(3-фторфенил)амина, (3-хлорфенил)-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амина, {3-[5-(4-хлорфенил)-3 -метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино] фенил (уксусной кислоты,
2- [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-метилпропан-1-ола, трет-бутил-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амина, [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]изопропиламина,
2- {2-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]фенил}этанола, {1-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклопентил}метанола,
2) СООК5, 8О2К5,
2) СООН, ОН,
2) СООК5, 8О2Я5, ОК5, С(=О)К3,
2) СООК5, ОК5,
2) СООК5, С(=О)К5, С(=8)К5, 8О2К5, 8ОК5, 8О3К5, 8К5, ОК5,
2) СООК5, 8О2Я5, ОК5, С(=0)К5,
2. Соединение формулы (I) по п.1, где К1 представляет собой С4-С6алкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, арил или бициклическую группу, каждый(ая) возможно замещенный(ая) одной или несколькими группами Х’-К4, одинаковыми или разными, в которых
X’ представляет собой одинарную связь, двухвалентный гетероцикл или С’-С6алкилен, и
К4 выбран из
2- (3,5-дифенил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино)-1,4-дифенил-бут-2-ен-1,4-дион, диметиловый эфир 2-[3-фенил-5-(1-фенилметаноил)-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-бут-2ендиовой кислоты, диметиловый эфир 2-[5-(1-фенилметаноил)-3-п-толил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-бут-2ендиовой кислоты и диметиловый эфир 2-[3 -(4-хлорфенил)-5-(1 -фенилметаноил)-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино] бут-2-ендиовой кислоты, и где циклоалкил представляет собой насыщенный монокарбоцикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода;
циклоалкенил представляет собой ненасыщенный монокарбоцикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и содержащий 1 или 2 двойные связи;
арил представляет собой ненасыщенный карбоцикл, содержащий только атомы углерода в циклической структуре в количестве от 5 до 10;
гетероцикл представляет собой ненасыщенный или насыщенный моноцикл, содержащий в циклической структуре от 1 до 7 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, одинаковых или разных, выбранных из атомов азота, серы и кислорода;
полициклическая группа включает в себя по меньшей мере два цикла, одинаковых или разных, выбранных из арила, гетероцикла, циклоалкильных, циклоалкенильных групп, конденсированных друг с другом с образованием указанной полициклической группы;
бициклическая группа представляет собой полициклическую группу, которая включает в себя два цикла, выбранные из арила, гетероцикла, циклоалкила или циклоалкенила, конденсированных друг с другом с образованием указанной бициклической группы;
биоизостер карбоновой кислоты представляет собой тетразол, гидроксамовую кислоту, изоксазол, гидрокситиадиазол, сульфонамид, сульфонилкарбоксамид, фосфонаты, фосфонамиды, фосфинаты, сульфонаты, ацилсульфонамид, меркаптоазол, ацилцианамиды.
2-ил]метанон,
2) СООК5, С(=О)К5, С(=8)К5, 8О2К5, 8ОК5, 8О3К5, 8К5, 0К5,
2) ОК5, =ΝΚ5 или
2) СООН, СОО(С1-С6алкил), ОН, О(С1-С6)алкил,
2) СООК5, С(=О)К5, С(=8)К5, 8О2К5, §ОК5, 8О3К5, 8К5, ОК5,
3) Ο(=Ο)ΝΚ15Κ16, Ο(=8)ΝΚ15Κ16, Ο(=Ν-ΟΝ)ΝΚ15Κ16, Ο(=Ν-8Ο2ΝΗ2)ΝΚ15Κ16, Ο(=ΟΗ-ΝΟ2)ΝΚ15Κ16,
8Ο2ΝΒ45Ε16, 0(=ΝΚ.|5)ΝΗΚ.|β, С(=Ш15Ж16. Ο(=ΝΚ.9)ΝΗΚ.|β. Ο(=ΝΚ.9)Κ.|β или ΝΚχ3Κχ6, в которых К.|3 и Κ,χ являются одинаковыми или разными и выбраны из ОН, К5, К^, €(=Ο)ΝΒ.5Β.6. С(=О)К5, 8О2К5, 0(=8)ΝΚ9Κιο, 0(=ΟΗ-Ν02)ΝΚ9Κιο, Ο(=Ν-ΟΝ)ΝΚ9Κι0, Ο(=Ν-8Ο2ΝΗ2)ΝΚ9Κι0, Ο(=ΝΚ9)ΝΗΚχ0 или
Ο(=ΝΚ9)Κ10,
3) ΝΚ13Κ14, в котором К13 и К14 являются одинаковыми или разными и выбраны из К5, Кб, 6(=Ο)ΝΚ5Κ6, С(=О)К5, 8О2К5, С(=8)Ш9К|о. €(=€Η-ΝΟ2)ΝΚ9Κ10, Ο(=ΝΚ9)ΝΗΚ10 или Ο(=ΝΚ9)Κ10;
К'З представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероцикл или полициклическую группу, каждый(ую) замещенный(ую) одной или несколькими группами Х3-К17, одинаковыми или разными, в которых
Х3 представляет собой одинарную связь, С1-С6алкилен, С2-Сбалкенилен, циклоалкилен, арилен, двухвалентный гетероцикл или двухвалентную полициклическую группу, и
К17 представляет собой
3) Ο(=Ο)ΝΚΠΚ12 или ΝΚπΚ12, в которых Кп и К12 являются одинаковыми или разными и выбраны из Н и Οι-Сб алкила;
КЗ представляет собой Х2-К'3, где
- 102 007179
Х2 представляет собой одинарную связь или группу, выбранную из Сх-С4алкилена, С2СбЭлкенилена, Сг-Свалкинилена, каждого возможно замещенного одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из
3) Ο(=Ο)ΝΚ7Κ8, Ο(=8)ΝΚ7Κ8, Ο(=Ν-ΟΝ)ΝΚ7Κ8, Ο(=Ν-8Ο2ΝΗ2)ΝΚ7Κ8, Ο(=ΟΗ-ΝΟ2)ΝΚ7Κ8,
Ο(=ΝΚ7)ΝΗΚ8, Ο(=ΝΚ7)Κ8, Ο(=ΝΚ9)ΝΗΚ8, Ο(=ΝΚ9)Κ8, 8Ο2ΝΚ7Κ8 или ΝΚ7Κ8, в которых Κ7 и Κ8 являются одинаковыми или разными и выбраны из ОН, К5, Кб, Ο(=Ο)ΝΚ5Κό, С(=О)К5, 8О2К5, Ο(=ΝΚ9)ΝΗΚι0, 0(=ΝΚ9)Κιο, 0(=ΟΗ-Ν02)ΝΚ9Κιο, Ο(=Ν-8Ο2ΝΗ2)ΝΚ9Κι0, Ο(=Ν-ΟΝ)ΝΚ9Κι0 или Ο(=8)ΝΚ9Κι0;
Κ2 представляет собой СгСбалкил, циклоалкил, каждый возможно замещенный одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из
3 - [ 5 -(4-карбамоилфенил)-3 -метил-ЗН- [1,3,4] тиадиазол-2-илиденамино] бензойной кислоты, [5-(4-хлорфенил)-3-метил-ЗН-[ 1,3,4]тиадиазол-2-илиден] - [3-(1 Н-тетразол-5-ил)фенил] амина, метилового эфира 2-амино-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2ил)бензойной кислоты,
3- (5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамида,
3- [5-(4-хлор-3-сульфамоилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойной кислоты,
3-[3-метил-5-пиридин-2-ил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойной кислоты,
3- [5-(3-цианофенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойной кислоты,
3- {3-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]фенил}-[1,2,4]оксадиазол-5-ола, [5-(4-бром-3 -метилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламина,
3-[5-(4-хлорфенил)-3 -метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-№гидроксибензамидина,
3-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензонитрила, [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амина,
3-[5-(4-ацетиламинофенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойной кислоты, №{4-[5-(транс-4-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенил} ацетамида, №{4-[5-((1К*,38*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] фенил } ацетамида, №{4-[5-((1К*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] фенил } ацетамида, №{5-[5-((1К*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил] пиридин-2 -ил } ацетамида,
3- [5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклогексанкарбоновой кислоты, [5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]пиперидин-1-ил-амина, [5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден](тетрагидропиран-4-ил)амина,
3-[5-(4-карбамоилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойной кислоты,
3-[5-(4-цианофенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойной кислоты,
3-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-гидроксибензойной кислоты,
3- (5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамида, (5-бензо [1,3] диоксол-5-ил-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)циклогексиламина, циклогексил-[3-метил-5-(3,4,5-триметоксифенил)-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амина,
3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты, соединения с 2,2,2-трифторуксусной кислотой, трет-бутилового эфира (8)-2-[4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил) бензоиламино] пропионовой кислоты, (8)-2-[4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензоиламино]пропионовой кислоты; соединения с 2,2,2-трифторуксусной кислотой, [4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанона, [4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-[4-(4-фторфенил) пиперазин-1 -ил] метанона,
3- (5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенола, метилового эфира 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойной кислоты,
3- (,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро [1.3.4]тиадиазол-2-ил)-Ы-метилбензамида.
3-(,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро [1.3.4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-гидроксиэтил)бензамида.
3-(,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро [1.3.4]тиадиазол-2-ил)бензамида.
3- (,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро [1.3.4]тиадиазол-2-ил)бензойной кислоты.
3- [5-(4-хлорфенил)-3 -метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-4-гидроксибензойной кислоты, (5-циклогексил-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)-(3-метансульфонилфенил)амина, (1К*,2К*)-2-[5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]цикло- гексанола, циклогексил-[5-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амина, [5-(2-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламина, циклогексил-[3-метил-5-(4-трифторметилфенил)-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амина, циклогексил-(3-метил-5-пиридин-4-ил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)амина, [5-(3-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламина,
3-(5-циклогексил-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино)бензойной кислоты,
3- [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензамида, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амина, (1К*,2К*)-2-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклогексанола,
3-[5-(4-хлорфенил)-3 -метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино] фенола,
3- [5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойной кислоты,
3- [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]азепан-2-она, [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклопентилмина, [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогептиламина, (8)-2-[5-(4-хлорфенил)-3 -метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-3-метилбутан-1 -ола,
3-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2,5,6-трифторбензойной кислоты, [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]пропиламина, (8)-2-[5-(4-хлорфенил)-3 -метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бутан-1 -ола, [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклобутиламина,
3- [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклогексанкарбоновой кислоты, 5-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-фторбензойной кислоты,
3-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойной кислоты, (1К*,2К*)-2-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклогексанкарбоновой кислоты, (8)-2-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-фенилэтанола,
3) С(=О)ЫК’5К16, 8О2ЫК’5К’6 или ЫК15К’6, в которых К15 и К16 являются одинаковыми или разными и выбраны из ОН, С(=О)К5, С(=О)ЫК5К6, К5 или К6,
3) С(=О)NΚ7Κ8, где К7 и К8 являются одинаковыми или разными и выбраны из Н или С1-С6алкила, К2 представляет собой СН3, и
К3 представляет собой Х2-К'3, где
Х2 представляет собой одинарную связь, С1-С4алкилен или С2-С6алкенилен, и
К'3 представляет собой фенил, гетероцикл или полициклическую группу, каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х3-К17, одинаковыми или разными, в которых
Х3 представляет собой одинарную связь, и
- 95 007179
К’7 представляет собой:
3) С(=О)NΚ15Κ16, 8О2NΚ15Κ46 или ΝΚι5Κι6, в которых Κι5 и Κι6 являются одинаковыми или разными и выбраны из ОН, К3, Кб, С(=ОЛЗ/ЗС С(=О)К3, 8О2К5, С(=8)МК9Кю, С(=СН-ХО2)ХК9К10,
ПР, С(\К.)К1 или С(\-С\)\К.К ,
3) С^ОЖзКе, где К5 и Кб являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода или метила.
3) С(=О)МК15К16, С(=8)МК15К16, ^Ν^ΝΚ^, С^СН^Ж^, 8О2NΚ15Κ16, ίΚΝΗ^ΝΉΚ^, ί.’(=ΝΚ15)Κ16. Κ=ΝΚ9)ΝΉΚι6, ί.’(=ΝΚ9)Κ16 или ΝΚ15Κ16. в которых К15 и К16 являются одинаковыми или разными и выбраны из ОН, К5, К6, С(=О)ХК5К6, С(=О)К5, 8О2К5, С(=8)ХК9К10, С(=СН^ЖэКю, С(=Х-СХ)ХК9К10, С(\К.)\НК1 или С(\К.)К ,
3. Соединение по любому из пп.1-2, где К2 представляет собой С1-С6алкил.
3) С(=О)ИК7К8, 8О2ХК-К8 или ΝΚ7Κ8, в которых К7 и К8 являются одинаковыми или разными и выбраны из К5, К6, С(=О)ХК5К6, С(=О)К5, 8О2К5, С(=ХК9)МНК10, С(=ХК9)К10 или С(=8)ХК9К10, где К5 выбран из водорода или С1-С6алкила, возможно замещенного ОН, и К6, К9 и К10 являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода или С1-С6алкила.
(3,5-дифенил-3Н-[1,3,4]оксадиазол-2-илиден)нафталин-2-ил-амин, трет-бутил-(3-трет-бутил-5-фенил-3Н-[1,3,4]оксадиазол-2-илиден)амин, диэтиловый эфир 2-[(3-метил-5-фенил-3Н-[1,3,4]оксадиазол-2-илиденамино)метилен]малоновой кислоты, [4-(4-метоксифенил)-5-(4-метоксифенилимино)-4,5-дигидро[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенилметанон, (4-метоксифенил)-[4-(4-метоксифенил)-5-(4-метоксифенилимино)-4,5-дигидро[1,3,4]оксадиазол-2ил]метанон, [4-(4-фторфенил)-5-(4-метоксифенилимино)-4,5-дигидро [1,3,4]оксадиазол-2-ил] фенилметанон,
3) 0(=0)ΝΚ15Κΐ6, Ο(=8)ΝΚ15Κΐ6, Ο(=Ν-ΟΝ)ΝΚ15Κι6, 0(=Ν-802ΝΗ2)ΝΚ15Κι6, 0(=0Η-ΝΟ2)ΝΚ15Κι6,
8Ο2ΝΚ15Κΐ6, Ο(=ΝΚ15)ΝΗΚ16, Ο(=ΝΚ15)Κΐ6, Ο(=ΝΚ9)ΝΗΚ16, Ο(=ΝΚ9)Κ16 или ΝΚ15Κι6, в которых Κ15 π Κ16 являются одинаковыми или разными и выбраны из ОН, К5, К,- 0(=0)ΝΚ5Κ6, С(=О)Я5, 8О2Я5, Ο(=8)ΝΚ9Κ10, Ο(=ΟΗ-ΝΟ2)ΝΚ9Κ10, Ο(=Ν-ΟΝ)ΝΚ9Κ10, Ο(=Ν-8Ο2ΝΗ2)ΝΚ9Κ10, Ο(=ΝΚ9)ΝΗΚ10 или
Ο(=ΝΚ9)Κ10,
3) ΝΚ13Κ14, где К13 и К14 являются одинаковыми или разными и выбраны из К5, К6, 0(=0)ΝΚ5Κ6, С(=О)К5, §О2К5, Ο(=8)ΝΚ9Κ10, ί’(=ίΉ-ΝΟ2)ΝΚ9Κ|Ν. Ο(=ΝΚ9)ΝΗΚ10 или Ο(=ΝΚ9)Κ10;
К'З представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероцикл или полициклическую группу, каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Χ3-Κι7, одинаковыми или разными, в которых
Х3 представляет собой одинарную связь, С1-С6алкилен, С2-С6алкенилен, С2-Сбалкинилен, циклоалкилен, арилен, двухвалентный гетероцикл или двухвалентную полициклическую группу, и
К!7 представляет собой
3) 0(=0)ΝΚιιΚι2 или ΝΚιιΚι2, в которых Иц и Κ,2 являются одинаковыми или разными и выбраны из Н и С1-С6алкила;
КЗ представляет собой Х2-К'3, где
Х2 представляет собой одинарную связь или группу, выбранную из С1-С4алкилена, С2Сбалкенилена, С2-Сбалкинилена, каждого возможно замещенного одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из
3) 0(=0)ΝΚ7Κ8, Ο(=δ)ΝΚ7Κ8, 0(=0Η-ΝΟ2)ΝΚ7Κ8, Ο’(=Ν-Ο’Ν)ΝΚ-Κ8. 0(=Ν-802ΝΗ2)ΝΚ7Κ8,
Ο(=ΝΚ7)ΝΗΚ8, Ο(=ΝΚ7)Κ8, Ο(=ΝΚ9)ΝΗΚ8, Ο(=ΝΚ9)Κ8, 8Ο2ΝΚ7Κ8 или ΝΚ7Κ8, в которых Κ7 и Κ8 являются одинаковыми или разными и выбраны из ОН, К5, 0(=0)ΝΚ5Κ6, С(=О)К5, 8О2К5, Ο(=ΝΚ9)ΝΗΚι0,
Ο(=ΝΚ9)Κ10, Ο(=ΟΗ-ΝΟ2)ΝΚ9Κ10, Ο(=Ν-8Ο2ΝΗ2)ΝΚ9Κ10, Ο(=Ν-ΟΝ)ΝΚ9Κ10 или Ο(=8)ΝΚ9Κ10;
Κ2 представляет собой С1-С6алкил, циклоалкил, каждый возможно замещенный одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из
4) гетероцикл, возможно замещенный одной или несколькими группами К5;
где К5 и Вб являются одинаковыми или разными и выбраны из Н, С1-Свалкила, Сг-Свалкенила, С2Свалкинила; Х4-циклоалкила, Х4-циклоалкенила, Х4-арила, Х4-гетероцикла или Х4-полициклической группы, в которых Х4 представляет собой одинарную связь, С1-С6алкилен или С2-Сбалкенилен, каждого(ой) возможно замещенного(ой) одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из галогена, =0, СООК2о, 0Ν, ОК2о, Сх-Свалкила, возможно замещенного ОК2о, О-С1-С6алкила, возможно замещенного ОК2о, С(=0)-С1-С6 алкила, СхС6галогеналкила,
Χ,-Ν— Р,а
А где Х5 представляет собой одинарную связь или Сх-Свалкил, и К18, К19 и К2о являются одинаковыми или разными и выбраны из Н или Сх-С6алкила; Х6-гетероцикла, Х6-арила, Х6-циклоалкила, Х6циклоалкенила, Х6-полициклической группы, в которых Х6 выбран из одинарной связи или СхСвалкилена, причем эти группы являются возможно замещенными одной или несколькими группами, одинаковыми или разными, выбранными из галогенов, СООК2х, ΟΚ2χ или (ί’ΕΕΧ,ΝΒ^ιΒ^. в которых и является числом 0, 1 или 2, и Κ2χ и К22 являются одинаковыми или разными и выбраны из Н или СхС6алкила;
К9 выбран из Η, ΌΝ, ОН, Сх-С6алкила, О-Сх-С6алкила, арила, гетероцикла, 8Ο2ΝΗ2 или
Х5 К18 где Х5 представляет собой одинарную связь или Сх-Свалкилен, и К18 и К19 являются одинаковыми или разными и выбраны из Н или С,-Свалкила:
К10 выбран из водорода, Сх-С6алкила, циклопропила или гетероцикла;
или его фармацевтически приемлемое производное, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, при условии, что соединение формулы (I) не является этиловым эфиром 4-[2-формилимино-5-(4метоксифенил)-[ 1,3,4] тиадиазо л-3-ил] масляной кислоты или этиловым эфиром 4-[5-(4-хлорфенил)-2формилимино-[1,3,4]тиадиазол-3-ил]масляной кислоты;
и где циклоалкил представляет собой насыщенный моно карбоцикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода;
циклоалкенил представляет собой ненасыщенный монокарбоцикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и содержащий 1 или 2 двойные связи;
арил представляет собой ненасыщенный карбоцикл, содержащий только атомы углерода в циклической структуре в количестве от 5 до 10;
гетероцикл представляет собой ненасыщенный или насыщенный моноцикл, содержащий в циклической структуре от 1 до 7 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, одинаковых или разных, выбранных из атомов азота, серы и кислорода;
полициклическая группа включает в себя по меньшей мере два цикла, одинаковых или разных, выбранных из арила, гетероцикла, циклоалкильных, циклоалкенильных групп, конденсированных друг с другом с образованием указанной полициклической группы;
- 103 007179 бициклическая группа представляет собой полициклическую группу, которая включает в себя два цикла, выбранные из арила, гетероцикла, циклоалкила или циклоалкенила, конденсированных друг с другом с образованием указанной бициклической группы;
биоизостер карбоновой кислоты представляет собой тетразол, гидроксамовую кислоту, изоксазол, гидрокситиадиазол, сульфонамид, сульфонилкарбоксамид, фосфонаты, фосфонамиды, фосфинаты, сульфонаты, ацилсульфонамид, меркаптоазол, ацил цианамиды.
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Х-(2-пирролидин-1-илэтил)бенз амида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Х-(2-морфолин-4-илэтил)бенз амида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Х-(2-этил-2Н-пир азол-3ил)бензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Х-пиридин-3-илметилбензамида,
Х-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил) бензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Х-[3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропил] бензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Х-(3,4,5-триметоксибензил)бензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Х-метилбензамида, трет-бутилового эфира 2-[4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензоиламино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты, (8)-2-[4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензоиламино]-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты; соединения с 2,2,2-трифторуксусной кислотой,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Х-пиридин-4-илметилбензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№(2-диметиламиноэтил)бензамида,
- 101 007179
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№этилбензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№изопропилбензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№(2,6-диметоксипиридин-3-ил) бензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-№хинолин-8-ил-бензамида,
4- (5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамида,
4-ил-этил)бензолсульфонамида,
4- (5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензамида.
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)фениламина,
- 100 007179 [5-(4-Щ-циано-№-(2-диметиламиноэтил)карбоксимидамид)фенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]циклогексиламина, №[4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]ацетамида, [5-(4-(бис-этилсульфониламино)фенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламина, [5-(4-(1-(2-диметиламиноэтил)амино-2-нитровиниламино)фенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]циклогексиламина, (Е)-к-[4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-2-нитроэтен-1,1диамина, [5-(№циано-№-метил-4-карбоксимидамидфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламина, [5-(4-Щ-циано-№-аминокарбоксимидамид)фенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламина, [4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]амида этансульфоновой кислоты, [4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-фенил]мочевины,
4- (5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензонитрила, циклогексил-{3-метил-5-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил] -3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден}амина, циклогексил-[3-метил-5-(4-нитрофенил)-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амина,
4- (5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксибензолсульфонамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-гидроксибензамида, метилового эфира 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-нитро- бензойной кислоты, метилового эфира 2-амино-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойной кислоты, метилового эфира 2-ацетиламино-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2ил)бензойной кислоты,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксибензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метилбензамида, [5-(4-бром-3 -метоксифенил)-3-метил-2,3-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил]циклогексиламина,
4- (5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метилбензонитрила,
4-[4-метил-5-(3-оксоциклогексилимино)-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамида, 4-[5-(3,3-дифторциклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамида, 4-[5-((1К*,3К*)-3-фторциклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамида, 4-[5-(циклогекс-3-енилимино)-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамида, (1К*,3К*)-3-{3-метил-5-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино}циклогексанола,
4-[5-((1К*,38*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамида,
4-[5-((1К*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамида,
4-[5-((1К*,28*)-2-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамида,
4- [5-(3-гидроксифенилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамида,
4-(5-циклопентилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамида, 4-(5-циклогептилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамида, 4-[5-(4-фторфенилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамида,
4-[5-((1К*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-Ы-(2гидрокси-1,1-диметилэтил)бензамида,
Ы-трет-бутил-4-[5-((1К*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-
4-[5-(транс-4-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-Ы-(2гидрокси-1,1-диметилэтил)бензамида,
4-[5-(транс-4-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензойной кислоты,
4-[5-((1К*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-Ы-(2морфолин-4-ил-этил)бензамида,
4-[5-((1К*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2ил] бензойной кислоты,
4-[5-((1К*,38*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрила, (1К*,3К*)-3-[5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклогексанола,
4-[5-((1К*,3К*)-3-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрила,
4-[5-((1К*,28*)-2-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрила,
4- [5-(3-гидроксифенилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрила,
4- (5-циклопентилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензонитрила, 4-(5-циклогептилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензонитрила, 4-[5-(4-фторфенилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрила,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-пирролидин-1-ил-этил) бензамида, циклогексил-(3-метил-5 -пиридин-3-ил-3Н- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден)амина,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-морфолин-4-ил-этил)бензамида, [5-(4-((М-циано-Ы'-этилморфолин)карбоксимидамид)фенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]циклогексиламина,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-этил-2Н-пиразол-3ил)бензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-пиридин-3 -илметилбензамида,
N-бензил-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамида,
- 98 007179
Х-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2ил)бензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(1 -этилпирролидин-2-илметил)бензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) пропил]бензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(3,4,5-триметоксибензил) бензамида, [4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)метанона, [4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил] -(4-метилпиперазин-1ил)метанона,
4-(циклогексилиминометил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-диметиламиноэтил)-Ы-метилбензамида, [4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-1 -(3 -гидроксиметилпиперидин-1-ил)метанона, трет-бутилового эфира 2-[4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил) бензоиламино]-3 -(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-метилбензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-изобутилбензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-пиридин-4-илметилбензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-этилбензамида, циклогексил-{5-[4-(1-этил-1Н-тетразол-5-ил)фенил]-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден}амина, 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2-диметиламиноэтил) бензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-изопропилбензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2,6-диметоксипиридин-3ил)бензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-хинолин-8-ил-бензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензамида, гидрохлорида 4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-(2Н-тетразол-5ил)бензамида,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ы-гидроксибензамида,
4- (5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойной кислоты,
4-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенола, соединения с 1,1,1-трифторметансульфоновой кислотой, циклогексил-[5-(3,4-диметоксифенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амина, [5-(3-бром-4-метоксифенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламина, циклогексил-[5-(4-метоксифенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амина, циклогексил-(3-метил-5-фенил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)амина,
4-(,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро [1.3.4]тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамида. [,-(,-хлор-1Н-индол-2-ил)-3-метил-3Н-[1.3.4]тиадиазол-2-илиден]циклогексил-амина; соединения с трифторметансульфоновой кислотой.
- 97 007179
[4-(,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)фенил]диметиламина.
4-(,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксифенола. циклогексил-(3-метил-,-хинолин-8-ил-3Н-[1.3.4]тиадиазол-2-илиден)амина.
4- (,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро [1.3.4]тиадиазол-2-ил)-2.6-диметоксифенола.
4- (,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро [1.3.4]тиадиазол-2-ил)бензол-1.2-диола.
4-ил-этил)бензолсульфонамида.
{,-[4-хлор-3-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-3-метил-3Н-[1.3.4]тиадиазол-2-илиден}циклогексиламина.
[,-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1.3.4]тиадиазол-2-илиден]циклогексиламина.
4- (5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензонитрила, циклогексил-[5-(4-метансульфонилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амина, [3-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]диметиламина,
- 96 007179 циклогексил-[,-(3-метокси-4-нитрофенил)-3-метил-3Н-[1.3.4]тиадиазол-2-илиден]амина.
4- [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино] фенола, Ы-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексан-1,2-диамина, [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-(4-фторфенил)амина, Ы-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклогексан-1,4-диамина, (1К*,28*)-2-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]циклогексанола, [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-(4-трифторметилфенил)амина,
4- [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойной кислоты, [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-(1-этилпропил)амина,
4) гетероцикл, возможно замещенный одной или несколькими группами К5.
4) гетероцикл, возможно замещенный одной или несколькими группами К5.
4) гетероцикл, возможно замещенный одной или несколькими группами К5.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где К3 представляет собой Х2-К'3, где
Х2 представляет собой одинарную связь, С1-С4алкилен, С2-С6алкенилен или С2-С6алкинилен, и
К'3 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероцикл или полициклическую группу, каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х3-К17, одинаковыми или разными, в которых
Х3 представляет собой одинарную связь или С1-С6алкилен, и
К17 представляет собой
4) гетероцикл, возможно замещенный одной или несколькими группами К5;
Кб и К6 являются одинаковыми или разными и выбраны из
Н, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-Сбалкинила; Х4-циклоалкила, Х4-циклоалкенила, Х4-арила, Х4гетероцикла или Х4-полициклической группы, в которых Х4 представляет собой одинарную связь, СдСбалкилен или С2-Сбалкенилен;
каждого(ой) возможно замещенного(ой) одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или разными и которые выбраны из галогена, =0, СОСЖ2о, 0Ν, 0К2и. С1-Сбалкила, возможно замещенного ОК20, О-С1-С6алкила, возможно замещенного ОК20, С(=0)-С1-Сбалкила, С]С6галогеналкила,
Хд—Ν— К18 Х*19 , где Х5 представляет собой одинарную связь или С1-Сбалкилен, и Κι8, Κ49 и К20 являются одинаковыми или разными и выбраны из Н или С1-С6алкила; Х6-гетероцикла, Х6-арила, Х6-циклоалкила, Х6циклоалкенила, Х6-полициклической группы, в которых Х6 выбран из одинарной связи или С]Сбалкилена, причем эти группы являются возможно замещенными одной или несколькими группами, одинаковыми или разными, выбранными из галогенов, С0СЖ21, ΟΚ2ι или (ΟΗ2)ηΝΚ2ιΚ22, где и является числом О, 1 или 2, и Κ24 и К22 являются одинаковыми или разными и выбраны из Н или С1-Сбалкила;
К9 выбран из Η, 0Ν, ОН, С1-С6алкила, О-С1-С6алкила, арила, гетероцикла, 8Ο2ΝΗ2 или χ5-ν— К18 χ9 _ где Х5 представляет собой одинарную связь или С1-Сбалкилен и Κι8 и К.|9 являются одинаковыми или разными и выбраны из Н или С, -С6алкила;
-93 007179
К10 выбран из водорода, С’-С6алкила, циклопропила или гетероцикла;
или его фармацевтически приемлемое производное, при условии,что когда К1 представляет собой фенил, тогда он несет на себе по меньшей мере один заместитель, иной чем Н, когда Х2 представляет собой одинарную связь, и оба К1 и К'3 представляют собой фенил, тогда каждый К’ и К'3 несет на себе по меньшей мере один заместитель, иной чем Н, когда Х2 представляет собой одинарную связь, и К'3 представляет собой фенил, тогда К'3 не замещен сложным эфиром или карбоновой кислотой в орто-положении, когда Υ представляет собой О, и К3 представляет собой фенил или циклоалкил, незамещенный или замещенный, тогда К1 является иным, чем замещенный 1,3,5-триазин, атом радикала К3, который связан с тиадиазольной группой, является атомом углерода, за исключением следующих соединений:
5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2,3-диметоксифенола; соединения с трифторметансульфоновой кислотой,
5- (5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксибензол-1,3-диола; соединения с трифторметансульфоновой кислотой,
5- (5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксибензолсульфонамида, метилового эфира 3-[5-(3-цианофенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]бензойной кислоты,
5- [5-(4-карбамоилфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-фторбензойной кислоты, 4-[4-метил-5-(4-метилциклогексилимино)-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамида, 4-[5-(4-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамида, 4-[5-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензамида, 4-[5-((1К*,2К*)-2-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бенз- амида,
- 99 007179
5- [5-(4-цианофенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-фторбензойной кислоты, 4-[4-метил-5-(цис-4-метилциклогексилимино)-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрила, 4-[4-метил-5-(транс-4-метилциклогексилимино)-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрила, 4-[5-(транс-4-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрила, 4-[5-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрила, 4-[5-((1К*,2К*)-2-гидроксициклогексилимино)-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензо- нитрила,
5-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метоксифенола, соединения с 1,1,1-трифторметансульфоновой кислотой,
5- [(Е)-2-(5-циклогексилимино-4-метил-4.5-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)винил]-2-метоксифенола.
5-(5-циклогексил-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино)-2-метоксифенола,
5- [5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-гидроксибензойной кислоты, (1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]амина,
5. Соединение по любому из пп.1-4, где К1 представляет собой циклоалкил, предпочтительно циклогексан, циклоалкенил, арил, предпочтительно фенил, или бициклическую группу, каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х1-К4, одинаковыми или разными, в которых
Х1 представляет собой одинарную связь или двухвалентный гетероцикл, и
К4 выбран из
6-(,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)пиридин-2-ола.
,-(,-циклогексилимино-4-метил-4.,-дигидро[1.3.4]тиадиазол-2-ил)бензол-1.2.3-триола.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где К2 представляет собой СН3.
7-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-3Н-хиназолин-4-она, 7-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)хиназолин-4-иламина, 7-(5-циклогексилимино-4-метил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-1Н-хиназолин-2,4-диона,
7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором К3 представляет собой Х2-К'3, где
Х2 представляет собой одинарную связь, С1-С4алкилен или С2-С6алкенилен, и
К'3 представляет собой циклоалкил, арил, предпочтительно фенил, гетероцикл или полициклическую группу;
каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х3-К17, одинаковыми или разными, в которых
Х3 представляет собой одинарную связь или -СН2-, и
К1- представляет собой
8. Соединение по пп.2, 3 и 4.
9. Соединение по пп.5, 6 и 7.
10. Соединение по п.1, где К1 представляет собой циклогексан, фенил или бициклическую группу, каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х1-К4, одинаковыми или разными, в которых
Х1 представляет собой одинарную связь или двухвалентный гетероцикл, и
К4 выбран из
11. Соединение по любому из пп.1-10, где Υ представляет собой 8.
12. Соединение по любому из пп.1-10, где Υ представляет собой О.
13. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
14. Соединение по п.13, выбранное из группы, состоящей из
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I)
К2
Ν-Ν \
К1 где Υ представляет собой О или 8;
К.1 представляет собой СгСюалкил, С2-Сюалкенил, С2-Сюалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, арил или полициклическую группу, каждый(ую) возможно замещенный(ую) одной или несколькими группами Х1-К4, одинаковыми или разными, в которых
Х1 представляет собой одинарную связь, С1-С6алкилен, С2-С6алкенилен, циклоалкилен, арилен или двухвалентный гетероцикл, и
К4 представляет собой
16. Фармацевтическая композиция по п.15, содержащая соединение формулы (I), в которой ΚΙ, К2, КЗ и Υ являются такими, как определено в п. 15, при условии, что когда К1 представляет собой С(=О)-Н, тогда К2 не представляет собой (СН2)з-С(=О)ОСН2СНз.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пи. 1-14 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
18. Фармацевтическая композиция по пи. 15, 16 или 17 для лечения заболевания, для которого релевантным является лечение ингибитором ФДЭ7.
19. Способ лечения заболевания, для которого релевантным является лечение ингибитором ФДЭ7, при котором млекопитающему, в частности человеку, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пи. 1-14.
20. Способ по и. 19, где заболевание, которое нужно лечить, выбрано из заболеваний, связанных с Тклетками, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, респираторных заболеваний, заболеваний центральной нервной системы, аллергических заболеваний, заболеваний эндокринной или экзокринной частей поджелудочной железы или желудочно-кишечных заболеваний.
21. Способ по и. 19, при котором заболевание, которое нужно лечить, выбрано из висцеральной боли, воспалительного заболевания кишечника, остеоартрита, рассеянного склероза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы, рака, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа) или отторжения трансплантата.
22. Применение соединения формулы (I) по любому из пи. 1-14 для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, для которых релевантным является лечение ингибитором ФДЭ7.
23. Применение по п.22, где заболевание, которое нужно лечить, выбрано из заболеваний, связанных с Т-клетками, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, респираторных заболеваний, заболеваний центральной нервной системы, аллергических заболеваний, заболеваний эндокринной или экзокринной частей поджелудочной железы или желудочно-кишечных заболеваний.
24. Применение по п.22, где заболевание, которое нужно лечить, выбрано из висцеральной боли, воспалительного заболевания кишечника, остеоартрита, рассеянного склероза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы, рака, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа) или отторжения трансплантата.
25. Применение соединения формулы (I) по любому из пи. 1-14 в качестве лекарственного средства.
26. Способ получения 1,3,4-тиадиазола формулы (I) по любому из пи. 1-11, 13 или 14, где Υ представляет собой 8, включающий следующие стадии, на которых (а) проводят взаимодействие замещенного гидразина Κ2ΝΗΝΗ2, в котором К2 является таким, как определено в π. 1, с сероуглеродом и МеХ, где X является уходящей группой, с получением соединения формулы 1
К2
I (б) проводят взаимодействие 8-метилдитиокарбазата 1 с хлорангидридом карбоновой кислоты КЗСОС1, где КЗ является таким, как определено в π. 1, с получением ацилированного метилдитиокарбазата 2 (в) осуществляют циклизацию ацилированного метилдитиокарбазата 2 в 1,3,4-тиадиазол 3
- 104007179 (г) проводят взаимодействие 1,3,4-тиадиазола 3 с амином Κ1ΝΗ2, где К1 является таким, как определено в π. 1, с получением соединения формулы (I), где Υ представляет собой 8, (д) выделяют соединение формулы (I).
27. Способ получения 1,3,4-тиадиазола формулы (I) по любому из пп. 1-11, 13 или 14, где Υ представляет собой 8, включающий следующие стадии, на которых (а) проводят взаимодействие замещенного гидразина Κ2ΝΗΝΗ2, где К2 является таким, как определено в π. 1, с замещенным изотиоцианатом 8ΟΝΚ1, где К1 является таким, как определено в π. 1, с получением замещенного тиосемикарбазида 5 (б) проводят взаимодействие тиосемикарбазида 5 с альдегидом КЗСНО, где КЗ является таким, как определено в π. 1, с получением тиосемикарбазона 6
Р2
I (в) осуществляют циклизацию тиосемикарбазона 6 в соединение формулы (I), где Υ представляет собой 8, (г) выделяют соединение формулы (I).
28. Способ получения 1,3,4-тиадиазола формулы (I) по любому из пп. 1-11, 13 или 14, где Υ представляет собой 8, включающий следующие стадии, на которых (а) проводят взаимодействие карбоновой кислоты КЗСООН, где КЗ является таким, как определено в π. 1, с указанным ниже тиосемикарбазидом 5' с получением 1,3,4-тиадиазола 7 (б) проводят взаимодействие 1,3,4-тиадиазола 7 с К2Х, где К2 является таким, как определено в π. 1, а X является уходящей группой, с получением соединения формулы (I), где Υ представляет собой 8, (в) выделяют соединение формулы (I).
29. Способ получения 1,3,4-тиадиазола формулы (I) по любому из пп. 1-11, 13 или 14, включающий следующие стадии, на которых (а) проводят взаимодействие карбоновой кислоты КЗСООН, где КЗ является таким, как определено в π. 1, с указанным ниже тиосемикарбазидом 5
Е?2
I с получением конечного соединения формулы I, в котором Υ представляет собой 8, (б) выделяют соединение формулы (I).
- 105 007179
30. Способ получения 1,3,4-оксадиазола формулы (I) по любому из пп. 1-10 или 12, где Υ представляет собой О, включающий следующие стадии, на которых (а) проводят взаимодействие замещенного гидразина Κ2ΝΗΝΗ2, где К2 является таким, как определено в π. 1, с замещенным изотиоцианатом 8ΟΝΚ1, где К1 является таким, как определено в π. 1, с получением замещенного тиосемикарбазида 5
К2
I (б) проводят взаимодействие тиосемикарбазида 5 с КЗ-С(=О)С1, в котором КЗ является таким, как определено в п.1, с образованием требуемого тиосемикарбазида 8
К2
I
в) осуществляют циклизацию тиосемикарбазида 8 в конечное соединение формулы (I), где Υ представляет собой О, (г) выделяют соединение формулы (I).
EA200300333A 2000-10-02 2001-10-01 Тиадиазолы и оксадиазолы и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-7 EA007179B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00402710A EP1193261A1 (en) 2000-10-02 2000-10-02 New thiadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
PCT/EP2001/011330 WO2002028847A1 (en) 2000-10-02 2001-10-01 New thiadiazoles and oxadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300333A1 EA200300333A1 (ru) 2003-10-30
EA007179B1 true EA007179B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=8173891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300333A EA007179B1 (ru) 2000-10-02 2001-10-01 Тиадиазолы и оксадиазолы и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-7

Country Status (43)

Country Link
US (1) US7122565B2 (ru)
EP (2) EP1193261A1 (ru)
JP (1) JP4177098B2 (ru)
KR (1) KR100614158B1 (ru)
CN (1) CN1639141A (ru)
AP (1) AP1541A (ru)
AR (1) AR035347A1 (ru)
AT (1) ATE304003T1 (ru)
AU (2) AU8994501A (ru)
BG (1) BG107654A (ru)
BR (1) BR0114391A (ru)
CA (1) CA2424279A1 (ru)
CZ (1) CZ2003857A3 (ru)
DE (1) DE60113283T2 (ru)
DK (1) DK1326853T3 (ru)
DZ (1) DZ3440A1 (ru)
EA (1) EA007179B1 (ru)
EC (1) ECSP034534A (ru)
EE (1) EE200300134A (ru)
ES (1) ES2247166T3 (ru)
GE (1) GEP20053459B (ru)
GT (1) GT200100196A (ru)
HN (1) HN2001000217A (ru)
HR (1) HRP20030247A2 (ru)
HU (1) HUP0301248A3 (ru)
IL (1) IL155122A0 (ru)
IS (1) IS6759A (ru)
MA (1) MA25916A1 (ru)
MX (1) MXPA03002839A (ru)
NO (1) NO20031482D0 (ru)
NZ (1) NZ524852A (ru)
OA (1) OA12518A (ru)
PA (1) PA8529501A1 (ru)
PE (1) PE20020419A1 (ru)
PL (1) PL366332A1 (ru)
PT (1) PT1326853E (ru)
SI (1) SI1326853T1 (ru)
SK (1) SK3812003A3 (ru)
SV (1) SV2003000633A (ru)
TN (1) TNSN01139A1 (ru)
WO (1) WO2002028847A1 (ru)
YU (1) YU24503A (ru)
ZA (1) ZA200302346B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD3995C2 (ru) * 2009-05-11 2010-07-31 Государственный Университет Молд0 Использование ди(µ-Oфенокси)-ди{[2-(4-аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазол]-3,5-дибромсалицилидентиосемикарбазоната(-1) меди} в качестве ингибитора роста и размножения клеток Т-47D рака молочной железы
RU2768120C2 (ru) * 2015-06-12 2022-03-23 Оризон Дженомикс, С.А. Способ лечения рассеянного склероза с использованием ингибитора lsd1

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1597385A1 (en) * 2002-11-13 2005-11-23 Bayer HealthCare AG DIAGNOSTICS AND THERAPEUTICS FOR DISEASES ASSOCIATED WITH HUMAN PHOSPHODIESTERASE 7A1 (PDE7a1)
ES2217956B1 (es) * 2003-01-23 2006-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.
JP2006219374A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
PT1775298E (pt) 2004-07-01 2013-06-12 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de tienopirazol com atividade inibidora da pde 7
EP2275096A3 (en) 2005-08-26 2011-07-13 Braincells, Inc. Neurogenesis via modulation of the muscarinic receptors
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007047978A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249435A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
ES2533206T3 (es) * 2007-03-27 2015-04-08 Omeros Corporation Inhibidores de PDE7 para uso en el tratamiento de trastornos del movimiento
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8703768B2 (en) 2010-06-09 2014-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Nitrogen containing heteroaryl compounds
CN107375296A (zh) 2010-11-08 2017-11-24 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN102276625B (zh) * 2011-08-24 2013-07-17 天津药物研究院 噻二唑衍生物
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CN103288777A (zh) * 2013-05-28 2013-09-11 浙江禾田化工有限公司 特丁噻草隆关键中间体2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的合成方法
US9416652B2 (en) 2013-08-08 2016-08-16 Vetco Gray Inc. Sensing magnetized portions of a wellhead system to monitor fatigue loading
CN107674042B (zh) * 2017-09-28 2020-09-25 河南科技大学 一种超声波无溶剂合成噻二唑类化合物的方法
CN113480486B (zh) * 2021-07-30 2022-05-24 赣南师范大学 一种3-胺基-1,2,4-三唑类衍生物及其制备方法和应用
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE251979C (ru)
FR2388806A1 (fr) 1977-04-25 1978-11-24 Gulf Oil Corp Nouvelles 3-benzyl-2-methylimino-5-phenyl4-1,3,4 thiadiazolines et leur application au desherbage chimique de cultures
DK270880A (da) 1979-07-09 1981-01-10 Gulf Oil Corp Phenyliminothiadiazolidiner deres fremstilling og anvendelse i plantevaekstregulerende midler
DD247003A1 (de) * 1985-11-07 1987-06-24 Hydrierwerk Rodleben Veb Verfahren zur herstellung von in 2-stellung mit amninhaltigen gruppen subst. 7 h-1,3,4-thiadiazolo(3,2-a)pyrimidinen
DD251979A1 (de) * 1986-08-01 1987-12-02 Neubauer T Paedagog Hochschule Verfahren zur herstellung von s-triazinylsubstituierten 2-imino-1,3,4-oxadiazolinen
DE4418066A1 (de) 1994-05-24 1995-11-30 Bayer Ag Substituierte Thiadiazoline
DE69909592T4 (de) * 1998-02-17 2005-03-24 Roche Diagnostics Gmbh Verwendung von thiadiazolo[4,3-a]pyridine derivaten

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD3995C2 (ru) * 2009-05-11 2010-07-31 Государственный Университет Молд0 Использование ди(µ-Oфенокси)-ди{[2-(4-аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазол]-3,5-дибромсалицилидентиосемикарбазоната(-1) меди} в качестве ингибитора роста и размножения клеток Т-47D рака молочной железы
RU2768120C2 (ru) * 2015-06-12 2022-03-23 Оризон Дженомикс, С.А. Способ лечения рассеянного склероза с использованием ингибитора lsd1

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301248A2 (hu) 2003-10-28
EP1193261A1 (en) 2002-04-03
ZA200302346B (en) 2004-08-04
EP1326853A1 (en) 2003-07-16
WO2002028847A1 (en) 2002-04-11
EP1326853B1 (en) 2005-09-07
YU24503A (sh) 2006-03-03
BG107654A (bg) 2003-12-31
KR100614158B1 (ko) 2006-08-21
JP4177098B2 (ja) 2008-11-05
SV2003000633A (es) 2003-04-03
AU8994501A (en) 2002-04-15
JP2004510769A (ja) 2004-04-08
MA25916A1 (fr) 2003-10-01
BR0114391A (pt) 2003-06-24
TNSN01139A1 (en) 2005-11-10
MXPA03002839A (es) 2004-09-10
NZ524852A (en) 2004-09-24
KR20030068542A (ko) 2003-08-21
EE200300134A (et) 2003-08-15
DE60113283T2 (de) 2006-06-08
PE20020419A1 (es) 2002-07-18
SK3812003A3 (en) 2004-05-04
GEP20053459B (en) 2005-02-25
HUP0301248A3 (en) 2005-06-28
US7122565B2 (en) 2006-10-17
PT1326853E (pt) 2005-11-30
AR035347A1 (es) 2004-05-12
ECSP034534A (es) 2003-07-25
HRP20030247A2 (en) 2005-04-30
SI1326853T1 (sl) 2005-12-31
EA200300333A1 (ru) 2003-10-30
NO20031482L (no) 2003-04-01
OA12518A (en) 2006-05-29
DK1326853T3 (da) 2005-12-12
CN1639141A (zh) 2005-07-13
CA2424279A1 (en) 2002-04-11
NO20031482D0 (no) 2003-04-01
GT200100196A (es) 2002-07-18
HN2001000217A (es) 2002-06-13
AP2003002764A0 (en) 2003-03-31
DE60113283D1 (de) 2005-10-13
PL366332A1 (en) 2005-01-24
PA8529501A1 (es) 2003-06-30
AP1541A (en) 2006-01-11
ES2247166T3 (es) 2006-03-01
AU2001289945B2 (en) 2005-12-22
US20030045557A1 (en) 2003-03-06
DZ3440A1 (fr) 2002-04-11
IS6759A (is) 2003-03-27
ATE304003T1 (de) 2005-09-15
IL155122A0 (en) 2003-10-31
CZ2003857A3 (cs) 2004-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007179B1 (ru) Тиадиазолы и оксадиазолы и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-7
US11192865B2 (en) Benzosulfonyl compounds
AU2001289945A1 (en) New thiadiazoles and oxadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6060469A (en) Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
US7521447B2 (en) P38 inhibitors and methods of use thereof
AU2009220974B2 (en) Azetidine derivatives
AU2014239677B2 (en) Histone deacetylase inhibitors
US20090143422A1 (en) P38 inhibitors and methods of use thereof
JP6110881B2 (ja) 除草３−（スルフィン−／スルホンイミドイル）−ベンズアミド
US11691978B2 (en) Pyrazole derivatives useful as 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitors
KR102643778B1 (ko) 피라졸 magl 저해제
KR20080072688A (ko) 옥사디아졸 유도체
WO2020168148A1 (en) Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
JP7465883B2 (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとしての置換二環式化合物
JP2015536993A (ja) （１ｓ）−１−［５−（｛３−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピリジン−２−イル｝アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］エタン−１，２−ジオールの結晶形態
BR112021002690A2 (pt) agentes inibidores de ask1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU