SK3812003A3 - New thiadiazoles and oxadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors - Google Patents

New thiadiazoles and oxadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK3812003A3
SK3812003A3 SK381-2003A SK3812003A SK3812003A3 SK 3812003 A3 SK3812003 A3 SK 3812003A3 SK 3812003 A SK3812003 A SK 3812003A SK 3812003 A3 SK3812003 A3 SK 3812003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
thiadiazol
group
dihydro
cyclohexylimino
Prior art date
Application number
SK381-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Fabrice Vergne
Pierre Ducrot
Charles Andrianjara
Patrick Bernardelli
Edwige Lorthiois
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of SK3812003A3 publication Critical patent/SK3812003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Tiadiazoly a oxadiazoly a ich použitié ako inhibítorov fosfodiesterázy-7
Oblasť techniky
Vynález sa týka tiadiazolov a oxadiazolov, spôsobov ich prípravy a ich použitia ako inhibítorov fosfodiesterázy 7 (PDE7).
Doterajší stav techniky
Fosfodiesterázy (PDE) hrajú významnú úlohu v rade rôznych biologických procesov tým, že hydrolyzujú najdôležitejšie druhé pošli (second messengers) cAMP a cGMP (adenosín a guanosín 3', 5'-cyklické monofosfáty) na ich príslušné 5'monofosfátové nukleotidy. Inhibícia účinku PDE teda vedie na zvýšenie intracelulárnych hladín cAMP a cGMP, ktoré aktivujú špecifické proteínové fosforylačné dráhy sprostredkovávajúce rad funkčných odpovedí.
Na základe primárnej štruktúry, substrátovej špecifity alebo citlivosti na kofaktory alebo inhibítory bolo doposiaľ u cicavcov identifikovaných najmenej jedenásť izoenzýmov cyklických nukleotídfosfodiesteráz, označovaných PDE1 až PDE11.
PDE7 je medzi týmito fosfodiesterázami cAMP-špecifickou PDE. Biochemická a farmakologická charakteristika preukázala vysokú afinitu cAMP-špecifickej PDE (Km=0,2 μΜ), ktorá nie je ovplyvnená silne selektívnymi PDE izoenzýmovými inhibítormi.
Účinok PDE7 na bielkoviny bol detekovaný v líniách Tbuniek, v líniách B-buniek, v líniách buniek epitelu dýchacích ciest (AE) a niekolkých fetálnych tkanivách.
Zvýšenie hladín cAMP selektívnou inhibíciou PDE7 sa zdá byť sľubným prístupom pre špecifické blokovanie imunitných odpovedí sprostredkovaných T-bunkami. Ďalšie výskumy preukázali, že zvýšenie intracelulárnych hladín cAMP môže zmierňovať priebeh zápalových a imunologických procesov. Tento selektívny prístup pravdepodobne nemá vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytujú v známych selektívnych inhibítoroch (napríklad PDE3 alebo PDE4) a ktoré tak obmedzujú ich použitie.
Bola tiež opísaná funkcia PDE7 pri aktivácii T-buniek. Selektívne inhibítory PDE7 by teda mohli byť vhodné na liečbu ochorení súvisiacich s T-bunkami.
Bunky epitelu dýchacích ciest sa aktívne podieľajú na zápalových ochoreniach dýchacích ciest, a to uvoľňovaním mediátorov, napríklad arachidonátových metabolitov a cytokínov. Selektívna inhibícia PDE7 môže byť účinná pri liečbe zápalových ochorení súvisiacich s AE-bunkami.
Z uvedených dôvodov sú teda potrebné selektívne inhibítory PDE7 účinné vo velmi nízkych, to je mikromolárnych, výhodne nanomolárnych, koncentráciách.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca (I) (I)
v ktorom
-Y je atóm kyslíka alebo atóm síry;
- R1 je
Ci-Cioalkylová skupina,
C2-C10alkenylová skupina,
C2-Ci0alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina, arylová skupina alebo polycyklická skupina;
každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo odlišnými skupinami X1-R4, v ktorých:
- Xi je jednoduchá väzba, nižšia alkylénová skupina, C2C6alkenylénová skupina, cykloalkylénová skupina, arylénová skupina alebo dvojväzná heterocyklická skupina a
- R4 je
1) atóm vodíka, atóm kyslíka, skupina N02, skupina CN, atóm halogénu, nižšia halogénalkylová skupina, nižšia alkylová skupina, bioizoster karboxylovej kyseliny,
2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina C( = S)R5, skupina SO2R5, skupina SOR5, skupina SO3R5, skupina SR5, skupina OR5,
3) skupina C(=O)NR7R8, skupina C( = S)N7R3, skupina C (=N-CN) NR7R8, skupina C (=N-SO2NH2) NR7R8, skupina C ( = CH-NO2) NR7R8, skupina C (=NR7) NHR8 , skupina C(=NR7)R8; skupina C(=NR9)NHR8, skupina C(=NR9)R8, skupina SO2NR7R8 alebo skupina NR7R8, pričom R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu OH, R5, R6/ skupinu C(=O)NR5R6/ skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C (=NR9) NHRio, skupinu C(=NR9)R10, skupinu C (=CH-NO2) NR9R10, skupinu C (=N-SO2NH2)NR9Ri0, skupinu C (=N-CN) NR9Ri0 a skupinu C( = S)NR9Ri0;
- R2 je:
nižšia alkylová skupina,
C2-C10alkenylovú skupina,
C2-Ci0alkinylová skupina, cykloalkylovú skupina, cykloalkenylovú skupina, heterocyklickú skupina, arylovú skupina;
každú prípadne substituovanú jednou alebo viacero rovnakými alebo rôznymi skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej:
1) atóm vodíka, bioizoster karboxylovej kyseliny, nižšiu halogénalkylovú skupinu, atóm halogénu,
2) skupinu COORS, skupinu 0R5, skupinu SO2R5,
3) skupinu SO2NRuR12, skupinu C(=O)NR11R12 alebo skupinu NR1:lR12, pričom RX1 a R12 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu OH, R5, Rs, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)RS, skupinu SO2R5, skupinu C(=S)NRgR10, , skupinu C ( = CH-NO2) NR9R1o , skupinu C(=N4
SO2NH2) NR9R10, skupinu C (=N-CN) NR9R10, skupinu
C(=NR9)NHR10 a skupinu C(=NR9)Ri0;
- R3 je skupina X2-R'3, pričom
- X2 je jednoduchá väzba alebo skupina zvolená z množiny obsahujúcej Ci-C4alkylénovú skupinu, C2-C6alkenylovú skupinu, C2-C6alkinylovú skupinu, každou prípadne substituovanú jednou alebo viacero rovnakými alebo rôznymi skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej:
1) atóm vodíka, Ci~C3alkylovú skupinu, C3-C4cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, atóm kyslíka, skupinu CN,
2) skupinu 0R5, skupinu =NR5, alebo
3) skupinu NRi3Ri4, v ktorej R13 a R44 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej Rs, R6, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=S)NR9R10, skupinu C (=CH-NO2)NR9Ri0, skupinu C(=NR9)NHR10 a skupinu C(=NR9)Ri0;
- R's je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina alebo polycyklická skupina;
každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo rôznymi skupinami X3-Ri7, pričom:
- X3 je jednoduchá väzba, nižšia alkylénová skupina, C2C6alkenylénová skupina, C2-C6alkinylénová skupina, alebo cykloalkylénová skupina, arylénová skupina dvojvazná heterocyklická skupina alebo dvojvazná polycyklická skupina, a
- Riv je
1) atóm vodíka, atóm kyslíka, skupina N02/ skupina CN, atóm halogénu, nižšia halogénalkylová skupina, nižšia alkylová skupina, bioizoster karboxylovej kyseliny,
2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina C(=S)R5, skupina SO2Rs, skupina SOR5, skupina SO3R5z skupina SR5, skupina 0R5,
3) skupina C (=0) NR15Ri6, skupina C(=S)N15Ri6, skupina C(=NCN)N15Ri6, skupina C (=N-SO2NH2) Ni5Ri6, skupina C(=CH-NO2) Ni5Ri6, skupina C (=NRi5) NHRi6, skupina C(=NRi5)RiS, skupina C (=NR9) NHR16, skupina C(=NR9)R16, skupina SO2NR15R16 alebo skupina NR15R16, pričom R15 a R15 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu OH, R5, Rg, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C (=NR9) NHR10, skupinu C(=NR9)R10, skupinu C(=CHN02)NR9Rio, skupinu C (=N-SO2NH2) NR9R10, skupinu C(=NCN) NR9Rio a skupinu C(=S)NR9R10;
4) heterocyklická skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacero skupinami R5;
pričom
- R5 a R6 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej:
- atóm vodíka,
- nižšiu alkylovú skupinu, C2-C6alkenylovú skupinu, C2C6alkinylovú skupinu;
X4-cykloalkylovú skupinu, X4-cykloalkenylovú skupinu, X4-arylovú skupinu, X4-heterocyklickú skupinu alebo X46 polycyklickú skupinu, pričom X4 je jednoduchá väzba, nižšia alkylénová skupina, C2-C6alkenylénová skupina;
každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo rozdielnymi skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej:
- atóm halogénu, atóm kyslíka, skupinu COOR20, skupinu CN, skupinu OR20, nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanou skupinou OR20, O-nižšiu alkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou OR20, C(=0)-nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, skupinu X5-N-Ri8z pričom
Ris
X5 je jednoduchá väzba alebo nižšia alkylénová skupina a Ria, Ri9 a R20 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a nižšiu alkylovú skupinu;
- Xg-heterocyklickú skupinu, X6-arylovú skupinu, X6cykloalkylovú skupinu, X6-cykloalkenylovú skupinu, X6polycyklickú skupinu, pričom X6 je zvolený z množiny obsahujúcej jednoduchú väzbu a nižšiu alkylénovú skupinu a tieto skupiny sú prípadne substituované jednou alebo viacero rovnakými alebo rozdielnymi skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej atóm halogénu, skupinu COOR21, 0R2]a (CH2)nNR2iR22, pričom n je 0, 1 alebo 2 a R21 a R22 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a nižšiu alkylovú skupinu;
R9 je zvolený z množiny obsahujúcej atóm vodíka, skupinu CN, skupinu OH, nižšiu alkylovú skupinu, O-nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, skupinu SO2NH2 a skupinu X5-N-R18, pričom
R19
X5 je jednoduchá väzba alebo nižšia alkylénovú skupina a Ri8 a R19 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a nižšiu alkylovú skupinu;
Rio je zvolený z možiny obsahujúcej atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu a heterocyklickú skupinu;
vynález tiež zahŕňa farmaceutický prijateľné deriváty zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a to zároveň s farmaceutický prijateľným nosičom, s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) nie je etylester kyseliny 4-[2-formylimíno-5-(4metoxyfenyl)-[1,3,4]tiadiazol-3-yl]maslovej ani etylester kyseliny 4-[5-(4-chlórfenyl)-2-formylimíno-[1,3,4] tiadiazol-3yl]maslovej.
Vynález sa ďalej týka nových zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca (I) .
Tieto zlúčeniny sú selektívnymi inhibítormi PDE7. Môžu byť použité pri liečbe radu ochorení, napríklad ochorení súvisiacich s T-bunkami, autoimunitných ochorení, zápalových ochorení, respiračných ochorení, ochorení centrálneho nervového systému (CNS), alergických ochorení, endokrinných alebo exokrinných ochorení pankreátu, gastrointestinálnych ochorení, viscerálnych bolestí, zápalových ochorení žlčníka, osteoartritídy, roztrúsenej sklerózy, chronického obštruktívneho pľúcneho ochorenia (COPD), astmy, rakoviny, syndrómu získaného zlyhania imunity (AIDS) alebo pri komplikáciách súvisiacich s hojením štepu.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy vyššie uvedených zlúčenín.
Vynález ďalej zahŕňa použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie porúch, pri ktorých je terapia inhibítormi PDE7 výhodná.
Vynález ďalej zahŕňa spôsob liečby porúch, pri ktorých je terapia inhibítormi PDE7 výhodná, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) cicavcom, ktorých zdravotný stav takú liečbu vyžaduje.
Vynález tiež zahŕňa farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) zároveň s farmaceutický prijateľným nosičom.
Vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície na liečbu porúch, pri ktorých je terapia inhibítormi PDE7 výhodná, pričom táto kompozícia obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález sa týka farmaceutických kompozícií, obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorých Ri, R2, R3 a Y majú vyššie uvedený význam, s výnimkou zlúčenín menovaných vyššie.
V predchádzajúcom a nasledujúcom texte:
- arylová skupina znamená nenasýtený cyklický uhlikatý reťazec, obsahujúci v cyklickej štruktúre výhradne atómy uhlíka, ktorých počet sa pohybuje v rozmedzí od 5 až do 10, a zahŕňajúci fenylovú skupinu, naftylovú skupinu a tetrahydronaftylovú skupinu;
heterocyklus znamená nenasýtený alebo nasýtený monocyklus, obsahujúci v cyklickej štruktúre 1 až 7 atómov uhlíka a najmenej jeden heteroatóm, napríklad atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, výhodne od 1 do 4 rovnakých alebo rôznych heteroatómov, zvolených z množiny obsahujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka. Vhodné heterocykly zahŕňajú morfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, pyrrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, 2- a 3-furanylovú skupinu, 2- a 3tienylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 2- a 3-pyranylovú skupinu, hydroxypyridylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tetrazolovú skupinu, imidazolovú skupinu, triazolovú skupinu, a podobne.;
polycyklická skupina obsahuje najmenej dva rovnaké alebo rôzne cykly, zvolené z množiny obsahujúcej arylovú skupinu, heterocyklus, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu. Uvedené skupiny spolu tvoria polycyklickú skupinu, napríklad 2- a 3-benzotienylovú skupinu, 2- a 3benzofuranylovú skupinu, 2-indolylovú skupinu, 2- a 3chinolinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, indolylbenzo[1,3]dioxolylovú skupinu a 9tioxantanylovú skupinu; výhodne polycyklické skupiny obsahujú 2 alebo 3 vyššie definované cykly. Výhodnejšie polycyklické skupiny obsahujú dva vyššie uvedené cykly (bicyklické substituenty) ;
bicyklické skupiny znamenajú dva cykly, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne a ktoré sú zvolené z množiny obsahujúcej arylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, cykloalkylovú skupinu a cykloalkenylovú skupinu, ktoré spoločne tvoria uvedené bicyklické skupiny;
- atóm halogénu znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu;
- nižšia alkylová skupina sa vzťahuje na priamy alebo rozvetvený reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; príklady nižšej alkylovej skupiny zahŕňajú metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu, izopropylovú skupinu, terc.butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, nbutylovú skupinu, pentylovú skupinu, hexylovú skupinu a podobne;
alkenylová skupina sa vzťahuje na priamy alebo rozvetvený nenasýtený uhlíkový reťazec, obsahujúci jednu alebo viacej dvojných väzieb, výhodne jednu alebo dve dvojné väzby. Alkenylové skupiny výhodne obsahujú 3 až 6 atómov uhlíka a jednu dvojnú väzbu.
alkinylová skupina sa vzťahuje na priamy alebo rozvetvený nenasýtený uhlíkový reťazec, obsahujúci jednu alebo viacej trojných väzieb, výhodne jednu alebo dve trojné väzby. Alkinylové skupiny výhodne obsahujú 3 až 6 atómov uhlíka a jednu trojnú väzbu.
- nižšia halogénalkylovú skupina znamená nižšiu alkylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu. Halogénalkylové skupiny zahŕňajú perhalogénové skupiny, napríklad CF3.
- cykloalkylová skupina znamená nasýtený monokarbocyklus, obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka; výhodné cykloalkylové skupiny zahŕňajú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu a cykloheptylovú skupinu.
cykloalkenylová skupina znamená nenasýtený monokarbocyklus, obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka. Výhodne cykloalkenylové skupiny obsahujú jednu alebo dve dvojné väzby. Príkladom vhodnej cykloalkenylovej skupiny je 3-cyklohexén, 3cykloheptén, a podobne.
bioizoster karboxylovej kyseliny má obvyklý význam; bežnými bioizostermi karboxylových kyselín sú tetrazol, kyselina hydroxamová, izoxazol, hydroxytiadiazol, sulfónamid, sulfonylkarboxamid, fosfonáty, fosfonamidy, fosfináty, sulfonáty, acylsulfónamid, merkaptoazol, acylkyanamidy.
Výhodné farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom Rlz R2, R3 a Y majú vyššie uvedený význam, s výhradou, že pokiaľ R3 je skupina C(=O)-H, potom R2 nepredstavuje skupinu (CH2) 3-C (=0) OCH2CH3 .
Vynález sa ďalej týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)
R1 v ktorom
-Y je atóm kyslíka alebo atóm síry;
- Ri je
Ci-Ci0alkylová skupina,
C2-Ci0alkenylová skupina,
C2-Ci0alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylové skupina, heterocyklická skupina, arylová skupina alebo bicyklická skupina;
každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo odlišnými skupinami Xi-R4, v ktorých:
- Xi je jednoduchá väzba, nižšia alkylénová skupina, C2C6alkenylénová skupina, cykloalkylénová skupina, arylénová skupina alebo dvojväzná heterocyklická skupina a
- R4 je
1) atóm vodíka, atóm kyslíka, skupina N02, skupina CN, atóm halogénu, nižšia halogénalkylová skupina, nižšia alkylová skupina, bioizoster karboxylovej kyseliny,
2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina C(=S)R5, skupina SO2R5, skupina SOR5, skupina SO3R5, skupina
SRs, skupina 0R5, skupina C(=O)NR7R8, skupina C(=S)N7R8, skupina C(=N- CNNR7R8( skupina C (=N-SO2NH2) NR7RB, skupina C (=CH-NO2) NR7R8, skupina C(=NR7)NHR8, skupina C(=NR7)R8, skupina C(=NR9)NHR8, skupina
C(=NR9)R8, skupina SO2NR7R8 alebo skupina NR7R8, pričom R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu OH, R5, R6, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C (=NRg) NHRio, skupinu C(=NR9)Ri0, skupinu C (=CH-NO2) NRgRio, skupinu C (=N-SO2NH2) NR9R10, skupinu C (=N-CN) NR9R10 a skupinu C(=S)NR9Ri0;
R2 je:
nižšia alkylová skupina, C2-Cio alkenylová skupina, C2-Cio alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina, arylová skupina;
každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo rôznymi skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej:
1) atóm vodíka, bioizoster karboxylovej kyseliny, nižšiu halogénalkylovú skupinu, atóm halogénu,
2) skupinu COOR5, skupinu 0R5, skupinu SO2R5,
3) skupinu SO2NRUR12, skupinu C(=O)NRnR12 alebo skupinu NRhR12, pričom RX1 a R12 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej:
OH, Rs, R6, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=S)NR9R10, , skupinu C(=CHN02)NR9Rio, skupinu C (=N-SO2NH2)NR9R10, skupinu
C (=N-CN) NRgRio, skupinu C(=NR9)NHR10 a skupinu
C(=NR9)R10;
- R3 je skupina X2-R'3, pričom
- X2 je jednoduchá väzba alebo skupina zvolená z množiny obsahujúcej Ci~C4alkylénovú skupinu, C2-C6alkenylovú skupinu, C2-C6alkinylovú skupinu, každou prípadne substituovanú jednou alebo viacero rovnakými alebo rôznymi skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej:
1) atóm vodíka, C1-C3 alkyl ovú skupinu, C3C4 cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, atóm kyslíka, skupinu CN,
2) skupinu OR5, skupinu =NR5, alebo
3) skupinu NRi3R14, v ktorej R33 a R14 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej R5/ R6, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C(=S)NR9Ri0, skupinu C(=CHN02) NRgRio, skupinu C(=NR9)NHRi0 a skupinu
C(=NR9)Ri0;
- R'3 je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina alebo polycyklická skupina,· každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými pričom-.
alebo rôznymi skupinami X3-R17, - Xa je alkylénová skupina, C2C2-Csalkinylénová skupina, arylénová skupina alebo skupina alebo dvojväzná jednoduchá väzba, nižšia C6alkenylénová skupina, cykloalkylénová skupina, dvojväzná heterocyklické polycyklická skupina, a - Ri? je
1) atóm vodíka, atóm kyslíka, skupina N02, skupina CN, atóm halogénu, nižšia halogénalkylová skupina, nižšia alkylová skupina, bioizoster karboxylovej kyseliny,
2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina C( = S)R5, skupina SO2R5, skupina SOR5, skupina SO3R5, skupina SR5, skupina 0R5,
3) skupina C (=0) NR15R16, skupina C(=S)Ni5Ri6, skupina C (=N-CN) N15R16, skupina C (=N-SO2NH2) Ni5R16, skupina C(=CH-NO2) N15R16, skupina C (=NR15) NHRi6, skupina
C(=NRi5)Ri6, skupina C (=NR9) NHRi6, skupina C(=NR9)R16, skupina SO2NR15R16 alebo skupina NRi5R16, pričom R15 a R1S sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu OH, R5, R6, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C (=NR9)NHR10, skupinu C(=NR9)R10, skupinu C (=CH-N02) NR9R10, skupinu C (=N-SO2NH2) NR9R10, skupinu C (=N-CN) NR9Ri0 a skupinu C (=S) NRgRio ;
4) heterocyklická skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami R5;
pričom R5, R6, R9 a R10 majú vyššie uvedený význam, s výhradou, že keď Rl je fenylová skupina, nesie najmenej jeden substituent iný ako atóm vodíka, keď X2 je jednoduchá väzba a RI i R'3 sú fenylová skupina, každý z RI a R'3 nese najmenej jeden substituent iný ako atóm vodíka, keď X2 je jednoduchá väzba a R'3 je fenylová skupina, R'3 nie je substituovaný esterom alebo karboxylovou kyselinou v polohe orto,
- atóm R3, ktorý je pripojený k tiadiazolovej skupine, je atóm uhlíka, s výnimkou nasledujúcich zlúčenín:
1-fenyl-l-[4-fenyl-5-(5-trifluórmetyl-2H-[1,2,4]triazol-3ylimíno)-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]metanón,
1-[4-fenyl-5-(5-trifluórmetyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylimíno)4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]-l-tiofén-2-ylmetanón,
1- fenyl-l-(4-fenyl-5-p-tolylimíno-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)metanón, cyklohexyl-[3-(2,4,6-trichlórfenyl)-5-(2,3,3trimetylcyklopent-l-enylmetyl)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén]amín,
2- (3,5-difenyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamíno)-1,4-difenylbut-2-en-l,4-dión, dimetylester kyseliny 2-[3-fenyl-5-(1-fenylmetanoyl)-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]-but-2-éndiovej, dimetylester kyseliny 2-[5-(1-fenylmetanoyl)-3-p-tolyl-3H[1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamíno]-but-2-éndiovej, dimetylester kyseliny 2-[3-(4-chlórfenyl)-5-(1-fenylmetanoyl)3H-[1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno]-but-2-éndiovej.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú také, v ktorých Rl, R2, R3 a Y majú vyššie uvedený význam, s výhradou, že pokial R2 je fenylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi atómami chlóru alebo metylovú skupinu, potom R3 nepredstavuje C (=0)-fenylovú skupinu, C(=0)17 tienylovú skupinu, fenylovú skupinu, alebo CH2-(2,3,3trimetylcyklopent-l-enyl)ovú skupinu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú také, v ktorých
- RI je:
C4-C6alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocyklická skupina, arylová skupina alebo bicyklická skupina;
každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo odlišnými skupinami Xi-R4, v ktorých:
- Xi je jednoduchá väzba, dvojväzná heterocyklická skupina alebo nižšia alkylénová skupina,
- R4 je
1) atóm vodíka, atóm kyslíka, atóm halogén, skupina CN, nižšia halogénalkylová skupina, výhodne CF3, nižšia alkylová skupina, bioizoster karboxylovej kyseliny,
2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina SO2R5, skupina 0R5,
3) skupina C(=O)NR7Ra, skupina SO2NR7Ra alebo skupina
NR7R8, pričom R7 a Ra sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu R5, R6, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C (=NR9) NHRio, skupinu C(=NR9)Ri0 alebo skupinu C(=S)NR9Ri0;
- R2 je nižšia alkylová skupina a
- R3 je skupina X2-R'3, v ktorej
- X2 je jednoduchá väzba, Ci-C4alkylénová skupina, C2C6alkenylénová skupina alebo C2-C6alkinylénová skupina a
- R'3 je cykloalkylová skupina, arylová skupina, výhodne fenylová skupina, heterocyklická skupina alebo polycyklická skupina;
každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo rozdielnymi skupinami X3-R17, v ktorých
X3 je jednoduchá väzba alebo skupina -CH2- a Ri? je
1) atóm vodíka, skupina N02, skupina CN, atóm halogénu, skupina CF3,
2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina SO2R5, skupina 0R5,
3) skupina C (=0) NRi5Ri6, skupina SO2NR15R16 alebo skupina NRi5Ri6, pričom R15 a R36 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu OH, R5, R6, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)RS, skupinu SO2R5, skupinu C (=NR9) NHRio, skupinu C(=NR9)Ri0, skupinu C (=CH-N02) NR9R10, skupinu C(=NCN)NR9R10 a skupinu C(=S)NR9R10;
4) heterocyklická skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacero skupinami R5;
Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú takéto zlúčeniny, v ktorých
- R1 je
C4-6alkylová skupina cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina, arylová skupina, alebo bicyklická skupina;
každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo rozdielnymi skupinami Xx-R4, v ktorých
- Xx je jednoduchá väzba, nižšia alkylénová skupina alebo dvojväzná heterocyklická skupina a
- R4 je zvolený z množiny obsahujúcej
1) atóm vodíka, atóm kyslíka, skupinu CN, atóm halogénu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, výhodne skupinu CF3, nižšiu alkylovú skupinu, bioizoster karboxylovej kyseliny,
2) skupinu COOR5, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu 0R5,
3) skupinu C(=O)NR7R8, skupinu SO2NR7R8 alebo skupinu
NR7R8, pričom R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu R5, R6, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C (=NR9) NHR10, skupinu C(=NR9)RX0 a skupinu C(=S)NR9R10;
- R2 je nižšia alkylová skupina a
- R3 je skupina X2-R'3, v ktorej
- X2 je jednoduchá väzba, Cx-C4alkylénová skupina, C2C6alkenylénová skupina alebo C2-Cealkinylénová a
- R'3 je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina alebo polycyklická skupina;
každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo rozdielnymi skupinami X3-R1.7, v ktorých
X3 je jednoduchá väzba alebo nižšia alkylénová skupina, a
- Ri? je
1) atóm vodíka, skupina N02, skupina CN, atóm halogénu, skupina CF3,
2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina SO2R5, skupina 0R5,
3) skupina C (=0) NR15Ri6, skupina SO2NRi5Ri6 alebo skupina NR15Ri6i pričom Ri5 a Ri6 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu OH, R5, R6, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu
C(=O)R5, skupinu SO2R5/ skupinu C (=NR9)NHRi0, skupinu C(=NR9)Ri0, skupinu C (=CH-NO2) NR9Ri0, skupinu C (=N-CN) NR9R10 a skupinu C (=S) NR9Ri0;
4) heterocyklická skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacero skupinami R5.
Najmä sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých
- RI je: cyklohexánová, fenylová alebo bicyklická skupina;
každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo odlišnými skupinami X1-R4, v ktorých:
- Xi je jednoduchá väzba alebo dvojväzná heterocyklická skupina, a
- R4 je zvolený z množiny obsahujúcej
1) atóm vodíka, atóm halogénu, skupina CF3,
2) skupina COOH, skupina OH,
3) skupina C(=O)NR7R8, v ktorej R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a nižšiu alkylovú skupinu,
- R2 je skupina CH3 a
- R3 je skupina X2-R'3, v ktorej
- X2 je jednoduchá väzba, Ci-C4alkylénová skupina alebo C2-C6alkenylénová skupina a
- R'3 je fenylová skupina, heterocyklická skupina alebo polycyklická skupina;
každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo rozdielnymi skupinami X3-R17, v ktorých
X3 je jednoduchá väzba a R17 je
1) skupina OH, skupina CN, atóm halogénu, skupina CF3, atóm kyslíka, Ci-Cgalkoxyskupina,
2) skupina COOR5, skupina SO2R5,
3) skupina C (=0) NR15R16, skupina SO2NRi5Ri6 alebo skupina NR15Ri6, pričom R15 a Rig sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu OH, R5, Rg, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=0)R5,
4) heterocyklická skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami R5;
Najvýhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú také, v ktorých Y je atóm síry.
Výhodne je v každej z vyššie uvedených definícií Rl:
- R5 je zvolený z množiny obsahujúcej
- atóm vodíka alebo
- nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú skupinou OH, výhodne skupinu CH3.
- R6 je zvolený z množiny obsahujúcej
- atóm vodíka alebo
- nižšiu alkylovú skupinu, výhodne skupinu CH3.
R9 a Rio sú zvolené z množiny obsahujúcej
- atóm vodíka alebo
- nižšiu alkylovú skupinu, výhodne skupinu CH3.
Výhodne v každej z vyššie uvedených definícií R2 R5 a Rs sú zvolené z množiny obsahujúcej
- atóm vodíka alebo
- nižšiu alkylovú skupinu, výhodne skupinu CH3.
R9 a Rio sú zvolené z množiny obsahujúcej
- atóm vodíka alebo
- nižšiu alkylovú skupinu, výhodne skupinu CH3.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú:
II kyselina 3-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4) tiadiazol-2-ylidénamíno] benzoová
11.1 kyselina (ÍR*, 2R*)-2-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno] cyklohexankarboxylová
11.2 (S) -2-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol2-ylidénamíno]- 2 - fenyletanol
-{2 -[5 -(4-chlórfenyl)- 3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol2-ylidénamíno]-fenyl}etanol {1-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidénamíno]-cyklopentyl}metanol kyselina 3- [5- (4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno] cyklohexánkarboxylová kyselina 5- [5- (4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno]-2-fluórbenzoová kyselina 3- [5- (4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno] -2,5,6trifluórbenzoová [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén] -propylamín (S)-2- [5- (4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol
2- ylidénamíno]-bután-l-ol [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]-cyklobutylamín
3- [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidénamíno]-azepan-2-ón [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]-cyklopentylamín [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]-cykloheptylamín (S)-2 -[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol
2-ylidénamíno]- 3-metylbutan-1-ol
-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2 ylidénamíno]-2-metylpropan-l-ol terc.butyl- [5- (4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]-amín [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]-izopropylamín kyselina 4-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]-benzoová [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidénamíno]-(1-etylpropyl)amín
4-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidénamíno]-fenol
N-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén]-cyklohexán-1,2-diamín [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén]-(4-fluórfenyl)amín
N-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén]-cyklohexán-1,4-diamín (ÍR*,2S*)-2-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno] -cyklohexanol [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tíadiazol-2ylidén]-(4-trifluórmetylfenyl)amín kyselina 3-[5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamíno] -benzoová
3- [5-(4-chlórfenyl)-3~metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidénamíno]-fenol kyselina 5- [5- (4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno] -2-hydroxybenzoová (1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-[5-(4-chlórfenyl)-3metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]-amín
2-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidénamíno]-fenol (R)-2-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol2-ylidénamíno]-butan-l-ol [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]-(3-fluórfenyl)amín (3-chlórfenyl)-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén] -amín kyselina {3- [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno] - fenyl}octová
3- [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidénamíno]-benzamid bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]-amín (ÍR*,2R*)-2-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno] -cyklohexanol
5-5(-cyklohexyl-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidénamíno)-2-metoxyfenol kyselina 3-(5-cyklohexyl-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno)-benzoová kyselina 3- [5- (4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno] -4-hydroxybenzoová (5-cyklohexyl-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2-ylidén)(3-metánsulfonylfenyl)amín (ÍR*,2R*)-2- [5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno] -cyklohexanol cyklohexyl- [5-(2,4-dichlórfenyl) -3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]-amín [5-(2-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]-cyklohexylamín cyklohexyl- [3-metyl-5-(4-trifluórmetylfenyl)-3H[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]-amín cyklohexyl-(3-metyl-5-pyridin-4-yl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]-amín [5-(3-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]-cyklohexylamín
4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol- 2-yl)-benzonitril cyklohexyl-[5-(4-metánsulfonylfenyl) -3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]-amín
115.1
115.2
116
117
117.1
117.2
118
118.1
118.2
118.3
118.4
118.5
118.6
119
119.1 [3-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)- fenyl]dimetylamln cyklohexyl-[5-(3-metoxy-4-nitrofenyl)-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidén]-amín
2,4-dichlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzénsulfónamid cyklohexyl-(3-metyl-5-tiofen-3-yl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidén]-amín cyklohexyl-[5-(3,5-dichlórfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidén]-amín cyklohexyl- [5- (2-etyl-5-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-3metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]-amín [5-(3-chlór-2,6-dimetoxyfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidén]-cyklohexylamín cyklohexyl-(5 - i zoxazol-5-yl-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]-amín cyklohexyl-[3-metyl-5-(5-pyridin-2-yl-tiofén-2-yl)3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]-amín
5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2-metoxybenzén-l,3,-diól; zlúčenina s kyselinou trifluórmetánsulfónovou
5-(5-cyklohexylimino-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2,3-dimetoxyfenol; zlúčenina s kyselinou trifluórmetánsulfónovou [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]-tidiazol-2ylidén]cyklohexylamín
-chlór-4-(5-cyklohexylimino-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-6-metoxyfenol; zlúčenina s kyselinou 1,1,1-trifluórmetánsulfónovou
2-chlór-4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-benzénsulfónamid
2-chlór-5-(5-cyklohexylimino-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-N,N-dietylbenzénsulfónamid
119.2 {5 - [4-chlór-3 -(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)- fenyl]3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén}-cyklohexylamín
119.3 2-chlór-5 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-pyridin-4-yImetylbenzénsulf ónamid
119.4 2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-morfolin-4-yletyl)benzénsulfónamid
119.5 2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-etylbenzénsulfónamid
119.6 2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-etyl-N-(2-morfolin-4-yletyl)benzénsulfónamid
119.7 2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-izopropyl-N-(2-morfolin-4yl-etyl)benzénsulfónamid
119.8 2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-etyl-N-[2-(2-metoxy-etoxy)etylbenzénsulfónamid
119.9 2-chlór-(cyklohexylimínometyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N(dime tylamínohydroxypropyl)-N-etylbenzénsulf ónamid
119.10 2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-Netylbenzénsulfónamid
119.11 2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-etyl-N-(2-hydroxy-3 pyrrolidin-l-yl-propyl)benzénsulfónamid
119.12 2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-dietylamínoetyl)-Netylbenzénsulfónamid
119 .
120
121
121.
121
121
121
122
123
123
123
124
125
126
127
128
2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-dietylamínopropyl)-Netylbenzénsulfónamid metylester kyseliny [5-(4-chlórfenyl)-2cyklohexylimíno-[1,3,4]tiadiazol-3-yl] octovej metylester kyseliny 3-(5-cyklohexylimíno-4-metyl4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzoovej kyselina 3-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro [1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzoová
3-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzamid
3-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-hydroxyetyl)benzamid
3-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-metylbenzamid
4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)benzén-1,2-diól
-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-2,6-dimetoxyfenol .1 6-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)pyridin-2-ol .2 5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzén-1,2,3-triol
2-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)chinolin-8-ol cyklohexyl-(3-metyl-5-pyrazin-2-yl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén)amín
5- [(E)-2-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-vinyl] -2-metoxyfenol
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2-metoxyfenol cyklohexyl-(3-metyl- 5-chinolín-8-yl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén)amín
129
130
131
131.1
132
133
134
135
135.1
135.2
136
137
137.1
137.2 [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-fenyl]-dimetylamín
4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-benzénsulfónamid [5-(5-chlór-lH-indol-2-yl)- 3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén)cyklohexylamín; zlúčenina s kyselinou trifluórmetánsulfónovou
2- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-fenol; zlúčenina s kyselinou
1.1.1- trifluórmetánsulfonovou
5- (5-cyklohexylimino-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2-metoxyfenol; zlúčenina s kyselinou 1,1,1-trifluórmetánsulfónovou
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-fenol; zlúčenina s kyselinou
1.1.1- trifluórmetánsulfónovou cyklohexyl-[5-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]amín [5-(3-bróm-4-metoxyfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]cyklohexylamín cyklohexyl-[5-(4-metoxyfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]amín cyklohexyl-(3-metyl-5-fenyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén]amín
3- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)fenol metylester kyseliny 4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl4,5-dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzoovej kyselina 4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzoová
4- (5 -cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-hydroxybenzamid
137.3
137.4
137.5
137.6
137.7
137.8
137.8-1
137.9
137.10 .137.11
137.12
137.13
137.13-1
137.14
4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzamid
-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid; hydrochloridová sol
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-chinolin-8-yl-benzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2,6-dimetoxypyridin-3yl)benzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-izopropylbenzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-etylbenzamid cyklohexyl-{5- [4- (l-etyl-lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]-3metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén}amín
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2dimetylamínoetyl)benzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-pyridin-4-ylmetylbenzamid
2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N,N-dietylbenzénsulfónamid 4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-izobutylbenzamid 4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-metylbenzamid 4-(cyklohexylimíno-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-dimetylamínoetyl)-Nmetylbenzamid [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-fenyl]-1-(3hydroxymetylpiperidin-1-yl)metanón
137.15
137.15-a
137.16
137.16-a
137.17
137.18
137.19
137.20
137.21
137.22 terc.butylester kyseliny 2-[4-(5-cyklohexylimíno-4metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzoylamíno]-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej kyselina (S)-2- [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl)-benzoylamíno]-3-(4hydroxyfenyl)propiónová; zlúčenina s kyselinou
2,2,2-trifluóroctovou terc.butylester kyseliny (S)-2-[4-(5cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-benzoylamíno] propiónovej kyselina (S)-2- [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzoylamíno]propiónová; zlúčenina s kyselinou
2,2,2-trifluóroctovou [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-fenyl]-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)metanón [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-fenyl]-[4-(4-fluórfenyl)piperazin-l-yl]metanón
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(3,4,5trimetoxybenzyl)benzamid [4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-fenyl]-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)metanón [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-fenyl]-(4-metylpiperazin-lyl)metanón
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-[3 -(4-metylpiperazin-1-yl) propyl]benzamid
137.23
137.24
137.25
137.26
137.27
137.28
137.28-1
137.29
138
139
140
141
142
143
-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(l-etylpyrrolidin-2ylmetyl)benzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1)-N-pyridin-3-ylmetylbenzamid N-benzy1-4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-ylbenzamid
N-(l-benzylpíperidin-4-yl)-4-(5-cyklohexylimíno-4metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzamid 4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-etyl-2H-pyrazol-3yl)benzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-morfolin-4-yletyl)benzamid [5-(4-((N-kyano-N'-etylmorfolín)-karboximidamid)fenyl) -3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]cyklohexylamín
-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-pyrrolidin-l-yletyl)benzamid cyklohexyl-(3-metyl-5-pyridin-3-yl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén)amín
-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-benzénsulfónamid (5-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén)-cyklohexylamín cyklohexyl- [3-metyl-5-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]amín
4- (5-cyklopentylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1)-benzonitril
4-(5-cykloheptylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-benzonitril
4-[5-(4-fluórfenylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl]-benzonitril
4-[5-(3-hydroxyfenylimíno) -4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl]-benzonitril kyselina 5-[5-(4-kyanofenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno] -2-fluórbenzoová 4-[4-metyl-5-(cis-4-metylcyklohexylimíno)-4,5dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl]-benzonitril
4-[4-metyl-5-(trans-4-metylcyklohexylimíno)-4,5dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl]-benzonitril
4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl] -benzonitril
4-[5-(bicyklo[2.2.1]hept-2-ylimíno) -4-metyl-4,5dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-y1]-benzonitril
4-[5-((ÍR*,2R*)-2-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl] -benzonitril
4-[5-((ÍR*,2S*)-2-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl4.5- dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl] -benzonitril
4-[5-((ÍR*,3R*)-2-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl4.5- dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl] -benzonitril
4-[5-((1R*,3S*)-2-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl4,5-dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl] -benzonitril (ÍR*,3R*)-3- [5- (4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamíno] cyklohexanol kyselina 4- [5- ( (1R*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimíno) 4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2-yl]benzoová 4-[5-((ÍR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl4,5-dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl] -N-(2-morfolin-4 yletyl)benzamid kyselina 4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimíno)-4metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-y1]benzoová
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl] -N-(2-hydroxy-l,1dimetyletyl)benzamid
4-[5-((1R*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl] -N-(2-hydroxy-l,1 dimetyletyl)benzamid
N-terc.butyl-4-[5-((ÍR*,3R*)-3hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamid N-(1,l-dimetyl-3-oxobutyl)-4-[5-((ÍR*,3R*)-3hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamid
N-(2-kyano-l,2,2-trimetyletyl) -4-[5-((1R*,3R*)-3hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl]benzamid metylester kyseliny 1-{4-[5-((ÍR*,3R*)-2hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl]benzoylamíno}cyklopropánkarboxylovej
4-(5-cyklopentylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzamid
4-(5-cykloheptylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1)benzamid
4-[5-(4-fluórfenylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)benzamid
4-[5-(3-hydroxyfenylimíno) -4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzamid kyselina 5- [5- (4-karbamoylfenyl)-3-metyl-3H-dihydro [1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno] -2-fluórbenzoová
4-[4-metyl-5-(4-metylcyklohexylimíno) -4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1)benzamid
4-[5-(4-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro [1.3.4] tiadiazol-2-y1)benzamid
- [5 -(bicyklo[2.2.1]hept-2-ylimíno)-4-metyl-4,5 dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzamíd 4 -[5-((ÍR*,2R*)-2-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl4.5- dihydro- [1,3,4]tiadiazol- 2-yl]benzamíd
4- [5- ( (ÍR*,2S*)-2-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl4.5- dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl] benzamíd
4-[5-((ÍR*,3R*)-2-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl4.5- dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamíd
4-[5-((1R*,3S*)-2-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamíd 4-[4-metyl-5-3-oxocyklohexylimíno)-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamíd
4- [5-(3,3-difluórcyklohexylimíno)-4-metyl-4,5dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamíd
- [5-((ÍR*,3R*)-3 - fluórcyklohexylimíno)-4-metyl-4,5dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamíd
4- [5-(cyklohex-3-enylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl]benzamíd (ÍR*,3R*)-3-{3-metyl-5-[4-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]3H- [1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamíno}cyklohexanol kyselina 3-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]- 2-hydroxybenzoová kyselina 3-[5-(4-kyanofenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoová kyselina 3-[5-(4-karbamoylfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoová kyselina 2-fluór-5-[5-(4-metánsulfonylfenyl)-3metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoová kyselina 3- [5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]cyklohexánkarboxylová [5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]piperidin-1-ylamín
184
185
186
187
188
189
190
190.1
190.2
190.3
191
191.1
191.2
192 [5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]-(tetrahydropyran-4 yl)amín kyselina 3-[5-(4-acetylamínofenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoová
N-{4- [5- (trans-4-hydroxycyklohexylimíno) -4-metyl4,5,-dihydro- [1,3,4] tiadiazol-2-yl] -fenyl}acetamid N-{4 - [5-((ÍR*,3S*)-3-hydroxycyklohexylimíno)-4metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2-yl]fenylJacetamid
N-{4-[5-((ÍR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimíno)-4metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]fenylJacetamid
N- {5- [5- ( (ÍR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimíno)-4metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]-pyridin-2 yl}acetamid
3- [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidénamíno]benzonitril [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]- [3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]amín
3-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidénamíno]-N-hydroxybenzamidin
3- {3 - [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol
2-ylidénamíno]-fenyl}-[1,2,4] oxadiazol-5-ol [5-(4-bróm-3-metylfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]cyklohexylamín
4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2-metylbenzonitril
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2-metylbenzamid [5-(4-bróm-3-metoxylfenyl) -3-metyl-2,3-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl]cyklohexylamín
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2-metoxylbenzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4, 5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)- 2-hydroxybenzamid metylester kyseliny 4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-y1)-2-nitrobenzoovej metylester kyseliny 2-amíno-4-(5-cyklohexylimíno-4~ metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzoovej metylester kyseliny 2-acetylamíno-4-(5cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzoovej
2-amíno-4-(5-cyklohexylímíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzamid
7-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-3H-chinazolín-4-ón 7 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-chinazolín-4-ylamín 7-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-lH-chinazolín-2,4-dión
4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2-metoxybenzénsulfónamid
5- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2-metoxybenzénsulfónamid metylester kyseliny 3-[5-(3-kyanofenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoovej kyselina 3-[5-(3-kyanofenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno] benzoová kyselina 3-[3-metyl-5-pyridin-2-yl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno] benzoová kyselina 3-[5-(4 - chlór-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-3H [1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoová 4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzonitril
199.1 cyklohexyl-{3-metyl-5-[4-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén}amín
1100 cyklohexyl-[3-metyl-5-(4-nitrofenyl)-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidén]amín
1100.1 4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)fenylamín
1100.2 [5-(4-(N-kyano-N'-(2-dimetylamínoetyl)karboximidamid)-fenyl) -3-metyl-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén] cyklohexylamín
1100.3 N-[4 -(5 -cyklohexylimino-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl-fenyl]acetamid
1100.4 [5-(4-(bis-etylsulfonylamíno)-fenyl-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]cyklohexylamín
1100.5 [5-(4-(1-(2-dimetylamínoetyl)-amíno-2nitrovinylamíno)-fenyl) -3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol2-ylidén]cyklohexylamín
1100.6 (E) -N1- [4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl-fenyl] -2-nitroetén-1,1-diamín
1100.7 [5- (N-kyano-N' -metyl-4-karboximidamidfenyl) -3-metyl4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2-ylidén] cyklohexylamín
1100.8 [5-(4-(N-kyano-N'-amínokarboximidamid)fenyl)-3 metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén]cyklohexylamín
1100.9 [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl-fenyl]amid kyseliny etansulfénovej
1100.10 [4-(5-cyklohexylimino-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl-fenyl]močovina
1100.11 1-[4-(cyklohexylimínometyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl-fenyl]-3 -(2dimetylamínoetyl)močovina
1101 2-chlór-4-(5-cyklohexylimino-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1)benzénsulfónamid
1102 metylester kyseliny 2-chlór-4-(5-cyklohexylimíno-4metyl- 4,5-dihydro- [1,3,4]tiadiazol- 2-yl)benzoovej
1102.1 2-chlór-4-(5-cyklohexylimíno-4-mety1-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1)benzamid
1103 2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzamid
1104 metylester kyseliny 4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl4,5-dihydro- [1,3,4]oxadiazol-2-yl)benzoovej
1104.1 4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] oxadiazol-2-yl)benzamid
Zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú farmaceutický prijateľné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), akými sú solváty, hydráty, farmaceutický prijateľné soli a polymorfy (rôzne deskriptory kryštálových mriežok).
Farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú soli obsahujúce bázickú časť a soli obsahujúce kyslú časť.
Výraz farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúca bázickú časť sa týka adičných solí zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré sa tvoria z netoxických anorganických alebo organických kyselín, napríklad kyseliny brómovodíkovej, chlorovodíkovej, sírovej, fosforečnej, dusičnej, octovej, jantárovej, maleínovej, hydroxymaleínovej , toluénsulfónovej a izotiónovej a podobne. Zlúčeniny podľa vynálezu tiež zahŕňajú rôzne kvartérne amóniové soli derivátov všeobecného vzorca (I).
tartárovej, benzoovej, citrónovej, fumarovej,
Výrazom farmaceutický prijateľná sol zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúca kyslú časť sa myslia bežné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) vzniknuté z netoxických anorganických alebo organických báz, napríklad, hydroxidov alkalických kovov a kovov alkalických zemín (sodík, draslík, horčík a vápnik), amínov (dibenzyletyléndiamín, trimetylamín, piperidin, pyrrolidín, benzylamín a podobne) alebo prípadne kvartérnych amónnych hydroxidov, napríklad tetrametylamóniumhydroxidu. (pozri tiež „Pharmaceutical salts, Berge S. M. a kol., 1997, J. Pharm. Sci., 66: str. 119) ·
Vynález konečne zahŕňa použitie prekurzorov zlúčeniny podlá vynálezu (Bundgaard a kol., Acta Pharm. Suec., 1987, 24: str.233-246).
Spôsob prípravy
Zlúčeniny podlá vynálezu sa syntetizujú všeobecnými postupmi syntézy A-E, a to za použitia nižšie uvedených v odbore známych postupov.
Všeobecný postup A:
H CS,, Mel 3 .
BLjir R2 -*
s
Východzie zlúčeniny sú buď komerčne dostupné látky, alebo môžu byť východzie zlúčeniny pripravené bežnými postupmi. Pozri M. Akbar Ali, S. E. Livingston , a D. J. Philipps,
Inorganica Chimica Acta, 6, 11, 1972; P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa; Synthesis, 690, 1988; P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa; Heterocycles, 29, č. 12, 1989.
V stupni 1 reaguje substituovaný hydrazín so sulfidom uhličitým a s alkyljodidom, napríklad metyljodidom, za vzniku požadovaného 2-substituovaného S-alkylditiokarbazátu (1) . Odborník jednoducho určí vhodné rozpúšťadlá, bázy a reakčné podmienky. Reakcia substituovaného hydrazínu so sulfidom uhličitým môže napríklad prebiehať v alkoholovom roztoku hydroxidu draselného pri teplote nižšej ako 15°C. Do tohto roztoku alebo do zriedeného roztoku (napríklad vodou) sa pridá metyljodid.
V stupni 2 reaguje substituovaný S-metylditiokarbazát s vhodnou skupinou R3C0-X, v ktorej X je odstupujúca skupina, napríklad atóm halogénu. Výhodne je R3C0-X acylchlorid (R3COC1). Reakcia prebieha napríklad v toluéne ako rozpúšťadle pri teplote varu pod spätným chladičom. Získa sa príslušný acylovaný metylditiokarbazát (2) .
V stupni 3 sa acylovaný metylditiokarbazát cyklizuje za vzniku požadovaného 1,3,4-tiadiazolu. Reakcia prebieha za prítomnosti anhydridu kyseliny octovej (acetanhydridu, AA) a chloristanu v éteri, výhodne pri teplote medzi -5°C a 5°C, výhodne pri teplote 0°C, alebo za prítomnosti trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu v dichlórmetáne, výhodne pri teplote medzi 0°C a 25°C. Reakčná zmes sa mieša počas niekoľkých hodín pri teplote okolia za vzniku chlorstanu 1,3,4-tiadiazólia (3) ako medziproduktu.
V stupni 4 reaguje 1,3,4-tiadiazol (alebo jeho chlorstan alebo sulfonát) s vhodným aminom R1NH2 za vzniku konečnej zlúčeniny. Reakcia prebieha v alkohole, napríklad etanole, ako rozpúšťadle (rozpúšťadlo môže byť aprotické, napríklad dioxán, dimetylformamid (DMF) alebo acetonitril), za prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu a výhodne pri teplote medzi 40 °C a 110°C, výhodne medzi 40°C a 80°C.
Všeobecný postup B:
Východzie zlúčeniny sú buď komerčne dostupné, alebo sa pripravia všeobecne známymi postupmi. Pozri R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria, G. Werber; J. Heterocyclic Chem., 33, str.863, 1996.
V stupni 1 reaguje substituovaný izotiokyanát so substituovaným hydrazínom za vzniku požadovaného substituovaného tiosemikarbazidu (5) . Reakcia môže prebiehať v alkohole, napríklad metanole a/alebo vode, pri teplote medzi -5°C a 15°C, výhodne pri teplote 0°C.
V stupni 2 reaguje substituovaný tiosemikarbazid s aldehydom R3CHO za vzniku požadovaného tiosemikarbazónu (6) . Reakcia môže prebiehať v alkohole, napríklad metanole, pri teplote medzi 50°C a 90°C, výhodne pri teplote 75°C.
V stupni 3 je substituovaný tiosemikarbazón cyklizovaný za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Reakcia môže prebiehať v alkohole, napríklad metanole, pri teplote medzi 20°C a 110°C, výhodne pri teplote 75°C, za prítomnosti oxidačného činidla, napríklad chloridu železitého.
Všeobecný postup C
R3-C00H πζγ3
HtK
R
5« ·>
N—N
RI
Východzie zlúčeniny sú buď komerčne dostupné, alebo sa pripravia bežnými postupmi, pozri FR-A-7712352, DE-A-4418066 a FR-A-8015072.
V stupni 1 reaguje karboxylová kyselina s derivátom tiosemikarbazidu (5') za vzniku požadovaného 1,3,4-tiadiazolu (7) . Reakcia môže prebiehať v aprotickom rozpúšťadle, napríklad dioxáne, pri teplote varu pod spätným chladičom, za prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad POCI3.
V stupni pričom X reaguje požadovaný
1,3,4-tiadiazol s R2X, skupina, napríklad bromid. Reakcia môže odstupujúca jodid alebo prebiehať v aprotickom rozpúšťadle, napríklad dioxáne alebo DMF (keď R2-X je alkyljodid alebo bromid), výhodne pri teplote ]e trifluórmetánsulfonát, okolia alebo pri zahrievaní, a to za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) .
Všebecný postup D: 1 stupeň r
R3-C0CH +
Východzie zlúčeniny sú buď komerčne dostupné, alebo sa pripravia bežnými postupmi.
V stupni 1 reaguje karboxylová kyselina so substituovaným derivátom tiosemikarbazidu (5) za vzniku požadovaného 1,3,4tiadiazolu (I) . Reakcia môže prebiehať v aprotickom rozpúšťadle, napríklad dioxáne, pri teplote varu pod spätným chladičom a pri teplote medzi 75°C a 120°C, za prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad POC13.
Volba jednotlivých rozpúšťadiel, reakčnej doby a katalyzátorov (pokial sú použité) závisí vo všetkých vyššie uvedených reakčných stupňoch na uvážení odborníka.
R2
R1
Všeobecný postup E: 3 stupne
R2
R2
NH + SCN— R1
HNR3-COC1 77/
-*- L * /Y HN
R3 O R1
R2
- „vx (I)
N \
R1
Pozri J.M. Kane, M. A. Steager, „Synthetic communication, 22 (1), str.1-11, 1992.
Východzie zlúčeniny sú buď komerčne dostupné, alebo sa pripravia bežnými postupmi. Pozri R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria, G. Weber; J. Heterocyclic Chem., 33, 863, 1996.
V stupni 1 reaguje substituovaný izotiokyanát so substituovaným hydrazínom za vzniku požadovaného substituovaného tiosemikarbazidu (5) . Reakcia môže prebiehať v alkohole, napríklad metanole, a/alebo vode pri teplote medzi -5°C a 15°C, výhodne pri teplote O’C.
V stupni 2 reaguje substituovaný tiosemikarbazid s kyslým chloridom za vzniku požadovaného tiosemikarbazidu (8) . Reakcia môže prebiehať v bázickom činidle, napríklad pyridíne, pri teplote okolia, alebo v aprotickom rozpúšťadle za prítomnosti bázy, napríklad pyridínu alebo trietylamínu.
V stupni 3 je substituovaný tiosemikarbazid cyklizovaný za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) . Reakcia môže prebiehať v alkohole, napríklad metanole, pri teplote napríklad 75 °C a za prítomnosti oxidu ortuťnatého (HgO).
Farmaceutické kompozície
Zlúčeniny podlá vynálezu sa podávajú vo forme kompozícií, ktoré sú zvolené v závislosti na povahe a závažnosti liečeného chorobného stavu. Denná dávka, ktorá môže byť podávaná naraz alebo vo viacerých čiastkových dávkach, sa pre ludí obvykle pohybuje medzi 2 mg a 1 g účinnej látky. Kompozície sa podávajú vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, kapsulí, kloktadla, aerosólu, inhalačného prášku, čapíkov, črevného nálevu, peny (napríklad rektálnej peny), gélu alebo suspenzie. Takéto kompozície sa pripravia v odbore bežne známymi postupmi a obsahujú od 0,5 do 60 % hmotnosti účinnej látky (zlúčeniny podlá vynálezu) a 40 až 99,5 % hmotnosti vhodného farmaceutického nosiča.
Prípravky v pevnej forme zahŕňajú prášky, tablety, rozpustné granule, kapsule, tobolky a čapíky. Pevný nosič môže byť tvorený jednou alebo viacerými látkami, ktoré môžu byť zároveň rozpúšťadlami, ochucovacími činidlami, solubilizátormi, zvhlčovacími a suspendačnými prostriedkami, spojivami alebo tabletu dezintegrujúcimi činidlami; pevný nosič môže byť tiež opuzdrujúcou látkou. V práškoch je nosič prítomný v jemne rozdruženej forme, ktorá je v zmesi s jemne rozdruženou účinnou zložkou. V tabletách požadovaného tvaru a veľkosti je účinná zložka zmiešaná vo vhodných pomeroch s nosičom vykazujúcim potrebné spojivové vlastnosti. Prášky, tablety, tobolky a opuzdrené kapsule výhodne obsahujú 5 % až asi 70 % účinnej zložky. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, laktóza, cukor, pektín, dextrín, škrob, tragant, metylcelulóza, nátrium metylkarboxycelulóza, nízkorozpustný vosk, kakaové maslo, a podobne.
Tablety, prášky, tobolky a kapsule môžu byť použité v pevných dávkových formách vhodných na perorálne podanie. Liečivo môže byť tiež podané v spreji (buď v tlakovom, alebo v mechanickom rozprašovači).
Prípravky v kvapalnej forme zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie.
Príkladom kvapalných prípravkov vhodných na parenterálne podanie sú sterilné vodné alebo propylénglykolové roztoky účinných zlúčenín. Kvapalné prípravky môžu byť tiež vo forme roztoku vo vodnom polyetylénglykolovom roztoku.
Vodné roztoky na perorálne podanie môžu byť pripravené rozpustením účinnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, ochucovadiel, stabilizátorov a zahusťovacích činidiel. Vodné suspenzie na perorálne použitie môžu byť vyrobené rozptýlením jemne rozdruženej účinnej zložky vo vode, a to spoločne s viskóznou látkou, napríklad prírodnou a syntetickou gumou, živicou, nátrium karboxymetylcelulózou a inými v odbore dobre známymi suspendačnými činidlami.
Pri príprave čapíkov sa najprv rozpustí nízkorozpustný vosk, napríklad zmes glyceridov mastných kyselín a kakaového masla, do ktorého je nasledovne vmiešaná účinná zložka. Rozpustená homogénna zmes sa potom naleje do foriem vhodných rozmerov, hneď potom sa nechá ochladiť a stuhnúť. Črevné nálevy na rektálne použitie a peny sa pripravujú známymi postupmi (peny sú podobné ako prípravky podávané pri liečbe rektokolitídy, napríklad 5-ASA).
Výhodne je farmaceutický prípravok v jednotkovej dávkovej forme. V takejto forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich vhodné množstvo liečiva. Jednotkovou dávkovou formou môže byť balený prípravok obsahujúci jednotlivé množstvá prípravku, napríklad balené tablety, kapsule a prášky v liekovkách alebo ampulkách. Jednotkovou dávkovou formou môže byť tiež kapsula, oblátka na liek alebo tableta ako taká, alebo touto formou môže byť určitý vhodný počet ktorejkoľvek z týchto balených foriem.
Spôsob liečby
Zlúčeniny podlá vynálezu sú selektívnymi inhibítormi PDE7. Môžu byť používané pri liečbe radu ochorení, lebo vďaka zvýšení hodnôt intracelulárneho cAMP zmierňujú zápalové a imunologické procesy.
Ochorenia, ktoré môžu byť takto úspešne liečené, zahŕňajú najmä ochorenia súvisiace s T-bunkami, autoimunitné ochorenia, zápalové ochorenia, respiračné ochorenia, ochorenia CNS, alergické ochorenia, endokrinné alebo exokrinné ochorenia pankreátu, gastrointestinálne ochorenia, viscerálne bolesti, zápalové ochorenia čriev, osteoartritídu, roztrúsenú sklerózu, chronické obštruktívne pulmonárne ochorenia (COPD), astmu, rakovinu, syndróm získaného zlyhania imunity (AIDS) alebo komplikácie súvisiace s hojením štepu.
Zlúčeniny podía vynálezu majú nízke hodnoty IC50, obvykle najviac 5 μΜ, výhodne nižšie ako 1 μΜ, a dokonca nižšie ako 100 nM.
Vynález sa konečne týka spôsobu liečby vyššie uvedených ochorení, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu cicavcom, najmä človeku, ktorého stav takú liečbu vyžaduje.
V nasledujúcej časti bude vynález opísaný pomocou príkladov jeho uskutočnenia, ktoré majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Názvoslovie zlúčenín podlá vynálezu bolo vytvorené za použitia softwaru „AutoNom Version 4.0.
Všeobecný postup A » .S. h2n γ s
O R2 +/R2
N—N CIO4·
Ji V
-*· S \ /R2 (I)
R1
Medziprodukt 1: všeobecný postup A
Medziprodukt la: R2 = metylová skupina
Metylester kyseliny N-metylhydrazínkarboditiovej
Do roztoku hydroxidu draselného (370 mmol, 20,7 g) v 90% vodnom roztoku alkoholu (130 ml) sa pridá metylhydrazín (370 mmol, 19,43 ml). Zmes sa ochladí na teplotu 5°C, hneď potom sa počas 1 hodiny za intenzívneho miešania po kvapkách pridáva sulfid uhličitý (370 mmol, 22,2 ml), pričom teplota reakčnej zmesi nesmie prekročiť hodnotu 7°C. Vzniknutý žltý roztok sa zriedi vodou (300 ml) a potom sa za intenzívneho miešania pomaly pridáva metyljodid (370 mmol, 23,34 ml). Potom, čo bola zmes miešaná počas 3 hodín pri teplote 10 - 15’C, odfiltrujú sa biele kryštály 2-metyl-S-metylditiokarbazátu (la), ktoré sa nasledovne premyjú zmesou etanol:petroléter (1:1) za vzniku 38 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 84 % 1H-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,32 (s, 3H) 5,55 (s, 2H) 3,60 (s, 3H)
Medziprodukt 2: všeobecný postup A
Medziprodukt 2a: R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlórfenylová skupina
Metylester kyseliny 2\7'-[1-(4-chlórfenyl)metanoyl]N-metylhydrazínkarboditiovej
Do suspenzie 2-metyl-S-metylditiokarbazátu (73,39 mmol, 10 g) v toluéne (80 ml) sa pridá vhodný acylchlorid (73,39 mmol, 9,30 ml) (R3COC1) . Zmes sa počas 4 hodin mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, hneď potom sa cez noc ochladí. Pevné podiely sa filtračné oddelia, premyjú vodou a potom éterom za vzniku 15 g požadovaného 3-acyl-2metyl-S-metylditiokarbazátu (2a).
Výťažok: 74 % 1H-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,45 (s, 3H) 3,65 (s, 3H)
7,65 (dd, 2H) 7,90 (dd, 2H)
11,68 (s, 1H) .
Medziprodukt 2b: R2 = metylová skupina,
R3 = 4 -(metylsulfonyl)fenylová skupina
Metylester kyseliny W'-[l-(4-metánsulfonylfenyl)metanoyl]-W-metylhydrazínkarboditiovej
Chlorid kyseliny sa pripraví z príslušnej kyseliny benzoovej.
Do suspenzie 2-metyl-S-metylditiokarbazátu (1,77 mmol, 0,24 g) v toluéne (2 ml) sa pridá vhodný acylchlorid (1,68 mmol, 0,3 9 g) . Zmes sa počas 5 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, hneď potom sa cez noc ochladí, rozotrie v éteri a pri teplote okolia počas 2 hodín mieša za vzniku 440 mg požadovaného bieleho pevného produktu (2b).
Výťažok: 82 % 1H-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,5 (s, 3H)
3,65 (s, 31 11,9 (s, 1Γ
3,30 (s, 3H) 8,15 (m, 4H)
3H)
1H) .
Medziprodukt 2c: R2 - metylová skupina,
R3 - kyanofenylová skupina
Metylester kyseliny N'-[l-(4-kyanofenyl)metanoyl]-W-metylhydrazínkarboditiovej
Do suspenzie 2-metyl-S-metylditiokarbazátu (22,77 mmol,
3,10 g) v toluéne (25 ml) sa pridá vhodný acylchlorid (22,77 mmol, 3,77 g) (R3COC1) . Zmes sa počas 3 až 3,5 h hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, hneď potom sa cez noc ochladí. Pevné podiely sa filtračné oddelia, premyjú vodou a potom éterom a vysušia za vzniku 4,15 g požadovaného
3-acyl-2-metyl-S-metylditiokarbazátu (2c) .
Výťažok: 68 % 1H-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,45 (s, 3H) 3,65 (s, 3H)
8,05 (m, 4H) 11,85 (s, 1H)
Medziprodukt 2d: R2 = metylová skupina,
R3 = 4-acetylamínofenylová skupina
Metylester kyseliny N' - (4-acetylamínobenzoyl)-N-metylhydrazínkarboditiovej
Chlorid kyseliny sa pripraví z príslušnej kyseliny benzoovej.
Do suspenzie acylchloridu (10 mmol, 1,4 g) v toluéne (30 ml) sa pridá trietylamín (20 mmol, 2,8 ml) a potom 2-metyl-Smetylditiokarbazát (12 mmol, 2,4 g). Teplota reakčnej zmesi sa počas 2 hodín udržuje na hodnote 90°C, hneď potom sa za zníženého tlaku zahustí. Pevný podiel sa prevedie do dichlórmetánu, premyje vodou, za zníženého tlaku zahustí a premyje etylacetátom za vzniku 1,28 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok: 45 % •‘H-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,10 (s, 3H) 2,45 (s, 3H)
3,65 (s, 3H) 7,85 (d, 2H)
7,90 (d, 2H) 10,30 (s, 1H)
11,40 (s, , 1H) .
Medziprodukt 2e: R2 - metylová skupina,
R3 = 4-acetylamíno3-pyridylová skupina kyseliny
Metylester kyseliny N'-fl-acetylamínopyridin-S-karbonyl)-N-metylhydrazínkarboditiovej
Chlorid kyseliny sa pripraví benzoovej.
z príslušnej
Do suspenzie acylchloridu (63 mmol, 11 g) v toluéne (150 ml) sa pridá trietylamín (130 mmol) a potom 2-metyl-Smetylditiokarbazát (62 mmol, 9 g) . Teplota reakčnej zmesi sa počas 3 hodín udržuje na okolnej teplote, hneď potom sa za zníženého tlaku zahustí. Pevný podiel sa prevedie do dichlórmetánu, premyje vodou, za zníženého tlaku zahustí a prečistí za použitia chromatografie na silikagéli (elučná sústava 95:5 dichlórmetán/metanol) za vzniku 9 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 50 % 1H-Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,15 (s, 3H) 2,45 (s, 3H)
3,65 (s, 3H) 8,25 (m, 2H)
8,80 (s, 1H) 10,90 (s, 1H)
Hmotnotná spektrometria (m/z, M+l) 298,99
Medziprodukt 3: všeobecný postup A
Medziprodukt 3a: R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlórfenylová skupina
1,3,4-tiadiazólium, 5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-2(metyltio)chlorstan
Do suspenzie zlúčeniny (2a) (54,4 mmol, 15 g) v éteri (150 ml) sa pri teplote 0°C pomaly pridá acetanhydrid (30 ml) a potom sa počas 1 hodiny prikvapkáva pri teplote 0°C 70% kyselina chloristá (65,33 mmol, 5,61 ml) . Vzniknutá zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia, zrazenina sa filtračné oddelí, premyje éterom a potom vysuší za vzniku 19 g požadovanej zlúčeniny (3a) vo forme bieleho pevného produktu. Výťažok: 97 % 1H-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,92 (s, 3H) 7,52 (dd, 2H)
3,99 (s, 3H) 7,82 (dd, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z, M+l)
257/259
Medziprodukt 3b: R2=metylová sk.,
R3=4-(metylsulfonyl)fenylová sk.
1,3,4-tiadiazólium,
5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-2-(metyltio)chlorstan
Do suspenzie zlúčeniny (2b) (0,69 mmol, 0,22 g) v éteri (3 ml) sa pri teplote 0°C pomaly pridá acetánhydrid (0,4 ml) a potom sa počas 1 hodiny prikvapkáva pri teplote 0°C 70% kyselina chloristá (0,90 mmol, 0,080 ml). Vzniknutá zmes sa potom nechá ohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 3 hodín. Zrazenina sa filtračné oddelí a potom vysuší za vzniku 220 mg požadovanej zlúčeniny (3b) vo forme bieleho pevného produktu. Výťažok: 78 % 1H-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,14 (s, 3H) 3,33 (s, 3H)
4,20 (s, 3H) 8,20 (dd, 2H)
8,25 (dd, 2H)
Hmotnostné spektrometria (m/z, M+l) 301/303
Medziprodukt 3c: R2 = metylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
1,3,4-tiadiazólium, 5-(4-kyanofenyl)-3-metyl-2(metyltio)chlorstan
Do suspenzie medziproduktu (2c) (15,64 mmol, 4,15 g) v éteri (50 ml) a anhydridu kyseliny octovej (13,3 ml) sa pri teplote 0°C po kvapkách pridáva 70% kyselina chloristá (18,76 mmol, 1,6 ml), hneď potom sa zmes počas 15 až 30 minút mieša pri teplote 0°C. Vzniknutá zmes sa nasledovne mieša pri teplote okolia počas lh30min. Zrazenina, ktorá sa filtračné oddelí, sa premyje éterom a potom vysuší za vzniku 5,22 g požadovanej zlúčeniny (3c) vo forme bieleho pevného produktu. Výťažok = 96 %.
1H-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3.15 (s,
8.15 (m,
3H) 4H) .
4,12 (s, 3H)
Medziprodukt 3d: R2 = metylová skupina,
R3 = 4-acetylamínofenylová skupina
1,3,4-tiadiazólium, kyselina 5-(4-acetylamínofenyl)-3-metyl-2-(metyltio)trifluórmetánsulfonová
Do suspenzie medziproduktu (2d) (4,3 mmol, 1,28 g) v dichlórmetáne (15 ml) sa po kvapkách pridáva trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (12,9 mmol, 2,34 ml). Vzniknutá zmes sa nasledovne cez noc mieša. Zrazenina, ktorá sa filtračné oddelí, sa potom vysuší za zníženého tlaku za vzniku 1,3 g požadovanej zlúčeniny (3d) , 3-metyl-2metyltio[1,3,4]tíadiazóliumfcriflátu vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok = 72 %.
^-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,10 (s, 3H) 3,10 (s, 3H)
4,15 (S, 3H) 7,80 (dd, 2H)
7,95 (dd, 2H) 10,40 (s, 1H) .
Medziprodukt 3e: R2 = metylová skupina,
R3 = 4-acetylamino-3-pyridylová skupina
1,3,4-tiadiazólium,
5-(6-acetylamínopyridin-3-yl)-3-metyl-2-(metyltio)chlorstan
Do suspenzie medziproduktu (2e) (3,4 mmol, 1 g) v éteri (11 ml) sa pri teplote 0°C počas 1 hodiny po kvapkách pridáva anhydrid kyseliny octovej (2 ml) a potom 70% kyselina chloristá (4 mmol, 0,7 g). Vzniknutá zmes sa nasledovne zahreje na teplotu okolia a cez noc mieša. Pri teplote 0°C sa pridá 70% kyselina chloristá (0,7 mmol, 0,1 g) a zmes sa mieša počas 2 hodín. Zrazenina, ktorá sa filtračné oddelí, sa premyje etylacetátom a potom vysuší za zníženého tlaku za vzniku 1 g požadovanej zlúčeniny (3e) .
Výťažok = 77 %.
1H-Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,15 (s, 3H) 3,15 (s, 3H)
4,20 (s, 3H) 8,30 (dd, 1H)
8,40 (dd, 2H) 8,90 (d, H) .
11,05 (s, 1H).
Hmotnostné spektrometria (m/z) / M + 1
280,92
Zlúčenina I : všeobecný postup A
Príklad. II: R1 = kyselina 3-benzoová,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlórfenylová skupina
Kyselina 3- [5- (4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoová
Do suspenzie 1,3,4-tiadiazóliumchlorstanu (3a) (0,7 mmol,
0,25 g) v etanole (3,5 ml) sa pridá kyselina 3-amínobenzoová (1,05 mmol, 0,144 g) a trietylamín (0,7 mmol, 0,098 ml). Teplota zmesi sa počas 7 hodín udržuje na hodnote 70°C. Potom, co sa zmes cez noc ochladí na teplotu okolia, sa vzniknutý pevný produkt filtračné oddelí za vzniku 0,180 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok = 74,3 % 1H-Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,72 (s, 3H) 7,30 (dd, IH)
7,5 (dd, IH) 7,54 (dd, 2H)
7,60 (s, IH) 7,54 (dd, IH)
7,71 (dd, 2H) 12,91 - 13,04 (b,
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M + 1
346/348
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ = 214 nm)
99,03 %
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podľa postupu uvedeného v príklade 1.1, a to za použitia príslušných medziproduktov a činidiel. Požadované zlúčeniny sa získajú po chromatografickom prečistení na silikagéli.
11.1 Kyselina (ÍR*, 2R*) -2-[5- (4-chlórfenyl) -3-metyl- 3H[1,3,4]- t iadiazol-2-ylidénamíno]-cyklohexánkarboxylová
11.2 (S) -2-[5- (4-chlórfenyl) -3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2- y 1 idénamí no] - 2 - f eny 1 e t ano 1
11.3 [5- (4-chlórfenyl) -3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol-2- ylidén]- (3-etyl-fenyl)amín
11.4 [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[l, 3, 4]tiadiazol-2- ylidén] -pyrrol idin- 3 -ylamín
11.5 N-[5- (4-chlórfenyl) -3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol-2- ylidén]-N' ,N'-dimetylbenzén-1,4-diamín
11.6 Kyselina 2-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H- [1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamíno]-6-metylbenzoová
11.7 2-2-[5- (4-chlórfenyl) -3 -metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2- yl idénamí no] f enyletanol
11.8 [5- (4-chlórfenyl) -3 -metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2- ylidén]-(4-etyl-fenyl)amín
11.9 {1 -[5- (4-chlórfenyl) -3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol-2- yl idénamíno] - cyklopentyl Jmetanol
Príklad 11.10: RI = 3-karboxy1cyklohexylová skupina, R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlórfenylová skupina
Kyselina 3 -[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4-]tiadiazol-2-ylidénamíno]cyklohexánkarboxylová
Zlúčenina 11.10 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade II (3h pri teplote 75°C) , a to za použitia príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup A).
Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia dichlórmetánu obsahujúceho od 0 do 5 % metanolu a potom izokratickou elučnou zmesou DCM/MeOH (90/10).
Výťažok = 7 % 1H-Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, h ,odn< □ty δ, ppm)
0,95 - 1,20 (m, 4H) 1, 62 - 1,74 (m , 3H)
1,74 - 1,80 (m, 1H) 2, 10 - 2,13 (b , 1H)
2,39 - 2,48 (b, 1H) 2, 84 - 2,90 (m , 1H)
3,10 (3H, s) 7,33 (dd, 2H)
7,44 (dd, 2H ) 11 ,89 - 11,84 (b, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) /M+l
352/354
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ = 214 nm): 97,61 %
Príklad 12: Rl = kyselina 2-benzoová,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlórfenylová skupina
Kyselina 2-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol2-ylidénamíno]benzoová
Do suspenzie 1,3,4-tiadiazóliumchlorstanu (3a) (0,7 mmol,
0,25 g) v etanole (3 ml) sa pridá kyselina 2-amínobenzoová (0,84 mmol, 0,115 g) a trietylamín (0,7 mmol, 0,098 ml), hneď potom sa zmes počas 7 hodín zahrieva na teplotu 70 °C. Po ochladení sa vzniknutý pevný podiel odfiltruje za vzniku 210 mg požadovanej zlúčeniny.
Výťažok = 87 % ^-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,8 (s, 1H) 7,20 (m, 1H)
7,28 (dd, 1H) 7,56 - 7,64 (m, 3H)
7,78 (dd, 2H) 7,95 (dd, 1H)
13,52 - 13,59 (b, 1H).
Hmotnostná spektrometria
(m/z) / M + 1 346/348
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ = 214 nm): 97,64 %
Príklad 12.1: R1 = kys. (4-fluór)-3-benzoová,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlórfenylová skupina
Kyselina 5-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4]tiadiazol- 2-ylidénamíno]-2 -fluórbenzoová
Zlúčenina 12.1 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 12 za použitia príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup A).
Vzniknutá zrazenina sa po ochladení premyje etanolom za vzniku 0,250 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok = 60 % ppm)
7,29 - 7,33 (m, 3H)
7,54 (dd, 2H)
13,27 - 13,29 (b, IH).
uí-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ,
3,71 (s, 3H)
7,48 - 7,51 (m, IH)
7,70 (dd, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M + 1
364/366
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ = 214 nm): 95,77 %
Príklad 12.2: R1 = kyselina (2,4,5-fluór)-3-benzoová,
R2 = metylová skupina
R3 = 4-chlórfenylová skupina
Kyselina 3-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamíno]-2,5,6 -trifluórbenzoová
Zlúčenina 12.2 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 12 za použitia príslušných medziproduktov a činidiel. Ako rozpúšťadlo sa použije acetonitril a reakčná zmes sa počas 24 hodín zahrieva na teplotu 80°C (všeobecný postup A) .
Vzniknutý pevný podiel sa po ochladení odfiltruje a premyje metanolom za vzniku 0,250 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok = 48,6 % 1H-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
7,44
IH) .
3,74 (s, 3H)
7,55 (dd, 2H) 14,15 - 14,30 (b,
- 7,54 (m, IH)
7,73 (dd, 2H)
Hmotnostné spektrometria (m/z) /M+l
400/402
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ = 214 nm) 95,82 %
Príklad 13: RI = propylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = chlórfenylová skupina [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén]propylamín
Do suspenzie 1,3,4-1iadiazóliumchlorstanu (3a) (0,28 mmol, 0,10 g) v metanole (4 ml) sa pridá propylamín (1,35 mmol, 0,115 ml) a trietylamín (0,28 mmol, 0,038 ml), hneď potom sa reakčná zmes počas 5 hodín zahrieva na teplotu 55°C.
Po ochladení sa zmes odparí do sucha a surový podiel sa spracuje za použitia chromatografie na silikagéli (kolóna Alltech, 2 g silikagélu) a zmesi cyklohexán:etylacetát (98:2) ako elučnej sústavy za vzniku požadovanej zlúčeniny.
Výťažok = 0,03 g, 45,2 % hí-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,89 (t, 3H) 5,53 - 5,65 (m, 2H)
2,97 (t, 2H) 7,49 (dd, 2H)
7,62 (dd, 2H).
Hmotnostné spektrometria (m/z) /M + l 268/270
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ = 214 nm): 97,60 %
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podľa postupu uvedeného v príklade 13 za použitia príslušných medziproduktov a činidiel.
13.1 (S)-2-[5 -(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H- [1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamíno]butan-l-ol
13.2 [5- (4-Chlórfenyl) -3 -metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol- 2-ylidén]-[3- (4-metylpiperazin-l-yl) propyl]amín
13.3 [5- (4-Chlórfenyl) -3-metyl-3ŕí-[l, 3,4]tiadiazol- 2 -ylidén]cyklobutylamín
13.4 3-[5- (4-Chlórfenyl) -3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol- 2 -ylidénamíno]azepan-2-ón
13.5 (4-Chlórbenzyl) -[5-(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H- [1,3,4] t iadiazol -2 -ylidénjamín
13.6 Benzyl-[5- (4-Chlórfenyl) -3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2 -ylidénjamín
13.7 [5-(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4jtiadiazol-2- yl idénjcyklopentylamí n
13.8 [5- (4-Chlórfenyl) -3-metyl- 3H-[1,3,4]tiadiazol-2- ylidénjcykloheptylamín
13.9 (S) -2-[5- (4-Chlórfenyl) -3-metyl-3/7-[1,3,4jtiadiazol-2- ylidénamíno]-3 - f enylpropan-l-ol
13.10 (S) -2-[5- (4-Chlórfenyl) -3-metyl-3 H-[1,3,4jt iadiazol-2 - ylidénamíno]-3 -metylbutan - l-ol
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podľa postupu uvedeného v príklade 13 za použitia príslušných medziproduktov, činidiel a izopropanolu ako rozpúšťadla.
13.11 2 - [5- (4-Chlór f enyl) -3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2 - yl idénamíno]-2 -metylpropan-1 - ol
13.12 2 -[5- (4 - Chlór f enyl) -3 -metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2 -yl idénamíno] -2 -hydroxymetylpropan-1,3 -diól
13.13 Terc.butyl-[5-(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H- [1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]amín
13.14 [5-(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2 -ylidénjizopropylamín
13.15 Kyselina 4-[5-(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H- [1,3,4]tiadiazol-2 -ylidénamíno]benzoová
13.16 [5- (4-Chlórfenyl) -3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2-ylidén]-(1-etylpropyl)amín
13.17 4-[5-(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2 -y 1 idénamíno]f enol
13.18 N-[5-(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2-ylídén]cyklohexán-l, 2-diamín
13.19 [5-(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2-ylídén]- (4-f luórfenyl) amín
13.20 N-[5-(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2-ylidén]cyklohexán-l, 4-diamín
13.21 [5-(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2-ylídén]-(3,4-dichlórfenyl) amín
13.22 [5-(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2-ylidén]- (4-metoxyfenyl)amín
13.23 Kyselina (ÍR*, 2S*) -2-[5- (4-Chlórfenyl) -3-metyl-3H- [1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamíno]cyklohexánkarboxylová
13.24 N' - [5-(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol- 2-ylidén]-N,N-dimetyletan-l, 2-diamín
Príklad 13.25: RI = (ÍR*,2S*)-cyklohexyl-2-olová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlórfenylová skupina (1R*,2S*)-2-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H- [1,3,4]-tiadiazol-2 ylidénamíno]cyklohexanol
Zlúčenina 13.25 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 13 (všeobecný postup A) s izopropanolom ako rozpúšťadlom.
Požadovaná zlúčenina sa izoluje chrómatografiou na silikagéli (kolóna Alltech, 2 g silikagélu) s elučnou sústavou tvorenou dichlórmetánom obsahujúcim od 0 do 1 % metanolu. Výťažok - 0,015 g, 12 % 1H-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1, 20 - 1,30 (b, 2H) 1,40 - 1,50 (b, 2H)
1, 50 - 1,72 (b, 4H) 2,80 -2,83 (b, 1H)
3, 50 (s, 3H) 3,55 - 3,60 (b, 1H)
4, 02 - 4,04 (b, 1H) 7,45 (d, 2H)
7,60 (d, 2H).
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M + 1
324/325
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ = 214 nm): 96,62 %
Nasledujúca zlúčenina sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 13 s izopropanolom ako rozpúšťadlom.
13.26 [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2- ylidén]- (4-trifluórmetylfenyl)amín
Príklad 14: Rl = kyselina 3-benzoová,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-(metánsulfonyl)fenylová skupina
Kyselina 3-[5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoová
Do suspenzie 1,3,4-tiadiazóliumchlorstanu (3b) (0,547 mmol, 0,22 g) v etanole (2,5 ml) sa pridá kyselina 3amínobenzoová (0,547 mmol, 0,075 g) a trietylamín (0,601 mmol, 0,084 ml), hneď potom sa zmes počas 6 hodín zahrieva na teplotu 75°C. Po ochladení cez noc sa vzniknutá zrazenina odfiltruje, premyje etanolom a nasledovne prečistí na silikagéli (elučná sústava dichlórmetán, potom dichlórmetan:metanol 95:5) za vzniku 70 mg požadovanej zlúčeniny.
Výťažok = 33 % 1H-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
7,31 (dd, 1H) 7,50 (s, 1H)
7,97 (dd, 2H) 12,92-12,03 (b, 1H)
3,78 (S, 3H)
7,54 (dd, 1H)
7,65 (s, 1H)
8,03 (dd, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M + 1
390
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ = 214 nm): 95,14
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podľa postupu uvedeného v príklade 14 s nadbytkom trietylamínu (10 ekv.) a vhodného amínu (10 ekv.). Reakčná zmes sa počas 5 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom.
14.1 [5-(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2-ylidén]cyklopropylamín
14.2 [5-(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol- 2 -ylidénjcyklohexylmetylamín
Príklad 15: RI = 3-hydroxyfenylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlórfenylová skupina
3- [5-(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidénamíno]fenol
V tomto príklade je trietylamín nahradený polystyrénmorfolínovoú živicou. Na odstránenie nadbytočného amínoderivátu je použitá izokyanátová živica.
Pri teplote okolia sa mieša suspenzia morfolínovej živice (0,70 mmol, 0,20 g) a 3-aminof enolu (0,84 mmol, 0,09 g) v etanole (3,5 ml). Po 5 minútach sa pridá 1,3,4tiadiazóliumchlorstan (3a) (0,70 mmol, 0,25 g) . Po 5 hodinách pri teplote 70°C sa zmes nechá pred filtráciou živice ochladiť. Po odparení rozpúšťadla sa surový produkt prečistí chromatografiou na silikagéli (kolóna Alltech, 2 g silikagélu) za použitia elučnej sústavy dichlórmetán a metanol:dichlórmetán (99:1) za vzniku zmesi (0,07 g) zostávajúceho amínoderivátu a požadovanej zlúčeniny. Do tejto zmesi v dichlórmetáne (7 ml) / metanole (0,5 ml) sa pridá izokyanátová živica (2,44 mmol, 2,00 g) a suspenzia sa pri teplote okolia cez noc mieša. Po prefiltrovaní živice sa filtrát odparí do sucha za vzniku 30 mg čistého produktu. Výťažok = 13,5 % ’-H-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,68 (s, 3H)
7,13 - 7,19 (m, 1H) 7,71 (dd, 2H)
6,45 - 6,51 (m, 3H) 7,55 (dd, 2H)
9,40 - 9,48 (b, 1H) .
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M + 1
318/320
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ = 214 nm): 98,44 %
Príklad 16: R1 = kyselina 4-hydroxy-3-benzoová,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlórfenylová skupina
Kyselina 5-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidénamíno]-2-hydroxybenzoová
Zlúčenina 16 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 12 (protokol A) . Získaná zrazenina sa po ochladení premyje dichlórmetánom a potom prečistí chromatografiou na silikagéli (kolóna Alltech, 5 g silikagélu) (elučná sústava zmes dichlórmetán/metanol od 100/0 do 85/15) .
Výťažok = 17,0 % ^-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,07 (s, 1H)
3,59 (s, 3H)
6,70 (d, 1H)
7,30 (s, 1H)
7,57 - 7,62 (m, 2H)
6,93 - 6,98 (m, 1H)
7,38 - 7,41 (m, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M + 1
362/364
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ = 214 nm): 95,89 %
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podlá postupu uvedeného v príklade 16, a to za použitia príslušných medziproduktov a činidiel. Namiesto trietylamínu sa použije morfolínová živica alebo pyridín.
16.1 (1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) -[5- (4-chlórfenyl) -3- metyl -3H-[1,3,4] t iadiazol -2 -ylidénjamín
16.2 [5-(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2 - ylidénamíno]-2-dietylamínometylf enol
16.3 2 -[5 - (4-Chlór f enyl) -3 -metyl-3H-[1,3,4] t iadiazol- 2 -ylidénamínojf enol
16.4 [5- (4-Chlórf enyl) -3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2-ylidén]- (2-etylf enyl) amín
16.5 (R) -2-[5- (4-Chlórfenyl) -3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2 -yl idénamíno]butan -1 - ol
16.6 [5-(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2-ylidén]-(3-metoxyfenyl)amín
16.7 [5- (4-Chlórf enyl) - 3-metyl - 3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2-ylidén]-(3-fluórfenyl)amín
16.8 (3-Chlórfenyl)-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-
3H-[l, 3,4) tiadiazol-2-ylidénjamín
16.9 Kyselina {3-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H- [1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamíno]fenyl}octová
16.10 N-[5-(4-Chlórfenyl)-3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2-ylidén]-N' ,N' -dimetylbenzén-1,3-diamín
16.11 3-[5- (4-Chlórfenyl) -3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2 -ylidénamínojbenzamid
Príklad 17: RI = exo-2-norbornylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlórfenylová skupina
Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl- [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidén]amín
Zlúčenina 17 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 13 za použitia príslušných medziproduktov a činidiel (protokol A).
Požadovaná zlúčenina sa izoluje chromatografiou na silikagéli (kolóna Alltech, 2 g silikagélu) (elučná sústava cyklohexán:etylacetát od 100:0 do 97:3).
Výťažok = 44,80 % 1H-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,09 - -1,18 (b, 3H) 1,27 - - 1,33 (b, IH)
1,40 - - 1,52 (b, 2H) 1,58 - - 1,62 (m, IH)
1,70- - 1,76 (m, IH) 1,99 - -2,10 (b, IH)
2,24 - 2,27 (b, IH)
7,53 (d, 2H)
3,45 (s, 3H) 7,64 (d, 2H).
Hmotnostné spektrometria (m/z) / M + 1
320/322
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ = 214 nm): 93,17 %
Príklad 18: Rl=(ÍR*,2R*)-cyklohexyl-2-olová skúp.,
R2=metylová skupina,
R3 = 4-chlórfenylová skupina (ÍR*,2R*)-2-[5-]4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidénamíno]cyklohexanol
Zlúčenina 18 sa pripraví postupom opísaným v príklade 13 za použitia príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup A).
Trietylamín sa nahradí morfolínovou živicou (2,1 mmol, 0,61 g, 3,47 mmol/g); zmes morfolínovej živice a trans-2amínocyklohexanolhydrochloridu (2,1 mmol, 0,318 g) sa mieša v etanole (3,5 ml) pri teplote okolia počas 5 minút, hneď potom sa pridá 3-metyl-2-metyltio[1,3,4] tiadiazóliumchlorstan (3a) (0,7 mmol, 0,25 g). Pevný podiel sa spracuje chromatografiou na silikagéli (kolóna Alltech, 2 g silikagélu) (elučná sústava: dichlórmetán obsahujúci 0 až 1 % metanolu).
Výťažok = 0,050 g, 22 % 1H-Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, h .odni □ty δ, ppm)
1,10 - 1,25 (m, 4H) 1,50 - 1,66 (m, 3H)
1,71 - 1,79 (b, 1H) 2,28 - 2,33 (m, 1H)
3,21 -3,27 (m, 1H) 3,40 (s, 3H)
4,38 (s, 1H) 7,42 (dd, 2H)
7,54 (dd, 2H ) -
Hmotnostné spektrometria (m/z) / M + 1
324/326
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ = 214 nm): 99,9 %
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podlá postupu uvedeného v príklade 16, a to za použitia príslušných medziproduktov a činidiel.
18.1 5-(5-Cyklohexyl-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol- 2-ylidénamíno)-2-metoxyfenol
18.2 Kyselina 3 - (5-cyklohexyl-3-metyl-3H-[l, 3,4]tiadiazol- 2-ylidénamíno)benzoová
18.3 Kyselina 3-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H- [1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamíno]-4-hydroxybenzoová
18.4 (5-Cyklohexyl-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol- 2-ylidén)-(3-metánsulfonylfenyl)amín
Príklad 19: Rl = (ÍR*, 2R*)-cyklohexyl-2-olová skupina,
R2 = metylová sk.,
R3 = 4- (metánsulfonyl)-fenylová skupina, (ÍR*,2R*)-2-[5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno]cyklohexanol
Zlúčenina 19 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 14 za použitia príslušných medziproduktov a činidiel (protokol A).
3-Metyl-2-metyltio[1,3,4]tiadiazoliumchlorstan (3b) (0,372 mmol, 0,15 g), trans-2-amínocyklohexanolhydrochlorid (0,410 mmol, 0,062 g) a trietylamín (0,7814 mmol, 0,109 ml) spolu reagujú v etanole (1,5 ml) . Surový produkt sa dvakrát spracuje chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán:metanol 98:2) za vzniku požadovanej zlúčeniny. Výťažok = 0,030 g, 23 % 1H-Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, DMSO, h .odnoty δ, ppm)
1,20 - 1,37 (m, 5H) 1,60 - 1,78 (b, 3H)
1,81 - 1,90 (b, IH) 3,3 (s, 3H)
3,32 - 3,40 (b, IH) 3,52 (s, 3H)
4,53 (s, IH) 7,89 (d, 2H)
8,01 (d, 2H).
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M + 1
368/370
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ = 214 nm) : 99,17 %
Všeobecný postup B
(I)
Medziprodukt 5 : všeobecný postup B
Medziprodukt 5a: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina
N-(cyklohexyl)-1-metylhydrazínkarbotioamid
Potrebný cyklohexylizotiokyanát (70,8 mmol, 10 g) sa rozpustí v metanole (35 ml) a tento roztok sa po kvapkách počas 30 minút pri teplote O’C pridáva do miešaného roztoku metylhydrazínu (134,5 mmol, 7 ml) vo vode (35 ml). Potom sa nechá roztok cez noc miešať pri teplote okolia. Zrazenina sa filtračné oddelí, pevný podiel premyje etanolom za vzniku 11,7 g požadovaného derivátu 5a.
Výťažok - 88,7 % 1H-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10 - 1,25 (m, 5H)
1,60 - 1,70 (m, 2H)
3,40 (s, 3H)
4,80 (s, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M + 1
188,33
1,50 - 1,60 (m, 1H) 1,80 - 1,90 (m, 2H)
3,90 - 4,00 (m, 1H)
7,85 (d, 1H).
Medziprodukt 5b:
R1 = cyklohexylová skupina, R2 = atóm vodíka
N-cyklohexylhydra z ínkarbot i oami d
Potrebný cyklohexylizotiokyanát (141 mmol, 20 g) sa rozpustí v metanole (30 ml) a tento roztok sa po kvapkách počas 35 minút pri teplote 0°C pridáva do miešaného roztoku hydrazínhydrátu (423 mmol, 13,2 ml) v metanole (200 ml). Potom sa nechá roztok cez noc miešať pri teplote okolia. Zrazenina sa filtračné oddelí, pevný podiel premyje etanolom za vzniku 14,9 g požadovaného derivátu 5b.
Výťažok = 61 % 1H-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10- 1,35 (m, 5H)
1,60 - 1,75 (m, 2H)
4,00 - 4,10 (m, 1H)
7,50 (d, 1H)
1,50 - 1,60 (m, 1H)
1,75 - 1,90 (m, 2H)
4,40 (s, 2H)
8,50 (s, 1H)
Hmotnostné spektrometria (m/z) /M+l
174,25
Medziprodukt 5c:
RI = metylester kyseliny 3-benzoovej, R2 = atóm vodíka
N-(metylester kyseliny 3-benzoovej)hydrazínkarbotioamid
3-metoxykarbonylizotiokyanát (77,6 mmol, 15 g) sa po kvapkách počas 30 minút pri teplote -10°C pridáva do miešaného roztoku hydrazínhydrátu (97 mmol, 4,7 ml) v metanole (40 ml). Potom, čo sa počas 5 hodín mieša pri teplote -10°C, roztok sa nechá cez noc miešať pri teplote okolia. Zrazenina sa filtračné oddelí a premyje metanolom za vzniku 15,4 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok = 88 % 1H-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3.85 (s, 3H) 7,87 (d, 1H)
4.85 (brs, 1H) 8,33 (s, 1H)
7,43 (t, 1H) 9,23 (s, 1H)
7,68 (d, 1H)
Medziprodukt 6: všeobecný postup B
Medziprodukt 6a: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 2,4-dichlórfenylová skupina
N-cyklohexyl-2- [ (2,4 -chlórf enyl) metylén] hydrazínkarbotioamid
Suspenzia 2-metyltiosemikarbazidu (5a) (2,67 mmol, 500 mg) v etanole (5 ml) a 2,4-dichlórbenzaldehyde (2,94 mmol, 515 mg) sa počas 18 hodín zahrieva na teplotu 75°C. Po ochladení sa vzniknutá zrazenina odfiltruje a premyje etanolom za vzniku 876 mg požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 95,3 % XH-Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10 - 1, 25 (m, 1H) 4,10 - 4,30 (m,
1,25 - 1, 35 (m, 2H) 7,50 (d, 1H)
1,35 - i, 55 (m, 2H) 7,70 (s, 1H)
1,60 - 1, 70 (m, 1H) 8,00 (s, 1H)
1,70 - 1, 80 (m, 1H) 8,20 (d, 1H)
1,90 - 2, 00 (m, 2H) 8,50 (d, 1H)
3,80 (s, 3H)
Príklad I: všeobecný postup B
Príklad 110: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 2,4-dichlórfenylová skupina
Cyklohexyl - [5- (2,4-dichlórf enyl) -3 -metyl - 3H- [1,3,4] tiadiazol2-ylidén]amín
Vhodný tiosemikarbazón (2,3 mmol, 800 mg) (pripravený podľa postupu opísanom v príklade 6a) sa suspenduje v etanole (5 ml) a potom sa pridá oxidačné činidlo FeCl3 , 6H20 (5,06 mmol, 1,38 g) rozpustený v etanole (5 ml) . Zmes sa počas 19 hodín zahrieva na teplotu 75 °C (kontrola pomocou chromatografie na tenkej vrstve). Na dokončenie reakcie sa pridá oxidačné činidlo (1,15 mmol, 0,31 g) . Zmes sa zahustí destiláciou rozpúšťadla a surový koncentrát sa solubilizuje v etylacetáte. Anorganické soli sa odstránia extrakciou s vodou. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a destiluje. Získaný pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient etylacetát/cyklohexán, 5/95), pričom sa izoluje 230 mg čistého tiadiazolínu. Počas tejto reakcie vzniká 1,2,4 -triazolín-5-tión ako vedľajší produkt.
Výťažok: 35 %
- Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,40 (m, 5H) 3,50 (s, 3H)
1,50-1,60 (m, IH) 7,50 (d, IH)
1,65-1,80 (m, 4H) 7,70- -7,80 (m,
2,55-2,70 (m, IH)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
341/343
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad 110.1: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = metylová skupina,
R3 = 2-chlórfenylová skupina [5-(2-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2 ylidén]cyklohexylamín
Zlúčenina 110.1 sa pripraví podlá postupu opísaného v 110 použitím príslušných medziproduktov a činidiel. Pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán obsahujúci 0 až 6 % AcOEt).
Výťažok: 6 % TH - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,35 (m, 5H) 3,50 (s, 3H)
1,50-1,60 (m. 1H) 7,40- 7,50 (m,
1,65-1,70 (m, 2H) 7,60 (d, 1H)
2,55-2,65 (m, 1H) 7,70 (d, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
310,2
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm) : 99,9 %
Príklad 111: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-(trifluórmetyl)fenylová skupina
Cyklohexyl-[3-metyl-5-(4-trifluórmetylfenyl)-3H[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]amín
Vhodný tiosemikarbazón (2 mmol, 700 mg) (pripravený podľa postupu uvedenom v príklade 6a) sa suspenduje v etanole (5 ml) a pridá sa oxidačné činidlo FeCl3 , 6H2O (4,4 mmol, 1,21 g) rozpustené v etanole (5 ml) . Zmes sa počas 19 hodín zahrieva na teplotu 75°C. Zmes sa zahustí destiláciou rozpúšťadla a surový koncentrát sa solubilizuje v etylacetáte. Anorganické soli sa odstránia extrakciou s vodou. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, preflltruje a destiluje. Získaný pevný podiel sa izoluje chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: etylacetát/cyklohexán, 5/95), pričom sa izoluje 290 mg čistého tiadiazolínu.
Výťažok: 42 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,25-1,50 (m, 5H) 2,65-2,75 (m, IH)
1,60-1,70 (m, IH) 3,60 (s, 3H)
1,75-1,90 (m, 4H) 7,85-7,95 (m, 4H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
342,6
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad 112: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = pyridylová skupina
Cyklohexyl-(3-metyl-5-pyridin-4-yl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]amín
Zlúčenina 112 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 111 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup B) . Zmes sa zahustí destiláciou vo vákuu a pevný podiel sa rozpustí vo vode. pH vodnej zmesi sa upraví na zásaditú hodnotu pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom sa táto reakčná zmes extrahuje v etylacetáte. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a destiluje, pričom vzniknutý pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán/etylacetát, 95/5).
Výťažok: 80 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 2,55- 2,70 (m
1,55-1,65 (m, 1H) 3,55 (s, 3H)
1,70-1,85 (m, 4H) 7,60 (d, 2H)
8,65 (d,2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
275,2
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad 113: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-chlórfenylová skupina [5-(3-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén]cyklohexylamín
Zlúčenina 113 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 110 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup B). Vzniknutý pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán obsahujúci 0 až 6 % AcOEt).
Výťažok: 80 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,50 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,45-7,55 (m, 2H)
1,70-1,85 (m, 4H) 7,55-7,65 (m, 1H)
2,55-2,70 (m, 1H) 7,70 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 308
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad 114: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl)]benzonitril
Zlúčenina 114 sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 110 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup B). Vzniknutý pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán obsahujúci 0 až 8 % AcOEt).
Výťažok: 10 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1, 15-1,40 (m, 5H) 3,55 (s, 3H)
1, 55-1,65 (m, 1H) 7, 80 (d, 2H)
1, 70-1,80 (m, 4H) 7,90 (d, 2H)
2, 60-2,70 (m, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
299,2
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,3 %
Príklad 115: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-metylsulfonylfenylová skupina
Cyklohexyl-[5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]amín
Zlúčenina 115 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 110 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup B). Vzniknutý pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán obsahujúci 0 až 10 % AcOEt). Príprava zlúčeniny 115 podlá všeobecný postupu D vykazuje väčší výťažok.
Výťažok: 3 % hí - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,35 (m, 5H) 3,20 (s, 3H)
1,45-1,55 (m, 1H) 3,45 (s, 3H)
1,60-1,75 (m, 4H) 7,80 (d, 2H)
2,50-2,60 (m. 1H) 7,90 (d, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
352,5
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 87,3 %
Všeobecný postup C
H
R3-C00H
(D
Medziprodukt 7: všeobecný postup C
Medziprodukt 7a: RI = cyklohexylová skupina,
R3 = 4-chlór-3-sulfamoylfenylová skupina
2-chlór-5-(5-cyklohexylamíno-[1,3,4]tiadiazol-2yl)benzénsulfónamid.
Do zmesi kyseliny 4-chlór-3-sulfamoylbenzoovej (6,36 mmol, 1,5 g) a tiosemikarbazidu (5b) (6,36 mmol, 1,10 g) v dioxáne (40 ml) sa pri teplote 60°C pridá POC13 (6,36 mmol, 600 μΐ) . Zmes sa zahrieva počas 150 min. pod spätným chladičom a počas 16 hodín pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku. pH získanej surovej látky sa upraví na bázickú hodnotu pridaním zriedeného roztoku hydroxidu amónneho. Získaná žltá zrazenina sa zachytáva filtráciou, premyje vodou a vysuší vo vákuu nad P2O5. Výťažok je 2 g požadovaného produktu (84 %).
TH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,37 (m, 5H)
1,55 (m, 1H)
1,70 (m, 2H)
1,98 (m, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
373/375
3,55 (m, 1H) 7,66-7,82 (m, 3H) 7,90 (m, 1H) 8,25-8,37 (br, 2H)
Medziprodukt 7b: Rl = cyklohexylová skupina,
R3 = 2,4-dichlór-5-sulfamoylfenylová skupina
2,4-dichlór-5-(5-cyklohexylamíno-[1,3,4] tiadiazol-2yl)benzénsulfónamid
Do zmesi kyseliny 2,4-dichlórbenzoovej (1,85 mmol, 500 mg) a tiosemikarbazidu (5b) (1,85 mmol, 320 mg) v bezvodom dioxáne (10 ml) sa pri teplote 70-80°C pridá POC13 (1,85 mmol, 173 μΐ) . Zmes sa zahrieva počas 5 hodín na teplotu 95°C. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku. pH získanej surovej látky sa upraví na bázickú hodnotu 8-7 pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Získaná zrazenina sa zachytáva filtráciou, premyje vodou a prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán/etylacetát). Výťažok je 351 mg požadovaného produktu.
Výťažok: 46,3 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,40 (m, 5H) 3,50- 3,70 (m, 1H)
1,50-1,65 (m, 1H) 7,85 (d, 2H)
1,65-1,80 (m, 2H) 8,05 (s, 1H)
1,90-2,05 (m, 2H) 8,20- 8,40 (m, 1H)
8,60 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
407,1
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 97,1 %
Medziprodukt 7c: RI = cyklohexylová skupina,
R3 = 3-tienylová skupina
Cyklohexyl-(5-tiofen-3-yl-[1,3,4] tiadiazol-2-yl)amín
Do zmesi kyseliny 3-tiofénkarboxylovej (3,9 mmol, 500 mg) a tiosemikarbazidu (5b) (3,9 mmol, 675 mg) v bezvodom dioxáne (10 ml) sa pri teplote 60-65°C pridá POC13 (5 mmol, 473 μΐ) . Zmes sa zahrieva počas 5 hodín na teplotu 95°C. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku. pH získanej surovej látky sa upraví na bázickú hodnotu 8-7 pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Získaná zrazenina sa zachytáva filtráciou a premyje vodou. Pevný produkt sa vysuší vo vákuu. Výťažok je 965 mg požadovanej zlúčeniny 7c.
Výťažok: 93 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,40 (m, 5H) 3,45- -3,55 (m, 1H)
1,50-1,60 (m, 1H) 7,45 (d, 1H)
1,65-1,75 (m, 2H) 7,65 (d, 1H)
1,90-2,00 (m, 2H) 7,80 (d, 1H)
7,85 (s, 1H)
Medziprodukt 7d: RI = cyklohexylová skupina,
R3 = 3-chlór-2,6-dimetoxyfenylová skupina [5-(3-chlór-2,6-dimetoxyfenyl)-[1,3,4] tiadiazol-2yl)cyklohexylamín
Do zmesi kyseliny 3-chlór-2,6-dimetoxybenzoovej (2,3 mmol, 500 mg) a tiosemikarbazidu. (5b) (2,3 mmol, 399 mg) v bezvodom dioxáne (10 ml) sa pri teplote 70-80°C pridá POC13 (2,3 mmol, 215 μΐ). Zmes sa zahrieva počas 5 hodín na teplotu 95°C. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku. pH získanej surovej látky sa upraví na bázickú hodnotu 8-7 pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Získaná zrazenina sa zachytáva filtráciou, premyje vodou a vysuší vo vákuu. Pevný produkt sa prečistí mžikovou chrómatografiou (elučná sústava: acetát/cyklohexán) . Výťažok je 115 mg požadovaného produktu.
Výťažok: 14 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,50- 3,60 ' (m, 1H)
1,55-1,65 (m, 1H) 3,70 (s. 3H)
1,70-1,80 (m, 2H) 3,80 (s, 3H)
1,95-2,05 (m, 2H) 7,55 (d, 1H)
7,75 (d, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
354,1
Medziprodukt 7e: RI - cyklohexylová skupina,
R3 = 3-bróm-4-metoxyfenylová skupina [5-(3-bróm-4-metoxyfenyl)-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)cyklohexylamín
Do zmesi kyseliny 3-bróm-4-metoxybenzoovej (2,16 mmol, 500 mg) a tiosemikarbazidu (5b) (2,16 mmol, 375 mg) v bezvodom dioxáne (10 ml) sa pri teplote 60-65°C pridá POCl3 (2,8 mmol, 262 μΐ) . Zmes sa zahrieva počas 5 hodín na teplotu 95°C. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku. pH získanej surovej látky sa upraví na bázickú hodnotu 8-7 pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Získaná zrazenina sa zachytáva filtráciou, premyje vodou a vysuší vo vákuu. Pevný produkt sa solubilizuje v 50 ml dichlórmetánu/metanolu (7/3), ku ktorému sa predtým pridá morfolínová živica (13,88 mmol, 4 g) . Zmes sa cez noc mieša, aby sa odstránil prebytok kyseliny. Sol morfolínovej živice sa filtruje a organická vrstva sa zahustí destiláciou za zníženého tlaku. Výťažok je 740 mg prečisteného produktu (7e) . Výťažok: 92,8 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,40 (m, 5H) 3,45 -3,55 (m, IH)
1,50-1,60 (m, IH) 7,45 (dd, IH)
1,65-1,75 (m, 2H) 765 (dd, IH)
1,90-2,00 (m, 2H) 7,80 (dd, IH)
7,85 (dd, IH)
Medziprodukt 7f: Rl = cyklohexylová skupina,
R3 = 2-pyrazinylová skupina
Cyklohexyl-(5-pyrazin-2-yl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)amín
Do zmesi kyseliny 2-pyrazinkarboxylovej (2,885 mmol,
0,358 g) a tiosemikarbazidu (5b) (2,885 mmol, 0,5 g) v
bezvodom dioxáne (10 ml) sa pri teplote 90°C pridá POC13
(3,751 mmol, 0,350 ml) . Zmes sa zahrieva počas 5 hodín na
teplotu 95°C. pH zmesi sa upraví na bázickú hodnotu pH 7 pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Potom sa zmes extrahuje s vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí do sucha, čím sa získa požadovaný produkt.
Výťažok: 0,6 g, 79,6 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,44 (m, 5H) 3,60-3,68 (b, 1H)
1,56-1,63 (b, 1H) 8,22 (d, 1H)
1,70-1,77 (b, 2H) 8,67-8,69 (m, 2H)
2,00-2,05 (b, 2H) 9,28 (s, 1H)
Medziprodukt 7g: Rl = cyklohexylová skupina,
R3 = 3,4-dihydroxyfenylová skupina
4- (5-cyklohexylamíno-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)-benzén-1,2-diól
Do zmesi kyseliny 3,4-dihydroxybenzoovej (2,885 mmol, 0,445 g) a tiosemikarbazidu (5b) (2,885 mmol, 0,500 g) v bezvodom dioxáne (10 ml) sa pri teplote 90°C pridá POC13 (3,751 mmol, 0,350 ml) . Zmes sa zahrieva počas 5 hodín na teplotu 95°C. pH zmesi sa upraví na bázickú hodnotu pH 7 pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Potom sa zmes cez noc mieša pri teplote okolia. Zrazenina sa prefiltruje, premyje hexánom a vysuší, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Výťažok: 71 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MH [z, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1, 15-1,39 (m, 5H) 6,80 (d, 1H)
1, 55-1,62 (b, 1H) 6,98 (d, 1H)
1, 70-1,78 (b, 2H) 7,19 (s, 1H)
1, 95-2,00 (b, 2H) 7,68 (d, 1H)
3, 48-3,53 (b, 1H) 9,20- •9,40 (b,
Medziprodukt 7h:
R1 = cyklohexylová skupina,
R3 = 4-chlórfenylová skupina [5-(4-chlórfenyl)-[1,3,4] tiadiazol-2-yl)cyklohexylamín
Tiosemíkarbazón (6b) (získaný z 5b podľa postupu opísaného vo všeobecnom postupe 6a) (10 mmol, 3g) sa suspenduje v etanole (50 ml) a potom sa pridá oxidačné činidlo chlorid železitý, 6H2O (23 mmol, 6,3 g. Zmes sa zahustí destiláciou rozpúšťadla a surový materiál sa solubilizuje v etylacetáte. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a destiluje. Vzniknutý pevný podiel sa ďalej podrobí ďalšiemu oxidačnému procesu s FeCl3, 6H2O (3 g) v etanole (50 m). Zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín a pri teplote okolia počas 12 hodín. Zmes sa zahustí destiláciou rozpúšťadla a surový materiál sa solubilizuje v etylacetáte. Anorganické soli sa odstránia extrakciou s vodou. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a destiluje. Vzniknutý pevný podiel sa rozotrie a premyje v cyklohexáne. Výťažok je 2,5 g požadovaného produktu. Výťažok: 85 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
0,95-1,22 (m, 5H) 3,32- 3,42 (b, 1H)
1,35-1,45 (b, 1H) 7,35 (d, 2H)
1,50-1,60 (m, 2H) 7,55 (d, 2H)
1,80-1,87 (m, 2H) 7,55 (d, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
294,1
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ = 214 nm) : 97,21 %
Medziprodukt 7i: RI = cyklohexylová skupina,
R3 = 3-chlór-4-hydroxy-5-metoxyfenylová skupina
2-chlór-4-(5-cyklohexylamino- [1,3,4]tiadiazol-2-yl)-6metoxyfenol
Do zmesi kyseliny 3-chlór-4-hydroxy-5-metoxybenzoovej (2,468 mmol, 500 g) a tiosemikarbazidu (5b) (2,468 mmol, 427 mg) v dioxáne (10 ml) sa pri teplote 65°C pridá POC13 (3,2 mmol, 300 μΐ). Zmes sa zahrieva počas 3 a hodiny na teplotu
95°C. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku, čím sa získa surový materiál, ktorého pH sa upraví pridaním zriedeného roztoku hydroxidu amónneho. Získaná zrazenina sa zachytáva filtráciou, premyje vodou a potom sa vysuší vo vákuu nad P2O5. Výťažok je 675 mg požadovaného produktu.
Výťažok: 80 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,36 (m, 5H) 3,90 (s, 3H)
1,53-1,63 (m, 1H) 7,25 (s, 1H)
1,67-1,80 (m, 2H) 7,30 (s, 1H)
1,95-2,05 (m, 2H) 7,85 (d, 1H)
3,45-3,57 (m, 1H) 9,90 (s, 1H)
Medziprodukt 7j: RI = metylester kyseliny 3-benzoovej,
R3 = 3-kyanofenylová skupina
Metylester kyseliny 3 -[5-(3-kyanofenyl)-[1,3,4]tiadiazol-2ylamíno)benzoovej
Do zmesi kyseliny 3-kyanobenzoovej (2,92 mmol, 0,43 g) a (5c) (3,0 mmol, 0,7 g) v dioxáne (10 ml) sa pri teplote 85°C pridá POC13 (3,8 mmol, 350 μΐ). Zmes sa zahrieva počas 3 a h hodiny na teplotu 95°C. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku, čím sa získa surový materiál, ktorého pH sa upraví pridaním vodného nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Získaná zrazenina sa zachytáva filtráciou, nasledovne sa premyje vodou a éterom a potom sa vysuší vo vákuu. Výťažok je 0,5 g požadovaného produktu.
Výťažok: 49 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,88 (s, 3H) 7,96 (d, IH)
7,53 (t, IH) 8,23 (d, IH)
7,63 (d, IH) 8,32 (s, IH)
7,72 (t, IH) 8,43 (s, IH)
7,86 (d, IH) 10,89 (s , 11
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
337
Medziprodukt 7k: R1 = metylester kyseliny 3-benzoovej,
R3 = 2-pyridylová skupina
Metylester kyseliny 3 -(5-pyridin-2-yl-[1,3,4] tiadiazol-2ylamíno)benzoovej
Do zmesi kyseliny pikolínovej (2,92 mmol, 0,36 g) a (5c) (3,0 mmol, 0,7 g) v dioxáne (10 ml) sa pri teplote 85°C pridá POCI3 (3,8 mmol, 3 50 μΐ) . Zmes sa zahrieva počas 5 hodín na teplotu 95°C. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku, čím sa získa surový materiál, ku ktorému sa pridá metanol. Získaná zrazenina sa zachytáva filtráciou, nasledovne sa premyje metanolom a potom sa vysuší vo vákuu. Výťažok je 0,59 g požadovaného produktu. Surový maeriál sa použije v ďalšom stupni bez prečistenia.
Výťažok: 61 % lH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,8 (s, 3H) 8,12 (d, 1H)
7,5 (m, 2H) 8,42 (s, 1H)
7,6 (d, 1H) 8,63 (d, 1H)
7,88 (d, 1H) 10,9 (s, 1H)
7,98 (d, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
313/314/315
Príklad I: všeobecný postup C
Príklad 116: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 2,4-dichlór-5-sulfamoylfenylová skupina
2,4-dichlór-5-(5-cyklhexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl]benzénsulfónamid
Do roztoku 1,3,4-tiadiazolu 7b (0,195 mmol, 80 mg) v bezvodom dioxáne (10 ml) sa pridá metyltrifluórmetánsulfonát (0,23 mmol, 27 μΐ) . Táto zmes sa mieša počas 24 hodín. Do tohto roztoku sa pridá 0,527 mmol (64 μΐ) metyltrifluórmetánsulfonátu, aby reakcia kompletne prebehla, a ďalej sa pridá 0,585 mmol (82 μΐ) trietylamínu. Filtrát sa zahustí destiláciou za zníženého tlaku. Produkt sa prečistí kolónovou chromatografiou na silikagéli (elučná sústava:
cyklohexán/etylacetát, 80/20) . Výťažok je 48 mg požadovaného produktu.
Výťažok: 58 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,40 (m, 5H) 3,55 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,80 (d, 2H)
1,70-1,85 (m, 4H) 8,0 (s, 1H)
2,60-2,70 (m, 1H) 8,35 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
421,3
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,4 %
Príklad 117: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-tienylová skupina
Cyklohexyl-(3-metyl-5-tiofen-3-yl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2 ylidén]amín
Do roztoku 1,3,4-tiadiazolu 7c (0,75 mmol, 200 mg) v bezvodom dioxáne (10 ml) sa pridá metyltrifluórmetánsulfonát (1,13 mmol, 128 pl). Do tohto roztoku sa pridá 0,225 mmol (26 pl) metyltrifluórmetánsulfonátu, aby reakcia kompletne prebehla, a ďalej sa pridá 0,675 mmol (94 pl) trietylamínu. Zmes sa zahustí destiláciou za zníženého tlaku a pevný podiel sa rozpustí vo vode. pH vodnej zmesi sa upraví na zásaditú hodnotu (pH=5-6) pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa s etylacetátom. Organická vrstva sa nasýti chloridom sodným a vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a destiluje. Pevný podiel sa prečistí kolónovou chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán obsahujúci 0 až 15 % AcOEt). Výťažok je 80 mg požadovaného produktu.
Výťažok: 38 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,45 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,40 (d, 1H)
1,7-1,8 (m, 4H) 7,70 (d, 1H)
2,550-2,65 (m, 1H) 7,85 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
280,23
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad 117.1: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3,5-dichlórfenylová skupina
Cyklohexyl-[5-(3,5-dichlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol2-ylidén]amín
Zlúčenina 117.1 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 117 použitím príslušných medziproduktov a činidiel. Výťažok: 43 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1, 35 (m, 5H) 3,50 (s, 3H)
1,55-1, 65 (m, 1H) 7,65 (s, 2H)
1,70-1, 90 (m, 4H) 7,70 (s, 1H)
2,55-2,65 (m, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 342,2
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Zlúčenina 117.2 sa pripraví podľa postupu opísanom v príklade 117 za použitia príslušných medziproduktov a činidiel.
117.2 Cyklohexyl-[5-(2-etyl-5-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-metyl- 3H-[1,3,4-tiadiazol]-2-ylidén]amín
Príklad 118: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-chlór-2,6-dietoxyfenylová skupina [5-(3-chlór-2,6-dimetoxyfenyl)-3metyl-3H-[1,34-tiadiazol-2ylidén]cyklohexylamín
Do roztoku 1,3,4-tiadiazolu 7d (0,226 mmol, 80 mg) v bezvodom dioxáne (10 ml) sa pridá metyltrifluórmetánsulfonát (0,27 mmol, 31 pl) . Táto zmes sa mieša počas 24 hodín. Do tohto roztoku sa pridá 0,068 mmol (7 pl) metyltrifluórmetánsulfonátu, aby reakcia kompletne prebehla.
Zmes sa zahustí podiel sa rozpustí zásaditú hodnotu hydrogénuhličitanu destiláciou
vo vode. pH
(pH=5-6) pr
sodného a
za zníženého tlaku a pevný vodnej zmesi sa upraví na idaním nasýteného roztoku extrahuje s etylacetátom.
Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a destiluje. Pevný podiel sa prečistí kolónovou hromatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán/etylacetát, 80/20).
Výťažok je 11 mg požadovaného produktu.
Výťažok: 13 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,50 (s, 3H)
1,50-1,60 (m, 1H) 3,75 (s, 3H)
1,65-1,80 (m, 4H) 3,80 (s, 3H)
2,50-2,60 (m, 1H) 7,00 (d, 1H)
7,60 (d, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
368,26
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,7 %
Zlúčenina 118.1 sa pripraví podľa postupu opísanom v príklade 118 použitím príslušných medziproduktov a činidiel.
117.2 Cyklohexyl-(5-izoxazol-5-yl-3-metyl-3H-[1,3,4- tiadiazol] -2-ylidén)amín
Príklad 118.2: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 2-(5-pyridin-2-yl)tienylová skupina
Cyklohexyl-[3-metyl-5-(5-pyridin-2-yl-tiofén-2-yl)-3H[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]amín
Zlúčenina 118.2 sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 118 použitím príslušných medziproduktov a činidiel. Pevný podiel sa prečistí silkagélovou chromatografiou (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 10 % etylacetátu).
Výťažok: 57 % ‘'H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,35 (m, 5H) 7,30 (m, IH)
1,50-1,60 (m, IH) 7,35 (d, IH)
1,65-1,80 (m, 4H) 7,80 (d, IH)
2,55-2,65 (m, IH) 7,85 (m, IH)
3,45 (s, 3H) 7,95 (d, IH)
8,55 (d, IH)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+1
357,3
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,5 %
Príklad 118.3: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3,5-díhydroxy4-metoxyfenylová skupina
-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[l,3,4]tiadiazol-2yl)-2-metoxybenzén-l,3-diól; zlúčenina s kyselinou trifluórmetánsulfónovou
Zlúčenina 118.3 sa pripraví z vhodného 1,3,4 -1iadiazolu 7, pripraveného podľa postupu opísaného v príklade 118. V tomto konkrétnom prípade sa zmes zahustí a vzniknutá zrazenina sa prefiltruje a premyje s etylacetátom za vzniku požadovanej zlúčeniny ako soli kyseliny trifluórmetánsulfónovej .
Výťažok: 45 % ľH - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1-1,40 (m, 5H) 3,6 (s, 3H)
1,45-1,55 (m, 1H) 4,00 (bs, 3H)
1,65-1,75 (m, 2H) 6,65 (s, 2H)
1,85-1,95 (m, 2H) 9,60 (bs, 2H)
3,05-3,20 (m, 1H) 10,00 (bs, 11
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
336,4
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,7 %
Príklad 118.4: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-hydroxy-4,5-dimetoxyfenylová skupina
5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl)-2,3-dimetoxyfenol; zlúčenina s kyselinou trifluórmetánsulfónovou
Zlúčenina 118.4 sa pripraví z vhodného 1,3,4-tiadiazolu 7, pripraveného podlá postupu opísaného v príklade 118. V tomto prípade sa zmes zahustí a vzniknutá zrazenina sa prefiltruje a premyje s etylacetátom za vzniku požadovanej zlúčeniny ako soli kyseliny trifluórmetánsulfónovej.
Výťažok: 11 %
- Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,50 (m, 5H) 3,75 (s, 3H)
1,60-1,70 (m, 1H) 3,85 (s, 6H)
1,75-1,85 (m, 2H) 6,85 (s, 1H)
1,95-2,10 (m, 2H) 6,95 (s, 1H)
3,10-3,25 (m, 1H) 9,80 (bs, 1H)
9,90 (bs, ΙΗ)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
350,45
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad 118.5: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlórfenylová skupina [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H- [1,3,4]tiadiazol-2ylidén]cyklohexylamín
Zlúčenina 118.2 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 118 použitím príslušných medziproduktov a činidiel. Výťažok: 11 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,40 (m, 5H) 3,50 (s, 3H)
1,57-1,63 (m, 1H) 7,52 (d, 2H)
1,70-1,82 (m, 4H) 7,65 (d, 2H)
2,60 (br, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 380/310
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ = 214 nm): 94,24 %
100
Príklad 118.6: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-chlór-4-hydroxy-5-metoxyfenylová skupina
2-chlór-4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl)-6-metoxyfenol; zlúčenina s kyselinou 1,1,1-trifluórmetánsulfónovou
Zlúčenina 118.6 sa pripraví z vhodného 1,3,4-tiadiazolu 7i. Do roztoku medziproduktu 7i (2 mmol, 675 mg) v bezvodom dioxáne (10 μΐ) sa pridá metyltrifluórmetánsulfonát (3 mmol, 337 μΐ) . Výsledná zmes sa mieša počas 48 hodín, dokiaľ nevznikne zrazenina. Zmes sa prefiltruje a premyje etylacetátom za vzniku 400 mg požadovanej zlúčeniny ako soli kyseliny trifluórmetánsulfonovej.
Výťažok: 40 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,55 (m, 5H) 3,85 (s, 3H)
1,60-1,70 (m, 1H) 3,95 (s, 3H)
1,76-1,88 (m, 2H) 7,30 (s, 1H)
2,00-2,11 (m, 2H) 7,48 (s, 1H)
3,11-3,25 (m, 1H) 9,90 (s, 1H)
10,50 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
354/356
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,4 %
Príklad 119: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
101
R3 = 4-chlór-3-sulfamoylfenylová skupina
2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)benzénsulfónamid
Do roztoku 1,3,4 -1iadiazolu 7a (0,215 mmol, 80 mg) v bezvodom dioxáne (10 μΐ) sa pridá metyltrifluórmetánsulfonát (0,257 mmol, 29 μΐ). Výsledná zmes sa mieša počas 24 hodín. Do tohto roztoku sa pridá metyltrifluórmetánsulfonát (0,065 mmol, 7 μΐ) , aby reakcia prebehla do konca. Filtrát sa zahustí destiláciou za zníženého tlaku a pevný podiel sa rozpustí vo vode. pH vodnej zmesi sa upraví na zásaditú hodnotu (pH=5-6) pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom sa extrahuje s etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a destiluje za vzniku pevného podielu, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu/etylacetátu). Získa sa 59 mg čistého produktu.
Výťažok: 71 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,25-1,55 (m, 5H) 3,65 (s, 3H)
1,65-1,75 (m, 1H) 7,80- 7,95 (m, 4H)
1,75-1,95 (m, 4H) 8,30 (dd, 1H)
2,70-2,80 (m, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
387,3
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,7 %
Príklad 119.1: R1 = cyklohexylová skupina,
102
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlór-N,N-dietyl-3-sulfónamidfenylová skupina
2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-N,N-dietylbenzénsulfónamid
Do roztoku zlúčeniny 119 (0,258 mmol, 0,100 g), tetra-nbutylamóniumhydrogénsulfátu (0,0258 mmol, 0,090 g), 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného (0,300 ml) a toluénu (2,2 ml) sa pridá etylbromid (0,310 mmol, 0,023 ml). Reakčná zmes sa mieša pri okolnej teplote počas 2 hodín a potom sa zahrieva na teplotu 90°C počas la h hodiny. Potom sa druhý krát pridá etylbromid (0,310 mmol, 0,023 ml). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 90°C počas 2 a h hodiny a prchavé zložky sa odstránia destiláciou. Surový materiál sa solubilizuje etylacetátom a organická vrstva sa premyje solankou, vysuší nad síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa zahustí. Reakciou sa získa 0,1 g požadovaného bieleho pevného produktu. Výťažok: 87,7 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,00 (t Z 6H) 3,20-3,30 (m, 4H)
1,10-1, 32 (b, 5H) 3,48 (s, 3H)
1,48-1, 54 (m, 4H) 7,68-7,79 (m, 2H)
1,65-1, 73 (b, 4H) 8,11 (s, 1H)
2,53-2, 62 (b, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
443/445
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,72 %
103
Príklad 119.2: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlór-3-(4-metylpiperazín-1sulfonyl)fenylová skupina {5-[4-chlór-3-(4-metylpiperazín-l-sulfonyl)fenyl] -3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidén}cyklohexylamín
Do roztoku 119 (0,516 mmol, 0,2 g) v DMF (13 ml) sa pridá uhličitan draselný (1,548 mmol, 0,214 g) a voda (3 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia dokial sa nevytvorí homogénny roztok a sa pridá hydrochlorid bis-(2chlóretyDmetylamínu (0,516 mmol, 0,10 g). Táto reakčná zmes sa jeden deň mieša a potom sa počas 15 hodín zahrieva na teplotu 80°C. Rozpúšťadlá sa odparia a surový materiál sa solubilizuje v dichlórmetáne. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom solankou. Po filtrácii sa filtrát vysuší nad síranom horečnatým a zahustí destiláciou. Surový materiál sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán obsahujúci 0 až 5 % metanolu). Pevný produkt sa premyje etylacetátom.
Výťažok: 10 %
- Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, CDCI3 + D2O , hodnoty δ, ppm)
1,20-1,48 (m, 5H) 3,33 (t, 4H)
1,62-1,68 (m, 1H) 3,60 (s, 3H)
1,79-1,89 (m, 4H) 7,52 (d, 1H)
2,45 (t, 4H) 7,72 (d, 1H)
2,55-2,65 (m, 1H) 8,24 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
470
104
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,53 %
Príklad 119.3: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlór-3-[(pyridin-4ylmetyl)sulfamoyl]fenylová skupina
2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl)-N-pyridin-4-ylmetylbenzénsulfónamid
Do roztoku zlúčeniny 119 (0,258 mmol, 0,1 g), trietylamínu (0,516 mmol, 0,072 ml) a kyseliny octovej (0,516 mmol, 0,03 ml)v 1,2-dichlóretane sa pridá 4pyridinkarboxaldehyd (0,387 mmol, 0,037 ml). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0°C a potom sa pridá triacetoxytetrahydroboritan sodný (0,516 mmol, 0,135 g). Táto reakčná zmes sa jeden den mieša pri teplote okolia a potom sa pridá rovnaké množstvo tetrahydroboritanu a aldehydu. Táto reakčná zmes sa mieša počas 15 hodín. Zmes sa preflltruje a filtrát sa zriedi dichlórmetánom, premyje vodou, solankou, vysuší nad síranom horečnatým, preflltruje a odparí do sucha. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán obsahujúci 0 až 7 % metanolu). Pevný produkt sa premyje éterom.
Výťažok: 40 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,39 (m, 5H) 7,22 (d, 2H)
1,54-1,60 (m, IH) 7,67 (dd, IH)
1,70-1,80 (m, 4H) 7,76 (dd, IH)
2,60-2,67 (m, IH) 8,06 (d, IH)
3,50 (s, 3H) 8,39 (d, 2H)
105
4,18 (s, 2H)
8,73-8,78 (b, IH)
Hmotnostná spektrometria (m/z) /M+l 478
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,99 %
Príklad 119.4: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlór-3-(2-morfolin-4-yl-etylsulfamoyl)fenylová skupina
-chlór-5 -(5 -cyklohexylimino-4-metyl-4,5 -dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-morfolín-4-yletyl)benzénsulfónamid
2-chlór-N-(2-chlóretyl)-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)-N-(2-morfolin-4-yletyl)benzénsulfónamid sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 119.3 použitím vhodného aldehydu a 119. Pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 20 % etylacetátu) s následnou izokratickou elúciou etylacetát/cyklohexán (4/6) . Výťažok: 84 %
Do zmesi tohto medziproduktu (0,866 mmol, 0,390 g) za prítomnosti jodidu sodného v etanole (10 ml) sa pridá morfolín (8,66 mmol, 0,756 ml) . Reakčná zmes sa počas 15 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa zmes odparí do sucha a pH surového materiálu sa upraví na bázickú hodnotu pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Táto reakčná zmes sa potom extrahuje s etylacetátom, organická
106 vrstva sa premyje solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 50 % etylacetátu).
Výťažok: 65 %
Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, CDCl·; 3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,50 (m, 5H) 3,00-3,09 (m, 2H)
1,61-1,69 (m, 1H) 3,60-3,73 (m, 7H)
1,80-1,89 (b, 4H) 5,81-5,89 (b, 1H)
2,30-2,39 (m, 4H) 7,54 (d, 1H)
2,41-2,49 (m, 2H) 7,73 (d, 2H)
2,59-2,68 (m, 1H) 8,32 (s, 1H)
Hmotnostné spektrometria (m/z) / M+l 500/501
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 97,76 %
Príklad 119.5: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlór-3-etylsulfamoylfenylová skupina
2-chlór-5-(5-cyklohexyl imíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl)-N-etylbenzénsulfónamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 119.3. V tomto prípade sa pridá veľký nadbytok acetaldehydu (20 ekvivalentov) a triacetoxytetrahydroboritanu (4 ekvivalenty).
Výťažok: 50 %
- Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, CDC13, hodnoty δ, ppm)
107
1,13 (t, 3H) 3,60 (s, 3H)
1,22-1,50 (m, 5H) 4,90 (t, 1H)
1,61-1,68 (m, 1H) 7,53 (d, 1H)
1,78-1,87 (b, 4H) 7,77 (d, 1H)
2,57-2,64 (m, 1H) 8,30 (s , 1H)
2,97-3,04 (q, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 415/416
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,36 %
Príklad 119.6: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlór-3-[etyl-2-morfolin-4-yletyl)sulfamoyl]fenylová skupina
2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-N-etyl-N-(2-morfolin-4-yletyl)benzénsulfónamid
Do zmesi zlúčeniny 119.4 (0,100 mmol, 0,05 g), Ntetrabutylamóniumhydrogénsulfátu (0,02 mmol, 0,008 g) a 50% roztoku hydroxidu sodného (1,25 mmol, 0,1 ml) v toluéne (2 ml), sa pridá etylbromid (1 mmol, 0,075 ml) . Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 90 °C počas 5 hodín a potom sa odparí do sucha. Pevný podiel sa solubilizuje v etylacetáte a organická vrstva sa premyje solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a destiluje vo vákuu. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava:
etylacetát/cyklohexán, 1/9, potom 2/8).
Výťažok: 60 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia
108 (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ, ppm)
1,13 (t, 3H) 2,57-2,64 (m, 1H)
1,22-1,45 (m, 5H) 3,40-3,50 (m, 4H)
1,61-1,68 (m, 1H) 3,60-3,65 (m, 7H)
1,78-1,84 (b, 4H) 7,50 (d, 1H)
2,38-2,43 (m, 4H) 7,70 (d, 1H)
2,50-2,53 (t, 2H) 8,30 (S,1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
528/529
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,57 %
Príklad 119.7: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlór-3-[izopropyl-(2-morfolin-4-yletyl)sulfamoyl)-fenylová skupina
2-chlór-5 -(5 -cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-N-izopropyl-N-(2-morfolin-4 yl)benzénsulfónamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 119.6 pridaním 13 ekvivalentov izoropylbromidu. Pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 20 % etylacetátu).
Výťažok: 74 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, CDCI3, hodnoty δ, ppm)
1,50 (d, 6H)
1,22-1,47 (m, 5H)
1,61-1,68 (m, 1H)
2,47-2,51 (t, 2H) 3,60 (s, 3H) 3,68-3,70 (m, 4H)
109
1, 78-1,83 (b, 4H) 3,98 -4,04 (m
2, 44-2,50 (m, 4H) 7,50 (d, 1H)
2, 57-2,63 (m, 3H) 7,70 (d, 1H)
8,30 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
542/543
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 96,86 %
Príklad 119.8: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlór-3-{etyl-[2-(2metoxyehoxy)etyl]sulfamoyl}fenylová skupina
2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl)-N-etyl-N-[2-(2metoxyetoxy)etyl] benzénsulfónamid
Do roztoku zlúčeniny 119.5 (0,241 mmol, 0,1 g) v EtOH (4 ml) sa pridá uhličitan draselný (0,289 mmol, 0,040 ml). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 30 minút. Potom sa pridá 1-bróm-2-(2-metoxyetoxy)etán (0,289 mmol, 0,040 ml) . Táto reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa pridajú 2,4 ekvivalenty brómderivátu a reakčná zmes sa ďalej zahrieva pod spätným chladičom počas 15 hodín. Potom sa reakčná zmes odparí do sucha a pevný podiel sa zriedi vodou a extrahuje s dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha. Surový materiál sa prečistí chrómatografiou na silikagéli
110 (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 10 až 60 % etylacetátu).
Výťažok: 64 % ‘Ή - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, CDC13, hodnoty δ, ppm)
1,11 (t, 3H) 3,43-3,50 (m, 4H)
1,20-1,47 (m, 5H) 3,54-3,58 (m, 4H)
1,61-1,68 (m, 1H) 3,61-3,65 (m, 5H)
1,79-1,89 (b, 4H) 7,50 (d, 1H)
2,59-2,68 (m, 1H) 7,70 (d, 1H)
3,36 (s, 3H) 8,28 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 518/520
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad 119.9: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlór-3-[(3-dimetylamíno-2hydroxypropy1)-etylsulfamoyl]fenylová skupina
C-chlór-(cyklohexylimínometyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl)-N-(dimetylamínohydroxypropyl)-N-etylbenzénsulfónamid
Nadbytok epibrómhydrínu (3 molárne ekvivalenty) reaguje so zlúčeninou 119.5 podľa postupu opísanom v príklade 119.8. Medziprodukt je oddelený chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán/etylacetát, 1/9). Do roztoku tohto medziproduktu (0,106 mmol, 0,05 g) v EtOH (2 ml) sa pri teplote 50°C pridá dimetylamín (0,318 mmol, 0,041 m) a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 70°C počas 15 hodín. Potom
111 s rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku. Pevný podiel sa zriedi vodou a extrahuje s dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a prchavá látka sa odparí. Výťažok: 64 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, CDC13, hodnoty δ, ppm)
1,10 (t, 3H) 3,31-3,34 (dd, 1H)
1,22-1,49 (m, 5H) 3,42-3,60 (m, 6H)
1,60-1,70 (m, 1H) 3,79-3,87 (m, 1H)
1,79-1,89 (b, 4H) 7,50 (d, 1H)
2,254-2,36 (m, 8H) 7,70 (d, 1H)
2,58-2,66 (m, 1H) 8,30 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
516/517
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 96,60 %
Príklad I19.1O:R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlór-3-[ (2,3dihydroxypropyl)etylsulfamoyl)fenylová skupina
2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-Netylbenzénsulfónamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 119.8 pridaním 3 ekvivalentov 3-bróm-1,2propándiólu a táto reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 12 hodín. Požadovaný produkt sa získa prečistením surového materiálu chromatografiou na
112 silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 3 % metanolu).
Výťažok: 38 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, CDC13, hodnoty δ, ppm)
1,10 (t, 3H) 3,40-3,48 (m, 3H)
1,22-1,49 (m, 5H) 3,51- 3,57 (dd, 1H)
1,62-1,68 (m, 1H) 3,61 (s, 3H)
1,79-1,89 (m, 4H) 3,89- 3,94 (m, 1H)
2,17-2,22 (m, 1H) 7,53 (d, 1H)
2,59-2,66 (m, 2H) 7,73 (d, 1H)
8,30 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
489/490
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,41 %
Príklad 119.11: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlór-3-[etyl-(2-hydroxy-3-pyrrolidn-l-ylpropyl)sulfamoylfenylová skupina
2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-N-etyl-N-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)benzénsulfónamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 119.9 použitím rovnakého medziproduktu a pyrrolidínu (3 ekv.) ako nukleofilného činidla. Pevný podiel sa získa prečistením surového materiálu chromatografiou na
113 silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 2 až 3 % metanolu).
Výťažok: 27 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, CDC13, hodnoty δ, ppm)
1,10 (t, 3H) 3,45-3,54 (m, 2H)
1,19-1,47 (m, 5H) 3,56 (d, 2H)
1,64-1,70 (m, 1H) 3,61 (s, 3H)
1,77-1,90 (m, 4H) 3,87-3,95 (m, 1H)
2,48-2,51 (dd, 1H) 7,51 (d, 1H)
2,53-2,78 (m, 7H) 7,72 (d, 1H)
3,33-3,37 (dd,1H) 8,30 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
542/543
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 95,50 %
Príklad 119.12: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlór-3-[(2dietylamínoetyl)etylsulfamoyl]fenylová skupina
2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-diétylamínoetyl)-Netylbenzénsulfónamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 119.8 použitím 3,3 ekvivalentov uhličitanu draselného a 2 ekvivalentov hydrochloridu 2dietylamínoetylchloridu. Pevný podiel sa prečistí
114 chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: MeOH/DCM, 10/90) .
Výťažok: 32 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, CDC13, hodnoty δ, ppm)
1,00 (t, 6H) 2,59-2,63 (m, 3H)
1,17 (t, 3H) 3,40-3,45 (m, 4H)
1,22-1,48 (m, 5H) 3,63 (s, 3H)
1,61-1,70 (b, 1H) 7,50 (d, 1H)
1,80-1,90 (m, 4H) 7,72 (d, 1H)
2,48-2,53 (q, 4H) 8,30 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
514/515
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,34 %
Príklad 119.13: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlór-3-[(2-dimetylamíno-lmetyletyl)etylsulfamoyl]fenylová skupina
2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-dimetylamíno-l-metyletyll)-Netylbenzénsulfónamid (vedľajší izomér) a
Príklad 119.14: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlór-3-[(2dimetylamínopropyl)etylsulfamoyl]fenylová skupina
115
2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-y1)-N- (2 -dimetylamínopropyl)-Netylbenzénsulfónamid (hlavný izomér)
Požadované zlúčeniny sa pripravia podlá postupu opísaného v príklade 119.8 pridaním 3,3 ekv. uhličitanu draselného a 2 ekv. hydrochloridu 2-dimetylamínoizopropylchloridu. Tieto dva „izoméry sa získajú tým, že sa surový materiál prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava:
dichlórmetán/metanol, 99/1).
Vedlajší izomér:
Výťažok: 10 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, CDC1 3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,47 (m, 11H) 3, 31-3,39 (m, 1H)
1,64-1,72 (m, 1H) 3, 42-3,52 (m, 1H)
1,77-1,86 (m, 4H) 3, 59 (s, 3H)
2,10 (s, 6H) 3, 88-3,93 (m, 1H)
2,23-2,36 (m, 2H) 7, 50 (d, 1H)
2,54-2,66 (m, 1H) 7, 70 (d, H)
8, 30 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
500/501
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,66 %
Hlavný izomér:
Výťažok: 30 %
0,92 (d, 3H) 2,59-2,64 (m, 1H)
1,11 (t, 3H) 2,77-2,86 (m, 1H)
116
1,23-1,50 (m, 5H) 3,33-3,51 (m, 4H)
1,62-1,70 (m, 1H) 3,59 (s, 3H)
1,79-1,89 (m, 4H) 7,50 (d, 1H)
2,14 (s, 6H) 7,70 (d, H)
8,30 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 500/501
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,67 %
Príklad 120: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylacetát,
R3 = 4-chlórfenylová skupina
Metylester kyseliny [5-(4-chlórfenyl)-2-cyklohexylimíno[1,3,4] tiadiazol-3-yl)octovej
Do roztoku vhodného 1,3,4-tiadiazolu 7h (0,34 mmol, 100 mg) v bezvodom dioxáne (3 ml) sa pridá nadbytok metylbrómacetátu (3,4 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 90°C počas 48 hodín. Zmes sa zahustí a potom sa pridá nasýtený roztok uhličitanu draselného. Roztok sa extrahuje s etylacetátom, organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán/etylacetát). Získa sa 66 mg požadovaného produktu. Výťažok: 52 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,35 (m, 5H) 3,65 (s, 3H)
1,55-1,60 (m, 1H) 4,77 (s, 2H)
1,65-1,75 (m, 4H) 7,53 (d, 2H)
117
2,65 (br, 1H) 7,67 (d, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
366/368
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,70 %
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch sa pripravia podľa postupu opísaného v príklade 120 použitím príslušných medziproduktov a činidiel:
120.1 [5-(4-chlórfenyl)-3-cyklopropylmetyl-3H-[1,3,4-tiadazol- 2-ylidén]cyklohexxylamín
120.2 3 -[5-(4-chlórfenyl)-2-cyklohexylimíno-[1,3,4-tiadazol-3- yl]propán-1,2-diól
120.3 [5-(4-chlórfenyl)-3-(2-dietylamínoetyl)-3H-[1,3,4- tiadazol-2-ylidén]cyklohexylamín
Príklad 121: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = metylester kyseliny benzoovej
Metylester kyseliny 3 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzoovej
Do roztoku vhodného 1,3,4-tiadiazolu 7 (1,86 mmol, 590 mg) pripraveného podľa postupu opísaného v príklade 7g, v bezvodom dioxáne (20 ml) , sa pridá metyltrifluórmetánsulfonát (2,79 mmol, 316 μΐ) a trietylamín. (2,23 mmol, 310 μΐ) . Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 7 hodín. Zmes sa
118 prefiltruje a zrazenina sa naleje do zriedeného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom premyje dichlrometánom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku. Vznikne 200 mg požadovaného produktu. Výťažok: 37 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,35 (m, 5H) 3,80 (s, 3H)
1,45-1,55 (m, 1H) 7,55 (t, 1H)
1,60-1,75 (m, 4H) 7,80 (d, 2H)
2,50-2,60 (m, 1H) 7,90 (d, 2H)
3,45 (s, 3H) 8,10 (S,1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
332,3
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,90 %
Príklad 121.1: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = kyselina 3-benzoová
Kyselina 3-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzoová
Do roztoku zlúčeniny 121 (0,09 mmol, 30 mg) v metanole (10 ml) a vode (2,5 ml) sa pridá uhličitan draselný (1,17 mmol, 163 mg) a trietylamín (2,23 mmol, 310 μΐ) . Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín, potom sa ochladí a zahustí vo vákuu za vzniku surového materiálu. Tento pevný podiel sa naleje do vody a vzniknutá
119 suspenzia sa opatrne neutralizuje roztokom HCI (O,1N). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a destiluje za vzniku 10 mg požadovaného produktu.
Výťažok: 35 % ‘Ή - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 7,55 (t, IH)
1,50-1,60 (m, IH) 7,80 (d, IH)
1,65-1,80 (m, 4H) 7,95 (d, IH)
2,55-2,65(m, IH) 8,15 (s, IH)
3,50 (s, 3H) 13,3 (bs, , IH)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+1
318,3
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,60 %
Príklad 121.2: RI = cyklohexylová skupina, R2 = metylová skupina,
R3 = 3-benzamid
3-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl)benzamid
Do roztoku monohydrátu LiOH (2,26 mmol, 96 mg) vo vode (1,6 ml) sa pridá roztok zlúčeniny 121 (1,51 mmol, 500 mg) v tetrahydrofuráne (THF)/MeOH (50/50) (8 ml) . Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín, potom sa zahustí za zníženého tlaku. Vzniknutý pevný podiel sa rozpustí vo vode a potom sa pridá roztok HCI (0,lN, 38 ml). Táto reakčná zmes sa
120 mieša počas 2 hodín. Po destilácii vody sa produkt vysuší vo vákuu nad P2O5. Do roztoku tohto surového materiálu (1,51 mmol) v toluéne (10 ml) sa po kvapkách pridáva tionylchlorid (10 ml) a táto reakčná zmes sa počas 5 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom za zníženého tlaku zahustí. Do roztoku pevného podielu (0,32 mmol, 150 mg) v THF (2 ml) , ochladeného na teplotu 10°C, sa pridá roztok amoniaku (1 ml, 28%). Po troch hodinách miešania pri teplote okolia sa reakčná zmes zahustí do sucha, naleje do vody a extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyjú vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a destilujú za zníženého tlaku. Biely pevný produkt sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán/metanol, 99/1), čím sa získa 14 mg požadovaného produktu.
Výťažok: 14 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,45
1,60-1,70
1,75-1,90 (tr 2,65-2,75 (n 3,60 (s, 3H) (m, 5H) (m, IH) (m, 4H) (m, IH)
7,52 (s, IH)
7,60 (dd, IH)
7,85 (d, IH) 7,98 (d, IH)
8,15 (s, IH)
8,18 (s, IH)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
317
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,90 %
Príklad 121.3: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = metylová skupina,
121
R3 = 3 -[N-(2-hydroxyetyl)]benzamid
-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro- [1,3,4] tiadiazol- 2 yl)-N-(2-hydroxyetyl)benzamid
Do roztoku monohydrátu LiOH (2,26 mmol, 96 mg) vo vode (1,6 ml) sa pridá roztok zlúčeniny 121 (1,51 mmol, 500 mg) v tetrahydrofuráne (THF)/MeOH (50/50) (8 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín, potom sa zahustí za zníženého tlaku. Vzniknutý pevný podiel sa rozpustí vo vode a potom sa pridá roztok HCI (O,1N, 38 ml). Táto reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín. Po destilácii vody sa produkt vysuší vo vákuu nad P2O5. Do roztoku tohto surového materiálu (1,51 mmol) v toluéne (10 ml) sa po kvapkách pridáva tionylchlorid (10 ml) a táto reakčná zmes sa počas 5 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom za zníženého tlaku zahustí. Do suspenzie pevného podielu (0,32 mmol, 150 mg) v THF (2 ml) s trietylamínom (90 μΐ, 0,64 mmol) sa pri teplote 0°C pridá etanolamín (20 μΐ, 0,32 mmol) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 4 hodín. Do tejto zmesi sa pridá voda a potom sa zmes extrahuje s etylacetátom, premyje vodou a solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a vákuovo zahustí. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 2 % metanolu), čím sa získa 50 mg produktu.
výťažok: 43 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,35 (m, 5H) 4,70 (t, 1H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,55 (dd, 1H
1,70-1,83 (m, 4H) 7,80 (d, 1H)
2,55-2,75 (m, 1H) 7,90 (d, 1H)
3,30-3,37 (m, 2H) 8,05 (s, 1H)
122
3,45-3,55 (m, 5H)
8,60 (t, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
361
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,70 %
Príklad 121.4: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-(N-metyl)]benzamid
3- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl)-N-metylbenzamid
Do roztoku monohydrátu LiOH (2,26 mmol, 96 mg) vo vode (1,6 ml) sa pridá roztok zlúčeniny 121 (1,51 mmol, 500 mg) v tetrahydrofuráne (THF)/MeOH (50/50) (8 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín, potom sa zahustí za zníženého tlaku. Vzniknutý pevný podiel sa rozpustí vo vode a potom sa pridá roztok HCI (0,lN, 38 ml) . Táto reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín. Po destilácii vody sa produkt vysuší vo vákuu nad Ρ205. Do roztoku tohto surového materiálu (1,51 mmol) v toluéne (10 ml) sa po kvapkách pridáva tionylchlorid (10 ml) a táto reakčná zmes sa počas 5 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom za zníženého tlaku zahustí. Do suspenzie pevného podielu (0,32 mmol, 150 mg) v THF (4 ml) s trietylamínom (90 μΐ, 0,32 mmol) sa pri teplote 0°C pridá hydrochlorid metylamínu (0,64 mmol, 44 mg) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 4 hodín. Do tejto zmesi sa pridá voda, upraví sa hodnota pH pridaním roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom sa zmes extrahuje s etylacetátom, premyje vodou a solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a vákuovo zahustí. Pevný podiel sa
123 prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 2 % metanolu), čím sa získa požadovaný produkt.
Výťažok: 9 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,55 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,60 (t, 1H)
1,70-1,85 (m, 4H) 7,80 (d, 1H)
2,60-2,70 (m, 1H) 7,90 (d, 1H)
2,82 (s, 3H) 8,05 (s, 1H)
8,55- 8,65 • (m, 1H)
Hmotnostné spektrometria (m/z) / M+l
331
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 96,60 %
Príklad 122: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3,4-dihydroxyfenylová skupina
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2 yl)benzén-1,2-diól; zlúčenina s kyselinou trifluometánsulfónovou
Požadovaná zlúčenina 122 sa pripraví z 1,3,4-tiadiazolu
7g podľa postupu opísaného v príklade 118 za použitia príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup C) . V danom prípade sa reakčná zmes prefiltruje a zrazenina sa premyje dioxánom a dietyléterom za vzniku požadovanej zlúčeniny ako soli kyseliny trifluórmetánsulfónovej.
124
Výťažok: 54,1 % ‘H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1, 53 (m, 5H) 6,90 (d, IH)
1,64-1, 69 (b, IH) 7,13 (d, IH)
1,78-1, 84 (b, IH) 7,20 (s, IH)
2,03-2, 10 (b, 2H) 9,55-9,63 (b, IH)
3,19-3, 27 (b, IH) 9,75-9,81 (b, IH)
3,84 (s / 3H) 8,96-10,3 (b, IH)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
306/307
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 97,35 %
Príklad 123: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenylová skupina
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl)-2,6-dimetoxyfenol
Zlúčenina 123 sa pripraví z vhodného 1,3,4-tiadiazolu 7 podlá postupu opísaného v príklade 118 za použitia príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup C).
V danom prípade sa reakčná zmes preflltruje a zrazenina sa premyje dioxánom a dietyléterom za vzniku požadovanej zlúčeniny ako soli kyseliny trifluórmetánsulfónovej.
Výťažok: 13,9 % JH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
125
1,12-1,27 (b, 1H) 2,03-2,11 (b, 2H)
1,27-1,41 (b, 2H) 3,17-3,26 (b, 1H)
1,41-1,54 (b, 2H) 3,88 (s, 9H)
1,63-1,70 (b, 1H) 7,06 (s, 2H)
1,80-1,87 (b, 2H) 9,38-9,47 (b, 1H)
9,80-9,88 (b, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
350/351
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 96,00 %
Zlúčeniny opísaného v medziproduktov
123.1 a príklade a činidiel
123.2 sa pripravia podľa postupu 118 za použitia príslušných (všeobecný postup C) .
123.1 6-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] - tiadiazol-2-yl)pyridin-2-ol
123.2 5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] - tiadiazol-2-yl)benzén-1,2,3 -triol
Príklad 124: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 8-hydroxychinolin-2-ylová skupina
2-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl)chinolin-8-ol
Zlúčenina 124 sa pripraví z vhodného 1,3,4-tiadiazolu 7 (postup opísaný v príklade 7d) podlá postupu opísaného v
126 príklade 118.6. V danom prípade sa reakčná zmes prefiltruje a zrazenina sa premyje dioxánom a dietyléterom za vzniku požadovanej zlúčeniny ako soli kyseliny trifluórmetánsulfónovej.
Výťažok: 58,1 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, DMSO , hodnoty δ, ppm)
1,25-1,36 (b, 1H) 7,35 (d, 1H)
1,45-1,67 (b, 4H) 7,63 (d, 1H)
1,74-1,81 (b, 1H) 7,69 (t, 1H)
1,90-1,96 (b, 2H) 8,21 (d, 1H)
2,18-2,22 (b, 2H) 8,64 (d, 1H)
3,40-3,50 (b, 1H) 10,08 -10 ,13 (b, 1H)
4,02 (s, : 3H) 10,21 -10 ,28 (b, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 341/342
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 94,88 %
Príklad 125: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 2-pyrazylová skupina
Cyklohexyl-(3-metyl-5-pyrazin-2-yl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén)amín
1,3,4-tiadiazol 7f (0,770 mmol, 0,200 g) reaguje v dioxáne (7 ml) s metyltrifluórmetánsulfonátom (0,924 mmol, 0,104 ml). Pevný podiel, získaný zvýšením pH na hodnotu 9-10 pridaním nasýteného roztoku uhličitanu draselného, sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán
127 metanolu), čím sa získa požadovaný obsahujúci 0 až 10 % produkt.
Výťažok: 0,075 g, 35,37 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,43 (b, 5H) 3, 56 (s, 3H)
1,56-1,65 (b, 1H) 8, 67 (s, 2H)
1,90-2,00 (b, 4H) 9, 12 (s, 1H)
2,63-2,70 (b, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
276/277
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,32 %
Príklad 126: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = (E)-2-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)vinylová skupina
5-[(E) -2-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)vinyl]-2-metoxyfenol
Zlúčenina 126 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 118 použitím vhodného medziproduktu (1,3,4-tiadiazol 7 - postup opísaný v príklade 7d) a príslušných činidiel.
Požadovaný produkt je izolovaný chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán obsahujúci 0 až 7 % metanolu). Výťažok: 0,025 g, 24,1 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,36 (b, 6H) 3,76 (s, 3H)
128
1,52-1,59 (b, 1H) 1,66-1,78 (b, 4H)
3,39 (s, 3H)
6,70-6,80 (b, 1H)
6,85-6,97 (b, 2H) 6,97-7,07 (b, 2H) 9,04 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
346/347
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,64 %
Príklad 127: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-metoxy-4-hydroxyfenylová skupina
4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro- [1,3,4] tiadiazol-2yl)-2-metoxyfenol
Zlúčenina 127 sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 118 použitím vhodného medziproduktu (1,3,4-tiadiazol 7 - postup opísaný v príklade 7d) a príslušných činidiel.
Požadovaný produkt je izolovaný chromatografiou na silikagéli (Alltech, 2 g oxidu kremičitého), (elučná sústava: cyklohexán obsahujúci 0 až 4 % etylacetátu) .
Výťažok: 0,015 g, 14,2 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,01-1,20 (b, 5H)
1,39-1,44 (b, 1H)
1,53-1,63 (b, 4H)
2,4-2,48 (b, 1H)
3,30 (s,. 3H)
6,65 (S, 3H) 6,64 (d, 1H) 6,87 (d, 1H) 7,00 (d, 1H)
9,38-9,43 (b, 1H)
129
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
320/321
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,08 %
Príklad 128: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = chinolin-8-ylová skupina
Cyklohexyl-(3-metyl-5-chinolin-8-yl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén)amín
Zlúčenina 128 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 118 použitím vhodného medziproduktu (1,3,4-tiadiazol 7 - postup opísaný v príklade 7b) a príslušných činidiel.
Požadovaný produkt je izolovaný chromatograflou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán obsahujúci 0 až 20 % AcOEt). Výťažok: 41 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty ó, ppm)
1,10-1,35 (m, 5H) 7,55-7,60 (m, 1H)
1,50-1,60 (m, 1H) 7,60-7,70 (m, 1H)
1,65-1,80 (m, 4H) 7,95-8,05 (m, 1H)
2,70-2,80 (m, 1H) 8,35-8,40 (m, 1H)
3,45 (s, 3H) 8,40-8,45 (m, 1H)
8,20-8,80 (m, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
325,3
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
130
Príklad 129: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-dimetylamínofenylová skupina [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2 yl)fenyl]dimetylamín
Zlúčenina 129 sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 118 použitím vhodného medziproduktu (1,3,4-tiadiazol 7 - postup opísaný v príklade 7b) a príslušných činidiel.
Požadovaný produkt je izolovaný chromatografiou na silikagéli [elučná sústava: cyklohexán/etylacetát, 8/2).
Výťažok: 27 % ‘H - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,35 (m, 5H) 3,45 (s, 3H)
1,50-1,60 (m, IH) 6,70 (d, 2H)
1,65-1,80 (m, 4H) 7,40 (d, 2H)
2,50-2,60 (m, IH)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
317,3
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,5 %
Príklad 130: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 - metylová skupina,
R3 = 4-sulfónamidfenylová skupina
4-(5-cyklohexylimino-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl)benzénsulfónamid
131
Zlúčenina 130 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 118 použitím vhodného medziproduktu (1,3,4-tiadiazol 7 - postup opísaný v príklade 7b) a príslušných činidiel.
Pevný podiel je prečistený chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán obsahujúci 0 až 20 % AcOEt). Výťažok: 21 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,35 (m, 5H) 3,45 (s, 3H)
1,50-1,60 (m, 1H) 7,40 (s, 2H)
1,65-1,75 (m, 4H) 7,75 (d, 2H)
2,50-2,60 (m, 1H) 7,85 (d, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
353,2
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,5 %
Príklad 131: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 5-chlórindol-2-ylová skupina [5- (5-chlór-1H-indol-2-yl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén)cyklohexylamín
Zlúčenina 131 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 118.6 použitím vhodného medziproduktu (1,3,4tiadiazol 7 - postup opísaný v príklade 7b) a príslušných činidiel. V danom prípade sa reakčná zmes prefiltruje a zrazenina sa premyje etylacetátom za vzniku požadovaného produktu ako soli kyseliny trifluórmetánsulfónovej.
132
Výťažok: 88 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,55 (m, 5H) 7,10-7,15 (m, 1H)
1,60-1,70 (m, 1H) 7,15-7,20 (m, 1H)
1,75-1,85 (m, 2H) 7,40-7,50 (m, 1H)
1,95-2,10 (m, 2H) 7,75 (bs, 1H)
3,10-3,30 (m, 1H) 10 (bs, 1H)
3,85 (bs, 3H) 12,40 (bs, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
347,3
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm) : 95,2 %
Zlúčenina 131.1 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 131 použitím príslušných medziproduktov a činidiel:
131.1 2-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4- tiadiazol-2-yl)fenol; zlúčenina s kyselinou 1,1,1- t ri fluórme t ánsulf ónovou
Príklad 132: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-hydroxy-4-metoxyfenylová skupina (5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl)-2-metoxyfenol; zlúčenina s kyselinou 1,1,1trifluórmetánsulfónovou
133
Zlúčenina 132 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 118.6 použitím vhodného medziproduktu (1,3,4tiadiazol 7 - postup opísaný v príklade 7b) a príslušných činidiel. V danom prípade sa reakčná zmes zahustí, prefiltruje a zrazenina sa premyje etylacetátom za vzniku požadovaného produktu ako soli kyseliny trifluórmetánsulfónovej.
Výťažok: 69 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,05-1,45 (m, 5H) 7,00 (d, 1H)
1,50-1,60 (m, 1H) 7,15-7,20 (m, 2H)
1,70-1,80 (m, 2H) 9,60 (bs, 1H)
1,90-2,05 (m, 2H) 9,75 (bs, 1H)
3,05-3,20 (m, 1H) 3,8 (2s, 6H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
320,3
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98 %
Príklad 133: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-hydroxyfenylová skupina
-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl)fenol; zlúčenina s kyselinou 1,1,l-trifluórmetánsulfónovou
Zlúčenina 133 sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 118.6 použitím vhodného medziproduktu (1,3,4tiadiazol 7 - postup opísaný v príklade 7b) a príslušných činidiel. V danom prípade sa reakčná zmes prefiltruje a
134 zrazenina sa premyje etylacetátom za vzniku požadovaného produktu ako soli kyseliny trifluórmetánsulfónovej.
Výťažok: 95 % ’ή - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,05-1,45 (m, 5H) 3,75 (s, 3H)
1,50-1,60 (m, 1H) 6,85 (d, 2H)
1,65-1,75 (m, 2H) 7,60 (d, 2H)
1,90-2,00 (m, 2H) 9,70 (bd, 1H)
3,30-3,40 (m, 1H) 10,25 (bd, 1P
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 290,3
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 95,6 %
Príklad 134: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3,4-dimetoxyfenylová skupina
Cyklohexyl-[5-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol2-ylidén]amín
Zlúčenina 134 sa pripraví z vhodného 1,3,4-tiadíazolu 7 podlá postupu opísaného v príklade 117 (všeobecný postup C) použitím príslušných medziproduktov a činidiel. Požadovaný produkt sa izoluje chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán obsahujúci 0 až 20 % etylacetátu).
Výťažok: 28 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,30 (m, 5H) 3,70 (2s, 6H)
1,45-1,55 (m, 1H) 6,95 (d, 1H)
135
1,60-1,75 (m, 4H) 7,05 (d, 1H)
2,45-2,65 (m, 1H) 7,10 (s, 1H)
3,40 (s, 3H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
334,3
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,2 %
Príklad 135: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-bróm-4-metoxyfenylová skupina [5-(3-bróm-4-metoxyfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]cyklohexylamín
Zlúčenina 135 sa pripraví z 1,3,4-tiadiazolu 7e podlá postupu opísaného v príklade 117 (všeobecný postup C) použitím príslušných medziproduktov a činidiel. Požadovaný produkt sa izoluje chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán obsahujúci 0 až 15 % etylacetátu).
Výťažok: 13 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,35 (m, 5H) 3,90 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,20 (d, 1H)
1,70-1,85 (m, 4H) 7,60 (d, 1H)
2,55-2,65 (m, 1H) 7,85 (S, 1H)
3,50 (s, 3H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
384,2
136
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 95 %
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch sa pripravia podľa postupu opísaného v príklade 135 použitím príslušných medziproduktov a činidiel:
135.1 Cyklohexyl-[5-(4-metoxyfenyl)-3-metyl-3H- [1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]amín
135.2 Cyklohexyl-(3-metyl-5-fenyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2- ylidén)amín
Príklad 136: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-hydroxyfenylová skupina
3-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl)fenol
Zlúčenina 136 sa pripraví z vhodného 1,3,4-tiadiazolu 7 podľa postupu opísaného v príklade 117 (všeobecný postup C) použitím príslušných medziproduktov a činidiel. Požadovaný produkt sa izoluje chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán/etylacetát).
Výťažok: 14 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 6,85 (d, IH)
1,55-1,65 (m, IH) 7,00-7,05 (m, 2H)
1,70-1,85 (m, 4H) 7,25 (t, IH)
2,55-2,65 (m, IH) 9,75 (s, IH)
137
3,50 (s, 3H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
290,29
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 93,9 %
Príklad 137.1: R1 = cyklohexylová skupina, R2 = metylová skupina,
R3 = kyselina 4-benzoová
Kyselina 4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)benzoová
Do roztoku 1,3,4-tiadiazolu 137 (80 mg, 0,24 mmol) v metanole (10 ml) a vode (2,5 ml) sa pridá uhličitan draselný (434 mg, 3,14 mmol). Reakčná zmes sa počas 3 hodín zahrieva na teplotu 65 °C a potom cez noc pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku za vzniku surového materiálu. Tento pevný podiel sa naleje do vody, suspenzia sa opatrne neutralizuje roztokom HCI (0,lN) a vodná fáza sa Organická vrstva sa premyje sodného, destiluj e extrahuje s dichlórmetánom. nasýteným roztokom chloridu horečnatým, prefiltruje a požadovaného produktu.
Výťažok: 52 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia vrstva sa vysuší nad za vzniku síranom
0 mg (400 MHz, DMSO, hodnoty ó, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,55 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,75 (d, 2H)
1,70-1,85 (m, 4H) 8,00 (d, 2H)
2,55-2,70 (m, 1H) 13,15 (bs, 1H)
138
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
318,4
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad 137.2: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-kys.hydroxamová-fenylová skupina
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl)-N-hydroxybenzamid
Do roztoku monohydrátu LiOH (0,75 mmol, 37 mg) vo vode (0,8 ml) sa pridá roztok zlúčeniny 137 (0,75 mmol, 250 mg) v tetrahydrofuráne THF/MeOH (50/50) (4 ml) . Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín, potom sa zahustí za zníženého tlaku. Vzniknutý pevný podiel sa rozpustí vo vode (2 ml) a potom sa pridá roztok HC1 (0,lN, 15 ml) . Táto reakčná zmes sa mieša počas 20 minút. Po destilácii vody sa surový produkt vysuší vo vákuu nad P205. Do roztoku 75 mg tohto surového materiálu (0,19 mmol) v toluéne (1 ml) sa po kvapkách pridáva pyridín a tionylchlorid (70 μΐ) a táto reakčná zmes sa počas 4 hodín nechá reagovať pod spätným chladičom. Prchavé zložky sa za zníženého tlaku odstránia. Do roztoku tohto pevného podielu v bezvodom THF sa cez molekulárne sitá (3A) pridá 0-(trimetylsilyl)hydroxylamín (0,47 mmol, 230 μΐ) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Po filtrácii sa filtrát zahustí za zníženého tlaku a do pevného podielu sa pridá IM roztok HC1. Potom sa pevný podiel mieša pri teplote okolia a jeho pH sa upraví na bázickú hodnotu pridaním roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa premyje solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a
139 zahustí vo vákuu. Požadovaný produkt sa izoluje preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s inverznou fázou (HYPERSIL C18) , (elučná sústava: voda obsahujúca 5 až 95 % acetonitrilu počas 20 min).
Výťažok: 12 mg, 20 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,50 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,65 (d, 2H)
1,70-1,85 (m, 4H) 7,85 (d, 2H)
2,60-2,70 (m, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
333,2
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 94,90 %
Príklad 137.3: RI = cyklohexylová skupina, R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl)benzamid
Do roztoku monohydrátu LiOH (3,0 mmol, 12 6 mg) v 0,8 ml vody sa pridá roztok zlúčeniny 137 (3 mmol, 1,0 mg) v THF/MeOH (50/50) (4 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín, potom sa zahustí za zníženého tlaku. Vzniknutý pevný podiel sa rozpustí vo vode (8 ml) a potom sa pridá roztok HCI (0,lN, 60 ml) . Táto reakčná zmes sa mieša počas 20 minút. Po destilácii vody sa produkt vysuší vo vákuu nad P2O5. Do roztoku 120 mg (0,3 mmol) tohto surového materiálu v toluéne (2 ml) sa po kvapkách pridáva t ionylchlorid (2 ml) a táto
140 reakčná zmes sa počas 4 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom za zníženého tlaku zahustí. Do roztoku pevného podielu v THF (2 ml) , ochladeného na teplotu 10°C sa pridá roztok amoniaku (1 ml, 28%) . Reakčná zmes sa nechá stáť pri teplote okolia počas 5 hodín a potom sa zahustí do sucha, naleje do vody a extrahuje s etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a destilujú za zníženého tlaku. Vzniknutá biela pevná látka sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán), čím sa získa 64 mg požadovaného produktu.
Výťažok: 67 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,45 (m, 5H) 7,45 (bs, . 1H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,75 (d, 2H)
1,70-1,85 (m, 4H) 7,95 (d, 1H)
2,60-2,70 (m, 1H) 8,05 (bs, . 1H)
3,55 (s, 3H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
317,35
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,3 %
Príklad 137.4: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
Sol 4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol2-yl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidhydrochloridu
141 morfolínového typu izobutylchlórformát
Do roztoku monohydrátu LiOH (4,5 mmol, 187 mg) v 0,8 ml vody sa pridá roztok zlúčeniny 137 (0,75 mmol, 250 mg) v THF/MeOH (50/50) (4 ml) . Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín, potom sa zahustí za zníženého tlaku. Vzniknutý pevný podiel sa rozpustí vo vode (2 ml) a potom sa pridá 0, IM roztok HCI, aby sa dosiahla hodnota pH 6-7. Po destilácii vody sa surová látka vysuší vo vákuu nad P2O5. Do roztoku 450 mg (0,62 mmol) tohto surového materiálu v THF (15 ml), ochladeného na teplotu -15°C, sa pridá živica (180 mg, 0,62 mmol). Potom sa pridá (105 μΐ, 0,8 mmol) a pred pridaním suspenzie amín-IH-tetrazolu (80 mg, 0,74 mmol) v THF (10 ml) sa reakčná zmes počas 1 a 1/2 hodiny mieša pri teplote -15°C.
Reakčná zmes sa cez noc nechá stáť pri teplote okolia a potom
Filtrát sa zahustí do sucha a preparativnou vysokotlakovou chromatografiou s reverznou fázou C18 (HYPERSIL), (elučná sústava: voda obsahujúca 5 až 95 % acetonitrilu), čím sa získa 10 mg požadovaného produktu. Zlúčenina sa nechá reagovať s roztokom etanolu/HCl za vzniku zodpovedajúcej soli hydrochloridu.
Výťažok: 4 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm) sa preflltruje cez silikagél prečistí počas 20 minút
1.10- 2,15 (m, 10H)
3.10- 3,30 (m, IH) 4,00 (bs, 3H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
385,46
8,10 (bd, 2H) 8,35 (bd, 2H) 12,70 (bs, IH)
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
142
Príklad 137.5 RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-N-(chinolin-8-yl)benzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl)-N-chinolin-8-yl)benzamid
Do roztoku monohydrátu LiOH (19 mmol, 794 mg) v 18 ml vody sa pridá roztok zlúčeniny 137 (17,2 mmol, 5,7 mg) v THF/MeOH (50/50) (100 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín, potom sa zahustí za zníženého tlaku. Vzniknutý pevný podiel sa rozpustí vo vode a potom sa pridá roztok HCI (O,1N, 361 ml). Táto reakčná zmes sa mieša počas 3 a *í hodiny. Po destilácii vody sa surová látka vysuší vo vákuu nad P2O5. Do roztoku 200 mg (0,5 mmol) tohto surového materiálu v CH2C12/DMF (6 ml) sa pridá cyklokarbodiimid-Nmetylová živica (1,03 g, 1,5 mmol), 1-hydroxy-azabenzotriazol (14 mg, 0,1 mmol), N,N-diizopropyletylamín (175 μΐ, 1 mmol),
8-amínochinolín (145 mg, 1 mmol), molekulárne sitá (3A) a táto reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote okolia. Po prefiltrovaní sa do filtrátu pridá metylizokyanátová živica (1 g, 1 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa ďalej mieša počas 24 hodín pri teplote okolia. Zmes sa opäť prefiltruje a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 20 % etylacetátu), čím sa získa 10 mg požadovaného produktu.
Výťažok: 4,5 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,40 (m, 5H) 1,60-1,65 (m, 1H)
7,80 (d, 1H) 7,90 (d, 1H)
143
1,75 -1, 85 (m, 4H) 7,90 (d, 2H)
2,65 -2,75 (m, 1H) 8,15 (d, 2H)
3,55 (s, 3H) 8,5 (d, 1H)
7,65 -7,75 (m, 2H) 9,00 (d, 1H)
10,7 0 (s , 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
444,13
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 96,4 %
Príklad 137.6: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-N-(2,6-dimetoxypyridin-3-yl) benzamid
4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro- [1,3,4] tiadiazol-2yl)-N-(2,6-dimetoxypyridin-3-yl)benzamid
Do roztoku monohydrátu LiOH (19 mmol, 7 94 mg) v 18 ml vody sa pridá roztok zlúčeniny 137 (17,2 mmol, 5,7 mg) v THF/MeOH (50/50) (100 ml) . Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín, potom sa zahustí za zníženého tlaku.
Vzniknutý pevný podiel sa rozpustí vo vode a potom sa pridá roztok HCl (0,lN, 361 ml). Táto reakčná zmes sa mieša počas 3 a k hodiny. Po destilácii vody sa surová látka vysuší vo vákuu nad P2O5. Do suspenzie 200 mg (0,5 mmol) tohto surového materiálu v CH2C12/DMF (6 ml) sa pridá cyklokarbodiimid-Nmetylová živica (1,03 g, 1,5 mmol), 1-hydroxy-azabenzotriazol (14 mg, 0,1 mmol), N,N-diizopropyletylamín (260 μΐ, 1,5 mmol),
3-amíno-2,6-dimetoxypyridín monohydrochlorid (190 mg, 1 mmol), molekulárne sitá (3A) a táto reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote okolia. Po prefiltrovaní sa do filtrátu
144 pridá metylizokyanátová živica (1 g, 1 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa ďalej mieša počas 24 hodín pri teplote okolia. Zmes sa opäť prefiltruje a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 10 % etylacetátu), čím sa získa 60 mg požadovaného produktu.
Výťažok: 26 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,90 (s, 3H)
6,35 (d, 1H) 7,70-7,80 (m, 3H) 8,00 (d, 2H)
9,65 (s, 1H)
1,15-1,35 (m, 5H)
1,50-1,60 (m, 1H)
1,70-1,80 (m, 4H)
2,55-2,65 (m, 1H)
3,50 (s, 3H)
3,85 (s, 3H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
454
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad 137.7: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-N-izopropylbenzamid
4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl)-N-izopropylbenzamid
Do roztoku monohydrátu LiOH (19 mmol, 7 94 mg) v 18 ml vody sa pridá roztok zlúčeniny 137 (17,2 mmol, 5,7 mg) v THF/MeOH (50/50) (100 ml) . Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín, potom sa zahustí za zníženého tlaku.
145
Vzniknutý pevný podiel sa rozpustí vo vode a potom sa pridá roztok HCI (O,1N, 361 ml). Táto reakčná zmes sa mieša počas 3 a k hodiny. Po destilácii vody sa surová látka vysuší vo vákuu nad P2O5. Do suspenzie 200 mg (0,5 mmol) tohto surového materiálu v CH2Cl2/DMF (6 ml) sa pridá 1-hydroxyazabenzotriazol (15 mg, 0,1 mmol), N,N-diizopropyletylamín (175 μΐ, 1 mmol), izopropylamín (85 μΐ, 1 mmol), molekulárne sitá (3A) a táto reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote okolia. Po prefiltrovaní sa do filtrátu pridá metylizokyanátová živica (1 g, 1 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa ďalej mieša počas 24 hodín pri teplote okolia. Zmes sa opäť prefiltruje a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa prečistí chromatograflou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 20 % etylacetátu) , čím sa získa 40 mg požadovaného produktu.
Výťažok: 22 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, DMSO , hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 11H) 4,0-4 , 15 (m, 1H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,70 (d, 2H)
1,70-1,85 (m, 4H) 7,90 (d, 2H)
2,60-2,70 (m, 1H) 8,30 (d, 1H)
3,55 (s, 3H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
359
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad 137.8: RI = cyklohexylová skupina, R2 = metylová skupina,
R3 = 4-N-etylbenzamid
146
4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl)-N-etylbenzamid
Do 2M roztoku etylamínu (1,8 ml, 3,6 mmol) v dichlóretáne (5 ml) sa v atmosfére dusíka a pri teplote 0°C pridá 2M trimetylalumínium (1,8 ml, 3,6 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 15 minút. Potom sa pridá roztok zlúčeniny 137 (180 mg, 0,54 mmol) v dichlóretáne (5 ml) a táto reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 48 hodín. Aby reakcia prebehla do konca, pridá sa do reakčnej zmesi 2M roztok etylamínu (0,8 ml, 1,6 mmol) a 2M trimetylalumínia (0,8 ml, 1,6 mmol) a táto reakčná zmes sa mieša ďalších 24 hodín pri teplote okolia. Zmes sa potom zriedi 50 ml dichlórmetánu a 30 ml vody, mieša sa počas 2 hodín a potom prefiltruje cez Celit. Filtrát sa premyje vodou, solankou a organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, opäť prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa prečistí mžikovou chrómatografiou (elučná sústava:
obsahujúci 0 až 20 % etylacetátu) požadovaného produktu.
Výťažok: 32 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia gradient cyklohexánu čím sa získa 60 mg
MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20 (t, 3H) 3,35- 3,4Ξ i (m
1,20-1,50 (m, 5H) 3,65 (s, 3H)
1,60-1,70 (m, 1H) 7,90 (d, 2H)
1,80-1,95 (m, 4H) 8,05 (d, 2H)
2,70-2,80 (m, 1H) 8,65 (m, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
344,7
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia
147 (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad 137.8-1: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-(l-etyl-lH-tetrazol-5-yl)fenylová skupina
Cyklohexyl-{5-[4- (l-etyl-lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]-3-metyl-3H[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén}-amín
Reakčná zmes sa Potom sa pridá
Do roztoku zlúčeniny 137.8 (0,29 mmol, 100 mg) v acetonitrile (3 ml) sa v atmosfére dusíka a pri teplote 0°C pridá azid sodný (0,44 mmol, 28 mg) a anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfonovej (0,44 mmol, 73 μΐ).
potom cez noc mieša pri teplote okolia, nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného, čím sa pH zmesi upraví na hodnotu 7. Vodná zmes sa potom zriedi 50 ml dichlórmetánu a 30 ml vody, mieša sa počas 2 hodín a potom prefiltruje cez Celit. Vodná vrstva sa extrahuje s dichlórmetánom a organická vrstva sa premyje vodou, solankou a vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetán/metanol) a potom počas 20 minút vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (kolóna C18 HYPERSYL) (elučná sústava: voda obsahujúca 5 až 95 % acetonitrilu), čím vznikne požadovaný produkt.
Výťažok: 9 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,40 (m, 5H) 2,50-2,55 (m, 1H)
1,47 (t, 3H) 3,55 (s, 3H)
148
1,55-1,65 (m, IH) 1,70-1,82 (m, 4H)
4,52 (q, 2H)
7,85-7,90 (m, 4H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
370
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 96,8 %
Príklad 137.10: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-N-(2-dimetylamínoetyl)benzamid
4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl)-N-(2-dimetylamínoetyl)benzamid
Do roztoku monohydrátu LiOH (794 mg, 19 mmol) vo vode (18 ml) sa pridá roztok zlúčeniny 137 (5,7 g, 17,2 mmol) v THF/MeOH (50/50) (100 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín a potom sa za zníženého tlaku zahustí. Pevný podiel sa rozpustí vo vode a potom sa pridá roztok HCl (0,lN, 361 ml) . Výsledná reakčná zmes sa mieša počas 3 a H hodiny. Po destilácii vody sa surový materiál vysuší nad P2O5 vo vákuu. Do suspenzie 2Q0 mg (0,5 mmol) surového materiálu v CH2C12/DMF (50/50) (6 ml) sa pridá cyklokarbodiimid-Nmetylová živica (1,03 g, 1,5 mmol) 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)N,N,N',N'-tetrametyl-uroniumhexafluórfosfát (38 mg, 0,1 mmol), N,N-diizopropyletylamín (175 μΐ, 1 mmol), 4-pikolylamín (105 μΐ, 1 mmol) a molekulárne sitá (3A) . Táto reakčná zmes sa mieša počas 3 dní pri teplote okolia. Potom sa zmes prefiltruje a do organickej vrstvy sa pridá metylizokyanátová živica (1 g, 1 mmol) a táto reakčná zmes sa mieša počas 3
149 hodín pri teplote okolia. Po filtrácii sa filtrát zahustí za zníženého tlaku. Pevná látka sa dá do vody a zmes sa pred pridaním dichlórmetánu mieša počas 1 hodiny. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 20 % metanolu), čím sa získa 30 mg požadovaného produktu. Výťažok: 15 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 4,50 (d, 2H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,35 (d, 2H)
1,70-1,85 (m, 4H) 7,75 (d, 2H)
2,60-2,75 (m, 1H) 8,00 (d, 2H)
3,55 (s, 3H) 8,50 (d, 2H)
9,25 (m, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 408
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,7 %
Príklad 137.9: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-N-(2-dimetylamínoetyl)benzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl)-N-(2-dimetylamínoetyl)benzamid
Do roztoku N,N-dimetyletyléndiamínu (335 μΐ, 3 mmol) v dichlóretáne (5 ml) sa pri teplote 0°C a pod atmosférou dusíka pridá 2M roztok trimetylalumínía (1,5 ml, 3 mmol) . Reakčná
150 zmes sa mieša pri teplote okolia počas lak hodiny. Potom sa pridá roztok zlúčeniny 137 (180 mg, 0,54 mmol) v dichlóretáne (5 ml) a táto reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote okolia a počas 24 hodín pri teplote 45°C. Reakčná zmes sa zriedi 10 ml dichlórmetánu a 20 ml vody, mieša sa počas lak hodiny a prefiltruje cez Celit. Filtrát sa premyje vodou, solankou a organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 5 % metanolu), čím sa získa 140 mg požadovaného produktu.
Výťažok: 60 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,55 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,75 (d, 2H)
1,70-1,85 (m, 4H) 7,90 (d, 2H)
2,25 (s, 6H) 8,50 (m, 1H)
2,60-2,70 (m, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
388
Vysokotlaková kvapalinové chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,4 %
Príklad 137.10: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-N-pyridin-4-yl-metylbenzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl)-N-pyridin-4-yl-metylbenzamid
151
Do roztoku monohydrátu LiOH (7 94 mg, 19 mmol) vo vode (18 ml) sa pridá roztok zlúčeniny 137 (5,7 g, 17,2 mmol) v THF/MeOH (50/50) (100 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín a potom sa za zníženého tlaku zahustí. Pevný podiel sa rozpustí vo vode a potom sa pridá roztok HCI (O,1N, 361 ml) . Výsledná reakčná zmes sa mieša počas 3 a k hodiny. Po destilácii vody sa surový materiál vysuší nad P2O5 vo vákuu. Do suspenzie 200 mg (0,5 mmol) surového materiálu v CH2Cl2/DMF (50/50) (6 ml) sa pridá cyklokarbodiimid-Nmetylová živica (1,03 g, 1,5 mmol) 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)N,N,N',N'-tetrametyl-uroniumhexafluórfosfát (38 mg, 0,1 mmol), N,N-diizopropyletylamín (175 μΐ, 1 mmol), 4-pikolylamín (105 μΐ, 1 mmol) a molekulárne sitá (3A) . Táto reakčná zmes sa mieša počas 3 dní pri teplote okolia. Potom sa zmes prefiltruje a do organickej vrstvy sa pridá metylizokyanátová živica (1 g, 1 mmol) a táto reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote okolia. Po filtrácii sa filtrát zahustí za zníženého tlaku. Pevná látka sa dá do vody a zmes sa pred pridaním dichlórmetánu mieša počas 1 hodiny. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 20 % metanolu), čím sa získa 30 mg požadovaného produktu. Výťažok: 15 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 4,50 (d, 2H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,35 (d, 2H)
1,70-1,85 (m, 4H) 7,75 (d, 2H)
2,60-2,75 (m, 1H) 8,00 (d, 2H)
3,55 (s, 3H) 8,50 (d, 2H)
9,25 (m, 1H)
152
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
408
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,4 %
Príklad 137.11: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-N-metyl-N-(l-metylpiperidin-4· yl)benzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl)-N-metyl-N-(1-metylpiperidin-4-yl)benzamid
Do roztoku zlúčeniny 137.1 (200 mg, 0,5 mmol) v DMF (2,5 ml) sa pridá etyldiizopropylamín (1,6 mmol, 190 μΐ) , benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium mg), 1-hydroxy-7mg) a 1-metyl-4Táto reakčná zmes sa hexafluórfosfát (0,6 mmol, 265 azabenzotriazol (0,25 mmol, 34 (metylamíno)piperidín (0,6 mmol, 87 μΐ) cez noc mieša pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku destiluje a pevný podiel sa pred extrakciou s dichlórmetánom naleje do vody. Organická vrstva sa premyje solankou a nasledovne nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 15 % metanolu), čím sa získa požadovaný produkt.
Výťažok: 93,5 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
153
1,23-1,45 (m, 5H) 2,83 (s , 3H)
1,55-1,65 (m, 1H) 3,00- -3 , 10 (m, 2H)
1,68-1,85 (m, 6H) 3,55 (s , 3H)
1,85-2,00 (m, 2H) 3 , 85- -4,03 (m, 1H)
2,23-2,44 (m, 5H) 7,48 (dd, 2H)
2,55-2,65 (m, 1H) 7,70 (dd, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
428
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,4 %
Príklad 137.12: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-N-izobutylbenzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl)-N-izobutylbenzamid
Do roztoku zlúčeniny 137.1 (200 mg, 0,5 mmol) v DMF (2,5 ml) sa pridá etyldiizopropylamín (1,6 mmol, 190 μΐ), benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium hexafluórfosfát (0,6 mmol, 265 mg), l-hydroxy-7azabenzotriazol (0,25 mmol, 34 mg) a izobutylamín (2,3 mmol, 80 μΐ). Táto reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa destiluje a pevný podiel sa pred extrakciou s dichlórmetánom naleje do vody. Organická vrstva sa premyje solankou a nasledovne nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaný produkt.
Výťažok: 86 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
154
0,90 (d, 6H) 3, 10 (t, 2H)
1,20-1,40 (m, 5H) 3, 55 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7, 72 (dd, 2H)
1,72-1,90 (m, 5H) 7, 92 (dd, 2H)
2,60-2,70 (m, 5H) 8, 55 (t, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
373
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,4 %
Príklad 137.13: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-N-metylbenzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl)-N-metylbenzamid
Do roztoku zlúčeniny 137.1 (1,7 g, 4,25 mmol) v DMF
N-etyldiizopropylamín-N,N1,615 ml), benzotriazol-1(20,5 ml) sa pridá diizopropyletylamín (13,6 mmol, yloxytris(dimetylamino)fosfónium hexafluórfosfát (5,1 mmol, 2,265 g), l-hydroxy-7-azabenzotriazol (2,125 mmol, 290 mg) a roztok metylamínu [2N] v metanole (5,1 mmol, 3,55 ml). Táto reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia. Reakčná zmes sa vákuovo zahustí a extrahuje vo vode s dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší nad síranom horečnatým a vákuovo zahustí. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 4 % metanolu), čím vznikne pevný podiel, ktorý sa mieša počas 1 hodiny v dietyléteri. Zrazenina sa prefiltruje a vysuší vo vákuu nad P2O5 za vzniku 550 mg požadovaného produktu.
155
Výťažok: 44 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,18-1,45 (m, 5H) 2,80 (d, 3H)
1,55-1,68 (m, 1H) 3,55 (s, 3H)
1,68-1,83 (m, 4H) 7,82 (dd, 2H
2,60-2,70 (m, 1H) 7,92 (dd, 2H
8,55 (q, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
331
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad 137.13-1: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-N-(2-dimetylamínoetyl)-Nmetylbenbenzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl) -N-(2-dimetylamínoetyl)-N-metylbenzamid
Do suspenzie 137.13 (0,3 mmol, 100 mg) v dimetylformamide (1 ml) , sa pridá 60% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji (0,6 mmol, 24 mg), hydrochlorid 2dimetylamínoetylchlorídu (0,36 mmol, 52 mg) a uhličitan draselný (0,36 mmol, 50 mg). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 40 °C. Potom sa pridá terc.butoxid draselný (0,18 mmol, 20 mg) a táto zmes sa ďalej mieša počas 24 hodín. Nasledovne sa pridá hydrochlorid 2-dimetylamínoetylchloridu (0,18 mmol, 26 mg) a uhličitan draselný (0,18 mmol, 25 mg) a táto reakčná zmes sa cez noc zahrieva na teplotu 40 °C. Zmes sa potom vákuovo zahustí za vzniku pevného podielu, ktorý sa
156 prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 6 % metanolu) , čím sa získa požadovaný produkt.
Výťažok: 16 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,42 (m, 5H) 2,30-2,40 (m, 1H)
1,55-1,65 (m, 1H) 2,60-2,70 (m, 1H)
1,70-1,85 (m, 4H) 2,88-3,02 (m, 3H)
2/00 (sz 3H) 3,55 (s, 1H)
2,25 (s. 3H) 7,45 (dd, 2H)
7,70 (dd, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 402
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,8 %
Príklad 137.14: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-(3-hydroxymetylpiperidin-1kyrbony1)f enylová skúp ina [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl) fenyl] -1-(3-hydroxymetylpiperidin-l-yl)metanón
Zlúčenina 137.14 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 137.11 použitím zlúčeniny 137.1 ako východzieho materiálu. Pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 5 % metanolu), čím vznikne požadovaný produkt.
Výťažok: 34 %
157 1Η - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,50 (m, 7H) 3,28-3,38 (m, IH)
1,50-1,70 (m, 3H) 3,50 (s, 3H)
1,70-1,85 (m, 5H) 3,75-4,10 (m, 2H)
2,63-2,78 (m, 2H) 4,18-4,28 (m, IH)
2,88-2,98 (m, IH) 7,45 (dd, 2H)
3,18-3,28 (m, IH) 7,68 (dd, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+1
415
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 95,4 %
Príklad 137.15: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-{N- [ (S)-1-terc.butoxykarbonyl-2- (4hydroxyfenyl)-etyl]}benzamid terc.butylester kyseliny 2-[4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-benzoylamíno]-3 - (4hydroxyfenyl) propionovej
Zlúčenina 137.15 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 137.11 použitím zlúčeniny 137.1 ako východzieho materiálu. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 2 % metanolu) a potom sa produkt premyje vodou, extrahuje s etylacetátom a organická vrstva sa premyje solankou, vysuší nad síranom horečnatým a vákuovo zahustí za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 70 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
158
MHz, DMSO , hodnoty δ, ppm)
1,20-1,40 (m, 14H) 4,45- 4,51 (m, IH)
1,55-1,65 (m, IH) 6,65 (dd, 2H)
1,70-1,80 (m, 4H) 7,08 (dd, 2H)
2,58-2,68 (m, IH) 7,71 (dd, 2H)
2,91-3,01 (m, 2H) 7,90 (dd, 2H)
3,52 (s, : 3H) 8,75 (d, IH)
9,15 (s, IH)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 537
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 96,3 %
Príklad 137.15-a: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-[N-((S)-1-karboxy-2-(4hydroxyfenyl)-etyl)]benzamid (S) kyselina [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-benzoylamino] - 3-(4-hydroxyfenyl) propiónová; zlúčenina s kyselinou 2,2,2-trifluóroctovou
Do roztoku zlúčeniny 137.15 (0,186 mmol, 100 mg) v dichlórmetáne (1,5 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (4,4 mmol, 378 μΐ) a táto reakčná zmes sa mieša pod spätným chladičom počas 2 hodín. Zmes sa potom prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 10 % metanolu), čím vznikne 60 mg požadovaného produktu.
Výťažok: 54 % ’Ή - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
159
1,12-1,52 (m, 5H) 4,48- 4,60 (m,
1,58-1,68 (m, 1H) 6,62 (dd, 2H)
1,73-1,85 (m, 2H) 7,08 (dd, 2H)
1,85-2,05 (m, 2H) 7,85 (dd, 2H)
2,88-3,11 (m, 3H) 7,95 (dd, 2H)
3,72 (s, 3H) 9,15 (s, 1H)
12,75 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
481
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98 %
Príklad 137.16:
R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-(N-((S)-1terc.butoxykarbonyl)etyl)benzamid terc.butylester kyseliny (S)-2-[4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)-benzoylamíno] propiónovej materiálu. Pevný podiel silikagéli (elučná sústava
Zlúčenina 137.16 sa pripraví podía postupu uvedeného v príklade 137.11 použitím zlúčeniny 137.1 ako východzieho sa prečistí chromatografiou na gradient dichlórmetánu obsahujúci až 2 % metanolu) a potom sa produkt premyje vodou, prefiltruje a vysuší za zníženého tlaku vo vákuu nad P2O5 za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 65 % LH
Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,40 (m, 17H)
1,55-1,65 (m, 1H)
4,35 (q, 1H) 7,73 (dd, 2H)
160
1,70-1,82 (m, 4H) 7,95 (dd, 2H)
2,58-2,68 (m, 1H) 8,75 (d, 1H)
3,52 (s, 3H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
445
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,3 %
Príklad 137.16-a: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-(N-((S)-1-karboxy)etyl)]benzamid kyselina (S)-2-[4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl)-benzoylamíno] propiónová; zlúčenina s kyselinou 2,2,2-trifluóroctovou
Do roztoku zlúčeniny 137.16 (0,225 mmol, 100 mg) v dichlórmetáne (1 ml) sa pri teplote 0°C pridá kyselina trif luóroctová (5,85 mmol, 457 μΐ) a táto reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia. Zmes sa potom prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 5 % metanolu), čím vznikne 40 mg požadovaného produktu.
Výťažok: 35 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,48 (m, 8H) 4, 44 (q, 1H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7, 87 (dd, 2H)
1,70-1,81 (m, 2H) 8, 03 (dd, 2H)
1,81-2,00 (m, 2H) 8, 82 (d, 1H)
2,89-3,05 (m, 1H) 12 ,75 (s, 1H)
3,71 (s, 3H)
161
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
388/389
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 97,9 %
Príklad 137.17: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-(4-pyridin-2-yl-piperazin-lkarbonyl)fenylová skupina [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl)-fenyl]-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)metanón
Zlúčenina 137.17 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 137.11 použitím zlúčeniny 137.1 ako východzieho materiálu. Pevný podiel sa prečistí chromatograflou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 5 % metanolu) a potom sa produkt premyje vodou, prefiltruje a vysuší za zníženého tlaku vo vákuu nad P2O5 za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 82 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1, 15-1,48 (m, 5H) 6,67 (dd, 2H)
1, 55-1,65 (m, 1H) 6,88 (d, 1H)
1, 70-2,00 (m, 4H) 7,45- 7,63 (m, 3H)
2, 62-2,92 (m, 1H) 7,78 (dd, 2H)
3, 35-3,87 (m, 11H) 8,12 (d, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
463
162
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad 137.18: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4- [4-(4-fluórfenyl)-piperazin-1karbonyl]fenylová skupina [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl)-fenyl] -[4-(4-fluórfenyl)-piperazin-l-yl)metanón
Zlúčenina 137.18 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 137.11 použitím zlúčeniny 137.1 ako východzieho materiálu. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 5 % metanolu) a potom sa produkt premyje vodou, prefiltruje a vysuší za zníženého tlaku vo vákuu nad P2O5 za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 31 % ’Ή - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,3-3,85 (m, 7H)
1,55-1,65 (m, 1H) 6,67 (dd, 1H)
1,65-1,86 (m, 4H) 6,92-7,12 (m, 4H)
2,56-2,70 (m, 1H) 7,51 (dd, 2H)
2,96-3,10 (m, 4H) 7,71 (dd, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 480
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,6 %
163
Príklad 137.19:
RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 - 4- [N-(3,4,5-trimetoxybenzyl)] benzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2 yl)-N-3,4,5-trimetoxybenzyl)benzamid
Zlúčenina 137.19 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 137.11 použitím zlúčeniny 137.1 ako východzieho materiálu. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 30 % etylacetátu) za vzniku produktu, ktorý sa potom premyje vodou, prefiltruje a vysuší za zníženého tlaku vo vákuu nad P2O5 za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 52 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,19-1,42 (m, 5H) 3,75 (s, 6H)
1,55-1,65 (m, 1H) 4,42 (d, 2H)
1,71-1,88 (m, 4H) 6,65 (s, 4H)
2,60-2,70 (m, 1H) 7,70-7,80 i (m
3,50-3,55 (m, 3H) 8,00 (d, 1H)
3,55 (S, 3H) 9,10 (t, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 497
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,5 %
Príklad 137.20: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4 -(4-pyrimidin-2-yl-piperazín-1karbonyl)fenylová skupina
164 [4-(5-cyklohexylimíno-4-mety1-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl)-fenyl]-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)metanón materiálu. Pevný podiel silikagéli (elučná sústava
Zlúčenina 137.20 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 137.11 použitím zlúčeniny 137.1 ako východzieho sa prečistí chromatografiou na gradient dichlórmetánu obsahujúci až 1 % metanolu) a vzniknutý produkt sa premyje vodou, prefiltruje a vysuší za zníženého tlaku vo vákuu nad P2O5 za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 4 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, hodnoty ó, ppm)
1,15-1,41 (m, 5H) 6,65 (t, 1H)
1,55-1,65 (m, 1H) 6, 88 (d, 1H)
1,68-1,75 (m, 4H) 7,50 (dd, 2H)
2,55-2,70 (m, 1H) 7,70 (dd, 2H)
3,00-3,90 (m, 11H) 8,38 (d, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 464
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 97 %
Príklad 137.21: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4 -(4-metylpiperazin-1karbonyl)fenylová skupina [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl)-fenyl] -(4-metylpiperazin-l-yl)metanón
165 materiálu. Pevný podiel silikagéli (elučná sústava
Zlúčenina 137.21 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 137.11 použitím zlúčeniny 137.1 ako východzieho sa prečistí chrómatografiou na gradient dichlórmetánu obsahujúci až 10 % metanolu) a vzniknutý produkt sa premyje vodou, prefiltruje a vysuší za zníženého tlaku vo vákuu nad P2O5 za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 55 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,18-1,40 (m, 5H) 3,25-3,45 (m, 2H)
1,55-1,65 (m, 1H) 3,52 (s, 3H)
1,69-1,81 (m, 4H) 3,55-3,70 (m, 2H)
2,25 (s, 3H) 7,78 (dd, 2H)
2,33-2,52 (m, 4H) 7,71 (dd, 2H)
2,59-2,69 (m, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 400
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,6 %
Príklad 137.22: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-[N-(3-(4-metylpiperazin-lyl)propyl)]benzamid [4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2 yl)-N-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propyl]benzamid
Zlúčenina 137.22 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 137.11 použitím zlúčeniny 137.1 ako východzieho materiálu. Pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na
166 silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 10 % metanolu) a vzniknutý produkt sa mieša v dietyléteri, prefiltruje a vysuší za zníženého tlaku vo vákuu nad P2O5 za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 3,5 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,50 (m, 5H) 3,50 (s, 3H)
1,60-2,05 (m, 7H) 7,68 (dd, 2H)
2,35 (S, 3H) 7,87 (dd, 2H)
2,48-2,85 (m, 11H) 8,00- 8,08 (m,
3,52-3,64 (m, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 457
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm)·. 97,2 %
Príklad 137.23: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-N-[ (l-etylpyrrolidin-2-ylmetyl)benzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl)-N-(l-etylpyrrolidin-2-ylmetyl)benzamid
Do roztoku 2-(aminometyl)-1-etylpyrrolidínu (7,5 mmol,
967 mg) v dichlóretáne (10 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá po kvapkách trimetylalumínium [2N] v toluéne (7,5 mmol, 3,8 ml) a táto reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Potom sa do zmesi pridá roztok zlúčeniny 137 (1,5 mmol,
500 mg) v dichlóretáne (10 ml) a táto zmes sa cez noc mieša pri teplote 65°C. Nasledovne sa pridá pri teplote okolia dichlórmetán (30 ml) a voda (50 ml) a reakčná zmes sa počas
167 niekoľkých hodín mieša. Potom sa zmes prefiltruje cez Celit, extrahuje s dichlórmetánom, premyje vodou a solankou, vysuší nad síranom horečnatým, znovu prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 10 % metanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 79 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMS' 0, hodnoty δ, ppi Tl)
1,05 (t, 3H) 2,80- 2,90 (m, 1H)
1,20-1,42 (m, 5H) 3,00- 3,12 (m, 2H)
1,55-1,70 (m, 4H) 3,39- 3,49 (m, 1H)
1,70-1,85 (m, 5H) 3,55 (s, 3H)
2,10-2,18 (m, 1H) 7,71 (dd, 2H)
2,25-2,35 (m, 1H) 7,92 (dd, 2H)
2,55-2,70 (m, 2H) 8,49 (t, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 428
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,2 %
Príklad 137.24: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 ~ 4-N-(pyridin-3-ylmetyl)benzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl)-N-pyridin-3-ylmetyl-benzamid
Zlúčenina 137.24 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 137.23 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (137 a 2 -(amínoetyl)pyridín) . Pevný podiel sa prečistí
168 chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 8 % metanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 34 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,42 (m, 5H) 7,35-7,40 (m, 1H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,70-7,80 (m, 3H)
1,70-1,85 (m, 4H) 8,00 (dd, 2H)
2,60-2,70 (m, 1H) 8,45-8,50 (m, 1H)
3,55 (s, 3H) 8,57 (s, 1H)
4,50 (d, 2H) 9,30 (t, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 408
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,6 %
Príklad 137.25: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-(N-benzyl)benzamid
N-benzyl-4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl) benzamid
Zlúčenina 137.25 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 137.23 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (137 a benzylamín). Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 2 % metanolu) za vzniku požadovaného produktu. Výťažok: 34 %
169 ľH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 4,48 (d, 2H)
1,55-1,65 (m, 1H) 7,19- 7,39 (m, 5H)
1,65-1,85 (m, 4H) 7,72 (dd, 2H)
2,55-2,70 (m, 1H) 7,98 (dd, 2H)
3,52 (s, 3H) 9,13 (t, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) /M+l 407
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,2 %
Príklad 137.26: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-[N-(l-benzylpiperidin-4-yl)]benzamid
N-(l-benzylpiperidin-4-yl)-4 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzamid
Zlúčenina 137.26 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 137.23 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (137 a 4-amíno-l-benzylpiperidín). Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 8 % metanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 50 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,47 (s, 2H)
1,53-1,65 (m, 3H) 3,55 (s, 3H)
1,70-1,83 (m, 6H) 3,70-3,85 (m, 1H)
1,97-2,07 (m, 2H) 7,22-7,35 (m, 5H)
2,70-2,80 (m, 1H) 7,70 (dd, 2H)
170
2,77-2,87 (m, 2H) 7,93 (dd, 2H)
8,35 (d, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 490
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 96,4 %
Príklad 137.27: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-[N-(2-etyl-2H-pyrazol-3-yl)]benzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl) -N-(2-etyl-2H-pyrazol-3-yl)benzamid
Zlúčenina 137.27 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 137.23 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (137 a 5-amíno-l-etylpyrazol). Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 6 % metanolu) a vzniknutý pevný produkt sa mieša v dietyléteri počas 15 minút, prefiltruje a vysuší za zníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu. Výťažok: 26% 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSi 0, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,45 (m, 8H) 4,05 (q, 2H)
1,60-1,70 (m, 1H) 6,25 (d, 1H)
1,75-1,87 (m, 4H) 7,45 (d, 1H)
2,63-2,73 (m, 1H) 7,83 (dd, 2H)
3,55 (s, 3H) 8,10 (dd, 2H)
10,40 (s, 1H)
171
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 411
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,7 %
Príklad 137.28: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4 -(2-morfolin-4-yletyl)]benzamid
4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl)-N-(2-morfolin-4-yletyl)benzamid
Zlúčenina 137.28 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 137.23 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (137 a N-(2-amínoetyl)morfolín). Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 6 % metanolu) a vzniknutý pevný produkt sa mieša v dietyléteri počas 15 minút, prefiltruje a vysuší za zníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu. Výťažok: 21% 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,38 (q, 2H)
1,55-1,63 (m, 1H) 3,50 (s, 3H)
1,70-1,83 (m, 5H) 3,52- 3,57 (m,
2,35-2,50 (m, 6H) 7,80 (dd, 2H)
2,57-2,67 (m, 1H) 7,90 (dd, 2H)
8,50 (t, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 430
172
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm) : 99,9 %
Príklad 137.28-1: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová kupina,
R3 = 4-[(N-kyano-N'etylmorfolín)karboximidamín]fenylová skupina [5-(4-(N-kyano-N'-etylmorfolín)karboximidamid) fenyl)-3-metyl3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]cyklohexylamín
Do roztoku zlúčeniny 137.28 (2,33 mmol, 1 g) v toluéne (15 ml) sa pridá Lawessonovo činidlo (4,65 mmol, 1,88 g) a táto reakčná zmes sa cez noc mieša pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes okyslí 5% roztokom kyseliny chlorovodíkovej (3,5 ml) a potom sa pridá bázický roztok hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje s etylacetátom a zlúčené organické vrstvy sa premyjú vodou, solankou, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia za zníženého tlaku. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli za vzniku 4-(5-cykloheylimíno-4metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)-N-(2-morfolín-4yletyl)tiobenzamidu.
Výťažok: 56% XH - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,55-3,63 (m, 4H)
1,55-1,65 (m, 1H) 3,78 (t, 2H)
1,70-1,83 (m, 4H) 3,80-3,90 (m, 2H)
2,60-2,75 (m, 3H) 7,70 (dd, 2H)
3,52 (s, 3H) 7,82 (dd, 2H)
10,28 (t, 1H)
173
Do roztoku 4 -(5-cykloheylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-y1)-N-(2-morfolin-4-ylety1)tiobenzamidu (1,12 mmol, 500 mg) v THF (20 ml) sa pridá hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji, 1,12 mmol, 44 mg) a táto reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Po ochladení zmesi na teplotu okolia sa pridá metyljodid (1,35 mmol, 84 μΐ) a táto zmes sa počas 4 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a potom cez noc pri teplote okolia. Zmes sa zahustí za zníženého tlaku za vzniku surového materiálu, ktorý sa solubilizuje v etanole (50 ml) . Do tohto roztoku sa pridá kyanamid (1,8 mmol, 75 mg) a trietylamín (0,9 mmol, 125 μΐ) a táto reakčná zmes sa mieša počas dvoch dní pod spätným chladičom. Potom sa pridá chlorid ortuťnatý (1,68 mmol, 457 mg) a kyanamid (2,35 mmol, 100 mg) a reakčná zmes sa mieša počas troch dní pri teplote okolia. Zmes sa zahustí za zníženého tlaku a pevný podiel sa zriedi dietylacetátom a prefiltruje cez celit. Filtrát sa zahustí vo vákuu. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 5 % metanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 17 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty ó, ppm)
1,18-1,42 (m, 5H) 3,45- 3,55 (m, 2H)
1,55-1,65 (m, 1H) 3,55 (s, 3H)
1,70-1,85 (m, 4H) 3,55- 3,65 (m, 4H)
2,40-2,50 (m, 4H) 7,68 (dd, 2H)
2,50-2,60 (m, 2H) 7,52 (dd, 2H)
2,60-2,70 (m, 1H) 9,15 (t, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 454
174
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 95 %
Príklad 137.29: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-N-(2-pyrrolidin-1-yletyl)]benzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl)-N-(2-pyrrolidin-l-yletyl)benzamid
Zlúčenina 137.29 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 137.23 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (137 a 1-(2-amínoetyl)pyrrolidín). Pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 14 % metanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 26% 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,45 (m, 5H) 1,60-1,87 (m, 9H) 2,45-2,70 (m, 7H)
3,35-3,45 (m, 2H)
3,60 (s, 3H) 7,73 (dd, 2H) 7,95 (dd, 2H) 8,55 (t, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
414
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
175
m-N
Všeobecný postup D
R3-COOH +
(D
Príklad I: všeobecný postup D
Príklad 115: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-metylsulfonylfenylová skupina
Cyklohexyl-[5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]amín
Do reakčnej zmesi kyseliny 4-metylsulfonylbenzoovej (2,5 mmol, 500 mg), 2-metyltiosemikarbazidu 5a (2,5 mmol, 468 mg) v bezvodom dioxáne (5 ml) sa pri teplote 65 °C pridá POC13 (3 mmol, 280 μΐ) a táto reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 95°C počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku za vzniku surového produktu, ktorého pH sa upraví pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného na hodnotu 8-7. Vodná fáza sa extrahuje s dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a destiluje za vzniku pevného podielu, ktorý sa chromatografiou na cyklohexán/etylacetát, požadovaného produktu. Výťažok: 26% prečistí sústava: 23 0 mg silikagéli 80/20), čím (elučná sa získa
176 ‘'H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, hodnoty δ, pp m)
1,25-1,45 (m, 5H) 3,35 (s, 3H)
1,65-1,75 (m, 1H) 3,65 (s, 3H)
1,75-1,95 (m, 4H) 8,05 (dd, , 4H)
1,70-1,80 (m, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
352,5
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 95,3 %
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch sa pripravia podlá postupu uvedeného v príklade 115 použitím príslušných medziproduktov a činidiel:
115.1 [3-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]- tiadiazol-2-ylfenyl]dimetylamín
115.2 Cyklohexyl-[5-(3-metoxy-4-nitrofenyl)-3-metyl-3H- [1,3,4]-tiadiazol-2-ylidén]amín
Príklad 138: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = atóm kovu,
R3 = 3-pyridylová skupina
Cyklohexyl-(3-metyl-5-pyridin-3-yl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]amín
Zlúčenina príklade 115 medziproduktov
138 sa pripraví podlá postupu uvedeného v (všeobecný postup D) použitím príslušných a činidiel. Požadovaný produkt sa získa
177 chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán obsahujúci 0 až 10 % etylacetátu).
Výťažok: 0,06 g, 13,5% 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,44 (m, 5H)
1,59-1,64 (b, IH)
1,73-1,83 (b, 4H)
2,61-2,70 (b, IH)
3,54 (s, 3H)
7,50-7,53 (m, IH) 8,04 (d, IH) 8,63-8,67 (m, IH)
8,85 (s, IH)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+1
275/276
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 95,87 %
Príklad 139: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-sulfamoylfenylová skupina
3-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl)benzénsulfónamid
Zlúčenina 139 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 115 (všeobecný postup D) použitím príslušných medziproduktov a činidiel. Požadovaný produkt sa získa chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán obsahujúci 0 až 5 % metanolu).
Výťažok: 8 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,18-1,41 (m, 5H) 3,56 (s, 3H)
1,58-1,63 (m, IH) 7,48 (s, 2H)
178
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
353/354
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm) : 97,55 ”
1,73-1,84 (m, 4H) 2,60-2,67 (m, 1H)
7,67 (t, 1H) 7,82-7,90 (m, 2H)
8,12 (s, 1H)
Príklad 140: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = benzo[1,3]dioxol-5-ylová skupina (5-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]cyklohexylamín
Zlúčenina 140 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 115 (všeobecný postup D) použitím príslušných medziproduktov a činidiel. Požadovaný produkt sa získa chromatograflou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán obsahujúci 0 až 15 % etylacetátu).
Výťažok: 27 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,45 (m, 5H) 3, 50 (s, 3H)
1,60-1,70 (m, 1H) 6, 15 (s, 2H)
1,70-1,85 (m, 4H) 7, 00 (d, 1H)
2,60-2,70 (m, 1H) 7, 15 (d, 1H)
7, 25 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 318
179
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad 141: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3,4,5-trimetoxyfenylová skupina
Cyklohexyl-[3-metyl-5 -(3,4,5-trimetoxyfenyl)-3H[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]amín
Zlúčenina 141 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 115 (všeobecný postup D) použitím príslušných medziproduktov a činidiel. Požadovaný produkt sa získa chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: heptán obsahujúci 0 až 20 % dietyléteru).
Výťažok: 26 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,50 (m, 5H) 3,50 (s, 3H)
1,55-1,65 (m, 1H) 3,70 (s, 3H)
1,70-1,85 (m, 4H) 3,85 (s, 6H)
2,65-2,70 (m, 1H) 6,90 (s, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
364,49
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad I: všeobecný postup A
Príklad 142: RI = cykloheptylová skupina,
R2 = metylová skupina,
180
R3 = 4-kyanofenylová skupina
- (5 -cyklopentylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2 yl)benzonitril
Do suspenzie 1,3,4-tiadiazóliumperchlórátu (3c) (0,86 mmol, 300 mg) v etanole (20 ml) sa pridá cyklopentylamín (1,03 mmol, 102 μΐ) a trietylamín (1,03 mmol, 264 μΐ) a táto reakčná zmes sa cez noc mieša pod spätným chladičom. Zmes sa zahustí destiláciou rozpúšťadla a surový materiál sa solubilizuje v etylacetáte. Anorganické soli sa odstránia extrakciou s vodou. Organická vrstva sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a destiluje za vzniku pevného podielu, ktorý sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (gradient etylacetátu/cyklohexánu, 0/100 až 20/80), čím sa izoluje 210 mg čistého produktu.
Výťažok: 85,7 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,40-1,95 (m, 8H) 3,15-3,25 (m, 1H)
3,50 (s, 3H) 7,80 (dd, 2H)
7,92 (dd, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 285
Príklad 143: Rl = cykloheptylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
4- (5-cykloheptylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl]benzonitril
181
Zlúčenina 143 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 142 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup A). Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 20 % etylacetátu).
Výťažok: 70,6 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,40-1,85 (m, 12H) 2,75-2,85 (m, 1H)
3,50 (s, 3H) 7,80 (dd, 2H)
7,90 (dd, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 313
Príklad 144: RI = 4 - fluórfenylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
4- [5- (4-fluórfenylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro- [1,3,4]tiadiazol2-yl]benzonitril
Zlúčenina 144 sa pripraví podía postupu uvedeného v príklade 142 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup A). Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 20 % etylacetátu).
Výťažok: 71,1 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,72 (s, 3H) 7,83 (dd, 2H)
7,03-7,10 (m, 2H) 7,93 (dd, 2H)
7,16-7,25 (m, 2H)
182
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
311
Príklad 145: R1 = 3-fenol,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
4-[5-(3-hydroxyfenylimino)-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzonitril
Zlúčenina 145 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 142 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup A). Pevný podiel sa prečistí chromatografiou gradient dichlórmetánu na silikagéli (elučná sústava: obsahujúci 0 až 20 % metanolu).
Výťažok: 99 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,70 (s, 3H)
7,15 (t, IH)
7,91 (dd, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 309
6,41-6,55 (m, 3H) 7,82 (dd, 2H)
9,42 (s, IH)
Príklad 146: R1 = kyselina 4-fluór-3-benzoová,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
Kyselina 5-[5-(4-kyanofenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidénamíno] - 2-fluórbenzoová
183
Zlúčenina 146 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 142 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup A) . V tomto prípade sa pevný podiel vyzráža v etylacetáte za vzniku čistého produktu.
Výťažok: 65,5 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,74 (s, 3H) 7,85 (dd, 2H)
7,24-7,37 (m, 3H) 7,94 (dd, 2H)
7,44-7,51 (m, 1H) 13,31 (b, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 355
Príklad 147: RI = 4-metylcyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
147a:4-[4-metyl-5 - (cis-4-metyl-cyklohexylimíno) - 4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl]benzonitril
147b:4-[4-metyl-5-(trans-4-metyl-cyklohexylimíno) - 4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-y1]benzonitril
Zlúčenina 147 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 142 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup A) . Pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 20 % etylacetátu) za vzniku cis a trans izomérov.
Výťažok: 68,6 % cis zlúčenina: I47a 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
184
0,92 (d, 3H)
1,38-1,68 (m, 9H)
2,85-2,92 (m, 1H)
3,55 (s, 3H) 7,80 (dd, 2H) 7,92 (dd, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 313 trans zlúčenina: X47b 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
0,88 (d, 3H) 2, 48- 2,60 (m, 1H)
0,94-1,09 (m, 2H) 3, 52 (s, 3H)
1,30-1,45 (m, 3H) 7, 80 (dd, 2H)
1,64-1,83 (m, 4H) 7, 92 (dd, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) j M+l 313
Príklad 148: Rl = trans-4-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzonitril
Zlúčenina 148 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 142 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup A). Použije sa 0,86 mmol tiadiazólia, nadbytok trans-4-amínocyklohexanolhydrochloridu (7,7 mmol) a 8,6 mmol trimetylamínu. Pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 30 % etylacetátu).
Výťažok: 74 %
185 JH - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMS' 0, hodnoty δ, PP m)
1,18-1,42 (m, 4H) 3, 53 (s, 3H)
1,73-1,89 (m,. 4H) 4, 50 (s, IH)
2,52-2,62 (m, IH) 7, 80 (dd, '-2 H.)
3,40-3,50 (m, IH) 7, 92 (dd, 2H)
Hmotnostná spektrometria ’ ' ' i ·' (m/z) / M+l j ' ‘ f;
315 '· · ''
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad 149: Rl = exo-2-norbonylová skupina,
R2 = metylová skupina,’.
R3 = 4-kyanofenylová skupina
4- [5- (byciklo [2.2.1] hept-2-ylimíno) -4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzonitril
Zlúčenina 149 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 148 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup A). Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 8 % etylacetátu).
Výťažok: 64 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSi D, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,20 (m, 3H) 2,09-2,14 (m, IH)
1,26-1,35 (m, IH) 2,24-2,29 (m, IH)
1,40-1,53 (m, 2H) 2,71-2,78 (m, IH)
1,56-1,61 (m, IH) 3,52 (s, 3 H.)
1,70-1,79 (m,· IH) 7,80 <dd, 2H)
7,91 (dd, 2H)
186
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 311
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,2 %
Príklad 150: R1 = (ÍR*, 2R*)-2-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
4- [5-((ÍR*,2R*)-2-hydroxycyklohexylimíno) - 4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadíazol-2-yl]benzonitril
Zlúčenina 150 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 148 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup A). Použije sa 0,86 mmol tiadiazólia, nadbytok trans-4-amínocyklohexanolhydrochloridu (7,7 mmol) a 8,6 mmol trimetylamínu. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 50 % etylacetátu).
Výťažok: 74 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSi 0, hodnoty δ, pp >m)
1,15-1,40 (m, 5H) 3,30· -3,40 (m,
1,58-1,75 (m, 3H) 3,55 (s, 3H)
1,80-1,90 (m, 1H) 4,50 (s, 1H)
2,38-2,49 (m, 1H) 7,80 (dd, 2H)
7,92 (dd, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 315
187
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad 151: Rl = (ÍR*, 2S*)-2-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
4-[5-((ÍR*,2S*)-2-hydroxycyklohexylimíno) -4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzonitril
Zlúčenina 151 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 142 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup A) . Do zmesi sa pridá chlorstan 1,3,4tiadiazólia (0,287 mmol, 100 mg) v etanole (6 ml), cis-2amínocyklohexanol hydrochlorid (2,58 mmol, 390 mg) a trietylamín (2,87 mmol, 400 μΐ) . Pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 30 % etylacetátu).
Výťažok: 72 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,80 (m, 8H) 4,10-4,20 (m, 1H)
2,83-2,97 (m, 1H) 7,80 (dd, 2H)
3,52-3,70 (m, 4H) 7,94 (dd, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 315
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,7 %
Príklad I52-a a I52-b: Rl = 3-hydroxycyklohexylová skupina, R2 - metylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
188
152-a :4 -[5-((1R*,3R*)- 3-hydroxycyklohexylimíno)- 4-metyl-4,5 dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzonitril
152-b:4 -[5-((ÍR*,3S*)-3-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2-yl]benzonitril
Zlúčeniny I52-a a I52-b sa pripravia podlá postupu uvedeného v príklade 142 použitím príslušných medziproduktov a
Zmes chlorstanu 1,3,4g) v etanole (80 ml), (4,2 mmol, 485 mg) a činidiel (všeobecný postup A) . tiadiazólia 3c (3,5 mmol, 1,22 racemického 3-amínocyklohexanolu trietylamínu (4,2 mmol, 587 μΐ) sa mieša pod spätným chladičom počas 4 hodín. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 60 % etylacetátu) za vzniku 120 mg trans izoméru a 260 mg cis izoméru.
ÍR*, 3R* izomér (I52-a)
Výťažok: 11 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,35-1,50 (m, 2H) 3,88- 3,96 (m,
1,50-1,70 (m, 6H) 4,44 (d, 1H)
3,04-3,12 (m, 1H) 7,80 (dd, 2H)
3,54 (S, 3H) 7,94 (dd, 2H)
1H)
ÍR*, 3S* izomér (I52-b) XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,03-1,30 (m, 4H) 3,40- 3,58 (m,
1,64-1,78 (m, 2H) 4,61 (s, 1H)
1,78-1,87 (m, 1H) 7,44 (s, 1H)
1,98-2,04 (m, 1H) 7,70 (dd, 2H)
2,58-2,70 (m, 1H) 7,95 (dd, 2H)
4H)
189
8,07 (s, 1H)
Príklad 153: Rl = (ÍR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina, R2 = metylová skupina,
R3 = 4-(metylsulfonyl)fenylová skupina (ÍR*,3R*)-3-[5-(4-metánsulfonylfenyl)- 3-metyl-3H[1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamíno]cyklohexanol
Zlúčenina 153 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 142 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (všeobecný postup A). Zmes chlorstanu 1,3,4-tiadiazólia (3b) (1 mmol, 400 mg) v etanole (25 ml), 3-amínocyklohexanolu (1,2 mmol, 140 mg) a trietylamínu (2,5 mmol, 350 μΐ) sa mieša pod spätným chladičom počas 3 hodín. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 50 % etylacetátu). Produkt sa potom prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na kolóne Kromasil C18 (elučná sústava: acetonitril/voda, 95/5 až 5/95) za vzniku čistého produktu.
Výťažok: 10 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,82-3,95 (m, 1H)
4,35 (d, 1H)
1,30-1,69 (m, 8H)
3,00-3,10 (m, 1H)
3,21 (s, 3H)
3,52 (s, 3H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 367/369
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,9 %
7,85 (dd, 2H) 7,98 (dd, 2H)
190
Príklad 154: R1 = (ÍR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina, R2 = metylová skupina,
R3 = kyselina 4-benzoová
Kyselina 4-[5-(ÍR*,3R*)- 3-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2-yl]benzoová
Do roztoku zlúčeniny I52-a (3,18 mmol, 1 g) v izopropanole (20 ml) sa pridá roztok hydroxidu draselného [6N] (15,9 mmol, 2,6 ml) a táto reakčná zmes sa mieša pod spätným chladičom počas 4 dní. Reakčná zmes sa okyslí roztokom kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu pH=6-7 a potom sa zahustí za zníženého tlaku za vzniku derivátu karboxylovej kyseliny
154 .
XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,32-1,70 (m, 8H) 4,35- 4,50 (m, 1H)
3,03-3,12 (m, 1H) 7,75 (dd, 2H)
3,50 (s, 3H) 8,00 (dd, 2H)
3,85-3,95 (m, 1H) 13,15 (s, 1H)
Príklad 155: R1 = (ÍR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-[N-(2-morfolin-4-yletyl)]benzamid 4- [5- ( (ÍR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimíno) -4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl]-N-(2-morfolín-4-yletyl)benzamid
Zlúčenina 155 sa pripraví podía postupu uvedeného v príklade 137.11 použitím zlúčeniny 154 ako východzej látky. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 4 % metanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 14 %
191 1Η - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,35-1,70 (m, 8H) 3,88 -3 , 95 (m,
2,35-2,52 (m, 6H) 4,40 (d, 1H)
3,02-3,12 (m, 1H) 7,72 (dd, 2H)
3 , 32-3,45 (m, 2H) 7 , 92 (dd, 2H)
3,50-3,62 (M, 7H) 8,50 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
446
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 96,6 %
Príklad 156: R1 = trans-4-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = kyselina 4-benzoová
Kyselina 4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2-yl]benzoová
Do roztoku zlúčeniny 148 (1,9 mmol, 600 mg) v etanole (15 ml) a izopropanolu (15 ml) sa pridá roztok hydroxidu draselného [6N] (5,7 mmol, 960 μΐ) a táto reakčná zmes sa mieša pod spätným chladičom počas 7 hodín. Reakčná zmes sa okyslí roztokom kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu pH=6-7 a potom sa zahustí za zníženého tlaku za vzniku derivátu karboxylovej kyseliny 156.
1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,22-1, 32 (m, 2H) 4,00 (s, 3H)
1,60-1, 80 (b, 2H) 7,80-7,90 (m, 2H)
1,90-2, 04 (m, 4H) 8,00-8,10 (m, 2H)
3,41-3, 50 (m, 1H) 11,00 (s, 1H)
192
Príklad 157: RI = trans-4-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4 -(N-2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)]benzamid
4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl]-N-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)benzamid
Zlúčenina 157 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 137.11 použitím zlúčeniny 156 ako východzej látky. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 9 % metanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 20 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMS' 0, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,45 (m, 10H) 4,85 (d, 1H)
1,70-1,90 (m, 4H) 7,60 (s, 1H)
2,50-2,60 (m, 1H) 7,70 (dd, 2H)
3,40-3,55 (m, 6H) 7,89 (dd, 2H)
4,50 (d, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 405
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad 158: RI = (ÍR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4 -(N-2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)]benzamid
4- [5- ((ÍR* , 3R*) -3-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2 - yl) -N- (2-hydroxy-1,1-dimetyletyl) benzamid
193
Zlúčenina 158 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 155 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (zlúčenina 154 a 1,1-dimetyl-2-etanolamín). Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 5 % metanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 58 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,70 (m, 14H) 4,85 (d, 1H)
3,02-3,12 (m, 1H) 7,60 (s, 1H)
3,40-3,60 (m, 5H) 7,68 (dd, 2H)
3,85-3,95 (m, 1H) 7,85 (dd, 2H)
4,40 (d, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) j M+l 405
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 94,4 %
Príklad 159: RI = (ÍR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-(N-terc.butyl)]benzamid
N-terc.butyl-4-[5-((ÍR*,3R*)- 3-hydroxycyklohexylimíno)-4metyl-4,5-dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamid
Zlúčenina 159 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 155 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (zlúčenina 154 a izobutylamín). Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 10 % metanolu).
Výťažok: 33 %
194 1Η - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,30-1,70 (m,
3,02-3,12 (m,
3,50 (s, 3H) 3,85-3,95 (m,
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+1 389
17H) 4,40 (d, IH)
IH) 7,68 (dd, 2H)
IH) 7,80- 7,90 (m, 3H)
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm) : 94,1 %
Príklad 160: RI = (ÍR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-[N-(1,l-dimetyl-3-oxobutyl)]benzamid
N-(1, l-dimetyl-3-oxobutyl)-4-[5-(ÍR*,3R*) -3hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol2-yl]benzamid
Do suspenzie diacetoamínhydrogénoxalátu (3 mmol, 616 mg) v DMF sa pod atmosférou dusíka pridá morfolínová živica [3,47 mmol/g] (7 mmol, 2 g) a táto reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 30 minút a potom sa prefiltruje. Zmes kyseliny 154 (0,6 mmol), filtrátu, N,N-diizopropyletylamínu (1,32 mmol, 227 μΐ) , benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium hexafluórfosfátu (0,72 mmol, 318 mg), l-hydroxy-7azabenzotriazolu (0,3 mmol,82 mg) sa mieša pri teplote okolia počas 4 hodín. Reakčná zmes sa zahustí a potom zriedi dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou, solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa
195 prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 8 % metanolu). Produkt sa potom prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na kolóne Kromasil C18 (elučná sústava: acetonitril/voda, 95/5 až 5/95) za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 10 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,30-1, 70 (m, 14H) 4,40 (d, 1H)
2,05 (s , 3H) 7,68 (dd, 2P
2,92-3, 10 (m, 3H) 7,85 (dd, 2l·
3,50 (s , 3H) 7,95 (s, 1H)
3,85-3, 95 (m, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 431
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,3 %
Príklad 161: RI = (ÍR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-[N-2-kyano-1,2,2-trimetyletyl)]benzamid
N- (2-kyano-1,2,2-trimetyletyl)-4- [5-((ÍR*,3R*) -3hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol2-yl]benzamid
Zlúčenina 161 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 155 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (zlúčenina 154 a 2-amíno-2,3-dimetylbutannitril). Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 70 % etylacetátu) za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 8 %
196 1Η - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
0,95 (d, 3H) 4,40 (d, 1H)
1,10 (d, 3H) 7,70 (dd, 2H)
1,30- 1,70 (m, 11H) 7,90 (d, 2H)
2,45- 2,65 (m, 1H) 8,65 (s, 1H)
3,00-3,10 (m, 1H)
3,50 (s, 3H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 428
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,4 %
Príklad 162: RI = (ÍR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-(N-1-metoxykarbonylcyklopropyl)benzamíd
Metylester kyseliny 1-{4-[5-( (ÍR*,3R*)-3hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol2-yl]benzoylamíno}cyklopropánkarboxylovej
Zlúčenina 162 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 137.24 použitím príslušných medziproduktov a činidiel (zlúčenina 155, kyselina 1-amínocyklopropan-l-karboxylová, metylester hydrochlorid). Pevný podiel sa prečistí chromatograflou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 10 % metanolu) a vysokotlakovou kvapalinovou chromatograflou (kolóna Hypersil) (elučná sústava: acetonitril/voda, 95/5 až 5/95) za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 32 %
197 1Η - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,12-1,20 (m, 2H) 3,60 (s, 1H)
1,33-1,50 (m, 4H) 3,89- •3,98 (m
1,50-1,70 (m, 6H) 4,40 (d, 1H)
3,03-3,12 (m, 1H) 7,72 (dd, 2H
3,52 (s, 3H) 7,94 (d, 2H)
9,17 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 431
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 97,9 %
Príklad 163: RI = cyklopentylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4-[5-cyklopentylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl]benzamid
Do roztoku zlúčeniny 142 (0,53 mmol, 150 mg) v etanole (17 ml) sa pridá roztok uhličitanu sodného [3N] (5,6 mmol, 1,88 ml) a 30% roztok peroxidu vodíka vo vode (1,54 ml) . Roztok sa cez noc mieša pri teplote okolia. Do zmesi sa pridá 30% roztok peroxidu vodíka vo vode (770 μΐ) a zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu dvoch dní (dokončenie reakcie) . Výsledná zmes sa zahustí destiláciou rozpúšťadla a surový materiál sa vyzráža vo vode. Zrazenina sa odfiltruje, niekoľkokrát premyje vodou a vysuší za vzniku čistého produktu.
Výťažok: 53,4 %
198 1Η - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,43-1,95 (m, 8H) 7,70 (dd, 2H)
3,18-3,28 (m, 1H) 7,95 (dd, 2H)
3,52 (s, 3H) 8,05 (s, 1H)
7,44 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 303
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm) : 98,04 %
Príklad 164: R1 = cyklopentylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4-(5-cykloheptylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl)benzamid
Zlúčenina 164 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 163 použitím príslušných medziproduktov (143) a činidiel. Zrazenina sa prefiltruje, premyje niekoľkokrát vodou a vysuší za vzniku čistého produktu.
Výťažok: 59,88 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty
1,40-1,83 (m, 12H) 7,72
2,78-2,85 (m, 1H)
3,52 (s, 3H)
7,44 (s, 1H) δ, ppm) (dd, 2H)
7,97 (dd, 2H) 8,07 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
331
199
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,98 %
Príklad 165: R1 = 4 - fluórfenylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4- [5-(4-fluórfenylimino)-4-metyl-4,5-dihydro- [1,3,4] tiadiazol2-yl)benzamid
Zlúčenina 165 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 163 použitím príslušných medziproduktov (144) a činidiel. Zrazenina sa prefiltruje, premyje niekolkokrát vodou a vysuší za vzniku čistého produktu.
Výťažok: 72,43 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,72 (s, 3H) 7,72 (dd, 2H)
7,02-7,40 (m, 2H) 7,95 (dd, 2H)
7,15-7,24 (m, 2H) 8,05 (s, IH)
7,44 (s, IH)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 329
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 97,7 %
Príklad 166: R1 = 3-hydroxyfenylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
200
4-[5-(3-hydroxyfenylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzamid
Zlúčenina 166 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 163 použitím príslušných medziproduktov (145) a činidiel. Zrazenina sa prefiltruje, premyje niekoľkokrát vodou a vysuší za vzniku čistého produktu.
Výťažok: 59,84 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,70 (s, 3H) 7,75 (dd, 2H)
6,44- 6,52 (m, 3H) 7,97 (dd, 2H)
7,18 (t, 1H) 8,06 (s, 1H)
7,44 (s, 1H) 9,40 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
327
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm):
99,68 %
Príklad 167: RI = kyselina 4-fluór-3-benzoová,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
Kyselina 5-[5-(4-karbamoylfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol2-ylidénamíno)-2-fluórbenzoová
Zlúčenina Z67 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 163 použitím príslušných medziproduktov (146) a činidiel. Zrazenina sa prefiltruje, premyje niekoľkokrát vodou a vysuší za vzniku čistého produktu.
Výťažok: 44,41 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia
201 (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,72 (s , 3H) 7,95 (dd, 2H)
7,25- 7,32 (m, 2H) 8,05 (dd, 2H)
7,43- 7,50 (m, 2H) 13,30 (b, 1H)
7,78 (dd, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 373
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 90,52 %
Príklad 168: Rl = trans-4-metylcyklohexylová skupina, R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4- [4-metyl-5-(trans-4-metyl-cyklohexylimíno-4,5dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamid
Zlúčenina 168 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 163 použitím príslušných medziproduktov (I47b) a činidiel. Zrazenina sa prefiltruje, premyje niekoľkokrát vodou a vysuší za vzniku čistého produktu.
Výťažok: 52,53 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
o, 90 (d, 3H) 3,52 (s , 3H)
o, 95-1,08 (m, 2H) 7,44 (s, 1H)
1, 30-1,45 (m, 3H) 7,72 (dd, 2H)
1, 67-1,85 (m, 4H) 7,95 (dd, 2H)
2, 50-2,60 (m, 1H) 8,05 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 331
202
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,7 %
Príklad 169: RI = trans-4-hydroxycyklohexylová skupina, R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimíno) -4-metyl-4,5dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl]benzamid
Do suspenzie zlúčeniny 148 (0,477 mmol, 150 mg) v etanole (17 ml) sa pridá roztok uhličitanu sodného [3N] (5,1 mmol, 1,7 ml) a 3 0% roztok peroxidu vodíka vo vode (1,4 ml) . Táto reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia. Zmes sa naleje do vody pred extrakciou s etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a destiluje za vzniku pevného podielu, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán/metanol, 100/0 až
98/2) za vzniku čistého produktu.
Výťažok: 31 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,42 (m, 4H) 4,55 (s, 1H)
1,75-1,90 (m, 4H) 7,44 (s, 1H)
2,50-2,63 (m, 1H) 7,72 (dd, 2H)
3,40-3,52 (m, 1H) 7,98 (dd, 2H)
3,50 (s, 3H) 8,07 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
332/333
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 97,3 %
203
Príklad 170: Rl = bicyklo[2.2.1]hept-2-ylová skupina, R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4- [5-(bicyklo[2.2.1]hept-2-ylimíno)-4-metyl-4,5dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamid
Zlúčenina 170 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 169 použitím príslušných medziproduktov (149) a činidiel. Pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán/metanol, 100/0 až
90/10) za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 66 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,25 (m, 3H)
1,28-1,40 (m, 1H)
1,40-1,67 (m, 4H)
2,10-2,18 (m, 1H)
2,25-2,32 (m, 1H)
2,70-2,80 (m, 1H)
3,52 (s, 3H)
7,50 (s, 1H)
7,72 (dd, 2H)
7,97 (dd, 2H)
8,10 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 329
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota W, λ=214 nm) : 99,9 %
Príklad 171: Rl = (ÍR*, 2R*)-2-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
204
4- [5- ( (ÍR*,2R*)-2-hydroxycyklohexylimíno) -4-metyl-4,5dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamid
Zlúčenina 171 sa pripraví podía postupu uvedeného v príklade 169 použitím príslušných medziproduktov (150) a činidiel. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán/metanol, 100/0 až 90/10) za vzniku čistého produktu.
Výťažok: 44 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,39 (m, 4H) 4,55 (s, 1H)
1,60-1,75 (m, 3H) 7,50 (s, 1H)
1,80-1,90 (m, 1H) 7,72 (dd, 2H)
2,35-2,45 (m, 1H) 7,96 (dd, 2H)
3,50 (s, 3H) 8,05 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 333
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 97,4 %
Príklad 172: Rl = (ÍR*, 2S*)-2-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4- [5- ( (ÍR* , 2S*) -2-hydroxycyklohexylimíno) -4-metyl-4,5dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamid
Do suspenzie zlúčeniny 151 (0,16 mmol, 50 mg) v DMSO (100 μΐ) a uhličitanu draselného (0,022 mmol, 3 mg) sa pridá 30% roztok peroxidu vodíka vo vode (20 μΐ) . Táto reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia. Do tejto zmesi sa pridá voda
205 a roztok sa mieša počas 15 minút. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za zníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu. Výťažok: 68 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,25-1,38 (m, 2H) 4,10 (d, 1H)
1,40-1,80 (m, 6H) 7,40 (S, 1H)
2,85-2,90 (m, 1H) 7,70 (dd, 2H)
3,57 (S, 3H) 7,95 (dd, 2H)
3,60-3,68 (m, 1H) 8,05 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 333
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,8 %
Príklad 173: RI = (ÍR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4- [5-((ÍR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamid
Zlúčenina 173 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 169 použitím príslušných medziproduktov (I52-a) a činidiel. Zmes sa zahustí za zníženého tlaku a mieša vo vode počas niekolkých hodín, prefiltruje a vysuší vo vákuu za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 70 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,30-1,70 (m, 8H) 7,43 (s, 1H)
3,10 (s, 1H) 7,70 (dd, 2H)
206
3,52 (s, 3H) 7,96 (dd, 2H)
3,93 (s, 1H) 8,05 (s, 1H)
4,42 (d, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 333
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,3 %
Príklad 174: R1 = (ÍR*, 3S*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4-[5-((1R*,3S*)-3-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-y1]benzamid
Zlúčenina 174 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 169 použitím príslušných medziproduktov (I52-b) a činidiel. Zmes sa zahustí za zníženého tlaku a mieša vo vode počas niekoľkých hodín, prefiltruje a vysuší vo vákuu za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 83 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHZ, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,05-1,30 (m, 4H) 3,40- 3,58 (m,
1,65-1,78 (m, 2H) 4,60 (s, 1H)
1,78-1,88 (m, 1H) 7,45 (s, 1H)
1,95-2,05 (m, 1H) 7,70 (dd, 2H)
8,05 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 333
207
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,4 %
Príklad 174.1: R1 = 3-oxocyklohexylová skupina, R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
- [4 -metyl- 5 -(3-oxocyklohexylimíno)-4-metyl-4,5dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl]benzamid
Do roztoku zlúčeniny 174 (0,15 mmol, 50 mg) v dichlórmetáne (0,5 ml) sa pridá tetrapropylamóniumperrutenát (0,5% mol, 3 mg) , 4-metylmorfolín-N-oxid (0,22 mmol, 28 mg) a molekulárne sito (500 mg/mol, 75 mg) a táto reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia cez noc. Zmes sa potom prefiltruje cez silikagél (elučná sústava: dichlórmetán/metanol, 100/0 až 95/5), filtrát sa zahustí za zníženého tlaku a premyje dietyléterom za vzniku čistého produktu.
Výťažok: 18 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,63-1,82 (m, 2H) 3,52 (s, 3H)
1,89-2,10 (m, 2H) 7,45 (s, 1H)
2,21-2,50 (m, 4H) 7,70 (dd, 2H)
3,15-3,30 (m, 1H) 7,98 (dd, 2H)
8,08 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
331
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,7 %
208
Príklad 175: R1 = 3,3-difluórcyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4-[5-(3,3-difluórcyklohexylimíno)-4-metyl-4,5dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl]benzamid
Do roztoku zlúčeniny I52-b (0,318 mmol, 100 mg) v dichlórmetáne (1 ml) sa pridá tetrapropylamóniumperrutenát (0,5% mol, 6 mg), 4-metylmorfolín-N-oxid (0,477 mmol, 56 mg) a molekulárne sito (500 mg/mol, 160 mg) a táto reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Zmes sa potom prefiltruje cez silikagél (elučná sústava:
cyklohexán/etylacetát, 100/0 až 60/40) a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku za vzniku 4-[4-metyl-5-(3-oxocyklohexylimíno)4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzonitrilu.
Výťažok: 90 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,60-1, 80 (m, 2H) 3,15 (s, 1H)
1,87-2, 10 (m, 2H) 3,52 (s, 3H)
2,21-2, 30 (m, 3H) 7,82 (dd, 2H)
2,55-2, 60 (m, 1H) 7,92 (dd, 2H)
Do roztoku tohto ketónu (0,288 mmol, 90 mg) v dichlórmetáne (0,5 ml) sa pridá roztok deoxofluóru (0,49 mmol, 90 pl) v dichlórmetáne (1 ml) a etanol (0,346 mmol, 5 pl) a táto zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia. Zmes sa naleje do nasýteného rozotku hydrogénuhličitanu sodného (pH=7), pričom vodná vrstva sa extrahuje s dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku za vzniku pevného podielu, ktorý sa prečistí chromatografiou na
209 silikagéli (elučná sústava: cyklohexán/etylacetát, 100/0 až 80/20), čím vznikne čistá difluórzlúčenina: 4-[5-(3,3difluórcyklohexylimíno)-4-metyl-4,Sdihydro- [1,3,4]tiadiazol-2 yl]benzonitril
Výťažok: 12 % :H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,40-1,55 (m, 2H) 2,80-2,90 (m, 1H)
1,78-1,90 (m, 4H) 3,55 (s, 3H)
1,95-2,09 (m, 1H) 7,82 (dd, 2H)
2,15-2,28 (m, 1H) 7,92 (dd, 2H)
roztoku tohto difluórderivátu (0,036 mmol,
etanole (1,6 ml) sa pridá roztok uhličitanu sodného [3N] (0,6 mmol, 200 μΐ) a 30% roztok peroxidu vodíka vo vode (150 μΐ) a táto reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote 40°C. Potom sa pridá 30% roztok peroxidu vodíka vo vode (130 μΐ) a zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote 40°C. Zmes sa zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa mieša počas niekoľkých hodín vo vode, prefiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 40 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,33-1, 53 (m, 2H) 3,55 (s, 3H)
1,70-1, 90 (m, 4H) 7,48 (s, 1H)
1,90-2, 05 (m, 1H) 7,72 (dd, 2H)
2,15-2, 28 (m, 1H) 7,96 (dd, 2H)
2,80-2, 90 (m, 1H) 8,08 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
353
210
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm) : 98,7 %
Príklad 176: R1 = (ÍR*, 3R*)-3-fluórcyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4-[5-((ÍR*, 3R*)-3-fluórcyklohexylimíno)-4-metyl-4,5dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamid
Do roztoku zlúčeniny I52-b (1,59 mmol, 500 mg) v dichlórmetáne (4 ml) sa pri teplote -15°C po kvapkách a pod atmosférou dusíka pridá 4-morfolínsulfurtrifluorid (3,18 mmol, 3 90 μΐ) . Táto reakčná zmes sa zahreje počas 3 0 minút na teplotu okolia a naleje sa do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (pH=7). Vodná fáza sa extrahuje s dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku za vzniku pevného podielu, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán/etylacetát, 100/0 až 70/30), čím vznikne 4-[5cyklohex-3-enylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl]benzonitril a monofluórmedziprodukt (4-(5-((trans)-3fluórcyklohexylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl]benzonitril) .
Výťažok: 14 % 'H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,40-1,50 (m, 1H) 3,55 (s, 3H)
1,58-1,85 (m, 6H) 4,95 (d, 1H)
1,92-2,05 (m, 1H) 7,83 (dd, 2H)
2,95-3,05 (m, 1H) 7,95 (dd, 2H)
211
Do roztoku tohto medziproduktu (0,2 mmol, 65 mg) v etanole (8,7 ml) sa pridá roztok uhličitanu sodného [3N] (2,61 mmol, 870 μΐ) a 30% roztok peroxidu vodíka vo vode (705 μΐ) a táto reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote 40°C. Potom sa pridá 30% roztok peroxidu vodíka vo vode (705 μΐ) a zmes sa mieša počas 10 hodín pri teplote 40°C. Zmes sa zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa mieša počas niekolkých hodín vo vode, prefiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu za vzniku požadovaného produktu 176.
Výťažok: 58 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, hodnoty δ, pp m)
1,35-1,52 (m, IH) 3,55 (s, 3H)
1,52-1,90 (m, 6H) 5,00 (d, IH)
1,90-2,08 (m, IH) 7,50 (s, IH)
2,93-3,08 (m, IH) 7,78 (dd, 2H)
2,80-2,90 (m, IH) 7,99 (dd, 2H)
8,10 (s, IH)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
335
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 96,6 %
Príklad 177: R1 = 3-cyklohexen,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4-[5-(cyklohex-3-enylimino)-4-metyl-4,5dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamid
Do roztoku 4-[5-(cyklohex-3-enylimíno)-4-metyl4,5dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzonitrilu zo všeobecného
212 postupu 176 (0,94 mmol, 280 mg) v etanole (41 ml) sa pridá uhličitan draselný [3N] (12,3 mmol, 4,1 ml) a 30% roztok peroxidu vodíka vo vode (3,33 ml) . Táto reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia a potom sa zahustí za zníženého tlaku. Vodná fáza sa extrahuje s dichlórmetánom. Pevný podiel sa počas niekolkých hodín mieša vo vode, prefiltruje a vysuší vo vákuu za vzniku čistého produktu.
Výťažok: 64 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, hodnoty δ, pp m)
1,48-1,65 (m, 1H) 5,65 (t, 2H)
1,72-2,35 (m, 5H) 7,50 (s, 1H)
2,82-2,92 (m, 1H) 7,71 (dd, 2H)
3,55 (s, 3H) 7,95 (dd, 2H)
8,09 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
315
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 96,1 %
Príklad 178: RI = (ÍR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-(lH-tetrazol-5-yl)fenylová skupina (ÍR*,3R*) - 3-{3-metyl-5-[4-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl]-3H[1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamíno}cyklohexanol
Do roztoku zlúčeniny I52-a (1,27 mmol, 400 mg) v toluéne (3 ml) sa pridá azid sodný (1,65 mmol, 108 mg) a trietylamínhydrochlorid (1,65 mmol, 228 mg). Táto reakčná zmes sa počas 24 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom ochladí na teplotu okolia, okyslí
213 [O,IN] roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasledovne sa upraví pH zmesi na bázickú hodnotu 6-7 pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje s dichlórmetánom a organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku. Vodná fáza sa extrahuje s dichlórmetánom. Pevný podiel sa prečisti chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán obsahujúci 0 až 20 % metanolu za vzniku požadovaného produktu. Výťažok: 50 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,30-1,70 (m, 8H) 4,40 (s, 1H)
3,00-3,15 (m, 1H) 7,75 (dd, 2H)
3,50 (s, 3H) 8,10 (d, 2H)
3,85-3,98 (m, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 358
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad 179: Rl = kyselina 3 -(6-hydroxy)benzoová,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlórfenylová skupina
Kyselina 3-[5-(4-(chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidénamíno]-2-hydroxybenzoová
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podía postupu uvedeného v príklade 13 použitím etanolu ako rozpúšťadla a príslušných medziproduktov a činidiel. Pevný podiel sa dvakrát prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán
214 obsahujúci 0 až 7 % metanolu. Izolovaný produkt sa premyje vodou za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 5,7 %
ΧΗ - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,62 (s, 3H) 6,80 (t, 1H)
7,12 (d, 1H) 7,40-7,46 (m,
7,59 (d, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 362/364
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,36 %
Príklad 180: RI = kyselina 3-benzoová,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
Kyselina 3-[5-(4-(kyanofenyl]-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidénamíno]benzoová
Suspenzia chlorstanu 1,3,4-tiadiazólia (3c) (4,873 mmol,
1,7 g), kyseliny 3-amínobenzoovej (4,87 mmol, 0,668 g) a trietylamínu (4,873 mmol, 0,679 ml) v etanole (20 ml) sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodiny. Pevný produkt, vzniknutý po ochladení zmesi, sa odfiltruje a premyje ľadovým EtOH a éterom. Pevný produkt sa vysuší za zníženého tlaku za vzniku 1,25 g požadovaného produktu.
Výťažok: 76,2 % “H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,87 (s, 3H) 7,78-7,82 (m, 1H)
215
7,39-7,42 (m, 1H) 7,96-8,00 (d, 2H)
7,60-7,65 (m, 1H) 8,00-8,04 (d, 2H)
7,70 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 337/338
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 93,2 %
Príklad 181.1: R1 = kyselina 3-benzoová,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
Kyselina 3-[5-(4-(karbamoylfenyl]-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol2-ylidénamíno]benzoová
Do zlúčeniny 180 (0,595 mmol, 0,200 g) sa pri teplote 0°C pridá koncentrovaná kyselina sírová (19,8 mmol, 1,06 ml) a voda (0,13 ml) a táto zmes sa zahrieva na teplotu 80°C počas 1 H hodiny. Potom sa pridá lad a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: kyselina octová/dichlórmetán/metanol, 1,5/85/13,5). Získaný produkt sa rozmelí v etanole a pevný produkt sa odfiltruje a vysuší vo vákuu za vzniku požadovaného produktu. Výťažok: 34 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,76 (s, 3H) 7,67 (d, 1H)
7,30 (d, 1H) 7,80 (d, 2H)
7,46- 7,55 (m, 2H) 7,99 (d, 2H)
7,62 (s, 1H) 8,09 (s, 1H)
12,90 -13 , 02 (d
216
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 96,37 %
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 355/356
Príklad 181: Rl = kyselina 4-fluór-3-benzoová,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-(metylsulfonyl)fenylová skupina
Kyselina 2-fluór-5- [5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoová
Zlúčenina 181 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 14 (všeobecný postup A) použitím príslušných činidiel a 1,0 ekv. trietylamínu. Reakčná zmes sa zahustí a pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán, potom dichlórmetán/MeOH/AcOH,
98/1,8/0,2).
Výťažok: 13 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,19 (s, 3H)
3,57 (s, 3H) 7,11-7,19 (m, 2H) 7,31-7,34 (m, 1H)
3,50
7,79 (d, 2H)
7,85 (d, 2H) 13,08-13,14 (b, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 408/409
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,3 %
217
Príklad 182: RI = kyselina cyklohexyl-3-karboxylová,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-(metylsulfonyl)fenylová skupina
Kyselina 3- [5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno]cyklohexánkarboxylová
Zlúčenina 182 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 14 použitím príslušných činidiel a 1,0 ekv. trietylamínu. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: CHCl3/MeOH, 93/7).
Výťažok: 1,52 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,02-1,24 (m, 4H) 3,06 (s, 3H)
1,58-1,70 (m, 3H) 3,36 (s, 3H)
1,80-1,86 (m, 1H) 7,70 (d, 2H)
2,12-2,19 (m, 1H) 7,82 (d, 2H)
2,44-2,52 (m, 1H) 11,82 -11, 90 (b, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 395/396
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,76 %
Príklad 183: RI = piperidin-1-ylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-(metylsulfonyl)fenylová skupina [5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]piperidin-1-ylamín
218
Do suspenzie chlorstanu 1,3,4-tiadiazólia (3b) (1,26 mmol, 0,5 g) v etanole (6 ml) sa pridá 1-amínopiperidín (2,5 mmol, 0,3 ml) a potom trietylamín (2,5 mmol, 0,4 ml) a táto zmes sa udržuje pri teplote 70 °C počas 3 hodín. Zmes sa zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa pridá do dichlórmetánu, dvakrát premyje vodou, zahustí za zníženého tlaku a prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: DCM/MeOH, 99:1) za vzniku 0,2 g požadovaného produktu.
Výťažok: 45 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,46 (s, 2H)
1,68-1,71(m, 4H) 2,77 (s, 4H)
3,07 (s, 3H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+1
3,65 (s, 3H) 7,81-7,83 (dd, 2H) 7,95-7,97 (dd, 2H)
353,46
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 97,4 %
Príklad 184: RI = tetrahydropyran-4-ylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-(metylsulfonyl)fenylová skupina [5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]tetrahydropyran-4-yl)amín
Do suspenzie chlorstanu 1,3,4-tiadiazólia (3b) (0,7 mmol, 0,3 g) v etanole (4 ml) sa pridá 4-amínotetrahydropyrán (1,4 mmol, 0,3 g) a trietylamín (3 mmol, 0,4 ml) a táto zmes sa udržuje pri teplote 70°C počas 3 hodín, potom sa zahustí za
219 zníženého tlaku. Pevný podiel sa pridá do dichlórmetánu, premyje vodou, zahustí za zníženého tlaku a prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: DCM/MeOH, 99:1) a potom premyje etylacetátom a heptánom za vzniku 23 g požadovaného produktu.
Výťažok: 30 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,68-1,85 (m, 4H) 3,65 (s, 3H)
2,88-2,95 (m, 1H) 4,01- -4,06 (m,
3,07 (s, 3H) 7,81 (d, 2H)
3,47-3,57 (m, 2H) 7,97 (d, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 354,03
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 100 %
Príklad 185: RI = kyselina 3-benzoová,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-acetylamínofenylová skupina
Kyselina 3-[5-(4-acetylamínofenyl)-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoová
Suspenzia triflátu 1,3,4-tiadiazólia (3d) (0,7 mmol, 0,3
g), trietylamínu (2,1 mmol, 0,3 ml) a kyseliny 3acetamidobenzoovej (0,6 mmol, 0,077 g) v etanole (20 ml) sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa zahustí za zníženého tlaku. Zmes sa prečistí chromatograflou na silikagéli (elučná sústava: DCM/MeOH, 95:5) a potom premyje MeOH za vzniku 0,01 g bieleho pevného produktu.
Výťažok: 5 %
220
2,71 (s, 3H)
7,47 (t, IH)
10,18 (s, IH) ’Ή - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
2,06 (s, 3H) 7,26 (d, IH)
7,60-7,70 (m, 6H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
368,95
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98 %
Príklad 186: Rl = trans-4-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-acetylamínofenylová skupina
N-{4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimino)-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl]fenyl}acetamid
Zmes trans-4-amínocyklohexanolu (0,28 mmol, 0,04 g), trietylamínu (0,39 mmol, 0,06 ml) a 3-metyl-2metyltio[1,3,4]tiadiazólium triflátu (3d) (0,14 mmol, 0,05 g) v etanole (1 ml) sa cez noc zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa zmes zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa dá do dichlórmetánu, premyje vodou, zahustí za zníženého tlaku a prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: DCM/MeOH, 95:5) a potom premyje MeOH za vzniku 0,014 g pevného bieleho produktu.
Výťažok: 30 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,23-1,38 (m, 4H) 1,76-1,86 (m, 4H) 2,06 (s, 3H)
3,38-3,44 (m, IH) 3,47 (m, 3H)
7,58 (d, 2H)
221
2,45-2,60 (m, 1H)
4,52 (d, 1H)
7,68 (d, 2H)
10,15 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) /M+l
346,87
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,5 %
Príklad 187: RI = (ÍR*, 3S*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-acetylamínofenylová skupina
N-{4-(5-((ÍR*,3S*)-3-hydroxycyklohexylimíno-4-metyl4,5dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-y1]fenyl}acetamid
Zlúčenina 187 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 186 (všeobecný postup A) . Zlúčenina 187 sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava:
AcOEt/cyklohexán, 80/20) a premyje MeOH za vzniku 0,15 g požadovaného produktu.
Výťažok: 20 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,30 (m, 4H) 3,50 (s, 3H)
1,55-2,00 (m, 4H) 4,6 (d, 1H)
2,10 (s, 3H) 7,60 (dd, 2H)
2,60 (m, 1H) 7,60 (d, 2H)
3,50 (m, 1H) 10,15 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
347,1
222
Príklad 188: R1 = (ÍR*, 3R*)- 3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-acetylamínofenylová skupina
N-{4-(5-((ÍR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimíno-4-metyl4,5dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]fenyl}acetamid
Do suspenzie zlúčeniny 187 (0,4 mmol, 0,15 g) v DCM (2 ml), obsahujúcej 4A° molekulárne sitá (0,216 g), Nmetylmorfolínoxid (0,65 mmol, 0,76 g) sa pod atmosférou dusíka pridá rutenistan tetrapropylamónia (10 % mol ekv., 15 mg). Výsledná zmes sa cez noc mieša, premyje metanolom a zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: DCM/MeOH, 95/5) za vzniku 0,1 g ketónového medziproduktu: N-{4-[4-metyl-5-(3oxocyklohexylimíno)-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl]fenyl}acetamidu.
Výťažok: 71 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,25 (m, 1H) 1,60-1,75 (m, 2H) 1,85-2 (m, 2H) 2,05 (s, 3H)
2,3 (m, 3H)
3.15 (m, 1H) 3,5 (s, 3H) 7,55 (dd, 2H) 7,70 (d, 2H)
10.15 (s, 1H)
Do roztoku tohto medziproduktu (0,15 mmol, 0,05 g) v THF (2 ml) sa pod atmosférou dusíka a pri teplote -70 °C pridá IM roztok L-Selectridu v THF (0,2 mmol, 0,2 ml). Výsledná zmes sa nechá dosiahnuť na teplotu okolia počas 1 hodiny, premyje dichlórmetánom a vodou a potom zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná
223 sústava: cyklohexán, 80/20) za vzniku 30 mg požadovaného produktu.
Výťažok: 60 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
MHz, cdcl3 , hodnoty δ, ppm)
1,25- -1,30 (m, 3H) 4, 13 (m, 1H)
1,72- -1,78 (m, 5H) 7, 20 (s, 1H)
2,20 (s, 3 H) 7, 52- -7,60 (m,
3,11- -3,14 (m, 1H) 3, 58 (s, 3H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
347,21
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98 %
Príklad 189: Rl = (ÍR*, 3R*)-3-hydroxycyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-acetylamínopyridin-3-ylová skupina
N- {5-(5-((ÍR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimíno-4-metyl4,5dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]pyridin-2-yl}acetamid
Zlúčenina 189 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 14 (všeobecný postup A).
Do suspenzie chlorstanu 1,3,4-tiadiazólia (3e) (0,5 mmol,
g) v etanole (20 ml) sa pridá trietylamín (1,5 mmol, 2 ml) a potom 3-amínocyklohexanol (0,8 mmol, 0,9 ml) a táto reakčná zmes sa cez noc udržuje pri teplote 70 °C. Potom sa zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa pridá do dichlórmetánu, dvakrát premyje vodou, zahustí za zníženého tlaku a sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava:
224 cyklohexán/EtOAc, 20/80) za vzniku 0,03 g pevného bieleho produktu.
Výťažok: 17 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,37-1,65 (m, 8H) 4,41 (d, 1H)
2,11 (s, 3H) 8,01-8,03(dd, 1H)
3,03-3,08 (m, 1H) 8,17 (d, 1H)
3,50 (s, 3H) 8,55 (d, 1H)
3,91-3,92 (m, 1H) 10,75 (S, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 348,3
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,2 %
Príklad 190: RI = 3-kyanofenylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlórfenylová skupina
3-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidénamíno]benzonitril
Do suspenzie zlúčeniny 16.11 (4,14 mmol, 1,43 g) v pyridíne (20 ml) sa pridá benzoylchlorid (8,28 mmol, 964 μΐ) . Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 dní. Rozpúšťadlo sa zahustí za zníženého tlaku, reakčná zmes sa potom dá do vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a surový produkt sa extrahuje s dichlórmetánom. Zlúčenina sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán/etylacetát, 80/20 až 70/30) za vzniku 1,25 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 92 %
225 ΧΗ - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,8 (s, 3H)
7,48 (s, 1H)
7,73 (d, 2H)
7,40 (d, 1H)
7,52-7,60 (m, 4H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 327/329
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,4 %
Príklad 190.1: RI = 3 -(1H-tetrazol-5-yl)fenylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlórfenylová skupina [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]- [3(lH-tetrazol-5-yl)fenyl] amín
Zmes zlúčeniny 190 (1,22 mmol, 0,4 g), azidu sodného (1,59 mmol, 0,1 g) a trietylamínhydrochloridu (1,59 mmol, 0,22
g) v toluéne (7 ml) sa pod atmosférou dusíka a za stáleho miešania zahrieva na teplotu 90°C. Po ochladení reakčnej zmesi sa táto zmes naleje do vody a extrahuje s dichlórmetánom. Do vodnej vrstvy sa pridá 0,lN vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej, dokial pH nie je kyslé (POZOR! Tento krok musí byť uskutočňovaný v dobre vetranom digestore) . Zrazenina sa prefiltruje, premyje éterom a výsledná zlúčenina sa nechá kryštalizovať v dichlórmetáne, obsahujúcom niekolko kvapiek metanolu za vzniku 0,1 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 24 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,8 (s, 3H)
7,28 (d, 1H)
226
7,55 (d, 2H) 7,70-7,77 (m, 4H)
7,60 (t, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 370/372
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,7 %
Príklad I90.2-.R1 = 3 -(N-hydroxykarbamimidoyl)fenylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlórfenylová skupina
3-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidénamíno]-N-hydroxybenzamid
Do zmesi zlúčeniny 190 (1,53 mmol, 0,5 g) a hydroxylamínhydrochloridu (2,29 mmol, 0,156 g) v etanole (13 ml) sa pridá hydroxid sodný (2,29 mmol, 0,09 g) rozpustený vo velmi malom množstve vody. Reakčná zmes sa za stáleho miešania zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 24 hodín. Po ochladení sa zrazenina prefiltruje, premyje etanolom a vysuší vo vákuu pri teplote 45°C za vzniku 0,54 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 98 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,8 (s, 3H)
7,05 (dd, 1H)
7,54 (d, 2H) 9,6 (s, 1H)
5,76 (bs, 2H) 7,34-7,4 (m, 3H)
7,70 (d, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) I M+l 360/362
227
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, Ä=214 nm): 97,3 %
Príklad 190.3: Rl ~ 3 -(5-hydroxy-[1,2,4]oxadiazol-3yl)fenylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlórfenylová skupina
-{3 -[5 -(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2 ylidénamíno]-[1,2,4]oxadiazol-5-ol
Zmes zlúčeniny 190.2 (2,78 mmol, 0,1 g) a 1,1'karbonyldiimidazolu (5,56 mmol, 0,9 g) v bezvodom THF (2 ml) sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zahustí a potom naleje do vody. Do zmesi sa pridá dichlórmetán a zrazenina prefiltruje a premyje metanolom. Výsledná zmes sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán/metanol, 98/2 + 1% roztok kyseliny octovej) za vzniku 0,03 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 28 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,8 (s, 3H) 7,50-7,55 (m, 5H)
7,20 (dt, 1H) 7,70 (d, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 386/388
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,2 %
228
Príklad I: všeobecný postup C
Príklad 191: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-metyl-4-brómfenylová skupina [5-(4-bróm-3-metylfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén]cyklohexylamín
Zlúčenina 191 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 118 (všeobecný postup C) použitím príslušných medziproduktov a činidiel.
Výťažok: 50,4 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,21-1,51 (m, 5H) 2,56- 2,64 (m, 1H)
1,64-1,70 (m, 1H) 3,55 (s, 3H)
1,78-1,89 (m, 4H) 7,28 (d, 1H)
2,38 (s, 3H) 7,47 (s, 1H)
7,54 (d, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 366/368
Príklad 191.1: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-metyl-4-brómfenylová skupina
4- (5-cyklohexylimíno-4-mety1-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl]-2-metylbenzonitril
Do roztoku zlúčeniny 191 (7,370 mmol, 2,7 g) v N-metyl-2pyrrolidíne (17 ml), sa pridá kyanid meďnatý (13,267 mmol,
229
1,19 g) a táto reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu okolia sa do zmesi pridá roztok vodného amoniaku (2N) a zmes sa mieša počas 10 hodín pri teplote okolia. Suspezia sa potom prefiltruje cez Celit a vodná vrstva sa extrahuje s etylacetátom, premyje vodou a solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 1 % metanolu.
Výťažok: 54,8 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,22-1,59 (m, 5H) 3,60 (s, 3H)
1,64-1,67 (m, IH) 7,52 (d, IH)
1,77-1,87 (m, 4H) 7,56 (s, IH)
2,57-2,67 (m, 4H) 7,63 (d, IH)
Príklad 191.2: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-metyl-4-benzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl]-2-metylbenzamid
Do roztoku zlúčeniny 191.1 (0,320 mmol, 0,1 g) v etanole (17 ml), sa pridá 3N vodný roztok uhličitanu sodného (3,424 mmol, 1,14 ml) a potom ešte roztok peroxidu vodíka (5,60 ml), Táto suspenzia sa mieša počas 2 dní pri teplote okolia, potom sa zahrieva na teplotu 40°C počas 8 hodín. Zmes sa potom naleje do roztoku Na2S2O5 a odparí sa do sucha. Surový materiál sa rozpustí vo vode a extrahuje s dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, vysuší nad síranom
230 horečnatým, prefiltruje a potom zahustí za zníženého tlaku. Výťažok: 70 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia
(40 0 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,22-1,51 (m, 5H) 2,59-2,69 (m, 1H)
1,60-1,68 (m, 1H) 3,60 (m, 3H)
1,81-1,91 (m, 4H) 5,64-5,83 (b, 2H)
2,52 (s, 3H) 7,49 (s, 2H)
7,48 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 331/332
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 97,28 %
Príklad 192: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-bróm-3-metoxyfenylová skupina [5- (4-bróm-3-metoxyfenyl) -3-metyl-2,3-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl]cyklohexylamín
Do zmesi kyseliny 3-hydroxybenzoovej (14,480 mmol, 2 g) v kyseline octovej (14,5 ml) sa pri teplote 50°C pridá roztok brómu (15,204 mmol, 0,780 ml) v kyseline octovej (7,2 ml) a táto zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 100°C. Reakčná zmes sa potom nechá ochladiť na teplotu okolia a rozpustí sa vo vode. Vodná vrstva sa extrahuje s etylacetátom, premyje vodou a solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom zahustí za zníženého tlaku za vzniku kyseliny 4-bróm-2hydroxybenzoovej.
Výťažok: 100 %
231
Do roztoku kyseliny 4-bróm-2-hydroxybenzoovej (14,480 mmol, 2,600 g) v acetóne (180 ml) sa pridá uhličitan draselný (62,988 mmol, 8,710 g) a dimetylsulfát (31,422 mmol, 2,970 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 30 minút a potom sa odparí do sucha. Pevný podiel sa rozpustí vo vode a extrahuje s etylacetátom. Zobraná organická vrstva sa premyje vodou a solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku. Metylester kyseliny 4-bróm-3metoxybenzoovej sa izoluje chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán obsahujúci 0 až 20 % etylacetátu). Výťažok: 47 %
Do roztoku metylesteru kyseliny 4-bróm-3-metoxybenzoovej (6,875 mmol, 1,676 ml) v zmesi l/l THF/MeOH (15 ml) sa pridá hydroxid litný (7,553 mmol, 0,180 g) a pred destiláciou prchavých látok sa reakčná zmes cez noc mieša pri teplote okolia. Pevný podiel sa rozpustí vo vode, okyslí roztokom kyseliny chlorovodíkovej (IN) a mieša počas 1 hodiny. Vzniknutá zrazenina sa odfilrtuje, premyje vodou a petroléterom za vzniku kyseliny 4-bróm-3-metoxybenzoovej. Výťažok: 56 %
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísanom v príklade 117 (všeobecný postup C) použitím kyseliny 4-bróm-3metoxybenzoovej ako východzieho materiálu. V tomto prípade sa pridá metyltrifluórmetánsulfonát (1,2 ekv.) a bázická vodná vrstva sa extrahuje s DCM. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán obsahujúci 0 až 10 % etylacetátu) . Získaný olej sa rozmelí v dietyléteri a vzniknutý pevný biely produkt sa izoluje filtráciou.
Výťažok: 26 % (celkom, 2 stupne) 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
232
(400 MHz, CDCI3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,46 (m, 5H) 3,59 (s, 3H)
1,60-1,68 (m, 1H) 3,96 (s, 3H)
1,77-1,88 (m, 4H) 7,02 (d, 1H)
2,58-2,68 (m, 1H) 7,22 (s, 7,53 (d, 1H) 1H)
Príklad 192.1: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-metoxy-4-benzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl]-2-metoxybenzamid
Zlúčenina 192 sa nechá zreagovať s kyanidom meďnatým podlá postupu opísaného v príklade 191.1 a vzniknutý medziprodukt sa transformuje na zlúčeninu 192.1 podlá nasledujúceho postupu:
Do heterogénneho roztoku tejto látky (0,9134 mmol, 0,300 g) v etanole (50 ml) sa pridá roztok uhličitanu sodného (3N) (9,773 mmol, 3,258 ml) a peroxid vodíka (13,3 ml) a reakcia sa zahrieva na teplotu 40°C počas 1 % dne. Zmes sa naleje do nasýteného roztoku NA2S2O5 a roztok sa zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa zriedi vodou, extrahuje s dichlórmetánom a organická vrstva sa premyje vodou a solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom odparí do sucha. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán obsahujúci 0 až 4 % metanolu).
Výťažok: 25 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
233
1,20-1,50 (m, 5H) 5,80-5,90 (b, 1H)
1,76-1,88 (m, 4H) 7,25 (d, 1H)
2,59-2,69 (m, 1H) 7,34 (s, 1H)
3,60 (s, 3H) 7,62-7,67 (b, 1H)
4,02 (s, 3H) 8,23 (d, 1H)
! spektrometria
(m/z) / M+l
347/348
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 97,61 %
Príklad 192.2: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-hydroxy-4-benzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl]-2-hydroxybenzamid
Do zmesi zlúčeniny 192.1 a jodidu n-tetrabutylamónia (0,433 mmol, 0,160 g) v bezvodom dichlórmetáne (2 ml) sa pod atmosférou dusíka a pri teplote -78°C pridá roztok chloridu boritého (IN) v dichlórmetáne (0,433 mmol, 0,433 ml) a táto reakčná zmes sa mieša pri teplote -78°C počas 10 minút, potom počas 2 hodín pri teplote 0°C a nakoniec počas 1 hodiny pri teplote okolia. Potom sa pridá IN roztok chloridu boritého v dichlórmetáne (0,433 mmol, 0,433 ml). Po ďalšom miešaní počas 1 k hodiny pri teplote okolia sa reakcia prudko ochladí vodou a pH zmesi sa upraví na bázickú hodnotu nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného ešte pred extrakciou s dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom odparí do sucha. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na
234 silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán obsahujúci 0 až 4 % metanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 26 % TH - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,21-1,50 (m, 5H) 5,70-6,20 (b, 2H)
1,63-1,70 (m, 1H) 7,18 (s, 1H)
1,80-1,90 (m, 4H) 7,24 (d, 1H)
2,58-2,68 (m, 1H) 7,38 (d, 1H)
3,60 (s, 3H) 12,25 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 333/334
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 96,54 %
Príklad 193: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-nitro-4-metoxykarbonylfenylová skupina
Metylester kyseliny 4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl]-2-nitrobenzoovej
Zlúčenina 193 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 121 (všeobecný postup C) použitím príslušných medziproduktov a činidiel. V tomto prípade sa nepoužije trietylamín a požadovaná zlúčenina sa izoluje filtráciou po reakcii s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Výťažok: 77 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,48 (m, 5H) 3,82 (s, 3H)
1,64-1,70 (m, 1H) 7,80-7,84 (m, 2H)
235
1,80-1,90 (m, 4H)
5,58-5,66 (m, 1H)
8,11 (s, 1H)
3,63 (s, 3H)
Príklad 193.1: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-amíno-4-metoxykarbonylfenylová skupina
Metylester kyseliny 2-amíno-4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-y1]benzoovej
Do roztoku zlúčeniny 193 (1,328 mmol, 0,500 g) v etanole (20 ml) sa pridá dihydrát chloridu cínatého (6,641 mmol, 1,495 g) a táto reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín a potom sa nechá stáť cez noc pri teplote okolia. Zmes sa odparí do sucha a pred extrakciou s dichlórmetánom sa pH surového materiálu upraví na bázickú hodnotu pridaním nasýteného roztoku uhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom zahustí vo vákuu. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán obsahujúci 0 až 2 % metanolu) za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 65 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,21-1,49 (m, 5H) 3,89 (s, 3H)
1,60-1,69 (m, 1H) 5,77-5,83 (b, 2H)
1,80-1,90 (m, 4H) 7,88-7,92 (m, 2H)
2,58-2,67 (m, 1H) 7,89 (d, 1H)
3,60 (s, 3H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 347/349
236
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,31 %
Príklad 193.2: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-acetylamíno-4-metoxykarbonylf enylová skupina
Metylester kyseliny 2-acetylamíno-4-(5-cyklohexylimíno-4metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl] benzoovej
Do suspenzie zlúčeniny 193.1 (0,144 mmol, 0,05 g) v bezvodom toluéne (2 ml) s teplotou 0°C sa pridá trietylamín (0,150 mmol, 0,015 ml) a anhydrid kyseliny octovej (0,160 ml, 0,015 ml). Táto reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 dní a potom sa pridá ďalší anhydrid kyseliny octovej (5,4 ekv.) a trietylamín. Po dvoch dňoch miešania pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí do sucha a pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán obsahujúci 0 až 1 % metanolu).
Výťažok: 89 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,21-1,49 (m, 5H) 3,60 (s, 3H)
1, 60-1,67 (m, 1H) 3,93 (s, 3H)
1, 76-1,88 (m, 4H) 7,45 (d, 1H)
2, 28 (s, 3H) 8,03 (d, 1H)
2, 60-2,70 (m, 1H) 8,98 (s, 1H)
11,10 (s, , 1H
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 389/390
237
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 96,93 %
Príklad 193.3: RI = cyklohexylová skupina, R2 = metylová skupina,
R3 = 3-amino-4-benzamid
2-amíno-4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamid
Zlúčenina 193 je upravená podľa postupu uvedeného v príklade 137.3 za vzniku derivátu amidu s celkovým výťažkom 84 %. Redukcia nitroskupiny, ktorou vznikne zlúčenina 193.3, sa uskutoční podľa postupu uvedeného v príklade 193.1. V tomto konkrétnom prípade sa pH reakčnej zmesi upraví na bázickú hodnotu pridaním nasýteného roztoku uhličitanu sodného a potom sa reakčná zmes destiluje. Surový materiál sa zriedi vodou a extrahuje s dichlórmetánom. Vodná fáza, nasýtená solankou, sa potom extrahuje s etylacetátom a organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí dosucha za vzniku pevného podielu, ktorý sa dvakrát prečistí chrómatografiou na silikagéli (prvá elučná sústava: dichlórmetán/metanol, 93/7, druhá elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 40 % etylacetátu).
Výťažok: 10 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1, 21-1,40 (m, 5H) 6,37-6,78 (m, 3H)
1, 56-1,62 (m, 1H) 7,00 (s, 1H)
1, 70-1,80 (m, 4H) 7,10-7,20 (b, 1H)
2, 58-2,65 (m, 1H) 7,61 (d, 1H)
3, 50 (S, 3H) 7,75-7,85 (b, 1H)
238
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
332/333
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm) : 95,83 %
Príklad 193.4: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-oxo-3,4-dihydrochinazolín-7-ylová skupina
7-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl] -3H-chinazolín-4-ón
Zmes zlúčeniny 193.1 (1,443 mmol, 0,500 g) a formamidu (4 ml) sa mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, potom sa ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa zriedi vodou a zrazenina sa zachytáva filtráciou. Zrazenina sa premyje vodou a petroléterom a prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán obsahujúci 0 až 3 % metanolu a nasledovne izokratickou elúciou: dichlórmetán/metanol, 93/7).
Výťažok: 20 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,40 (m, 5H) 7,73 (s, 1H)
1,55-1,64 (m, 1H) 7,00 (s, 1H)
1,70-1,83 (m, 4H) 7,80 (d, 1H)
2,63-2,71 (m, 1H) 8,12-8,19 (m, 3H)
3,56 (s, 3H) 12,30-12,40 (b, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 342/343
239
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, Ä=214 nm): 95,19 %
Príklad 193.5: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-amínochinazolín-7-ylová skupina
-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2 yl]-chinazolín-4-ylamín
Zmes zlúčeniny 193.4 (0,264 mmol, 0,090 g), tionylchloridu (2 ml) a katalytické množstvo dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, potom sa destilujú rozpúšťadlá za zníženého tlaku. Do pevného podielu sa pridá roztok amoniaku (0,5N) v dioxáne (4 ml) a táto reakčná zmes sa zahrieva v zatavenej trubici na teplotu 80° C počas 4 dní. Reakčná zmes sa odparí do sucha, surový materiál sa zriedi roztokom kyseliny octovej (0,1 ml AcOH v 10 ml H2O) a extrahuje s dichlórmetánom, čím sa odstránia nečistoty. pH vodnej fázy sa upraví pridaním roztoku NaOH (0,lN) na bázickú hodnotu a potom extrahuje s dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 7,5 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,29-1,50 (m, 5H) 5,60-5,70 (b
1,60-1,69 (m, IH) 7,75 (d, IH)
1,79-1,90 (m, 4H) 7,90 (s, IH)
2,65-2,72 (m, IH) 7,98 (d, IH)
3,56 (s, 3H) 8,67 (s, IH)
240
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
341/343
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,99 %
Príklad 193.6: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 2,4-dioxox-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-7ylová skupina
7-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl]-lH-chinazolín-2,4-dión
Do roztoku zlúčeniny 193.3 v THF (4 ml) sa pridá karbonyldiimidazol (0,464 mmol, 0,080 g) a reakcia sa cez noc zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Opäť sa pridá karbonyldiimidazol (0,464 mmol, 0,080 g) a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 24 hodín. Potom sa destiluje rozpúšťadlo a pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 15 až 30 % etylacetátu). Prečistený produkt sa solubilizuje v etylacetáte a organická vrstva sa premyje vodou. Zachytávaná organická vrstva sa premyje solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 13,3 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSi 0, hodnoty δ, ppm)
1,28-1,39 (m, 5H) 7,41-7,43 (m, 2H)
1,56-1,64 (m, 1H) 7,94 (d, 1H)
1,72-1,82 (m, 4H) 11,17 (s, 1H)
2,62-2,67 (m, 1H) 11,36 (s, 1H)
241
3,54 (s, 3H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 358/359
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 96,70 %
Príklad 194: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 - 3-metoxy-4-sulfamoylfenylová skupina
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl]-2-metoxybenzénsulfónamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 119 (všeobecný postup C) použitím príslušných medziproduktov a činidiel. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán obsahujúci 0 až 2 % metanolu).
Výťažok: 59 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, cdc: L3, hodnoty ó, ppm)
1,21-1,49 (m, 5H) 4,06 (s, 3H)
1,63-1,69 (m, 1H) 5,02 (s, 2H)
1,77-1,87 (m, 4H) 7,20 (d, 1H)
2,59-2,67 (m, 1H) 7,40 (s, 1H)
3,60 (s, 3H) 7,90 (d, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 384/386
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,99 %
242
Príklad 195: Rl - cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-metoxy-3-sulfamoylfenylová skupina
5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl]-2-metoxybenzénsulfónamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 118 (všeobecný postup C) použitím príslušných medziproduktov a činidiel. V tomto konkrétnom prípade, pevný podiel získaný extrakciou a destiláciou, je triturovaný metanolom a zrazenina sa odfiltruje a prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: cyklohexán/etylacetát 1/1). Výťažok: 9 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,30-1, 50 (m, 5H) 4,02 (s, 3H)
1,62-1, 70 (m, 1H) 5,10 (s, 2H)
1,80-1, 90 (m, 4H) 7,09 (d, 1H)
2,58-2, 65 (m, 1H) 7,80 (d, 1H)
3,58 (s r 3H) 8,12 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 383/384
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,38 %
Príklad 196: Rl = 3-metoxykarbonylfenylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-kyanofenylová skupina
Metylester kyseliny 3- [5-(3-kyanofenyl)-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoovej
243
Do roztoku zlúčeniny 7j (1,25 mmol, 0,42 ml) v bezvodom dioxáne (14 ml) sa pridá metyltrifluórmetánsulfonát (1,5 mmol, 142 μΐ) . Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín. Do tohto roztoku sa pridá metyltrifluórmetánsulfonát (0,45 mmol, 43 μΐ), aby reakcia prebehla do úplného konca. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku za vzniku surového materiálu, ktorého pH sa upraví pridaním vodného nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného na bázickú hodnotu a extrahuje sa s dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší na síranom sodným, prefiltruje a zahustí. Surový materiál sa dvakrát po sobe prečistí mžikovou chromatografiou (elučná sústava: dichlórmetán/metanol 95/5 a cyklohexán/etylacetát 90/10) za vzniku 0,23 g požadovaného produktu.
Výťažok: 53 %
Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,75 (s, 3H) 7,67-7,70 (m
3,86 (s, 3H) 7,94 (d, 1H)
7,34 (d, 1H) 8,02 (d, 1H)
7,54 (t, 1H) 8,12 (s, 1H)
7,61 (S, 3H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
351/353
Príklad 196.1: RI = kyselina 3-benzoová,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-kyanofenylová skupina
Kyselina 3 -[5- (3-kyanofenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol 2-ylidénamíno]benzoová
244
Reakčná zmes zlúčeniny 196 (3 mg, 8,56 mmol) a hydroxidu draselného (IN vo vode, 12,8 mmol, 12,8 ml) v tetrahydrofuráne (90 ml) sa mieša cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Po ochladnutí sa reakčná zmes zahustí, pridá sa voda (2 ml) a roztok kyseliny chlorovodíkovej (IN vo vode, 12,8 mmol, 12,8 ml) . Zrazenina sa zachytáva filtráciou a niekoľkokrát po sebe premyje vodou a éterom a potom sa vysuší vo vákuu pri teplote 45°C. Zlúčenina sa prečistí mžikovou chromatografiou (elučná sústava: dichlórmetán/metanol 95/1 + 1% kyselina octová) za vzniku 2,38 g požadovaného produktu.
Výťažok: 83 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
7,93 (d, IH) 8,01 (d, IH) 8,11 (s, IH) 13,06 (s, IH)
3,8 (s, 3H)
7,31 (d, IH)
7,51 (t, IH)
7,61 (S, IH)
7,65-7,69 (m, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 337/338
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,6 %
Príklad 197: Rl = 3-metoxykarbonylfenylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 2-pyridylová skupina
Metylester 3 -[3-metyl-5-pyridín-2-yl-3H-[1,3,4]tiadiazol2-ylidénamíno)benzoovej
245
Do roztoku zlúčeniny 7k (1,76 mmol, 0,55 g) v bezvodom dioxáne (14 ml) a trietylamíne (1,76 mmol, 264 μΐ) sa pridá metyltrifluórmetánsulfonát (1,76 mmol, 199 μΐ). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín. Do tohto roztoku sa pridá metyltrifluórmetánsulfonát (0,53 mmol, 60 μΐ) a trietylamín (0,53 mmol, 79,2 μΐ), aby reakcia prebehla do úplného konca. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku za vzniku surového materiálu, ktorého pH sa upraví pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného na bázickú hodnotu. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje a zahustí. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán) za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 28 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,76 (s, 3H)
3,86 (s, 3H)
7,35 (dd, 2H) 7,48-7,54 (m, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 327/329
7,64-7,68 (m, 2H) 7,96-8,00 (m, 2H) 8,58 (d, 1H)
Príklad 197.1: Rl = kyselina 3-benzoová,
R2 = metylová skupina,
R3 = 2-pyridylová skupina
Kyselina 3 - [3-metyl-5-pyridín-2-yl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidénamíno]benzoová
Reakčná zmes zlúčeniny 197 (16 g, 0,49 mmol) a hydroxidu draselného (IN vo vode, 0,58 mmol, 0,58 ml) v tetrahydrofuráne
246 (3 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 48 hodín. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Po ochladnutí sa reakčná zmes zahustí, pridá sa voda (5 ml), vodná vrstva sa extrahuje s dichlórmetánom a neutralizuje roztokom kyseliny chlorovodíkovej (O,1N vo vode). Zrazenina sa zachytáva filtráciou a niekoľkokrát po sobe premyje vodou a éterom a potom sa vysuší vo vákuu pri teplote 45 °C za vzniku 0,08 g požadovaného produktu.
Výťažok: 54 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
3,8 (s, 3H) 7,47-7,49 (m, 2H) 7,96-7,98 (m, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 313/314/315
7,31 (d, 1H) 7,64-7,66 (m, 2H) 8,58 (d, 1H)
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 97,6 %
Príklad 198: Rl = kyselina 3-benzoová,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlór-3-sulfamoylfenylová skupina
Kyselina 3- [5-(4-chlór-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoová
Zlúčenina 198 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 196.1 použitím príslušných medziproduktov a činidiel. V tomto konkrétnom prípade sa upraví pH esterového medziproduktu na bázickú hodnotu pridaním trietylamínu. Požadovaný produkt sa izoluje chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: etylacetát/cyklohexán, 15/85).
247
Výťažok: 12 % (2 stupne) 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
( 400 MHz, , DMSO, hodnoty δ, ppm)
3 ,73 (s, 3H) 7,62 (s, 1H)
3 , 85 (s , 3H) 7,70 -7,80 (m
7 , 35 (d, 1H) 7,86 (d, 1H)
7 ,54 (t, 1H) 8,24 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
439/441
Potom sa do roztoku esterového derivátu (0,456 mmol, 0,2 g) v THF (5 ml) pridá roztok (IN) hydroxidu draselného (1,139 mmol, 1,14 ml) a táto reakčná zmes sa cez noc mieša. Potom sa zmes odparí do sucha a pevný podiel sa zriedi etanolom a okyslí (6,9N) roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole (0,165 ml) . Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 5 hodín a rozpúšťadlo sa destiluje za zníženého tlaku. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 5 až 25 % metanolu).
Izolovaný produkt sa solubilizuje v THF a prefiltruje cez silikagél a filtrát sa odparí do sucha za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 37 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
3,74 (s, 3H) 7,66 (d, 1H)
7,24 (d, 1H) 7,73- 7,8 0 (m, 3H)
7,45 (t, 1H) 7,84 (d, 1H)
7,62 (s, 1H) 8,23 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
425/427
248
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 94,86 %
Príklad I: všeobecný postup D
Príklad 199: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-kyanofenylová skupina
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl]benzonitril
Zlúčenina 199 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 115 (všeobecný postup D) . Do zmesi kyseliny 4kyanobenzoovej (74,8 mmol, 11 g), 2-metyltiosemikarbazidu 5a (74,8 mmol, 13,42 g) v bezvodom dioxáne (110 ml) s teplotou 70°C sa pridá POCL3 (89,65 mmol, 76,76 ml) a táto reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 95° C počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku za vzniku surového materiálu, ktorého pH sa upraví na bázickú hodnotu 8-7 pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje s dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a destiluje za vzniku pevného podielu, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexán /etylacetát, 90/10), čím vznikne 8,5 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 42 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,15-1,40 (m, 5H) 1,55-1,65 (m, 1H) 1,70-1,83 (m, 4H)
3,55 (s, 3H) 7,82 (dd, 2H) 7,93 (dd, 2H)
249
2,57-2,70 (m, IH)
Príklad 199.1: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-(lH-tetrazol-5-yl)fenylová skupina
Cyklohexyl-{3-metyl-5-[4-lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-3H[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén}amín
Do roztoku zlúčeniny 199 (1,67 mmol, 500 g) v toluéne (2 ml) sa pridá azid sodný (2,18 mmol, 142 mg) a trietylamín hydrochlorid (2,18 mmol, 300 mg) a táto reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, okyslí roztokom kyseliny chlorovodíkovej (0,lN) a potom sa pH upraví na bázickú hodnotu 6-7 pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje s etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na silikagéli dichlórmetánu obsahujúci 0 až požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 61 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (elučná sústava: gradient % metanolu) za vzniku
(400 MHz, DMS' 0, hodnoty δ, pp m)
1,20-1, 42 (m, 5H) 3,55 (s, 3H)
1,55-1, 65 (m, IH) 7,85 (dd, 2H)
1,70-1, 85 (m, 4H) 8,13 (dd, 2H)
2,60-2, 72 (m, IH)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
341/342
250
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Príklad XIOO: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-nitrofenyl skupina
Cyklohexyl-[3-metyl-5-(4-nitrofenyl) -3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]amín
Zlúčenina 1100 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 115 (všeobecný postup D) použitím príslušných Činidiel. Surová látka sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až- 10 % etylacetátu) .
Výťažok: 40 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,40 (m, 5H) 3,56 (s, 3H)
1,57-1,64 (m, 1H) 7,89 (d, 2H)
1,72-1,83 (m, 4H) 8,29 (d, 2H)
2,61-2,91 (m, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 319/320
Príklad 1100.1: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-amínofenylová skupina
4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2yl)fenylamín
251
Do roztoku zlúčeniny 1100 (18,656 mmol, 5,940 g) v etanole s teplotou 70 °C sa pridá dihydrát chloridu cínatého (93,278 mmol, 20,987 g) a táto reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 k hodinu. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a filtrát sa odparí do sucha. pH surového materiálu sa upraví na bázickú hodnotu pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom sa extrahje s dlchlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha. Pevný podiel sa prefiltruje cez silikagél so zmesou dichlórmetanu/metanolu (95/5).
Výťažok: 62 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, cdc: L3, hodnoty δ, ppm)
1,19-1,37 (m, 5H) 3,44 (s, 3H)
1,56-1,63 (m, 1H) 5,60 (s, 2H)
1,70-1,80 (b, 4H) 6,58 (d, 2H)
2,56-2,74 (m, 1H) 7,29 (d, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 289/290
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 97,61 %
Príklad 1100.2: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-N-kyano-N'-(2dimetylamínoetyl)karboximidamid)fenylová skupina [5-(4-N-kyano-N'(2-dimetylamínoetyl)-karboximidamid)-fenyl)-3metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén)cyklohexylamín
252
Do roztoku difenylkyanokarbonimidátu (0,364 mmol, 0,087 mmol) v acetonitrile s teplotou 70°C sa pridá zlúčenina 1100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) a táto reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80°C počas 15 hodín. Potom sa pridá 1 ekv. karbonimidátu a táto zmes sa udržuje pri teplote 80 °C po ďalších 5 hodín. Potom sa odparia prchavé látky. Pevný podiel sa zmieša s etanolom (2 ml) a N,N-dimetyletyléndiamínom (0,34 mmol, 0,038 mg) . Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 15 hodín a ďalej zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa vzniknutá zrazenina odfiltruje a prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient dichlórmetánu obsahujúci 2 až 5 %) . Výťažok: 32 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, cdc: ÍJ3 z hodnoty δ, ppm)
1,16-1,41 (m, 5H) 3,31-3,38 (m, 2H)
1,50-1,70 (m, 1H) 3,35 (s, 3H)
1,80-1,91 (m, 4H) 6,00-6,10 (b, 1H)
2,35 (s, 6H) 7,30 (d, 2H)
2,50-2,60 (m, 3H) 7,52 (d, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 427/428
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 97,23 %
Príklad 1100.3: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-acetamidofenylová skupina
N-[4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol2-yl)fenyl]acetamid
253
Do roztoku zlúčeniny 1100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) za prítomnosti trietylamínu (0,361 mmol, 0,051 ml) v bezvodom toluéne (3 ml) pri teplote 70 °C sa pridá anhydrid kyseliny octovej (0,382 mmol, 0,036 ml) a táto reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 20 hodín a potom sa zahustí do sucha. Pevný podiel sa zmieša s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom sa vodná zmes extrahuje s dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha. Pevný podiel sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná zmes: metanol/dichlórmetán, 2/98).
Výťažok: 22 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,22-1,45 (m, 5H) 2,58-2,64 (m,
1,58-1,68 (m, 1H) 3,60 (s, 3H)
1,80-1,88 (m, 4H) 7,20 (s, 1H)
2,21 (s, 3H) 7,52-7,62 (m,
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 331/332
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 95,24 %
Príklad 1100.4: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4- (bis-etylsulfonylamíno)fenylová skupina [5-(4-(bis-etylsulfonylamíno)fenyl)-3-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-ylidén]cyklohexylamín
Do roztoku zlúčeniny 1100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) v dichlórmetáne (5 ml) s trietylamínom (0,520 mmol, 0,072 ml) sa
254 pri teplote pridá chlórsulfonylchlorid (0,590 mmol, 0,057 ml) a táto reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 4 k hodiny a potom sa odparí do sucha za zníženého tlaku. Surová látka sa prečistí chromatograflou na silikagéli (elučná zmes: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 5 % metanolu).
Výťažok: 76 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,52 (m, 11H) 3,58- 3,64 (m, 7H)
1,61-1,68 (m, 1H) 7,40 (d, 2H)
1,80-1,89 (m, 4H) 7,70 (d, 2H)
2,59-2,68 (m, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 473/475
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,68 %
Príklad 1100.5: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4- (1-(2-dimetylamínoetyl)amíno-2nitrovinylamíno)fenylová skupina [5-(4-(1-dimetylamínoetyl)amíno-2-nitrovinylamíno)fenyl)-3metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]cyklohexylamín
Do roztoku 1,1-bis(metyltio)-2-nitroetylénu (1,041 mmol,
0,172 g) v acetonitrile (1 ml) s teplotou 75 °C sa pridá zlúčenina 1100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) a táto reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 7 hodín a potom sa odparí do sucha. Surová látka sa prečistí chromatograflou na silikagéli (elučná zmes: gradient
255 dichlórmetánu obsahujúci 0 až 5 % metanolu) za vzniku 0,09 g požadovaného medziproduktu.
Výťažok: 64 %
Zmes etyléndiamínu (0,133 mmol, 0,017 ml) a vzniknutý medziprodukt (0,111 mmol, 0,045 g) v etanole (2 ml) sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Zmes sa potom zahustí za zníženého tlaku za vzniku pevného podielu, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán obsahujúci 2 % metanolu). Výťažok: 90 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,23-1,49 (m, 5H) 3,51-3,61 (m , 5H)
1,65-1,70 (m, 1H) 6,66 (s, 1H)
1,78-1,88 (m, 4H) 7,09 (d, 2H)
2,45 (s, 6H) 7,60 (d, 2H)
2,57-2,71 (m, 3H) 10,55-10, 62 (b, 1H)
12,28-12, 40 (b, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 446/447
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,34 %
Príklad 1100.6: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-(l-amíno-2-nitrovinylamíno) fenylová skupina (E)-N1- [4-(5-(cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)fenyl]-2-nitroetén-1,1-diamín
256
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 1100.5 použitím roztoku amoniaku (2N) v metanole (80 ekv.) miesto etyléndiamínu. Požadovaný produkt sa izoluje chrómatografiou na silikagéli (elučná zmes: gradient dichlórmetánu obsahujúci 2 až 4 % metanolu).
Výťažok: 83 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,47 (m, 5H) 3,60 (m, 3H)
1,61-1,67 (m, 1H) 6,70 (s, 1H)
1,76-1,87 (m, 4H) 7,24 (d, 2H)
2,60-2,66 (m, 1H) 7,67 (d, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 375/376
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 94,09 %
Príklad 1100.7: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4 -(N-kyano-N'metylkarboximidamid)fenylová skupina [5- (N-kyano-N' -metyl-4-karboximidamidfenyl) -3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidén]cyklohexylamín
Do roztoku difenyldifenylkyanokarbonimidátu (0,364 mmol,
0,087 g) v acetonitrile (1 ml) s teplotou 70°C sa pridá zlúčenina 1100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) a táto reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80°C počas 15 hodín. Potom sa pridá 1 ekv. difenylkyanokarbonimidátu a zmes sa mieša počas 5 hodín. Reakčná zmes sa zahustí za zníženého tlaku za vzniku medziproduktu, ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia.
257
Medziprodukt (0,416 mmol, 0,300 g) v (2N) roztoku metylamínu v MeOH (32,890 mmol, 16,64 ml) sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 8 hodín a potom sa nechá stáť pri teplote okolia počas 2 dní. Reakčná zmes sa odparí do sucha a pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná zmes: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 4 % metanolu) za vzniku požadovaného medziproduktu.
Výťažok: 29 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,45 (m, 5H) 2,90 (d, 3H)
1,62-1,67 (m, IH) 3,60 (m, 3H)
1,76-1,87 (m, 4H) 4,90-5,01 (b, IH)
2,57-2,67 (m, IH) 7,17-7,28 (m, 3H)
7,69 (d, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+1 370/371
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,99 %
Príklad 1100.8: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4 - (N-kyano-N'-amíno-karboximidamid) f enylová skupina [5-(N-kyano-N'-metyl-4-karboximidamidfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]cyklohexylamín
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 1100.7 použitím rovnakého medziproduktu (0,416 mmol, 0,300 g) a (2N) roztoku amoniaku v metanole (32,89 mmol, 16,64 ml). Požadovaný produkt sa prečistí chromatografiou na
258 silikagéli (elučná zmes: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 7 % metanolu).
Výťažok: 67 % ľH - Nukleárna magnetická rezonancia (4 00 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,46 (m, 5H) 3,58 (m, 3H)
1,60-1,66 (m, 1H) 6,10 (S, 2H)
1,78-1,88 (m, 4H) 7,42 (d, 2H)
2,55-2,65 (m, 1H) 7,55 (d, 2H)
8,71 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 356/357
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 97,39 %
Príklad 1100.9: RI = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-etylsulfonylamínofenylová skupina
Amid kyseliny [4-(cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl)fenyl]etansulfónovej
Do roztoku zlúčeniny 1100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) v dichlórmetáne (1 ml) s teplotou 0°C sa pridá etylsulfonylchlorid (0,416 mmol, 0,040 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 12 hodín a potom sa jej pH upraví na bázickú hodnotu pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa zachytáva a zahustí za zníženého tlaku. Surový materiál sa nechá počas 24 hodín reagovať pod spätným chladičom s 1,1-bis(metyltio)-2nitroetylénom (2,690 mmol, 0,445 g, 10 ekv.) v acetonitrile (5 ml). Rozpúšťadlo sa potom destiluje za zníženého tlaku a pevný
259 podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná zmes:
gradient dichlórmetánu obsahuj úci 0 až 10 % metanolu
Výťažok: 15 %
ľH - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,24-1,44 (m, 8H) 3,14 -3,19 (q, 2H)
1,62-1,68 (m, 1H) 3,60 (s, 3H)
1,78-1,87 (m, 4H) 6,44 (s, 2H)
2,59-2,65 (m, 1H) 7,23 (dd, 2H)
7,61 (dd, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
381/383
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,22 %
Príklad 1100.10: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-ureidofenylová skupina [4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro- [1,3,4] tiadiazol-2 yl)fenyl]močovina
Do roztoku zlúčeniny 1100.1 (0,348 mmol, 0,100 g) v THF (1 ml) sa pridá trimetylsilylizokyanát (0,416 mmol, 0,488 ml) . Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 10 hodín a potom sa pridá voda. Organická vrstva sa extrahje s etylacetátom, premyje vodou, solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom odparí do sucha. Surová látka sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná zmes: gradient dichlórmetánu obsahujúci 0 až 4 % metanolu).
Výťažok: 13 %
260 XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,24-1,39 (m, 5H) 3,47 (s, 3H)
1,53-1,57 (m, 1H) 5,92 (s, 2H)
1,69-1,80 (m, 4H) 7,50 (s, 4H)
2,57-2,65 (m, 1H) 8,79 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 332/333
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 92,50 %
Príklad 1100.11: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-[3-(2-dimetylamínoetyl)ureido]fenylová skupina
1-[4-(cyklohexylimínometyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2yl)fenyl]-3-(2-dimetylamínoetyl)močovina
Do roztoku zlúčeniny 1100.1 (0,347 mmol, 0,100 g) a trietylamínu (1,041 mmol, 0,145 ml) v bezvodom dichlórmetáne (5 ml) sa pri teplote 0°C pridá roztok fosgénu (20% v toluéne) (1,024 mmol, 0,487 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 10 minút, potom sa počas 1 hodiny zvýši teplota na teplotu okolia a pridá sa N,N-dimetyletyléndiamín (0,694 mmol, 0,076 ml) . Po 20 hodinách miešania reakčnej zmesi pri teplote okolia sa upraví jej pH na bázickú hodnotu pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Potom sa zmes extrahuje s dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou, solankou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom odparí za zníženého tlaku. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na
261 silikagéli (elučná zmes: dichlórmetán/metanol, 95/5) za vzniku požadovaného produktu.
Výťažok: 11 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,50 (m, 5H) 3 , 30-3,40 (b, 2H)
1,70-1,75 (m, 1H) 3,60 (s, 3H)
1,78-1,90 (m, 4H) 5,37-5,47 (b, 1H)
2,33 (s, 6H) 7,40 (d, 2H)
2,58-2,68 (m, 3H) 7,55 (d, 2H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 403/404
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,99 %
Príklad 1101: R1 = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-chlór-4-sulfamoylfenylová skupina
2-chlór-4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-y1)benzénsulfónamid
Zlúčenina 1101 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 115 (všeobecný postup D) použitím príslušných medziproduktov a rozpúšťadiel. Požadovaná zlúčenina sa izoluje chromatografiou na silikagéli (elučná zmes: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 30 % etylacetátu).
Výťažok: 23 % 1H - Nukleárna magnetická rezonancia (4 00 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,21-1,49 (m, 5H) 3,60 (m, 3H)
1,60-1,69 (m, 1H) 5,10 (s, 2H)
262
1,79-1,87 (m, 4H) 7,58 (d, IH)
2,59-2,69 (m, IH) 7,80 (s, IH)
8,10 (d, IH)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
388/389
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,32 %
Príklad 1102: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-chlór-4-metoxykarbonylfenylová skupina
Metylester kyseliny 2-chlór-4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzoovej
Zlúčenina 1102 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 115 (všeobecný postup D) použitím príslušných medziproduktov a rozpúšťadiel. Požadovaná zlúčenina sa izoluje chromatografiou na silikagéli (elučná zmes: gradient cyklohexánu obsahujúci 0 až 7 % etylacetátu).
Výťažok: 12 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia
( 400 MHz, cdc: L3, hodnoty δ, ppm)
1 ,21-1,48 (m, 5H) 3,60 (m, 3H)
1 ,60-1,67 (m, IH) 4,93 (s, 3H)
1 ,78-1,87 (m, 4H) 7,55 (d, IH)
2 ,58-2,66 (m, IH) 7,71 (s, IH)
7,86 (d, IH)
Príklad 1102.1: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 3-chlór-4-benzamid
263
2-chlór-4 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzamid
Do roztoku zlúčeniny 1102 (0,391 mmol, 0,147 g) v zmesi
THF/MeOH (2 ml) sa pridá hydroxid litný (0,430 mmol, 0,010 g) . Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 15 hodín. Pridá sa ďalší hydroxid litný (0,430 mmol, 0,010 g) a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín. Potom sa odparí do sucha. Surový materiál sa okyslí (IN) roztokom kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa pri teplote okolia počas 3 hodín a potom sa reakčná zmes zahustí do sucha.
Do pevného podielu sa pridá toluén (0,273 mmol, 0,120 g) a potom tionylchlorid (0,820 mmol, 0,598 ml) a reakčná zmes sa cez noc zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa za zníženého tlaku destilujú prchavé látky. Do pevného podielu sa pridá THF (5 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 0°C a potom sa pridá koncentrovaný roztok amoniaku (6,833 mmol, 0,488 ml) . Reakcia prebieha za stáleho miešania pri teplote okolia počas 3 hodín a potom sa destiluje rozpúšťadlo. Pevný podiel sa prečistí chromatografiou na silikagéli (elučná zmes: dichlórmetán obsahujúci 0 až 1 % metanolu).
Výťažok: 63 % (celkom) 1H - Nukleárna magnetická rezonancia
(400 MHz, cdc: L3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,48 (m, 5H) 5, 86-5,93 (b, 1H)
1,62-1,69 (m, 1H) 6, 38-6,48 (b, 1H)
1,79-1,88 (b, 4H) 7, 57 (d, 1H)
2,58-2,67 (m, 1H) 7, 70 (s, 1H)
3,60 (m, 3H) 7, 87 (d, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l
264
351/353
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 96,60 %
Príklad 1103: Rl = cyklohexylová skupina, R2 = metylová skupina,
R3 = 4-chlór-3-benzamid
2-chlór-5 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)benzamid
Zlúčenina 1103 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 1102.1 (všeobecný postup D) použitím príslušných medziproduktov a rozpúšťadiel.
Výťažok: 47 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, CDCL3, hodnoty δ, ppm)
1,20-1,42 (m, 5H) 5,89- 6,00 (b, 1H)
1,60-1,69 (m, 1H) 6,30- 6,40 (b, 1H)
1,77-1,89 (b, 4H) 7,46 (d, 1H)
2,55-2,65 (m, 1H) 7,68 (d, 1H)
3,60 (m, 3H) 8,00 (s, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 351/353
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 98,70 %
Všeobecný postup E: medziprodukt 8
Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-metoxykarbonylfenylová skupina
265
1-(4-metoxykarbonylbenzoyl)-2-metyl-4cyklohexyltiosemikarbazid
Do roztoku zlúčeniny 5a (2,517 mmol, 0,456 g) v pyridíne (6 ml) sa za stáleho miešania chlórkarbonylbenzoát (2,517 mmol, 0,500 g) mieša počas 24 hodín pri teplote okolia a potom sa pyridín destiluje za zníženého tlaku. Pevný podiel sa zmieša s vodou a extrahuje s dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, solankou, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha za vzniku 1,10 g požadovanej zlúčeniny.
ΤΗ - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
4,10-4,21 (m, 1H) pridá metyl-4Reakčná zmes sa
1,15-1,25 (m, 5H) 1,51-1,61 (m, 1H) 1,71-1,87 (m, 2H) 3,28 (s, 3H)
3,90 (s, 3H)
8,00-8,10 (m, 4H)
8,59 (d, 1H)
10,79 (s, 1H)
Príklad I: všeobecný postup E
Príklad 1104: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-metoxykarbonylfenylová skupina
Metylester kyseliny 4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4]oxadiazol-2-yl)benzoovej
Reakčná zmes predchdzajúceho medziproduktu 8 (2,517 mmol,
1,10 g) a metanolu (50 ml) sa za stáleho miešania zahrieva dokial nevznikne homogénny roztok. Potom sa pridá oxid ortuťnatý (10,068 mmol, 2,18 g) . Po 18 hodinách varu pod
266 spätným chladičom sa pridajú ďalšie 3 ekvivalenty oxidu ortuťnatého a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas ďalších 6 hodín. Potom sa zmes ochladí na teplotu okolia a prefiltruje cez Celit. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Surový materiál sa prečistí chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: gradient cyklohexánu obsahujúci 10 až 20 % etylacetátu).
Výťažok: 44 % XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
1,10-1,40 (m, 5H) 3,88 (s, 3H)
1,53-1,69 (m, 1H) 3,85 (d, 2H)
1,69-1,80 (m, 1H) 7,96 (d, 2H)
3,30 (s, 3H) 8,08 (d, 2H)
3,40-3,48 (m, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 316/318
Príklad 1104.1: Rl = cyklohexylová skupina,
R2 = metylová skupina,
R3 = 4-benzamid
4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] oxadiazol-2yl)benzamid
Zlúčenina 1104.1 sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 1137.3. Požadovaný produkt sa izoluje chrómatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetán obsahujúci 1 až 2 % metanolu).
Výťažok: 26 % (celkom) XH - Nukleárna magnetická rezonancia (400 MHz, DMSO, hodnoty δ, ppm)
267
1,17-1,40 (m, 5H) 7,50- -7,55 (b, 1H)
1,58-1,64 (m, 1H) 7 , 80 (d, 2H)
1,70-1,80 (m, 4H) 8,00 (d, 2H)
3,30 (s, 3H) 8,10- -8,18 (b, 1H)
3,41-3,51 (m, 1H)
Hmotnostná spektrometria (m/z) / M+l 301/302
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (čistota UV, λ=214 nm): 99,9 %
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedené v príkladoch uskutočnenia vynálezu sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:
268
269
13,2 Cl— r S-^n ''•(A
13,3 Cl y / N-N
Cl— y_ S-N' s/
13,4
V_zNH
H 4Z
../===^
13,5 ci- jz AO
jC?
13,6 ci- -O At
M
13,7 Cl- j J/ v O
13,8 Cl- _/r Ύ sA>n Ó
-—-S N-NX L
Cl—
13,9 ó1
270
13,18 13,26 ci— 'pT^-'-F
13,19 Φ F 14 V^ / ΛΧ „JO OH
13,20 Z=\ n-u-' c ·—v>-< Λ í 14,1 c,-^> —/f S XN Λ
13,21 _ / ci^Qj''8 Λλ c,zb 14,2 o-^CZ^CXm ď
13,22 oi C. ý 'íUn ó 15 ci-CZ^
r
13,23 -^+.x, J- 16 c>— ,ν-ν' _<$- 7 S-^u T^X0H OH cT
13,24 °'-o-(x S-^n 16,1 ci / S^N (y*
13,25 16,2 Cl·—S^-N .
271
272
110 115,2 ó
110,1 ôX 116 zC1 „ ' Cl-—X__V S X .> ô
111 Ó 117 . O
112 O 117,1 S^N Ô
113 / 117,2 xhx ó
114 118 oi>XLr£ ' o
k 115 118,1 N~^ O
115,1 118,2 Pr^XO- o
273
118,3 HO y==\ λ4~ν/ o o—4 j)-\ Ϊ F 'o--OH
118,4 / 0 Ó P—'p o
118,5 ci—C //— Jl· s-^N ó
118,6 cl ή fV'°
119 ha P m T 7/_ít ô
119,1 < / ,L? FÝ. r;,XV· b
119,2 Cl— o
119,3 HNfľcú“7 Cl—S-^N .O
119,4 cb H N, , O 0 *·» Ϊ N - u c i-4^. /y s h O
119,5 Ηί<ζΓο / Cl—O O
119,6 V_7 s-^n Ó
119,7 v r-N, ,O / n/»VUX O c,4Z/ s l Ô
119,8 rC Ô
119,9 -<¥W o
274
119,10 <N's-° N-/ HO.7 o XN OH CI-As^J/
119,11 r An's'0 nz /θΗ° ° 0
119,12 5^kí Ô
119,13 v>' Cl—$ *? o
119,14 c’AJ^8ah ó
120 xy^~a~
120,1
120.2 w0H
120.3 -S rr1'^ cr'%-·^ (\
121 p- °Vď'( vJ^3 y Ô
121,1 J™ o-ú·. o
121,2 NH, Okí, Ô
121,3 _y°H kol.
121,4 HN- /
275
122 127 J / Á . N-N
123 Μ 128 /f\N N-/ J
123,1 / nr> N-N HO'jAX 129 / N-N
123,2 rr> Ύ ô 130 / o
124 OH / ά>δ 131 z
125 131,1 bPA F %-OH V—Z r*Fo
126 / no. _ J/X ,xr^b 132 z r°ť5bS
276
133 Z N-N u. fVó 137,1 / N -N y7'vó
134 í N-/ 137,2 HO4*1 \__/
135 :^ô 137,3 Z
135,1 4 137,4 •vCAX ' j'i” O
135,2 z o^ô 137,5 5? ô
136 ~o/ 137,6
137 137,7 n Λ yb^ b
277
137,8 / N—N XX,
137.8-1 r χχ íX'X 0
137,9 •X y-- o
137,10 XÝ xNH o Q
137,11 / °x0/ s X xx θ
137,12 z yCX\ XH O
137,13 z °y-Cí -- O
137,13-1 . X'X r
137,14 z y0^s x Xb o HO
137,15 χζΧθ^ 'ô X»
137,15-a z ΗθΧο HO^Č F h
137,15 Z Y 0
137,16-a . χΥ Y r e X „X F *
137,17 XÝ o
278
137,18 VO'^L p ó p F
137,19 X Ô m ^0 t
137,20 yoA . 7 & o
137,21 / yv s\ 0 O 1
137,22 / °y-7j>'s ;L —-nh vz o r
137,23 vXX , ŕ™ Ó
137,24 z γζΧs —-nh C y e
137,25 z °γΧ/ s V XNH \ ) ó
137,26 M-MZ XX 0 ó
137,27 z N—N > vOX ťrNH O
279
137,28 / Ν-Ν 142 / Ν-Ν
137,28-1 5°3 ' ο 143 ,y;í
137,29 cr 144 Z NC-\^=/ \_, 9
138 / Ν-Ν α~νο 145 z N-N ncA^ fY
139 «Λ P KJ ΝΖ δ 146 Z jTVAA^ NC-'X-ŕJ
140 / Λ Ν-Ν I47-a z Φ
141 AÁ I47-b z /Ά5Α
280
281
161 Κ^ΝΗ \ 1 OH T N 168 Z
162 Z ' p . 169 'Ύ. o
. 163 170 / h2n
164 s H 171
165 •M H*N 172 / °<ro^sXv» H,N ýj
166 / v0^xX, ΛΚ 173 N/ HjN \ \ V^Z'-OH
167 h2N <Q> °<V . OH 174 •kZV H,N \ X, 2
282
283
187 CH, z 3 N—N
188 ^-OXXľ ó..0„
189 / Λ JfY'X'H « P A <^/OH
190 _ /
190,1 N=N
190,2
190,3 / X-, N=\ OH
191
191,1 / NC—
191·, 2 / X
192 -pxX ’ ó
192,1 í N-/ °χζχ s X 0
192,2 HO J/Y vCŕs x Π,Ν VJ
193 wí -λ x
284
193,1 y 195 «Λ.-Ρ M-/ x/·5·, r-^
193,2 V ycó-'ô 196 C-X ^n'™3 < J} \=/ s·^ y ó.. ^TCOjMe
193,3 °γ-Μ' S ľk HjN () 196,1 Ôx0H 0
193,4 0 197 N-/H’ CK\ Ú^.
193,5 _ / 197,1 _ / o
193,6 xxý μ c 198 N-u'CH’ «-ΟΛΛ. H,NOtS v^COiH
194 ηγΎ Ί99 ó ..
285
199,1 n—n /X
1100 / N—N VO-V-, ô
1100,1
1100,2 / t /PH θ
1100,3 / A* ô
1100,4 N- Z Z ,o rX V bt. ô
1100,5 Λ°^ό / <>%-A 0
1100,6 / rU V Λ nh2
1100,7 z HrS O ii
1100,8 z _ίΓθ^Χ\ A- o N
1100,9 Z HN-C# S^L >° o
.1100,10 / H?X0 O
1100,11 z -Ά
1101 VJÍ
286
1102 ,ch3 váj s L . O
1102,1 / m N~N J ty tyty
1103 tyty
1104 ‘ty b
1104,1 /
Biologické testy
In vitro inhibícia fosfodiesterázy 7 a ďalších fosfodiesteráz
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať cyklické nukleotídne fosfodiesterázy je vyhodnotená meraním hodnôt IC50 daných zlúčenín (to je koncentrácia nutná na inhibíciu aktivity enzýmov z 50 %).
287
PDE3A3, PDE4D3 a PDE7A1 sa klonujú a potom sa pomocou bakulovírusu injektujú do buniek hmyzu. Zdrojom PDE103 a PDE503 sú ludské bunky (resp. THP1 ludské monocyty a MCF7 bunky adenokarcinómu prsu). Rôzne typy fosfodiesteráz sú čiastočne prečistené na anexovej kolóne (Mono Q) postupom opísaným v Lavan B.E., Lakey T., Houslay M.D., Biochemical Farmacology, 1989, 38 (22), str.: 4123-4136.
Meranie aktivity enzýmov rôznych typov PDE sa uskutočňuje postupom opísaným v J.W.Thompson a kol., 1979, Aďvances in Cyclic Nucleotide Research, 10, str.: 69-92, G. Brooker a kol., Raven Press, NY.
Pre PDE 1 a PDE 5 sa ako substrát použije cGMP, pre PDE 3, PDE 4 a PDE 7 sa použije cAMP. Koncentrácia substrátu pre PDE 1, PDE 3 a PDE 5 je 0,2 μΜ, pre PDE 4 0,25μΜ a pre PDE 7 50 nM.
V prípade PDE 1, PDE 3 a PDE 5 je enzýmová reakcia skončená po 1 hodine, v prípade PDE 4 a PDE 7 po 10 minútach.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa testujú pri ôsmich koncentráciách v rozmedzí od 0,03 nM do 100 μΜ (PDE 4 a PDE 7) a v šiestich koncentráciách v rozmedzí od 0,1 μΜ do 30 μΜ (PDE 1, PDE 3 a PDE 5) .
Pre niektoré zlúčeniny podlá vynálezu sa určujú hodnoty IC50, ktorých výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabulke:
Zlúčenina IC50 (PDE7) Zlúčenina IC50 (PDE7)
11 0,15 127 0,46
12,1 0,13 128 0,23
13,25 1,20 129 0,30
14 0,15 130 0,14
288
17 1,05 131 0,23
18 0,45 132 0,23
19 0,28 133 0,24
110,1 1,30 134 0,63
111 0,98 135 0,58
112 0,29 136 0,29
113 0,70 137 0,23
114 0,27 137,1 0,55
115 0,14 137,2 1,2
117,1 1,30 137,3 0,062
118,2 0,32 137,4 0,15
118,3 0,061 137,5 0,093
118,4 0,092 137,6 0,097
118,5 1,20 137,7 0,086
119 0,07 137,8 0,064
121 0,15 137,9 0,075
121,1 0,87 137,10 0,044
122 1 137,11 0,072
123 0,85 138 0,34
124 0,36 139 0,2
125 0,47 140 0,45
126 0,4 141
Tieto výsledky ukazujú, že zlúčeniny podlá vynálezu inhibujú PDE 7 vo velmi nízkych koncentráciách, pričom niektoré hodnoty IC50 sú nižšie ako 100 nM. Výsledky testov ostatných PDE (1, 3, 4 a 5) často vykazujú hodnoty IC50 vyššie ako 10 μΜ.
Vyhodnotenie daných výsledkov poukazuje na skutočnosť, že zlúčeniny podlá vynálezu sú silnými a selektívnymi inhibítormi fosfodiesterázy-7.

Claims (4)

  1. NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I)
    R2
    R3 (I)
    Rl vyznačujúca sa tým, že
    -Y je atóm kyslíka alebo atóm síry;
    - Rl je
    Ci-Cioalkylová skupina,
    C2-C10alkenylová skupina,
    C2-Ci0alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina, arylová skupina alebo polycyklická skupina;
    každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo odlišnými skupinami Xx-R4, v ktorých:
    - Xi je jednoduchá väzba, nižšia alkylénová skupina, C2C6alkenylénová skupina, cykloalkylénová skupina, arylénová skupina alebo dvojväzná heterocyklická skupina a
    - R4 je
    1) atóm vodíka, atóm kyslíka, skupina N02, skupina CN, atóm halogénu, nižšia halogénalkylová
    290 skupina, nižšia alkylová skupina, bioizoster karboxylovej kyseliny,
  2. 2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina C( = S)R5, skupina SO2R5, skupina SOR5, skupina SO3R5, skupina SR5, skupina 0R5,
  3. 3) skupina C(=O)NR7R8, skupina C( = S)N7R8, skupina
    C (=N-CN) NR7R8, skupina C (=N-SO2NH2) NR7R8, skupina C (=CH-NO2) NR7R8, skupina C(=NR7)NHR8, skupina C(=NR7)R8, skupina C(=NR9)NHR8, skupina C(=NR9)R8, skupina SO2NR7R8 alebo skupina NR7R8, pričom R7 a Rs sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu OH, R5, R6, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C (=NR9) NHR10, skupinu C(=NR9)RXo, skupinu C (=CH-NO2) NR9Ri0, skupinu C (=N-SO2NH2) NR9Rio , skupinu C (=N-CN) NR9R10 a skupinu C(=S)NR9R10;
    - R2 j e :
    nižšia alkylová skupina,
    C2-Ci0alkenylová skupina,
    C2-Ci0alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina, arylová skupina;
    každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo rôznymi skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej:
    1) atóm vodíka, bioizoster karboxylovej kyseliny, nižšiu halogénalkylovú skupinu, atóm halogénu,
    2) skupinu COOR5, skupinu 0R5, skupinu SO2R5,
    3) skupinu SO2NRhRi2, skupinu C(=O)NRnR12 alebo skupinu NRiiRi2, pričom Rn a Ri2 sú rovnaké alebo
    291 rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu OH, R5, Rs, skupinu C(=O)NR5RS, skupinu
    C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C (= S) NR9R10, , skupinu C (=CH-NO2) NR9R10, skupinu C(=NSO2NH2) NR9R1o, skupinu C (=N-CN) NR9Ri0, skupinu C(=NR9)NHR10 a skupinu C(=NR9)R10;
    - R3 je skupina X2-R'3, pričom
    - X2 je jednoduchá väzba alebo skupina zvolená z množiny obsahujúcej Ci~C4alkylénovú skupinu, C2-C6alkenylovú skupinu, C2-C6alkinylovú skupinu, každou prípadne substituovanú jednou alebo viacero rovnakými alebo rôznymi skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej:
    1) atóm vodíka, Ci-Ojalkylovú skupinu, C3-C4cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, atóm kyslíka, skupinu CN,
    2) skupinu 0R5, skupinu =NR5, alebo
    3) skupinu NR13R14í v ktorej R13 a R34 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej R5, R6, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C( = S)NR9R10, skupinu C ( = CH-NO2) NR9R10, skupinu
    C(=NR9)NHRio a skupinu C(=NR9)Ri0;
    - R'3 je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina alebo polycyklická skupina,· každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo rôznymi skupinami X3-R17, pričom:
    292 jednoduchá väzba, nižšia Cgalkenylénová skupina, cykloalkylénová skupina, dvojväzná heterocyklická polycyklická skupina, a alkylénová skupina, C2C2-C6alkinylénová skupina, arylénová skupina alebo skupina alebo dvojväzná
    - Ri? je
    1) atóm vodíka, atóm kyslíka, skupina N02, skupina CN, atóm halogénu, nižšia halogénalkylová skupina, nižšia alkylová skupina, bioizoster karboxylovej kyseliny,
    2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina C(=S)R5, skupina SO2R5, skupina SOR5, skupina SO3R5, skupina SR5, skupina 0R5,
    3) skupina C (=0) NR15Rlg, skupina C(=S)Ni5Rig, skupina C(=NCN)Ni5R16, skupina C (=N-SO2NH2) N15R16, skupina C(=CH-N02) Ni5Ri6, skupina C (=NRi5) NHR16, skupina C(=NRi5)Ri6, skupina C (=NR9) NHR16, skupina C(=NR9)R16,· skupina SO2NRi5Ri6 alebo skupina NR15R16, pričom Ri5 a Ri6 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu OH, R5, R6, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=0)R5, skupinu SO2R5, skupinu C (=NR9) NHRio, skupinu C(=NR9)Ri0, skupinu C(=CHN02)NR9Rio, skupinu C (=N-S02NH2) NR9R10, skupinu C(=NCN) NRgRio a skupinu C(=S)NR9R10;
  4. 4) heterocyklická skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacero skupinami R5;
    pričom
    - R5 a Rs sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej:
    293
    - atóm vodíka,
    - nižšiu alkylovú skupinu, C2-C6alkenylovú skupinu, C2C6alkinylovú skupinu;
    X4-cykloalkylovú skupinu, X4-cykloalkenylovú skupinu, X4-arylovú skupinu, X4-heterocyklickú skupinu alebo X4polycyklickú skupinu, v ktorých X4 je jednoduchá väzba, nižšia alkylénová skupina, C2-C6alkenylénová skupina;
    každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo rozdielnymi skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej:
    - atóm halogénu, atóm kyslíka, skupinu COOR2o, skupinu CN, skupinu OR20, nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanou skupinou OR2o, O-nižšiu alkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou OR20, C (=0)-nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, skupinu X5-N-Ri8, v ktorej
    Ris
    X5 je jednoduchá väzba alebo nižšia alkylénová skupina a R18, Rí9 a R2o sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a nižšiu alkylovú skupinu;
    - Xg-heterocyklickú skupinu, X6-arylovú skupinu, X6cykloalkylovú skupinu, X6-cykloalkenylovú skupinu, X6polycyklickú skupinu, v ktorých X6 je zvolený z množiny obsahujúcej jednoduchú väzbu a nižšiu alkylénovú skupinu a tieto skupiny sú prípadne substituované jednou alebo viacero rovnakými alebo rozdielnymi skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej atóm halogénu, skupinu COOR2i, 0R21a (CH2) nNR21R22, v ktorom n je 0, 1 alebo 2 a R2i a R22 sú rovnaké alebo
    294 rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a nižšiu alkylovú skupinu;
    Rg je zvolený z množiny obsahujúcej atóm vodíka, skupinu CN, skupinu OH, nižšiu alkylovú skupinu, O-nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, skupinu SO2NH2 a skupinu X5-N-Ri8, v ktorej \
    Rig
    X5 je jednoduchá väzba alebo nižšia alkylénová skupina a R18 a R19 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a nižšiu alkylovú skupinu;
    Rio je zvolený z možiny obsahujúcej atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu a heterocyklickú skupinu;
    alebo jej farmaceutický prijateľný derivát, s výhradou, že
    - pokiaľ R1 je fenylová skupina, nese najmenej jeden substituent iný ako atóm vodíka,
    - pokial X2 je jednoduchá väzba a R1 i R'3 sú fenylová skupina, každý z R1 a R'3 nese najmenej jeden substituent iný ako atóm vodíka, pokiaľ X2 je jednoduchá väzba a R'3 je fenylová skupina, R'3 nie je substituovaný esterom alebo karboxylovou kyselinou v polohe orto,
    - atóm R3, ktorý je pripojený k tiadiazolovej skupine, je atóm uhlíka, s výnimkou nasledujúcich zlúčenín:
    1-fenyl-l-[4-fenyl-5-(5-trifluórmetyl-2H[1.2.4] triazol-3-ylimíno)-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl]metanón,
    1-[4-fenyl-5-(5-trifluórmetyl-2H-[1,2,4]triazol3-ylimíno)-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2-y1] -1 tiofén-2-ylmetanón,
    295
    1-fenyl-1-(4-fenyl-5-p-tolylimíno-4,5-dihydro[1,3,4]tiadiazol- 2-yl)metanón, cyklohexyl- [3 -(2,4,6 -trichlórfenyl)- 5 -(2,3,3trimetylcyklopent-1-enylmetyl) -3H[1,3,4]tiadiazol- 2-ylidén]amín,
    2 - (3,5-difenyl-3H- [1,3,4]tiadiazol-2 ylidénamíno)-1,4-difenyl-but-2-en-1,4-dión, dimetylester kyseliny 2-[3-fenyl-5-(1fenylmetanoyl)-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidénamíno]-but-2-endiové, dimetylester kyseliny 2-[5-(1-fenylmetanoyl)-3-ptolyl-3H-[1,3,4]tiadiazol- 2-ylidénamíno]-but-2endiové, dimetylester kyseliny 2-[3-(4-chlórfenyl)-5-(1fenylmetanoyl)-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidénamíno]-but-2-endiovej.
    2. Zlúčenina podľa patentového nároku 1 vyznačujúca sa tým, že
    Rl, R2, R3 a Y majú význam uvedený v patentovom nároku 1, s výhradou, že pokiaľ je R2 fenylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 atómami chlóru alebo metylovou skupinou, potom R3 nepredstavuje C(=0)-fenylovú skupinu, C(=0)tienylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo CH2(2,3,3-trimetylcyklopent-l-enyl)ovú skupinu.
    3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa patentového nároku 1 alebo 2 vyznačujúca sa tým, že
    Rl je C4.6alkylová skupina cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina,
    296 heterocyklická skupina, arylová skupina, alebo bicyklická skupina;
    každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo rozdielnymi skupinami X1-R4, v ktorých
    Xi je jednoduchá väzba, nižšia alkylénová skupina alebo dvojväzná heterocyklická skupina a
    - R4 je zvolený z množiny obsahujúcej
    1) atóm vodíka, atóm kyslíka, skupinu CN, atóm halogénu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, výhodne skupinu CF3, nižšiu alkylovú skupinu, bioizoster karboxylovej kyseliny,
    2) skupinu COOR5, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu 0R5/
    3) skupinu C(=O)NR7R8, skupinu SO2NR7R8 alebo skupinu NR7R8, pričom R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu R5, Rs, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C (=NR9) NHR10, skupinu C(=NR9)Rio a skupinu C(=S)NR9Ri0, pričom R5 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, prípadne substituovaná skupinou OH, a R6, R9 a Ri0 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a nižšiu alkylovú skupinu.
    297
    4 . Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 3 vyznačujúca sa tým, že R2 je nižšia alkylová skupina.
    5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 4 vyznačujúca sa tým, že
    R3 je skupina X2-R'3/ v ktorej
    - X2 je jednoduchá väzba, C1-C4alkylénová skupina, C2-C6alkenylénová skupina alebo C2-C6alkinylénová a
    R'3 je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina alebo polycyklická skupina;
    každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo rozdielnymi skupinami X3-R17, v ktorých
    X3 je jednoduchá väzba alebo nižšia alkylénová skupina, a - Ri? je
    1) atóm vodíka, skupina N02, skupina CN, atóm halogéni. i, skupina CF3, 2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina SO2R5, skupina ORs, 3) skupina C(-O)NR15Ri6, skupina SO2NRi5R16 alebo skupina NR15R16, pričom Ri5 a R1S sú rovnaké alebo
    rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu OH, R5, R6, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu
    C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C (=NR9) NHRi0, skupinu C(=NR9)R10, skupinu C (=CH-NO2) NR9R10, skupinu C (=N-CN) NRgRio a skupinu C(=S)NR9Ri0;
    4) heterocyklická skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami R5.
    298
    6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až5vyznačujúca sa tým, že
    R1 je cykloalkylová skupina, výhodne cyklohexánová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, výhodne fenylová skupina alebo b i cyklická skupina,· každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo odlišnými skupinami Xi-R4, v ktorých:
    Xi je jednoduchá väzba alebo dvojväzná heterocyklická skupina, a
    - R4 je zvolený z množiny obsahujúcej
    1) atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu CF3, atóm kyslíka,
    2) skupinu COOR5, skupinu 0Rs,
    3) skupinu C(=O)NR5R6, v ktorej Rs a R6 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a metylovú skupinu.
    7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 6 vyznačujúca sa tým, že R2 je skupina CH3.
    8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 7 vyznačujúca sa tým, že R3 je skupina X2-R'3, v ktorej
    - X2 je jednoduchá väzba, Ci-C4alkylénová skupina, C2-C6alkenylénová skupina alebo C2-C6alkinylénová a
    R'3 je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina alebo polycyklická skupina;
    každá prípadne substituovaná jednou alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi skupinami X3-R17, v ktorých
    299
    X3 je jednoduchá väzba alebo skupina -CH2- a
    - Ri? je
    1) atóm vodíka, skupina N02, skupina CN, atóm halogénu, skupina CF3i
    2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina SO2R5, skupina 0R5,
    3) skupina C (=0) NRi5Ri6, skupina SO2NR15R16 alebo skupina NR15R16, pričom RX5 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu OH, R5, Rs, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=0)R5, skupinu SO2R5, skupinu C (=NRg) NHR10, skupinu C(=NR9)R10, skupinu C ( = CH-N02) NRgR10, skupinu C (=N-CN) NRgRio a skupinu C(=S)NR9Ri0;
    4) heterocyklická skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacero skupinami R5.
    Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov
    10 .
    6, 7 a 8
    Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov
    11. Zlúčenina podľa patentového nároku 1 vyznačujúca sa tým, že
    R1 je cyklohexánová skupina, fenylová skupina alebo bicyklická skupina;
    každá prípadne substituovaná jednou alebo viacerými rovnakými alebo odlišnými skupinami Xx-R4, v ktorých:
    - Xx je jednoduchá väzba alebo dvojväzná heterocyklická skupina a
    - R4 je zvolený z množiny obsahujúcej
    1) atóm vodíka, atóm halogénu, skupina CF3,
    300
    2) skupina COOH, skupina OH, 3) skupina C(=O)NR7R8, v ktorej R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny R2 obsahujúcej atóm skupinu, je skupina CH3 a vodíka a nižšiu alkylovú R3 je skupina X2-R'3, v ktorej - X2 j e j ednoduchá väzba, C1-C4alkylénová skupina
    alebo C2-C6alkenylénová skupina a
    - R'3 je fenylová skupina, heterocyklická skupina alebo polycyklická skupina;
    každá prípadne substituovaná jednou alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi skupinami X3-R17, v ktorých
    - X3 je jednoduchá väzba a
    Ri? je
    1) skupina OH, skupina CN, atóm halogénu, skupina CF3, atóm kyslíka, Ci~C6alkoxyskupina,
    2) skupina COOR5/ sOkupina SO2R5,
    3) skupina C (=0) NR15R16, skupina SO2NR15Ri6 alebo skupina NR15Ri6, pričom Ri5 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu OH, R5, Rg, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5,
    4) heterocyklická skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami R5.
    12. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 11 vyznačujúca sa tým, že Y je atóm síry.
    301
    13 .
    1 až 11 kyslíka.
    14 .
    Zlúčenina podía ktoréhokolvek z patentových nárokov vyznačujúca sa tým, že Y je atóm
    Zlúčenina vyznačujúca sa tým, že je zvolená z množiny obsahujúcej kyselinu 3- [5- (4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoovú, kyselinu (ÍR*, 2R*)-2-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2ylidénamíno]cyklohexánkarboxylovú, (S) - 2-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H- [1,3,4]tiadiazol2-ylidénamíno]-2-fenyletanol,
    2-{2-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol2-ylidénamíno]fenyljetanol, { 1-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2 ylidénamíno]cyklopentyl}metanol, kyselinu 3-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2ylidénamíno]cyklohexánkarboxylovú, kyselinu 5-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno] -2-fluórbenzoovú, kyselinu 3-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno] -2,5,6trifluórbenzoovú, [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén] -propylamín, (S) - 2-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol2-ylidénamíno]-butan-l-ol, [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]-cyklobutylamín,
    3 - [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidénamíno]-azepan-2-ón,
    302 [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2 ylidén]-cyklopentylamín, [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]-cykloheptylamín, (S)-2-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol 2-ylidénamíno]-3-metylbutan-l-ol,
    2-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidénamíno]-2-metylpropan-l-ol, terc.butyl-[5-(4-chlórfenyl) -3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]-amín, [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén] -izopropylamín, kyselinu 4-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoovú, [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidénamíno]-(1-etylpropyl)amín,
    4-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidénamíno]-fenol,
    N-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén]-cyklohexán-1,2-diamín, [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén]-(4-fluórfenyl)amín,
    N-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén]-cyklohexán-1,4-diamín, (ÍR*,2S*)-2-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]cyklohexanol, [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén]-(4-trifluórmetylfenyl)amín, kyselinu 3-[5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoovú,
    3 -[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidénamíno]-fenol,
    303 kyselinu 5- [5- (4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-y1idénamíno] -2-hydroxybenzoovú, (1-aza-bicyklo [2,2,2]okt- 3-yl) -[5 -(4-chlórfenyl) - 3 metyl-3H- [1,3,4]tiadiazol-2-ylidén] -amín,
    2-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidénamíno]fenol, (R)-2-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol
    2- ylidénamíno]butan-l-ol, [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]-(3-fluórfenyl)amín, (3-chlórfenyl)-[5-(4-chlórfenyl) -3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]amín, kyselinu {3- [5- (4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno] fenyl}octovú,
    3- [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidénamíno]-benzamid, bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]-amín, (ÍR*,2R*)-2 - [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]cyklohexanol,
    5-5(-cyklohexyl-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidénamíno)-2-metoxyfenol, kyselinu 3-(5-cyklohexyl-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno)benzoovú, kyselinu 3-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno] -4-hydroxybenzoovú, (5-cyklohexyl-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2-ylidén) (3-metánsulfonylfenyl)amín, (1R*,2R*)-2-[5-(4-metánsulfonylfenyl)-3 -metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno] cyklohexanol, cyklohexyl-[5-(2,4-dichlórfenyl) -3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidén]amín,
    304 [5-(2-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén]-cyklohexylamín, cyklohexyl- [3-metyl-5-(4-trifluórmetylfenyl)-3H[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]amín, cyklohexyl-(3-metyl-5-pyridín-4-yl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]amín, [5-(3-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]-cyklohexylamín,
    4- (5-cyklohexylimino-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzonitril, cyklohexyl- [5- (4-metánsulfonylfenyl) -3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén] amín, [3-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-fenyl]dimetylamín, cyklohexyl- [5- (3-metoxy-4-nitrofenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]amín,
    2,4-dichlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzénsulfónamid, cyklohexyl-(3-metyl- 5-1 iofen-3-yl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidén]amín, cyklohexyl- [5- (3,5-dichlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]amín, cyklohexyl - [5-(2-etyl-5-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-3 metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]amín, [5-(3-chlór-2,6-dimetoxyfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]cyklohexylamín, cyklohexyl- (5-izoxazol-5-yl-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]amín, cyklohexyl- [3-metyl-5-(5-pyridin-2-yl-tiofén-2-yl) 3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén]amín,
    5- (5-cyklohexylimino-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2-metoxybenzén-l, 3,-diól; zlúčeninu s kyselinou trifluórmetánsulfónovou,
    305
    5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2,3-dimetoxyfenol, zlúčeninu s kyselinou trifluórmetánsulfónovou, [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]-tidiazol-2ylidén]cyklohexylamín,
    2-chlór-4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)- 6-metoxyfenol; zlúčeninu s kyselinou 1,1,l-trifluórmetánsulfónovou,
    2-chlór-4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1)benzénsulfónamid,
    2- chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N,N-dietylbenzénsulfónamid, {5-[4-chlór-3-(4-metylpiperazín-l-sulfonyl)-fenyl]3- metyl-3H- [1,3,4]tiadiazol-2-ylidén}cyklohexylamín, 2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-pyridin-4ylmetylbenzénsulfónamid,
    2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-morfolin-4-yletyl)benzénsulfónamid,
    2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-etylbenzénsulfónamid, 2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-etyl-N-(2-morfolin-4-yletyl)benzénsulfónamid,
    2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-izopropyl-N-(2-morfolin-4yl-etyl)benzénsulfónamid,
    2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-etyl-N- [2-(2-metoxy-etoxy) etylbenzénsulfónamid,
    306
    2-chlór- (cyklohexylimínometyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N(dímetylamínohydroxypropyl) -N-etylbenzénsulf ónamid, 2-chlór-5- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-Netylbenzénsulfónamid,
    2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-etyl-N-(2-hydroxy-3pyrrolidin-1-yl-propyl)benzénsulfónamid,
    2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-dietylamínoetyl)-Netylbenzénsulfónamid,
    2- chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-dietylamínopropyl)-Netylbenzénsulfónamid, metylester kyseliny [5-(4-chlórfenyl)-2 cyklohexylimíno-[1,3,4] tiadiazol-3-yl]octovej, metylester kyseliny 3-(5-cyklohexylimíno-4-metyl
    4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzoovej, kyselinu 3- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzoovú,
    3 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzamid,
    3- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-hydroxyetyl)benzamid,
    3- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-metylbenzamid,
    4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1)benzén-1,2-diól,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2,6-dimetoxyfenol,
    6-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1)pyridín-2-ol,
    307
    5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl- 4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzén-i,2,3 -triol,
    2-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol- 2-yl)chinolin-8-ol, cyklohexyl-(3-metyl-5-pyrazin-2-yl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-y1 idén)amín,
    5 - [ (E)-2 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-vinyl]-2-metoxyfenol,
    4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2-metoxyfenol, cyklohexyl-(3-metyl- 5-chinolin-8-y1-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén)amín, [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-fenyl]dimetylamín,
    4 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzénsulfónamid, [5-(5-chlór-lH-indol-2-yl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén)cyklohexylamín; zlúčeninu s kyselinou trifluórmetánsulfónovou,
    2-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-fenol; zlúčeninu s kyselinou 1,1,1-trifluórmetánsulfónovou,
    5- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)- 2-metoxyfenol; zlúčeninu s kyselinou 1,1,1-trifluórmetánsulfónovou,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-fenol; zlúčeninu s kyselinou 1,1,1-trifluórmetánsulfónovou, cyklohexyl-[5-(3,4-dimetoxyfenyl) -3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]amín, [5-(3-bróm-4-metoxyfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]cyklohexylamín,
    308 cyklohexyl-[5-(4-metoxyfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén] amín, cyklohexyl-(3-metyl-5-fenyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén]amín
    3 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)fenol, metylester kyseliny 4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-y1)benzoovej, kyselinu 4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzoovú,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-hydroxybenzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid; hydrochloridovú sol,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-chinolin-8-yl-benzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2,6-dimetoxypyridin-3yl)benzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-izopropylbenzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-etylbenzamid, cyklohexyl-{5-[4-(l-etyl-lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]-3metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén}amín,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2dimetylamínoetyl)benzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-pyridin-4-ylmetylbenzamid,
    309
    2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-y1)-N,N-dietylbenzénsulfónamid,
    4 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl) -N-izobutylbenzamid,
    4 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-N-metylbenzamid,
    4-(cyklohexylimíno-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-dimetylamínoetyl)-Nmetylbenzamid, [4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-y1)-fenyl]-1-(3hydroxymetylpiperidin-1-yl)metanón, terc.butylester kyseliny 2-[4-(5-cyklohexylimíno-4 metyl-4,5-dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-y1)benzoylamíno] -3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej , kyselinu (S)-2- [4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)-benzoylamíno]-3 -(4hydroxyfenyl)propiónovú; zlúčeninu s kyselinou
    2,2,2-trifluóroctovou, terc.butylester kyseliny (S)-2-[4-(5cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-benzoylamíno]propiónovej, kyselinu (S)-2- [4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5 dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzoylamíno]propiónovú; zlúčeninu s kyselinou
    2,2,2-trifluóroctovou, [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-y1)-fenyl]-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)metanón, [4 - (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-fenyl]-[4-(4-fluórfenyl)piperazin-l-yl]metanón,
    310
    4 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-N-(3,4,5trimetoxybenzyl)benzamid, [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1)- fenyl]-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)metanón, [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-fenyl]-(4-metylpiperazin-1yl)metanón,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N- [3- (4-metylpiperazin-l-yl) propyl]benzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(l-etylpyrrolidin-2ylmetyl)benzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-N-pyridin-3-ylmetylbenzamid,
    N-benzyl-4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-ylbenzamid,
    N-(l-benzylpiperidin-4-yl)-4-(5-cyklohexylimíno-4metyl-4,5-dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-etyl-2H-pyrazol-3yl)benzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-morfolín-4-yletyl) benzamid, [5-(4-((N-kyano-N'-etylmorfolín)-karboximidamid)fenyl)-3-metyl-3H- [1,3,4]tiadiazol-2ylidén]cyklohexylamín,
    4 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-pyrrolidin-1-yletyl) benzamid,
    311 cyklohexyl-(3-metyl- 5-pyridín-3-yl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén)amín,
    3 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-benzénsulfónamid, (5-benzo[1,3]dioxol-5-yl- 3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén)-cyklohexylamín, cyklohexyl-[3-metyl-5-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén] amín,
    4 -(5-cyklopentylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzonitril,
    4-(5-cykloheptylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzonitril,
    4-[5-(4-fluórfenylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1]benzonitril,
    4 -[5-(3-hydroxyfenylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl]benzonitril, kyselinu 5- [5-(4-kyanofenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno] -2 - fluórbenzoovú, 4-[4-metyl-5-(cis-4-metylcyklohexylimíno)-4,5dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzonitril,
    4-[4-metyl-5-(trans-4-metylcyklohexylimíno)-4,5dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzonitril,
    4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5 dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzonitril,
    4-[5-(bicyklo [2.2.1]hept-2-y1imíno)-4-metyl-4,5dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzonitril,
    4-[5-((1R*,2R*)-2-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl
    4,5-dihydro- [1,3,4]tiadiazol- 2-y1]benzonitril,
    4-[5-((1R*,2S*)-2-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl
    4,5-dihydro- [1,3,4]tiadiazol- 2-yl]benzonitril,
    4-[5-((ÍR*,3R*)-2-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl
    4,5-dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl] benzonitril,
    312
    4-[5-((ÍR*,3S*)-2-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl4,5-dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzonitril, (ÍR*,3R*)-3 - [5- (4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]cyklohexanol, kyselinu 4-[5-((ÍR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimíno) 4-metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl] benzoovú, 4-[5-((ÍR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl4,5-dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl] -N-(2-morfolin-4yletyl)benzamid, kyselinu 4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimíno)-4metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzoovú,
    4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]-N-(2-hydroxy-l,1dimetyletyl)benzamid,
    4-[5-((ÍR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl4,5-dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl]-N-(2-hydroxy-l,1 dimetyletyl)benzamid,
    N-terc.butyl-4-[5-((1R*,3R*) -3hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl]benzamid,
    N-(1,1-dimetyl-3-oxobutyl)-4-[5-((ÍR*,3R*)-3hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl]benzamid,
    N-(2-kyano-l,2,2 -trimetyletyl)-4-[5-((1R*,3R*)-3 hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl]benzamid, metylester kyseliny 1-{4-[5-((ÍR*,3R*)-2hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl]benzoylamino}cyklopropánkarboxylovej,
    4 -(5-cyklopentylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzamid,
    313
    4-(5-cykloheptylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzamid,
    4 - [5 - (4 - fluórfenylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzamid,
    4-[5-(3-hydroxyfenylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzamid, kyselinu 5-[5- (4-karbamoylfenyl)-3-metyl-3H-dihydro [1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]-2-fluórbenzoovú,
    4 -[4-metyl-5 -(4-metylcyklohexylimíno)-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzamid,
    4-[5-(4-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro [1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzamid,
    4-[5-(bicyklo [2.2.1]hept-2-ylimíno)-4-metyl-4,5dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzamid,
    4-[5-((ÍR*,2R*)-2-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl4.5- dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamid,
    4-[5-((ÍR*,2S*)-2-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl4.5- dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl] benzamid,
    4-[5-((ÍR*,3R*)-2-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl4.5- dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamid,
    4-[5-((ÍR*,3S*)-2-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl4.5- dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamid,
    4-[4-metyl-5-3-oxocyklohexylimíno) -4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl]benzamid,
    4-[5-(3,3-difluórcyklohexylimíno)-4-metyl-4,5dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamid,
    4-[5-((1R*,3R*)-3 - fluórcyklohexylimíno)-4-metyl-4,5 dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzamid,
    4-[5-(cyklohex-3-enylimíno)-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1]benzamid, (1R*,3R*)-3-{3-metyl-5-[4-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl]3H- [1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno}cyklohexanol,
    314 kyselinu 3-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno)-2-hydroxybenzoovú, kyselinu 3-[5-(4-kyanofenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoovú, kyselinu 3-[5-(4-karbamoylfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoovú, kyselinu 2-fluór-5-[5-(4-metánsulfonylfenyl)-3metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoovú, kyselinu 3-[5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2ylidénamíno]cyklohexánkarboxylovú, [5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]piperidin-1-ylamín, [5-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno]-(tetrahydropyran-4 yl)amín, kyselinu 3- [5-(4-acetylamínofenyl)-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoovú,
    N-{4-[5-(trans-4-hydroxycyklohexylimíno)-4-metyl4,5-dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl]-fenyl}acetamid,
    N-{4-[5-((ÍR*,3S*)-3-hydroxycyklohexylimíno)-4metyl-4,5-dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl]fenyl}acetamid,
    N-{4-[5-((1R*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimíno)-4metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl] fenyl}acetamid,
    N-{5-[5 -((ÍR*,3R*)-3-hydroxycyklohexylimíno)-4metyl-4,5-dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-yl]-pyridin-2 yl}acetamid,
    3-[5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidénamíno]benzonitril,
    315 [5-(4-chlórfenyl)- 3-metyl-3H- [1,3,4]tiadiazol-2ylidén]-[3-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl] amín,
    3 -[5-(4-chlórfenyl)- 3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2 ylidénamíno]-N-hydroxybenzamidín,
    3 -{3 - [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H- [1,3,4]tiadiazol2-ylidénamíno] -fenyl}-[1,2,4]oxadiazol- 5-ol, [5-(4-bróm-3-metylfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]cyklohexylamín,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2-metylbenzonitril,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2-metylbenzamid, [5-(4-bróm-3-metoxylfenyl)-3-metyl-2,3-dihydro[1,3,4] tiadiazol-2-yl]cyklohexylamín,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2-metoxylbenzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2-hydroxybenzamid, metylester kyseliny 4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)-2-nitrobenzoovej, metylester kyseliny 2-amíno-4-(5-cyklohexylimíno-4metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzoovej, metylester kyseliny 2-acetylamíno-4-(5cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzoovej ,
    2-amino-4 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzamíd,
    7-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-3H-chinazolin-4-ón,
    7 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-chinazolin-4-ylamín,
    7 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-1H-chinazolin-2,4-dión,
    316
    4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2-metoxybenzénsulfónamid,
    5- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2-metoxybenzénsulfónamid, metylester kyseliny 3-[5-(3-kyanofenyl)-3-metyl-3H· [1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoovej, kyselinu 3-[5-(3-kyanofenyl)-3-metyl-3H[1,3,4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoovú, kyselinu 3-[3-metyl-5-pyridin-2-yl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoovú, kyselinu 3- [5-(4-chlór-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoovú,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzonitril, cyklohexyl-{3-metyl-5-[4-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidén}amín, cyklohexyl-[3-metyl-5-(4-nitrofenyl)-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]amín,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)fenylamín, [5-(4-(N-kyano-N'-(2-dimetylamínoetyl)karboximidamid)-fenyl)-3-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén]cyklohexylamín,
    N-[4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl-fenyl]acetamid, [5-(4-(bis-etylsulfonylamíno)-fenyl-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidén]cyklohexylamín, [5-(4-(1-(2-dimetylamínoetyl)-amíno-2nitrovinylamíno)-fenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol2-ylidén]cyklohexylamín, (E) -N1-[4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl-fenyl]-2-nitroetén-1,1-diamín,
    317 [5-(N-kyano-N'-metyl-4-karboximidamidfenyl)-3-metyl4.5- dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2ylidén]cyklohexylamín, [5-(4-(N-kyano-N'-amínokarboximidamid) fenyl) -3metyl-4,5-dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2ylidén]cyklohexylamín, [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl-fenyl]amid kyseliny etánsulfónovej, [4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl-fenyl]močovinu,
    1- [4-(cyklohexylimínometyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl-fenyl]-3-(2dimetylamínoetyl)močovinu,
    2- chlór-4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzénsulfónamid, metylester kyseliny 2-chlór-4-(5-cyklohexylimíno-4metyl-4,5-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzoovej, 2-chlór-4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzamid,
    2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzamid, metylester kyseliny 4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl4.5- dihydro- [1,3,4]oxadiazol-2-yl)benzoovej a
    4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] oxadiazol-2-yl)benzamid.
    15. Zlúčenina podlá patentového nároku 14 vyzná· ujúca sa tým, že je zvolená z množiny obsahujúcej
    5- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2-metoxybenzén-1,3,-diól; zlúčeninu s kyselinou trifluórmetánsulfónovou,
    318
    5- (5-cyklohexylimino-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-2,3-dimetoxyfenol; zlúčeninu s kyselinou trifluórmetánsulfónovou,
    2-chlór-4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzénsulfónamid,
    2- chlór-5-(5-cyklohexylimino-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1)-Ν,Ν-dietylbenzénsulfónamid, (5-[4-chlór-3-(4-metylpiperazín-l-sulfonyl)-fenyl]3- metyl-3H- [1,3,4]tiadiazol-2-ylidén}cyklohexylamín 2-chlór-5-(5-cyklohexylimino-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-pyridin-4ylmetylbenzénsulfónamid,
    2 -chlór-5- (5 -cyklohexylimino-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1)-N-(2-morfolin-4-yletyl)benzénsulfónamid,
    2 -chlór-5-(5 -cyklohexylimino-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-etylbenzénsulfónamid, 2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-etyl-N-(2-morfolin-4-yletyl)benzénsulfónamid,
    2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-izopropyl-N-(2-morfolin-4yl-etyl)benzénsulfónamid,
    2-chlór-5-(5-cyklohexylimino-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-etyl-N-[2-(2-metoxy-etoxy) etylbenzénsulfónamid,
    2-chlór-(cyklohexylimínometyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N(dimetylamínohydroxypropyl)-N-etylbenzénsulfónamid, 2 -chlór-5-(5 -cyklohexylimino-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-Νetylbenzénsulfónamid,
    319
    2-chlór-5-(5 -cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-etyl-N-(2-hydroxy-3 pyrrolidín-1-yl-propyl)benzénsulfónamid,
    3 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl- 4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1)benzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1)-N-chinolín-8-y1-benzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1)-N-(2,6-dimetoxypyridin-3 yl)benzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-izopropylbenzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-etylbenzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2dimetylamínoetyl)benzamid,
    4 -(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-pyridin-4-ylmetylbenzamid, 2-chlór-5-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1)-N,N-dietylbenzénsulfónamid, 4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-metylbenzamid, terc.butylester kyseliny 2-[4-(5-cyklohexylimíno-4 metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2-yl)benzoylamíno]-3-(4-hydroxyfenyl)propiónovej, kyselinu (S)-2-[4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5 dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2-yl) -benzoylamíno]-3 - (4hydroxyfenyl)propiónovú; zlúčeninu s kyselinou
    2,2,2-trifluóroctovou,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1)-N-(3,4,5trimetoxybenzyl)benzamid,
    320
    4- (5-cyklohexyliniíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl]benzamid,
    4-(5-cyklohexylimino-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-pyridin-3-ylmetylbenzamid, N-(l-benzylpiperidin-4-yl) -4-(5-cyklohexylimíno-4metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2-yl)benzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-etyl-2H-pyrazol-3yl)benzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-y1)-N-(2-morfolín-4-yletyl)benzamid,
    4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-N-(2-pyrrolidin-1-yletyl)benzamid, kyselinu 3-[5-(4-karbamoylfenyl)-3-metyl-3H[1.3.4] tiadiazol-2-ylidénamíno]benzoovú, [5-(4-chlórfenyl)-3-metyl-3H-[1,3,4] tiadiazol-2ylidén]- [3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]amín, metylester kyseliny 2-amíno-4-(5-cyklohexylimíno-4 metyl-4,5-dihydro-[1,3,4] tiadiazol-2-yl)benzoovej , 2-amíno-4- (5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)benzamid,
    7-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-3H-chinazolín-4-ón,
    7-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl)-chinazolín-4-ylamín,
    N-[4-(5-cyklohexylimíno-4-metyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl-fenyl] acetamid,
    1-[4-(cyklohexylimínometyl-4,5-dihydro[1.3.4] tiadiazol-2-yl-fenyl]-3 -(2dimetylamínoetyl)močovinu.
    321
    16. Farmaceutická kompozícia vyznačuj úca sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v ktorom
    - Y je atóm kyslíka alebo atóm síry;
    - R1 je
    Ci-Ci0alkylová skupina,
    C2-C10alkenylová skupina,
    C2-Ci0alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina, arylová skupina alebo polycyklická skupina, každá prípadne substituovaná jednou alebo viacero rovnakými alebo odlišnými skupinami X1-R4, v ktorých:
    - Xi je jednoduchá väzba, nižšia alkylénová skupina, C2-C6alkenylénová skupina, cykloalkylénová skupina, arylénová skupina alebo dvojväzná heterocyklická skupina a
    - R4 je
    1) atóm vodíka, atóm kyslíka, skupina N02, atóm halogénu, nižšia skupina, nižšia alkylová skupina CN, halogénalkylová skupina, bioizoster karboxylovej kyseliny,
    322
    2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina C(=S)R5, skupina SO2Rs, skupina SOR5, skupina SO3R5, skupina SRs, skupina OR5,
    3) skupina C(=O)NR7R8, skupina C(=S)N7R8, skupina C (=N-CNNR7R8, skupina C (=N-SO2NH2) NR7R8, skupina C (=CH-NO2) NR7R8, skupina C(=NR7)NHR8, skupina C(=NR7)R8, skupina C(=NR9)NHR8, skupina C(=NR9)R8, skupina SO2NR7R8 alebo skupina NR7R8, pričom R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu OH, R5, R6, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C (=NR9) NHRio, skupinu C(=NR9)R10, skupinu C (=CH-NO2) NR9R10, skupinu C(=NSO2NH2) NR9R1o, skupinu C (=N-CN) NR9Ri0 a skupinu C ( = S)NR9R10;
    - R2 je nižšia alkylová skupina,
    C2-Cio alkenylová skupina,
    C2-Ci0 alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina, arylová skupina;
    každá prípadne substituovaná jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej:
    1) atóm vodíka, bioizoster karboxylovej kyseliny, nižšiu halogénalkylovú skupinu, atóm halogénu,
    2) skupinu COOR5, skupinu 0R5, skupinu SO2R5,
    3) skupinu SO2NRnR12, skupinu C(=O)NRnR12 alebo skupinu NRnRi2, pričom Rn a R12 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej:
    323 skupinu C(=O)R5,
    OH, R5, R6, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu SO2R5, skupinu C( = S)NR9Ri0, , skupinu C( = CHNO2)NR9R10, skupinu C (=N-SO2NH2) NR9Ri0, skupinu
    C (=N-CN) NR9Rio , skupinu C(=NR9)NHRi0 a skupinu
    C(=NR9)Rlc;
    R3 je skupina X2-R'3, pričom
    - X2 je jednoduchá väzba alebo skupina zvolená z množiny obsahujúcej Ci-C4alkylénovú skupinu, C2C6alkenylénovú skupinu, C2-C6alkinylénovú skupinu, každú prípadne substituovanú jednou alebo viacero rovnakými alebo rôznymi skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej:
    1) atóm vodíka, Ci-C3alkylovú skupinu,
    C3-C4cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, atóm kyslíka, skupinu CN,
    2) skupinu 0R5, skupinu =NR5,
    3) skupinu NR13RÍ4, v ktorej Ri3 a R14 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej R5, R6, skupinu C(=O)NR5RS, skupinu
    C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu
    C(=S)NR9R10, skupinu C (=CH-NO2) NR9R10, skupinu C(=NRg)NHRi0 a skupinu C(=NR9)R10;
    R'3 je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina alebo polycyklická skupina;
    každá prípadne substituovaná jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami X3Riv, pričom:
    324 skupina CN, halogénalkylová
    C(=NRi5)NHR16,
    C(=NR9)NHRi6,
    - X3 je jednoduchá väzba, nižšia alkylénová skupina, C2-C6alkenylénová skupina, cykloalkylénová skupina, arylénová skupina alebo dvojväzná heterocyklická skupina alebo dvojväzná polycyklická skupina, a
    - Ri? je
    1) atóm vodíka, atóm kyslíka, skupina N02, atóm halogénu, nižšia skupina, nižšia alkylová skupina, bioizoster karboxylovej kyseliny,
    2) skupina COOR5, skupina C(=O)R5, skupina C(=S)R5, skupina SO2R5, skupina SORs, skupina SO3R5, skupina SR5, skupina 0R5,
    3} skupina C (=0) NR15Ri6, skupina C ( = S) NRi5R16, skupina C (=N-CN) NR15R16, skupina C(=NSO2NH2) NRiSRie, skupina C (=CH-NO2) NR15R16, skupina skupina C(=NRi5)Ri6, skupina skupina C(=NR9)Ri6, skupina
    SO2NRi5Ri6 alebo skupina NRi5Rie, pričom R15 a Rle sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej skupinu OH, R5, R6, skupinu C(=O)NR5R6, skupinu C(=O)R5, skupinu SO2R5, skupinu C (=NR9) NHR10, skupinu C(=NR9)Ri0, skupinu C (=CH-N02) NR9R10, skupinu C (=N-S02NH2) NR9Ri0, skupinu C (=N-CN) NRgRio a skupinu C(=S)NR9Ri0;
    4) heterocyklická skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami
    Rs;
    pričom R5 a Rs sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej
    - atóm vodíka,
    325 nižšiu alkylovú skupinu, C2-C6alkenylovú skupinu, C2-C6alkinylovú skupinu;
    X4-cykloalkylovú skupinu, X4-cykloalkenylovú skupinu, X4-arylovú skupinu, X4-heterocyklickú skupinu alebo X4-polycyklickú skupinu, v ktorých X4 je jednoduchá väzba, nižšia alkylénová skupina alebo C2-Csalkenylénová skupina;
    každá prípadne substituovaná jednou alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej
    - atóm halogénu, atóm kyslíka, skupinu COOR20, CN, OR2o, nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú OR20, C(=0)nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, skupinu X5-N-R18, v ktorej X5
    R19 je jednoduchá väzba alebo nižšia alkylová skupina a R18, R19 a R20 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a nižšiu alkylovú skupinu;
    - X6-heterocyklickú skupinu, X6-arylovú skupinu, X6-cykloalkylovú skupinu, Xs-cykloalkenylovú skupinu, X6-polycyklickú skupinu, v ktorých X6 je jednoduchá väzba alebo nižšia alkylénová skupina, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jednou alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi skupinami zvolenými z množiny obsahujúcej atóm halogénu, skupinu COOR2i, skupinu OR21 alebo skupinu (CH2) nNR2iR22, v ktorom n je 0, 1 alebo 2 a R2i a R22 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny
    326 obsahujúcej atóm vodíka a nižšiu alkylovú skupinu;
    - R9 je zvolený z množiny obsahujúcej atóm vodíka, skupinu CN, skupinu OH, nižšiu alkylovú skupinu, O-nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, skupinu SO2NH2 a X5-N-R18, \
    Rig v ktorej X5 je jednoduchá väzba alebo nižšia alkylénová skupina a Rx8 a Ri9 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a nižšiu alkylovú skupinu;
    - Rio j® zvolený z množiny obsahujúcej atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu;
    alebo jej farmaceutický prijateľný derivát, a to spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom, s výhradou, že zlúčeninou všeobecného vzorca (I) nie je etylester kyseliny 4-[2-formylimíno-5-(4metoxyfenyl) -[1,3,4]-tiadiazol-3-yl]maslove j ani etylester kyseliny 4-[5-(4-chlórfenyl)-2f ormylimíno- [1,3,4]-tiadiazol-3 -yljmaslove j .
    17. Farmaceutická kompozícia podľa patentového nároku 16 vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej Rl, R2, R3 a Y majú význam uvedený v patentovom nároku 16 s výhradou, že pokiaľ je Rl skupina C(=O)-H, potom R2 nie je skupina (CH2) 3-C (=0) OCH2CH3.
    18. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 15 vyznačujúca sa
    327 tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom.
    19. Farmaceutická kompozícia podlá ktoréhokoľvek z patentových nárokov 16, 17 a 18 vyznačujúca sa tým, že je určená na liečbu takých ochorení, ktoré vyžadujú liečbu inhibítormi fosfodiesterázy-7.
    20. Spôsob liečby ochorení, ktoré vyžadujú liečbu inhibítormi fosfodiesterázy-7, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie účinnej dávky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podlá ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 15 cicavcom, najmä človeku, ktorých stav takú liečbu vyžaduje.
    21. Spôsob podľa patentového nároku 20 vyznačujúci sa tým, že liečené ochorenie zahŕňa ochorenie súvisiace s T-bunkami, autoimunitné ochorenia, zápalové ochorenia, respiračné ochorenia, ochorenia CNS, alergické ochorenia, endokrinné alebo exokrinné ochorenia pankreatu a gastrointestinálne ochorenia.
    22. Spôsob podľa patentového nároku 20 vyznačuj úci sa tým, že liečené ochorenie zahŕňa viscerálne bolesti, zápalové črevné ochorenia, osteoartritídu, roztrúsenú sklerózu, chronické obštruktívne pulmonárne ochorenia (COPD) , astmu, rakovinu, syndróm získaného zlyhania imunity (AIDS) a komplikácie súvisiace s odhojovaním štepu.
    23. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 15 na výrobu liečiva určeného na liečbu takých ochorení, ktoré vyžadujú liečbu inhibítormi fosfodiesterázy-7.
    328
    24. Použitie podlá patentového nároku 23 vyznačujúce sa t ý m, že že liečené ochorenie zahŕňa ochorenia súvisiace zápalové ochorenia, alergické ochorenia, s T-bunkami, autoimunitné ochorenia, respiračné ochorenia, ochorenia CNS, endokrinné alebo exokrinné ochorenia pankreatu a gastrointestinálne ochorenia.
    25. Použitie podlá patentového nároku 23 vyznačujúce sa tým, že liečené ochorenie zahŕňa viscerálne bolesti, zápalové črevné ochorenia, osteoartritídu, roztrúsenú sklerózu, chronické obštruktívne pulmonárne ochorenia (COPD), astmu, rakovinu, syndróm získaného zlyhania imunity (AIDS) a komplikácie súvisiace s odhojovaním štepu.
    26. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podía ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 15 ako liečivo.
    27. Spôsob prípravy 1,3,4-tiadiazolu všeobecného vzorca (I) podía ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 12, 14 alebo 15, v ktorom Y je atóm síry, vyznačuj úc i sa t ý m, že zahŕňa nasledujúce reakčné stupne:
    a) reakciu substituovaného hydrazínu R2NHNH2, v ktorom R2 má význam uvedený v patentovom nároku 1, so sulfidom uhličitým a MeX, kde X je odstupujúca skupina, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 1 r
    329
    b) reakciu S-metylditiokarbazátu s acylchloridom R3COC1, v ktorom R3 má význam uvedený v patentovom nároku 1, za vzniku acylovaného metylditiokarbazátu 2
    c) cyklizáciu acylovaného metylditiokarbazátu 2 na 1,3,4-tiadiazol 3
    R2 /
    N~N
    d) reakciu 1,3,4-tiadiazolu 3 s aminom R1NH2, v ktorom Rl má význam uvedený v patentovom nároku 1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y je atóm síry
    e) izoláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) .
    28. Spôsob prípravy 1,3,4-tiadiazolu všeobecného vzorca (I) podlá ktoréhokolvek z patentových nárokov 1 až 12, 14 alebo 15, v ktorom Y je atóm síry, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce reakčné stupne
    a) reakciu substituovaného hydrazínu R2NHNH2, v ktorom R2 má význam uvedený v patentovom nároku 1, so substituovaným izotiokyanátom SCNR1, v ktorom Rl má význam uvedený v patentovom nároku 1, za vzniku substituovaného tiosemikarbazidu 5
    330
    R2
    b) reakciu tiosemikarbazidu 5 s aldehydom R3CH0, v ktorom R3 má význam uvedený v patentovom nároku 1, za vzniku tiosemikarbazónu 6 ľ jfY. R3^ R1 6 c) cyklizáciu tisemikarbazónu 6 na zlúčeninu
    všeobecného vzorca (I) , v ktorom Y je atóm síry
    d) izoláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
    29. Spôsob prípravy 1,3,4-tiadiazolu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 12, 14 alebo 15, v ktorom Y je atóm síry, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa nasledujúce reakčné stupne:
    a) reakciu karboxylovej kyseliny R3COOH, v ktorej R3 má význam uvedený v patentovom nároku 1, s tiosemikarbazidom nasledujúceho vzorca
    5’
    331 za vzniku 1,3,4-tiadiazolu 7
    R3
    b) reakciu 1,3,4-tiadiazolu 7 s R2X, v ktorom R2 má význam uvedený v patentovom nároku 1 a X je odstupujúca skupina, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y je atóm síry
    c) izoláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
    30. Spôsob prípravy 1,3,4-tiadiazolu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 12, 14 alebo 15, v ktorom Y je atóm síry, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa nasledujúce reakčné stupne:
    a) reakciu karboxylovej kyseliny R3COOH, v ktorej R3 má význam uvedený v patentovom nároku 1, s tiosemikarbazidom 5
    R2 h2n γχ HN.
    RI za vzniku konečnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y je atóm síry
    b) izoláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
    31. Spôsob prípravy 1,3,4-tiadiazolu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 12,
    332
    14 alebo 15, v ktorom Y je atóm síry, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa nasledujúce reakčné stupne:
    a) reakciu substituovaného hydrazínu R2NHNH2, v ktorom R2 má význam uvedený v patentovom nároku 1, so substituovaným izotiokyanátom SCNR1, v ktorom R1 má význam uvedený v patentovom nároku 1, za vzniku substituovaného tisemikarbazidu 5
    R2 πγγ3
    HN.
    R1
    b) reakciu tiosemikarbazidu 5 s R3-C(=O)C1, v ktorom R3 má význam uvedený v patentovom nároku 1, za vzniku požadovaného tiosemikarbazidu 8
    R2
    c) cyklizáciu tiosemikarbazidu 8 na konečnú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) , v ktorom Y je atóm kyslíka
    d) izoláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
SK381-2003A 2000-10-02 2001-10-01 New thiadiazoles and oxadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors SK3812003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00402710A EP1193261A1 (en) 2000-10-02 2000-10-02 New thiadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
PCT/EP2001/011330 WO2002028847A1 (en) 2000-10-02 2001-10-01 New thiadiazoles and oxadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3812003A3 true SK3812003A3 (en) 2004-05-04

Family

ID=8173891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK381-2003A SK3812003A3 (en) 2000-10-02 2001-10-01 New thiadiazoles and oxadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors

Country Status (43)

Country Link
US (1) US7122565B2 (sk)
EP (2) EP1193261A1 (sk)
JP (1) JP4177098B2 (sk)
KR (1) KR100614158B1 (sk)
CN (1) CN1639141A (sk)
AP (1) AP1541A (sk)
AR (1) AR035347A1 (sk)
AT (1) ATE304003T1 (sk)
AU (2) AU8994501A (sk)
BG (1) BG107654A (sk)
BR (1) BR0114391A (sk)
CA (1) CA2424279A1 (sk)
CZ (1) CZ2003857A3 (sk)
DE (1) DE60113283T2 (sk)
DK (1) DK1326853T3 (sk)
DZ (1) DZ3440A1 (sk)
EA (1) EA007179B1 (sk)
EC (1) ECSP034534A (sk)
EE (1) EE200300134A (sk)
ES (1) ES2247166T3 (sk)
GE (1) GEP20053459B (sk)
GT (1) GT200100196A (sk)
HN (1) HN2001000217A (sk)
HR (1) HRP20030247A2 (sk)
HU (1) HUP0301248A3 (sk)
IL (1) IL155122A0 (sk)
IS (1) IS6759A (sk)
MA (1) MA25916A1 (sk)
MX (1) MXPA03002839A (sk)
NO (1) NO20031482D0 (sk)
NZ (1) NZ524852A (sk)
OA (1) OA12518A (sk)
PA (1) PA8529501A1 (sk)
PE (1) PE20020419A1 (sk)
PL (1) PL366332A1 (sk)
PT (1) PT1326853E (sk)
SI (1) SI1326853T1 (sk)
SK (1) SK3812003A3 (sk)
SV (1) SV2003000633A (sk)
TN (1) TNSN01139A1 (sk)
WO (1) WO2002028847A1 (sk)
YU (1) YU24503A (sk)
ZA (1) ZA200302346B (sk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1597385A1 (en) * 2002-11-13 2005-11-23 Bayer HealthCare AG DIAGNOSTICS AND THERAPEUTICS FOR DISEASES ASSOCIATED WITH HUMAN PHOSPHODIESTERASE 7A1 (PDE7a1)
ES2217956B1 (es) * 2003-01-23 2006-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.
JP2006219374A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
PT1775298E (pt) 2004-07-01 2013-06-12 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de tienopirazol com atividade inibidora da pde 7
EP2275096A3 (en) 2005-08-26 2011-07-13 Braincells, Inc. Neurogenesis via modulation of the muscarinic receptors
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007047978A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249435A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
ES2533206T3 (es) * 2007-03-27 2015-04-08 Omeros Corporation Inhibidores de PDE7 para uso en el tratamiento de trastornos del movimiento
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
MD3995C2 (ro) * 2009-05-11 2010-07-31 Государственный Университет Молд0 Utilizare a di(µ-Ofenoxi)-di{[2-(4-aminobenzensulfamido)-5-etil-1,3,4-tiadiazol]-3,5-dibromosalicilidentiosemicarbazonato(-1)-cupru} în calitate de inhibitor al proliferării celulelor T-47D ale cancerului mamar
US8703768B2 (en) 2010-06-09 2014-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Nitrogen containing heteroaryl compounds
CN107375296A (zh) 2010-11-08 2017-11-24 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN102276625B (zh) * 2011-08-24 2013-07-17 天津药物研究院 噻二唑衍生物
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CN103288777A (zh) * 2013-05-28 2013-09-11 浙江禾田化工有限公司 特丁噻草隆关键中间体2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的合成方法
US9416652B2 (en) 2013-08-08 2016-08-16 Vetco Gray Inc. Sensing magnetized portions of a wellhead system to monitor fatigue loading
WO2016198649A1 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
CN107674042B (zh) * 2017-09-28 2020-09-25 河南科技大学 一种超声波无溶剂合成噻二唑类化合物的方法
CN113480486B (zh) * 2021-07-30 2022-05-24 赣南师范大学 一种3-胺基-1,2,4-三唑类衍生物及其制备方法和应用
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE251979C (sk)
FR2388806A1 (fr) 1977-04-25 1978-11-24 Gulf Oil Corp Nouvelles 3-benzyl-2-methylimino-5-phenyl4-1,3,4 thiadiazolines et leur application au desherbage chimique de cultures
DK270880A (da) 1979-07-09 1981-01-10 Gulf Oil Corp Phenyliminothiadiazolidiner deres fremstilling og anvendelse i plantevaekstregulerende midler
DD247003A1 (de) * 1985-11-07 1987-06-24 Hydrierwerk Rodleben Veb Verfahren zur herstellung von in 2-stellung mit amninhaltigen gruppen subst. 7 h-1,3,4-thiadiazolo(3,2-a)pyrimidinen
DD251979A1 (de) * 1986-08-01 1987-12-02 Neubauer T Paedagog Hochschule Verfahren zur herstellung von s-triazinylsubstituierten 2-imino-1,3,4-oxadiazolinen
DE4418066A1 (de) 1994-05-24 1995-11-30 Bayer Ag Substituierte Thiadiazoline
DE69909592T4 (de) * 1998-02-17 2005-03-24 Roche Diagnostics Gmbh Verwendung von thiadiazolo[4,3-a]pyridine derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301248A2 (hu) 2003-10-28
EP1193261A1 (en) 2002-04-03
ZA200302346B (en) 2004-08-04
EA007179B1 (ru) 2006-08-25
EP1326853A1 (en) 2003-07-16
WO2002028847A1 (en) 2002-04-11
EP1326853B1 (en) 2005-09-07
YU24503A (sh) 2006-03-03
BG107654A (bg) 2003-12-31
KR100614158B1 (ko) 2006-08-21
JP4177098B2 (ja) 2008-11-05
SV2003000633A (es) 2003-04-03
AU8994501A (en) 2002-04-15
JP2004510769A (ja) 2004-04-08
MA25916A1 (fr) 2003-10-01
BR0114391A (pt) 2003-06-24
TNSN01139A1 (en) 2005-11-10
MXPA03002839A (es) 2004-09-10
NZ524852A (en) 2004-09-24
KR20030068542A (ko) 2003-08-21
EE200300134A (et) 2003-08-15
DE60113283T2 (de) 2006-06-08
PE20020419A1 (es) 2002-07-18
GEP20053459B (en) 2005-02-25
HUP0301248A3 (en) 2005-06-28
US7122565B2 (en) 2006-10-17
PT1326853E (pt) 2005-11-30
AR035347A1 (es) 2004-05-12
ECSP034534A (es) 2003-07-25
HRP20030247A2 (en) 2005-04-30
SI1326853T1 (sl) 2005-12-31
EA200300333A1 (ru) 2003-10-30
NO20031482L (no) 2003-04-01
OA12518A (en) 2006-05-29
DK1326853T3 (da) 2005-12-12
CN1639141A (zh) 2005-07-13
CA2424279A1 (en) 2002-04-11
NO20031482D0 (no) 2003-04-01
GT200100196A (es) 2002-07-18
HN2001000217A (es) 2002-06-13
AP2003002764A0 (en) 2003-03-31
DE60113283D1 (de) 2005-10-13
PL366332A1 (en) 2005-01-24
PA8529501A1 (es) 2003-06-30
AP1541A (en) 2006-01-11
ES2247166T3 (es) 2006-03-01
AU2001289945B2 (en) 2005-12-22
US20030045557A1 (en) 2003-03-06
DZ3440A1 (fr) 2002-04-11
IS6759A (is) 2003-03-27
ATE304003T1 (de) 2005-09-15
IL155122A0 (en) 2003-10-31
CZ2003857A3 (cs) 2004-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK3812003A3 (en) New thiadiazoles and oxadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
AU2001289945A1 (en) New thiadiazoles and oxadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US9790173B2 (en) Alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor modulators and uses thereof-I
EP1334085B1 (en) Sulfamides as gamma-secretase inhibitors
ES2258485T3 (es) Antagonistas selectivos de neuroquinina.
NZ587997A (en) Adamantyl-acetamide derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
AU2010319983A1 (en) Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
US20230159446A1 (en) Methods and Compositions for Targeting Tregs using CCR8 Inhibitors
KR20230002483A (ko) Bcl-2 단백질 억제제
RU2580835C2 (ru) Алкалоидные производные на основе сложных аминоэфиров и композиции лекарственных средств, содержащие их
TW202346280A (zh) 雙重magl及faah抑制劑
WO2020168149A1 (en) Substituted amide compounds useful as farnesoid x receptor modulators
US11787768B2 (en) Tetrahydroquinoline-based bromodomain inhibitors
RU2512318C2 (ru) Производные изохинолина, ингибирующие р38 киназу
WO2024108147A1 (en) Compounds, compositions, and methods
JP2011195593A (ja) ムスカリンｍ３受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体
CA3039586A1 (en) 4,4a,5,7-tetrahydro-3h-furo[3,4-b]pyridinyl compounds
JPH10509441A (ja) 膀胱機能不全の治療方法

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application