HRP20030247A2 - New thiadiazoles and oxadiazoles and their use asphosphodiesterase-7 inhibitors - Google Patents
New thiadiazoles and oxadiazoles and their use asphosphodiesterase-7 inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030247A2 HRP20030247A2 HR20030247A HRP20030247A HRP20030247A2 HR P20030247 A2 HRP20030247 A2 HR P20030247A2 HR 20030247 A HR20030247 A HR 20030247A HR P20030247 A HRP20030247 A HR P20030247A HR P20030247 A2 HRP20030247 A2 HR P20030247A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- methyl
- thiadiazol
- dihydro
- phenyl
- cyclohexylimino
- Prior art date
Links
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 title claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 284
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 214
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 208
- -1 SO3R5 Proteins 0.000 claims description 171
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 161
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 52
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 31
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 28
- 101100240516 Caenorhabditis elegans nhr-10 gene Proteins 0.000 claims description 26
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 25
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 24
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 101100240521 Caenorhabditis elegans nhr-16 gene Proteins 0.000 claims description 14
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 101100533874 Hypocrea jecorina (strain QM6a) sor5 gene Proteins 0.000 claims description 11
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002606 phosphodiesterase VII inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 229940123304 Phosphodiesterase 7 inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- ILAXBOIRSPXAMM-UHFFFAOYSA-N methyl n-aminocarbamodithioate Chemical compound CSC(=S)NN ILAXBOIRSPXAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 8
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 101100516572 Caenorhabditis elegans nhr-8 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 7
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- ICVKYWHJIBOFLA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n,n-diethylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(CC)CC)=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 ICVKYWHJIBOFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NLINLEVJNCVGEZ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzonitrile Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)SC1=NC1CCCCC1 NLINLEVJNCVGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- CMKDBGFYMAVDPA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(O)=O)SC1=NC1CCCCC1 CMKDBGFYMAVDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AYCNLFPKXSXOKW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(N)C(C(N)=O)=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 AYCNLFPKXSXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AAHRRMCXCRMPOW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-(2,3-dihydroxypropyl)-n-ethylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(CC(O)CO)CC)=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 AAHRRMCXCRMPOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDJWSCIHPHMIFO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-n-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=CC=C(Cl)C=1S(=O)(=O)N(C(C)C)CCN1CCOCC1 CDJWSCIHPHMIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JRNONBMYGGXGIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-(pyridin-4-ylmethyl)benzenesulfonamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)S(=O)(=O)NCC=2C=CN=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 JRNONBMYGGXGIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YMYNQULHHVYCBW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-ethyl-n-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=CC=C(Cl)C=1S(=O)(=O)N(CC)CC(O)CN1CCCC1 YMYNQULHHVYCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTTPZIXUCBUUKG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-ethyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=CC=C(Cl)C=1S(=O)(=O)N(CC)CCN1CCOCC1 NTTPZIXUCBUUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GCFAUDGLPSOEQB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-ethyl-n-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(CCOCCOC)CC)=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 GCFAUDGLPSOEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LKHKGUJZRJJYTR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-ethylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)NCC)=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 LKHKGUJZRJJYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WLORUJFAFMCLAI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)S(N)(=O)=O)SC1=NC1CCCCC1 WLORUJFAFMCLAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OJSBTELXHMNYBM-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(3-cyanophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]benzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(C=CC=2)C#N)SC1=NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 OJSBTELXHMNYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBYBBIPNGNEWRS-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-(2,6-dimethoxypyridin-3-yl)benzamide Chemical compound COC1=NC(OC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)C=C1 NBYBBIPNGNEWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JYDUCTYSUKBEJA-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-(2-ethylpyrazol-3-yl)benzamide Chemical compound CCN1N=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)C=C1 JYDUCTYSUKBEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PSKQOVGZNYRGBI-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-(2-morpholin-4-ylethyl)benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NCCN2CCOCC2)SC1=NC1CCCCC1 PSKQOVGZNYRGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BJGVLKHWOUYVPR-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NCCN2CCCC2)SC1=NC1CCCCC1 BJGVLKHWOUYVPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IHXREKDDXUEARQ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NCC=2C=NC=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 IHXREKDDXUEARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ISXIFBSAGNTJIC-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-(pyridin-4-ylmethyl)benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NCC=2C=CN=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 ISXIFBSAGNTJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CSCMUJLCKQNLDE-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]benzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CNC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 CSCMUJLCKQNLDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IJYWJWFPUHRWCK-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)C1=CC=C(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)C=C1 IJYWJWFPUHRWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCKDGBXRPUNDPF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-ethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 QCKDGBXRPUNDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHQBOURKAHJZRS-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 UHQBOURKAHJZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NMZRIDXUJNXCNG-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)C)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 NMZRIDXUJNXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KMIDPBNRYRAMOM-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-quinolin-8-ylbenzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 KMIDPBNRYRAMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GPXKFJSQIAPXSL-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)aniline Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(N)=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 GPXKFJSQIAPXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ILHCAAUBKXDWAM-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)SC1=NC1CCCCC1 ILHCAAUBKXDWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MLQLLPVQUQSOGV-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)SC1=NC1CCCCC1 MLQLLPVQUQSOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SKVDDXFAECGHTI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-n-[3-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC(C=1)=CC=CC=1C1=NN=NN1 SKVDDXFAECGHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWNHTMVTQMRNRC-UHFFFAOYSA-N 5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2,3-dimethoxyphenol Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 BWNHTMVTQMRNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DTOXRIDDHGRZGL-UHFFFAOYSA-N 5-[4-chloro-3-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-n-cyclohexyl-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=CC=C1Cl DTOXRIDDHGRZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PETGJGDVCGGLCU-UHFFFAOYSA-N 7-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound CN1N=C(C=2C=C3C(C(NC=N3)=O)=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 PETGJGDVCGGLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LWVQVYMUENBZPT-UHFFFAOYSA-N 7-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound CN1N=C(C=2C=C3N=CN=C(N)C3=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 LWVQVYMUENBZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- MCCMFNCVPDGNOO-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)SC1=NC1CCCCC1 MCCMFNCVPDGNOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HMLIQWYFUWNFED-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 HMLIQWYFUWNFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RQDOCFUCSDZXNR-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)SC1=NC1CCCCC1 RQDOCFUCSDZXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims description 3
- CMKDBGFYMAVDPA-NRFANRHFSA-N (2s)-2-[[4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(O)=O)SC1=NC1CCCCC1 CMKDBGFYMAVDPA-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- KDTKWGNEUGWYSK-NMQBUZRESA-N (e)-1-n'-[4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]-2-nitroethene-1,1-diamine Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(N\C(N)=C\[N+]([O-])=O)=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 KDTKWGNEUGWYSK-NMQBUZRESA-N 0.000 claims description 2
- SAKNRENDKLDENG-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]-1-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-nitroethene-1,1-diamine Chemical compound C1=CC(NC(NCCN(C)C)=C[N+]([O-])=O)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 SAKNRENDKLDENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QFOAGJQZDHBRQX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CN1N=C(C=2C(=CC(Cl)=C(C=2)S(N)(=O)=O)Cl)SC1=NC1CCCCC1 QFOAGJQZDHBRQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPNJUASZEPIKFA-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene)amino]-1,4-diphenylbut-2-ene-1,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)N=C1SC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 XPNJUASZEPIKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NXAXBBDMIHSUDT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-6-methoxyphenol Chemical compound ClC1=C(O)C(OC)=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 NXAXBBDMIHSUDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAAGFFSSMDPCLU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-(2-morpholin-4-ylethyl)benzenesulfonamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)S(=O)(=O)NCCN2CCOCC2)SC1=NC1CCCCC1 GAAGFFSSMDPCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBPRAZQHYDCMKZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-[2-(diethylamino)ethyl]-n-ethylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(CC)CCN(CC)CC)=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 HBPRAZQHYDCMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULTWQLNUPWWBLY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-[2-(dimethylamino)propyl]-n-ethylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(CC(C)N(C)C)CC)=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 ULTWQLNUPWWBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTGRFAYZICXAOC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-[[3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]benzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)SC1=NC1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 OTGRFAYZICXAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXKICBCNUDHBDD-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-(2-hydroxyethyl)benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)NCCO)SC1=NC1CCCCC1 YXKICBCNUDHBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUDUMODOMZGTSO-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 IUDUMODOMZGTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDUPXXTYSQUFPJ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(C=CC=2)C(N)=O)SC1=NC1CCCCC1 WDUPXXTYSQUFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LUZWOXPDDXACLY-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(C=CC=2)S(N)(=O)=O)SC1=NC1CCCCC1 LUZWOXPDDXACLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBFDHLUQTUXBAH-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)SC1=NC1CCCCC1 FBFDHLUQTUXBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IVBQQHWJIIFRAO-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenol Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(O)C=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 IVBQQHWJIIFRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XQQCJIDPFNHQDJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-methyl-5-pyridin-2-yl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene)amino]benzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2N=CC=CC=2)SC1=NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XQQCJIDPFNHQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CLMXVSMJQABXJM-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]phenyl]-2h-1,2,4-oxadiazol-5-one Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC(C=1)=CC=CC=1C1=NOC(O)=N1 CLMXVSMJQABXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXBWQIVURGRGEI-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]benzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)SC1=NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 KXBWQIVURGRGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSORXHDZDWCVOC-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)SC1=NC1CCCC(C(O)=O)C1 LSORXHDZDWCVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JXLBVTSKHSZDRR-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-acetamidophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JXLBVTSKHSZDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTDSDEGMBLGUMB-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-carbamoylphenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]benzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)SC1=NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QTDSDEGMBLGUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MWDFCYBLSGQXOU-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]-2,5,6-trifluorobenzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1=CC(F)=C(F)C(C(O)=O)=C1F MWDFCYBLSGQXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DJXDQVVNDSVVRH-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O DJXDQVVNDSVVRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXPHWRMTFNAKEB-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1=CC=CC(C(=N)NO)=C1 UXPHWRMTFNAKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ARXGWWJAFSVHBR-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]benzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ARXGWWJAFSVHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHDZPLYGLCAZSI-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1CCCC(C(O)=O)C1 BHDZPLYGLCAZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USLFVLJACFGLRO-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]phenol Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1=CC=CC(O)=C1 USLFVLJACFGLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYBBWEKSYDRJRN-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-cyanophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]benzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)SC1=NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 LYBBWEKSYDRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGTNIXPFPFDMSG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-n-(oxan-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)SC1=NC1CCOCC1 QGTNIXPFPFDMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXJZLTQIGAWFGX-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cycloheptylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)SC1=NC1CCCCCC1 OXJZLTQIGAWFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LJHUZMRHUNPYOK-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cycloheptylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzonitrile Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)SC1=NC1CCCCCC1 LJHUZMRHUNPYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUZWYUALDIIJKU-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohex-3-en-1-ylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)SC1=NC1CCC=CC1 MUZWYUALDIIJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FIMPQBSSYHIJFI-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 FIMPQBSSYHIJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COFGHUOJFZGYFU-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-hydroxybenzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(O)C(C(N)=O)=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 COFGHUOJFZGYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUHBJNGBLVOSHF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(OC)=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 AUHBJNGBLVOSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNTOUOYTNLXNIE-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C(OC)=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 YNTOUOYTNLXNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCEZCXZIMXMQGD-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 JCEZCXZIMXMQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABNOHYZWJQIMFA-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(C)=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 ABNOHYZWJQIMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UVZCMOWXEHFMHN-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-methylbenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(C)=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 UVZCMOWXEHFMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULTYLDKYYJFVIP-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-(2-methylpropyl)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(C)C)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 ULTYLDKYYJFVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXIJFLQUIHXZEV-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-(2h-tetrazol-5-yl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC2=NNN=N2)SC1=NC1CCCCC1 YXIJFLQUIHXZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZGMVDKUPXVYNH-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC=C(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)C=C1 KZGMVDKUPXVYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZNZUZROGZEZQD-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-[2-(dimethylamino)ethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCN(C)C)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 SZNZUZROGZEZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BEVDNSMMQAWGSV-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-hydroxybenzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NO)SC1=NC1CCCCC1 BEVDNSMMQAWGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMLSCBYVKRXOCN-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzene-1,2-diol Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 SMLSCBYVKRXOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFEHNIXMCHRJCA-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)SC1=NC1CCCCC1 OFEHNIXMCHRJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCYJXEDMSKZPBY-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenol Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(O)=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 OCYJXEDMSKZPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PQHKACLNJNHBHH-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclopentylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)SC1=NC1CCCC1 PQHKACLNJNHBHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBXOHYHTNOFVFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclopentylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzonitrile Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)SC1=NC1CCCC1 HBXOHYHTNOFVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNJFJTKVFKEPDE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-formylimino-5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-3-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN(CCCC(O)=O)C(=NC=O)S1 XNJFJTKVFKEPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHGJXAQKPJSZKQ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3-bicyclo[2.2.1]heptanylimino)-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzamide Chemical compound S1C(=NC2C3CCC(C3)C2)N(C)N=C1C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 OHGJXAQKPJSZKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BTUHNCACMDIGRD-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3-hydroxyphenyl)imino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)SC1=NC1=CC=CC(O)=C1 BTUHNCACMDIGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWPNDDMBIWYLAT-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3-hydroxyphenyl)imino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzonitrile Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)SC1=NC1=CC=CC(O)=C1 DWPNDDMBIWYLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZKJNLCJWFIVQQ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)imino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)SC1=NC1=CC=C(F)C=C1 KZKJNLCJWFIVQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSQPZKMYGGXUPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluorophenyl)imino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzonitrile Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)SC1=NC1=CC=C(F)C=C1 MSQPZKMYGGXUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DYLPAQHOSIIVQP-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-cyclohexyl-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 DYLPAQHOSIIVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SKSNCAHJEOGQOC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-n-cyclohexyl-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)SC1=NC1CCCCC1 SKSNCAHJEOGQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFHOMVVGVKBQMU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-n-cyclohexyl-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 CFHOMVVGVKBQMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOIUHADUCHVMTQ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-2,6-dimethoxyphenyl)-n-cyclohexyl-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC)=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 QOIUHADUCHVMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQYZIMHRPAYWSO-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-n-cyclohexyl-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 LQYZIMHRPAYWSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAVHSOGWMLGVPC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-n-cyclohexyl-3-methyl-2h-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(C=2SC(NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 BAVHSOGWMLGVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXBAAQHRJPXWAP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromo-3-methylphenyl)-n-cyclohexyl-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 SXBAAQHRJPXWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WVJMWSNMVJLMTK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-n-propyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1C(=NCCC)SC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 WVJMWSNMVJLMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMFDCYZISKJTLP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-cyclohexyl-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 LMFDCYZISKJTLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KSXPAOVDILNLLH-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-1H-indol-2-yl)-N-cyclohexyl-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2NC3=CC=C(Cl)C=C3C=2)SC1=NC1CCCCC1 KSXPAOVDILNLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZDBDDOQDGKSBO-UHFFFAOYSA-N 5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-methoxybenzene-1,3-diol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=C(O)C=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 UZDBDDOQDGKSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YVCSRTZMWLQBSI-UHFFFAOYSA-N 5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C(OC)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 YVCSRTZMWLQBSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BPAFBKRURGLGNH-UHFFFAOYSA-N 5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 BPAFBKRURGLGNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJBQVQUDAFFRLA-RBUJURCGSA-N 5-[(e)-2-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethenyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C\C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 XJBQVQUDAFFRLA-RBUJURCGSA-N 0.000 claims description 2
- RVKMOHCHMGEETK-UHFFFAOYSA-N 5-[[5-(4-carbamoylphenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]-2-fluorobenzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)SC1=NC1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 RVKMOHCHMGEETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTVAXMAAIDVFHH-UHFFFAOYSA-N 5-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]-2-fluorobenzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 RTVAXMAAIDVFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZUPSYPYOYBGEM-UHFFFAOYSA-N 5-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 RZUPSYPYOYBGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPWCFYYVODOTNQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[5-(4-cyanophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]-2-fluorobenzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)SC1=NC1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 VPWCFYYVODOTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRHWRRIHORYNHM-UHFFFAOYSA-N 7-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound CN1N=C(C=2C=C3C(C(NC(=O)N3)=O)=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 WRHWRRIHORYNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMGUBCGDIYCGFX-SHTZXODSSA-N C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=N[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=N[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 PMGUBCGDIYCGFX-SHTZXODSSA-N 0.000 claims description 2
- DYQQZSOTLIPYBH-NNUKFRKNSA-N C1C[C@@H](C)CC[C@@H]1N=C1N(C)N=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)S1 Chemical compound C1C[C@@H](C)CC[C@@H]1N=C1N(C)N=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)S1 DYQQZSOTLIPYBH-NNUKFRKNSA-N 0.000 claims description 2
- DYQQZSOTLIPYBH-JNSHFYNHSA-N C1C[C@@H](C)CC[C@H]1N=C1N(C)N=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)S1 Chemical compound C1C[C@@H](C)CC[C@H]1N=C1N(C)N=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)S1 DYQQZSOTLIPYBH-JNSHFYNHSA-N 0.000 claims description 2
- ZDVSFIAHGGFEGM-HDJSIYSDSA-N CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)SC1=N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)SC1=N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 ZDVSFIAHGGFEGM-HDJSIYSDSA-N 0.000 claims description 2
- NVXONQNITFWGAT-WKILWMFISA-N CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC(C)(C)CO)SC1=N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC(C)(C)CO)SC1=N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 NVXONQNITFWGAT-WKILWMFISA-N 0.000 claims description 2
- LCRFIZVHXGNPNI-JOCQHMNTSA-N CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)SC1=N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)SC1=N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 LCRFIZVHXGNPNI-JOCQHMNTSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPXVKAVMTZIQPH-UHFFFAOYSA-N [4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)C=C1 VPXVKAVMTZIQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INFWFVGZGDXGEI-UHFFFAOYSA-N [4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 INFWFVGZGDXGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IHYQVUAJSWYMBX-UHFFFAOYSA-N [4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)SC1=NC1CCCCC1 IHYQVUAJSWYMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBZRSYHVKIAJGI-UHFFFAOYSA-N [4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CC(CO)CCC2)SC1=NC1CCCCC1 GBZRSYHVKIAJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVHXRWXEENDZFQ-UHFFFAOYSA-N [4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=CC(F)=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 DVHXRWXEENDZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCPHEWISSWMDIU-UHFFFAOYSA-N [4-phenyl-5-[[5-(trifluoromethyl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]imino]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=NNC(N=C2N(N=C(S2)C(=O)C=2SC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HCPHEWISSWMDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NYLIOFKAWIMZTB-UHFFFAOYSA-N [5-(4-methylphenyl)imino-4-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N=C1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)S1 NYLIOFKAWIMZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- RDSPKPNMPYENNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzoate Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C(C(=O)OC)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 RDSPKPNMPYENNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCGQHTRAKJWMKB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzoate Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)OC)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 HCGQHTRAKJWMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNNDTQIHBNTADU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 GNNDTQIHBNTADU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPUFTBBVURGYDG-UHFFFAOYSA-N n-(3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound S1C(=NC2C3CCC(C3)C2)N(C)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 FPUFTBBVURGYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXZWRSKTNSKISQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]-n-ethylsulfonylethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(N(S(=O)(=O)CC)S(=O)(=O)CC)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 SXZWRSKTNSKISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQIQYCMQXLQILZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 IQIQYCMQXLQILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CGWUEFMBPRHXAA-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-methyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 CGWUEFMBPRHXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MRLVHNWBDMTSAS-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-methyl-5-(4-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)SC1=NC1CCCCC1 MRLVHNWBDMTSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YYIIUTQRFSWRJY-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-methyl-5-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2SC(=CC=2)C=2N=CC=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 YYIIUTQRFSWRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBWDFBWUPCZOKZ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-methyl-5-[4-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C=2NN=NN=2)SC1=NC1CCCCC1 MBWDFBWUPCZOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQJJXPPIXOKSGH-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)SC1=NC1CCCCC1 OQJJXPPIXOKSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZKBLHQHVFGIIPV-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-methyl-5-pyrazin-2-yl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2N=CC=NC=2)SC1=NC1CCCCC1 ZKBLHQHVFGIIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NWMYIDHMRXCSAR-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-methyl-5-pyridin-3-yl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=NC=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 NWMYIDHMRXCSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PKPQECZWCKXLBT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-methyl-5-pyridin-4-yl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=CN=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 PKPQECZWCKXLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UJSNJXJHWYKHKO-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-methyl-5-quinolin-8-yl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 UJSNJXJHWYKHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PEOQETQTYREJOS-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-methyl-5-thiophen-3-yl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C2=CSC=C2)SC1=NC1CCCCC1 PEOQETQTYREJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDULGJCGLRDGKU-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-5-(2,4-dichlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)SC1=NC1CCCCC1 GDULGJCGLRDGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXOGONDIBSIFTQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 UXOGONDIBSIFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHPNVUXAUAHPOH-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-5-(3,5-dichlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)SC1=NC1CCCCC1 ZHPNVUXAUAHPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RVCRXYXXOLXFGS-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-5-[4-(1-ethyltetrazol-5-yl)phenyl]-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CCN1N=NN=C1C1=CC=C(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)C=C1 RVCRXYXXOLXFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQUHBKNFCDGODB-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-phenyl-5-[[5-(trifluoromethyl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]imino]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=NNC(N=C2N(N=C(S2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 IQUHBKNFCDGODB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 3
- WFZINELXBSJWGR-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[[4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 WFZINELXBSJWGR-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 2
- FNMQXLNHFVKAQN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]-3-[2-(dimethylamino)ethyl]urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NCCN(C)C)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 FNMQXLNHFVKAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 208000024691 pancreas disease Diseases 0.000 claims 2
- NZGADERMYAURIO-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]butan-1-ol Chemical compound CN1C(=N[C@@H](CO)CC)SC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 NZGADERMYAURIO-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- WAUGSUNPFYHEBU-OAHLLOKOSA-N (2s)-2-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]-2-phenylethanol Chemical compound C1([C@@H](CO)N=C2SC(=NN2C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC=C1 WAUGSUNPFYHEBU-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- MFBPPOCGLHPESO-GFCCVEGCSA-N (2s)-2-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CN1C(=N[C@H](CO)C(C)C)SC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MFBPPOCGLHPESO-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- NZGADERMYAURIO-NSHDSACASA-N (2s)-2-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]butan-1-ol Chemical compound CN1C(=N[C@H](CO)CC)SC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 NZGADERMYAURIO-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- LFLFQZQYZDDSFO-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-[4-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)imino-1,3,4-oxadiazol-2-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N=C1N(C=2C=CC(OC)=CC=2)N=C(C(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)O1 LFLFQZQYZDDSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical class N1=C(N=CN=C1)* 0.000 claims 1
- WBMNVLQRJXIFQG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenol Chemical compound CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)SC1=NC1CCCCC1 WBMNVLQRJXIFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQYSTENIACNVMM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]phenyl]acetic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 XQYSTENIACNVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VVRFTRBSDLAZQS-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-chlorophenyl)-2-cyclohexylimino-1,3,4-thiadiazol-3-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 VVRFTRBSDLAZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SIYBWQRWGWUIRN-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound S1C(=NC(C)(C)CO)N(C)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 SIYBWQRWGWUIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DNQANHIDFUSEAV-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]cyclohexan-1-amine Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1CCCCC1N DNQANHIDFUSEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZCCNMVBAFUWEF-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]phenol Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1=CC=CC=C1O HZCCNMVBAFUWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQOAUCCKJKIOND-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(N)C(C(O)=O)=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 HQOAUCCKJKIOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWJNSRLBFASQLU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(Cl)C(C(N)=O)=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 LWJNSRLBFASQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QESDBSLFXXITNA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(Cl)C(=CC=2)S(N)(=O)=O)SC1=NC1CCCCC1 QESDBSLFXXITNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHNRSEQFXUYVPS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(N)=O)SC1=NC1CCCCC1 DHNRSEQFXUYVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CUNWREAQDGKTBW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 CUNWREAQDGKTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RFWDXHYWMXMTSV-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-cyclohexyl-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene)amino]benzoic acid Chemical compound CN1N=C(C2CCCCC2)SC1=NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 RFWDXHYWMXMTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BHXLYBRKINDRDO-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O BHXLYBRKINDRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMSSHPYDUCJDQL-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]azepan-2-one Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1CCCCNC1=O LMSSHPYDUCJDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JEJBLLHMDLAENE-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)OC1=NC1CCCCC1 JEJBLLHMDLAENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYENDBRJBPLLPS-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-nitrobenzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(C(C(O)=O)=CC=2)[N+]([O-])=O)SC1=NC1CCCCC1 UYENDBRJBPLLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GYSBHZFLOPZMLK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-methyl-5-(4-methylcyclohexyl)imino-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzamide Chemical compound C1CC(C)CCC1N=C1N(C)N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)S1 GYSBHZFLOPZMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IUDADGVGCUIJPK-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-hydroxycyclohexyl)imino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)SC1=NC1CCC(O)CC1 IUDADGVGCUIJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDWRTACTPFUHEY-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]benzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CDWRTACTPFUHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVMJCWANJXNDNJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]phenol Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1=CC=C(O)C=C1 JVMJCWANJXNDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SHKSNWCLXFRHSC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SHKSNWCLXFRHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSYAYZJHCVUALR-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-n-pentan-3-yl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1C(=NC(CC)CC)SC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 CSYAYZJHCVUALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DKYWZPJMHKCOHC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-n-propan-2-yl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1C(=NC(C)C)SC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 DKYWZPJMHKCOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YPGIBHQFMXBSIP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(3-fluorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1=CC=CC(F)=C1 YPGIBHQFMXBSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJCRZXZLVGKCAE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-(4-fluorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1=CC=C(F)C=C1 FJCRZXZLVGKCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYAVEOSQPMYAPF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-cycloheptyl-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1CCCCCC1 MYAVEOSQPMYAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HUNFMZVRUGWIOD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-cyclopentyl-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1CCCC1 HUNFMZVRUGWIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGDACKWJQPSPMO-UHFFFAOYSA-N 5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzene-1,2,3-triol Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)SC1=NC1CCCCC1 MGDACKWJQPSPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UBKURFHJNUIRBY-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-cyclohexyl-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene)amino]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1N=C1N(C)N=C(C2CCCCC2)S1 UBKURFHJNUIRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HBBSXUJVGLTTQR-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexyl-3-methyl-n-(3-methylsulfonylphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C2CCCCC2)SC1=NC1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 HBBSXUJVGLTTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UENIZMKYBVMIKJ-UHFFFAOYSA-N 6-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound CN1N=C(C=2N=C(O)C=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 UENIZMKYBVMIKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZQICGTYUOSVFMN-UHFFFAOYSA-N Iselin Natural products CC1=C(COc2c3ccoc3cc3oc(=O)ccc23)CC(C)(C)CC1 ZQICGTYUOSVFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CNYKECKPTRQRDR-UHFFFAOYSA-N [1-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]cyclopentyl]methanol Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1(CO)CCCC1 CNYKECKPTRQRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WBOSNZNPKCIESQ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)imino-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N=C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)O1 WBOSNZNPKCIESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XZOPMPGQBPGDHG-UHFFFAOYSA-N [4-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)imino-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N=C1N(C=2C=CC(OC)=CC=2)N=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)O1 XZOPMPGQBPGDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYDGKECYIROGIC-UHFFFAOYSA-N [4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]urea Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(NC(N)=O)=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 UYDGKECYIROGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- VMEDEMCFVVDKAV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[(3-methyl-5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylidene)amino]methylidene]propanedioate Chemical compound CN1C(=NC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 VMEDEMCFVVDKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HYQBVSXBLGKEDT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,4-diamine Chemical compound CCC(N)CCCN HYQBVSXBLGKEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MPHYHMNFYZWHEJ-UHFFFAOYSA-N n,3-ditert-butyl-5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-imine Chemical compound CC(C)(C)N1C(=NC(C)(C)C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 MPHYHMNFYZWHEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYRVHQKWTLFBOZ-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound S1C(=NC2C3CCN(CC3)C2)N(C)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XYRVHQKWTLFBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TYWZTRYEHPOCOE-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1=CC=CC(Cl)=C1 TYWZTRYEHPOCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAJHWHRFULABHR-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-methyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 GAJHWHRFULABHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPRFHAVGNRIAMU-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-5-(2-ethyl-5-methylpyrazol-3-yl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 NPRFHAVGNRIAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSZGODOGJZULPX-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-5-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 GSZGODOGJZULPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPGILNAZLHDZKC-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-5-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 WPGILNAZLHDZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PWVSNTZJUJFILP-UHFFFAOYSA-N n-naphthalen-2-yl-3,5-diphenyl-1,3,4-oxadiazol-2-imine Chemical compound C1=CC=CC=C1C(OC1=NC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PWVSNTZJUJFILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSIIMDXXBZNXTM-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound S1C(=NC(C)(C)C)N(C)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WSIIMDXXBZNXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 564
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 471
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 374
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 286
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 252
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 247
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 220
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 177
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 170
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 155
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 135
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 134
- 239000000047 product Substances 0.000 description 133
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 131
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 129
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 124
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 110
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 93
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 82
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 55
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 55
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 52
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 51
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 48
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 39
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 27
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 25
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- SVFVLECBSLQWSS-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-3-ium;perchlorate Chemical compound C1=N[NH+]=CS1.[O-]Cl(=O)(=O)=O SVFVLECBSLQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 20
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 15
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- IIGQLQZSWDUOBI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-methylthiourea Chemical compound CN(N)C(N)=S IIGQLQZSWDUOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000010984 Type 7 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 7
- 108010037622 Type 7 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZXVCKEPDGHZEMR-UHFFFAOYSA-N CN(C([SH2]C)=S)N Chemical compound CN(C([SH2]C)=S)N ZXVCKEPDGHZEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIQIPYGXPZUDDP-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCCC(O)C1 NIQIPYGXPZUDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethylidenecyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTUDOLTURGTNIY-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohex-3-en-1-ylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzonitrile Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)SC1=NC1CCC=CC1 ZTUDOLTURGTNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEVXVBKBOFGKIN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Br UEVXVBKBOFGKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- DBTMQODRSDEGRZ-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DBTMQODRSDEGRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015844 BCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000017168 chlorine Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000004340 exo-2-norbornyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])[C@@]2([H])C([H])([H])[C@]1([H])C([H])([H])[C@]2([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- MZSJGCPBOVTKHR-UHFFFAOYSA-N isothiocyanatocyclohexane Chemical compound S=C=NC1CCCCC1 MZSJGCPBOVTKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLKDKHRGIJWOSN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(OC)=C1 XLKDKHRGIJWOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKCSUHCVGCGFA-KGZKBUQUSA-N (1r,2r)-2-aminocyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1O LKKCSUHCVGCGFA-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 1
- NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N (4e)-4-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-2-methyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\1C(=O)OC(C)=N/1 NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylsulfanyl)-2-nitroethene Chemical group CSC(SC)=C[N+]([O-])=O NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- MRNXXKKUBZHOOQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-3-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=N[NH+]=CS1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F MRNXXKKUBZHOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUXJXNSHCKHFIL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCBr HUXJXNSHCKHFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBPISWMTLKTKMK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-aminophenyl)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1C(=O)C=CC=C1 QBPISWMTLKTKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CARFETJZUQORNQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CN1 CARFETJZUQORNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRAIXDLQFOGPLY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-[5-(cyclohexylamino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C=2SC(NC3CCCCC3)=NN=2)=C1Cl YRAIXDLQFOGPLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FITCPYYVAJWASG-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxypyridin-1-ium-3-amine;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(N)C(OC)=N1 FITCPYYVAJWASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINLBKJCPLXTLW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)quinolin-8-ol Chemical compound CN1N=C(C=2N=C3C(O)=CC=CC3=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 LINLBKJCPLXTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRYPWUYDPUBMRU-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenoxy)methyl]-5-(2,4-dichloro-5-fluorophenyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC(C=2OC(COC=3C=CC(Cl)=CC=3)=NN=2)=C1Cl FRYPWUYDPUBMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCJPFLLQJLDDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]benzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1=CC=CC=C1C(O)=O KSCJPFLLQJLDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAOHBROWLMCZRP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2,3-dimethylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C)(N)C#N CAOHBROWLMCZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMSSLIZCZRYEN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[5-(cyclohexylamino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-6-methoxyphenol Chemical compound ClC1=C(O)C(OC)=CC(C=2SC(NC3CCCCC3)=NN=2)=C1 CXMSSLIZCZRYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHDIVWVDEHEVPP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-[1-(dimethylamino)propan-2-yl]-n-ethylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(C(C)CN(C)C)CC)=CC(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)=C1 PHDIVWVDEHEVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACUBBMAQBUNVLH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[5-(cyclohexylamino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C=2SC(NC3CCCCC3)=NN=2)=C1 ACUBBMAQBUNVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGBDZXWYXOJMIW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)-5-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)S(=O)(=O)NCCCl)SC1=NC1CCCCC1 JGBDZXWYXOJMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FSJOLBAFVKSQQJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyrazol-3-amine Chemical compound CCN1N=CC=C1N FSJOLBAFVKSQQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- CAEQSGPURHVZNG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound S=C1NCN=N1 CAEQSGPURHVZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LOQDARPLNACNKC-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chloro-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]benzoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)S(N)(=O)=O)SC1=NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 LOQDARPLNACNKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBYAAMXDNYNQB-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]benzonitrile Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1=CC=CC(C#N)=C1 FPBYAAMXDNYNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDPZMQZWZMONQ-UHFFFAOYSA-N 3-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 RGDPZMQZWZMONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 1
- SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CBr SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBRYEHVBBMSSCG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-hydroxy-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(Cl)=C1O XBRYEHVBBMSSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UOMUBRHYEIMVGD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-morpholin-4-ylethyl)benzamide Chemical group C1=CC(C(=O)N)=CC=C1CCN1CCOCC1 UOMUBRHYEIMVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMKXWXYQPCBTKX-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 NMKXWXYQPCBTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMUEOFVKJCUBT-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)CCN(C)C)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 OBMUEOFVKJCUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUPGPWZXJBELLS-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-n-methyl-n-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(C=2SC(=NC3CCCCC3)N(C)N=2)C=CC=1C(=O)N(C)C1CCN(C)CC1 QUPGPWZXJBELLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POMCEBRLBHAHKV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-methyl-5-(3-oxocyclohexyl)imino-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)SC1=NC1CCCC(=O)C1 POMCEBRLBHAHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEGJNPXVRIZMIZ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3,3-difluorocyclohexyl)imino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)SC1=NC1CCCC(F)(F)C1 UEGJNPXVRIZMIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKPYTTZWCHMCC-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3,3-difluorocyclohexyl)imino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzonitrile Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)SC1=NC1CCCC(F)(F)C1 WMKPYTTZWCHMCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTSCWNQPQXVYNP-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3-bicyclo[2.2.1]heptanylimino)-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzonitrile Chemical compound S1C(=NC2C3CCC(C3)C2)N(C)N=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 ZTSCWNQPQXVYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXCWEOBZXZWGTH-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(cyclohexylamino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C(S1)=NN=C1NC1CCCCC1 KXCWEOBZXZWGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAZVMVLZQCSWFZ-KBPBESRZSA-N 4-[5-[(1s,3s)-3-fluorocyclohexyl]imino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl]benzonitrile Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)SC1=N[C@H]1CCC[C@H](F)C1 QAZVMVLZQCSWFZ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(O)CC1 RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAKLZKQJDBBKW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1O FYAKLZKQJDBBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJSESFUWIYFNF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 PAJSESFUWIYFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHQAWINGVCDTTG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl FHQAWINGVCDTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AJBWNNKDUMXZLM-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AJBWNNKDUMXZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KQRFUWQIMURRFA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-n-cyclohexyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC=C1C(S1)=NN=C1NC1CCCCC1 KQRFUWQIMURRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STJBSVMASRQJGB-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-2,6-dimethoxyphenyl)-n-cyclohexyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC)=C1C(S1)=NN=C1NC1CCCCC1 STJBSVMASRQJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUEZHFGXMCYQTQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-n-cyclohexyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(S1)=NN=C1NC1CCCCC1 HUEZHFGXMCYQTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 8-aminoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=C1 WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- GYSBHZFLOPZMLK-YEORSEQZSA-N C1C[C@@H](C)CC[C@@H]1N=C1N(C)N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)S1 Chemical compound C1C[C@@H](C)CC[C@@H]1N=C1N(C)N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)S1 GYSBHZFLOPZMLK-YEORSEQZSA-N 0.000 description 1
- IUDADGVGCUIJPK-JOCQHMNTSA-N CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)SC1=N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)SC1=N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 IUDADGVGCUIJPK-JOCQHMNTSA-N 0.000 description 1
- 101100243082 Caenorhabditis elegans pde-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- 229910004879 Na2S2O5 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical group CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- ZKLHYLQJFBULTC-UHFFFAOYSA-N amino(methyl)carbamodithioic acid Chemical compound CN(N)C(S)=S ZKLHYLQJFBULTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTIFCBHIUBJNBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-(4-chlorophenyl)-2-formylimino-1,3,4-thiadiazol-3-yl]butanoate Chemical compound S1C(=NC=O)N(CCCC(=O)OCC)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GTIFCBHIUBJNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHSDCWKLSHPKFY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-aminocyclopropane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC(=O)C1([NH3+])CC1 CHSDCWKLSHPKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIQSMCXDFBPPBP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-(4-chlorophenyl)-2-cyclohexylimino-1,3,4-thiadiazol-3-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CN1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC1=NC1CCCCC1 XIQSMCXDFBPPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJNDYUKONYBJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(3-methyl-5-pyridin-2-yl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene)amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N=C2N(N=C(S2)C=2N=CC=CC=2)C)=C1 UIJNDYUKONYBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNDSCSUMVQLMJS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(5-pyridin-2-yl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC(=NN=2)C=2N=CC=CC=2)=C1 LNDSCSUMVQLMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMGHWWIEHBYHLO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[5-(3-cyanophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC(=NN=2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)=C1 CMGHWWIEHBYHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIZYRLXMBXNQE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[5-(3-cyanophenyl)-3-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylidene]amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N=C2N(N=C(S2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)C)=C1 KQIZYRLXMBXNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYMOVQFGNAKKM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-nitrobenzoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)OC)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 WBYMOVQFGNAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSJGEFGEFQKFQY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 JSJGEFGEFQKFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVOOZYXDFHDOOC-UHFFFAOYSA-N methyl n-[(6-acetamidopyridine-3-carbonyl)amino]-n-methylcarbamodithioate Chemical compound CSC(=S)N(C)NC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)N=C1 RVOOZYXDFHDOOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical class CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- XRYGCVVVDCEPRL-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CNC1CCN(C)CC1 XRYGCVVVDCEPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUNWLIIWNCCQHW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-methyl-5-(3-oxocyclohexyl)imino-1,3,4-thiadiazol-2-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CC(=O)CCC1 OUNWLIIWNCCQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WYSUWLDJCUCNDE-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-(2,4,6-trichlorophenyl)-5-[(2,3,3-trimethylcyclopenten-1-yl)methyl]-1,3,4-thiadiazol-2-imine Chemical compound C1CC(C)(C)C(C)=C1CC(SC1=NC2CCCCC2)=NN1C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl WYSUWLDJCUCNDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWHZDHLQQNFMJ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-5-pyrazin-2-yl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound C1CCCCC1NC1=NN=C(C=2N=CC=NC=2)S1 JHWHZDHLQQNFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDQLSOTYWAJVGB-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-5-thiophen-3-yl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound C1CCCCC1NC1=NN=C(C2=CSC=C2)S1 DDQLSOTYWAJVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGCKSDJIMSBTFY-UHFFFAOYSA-N n-sulfonylformamide Chemical compound O=CN=S(=O)=O SGCKSDJIMSBTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical group CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N o-trimethylsilylhydroxylamine Chemical compound C[Si](C)(C)ON AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- HAKYRVIKISAXRL-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (2s)-2-[[4-(5-cyclohexylimino-4-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzoyl]amino]propanoate Chemical compound C1=CC(C(=O)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C(S1)=NN(C)C1=NC1CCCCC1 HAKYRVIKISAXRL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammoniumhydrogensulfate Substances OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- KNRUQUSSDKZTSQ-UHFFFAOYSA-N tetrazol-1-amine Chemical compound NN1C=NN=N1 KNRUQUSSDKZTSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFSRMBSDMJGOK-UHFFFAOYSA-N thiadiazol-4-ol Chemical compound OC1=CSN=N1 SWFSRMBSDMJGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
NOVI TIADIAZOLI I OKSADIAZOLI I NJIHOVA UPOTREBA KAO INHIBITORA FOSFODIESTARAZE-7
Opis izuma
Polje izuma
Predmetni izum odnosi se na nove tiadiazole i oksadiazole, postupke njihova priređivanja i njihovu upotrebu kao inhibitora fosfodiesteraze 7 (PDE7).
Pozadina izuma
Fosfodiesteraze (PDE) igraju važnu ulogu u različitim biološkim procesima hidrolizirajući ključne sekundarne glasnike adenozin i guanozin 3',5'-cikličke monofosfate (redom cAMP i cGMP) u njihove odgovarajuće 5'-monofosfat nukleotide. Stoga, inhibicija aktivnosti PDE rezultira povećanjem unutarstaničnih razina cAMP i cGMP koji aktiviraju puteve specifične fosforilacije proteina uključene u različite funkcionalne odzive.
Najmanje jedanaest izoenzima fosfodiesteraza cikličkih nukleotida sisavaca, označenih s PDE 1 do PDE 11, su identificirani na temelju primarne strukture, specifičnosti prema supstratu ili osjetljivosti prema kofaktorima ili inhibitorima.
Među tim fosfodiesterazama PDE7 je cAMP specifična PDE. Biokemijska i farmakološka karakterizacija pokazuje visoki afinitet cAMP specifične PDE (Km = 0,2 �M), na koji ne utječu cGMP snažni selektivni inhibitori PDE izoenzima.
Sam protein ili aktivnost PDE7 uočena je u staničnim linijama T stanica, B stanica, epitelnih stanica dišnih puteva (AE) stanica i u više fetalnih tkiva.
Povišenje razine cAMP selektivnom inhibicijom PDE7 čini se potencijalno obećavajući pristup za specifičnu blokadu imunološkog odaziva posredovanog T stanicama. Daljnja istraživanja pokazala su da povišenje unutarstanične razine cAMP može modulirati upalne i imunološke procese. Ovaj selektivni pristup mogao bi izbjeći popratne pojave povezane s poznatim selektivnim inhibitorima (npr. selektivnim inhibitorima PDE3 ili PDE4) koje ograničavaju njihovu upotrebu.
Kako je funkcionalna uloga PDE7 u aktiviranju T stanica je također otkrivena, selektivni inhibitori PDE7 mogu biti kandidati za tretiranje bolesti povezanih s T stanicama.
AE stanice aktivno sudjeluju u upalnim bolestima dišnih puteva oslobađajući posrednike kao što su metaboliti arašidne kiseline i citokini. Selektivna inhibicija PDE7 može biti koristan protuupalan pristup u tretiranju bolesti veznih uz AE stanice.
Stoga, postoji potreba za selektivnim inhibitorima PDE7 koji su aktivni pri niskim koncentracijama, tj. mikromolarnim ili poželjno nanomolarnim inhibitorima.
Bit izuma
Predmetni izum donosi farmaceutske pripravke koji sadrže spoj formule (I)
[image]
gdje:
- Y je O ili S;
- R1 je:
C1-C10 alkil,
C2-C10 alkenil,
C2-C10 alkinil,
cikloalkil,
cikloalkenil,
heterocikl,
aril,
ili policiklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X1-R4, u kojima:
- X1 je jednostruka veza, niži alkilen, C2-C6 alkenilen, cikloalkilen, arilen ili dvovalentni
heterocikl, i
- R4 je
1) H, =O, NO2, CN, halogen, niži halogenalkil, niži alkil, bioizoster karboksilne kiseline,
2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
3) C(=O)NR7R8, C(=S)NR7R8, C(=N-CN)NR7R8, C(=N-SO2NH2)NR7R8,
C(=CH-NO2)NR7R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8, C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, SO2NR7R8 ili NR7R8 pri čemu R7 i R8 su isti ili različiti i odabrani između OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10 ili C(=S)NR9R10;
- R2 je:
niži alkil,
C2-C10 alkenil,
C2-C10 alkinil,
cikloalkil,
cikloalkenil,
heterocikl,
aril;
svaki opcijski supstituiran s jednom ili više istih ili različitih skupina odabranih između:
1) H, bioizoster karboksilne kiseline, niži halogenalkil, halogen,
2) COOR5, OR5, SO2R5,
3) SO2NR11R12, C(=O)NR11R12 ili NR11R12 pri čemu su R11 i R12 isti ili različiti i
odabrani između OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 ili C(=NR9)R10;
- R3 je X2-R'3 pri čemu:
- X2 je jednostruka veza ili
skupina odabrana između C1-C4 alkilen, C2-C6 alkenilen, C2-C6 alkinilen, svaki opcijski supstituiran s jednom ili više istih ili različitih skupina odabranih između:
1) H, C1-C3 alkil, C3-C4 cikloalkil, aril, heterocikl, =O, CN,
2) OR5, =NR5 ili,
3) NR13R14 gdje su R13 i R14 isti ili različiti i odabrani između R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 ili C(=NR9)R10;
- R'3 je:
cikloalkil,
cikloalkenil,
aril,
heterocikl,
ili policiklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X3-R17, u kojima:
- X3 je jednostruka veza, niži alkilen, C2-C6 alkenilen, C2-C6 alkinilen, cikloalkilen, arilen ili dvovalentni heterocikl ili dvovalentna policiklička skupina, i
- R17 je:
1) H, =O, NO2, CN, niži halogenalkil, halogen, bioizoster karboksilne kiseline, cikloalkil,
2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16,C(=N-SO2NH2)NR15R16, C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR9)R16 ili NR15R16 gdje su R15 i R16 isti ili različiti i odabrani između OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 ili C(=NR9)R10,
4) heterocikl opcijski supstituiran s jednom ili više skupina R5;
pri čemu
- R5 i R6 su isti ili različiti i odabrani između:
- H,
- niži alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil;
- X4-cikloalkil, X4-cikloalkenil, X4-aril, X4-heterocikl ili X4-policiklička skupina,
gdje X4 je jednostruka veza, niži alkilen ili C2-C6 alkenilen;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više istih ili različitih skupina odabranih između:
- halogen, =O, COOR20, CN, OR20, niži alkil opcijski supstituiran s OR20,
O-niži alkil opcijski supstituiran s OR20, C(=O)-niži alkil, niži halogenalkil, X5- N(R19)R18 gdje X5 je jednostruka veza, niži alkilen i R18, R19 i R20 su isti ili različiti i odabrani između H ili nižeg alkila;
- X6-heterocikl, X6-aril, X6-cikloalkil, X6-cikloalkenil, X6-policiklička skupina
gdje je X6 odabran između jednostruka veze ili nižeg alkilena; ove skupine su opcijski supstituirane s jednom ili više identičnih ili različitih skupina odabranih između halogena, COOR21, OR21, ili (CH2)nNR21R22 gdje n je 0, 1 ili 2 i R21 i R22 su isti ili različiti i odabrani između H ili nižeg alkila;
- R9 je odabran između H, CN, OH, niži alkil, O-niži alkil, aril, heterocikl, SO2NH2 ili
X5-N(R19)R18 pri čemu X5 je jednostruka veza ili niži alkilen i R18 i R19 su isti ili različiti i
odabrani između H ili nižeg alkila;
- R10 odabran između vodika, nižeg alkila, ciklopropila ili heterocikla;
ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat zajedno s farmaceutski prihvatljivim nositeljem, s ograničenjem da spoj formule (I) nije etil ester 4-[2-formilimino-5-(4-metoksi-fenil)-[1,3,4] tiadiazol-3-il]-butanske kiseline, etil ester 4-[5-(4-klor-fenil)-2-formilimino-[1,3,4]tiadiazol-3-il]-butanske kiseline.
Predmetni izum se također odnosi na nove spojeve koji imaju gore navedenu formulu (I).
Ovi spojevi su selektivni inhibitori PDE7. Mogu se koristiti u tretmanu različitih bolesti kao što su bolesti vezane uz T stanice, autoimune bolesti, upalne bolesti, bolesti dišnih puteva, bolesti centralnog živčanog sustava (CNS), alergijske bolesti, endokrine ili egzokrine bolesti pankreasa, gastrointestinalne bolesti, bol organa trbušne šupljine, upalne bolesti crijeva, osteoartritis, multipla skleroza, kronična opstruktivna plućna bolest (COPD), astma, rak, sindrom stečenog gubitka imuniteta (AIDS) ili odbacivanje implantanata.
Predmetni izum se također odnosi na postupke za preparaciju navedenih spojeva.
Predmetni izum nadalje razmatra upotrebu spoja formule (I) za priređivanje lijekova za prevenciju ili tretiranje poremećaja za koje je značajna terapija inhibitorima PDE7.
Predmetni izum također donosi postupak tretmana poremećaja za koje je značajna terapija inhibitorima PDE7, a koja uključuje davanje sisavcu kojem je to potrebno učinkovite količine spoja formule (I).
Predmetni izum također razmatra farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule (I) zajedno s farmaceutski prihvatljivim nositeljem.
Predmetni izum se također odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule (I) zajedno s farmaceutski prihvatljivim nositeljem za tretiranje poremećaja za koje je značajna terapija inhibitorima PDE7.
Detaljni opis izuma
Predmetni izum donosi farmaceutske pripravke koji sadrže spojeve formule (I)
[image]
gdje su R1, R2, R3 i Y definirani kao prije u tekstu s izuzetkom spojeva navedenih iznad.
U tekstu koji slijedi ili u prethodnom tekstu:
- aril podrazumijeva nezasićen karbocikl, sastavljen isključivo od između 5 i 10 atoma ugljika u
cikličkoj strukturi, uključivo fenil, naftil ili tetrahidronaftil;
- heterocikl podrazumijeva nezasićeni ili zasićeni monocikl koji sadrži između 1 i 7 atoma ugljika u cikličkoj strukturi te najmanje jedan heteroatom kao što je dušik, kisik ili sumpor u cikličkoj strukturi, a poželjno sadržava od 1 do 4 identičnih ili različitih heteroatoma odabranih između atoma dušika, sumpora ili kisika. Prikladni heterocikli uključuju morfolinil, piperazinil, pyrolidinil, piperidinil, pirimidinil, 2- i 3-furanil, 2- i 3-tienil, 2-piridil, 2- i 3-piranil, hidroksipiridil, pirazolil, izoksazolil, tetrazol, imidazol, triazol i slično;
- policiklička skupina uključuje najmanje dva identična ili različita prstena odabrana između arilne, heterocikličke, cikloalkilne, cikloalkenilne skupine spojenih zajedno da tvore spomenutu policikličku skupinu kao što je 2- i 3-benzotienil, 2- i 3-benzofuranil, 2-indolil, 2- i 3-kinolinil, akridinil, kinazolinil, indolil benzo[1,3]dioksolil i 9-tioksantanil. Poželjne policikličke skupine uključuju 2 ili tri prstena definiranih kao iznad. Još poželjnije policikličke skupine uključuju 2 prstena (biciklički supstituenti) definiranih kao iznad.
- biciklička skupina odnosi se na dva ista ili različita prstena koji su odabrani između arila, heterocikla, cikloalkila ili cikloalkenila spojenih zajedno da tvore spomenutu bicikličku skupinu;
- halogen podrazumijeva fluor, klor, brom ili jod;
- niži alkil znači ravan ili razgranati alkil koji sadržava 1 do 6 atoma ugljika; primjeri skupina nižih alkila uključuju metil, etil, propil, butil, izopropil, tert-butil, izobutil, n-butil, pentil, heksil i slično.
- alkenil podrazumijeva ravan ili razgranati nezasićeni ugljikovodični lanac koji sadrži jednu ili više dvostrukih veza, poželjno jednu ili dvije dvostruke veze. Poželjni alkenili sadržavaju od 3 do 6 ugljikovih atoma i jednu dvostruku vezu.
- alkinil podrazumijeva ravan ili razgranati nezasićeni ugljikovodični lanac koji sadrži jednu ili više
trostrukih veza, poželjno jednu ili dvije trostruke veze. Poželjni alkenili sadržavaju od 3 do 6 ugljikovih atoma i jednu trostruku vezu.
- niži halogenalkil odnosi se na niži alkil supstituiran s jednim ili više halogena; poželjni niži halogenalkli uključuju perhalogenalkilne skupine kao što su CF3,
- cikloalkil podrazumijeva zasićeni monokarbocikl koji sadrži od 3 do 10 atoma ugljika; poželjne cikloalkilne skupine uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
- cikloalkenil podrazumijeva nezasićeni monokarbocikl koji sadrži od 3 do 10 atoma ugljika. Poželjne cikloalkenilne skupine sadržavaju 1 ili 2 dvostruke veze. Primjeri prikladnih cikloalkenila su 3-cikloheksen, 3-ciklohepten i slično.
- bioizoster karboksilne kiseline ima klasično značenje; uobičajeni bioizosteri karboksilne kiseline su tetrazol, hidroksamska kiselina, izoksazol, hidroksitiadiazol, sulfonamid, sulfonilkarboksamid, fosfonati, fosfonamidi, fosfinati, sulfonati, acil sulfonamidi, merkaptoazol, acil cijanamidi.
Poželjni farmaceutski pripravak je onaj koji sadrži spoj formule (I) u kojem su R1, R2, R3 i Y definirani kao iznad, s ograničenjem da kad R1 je C(=O)-H, tada R2 ne predstavlja (CH2)3-C(=O)OCH2CH3.
Predmetni izum se također odnosi na spojeve formule (I)
[image]
gdje
- Y je O ili S;
- R1 je:
C4-C10 alkil,
C2-C10 alkenil,
C2-C10 alkinil,
cikloalkil,
cikloalkenil,
heterocikl,
aril,
ili biciklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X1-R4, u kojima:
- X1 je jednostruka veza, niži alkilen, C2-C6 alkenilen, cikloalkilen, arilen ili dvovalentni heterocikl i
- R4 je
1) H, =O, NO2, CN, halogen, niži halogenalkil, niži alkil, bioizoster karboksilne kiseline,
2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
3) C(=O)NR7R8, C(=S)NR7R8, C(=CH-NO2)NR7R8, C(=N-CN)NR7R8, C(=N-SO2NH2)NR7R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8, C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, SO2NR7R8 ili NR7R8 pri čemu R7 i R8 su isti ili različiti i odabrani između OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10 ili C(=S)NR9R10;
- R2 je:
niži alkil,
C2-C10 alkenil,
C2-C10 alkinil,
cikloalkil,
cikloalkenil,
heterocikl,
aril;
svaki opcijski supstituiran s jednom ili više istih ili različitih skupina odabranih između:
1) H, bioizoster karboksilne kiseline, niži halogenalkil, halogen,
2) COOR5, OR5, SO2R5,
3) SO2NR11R12, C(=O)NR11R12 ili NR11R12 pri čemu su R11 i R12 isti ili različiti i
odabrani između OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 ili C(=NR9)R10;
- R3 je X2-R'3 pri čemu:
- X2 je jednostruka veza ili skupina odabrana između C1-C4 alkilen, C2-C6 alkenilen, C2-C6 alkinilen, svaki opcijski supstituiran s jednom ili više istih ili različitih skupina odabranih između:
1) H, C1-C3 alkil, C3-C4 cikloalkil, aril, heterocikl, =O, CN,
2) OR5, =NR5 ili,
3) NR13R14 gdje su R13 i R14 isti ili različiti i odabrani između R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 ili C(=NR9)R10;
- R'3 je:
cikloalkil,
cikloalkenil,
aril,
heterocikl,
ili policiklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X3-R17, u kojima:
- X3 je jednostruka veza, niži alkilen, C2-C6 alkenilen, C2-C6 alkinilen, cikloalkilen, arilen ili dvovalentni heterocikl ili dvovalentna policiklička skupina, i
- R17 je:
1) H, =O, NO2, CN, niži halogenalkil, halogen, cikloalkil,
2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16,C(=N-SO2NH2)NR15R16, C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR9)R16 ili NR15R16 gdje su R15 i R16 isti ili različiti i odabrani između OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 ili C(=NR9)R10,
4) heterocikl opcijski supstituiran s jednom ili više skupina R5;
pri čemu su R5, R6, R9 i R10 definirani kao iznad,
s ograničenjem da
- kad R1 je fenil, on ima bar jedan supstituent različit od H,
- kada X2 je jednostruka veza i R1 i R’3 su oba fenil, svaki od R1 i R’3 ima bar jedan supstituent različit od H,
- kada X2 je jednostruka veza i R’3 je fenil, R’3 nije supstituiran esterom ili karboksilnom kiselinom u orto položaju,
- atom skupine R3 koji je vezan za tiadiazolnu skupinu je atom ugljika
s izuzetkom slijedećih spojeva
1-Fenil-1-[4-fenil-5-(5-trifluormetil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-metanon, 1-[4-Fenil-5-(5-trifluormetil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-1-tiofen-2-il-metanon, 1-Fenil-1-(4-fenil-5-p-tolilimino-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-metanon, Cikloheksil-[3-(2,4,6-triklor-fenil)-5-(2,3,3-trimetil-ciklopent-1-enilmetil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin, 2-(3,5-Difenil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)-1,4-difenil-but-2-ene-1,4-dion, dimetil ester 2-[3-Fenil-5-(1-fenil-metanoil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-but-2-en dikiselina, dimetil ester 2-[5-(1-Fenil-metanoil)-3-p-tolil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-but-2-en dikiselina i dimetil ester 2-[3-(4-Klor-fenil)-5-(1-fenil-metanoil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-but-2-en dikiselina.
Poželjni spojevi formule (I) su oni u kojima su R1, R2, R3 i Y definirani kao iznad, s ograničenjem da kad R2 je fenil, nesupstituiran ili supstituiran s 1 do 3 klora ili s metilom tada R3 ne predstavlja C(=O)-fenil, C(=O)-tienil, fenil ili CH2-(2,3,3-trimetil-ciklopent-1-enil).
Ostali poželjni spojevi formule (I) su oni u kojima
- R1 je:
C4-C6 alkil,
cikloalkil,
cikloalkenil,
heterocikl,
aril,
ili biciklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X1-R4, u kojima:
- X1 je jednostruka veza, dvovalentni heterocikl ili niži alkilen, i
- R4 je odabran između
1) H, =O, halogen, CN, niži halogenalkil, poželjno CF3, niži alkil, bioizoster karboksilne kiseline,
2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5,
3) C(=O)NR7R8, SO2NR7R8 ili NR7R8 pri čemu R7 i R8 su isti ili različiti i odabrani između R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10 ili C(=S)NR9R10.
Drugi poželjni spojevi formule (I) su oni u kojima R2 je niži alkil.
Daljnji poželjni spojevi formule (I) su oni u kojima R3 je X2-R'3 pri čemu:
- X2 je jednostruka veza, C1-C4 alkilen, C2-C6 alkenilen ili C2-C6 alkinilen i
- R'3 je:
cikloalkil,
cikloalkenil,
aril,
heterocikl,
ili policiklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X3-R17, u kojima:
- X3 je jednostruka veza ili niži alkilen, i
- R17 je:
1) H, =O, NO2, CN, niži halogenalkil, halogen, cikloalkil,
2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16, C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR9)R16 ili NR15R16 gdje su R15 i R16 isti ili različiti i odabrani između OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=NR9)NHR10 ili C(=NR9)R10,
4) heterocikl opcijski supstituiran s jednom ili više skupina R5.
Posebno poželjni spojevi formule (I) su oni gdje R1 je:
cikloalkil, poželjno cikloheksan
cikloalkenil,
aril, poželjno fenil,
ili biciklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X1-R4, u kojima:
- X1 je jednostruka veza ili dvovalentni heterocikl i
- R4 je odabran između:
1) H, halogen, CF3, =O,
2) COOR5, OR5,
3) C(=O)NR5R6.
Drugi posebno poželjni spojevi formule (I) su oni u kojima R2 je CH3.
Daljnji posebno poželjni spojevi formule (I) su oni u kojima R3 je X2-R'3 pri čemu:
- X2 je jednostruka veza, C1-C4 alkilen, C2-C6 alkenilen,
- R'3 je:
cikloalkil,
aril, poželjno fenil,
heterocikl,
ili policiklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X3-R17, u kojima:
- X3 je jednostruka veza ili -CH2- i
- R17 je:
1) H, CN, CF3, halogen, NO2,
2) COOR5, SO2R5,, OR5,C(=O)R5,
3) C(=O)NR15R16, SO2NR15R16 ili NR15R16 gdje su R15 i R16 isti ili različiti i odabrani između OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10 ili C(=N-CN)NR9R10,
4) heterocikl opcijski supstituiran s jednom ili više skupina R5.
Poželjniji spojevi formule (I) su oni u kojima:
- R1 je:
C4-C6 alkil,
cikloalkil,
cikloalkenil,
heterocikl,
aril,
ili biciklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X1-R4, u kojima:
- X1 je jednostruka veza, dvovalentni heterocikl ili niži alkilen i
- R4 je odabran između:
1) H, =O, halogen, niži halogenalkil, poželjno CF3, niži alkil, bioizoster karboksilne kiseline,
2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5,
3) C(=O)NR7R8, SO2NR7R8 ili NR7R8 pri čemu su R7 i R8 isti ili različiti i odabrani između R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10ili C(=S)NR9R10;
- R2 je niži alkil, i
- R3 je X2-R'3 pri čemu:
- X2 je jednostruka veza, C1-C4 alkilen, C2-C6 alkenilen ili C2-C6 alkinilen i
- R'3 je:
cikloalkil,
cikloalkenil,
aril,
heterocikl,
ili policiklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X3-R17, u kojima:
- X3 je jednostruka veza ili niži alkilen, i
- R17 je:
1) H, =O, NO2, CN, niži halogenalkil, halogen, cikloalkil,
2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16,C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR9)R16 ili NR15R16 gdje su R15 i R16 isti ili različiti i odabrani između OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=NR9)NHR10 ili C(=NR9)R10,
4) heterocikl opcijski supstituiran s jednom ili više skupina R5.
Drugi još poželjniji spojevi formule (I) su oni u kojima:
- R1 je:
cikloalkil, poželjno cikloheksan,
cikloalkenil,
aril, poželjno fenil,
ili biciklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X1-R4, u kojima:
- X1 je jednostruka veza, niži ili dvovalentni heterocikl i
- R4 je odabran između:
1) H, halogen, CF3, =O,
2) COOR5, OR5,
3) C(=O)NR5R6,
- R2 je CH3 i
- R3 je X2-R'3 pri čemu:
- X2 je jednostruka veza,C1-C4 alkilen ili C2-C6 alkenilen i
- R'3 je:
cikloalkil,
aril, poželjno fenil,
heterocikl,
ili policiklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X3-R17, u kojima:
- X3 je jednostruka veza ili -CH2- i
- R17 je:
1) H, CN, CF3, halogen, NO2,
2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5,
3) C(=O)NR15R16, SO2NR15R16 ili NR15R16 gdje su R15 i R16 isti ili različiti i odabrani između OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10 ili C(=N-CN)NR9R10,
4) heterocikl opcijski supstituiran s jednom ili više skupina R5.
Drugi još poželjniji spojevi formule (I) su oni u kojima:
- Y je O,
- R1 je:
cikloalkil, poželjno cikloheksan,
cikloalkenil,
aril, poželjno fenil,
ili biciklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X1-R4, u kojima:
- X1 je jednostruka veza, niži ili dvovalentni heterocikl i
- R4 je odabran između:
1) H, halogen, CF3, =O,
2) COOR5, OR5,
3) C(=O)NR5R6,
- R2 je CH3 i
- R3 je X2-R'3 pri čemu:
- X2 je jednostruka veza,C1-C4 alkilen ili C2-C6 alkenilen i
- R'3 je:
cikloalkil,
aril, poželjno fenil,
heterocikl,
ili policiklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X3-R17, u kojima:
- X3 je jednostruka veza ili -CH2- i
- R17 je:
1) H, CN, CF3, halogen, NO2,
2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5,
3) C(=O)NR15R16, SO2NR15R16 ili NR15R16 gdje su R15 i R16 isti ili različiti i odabrani između OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10 ili C(=N-CN)NR9R10,
4) heterocikl opcijski supstituiran s jednom ili više skupina R5.
Još specifičnije, grupa spojeva formule (I) koja se pokazala od posebnog interesa su oni u kojima:
- R1 je:
cikloheksan,
fenil,
ili biciklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X1-R4, u kojima:
- X1 je jednostruka veza, niži ili dvovalentni heterocikl i
- R4 je odabran između:
1) H, halogen, CF3,
2) COOH, OH,
3) C(=O)NR7R8, gdje su R7 i R8 isti ili različiti i odabrani između H ili nižeg alkila,
- R2 je CH3 i
- R3 je X2-R'3 pri čemu:
- X2 je jednostruka veza,C1-C4 alkilen ili C2-C6 alkenilen i
- R'3 je:
fenil,
heterocikl,
ili policiklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X3-R17, u kojima:
- X3 je jednostruka veza i
- R17 je:
1) CN, OH, CF3,=O, C1-C6 alkoksi, halogen,
2) COOR5, SO2R5,
3) C(=O)NR15R16, SO2NR15R16 ili NR15R16 gdje su R15 i R16 isti ili različiti i odabrani između OH, C(=O)R5, C(=O)NR5R6, R5 ili R6,
4) heterocikl opcijski supstituiran s jednom ili više skupina R5.
Još poželjniji spojevi formule (I) su oni u kojima Y je S.
Poželjno, u svakoj gornjoj definiciji R1:
- R5 je odabran između H ili nižeg alkila, opcijski supstituiranog s OH, poželjno CH3,
- R6 je odabran između H ili nižeg alkila, poželjno CH3,
- R9 i R10 su odabrani između H ili nižeg alkila, poželjno CH3.
Poželjno, u svakoj gornjoj definiciji R2:
- R5 i R6 su odabrani između H ili nižeg alkila, poželjno CH3,
- R9 i R10 su odabrani između H ili nižeg alkila, poželjno CH3.
Poželjni spojevi su
[image] [image] [image] [image] [image]
Spojevi korišteni u predmetnom izumu uključuju farmaceutski prihvatljive derivate spojeva formule (I) kao što su solvati, hidrati, farmaceutski prihvatljive soli i polimorfi (različite karakteristike kristalne rešetke).
Farmaceutski prihvatljive soli spoja formule (I) uključuju soli s bazičnim dijelom i soli s kiselim dijelom.
Izraz farmaceutski prihvatljive soli spoja formule (I) s bazičnim dijelom valja interpretirati da se odnosi na dodatne soli spojeva formule (I) koji mogu nastati iz netoksičnih anorganskih i organskih kiselina kao što su npr. soli bromvodične, klorovodične, sumporne, fosforne, dušične, octene, sukcinske, tartarne, limunske, maleinske, hidroksimaleinske, benzojeve, fumarne, toluensulfonske i izetionične kiseline i sl. Različite kvarterne amonijeve soli derivata (I) također su uključene u ovu kategoriju spojeva predmetnog izuma. Dodatno, izraz farmaceutski prihvatljive soli spoja formule (I) s kiselim dijelom valja interpretirati da se odnosi na dodatne soli spoja formule (I) koji mogu nastati iz netoksičnih anorganskih i organskih baza kao što su npr. hidroksidi alkalijskih metala i zemnoalkalijskih metala (natrij, kalij, magnezij i kalcij), amini (dibenziletilendiamin, trimetilamin, piperidin, pirolidin, benzilamin i sl.) ili alternativno kvarterni amonijevi hidroksidi kao što je tetrametilamonijev hidroksid. (Vidi također "Pharmaceutical salts" autori Berge S.M. et al. (1997) J. Pharm. Sci. 66: 1-19. koje je ovdje uključeno referencom).
Kako je to očigledno stručnjaku na području obuhvaćena je također i upotreba proljekova spoja predmetnog izuma (vidi Bundgaard, et al., Acta Pharm. Suec., 1987; 24: 233-246).
POSTUPAK PRIREĐIVANJA
Spojevi predmetnog izuma mogu se sintetizirati prema općim postupcima sinteze A-E, koristeći ovdje opisanu metodologiju , a poznatu pojedincima vještima u struci.
[image]
Polazni spojevi su ili komercijalno dostupni ili se mogu prirediti postupcima poznatim uvježbanom pojedincu. Vidi M. Akbar Ali, S.E. Livingston, i D.J. Philipps, Inorganica Chimica Acta, 6, 11 (1972); P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa; Synthesis, 690 (1988); P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa; Heterocycles, vol.29, N°12 (1989).
U koraku 1, supstituirani hidrazin reagira s ugljikovim disulfidom i alkil jodidom kao što je metil jodid kako bi nastao željeni 2-supstituiran S-alkilditiokarbazat (1). Različita otapala, reakcijski uvjeti, baze mogu se koristiti i vješta osoba će ih lako utvrditi. Na primjer, i bez ograničenja, za reakciju supstituiranog hidrazina s ugljikovim disulfidom može se koristiti alkoholna otopina kalijeva hidroksida čija temperatura ne prelazi 15 °C. Metil-jodid se može dodati u ovu otopinu ili (npr. vodom) razrijeđenu otopinu.
U koraku 2, supstituiran S-metilditiokarbazat reagira s odgovarajućom skupinom R3CO-X u kojoj je X odlazeća skupina kao npr. halogen. Poželjno, R3CO-X je acil klorid (R3COCl). Reakcija se provodi u npr. toluenu kao otapalu uz refluks. Dobiva se odgovarajući acilirani metilditiokarbazat (2).
U koraku 3 acilirani metilditiokarbazat se ciklizira u željeni 1,3,4-tiadiazol. Reakcija se može provesti poželjno u prisustvu anhidrida octene kiseline (AA) i perklorata HClO4 u eteru, i pri temperaturi između -5 i 5 °C, poželjno 0 °C ili u prisustvu trimetilsilil trifluormetansulfonata u diklormetanu poželjno pri temperaturi između 0 i 25 °C. Nakon miješanja više sati pri sobnoj temperaturi, dobiva se međuprodukt 1,3,4-tiadiazol perklorat (3).
U koraku (4) 1,3,4-tiadiazol (ili njegov perklorat ili sulfonat) reagira s pogodnim aminom R1NH2 čime nastaje konačni spoj. Reakcija se može provesti u alkoholu kao što je etanol kao otapalu (otapalo također može biti aprotično otapalo kao što je dioksan, dimetiformamid (DMF) ili acetonitril), u prisustvu baze kao što je trietilamin i poželjno, na temperaturi između 40 i 110 °C, poželjno između 40 i 80 °C.
[image]
Polazni spojevi su ili komercijalno dostupni ili se mogu prirediti postupcima poznatim uvježbanom pojedincu. Vidi R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria, G. Werber ; J. Heterocyclic Chem., 33, 863 (1996).
U koraku 1 supstituiran izotiocijanat reagira sa supstituiranim hidrazinom čime nastaje željeni supstituiran tiosemikarbazid (5). Reakcija se može provesti u alkoholu, npr. metanolu, i/ili vodi pri temperaturi između -5 i 15 °C, poželjno 0 °C.
U koraku 2, supstituiran tiosemikarbazid reagira s aldehidom R3CHO čime nastaje željeni tiosemikarbazon (6). Reakcija se može provesti u alkoholu, npr. metanolu, pri temperaturi između 50 i 90 °C, poželjno 75 °C.
U koraku 3, supstituiran tiosemikarbazon se ciklizira čime nastaje spoj (I). Reakcija se može provesti u alkoholu, npr. etanolu, pri temperaturi između 20 i 110 °C, poželjno 75 °C, u prisustvu oksidansa kao što je FeCl3.
[image]
Polazni spojevi su ili komercijalno dostupni li se mogu prirediti postupcima poznatim uvježbanom pojedincu. Vidi FR-A-7712352, DE-A-4418066 i FR-A-8015072.
U prvom koraku karboksilna kiselina reagira s derivatom tiosemikarbazida (5') dajući željeni 1,3,4-tiadiazol (7). Reakcija se može provesti u aprotičnom otapalu, kao što je dioksan, uz refluks u prisustvu dehidratacijske tvari, npr. POCl3.
U drugom koraku, željeni 1,3,4-tiadiazol reagira s R2X, pri čemu je X odlazeća skupina kao trifluormetan sulfonat, jodid ili bromid. Reakcija se može provesti u aprotičnom otapalu kao što je dioksan ili DMF (ako je R2-X alkil-jodid ili bromid), poželjno pri sobnoj temperaturi (RT) ili uz zagrijavanje čime nastaje spoj (I).
[image]
Polazni spojevi su ili komercijalno dostupni li se mogu prirediti postupcima poznatim uvježbanom pojedincu.
U prvom koraku karboksilna kiselina reagira s supstituiranim derivatom tiosemikarbazida (5) dajući željeni konačni 1,3,4-tiadiazol (7). Reakcija se može provesti u aprotičnom otapalu, kao što je dioksan, uz refluks i na temperaturi između 75 i 120 °C u prisustvu dehidratacijske tvari, npr. POCl3.
U svim iznad opisanim koracima svih postupaka otapalo, vrijeme reakcije, temperatura i katalizator, ukoliko postoji, mogu se mijenjati kao što vješa osoba procijeni.
[image]
Vidi J.M. Kane, M.A. Staeger, Synthetic communication, 22 (1), 1-11 (1992).
Polazni spojevi su ili komercijalno dostupni li se mogu prirediti postupcima poznatim uvježbanom pojedincu. Vidi R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria, G. Werber; J. Heterocyclic Chem., 33, 863 (1996).
U koraku 1 supstituiran izotiocijanat reagira sa supstituiranim hidrazinom čime nastaje željeni supstituiran tiosemikarbazid (5). Reakcija se može provesti u alkoholu, npr. metanolu, i/ili vodi pri temperaturi između -5 i 15 °C, poželjno 0 °C.
U koraku 2, supstituiran tiosemikarbazid reagira s kiselinskim kloridom čime nastaje željeni tiosemikarbazid (8). Reakcija se može provesti u bazičnom mediju kao što je piridin pri sobnoj temperaturi, ili u aprotičnom otapalu u prisustvu baze kao što je piridin ili trietilamin.
U koraku 3, supstituiran tiosemikarbazid se ciklizira čime nastaje spoj (I). Reakcija se može provesti u alkoholu, npr. metanolu, pri temperaturi npr. 75 °C, u prisustvu živina oksida (HgO).
FARMACEUTSKI PRIPRAVCI
Produkti predmetnog izuma su primjenjuju u pripravcima primjerenima prirodi i težini stanja koje se tretira. Dnevna doza za ljude je između 2 mg i 1 g aktivnog sastojka, koja se može uzeti u jednoj ili više individualnih doza. Pripravci su pripremljeni u formi kompatibilnoj namijenjenom načinu primjene kao što su npr. tablete, obložene tablete, kapsule, tekućine za ispiranje usta, aerosoli, prašci za inhalaciju, supozitorij, klistir, pjene (kao rektalne pjene), gelovi ili suspenzije. Ovi pripravci pripremljeni su na načine poznate vještini struke i sadržavaju težinski od 0,5 do 60 % aktivnog sastojka (spoj predmetnog izuma) i težinski 40 do 99,5 % farmaceutskog prenositelja ili nositelja koji je pogodan i kompatibilan s principom aktivnosti i fizičkom formom namijenjenog pripravka.
Preparati u čvrstoj formi uključuju praške, tablete, dispergirane granule, kapsule, škrobne kapsule i supozitorij. Čvrsti nositelj može biti jedna ili više tvari koji mogu djelovati i kao tvari za razrjeđivanje, za davanje okusa, za povećanje topivosti, za podmazivanje, za suspendiranje, kao veziva ili kao tvari za dezintegraciju tableta, te također može biti i materijal za kapsulaciju. U prašcima, nositelj je fino razdijeljena čvrsta faza koja je u smjesi s fino razdijeljenim aktivnim sastojkom. U tabletama, aktivni sastojak je pomiješan s nositeljem koji ima potrebna vezivna svojstva u prikladnim količinama i komprimiran u željenu veličinu i oblik. Prašci, tablete, škrobne kapsule ili kapsulirani oblici za kapsule poželjno sadržavaju 5 % do oko 70 % aktivnog sastojka. Pogodni nositelji su magnezijev karbonat, magnezijev stearat, talk, laktoza, šećer, pektin, dekstrin, škrob, tragakant, metil celuloza, natrijev karboksimetil celuloza, vosak niskog tališta, kakao maslac i slično.
Tablete, prašci, škrobne kapsule i kapsule mogu se koristiti u čvrstim formama prikladnim za oralnu primjenu. Lijek se može primijeniti kao sprej (ili u spremniku pod tlakom opremljenom odgovarajućim ventilom ili u običnom spremnikom opremljenom s mjernim ventilom).
Preparati u obliku tekućina uključuju otopine, suspenzije i emulzije.
Sterilne otopine aktivnog sastojka u vodi ili u smjesi voda-propilen glikol mogu se spomenuti kao primjer tekućih preparata prikladnih za parenteralnu primjenu. Tekući preparati mogu također biti formulirani u otopini u vodenoj otopini polietilen glikola.
Vodene otopine za oralnu primjenu mogu se prirediti otapanjem aktivnog sastojka u vodi i dodavanjem, po želji, prikladnih bojila, tvari za davanje okusa, stabilizatora i zgušnjivača. Vodene otopine za oralnu upotrebu mogu se prirediti dispergiranjem fino razdijeljenog aktivnog sastojka u vodi zajedno s viskoznim materijalom kao što je prirodna sintetička guma, smole, metil celuloza, natrijeva karboksimetil celuloza i druge tvari za suspendiranje poznate vještini farmaceutske formulacije.
Za priređivanje supozitorij preparata otopi se vosak niskog tališta kao što je smjesa glicerida masnih kiselina i kakao maslaca, nakon čega se u tome dispergira, npr. umješavanjem, aktivni sastojak. Ova homogena gusta smjesa se izlije u kalupe prikladne veličine, te se pusti ohladiti i skrutiti. Klistir se dobiva prema poznatim postupcima za priređivanje otopina prilagođenih rektalnoj primjeni. Pjene se priređuju prema poznatim metodama (ove pjene mogu biti značajno slične pjenama za primjenu lijekova kao što je 5-ASA za liječenje upale debelog crijeva).
Farmaceutski preparat je poželjno u obliku jediničnog doziranja. U takvom obliku, preparat je podijeljen u jedinične doze koje sadrže prikladne količine lijeka. Oblik jedinične doze može biti pakirani preparat, paket koji sadržava diskretne količine preparata, npr. pakirane tablete, kapsule ili prašci u vialama ili ampulama. Jedinična doza također može biti sama kapsula, škrobna kapsula ili tableta, ili može biti prikladni broj tih pakiranih oblika.
METODE LJEČENJA
Spojevi predmetnog izuma su selektivni inhibitori PDE7, Budući da povećanjem unutarstaničnog nivoa cAMP moduliraju upalne i imunološke procese mogu se koristiti u tretmanu različitih bolesti.
Bolest koje se uspješno tretiraju uključuju bolesti vezane uz T stanice, autoimune bolesti, upalne bolesti, bolesti dišnih puteva, bolesti centralnog živčanog sustava (CNS), alergijske bolesti, endokrine ili egzokrine bolesti pankreasa, gastrointestinalne bolesti, bol organa trbušne šupljine, upalne bolesti crijeva , osteoartritis, multipla skleroza, kronična opstruktivna plućna bolest (COPD), astma, rak, sindrom stečenog gubitka imuniteta (AIDS) ili odbacivanje implantanata.
Spojevi predmetnog izuma imaju niske IC50 vrijednosti, tipično najviše 5 �M, poželjno ispod 1 �M i čak ispod 100 nM.
Predmetni izum konačno donosi postupak tretiranja gore spomenutih bolesti, a koji uključuje davanje sisavcu, a naročito ljudima, kojima je to potrebno učinkovitu količinu spoja predmetnog izuma.
Primjeri koji slijede ilustrirat će izum, ali ga pritom ne ograničavaju.
PRIMJERI
Spojevi predmetnog izuma imenovani su korištenjem softwarea “AutoNom Version 4,0”
[image]
Međuprodukt 1: POSTUPAK A
Međuprodukt 1a: R2 = metil
Metil ester N-metil-hidrazinkarboditio kiseline
Metilhidrazin (370 mmol, 19,43 mml) se doda u otopinu kalijeva hidroksida (370 mmol, 20,7 g) u 90 % vodenoj otopini alkohola (130 mL). Smjesa se ohladi na 5 °C, te se tijekom 1 h kap po kap dodaje ugljikov disulfid (370 mmol, 22,2 ml) uz jako miješanje, pri čemu temperatura smjese ne smije prijeći 7 °C. Nastala žuta otopina razrijedi se vodom (300 ml) te se polako, uz jako miješanje, dodaje metil jodid (370 mmol, 23,34 ml). Nakon što se 3 sata nastavilo s miješanjem pri 10-15 °C, bijeli kristali 2-metil-S-metilditiokarbazata (1a) se odfiltriraju, isperu smjesom 1:1 etanol:petrolej i dobiva se 38 g željenog spoja.
Iskorištenje: 84 %.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 2,32 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 5,55 (s, 2H).
Međuprodukt 2: POSTUPAK A
Međuprodukt 2a: R2= metil, R3= 4-Klor-fenil
Metil ester N'-[1-(4-Klor-fenil)-metanoil]-N-metil-hidrazinkarboditio kiseline
Odgovarajući acil klorid (73,39 mmol, 9,30 ml) (R3COCl) doda se u suspenziju 2-metil-S-metilditiokarbazata (73,39 mmol, 10 g) u toluenu (80 ml). Smjesa se miješa 4 h uz refluks, te se pusti ohladiti preko noći. Čvrsta faza izolira se filtracijom, opera vodom, pa eterom i daje 15 g očekivanog 3-acil-2-metil-S-metilditiokarbazata (2a).
Iskorištenje: 74 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 2,45 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,65 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H), 11,68 (s, 1H).
Međuprodukt 2b: R2= metil, R3= 4-(metilsulfonil)-fenil
Metil ester N'-[1-(4-Metansulfonil-fenil)-metanoil]-N-metil-hidrazinkarboditio kiseline
Kiselinski klorid priredi se iz odgovarajuće benzojeve kiseline. Odgovarajući acil klorid
(1,68 mmol, 0,39 g) doda se u suspenziju 2-metil-S-metilditiokarbazata (1,77 mmol, 0,24 g) u toluenu (2 ml). Nakon 5 h uz refluks, smjesa se ohladi preko noći, usitni u eteru i miješa pri sobnoj temperature tijekom 2 sata te se dobiva 440 mg očekivanog produkta (2b) u formi bijele krutine.
Iskorištenje:82 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 2,5 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 8,15 (m, 4H), 11,9 (s, 1H).
Međuprodukt 2c: R2= metil, R3= 4-cijano-fenil
Metil ester N'-[1-(4-cijano-fenil)-metanoil]-N-metil-hidrazinkarboditio kiseline
Odgovarajući acil klorid (22,77 mmol, 3,77 g) (R3COCl) doda se u suspenziju 2-metil-S-metilditiokarbazata (22,77 mmol, 3,10 g) u toluenu (25 ml). Smjesa se miješa uz refluks tijekom 3 do 3,5 h, pa pusti ohladiti preko noći. Čvrsta faza se izolira filtracijom, opere vodom, pa eterom i osuši dajući 4,15 g očekivanog 3-acil-2-metil-S-metilditiokarbazata (2c).
Iskorištenje: 68 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 2,45 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 8,05 (m, 4H), 11,85 (s, 1H).
Međuprodukt 2d: R2= metil, R3= 4-acetilamino-fenil
Metil ester N'-(4-Acetilamino-benzoil)-N-metil-hidrazinkarboditio kiseline
Kiselinski klorid priredi se iz odgovarajuće benzojeve kiseline. U suspenziju odgovarajućeg acil klorida (10 mmol, 1,4 g) u toluenu (30 ml) doda se trietilamin (20 mmol, 2,8 ml), nakon čega slijedi 2-metil-S-metilditiokarbazat (12 mmol, 2,4 g). Smjesa se tijekom 2 sata održava na temperaturi od 90 °C, pa se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se prenese u diklormetan, jednom ispere vodom, koncentrira pod sniženim pritiskom, i opere s AcOEt dajući 1,28 g spoja navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 45 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 2,10 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,85 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 10,30 (s, 1H), 11,40 (s, 1H).
Međuprodukt 2e: R2= metil, R3= 4-acetilamino-3-piridil
Metil ester N'-(6-Acetilamino-piridin-3-karbonil)-N-metil-hidrazinkarboditio kiseline
Kiselinski klorid priredi se iz odgovarajuće benzojeve kiseline. U suspenziju odgovarajućeg acil klorida (63 mmol, 11 g) u toluenu (150 ml) doda se trietilamin (130 mmol), nakon čega slijedi 2-metil-S-metilditiokarbazat (62 mmol, 9 g). Nakon tri sata pri sobnoj temperaturi smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se prenese u diklormetan, jednom ispere vodom, koncentrira pod sniženim pritiskom, i pročisti kromatografijom na silika gelu (95:5)diklormetan (DCM)/MeOH) dajući 9 g spoja navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 50 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 2,15 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 8,25 (m, 2H), 8,80 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 298,99
Međuprodukt 3: POSTUPAK A
Međuprodukt 3a: R2= metil, R3= 4-klor-fenil
1,3,4–Tiadiazol, 5-(4-klorfenil)-3-metil-2-(metiltio)-perklorat
U suspenziju spoja (2a) (54,4 mmol, 15 g) u eteru (150 ml) pri 0 °C polako se doda anhidrid octene kiseline (30 ml), nakon čega se tijekom jednog sata kap po kao dodaje 70 % HClO4 (65,33 mmol, 5,61 ml) pri 0 °C. Nastala smjesa miješa se na sobnoj temperaturi preko noći i precipitat se odvoji filtracijom, ispere eterom i osuši na zraku dajući 19 g spoja navedenog u naslovu (3a) u formi bijele krutine.
Iskorištenje: 97 %.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 2,92 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,52 (dd, 2H), 7,82 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 257/259
Međuprodukt 3b: R2= metil, R3= 4-(metilsulfonil)fenil
1,3,4 – Tiadiazol, 5-(4-Metansulfonil-fenil)-3-metil-2-(metiltio)-perklorat
U suspenziju spoja (2b) (0,69 mmol, 0,22 g) u eteru (3 ml) na 0 °C polako se doda anhidrid octene kiseline (0,4 ml), nakon čega se tijekom jednog sata kap po kao dodaje 70 % HClO4 (0,90 mmol, 0,080 mL). Nastala smjesa se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa 3 sata. Precipitat se odvoji filtracijom, osuši na zraku i daje 220 mg očekivanog 3-metil-2-metiltio[1,3,4]tiadiazol perklorata (3b) u formi bijele krutine
Iskorištenje: 78 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3,14 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 8,20 (dd, 2H), 8,25 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 301/303
Međuprodukt 3c: R2= metil, R3= 4-cijano-fenil
1,3,4 – Tiadiazol, 5-(4-cijanofenil)-3-metil-2-(metiltio)-perklorat
U suspenziju međuprodukta (2c) (15,64 mmol, 4,15 g) u eteru (50 ml) i anhidrida octene kiseline (13,3 ml), kap po kap se dodaje 70 % HClO4 (18,76 mmol, 1,6 ml) pri 0 °C i miješa tijekom 15-30 minuta pri 0 °C. Nastala smjesa se miješa 1,5 h pri sobnoj temperaturi, nastali precipitat odvoji se filtracijom, ispere eterom i osuši na zraku dajući 5,22 g spoja navedenog u naslovu (3c) u formi bijele krutine.
Iskorištenje: 96 %.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3,15 (s, 3H), 4,21(s, 3H), 8,15 (m, 4H).
Međuprodukt 3d: R2= metil, R3= 4-acetilamino-fenil
1,3,4–tiadiazol, 5-(4-Acetilaminofenol)-3-metil-2-(metiltio)-trifluormetansulfonska kiselina
U suspenziju spoja (2d) (4,3 mmol, 1,28 g) u diklormetanu (15 ml) doda se kap po kap trimetilsilil trifluormetan-sulfonat (12,9 mmol, 2,34 mL). Nastala smjesa miješa se tijekom noći. Precipitat se izolira filtracijom, osuši pod sniženim tlakom i daje 1,3 g očekivanog 3-metil-2-metiltio[1,3,4]tiadiazol triflata (3d) u formi bijele krutine.
Iskorištenje: 72 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 2,10 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 10,40 (s, 1H).
Međuprodukt 3e: R2= metil, R3= 4-acetilamino-3-piridil
1,3,4–tiadiazol, 5-(6-acetilamino-piridin-3-il)-3-metil-2-(metiltio)-perklorat
U suspenziju spoja (2e) (3,4 mmol, 1 g) u eteru (11 ml) polako se doda anhidrid octene kiseline (2 ml), nakon kojeg slijedi dodatak kap po kap 70 % HClO4 (4 mmol, 0,7 g) tijekom jednog sata pri 0 °C. Nastala smjesa se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa preko noći. Doda se dodatna 70 % HClO4 (0,7 mmol, 0,1g) pri 0 °C i smjesa miješa 2 sata. Precipitat se odvoji filtracijom, ispere s AcOEt i osuši pod sniženim tlakom dajući 1 g očekivanog spoja (3e).
Iskorištenje: 77 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 2,15 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 8,30 (dd, 1H), 8,40 (dd, 2H), 8,90 (d, H), 11,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 280,92
Spoj I: POSTUPAK A
Primjer I1: R1= 3-benzojeva kiselina, R2= metil, R3= 4-klor-fenil
3-[5-(4-klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina
U suspenziju 1,3,4-tiadiazol perklorata (3a) (0,7 mmol, 0,25 g) u etanolu (3,5 ml) doda se 3-aminobenzojeva kiselina (1,05 mmol, 0,144 g) i trietilamin (0,7 mmol, 0,098 ml) i nastala smjesa se održava na temperaturi 70 °C tijekom 7 sati. Preko noći se pusti ohladiti na sobnu temperaturu, nastala čvrsta tvar se odvoji filtracijom i dobiva se 0,180 očekivanog spoja.
Iskorištenje: 74,3 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3,72 (s, 3H), 7,30 (dd, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,71 (dd, 2H), 12,91-13,04 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1= 346/348
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,03 %
Sljedeći spojevi su priređeni postupkom opisanim u primjeru I.1 korištenjem odgovarajućih međuprodukata i reagensa. Željeni produkti dobiveni su nakon pročišćavanja kromatografijom na silika gelu.
[image]
Primjer I1.10: R1= 3-karboksilna kiselina cikloheksil, R2= metil, R3= 4-klor-fenil
3-[5-(4-klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-cikloheksankarboksilna kiselina
Spoj I1.10 priredi se postupkom opisanim u primjeru I1 (3 h pri 75 °C) koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak A).
Smjesa je filtrirana i filtrat uparen do suha. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silika gelu ispiranjem s diklormetanom koji sadrži 0 do 5 % metanola i potom ispiranjem s DCM/ MeoH (90/10).
Iskorištenje: 7,0 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ�ppm: 0,95-1,20 (m, 4H), 1,62-1,74 (m, 3H), 1,74-1,80 (m 1H), 2,10-2,13 (b, 1H), 2,39-2,48 (b, 1H), 2,84-2,90 (m, 1H), 3,10 (3H, s), 7,33 (dd, 2H), 7,44 (dd, 2H), 11,89-11,84 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 352/354
HPLC (uv čistoća, λ�= 214 nm)= 97,61 %
Primjer I2: R1= 2-benzojeva kiselina, R2= metil, R3= 4-klor-fenil
2-[5-(4-klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina
U suspenziju 1,3,4-tiadiazol perklorata (3a) (0,7 mmol, 0,25 g) u etanolu (3 ml) doda se 2-aminobenzojeva kiselina (0,84 mmol, 0,115 g) i trietilamin (0,7 mmol, 0,098 ml), te se smjesa zagrijava 7 sati na 70 °C. Nakon hlađenja, nastala krutina se odfiltrira i daje 210 mg očekivanog spoja.
Iskorištenje: 87 %
1H-NMR (400MHz, DMSO)δ ppm: 3,8 (s, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,2,8 (dd, 1H), 7,56-7,64 (m, 3H), 7,78 (dd, 2H), 7,95 (dd, 1H), 13,52-13,59 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1= 346/348
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 97,64 %
Primjer I2.1: R1= (4-fluor)-3 benzojeva kiselina, R2= metil, R3= 4-klor-fenil
5-[5-(4-klor-fenil)-3-metil-3H[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluor-benzojeva kiselina
Spoj 2.1 priredi se postupkom opisanim u primjeru I2 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak A). Precipitat dobiven nakon hlađenja ispere se s EtOH dajući 0,250 g spoja navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 60 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ�ppm: 3,71 (s, 3H), 7,29-7,33 (m, 3H), 7,48-7,51(m 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,70 (dd, 2H), 13,27-13,29 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1= 364/366
HPLC (uv čistoća, λ�= 214 nm)= 95,77 %
Primjer I2.2: R1= (2,4,5-fluor)-3 benzojeva kiselina, R2= metil, R3= 4-klor-fenil
3-[5-(4-klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2,5,6-trifluor-benzojeva kiselina
Spoj I2.2 priredi se postupkom opisanom u primjeru I2 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense. Kao otapalo koristi se acetonitril i reakcija se zagrijava 24 sata na 80 °C (postupak A). Krutina nastala po hlađenju se odfiltrira i ispere s MeOH dajući 0,250 g spoja navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 48,6 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ �ppm: 3,74 (s, 3H), 7,44-7,54 (m, 1H), 7,55 (dd, 2H), 7,73 (dd, 2H), 14,15-14,30 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1= 400/402
HPLC (uv čistoća, λ�= 214 nm)= 95,82 %
Primjer I3: R1= propil, R2= metil, R3= 4-klor-fenil
[5-(4-klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-propil-amin
U suspenziju 1,3,4-tiadiazol perklorata (3a) (0,28 mmol, 0,10 g) u metanolu (4 ml) doda se propilamin (1,35 mmol, 0,115 ml) i trietilamin (0,28 mmol, 0,038 ml) te se reakcija zagrijava 5 sati na 55 °C. Nakon hlađenja, smjesa se upari do suha i ostatak odvoji kromatografijom na silika gelu (kolona Alltech, 2 g silike) sa smjesom cikloheksan:EtOAc (98:2) dajući očekivani spoj.
Iskorištenje: 0,03g, 45,2 %.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,89 (t, 3H), 5,53-5,65 (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 7,49 (dd, 2H), 7,62 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1= 268/270
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 97,60 %
Sljedeći spojevi su priređeni postupkom opisanim u primjeru I3 korištenjem odgovarajućih međuprodukata i reagensa.
[image]
Sljedeći spojevi su priređeni postupkom opisanim u primjeru I3 korištenjem odgovarajućih međuprodukata i reagensa i s izopropanolom kao otapalom.
[image]
Primjer I3.25: R1= (1R*, 2S*)-cikloheksil-2-ol, R2= metil, R3= 4-klor-fenil
(1R*, 2S*)-2-[5-(4-klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-cikloheksanol
Spoj I3.25 priredi se postupkom opisanim u primjeru I3 (postupak A) s izopropanolom kao otapalom. Produkt naveden u naslovu izolira se kromatografijom na silika selu (Alltech, 2g silike) ispiranjem s diklormetanom koji sadrži od 0 do 1 % metanola.
Iskorištenje: 0,015 g, 12 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ�ppm: 1,20-1,30 (b, 2H), 1,40-1,50 (b, 2H), 1,50-1,72 (b, 4H), 2,80-2,83 (b, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,55-3,60 (b, 1H), 4,02-4,04 (b, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1= 324/3256
HPLC (uv čistoća, λ�= 214 nm)= 96,62 %
Sljedeći spoj priredi se postupkom opisanim u primjeru I3 s izopropanolom kao otapalom.
[image]
Primjer I4: R1= 3-benzojeva kiselina, R2= metil, R3= 4-(metansulfonil)-fenil
3-[5-(4-Metansulfonil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol -2-ilidenamino]-benzojeva kiselina
U suspenziju 1,3,4-tiadiazol perklorata (3b) (0,547 mmol, 0,22 g) u etanolu (2,5 ml) doda se 3-aminobenzojeva kiselina (0547 mmol, 0,075 g) i trietilamin (0,601 mmol, 0,084 ml) te se reakcija održava 6 sati na 75 °C. Nakon hlađenja preko noći, precipitat se odfiltrira, ispere etanolom te pročisti na silika gelu, ispiranjem s gradijentom DCM pa DCM:MeOH (95:5) dajući 70 mg očekivanog spoja. Iskorištenje: 33 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3,78 (s, 3H), 7,31 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,97 (dd, 2H), 8,03 (dd, 2H), 12,92-12,03 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1= 390
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 95,14 %
Sljedeći spojevi priređeni su postupkom opisanim u primjeru I4 uz suvišak trietilamina (10 ekv.) i odgovarajućeg amina (10 ekv.). Reakcija se odvija tijekom 5 sati uz refluks.
[image]
Primjer I5: R1= 3-hidroksifenil, R2= metil, R3= 4-klorfenil
3-[5-(4-klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-fenol
U ovom primjeru, smola morfolin polistirena koristi se umjesto trietilamina, a izocijanatna smola za odstranjivanje ostataka amino derivata. Suspenzija morfolinske smole (0,70 mmol, 0,20 g) i 3-aminofenola (0,84 mmol, 0,09 g) u etanolu (3,5 ml) miješa se pri sobnoj 5 min prije dodavanja 1,3,4-tiadiazol perklorata (3a) (0,70 mmol, 0,25 g). Nakon 5 sati na 70 °C, prije filtracije smole smjesa se pusti ohladiti. Ostatak dobiven evaporacijom otapala se pročisti na kromatografijom na gelu (kolona Alltech, 2 g silike) i ispere gradijentom DCM i MeOH:DCM (99:1) dajući smjesu (0,07 g) zaostalog amino derivata i očekivanog spoja. U ovu smjesu u DCM (7 ml) / MeOH (0,5 ml) doda se izocijanatna smola (2,44 mmol, 2,00 g) i suspenzija se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon filtriranja smole, filtrat se upari do suha dajući 30 mg čistog produkta.
Iskorištenje: 13,5 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3,68 (s, 3H), 6,45-6,51 (m, 3H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,55 (dd, 2H), 7,71 ( dd, 2H), 9,40-9,48 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1= 318/320
HPLC (uv čistoća, λ = 214 nm)= 98,44 %
Primjer I6: R1= 4-hidroksi-3-benzojeva kiselina, R2= metil, R3= 4-klorfenil
5-[5-(4-klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-hidroksi-benzojeva kiselina
Spoj I6 priredi se postupkom opisanim u primjeru I2 (postupak A). Precipitat dobiven hlađenjem ispere se s DCM te pročisti kromatografijom na silika gelu (kolona Alltech, 5g silike) ispiranjem smjesom DCM/MeOH od 100/0 do 85/15,
Iskorištenje: 17,0 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3,07 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 6,93-6,98 (m 1H), 7,30 (s, 1H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,57-7,62 (m, 2H).
MS (m/z) / M+1= 362/364
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 95,89 %
Sljedeći spojevi priređeni su postupkom opisanim u primjeru I6 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense. Umjesto trietilamina korišteni su ili morfolinska smola ili piridin.
[image]
Primjer I7: R1= Ekso-2-norbornil, R2= metil, R3= 4-klor-fenil
Biciklo[2,2,1]hept-2-il-[5-(4-klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin
Spoj I7 priredi se postupkom opisanim u primjeru I3 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak A). Produkt naveden u naslovu izolira se kromatografijom na silika gelu (Alltech, 2g silike) ispiranjem s gradijentom cikloheksan:EtOAc od 100:0 do 97:3,
Iskorištenje: 44,8 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,09-1,18 (b, 3H), 1,27-1,33 (b, 1H), 1,40-1,52 (b, 2H), 1,58-1,62 (m, 1H), 1,70-1,76 (m, 1H), 1,99-2,10 (b, 1H), 2,24-2,27 (b, 1H), 3,45 (s, 3H), 7,53 (d, 2H) 7,64 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1= 320/322
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 93,17 %
Primjer I8: R1= (1R*, 2R*)-cikloheksil-2-ol, R2= metil, R3= 4-klor-fenil
(1R*,2R*)-2-[5-(4-klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-cikloheksanol
Spoj I8 priredi se postupkom opisanim u primjeru I3 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak A).
Trietilamin je zamijenjen s morfolinskom smolom (2,1 mmol, 0,61 g, masene koncentracije 3,47 mmol/g); smjesa morfolinske smole i trans-2-aminocikloheksanol klorovodika (2,1 mmol, 0,318 g) miješa se s etanolom (3,5 ml) pri sobnoj temperaturi 5 min prije dodatka 3-metil-2-metiltio[1,3,4]tiadiazol perklorata (3a) (0,7 mmol, 0,25 g). Ostatak se podvrgne kromatografiji n a silika gelu (kolona Alltech, 2g silike) ispiranjem s diklormetanom koji sadrži od 0 do 1 % metanola.
Iskorištenje: 0,050g, 22 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,25 (m, 4H), 1,50-1,66 (m, 3H), 1,71-1,79 (b, 1H), 2,28-2,33 (m, 1H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 7,42 (dd, 2H), 7,54 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1= 324/326
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,9 %
Sljedeći spojevi priređeni su postupkom opisanim u primjeru I8 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense.
[image]
Primjer I9: R1= (1R*, 2R*)-cikloheksil-2-ol, R2= metil, R3= 4-(metansulfonil)-fenil
(1R*, 2R*)-2-[5-(4-Metansulfonil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-cikloheksanol
Spoj I9 priredi se postupkom opisanim u primjeru I4 (postupak A).
3-metil-2-metiltio[1,3,4]tiadiazol perklorat (3b) (0,372 mmol, 0,15 g), trans-2-aminocikloheksanol klorovodik (0,410 mmol, 0,062 g) i trietilamin (0,7814 mmol, 0,109 ml) reagiraju u etanolu (1,5 ml). Ostatak se dvaput pročisti kromatografijom na silika gelu sa smjesom DCM: MeOH (98:2) dajući produkt naveden u naslovu.
Iskorištenje: 0,030g, 23 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,37 (m, 5H), 1,60-1,78 (b, 3H),1,81-1,90 (b, 1H), 3,3 (s, 3H), 3,32-3,40 (b, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,53 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,01 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1= 368/370
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,17 %
[image]
Međuprodukt 5: POSTUPAK B
Međuprodukt 5a: R1= cikloheksil, R2= metil
Hidrazinkarbotioamid, N-(cikloheksil)-1-metil
Prikladni cikloheksilizotiocijanat (70,8 mmol, 10 g)otopi se u metanolu (35 ml) i ova se otopina doda tijekom 30 min kap po kap miješanoj otopini metilhidrazina (134,5 mmol, 7 ml) u vodi (35 ml) pri 0 °C. Nakon pomiješavanja otopina se pusti ohladiti uz miješanje na sobnu temperaturu tijekom noći. Precipitat se odvoji filtracijom. Čvrsta faza se ispere hladnim EtOH dajući 11,7 g očekivanog derivata 5a.
Iskorištenje: 88,7 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,25 (m,5H), 1,50-1,60 (m,1H), 1,60-1,70 (m,2H), 1,80-1,90(m,2H), 3,40 (s,3H), 3,90-4,00 (m,1H), 4,80(s,2H), 7,85 (d,1H).
MS (m/z) / M+1 = 188,33
Međuprodukt 5b: R1= cikloheksil, R2= H
Hidrazinkarbotioamid, N-cikloheksil
Prikladni cikloheksilizotiocijanat (141 mmol, 20 ml) otopi se u metanolu (30 ml) i ova se otopina doda tijekom 35 min kap po kap miješanoj otopini hidrazinhidrata (423 mmol, 13,2 ml) u metanolu (200 ml) pri 0 °C. Nakon pomiješavanja, otopina se pusti ohladiti na sobnu temperaturu tijekom noći uz miješanje. Precipitat se odvoji filtracijom. Čvrsta faza se ispere hladnom EtOH dajući 14,9 g očekivanog derivata (5b).
Iskorištenje: 61 %
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,35(m,5H), 1,50-1,60 (m,1H), 1,60-1,75(m,2H), 1,75-1,90 (m,2H), 4,00-4,10 (m,1H), 4,40 (s,2H), 7,50 (d,1H), 8,50 (s,1H).
MS (m/z) / M+1 =174,25
Međuprodukt 5c: R1= metil ester 3-benzojeve kiseline, R2= H
Hidrazinkarbotioamid, N-(3-benzojeva kiselina-metil-ester)
3-metoksikarbonilizotiocijanat (77,6 mmol, 15 g) se doda tijekom 30 min kap po kap u miješanu otopinu hidrazin hidrata (97 mmol, 4,7 mL) u metanolu (40 mL) pri -10 °C. Nakon miješanja 5 sati na -10 °C otopina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom noći. Precipitat se odvoji filtracijom i ispere hladnim metanolom dajući 15,4 g očekivanog spoja.
Iskorištenje: 88 %
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,85 (s, 3H), 4,85 (brs, 1H), 7,43(t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,23 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 226
Međuprodukt 6: POSTUPAK B
Međuprodukt 6a: R1=cikloheksil, R2=metil, R3= 2,4-diklorfenil
Hidrazinkarbotioamid, N-cikloheksil-2-[(2,4-klorfenil)metilen]
Suspenzija 2-metiltiosemikarbazida (5a) (2,67 mmol, 500 mg) u etanolu (5 ml) i 2,4-diklorbenzaldehida (2,94 mmol, 515 mg) zagrijava se tijekom 18 sati na 75 °C. Nakon hlađenja, nastali precipitat odvoji se filtracijom i ispere hladnim etanolom dajući 876 mg spoja iz naslova.
Iskorištenje: 95,3 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,25 (m, 1H), 1,25-1,35 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10-4,30 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,50 (d, 1H).
PRIMJER I: POSTUPAK B
PRIMJER I10: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 2,4-diklorfenil
Cikloheksil-[5-(2,4-diklor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin
Odgovarajući tiosemikarbazon (priređen postupkom opisanim u primjeru 6a) (2,3 mmol, 800 mg) suspendira se u etanolu (5ml) te se doda oksidans FeCl3, 6H2O (5,06 mmol, 1,38 g) otopljen u etanolu (5 ml). Smjesa se zagrijava na 75 °C tijekom 19h (kontrolirana s TLC). Kako bi se reakcija potpuna završila doda se oksidans (1,15 mmol, 0,31 g). Smjesa se koncentrira destilacijom otapala i sirovi se materijal otopi u etil acetatu. Anorganske soli odvoje se ekstrakcijom s vodom. Organski sloj ispere se otopinom NaCl, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i destilira dajući ostatak koji se pročisti kromatografijom na koloni silika gela (koristeći gradijent otapala etil acetat-cikloheksan počevši s omjerom 5/95) da bi se izoliralo 230 mg čistog tiadiazola. Nusprodukt koji uglavnom nastaje ovom reakcijom je 1,2,4-triazolin-5-tion.
Iskorištenje: 35 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,40 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H)
MS (m/z) / M+1= 344,1
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,9 %
Primjer I10.1: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 2-klor-fenil
[5-(2-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin
Spoj I10.1 priredi se postupkom opisanim u I10 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu, ispirući s cikloheksanom koji sadrži od 0 do 6 % AcOEt.
Iskorištenje: 6 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,70 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H)
MS (m/z) / M+1= 310,2
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,9 %
Primjer I11: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(trifluormetil)-fenil
Cikloheksil-[3-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin
Odgovarajući tiosemikarbazon (priređen postupkom opisanim u primjeru 6a) (2 mmol, 700 mg) suspendira se u etanolu (5 ml) te se doda oksidans FeCl3, 6H2O (4,4 mmol, 1,21 g) otopljen u etanolu (5 mL). Smjesa se zagrijava na 75 °C tijekom 19h. Smjesa se koncentrira destilacijom otapala i sirovi materijal se otopi u etil acetatu. Anorganske soli odvoje se ekstrakcijom s vodom. Organski sloj ispere se otopinom NaCl, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i destilira dajući ostatak koji se pročisti kromatografijom na koloni silika gela (koristeći gradijent otapala etil acetat-cikloheksan u omjeru 5/95) da bi se izoliralo 290 mg čistog tiadiazola.
Iskorištenje: 42 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,25-1,50 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H),1,75-1,90 (m, 4H),2,65-2,75 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 7,85-7,95 (m, 4H)
MS (m/z) / M+1= 342,6
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,9 %
Primjer I12: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-piridil
Cikloheksil-(3-metil-5-piridin-4-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-amin
Spoj I12 priredi se postupkom opisanim u primjeru I11 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak B).
Smjesa se koncentrira destilacijom pod sniženim tlakom i ostatak se otopi u vodi. Smjesa s vodom se onda zaluži zasićenom otopinomNaHCO3 i ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj ispere se zasićenom otopinom NaCl, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i destilira dajući ostatak koji se pročisti kromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan/etil acetat, 95/5).
Iskorištenje: 80 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,60 (d, 2H), 8,65 (d, 2H)
MS (m/z) / M+1= 275,2
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,9 %
Primjer I13: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-klor-fenil
[5-(3-klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin
Spoj I13 priredi se postupkom opisanim u primjeru I10 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak B).
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu, ispiranjem s cikloheksanom koji sadrži od 0 do 6 % AcOEt.
Iskorištenje: 23 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,70 (s, 1H)
MS (m/z) / M+1= 308
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,9 %
Primjer I14: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-cijano-fenil
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzonitril
Spoj I14 priredi se postupkom opisanim u primjeru I10 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak B).
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu, ispiranjem s cikloheksanom koji sadrži od 0 do 8 % AcOEt.
Iskorištenje: 10 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H)
MS (m/z) / M+1= 299,2
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,3 %
Primjer I15: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-metilsulfonil-fenil
Cikloheksil-[5-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin
Spoj I15 priredi se postupkom opisanim u primjeru I10 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak B). O
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu, ispiranjem s cikloheksanom koji sadrži od 0 do 10 % AcOEt. Postupak D daje bolje iskorištenje u preparaciji I15.
Iskorištenje: 3 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,35 (m, 5H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1= 352,5
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 87,3 %
[image]
Međuprodukt 7: POSTUPAK C
Međuprodukt 7a: R1=cikloheksil, R3= 4-klor-3-sulfamoil-fenil
2-Klor-5-(5-cikloheksilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzenulfonamid
Smjesi 4-klor-3-sulfamoil-benzojeve kiseline (6,36 mmol, 1,5 g), tiosemikarbazida (5b) (6,36 mmol, 1,10 g) u dioksanu (40 ml) pri 60 °C doda se POCl3 (6,36 mmol, 600 µl) i smjesa se zagrijava uz refluks 2,5 sata te 16h na sobnoj temperaturi. Otapalo se odvoji destilacijom pod sniženim tlakom, a zaostali sirovi materijal se potom zaluži otopinom razrijeđenog NH4OH. Dobiveni žuti precipitat odstrani se filtracijom, ispere vodom prije sušenja pod vakuumom iznad P2O5 dajući 2g željenog produkta.
Iskorištenje: 84 % ;
1H (400MHz, DMSO)δ ppm: 1,10-1,37 (m, 5H), 1,55 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 7,66-7,82 (m, 3H), 7,90 (m, 1H) ; 8,25-8,37 (br, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 373/375
Međuprodukt 7b: R1= cikloheksil, R3= 2,4-diklor-5-sulfamoil-fenil
2,4-Diklor-5-(5-cikloheksilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzensulfonamid
Smjesi 2,4-diklorbenzojeve kiseline (1,85 mmol, 500 mg), tiosemikarbazida (5b) (1,85 mmol, 320 mg) u bezvodnom dioksanu (10 mL) pri 70-80 °C doda se POCl3 (1,85 mmol, 173 μl) i smjesa zagrijava 5 sati na 95 °C. Otapalo se odvoji destilacijom pod sniženim tlakom dajući sirovi materijal koji se zaluži zasićenom otopinom NaHCO3 do pH 8-7, Dobiveni precipitat odvoji se filtracijom, ispere vodom i pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći cikloheksan/etil acetat kao eluent i dobiva se 351mg spoja navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 46,3 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,40 (m, 5H), 1,50-1,65 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 1H),7,85 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,20-8,40 (m, 1H), 8,60 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 407,1
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 97,1 %
Međuprodukt 7c: R1= cikloheksil, R3= 3-tienil
Cikloheksil-(5-tiofen-3-il-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amin
Smjesi 3-tiofenkarboksilne kiseline (3,9 mmol, 500 mg), tiosemikarbazida 5b (3,9 mmol, 675 mg) u bezvodnom dioksanu (10 ml) pri 60-65 °C doda se POCl3 (5 mmol, 473 μl) i smjesa zagrijava 5 sati na 95 °C. Otapalo se odvoji filtracijom pod sniženim tlakom dajući sirovi materijal koji se zaluži zasićenom otopinom NaHCO3 do pH 8-7, Dobiveni precipitat odvoji se filtracijom i ispere vodom. Čvrsta faza se osuši pod vakuumom dajući 965 mg željena spoja (7c).
Iskorištenje: 93 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,40 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,75(m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (d, 1H),7,80 (d, 1H), 7,85 (s, 1H).
Međuprodukt 7d: R1= cikloheksil, R3= 3-klor-2,6-dimetoksifenil
[5-(3-Klor-2,6-dimetoksi-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-cikloheksil-amin
Smjesi 3-klor-2,6-dimetoksibenzojeve kiseline (2,3 mmol, 500 mg), tiosemikarbazida 5b (2,3 mmol, 399 mg) u bezvodnom dioksanu (10 ml) pri 70-80 °C doda se POCl3 (2,3 mmol, 215 μl) i smjesa zagrijava 5 sati na 95 °C. Otapalo se odvoji filtracijom pod sniženim tlakom dajući sirovi materijal koji se zaluži zasićenom otopinom NaHCO3 do pH 8-7, Dobiveni precipitat odvoji se filtracijom, ispere vodom i osuši pod vakuumom. Čvrsta faza se pročisti kromatografijom ispirući s etil acetatom/cikloheksanom dajući 115 mg spoja navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 14 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,75(d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 354,1
Međuprodukt 7e: R1= cikloheksil, R3= 3-brom-4-metoksifenil
[5-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-cikloheksil-amin
Smjesi 3-brom-4-metoksibenzojeve kiseline (2,16 mmol, 500 mg), tiosemikarbazida 5b (2,16 mmol, 375 mg) u bezvodnom dioksanu (10 ml) pri 60-65 °C doda se POCl3 (2,8 mmol, 262 μl) i smjesa se zagrijava 5 sati na 95 °C. Otapalo se odvoji filtracijom pod sniženim tlakom dajući sirovi materijal koji se zaluži zasićenom otopinom NaHCO3 do pH 8-7, Dobiveni precipitat odvoji se filtracijom, ispere vodom i osuši pod vakuumom. Čvrsta faza se solubilizira u 50 ml diklormetan/metanol (7/3) u što je dodana morfolinska smola (13,88 mmol, 4 g). Smjesa se miješa preko noći kako bi se odvojio suvišak kiseline. Sol morfolinske smole se odfiltrira, a organski sloj koncentrira destilacijom pod sniženim tlakom dajući 740 mg pročišćena produkta (7e).
Iskorištenje: 92,8 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,40 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 3,45-3,55(m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H).
Međuprodukt 7f: R1= cikloheksil, R3= 2-pirazinil
Cikloheksil-(5-pirazin-2-il-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amin
Smjesi 2-pirazin karboksilne kiseline (2,885 mmol, 0,358 g), tiosemikarbazida (5b) (2,885 mmol, 0,5 g) u bezvodnom dioksanu (10 ml) doda se fosforni oksiklorid (3,751 mmol, 0,350 ml) pri 90 °C i smjesa se zagrijava 5 sati na 95 °C. Smjesa se tada zaluži do pH 7 zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata, pa ekstrahira s EtOAc. Organski sloj osuši se iznad MgSO4, te upari do suha dajući očekivani produkt.
Iskorištenje: 0,6 g, 79,6 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,44 (m, 5H), 1,56-1,63 (b, 1H), 1,70-1,77 (b, 2H), 2,00-2,05 (b, 2H), 3,60-3,68 (b, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,67-8,69 (m, 2H), 9,28 (s, 1H).
Međuprodukt 7g: R1= cikloheksil, R3 =3,4-dihidroksifenil
4-(5-Cikloheksilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzen-1,2-diol
Smjesi 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline (2,885 mmol, 0,445 g), tiosemikarbazida (5b) (2,885 mmol, 0,500 g) u bezvodnom dioksanu (10 ml) doda se fosforni oksiklorid (3,751 mmol, 0,350 ml) pri 90 °C i smjesa se zagrijava 5 sati na 95 °C. Smjesa se zaluži zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata da pH 7 pa miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Precipitat se odvoji filtracijom, ispere heksanom, osuši i daje spoj naveden u naslovu.
Iskorištenje: 71 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,39 (m, 5H), 1,55-1,62 (b, 1H), 1,70-1,78 (b, 2H), 1,95-2,00 (b, 2H), 3,48-3,53 (b, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 9,20-9,40 (b, 2H).
Međuprodukt 7h: R1 = cikloheksil, R3= 4-klor-fenil
[5-(4-Klor-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-cikloheksil-amin
Tiosemikarbazon (6b) (dobiven iz 5b slijedeći postupak 6a) (10 mmol, 3 g) se suspendira u etanolu (50 ml) i doda se oksidans FeCl3, 6H2O (23 mmol, 6,3 g). Smjesa se 3 sata zagrijava uz refluks. Smjese se koncentrira destilacijom otapala i sirovi se materijal solubilizira u etil acetatu. Organski sloj se ispere vodom, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i destilira kako bi dao ostatak koji se podvrgne još jednom oksidativnom postupku s FeCl3, 6H2O (3 g) u etanolu (50 ml). Smjesa se 3 sata zagrijava uz refluks te 12 sati na sobnoj temperaturi. Smjesa se koncentrira destilacijom otapala i sirovi se materijal solubilizira u etil acetatu. Anorganske soli odvoje se ekstrakcijom s vodom. Organski sloj se ispere otopinom NaCl, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i destilira dajući ostatak koji se usitni i ispere cikloheksanom i dobiva se 2,5 g produkta navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 85 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0,95-1,22 (m, 5H), 1,35-1,45 (b, 1H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,80-1,87 (m, 2H), 3,32-3,42 (b, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,75 (d, 1H)
MS (m/z) / M+1 = 294,1
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 97,21 %
Međuprodukt 7i: R1= cikloheksil, R3= 3-klor-4-hidroksi-5-metoksifenil
2-klor-4-(5-cikloheksilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-6-metoksi-fenol
Smjesi 3-klor-4-hidroksi-5-metoksibenzojeve kiseline (2,468 mmol, 500 g), tiosemikarbazida (5b) (2,468 mmol, 427 mg) u dioksanu (10 ml) na 65 °C doda se POCl3 (3,2 mmol, 300 µl) i smjesa zagrijava 3,5 sata na 95 °C. Otapalo se odvoji destilacijom pod sniženim tlakom, a sirovi materijal se zaluži otopinom razrijeđenog NH4OH. Dobiveni precipitat odvoji se filtracijom, ispere vodom prije sušenja pod vakuumom iznad P2O5 i daje 675 mg željenog produkta.
Iskorištenje: 80 %
1H-NMR (400MHz, DMSO)δ ppm: 1,15-1,36 (m, 5H), 1,53-1,63 (m, 1H), 1,67-1,80 (m, 2H), 1,95-2,05(m, 2H), 3,45-3,57 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 7,25 (s, 1H) ; 7,30 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,90 (s, 1H)
Međuprodukt 7j: R1= 3-benzojeve kiseline metil ester, R3= 3-cijano-fenil
metil ester 3-[5-(3-Cijano-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-benzojeva kiselina
Smjesi 3-cijanobenzojeve kiseline (2,92 mmol, 0,43 g), (5c) (3 mmol, 0,7 g) u dioksanu (10 mL) na 85 °C doda se POCl3 (3,8 mmol, 350 µL) i smjesa se zagrijava 3,5 sata na 95 °C. Otapalo se odvoji destilacijom pod sniženim tlakom, a sirovi materijal se zaluži zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, Dobiveni precipitat odvoji se filtracijom, sukcesivno ispere vodom i eterom prije sušenja pod vakuumom i dobiva se 0,5 g željenog produkta.
Iskorištenje: 49 %
1H-NMR (400 MHz, DMSO)δ ppm: 3,88 (s, 3H), 7,53 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 10,89 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 337
Međuprodukt 7k: R1= metil ester 3-benzojeve kiseline, R3= 2-piridil
metil ester 3-(5-Piridin-2-il-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-benzojeve kiseline
Smjesi pikolinske kiseline (2,92 mmol, 0,36 g), (5c) (3 mmol, 0,7 g) u dioksanu (10 ml) na 85 °C doda se POCl3 (3,8 mmol, 350 µL) i smjesa zagrijava 5 sati na 95 °C. Otapalo se odvoji destilacijom pod sniženim tlakom dajući sirovi materijal. Doda se metanol i precipitat odvoji filtracijom, ispere metanolom i osuši pod vakuumom dajući 0,59 g (61 %) željenog produkta. Sirovi produkt koristi se u slijedećem koraku bez pročišćavanja.
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,8 (s, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,98 (t, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 10,9 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 313/314/315
PRIMJER I: POSTUPAK C
Primjer I16: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 2,4-diklor-5-sulfamoil-fenil
2,4-Diklor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzensulfonamid
Otopini 1,3,4-tiadiazola 7b (0,195 mmol, 80 mg) u bezvodnom dioksanu (10 mL) doda se metiltrifluormetan sulfonat (0,23 mmol, 27 μl). Nastala smjesa miješa se 24 sata. Kako bi reakcija u potpunosti završila, otopini se doda 0,527 mmol (64 μl) metiltrifluormetan sulfonata i 0,585 mmol (82 μl) trietilamina. Filtra se koncentrira destilacijom pod sniženim tlakom. Produkt se pročisti kromatografijom na stupcu na silika gelu (ispiranje s cikloheksan/etil acetat, 80/20) dajući 48 mg produkta navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 58 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,80 (d, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1: 421,3
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,4 %
Primjer I17: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-tienil
Cikloheksil-(3-metil-5-tiofen-3-il-3H-[1,3,4] tiadiazol-2-iliden)-amin
Otopini 1,3,4-tiadiazola 7c (0,75 mmol, 200 mg) u bezvodnom dioksanu (10 mL) doda se metiltrifluormetan sulfonat (1,13 mmol, 128 μl). Nastala smjesa miješa se 24 h. Kako bi reakcija u potpunosti završila otopini se doda 0,225 mmol (26 μl) metiltrifluormetansulfonata, i 0,675 mmol (94 μl) trietilamina. Smjesa se koncentrira destilacijom pod sniženim tlakom i ostatak otopi u vodi. Vodena otopina se tad zaluži (pH= 5-6 ) zasićenom otopinom NaHCO3 s etil acetatom. Organski sloj zasiti se s NaCl i osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i destilira i daje ostatak koji se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s cikloheksanom koji sadrži od 0 do 15 % AcOEt kako bi se dobilo 80 mg željenog produkta.
Iskorištenje: 38 %
1H-NMR (400MHz, DMSO): δ ppm= 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,85 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 280,23
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,9 %
Primjer I17.1: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3,5-diklor-fenil
Cikloheksil-[5-(3,5-diklor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin
Spoj I17.1 priredi se postupkom opisanim u primjeru I17 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense.
Iskorištenje: 43 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,35 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,65 (s, 2H), 7,70 (s, 1H)
MS (m/z) / M+1= 342,2
HPLC (uv čistoća, λ�= 214 nm): 99,9 %
Spoj I17.2 se priredi postupkom opisanim u primjeru I17 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense.
[image]
Primjer I18: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-klor-2,6-dimetoksifenil
[5-(3-Klor-2,6-dimetoksi-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin
Otopini 1,3,4-tiadiazola 7d (0,226 mmol, 80 mg) u bezvodnom dioksanu (10 mL) doda se metiltrifluormetansulfonat (0,27 mmol, 31 μl). Nastala smjesa miješa se 24 h. Kako bi reakcija u potpunosti završila otopini se doda (7 μl) metiltrifluormetansulfonata. Smjesa se koncentrira destilacijom pod sniženim tlakom i ostatak otopi u vodi. Vodena smjesa se tada zaluži (pH= 5-6) zasićenom otopinom NaHCO3 i ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj ispere se zasićenom otopinom NaCl i osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i destilira dajući ostatak koji se pročisti kromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan/etil acetat, 80/20). Dobiva se 11 mg željenog produkta.
Iskorištenje: 13 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H)
MS (m/z) / M+1= 368,26
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,7 %
Spoj I18.1 se priredi postupkom opisanim u primjeru I18 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense.
[image]
Primjer I18.2: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 2-(5-piridin-2-il)-tienil
Cikloheksil-[3-metil-5-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin
Spoj I18.2 se priredi postupkom opisanim u primjeru I18 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 10 % etil acetata.
Iskorištenje: 57 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1= 357,3
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,5 %
Primjer I18.3: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3,5-dihidroksi-4-metoksi-fenil
5-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoksi-benzen-1,3-diol; spoj s trifluor-metansulfonskom kiselinom
Spoj I18.3 priredi se iz odgovarajućeg 1,3,4-tiadiazola 7 priređenog postupkom opisanim u primjeru I18. U ovom posebnom slučaju smjesa se koncentrira i nastali filtrat odvoji precipitacijom i ispere s etil acetatom dajući očekivani spoj u obliku soli trifluormetansulfonske kiseline.
Iskorištenje: 45 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1-1,40 (m, 5H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 2H),1,85-1,95 (m, 2H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 4,00 (bs, 3H), 6,65 (s, 2H), 9,60 (bs, 2H), 10,00 (bs, 1H).
MS (m/z) / M+1= 336,4
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,7 %
Primjer I18.4: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-hidroksi-4,5-dimetoksi-fenil
5-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2,3-dimetoksi-fenol; spoj s trifluor-metansulfonskom kiselinom
Spoj I18.4 priredi se iz odgovarajućeg 1,3,4-tiadiazola 7 priređenog postupkom opisanim u primjeru I18. U ovom posebnom slučaju smjesa se koncentrira i nastali filtrat odvoji precipitacijom i ispere etil acetatom dajući očekivani spoj u obliku soli trifluormetansulfonske kiseline.
Iskorištenje: 11 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,50 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 2H),1,95-2,10 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 9,80 (bs, 1H), 9,90 (bs, 1H).
MS (m/z) / M+1= 350,45
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,9 %
Primjer I18.5: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-klor-fenil
[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin
Spoj I18.5 se priredi postupkom opisanim u primjeru I18 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,40 (m, 5H), 1,57-1,63 (m, 1H), 1,70-1,82 (m, 4H), 2,60 (br, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,52(d, 2H), 7,65 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1= 308/310
HPLC (uv čistoća λ= 214nm): 94,24 %
Primjer I18.6: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-klor-4-hidroksi-5-metoksi-fenil
2-Klor-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-6-metoksi-fenol; spoj s 1,1,1-trifluor-metansulfonskom kiselinom
Spoj I18.6 se priredi iz odgovarajućeg 1,3,4-tiadiazola 7i. Otopini međuprodukta 7i (2 mmol, 675 mg) u bezvodnom dioksanu (10 mL) doda se metiltrifluormetan sulfonat (3 mmol, 337 μl). Nastala smjesa miješa se 48 h kako bi nastao precipitat. Smjesa se odfiltrira i ispere etil acetatom dajući 400 mg željenog produkta u obliku soli trifluormetansulfonske kiseline.
Iskorištenje: 40 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,55 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,76-1,88 (m, 2H), 2,00-2,11 (m, 2H), 3,11-3,25 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,50 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 354/356
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,4 %
Primjer I19: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-klor-3-sulfamoil-fenil
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzensulfonamid
Otopini 1,3,4-tiadiazola 7a (0,215 mmol, 80 mg) u bezvodnom dioksanu (10 mL) doda se metiltrifluormetan sulfonat (0,257 mmol, 29 μl). Nastala smjesa miješa se 24 h. Kako bi se reakcija u potpunosti završila ovoj otopini doda se (0,065 mmol, 7 μl). Filtrat se koncentrira destilacijom pod sniženim tlakom, a ostatak se otopi u vodi. Vodena smjesa se potom zaluži (pH= 5-6) zasićenom otopinom NaHCO3 i ekstrahira etil acetatom. Organski sloj ispere se zasićenom otopinom NaCl i osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i destilira dajući ostatak koji se pročisti kromatografijom na silika gelu (ispiranjem s gradijentom cikloheksan/etilacetat) i nastaje 59 mg čistog produkta.
Iskorištenje: 71 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,25-1,55 (m, 5H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 7,80-7,95 (m, 4H), 8,30 (dd, 1H).
MS (m/z) / M+1: 387,3
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,7 %
Primjer I19.1: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-klor- N,N-dietil-3-sulfonamid-fenil
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N,N-dietil-benzensulfonamid
Smjesi spoja I19 (0,258 mmol, 0,100 g), tetra-n-butilamonijeva hidrogen sulfata (0,0258 mmol, 0,090 g), 50 % vodene otopine natrijeva hidroksida (0,300 ml) i toluena (2,2 ml) doda se etilbromid (0,310 mmol, 0,023 ml). Reakcija se miješa 2 sata na sobnoj temperaturi pa zagrijava na 90 °C tijekom 1h30 prije slijedećeg dodatka etilbromida (0,310 mmol, 0,023 ml). Smjesa se potom zagrijeva 2,5 sati na 90 °C i hlapive tvari se odvoje destilacijom. Sirovi materijal solubilizira se etil acetatom, organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom NaCl, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod sniženim tlakom dajući 0,1 g očekivanog produkta u formi bijele krutine.
Iskorištenje: 87,7 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,00 (t, 6H), 1,10-1,32 (b, 5H), 1,48-1,54 (m, 1H), 1,65-1,73 (b, 4H), 2,53-2,62 (b, 1H), 3,20-3,30 (m, 4H), 3,48 (s, 3H), 7,68-7,79 (m, 2H), 8,11 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 443/445
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,72 %
Primjer I19.2: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-Klor-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil
{5-[4-Klor-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}-cikloheksil-amin
Otopini I19 (0,516 mmol, 0,2 g) u DMF (13 ml) doda se kalijev karbonat (1,548 mmol, 0,214 g) i voda (3 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi dok ne nastane homogena otopina u koju se onda doda bis-(2-klor-etil)metil-amin klorovodik (0,516 mmol, 0,10 g). Nakon dana miješanja, smjesa se zagrijava 15 sati na 80 °C. Otapala se ispare, a sirovi materijal solubilizira u diklormetanu. Organski sloj ispere se zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata, pa zasićenom otopinom natrijeva klorida. Nakon filtriranja, filtrat se osuši iznad MgSO4 te koncentrira destilacijom. Sirovi materijal se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s diklormetanom koji sadrži od 0 do 5 % metanola. Sirovi produkt se potom ispere etil acetatom.
Iskorištenje: 10 %
1H-NMR (400MHz,CDCl3 + D2O) δ ppm: 1,20-1,48 (m, 5H), 1,62-1,68 (m, 1H), 1,79-1,89 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,45 (t, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,33 (t, 4H), 3,60 (s, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 470
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,53 %
Primjer I19.3: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-klor-3-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-fenil
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetil-benzensulfonamid
Smjesi I19 (0,258 mmol, 0,1 g), trietilamina (0,516 mmol, 0,072 ml) i octene kiseline (0,516 mml, 0,03 ml) u 1,2-dikloretanu doda se 4-piridin karboksaldehid (0,387 mmol, 0,037 ml). Smjesa se ohladi na 0 °C i doda se natrijev triacetoksiborhidrid (0,516 mmol, 0,135 g). Nakon 24 sata miješanje na sobnoj temperaturi dodaju se iste količine borhidrida i aldehida i reakcija se miješa 15 sati.
Smjesa se potom filtrira, filtrat razrijedi diklormetanom, ispere vodom, pa zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad MgSO4, filtrira i upari do suha. Ostatak se pročisti na silika gelu ispirući s diklormetanom koji sadrži od 0 do 7 % metanola. Čvrsti produkt ispere se eterom dajući produkt naveden u naslovu.
Iskorištenje: 40 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm:1,15-1,39 (m, 5H), 1,54-1,60 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,60-2,67 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,39 (d, 2H), 8,73-8,78 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1= 478
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,99 %
Primjer I19.4: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-Klor-3-(2-morfolin-4-il-etil-sulfamoil)-fenil
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzensulfonamid
2-Klor-N-(2-klor-etil)-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzensulfonamid se priredi postupkom opisanim u primjeru I19.3 koristeći odgovarajući aldehid i I19. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 20 % etil acetata nakon kojeg slijedi ispiranje smjesom etil acetat/cikloheksan (4/6).
Iskorištenje: 84 %
U smjesu ovog međuprodukta (0,866 mmol, 0,390 g), u prisustvu natrijeva jodida u etanolu (10 ml) doda se morfolin (8,66 mmol, 0,756 ml). Nakon 15 sati uz refluks, smjesa se upari do suha i sirovi materijal zaluži zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata. Nakon ekstrakcije s etil acetatom, organski sloj se ispere zasićenom vodenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad MgSO4, filtrira i upari do suha. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 50 % etil acetata.
Iskorištenje: 65 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20-1,50 (m, 5H), 1,61-1,69 (m, 1H), 1,80-1,89 (b, 4H), 2,30-2,39 (m, 4H), 2,41-2,49 (m, 2H), 2,59-2,68 (m, 1H), 3,00-3,09 (m, 2H), 3,60-3,73 (m, 7H), 5,81-5,89 (b, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,32 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 500/501
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 97,76 %
Primjer I19.5: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-Klor-3-etilsulfamoil-fenil
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-benzensulfonamid
Spoj naveden u naslovu priredi se kao što je opisano u primjeru I19.3. U ovom određenom slučaju, korišten je veliki suvišak acetaldehida (20 ekvivalenata) i triacetoksi borhidrida (4 ekvivalenta) dodanih odjednom.
Iskorištenje: 50 %
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 1,13 (t, 3H), 1,22-1,50 (m, 5H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,78-1,87 (b, 4H), 2,57-2,64 (m, 1H), 2,97-3,04 (q, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,90 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 415/416
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,36 %
Primjer I19.6: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-Klor-3-[etil-(2-morfolin-4-il-etil)-sulfamoil]-fenil
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzensulfonamid
Smjesi spoja I19.4 (0,100 mmol, 0,05 g), N-tetrabutil amonijeva hidrogen sulfata (0,02 mmol, 0,008 g), 50 % otopine natrijeva hidroksida (1,25 mmol, 0,1 ml) u toluenu (2 ml) doda se etilbromid (1 mmol, 0,075 ml). Smjesa se 5 sati zagrijava na 90 °C, pa upari do suha. Ostatak se solubilizira u etil acetatu, organski sloj ispere se zasićenom otopinom NaCl, osuši iznad MgSO4, filtrira i destilira pod vakuumom. Sirovi materijal se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem smjesom etilacetat/cikloheksan u omjeru 1/9 pa 2/8 dajući očekivani produkt.
Iskorištenje: 60 %
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 1,13 (t, 3H), 1,22-1,45 (m, 5H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,78-1,84 (b, 4H), 2,38-2,43 (m, 4H), 2,50-2,53 (t, 2H), 2,57-2,64 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,60-3,65 (m, 7H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 528/529
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 98,57 %
Primjer I19.7: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-Klor-3-[izopropil-(2-morfolin-4-il-etil)-sulfamoil]-fenil
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-izopropil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzensulfonamid
Spoj naveden u naslovu priredi se kao što je opisano u primjeru I19.6 s 13 ekvivalenata izopropilbromida. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 20 % etilacetata.
Iskorištenje: 74 %
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 1,50 (d, 6H), 1,22-1,47 (m, 5H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,78-1,83 (b, 4H), 2,44-2,50 (m, 4H), 2,57-2,63 (m, 3H), 2,47-2,51 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,68-3,70 (m, 4H), 3,98-4,04 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 542/543
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 96,86 %
Primjer I19.8: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-Klor-3-{etil-[2-(2-metoksi-etoksi)-etil]-sulfamoil}-fenil
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etil]-benzensulfonamid
Otopini spoja I19.5 (0,241 mmol, 0,1 g) u EtOH (4 ml) doda se kalijev karbonat (0,289 mmol, 0,040 g) i reakcijska smjesa se zagrijava 30 min uz refluks prije dodatka 1-brom-2-(2-metoksietoksi)etana (0,289 mmol, 0,040 ml). Nakon 3 sata uz refluks doda se 2,4 ekvivalenta bromova derivata i smjesa zagrijava uz refluks dodatnih 15 h. Smjesa se tad upari do suha, ostatak otopi u vodi i ekstrahira s diklormetanom. Organski sloj se ispere vodom, pa zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad MgSO4, filtrira i upari od suha. Sirovi materijal se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 10 do 60 % etilacetata.
Iskorištenje: 64 %
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 1,11 (t, 3H), 1,20-1,47 (m, 5H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,79-1,89 (b, 4H), 2,59-2,68 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,43-3,50 (m, 4H), 3,54-3,58 (m, 4H), 3,61-3,65 (m, 5H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,28 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 518/520
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,9 %
Primjer I19.9: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-Klor-3-[(3-dimetilamino-2-hidroksi-propil)-etil-sulfamoil]-fenil
C-Klor-(cikloheksilimino-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(dimetilamino-hidroksi-propil)-N-etil-benzensulfonamid
Suvišak epibromhidrina (3 mol ekvivalenta) reagira s I19.5 slijedeći postupak opisan u primjeru I19.8, Međuprodukt se izolira kromatografijom na silika gelu ispiranjem smjesom cikloheksan/etilacetat u omjeru 1/9, Otopini ovog međuprodukta (0,106 mmol, 0,05 g) u EtOH (2 ml) na 50 °C doda se dimetilamin (0,318 mmol, 0,041 ml) i smjesa zagrijava 15 sati na 70 °C. Otapalo se odvoji pod sniženim tlakom. Ostatak se razrijedi vodom i ekstrahira diklormetanom. Organski sloj se ispere vodom, pa zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad MgSO4, filtrira, a hlapljive se tvari ispare kako bi se dobio željeni produkt.
Iskorištenje: 64 %
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 1,10 (t, 3H), 1,22-1,49 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,79-1,89 (b, 4H), 2,254-2,36 (m, 8H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,31-3,34 (dd, 1H), 3,42-3,60 (m, 6H), 3,79-3,87 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 516/517
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 96,60 %
Primjer I19.10: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-Klor-3-[(2,3-dihidroksi-propil)-etil-sulfamoil]-fenil
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,3-dihidroksi-propil)-N-etil-benzensulfonamid
Spoj naveden u naslovu priredi se kao što je opisano u primjeru I19.8 s 3 ekvivalenta 3-brom-1,2-propan-diola i reakcijska se smjesa zagrijava uz refluks 12 h. Željeni produkt dobije se nakon pročišćavanja sirovog materijal kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 3 % metanola.
Iskorištenje: 38 %
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 1,10 (t, 3H), 1,22-1,49 (m, 5H), 1,62-1,68 (m, 1H), 1,79-1,89 (m, 4H), 2,17-2,22 (m, 1H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,40-3,48 (m, 3H), 3,51-3,57 (dd, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,89-3,94 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 489/490
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 98,41 %
Primjer I19.11: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-Klor-3-[etil-(2-hidroksi-3-pirolidin-1-il-propil)-sulfamoil]-fenil
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-hidroksi-3-pirolidin-1-il-propil)-benzensulfonamid
Spoj naveden u naslovu priredi se kao što je opisano u primjeru I19.9 koristeći isti međuprodukt i pirolidin (3 ekvivalenta) kao nukleofil. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 2 do 3 % metanola.
Iskorištenje: 27 %
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 1,10 (t, 3H), 1,19-1,47 (m, 5H), 1,64-1,70 (m, 1H), 1,77-1,90 (m, 4H), 2,48-2,51 (dd, 1H), 2,53-2,78 (m, 7H), 3,33-3,37 (dd, 1H), 3,45-3,54 (m, 2H), 3,56 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,87-3,95 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 542/543
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 95,50 %
Primjer I19.12: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-Klor-3-[(2-dietilamino-etil)-etil-sulfamoil]-fenil
2-Klor-5-(cikloheksilimino-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dietilamino-etil)-N-etil-benzensulfonamid
Spoj naveden u naslovu priredi se kao što je opisano u primjeru I19.8 koristeći 3,3 ekvivalenta kalijeva karbonata i 2 ekvivalenta 2-dietilaminoetilklorida klorovodika. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem smjesom MeOH/DCM (10/90).
Iskorištenje: 32 %
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 1,00 (t, 6H), 1,17 (t, 3H), 1,22-1,48 (m, 5H), 1,61-1,70 (b, 1H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,48-2,53 (q, 4H), 2,59-2,63 (m, 3H), 3,40-3,45 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 514/ 515
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,34 %
Primjer I19.13: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-Klor-3-[(2-dimetilamino-1-metil-etil)-etil-sulfamoil]-fenil
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilamino-metil-etil)-N-etil-benzensulfonamid (izomer u manjku)
i primjer I19.14: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-Klor-3-[(2-dimetilamino-propil)-etil-sulfamoil]-fenil
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilamino-propil)-N-etil-benzensulfonamid (glavni izomer)
Spojevi navedeni u naslovu prirede se postupkom opisanim u primjeru I19.8 koristeći 3,3 ekvivalenta kalijeva karbonata i 2 ekvivalenta 2-dimetilaminoizopropilklorida klorovodika. Ovom reakcijom nastaju dva “izomera”:
Sirovi materijal se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s diklormetan/metanol (99/1) kako bi nastala dva izomera.
Izomer u manjku:
Iskorištenje: 10 %
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 1,20-1,47 (m, 11H), 1,64-1,72 (m, 1H), 1,77-1,86 (m, 4H), 2,10 (s, 6H), 2,23-2,36 (m, 2H), 2,54-2,66 (m, 1H), 3,31-3,39 (m, 1H), 3,42-3,52 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,88-3,93 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 500/ 501
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 98,67 %
Glavni izomer:
Iskorištenje: 30 %
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 0,92 (d, 3H), 1,11 (t, 3H), 1,23-1,50 (m, 5H), 1,62-1,70 (m, 1H), 1,79-1,89 (m, 4H), 2,14 (s, 6H), 2,59-2,64 (m, 1H), 2,77-2,86 (m, 1H), 3,33- 3,51 (m, 4H), 3,59 (s, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 500/ 501
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,67 %
Primjer I20: R1= cikloheksil, R2= metilacetat, R3= 4-klorfenil
metil ester [5-(4-Klor-fenil)-2-cikloheksilimino-[1,3,4]tiadiazol-3-il]-octene kiseline
Otopini odgovarajućeg 1,3,4-tiadiazola 7h (0,34 mmol, 100 mg) u bezvodnom dioksanu (3mL) doda se suvišak metil bromacetata (3,4 mmol). Nastala smjesa miješa se 48 h na 90 °C. Smjesa se koncentrira i doda se zasićena otopina K2CO3, Otopina se ekstrahira s etilacetatom, organski sloj osuši iznad MgSO4, filtrira i koncentrira do suha. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent otapala cikloheksan/etilacetat dajući 66 mg produkta.
Iskorištenje: 52 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,35 (m, 5H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 4H), 2,65 (br, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,67 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1= 366/368
HPLC (uv čistoća, λ= 214nm): 99,70 %
Spojevi primjera koji slijede priređeni su postupkom opisanim u primjeru I20 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense:
[image]
Primjer I21: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3- benzojeva kiselina metil ester
metil ester 3-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzojeve kiseline
Otopini odgovarajućeg 1,3,4-tiadiazola 7 (1,86 mmol, 590 mg) priređenog postupkom opisanim u primjeru 7g u bezvodnom dioksanu (20 mL) doda se metiltrifluormetan sulfonat (2,79 mmol, 316 μl) i trietilamin (2,23 mmol, 310 μl). Smjesa se miješa 7 h na sobnoj temperaturi. Smjesa se filtrira i precipitat se prenese u razrijeđenu otopinu NaHCO3 i ispere diklormetanom. Organski sloj se ispere zasićenom otopinom NaCl i osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom čime nastaje 200 mg produkta navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 37 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,35 (m, 5H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,10 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 332,3
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,9 %
Primjer I21.1: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-benzojeva kiselina
3-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzojeva kiselina
Otopini spoja I21 (30 mg, 0,09 mmol) u metanolu (10 ml) i vodi (2,5 ml) doda se K2CO3 (163 mg,1,17 mmol). Smjesa se zagrijava uz refluks 3h, pusti se ohladiti i koncentrira pod vakuumom dajući sirovi materijal. Ostatak se prenese u vodu i suspenzija se pažljivo neutralizira otopinom HCl (0,1N) i vodena se faza ekstrahira etil acetatom. Organski sloj se ispere zasićenom otopinom NaCl, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i destilira dajući 10 mg produkta navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 35 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 13,3 (bs, 1H).
MS (m/z) / M+1= 318,3
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,6 %
Primjer I21.2: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-benzamid
3-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid
Otopini LiOH monohidrata (96 mg, 2,26 mmol) u 1,6 ml vode doda se otopina I21 (500 mg, 1,51 mmol) u tetrahidrofuranu (THF)/MeOH (50/50) (8 ml). Smjesa se miješa 24 sata na sobnoj temperaturi i potom koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u vodi i doda se otopina HCl (0,1N, 38 ml). Nastala smjesa miješa se 2 sata. Nakon destiliranja vode, produkt se osuši iznad P2O5 u vakuumu. Otopini ovog sirovog materijala (1,51 mmol) u toluenu (10 ml) doda se kap po kap tionilklorid (10 ml) i smjesa zagrijava 5 sati uz refluks. Smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom. Otopini ostatka (150 mg, 0,32 mmol) u THF (2 ml) ohlađenoj na 10 °C doda se otopina amonijaka (28 %, 1 ml). Nakon 3 sata pri sobnoj temperaturi, smjesa se koncentrira do suha, ulije u vodu i ekstrahira etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti isperu se vodom i zasićenom otopinom NaCl, osuše iznad magnezijeva sulfata, filtriraju i destiliraju pod sniženim tlakom. Čvrsti bijeli materijal se pročisti kromatografijom na silika gelu (ispiranjem s diklormetan/metanol u omjeru 99/1) kako bi nastalo 14 mg produkta navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 14 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,45 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 7,52(s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,15(s, 1H), 8,18(s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 317
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,9 %
Primjer I21.3: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-[N-(2-hidroksi-etil)]-benzamid
3-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-hidroksi-etil)-benzamid
Otopini LiOH monohidrata (96 mg, 2,26 mmol) u 1,6 ml vode doda se otopina I21 (500 mg, 1,51 mmol) u THF/MeOH (50/50) (8 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 24 sata, pa koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u vodi i doda se otopina HCl (0,1N, 38 ml). Nastala smjesa miješa se 2 sata. Nakon destiliranja vode, produkt se osuši iznad P2O5 pod vakuumom. Otopini ovog sirovog materijala (1,51 mmol) u toluenu (10 ml) doda se kap po kap tionilklorid (10 ml) i smjesa zagrijava 5 sati uz refluks. Smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom. Suspenziji ovog ostatka (150 mg, 0,32 mmol) u THF (2ml) s trietilaminom (90 μl, 0,64 mmol) doda se pri 0 °C etanolamin (20 μl, 0,32 mmol) i miješa se na sobnoj temperaturi kroz 4 sata. Smjesi se doda voda i ekstrahira s etil acetatom, ispere vodom i zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši s magnezijevim sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 2 % metanola kako bi nastalo 50 mg dobrog produkta.
Iskorištenje: 43 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,35 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,83 (m, 4H), 2,55-2,75 (m, 1H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 5H), 4,70 (t, 1H), 7,55(dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,05(s, 1H), 8,60(t, 1H).
MS (m/z) / M+1= 361
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,7 %
Primjer I21.4: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-(N-metil)-benzamid
3-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metil-benzamid
Otopini LiOH monohidrata (96 mg, 2,26 mmol) u 1,6 ml vode doda se otopina I21 (500 mg, 1,51 mmol) u THF/MeOH (50/50) (8 ml). Smjesa se miješa 24 sata na sobnoj temperaturi , pa koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u vodi i doda se otopina HCl (0,1N, 38 ml). Nastala smjesa miješa se 2 sata. Nakon destiliranja vode, produkt se osuši iznad P2O5 pod vakuumom. Otopini ovog sirovog materijala (1,51 mmol) u toluenu (10 ml) doda se kap po kap tionilklorid (10 ml) i smjesa zagrijava 5 sati uz refluks. Smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom. Suspenziji ovog ostatka (150 mg, 0,32 mmol) u THF (4 ml) s trietilaminom (90 μl, 0,64 mmol) doda se na 0 °C metilamin klorovodik (44 mg, 0,64 mmol) i miješa na sobnoj temperaturi kroz 4 sata. Smjesi se doda voda pa se zaluži otopinom NaHCO3, ekstrahira s etil acetatom, ispere vodom i zasićenom otopinom natrijeva klorida, filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 2 % metanola kako bi se dobio željeni produkt.
Iskorištenje: 9 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 7,60(t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,05(s, 1H), 8,55-8,65 (m, 1H).
MS (m/z) / M+1= 331
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 96,6 %
Primjer I22: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3,4-dihidroksifenil
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4] tiadiazol-2-il)-benzen-1,2-diol; spoj s trifluor metansulfonskom kiselinom
Spoj I22 priredi se iz 1,3,4-tiadiazola 7g postupkom opisanim u primjeru I18 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak C).
U ovom određenom slučaju, smjesa se filtrira i precipitat ispere dioksanom i dietileterom kako bi nastao spoj u obliku soli trifluormetansulfonske kiseline.
Iskorištenje: 54,1 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,53 (m, 5H), 1,64-1,69 (b, 1H), 1,78-1,84 (b, 1H), 2,03-2,10 (b, 2H), 3,19-3,27 (b, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 9,55-9,63 (b, 1H), 9,75-9,81 (b, 1H), 9,96-10,3( b, 1H).
MS (m/z) / M+1= 306/307
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 97,35 %
Primjer I23: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3,5-dimetoksi-4-hidroksi-fenil
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4] tiadiazol-2-il)-2,6-dimetoksi-fenol
Spoj I23 priredi se iz odgovarajućeg 1,3,4-tiadiazola 7 postupkom opisanim u primjeru I18 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak C).
U ovom određenom slučaju, smjesa se filtrira i precipitat ispere dioksanom i dietileterom kako bi nastao očekivani spoj u obliku soli trifluormetansulfonske kiseline.
Iskorištenje: 13,9 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,12-1,27 (b, 1H), 1,27-1,41 (b, 2H), 1,41-1,54 (b, 2H), 1,63-1,70 (b, 1H), 1,80-1,87 (b, 2H), 2,03-2,11 (b, 2H), 3,17-3,26 (b, 1H), 3,88 (9H, s), 7,06 (s, 2H), 9,38-9,47 (b, 1H), 9,80-9,88 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1= 350/351
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 96,00 %
Spojevi I23.1 i I23.2 priređeni su postupkom opisanim u primjeru I18 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak C).
[image]
Primjer I24: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 8-hidroksikinolin-2-il
2-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4] tiadiazol-2-il)-kinolin-8-ol
Spoj I24 priredi se iz odgovarajućeg 1,3,4-tiadiazola 7 (postupkom opisanim u primjeru 7d) postupkom opisanim u primjeru I18.6, U ovom određenom slučaju, smjesa se filtrira i precipitat ispere dioksanom i dietileterom kako bi nastao očekivani spoj u obliku soli trifluormetansulfonske kiseline.
Iskorištenje:58,1 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm:1,25-1,36 (b, 1H), 1,45-1,67 (b, 4H), 1,74-1,81 (b, 1H), 1,90-1,96 (b, 2H), 2,18-2,22 (b, 2H), 3,40-3,50 (b, 1H), 4,02 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 10,08-10,13 (b, 1H), 10,21-10,28 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1= 341/342
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 94,88 %
Primjer I25: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 2-pirazil
Cikloheksil-(3-metil-5-pirazin-2-il-3H-[1,3,4] tiadiazol-2-iliden)-amin
Spoj 1,3,4-tiadiazol 7f (0,770 mmol, 0,200 g) i metiltrifluormetan sulfonat (0,924 mmol, 0,104 ml) reagiraju u dioksanu (7 ml). Ostatak, dobiven zaluživanjem na pH 9-10 zasićenom otopinom kalijeva karbonata, podvrgnut je kromatografiji na silika gelu ispiranjem s diklormetanom koji sadrži od 0 do 10 % metanola kako bi se dobio očekivani produkt.
Iskorištenje: 0,075g, 35,37 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,43 (b, 5H), 1,56-1,65 (b, 1H), 1,90-2,00 (b, 4H), 2,63-2,70 (b, 1H), 3,56 (s, 3H), 8,67 (s, 2H), 9,12 (s, 1H).
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 98,32 %
MS (m/z) / M+1= 276/277
Primjer I26: R1 =cikloheksil, R2= metil, R3= (E)-2-(3-hidroksi-4-metoksi-fenil)-vinil
5-[(E)-2-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-vinil]-2-metoksi-fenol
Spoj I26 se priredi postupkom opisanim u primjeru I18 koristeći odgovarajući međuprodukt (1,3,4-tiadiazol 7 - postupak opisan u primjeru 7d) i reagense. Željeni produkt se izolira kromatografijom na silika gelu ispiranjem s diklormetanom koji sadrži od 0 do 7 % metanola.
Iskorištenje: 0,025g, 24,1 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,36 (b, 6H), 1,52-1,59 (b, 1H), 1,66-1,78 (b, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,70-6,80 (b, 1H), 6,85-6,97 (b, 2H), 6,97-7,07 (b, 2H), 9,04 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 346/347
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 98,64 %
Primjer I27: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-metoksi-4-hidroksi-fenil
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoksi-fenol
Spoj I27 se priredi postupkom opisanim u primjeru I18 koristeći odgovarajući međuprodukt (1,3,4-tiadiazol 7 – postupak opisan u primjeru 7d) i reagense. Željeni produkt izolira se kromatografijom na silika gelu (Alltech, 2g silike) ispiranjem s cikloheksanom koji sadrži od 0 do 4 % etilacetata.
Iskorištenje: 0,015 g, 14,2 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm:1,01-1,20 (b, 5H), 1,39-1,44 (b, 1H), 1,53-1,63 (b, 4H), 2,4-2,48 (b, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 6,64 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 9,38-9,43 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1= 320/321
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,08 %
Primjer I28: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= kinolin-8-il
Cikloheksil-(3-metil-5-kinolin-8-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-amin
Spoj I28 se priredi postupkom opisanim u primjeru I18 koristeći odgovarajući međuprodukt (1,3,4-tiadiazol 7 - postupak opisan u primjeru 7b) i reagense. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s cikloheksanom koji sadrži od 0 do 20 % AcOEt.
Iskorištenje: 41 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 1H),3,45 (s, 3H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,95-8,05 (m, 1H), 8,35-8,40 (m, 1H), 8,40-8,45 (m, 1H), 8,20-8,80 (m, 1H).
MS (m/z) / M+1= 325,3
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,9 %
Primjer I29: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-dimetilamino-fenil
[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-dimetil-amin
Spoj I29 se priredi postupkom opisanim u primjeru I18 koristeći odgovarajući međuprodukt (1,3,4-tiadiazol 7 - postupak opisan u primjeru 7b) i reagense. Produkt se pročisti kromatografijom na koloni silika gela koristeći kao otapalo cikloheksan/etil acetat u omjeru 8/2,
Iskorištenje: 27 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 6,70 (d, 2H), 7,40 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1= 317,3
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,5 %
Primjer I30: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-sulfonamid-fenil
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzensulfonamid
Spoj I30 se priredi postupkom opisanim u primjeru I18 koristeći odgovarajuće međuprodukt (1,3,4-tiadiazol 7 - postupak opisan u primjeru 7b) i reagense.
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu, ispiranjem s cikloheksanom koji sadrži od 0 do 20 % AcOEt.
Iskorištenje: 21 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 7,40 (s, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1= 353,2
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 98,5 %
Primjer I31: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 5-klorindol-2-il
[5-(5-Klor-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin; spoj s trifluor-metansulfonskom kiselinom
Spoj I31 se priredi postupkom opisanim u primjeru I18.6 koristeći odgovarajući međuprodukt (1,3,4-tiadiazol 7 - postupak opisan u primjeru 7b) i reagense.
U ovom određenom slučaju, smjesa se filtrira i precipitat ispere etil acetatom kako bi nastao očekivani spoj u obliku soli trifluormetansulfonske kiseline.
Iskorištenje: 88 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,55 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 2H),1,95-2,10 (m, 2H), 3,10-3,30 (m, 1H), 3,85 (bs, 3H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,75 (bs, 1H), 10 (bs, 1H), 12,40 (bs, 1H).
MS (m/z) / M+1= 347,3
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 95,2 %
Spoj I31.1 se priredi postupkom opisanim u primjeru I31 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense:
[image]
Primjer I32: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-hidroksi-4-metoksi-fenil
5-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoksi-fenol; spoj s 1,1,1-trifluor-metansulfonskom kiselinom
Spoj I32 se priredi postupkom opisanim u primjeru I18.6 koristeći odgovarajući međuprodukt (1,3,4-tiadiazol 7 - postupak opisan u primjeru 7b) i reagense.
U ovom određenom slučaju smjesa se koncentrira, filtrira i precipitat ispere etil acetatom kako bi nastao očekivani spoj u obliku soli trifluormetansulfonske kiseline.
Iskorištenje: 69 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,05-1,45 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 2H),1,90-2,05 (m, 2H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,8 (2s, 6H), 7,00 (d, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 9,60 (bs, 1H), 9,75 (bs, 1H).
MS (m/z) / M+1= 320,3
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 98 %
Primjer I33: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-hidroksi-fenil
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenol; spoj s 1,1,1-trifluor-metansulfonskom kiselinom
Spoj I33 se priredi postupkom opisanim u primjeru I18.6 koristeći odgovarajući međuprodukt (1,3,4-tiadiazol 7 - postupak opisan u primjeru 7b) i reagense.
U ovom određenom slučaju, smjesa se filtrira i precipitat ispere etil acetatom kako bi nastao očekivani spoj u obliku soli trifluormetansulfonske kiseline.
Iskorištenje: 95 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,05-1,45 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65 -1,75 (m, 2H),1,90-2,00 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 9,70 (bd, 1H), 10,25 (bd, 1H).
MS (m/z) / M+1= 290,3
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 95,6 %
Primjer I34: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3,4-dimetoksi-fenil
Cikloheksil-[5-(3,4-dimetoksi-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin
Spoj I34 priredi se iz odgovarajućeg 1,3,4-tiadiazola 7 postupkom opisanim u primjeru I17 (postupak C) koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense.
Željeni produkt izolira se kromatografijom na silika gelu ispirući s cikloheksanom koji sadrži od 0 do 20 % etilacetata.
Iskorištenje: 28 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,30 (m, 5H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 4H), 2,45-2,60 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,70 (2s, 6H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,10 (s, 1H)
MS (m/z) / M+1= 334,3
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 98,2 %
Primjer I35: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-brom-4-metoksi-fenil
[5-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin
Spoj I35 priredi se iz 1,3,4-tiadiazola 7e, postupkom opisanim u primjeru I17 (postupak C) koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense.
Željeni produkt izolira se kromatografijom na silika gelu ispiranjem s cikloheksanom koji sadrži od 0 do 15 % etilacetata.
Iskorištenje: 13 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,35 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,85 (s, 1H)
MS (m/z) / M+1= 384,2
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 95 %
Spojevi primjera koji slijede priređeni su postupkom opisanim u primjeru I35 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense:
[image]
Primjer I36: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-hidroksi-fenil
3-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenol
Spoj I36 priredi se iz odgovarajućeg 1,3,4-tiadiazola 7 postupkom opisanim u primjeru I17 (postupak C), koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense.
Produkt se pročisti kromatografijom na koloni silika gela koristeći gradijent cikloheksan/etilacetat.
Iskorištenje: 14 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m,5H), 1,55-1,65 (m,1H), 1,70-1,85 (m,4H), 2,55-2,65 (m,1H), 3,50 (s,3H), 6,85 (d,1H), 7,00-7,05 (m,2H), 7,25 (t,1H), 9,75 (s,1H)
MS (m/z) / M+1 =290,29
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 93,9 %
Primjer I37: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= metil ester 4-benzojeve kiseline
metil ester 4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzojeve kiseline
Spoj I37 priredi se iz odgovarajućeg 1,3,4-tiadiazola 7 postupkom opisanim u primjeru I17 (postupak C) koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense.
Produkt se pročisti kromatografijom na koloni silika gela koristeći gradijent cikloheksan/etilacetat.
Iskorištenje: 47 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 4H), 2,50-2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,70 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1= 332,3
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,9 %
Primjer I37.1: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-benzojeva kiselina
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzojeva kiselina
Otopini 1,3,4-tiadiazola I37 (80 mg,0,24 mmol) u metanolu (10 ml) i vodi (2,5 ml) doda se K2CO3 (434 mg,3,14 mmol). Smjesa se održava 3 sata na 65 °C i preko noći na sobnoj temperaturi. Otapalo se odvoji destilacijom pod sniženim tlakom dajući sirovi materijal. Ovaj ostatak se prenese u vodu, suspenzija se pažljivo neutralizira otopinom HCl (0,1N) i vodena faza se ekstrahira diklormetanom. Organski sloj ispere se zasićenom otopinom NaCl, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i destilira kako bi nastalo 40 mg produkta navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 52 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,75 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 13,15 (bs, 1H).
MS (m/z) / M+1= 318,4
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,9 %
Primjer I37.2: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-hidroksamska kiselina fenil
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-hidroksi-benzamid
Otopini LiOH monohidrata (37 mg, 0,75 mmol) u 0,8 ml vode doda se otopina spoja I37 (250 mg, 0,75 mmol) u THF/MeOH (50/50) (4 ml). Smjesa se miješa 24 sata na sobnoj temperaturi pa koncentrira pod sniženim tlakom Ostatak se otopi u vodi (2 ml) i doda se otopina HCl (0,1N, 15 ml). Nastala smjesa miješa se 20 minuta. Nakon destilacije vode, sirovi produkt se osuši iznad P2O5 pod vakuumom. Otopini 75 mg (0,19 mmol) ovog sirovog materijala u toluenu (1 ml) doda se kap piridina i tionilklorid (70 μl) i reakcija se odvija uz refluks tijekom 4 sata. Hlapljive tvari odvoje se pod sniženim tlakom. Otopini ovog ostatka u bezvodnom THF doda se O-(trimetilsilil) hidroksilamin (230 μl, 0,47 mmol) s molekularnim sitima (veličine 3A) i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati. Nakon filtracije, filtrat se koncentrira pod sniženim pod sniženim tlakom i ostatak tretira 1 M otopinom HCl, miješa na sobnoj temperaturi i potom zaluži otopinom NaHCO3, Vodena faza ekstrahira se diklormetanom. Organski sloj ispere se zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i koncentrira pod vakuumom. Produkt naveden u naslovu izolira se preparativnom HPLC na inverznoj fazi (HYPERSYL C18) ispiranjem s vodom koja sadrži od 5 do 95 % acetonitrila tijekom 20 min.
Iskorištenje: 12 mg, 20 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1= 333,2
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 94,9 %
Primjer I37.3: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid
Otopini LiOH monohidrata (126 mg, 3,0 mmol) u 0,8 ml vode doda se otopina I37 (1,0g, 3mmol) u THF/MeOH (50/50) (4 ml). Smjesa se miješa 24 sata na sobnoj temperaturi i potom koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u vodi (8 ml) i doda se otopina HCl (0,1N, 60 ml). Nastala smjesa miješa se kroz 20 min. Nakon destilacije vode, produkt se osuši iznad P2O5 pod vakuumom. Otopini 120 mg (0,3 mmol) ovog sirovog materijala u 2 ml toluena doda se kap po kap tionilklorid (2 ml) i smjesa zagrijava uz refluks tijekom 4 h. Smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom. Otopina amonijaka (28 %, 1 ml) doda se otopini ostatka u THF (2 ml) ohlađenoj na 10 °C. Nakon što odstoji 5 sati na sobnoj temperaturi, smjesa se koncentrira do suha, ulije u vodu i ekstrahira etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti isperu se vodom i zasićenom otopinom NaCl, osuše iznad magnezijeva sulfata, filtriraju i destiliraju pod sniženim tlakom. Bijeli čvrsti materijal se pročisti kromatografijom na silika gelu (ispiranjem s diklormetanom) kako bi se dobilo 64 mg produkta navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 67 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,45 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,45(bs, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,05 (bs, 1H).
MS (m/z) / M+1= 317,35
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,3 %
Primjer I37.4: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-N-(2H-tetrazol-5-il)-benzamid
klorovodična sol 4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2H-tetrazol-5-il)-benzamid
Otopini LiOH monohidrata (187 mg, 4,5 mmol) u 0,8 ml vode doda se otopina spoja I37 (250 mg, 0,75 mmol) u THF/MeOH (50/50) (4 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata i potom koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u vodi (2 ml) i doda se 0,1 M otopina HCl da se postigne pH 6-7, Nakon destilacije vode, sirovi materijal se osuši iznad P2O5 pod vakuumom. Smola morfolinskog tipa (180 mg, 0,62 mmol) doda se otopini 450 mg (0,62 mmol) ovog sirovog materijala u 15ml THF ohlađenoj na –15 °C. Potom se doda izobutilklorformat (105 μl, 0,8mmol) i smjesa se miješa na -15 °C tijekom 1,5 sata prije dodavanja suspenzije amino-1H-tetrazola (80 mg, 0,74 mmol) u THF (10 ml). Reakcijska smjesa se pusti odstajati preko noći i smjesa filtrira kroz silika gel. Filtrat se koncentrira do suha i pročisti preparativnom HPLC na inverznoj fazi C18 (HYPERSYL), ispiranjem s vodom koja sadrži od 5 do 95 % acetonitrila u 20 minuta kako bi se dobilo 10 mg produkta navedenog u naslovu. Spoj se tretira otopinom etanol/HCl kako bi nastala odgovarajuća klorovodična sol.
Iskorištenje: 4 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-2,15 (m, 10H), 3,10-3,30 (m, 1H), 4,00 (bs, 3H), 8,10 (bd, 2H), 8,35 (bd, 2H), 12,70 (bs, 1H).
MS (m/z) / M+1= 385,46
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,9 %
Primjer I37.5: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(N-kinolin-8-il)-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-kinolin-8-il-benzamid
Otopini LiOH monohidrata (794 mg, 19mmol) u 18 ml vode doda se otopina I37 (5,7 g, 17,2mmol) u THF/MeOH (50/50) (100 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata i potom koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u vodi i doda se otopina HCl (0,1N, 361 ml). Nastala smjesa miješa se kroz 3,5 sata. Nakon destilacije vode, sirovi produkt se osuši iznad P2O5 pod vakuumom. Suspenziji 200 mg (0,5 mmol) ovog sirovog materijala u CH2Cl2/DMF (50/50) (6 ml) doda se smola ciklokarbodiimid-N-metila (1,03 g, 1,5 mmol), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (14 mg, 0,1mmol), N,N-diizopropiletilamin (175 μl, 1 mmol), 8-aminokinolin (145 mg, 1 mmol), molekularna sita (veličine 3A) i reakcijska smjesa miješa se 24 sata na sobnoj temperaturi. Nakon filtracije, filtratu se doda metilizocijanatna smola (1 g, 1 mmol) i smjesa se miješa sljedećih 24 h na sobnoj temperaturi. Smjesa se filtrira, filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 20 % etil acetata kako bi se dobilo 10 mg produkta navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 4,5 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,40 (m, 5H), 1,60-1,65 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 4H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,65-7,75 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,5 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,00 (d, 1H), 10,70 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 444,13
HPLC (uv čistoća, λ�= 214 nm): 96,4 %
Primjer I37.6: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-N-(2,6-dimetoksi-piridin-3-il)-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,6-dimetoksi-piridin-3-il)-benzamid
Otopini LiOH monohidrata (794 mg, 19 mmol) u 18 ml vode doda se otopina I37 (5,7 g, 17,2 mmol) u THF/MeOH (50/50) (100 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 24 sata i potom koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u vodi i doda se otopina HCl (0,1N, 361 ml). Nastala smjesa miješa se kroz 3,5 sata. Nakon destilacije vode, sirovi produkt se osuši iznad P2O5 pod vakuumom. Suspenziji 200 mg (0,5 mmol) ovog sirovog materijala u CH2Cl2/DMF (50/50) (6 ml) doda se smola ciklokarbodiimid-N-metila (1,03 g, 1,5 mmol), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (14 mg, 0,1 mmol), N,N-diizopropiletilamin (260 μl, 1,5 mmol), 3-amino-2,6-dimetoksipiridin monohidroklorid (190 mg, 1mmol), molekularna sita (veličine 3A) i reakcijska smjesa se miješa 24h na sobnoj temperaturi. Nakon filtracije, filtratu se doda metilizocijanatna smola (1 g, 1 mmol) i smjesa se miješa sljedećih 24 h na sobnoj temperaturi. Smjesa se filtrira, filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 10 % etil acetata kako bi se dobilo 60 mg produkta navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 26 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,35 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 3H), 8,00 (d, 2H), 9,65 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 454
HPLC (uv čistoća, λ�= 214 nm): 99,9 %
Primjer I37.7: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-N-izopropil-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-izopropil-benzamid
Otopini LiOH monohidrata (794 mg, 19 mmol) u 18 ml vode doda se otopina I37 (5,7g, 17,2 mmol) u THF/MeOH (50/50) (100 ml). Smjesa se miješa 24 sata na sobnoj temperaturi i potom koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u vodi i doda se otopina HCl (0,1N, 361 ml). Nastala smjesa miješa se kroz 3,5 sata. Nakon destilacije vode, sirovi produkt se osuši iznad P2O5 pod vakuumom. Suspenziji 200 mg (0,5 mmol) ovog sirovog materijala u CH2Cl2/DMF (50/50) (6 ml) doda se smola ciklokarbodiimid-N-metila(1,03 g, 1,5 mmol), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (15 mg, 0,1 mmol), N,N-diizopropiletilamin (175 μl, 1 mmol), izopropilamin (85 μl, 1 mmol), molekularna sita (veličine 3A) i reakcijska smjesa se miješa 24 h na sobnoj temperaturi. Nakon filtracije, filtratu se doda metilizocijanatna smola (1 g, 1 mmol) i smjesa se miješa sljedećih 24 h na sobnoj temperaturi. Smjesa se filtrira, filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 20 % etil acetata kako bi se dobilo 40 mg produkta navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 22 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 11H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,05-4,15 (m, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,30 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1= 359
HPLC (uv čistoća, λ�= 214 nm): 99,9 %
Primjer I37.8: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-N-etil-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-benzamid
Otopini etilamina (2M, 1,8 ml, 3,6 mmol) u dikloretanu (5 ml) na 0 °C pod atmosferom dušika doda se trimetilaluminija (2M, 1,8 ml, 3,6 mmol) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 15 min. Potom se doda otopina spoja I37 (180 mg, 0,54 mmol) u dikloretanu (5 ml) i reakcijska smjesa se miješa 48 sati na sobnoj temperaturi. Otopina etilamina (2M, 0,8 ml, 1,6 mmol) i trimetilaluminija (2M, 0,8 ml, 1,6 mmol) se dodaju kako bi se reakcija u potpunosti završila i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi sljedećih 24 h.. Smjesa se razrijedi s 50 ml diklormetana i 30 ml vode, miješa kroz 2 h pa filtrira kroz Celite. Filtrat se ispere vodom, zasićenom otopinom natrijeva klorida i organski sloj se osuši iznad MgSO4, filtrira, i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 20 % etil acetata kako bi se dobilo 60 mg produkta navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 32 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20 (t, 3H), 1,20-1,50 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 7,90 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,65 (m, 1H).
MS (m/z) / M+1= 344,7
HPLC (uv čistoća, λ�= 214 nm): 99,9 %
Primjer I37.8-1: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-fenil
Cikloheksil-{5-[4-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}-amin
Otopini I37.8 (0,29 mmol, 100 mg) u acetonitrilu (3 ml) na 0 °C pod atmosferom dušika doda se natrijev azid (0,44mmol, 28mg) i trifluormetansulfonski anhidrid (0,44 mmol, 73 μl). Smjesa se miješa preko noći na sobnoj temperaturi i doda se zasićena otopina NaHCO3 da se postigne pH=7, Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom i organski ispere vodom, pa zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetan/metanol, potom HPLC-om (C18-HYPERSYL kolona) ispiranjem s vodom koja sadrži od 5 do 95 % acetonitrila u 20 min kako bi se dobio produkt naveden u naslovu.
Iskorištenje: 9 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,40 (m, 5H), 1,47 (t, 3H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,82 (m, 4H), 2,50-2,55 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,52 (q, 2H), 7,85-7,90 (m, 4H).
MS (m/z) / M+1= 370
HPLC (uv čistoća, λ = 214 nm)= 96,8 %
Primjer I37.9: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid
Otopini N,N-dimetiletilenediamina (335 μl, 3 mmol) u dikloretanu (5 ml) na 0 °C pod atmosferom dušika doda se trimetilaluminij (2M, 1,5 ml, 3 mmol) i smjesa se miješa 1,5 sat na sobnoj temperaturi. Potom se doda otopina spoja I37 (180 mg, 0,54 mmol) u dikloretanu (5 ml) i reakcijska smjesa se miješa 24 h na sobnoj temperaturi i 24h na 45 °C. Smjesa se razrijedi s 10ml diklormetana i 20ml vode, miješa 1,5 sat i filtrira kroz Celite. Filtrat se ispere vodom, pa zasićenom otopinom natrijeva klorida i organski sloj se osuši iznad MgSO4, filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži 0 do 5 % metanola kako bi se dobilo 140 mg produkta navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 60 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,25 (s, 6H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,50 (m, 1H)
MS (m/z) / M+1= 388
HPLC (uv čistoća, λ�= 214 nm): 99,4 %
Primjer I37.10: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-N-piridin-4-ilmetil-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetil-benzamid
Otopini LiOH monohidrata (794 mg, 19 mmol) u 18 ml vode doda se otopina spoja I37 (5,7 g, 17,2 mmol) u THF/MeOH (50/50) (100 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 24 sata i potom koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u vodi i doda se otopina HCl (0,1N, 361 ml). Nastala smjesa miješa se kroz 3,5 sata. Nakon destilacije vode, sirovi produkt se osuši iznad P2O5 pod vakuumom. Suspenziji 200 mg (0,5 mmol) sirovog materijala u CH2Cl2/DMF (50/50) (6 ml) doda se smola ciklokarbodiimid-N-metila (1,03 g, 1,5 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronij heksafluorfosfat (38 mg, 0,1mmol), N,N-diizopropiletilamin (175 μl, 1 mmol), 4-pikolilamin (105 μl, 1 mmol), molekularna sita (veličina 3A) i reakcijska smjesa se miješa 3 dana na sobnoj temperaturi. Ova smjesa se filtrira i u organski sloj se doda smola metilizocijanata (1 g, 1 mmol) i miješa 3 dana na sobnoj temperaturi. Nakon filtracije, filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom. Čvrsta faza se prenese u vodu i smjesa se miješa 1 h prije ekstrakcije diklormetanom. Organski sloj se osuši MgSO4, filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 5 % metanola kako bi se dobilo 30 mg produkta navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 15 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,75 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,50 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,50 (d, 2H), 9,25 (m, 1H).
MS (m/z) / M+1= 408
HPLC (uv čistoća, λ�= 214 nm): 99,7 %
Primjer I37.11: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamid
Otopini I37.1 (0,5 mmol, 200 mg) u DMF (2,5 ml) doda se etil-diizopropil-amin (1,6 mmol, 190 μl), benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijev heksafluorfosfat (0,6 mmol, 265 mg), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (0,25 mmol, 34 mg) i 1-metil-4-(metilamino)piperidin (0,6 mmol, 87 μl) i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo se odvoji destilacijom pod sniženim tlakom i ostatak se prenese u vodu prije ekstrakcije diklormetanom. Organski sloj se ispere zasićenom otopinom natrijeva klorida i potom zasićenom otopinom NaHCO3, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent diklormetana koji sadrži 0 do 15 % metanola kako bi se dobio željeni produkt.
Iskorištenje: 93,5 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,23-1,45 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,68-1,85 (m, 6H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,23-2,44 (m, 5H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,85-4,03 (m, 1H), 7,48 (dd, 2H), 7,70 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1= 428
HPLC (uv čistoća, λ = 214 nm)= 99,4 %
Primjer I37.12: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-N-izobutil-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-izobutil-benzamid
Otopini I37.1 (0,5 mmol, 200 mg) u DMF (2,5 ml) doda se etil-diizopropil-amin (1,6 mmol, 190 μl), benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijev heksafluorfosfat (0,6 mmol, 265 mg), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (0,25 mmol, 34 mg) i izobutilamin (2,3 mmol, 80 μl) i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo se odvoji destilacijom i ostatak se prenese u vodu prije ekstrakcije diklormetanom. Organski sloj se ispere zasićenom otopinom natrijeva klorida, pa zasićenom otopinom NaHCO3, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom dajući željeni produkt.
Iskorištenje: 86 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0,90 (d, 6H), 1,20-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,72-1,90 (m, 5H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 7,72 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H), 8,55 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1= 373
HPLC (uv čistoća, λ = 214 nm)= 98,4 %
Primjer I37.13: R1= cikloheksil, R2= metil, R3: 4-N-metil-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metil-benzamid
Otopini I37.1 (4,25 mmol, 1,7 g) u DMF (20,5 ml) doda se N-etildiizopropilamin-N,N-diizopropiletilamin (13,6 mmol, 1,615 ml), benzotriazol-1-iloksitris (dimetilamino) fosfonijev heksafluorfosfat (5,1 mmol, 2,265 g), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (2,125 mmol, 290 mg) i otopina metilamina u metanolu (2N, 5,1 mmol, 3,55 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom, te ekstrahira diklormetanom u vodi. Organski sloj se ispere zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad magnezijeva sulfata te koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent diklormetana koji sadrži 0 do 4 % metanola, dajući ostatak koji se miješa u dietileteru kroz 1 sat. Precipitat se odfiltrira i osuši pod vakuumom iznad P2O5 dajući 550 mg željenog produkta.
Iskorištenje: 44 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,18-1,45 (m, 5H), 1,55-1,68 (m, 1H), 1,68-1,83 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,80 (d, 3H), 3,55 (s, 3H), 7,82 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H), 8,55 (q, 1H).
MS (m/z) / M+1= 331
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,9 %
Primjer I37.13-1: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-benzamid
4-(Cikloheksilimino-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-benzamid
Suspenziji I37.13 (0,3 mmol, 100 mg) u dimetilformamidu (1 ml) doda se natrijev hidrid u 60 % disperziji u mineralnom ulju (0,6 mmol, 24 mg), 2-dimetilaminoetilklorid klorovodik (0,36 mmol, 52 mg) i K2CO3 (0,36 mmol, 50 mg). Smjesa se miješa preko noći na 40 °C. Potom se doda kalijev ter-butoksid (0,18 mmol, 20 mg) i smjesa se miješa tijekom 24 h. Doda se 2-dimetilaminoetilklorid klorovodik (0,18 mmol, 26 mg) i K2CO3 (0,18 mmol, 25 mg) i zagrijava na 40 °C preko noći. Smjesa se koncentrira pod vakuumom dajući ostatak koji se pročisti kromatografijom na silika gelu, ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 6 % metanola kako bi se dobio produkt naveden u naslovu.
Iskorištenje: 16 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,42 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,88-3,02 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 7,45 (dd, 2H), 7,70 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1= 402
HPLC (uv čistoća, λ = 214 nm)= 98,8 %
Primjer I37.14: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(3-hidroksi-metil-piperidin-1-karbonil)-fenil
[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-1-(3-hidroksimetil-piperidin-1-il)-metanon
Spoj I37.14 priredi se postupkom opisanim u primjeru I37.11 koristeći I37.1 kao početni materijal. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent diklormetana koji sadrži 0 do 5 % metanola dajući željeni produkt.
Iskorištenje: 34 %
1H-NMR (350K, 400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,50 (m, 7H), 1,50-1,70 (m, 3H), 1,70-1,85 (m, 5H), 2,63-2,78 (m, 2H), 2,88-2,98 (m, 1H), 3,18-3,28 (m, 1H), 3,28-3,38 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,75-4,10 (m, 2H), 4,18-4,28 (m, 1H), 7,45 (dd, 2H), 7,68 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1= 415
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 95,4 %
Primjer I37.15: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-{N-[(S)-1-tert-butoksikarbonil-2-(4-hidroksi-fenil)-etil]}benzamid
tert-butil ester 2-[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzoilamino]-3-(4-hidroksi-fenil)-propanske kiseline
Spoj I37.15 se priredi postupkom opisanim u primjeru I37.11 koristeći I37.1 kao početni materijal. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent diklormetana koji sadrži 0 do 2 % metanola i potom se produkt ispere vodom, ekstrahira etilacetatom i organski sloj se ispere zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad magnezijeva sulfata i koncentrira pod sniženim tlakom dajući produkt naveden u naslovu.
Iskorištenje: 70 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,40 (m, 14H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,91-3,01 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 4,45-4,51 (m, 1H), 6,65 (dd, 2H), 7,08 (dd, 2H), 7,71 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H), 8,75 (d, 1H), 9,15 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 537
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 96,3 %
Primjer I37.15-a: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-[N-((S)-1-karboksi-2-(4-hidroksi-fenil)-etil)]benzamid
(S)-2-[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzoilamino]-3-(4-hidroksi-fenil)-propanska kiselina; spoj s 2,2,2-trifluor-octenom kiselinom
Otopini I37.15 (0,186 mmol, 100 mg) u diklormetanu (1,5 ml), doda se trifluoroctena kiselina (4,4 mmol, 378 μl) i smjesa se miješa uz refluks tijekom 2 sata. Smjesa se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 10 % metanola kako bi se dobilo 60 mg produkta navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 54 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,12-1,52 (m, 5H), 1,58-1,68 (m, 1H), 1,73-1,85 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,88-3,11 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,48-4,60 (m, 1H), 6,62 (dd, 2H), 7,08 (dd, 2H), 7,85 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 9,15 (s, 1H), 12,75 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 481
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 98 %
Primjer I37.16: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(N-((S)-1-tert-butoksikarbonil)-etil)benzamid
tert-butil ester (S)-2-[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzoilamino]-propanske kiseline
Spoj I37.16 se priredi postupkom opisanim u primjeru I37.11 koristeći I37.1 kao početni materijal.
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent diklormetana koji sadrži 0 do 2 % metanola i produkt se ispere vodom, filtrira i osuši pod sniženim tlakom s P2O5 dajući spoj naveden u naslovu.
Iskorištenje: 65 %
1H-NMR ( 400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,40 (m, 17H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,82 (m, 4H), 2,58-2,68 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,35 (q, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,75 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1= 445
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,3 %
Primjer I37.16-a: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(N-((S)-1-karboksi)-etil)benzamid
(S)-2-[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4tiadiazol-2-il)-benzoilamino]-propanska kiselina; spoj s 2,2,2-trifluor-octenom kiselinom
Otopini I37.16 (0,225 mmol, 100 mg) u diklormetanu (1 ml) na 0 °C doda se trifluoroctena kiselina (5,85 mmol, 457 μl) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 5 % metanola kako bi se dobilo 40 mg produkta navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 35 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,48 (m, 8H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,81 (m, 2H), 1,81-2,00 (m, 2H), 2,89-3,05 (m, 1H), 3,71 (s,3H), 4,44 (q, 1H), 7,87 (dd, 2H), 8,03 (dd, 2H), 8,82 (d, 1H), 12,57 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 388/389
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 97,9 %
Primjer I37.17: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-karbonil)-fenil
[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-metanon
Spoj I37.17 se priredi postupkom opisanim u primjeru I37.11 koristeći I37.1 kao početni materijal.
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent diklormetana koji sadrži 0 do 5 % metanola i potom se produkt ispere vodom, filtrira i osuši pod sniženim tlakom iznad P2O5 dajući željeni produkt.
Iskorištenje: 82 %
1H-NMR ( 400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,48 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-2,00 (m, 4H), 2,62-2,92 (m, 1H), 3,35-3,87 (m, 11H), 6,67 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,45-7,63 (m, 3H), 7,78 (dd, 2H), 8,12 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1= 463
HPLC (uv čistoća, λ = 214 nm)= 99,9 %
Primjer I37.18: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1-karbonil]-fenil
[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1-il]-metanon
Spoj I37.18 se priredi postupkom opisanim u primjeru I37.11 koristeći I37.1 kao početni materijal.
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent diklormetana koji sadrži 0 do 5 % metanola i potom se produkt ispere vodom, filtrira i osuši pod sniženim tlakom iznad P2O5 dajući željeni produkt.
Iskorištenje: 31 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,65-1,86 (m, 4H), 2,56-2,70 (m, 1H), 2,96-3,10 (m, 4H), 3,37-3,85 (m, 7H), 6,67 (dd, 1H), 6,92-7,12 (m, 4H), 7,51 (dd, 2H), 7,71 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1= 480
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 98,6 %
Primjer I37.19: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-[N-(3,4,5-trimetoksi-benzil)]-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trimetoksi-benzil)-benzamid
Spoj I37.19 se priredi postupkom opisanim u primjeru I37.11 koristeći I37.1 kao početni materijal.
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent cikloheksana koji sadrži 0 do 30 % etilacetata dajući produkt koji se ispere vodom, filtrira i osuši pod sniženim tlakom iznad P2O5 dajući željeni produkt.
Iskorištenje: 52 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,19-1,42 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,71-1,88 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,50-3,55 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 4,42 (d, 2H), 6,65 (s, 4H), 7,70-7,80 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 9,10 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1= 497
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,5 %
Primjer I37v20: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-karbonil)-fenil
[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-metanon
Spoj I37.20 se priredi postupkom opisanim u primjeru I37.11 koristeći I37.1 kao početni materijal.
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent diklormetan koji sadrži 0 do 1 % metanola dajući produkt koji se ispere vodom, filtrira i osuši pod sniženim tlakom iznad P2O5 i daje željeni produkt.
Iskorištenje: 4 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,41 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,68-1,75 (m, 4H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,00-3,90 (m, 11H), 6,65 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,70 (dd, 2H), 8,38 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1= 464
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 97 %
Primjer I37.21: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-fenil
[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanon
Spoj I37.21 se priredi postupkom opisanim u primjeru I37.11 koristeći I37.1 kao početni materijal.
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent diklormetana koji sadrži 0 do 10 % metanola dajući produkt koji se ispere vodom, filtrira i osuši pod sniženim tlakom iznad P2O5 dajući željeni produkt.
Iskorištenje: 55 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,18-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,69-1,81 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,33-2,52 (m, 4H), 2,59-2,69 (m, 1H), 3,25-3,45 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,55-3,70 (m, 2H), 7,78 (dd, 2H), 7,71 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1= 400
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,6 %
Primjer I37.22: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-[N-(3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil)]benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamid
Spoj I37.22 se priredi postupkom opisanim u primjeru I37.11 koristeći I37.1 kao početni materijal.
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent diklormetana koji sadrži 0 do 10 % metanola dajući produkt koji se umiješa u dietileter, filtrira i osuši pod sniženim tlakom iznad P2O5 dajući željeni produkt.
Iskorištenje: 3,5 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm: 1,20-1,50 (m, 5H), 1,60-2,05 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 2,48-2,85 (m, 11H), 3,52-3,64 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 7,68 (dd, 2H), 7,87 (dd, 2H), 8,00-8,08 (m, 1H).
MS (m/z) / M+1= 457
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 97,2 %
Primjer I37.23: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-N-[(1-etil-pirolidin-2-ilmetil)-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(1-etil-pirolidin-2-ilmetil)-benzamid
Otopini 2-(aminometil)-1-etilpirolidina (7,5 mmol, 967 mg) u dikloretanu (10 ml) pod atmosferom dušika doda se kap po kap trimetilaluminij [2N] u toluenu (7,5 mmol, 3,8 ml) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Potom se doda se otopina spoja I37 (1,5 mmol, 500 mg) u dikloretanu (10 ml) i miješanje se nastavi na 65 °C preko noći. Na sobnoj temperaturi doda se diklormetan (30 ml) i voda (50 ml) i smjesa se miješa više sati. Smjesa se filtrira kroz Celite, ekstrahira diklormetanom, ispere vodom i zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 10 % metanola kako bi se dobio željeni produkt.
Iskorištenje: 79 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,05 (t, 3H), 1,20-1,42 (m, 5H), 1,55-1,70 (m, 4H), 1,70-1,85 (m, 5H), 2,10-2,18 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,00-3,12 (m, 2H),3,39-3,49 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,71 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H), 8,49 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1= 428
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,2 %
Primjer I37.24: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-N-[(piridin-3-ilmetil)-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-3-ilmetil-benzamid
Spoj I37.24 se priredi postupkom opisanim u primjeru I37.23 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (I37 i 2-(aminoetil)piridin).
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 8 % metanola kako bi se dobio željeni produkt.
Iskorištenje: 34 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,42 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,50 (d, 2H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,70-7,80 (m, 3H), 8,00 (dd, 2H), 8,45-8,50 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,30 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1= 408
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 98,6 %
Primjer I37.25: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(N-benzil)-benzamid
N-Benzil-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid
Spoj I37.25 se priredi postupkom opisanim u primjeru I37.23 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (I37 i benzilamin).
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 2 % metanola kako bi se dobio željeni produkt.
Iskorištenje: 34 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,65-1,85 (m, 4H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,48 (d, 2H), 7,19-7,39 (m, 5H), 7,72 (dd, 2H), 7,98 (dd, 2H), 9,13 (t, 1H)
MS (m/z) / M+1= 407
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,2 %
Primjer I37.26: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-[N-(1-benzil-piperidin-4-il)]-benzamid
N-(1-Benzil-piperidin-4-il)-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid
Spoj I37.26 se priredi postupkom opisanim u primjeru I37.23 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (I37 i 4-amino-1-benzilpiperidin).
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 8 % metanola kako bi se dobio željeni produkt.
Iskorištenje: 50 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,53-1,65 (m, 3H), 1,70-1,83 (m, 6H), 1,97-2,07 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,70-3,85 (m, 1H), 7,22-7,35 (m, 5H), 7,70 (dd, 2H), 7,93 (dd, 2H), 8,35 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1= 490
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 96,4 %
Primjer I37.27: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-[N-(2-etil-2H-pirazol-3-il)]-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-etil-2H-pirazol-3-il)-benzamid
Spoj I37.27 se priredi postupkom opisanim u primjeru I37.23 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (I37 i 5-amino-1-etilpirazol).
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 6 % metanola i potom čvrsta faza miješa u dietileteru tijekom 15 min, filtrira i osuši pod sniženim tlakom dajući produkt naveden u naslovu.
Iskorištenje: 26 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,45 (m, 8H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,75-1,87 (m, 4H), 2,63-2,73 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 6,25 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,83 (dd, 2H), 8,10 (dd, 2H), 10,40 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 411
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,7 %
Primjer I37.28: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid
Spoj I37.28 se priredi postupkom opisanim u primjeru I37.23 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (I37 i N-(2-aminoetil)morfolin).
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 6 % metanola i potom čvrsta faza miješa u dietileteru tijekom 15 min, filtrira i osuši pod sniženim tlakom dajući produkt naveden u naslovu.
Iskorištenje: 21 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,63 (m, 1H), 1,70-1,83 (m, 5H), 2,35-2,50 (m, 6H), 2,57-2,67 (m, 1H), 3,38 (q, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,52-3,57 (m, 4H), 7,80 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H), 8,50 (t, 1H)
MS (m/z) / M+1= 430
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,9 %
Primjer I37.28-1: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-[(N-cijano-N’-etilmorfolin)-karboksiimidamin]-fenil
[5-(4-((N-cijano-N'-etilmorfolin)-karboksiimidamid)-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin
Otopini I37.28 (2,33 mmol, 1 g) u toluenu (15 ml), doda se Lawessonov reagens (4,65 mmol, 1,88 g) i smjesa se miješa preko noći uz refluks. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa se zakiseli 5 % otopinom HCl (3,5 ml) pa zaluži otopinom NaHCO3, Vodeni sloj se ekstrahira etilacetatom i kombinirani organski slojevi se isperu vodom, zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuše iznad magnezijeva sulfata, filtriraju i koncentriraju pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu dajući 4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N(2-morfolin-4-il-etil)tiobenzamid.
Iskorištenje: 56 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,83 (m, 4H), 2,60-2,75 (m, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,55-3,63 (m, 4H), 3,78 (t, 2H), 3,80-3,90 (m, 2H), 7,70 (dd, 2H), 7,82 (dd, 2H), 10,28 (t, 1H).
Otopini 4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N(2-morfolin-4-il-etil)tiobenzamida (1,12 mmol, 500 mg) u THF (20 ml), doda se natrijev hidrid (60 % disperzija u mineralnom ulju, 1,12 mmol, 44 mg) i smjesa zagrijava uz refluks tijekom jednog sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu doda se metil jodid (1,35 mmol, 84 μl) i smjesa se zagrijava 4 sata uz refluks i potom preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom dajući sirovi materijal koji se solubilizira u etanolu (50 ml). Ovoj otopini se doda cijanamid (1,8 mmol, 75 mg) i trietilamin (0,9 mmol, 125μl) i smjesa se miješa 2 dana uz refluks. Doda se živin(II) klorid (1,68 mmol, 457 mg) i cijanamid (2,35 mmol, 100 mg) i reakcija se miješa 3 dana na sobnoj temperaturi. Smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom, ostatak se razrijedi u etil acetatu i filtrira kroz Celite. Filtrat se koncentrira pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent diklormetana koji sadrži od 0 do 5 % metanola kako bi se dobio spoj naveden u naslovu.
Iskorištenje: 17 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,18-1,42 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,40-2,50(m, 4H), 2,50-2,60(m, 2H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,45-3,55(m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,55-3,65(m, 4H), 7,68 (dd, 2H), 7,52 (dd, 2H), 9,15 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1= 454
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm) = 95 %
Primjer I37.29: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid
Spoj I37.29 se priredi postupkom opisanim u primjeru I37.23 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (I37 i 1-(2-aminoetil)pirolidin).
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 14 % metanola kako bi se dobio željeni produkt.
Iskorištenje: 26 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,45 (m, 5H), 1,60-1,87 (m, 9H), 2,45-2,70 (m, 7H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 7,73 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,55 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1= 414
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,9 %
[image]
PRIMJER I: POSTUPAK D
Primjer I15: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-metilsulfonil-fenil
Cikloheksil-[5-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin
Smjesi 4-metilsulfonil-benzojeve kiseline (2,5 mmol, 500 mg), 2-metiltiosemikarbazida 5a (2,5 mmol, 468 mg) u bezvodnom dioksanu (5 mL) pri 65 °C, doda sePOCl3 (3 mmol, 280 μl) i smjesa se zagrijava 5 sati na 95 °C. Otapalo se odvoji destilacijom pod sniženim tlakom dajući sirovi materijal koji se zaluži na pH 8-7 zasićenom otopinom NaHCO3, Vodena faza se ekstrahira diklormetanom. Organski sloj se ispere zasićenom otopinom NaCl, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i destilira dajući ostatak koji se pročisti kromatografijom na silika gelu (ispiranjem s gradijentom cikloheksan/etil acetat završno s omjerom 80/20) kako bi se dobilo 230 mg spoja navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 26 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,25-1,45 (m, 5H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 4H), 1,70-1,80 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,65(s, 3H), 8,05(dd, 4H).
MS (m/z) / M+1= 352,5
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 95,3 %
Spojevi primjera koji slijede priređeni su postupkom opisanim u primjeru I15 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense:
[image]
Primjer I38: R1= cikloheksil, R2= Me, R3= 3-piridil
Cikloheksil-(3-metil-5-piridin-3-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-amin
Spoj I38 se priredi postupkom opisanim u primjeru I15 (postupak D) koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense.
Produkt naveden u naslovu izolira se kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 10 % etilacetata.
Iskorištenje: 0,06 g, 13,5 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,44 (m, 5H), 1,59-1,64 (b, 1H), 1,73-1,83 (b, 4H), 2,61-2,70 (b, 1H), 3,54 (s, 3H), 7,50-7,53 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,63-8,67 (m, 1H), 8,85 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 275/276
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 95,87 %
Primjer I39: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-sulfamoil-fenil
3-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzensulfonamid
Spoj I39 se priredi postupkom opisanim u primjeru I15 (postupak D) koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense.
Produkt naveden u naslovu izolira se kromatografijom na silika gelu ispiranjem s diklormetanom koji sadrži od 0 do 5 % metanola.
Iskorištenje: 8,0 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm: 1,18-1,41 (m, 5H), 1,58-1,63 (m, 1H), 1,73-1,84 (m, 4H), 2,60-2,67 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 7,48 (s, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,82-7,90 (m, 2H), 8,12 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 353/354
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 97,55 %
Primjer I40: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= benzo[1,3]dioksol-5-il
(5-Benzo[1,3]dioksol-5-il-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-cikloheksil-amin
Spoj I40 se priredi postupkom opisanim u primjeru I15 (postupak D) koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense.
Produkt naveden u naslovu izolira se kromatografijom na silika gelu ispiranjem s cikloheksanom koji sadrži od 0 do 15 % etilacetata.
Iskorištenje: 27 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,45 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (s, 1H)
MS (m/z) / M+1= 318
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,9 %
Primjer I41: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3,4,5-trimetoksifenil
Cikloheksil-[3-metil-5-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin
Spoj I41 se priredi postupkom opisanim u primjeru I15 (postupak D) koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense.
Produkt naveden u naslovu izolira se kromatografijom na silika gelu ispiranjem s heptanom koji sadrži od 0 do 20 % dietiletera.
Iskorištenje: 26 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,50 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,65-2,70 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 6,90 (s, 2H)
MS (m/z) / M+1= 364,49
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,9 %
PRIMJER I: POSTUPAK A
Primjer I42: R1= ciklopentil, R2= metil, R3= 4-cijano-fenil
4-(5-Ciklopentilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzonitril
Suspenziji 1,3,4-tiadiazol perklorata (3c) (0,86 mmol, 300 mg) u etanolu (20 ml), doda se ciklopentilamin (1,03 mmol, 102 μl) i trietilamin (1,03 mmol, 264 μl) i smjesa se miješa uz refluks preko noći. Smjesa se koncentrira destilacijom otapala i sirovi materijal se solubilizira u etil acetatu. Anorganske soli odvoje se ekstrakcijom s vodom. Organski sloj se ispere vodom i otopinom NaCl, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira, destilira dajući ostatak koji se pročisti kromatografijom na koloni slika gela (koristeći gradijent otapala etil acetat-cikloheksan počevši s omjerom 0/100 do 20/80) da se izolira 210 mg čistog produkta.
Iskorištenje: 85,7 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,40-1,95 (m, 8H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1= 285
Primjer I43: R1= cikloheptil, R2 = metil, R3= 4-cijanofenil
4-(5-Cikloheptilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzonitril
Spoj I43 se priredi postupkom opisanim u primjeru I42 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak A). Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 20 % etilacetata.
Iskorištenje: 70,6 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,40-1,85 (m, 12H), 2,75-2,85 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1= 313
Primjer I44: R1= 4-fluorfenil, R2= Metil, R3= 4-cijano-fenil
4-[5-(4-Fluor-fenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril
Spoj I44 se priredi postupkom opisanim u primjeru I42 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak A). Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 20 % etilacetata.
Iskorištenje: 71,1 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3,72 (s, 3H), 7,03-7,10 (m, 2H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,83 (dd, 2H), 7,93 (dd,2H).
MS (m/z) / M+1= 311
Primjer I45: R1= 3-fenol, R2= metil, R3= 4-cijano-fenil
4-[5-(3-Hidroksi-fenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril
Spoj I45 se priredi postupkom opisanim u primjeru I42 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak A). Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 20 % metanola.
Iskorištenje: 99 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3,70 (s, 3H), 6,41-6,55 (m, 3H), 7,15 (t, 1H), 7,82 (dd, 2H), 7,91 (dd,2H), 9,42 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 309
Primjer I46: R1= 4-fluor-3-benzojeva kiselina, R2= metil, R3= 4-cijano-fenil
5-[5-(4-Cijano-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluor-benzojeva kiselina
Spoj I46 se priredi postupkom opisanim u primjeru I42 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak A). U ovom određenom slučaju, ostatak se istaloži u etilacetatu kako bi se dobio čisti produkt.
Iskorištenje: 65,5 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3,74 (s, 3H), 7,24-7,37 (m, 3H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,94 (dd,2H), 13,31 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1= 355
Primjer I47: R1= 4-metil-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-cijano-fenil
I47a: 4-[4-Metil-5-(cis-4-metil-cikloheksilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril
I47b: 4-[4-Metil-5-(trans-4-metil-cikloheksilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril
Spoj I47 se priredi postupkom opisanim u primjeru I42 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak A). Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 20 % etilacetata dajući cis i trans izomere.
Iskorištenje: 68,6 %
Spoj cis: I47a
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0,92 (d, 3H), 1,38-1,68 (m, 9H), 2,85-2,92 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1= 313
Spoj trans: I47b
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0,88 (d, 3H), 0,94-1,09 (m, 2H), 1,30-1,45 (m, 3H), 1,64-1,83 (m, 4H), 2,48-2,60 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1= 313
Primjer I48: R1= trans-4-hidroksicikloheksil, R2= metil, R3= 4-cijano-fenil
4-[5-(trans-4-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril
Spoj I48 se priredi postupkom opisanim u primjeru I42 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak A). Koristeći 0,86 mmol tiadiazol, suvišak trans-4-aminocikloheksanol klorovodika (7,7 mmol) i 8,6 mmol trietilamina. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 30 % etilacetata.
Iskorištenje: 74 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,18-1,42 (m,4H), 1,73-1,89 (m,4H), 2,52-2,62 (m,1H), 3,40-3,50(m,1H), 3,53 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1= 315
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,9 %
Primjer I49: R1= ekso-2-norbornil, R2= metil, R3= 4-cijano-fenil
4-[5-(Biciklo[2,2,1]hept-2-ilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril
Spoj I49 se priredi postupkom opisanim u primjeru I48 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak A). Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 8 % etilacetata.
Iskorištenje: 64 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,20 (m, 3H), 1,26-1,35 (m, 1H), 1,40-1,53 (m, 2H), 1,56-1,61 (m, 1H), 1,70-1,79 (m, 1H), 2,09-2,14 (m, 1H), 2,24-2,29 (m, 1H), 2,71-2,78 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,91 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1= 311
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,2 %
Primjer I50: R1= (1R*, 2R*)-2-hidroksi-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-cijano-fenil
4-[5-((1R*, 2R*)-2-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril
Spoj I50 se priredi postupkom opisanim u primjeru I48 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak A). Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 50 % etilacetata.
Iskorištenje: 74 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,58-1,75 (m, 3H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,38-2,49 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1= 315
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,9 %
Primjer I51: R1= (1R*, 2S*)-2-hidroksicikloheksil, R2= metil, R3= 4-cijano-fenil
4-[5-((1R*, 2S*)-2-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril
Spoj I51 se priredi postupkom opisanim u primjeru I42 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak A). Dodaju se 1,3,4-tiadiazol perklorat (0,287 mmol, 100 mg) u etanolu (6 ml), cis-2-aminocikloheksanol klorovodik (2,58 mmol, 390 mg) i trietilamin (2,87 mmol, 400 μl). Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 30 % etilacetata.
Iskorištenje: 72 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,80 (m, 8H), 2,83-2,97 (m, 1H),3,52-3,70 (m, 4H), 4,10-4,20 (m, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,94 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1= 315
HPLC (uv čistoća, λ = 214 nm)= 98,7 %
Primjeri I52-a i I52-b: R1= 3-hidroksicikloheksil, R2= metil, R3= 4-cijano-fenil
I52-a: 4-[5-((1R*, 3R*)-3-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril
I52-b: 4-[5-((1R*, 3S*)-3-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril
Spojevi I52-a i I52-b su priređeni postupkom opisanim u primjeru I42 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak A). Smjesa 1,3,4-tiadiazol perklorata (3c) (3,5 mmol, 1,22 g) u etanolu (80 ml), racemičnog 3-aminocikloheksanola (4,2 mmol, 485 mg) i trietilamina (4,2 mmol, 587 μl) miješa se uz refluks tijekom 4 h. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 60 % etilacetata dajući 120 mg trans izomera i 260 mg cis izomera.
1R*, 3R* izomer (I52a)
Iskorištenje: 11 %.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,35-1,50 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 6H),3,04-3,12 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,88-3,96 (m, 1H), 4,44 (d, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,94 (dd, 2H).
1R*, 3S* izomer (I52b)
1H (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,03-1,30 (m, 4H), 1,64-1,78 (m, 2H),1,78-1,87 (m, 1H), 1,98-2,04 (m, 1H), 2,58-2,70 (m, 1H), 3,40-3,58 (m, 4H), 4,61 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,07 (s, 1H).
Primjer I53: R1= (1R*, 3R*)-3-hidroksi-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(metilsulfonil)fenil
(1R*, 3R*))-3-[5-(4-Metansulfonil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-cikloheksanol
Spoj I53 se priredi postupkom opisanim u primjeru I42 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak A). Smjesa 1,3,4-tiadiazol perklorata (3b) (1 mmol, 400 mg), etanola (25 ml), 3-aminocikloheksanola (1,2 mmol, 140 mg) i trietilamina (2,5 mmol, 350 μl) miješa se uz refluks tijekom 3 h. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 50 % etilacetata. Produkt se pročisti HPLC-om na koloni Kromasil C18 s gradijentom acetonitril/voda 95/5 do 5/95 dajući čisti produkt.
Iskorištenje: 10 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,30-1,69 (m, 8H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,82-3,95 (m, 1H), 4,35 (d, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,98 (dd, 2H)
MS (m/z) / M+1= 367/369
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 98,9 %
Primjer I54: R1= (1R*, 3R*)-3-Hidroksi-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-benzojeva kiselina
4-[5-(1R*, 3R*)-3-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzojeva kiselina
Otopini I52a (3,18 mmol, 1 g) u izopropanolu (20ml), doda se otopina KOH [6N] (15,9 mmol, 2,6 ml) i smjesa se miješa uz refluks tijekom 4 dana. Smjesa se zakiseli do pH= 6-7 otopinom HCl i koncentrira pod sniženim tlakom dajući derivat karboksilne kiseline I54,
1H (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,32-1,70(m, 8H), 3,03-3,12 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,35-4,50 (m, 1H), 7,75 (dd, 2H), 8,00 (dd,2H), 13,15 (s, 1H)
Primjer I55: R1= (1R*, 3R*)-3-hidroksicikloheksil, R2= metil, R3= 4-[N-(2-morfolin-4-il-etil)]benzamid
4-[5-((1R*, 3R*)-3-hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid
Spoj I55 se priredi postupkom opisanim u primjeru I37.11 koristeći I54 kao početni materijal.
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent diklormetana koji sadrži 0 do 4 % metanola dajući željeni produkt.
Iskorištenje: 14 %
1H-NMR ( 400MHz, DMSO): δ ppm: 1,35-1,70 (m, 8H), 2,35-2,52 (m, 6H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,32-3,45 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 7H), 3,88-3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H) 7,72 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H), 8,50 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 446
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 96,6 %
Primjer I56: R1= trans-4-hidroksicikloheksil, R2 = metil, R3= 4-benzojeva kiselina
4-[5-(trans-4-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzojeva kiselina
Otopini I48 (1,9 mmol, 600 mg) u etanolu (15 ml) i izopropanolu (15 ml), doda se otopina KOH [6N] (5,7 mmol, 960 μl) i miješa uz refluks tijekom 7 h. Smjesa se zakiseli do pH = 6-7 otopinom HCl i potom koncentrira pod sniženim tlakom dajući derivat karboksilne kiseline I56,
1H-RMN (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,22-1,32 (m, 2H), 1,60-1,80 (b, 2H), 1,90-2,04 (m, 4H), 3,41-3,50 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 7,80-7,90 (m, 2H), 8,00-8,10 (m, 2H), 11,00 (s, 1H).
Primjer I57: R1= trans-4-hidroksi-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(N-2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)benzamid
4-[5-(trans-4-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-benzamid
Spoj I57 se priredi postupkom opisanim u primjeru I37.11 koristeći I56 kao početni materijal. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent diklormetana koji sadrži 0 do 9 % metanola dajući očekivani produkt.
Iskorištenje: 20 %
1H-NMR (400MHz, DMSO): δ ppm: 1,15-1,45 (m, 10H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 6H), 4,50 (d, 1H) 4,85 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,89 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1= 405
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,9 %
Primjer I58: R1= (1R*, 3R*)-3-hidroksi-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(N-2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)benzamid
4-[5-((1R*, 3R*)-3-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-benzamid
Spoj I58 se priredi postupkom opisanim u primjeru I55 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (I54 i 1,1-dimetil-2-etanolamin).
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent diklormetana koji sadrži 0 do 5 % metanola dajući željeni produkt.
Iskorištenje: 58 %
1H-NMR (400MHz, DMSO): δ ppm: 1,20-1,70 (m, 14H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,40-3,60 (m, 5H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,85 (dd, 2H)
MS (m/z) / M+1= 405
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 94,4 %
Primjer I59: (1R*, 3R*)-3-hidroksicikloheksil, R2= metil, R3= 4-(N-tert-butil)-benzamid
N-tert-Butil-4-[5-((1R*, 3R*)-3-hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid
Spoj I59 se priredi postupkom opisanim u primjeru I55 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (I54 i izobutilamin). Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent diklormetana koji sadrži 0 do 10 %.
Iskorištenje: 33 %
1H-NMR (400MHz, DMSO): δ ppm: 1,30-1,70 (m, 17H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,80-7,90 (m, 3H).
MS (m/z) / M+1= 389
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 94,1 %
Primjer I60: R1= (1R*, 3R*)-3-hidroksi-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-[N-(1,1-dimetil-3-okso-butil)]-benzamid
N-(1,1-dimetil-3-okso-butil)-4-[5-(1R*, 3R*)-3-hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid
Suspenziji diacetoamin hidrogenoksalata (3 mmol, 616 mg) u DMF (6 ml) pod atmosferom dušika, doda se morfolinska smola [3,47 mmol/g] (7 mmol, 2 g) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 30 minute i potom filtrira. Smjesa kiseline I54 (0,6 mmol), filtrata, N,N-diizopropiletilamina (1,32 mmol, 227 μl), benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino) fosfonijeva heksafluorfosfata (0,72 mmol, 318 mg), 1-hidroksi-7-azabenzotriazola (0,3 mmol, 82 mg) se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 4 h. Smjesa se koncentrira i potom razrijedi u diklormetanu. Organski sloj se ispere zasićenom otopinom amonijeva klorida, zasićenom otopinom NaHCO3, vodom, zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent diklormetana koji sadrži 0 do 8 % metanola. Spoj se pročisti HPLC-om (kolona Kromasil C18) ispiranjem s acetonitril/voda 95/5 do 5/95 dajući željeni produkt.
Iskorištenje: 10 %
1H-NMR ( 400MHz, DMSO): δ ppm: 1,30-1,70 (m, 14H), 2,05 (s, 3H), 2,92-3,10 (m, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,85 (dd, 2H), 7,95 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 431
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,3 %
Primjer I61: R1= (1R*,3R*)-3-hidroksi-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-[N-(2-cijano-1,2,2-trimetil-etil)]-benzamid
N-(2-Cijano-1,2,2-trimetil-etil)-4-[5-((1R*, 3R*)-3-hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid
Spoj I61 se priredi postupkom opisanim u primjeru I55 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (I54 i 2-amino-2,3-dimetilbutannitril).
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent cikloheksana koji sadrži 0 do 70 % etilacetata dajući produkt naveden u naslovu.
Iskorištenje: 8 %
1H-NMR ( 400MHz, DMSO): δ ppm: 0,95 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,30-1,70 (m, 11H), 2,45-2,65 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,65 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 428
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,4 %
Primjer I62: R1= (1R*, 3R*)-3-hidroksi-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(N-1-metoksikarbonil-ciklopropil)-benzamid
metil ester 1-{4-[5-((1R*,3R*)-3-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzoilamino}-ciklopropankarboksilne kiseline
Spoj I62 se priredi postupkom opisanim u primjeru I37.24 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (I55 i metilester 1-aminociklopropan-1-karboksilne kiseline klorovodik)
Ostatak se pročisti jednom kromatografijom na silika gelu koristeći gradijent diklormetana koji sadrži 0 do 10 % metanola i HPLC-om (kolona Hypersil) gradijentom acetonitril/voda 95/5 do 5/95 kako bi se dobio željeni produkt.
Iskorištenje: 32 %
1H-NMR (400MHz, DMSO): δ ppm: 1,12-1,20 (m, 2H), 1,33-1,50 (m, 4H), 1,50-1,70 (m, 6H), 3,03-3,12 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,89-3,98 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,94 (d, 2H), 9,17 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 431
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 97,9 %
Primjer I63: R1= ciklopentil, R2= metil, R3= 4-benzamid
4-(5-Ciklopentilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4] tiadiazol-2-il)-benzamid
Otopini spoja I42 (0,53 mmol, 150 mg) u etanolu (17 ml), doda se otopina Na2CO3 [3N] (5,6 mmol, 1,88 ml) i 30 % otopina H2O2 u vodi (1,54 ml). Otopina se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Kako bi se reakcija u potpunosti završila smjesi se doda 30 % otopina H2O2 u vodi (770 μl) i otopina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom dva dana. Nastala smjesa se koncentrira destilacijom otapala i sirovi materijal se istaloži u vodi. Precipitat se odfiltrira, ispere više puta vodom i osuši dajući čisti produkt.
Iskorištenje: 53,4 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,43-1,95 (m, 8H), 3,18-3,28 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,95 (dd,2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 303
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 98,04 %
Primjer I64: R1= cikloheptil, R2= metil, R3= 4-benzamid
4-(5-Cikloheptilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid
Spoj I64 se priredi postupkom opisanim u primjeru I63 koristeći odgovarajuće međuprodukte (I43) i reagense.
Precipitat se odfiltrira, ispere više puta vodom i osuši dajući čisti produkt.
Iskorištenje: 59,88 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,40-1,83 (m, 12H), 2,78-2,85 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,97 (dd,2H), 8,07 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 331
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 98,98 %
Primjer I65: R1= 4-fluor-fenil, R2= metil, R3= 4-benzamid
4-[5-(4-Fluor-fenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid
Spoj I65 se priredi postupkom opisanim u primjeru I63 koristeći odgovarajuće međuprodukte I44 i reagense.
Precipitat se odfiltrira, ispere više puta vodom i osuši dajući čisti produkt.
Iskorištenje: 72,43 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3,72 (s, 3H), 7,02-7,40(m, 2H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,95 (dd,2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 329
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 97,7 %
Primjer I66: R1= 3-hidroksi-fenil, R2= metil, R3= 4-benzamid
4-[5-(3-Hidroksi-fenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid
Spoj I66 se priredi postupkom opisanim u primjeru I63 koristeći odgovarajuće međuprodukte (I45) i reagense.
Precipitat se odfiltrira, ispere više puta vodom i osuši dajući čisti produkt.
Iskorištenje: 59,84 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3,70 (s, 3H), 6,44-6,52 (m, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,97 (dd, 2H), 8,06 (s, 1H), 9,40 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 327
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,68 %
Primjer I67: R1= 4-fluor-3-benzojeva kiselina, R2= metil, R3= 4-benzamid
5-[5-(4-Karbamoil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluor-benzojeva kiselina
Spoj I67 se priredi postupkom opisanim u primjeru I63 koristeći odgovarajući međuprodukt (I46) i reagense.
Precipitat se odfiltrira, ispere više puta vodom i osuši dajući čisti produkt.
Iskorištenje: 44,41 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3,72 (s, 3H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 2H), 7,78 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H), 13,30 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1= 373
HPLC (uv čistoća, λ = 214 nm)= 90,52 %
Primjer I68: R1= trans-4-metil-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-benzamid
4-[4-Metil-5-(trans-4-metil-cikloheksilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid
Spoj I68 se priredi postupkom opisanim u primjeru I63 koristeći odgovarajuće međuprodukte (I47b) i reagense.
Precipitat se odfiltrira, ispere više puta vodom i osuši dajući čisti produkt.
Iskorištenje: 52,53 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0,90 (d, 3H), 0,95-1,08 (m, 2H), 1,30-1,45 (m, 3H), 1,67-1,85 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 331
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,7 %
Primjer I69: R1= trans-4-hidroksi-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-benzamid
4-[5-(trans-4-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid
Suspenziji I48 (0,477 mmol, 150 mg) u etanolu (17 ml), doda se otopina Na2CO3 [3N] (5,1 mmol, 1,7 ml) i 30 % otopina H2O2 u vodi (1,4 ml) i smjesa se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Ova se smjesa ulije u vodu prije ekstrakcije etil acetatom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenom otopinom NaCl, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i destilira dajući ostatak koji se pročisti kromatografijom na silika gelu (ispiranjem s gradijentom diklormetan/metanol 100/0 do 98/2) kako bi se dobio čisti produkt.
Iskorištenje: 31 %
1H-NMR(400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,42 (m, 4H), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,50-2,63 (m, 1H), 3,40-3,52 (m,1H), 3,50 (s, 3H), 4,55 (s,1H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,98 (dd, 2H), 8,07 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 332/333
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 97,3 %
Primjer I70: R1= biciklo[2,2,1]hept-2-il, R2= metil, R3= 4-benzamid
4-[5-(Biciklo[2,2,1]hept-2-ilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid
Spoj I70 se priredi postupkom opisanim u primjeru I69 koristeći odgovarajuće međuprodukte (I49) i reagense.
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu (ispiranjem s gradijentom diklormetan/metanol 100/0 do 90/10) kako bi se dobio željeni produkt.
Iskorištenje: 66 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,25 (m,3H), 1,28-1,40 (m,1H), 1,40-1,67 (m,4H), 2,10-2,18 (m,1H), 2,25-2,32 (m,1H), (2,70-2,80 (m,1H), 3,52 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,97 (dd, 2H), 8,10 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 329
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,9 %
Primjer I71: R1= (1R*,2R*)-2-hidroksi-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-benzamid
4-[5-((1R*,2R*)-2-hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid
Spoj I71 se priredi postupkom opisanim u primjeru I69 koristeći odgovarajuće međuprodukte (I50) i reagense.
Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu (ispiranjem s gradijentom diklormetan/metanol 100/0 do 90/10) kako bi se dobio čisti produkt.
Iskorištenje: 44 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,39 (m, 4H), 1,60-1,75 (m, 3H), 1,80-1,90 (m,1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,55 (s,1H), 7,50 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,96 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1=333
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 97,4 %
Primjer I72: R1= (1R*,2S*)-2-hidroksi-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-benzamid
4-[5-((1R*,2S*)-2-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid
Suspenziji I51 (0,16 mmol, 50 mg) u DMSO (100 μl), K2CO3 (0,022 mmol, 3 mg) doda se 30 % otopina H2O2 u vodi (20 μl) i smjesa se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Ovoj smjesi se doda voda i otopina se miješa 15 minuta. Precipitat se odfiltrira i osuši pod sniženim tlakom dajući željeni produkt.
Iskorištenje: 68 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,25-1,38 (m, 2H), 1,40-1,80 (m, 6H), 2,85-2,90 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,60-3,68 (m, 1H), 4,10 (d,1H), 7,40 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 333
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 98,8 %
Primjer I73: R1= (1R*,3R*)-3-hidroksi-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-benzamid
4-[5-((1R*,3R*)-3-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid
Spoj I73 se priredi postupkom opisanim u primjeru I69 koristeći odgovarajuće međuprodukte (I52-a) i reagense.
Smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom i miješa u vodi više sati, filtrira i osuši pod vakuumom kako bi se dobio željeni produkt.
Iskorištenje: 70 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,30-1,70 (m, 8H), 3,10 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,93 (s,1H), 4,42 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,96 (dd,2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1=333
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 98,3 %
Primjer I74: R1= (1R*,3S*)-3-hidroksi-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-benzamid
4-[5-((1R*,3S*)-3-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid
Spoj I74 se priredi postupkom opisanim u primjeru I69 koristeći odgovarajuće međuprodukte (I52-b) i reagense.
Smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom i miješa u vodi više sati, filtrira i osuši pod vakuumom kako bi se dobio željeni produkt.
Iskorištenje: 83 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,05-1,30 (m, 4H), 1,65-1,78 (m, 2H), 1,78-1,88 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 3,40-3,58 (m, 4H), 4,60 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1=333
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,4 %
Primjer I74.1: R1= 3-okso-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-benzamid
4-[4-Metil-5-(3-okso-cikloheksilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid
Otopini I74 (0,15 mmol, 50 mg) u diklormetanu (0,5 ml), doda se tetrapropilamonijev perrutenat (0,5 % mol, 3 mg), 4-metilmorfolin-N-oksid (0,22 mmol, 28 mg) i molekularna sita (500 mg/mol, 75 mg) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se filtrira kroz silika gel (ispiranjem s diklormetan/metanol 100/0 do 95/5), filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom i ispere s dietileterom kako bi se dobio čisti produkt.
Iskorištenje: 18 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,63-1,82 (m, 2H), 1,89-2,10 (m, 2H), 2,21-2,50 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,98 (dd, 2H), 8,08 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1=331
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 98,7 %
Primjer I75: R1= 3,3-difluor-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-benzamid
4-[5-(3,3-Difluor-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid
Otopini I52-b (0,318 mmol, 100 mg) u diklormetanu (1 ml) doda se tetrapropilamonijev perrutenat (0,5 %mol, 6 mg), 4-metilmorfolin-N-okside (0,477 mmol, 56 mg) i molekularna sita (500 mg/mol, 160 mg). Smjesa se miješa 3 h na sobnoj temperaturi, filtrira kroz silika gel (ispiranjem s cikloheksan/etil acetat 100/0 do 60/40) i koncentrira pod sniženim tlakom kako bi se dobio 4-[4-Metil-5-(3-okso-cikloheksilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril.
Iskorištenje: 90 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,60-1,80 (m, 2H), 1,87-2,10 (m, 2H), 2,21-2,30 (m, 3H), 2,55-2,60 (m, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,82 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
Otopini ovog ketona (0,288 mmol, 90 mg) u diklormetanu (0,5 ml) doda se otopina Deokso-fluora (0,49 mmol, 90 μl) u diklormetanu (1 ml) i etanol (0,346 mmol, 5 μl) i smjesa se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa se prelije u zasićenu otopinu NaHCO3 (pH=7) i vodeni sloj se ekstrahira s diklormetanom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši s magnezijevim sulfatom, filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom dajući ostatak koji se pročisti kromatografijom na silika gelu (ispiranjem s gradijentom cikloheksan/etil acetat 100/0 do 80/20) kako bi se dobio čisti di-fluor spoj: 4-[5-(3,3-Difluor-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril
Iskorištenje: 12 %
1H-RMN (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,40-1,55 (m, 2H), 1,78-1,90 (m, 4H), 1,95-2,09 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,82 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
Otopini ovog difluor derivata (0,036 mmol, 12 mg) u etanolu (1,6 ml) doda se otopina Na2CO3 [3N] (0,6 mmol, 200 μl) i otopina H2O2 (30 %) u vodi (150μl) i smjesa se miješa na 40 °C preko noći. Potom se doda otopina H2O2 (30 %) u vodi (130 μl) i otopina se miješa 12 h na 40 °C. Smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se miješa u vodi više sati, filtrira, ispere eterom i osuši pod vakuumom dajući željeni spoj.
Iskorištenje: 40 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,33-1,53 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 4H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,96 (dd, 2H), 8,08 (s, 1H)
MS (m/z) / M+1=353
HPLC (uv čistoća, λ = 214 nm)= 98,7 %
Primjer I76: R1= (1R*,3R*)-3-fluor-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-benzamid
4-[5-((1R*,3R*)-3-Fluor-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid
Otopini I52-b (1,59 mmol, 500 mg) u diklormetanu (4 ml) doda se kap po kap 4-morfolinsumportrifluorid (3,18 mmol, 390 μl) na -15 °C pod atmosferom dušika. Smjesa se zagrijava na sobnu temperaturu tijekom 30 minuta i prelije u zasićenu otopinu NaHCO3 (pH=7). Vodena faza se ekstrahira s diklormetanom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom dajući ostatak koji se pročisti kromatografijom na silika gelu (ispiranjem gradijentom cikloheksan/etil acetat 100/0 do 70/30) kako bi se dobio 4-[5-(Cikloheks-3-enilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril i monofluor međuprodukt (4-[5-((trans)-3-Fluor-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril):
Iskorištenje: 14 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,40-1,50 (m, 1H), 1,58-1,85 (m, 6H), 1,92-2,05 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,95 (d, 1H), 7,83 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H).
Otopini ovog fluor međuprodukta (0,2 mmol, 65 mg) u etanolu (8,7 ml) doda se otopina Na2CO3 [3N] (2,61 mmol, 870 μl) i 30 %-na otopina H2O2 u vodi (705 μl) i smjesa se miješa preko noći na 40 °C. Doda se 30 %-na otopina H2O2 u vodi (705 μl) i reakcija se miješa 10 h na 40 °C. Smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se miješa u vodi više sati, filtrira, ispere eterom i osuši pod vakuumom dajući produkt naveden u naslovu I76,
Iskorištenje: 58 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,35-1,52 (m, 1H), 1,52-1,90 (m, 6H), 1,90-2,08 (m, 1H), 2,93-3,08 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,00 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,78 (dd, 2H), 7,99 (dd, 2H), 8,10 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 335
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 96,6 %
Primjer I77: R1= 3-cikloheksen, R2= metil, R3= 4-benzamid
4-[5-(Cikloheks-3-enilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid
Otopini 4-[5-(Cikloheks-3-enilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitrila iz postupka I76 (0,94 mmol, 280 mg) u etanolu (41 ml) doda se otopina Na2CO3 [3N] (12,3 mmol, 4,1 ml) i 30 %-na otopina H2O2 u vodi (3,33 ml). Smjesa se miješa preko noći na sobnoj temperaturi i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se miješa u vodi više sati, filtrira i osuši pod vakuumom kako bi se dobio čisti produkt.
Iskorištenje: 64 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,48-1,65 (m, 1H), 1,72-2,35 (m, 5H), 2,82-2,92 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,65 (t, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,71 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,09 (s, 1H)
MS (m/z) / M+1= 315
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 96,1 %
Primjer I78: R1= (1R*,3R*)-3-hidroksi-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil
(1R*,3R*)-3-{3-Metil-5-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino}-cikloheksanol
Otopini I52-a (1,27 mmol, 400 mg) u toluenu (3 ml) doda se natrijev azid (1,65 mmol, 108 mg) i trietilamin klorovodik (1,65 mmol, 228 mg)i smjesa se zagrijava uz refluks tijekom 24 sata. Reakcijska se smjesa ohladi na sobnu temperaturu, zakiseli otopinom HCl [0,1N] i potom zaluži do pH=6-7 zasićenom otopinom NaHCO3, Vodena faza se ekstrahira s diklormetanom i organski sloj se ispere zasićenom otopinom NaCl, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na koloni silika gela koristeći gradijent diklormetana koji sadrži od 0 do 20 % metanola kako bi se dobio spoj naveden u naslovu.
Iskorištenje: 50 %
1H-NMR ( 400MHz, DMSO): δ ppm: 1,30-1,70 (m, 8H), 3,00-3,15 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,85-3,98 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 7,75 (dd, 2H), 8,10 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1= 358
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,9 %
Primjer I79: R1= 3-(6-hidroksi)-benzojeva kiselina, R2= metil, R3= 4-klor-fenil
3-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-hidroksi-benzojeva kiselina
Spoj naveden u naslovu se priredi postupkom opisanim u primjeru I3 koristeći etanol kao otapalo i odgovarajuće međuprodukte i reagense. Ostatak pročisti dvaput kromatografijom na silika gelu s diklormetanom koji sadrži od 0 do 7 % metanola. Izolirani produkt se ispere vodom kako bi se dobio željeni produkt.
Iskorištenje: 9,7 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3,62 (s, 3H), 6,80 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,59 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 =362/364,
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 98,36 %
Primjer I80: R1= 3-benzojeva kiselina, R2= metil, R3= 4-cijano-fenil
3-[5-(4-cijano-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina
Suspenzija 1,3,4-tiadiazol perklorata (3c) (4,873 mmol, 1,70 g), 3-aminobenzojeve kiseline (4,87 mmol, 0,668 g) i trietilamina (4,873 mmol, 0,679 ml) u etanolu (20 ml) se zagrijava uz refluks 3,5 h. Nakon hlađenja, nastala krutina se odfiltrira i ispere hladnim EtOH i eterom. Krutina se osuši pod sniženim tlakom dajući 1,25 g očekivanog spoja.
Iskorištenje: 76,2 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3,87 (s, 3H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,60-7,65 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,78-7,82 (m, 1H), 7,96-8,00 (d, 2H), 8,00-8,04 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 337/338
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 93,22 %
Primjer I80.1: R1= 3-benzojeva kiselina, R2= metil, R3= 4-benzamid
3-[5-(4-karbamoil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina
Koncentrirana sumporna kiselina (19,8 mmol, 1,06 ml) i voda (0,13 ml) se redom dodaju, na 0 °C, spoju I80 (0,595 mmol, 0,200 g) i reakcijska smjesa se zagrijava 1,5 h na 80 °C. Potom se smjesi doda led i nastali precipitat odfiltrira i pročisti kromatografijom gelu ispiranjem smjesom octena kiselina/diklormetan/metanol (1,5/85/13,5). Izolirani produkt se usitni u metanolu, čvrsta faza odfiltrira i osuši pod vakuumom dajući produkt naveden u naslovu.
Iskorištenje:34 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3,76 (s, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,09 (s, 1H), 12,90-13,02 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1= 355/356
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 96,37 %
Primjer I81: R1= 4-fluor-3-benzojeva kiselina, R2= metil, R3= 4-(metilsulfonil)-fenil
2-Fluor-5-[5-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina
Spoj I81 se priredi postupkom opisanim u primjeru I4 (postupak A) s odgovarajućim reagensima i koristeći 1,0 ekvivalent trietilamina. Reakcijska smjesa se koncentrira i ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s diklormetanom i potom smjesom diklormetan/ MeOH/AcOH (98 /1,8 /0,2).
Iskorištenje: 13 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3,19 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,31-7,34 (m, 1H), 3,50, 7,79 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 13,08-13,14 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 408/409
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 98,3 %
Primjer I82: R1= 3-karboksilna kiselina cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(metilsulfonil)-fenil
3-[5-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-cikloheksankarboksilna kiselina
Spoj I82 se priredi postupkom opisanim u primjeru I4 s odgovarajućim reagensima i koristeći 1,0 ekvivalent trietilamina. Smjesa se filtrira i filtrat se upari do suha. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s CHCl3/MeOH (93/7) kako bi se dobilo 15 mg željenog produkta.
Iskorištenje: 1,52 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,02-1,24 (m, 4H), 1,58-1,70 (m, 3H), 1,80-1,86 (m, 1H), 2,12-2,19 (m, 1H), 2,44-2,52 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 7,70 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 11,82-11,90 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 395/396
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 98,76 %
Primjer I83: R1= piperidin-1-il, R2= metil, R3= 4-(metilsulfonil)-fenil
[5-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-piperidin-1-il amin
Suspenziji 1,3,4-tiadiazol perklorata (3b) (1,26 mmol, 0,5 g) u etanolu (6 ml) doda se 1-aminopiperidin (2,5 mmol, 0,3 ml) pa trietilamin (2,5 mmol, 0,4 ml) i smjesa održava na 70 °C tijekom 3 sata. Smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se prenesu u diklormetan, dvaput ispere vodom, koncentrira pod sniženim tlakom i pročisti kromatografijom na silika gelu (99:1 DCM/MeOH) dajući 0,2 g spoja navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 45 %.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,46 (s, 2H),1,68-1,71 (m, 4H), 2,77 (s, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,81-7,83 (dd, 2H), 7,95-7,97 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1= 353,46,
HPLC (uv čistoća,λ= 214 nm)= 97,4 %
Primjer I84: R1= tetrahidro-piran-4-il, R2= metil, R3= 4-(metilsulfonil)-fenil
[5-(4-Metansulfonil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(tetrahidro-piran-4-il)-amin
Suspenziji 1,3,4-tiadiazol perklorata (3b) (0,7 mmol, 0,3 g) u etanolu (4 ml) doda se 4-aminotetrahidropiran (1,4 mmol, 0,3 g) i trietilamin (3 mmol, 0,4 ml). Smjesa se održava 3 sata na 70 °C, pa koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se prenese u diklormetan, jednom ispere vodom, koncentrira pod sniženim tlakom i pročisti kromatografijom na silika gelu (99:1 DCM/MeOH) i ispere s etil acetatom i heptanom dajući 23 mg očekivanog spoja.
Iskorištenje: 30 %.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,68-1,85 (m, 4H), 2,88-2,95 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,47-3,57 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,01-4,06(m, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,97(d, 2H).
MS (m/z) / M+1= 354,03
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 100 %.
Primjer I85: R1= 3-benzojeva kiselina, R2= metil, R3= 4-acetilamino-fenil
3-[5-(4-Acetilamino-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina
Suspenzija 1,3,4-tiadiazol triflata (3d) (0,7 mmol, 0,3 g), trietilamina (2,1 mmol, 0,3 ml) i 3-acetamidobenzojeve kiseline (0,6 mmol, 0,077 g) u etanolu (20 ml) se zagrijava uz refluks preko noći. Smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom, pročisti kromatografijom na silika gelu (95:5 DCM /MeOH) i ispere s MeOH dajući 0,01 g bijele krutine.
Iskorištenje: 5 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 2,06 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,60-7,70 (m, 6H), 10,18 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1=368,95
HPLC (uv čistoća,λ= 214 nm)= 98 %
Primjer I86: R1= trans-4-hidroksi-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-acetilamino-fenil
N-{4-[5-(trans-4-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}-acetamid
Smjesa trans-4-aminocikloheksanola (0,28 mmol, 0,04 g), trietilamina (0,39 mmol, 0,06 ml) i 3-metil-2-metiltio[1,3,4]tiadiazol triflata (3d) (0,14 mmol, 0,05 g) se zagrijava uz refluks u etanolu (1ml) preko noći. Smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se prenese u diklormetan, jednom ispere vodom, koncentrira pod sniženim tlakom i pročisti kromatografijom na silika gelu (95:5 DCM /MeOH) dajući 0,014g bijele krutine.
Iskorištenje: 30 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,23-1,38 (m, 4H), 1,76-1,86 (m, 4H ), 2,06 (s, 3H), 2,45-2,60 (m, 1H), 4,52 (d, 1H), 3,38-3,44 (m, 1H), 3,47 (m, 3H), 7,58 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 10,15 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 346,87
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 98,5 %
Primjer I87: R1= (1R*,3S*)-3-hidroksi-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-acetilamino-fenil
N-{4-[5-((1R*,3S*)-3-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}-acetamid
Spoj I87 se priredi postupkom opisanim u primjeru I86 (postupak A).
Spoj I87 se pročisti kromatografijom na silika gelu s AcOEt:Cikloheksan (80:20) i ispere s MeOH dajući 0,15g očekivanog spoja.
Iskorištenje: 20 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,10-1,30 (m, 4H), 1,55-2,00 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,6 (d, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,60 (dd, 2H), 10,15 (s,1H).
M+1 = 347,1
Primjer I88: R1= (1R*,3R*)-3-hidroksi-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-acetilamino-fenil
N-{4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}-acetamid
Suspenziji I87 (0,4 mmol, 0,15 g) u DCM (2 ml) koja sadrži molekularna sita (veličine 4Å, 0,216 g) i N-metil morfolin oksid (0,65 mmol, 0,76 g) pod atmosferom dušika doda se tetrapropilamonijev perrutenat (10 % mol ekv., 15 mg). Nastala smjesa se miješa preko noći, filtrira, ispere metanolom i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu s DCM:MeOH (95:5) dajući 0,1 g ketonskog međuprodukta: N-{4-[4-Metil-5-(3-okso-cikloheksilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}-acetamid
Iskorištenje: 71 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,25 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,85-2 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,3 (m, 3H), 3,15 (m,1H), 3,5 (s, 3H), 7,55 (dd, 2H), 7,70 (dd, 2H), 10,15 (s,1H).
Otopini ovog ketonskog međuprodukta (0,15 mmol, 0,05 g) u THF (2 ml) na –70 °C pod atmosferom dušika doda se 1M otopina L-Selectride u THF (0,2 mmol, 0,2 mL). Nastala smjesa se pusti zagrijati na sobnu temperaturu kroz 1 sat, razrijedi s diklormetanom, ispere vodom i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu s AcOEt:Cikloheksan (80:20) dajući 30 mg očekivanog produkta.
Iskorištenje: 60 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,25-1,30 (m, 3H), 1,72-1,78 (m, 5H),2,20 (s, 3H), 3,11-3,14 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,52-7,60 (m, 4H).
MS (m/z) / M+1= 347,21
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 98 %
Primjer I89: R1= (1R*,3R*)-3-hidroksi-cikloheksil, R2= metil, R3= 4-acetilamino-piridin-3-il
N-{5-[5-((1R*,3R*)-3-hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-2-il}-acetamid
Spoj I89 se priredi postupkom opisanim u primjeru I4 (postupak A).
Suspenziji 1,3,4-tiadiazol perklorata (3e) (0,5 mmol, 2 g) u etanolu (20 ml) doda se trietilamin (1,5 mmol, 2 ml) nakon čega slijedi 3-aminocikloheksanol (0,8 mmol, 0,9 ml) i smjesa se održava na 70 °C preko noći, pa koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se prenese u diklormetan, dvaput ispere vodom, koncentrira pod sniženim tlakom i pročisti kromatografijom na silika gelu (20:80 cikloheksan /EtOAc) dajući 0,03 g bijele krutine.
Iskorištenje: 17 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,37-1,65 (m, 8H), 2,11 (s, 3H), 3,03-308 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,91-3,92 (m, 1H), 4,41 (d, 1H), 8,01-8,03 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 10,75 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 348,3
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm)= 99,2 %
Primjer I90: R1= 3-cijano-fenil, R2= metil, R3= 4-klor-fenil
3-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzonitril
Suspenziji I6.11 (4,14 mmol, 1,43 g) u piridinu (20 mL) doda se benzoil klorid (8,28 mmol, 964 µL). Smjesa se zagrijava uz refluks 2 dana.
Otapalo se koncentrira pod sniženim tlakom, reakcijska smjesa se prenese u vodenu otopinu NaHCO3 i sirovi produkt se ekstrahira s diklormetanom. Spoj se pročisti kromatografijom na silika gelu (ispiranjem s cikloheksan/etil acetat: 80/20 do 70/30) dajući 1,25 g očekivanog spoja (92 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO)δ ppm: 3,8 (s, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,52-7,60 (m, 4H), 7,73 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1= 327/329
HPLC (uv čistoća, λ= 245nm)= 99,4 %
Primjer I90.1: R1= 3-(1H-Tetrazol-5-il)-fenil, R2= metil, R3= 4-klor-fenil
[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amin
Smjesa I90 (1,22 mmol, 0,4 g), natrijeva azida (1,59 mmol, 0,1 g) i trietilamin klorovodika (1,59 mmol, 0,22 g) u toluenu (7 mL) zagrijava se pod atmosferom dušika uz miješanje na 90 °C. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa se prelije u vodu i ekstrahira s diklormetanom. U vodeni sloj se doda vodena otopina HCl (0,1N) dok pH vrijednost ne dođe u kiselo područje (PAŽNJA! Ovo se mora raditi u dobro vjetrenom digestoru). Precipitat se odfiltrira, ispere eterom i nastali spoj se kristalizira u diklormetanu koji sadrži nekoliko kapi metanola dajući 0,1 g željenog spoja.
Iskorištenje: 24 %
1H-NMR (400 MHz, DMSO)δ ppm: 3,8 (s, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,70-7,77 (m, 4H)
MS (m/z) / M+1 = 370/372
HPLC (uv čistoća, λ= 245 nm)= 99,7 %
Primjer I90.2: R1= 3-(N-Hidroksikarbamimidoil)-fenil, R2= metil, R3= 4-klor-fenil
3-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-N-hidroksi-benzamidin
Smjesi I90 (1,53 mmol, 0,5 g) i hidroksilamin klorovodika (2,29 mmol, 0,156 g) u etanolu (13 mL) doda se natrijev hidroksid (2,29 mmol, 0,09 g) otopljen u minimalno vode. Reakcijska smjesa se zagrijava uz refluks uz miješanje 24 h. Nakon hlađenja, precipitat se odfiltrira, ispere etanolom i osuši pod vakuumom na 45 °C dajući 0,54 g željenog spoja.
Iskorištenje: 98 %
1H-NMR (400 MHz, DMSO)δ ppm: 3,8 (s, 3H), 5,76 (bs, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,34-7,4 (m, 3H), 7,54 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 9,6 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 360/362
HPLC (uv čistoća, λ= 245 nm)= 97,3 %
Primjer I90.3: R1= 3-(5-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-fenil, R2= metil, R3= 4-klor-fenil
3-{3-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-fenil}-[1,2,4]oksadiazol-5-ol
Smjesa I90.2 (2,78 mmol, 0,1 g) i 1,1’-karbonildiimidazola (5,56 mmol, 0,9 g) u bezvodnom THF (2 mL) zagrijeva se 5 h uz refluks. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa se koncentrira i ulije u vodu. Doda se diklormetan i precipitat se odfiltrira i ispere metanolom. Nastala smjesa pročisti se kromatografijom na silika gelu (eluent diklormetan/metanol: 98/2 + 1 % octena kiselina) dajući 0,03 g željenog produkta.
Iskorištenje: 28 %
1H-NMR (400 MHz, DMSO)δ ppm: 3,8 (s, 3H), 7,20 (dt, 1H), 7,50-7,55(m, 5H), 7,70 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 386/388
HPLC (uv čistoća, λ= 245 nm)= 98,2 %
PRIMJER I: POSTUPAK C
Primjer I91: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-metil-4-brom-fenil
[5-(4-Brom-3-metil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin
Spoj I91 se priredi postupkom opisanim u primjeru I18 (Postupak C) koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense.
Iskorištenje: 50,4 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,21-1,51 (m, 5H), 1,64-1,70 (m, 1H), 1,78-1,89 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,56-2,64 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,54 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1= 366/368
Primjer I91.1: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-metil-4-cijano-fenil
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metil-benzonitril
Otopini I91 (7,370 mmol, 2,7 g) u N-metil-2-pirolidonu (17ml) doda se bakrov cijanid (13,267 mmol, 1,19 g) i smjesa zagrijava uz refluks tijekom 3h. Smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, zaluži vodenom otopinom amonijaka (2N) i miješa 10 h na sobnoj temperaturi. Suspenzija se filtrira kroz Celite i vodeni sloj ekstrahira s etil acetatom, ispere vodom i zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši (MgSO4), filtrira i potom koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu , ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 1 % metanola.
Iskorištenje: 54,8
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,22-1,59 (m, 5H), 1,64-1,67 (m, 1H), 1,77-1,87 (m, 4H), 2,57-2,67 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (d, 1H).
Primjer I91.2: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-metil-4-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metil-benzamid
Otopini I91.1 (0,320 mmol, 0,1 g) u etanolu (17 ml) doda se vodena otopina natrijeva karbonata (3N, 3,424 mmol, 1,14 ml) pa otopina vodikova peroksida (5,60 ml). Suspenzija se miješa 2 dana na sobnoj temperaturi, pa zagrijava 8 h na 40 °C. Smjesa se ulije u otopinu Na2S2O5 i upari do suha, sirovi materijal se razrijedi vodom i ekstrahira s diklormetanom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad MgSO4, filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom.
Iskorištenje: 70 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,22-1,51 (m, 5H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,81-1,91 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,59-2,69 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 5,64-5,83 (b, 2H), 7,49 (s, 2H), 7,48 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 331/332,
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 97,28 %
Primjer I92: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-brom-3-metoksi-fenil
[5-(4-Brom-3-metoksi-fenil)-3-metil-2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-cikloheksil-amin
Smjesi 3-hidroksibenzojeve kiseline (14,480 mmol, 2 g) u octenoj kiselini (14,5 ml) i sulfatne kiseline (1,5 ml) na 50 °C doda se otopina broma (15,204 mmol, 0,780 ml) u octenoj kiselini (7,2 ml) i miješa se 30 min na 100 °C. Reakcija se pusti ohladiti na sobnu temperature i razrijedi vodom. Vodeni sloj se ekstrahira etilacetatom, ispere vodom i zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši (MgSO4), filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom dajući 4-Brom-2-hidroksi-benzojevu kiselinu (iskorištenje:100 %).
Otopini 4-brom-3-hidroksibenzojeve kiseline (14,480 mmol, 2,600 g) u acetonu (180 ml) doda se kalijev karbonat (62,988 mmol, 8,710 g) i dimetilsulfat (31,422 mmol, 2,970 ml). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 30 min i upari do suha. Ostatak se onda razrijedi vodom i ekstrahira etilacetatom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši (MgSO4), filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom. Metil ester 4-Brom-3-metoksi-benzojeve kiseline izolira se kromatografijom na silika gelu ispiranjem s cikloheksanom koji sadrži od 0 do 20 % etilacetata (iskorištenje: 47 %).
Otopini metil estera 4-Brom-3-metoksi-benzojeve kiseline (6,875 mmol, 1,676 ml) u smjesi 1/1 THF/ MeOH (15ml) doda se litijev hidroksid (7,553 mmol, 0,180 g) i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi preko noći prije destilacije hlapivih tvari. Ostatak se razrijedi vodom, zakiseli otopinom HCl (1N) i miješa 1h. Nastali precipitat se odfiltrira, ispere vodom i petrolej eterom dajući 4-Brom-3-metoksi-benzojevu kiselinu (iskorištenje: 56 %).
Spoj naveden u naslovu se priredi postupkom kao što je opisano u primjeru I17 (postupak C) polazeći od 4-Brom-3-metoksi-benzojeve kiseline. U ovom određenom slučaju jednom se doda metiltrifluormetansulfonat (1,2eq) i bazični vodeni sloj ekstrahira s DCM. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s cikloheksanom koji sadrži od 0 do 10 % etilacetata. Dobiveno ulje se usitni u dietileteru i nastala bijela krutina se izolira filtracijom.
Iskorištenje: 26 % (ukupno, 2 koraka).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20-1,46 (m, 5H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,77-1,88 (m, 4H), 2,58-2,68 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,53 (d, 1H)
Primjer I92.1: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-metoksi-4-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoksi-benzamid
Spoj I92 reagira s bakrovim cijanidom postupkom opisanim u primjeru I91-1 i nastali međuprodukt se prevede u I92.1 prema sljedećem postupku:
Heterogenoj otopini ovog materijala (0,9134 mmol, 0,300 g) u etanolu (50 ml) doda se otopina natrijeva karbonata (3N) (9,773 mmol, 3,258 ml) i vodikova peroksida (13,3 ml) i reakcija se zagrijava 1,5 dana na 40 °C. Smjesa se ulije u zasićenu otopinu Na2S2O5 i otopina se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se razrijedi vodom, ekstrahira s diklormetanom i organski sloj se ispere vodom i zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad MgSO4, filtrira i potom upari do suha. Sirovi materijal se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s diklormetanom koji sadrži od 0 do 4 % metanola.
Iskorištenje: 25 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20-1,50 (m, 5H), 1,76-1,88 (m, 4H), 2,59-2,69 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,02(s, 3H), 5,80-5,90 (b, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,62-7,67 (b, 1H), 8,23 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1= 347/348
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 97,61 %
Primjer I92.2: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-hidroksi-4-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-hidroksi-benzamid
Smjesi I92.1 i n-tetrabutilamonijeva jodida (0,433 mmol, 0,160 g) u bezvodnom diklormetanu (2 ml) na –78 °C pod atmosferom dušika doda se otopina BCl3 (1N) u diklormetanu (0,433 mmol, 0433 ml) i reakcijska smjesa se miješa 10 minuta na –78 °C, potom 2 h na 0 °C i 1,5 h na sobnoj temperaturi. Onda se doda otopina BCl3 (1N) u diklormetanu (0,433 mmol, 0433 ml). Nakon dodatnih 1,5 h miješanja na sobnoj temperaturi reakcija se, prije ekstrakcije diklormetanom, zaustavi vodom i zaluži zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata. Organski sloj se ispere zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad MgSO4, filtrira i upari do suha. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s diklormetanom koji sadrži od 0do 4 % metanola dajući željeni produkt.
Iskorištenje: 26 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,21-1,50 (m, 5H), 1,63-1,70 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,58-2,68 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 5,70-6,20 (b, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 12,25 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 333/334
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 96,54 %
Primjer I93: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-nitro-4-metoksikarbonil-fenil
metil ester 4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-nitro-benzojeve kiseline
Spoj I93 se priredi postupkom opisanim u primjeru I21 (postupak C) koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense. U ovom određenom slučaju ne koristi se trietilamin i očekivani produkt se izolira filtracijom nakon tretmana zasićenom otopinom NaHCO3,
Iskorištenje: 77 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20-1,48 (m, 5H), 1,64-1,70 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 4H), 5,58-5,66 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,80-7,84 (m, 2H), 8,11 (s, 1H).
Primjer I93.1: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-amino-4- metoksikarbonil-fenil
metil ester 2-Amino-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzojeve kiseline
Otopini I93 (1,328 mmol, 0,500 g) u etanolu (20 ml) doda se kositreni klorid dihidrat (6,641 mmol, 1,495 g) i smjesa zagrijava uz refluks tijekom 5 h pa se pusti stajati na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se upari do suha i sirovi materijal se zaluži zasićenom otopinom natrijeva karbonata prije ekstrakcije s diklormetanom. Organski sloj se ispere zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad MgSO4, filtrira i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s diklormetanom koji sadrži od 0 do 2 % metanola kako bi se dobilo željeni spoj.
Iskorištenje: 65 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,21-1,49 (m, 5H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,58-2,67 (m, 1H),3,60 (s, 3H), 3,89(s, 3H), 5,77-5,83 (b, 2H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,89 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1= 347/349
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 98,31 %
Primjer I93.2: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-acetilamino-4-metoksikarbonil-fenil
metil ester 2-Acetilamino-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzojeve kiseline
Suspenziji I93.1 (0,144 mmol, 0,05 g) u bezvodnom toluenu (2 ml) na 0 °C doda se trietilamin (0,150 mmol, 0,015 ml) i anhidrid octene kiseline (0,160 mmol, 0,015 ml). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 3 dana i doda se dodatnih 5,4 ekvivalenata anhidrida octene kiseline i trimetilamina. Nakon 2 dana miješanja na sobnoj temperaturi smjesa se upari do suha i ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s diklormetanom koji sadrži od 0 do 1 % metanola.
Iskorištenje: 89 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,21-1,49 (m, 5H), 1,60-1,67 (m, 1H), 1,76-1,88 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,45 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 389/390
HPLC (uv čistoća, λ=214 nm): 96,93 %
Primjer I93.3: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-amino-4-benzamid
2-Amino-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid
Spoj I93 se modificira slijedeći postupak opisan u primjeru I37.3 kako bi se dobio amidni derivat s ukupnim iskorištenjem 84 %. Redukcija nitro skupine kojom se dobiva I93.3 izvodi se kao što je opisano u primjeru I93.1, U ovom određenom slučaju, reakcijska smjesa se zaluži zasićenom otopinom natrijeva karbonata pa destilira. Sirovi materijal se razrijedi u vodi i ekstrahira s diklormetanom. Vodena faza, zasićena zasićenom otopinom natrijeva klorida, se potom ekstrahira etilacetatom i organski sloj se osuši iznad MgSO4, filtrira i upari do suha dajući ostatak koji se pročisti s 2 konsekutivne kromatografije na silika gelu ispiranjem prvo s diklormetan/metanol (93/7) i u drugom pročišćavanju ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 40 % etilacetata.
Iskorištenje: 10 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,27-1,40 (m, 5H), 1,56-1,62 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,58-2,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 6,73-6,78 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,10-7,20 (b, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,75-7,85 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1= 332/333
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 95,83 %
Primjer I93.4: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-7-il
7-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3H-kinazolin-4-on
Smjesa I93.1 (1,443 mmol, 0,500 g) i formamida (4 ml) se miješa i zagrijava uz refluks 2 h prije hlađenja na sobnu temperaturu. Smjesa se razrijedi vodom i precipitat odvoji filtracijom. Precipitat se ispere vodom i petrolej eterom i pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s diklormetanom koji sadrži od 0 do 3 % metanola nakon kojeg slijedi ispiranje s diklormetan/metanol (93/7).
Iskorištenje: 20 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,40 (m, 5H), 1,55-1,64 (m, 1H), 1,70-1,83 (m, 4H), 2,63-2,71 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,12-8,19 (m, 3H), 12,30-12,40 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1= 342/343
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 95,19 %
Primjer I93.5: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-amino-kinazolin-7-il
7-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-kinazolin-4-ilamin
Smjesa I93.4 (0,264 mmol, 0,090 g), tionil klorid (2 ml) i katalitička količina dimetilformamida se zagrijava uz refluks 2 h prije destilacije otapala pod sniženim tlakom. Ovom ostatku se doda otopina NH3 (0,5N) u dioksanu (4 ml) i smjesa zagrijava u zataljenoj epruveti na 80 °C tijekom 4 dana. Smjesa se potom upari do suha i sirovi materijal se razrijedi u otopini octene kiseline (0,1 ml AcOH u 10 mml H2O) i ekstrahira diklormetanom kako bi se odstranile nečistoće. Vodeni sloj se zaluži otopinom NaOH (0,1N) i potom ekstrahira s diklormetanom. Organski sloj se ispere vodom, pa zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad MgSO4, filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom dajući željeni produkt.
Iskorištenje: 7,5 %.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,29-1,50 (m, 5H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,79-1,90 (m, 4H), 2,65-2,72 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 5,60-5,70 (b, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,67 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 341/343
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,99 %
Primjer I93.6: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 2,4-Diokso-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-7-il
7-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-1H-kinazolin-2,4-dion
Otopini I93.3 u THF (4ml) doda se karbonildiimidazol (0,464 mmol, 0,080 g) i reakcija zagrijava uz refluks preko noći. Doda se karbonildiimidazol (0,464 mmol, 0,080 g) i smjesa održava 24 h uz refluks. Nakon toga se destilira otapalo i ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 15 do 30 %. Kromatografijom dobiven produkt solubilizira se u etilacetatu i organski sloj se ispere vodom. Dobiveni organski sloj se ispere zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad MgSO4, filtrira i upari do suha dajući produkt naveden u naslovu.
Iskorištenje: 13,3 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,28-1,39 (m, 5H), 1,56-1,64 (m, 1H), 1,72-1,82 (m, 4H), 2,62-2,67 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 7,41-7,43 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 11,17 (s, 1H), 11,36 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 358/359
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 96,70 %
Primjer I94: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-metoksi-4-sulfamoil-fenil
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoksi-benzensulfonamid
Spoj naveden u naslovu se priredi postupkom opisanim u primjeru I19 (postupak C) koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s diklormetanom koji sadrži od 0 do 2 % metanola.
Iskorištenje: 59 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,21-1,49 (m, 5H), 1,63-1,69 (m, 1H), 1,77-1,87 (m, 4H), 2,59-2,67 (m, 1H),3,60 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,02 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,90 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 384/386
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,99 %
Primjer I95: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-metoksi-3-sulfamoil-fenil
5-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoksi-benzensulfonamid
Spoj naveden u naslovu se priredi postupkom kao što je opisano u primjeru I18 (postupak C) koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense.
U ovom određenom slučaju, ostatak dobiven nakon ekstrakcije i destilacije usitni se metanolom i precipitat se odfiltrira i pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem smjesom cikloheksan/ etilacetat (1/1).
Iskorištenje: 9 %.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,30-1,50 (m, 5H), 1,62-1,70 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,58-2,65 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,12 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 383/384
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,38 %
Primjer I96: R1= 3-metoksikarbonil-fenil, R2= metil, R3= 3-cijano-fenil
metil ester 3-[5-(3-Cijano-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeve kiseline
Otopini 7j (1,25 mmol, 0,42 g) u bezvodnom dioksanu (14 mL) doda se metiltrifluormetan sulfonat (1,5 mmol, 142 μl). Nastala smjesa se miješa 24 h na sobnoj temperaturi. U ovu otopinu se doda metiltrifluormetan sulfonat (0,45 mmol, 43 μl) kako bi se reakcija u potpunosti završila. Otapalo se odvoji destilacijom pod sniženim tlakom dajući sirovi materijal koji se zaluži zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i ekstrahira s diklormetanom. Organski sloj se osuši iznad Na2SO4, filtrira i koncentrira. Sirovi materijal se pročisti s 2 sukcesivne kromatografije (eluent: diklormetan/metanol 95/5 i cikloheksan/etil acetat 90/10) dajući željeni spoj 0,23 g (iskorištenje: 53 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,75 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,34(d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,67-7,70 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,12(s, 1H).
MS (m/z) / M+1: 351/353
Primjer I96.1: R1= 3-benzojeva kiselina, R2= metil, R3= 3-cijano-fenil
3-[5-(3-Cijano-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina
Smjesa I96 (3 mg, 8,56 mmol) i kalijeva hidroksida (1N u vodi, 12,8 mmol, 12,8mL) u tetrahidrofuranu (90 ml) se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa se zagrijava uz refluks 1 h. Nakon hlađenja reakcijska smjesa se koncentrira, doda se voda (2 mL) i otopina HCl (1N u vodi, 12,8 mmol, 12,8 mL). Precipitat se odvoji filtracijom i sukcesivno ispere vodom i eterom prije sušenja pod vakuumom na 45 °C. Spoj se pročisti kromatografijom (eluent: diklormetan/metanol 99/1 +1 % octena kiselina) dajući 2,38 g produkta navedenog u naslovu
Iskorištenje: 83 %
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,8 (s, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 13,06 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 337/338
HPLC (uv čistoća, λ= 245 nm): 99,6 %
Primjer I97: R1= 3-metoksikarbonil-fenil, R2= metil, R3= 2-piridil
metil ester 3-[3-Metil-5-piridin-2-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeve kiseline
Otopini 7k (1,76 mmol, 0,55 g) u bezvodnom dioksanu (14 mL) i trietilaminu (1,76 mmol, 264 µL) doda se metiltrifluormetan sulfonat (1,76 mmol, 199 μL). Nastala smjesa se miješa 24h. Kako bi se reakcija u potpunosti završila u ovu otopinu doda se metiltrifluormetan sulfonat (0,53 mmol, 60 μL) i trietilamin (0,53 mmol, 79,2 µL). Otapalo se odvoji destilacijom pod sniženim tlakom dajući sirovi materijal koji se zaluži s zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i ekstrahira s diklormetanom. Organski sloj se osuši iznad Na2SO4, filtrira i koncentrira. Sirovi materijal se pročisti filtracijom na silika gelu (eluent: diklormetan) dajući željeni spoj.
Iskorištenje: 28 %
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,76 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,35 (dd, 1H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,96-8,00 (m, 2H), 8,58 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1: 327/329
Primjer I97.1: R1 =3-benzojeva kiselina, R2= metil, R3= 2-piridil
3-[3-Metil-5-piridin-2-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina
Smjesa I97 (16 g,0,49 mmol) i kalijeva hidroksida (1N u vodi, 0,58 mmol, 0,58 mL) u tetrahidrofuranu (3ml) se miješa na sobnoj temperaturi 48 h. Reakcijska smjesa se zagrijava 2 h uz refluks. Nakon hlađenja reakcijska smjesa se koncentrira, doda se voda (5 mL), vodeni sloj se ekstrahira s diklormetanom i neutralizira otopinom HCl (0,1N u vodi). Precipitat se odvoji filtracijom i ispere sukcesivno vodom i eterom prije sušenja pod vakuumom na 45 °C dajući 0,08 g produkta navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 54 %
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3,8 (s, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,47-7,49(m, 2H), 7,64-7,66 (m, 2H), 7,96-7,98 (m, 2H), 8,58 (d, 1H)
MS (m/z) / M+1= 313/314/315
HPLC (uv čistoća, λ= 245 nm): 97,6 %
Primjer I98: R1= 3-benzojeva-kiselina, R2= metil, R3= 4-Klor-3-sulfamoil-fenil
3-[5-(4-Klor-3-sulfamoil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina
Spoj I98 se priredi postupkom opisanim u primjeru I96.1 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense. U ovom određenom slučaju, esterski međuprodukt se zaluži trietilaminom. Produkt naveden u naslovu izolira se kromatografijom na silika gelu, ispiranjem s etilacetat/cikloheksan (15/85).
Iskorištenje:19 % (2 koraka)
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3,73 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,70 -7,80 (m, 4H), 7,86 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 439/441
Tada se otopina kalijeva hidroksida (1N 1,139mmol, 1,14ml) doda otopini esterskog derivata (0,456mmol, 0,2g) u THF (5ml) i smjesa se miješa preko noći. Reakcijska smjesa se upari od suha i ostatak razrijedi u etanolu i zakiseli otopinom HCl u etanolu (6,9N, 0,165ml). Smjesa se miješa 5 h na sobnoj temperaturi i otapalo destilira pod sniženim tlakom. Sirovi materijal se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 5 do 25 % metanola. Izolirani produkt se solubilizira u THF i filtrira kroz sloj silika gela te se filtrat upari do suha kako bi se dobio željeni produkt.
Iskorištenje: 37 %.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 3,74 (s, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,73-7,80 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 8,23 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 425/427
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 94,86 %
PRIMJER I: POSTUPAK D
Primjer I99: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-cijano-fenil
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzonitril
Spoj I99 se priredi postupkom opisanim u primjeru I15 (postupak D).
Smjesi 4-cijanobenzojeve kiseline (74,8 mmol, 11 g) i 2-metiltiosemikarbazida 5a (74,8 mmol, 13,42 g) u bezvodnom dioksanu (110 mL) na 70 °C, doda se POCl3 (89,65 mmol, 76,76 ml) i smjesa zagrijava 4 h na 95 °C. Otapalo se odvoji destilacijom pod sniženim tlakom dajući sirovi materijal koji se zaluži do pH 8-7 zasićenom otopinom NaHCO3, Vodena faza se ekstrahira diklormetanom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenom otopinom NaCl, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i destilira dajući ostatak koji se pročisti kromatografijom na silika gelu (ispiranjem s gradijentom cikloheksan/etil acetat završno s omjerom 90/10) kako bi se dobilo 8,5 g spoja navedenog u naslovu.
Iskorištenje: 42 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,83 (m, 4H), 2,57-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,82 (dd, 2H), 7,93 (dd, 2H).
Primjer I99.1: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil
Cikloheksil-{3-metil-5-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}-amin
Otopini I99 (1,67 mmol, 500 mg) u toluenu (2 ml), doda se natrijev azid (2,18 mmol, 142 mg), trietilamin klorovodik (2,18 mmol, 300 mg) i smjesa se zagrijava uz refluks tijekom 24 sata. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, zakiseli otopinom HCl [0,1N] i potom zaluži na pH=6-7 zasićenom otopinom NaHCO3, Vodena faza se ekstrahira s etil acetatom i organski sloj se ispere zasićenom otopinom NaCl, osuši iznad magnezijeva sulfata, filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na koloni silika gela koristeći gradijent diklormetana koji sadrži od 0 do 20 % metanola kako bi se dobio spoj naveden u naslovu.
Iskorištenje: 61 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,42 (m, 5H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,72 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,85 (dd, 2H), 8,13 (dd, 2H)
MS (m/z) / M+1= 341/342
HPLC (uv čistoća, λ = 214 nm)= 99,9 %
Primjer I100: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-nitro-fenil
Cikloheksil-[3-metil-5-(4-nitro-fenil)-3H-[1,3,4] tiadiazol-2-iliden]-amin
Spoj I100 se priredi kao što je opisano u primjeru I15 (postupak D) koristeći odgovarajuće reagense. Sirovi materijal se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 10 % etilacetata.
Iskorištenje: 40 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,20-1,40 (m, 5H), 1,57-1,64 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 4H), 2,61-2,91 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 7,89 (d, 2H), 8,29 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 319/320
Primjer I100.1: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-amino-fenil
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenilamin
Kositreni klorid dihidrat (93,278 mmol, 20,987 g) doda se otopini I100 (18,656 mmol, 5,940 g) u etanolu na 70 °C i smjesa se zagrijava uz refluks 1,5 h. Smjesa se potom filtrira kroz Celite i filtrat se upari do suha. Sirovi materijal se zaluži zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata pa ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se ispere vodom i zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad MgSO4, filtrira i potom upari do suha. Ostatak se filtrira kroz sloj silika gela sa smjesom diklormetan/metanol (95/5).
Iskorištenje: 62 %
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 1,19-1,37 (m, 5H), 1,56-1,63 (m, 1H), 1,70-1,80 (b, 4H), 2,56-2,74 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,29 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1= 289/290
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 97,61 %
Primjer I100.2: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(N-cijano-N'-(2-dimetilaminoetil)karboksimidamid)-fenil
[5-(4-(N-cijano-N'-(2-dimetilaminoetil)-karboksimidamid)-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin
Otopini difenilcijanokarbonimidata (0,364 mmol, 0,087 mmol) u acetonitrilu (1 ml) na 70 °C, doda se I100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) i reakcijska smjesa zagrijava 15 h na 80 °C. Doda se 1 ekvivalent karbonimidata i smjesa održava na 80 °C dodatnih 5 h prije isparavanja hlapivih tvari. Ostatak se pomiješa s etanolom (2 ml) i N,N-dimetiletilen diaminom (0,34 mmol, 0,038 mg). Smjesa se miješa 15 h na sobnoj temperaturi i zagrijava 5 h uz refluks. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu nastali precipitat se odfiltrira i pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 2 do 5 % metanola.
Iskorištenje: 32 %
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 1,16-1,41 (m, 5H), 1,50-1,70 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,50-2,60 (m, 3H), 3,31-3,38 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 6,00-6,10 (b, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,52 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 427/428
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 97,23 %
Primjer I100.3: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-acetamid-fenil
N-[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-acetamid
Otopini I100.1 (0,347 mmol,0,1 g) u prisustvu trietilamina (0,361 mmol, 0,051 ml) u bezvodnom toluenu (3 ml) na 0 °C, doda se anhidrid octene kiseline (0,382 mmol, 0,036 ml) i reakcijska smjesa se miješa 20 h na sobnoj temperaturi i potom koncentrira do suha. Ostatak se pomiješa sa zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata i potom se vodena smjesa ekstrahira s diklormetanom. Organski sloj se ispere vodom pa zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad MgSO4, filtrira i upari od suha. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem smjesom metanol/diklormetan (2/98).
Iskorištenje:22 %.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,22-1,45 (m, 5H), 1,58-1,68 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,58-2,64 (m, 1H), 3,60 (3H, s),7,20 (s, 1H), 7,52-7,62 (m, 4H).
MS (m/z) / M+1 = 331:332
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 95,24 %
Primjer I100.4: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(bis-etilsulfonil-amino)-fenil
[5-(4-(bis-etilsulfonilamino)-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin
Otopini I100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) u diklormetanu (5 ml) s trietilaminom (0,520 mmol, 0,072 ml) doda se klorsulfonil klorid (0,590 mmol, 0,057 ml) na 0 °C i smjesa se miješa 4,5 h na sobnoj temperaturi prije uparavanja do suha pod sniženim tlakom. Sirovi materijal se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 5 % metanola.
Iskorištenje: 76 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20-1,52 (m, 11H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,80-1,89 (m, 4H), 2,59-2,68 (m, 1H), 3,58-3,64 (m, 7H),7,40 (d, 2H), 7,70 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1= 473/475
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 98,68 %
Primjer I100.5: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(1-(2-dimetilaminoetil)amino-2-nitro-vinilamino)-fenil
[5-(4-(1-(2-dimetilaminoetil)amino-2-nitro-vinilamino)- fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin
Otopini 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetilena (1,041 mmol, 0,172 g) u acetonitrilu (1 ml), na 75 °C doda se I100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) i reakcija zagrijava 7 h uz refluks. Reakcijska smjesa se potom upari do suha i sirovi materijal se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 5 % metanola dajući željeni međuprodukt (0,09 g, iskorištenje: 64 %).
Smjesa etilendiamina (0,133 mmol, 0,017 ml) i ovog međuprodukta (0,111 mmol, 0,045 g) u etanolu (2 ml) zagrijava se 3 h uz refluks.. Smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom dajući ostatak koji se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s diklormetanom koji sadrži 2 % metanola.
Iskorištenje: 90 %
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 1,23-1,49 (m, 5H), 1,65-1,70 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,57-2,71 (m, 3H), 3,51-3,61 (m, 5H), 6,66 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 10,55-10,62 (b, 1H), 12,28-12,40 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1= 446/447
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,34 %
Primjer I100.6: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(1-amino-2-nitro-vinilamino)-fenil
(E)-N1-[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-2-nitro-eten-1,1-diamin
Produkt naveden u naslovu se priredi postupkom opisanim u primjeru I100.5 koristeći otopinu amonijaka (2N) u metanolu (80 ekv.) umjesto etilendiamina.
Željeni produkt izolira se kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 2 do 4 % metanola.
Iskorištenje: 83 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20-1,47 (m, 5H), 1,62-1,67 (m, 1H), 1,76-1,87 (m, 4H), 2,60-2,66 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,67 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 375/376
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 94,09 %
Primjer I100.7: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(N-cijano-N'-metil-karboksimidamid)-fenil
[5-(N-cijano-N'-metil-4-karboksimidamid-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin
Otopini difenilcijanokarbonimidata (0,364 mmol, 0,087 g) u acetonitrilu (1 ml) na 70 °C, doda se I100-1 (0,347 mmol, 0,1 g) i smjesa zagrijava 15 h na 80 °C. Doda se jedan ekvivalent difenilcijanokarbonimidata i smjesa se miješa 5h. Smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom dajući međuprodukt koji se koristi bez daljnjeg pročišćavanja. Međuprodukt (0,416 mmol, 0,300 g) u otopini metilamina (2N) u MeoH (32,890 mmol, 16,64 ml) se zagrijava uz refluks 8 sati nakon čega se pusti miješati 2 dana na sobnoj temperaturi. Smjesa se upari do suha i ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 4 % metanola dajući željeni produkt.
Iskorištenje: 29 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20-1,45 (m, 5H), 1,62-1,67 (m, 1H), 1,76-1,87 (m, 4H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,90 (d, 3H), 3,60 (m, 3H), 4,90-5,01 (b, 1H), 7,17-7,28 (m, 3H), 7,69 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1= 370/371
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,99 %
Primjer I100.8: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-(N-cijano-N'-amino-karboksimidamid)-fenil
[5-(4-(N-cijano-N'-amino- karboksimidamid)-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin
Produkt naveden u naslovu se priredi postupkom opisanim u primjeru I100.7 koristeći isti međuprodukt (0,416 mmol, 0,300 g) i otopinu amonijaka u metanolu (2N, 32,89 mmol, 16,64 ml). Željeni produkt se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 7 % metanola.
Iskorištenje: 67 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20-1,46 (m, 5H), 1,60-1,66 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,58 (m, 3H), 6,10 (s, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,71 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 356/357
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 97,39 %
Primjer I100.9: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-etilsulfonilamino-fenil
[4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-amid etansulfonske kiseline
Etilsulfonil klorid (0,416 mmol, 0,040 ml) se doda otopini I100.1 (0,347 mmol, 0,10 g) u diklormetanu na 0 °C. Smjesa se miješa 12 h na sobnoj temperaturi pa zaluži zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata. Odvoji se organski sloj i koncentrira pod sniženim tlakom. Sirovi materijal reagira s 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetilenom (2,690 mmol, 0,445 g,10 ekv.) uz refluks u acetonitrilu (5 ml) tijekom 24 h. Otapalo se destilira pod sniženim tlakom i ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s diklormetanom koji sadrži gradijent od 0 do 10 % metanola.
Iskorištenje: 15 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,24-1,44 (m, 8H), 1,62-1,68 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 4H), 2,59-2,65 (m, 1H), 3,14-3,19 (q, 2H), 3,60 (s, 3H), 6,44 (s, 2H), 7,23 (dd, 2H), 7,61 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1= 381/383
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,22 %
Primjer I100.10: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-Ureido-fenil
[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4] tiadiazol-2-il)-fenil]-urea
Otopini I100.1 (0,348 mmol, 0,100 g) u THF (1 ml), doda se trimetilsilil izocijanat (0,416 mmol, 0,488 ml) i smjesa se miješa 10 h na sobnoj temperaturi nakon čega se doda voda. Organski sloj se ekstrahira etilacetatom, ispere vodom, zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad MgSO4, filtrira i potom upari do suha. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom diklormetana koji sadrži od 0 do 4 % metanola.
Iskorištenje: 13 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,24-1,39 (m, 5H), 1,53-1,57 (m, 1H), 1,69-1,80 (m, 4H), 2,57-2,65 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 7,50 (s, 4H), 8,79 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1= 332/333
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 92,50 %
Primjer I100.11: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-fenil
1-[4-(Cikloheksilimino-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea
Otopini I100.1 (0,347 mmol, 0,100 g) s trietilaminom (1,041 mmol, 0,145 ml) u bezvodnom diklormetanu (5 ml) doda se otopina fosgena (20 % u toluenu) (1,024 mmol, 0,487 ml) na 0 °C. Smjesa se miješa na 0 °C 10 min nakon čega se ostavi 1 h da temperatura poraste do sobne i doda se N,N-dimetil-etilen diamin (0,694 mmol, 0,076 ml). Nakon 20 h miješanja na sobnoj temperaturi smjesa se zaluži zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata pa ekstrahira diklormetanom. Organska faza se ispere vodom, zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad MgSO4 i ispari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispirući smjesom diklormetan/metanol (95/5) kako bi se dobio produkt naveden u naslovu.
Iskorištenje: 11 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20-1,50 (m, 5H), 1,70-1,75 (m, 1H), 1,78-1,90 (m, 4H), 2,33 (s, 6H), 2,58-2,68 (m, 3H), 3,30-3,40 (b, 2H), 3,60 (s, 3H), 5,37-5,47 (b, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,55 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 403/404
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 99,99 %
Primjer I101: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-klor-4-sulfamoil-fenil
2-Klor-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzensulfonamid
Spoj naveden u naslovu se priredi postupkom opisanim u primjeru I15 (postupak D) koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense.
Željeni produkt izolira se kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 30 % etilacetata.
Iskorištenje: 23 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,21-1,49 (m, 5H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,79-1,87 (m, 4H), 2,59-2,69 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,10 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 388/389
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 98,32 %
Primjer I102: R1=cikloheksil, R2= metil, R3= 3-klor-4-metoksikarbonil-fenil
metil ester 2-Klor-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzojeve kiseline
Spoj I102 se priredi postupkom kao što je opisano u primjeru I15 (postupak D) koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense. Željeni produkt izolira se kromatografijom na silika gelu ispiranjem s gradijentom cikloheksana koji sadrži od 0 do 7 % etilacetata.
Iskorištenje: 12 %)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,21-1,48 (m, 5H), 1,60-1,67 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 4H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,93 (s, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (d, 1H).
Primjer I102.1: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 3-klor-4-benzamid
2-Klor-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid
Otopini I102 (0,391 mmol, 0,147 g) u smjesi THF/ MeOH (2 ml) (1/1), doda se litijev hidroksid (0,430 mmol, 0,010 g) i reakcijska smjesa se miješa 15 h na sobnoj temperaturi. Doda se litijev hidroksid (0,430 mmol, 0,010 g) i reakcija se miješa 24 h prije uparavanja do suha. Sirovi materijal se zakiseli otopinom HCl (1N), miješa na sobnoj temperaturi 3 h i smjesa se potom koncentrira do suha.
Ostatku (0,273 mmol, 0,120 g) se doda toluen (5 ml) nakon čega slijedi dodatak tionil klorida (0,820 mmol, 0,598 ml) i smjesa se zagrijava uz refluks preko noći prije destiliranja hlapivih sastojaka pod sniženim tlakom. Ostatak se ulije u THF (5 ml) i ohladi na 0 °C pa se doda otopina koncentriranog amonijaka (6,833 mmol, 0,448 ml). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 3 h i potom se destilira otapalo. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s diklormetanom koji sadrži od 0 do 1 % metanola.
Iskorištenje: 63 % (ukupno)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20-1,48 (m, 5H), 1,62-1,69 (m, 1H), 1,79-1,88 (b, 4H), 2,58-2,67 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 5,86-5,93 (b, 1H), 6,38-6,48 (b, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,87 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1= 351/353
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 96,60 %
Primjer I103: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-klor-3-benzamid
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid
Spoj naveden u naslovu se priredi postupkom opisanim u primjeru I102.1 koristeći odgovarajuće međuprodukte i reagense (postupak D).
Iskorištenje: 47 %
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20-1,42 (m, 5H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,77-1,89 (b, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 5,89-6,00 (b, 1H), 6,30-6,40 (b, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,00 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 351/353
HPLC (uv čistoća, λ= 214 nm): 98,70 %
POSTUPAK E: Međuprodukt 8
R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-metoksikarbonil-fenil
1-(4-metoksikarbonil-benzoil)-2-metil-4-cikloheksil-tiosemikarbazid
U miješanu otopinu 5a (2,517 mmol, 0,456 g) u piridinu (6 ml), doda se metil-4-klor karbonil benzoat (2,517 mmol, 0,500 g). Smjesa se miješa 24 h na sobnoj temperaturi i potom se piridin destilira pod sniženim tlakom. Ostatak se ulije u vodu i ekstrahira s diklormetanom. Organski sloj se ispere vodom, zasićenom otopinom natrijeva klorida, osuši iznad MgSO4 i koncentrira do suha kako bi se dobilo 1,10 g produkta.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,15-1,25 (m, 5H), 1,51-1,61 (m, 1H), 1,61-1,71 (m, 2H), 1,71-1,87 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,10-4,21 (m, 1H), 8,00-8,10 (m, 4H), 8,59 (d, 1H), 10,79 (s, 1H).
PRIMJER I: POSTUPAK E
Primjer I104: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-metoksikarbonil-fenil
metil ester 4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-benzojeve kiseline
Miješana smjesa prethodnog međuprodukta 8 (2,517 mmol, 1,10 g) i metanola (50 ml) se zagrijava dok ne nastane homogena otopina, potom se doda živin oksid (10,068 mmol, 2,18 g). Nakon 18 h uz refluks, dodaju se 3 dodatna ekvivalenta HgO i reakcija se održava uz refluks dodatnih 6 h nakon čega se pusti ohladiti na sobnu temperaturu. Reakcija se filtrira kroz sloj Celite i filtrat evaporira pod sniženim tlakom. Sirovi materijal se pročisti kromatografijom na silika gelu ispiranjem s cikloheksanom koji sadrži od 10 do 20 % etilacetata.
Iskorištenje: 44 %
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,1-1,4 (m, 5H), 1,53-1,61 (m, 1H), 1,69-1,80 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,08 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 =316/318
Primjer 104.1: R1= cikloheksil, R2= metil, R3= 4-benzamid
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-benzamid
Spoj naveden u naslovu se priredi postupkom opisanim u primjeru I37.3. Željeni produkt izolira se kromatografijom na silika gelu ispiranjem s diklormetanom koji sadrži od 1 do 2 % metanola.
Iskorištenje: 26 % (ukupno)
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1,17-1,40 (m, 5H), 1,58-1,64 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,41-3,51 (m, 1H), 7,50-7,55 (b, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,10-8,18 (b, 1H).
MS (m/z) / M+1 =301/302
HPLC (uv čistoća, λ�= 214 nm) = 99,9 %
Spojevi formule (I) opisani u primjerima prikazani su u tablici koja slijedi:
[image] [image] B
[image]
[image] [image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
BIOLOŠKI REZULTATI
In vitro inhibicija fosfodiesteraze 7 i drugih fosfodiesteraza.
Kapacitet spojeva predmetnog izuma da inhibiraju fosfodiesteraze cikličkih nukleotida je određena mjerenjem njihovih IC50 (koncentracija potrebnih za inhibiciju enzimatske aktivnosti za 50 %). PDE3A3, PDE4D3, PDE7A1 su klonirane i eksprimirane u insektiranim stanicama Sf21 koristeći bakulovirus sistem za ekspresiju. Izvor PDE103 i PDE503 su humane stanične linije (redom TPH1 humani monociti i MCF7 humani kavkaski adenokarcinom grudi). Različiti tipovi fosfodiesteraza dobiveni su djelomično pročišćeni na anionskoj izmjenjivačkoj koloni (Mono Q) prema metodi preuzetoj od Lavan B.E., Lakey T., Houslay M.D. Biochemical Pharmacology, 1989, 38 (22), 4123-4136.
Mjerenje enzimatske aktivnosti različitih tipova PDE je tada napravljeno prema metodi preuzetoj od W. J. Thompson et al. 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, Vol. 10: 69-92,ed. G. Brooker et al. Raven Press, NY.
Korišteni supstrati su cGMP za PDE1 i PDE5 te cAMP za PDE 3, PDE 4 i PDE 7, Koncentracije supstrata se bile 0,2µM za PDE 1, PDE 3 i PDE 5, 0,25 µM za PDE 4 i 50 nM za PDE 7.
Enzimska reakcija zaustavljena je nakon 1 sat u slučaju PDE 1, PDE 3 i PDE 5 i 10 minuta za PDE 4 i PDE 7,
Kako bi se utvrdio pripadni IC50, spojevi predmetnog izuma ispitani su u 8 koncentracija u rasponu od 0,03 nM do 100µM za PDE 4 i PDE 7 i u 6 koncentracija u rasponu od 0,1µM do 30µM za PDE 1, 3 i 5.
Za neke od spojeva predmetnog izuma određeni su IC50 (µM) i rezultati su prikazani u tablici koja slijedi:
[image]
Ovi rezultati pokazuju da spojevi predmetnog izuma u vrlo niskim koncentracijama inhibiraju PDE7, s nekim IC50 vrijednostima nižim od 100 nM. Rezultati ovakvih ispitivanja s drugim PDE (1, 3, 4 i 5) pokazuju IC50 vrijednosti često više od 10µM.
To pokazuje da su spojevi predmetnog izuma jaki i selektivni inhibitori PDE7.
REFERENCE
- M. Akbar Ali, S.E. Livingston, i D.J. Philipps, Inorganica Chimica Acta, 6, 11 (1972)
- P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa ; Synthesis, 690 (1988)
- P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa ; Heterocycles, vol.29, N°12 (1989)
- R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria, G. Werber ; J. Heterocyclic Chem., 33, 863 (1996)
- patent: Gulf oil corporation, WO 77 12352
- patent: Bayer AG, DE 44 18 066 A1
- patent: Gulf oil corporation, WO 80 1507
Claims (31)
1. Spoj slijedeće formule (I),
[image]
naznačen time da:
- Y je O ili S;
- R1 je:
C4-C10 alkil,
C2-C10 alkenil,
C2-C10 alkinil,
cikloalkil,
cikloalkenil,
heterocikl,
aril,
ili policiklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X1-R4, u kojima:
- X1 je jednostruka veza, niži alkilen, C2-C6 alkenilen, cikloalkilen, arilen ili dvovalentni
heterocikl, i
- R4 je
1) H, =O, NO2, CN, halogen, niži halogenalkil, niži alkil, bioizoster karboksilne kiseline,
2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
3) C(=O)NR7R8, C(=S)NR7R8, C(=CH-NO2)NR7R8, C(=N-CN)NR7R8,
C(=N-SO2NH2)NR7R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8, C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, SO2NR7R8 ili NR7R8 pri čemu R7 i R8 su isti ili različiti i odabrani između OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10,
C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10 ili C(=S)NR9R10;
- R2 je:
niži alkil,
C2-C10 alkenil,
C2-C10 alkinil,
cikloalkil,
cikloalkenil,
heterocikl,
aril;
svaki opcijski supstituiran s jednom ili više istih ili različitih skupina odabranih između:
1) H, bioizoster karboksilne kiseline, niži halogenalkil, halogen,
2) COOR5, OR5, SO2R5,
3) SO2NR11R12, C(=O)NR11R12 ili NR11R12 pri čemu su R11 i R12 isti ili različiti i
odabrani između OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10,
C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 ili C(=NR9)R10;
- R3 je X2-R'3 pri čemu:
- X2 je jednostruka veza ili
skupina odabrana između C1-C4 alkilen, C2-C6 alkenilen, C2-C6 alkinilen, svaki opcijski supstituiran s jednom ili više istih ili različitih skupina odabranih između:
1) H, C1-C3 alkil, C3-C4 cikloalkil, aril, heterocikl, =O, CN,
2) OR5, =NR5 ili,
3) NR13R14 gdje su R13 i R14 isti ili različiti i odabrani između R5, R6, C(=O)NR5R6,
C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 ili C(=NR9)R10;
- R'3 je:
cikloalkil,
cikloalkenil,
aril,
heterocikl,
ili policiklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X3-R17, u kojima:
- X3 je jednostruka veza, niži alkilen, C2-C6 alkenilen, C2-C6 alkinilen, cikloalkilen, arilen ili dvovalentni heterocikl ili dvovalentna policiklička skupina, i
- R17 je:
1) H, =O, NO2, CN, niži halogenalkil, halogen, cikloalkil,
2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16,C(=N-SO2NH2)NR15R16, C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR9)R16 ili NR15R16 gdje su R15 i R16 isti ili različiti i odabrani između OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 ili C(=NR9)R10,
4) heterocikl opcijski supstituiran s jednom ili više skupina R5;
- R5 i R6 su isti ili različiti i odabrani između:
- H,
- niži alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil;
- X4-cikloalkil, X4-cikloalkenil, X4-aril, X4-heterocikl ili X4-policiklička skupina,
gdje X4 je jednostruka veza, niži alkilen ili C2-C6 alkenilen;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više istih ili različitih skupina odabranih između:
- halogen, =O, COOR20, CN, OR20, niži alkil opcijski supstituiran s OR20,
O-niži alkil opcijski supstituiran s OR20, C(=O)-niži alkil, niži halogenalkil,
X5-N(R19)R18 gdje X5 je jednostruka veza ili niži alkilen i R18, R19 i R20 su isti ili različiti i odabrani između H ili nižeg alkila;
- X6-heterocikl, X6-aril, X6-cikloalkil, X6-cikloalkenil, X6-policiklička skupina
gdje je X6 odabran između jednostruka veze ili nižeg alkilena; ove skupine su opcijski supstituirane s jednom ili više identičnih ili različitih skupina odabranih između halogena, COOR21, OR21, ili (CH2)nNR21R22 gdje n je 0, 1 ili 2 i R21 i R22 su isti ili različiti i odabrani između H ili nižeg alkila;
- R9 je odabran između H, CN, OH, niži alkil, O-niži alkil, aril, heterocikl, SO2NH2 ili
X5-(R19)R18 pri čemu X5 je jednostruka veza ili niži alkilen i R18 i R19 su isti ili različiti i odabrani između H ili nižeg alkila;
- R10 odabran između vodika, nižeg alkila, ciklopropila ili heterocikla;
s ograničenjem da:
- kad R1 je fenil, on ima bar jedan supstituent različit od H,
- kada X2 je jednostruka veza i R1 i R’3 su oba fenil, svaki od R1 i R’3 ima bar jedan supstituent različit od H,
- kada X2 je jednostruka veza i R’3 je fenil, R’3 nije supstituiran esterom ili karboksilnom kiselinom u orto položaju,
- kad R3 predstavlja supstituirani fenil i Y je O, tada je R1 različit od supstituiranog 1,3,5-triazina
- atom skupine R3 koji je vezan za tiadiazolnu skupinu je atom ugljika s time da su izuzeti slijedeći spojevi:
(3,5-difenil-3H-[1,3,4]oksadiazol-2-iliden)-naftalen-2-il-amin,
tert-butil-(3-tert-butil-5-fenil-3H-[1,3,4]oksadiazol-2-iliden)-amin,
dietil ester 2-[(3-metil-5-fenil-3H-[1,3,4]oksadiazol-2-ilidenamino)-metilen]-malonske kiseline,
[4-(4-metoksi-fenil)-5-(4-metoksi-fenilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]oksadiazol-2-il]fenil-metanon,
(4-metoksi-fenil)-[4-(4-metoksi-fenil)-5-(4-metoksi-fenilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]oksadiazol-2-il]-metanon,
[4-(4-fluor-fenil)-5-(4-metoksi-fenilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]oksadiazol-2-il]-fenil-metanon,
1-Fenil-1-[4-fenil-5-(5-trifluormetil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-metanon,
1-[4-Fenil-5-(5-trifluormetil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-1-tiofen-2-il-metanon,
1-Fenil-1-(4-fenil-5-p-tolilimino-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-metanon,
Cikloheksil-[3-(2,4,6-triklor-fenil)-5-(2,3,3-trimetil-ciklopent-1-enilmetil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin,
2-(3,5-Difenil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)-1,4-difenil-but-2-en-1,4-dion,
dimetil ester 2-[3-Fenil-5-(1-fenil-metanoil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-but-2-en dikiselina,
dimetil ester 2-[5-(1-Fenil-metanoil)-3-p-tolil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-but-2-en dikiseline, i,
dimetil ester 2-[3-(4-Klor-fenil)-5-(1-fenil-metanoil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-but-2-en dikiseline.
2. Spoj prema zahtjevu 1 u kojem R1, R2, R3 i Y su kao definirani u zahtjevu 1, naznačen time, da kada je R2 nesupstituiran fenil ili fenil supstituiran s 1 do 3 klora ili metilom, tada R3 ne predstavlja C(=O)-fenil, C(=O)-tienil, fenil ili CH2-(2,3,3-trimetil-ciklopent-1-enil).
3. Spoj formule (I) definiran kao u zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da R1 je:
C4-C6 alkil,
cikloalkil,
cikloalkenil,
heterocikl,
aril,
ili biciklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X1-R4, u kojima:
- X1 je jednostruka veza, dvovalentni heterocikl ili niži alkilen, i
- R4 je odabran između
1) H, =O, halogen, CN, niži halogenalkil, poželjno CF3, niži alkil, bioizoster karboksilne kiseline,
2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5,
3) C(=O)NR7R8, SO2NR7R8 ili NR7R8 pri čemu R7 i R8 su isti ili različiti i odabrani između R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10 ili C(=S)NR9R10,
pri čemu je R5 odabran između vodika ili nižeg alkila, opcijski supstituiranog s OH,
i R6, R9 i R10 su identični ili različiti i odabrani su između vodika ili nižeg alkila.
4. Spoj kao što je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da je R2 niži alkil.
5. Spoj kao što je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da R3 je X2-R'3 pri čemu
- X2 je jednostruka veza, C1-C4 alkilen, C2-C6 alkenilen ili C2-C6 alkinilen, i,
- R'3 je:
cikloalkil,
cikloalkenil,
aril,
heterocikl,
ili policiklička skupina;
svaki opcijski supstituiran s jednom ili više identičnih ili različitih skupina X3-R17 u kojima:
- X3 je jednostruka veza ili niži alkilen, i,
- R17 je:
1) H, =O, NO2, CN, niži halogenalkil, halogen, cikloalkil,
2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16, C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16,
C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR9)R16 ili NR15R16 gdje su R15 i R16 isti ili različiti i odabrani između OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=NR9)NHR10 ili C(=NR9)R10,
4) heterocikl opcijski supstituiran s jednom ili više skupina R5.
6. Spoj kao što je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da R1 je
cikloalkil, poželjno cikloheksan,
cikloalkenil,
aril, poželjno fenil,
ili biciklička skupina;
svaki opcijski supstituiran s jednom ili više identičnih ili različitih skupina X1-R4 u kojima:
- X1 je jednostruka veza ili dvovalentni heterocikl, i,
- R4 je odabran između:
1) H, halogen, CF3, =O,
2) COOR5, OR5,
3) C(=O)NR5R6.
pri čemu su R5 i R6 su identični ili različiti i su odabrani između vodika ili metila.
7. Spoj kao što je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, naznačen time, da R2 je CH3.
8. Spoj kao što je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačen time, da R3 je X2-R'3 gdje je
- X2 je jednostruka veza, C1-C4 alkilen ili C2-C6 alkenilen, i,
- R'3 je:
cikloalkil,
aril, poželjno fenil,
heterocikl,
ili a policiklička skupina;
svaki opcijski supstituiran s jednom ili više identičnih ili različitih skupina X3-R17 u kojima :
- X3 je jednostruka veza ili –CH2-, i,
- R17 je:
1) H, CN, CF3, halogen, NO2,
2) COOR5, SO2R5, OR5, C(=O)R5,
3) C(=O)NR15R16, SO2NR15R16 ili NR15R16 i pri čemu su R15 i R16 isti ili različiti i odabrani su između
OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10 ili C(=N-CN)NR9R10,
4) heterocikl opcijski supstituiran s jednom ili više skupina R5.
9. Spoj , naznačen time, da je u skladu s zahtjevima 3, 4 i 5.
10. Spoj , naznačen time, da je u skladu s zahtjevima 6, 7 i 8.
11. Spoj definiran kao u zahtjevu 1, naznačen time, da R1 je:
cikloheksan,
fenil,
ili biciklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X1-R4, u kojima:
- X1 je jednostruka veza, niži ili dvovalentni heterocikl i
- R4 je odabran između:
1) H, halogen, CF3,
2) COOH, OH,
3) C(=O)NR7R8, gdje su R7 i R8 isti ili različiti i odabrani između H ili nižeg alkila,
R2 je CH3,i,
- R3 je X2-R'3 pri čemu:
- X2 je jednostruka veza, C1-C4 alkilen ili C2-C6 alkenilen i
- R'3 je:
fenil,
heterocikl,
ili policiklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X3-R17, u kojima:
- X3 je jednostruka veza i
- R17 je:
1) CN, OH, CF3,=O, C1-C6 alkoksi, halogen,
2) COOR5, SO2R5,
3) C(=O)NR15R16, SO2NR15R16 ili NR15R16 gdje su R15 i R16 isti ili različiti i odabrani između OH, C(=O)R5, C(=O)NR5R6, R5 ili R6,
4) heterocikl opcijski supstituiran s jednom ili više skupina R5.
12. Spoj kao što je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 11, naznačen time, da Y je S.
13. Spoj kao što je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 11, naznačen time, da Y je 0.
14. Spoj, naznačen time, da je odabran iz grupe koja sadržava:
3-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina,
(1R*, 2R*)-2-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4] tiadiazol-2-ilidenamino]-cikloheksankarboksilna kiselina,
(S)-2-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fenil-etanol,
2-{2-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-fenil}-etanol,
{1-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-ciklopentil}-metanol,
3-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-cikloheksankarboksilna kiselina,
5-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluor-benzojeva kiselina,
3-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2,5,6-trifluor-benzojeva kiselina,
[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-propil-amin,
(S)-2-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-butan-1-ol,
[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-ciklobutil-amin,
3-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-azepan-2-on,
[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-ciklopentil-amin,
[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheptil-amin,
(S)-2-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-3-metil-butan-1-ol,
2-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-metil-propan-1-ol,
tert-Butil-[5-(4-klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin,
[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-izopropil-amin,
4-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina,
[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(1-etil-propil)-amin,
4-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-fenol,
N-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksan-1,2-diamin,
[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(4-fluor-fenil)-amin,
N-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksan-1,4-diamin,
(1R*, 2S*)-2-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-cikloheksanol,
[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(4-trifluormetil-fenil)-amin,
3-[5-(4-Metansulfonil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina,
3-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-fenol,
5-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-hidroksi-benzojeva kiselina,
(1-Aza-biciklo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(4-klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin,
2-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-fenol,
(R)-2-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-butan-1-ol,
[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(3-fluor-fenil)-amin,
(3-Klor-fenil)-[5-(4-klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin,
{3-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-fenil}-octena kiselina,
3-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzamid,
Biciklo[2.2.1]hept-2-il-[5-(4-klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin,
(1R*, 2R*)-2-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-cikloheksanol,
5-(5-Cikloheksil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)-2-metoksi-fenol,
3-(5-Cikloheksil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)-benzojeva kiselina,
3-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-4-hidroksi-benzojeva kiselina,
(5-Cikloheksil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-(3-metansulfonil-fenil)-amin,
(1R*, 2R*)-2-[5-(4-Metansulfonil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-cikloheksanol,
Cikloheksil-[5-(2,4-diklor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin,
[5-(2-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin,
Cikloheksil-[3-metil-5-(4-trifluormetil-fenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin,
Cikloheksil-(3-metil-5-piridin-4-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-amin,
[5-(3-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzonitril,
Cikloheksil-[5-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin,
[3-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-dimetil-amin,
Cikloheksil-[5-(3-metoksi-4-nitro-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin,
2,4-Diklor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzensulfonamid,
Cikloheksil-(3-metil-5-tiofen-3-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-amin,
Cikloheksil-[5-(3,5-diklor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin,
Cikloheksil-[5-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin,
[5-(3-Klor-2,6-dimetoksi-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin,
Cikloheksil-(5-izoksazol-5-il-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-amin,
Cikloheksil-[3-metil-5-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin,
5-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoksi-benzen-1,3-diol; spoj s trifluor-metansulfonskom kiselinom ,
5-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2,3-dimetoksi-fenol,
spoj s trifluor-metansulfonskom kiselinom,
[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin,
2-Klor-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-6-metoksi-fenol; spoj s 1,1,1-trifluor-metansulfonskom kiselinom,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzensulfonamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N,N-dietil-benzensulfonamid,
{5-[4-Klor-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}-cikloheksil-amin,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetil-benzensulfonamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzensulfonamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-benzensulfonamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzensulfonamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-izopropil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzensulfonamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etil]-benzensulfonamid,
C-Klor-(cikloheksilimino-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(dimetilamino-hidroksi-propil)-N-etil-benzensulfonamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,3-dihidroksi-propil)-N-etil-benzensulfonamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-hidroksi-3-pirolidin-1-il-propil)-benzensulfonamid,
2-Klor-5-(cikloheksilimino-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dietilamino-etil)-N-etil-benzensulfonamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilamino-propil)-N-etil-benzensulfonamid,
metil ester [5-(4-Klor-fenil)-2-cikloheksilimino-[1,3,4]tiadiazol-3-il]-octene kiseline,
metil ester 3-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzojeve kiseline,
3-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzojeva kiselina,
3-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid,
3-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-hidroksi-etil)-benzamid,
3-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metil-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzen-1,2-diol,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2,6-dimetoksi-fenol,
6-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridin-2-ol,
5-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzen-1,2,3-triol,
2-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-kinolin-8-ol,
Cikloheksil-(3-metil-5-pirazin-2-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-amin,
5-[(E)-2-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-vinil]-2-metoksi-fenol,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoksi-fenol,
Cikloheksil-(3-metil-5-kinolin-8-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-amin,
[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-dimetil-amin,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzensulfonamid,
[5-(5-Klor-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin; spoj s trifluor-metansulfonskom kiselinom,
2-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenol; spoj s 1,1,1-trifluor-metansulfonskom kiselinom,
5-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoksi-fenol,
spoj s 1,1,1-trifluor-metansulfonskom kiselinom,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenol, spoj s 1,1,1-trifluor-metansulfonskom kiselinom,
Cikloheksil-[5-(3,4-dimetoksi-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin,
[5-(3-Brom-4-metoksi-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin,
Cikloheksil-[5-(4-metoksi-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin,
Cikloheksil-(3-metil-5-fenil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-amin,
3-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenol,
metil ester 4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzojeve kiseline,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzojeva kiselina,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-hidroksi-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2H-tetrazol-5-il)-benzamid klorovodična sol
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-kinolin-8-il-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,6-dimetoksi-piridin-3-il)-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-izopropil-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-benzamid,
Cikloheksil-{5-[4-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}-amin,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetil-benzamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N,N-dietil-benzensulfonamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-izobutil-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metil-benzamid,
4-(Cikloheksilimino-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-benzamid,
[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-1-(3-hidroksimetil-piperidin-1-il)-metanon,
2 tert-butil ester -[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzoilamino]-3-(4-hidroksi-fenil)-propanske kiseline,
2-({1-[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-metanoil}-amino)-3-(4-hidroksi-fenil)-propanska kiselina, spoj s 2,2,2-trifluor-octenom kiselinom,
tert-butil ester (S)-2-[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzoilamino]-propanske kiseline,
(S)-2-[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4] tiadiazol-2-il)-benzoilamino]-propanska kiselina; spoj s 2,2,2-trifluor-octenom kiselinom,
[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-metanon,
[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1-il]-metanon,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trimetoksi-benzil)-benzamid,
[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-metanon,
[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanon,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(1-etil-pirolidin-2-ilmetil)-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-3-ilmetil-benzamid,
N-Benzil-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid,
N-(1-Benzil-piperidin-4-il)-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-etil-2H-pirazol-3-il)-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid,
[5-(4-((N-cijano-N'-etilmorfolin)-karboksimidamid)-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid,
Cikloheksil-(3-metil-5-piridin-3-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-amin,
3-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzensulfonamid,
(5-Benzo[1,3]dioksol-5-il-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-cikloheksil-amin,
Cikloheksil-[3-metil-5-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-amin,
4-(5-Ciklopentilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzonitril,
4-(5-Cikloheptilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzonitril,
4-[5-(4-Fluor-fenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril,
4-[5-(3-Hidroksi-fenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril,
5-[5-(4-Cijano-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluor-benzojeva kiselina,
4-[4-Metil-5-(cis-4-metil-cikloheksilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril,
4-[4-Metil-5-(trans-4-metil-cikloheksilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril,
4-[5-(trans-4-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril,
4-[5-(Biciklo[2.2.1]hept-2-ilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril,
4-[5-((1R*, 2R*)-2-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril,
4-[5-((1R*, 2S*)-2-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril,
4-[5-((1R*, 3R*)-3-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril,
4-[5-((1R*, 3S*)-3-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzonitril,
(1R*, 3R*))-3-[5-(4-Metansulfonil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-cikloheksanol,
4-[5-(1R*, 3R*)-3-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzojeva kiselina,
4-[5-((1R*, 3R*)-3-hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid,
4-[5-(trans-4-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzojeva kiselina,
4-[5-(trans-4-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-benzamid,
4-[5-((1R*, 3R*)-3-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-benzamid,
N-tert-Butil-4-[5-((1R*, 3R*)-3-hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid,
N-(1,1-dimetil-3-okso-butil)-4-[5-(1R*, 3R*)-3-hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid,
N-(2-Cijano-1,2,2-trimetil-etil)-4-[5-(1R*, 3R*)-3-hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid,
metil ester 1-{4-[5-((1R*,3R*)-3-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzoilamino}-ciklopropankarboksilne kiseline,
4-(5-Ciklopentilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4] tiadiazol-2-il)-benzamid,
4-(5-Cikloheptilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid,
4-[5-(4-Fluor-fenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid,
4-[5-(3-Hidroksi-fenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid,
5-[5-(4-Karbamoil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluor-benzojeva kiselina,
4-[4-Metil-5-(4-metil-cikloheksilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid,
4-[5-(4-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid,
4-[5-(Biciklo[2.2.1]hept-2-ilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid,
4-[5-((1R*,2R*)-2-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid,
4-[5-((1R*,2S*)-2-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid,
4-[5-((1R*,3R*)-3-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid,
4-[5-((1R*,3S*)-3-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid,
4-[4-Metil-5-(3-okso-cikloheksilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid,
4-[5-(3,3-Difluor-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid,
4-[5-((1R*,3R*)-3-Fluor-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid,
4-[5-(Cikloheks-3-enilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzamid,
(1R*,3R*)-3-{3-Metil-5-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino}-cikloheksanol,
3-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-hidroksi-benzojeva kiselina,
3-[5-(4-Cijano-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina,
3-[5-(4-karbamoil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina,
2-Fluor-5-[5-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina,
3-[5-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-cikloheksankarboksilna kiselina,
[5-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-piperidin-1-il amin,
[5-(4-Metansulfonil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(tetrahidro-piran-4-il)-amin,
3-[5-(4-Acetilamino-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina,
N-{4-[5-(trans-4-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}-acetamid,
N-{4-[5-((1R*,3S*)-3-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}-acetamid,
N-{4-[5-((1R*,3R*)-3-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}-acetamid,
N-{5-[5-((1R*,3R*)-3-Hidroksi-cikloheksilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-piridin-2-il}-acetamid,
3-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H/-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzonitril,
[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amin,
3-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-N-hidroksi-benzamidin,
3-{3-[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-fenil}-[1,2,4]oksadiazol-5-ol,
[5-(4-Brom-3-metil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metil-benzonitril,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metil-benzamid,
[5-(4-Brom-3-metoksi-fenil)-3-metil-2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-cikloheksil-amin,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoksi-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-hidroksi-benzamid,
metil ester 4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-nitro-benzojeve kiseline,
metil ester 2-Amino-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzojeve kiseline,
metil ester 2-Acetilamino-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzojeve kiseline,
2-Amino-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid,
7-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3H-kinazolin-4-one,
7-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-kinazolin-4-ilamin,
7-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-1H-kinazolin-2,4-dione,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoksi-benzensulfonamid,
5-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoksi-benzensulfonamid,
metil ester 3-[5-(3-Cijano-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeve kiseline,
3-[5-(3-Cijano-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina,
3-[3-Metil-5-piridin-2-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina,
3-[5-(4-Klor-3-sulfamoil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzonitril,
Cikloheksil-{3-metil-5-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}-amin,
Cikloheksil-[3-metil-5-(4-nitro-fenil)-3H-[1,3,4] tiadiazol-2-iliden]-amin,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenilamin,
[5-(4-(N-cijano-N'-(2-dimetilaminoetil)-karboksimidamid)-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin,
N-[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-acetamid,
[5-(4-(bis-etilsulfonilamino)-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin,
[5-(4-(1-(2-dimetilaminoetil)amino-2-nitro-vinilamino)- fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin,
(E)-N1-[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-2-nitro-eten-1,1-diamin,
[5-(N-cijano-N'-metil-4-karboksimidamid-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin,
[5-(4-(N-cijano-N'-amino- karboksimidamid)-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-cikloheksil-amin,
Etansulfonska kiselina [4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-amid,
[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4] tiadiazol-2-il)-fenil]-urea,
1-[4-(Cikloheksilimino-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea,
2-Klor-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzensulfonamid,
metil ester 2-Klor-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzojeve kiseline,
2-Klor-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid,
metil ester 4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-benzojeve kiseline, i,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-benzamid.
15. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time, da je odabran iz grupe koja sadržava:
5-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoksi-benzen-1,3-diol; spoj s trifluor-metansulfonskom kiselinom,
5-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2,3-dimetoksi-fenol;
spoj s trifluor-metansulfonskom kiselinom,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzensulfonamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N,N-dietil-benzensulfonamid,
{5-[4-Klor-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}-cikloheksil-amin,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetil-benzensulfonamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzensulfonamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-benzensulfonamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzensulfonamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-izopropil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzensulfonamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etil]-benzensulfonamid,
C-Klor-(cikloheksilimino-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(dimetilamino-hidroksi-propil)-N-etil-benzensulfonamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,3-dihidroksi-propil)-N-etil-benzensulfonamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-hidroksi-3-pirolidin-1-il-propil)-benzensulfonamid,
3-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-kinolin-8-il-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,6-dimetoksi-piridin-3-il)-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-izopropil-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetil-benzamid,
2-Klor-5-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N,N-dietil-benzensulfonamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metil-benzamid,
tert-butil ester 2-[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzoilamino]-3-(4-hidroksi-fenil)-propanske kiseline,
(S)-2-[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzoilamino]-3-(4-hidroksi-fenil)-propanska kiselina; spoj s 2,2,2-trifluor-octenom kiselinom,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trimetoksi-benzil)-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-3-ilmetil-benzamid,
N-(1-Benzil-piperidin-4-il)-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-etil-2H-pirazol-3-il)-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid,
4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid,
3-[5-(4-karbamoil-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzojeva kiselina,
[5-(4-Klor-fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amin,
metil ester 2-Amino-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzojeve kiseline,
2-Amino-4-(5-cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzamid,
7-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3H-kinazolin-4-on,
7-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-kinazolin-4-ilamin,
N-[4-(5-Cikloheksilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-acetamid, i,
1-[4-(Cikloheksilimino-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea.
16. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj formule (I)
[image]
gdje:
- Y je O ili S;
- R1 je:
C1-C10 alkil,
C2-C10 alkenil,
C2-C10 alkinil,
cikloalkil,
cikloalkenil,
heterocikl,
aril,
ili policiklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X1-R4, u kojima:
- X1 je jednostruka veza, niži alkilen, C2-C6 alkenilen, cikloalkilen, arilen ili dvovalentni
heterocikl, i
- R4 je
1) H, =O, NO2, CN, halogen, niži halogenalkil, niži alkil, bioizoster karboksilne kiseline,
2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
3) C(=O)NR7R8, C(=S)NR7R8, C(=N-CN)NR7R8, C(=N-SO2NH2)NR7R8,
C(=CH-NO2)NR7R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8, C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, SO2NR7R8 ili NR7R8 pri čemu R7 i R8 su isti ili različiti i odabrani između OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10, C(=CH-NO2)NR9R10,
C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10 ili C(=S)NR9R10;
- R2 je:
niži alkil,
C2-C10 alkenil,
C2-C10 alkinil,
cikloalkil,
cikloalkenil,
heterocikl,
aril;
svaki opcijski supstituiran s jednom ili više istih ili različitih skupina odabranih između:
1) H, bioizoster karboksilne kiseline, niži halogenalkil, halogen,
2) COOR5, OR5, SO2R5,
3) SO2NR11R12, C(=O)NR11R12 ili NR11R12 pri čemu su R11 i R12 isti ili različiti i
odabrani između OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 ili C(=NR9)R10;
- R3 je X2-R'3 pri čemu:
- X2 je jednostruka veza ili
skupina odabrana između C1-C4 alkilen, C2-C6 alkenilen, C2-C6 alkinilen, svaki opcijski supstituiran s jednom ili više istih ili različitih skupina odabranih između:
1) H, C1-C3 alkil, C3-C4 cikloalkil, aril, heterocikl, =O, CN,
2) OR5, =NR5 ili,
3) NR13R14 gdje su R13 i R14 isti ili različiti i odabrani između R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 ili C(=NR9)R10;
- R'3 je:
cikloalkil,
cikloalkenil,
aril,
heterocikl,
ili policiklička skupina;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više identičnih ili različitih skupina X3-R17, u kojima:
- X3 je jednostruka veza, niži alkilen, C2-C6 alkenilen, cikloalkilen, arilen ili dvovalentni heterocikl ili dvovalentna policiklička skupina, i
- R17 je:
1) H, =O, NO2, CN, niži halogenalkil, halogen, bioizoster karboksilne kiseline, cikloalkil,
2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5,
3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16,C(=N-SO2NH2)NR15R16,
C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR9)R16 ili NR15R16 gdje su R15 i R16 isti ili različiti i odabrani između OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 ili C(=NR9)R10,
4) heterocikl opcijski supstituiran s jednom ili više skupina R5;
pri čemu
- R5 i R6 su isti ili različiti i odabrani između:
- H,
- niži alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil;
- X4-cikloalkil, X4-cikloalkenil, X4-aril, X4-heterocikl ili X4-policiklička skupina,
gdje X4 je jednostruka veza, niži alkilen ili C2-C6 alkenilen;
svaki opcijski supstituiran sa jednom ili više istih ili različitih skupina odabranih između:
- halogen, =O, COOR20, CN, OR20, niži alkil opcijski supstituiran s OR20,
O-niži alkil opcijski supstituiran s OR20, C(=O)-niži alkil, niži halogenalkil, X5-N(R19)R18 gdje X5 je jednostruka veza, niži alkilen i R18, R19 i R20 su isti ili različiti i odabrani između H ili nižeg alkila;
- X6-heterocikl, X6-aril, X6-cikloalkil, X6-cikloalkenil, X6-policiklička skupina
gdje je X6 odabran između jednostruka veze ili nižeg alkilena; ove skupine su opcijski supstituirane s jednom ili više identičnih ili različitih skupina odabranih između halogena, COOR21, OR21, ili (CH2)nNR21R22 gdje n je 0, 1 ili 2 i R21 i R22 su isti ili različiti i odabrani između H ili nižeg alkila;
- R9 je odabran između H, CN, OH, niži alkil, O-niži alkil, aril, heterocikl, SO2NH2 ili
X5-N(R19)R18 pri čemu X5 je jednostruka veza ili niži alkilen i R18 i R19 su isti ili različiti i odabrani između H ili nižeg alkila;
- R10 odabran između vodika, nižeg alkila, ciklopropila ili heterocikla;
ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat zajedno s farmaceutski prihvatljivim nositeljem,
uz uvjet da spoj formule (I) nije etil ester 4-[2-formilimino-5-(4-metoksi-fenil)-[1,3,4] tiadiazol-3-il]-butanske kiseline ili etil ester 4-[5-(4-klor-fenil)-2-formilimino-[1,3,4]tiadiazol-3-il]-butanske kiseline.
17. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 16 koji sadrži spoj formule (I), naznačen time, da su R1, R2, R3 i Y kao definirani u zahtjevu 18, s ograničenjem da kad R1je C(=O)-H tada R2 ne predstavlja (CH2)3-C(=O)OCH2CH3.
18. Farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule (I) , naznačen time , da je spoj (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 15 zajedno s farmaceutski prihvatljivim nositeljem.
19. Farmaceutski pripravak prema zahtjevima 16,17 ili 18, naznačen time, da se koristi za tretiranje bolesti za koje je značajna terapija inhibitorima PDE7.
20. Postupak tretmana bolesti za koje je značajna terapija inhibitorima PDE7, naznačen time, da uključuje davanje sisavcu, posebno čovjeku, kojem je to potrebno učinkovite količine spoja formule (I) prema zahtjevima 1 do 15.
21. Postupak prema zahtjevu 20, naznačen time, da je bolest koje se tretira odabrana između bolesti vezanih uz T stanice, autoimunih bolesti, upalnih bolesti, bolesti dišnih puteva, bolesti centralnog živčanog sustava (CNS), alergijskih bolesti, endokrinih ili egzokrinih bolesti pankreasa ili gastrointestinalnih bolesti.
22. Postupak prema zahtjevu 20, naznačen time, da je bolest koje se tretira odabrana između boli organa trbušne šupljine, upalne bolesti crijeva , osteoartritisa, multiple skleroze, kronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), astme, raka, sindroma stečenog gubitka imuniteta (AIDS) ili odbacivanja implantanata.
23. Korištenje spoja formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 15, naznačeno time, da se koristi za proizvodnju lijeka za tretiranje bolesti za koje je značajna terapija inhibitorima PDE7.
24. Korištenje prema zahtjevu 23, naznačeno time, da je bolest koje se tretira odabrana između bolesti vezanih uz T stanice, autoimunih bolesti, upalnih bolesti, bolesti dišnih puteva, bolesti centralnog živčanog sustava (CNS), alergijskih bolesti, endokrinih ili egzokrinih bolesti pankreasa ili gastrointestinalnih bolesti.
25. Korištenje prema zahtjevu 23, naznačeno time, da je bolest koje se tretira odabrana između boli organa trbušne šupljine, upalne bolesti crijeva , osteoartritisa, multiple skleroze, kronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), astme, raka, sindroma stečenog gubitka imuniteta (AIDS) ili odbacivanja implantanata.
26. Spoj formule (I) kao što je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 15, naznačen time, da je lijek.
27. Postupak priređivanja 1,2,4-tiadiazola formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 12, 14 ili 15 u kojima Y je S, naznačen time, da se sastoji od slijedećih koraka::
(a) reakcija supstituiranog hidrazina R2NHNH2 gdje je R2 kao definiran u zahtjevu 1, s ugljikovim
disulfidom i MeX gdje je X odlazeća skupina čime se dobiva spoj formule 1,
[image]
(b) reakcija S-metilditiokarbazata 1 s acil kloridom R3COCl u kojem je R3 kao definiran u zahtjevu 1
čime se dobiva acilirani metilditiokarbazat 2,
[image]
(c) ciklizacija aciliranog metilditiokarbazata 2 u 1,3,4-tiadiazol 3,
[image]
(d) reakcija 1,3,4-tiadiazola 3 s aminom R1NH2 gdje R1 je kao definiran u zahtjevu 1, čime se dobiva spoj
formule (I) u kojem Y je S,
(e) izolacija spoja formule (I).
28. Postupak priređivanja 1,3,4-tiadiazola formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 12, 14 ili 15 u kojem Y je S, naznačen time, da sadržava slijedeće korake:
(a) reakcija supstituiranog hidrazina R2NHNH2 gdje je R2 kao definiran u zahtjevu 1, sa supstituiranim
izotiocijanatom SCNR1 gdje je R1 kao definiran u zahtjevu 1, čime se dobiva supstituirani tiosemikarbazid 5,
[image]
(b) reakcije tiosemikarbazida 5 s aldehidom R3CHO gdje je R3 kao definiran u zahtjevu 1, čime se dobiva
tiosemikarbazon 6,
[image]
(c) ciklizacija tiosemikarbazona 6 u spoj formule (I) u kojem Y je S,
(d) izolacija spoja formule (I).
29. Postupak priređivanja 1,3,4-tiadiazola formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 12, 14 ili 15 u kojem Y je S, naznačen time, da sadržava slijedeće korake:
(a) reakcija karboksilne kiseline R3COOH gdje R3 je kao definiran u zahtjevu 1, sa slijedećim tiosemikarbazidom 5’
[image]
čime nastaje1,3,4-tiadiazol 7,
[image]
(b) reakcija 1,3,4-tiadiazola 7 s R2X, gdje je R2 kao definiran u zahtjevu 1 i X je odlazeća skupina čime
nastaje spoj formule (I) u kojem Y je S,
(c) izolacija spoja formule (I).
30. Postupak priređivanja 1,3,4-tiadiazola formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 12, 14 ili 15, naznačen time, da sadržava slijedeće korake:
(a) reakcija karboksilne kiseline R3COOH gdje R3 je kao definiran u zahtjevu 1, sa slijedećim
tiosemikarbazidom 5
[image]
čime nastaje konačni spoj formule I u kojem Y je S,
(b) izolacija spoja formule (I).
31. Postupak priređivanja 1,3,4-oksadiazola formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 11 ili 13 u kojem Y je 0, naznačen time, da sadržava slijedeće korake:
(a) reakcija supstituiranog hidrazina R2NHNH2 gdje je R2 kao definiran u zahtjevu 1, sa supstituiranim
izotiocijanatom SCNR1 gdje je R1 kao definiran u zahtjevu 1, čime se dobiva supstituirani tiosemikarbazid 5,
[image]
(b) reakcija tiosemikarbazida 5 s aldehidom R3-C(=O)Cl gdje je R3 kao definiran u zahtjevu 1, pri čemu
nastaje se dobiva tiosemikarbazid 8,
[image]
(c) ciklizacija tiosemikarbazida ( u konačni spoj formule I u kojem Y je O,
(d) izolacija spoja formule (I).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00402710A EP1193261A1 (en) | 2000-10-02 | 2000-10-02 | New thiadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors |
PCT/EP2001/011330 WO2002028847A1 (en) | 2000-10-02 | 2001-10-01 | New thiadiazoles and oxadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20030247A2 true HRP20030247A2 (en) | 2005-04-30 |
Family
ID=8173891
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20030247A HRP20030247A2 (en) | 2000-10-02 | 2003-04-01 | New thiadiazoles and oxadiazoles and their use asphosphodiesterase-7 inhibitors |
Country Status (43)
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1597385A1 (en) * | 2002-11-13 | 2005-11-23 | Bayer HealthCare AG | DIAGNOSTICS AND THERAPEUTICS FOR DISEASES ASSOCIATED WITH HUMAN PHOSPHODIESTERASE 7A1 (PDE7a1) |
ES2217956B1 (es) * | 2003-01-23 | 2006-04-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo. |
JP2006219374A (ja) | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Pde7阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体 |
JP2006219373A (ja) | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Pde7阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体 |
PT1775298E (pt) | 2004-07-01 | 2013-06-12 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Derivado de tienopirazol com atividade inibidora da pde 7 |
EP2275096A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-07-13 | Braincells, Inc. | Neurogenesis via modulation of the muscarinic receptors |
EP2258357A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
WO2007047978A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
AU2007249435A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス,インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
KR20090064418A (ko) | 2006-09-08 | 2009-06-18 | 브레인셀즈 인코퍼레이션 | 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물 |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
US8637528B2 (en) | 2007-03-27 | 2014-01-28 | Omeros Corporation | Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders |
ES2533206T3 (es) * | 2007-03-27 | 2015-04-08 | Omeros Corporation | Inhibidores de PDE7 para uso en el tratamiento de trastornos del movimiento |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
MD3995C2 (ro) * | 2009-05-11 | 2010-07-31 | Государственный Университет Молд0 | Utilizare a di(µ-Ofenoxi)-di{[2-(4-aminobenzensulfamido)-5-etil-1,3,4-tiadiazol]-3,5-dibromosalicilidentiosemicarbazonato(-1)-cupru} în calitate de inhibitor al proliferării celulelor T-47D ale cancerului mamar |
US8703768B2 (en) | 2010-06-09 | 2014-04-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Nitrogen containing heteroaryl compounds |
CN107375296A (zh) | 2010-11-08 | 2017-11-24 | 奥默罗斯公司 | 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍 |
US9220715B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-12-29 | Omeros Corporation | Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors |
CN102276625B (zh) * | 2011-08-24 | 2013-07-17 | 天津药物研究院 | 噻二唑衍生物 |
US20150119399A1 (en) | 2012-01-10 | 2015-04-30 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
CN103288777A (zh) * | 2013-05-28 | 2013-09-11 | 浙江禾田化工有限公司 | 特丁噻草隆关键中间体2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的合成方法 |
US9416652B2 (en) | 2013-08-08 | 2016-08-16 | Vetco Gray Inc. | Sensing magnetized portions of a wellhead system to monitor fatigue loading |
WO2016198649A1 (en) * | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Oryzon Genomics, S.A. | Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof |
CN107674042B (zh) * | 2017-09-28 | 2020-09-25 | 河南科技大学 | 一种超声波无溶剂合成噻二唑类化合物的方法 |
CN113480486B (zh) * | 2021-07-30 | 2022-05-24 | 赣南师范大学 | 一种3-胺基-1,2,4-三唑类衍生物及其制备方法和应用 |
WO2024038089A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Mitodicure Gmbh | Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE251979C (hr) | ||||
FR2388806A1 (fr) | 1977-04-25 | 1978-11-24 | Gulf Oil Corp | Nouvelles 3-benzyl-2-methylimino-5-phenyl4-1,3,4 thiadiazolines et leur application au desherbage chimique de cultures |
DK270880A (da) | 1979-07-09 | 1981-01-10 | Gulf Oil Corp | Phenyliminothiadiazolidiner deres fremstilling og anvendelse i plantevaekstregulerende midler |
DD247003A1 (de) * | 1985-11-07 | 1987-06-24 | Hydrierwerk Rodleben Veb | Verfahren zur herstellung von in 2-stellung mit amninhaltigen gruppen subst. 7 h-1,3,4-thiadiazolo(3,2-a)pyrimidinen |
DD251979A1 (de) * | 1986-08-01 | 1987-12-02 | Neubauer T Paedagog Hochschule | Verfahren zur herstellung von s-triazinylsubstituierten 2-imino-1,3,4-oxadiazolinen |
DE4418066A1 (de) | 1994-05-24 | 1995-11-30 | Bayer Ag | Substituierte Thiadiazoline |
DE69909592T4 (de) * | 1998-02-17 | 2005-03-24 | Roche Diagnostics Gmbh | Verwendung von thiadiazolo[4,3-a]pyridine derivaten |
-
2000
- 2000-10-02 EP EP00402710A patent/EP1193261A1/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-09-19 SV SV2001000633A patent/SV2003000633A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-26 TN TNTNSN01139A patent/TNSN01139A1/en unknown
- 2001-09-27 PA PA20018529501A patent/PA8529501A1/es unknown
- 2001-09-27 GT GT200100196A patent/GT200100196A/es unknown
- 2001-09-27 PE PE2001000964A patent/PE20020419A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-27 AR ARP010104558A patent/AR035347A1/es unknown
- 2001-09-27 HN HN2001000217A patent/HN2001000217A/es unknown
- 2001-10-01 CN CNA018182070A patent/CN1639141A/zh active Pending
- 2001-10-01 KR KR1020037004728A patent/KR100614158B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-10-01 AU AU8994501A patent/AU8994501A/xx active Pending
- 2001-10-01 EA EA200300333A patent/EA007179B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-01 OA OA1200300092A patent/OA12518A/en unknown
- 2001-10-01 NZ NZ524852A patent/NZ524852A/en unknown
- 2001-10-01 HU HU0301248A patent/HUP0301248A3/hu unknown
- 2001-10-01 AU AU2001289945A patent/AU2001289945B2/en not_active Ceased
- 2001-10-01 DZ DZ013440A patent/DZ3440A1/fr active
- 2001-10-01 YU YU24503A patent/YU24503A/sh unknown
- 2001-10-01 AT AT01969804T patent/ATE304003T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-01 GE GE5120A patent/GEP20053459B/en unknown
- 2001-10-01 EP EP01969804A patent/EP1326853B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-01 BR BR0114391-3A patent/BR0114391A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-01 CA CA002424279A patent/CA2424279A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-01 US US09/968,371 patent/US7122565B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-01 DE DE60113283T patent/DE60113283T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-01 EE EEP200300134A patent/EE200300134A/xx unknown
- 2001-10-01 PL PL01366332A patent/PL366332A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-01 SK SK381-2003A patent/SK3812003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-10-01 PT PT01969804T patent/PT1326853E/pt unknown
- 2001-10-01 MX MXPA03002839A patent/MXPA03002839A/es active IP Right Grant
- 2001-10-01 DK DK01969804T patent/DK1326853T3/da active
- 2001-10-01 WO PCT/EP2001/011330 patent/WO2002028847A1/en active IP Right Grant
- 2001-10-01 ES ES01969804T patent/ES2247166T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-01 JP JP2002532432A patent/JP4177098B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-01 IL IL15512201A patent/IL155122A0/xx unknown
- 2001-10-01 SI SI200130423T patent/SI1326853T1/sl unknown
- 2001-10-01 AP APAP/P/2003/002764A patent/AP1541A/en active
- 2001-10-01 CZ CZ2003857A patent/CZ2003857A3/cs unknown
-
2003
- 2003-03-20 BG BG107654A patent/BG107654A/bg unknown
- 2003-03-26 ZA ZA200302346A patent/ZA200302346B/en unknown
- 2003-03-27 IS IS6759A patent/IS6759A/is unknown
- 2003-03-31 MA MA27082A patent/MA25916A1/fr unknown
- 2003-04-01 HR HR20030247A patent/HRP20030247A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-04-01 EC EC2003004534A patent/ECSP034534A/es unknown
- 2003-04-01 NO NO20031482A patent/NO20031482D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1326853B1 (en) | Thiadiazoles and oxadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors | |
AU2001289945A1 (en) | New thiadiazoles and oxadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors | |
AU2019364336B2 (en) | TYK2 inhibitors and uses thereof | |
US7141596B2 (en) | Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules | |
ES2343481T3 (es) | Antagonistas del receptor cgrp. | |
JP5140577B2 (ja) | ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤 | |
CA2564638A1 (en) | Aryl sulfonamide and sulfonyl compounds as modulators of ppar and methods of treating metabolic disorders | |
JP5670731B2 (ja) | ある種の化学物質、組成物、および方法 | |
US20070049558A1 (en) | New Spirotricyclic Derivatives and Their Use as Phosphodiesterase-7 Inhibitors | |
AU2014209315A1 (en) | Thiadiazole analogs thereof and methods for treating smn-deficiency-related-conditions | |
AU2010217606A1 (en) | Compounds as bradykinin B1 antagonists | |
CA2659762A1 (en) | Thiazoline and oxazoline derivatives and their methods of use | |
KR102643778B1 (ko) | 피라졸 magl 저해제 | |
AU2004215658B2 (en) | Novel diazabicyclic aryl derivatives | |
ES2394766T3 (es) | Benzoxazinas 6-sustituidas como antagonistas del receptor 5-ht-5a | |
EP4277893A1 (en) | Indole derivatives as kinase inhibitors | |
RU2338746C2 (ru) | Новые диазабициклические арильные производные, содержащие их фармацевтические композиции и их применение | |
EA040206B1 (ru) | Аналоги тиадиазола и способы лечения состояний, связанных с дефицитом smn |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
A1OB | Publication of a patent application | ||
OBST | Application withdrawn |