BG107654A

BG107654A - Нови тиадиазоли и оксадиазоли и тяхното използване като инхибитори на фосфодиестераза-7

Info

Publication number: BG107654A
Application number: BG107654A
Authority: BG
Inventors: Fabrice Vergne; Pierre Ducrot; Charles Andrianjara; Patrick Bernardelli; Edwige Lorthiois
Original assignee: Warner-Lambert Company, Llc
Priority date: 2000-10-02
Filing date: 2003-03-20
Publication date: 2003-12-31
Also published as: OA12518A; NO20031482D0; JP4177098B2; HUP0301248A2; NZ524852A; EA007179B1; AU8994501A; SI1326853T1; ATE304003T1; DE60113283T2; GT200100196A; MXPA03002839A; CA2424279A1; AP2003002764A0; KR20030068542A; YU24503A; KR100614158B1; WO2002028847A1; EA200300333A1; DK1326853T3

Abstract

Изобретението се отнася до 1,3,4-тиадиазоли и 1,3,4-оксадиазоли с формула@@в която Y e S или О, R1 е алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, хетероциклоалкил, циклоалкенил, арил, хетероарил или полициклена група, евентуално заместени, R2 е алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, хетероциклоалкил, циклоалкенил или арил, евентуално заместен, R3 e X2-R'3, като X2 е свързваща група и R'3 е циклоалкил, хетероциклоалкил, циклоалкенил, арил, хетероарил или полициклена група; евентуално заместени, или техни фармацевтично приемливи производни, до метод за тяхното получаване и до използването им за производство на лекарство за лечение на разстройства, повлияващи се от инхибитор на PDE7.

Description

Изобретението се отнася до нови тиадиазоли и оксадиазоли, методи за тяхното получаване, и тяхното използване като инхибитори на фосфодиестераза 7 (PDE7).

Предшестващо състояние на техниката.

Фосфодиестеразите (PDE) играят важна роля в различни биологични процеси като хидролизират ключовите вторични месинджъри аденозин и гуанозин 35'-циклени монофосфати (сАМР и съответно cGMP) в техните съответни 5'-монофосфатни нуклеотиди. Следователно, инхибирането на PDE активността води до повишаване вътреклетъчните нива на сАМР и cGMP, което активира специфични протеин фосфорилиращи пътища, включени в множество функционални отговори.

Идентифицирани са най-малко единадесет изоензими на циклени нуклеотидни фосфодиестерази на бозайници, обозначени като PDE 1 до PDE 11 въз основа на първичната структура, субстратна специфичност или чувствителност към кофактори или инхибиращи лекарства.

Измежду тези фосфодиестерази, PDE7 е сАМР-специфичната PDE. Биохимичната и фармакологична характеристика показва високоефективна сАМР-специфична PDE (Кт=0.2 μΜ) , която не се повлиява от силни, селективни cGMP инхибитори на PDE.

PDE7 активност или протеин са открити в Т-клетъчни линии,

В-клетъчни линии, епителни клетъчни линии на дихателните пътища (АЕ) и различни ембрионални тъкани.

Повишавайки сАМР нивата чрез селективно инхибиране на PDE7 изглежда възможен обещаващ подход за специфично блокиране на медиираните от Т-клетки имунни отговори. Допълнителни изследвания показаха, че повишаването на вътреклетъчните сАМР нива може да модулира възпалителни и имунологични процеси. Този селективен подход изглежда е лишен от страничните ефекти, характерни за известните селективни инхибитори (напр. PDE3 или

PDE4 селективни	инхибитори)	и които ограничават	тяхното
използване.
Разкрита	е	също така	функционалната роля на	PDE7 в
активирането	на	Т-клетките;	следователно селективните PDE7

инхибитори са възможни кандидати за лечение на заболявания, свързани с Т-клетки.

АЕ клетките участват активно във възпалителни заболявания на въздушните пътища като освобождават медиатори като арахидонатни метаболити и цитокини. Селективното инхибиране на PDE7 може да бъде полезен противовъзпалителен подход за лечение на заболявания, свързани с АЕ клетки.

И така, съществува необходимост от PDE7 инхибитори, които са активни при много ниски концентрации, т.е. микромоларни инхибитори, за предпочитане наномоларни инхибитори.

Техническа същност на изобретението.

Изобретението осигурява фармацевтични състави, включващи съединение със следната формула (I):

R2 /

където:

- Y е 0 или S;

- RI е:

Ci-Сю алкил,

С₂-Сю алкенил,

С₂-Сю алкинил, циклоалкил, цикло алкенил, хетероцикъл, арил, или полициклена група;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи Xi-R₄, еднакви или различни, където:

- Xi е:

единична връзка, нисш алкилен, С₂-Сб алкенилен, циклолакилен, арилен или двувалентен хетероцикъл, и,

R₄ θ:

1) Н, =0, NO₂, CN, халоген, нисш халогеноалкил, нисш алкил, биоизостер на карбоксилна киселина,

2) COORs, С (=0) R_s, C(=S)R_s, SO₂R_s, SOR_s, SO3R5, SR₅, ORs,

3) C(=O)NR₇R₈, C(=S)NR₇R₈, C (=N-CN)NR₇R₈, C(=N-

SO₂NH₂)NR₇R₈, C (=CH-NO₂)NR₇R₈, C(=NR₇)NHR₈,

C(=NR₇)R₈, C(=NR₉)NHR₈, C(=NR₉)R₈, SO₂NR₇R₈ ИЛИ nr₇r₈където R₇ и R₈ са еднакви или различни и са избрани от OH, R_s, R₆, C(=O)NR₅R₆, С(=О) Rs, SO₂R₅,

C (=NRg) NHRio, C(=NRg)Rio, C (=CH-NO₂) NRgRio, C (=NSO₂NH₂) NRgRio, C(=N-CN) NRgRio ИЛИ C (=S) NR₉R₁₀;

. R2 e:

нисш алкил,

C2-C10 алкенил,

Сг-Сю алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, хетероцикъл, арил;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи, които са еднакви или различни и които са избрани от:

1) Н, биоизостер на карбоксилна киселина, нисш халогеноалкил, халоген,

2) COOR5, OR₅, SO2R5,

3) SO2NR11R12, C(=O)NRnRi2 или NR_nR₁₂ където R_n и

R12 са еднакви или различни и са избрани от OH, R₅,

R₆, C(=O)NR₅R₆, C(=O)R₅, SO2R5, C(=S) NRgRio, C (=CHNO₂)NRgR₁₀, C (=N~CN) NRgRio, C (=N-SO₂NH₂) NRgRio,

C(=NRg)NHRio или C(=NR₉)Ri₀;

R3 e X₂-R'3 където:

- X₂ е единична връзка или, група, избрана от СТ-С4 алкилен, С₂-Сб алкенилен, С2Сб алкинилен, всеки евентуално заместен с една или няколко групи, които са еднакви или различни и които са избрани от:

1) Н, С_х-Сз алкил, С3-С4 циклоалкил, арил, хетероцикъл, =0, CN,

2) OR5, =NR₅ или,

3) NRi₃Ri4 където R₁₃ и R₁₄ са еднакви или различни и са избрани от R₅, R₆, C(=O)NR₅R₆, C(=O)Rs, SO2R5,

C(=S)NR₉R₁₀, C (=CH-NO₂)NR₉R₁₀, C(=NR₉)NHRio или C(=NR₉)Ri₀;

-R'3 e:

циклоалкил, циклоалкенил, арил, хетероцикъл, или полициклена група;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи X3-R17, еднакви или различни, където:

- Хз е:

единична връзка, нисш алкилен, С₂-Сб алкенилен, С₂Сб алкинилен, циклолакилен, арилен, двувалентен хетероцикъл или двувалентна полициклена група, и

- R₁₇ е:

1) Н, =0, N0₂, CN, нисш халогеноалкил, халоген, биоизостер на карбоксилна киселина, циклоалкил,

2) COOR5, C(=O)R₅, C(=S)R₅, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR₅, OR5,

3) С (=0) NR15R16, C(=S)NR1_SR16, C(=N-CN)NR₁₅R16, C (=N-

SO₂NH₂)NRi₅R16, C(=CH-NO₂)NR₁₅R16, SO₂NR₁₅R16,

C (-NR15 ) NHR16, C(=NR15)R16, C (=NR₉) NHRig, C(=NRg)Ri₆или NR₁₅R_16/ където R₁₅ и R₁₆ са еднакви или различни и са избрани от OH, R₅, R₆, C(=0)NRsR6, C(=O)Rs,

SO2R5, C(=S)NR₉Rio, C (=CH-N0₂)NR₉Rio, C (=N-CN)NR₉R_1o, C (=N-S0₂NH₂)NR₉Rio, C(=NR₉)NHR_1o или C(=NR₉)R₁₀,

4) хетероцикъл евентуално заместен c една или няколко групи R₅;

където,

R₅ и R₆ са еднакви или различни и са избрани от :

-н,

-нисш алкил, С₂-Сб алкенил, С₂-Сб алкинил;

-Х4-циклоалкил, Х₄-циклоалкенил, Х₄-арил, Х₄-хетероцикъл или Х₄-полициклена група, където Х₄ е единична връзка, нисш алкилен или С₂-Сб алкенилен;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи които са еднакви или различни и които са избрани от:

-халоген, =0, COOR₂₀, CN,

OR20Z нисш алкил евентуално заместен с OR₂₀z 0-нисш алкил евентуално заместен с

OR₂oz С(=0)-нисш алкил, нисш халогеноалкил, Х₅където Х₅ е

или нисш различни и единична връзка алкилен и R₁₈, r₁₉ са избрани от Н или

-Х₆ ^_хетероцикъл,

Х₆-арил, и R₂₀ са еднакви или нисш алкил;

Х₆-циклоалкил, х₆циклоалкенил, Х₆-полициклена група, където Х₆ е избран от единична връзка или нисш алкилен, като тези групи са евентуално заместени с една или няколко групи, еднакви или различни, избрани от халогени, COOR₂₁,

0R₂i, или	(СН₂) _nNR₂iR₂2 където	η е 0, 1 или 2 и R₂₁ и R₂₂
са еднакви или различни и	са избрани от	Н	или	нисш
алкил;
R₉ е избран	от Н, CN, ОН, нисш	алкил, 0-нисш	алкил,	арил,

хетероцикъл, SO2NH2 или X5-N-R18 където Х5 е *19 единична връзка или нисш алкилен и R₁₈ и R₁₉ са еднакви или различни и са избрани от Н или нисш алкил;

R₁₀ е избран от водород, нисш алкил, циклопропил или хетероцикъл;

или негово фармацевтично приемливо производно, заедно с фармацевтично приемлив носител, при условие, че съединението с формула (I) не е 4-[2формилимино-5-(4-метокси-фенил)-[1,3,4]-тиадиазол-3-ил]маслена киселина, етилестер,

4-[5-(4-хлоро-фенил)-2-формилимино-[1,3,4-тиадиазол-З-ил]маслена киселина етилестер.

Изобретението се отнася също така до нови съединения със следната формула (I) по-горе.

Тези съединения са селективни PDE7 инхибитори. Те могат да се използват при лечение на различни болести, като например заболяванията, свързани с Т-клетките, автоимунни заболявания, възпалителни заболявания, респираторни заболявания, заболявания на централната нервна система (CNS), алергични заболявания, ендокринни или екзокринни заболявания на панкреаса, гастроинтестинални заболявания, висцерална болка, възпалително заболяване на червата, остеоартрит, множествена склероза, заболяване на белите дробове (COPD) астма, рак, синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН) или отхвърляне на присадка.

Изобретението се отнася също така до метод за получаване на горните съединения.

Изобретението се отнася освен това и до използването на съединение с формула (I) за получаване на лекарство за профилактика или лечение на разстройства, за които е подходяща терапия чрез инхибиране на PDE7.

Изобретението осигурява също така метод за лечението на разстройство, за което е подходяща терапия чрез инхибиране на

PDE7, включващ даване на бозайник, нуждаещ се от това, на ефективно количество от съединение с формула (I).

Изобретението се отнася също така до фармацевтичен състав, включващ съединение с формула (I) заедно с фармацевтично приемлив носител.

Изобретението се отнася също така до фармацевтичен състав за лечението на разстройство, за което е подходяща терапия чрез инхибиране на PDE7, включващ съединение с формула (I) заедно с фармацевтично приемлив носител.

Подробно описание на изобретението.

Настоящето изобретение осигурява фармацевтични състави включващи съединения с формула I,

R2 /

където RI, R2, R3 и Y са дефинирани както по-горе с изключение на съединенията цитирани по-горе.

В текста по-долу и в по-горния текст:

-арил се отнася до ненаситен карбоцикъл, особено включващ въглеродни атоми в цикличната структура, чийто брой е между 5 и 10, включително фенил, нафтил или тетрахидронафтил;

-хетероцикъл се отнася до ненаситен или наситен моноцикъл, съдържащ между 1 и 7 въглеродни атоми в цикличната структура и най-малко един хетероатом в цикличната структура, като азот, кислород, или сяра, предимно от 1 до 4 хетероатоми, еднакви или различни, избрани от азот, сяра и кислород. Подходящите хетероцикли включват морфолинил, пиперазинил, пиролидинил, пиперидинил, пиримидинил, 2-и 3-фуранил, 2-и 39 тиенил, 2-пиридил, 2-и 3-пиранил, хидроксипиридил, пиразолил, изоксазолил, тетразол, имидазол, триазол и др;

-полициклени групи включват най-малко два цикъла, еднакви или различни, избрани от арил, хетероцикъл, циклоалкил, циклоалкенил кондензирани, при което образуват споменатата полициклена група като 2-и 3-бензотиенил, 2-и 3-бензофуранил,

2-индолил, 2-и 3-хинолинил, акридинил, хиназолинил, индолил бензо[1,3]диоксолил и 9-тиоксантанил;

Предпочитани полициклени групи включват 2 или 3 цикъла както е дефинирано по-горе.

Повече се предпочитат полициклени групи, включващи 2 цикъла (бициклени заместители) както е дефинирано по-горе.

-бициклени групи се отнасят до два цикъла, които са еднакви или различни и които са избрани от арил, хетероцикъл, циклоалкил или циклоалкенил, кондензирани заедно, при което се образуват споменатите бициклени групи;

-халоген се отнася до флуор, хлор, бром или йод;

-нисш алкил означава, че алкилът е линеен или разклонен и съдържа 1 до 6 въглеродни атоми; примери за нисш алкил включват метил, етил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, изобутил, n-бутил, пентил, хексил и др.

-алкенил се отнася до линейна или разклонена ненаситена въглеродна верига, съдържаща една или няколко двойни връзки, предимно една или две двойни връзки. Предпочитани алкенили съдържат от 3 до 6 въглеродни атоми и една двойна връзка.

-алкинил се отнася до линейна или разклонена ненаситена въглеродна верига, включваща една или няколко тройни връзки, предимно една или две тройни връзки. Предпочитани алкинили включват от 3 до 6 въглеродни атоми и една тройна връзка.

-нисш халогеноалкил се отнася до нисш алкил, заместен с един или няколко халогени; Предпочитани нисши халогеноалкили включват перхалогеноалкил като CF₃.

-циклоалкил се отнася до наситен монокарбоцикъл, съдържащ от 3 до 10 въглеродни атоми; предпочитани циклоалкили включват циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и циклохептил.

-циклоалкенил се отнася до ненаситен монокарбоцикъл, съдържащ от 3 до 10 въглеродни атоми. Предпочитани циклоалкенили съдържат 1 или 2 двойни връзки. Примери за подходящ циклоалкенил са 3-циклохексен, 3-циклохептен или др..

-биоизостер на карбоксилна киселина има класическото значение; обичаен биоизостер на карбоксилна киселина е тетразол, хидроксамова киселина, изоксазол, хидрокситиадиазол, сулфонамид, сулфонилкарбоксамид, фосфонати, фосфонамиди, фосфинати, сулфонати, ацилсулфонамид, меркаптоазол, ацилцианамиди.

Предпочитани фармацевтичен състави са тези, които съдържат съединение с формула (I) където RI, R2, R3 и Y са дефинирани както по-горе, при условие, че когато R1 е С(=0)-Н, тогава R2 не представлява (СН₂) ₃-С (=0) ОСН₂СН₃.

Настоящето изобретение се отнася също така до съединения с формула (I) ,

R2 /

R1 където

Y е 0 или S;

. R1 е:

С4-С10 алкил,

C₂-Cio алкенил,

С₂-Сю алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, хетероцикъл, арил, или бициклена група;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи Xx-R₄, еднакви или различни, където:

- Xi е:

единична връзка, нисш алкилен, С₂-Се алкенилен, циклолакилен, арилен или двувалентен хетероцикъл, и,

- R₄ е:

1) Н, =0, N0₂, CN, халоген, нисш халогеноалкил, нисш алкил, биоизостер на карбоксилна киселина,

2) COORs, C(=O)R₅, C(=S)R₅, SO₂R₅, SOR₅, SO3R5, SR₅,

ORs,

3) C(=O)NR₇R₈, C(=S)NR₇R₈, C (=CH-NO₂)NR₇R₈, C(=N-

CN)NR₇Rs, C (=N-SO₂NH₂)NR₇R₈, C(=NR₇)NHR₈, C(=NR₇)R₈, C(=NRg)NHR₈, C(=NRg)R₈, SO₂NR₇R₈ или NR₇R₈ където R₇и R_e са еднакви или различни и са избрани от ОН, R_S, R₆, C(=O)NR₅R₆, C(=O)R₅, SO₂R₅, C (=NRg) NHR10,

C(=NRg)Rio, C (=CH-NO₂) NRgR₁₀, C (=N~SO₂NH₂) NRgRio, C(=N-CN)NRgRio или C(=S)NR₉R₁₀;

- R2 e:

нисш алкил,

C₂-Cio алкенил,

C4-C10 алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, хетероцикъл, арил;

2) COOR₅, OR₅, SO₂R₅,

3) SO2NR11R12, C(=O)NRnRi2 или NR_nR₁₂, където R_n и R₁₂ са еднакви или различни и са избрани от OH, R₅,

R₆, C(=O)NR₅R₆, C(=O)R₅, SO2R5/ C(=S)NRgRio, C (=CHN0₂)NR₉Rio, c (=N-CN)NR₉Rio, C (=N-S0₂NH₂)NR₉Rio,

C(=NR₉)NHRio или CYNR₉)R_1o;

R3 e Х₂-И'з където:

- X₂ е единична връзка или, група, избрана от Οχ-θ4 алкилен, С₂-Сб алкенилен, С₂С_б алкинилен, всеки евентуално заместен с една или няколко групи които са еднакви или различни и които са избрани от:

1) Н, С]-Сз алкил, С3-С4 циклоалкил, арил, хетероцикъл, =0, CN,

2) OR5, =NR₅ или,

3) NR13R14 където R₁₃ и R₁₄ са еднакви или различни и са избрани от R₅, R₆, C(=O)NRsR6, C(=O)Rs, SO2R5,

C(=S)NR₉Rio, C (=CH-NO₂)NR₉R₁₀, C(=NR₉)NHRio или C(=NR₉)R_1o;

-R’3 e:

- Хз е:

единична връзка, нисш алкилен, С₂-Сб алкенилен, СзСб алкинилен, циклолакилен, арилен, двувалентен хетероцикъл или двувалентна полициклена група, и,

- Rn е:

1) Н, =0, NO₂, CN, нисш халогеноалкил, халоген, циклоалкил,

2) COOR5, C(=O)R_S, C(=S)R₅, SO2R5, SORs, SO3R5, SR₅, ORs,

3) С (=0) NRi_SR₁₆, C(=S)NRi₅Ri6, C (=N-CN) NR15R16, C(=N-

SO₂NH₂)NRi5Ri6, C(=CH-NO₂)NR₁₅Ri6, SO₂NRi₅R16,

C (=NR_1S)NHR16, C(=NR1₅)R16, C (=NRg) NHR₁₆, C(=NR₉)Ri₆ или NR₁₅R₁₆ където R₁₅ и R₁₆ са еднакви или различни и са избрани от OH, R₅, R₆, C(=O)NR_SR₆, C(=O)Rs,

SO₂R₅, C(=S)NR₉Rio, C(=CH-NO₂)NR₉R₁₀, C (-N-CN)NRgRio,

C (=N-SO₂NH₂)NR₉R₁₀, C(=NR₉)NHRio или C(=NRg)R₁₀;

където, R₅, Re, R₉ и R₁₀ са дефинирани както по-горе, при условие, че,

-когато R1 е фенил, той има най-малко един заместител, различен от Н,

-когато Х₂ е единична връзка и двата R1 и R'₃ са фенил, всеки един от R1 и R'₃HMa най-малко един заместител, различен от Н,

-когато Х₂ е единична връзка и R'₃ е фенил, R'₃ не е заместен с естер или карбоксилна киселина в орто-позиция,

-атомът от R₃ който е свързан с тиадиазоловата група е въглероден атом, с изключение на следните съединения,

1-Фенил-1-[4-фенил-5-(5-трифлуорометил-2Н-[1,2,4]триазол-3илимино)-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-метанон,

1-[4-Фенил-5-(5-трифлуорометил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илимино)4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-1-тиофен-2-ил-метанон,

1- Фенил-1-(4-фенил-5-р-толилимино-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-метанон, циклохексил-[3-(2,4,б-трихлоро-фенил)-5-(2,3,3-триметилциклопент-1-енилметил)-Зн~ [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин,

2- (3,5-Дифенил-Зн-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино)-1,4-дифенилбут-2-ен-1,4-дион,

2-[З-Фенил-5-(1-фенил-метаноил)-Зн~[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бут-2-ендиова киселина диметилестер,

2-[5-(1-Фенил-метаноил)-З-р-толил-Зя^-[1, 3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бут-2-ендиова киселина диметилестер, и

2- [3-(4-хлоро-фенил)-5-(1-фенил-метаноил)-Зя^-[1,3,4]тиадиазол2-илиденамино]-бут-2-ендиова киселина диметилестер.

Предпочитани съединения с формула (I) са тези където R_x, R₂, R₃ и Y са дефинирани както по-горе, при условие, че когато R2 е фенил, незаместен или заместен с 1 до 3 хлорни атома или с метил, тогава R3 не представлява С(=О)-фенил, С(=0)-тиенил, фенил или СН₂-(2,3,З-триметил-циклопент-1-енил).

Други предпочитани съединения с формула (I) са тези където

- R1 е:

С₄-С₆ алкил, циклоалкил, цикло алкенил, хетероцикъл, арил, или бициклена група;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи Xi~R₄, еднакви или различни, където:

Х_х е единична връзка, двувалентен хетероцикъл или нисш алкилен, и,

R₄ е избран от:

1) Н, =0, халоген, CN, нисш халогеноалкил, предимно CF₃, нисш алкил, биоизостер на карбоксилна киселина,

2) COORs, SO₂R₅, 0R₅, C(=O)R₅

3) C(=O)NR₇R₈, SO2NR7R8 или NR₇R₈ където R₇ и R₈ са еднакви или различни и са избрани от R₅, R₆,

C(=O)NR₅R₆, C(=O)R₅, SO2R5, C (=NRg) NHR10, C(=NRg)Rio или C(=S)NR₉R₁₀.

Други предпочитани съединения c формула (I) са тези, където R2 е нисш алкил.

Други предпочитани съединения с формула (I) са тези, където R3 е Х₂-Д'з където,

- Х₂ е единична връзка, Ci-C₄ алкилен, С₂-Сб алкенилен или С₂-Сб алкинилен и,

-R'3 е:

Хз е единична връзка или нисш алкилен, и,

- Rn е:

1) Н, =0, N0₂, CN, нисш халогеноалкил, халоген, циклоалкил,

2) COOR5, C(=O)R₅, C(=S)R₅, SO2R5, SOR₅, SO3R5, SR₅, ORs,

3) C(=O)NRi₅Ri6, C(=S)NR₁₅R₁₆, C (=N-CN) NRi₅Ri₆, C (=CHNO₂)NRisR16, SO2NR15R16, c (=NR15) NHR16, C(=NR₁₅)Rie, C (= NR9) NHR16/ C(=NRg)Ri6 или NR^sR^g където R₄5 и R]_g са еднакви или различни и са избрани от OH, R₅, Rg, C(=O)NR₅Rg, C(=O)R₅, SO2R5, C(=S)NR₉Rio, C(=CHN0₂)NR₉Rio, C (=N-CN)NR₉Rio, C(=NR₉)NHRio ИЛИ C(=NR₉)Rio,

4) хетероцикъл евентуално заместен c една или няколко групи R₅.

Особено предпочитани съединения с формула (I) са тези, където R1 е:

циклоалкил, предимно циклохексан, циклоалкенил, арил, предимно фенил, или бициклена група;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи X1-R4, еднакви или различни, където:

Χχ е единична връзка или двувалентен хетероцикъл, и,

R₄ е избран от:

1) Н, халоген, CF₃, =0,

2) COORs, OR₅,

3) C(=O)NR₅R₆.

Други особено предпочитани съединения с формула (I) са тези, където R2 е СН₃.

Освен това други особено предпочитани съединения с формула (I) са тези, където R3 е X₂-R'₃ където,

- Х₂ е единична връзка, алкилен или С₂-Сб алкенилен, и,

-R’3 е:

циклоалкил, арил, предимно фенил, хетероцикъл, или полициклена група;

Х₃ е единична връзка или -СН₂~, и,

R17 е:

1) Н, CN, CF₃, халоген, NO₂,

2) COOR5, SO₂R_s, OR_S, C(=O)R₅,

3) С (=0) NR15R167 SO₂NR₁₅Ri₆ или NR₁₅R₁₆, където R₁₅ и R₁₆ са еднакви или различни и са избрани от OH, R₅, R₆, C(=O)NR_SR₆, C(=O)R_S, SO₂R₅, C(=S)NR₉Ri₀, C(=CHN0₂)NR₉Rio, C (=NR₉)NHRio, C(=NR₉)Ri₀ или C (=NCN) NR9R10,

Повече се предпочитат съединения с формула (I), където . R1 е:

С₄-С₆ алкил циклоалкил, циклоалкенил, хетероцикъл, арил, или бициклена група;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи X₄-R₄, еднакви или различни,където:

Х₂ е единична връзка двувалентен хетероцикъл или нисш алкилен, и,

R₄ е избран от:

2) COOR_S, SO₂R₅, 0R_s, C(=O)R₅

3) C(=O)NR7R8, SO2NR7R8 или NR₇R₈ където R₇ и R₈ са еднакви или различни и са избрани от R5, Rg, C(=O)NR₅R₆, C(=O)R₅, SO2R5, C(=NR₉)NHRio, C(=NR₉)Rio

ИЛИ C (=S ) NRgR₁₀,

R₂ е нисш алкил, и,

R₃ e X₂-R*3 където,

- X₂ е единична връзка, С₄-С₄ алкилен, С₂-Сб алкенилен или С₂-С₆ алкинилен и,

-R'3 е:

Хз е единична връзка или нисш алкиден, и,

- Rn е:

2) COORs, C(=O)R_S, C(=S)R₅, SO₂R₅, SOR₅, SO3R5, SR₅, 0R₅,

3) C (=0) NR15R16, C (=S) NR15R16, C (=N-CN) NR15R16, C(=CH-

NO2)NR15R16, SO2NR15R16, C (=NR15) NHR16, C(=NR15)R16,

C (=NRg) NHR16, C(=NRg)R₁₆ или NR₁₅R₁₆ където R₁₅ и R₁₆са еднакви или различни и са избрани от OH, R₅, R₆, C(=O)NR₅R₆, C(=O)R₅, SO2R5, C(=S)NRgRio, C (=CHN0₂)NR₉Rio, C (=N-CN)NR₉R₁₀, C(=NR₉)NHRio или C(=NR₉)Rio,

4) хетероцикъл, евентуално заместен c една или няколко групи R₅.

Други повече предпочитани съединения с формула (I) са тези където,

R1 е:

- Х_х е единична връзка или двувалентен хетероцикъл, и,

- R₄ е избран от:

1) Н, халоген, CF₃, =0,

2) COOR5, OR5,

3) C(=O)NR₅R₆,

R2 е CH₃, и,

R₃ е X₂-R'₃ където,

- Х₂ е единична връзка, 4-C4 алкилен или С₂-Сб алкенилен, и,

-R'3 е:

циклоалкил, арил, предимно фенил хетероцикъл, или полициклена група;

- Х₃ е единична връзка или -СН₂-, и,

- R₁₇ е :

1) Н, CN, CF₃, халоген, NO₂

2) COOR5, SO₂R₅, 0R_s, C(=O)R₅

3) C (=0) NR15R16, SO₂NR15R16 или NR₁₅R₁₆ където R₁₅ и R₁₆ са еднакви или различни и са избрани от OH, R₅, R₆, C(=O)NR_SR₆, C(=O)R₅, SO₂R₅, C(=S)NR₉Rio, C(=CHN0₂)NR₉Rio, C (=NR₉)NHRio, C(=NR₉)Rio или C(=NCN)NR_gRio,

Други повече предпочитани съединения с формула (I) са тези, където,

Y е 0,

R1 е:

Х_т е единична връзка или двувалентен хетероцикъл, и,

R₄ е избран от:

1) Н, халоген, CF₃, =0,

2) COORs, 0R₅,

3) C(=O)NR_SR₆,

R₂ е CH₃, и,

R₃ e X₂-R'₃ където,

- X₂ е единична връзка, Су-Сд алкилен или С₂-Сб алкенилен, и,

-R'3 е:

Х₃ е единична връзка или -СН₂-, и,

- Rn е:

1) Н, CN, CF_3/ халоген, N0₂

2) COOR₅, SO2R5, 0R₅, C(=O)R₅

3) С (=0) NR1₅R₁₆, SO₂NR₁₅R₁₆ или NR₁₅R₁₆ където Ri₅ и

R₁₆ са еднакви или различни и са избрани от OH, R₅, R₆, C(=O)NR₅R₆, C(=O)R₅, SO2R5, C(=S)NR₉Rio, C(=CH22

N0₂)NR₉Rio, C (=NR₉)NHRio, C(=NR₉)R_1o или C(=NCN)NR₉Rio,

4) хетероцикъл евентуално заместен c една или няколко групи R₅ .

По-специално, група от съединения с формула (I), които представляват особен интерес са тези, където,

R1 е:

циклохексан, фенил или бициклена група;

Xi е единична връзка или двувалентен хетероцикъл, и,

R₄ е избран от:

1) Н, халоген, CF₃,

2) СООН, ОН,

3) C(=O)NR₇Rg където R₇ и R₈ са еднакви или различни и са избрани от Н или нисш алкил,

R₂ е СН₃, и,

R₃ е Х₂-И'з където,

- Х₂ е единична връзка, Ci-C₄ алкилен или С₂-Сб алкенилен, и,

-R’3 е:

фенил хетероцикъл, или полициклена група;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи X₃-Ri₇, еднакви или различни, където:

Х₃ е единична връзка, и,

- Rn е:

1) CN, OH, CF₃, =0, Ci-Сб алкокси, халоген,

2) COOR5, SO₂R₅,

3) С (=0) NR15R16, SO₂NR₁₅R16 или NR₁₅R₁₆ където R₁₅ и

R₁₆ са еднакви или различни и са избрани от ОН,

C(=O)R₅, C(=O)NR₅R₆, R_s или R₆,

4) хетероцикъл, евентуално заместен с една или няколко групи R₅.

Най-предпочитани съединения с формула (I) са тези, където Y е S.

За предпочитане във всяка една от горните дефиниции за R-д

R5 е избран от

Н, или нисш алкил, евентуално заместен с ОН,предимно СН₃.

Rg е избран от

Н, или, нисш алкил,предимно СН₃ .

Rg и R₁₀ са избрани от

Н, или нисш алкил, предимно СН₃.

За предпочитане във всяка една от горните дефиниции за R₂:

R₅ и Rg са избрани от

Н, или нисш алкил, предимно СН₃.

- Rg и R₁₀ са избрани от:

Н, или, нисш алкил, предимно СН₃.

Предпочитани съединения са:

II 3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензоена киселина

11.1 (1R*, 2R*)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]- тиадиазол-2-илиденамино]-циклохексанкарбоксилна киселина

11.2 (S)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН- fl, 3, 4] тиадиазол-2-илиденамино]-2-фенил-етанол

11.7 2—{2—[5—(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол2-илиденамино]-фенил}-етанол

11.9 [1-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-циклопентил}-метанол

11.10 3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зд-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-циклохексанкарбоксилна киселина

12.1 5- [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2-флуоро-бензоена киселина

12.2 3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зд-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2,5,6-трифлуоро-бензоена киселина [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зд-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-пропил-амин

13.1 (S)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зд- [1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-бутан-1-ол

13.3 [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зд-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-циклобутил-амин

13.4 3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зд-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-азепан-2-он

13.7 [5-(4-хлоро-фенил)-3-метил-Зд-[1,3,4]тиадиазол-2- илиден]-циклопентил-амин [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-З#-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-циклохептил-амин (S)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зд- [1.3.4] тиадиазол-2-илиденамино]-З-метил-бутан-1-ол

2- [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2-метил-пропан-1-ол трет-бутил-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-амин [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-изопропил-амин

4-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензоена киселина [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-(1-етил-пропил)-амин

4-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-фенол

N-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-циклохексан-1,2-диамин [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-(4-флуоро-фенил)-амин

N-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-циклохексан-1,4-диамин (1R* , 2S*)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗНfl, 3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-циклохексанол [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-(4-трифлуорометил-фенил)-амин

3- [5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН- fl, 3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-бензоена киселина

3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-фенол

5-[5-(4-хлоро-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2-хидрокси-бензоена киселина (1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)-[5-(4-хлоро-фенил)-3метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин

2- [5-(4-хлоро-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-фенол (R)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиденамино]-бутан-1-ол [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-(3-флуоро-фенил)-амин (3-хлоро-фенил)-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-амин (3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-фенил}-оцетна киселина

3- [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензамид бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метилЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин (1R*, 2R*)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиденамино]-циклохексанол

5-(5-циклохексил-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино)-2-метокси-фенол

3-(5-циклохексил-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино)-бензоена киселина

3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-4-хидрокси-бензоена киселина (5-циклохексил-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден)-(3-метансулфонил-фенил)-амин (1R*,2R*)-2-[5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-циклохексанол

110

110.1

111

112

113

114

115

115.1

115.2

116

117

117.1

117.2

118

118.1 циклохексил-[5-(2,4-дихлоро-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-амин [5-(2-хлоро-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-циклохексил-амин циклохексил-[З-метил-5-(4-трифлуорометил-фенил)-Зяtl, 3, 4] тиадиазол-2-илиден]-амин циклохексил-(З-метил-5-пиридин-4-ил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден)-амин [5-(3-хлоро-фенил)-3-метил-Зя^-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-циклохексил-амин

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензонитрил циклохексил-[5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-амин [3-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-диметил-амин циклохексил-[5-(З-метокси-4-нитро-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-амин

2,4-дихлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензенсулфонамид циклохексил-(З-метил-5-тиофен-З-ил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден)-амин циклохексил-[5-(3,5-дихлоро-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-амин циклохексил-[5-(2-етил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-3метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин [5-(З-хлоро-2,б-диметокси-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин циклохексил-(5-изоксазол-5-ил-3-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден)-амин

118.2

118.3

118.4

118.5

118.6

119

119.1

119.2

119.3

119.4

119.5 циклохексил-[З-метил-5-(5-пиридин-2-ил-тиофен-2-ил)-

ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин

5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]— тиадиазол-2-ил)-2-метокси-бензен-1,3-диол; смесен с трифлуоро-метансулфонова киселина

5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2,3-диметокси-фенол;

смесен с трифлуоро-метансулфонова киселина [5-(4-хлоро-фенил)-3-метил-Зн~[1/3,4]тиадиазол-2илиден]-циклохексил-амин

2-хлоро-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-6-метокси-фенол; смесен с

1,1,1-трифлуоро-метансулфонова киселина

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензенсулфонамид

2- хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5- дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-N,N-диетилбензенсулфонамид {5-[4-хлоро-З-(4-метил-пиперазин-1-сулфонил)-фенил]-

3- метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден}-циклохексиламин

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-пиридин-4-илметилбензенсулфонамид

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-(2-морфолин-4-ил-етил)бензенсулфонамид

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-етил-бензенсулфонамид

119.6 2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-Ν-θτμπ-Ν-(2-морфолин-4-илетил)-бензенсулфонамид

119.7 2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-Ν-Η3οπροπππ-Ν-(2-морфолин-4-илетил)-бензенсулфонамид

119.8 2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-Ν-θτηπ-Ν-[2-(2-метокси-етокси)етил]-бензенсулфонамид

119.9 С-хлоро- (циклохексилимино-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-Ν-(диметиламино-хидроксипропил)-N-етил-бензенсулфонамид

119.10 2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-Ν-(2,3-дихидрокси-пропил)-Νетил-бензенсулфонамид

119.11 2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-Ν-βτππ-Ν-(2-хидрокси-Зпиролидин-1-ил-пропил)-бензенсулфонамид

119.12 2-хлоро-5-(циклохексилимино-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-(2-диетиламино-етил)-Nетил-бензенсулфонамид

119.14 2-хлоро-5-(5-циклохексилимино~4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-(2-диметиламино-пропил)-Nетил-бензенсулфонамид

120 [5- (4-хлоро-фенил)-2-циклохексилимино- [1.3.4] тиадиазол-3-ил]-оцетна киселина, метилестер

121 3-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина, метилестер

121.1 3-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина

121.2

121.3

121.4

122

123

123.1

123.2

124

125

126

127

128

129

130

131

3-(5-циклохексилимино-4-метил-4, 5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензамид

3-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-(2-хидрокси-етил)-бензамид

3- (5-Циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-метил-бензамид

4- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензен-1,2-диол

4- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-2,6-диметокси-фенол

6-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-пиридин-2-ол

5- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензен-1,2,3-триол

2-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-хинолин-8-ол циклохексил-(3-метил-5-пиразин-2-ил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден)-амин

5-[(Е)-2-(5-Циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-винил]-2-метокси-фенол

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-2-метокси-фенол циклохексил-(3-метил-5-хинолин-8-ил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден)-амин [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-диметил-амин

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензенсулфонамид [5-(5-хлоро-1Н-индол-2-ил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин; смесен с трифлуоро-метансулфонова киселина

131.1

132

133

134

135

135.1

135.2

136

137

137.1

137.2

137.3

137.4

2- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенол; смесен с 1,1,1- трифлуоро-метансулфонова киселина

5-(5-Циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-2-метокси-фенол;

смесен с 1,1,1-трифлуоро-метансулфонова киселина

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенол; смесен с 1,1,1- трифлуоро-метансулфонова киселина циклохексил-[5-(3,4-диметокси-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-амин [5-(З-бромо-4-метокси-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин циклохексил-[5-(4-метокси-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-амин циклохексил-(З-метил-5-фенил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден)-амин

3- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенол

4- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина, метилестер

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-хидрокси-бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)~n~ (2Н-тетразол-5-ил)- бензамид, хидрохлоридна сол

137.5 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-N-хинолин-З-ил-бензамид

137.6 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-N-(2,6-диметокси-пиридин-З-ил)бензамид

137.7 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-N-изопропил-бензамид

137.8 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-N-етил-бензамид

137.8-1 циклохексил-{5-[4-(1-етил-1Н-тетразол-5-ил)-фенил]З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден}-амин

137.9 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-N-(2-диметиламино-етил)-бензамид

137.10 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-М-пиридин-4-илметил-бензамид

137.11 2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ν,Ν-диетилбензенсулфонамид

137.12 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-изобутил-бензамид

137.13 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-метил-бензамид

137.13- 4-(циклохексилимино-метил-4,5-дихидро1 [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-N-(2-диметиламино-етил)-Nметил-бензамид

137.14 [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-1-(3-хидроксиметилпиперидин-1-ил)-метанон

137.15 2-[4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензоиламино]-3-(4-хидроксифенил)-пропионова киселина трет-бутилестер,

137.15- (S)-2-[4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- а [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензоиламино]-3-(4-хидроксифенил)-пропионова киселина; смесен с 2,2,2трифлуоро-оцетна киселина,

137.16 (S)-2-[4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензоиламино]-пропионова киселина трет-бутилестер,

137.16- (S)-2-[4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- а [1,3,4] тиадиазол-2-ил)-бензоиламино]-пропионова киселина; смесен с 2,2,2-трифлуоро-оцетна киселина

137.17 [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-метанон

137.18 [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-[4-(4-флуоро-фенил)пиперазин-1-ил]-метанон

137.19 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-(3,4,5-триметокси-бензил)бензамид

137.20 [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-метанон,

137.21 [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-(4-метил-пиперазин-1ил)-метанон

137.22 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-[3-(4-метил-пиперазин-1- ил)-пропил]-бензамид

137.23 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-(1-етил-пиролидин-2илметил)-бензамид

137.24 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4, 5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-пиридин-З-илметил-бензамид

137.25 К1-бензил-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4, 5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензамид

137.26 N-(1-бензил-пиперидин-4-ил)-4-(5-циклохексилимино-4метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензамид

137.27 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-(2-етил-2Н-пиразол-3-ил)бензамид

137.28 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- fl, 3, 4] тиадиазол-2-ил)-N-(2-морфолин-4-ил-етил)бензамид

137.2 8- [5-(4-( (N-irnaHo-N' -етилморфолин) -карбоксимидамид) 1 фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклохексил-амин

137.29 4-(5-ЦИклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-(2-пиролидин-1-ил-етил)бензамид

138 циклохексил-(З-метил-5-пиридин-З-ил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден)-амин

139 3-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензенсулфонамид

140 (5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден)-циклохексил-амин

141 циклохексил-[З-метил-5-(3,4,5-триметокси-фенил)-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-амин

142 4-(5-ЦИКЛОпентилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензонитрил

143 4-(5-циклохептилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензонитрил

144

145

146

147-а

147-b

148

149

150

151

I52-a

152-b

153

154

155

156

4-[5-(4-флуоро-фенилимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил

4- [5-(3-хидрокси-фенилимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил

5- [5-(4-циано-фенил)-З-метил-Зд- [1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2-флуоро-бензоена киселина

4-[4-метил-5-(цис-4-метил-циклохексилимино)-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил

4-[4-метил-5-(транс-4-метил-циклохексилимино)-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил

4-[5-(транс-4-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-

4.5- дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил

4-[5-(бицикло[2.2.1]хепт-2-илимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил

4-[5-((1R*, 2R*)-2-хидрокси-циклохексилимино)-4метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил

4-[5-((1R*,2S*)-2-хидрокси-циклохексилимино)-4метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил

4-[5-((1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил

4-[5-((1R*,3S*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил (1R*,3R*))-3-[5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗНfl, 3, 4] тиадиазол-2-илиденамино]-циклохексанол

4-[5-(1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-

4.5- дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензоена киселина

4-[5-((1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-N-(2морфолин-4-ил-етил)-бензамид

4-[5-(транс-4-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензоена киселина

157

158

159

160

161

162

163

164

165

166

167

4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-N-(2-хидрокси-

1,1-диметил-етил)-бензамид

4-[5-((IR*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-N-(2хидрокси-1,1-диметил-етил)-бензамид

И-трет-бутил-4-[5-((IR*,3R*)-3-хидроксициклохексилимино) -4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

N-(1,1-диметил-З-оксо-бутил)-4-[5-(IR*, 3R*)-3хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

N-(2-циано-1,2,2-триметил-етил)-4-[5-((IR*,3R*)-3хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил]-бензамид

1-{4-[5-((IR*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензоиламино}-циклопропанкарбоксилна киселина, метилестер

4-(5-Циклопентилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4] тиадиазол-2-ил)-бензамид

4-(5-Циклохептилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензамид

4-[5-(4-флуоро-фенилимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил]-бензамид

4- [5-(3-хидрокси-фенилимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил]-бензамид

5- [5-(4-карбамоил-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиденамино]-2-флуоро-бензоена киселина

4-[4-метил-5-(4-метил-циклохексилимино)-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

4-[5-(4-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

4-[5-(бицикло[2.2.1]хепт-2-илимино)-4-метил~4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

4-[5-((1R*, 2R*)-2-хидрокси-циклохексилимино)-4метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

4-[5-((1R*, 2S*)-2-хидрокси-циклохексилимино)-4метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

4-[5-((1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

4-[5-((1R*,3S*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

4-[4-метил-5-(3-оксо-циклохексилимино)-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

4-[5-(3,3-дифлуоро-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

4-[5-((1R*,3R*)-3-флуоро-циклохексилимино)-4-метид-

4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

4-[5-(циклохекс-3-енилимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид (1R*,3R*)-3-{З-метил-5-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино}-циклохексанол

3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2-хидрокси-бензоена киселина

3-[5-(4-циано-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензоена киселина

3-[5-(4-карбамоил-фенил)-З-метил-ЗНfl, 3, 4] тиадиазол-2-илиденамино]-бензоена киселина

2- флуоро-5-[5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиденамино]-бензоена киселина

3- [5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиденамино]циклохексанкарбоксилна киселина [5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-пиперидин-1-ил амин [5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-(тетрахидро-пиран-4-ил)амин

3-[5-(4-ацетиламино-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиденамино]-бензоена киселина

N-{4-[5-(транс-4-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-

4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-фенил}-ацетамид

N-{4-[5-((IR*,3S*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-фенил}ацетамид

N-{4-[5-((IR*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-фенил}ацетамид

N-{5-[5-((IR*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-пиридин-2ил}-ацетамид

3-[5-(4-хлоро-фенил)-3-метил-ЗН]-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензонитрил [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амин

3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-N-хидрокси-бензамидин

3-{3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол2-илиденамино]-фенил}-[1,2,4]оксадиазол-5-ол

191

191.1

191.2

192

192.1

192.2

193

193.1

193.2

193.3

193.4

193.5

193.6

194 [5-(4-бромо-З-метил-фенил)-З-метил-Зд- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-2-метил-бензонитрил

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-2-метил-бензамид [5-(4-бромо-З-метокси-фенил)-З-метил-2,3-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил]-циклохексил-амин

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-2-метокси-бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-2-хидрокси-бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-2-нитро-бензоена киселина, метилестер

2-амино-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина, метилестер

2-ацетиламино-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина, метилестер

2-амино-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензамид

7-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-ЗН-хиназолин-4-он

7-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-хиназолин-4-иламин

7-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-1Н-хиназолин-2,4-дион

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-2-метокси-бензенсулфонамид

195	5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метокси-бензенсулфонамид
196	3-[5-(3-циано-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2- илиденамино]-бензоена киселина метилестер
196.1	3-[5-(3-циано-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2- илиденамино]-бензоена киселина
197.1	3-[3-метил-5-пиридин-2-ил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2- илиденамино]-бензоена киселина
198	3-[5-(4-хлоро-З-сулфамоил-фенил)-З-метил-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-бензоена киселина
199	4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензонитрил
199.1	циклохексил-{З-метил-5-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]- ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден}-амин
1100	циклохексил-[З-метил-5-(4-нитро-фенил)-ЗН-[1,3,4] тиадиазол-2-илиден]-амин
1100.1	4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-фениламин
1100.2	[5-(4-(N-unaHO-N'-(2-диметиламиноетил)- карбоксимидамид)-фенил)-З-метил-Зн- [1,3,4]тиадиазол- 2-илиден]-циклохексил-амин
1100.3	N-[4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-фенил]-ацетамид
1100.4	[5-(4-(бис-етилсулфониламино)-фенил)-З-метил-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин,
1100.5	[5-(4-(1-(2-диметиламиноетил)амино-2-нитровиниламино)-фенил)-З-метил-Зд-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-циклохексил-амин
1100.6	(Е) ~Л~[4-(5-Циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-фенил]-2-нитро-етен-1,1-

диамин

1100.7 [5-(W-циано-у'-метил-4-карбоксимидамид-фенил)-3метил-З#-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин

1100.8 [5- (4- (N-iinaHo-N' -амино-карбоксимидамид) -фенил) -3метил-3н^_[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин

1100.9 [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1, 3, 4]тиадиазол-2-ил)-фенил]-амид на етенсулфонова киселина

1100.10 [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-уреа

1100.11 1—[4—(циклохексилимино-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-3-(2-диметиламиноетил)-уреа

1101 2-хлоро-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензенсулфонамид

1102 2-хлоро-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1, 3, 4]тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина, метилестер

1102.1 2-хлоро-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензамид

1103 2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензамид

1104 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] оксадиазол-2-ил)-бензоена киселина, метилестер

1104.1 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] оксадиазол-2-ил)-бензамид

Съединенията от изобретението включват фармацевтично приемливи производни на съединения с формула (I) като солвати, хидрати, фармацевтично приемливи соли и полиморфни 5 съединения (различни кристални решетки).

Фармацевтично приемливите соли на съединение с формула (I) включват соли с основна част и соли с кисела част.

Изразът фармацевтично приемлива сол на съединение с формула (I) , които имат основна част се отнася до киселиноприсъединителни соли на съединения формула които могат да се образуват от нетоксични неорганични или органични киселини като, например, бромоводородна, солна, сярна, фосфорна, азотна, оцетна, янтарна, винена, лимонена, малеинова, хидроксималеинова, бензоена, фумарова, толуенсулфонова и изетионова киселина и др.

четвъртични амониеви соли на производните (I) са

Различните са включени също така в тази категория съединения на изобретението. В допълнение, изразът фармацевтично приемлива сол на съединение с формула (I), което има кисела част се отнася до обичайните соли на съединенията с формула (I), които могат да се получат от нетоксични неорганични или органични бази като, например хидроксидите на алкални метали и алкалоземни метали (натрий, калий, магнезий и калций), амини (дибензилетилендиамин, триметиламин, пиперидин, пиролидин, бензиламин и др.) или алтернативно четвъртични амониеви хидроксиди като тетраметиламониев хидроксид. (Виж също Pharmaceutical salts by Berge S.M. et al. (1997) J. Pharm. Sci. 66: 1-19, включен тук за справка).

Очаква се също така използването на пролекарство на съединение от изобретението като такова, че ще бъде предвидено от специалиста в областта (виж Bundgaard, et al., Acta Pharm. Suec., 1987; 24: 233-246).

Метод за получаване.

Съединенията от настоящето изобретение могат да се синтезират съгласно общите методи на синтез А-Е, като се използва описаната тук методология, която е известна на специалистите в областта.

Протокол А:

Н CS₇, Mel H₂N R2	R2 1 h₂n γ 1 ^s	R3COC1 н R3'^X^^XN^/ H 2	R2 1 N_x/S T S
		R2
R2		/
/		Ν—N
Ν—N AA, HC1O, П \\	rinh₂	R3^\_q^N \
R3 \ / S
³ \		RI
3		(I)

Изходните съединения се получават или от търговската мрежа или могат да се получат съгласно методи, известни на специалистите в областта. Виж М. Akbar Ali, S.E. Livingston, и D.J. Philipps, Inorganica Chimica Acta, 6, 11 (1972); P.

Molina, A. Tarraga, A. Espinosa; Synthesis, 690 (1988); P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa; Heterocycles, vol. 29, №12 (1989).

В етап 1, заместеният хидразин взаимодейства с въглероден дисулфид и с алкил-йодид като метил-йодид, при което се образува желаният 2-заместен S-алкилдитиокарбазат (1). Могат да се използват различни разтворители, реакционни условия, бази и лесно да се определят от специалиста в областта. Например, и без каквото и да е ограничение, за взаимодействието на заместения хидразин с въглероден дисулфид може да се използва алкохолен разтвор на калиев хидроксид при температура, която не превишава 15°C. Към този разтвор или към разреден разтвор (напр. с вода) може да се добави метил йодид.

В етап 2, заместеният S-метилдитиокарбазат взаимодейства с подходяща група R3CO-X, където X е отцепваща се група като халоген. Предимно, R3CO-X е ацилхлорид (R3COC1) . Реакцията може да се проведе в напр. толуен като разтворител при варене под обратен хладник. Получава се съответният ацилиран метилдитиокарбазат (2).

В етап 3, ацилираният метилдитиокарбазат се циклизира в в желания 1,3,4-тиадиазол. Реакцията може да се проведе в присъствието на оцетен анхидрид (ΆΆ) и перхлорат НС1О₄ в етер, предимно, при температура включваща от -5 до 5°С, предимно 0°С, или в присъствието на триметилсилил-трифлуорометансулфонат в дихлорометан, предимно при температура включваща от 0 до 25°C. След бъркане при стайна температура в продължение на няколко часа, се получава междинно съединение, което е 1,3,4-тиадиазолиев перхлорат (3).

В етап 4, 1,3,4-тиадиазол (или неговият перхлорат или сулфонат) взаимодейства с подходящ амин R1NH₂, при което се получава крайното съединение. Реакцията може да се проведе в алкохол като етанол като разтворител (разтворителят може да бъде също така неводороден разтворител като диоксан, диметилформамид (DMF) или ацетонитрил), в присъствието на база като триетиламин, и предимно при температура включваща от 40 до 110°С, за предпочитане между 40 и 80°С.

Протокол В :

+

SCN —RI

R2

Н1Л

RI

R3-CHO

R2

Изходните съединения ce получават или от търговската мрежа, или могат да се получат съгласно схеми, известни на специалиста в областта. Виж R. Noto,

Р. Lo Meo,

M.

Gruttadauria,

G. Werber ; J.

Heterocyclic

Chem., 33,

863 (1996).

В етап

1, заместеният изотиоцианат взаимодейства с заместеният хидразин, при което се получава желаният заместен тиосемикарбазид (5).

Реакцията може да се проведе в алкохол напр. метанол и/или вода при температура включваща от -5°С до 15°C, предимно 0°С.

В етап 2, заместеният тиосемикарбазид взаимодейства с алдехид

R3CHO, при което се получава желаният тиосемикарбазон (6). Реакцията може да се проведе в алкохол напр. метанол, при температура включваща от 50 до 90°С, предимно 75°C.

В етап 3, заместеният тиосемикарбазон се циклизира, при което се получава съединение (I). Реакцията може да се проведе в алкохол, напр. етанол, при температура включваща от 20°С до 110°С, предимно 75°С, в присъствието на окислител като FeCl₃.

Протокол С :

R2-X

R3-COOH +

HN\

RI

5'

R2 /

N—N

RI (I)

N—N

Изходните съединения се получават или от търговската мрежа или могат да се получат съгласно схеми, известни на специалиста. Виж FR-A-7712352, DE-A-4418066 и FR-A-8015072.

В първия етап, карбоксилната киселина взаимодейства с тиосемикарбазидното производно (5'), при което се получава желаният 1,3, 4-тиадиазол (7) . Реакцията може да се проведе в непротонен разтворител като диоксан, при варене под обратен хладник, в присъствието на дехидратиращо средство, напр. РОС1₃.

Във втория етап, желаният 1,3,4-тиадиазол взаимодейства с R2X, където X е отцепваща се група като трифлуорометан сулфонат, йодид или бромид. Реакцията може да се проведе в непротонен разтворител като диоксан или DMF (ако R2-X е алкил-йодид или бромид), предимно при стайна температура (стайна температура) или при загряване, при което се получава съединение (I).

Протокол D :

етап

R2

R3-COOH

НЬк

R1

Изходните съединения се получават или от търговската мрежа или могат да се получат съгласно схеми известни на специалиста.

В първия етап, карбоксилната киселина взаимодейства със заместеното тиосемикарбазидно производно (5) , при което се получава желаният краен 1,3,4-тиадиазол (I) . Реакцията може да се проведе в непротонен разтворител като диоксан, при варене под обратен хладник и при температура между 75 и 120 °C, в присъствието на дехидратиращо средство, например РОС1₃.

Разтворителят, реакционното време, температурата, катализаторът, ако има такъв, могат да варират във всички етапи, описани по-горе за всички схеми, както правилно ще прецени специалистът в областта.

Протокол Е : 3 етап

R2 _χΝΗ ⁺h₂n

SCN —R1

R2

HbR

RI

R3-COC1

Виж J.М. Kane, Μ.A. Staeger, Synthetic communication, 22 (1), 1-11 (1992).

Изходните съединения се получават или от търговската мрежа или могат да се получат съгласно методи известни на специалиста в областта. Виж R. Noto, Р. Lo Meo, Μ. Gruttadauria, G. Werber ; J. Heterocyclic Chem., 33, 863 (1996) .

В етап 1, заместеният изотиоцианат взаимодейства с заместеният хидразин, при което се получава желаният заместен тиосемикарбазид (5).

Реакцията може да се проведе алкохол напр. метанол и/или вода при температура между -5

15°C, предимно 0°С.

В етап 2, заместеният тиосемикарбазид взаимодейства киселинния хлорид, при което се получава желаният тиосемикарбазид (8) . Реакцията може да се проведе в основна среда като пиридин при стайна температура, или в непротонен разтворител в присъствието на база като пиридин или триетиламин.

В етап 3, заместеният тиосемикарбазид се циклизира при което се получава съединение (I) . Реакцията може да се проведе в алкохол, напр. метанол, при температура напр. 75°C, в присъствието на живачен оксид (НдО) .

Фармацевтични състави.

Продуктите на изобретението се дават под формата на състави, които са пригодни в зависимост от природата и сериозността на състоянието, което ще се третира. Дневната доза за хора обикновено е между 2 mg и 1 g от активното вещество, която може да се приема наведнъж или на няколко отделни дози. Съставите се приготвят във форми, които са съвместими с определената схема на приложение, като, например, таблетки, филм-таблетки, капсули, води за уста, аерозоли, прахове за инхалация, свещички, клизми, пени (като ректални пени) гелове или суспензии. Тези състави се приготвят по методи, които са известни на специалиста и включват от 0.5 до 60% тегловни от активния компонент (Съединение на изобретението) и 40 до 99.5% тегловни от фармацевтичен ексципиент или носител който е подходящ и съвместим с активното вещество физическата форма на желания състав.

Препарати с твърда форма включват прахове, таблетки, диспергируеми гранули, капсули, облатки и свещички. Твърд носител може да бъде едно или няколко вещества, които могат да действат и като разредители, ароматизатори, средства, улесняващи разтварянето, смазващи средства, суспендиращи средства, свързващи вещества или средства, дезинтегриращи таблетки; маже да бъде също инкапсулиращ материал. В прахове носителят е фино раздробено твърдо вещество, което е в смес с фино раздробеното активно вещество. В таблетки активното вещество е смесено с носителя, притежаващ необходимите свързващи свойства, в подходящи съотношения и е капмактувано в желаната форма и размер. Праховете, таблетките, облатките или инкапсулираните форми за капсули съдържат предимно 5% до около 70% от активното вещество. Подходящи носители са магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, лактоза, захар, пектин, декстрин, нишесте, трагакант, метил целулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, восък с ниска точка на топене, какаово масло, и др..

Таблетки, прахове, облатки, и капсули могат да се използват като твърди дозирани форми, подходящи за орално приложение.

Лекарството може да се доставя като спрей (както в контейнер под налягане снабден с подходящ вентил така и в контейнер, който не е под налягане, снабден с дозиращ вентил).

Течните препарати включват разтвори, суспензии, емулсии.

Като пример за течни препарати, подходящи за парентерално приложение могат да се споменат разтвори на активното съединение стерилна вода или водапропиленгликол. Течните препарати, подходящи за парентерално

прилагане

могат да се приготвят също така като разтвори в

воден разтвор на полиетилен гликол.

Водни разтвори за орално приложение могат да се

приготвят	чрез разтваряне на активния компонент във вода и
добавяне	на подходящи оцветители, ароматизатори,

стабилизатори, и средства за сгъстяване ако е необходимо. Водни суспензии за орално приложение могат да се приготвят чрез диспергиране на фино дисперсен активен компонент във вода заедно с вискозен материал като естествени и синтетични

клейове,	смоли, метилцелулоза, натриева карбоксиметил-
целулоза,	и други суспендиращи средства, известни в областта

на фармацевтичните препарати.

За приготвяне на супозиторни препарати, най-напред се стапят восък с ниска точка на топене като например смес на

глицериди	на мастни киселини и кокосово масло и активният
компонент	се диспергира в сместа, например чрез разбъркване.
Стопената	хомогенна смес се изсипва във форми с подходящи

размери и се оставя да изстине и втвърди. Клизми се

получават	съгласно известни методи за получаване на
разтвори,	адаптирани за ректално приложение. Пени се
приготвят	съгласно известните методи (тези пени могат

особено да наподобавят тези, използавни за прилагане на лекарство като 5-ASA за лечение на ректоколит).

Предпочита се фармацевтичният препарат да е в единична

дозирана	форма. В такава форма, препаратът се разделя на
единични	дози, съдържащи подходящи количества лекарство.

Единичната дозирана форма може да бъде опакован препарат, като опаковката съдържа дискретни количества от препарата,

например,

опаковани таблетки, капсули, и прахове в шишенца

или ампули. Единичната дозирана форма може да бъде също така

капсула,

облатка, или самата таблетка, или може да бъде

подходящия брой от коя да е от тези опаковани форми.

Методи на лечение.

Съединенията съгласно изобретението са селективни PDE7 инхибитори. Те могат да се използват при лечение на различни заболявания, тъй като те могат да модулират възпалителни и имунологични процеси, дължащи се на повишаване на вътреклетъчните сАМР нива.

Болестите, които могат да се лекуват с успех включват именно заболявания, свързани с Т-клетки, автоимунни заболявания, възпалителни заболявания, респираторни заболявания, Заболявания на централната нервна система, алергични заболявания, ендокринни или екзокринни заболявания на панкреаса, гастроинтестинални заболявания, висцерална болка, възпалително заболяване на червата, остеоартрит, множествена склероза, заболяване на белите дробове (COPD), астма, рак, синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН) или отхвърляне на присадка.

Съединенията съгласно изобретението имат ниски IC50 стойности, обикновено най-много 5 цМ, предимно под 1 μΜ, и даое под 100 пМ.

Изобретението накрая се отнася до метод за лечението на гореспоменатите заболявания,който включва прилагане към бозайник, по-специално към човек, нуждаещ се от това, на ефективно количество от съединение съгласно изобретението.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери илюстрират изобретението без да го ограничават.

Примери

Съединенията съгласно изобретението са именувани с компютърната програма AutoNom Version 4.0

Протокол А :

R2

Н I _о

Η₂Ν Έ2 ---” Η₂Ν γ ^S

R2

I

s ₊ Z^R2

N-N CIO₄-

R2 /

N-N

(i)

Междинно съединение 1 : ПРОТОКОЛ A

Междинно съединение la: R2= метил №метил-хидразинкарбодитиова киселина метилестер

Метилхидразин (370 mmol, 19.43 mml) се прибавя към разтвор на калиев хидроксид (37 0 mmol, 2 0.7 g) в 90% воден алкохол (130 mL) . Сместа се охлажда до 5°С, тогава се прибавя на капки въглероден дисулфид (370 mmol, 22.2 ml) с енергично разбъркване в продължение на 1 час, като не се допуска температурата на сместа да се повиши над 7 °C. Полученият жълт разтвор се разрежда с вода (300 ml) и метилйодидът (370 mmol, 23.34 ml) се прибавя бавно, като сместа се бърка енергично. След като бъркането продължи 3 часа при 10-15°С, белите кристали от 2-метил-З-метилдитиокарбазат (1а) се филтруват, измиват се със смес 1:1 от етанол:петролев етер, при което се получават 38 g от желаното съединение.

Добив: 84%.

¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 2.32 (s, ЗН) , 3.60 (s, ЗН) ,

5.55 (s, 2H).

Междинно съединение 2: ПРОТОКОЛ А

Междинно съединение 2а: R2= метил, R3= 4-хлоро-фенил

N'~[1-(4-хлоро-фенил)-метаноил]~я-метил-хидраЗинкарбодитиова киселина, метилестер

Съответният ацилхлорид (73.39 mmol, 9.30 ml) (R3COC1) се прибавя към суспензия на 2-метил-З-метилдитиокарбазат (73.39 mmol, 10 g) в толуен (80 ml). Сместа се бърка при варене под обратен хладник в продължение на 4 часа след това се оставя да се охлади една нощ. Твърдата фаза се отделя чрез филтруване, измива се с вода и след това с етер, при което се получават 15 g от очаквания З-ацил-2-метил-Зметилдитиокарбазат (2а).

Добив: 74% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) бРРт: 2.45 (s, ЗН) , 3.65 (s, ЗН), 7.65 (dd, 2Н), 7.90 (dd, 2Н), 11.68 (s, 1Н).

Междинно съединение 2b: R2= метил, R3= 4-(метилсулфонил)фенил

Ν'-[1-(4-метансулфонил-фенил)-метаноил]-^-метилхидразинкарбодитиова киселина, метилестер

Киселинния хлорид се получава от съответната бензоена киселина.

Съответният ацилхлорид (1.68 mmol, 0.39 g) се прибавя към суспензия на 2-метил-3-метилдитиокарбазат (1.77 mmol, 0.24

g) в толуен (2 ml) . След 5h варене под обратен хладник, сместа се охлажда за една нощ, стрива се в етер и се бърка 2Н при стайна температура, при което се получават 440 mg от очакваното вещество (2Ь) като бяло твърдо вещество.

Добив: 82% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) §ppm: 2.5 (s, ЗН) , 3.30 (s, ЗН), 3.65 (s, ЗН), 8.15 (m, 4 часа), 11.9 (s, 1Н).

Междинно съединение 2с: R2= метил, R3= 4-циано-фенил

N’ -[1-(4-циано-фенил)-метаноил]-N-метил-хидразинкарбодитиова киселина метилестер

Съответният ацилхлорид (22.77 mmol, 3.77 g) (R3COC1) се прибавя към суспензия на 2-метил-Б-метилдитио карбазат (22.77 mmol, 3.10 g) в толуен (25 ml). Сместа се бърка при варене под обратен хладник в продължение на 3-3.30h, след това се оставя да се охлади една нощ. Твърдата фаза се отделя чрез филтруване, измива се с вода, след това с етер и се суши, при което се получават 4.15 g от очаквания 3-ацил2-метил-3-метилдитиокарбазат (2с).

Добив: 68% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) gPPm: 2.45 (s, ЗН) , 3.65 (s, ЗН), 8.05 (m, 4 часа), 11.85 (s, 1H).

Междинно съединение 2d: R2= метил, R3= 4-ацетиламино-фенил

Ν'-(4-ацетиламино-бензоил)-N-метил-хидразинкарбодитиова киселина, метилестер

Към суспензия на съответния ацилхлорид (10 mmol, 1.4 g) в толуен (30 ml), се прибавя триетиламин (20 mmol, 2.8 ml) последван от 2-метил-З-метилдитиокарбазат (12 mmol, 2.4 g) . Сместа се държи при 90 °C в продължение на 2 часа и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в дихлорометан, измива се един път с вода, концентрира се при понижено налягане и се измива с AcOEt, при което се получават 1.28 g от съединението от заглавието.

Добив: 45% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 2.10 (s, ЗН) , 2.45 (s, ЗН) , 3.65 (s, ЗН), 7.85 (d, 2H) , 7.90 (d, 2H) , 10.30 (s, 1H) , 11.40 (s, 1H).

Междинно съединение 2e: R2= метил, R3= 4-ацетиламино-Зпиридил

Ν' -(6-ацетиламино-пиридин-З-карбонил)-N-метилхидраЗинкарбодитиова киселина метилестер

Киселинният хлорид се получава от съответната бензоена киселина.

Към суспензия на съответния ацилхлорид (63 mmol, 11 g) в толуен (150 ml) се прибавя триетиламин (130 mmol), последван от 2-метил-в-метилдитиокарбазат (62 mmol, 9 g) . След 3h при стайна температура, сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в дихлорометан, измива се един път с вода, концентрира се при понижено налягане и се пречиства чрез хроматография върху силикагел (95:5 (дихлорометан (DCM)/МеОН), при което се получават 9 g от съединението от заглавието.

Добив: 50% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 2.15 (s, ЗН) , 2.45 (s, ЗН) , 3.65 (s, ЗН), 8.25 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).

MS (m/z) / M+l= 298.99

Междинно съединение 3: ПРОТОКОЛ A

Междинно съединение За: R2= метил, R3= 4-хлоро-фенил

1,3,4-тиадиаЗолиев 5-(4-хлорофенил)-З-метил-2-(метилтио) перхлорат

Към суспензия на (2а) (54.4 mmol, 15 g) в етер (150 ml) при 0°С, се прибавя бавно оцетен анхидрид (30 ml) и след това НС1О₄ 70% (65.33 mmol, 5.61 ml) се прибавя на капки при 0°С в продължение на 1 час. Получената смес се бърка при стайна температура една нощ и утайката се отделя чрез филтрация, измива се с етер и след това се суши на въздух, при което се получават 19 g от съединението от заглавието (За) като бяло твърдо вещество.

Добив: 97%.

¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 2.92 (s, ЗН) , 3.99 (s, ЗН) ,

7.52 (dd, 2H), 7.82 (dd, 2H).

MS (m/z) / M+l = 257/259

Междинно съединение 3b : R2= метил, R3= 4(метилсулфонил)фенил

1,3,4 - тиадиазолиев 5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-2(метилтио)-перхлорат

Към суспензия на (2Ь) (0.69 mmol, 0.22 g) в етер (3 ml) при 0°С, се прибавя бавно оцетен анхидрид (0.4 ml) и след това НС1О₄ 70% (0.90 mmol, 0.080 mL) се прибавя на капки при 0°С в продължение на 1 час. Получената смес се оставя след това да се затопли до стайна температура и се бърка в продължение на 3 часа. Утайката се отделя чрез филтрация, след това се суши на въздух, при което се получават 22 0 mg от очаквания 3-метил-2-метилтио[1,3, 4]тиадиазолиев перхлорат (ЗЬ) като бяло твърдо вещество.

Добив: 78% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3.14 (s, ЗН) , 3.33 (s, ЗН) ,

4.20 (s, ЗН), 8.20 (dd, 2H), 8.25 (dd, 2H).

MS (m/z) / M+l = 301/303

Междинно съединение 3c: R2= метил, R3= 4-циано-фенил

1,3,4 - тиадиазолиев 5-(4-цианофенил)-З-метил-2-(метилтио)перхлорат

Към суспензия на междинно съединение (2с) (15.64 mmol,

4.15 g) в етер (50 ml) и оцетен анхидрид (13.3 ml), НС1О₄70% (18.7 6 mmol, 1.6 ml) се прибавя на капки при 0°С и се бърка в продължение на 15-30 минути при 0°С. Получената смес се бърка в продължение на 1.5 часа при стайна температура и утайката, отделена чрез филтрация, се измива с етер и след това се суши на въздух, при което се получават 5.22 g от съединението от заглавието (Зс) като бяло твърдо вещество. Добив: 96%.

¹H-NMR (400MHz, DMSO) 5PPm: 3.15 (s, ЗН), 4.21(s, ЗН) , 8.15 (m, 4 часа).

Междинно съединение 3d: R2- метил, R3= 4-ацетиламино-фенил 1,3,4-тиадиазолиев, 5-(4-ацетиламинофенил)-З-метил-2(метилтио)-трифлуорометансулфонова киселина

Към суспензия на (2d) (4.3 mmol, 1.28 g) в дихлорометан (15 ml) се прибавя триметилсилилтрифлуорометан-сулфонат (12.9 mmol, 2.34 mL) на капки. Получената смес се бърка една нощ. Утайката се отделя чрез филтрация и след това се суши при понижено налягане, при което се получават 1.3 g от очаквания З-метил-2-метилтио[1,3,4]тиадиазолиев трифлат (3d) като бяло твърдо вещество.

Добив: 72% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 2.10 (s, ЗН) , 3.10 (s, ЗН) ,

4.15 (s, ЗН), 7.80 (dd, 2H), 7.95 (dd, 2H), 10.40 (s, 1H).

Междинно съединение Зе: R2= метил, R3= 4-ацетиламино-Зпиридил

I, 3,4-тиадиаЗолиев, 5-(6-ацетиламино-пиридин-З-ил)-З-метил-

2- (метилтио)-перхлорат

Към суспензия на (2е) (3.4 mmol, 1 g) в етер (11 ml) се добавя бавно оцетен анхидрид (2 ml), последван от НС1О₄ 70% (4 mmol, 0.7 g) на капки при 0°С за 1 час. Получената смес се оставя след това да се затопли до стайна температура и се бърка една нощ. Допълнителен НС1О₄ 7 0% (0.7 mmol, O.lg) се прибавя при 0°С и сместа се бърка в продължение на 2 ч. . Утайката се отделя чрез филтрация, измива се с AcOEt след това се суши при понижено налягане, при което се получава 1 g от очаквания (Зе).

Добив = 77% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 2.15 (s, ЗН) , 3.15 (s, ЗН) , 4.20 (s, ЗН) , 8.30 (dd, 1Η) , 8.40 (dd, 2H) , 8.90 (d, Η),

II. 05 (s, 1Η).

MS (m/z) / M+l = 280.92

Съединение I : ПРОТОКОЛ A

Пример II: Rl= 3-бензоена киселина, R2= метил, R3= 4-хлорофенил

3- [5 - (4-хлоро-фенил) -3-метил-Зд- [1,3,4] тиадиазол-2илиденамино]-бензоена киселина

Към суспензия на 1,3,4-тиадиазолиев перхлорат (З_а) (0.7 mmol, 0.25 g) в етанол (3.5 ml), се добавят 3-аминобензоена киселина (1.05 mmol, 0.144 g) и триетиламин (0.7 mmol, 0.098 ml), и сместа се държи при 70°С в продължение на 7 часа. След охлаждане до стайна температура една нощ, получената твърда фаза се отделя чрез филтрация, при което се получават

0.180 g от очакваното съединение.

Добив: 74.3%

¹H-NMR (4 00MHz,	DMSO) §	ppm:	3.72	(s, 3H),	7.30	(dd,	1H) ,
7.5 (dd, 1Н) ,	7.54 (dd,	2H) ,	7.60	(s, 1H),	7.54	(dd,	1H) ,
5 7.71 (dd, 2H),	12.91-13.	04 (b, 1H) .

MS (m/z) / M+l = 346/348

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm) = 99.03%

Следните съединения се получават по метода, описан в пример

1.1 като се използват подходящи междинни съединения и реактиви. Желаните вещества се получават след пречистване чрез хроматография върху силикагел.

Il. 1	(1R,2R)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-3-метил-ЗН[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-циклохексанкарбоксилна киселина
11.2	(S)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-2-фенил-етанол
11.3	[5-(4-хлоро-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2- илиден]-(3-етил-фенил)-амин
11.4	[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2- илиден]-пиролидин-3-ил-амин
11.5	N-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-Ν',Ν'-диметил-бензен-1,4-диамин
Il. 6	2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-6-метил-бензоена киселина
11.7	2-{2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол- 2-илиденамино]-фенил}-етанол
11.8	[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2- илиден]-(4-етил-фенил)-амин

11.9	{1-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2- илиденамино]-циклопентил}-метанол

Пример 11.10: Rl= 3-карбоксилна киселина циклохексил, R2= метил, R3= 4-хлоро-фенил

3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-З#- [1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-циклохексанкарбоксилна киселина

Съединение 11.10 се получава по метода, описан в пример II (3h при 75°C) като се използват подходящи междинни съединения и реактиви (Протокол А).

Сместа се филтрува и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел при елуиране с дихлорометан, съдържащ от 0 до 5% метанол и след това изократно елуиране с DCM / МеоН (90/10) .

Добив: 7.0%.

¹H-NMR (400MHz, DMSO) 5PP^m: 0.95-1.20 (m, 4 часа), 1.62-1.74 (m, ЗН) , 1.74-1.80 (m 1H) , 2.10-2.13 (b, 1H), 2.39-2.48 (b, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H) , 3.10 (3H, s), 7,33 (dd, 2H) , 7.44 (dd, 2H), 11.89-11.84 (b, 1H) .

MS (m/z) / M+l = 352/354

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm) = 97.61%

Пример 12: Rl= 2-бензоена киселина, R2= метил, R3= 4-хлорофенил

2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензоена киселина

Към суспензия на 1,3,4-тиадиазолиев перхлорат (З_а) (0.7 mmol, 0.25 g) в етанол (3 ml), се добавят 2-аминобензоена киселина (0.84 mmol, 0.115 g) и триетиламин (0.7 mmol, 0.098 ml), и сместа се загрява при 70°С в продължение на 7 часа. След охлаждане, получената твърда фаза се филтрува, при което се получават 210 mg от очакваното съединение.

Добив: 87% ¹H-NMR (400MHz, DMSO)§ ppm: 3.8 (s, ЗН) , 7.20 (m, 1H), 7.2.8 (dd, 1H) , 7.56-7.64 (m, 3H) , 7.78 (dd, 2H) , 7.95 (dd, 1H) , 13.52-13.59 (b, 1H).

MS (m/z) / M+l= 346/348

HPLC (uv чистота, χ= 214 run) = 97.64%

Пример 12.1: Rl= (4-флуоро)-3 бензоена киселина, R2= метил, R3= 4-хлоро-фенил

5-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2-флуоро-бензоена киселина

Съединение 12.1 се получава по метода, описан в пример 12 като се използват подходящи междинни съединения и реактиви(Протокол А).

Утайката, получена след охлаждане се измива с EtOH, при което се получават 0.250 g от съединението от заглавието. Добив: 60% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δΡΡ™: 3.71 (s, ЗН) , 7.29-7.33 (m, ЗН) , 7.48-7.51(m 1H) , 7.54 (dd, 2H) , 7.70 (dd, 2H) , 13.27-13.29 (b, 1H) .

MS (m/z) / M+l= 364/366

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm) = 95.77%

Пример 12.2: Rl= (2,4,5-флуоро)-3 бензоена киселина, R2= метил, R3= 4-хлоро-фенил

3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зд- [1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2,5,б-трифлуоро-бензоена киселина

Съединение 12.2 се получава по метода, описан в пример 12 като се използват съответните междинни съединения и реактиви. Ацетонитрил се използва като разтворител и реакционната смес се загрява при 80°с в продължение на 24 часа (Протокол А).

Получената твърда фаза след охлаждане се филтрува и се измива с МеОН при което се получават 0.250 g от съединението от заглавието.

Добив: 48.6% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) §ppm: 3.74 (s, ЗН) , 7.44-7.54 (m, 1H) , 7.55 (dd, 2H), 7.73 (dd, 2H), 14.15-14.30 (b, 1H).

MS (m/z) / M+l= 400/402

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 95.82%

Пример 13: Rl= пропил, R2= метил, R3= 4-хлоро-фенил [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зд- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]пропил-амин

Към суспензия на 1,3,4-тиадиазолиев перхлорат (За) (0.28 mmol, 0.10 g) в метанол (4 ml) се прибавят пропиламин (1.35 mmol, 0.115 ml) и триетиламин (0.28 mmol, 0.038 ml) и реакционната смес се загрява при 55°C в продължение на 5 часа. След охлаждане, сместа се изпарява до сухо и суровият продукт се хроматографира върху силикагел (Alltech колона, 2 g силициев диоксид) със смес от циклохексан:EtOAc (98:2) при което се получава желаното съединение.

Добив: О.ОЗд, 45.2%.

¹H-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.89 (t, ЗН) , 5.53-5.65 (m,

2H), 2.97 (t, 2H), 7.49 (dd, 2H), 7.62 (dd, 2H).

MS (m/z) / M+l= 268/270

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 97.60%

Следните съединения се получават по метода, описан в пример 13, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви.

13.1	(S)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зд-

	[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-бутан-1-ол
13.2	[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зя^-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-амин
13.3	[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зя^-[1,3,4]тиадиазол-2- илиден]-циклобутил-амин
13.4	3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зц-[1,3,4]тиадиазол-2- илиденамино]-азепан-2-он
13.5	(4-хлоро-бензил)-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зя- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин
13.6	бензил-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зя^- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин
13.7	[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зя-[1,3,4]тиадиазол-2- илиден]-циклопентил-амин
13.8	[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зя^-[1,3,4]тиадиазол-2- илиден]-циклохептил-амин
13.9	(S)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зя- [1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-З-фенил-пропан-1-ол
13.10	(S)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зя- [1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-З-метил-бутан-1-ол

13, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви и изопропанол като разтворител.

13.11	2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2-метил-пропан-1-ол
13.12	2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2-хидроксиметил-пропан-1,3-диол
13.13	трет-бутил-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН- Cl, 3, 4] тиадиазол-2-илиден]-амин
13.14	[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-

	илиден]-изопропил-амин
13.15	4-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензоена киселина
13.16	[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-(1-етил-пропил)-амин
13.17	4-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-фенол
13.18	N-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-циклохексан-1,2-диамин
13.19	[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2- илиден]-(4-флуоро-фенил)-амин
13.20	N-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-циклохексан-1,4-диамин
13.21	[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-(3,4-дихлоро-фенил)-амин
13.22	[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-(4-метокси-фенил)-амин
13.23	(1R, 2S)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-циклохексанкарбоксилна киселина
13.24	Ν' -[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2- илиден]-Ν,N-диметил-етан-!,2-диамин

Пример 13.25: Rl= (1R*, 2S*)-циклохексил-2-ол, R2= метил,

R3= 4-хлоро-фенил (1R* , 2S*)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол2-илиденамино]-циклохексанол

Съединението 13.25 се получава по метода, описан в пример 13 (Протокол А) с изопропанол като разтворител.

Съединението от заглавието се изолира чрез хроматография върху силикагел (Alltech, 2g силициев диоксид) при елуиране с дихлорометан, съдържащ от 0 до 1% метанол.

Добив: 0.015 д, 12%

Ti-NMR (400MHz, DMSO) 5PP^m: 1-20-1.30 (b, 2H) ,

2H) , 1.50-1.72 (b, 4 часа) ,

1.40-1.50 (b,

7.45 (d, 2H),

7.60 (d,

3.55-3.60 (b, 1H), 4.02-4.04 (b, 1H),

2H) .

MS (m/z) / M+l= 324/3256

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm) = 96.62%

Следващото съединение се получава по метода, описан в пример

13, с изопропанол като разтворител.

13.26

[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-(4-трифлуорометил-фенил)-амин

Пример 14: Rl= 3-бензоена киселина, R2= метил, R3= 4(метансулфонил)-фенил

3-[5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол -2илиденамино]-бензоена киселина

Към суспензия на 1,3,4-тиадиазолиев перхлорат (ЗЬ) (0.547 mmol, 0.22 g) в етанол (2.5 ml) се прибавят 3-аминобензоена киселина (0547 mmol, 0.075 g) и триетиламин (0.601 mmol, 0.084 ml) и реакционната смес се държи в продължение на 6 часа при 75°С. След охлаждане през нощта, утайката се филтрува, измива се с етанол, след това се пречиства върху силикагел, елуира се с градиент на DCM след това DCM:MeOH

(95:5) при което се	получават	70	mg	OT	очакваното
съединение.
Добив: 33%
¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ	ppm:	3.78	(s,	3H) ,	7.31	(dd,	1H) ,
7.54 (dd, 1Η) , 7.60 (s,	1H) ,	7.65	(s,	1H),	7.97	(dd,	2H) ,
8.03 (dd, 2H), 12.92-12.	03 (b,	1H) .

MS (m/z) / M+l= 390

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 95.14%

14, с излишък на триетиламин (10 екв.) и на съответния амин (10 екв.). Реакционната смес се вари под обратен хладник в продължение на 5 часа.

бб

14.1	[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-З#-[1,3,4]тиадиазол-2- илиден]-циклопропил-амин
14.2	[5-(4-хлоро-фенил)-3-метил-Зц-[1,3,4]тиадиазол-2- илиден]-циклохексилметил-амин

Пример 15: Rl= 3-хидроксифенил, R2= метил, R3= 4-хлорофенил

В този пример се използва полистиренморфолинова смола вместо триетиламин и изоцианатната смола за отстраняване на останалото аминопроизводно.

Суспензията на морфолиновата смола (0.70 mmol, 0.20 g) и 3аминофенол (0.84 mmol, 0.09 g) в етанол (3.5 ml) се бърка при стайна температура в продължение на 5 минути, след което се прибавя 1,3,4-тиадиазолиев перхлорат (з_а) (0.70 mmol, 0.25 g). След 5 часа при 70°С сместа се оставя да се охлади, след което смолата се филтрува. Суровият продукт, получен след изпаряването на разтворителя, се пречиства върху хроматографски гел (Alltech колона, 2 g силициев диоксид) и се елуира се с градиент на DCM и MeOH:DCM (99:1), при което се получава смес (0.07 д) от оставащото аминопроизводно и очакваното съединение. Към тази смес в DCM (7 ml) / МеОН (0.5 ml) се прибавя изоцианатната смола (2.44 mmol, 2.00 g)

и суспензията се бърка при стайна температура една нощ. След филтруване на смолата, филтратът се изпарява до сухо при което се получават 30 mg от чистия продукт.

Добив: 13.5% ^XH-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3.68 (s, ЗН) , 6.45-6.51 (m,

ЗН) , 7.13-7.19 (m, 1H), 7.55 (dd, 2H), 7.71 ( dd, 2H), 9.409.48 (b, 1H).

MS (m/z) / M+l= 318/320

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm)= 98.44%

Пример 16: Rl= 4-хидрокси-З-бензоена киселина, R2= метил, R3= 4-хлорофенил

5-[5-(4-хлоро-фенил)-3-метил-Зд- [1,3,4]тиадиаЗол-2илиденамино]-2-хидрокси-бензоена киселина

Съединението 16 се получава по метода, описан в пример 12 (Протокол А). Утайката, получена след охлаждане, се измива с DCM, след това се пречиства чрез хроматография върху силикагел (Alltech колона, 5д силициев диоксид), като се елуира със смес от DCM/MeOH от 100/0 до 85/15.

Добив: 17.0% ^XH-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3.07 (s, 1H) , 3.59 (s, 3H) ,

6.70 (d, 1H) , 6.93-6.98 (m 1H) , 7.30 (s, 1H), 7.38-7.41 (m,

2H), 7.57-7.62 (m, 2H).

MS (m/z) / M+l= 362/364

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 95.89%

Следните съединения се получават по метода, описан в пример 16, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви. Използва се или морфолинова смола или пиридин вместо триетиламин.

16.1	(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)-[5-(4-хлоро-фенил)-3-

	метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин
16.2	4-[5-(4-хлоро-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2- илиденамино]-2-диетиламинометил-фенол
16.3	2-[5-(4-хлоро-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-фенол
16.4	[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-(2-етил-фенил)-амин
16.5	(R)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-3-метил-ЗН- Cl, 3, 4] тиадиазол-2-илиденамино]-бутан-1-ол
16.6	[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2- илиден]-(3-метокси-фенил)-амин
16.7	[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2- илиден]-(3-флуоро-фенил)-амин
16.8	(3-хлоро-фенил)-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин
16.9	{3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-фенил}-оцетна киселина
16.10	N-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-Ν',Ν'-диметил-бензен-1,3-диамин
16.11	3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2- илиденамино]-бензамид

Пример 17: Rl= Екзо-2-норборнил, R2= метил, R3= 4-хлоро-фенил бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зн[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин

Съединението 17 се получава по метода, описан в пример 13, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви(Протокол А).

Съединението от заглавието се изолира чрез хроматография върху силикагел (Alltech, 2g силициев диоксид) с градиент на циклохексан: EtOAc от 100:0 до 97:3

Добив: 44.8 %

¹H-NMR (	400MHz, DMSO) δ	ppm: 1.09-1.18	(b,	3H), 1.27-1.33
(b, 1H) ,	1.40-1.52 (b,	2H) , 1.58-1.62	(m,	1H) , 1.70-1.76
(m, 1H),	1.99-2.10 (b, 1H	), 2.24-2.27 (b,	1H)	, 3.45 (s, 3H),
7.53 (d,	2H) 7.64 (d, 2H)	•
MS (m/z)	/ M+l= 320/322
HPLC (uv	чистота, χ= 214	nm) = 93.17%
Пример 18: Rl= (1R, 2R)	-циклохексил-2-ол	, R2	= метил, R3= 4-

хлоро-фенил (1R* ,2R*)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-циклохексанол

Съединението 18 се получава по метода, описан в пример 13, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви(Протокол А).

Триетиламин се замества с морфолинова смола (2.1 mmol, 0.61 g, зареждане 3.47 mmol/g); сместа на морфолиновата смола и транс-2-аминоциклохексанол хидрохлорид (2.1 mmol, 0.318 g) се бърка в етанол (3.5 ml) при стайна температура в продължение на 5 минути, след което се прибавя З-метил-2метилтио[1,3,4]тиадиазолиев перхлорат (За) (0.7 mmol, 0.25 g) . Остатъкът се подлага на хроматография върху силикагел ( Alltech колона, 2д силициев диоксид) при елуиране с дихлорометан, съдържащ от 0 до 1% метанол.

Добив: 0.050g,	22% DMSO) δ	ppm:	1.10-1.25 (m,	4 часа), 1.50-
¹H-NMR (	400MHz,
1.66	(m,	3H),	1.71-1.79	(b,	1H) , 2.28-2.33	(m, 1H) , 3.21-
3.27	(m,	1H) ,	3.40 (s,	3H) ,	4.38 (s, 1H) ,	7.42 (dd, 2H),
7.54	(dd	, 2H) .

MS (m/z) / M+l= 324/326

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 99.9%

18, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви.

18.1	5-(5-циклохексил-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино)-2-метокси-фенол
18.2	3-(5-циклохексил-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино)-бензоена киселина
18.3	3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-4-хидрокси-бензоена киселина
18.4	(5-циклохексил-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2- илиден)-(3-метансулфонил-фенил)-амин

Пример 19: Rl= (1R*, 2R*)-циклохексил-2-ол, R2= метил, R3= 4(метансулфонил)-фенил (1R*, 2R*)-2- [5- (4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-циклохексанол

Съединението 19 се получава по метода, описан в пример 14 (Протокол А) .

З-метил-2-метилтио[1,3,4]тиадиазолиев перхлорат (ЗЬ) (0.372 mmol, 0.15 g) , транс-2-аминоциклохексанол хидрохлорид (0.410 mmol, 0.062 g) и триетиламин (0.7814 mmol, 0.109 ml) взаимодействат в етанол (1.5 ml). Суровият продукт се хроматографира два пъти върху силикагел със смес от DCM: МеОН (98:2) при което се получава съединението от заглавието.

Добив: О.ОЗОд, 23% ^-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.20-1.37 (m, 5H) , 1.60-1.78 (b, 3H) , 1.81-1.90 (b, 1H) , 3.3 (s, 3H) , 3.32-3.40 (b, 1H) ,

3.52 (s, 3H), 4.53 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.01 (d, 2H).

MS (m/z) / M+l = 368/370

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 99.17%

Протокол В

SCN-R1

Междинно съединение 5 : ПРОТОКОЛ В

Междинно съединение 5а: Rl= циклохексил, R2= метил ХидраЗинкарботиоамид, N-(циклохексил)-1-метил

Необходимият циклохексилизотиоцианат,(70.8 mmol, 10 g) се разтваря в метанол (35 ml) и този разтвор се прибавя на капки (30 min) при разбъркване към разтвор на метилхидразин (134.5 mmol, 7 ml) във вода (35 ml) при 0°С. След смесване разтворът се оставя да се бърка при стайна температура една нощ. Утайката се отстранява чрез филтруване. Твърдото вещество се измива със студен EtOH, при което се получават 11.7 g от очакваното производно 5а.

Добив : 88.7% ^-NMR (400MHz , DMSO) § ppm: 1.10-1.25 (m, 5H) , 1.50-1.60 (m,lH), 1.60-1.70 (m,2H), 1.80-1.90(m,2H), 3.40 (s,3H),

3.90-4.00 (m,lH), 4.80(s,2H), 7.85 (d,1H).

MS (m/z) / M+l = 188,33

Междинно съединение 5b: Rl= циклохексил, R2= H

ХидраЗинкарботиоамид, N-циклохексил

Необходимият циклохексилизотиоцианат, (141 mmol, 20 ml) се разтваря в метанол (30 ml) и този разтвор се прибавя на капки (35 min) при разбъркване към разтвор на хидразинхидрат (423 mmol, 13.2 ml) в метанол (200 ml) при 0°С. След смесване, разтворът се оставя да се бърка при стайна температура една нощ. Утайката се отстранява чрез филтруване. Твърдото вещество се измива със студен EtOH, при което се получават 14.9 g от очакваното производно (5Ь). Добив: 61% ^XH-NMR(400MHz , DMSO) δ ppm : 1.10-1.35(m,5Η), 1.50-1.60 (m, 1Η) , 1.60-1.75(m,2Η), 1.75-1.90 (m,2H), 4.00-4.10 (m,1H), 4.40 (s,2H), 7.50 (d,lH), 8.50 (s,lH).

MS (m/z) / M+l =174,25

Междинно съединение 5c: Rl= 3-бензоена-киселина-метилов естер, R2= Η

ХидраЗинкарботиоамид,Н-(3-бензоена-киселина метилов естер)

3-метоксикарбонилизотиоцианат(77.6 mmol, 15 g) се прибавя на капки (30 min) при разбъркване към разтвор на хидразин хидрат (97 mmol, 4.7 mL) в метанол (40 mL) при -10°C. След бъркане при -10°C в продължение на 5h, разтворът се оставя да се бърка при стайна температура една нощ. Утайката се филтрува и се измива със студен метанол, при което се получават 15.4 g от очакваното съединение (Добив: 88%). ¹H-NMR (400 MHz , DMSO) δ ppm: 3.85 (s, ЗН), 4.85 (brs, 1H), 7.43(t, 1H) , 7.68 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.23 (s, 1H) .

MS (m/z) / M+l = 226

Междинно съединение 6: ПРОТОКОЛ В

Междинно съединение 6а: Р1=циклохексил, И2=метил , R3= 2,4 дихлоро ф енил

ХидраЗинкарботиоамид, Ц-циклохексил-2-[(2,4хлорофенил)метилен]

Суспензия на 2-метилтиосемикарбазид (5а) (2.67 mmol, 500 mg) в етанол (5 ml) и 2,4-дихлоробензалдехид (2.94 mmol, 515 mg) се загряват при 75°C в продължение на 18 часа. След охлаждане, Образувалата се утайка се филтрува и се измива със студен етанол, при което се получават 876 mg от съединението от заглавието.

Добив: 95.3% ^XH-NMR (400MHz , DMSO) δ ppm: 1.10-1.25 (m, 1H) , 1.25-1.35 (m, 2H), 1.35-1.55 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 4.10-4.30 (m, 1H) ,

7.50 (d, 1H), 7.70 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 8.50 (d, 1H).

ПРИМЕР I : ПРОТОКОЛ B

Пример 110: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 2,4-дихлорофенил циклохексил-[5-(2,4-дихлоро-фенил)-З-метил-ЗНfl , 3 , 4 ] тиадиазол-2-илиден]-амин

Съответният тиосемикарбазон (получен по метода, описан в пример 6а) (2.3 mmol, 800 mg) се суспендира в етанол (5ml) и се прибавя окислителят FeCl₃ , 6H_ZO (5.06 mmol, 1.38 g) разтворен в етанол (5 ml) . Сместа се загрява при 75°С в продължение на 19h (TLC контрол). Окислителят (1.15 mmol,

0.31 g) се прибавя да приключи реакцията.

Сместа се концентрира чрез дестилиране на разтворителя и суровият продукт се разтваря в етилацетат. Неорганичните соли се отстраняват чрез екстрахиране с вода. Органичната фаза се промива с разтвор на NaCl, суши се под магнезиев сулфат, филтрува се, и се дестилира, при което се получава остатък, който се хроматографира върху колона със силикагел (използвайки градиент на разтворител етилацетат-циклохексан, като се започне със съотношение 5/95), при което се изолират 230 mg от чистия тиадиазолин. Страничният продукт, който

главно	се образува по време	на тази	реакция,	е 1,2,4-
триазолин-5-тион.
Добив:	35%
¹H-NMR	(400MHz , DMSO) δ PPm:	1.10-1.40	(m, 5Н) ,	1.50-1.60
(m, 1Н)	, 1.65-1.80 (m, 4 часа),	2.55-2.70	(m, 1Н),	3.50 (s,
ЗН), 7.	50 (d, 1H), 7.70-7.80 (m	, 2H)

MS (m/z) / M+l = 344.1

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99,9%

Пример 110.1 : Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 2-хлоро-фенил [5-(2-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклохексил-амин

Съединение 110.1 се получава по метода, описан в 110, като се използват подходящи междинни съединения и реактив.

Остатъкът се подлага на хроматография върху силикагел, при елуиране с циклохексан, съдържащ от 0 до 6% AcOEt.

Добив: 6% ^-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.15-1.35 (m, 5H) , 1.50-1.60 (m, 1H), 1.65-1.70 (m, 4 часа), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.50 (s,

3H) , 7.40-7.50 (m, 2H), 7.60 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H)

MS (m/z) / M+l= 310.2

HPLC (uv чистота, χ- 214 nm): 99.9%

Пример Ill: RI- циклохексил, R2= метил, R3= 4 (трифлуорометил)-фенил циклохексил-[З-метил-5-(4-трифлуорометил-фенил)-Зд [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин

Съответният тиосемикарбазон (получен по метода, описан в пример 6а) (2 mmol, 700 mg) се суспендира в етанол (5 ml) и се прибавя окислителят FeCl₃, 6Н₂О (4.4 mmol, 1.21 g), разтворен в етанол (5 mL) . Сместа се загрява при 75°С в продължение на 19 часа. Сместа се концентрира чрез дестилиране на разтворителя и суровият продукт се разтваря в етилацетат. Неорганичните соли се отстраняват чрез екстрахиране с вода. Органичната фаза се промива с разтвор на NaCI, суши се под магнезиев сулфат, филтрува се и се дестилира, при което се получава остатък, който се хроматографира върху колона със силикагел (прилагайки градиент на разтворител етилацетат-циклохексан като елуент с

отношение 5/95	) , при		което	се изолират	290	mg чист
тиадиазолин.
Добив:42%
¹H-NMR (400MHz,	DMSO)	δ	ppm:	1.25-1.50	(m,	5Н) ,	1.60-1.70
(m, 1Н),1.75-1.	90 (m,	4	часа)	,2.65-2.75	(m,	1Н) ,	3.60 (s,

ЗН), 7.85-7.95 (т, 4 часа)

MS (m/z) / M+l- 342.6

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm): 99.9%

Пример 112: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-пиридил циклохексил-(3-метил-5-пиридин-4-ил-ЗН-[1,3,4]тиадиаЗол-2илиден)-амин

Съединение 112 се получава по метода, описан в пример Ill, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви (Протокол В) .

Сместа се концентрира чрез дестилация при понижено налягане и остатъкът се разтваря във вода. Водният разтвор се прави основен с наситен разтвор на NaHCO₃ и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива с наситен разтвор на NaCl и се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се дестилира, при което се получава остатък, който се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуент:

циклохексан/етилацетат, 95/5).

Добив: 80% ¹H-NMR (400MHz , DMSO) δ ppm: 1.15-1.40 (m, 5H) , 1.55-1.65 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 4 часа), 2.55-2.70 (m, 1H), 3.55 (s,

3H), 7.60 (d, 2H), 8.65 (d, 2H)

MS (m/z) / M+l = 275.2

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.9%

Пример 113: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3-хлоро-фенил [5-(3-хлоро-фенил)- 3-метил-Зд- [1,3,4]тиадиаЗол-2-илиден]циклохексил-амин

Съединение 113 се получава по метода, описан в пример 110, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви (Протокол В).

Добив: 23%

Y-NMR (400MHz , DMSO) δ PPm: 1.15-1.40 (m, 5H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 4 часа), 2.55-2.70 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 1H) , 7.70 (s, 1H) MS (m/z) / M+l= 308

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.9%

Пример 114: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-циано-фенил

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2ил)-бензонитрил

Съединение 114 се получава по метода, описан в пример 110, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви (Протокол В).

Остатъкът се подлага на хроматография върху силикагел, при елуиране с циклохексан, съдържащ от 0 до 8% AcOEt.

Добив: 10% ¹H-NMR (400MHz , DMSO) § ppm: 1.15-1.40 (m, 5H) , 1.55-1.65 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 4 часа), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.55 (s,

3H), 7.80 (d, 2H), 7.90 (d, 2H)

MS (m/z) / M+l= 299.2

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.3%

Пример 115 : Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-метилсулфонилфенил циклохексил-[5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН[1,3,4]тиадиаЗол-2-илиден]-амин

Съединение 115 се получава по метода, описан в пример 110, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви (Протокол В).

Остатъкът се подлага на хроматография върху силикагел, при елуиране с циклохексан, съдържащ от 0 до 10% AcOEt. Протокол D дава по-добър добив на получаване на 115.

Добив: 3% ¹H-NMR (400MHz , DMSO) § ppm: 1.15-1.35 (m, 5H) , 1.45-1.55 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 4 часа), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.20 (s, 3H) , 3.45 (s, 3H) , 7.80 (d, 2H), 7.90 (d, 2H) .

MS (m/z) / M+l = 352.5

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 87.3%

Протокол C

R3-COOH +

(ί)

Междинно съединение 7: ПРОТОКОЛ С

Междинно съединение 7а: Rl= циклохексил, R3= 4-хлоро-Зсулфамоил-фенил

2-хлоро-5-(5-циклохексиламино-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бенЗенсулфонамид

Към разтвор на 4-хлоро-З-сулфамоил-бензоена киселина (6.36 mmol, 1.5 g) , тиосемикарбазид (5Ь) (6.36 mmol, 1.10 g) в диоксан (40 ml) при 60°С се прибавя РОС1₃ (6.36 mmol, 600 μΐ) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 2h30 и 16h при стайна температура. Разтворителят се отстранява чрез дестилация при понижено налягане при което се получава суров продукт, който се прави основен с разреден разтвор на NH₄O часа. Получената жълта утайка се отделя чрез филтруване, измива се с вода, суши се под вакуум над P₂Os, при което се получават 2д от желания продукт.

Добив = 84 % ;

^ХН (400MHz, DMSO) § ppm : 1.10-1.37 (m, 5H) , 1.55 (m, 1H) , 1.70 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 7.66-7.82 (m, 3H), 7.90 (m, 1H) ; 8.25-8.37 (br, 2H).

MS (m/z) / M+l = 373/375

Междинно съединение 7b: Rl= циклохексил, R3= 2,4-дихлоро-5сулфамоил-фенил

2,4-дихлоро-5-(5-циклохексиламино-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензенсулфонамид

Към разтвор на 2,4-дихлоробензоена киселина (1.85 mmol, 500 mg), тиосемикарбазид (5Ь) (1.85 mmol, 320 mg) в безводен диоксан (10 mL) при 70-80°С се прибавя РОС1₃ (1.85 mmol, 173 μϊ) и сместа се загрява при 95°C в продължение на 5 часа. Разтворителят се отстранява чрез дестилация при понижено налягане, при което се получава суров продукт, който се прави основен до pH 8-7 с наситен разтвор на NaHCO₃. Получената утайка се отделя чрез филтруване, измива се с вода и се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва циклохексан/етилацетат като елуент, при което се получават 351mg от съединението от заглавието.

Добив: 46.3% ¹H-NMR (400MHz , DMSO) § ppm: 1.10-1.40 (m, 5H) , 1.50-1.65 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 3.50-3.70 (m, 1H),7.85 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.20-8.40 (m, 1H), 8.60 (s, 1H) .

MS (m/z) / M+l= 407.1

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 97.1%

Междинно съединение 7c: Rl= циклохексил, R3= 3-тиенил циклохексил-(5-тиофен-З-ил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-амин

Към разтвор на 3-тиофенкарбоксилна киселина (3.9 mmol, 500 mg), тиосемикарбазид 5Ь (3.9 mmol, 675 mg) в безводен диоксан (10 ml) при 60-65°С се прибавя РОС1₃ (5 mmol, 473 μϊ) и сместа се загрява при 95°С в продължение на 5 часа. Разтворителят се отстранява чрез дестилация при понижено налягане, при което се получава суров продукт, който се прави основен на pH 8-7 с наситен разтвор на NaHC0₃. Получената утайка се отделя чрез филтруване и се измива с вода. Твърдото вещество след това се суши под вакуум, при което се получават 965 mg от желаното съединение (7с).

Добив : 93% ^XH-NMR (400MHz , DMSO) § ppm: 1.10-1.40 (m, 5H) , 1.50-1.60 (m, 1H), 1.65-1.75(m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H) , 3.45-3.55 (m,

1H), 7.45 (d, 1H), 7.65 (d, 1H),7.8O (d, 1H), 7.85 (s, 1H).

Междинно съединение 7d: Rl= циклохексил, R3= З-хлоро-2,6диметоксифенил [5-(З-хлоро-2,6-диметокси-фенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]циклохексил-амин

Към разтвор на З-хлоро-2,6-диметоксибензоена киселина (2.3 mmol, 500 mg), тиосемикарбазид 5Ь (2.3 mmol, 399 mg) в безводен диоксан (10 ml) при 70-80°С се прибавя РОС1₃ (2.3 mmol, 215 μΐ) и сместа се загрява при 95°C в продължение на 5 часа. Разтворителят се отстранява чрез дестилация при понижено налягане, при което се получава суров продукт, който се прави основен на pH 8-7 с наситен разтвор на NaHCO₃. Получената утайка се отделя чрез филтруване, измива се с вода и се суши под вакуум. Твърдото вещество се подлага на бърза хроматография при елуиране с етилацетат/циклохексан при което се получават 115 mg от съединението от заглавието. Добив: 14% ¹H-NMR (400MHz , DMSO) δ ppm: 1.15-1.40 (m, 5H) , 1.55-1.65 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 3.50-3.60 (m,

1H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) , 7.00 (d, 1H), 7.55 (d, 1H),

7.75(d, 1H) .

MS (m/z) / M+l = 354.1

Междинно съединение 7е: Rl= циклохексил, R3= З-бромо-4метоксифенил [5-(З-бромо-4-метокси-фенил)-[1,3,4]тиадиаЗол-2-ил]циклохексил-амин

Към разтвор на З-бромо-4-метоксибензоена киселина (2.16 mmol, 500 mg), тиосемикарбазид 5Ь (2.16 mmol, 375 mg) в безводен диоксан (10 ml) при 60-65°С се прибавя РОС1₃ (2.8 mmol, 2 62 μΐ) и сместа се загрява при 95°C в продължение на 5 часа. Разтворителят се отстранява чрез дестилация при понижено налягане, при което се получава суров продукт, който се прави основен при pH 8-7 с наситен разтвор на NaHCO₃. Получената утайка се отделя чрез филтруване, измива се с вода и се суши под вакуум. Твърдото вещество се разтваря в 50 ml of дихлорометан/метанол (7/3), към който се прибавя морфолинова смола (13.88 mmol, 4 g). Сместа се бърка една нощ, за да се отстрани излишъкът от киселина. Солта на морфолиновата смола се филтрува и органичната фаза се концентрира чрез дестилация при понижено налягане, при което се получават 740 mg пречистен продукт (7θ).

Добив: 92.8% ¹H-NMR (400MHz , DMSO) § ppm: 1.10-1.40 (m, 5H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H) , 3.45-3.55(m,

1H), 7.45 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H) .

Междинно съединение 7f: Rl= циклохексил, R3= 2-пиразинил циклохексил-(5-пиразин-2-ил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-амин

Към разтвор на 2-пиразинкарбоксилна киселина (2.885 mmol, 0.358 g), тиосемикарбазид (5b) (2.885 mmol, 0.5 g) в безводен диоксан (10 ml), се прибавя фосфорен оксихлорид (3.751 mmol, 0.350 ml) при 90°С и сместа се загрява при 95°С в продължение на 5 часа. Сместа се прави основна до pH 7 с наситен разтвор на натриев бикарбонат, след това се екстрахира с EtOAc. Органичната фаза се суши над MgSO₄ и се изпарява до сухо, при което се получава очакваният продукт. Добив: 0.6 д, 79.6% ¹H~NMR (400MHz, DMSO) § PP^m-‘ 1.20-1.44 (m, 5H) , 1.56-1.63 (b, 1H), 1.70-1.77 (b, 2H), 2.00-2.05 (b, 2H) , 3.60-3.68 (b, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.67-8.69 (m, 2H), 9.28 (s, 1H).

Междинно съединение 7g: Rl= циклохексил, R3 =3,4дихидроксифенил

4-(5-Циклохексиламино-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензен-l,2-диол

Към разтвор на 3,4-дихидроксибензоена киселина (2.885 mmol, 0.445 g), тиосемикарбазид (5b) (2.885 mmol, 0.500 g) в безводен диоксан (10 ml), се прибавя фосфорен оксихлорид (3.751 mmol, 0.350 ml) при 90°С и сместа се загрява при 95°С в продължение на 5 часа. Сместа се прави основна с наситен разтвор на натриев бикарбонат до pH 7, след това се бърка при стайна температура една нощ. Утайката се филтрува, измива се с хексан, след това се суши, при което се получава съединението от заглавието.

Добив: 71% ¹H-NMR (400MHz , DMSO) § ppm: 1.15-1.39 (m, 5H) , 1.55-1.62 (b, 1H) , 1.70-1.78 (b, 2H), 1.95-2.00 (b, 2H) , 3.48-3.53 (b, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.98 (d, 1H) , 7.19 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 9.20-9.40 (b, 2H).

Междинно съединение 7h: R1 = циклохексил, R3= 4-хлоро-фенил [5-(4-хлоро-фенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-циклохексил-амин

Тиосемикарбазон (6Ь) (получен от 5Ь съгласно протокол 6а) (10 mmol, 3 g) се суспендира в етанол (50 ml) и се прибавя окислителят FeCl₃,6H₂O (23 mmol, 6.3 g) . Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. Сместа се концентрира чрез дестилиране на разтворителя и суровият продукт се разтваря в етилацетат. Органичната фаза се измива с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се, и се дестилира при което се получава остатък, който се подлага на допълнително окисление с FeCl₃, 6Н₂О (3 д) в етанол (50 ml) . Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 3h и 12h при стайна температура. Сместа се концентрира чрез дестилиране на разтворителя и суровият продукт се разтваря в етилацетат. Неорганичните соли се отстраняват чрез екстрахиране с вода. Органичната фаза се промива с разтвор на NaCl, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се, и се дестилира, при което се получава остатък, който се стрива и промива с циклохексан при което се получават 2.5д от съединението от заглавието.

Добив: 85% ^-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.95-1.22 (m, 5H) , 1.35-1.45 (b, 1H) , 1.50-1.60 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H) , 3.32-3.42 (b, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.55 (d, 2H) , 7.75 (d, 1H)

MS (m/z) / M+l = 294.1

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 97.21%

Междинно съединение 7i: Rl= циклохексил, R3= З-хлоро-4хидрокси-5-метоксифенил

2-хлоро-4-(5-циклохексиламино-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-6метокси-фенол

Към разтвор на 3-хлоро-4-хидрокси-5-метоксибензоена киселина (2.468 mmol, 500 g) , тиосемикарбазид (5b) (2.468 mmol, 427 mg) в диоксан (10 ml) при 65°С се прибавя РОС1₃ (3.2 mmol, 300 μΐ) и сместа се загрява при 95°С в продължение на 3.5 часа. Разтворителят се отстранява чрез дестилация при понижено налягане, при което се получава суров продукт, който се прави основен с разреден разтвор на NH₄O часа. Получената утайка се отделя чрез филтруване, измива се с вода, след това се суши под вакуум над Р₂О₅, при което се получават 675 mg от желания продукт.

Добив = 80% ¹H-NMR (400MHz, DMSO)§ ppm: 1.15-1.36 (m, 5H), 1.53-1.63

(m, 1H), 1.67-1.80	(m, 2H) , 1.95-2.05 (m,	2H), 3.45-3.57	(m
1H) , 3.90 (s, 3H) ,	7.25	(s, 1H) ; 7.30	(s, 1H) , 7.85	(d
1H), 9.90 (s, 1H)

Междинно съединение 7j: Rl= 3-бензоена-киселина-метилов естер, R3= 3-циано-фенил

3-[5-(3-циано-фенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламино]-бензоена киселина метилестер

Към разтвор на 3-цианобензоена киселина (2.92 mmol, 0.43 g), (5с) (3 mmol, 0.7 g) в диоксан (10 mL) при 85°С се прибавя РОС1₃ (3.8 mmol, 350 pL) и сместа се загрява при 95°С в продължение на 3.5 часа. Разтворителят се отстранява чрез дестилация при понижено налягане, при което се получава суров продукт, който се прави основен с наситен воден разтвор на NaHCO₃. Получената утайка се отделя чрез филтруване, промива се последователно с вода и с етер, след което се суши под вакуум, при което се получават 0.5 g от желания продукт (Добив: 49%).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO)5 ppm: 3.88 (s, ЗН) , 7.53 (t, 1H) ,

7.63 (d, 1H), 7.72 (t, 1H) , 7.86 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.43 (s, 1H) , 10.89 (s, 1H) .

MS (m/z) / M+l = 337

Междинно съединение 7к: Rl= 3-бензоена-киселина-метилов естер, R3= 2-пиридил

3-(5-пиридин-2-ил-[1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-бензоена киселина метилестер

Към разтвор на пиколинова киселина (2.92 mmol, 0.36 g), (5с) (3 mmol, 0.7 g) в диоксан (10 ml) при 85°С се прибавя РОС1₃(3.8 mmol, 350 pL) и сместа се загрява при 95°С в продължение на 5 часа. Разтворителят се отстранява чрез дестилация при понижено налягане, при което се получава суров продукт. Прибавя се метанол и получената утайка се отделя чрез филтруване, измива се с метанол и се суши под вакуум, при което се получават 0.59 g (61%) от желания продукт. Суровият продукт се използва в следващия етап без пречистване.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO) § PP^{m: 3}·⁸ (s, ЗН) , 7.5 (m, 2Н), 7.6

(d,	1Н), 7	.88	(d, 1Н), 7.98	(t, 1H) , 8.12 (d, 1H), 8.42 (s
1Н)	, 8.63	(d,	1Н), 10.9 (s,	1H) .
MS	(m/z) /	М+1	= 313/314/315

ПРИМЕР I : ПРОТОКОЛ С

Пример 116: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 2,4-дихлоро-5сул ф амоил-фенил

2,4-дихлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиаЗол-2-ил)-бензенсулфонамид

Към разтвор на 1,3,4-тиадиазол 7b (0.195 mmol, 80 mg) в безводен диоксан (10 mL) се прибавя метилтрифлуорометан сулфонат (0.23 mmol, 27 μΐ) . Получената смес се бърка в продължение на 24 ч.. Към този разтвор се прибавят 0.527 mmol (64 μΐ) метилтрифлуорометан сулфонат , за да приключи реакцията, и 0.585 mmol (82 μΐ) триетиламин. Филтратът се концентрира чрез дестилация при понижено налягане. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуира се с циклохексан/етилацетат, 80/20), при което се получават 48 mg от съединението от заглавието.

Добив: 58% ‘H-NMR (400MHz , DMSO) § ppm: 1.20-1.40 (m, 5H) , 1.55-1.65 (m, 1H) , 1.70-1.85 (m, 4 часа), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 7.80 (d, 2H), 8.0 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).

MS (m/z) / M+1: 421.3

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.4%

Пример 117: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3-тиенил циклохексил-(З-метил-5-тиофен-З-ил-ЗН-[1,3,4] тиадиаЗол-2илиден)-амин

Към разтвор на 1,3,4-тиадиазол 7с (0.75 mmol, 200 mg) в безводен диоксан (10 mL) се прибавя метилтрифлуорометан сулфонат (1.13 mmol, 128 ц1). Получената смес се бърка в продължение на 24 ч.. Към този разтвор се прибавя 0.225 mmol (26 μΐ) метилтрифлуорометансулфонат да приключи реакцията, и 0.675 mmol (94 μΐ) триетиламин. Сместа се концентрира чрез дестилация под понижено налягане и остатъкът се разтваря във вода. Водният разтвор се прави основен (рН= 5-6 ) с наситен разтвор на NaHCO₃ с етилацетат. Органичната фаза се насища с NaCl и се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се дестилира, при което се получава остатък, който се пречиства

чрез	хроматография върху силикагел	при	елуиране	с
циклохексан, съдържащ от	0 до 15% AcOEt,	при	което	се
получават 80 mg от желания	продукт .
Добив :	38%
‘‘H-NMR	(400MHz , DMSO): δ	ppm= 1.15-1.40	(m,	5Н) ,	1.55-1	.65
(m, 1Н	), 1.7-1.8 (m, 4 часа), 2.55-2.65	(m,	1Н) ,	3.45	(s,

ЗН), 7.40 (d, 1Н), 7.70 (d, 1H), 7.85 (s, 1H).

MS (m/z) / M+l= 280.23

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.9%

Пример 117.1: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3,5-дихлорофенил циклохексил-[5-(3,5-дихлоро-фенил)-3-метил-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин

Съединение 117.1 се получава по метода, описан в пример 117, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви. Добив: 43% ^-NMR (400MHz , DMSO) § ppm: 1.15-1.35 (m, 5H), 1.55-1.65 (m, 1H) , 1.70-1.90 (m, 4 часа), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 7.65 (s, 2H), 7.70 (s, 1H)

MS (m/z) / M+l= 342.2

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm) : 99.9%

Съединение 117.2 се получава по метода, описан в пример 117, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви.

117.2

циклохексил-[5-(2-етил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-3- метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин

Пример 118: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= З-хлоро-2,6диметоксифенил [5-(З-хлоро-2,6-диметокси-фенил)-3-метил-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин

Към разтвор на 1,3,4-тиадиазол 7d (0.226 mmol, 80 mg) в безводен диоксан (10 mL) се прибавя метилтрифлуоро метансулфонат (0.27 mmol, 31 μΐ). Получената смес се бърка в продължение на 24 ч.. Към този разтвор се прибавя 0.068 mmol (7 μΐ) метилтрифлуорометансулфонат да приключи реакцията. Сместа се концентрира чрез дестилация при понижено налягане и остатъкът се разтваря във вода. Водният разтвор се прави основен (рН= 5-6) с наситен разтвор на NaHCO₃ и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива с наситен разтвор на NaCl и се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се дестилира, при което се получава остатък, който се пречиства чрез хроматография върху силикагел. (елуент: циклохексан/етилацетат, 80/20). Получават се 11 mg от желания продукт.

Добив: 13% ¹H-NMR (400MHz , DMSO) δ ppm: 1.15-1.40 (m, 5H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 4 часа), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) MS (m/z) / M+l= 368.26

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.7%

Съединение 118.1 се получава по метода, описан в пример 118,

като се използват подходящи междинни съединения и реактиви:
118.1	циклохексил-(5-изоксазол-5-ил-3-метил-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден)-амин

Пример 118.2: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 2-(5-пиридин2-ил)-тиенил циклохексил-[З-метил-5-(5-пиридин-2-ил-тиофен-2-ил)-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин

Съединение 118.2 се получава по метода, описан в пример 118, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с градиент на циклохексан, съдържащ от 0 до

10% етилацетат.
Добив: 57%
^H-NMR (4 00MHz , DMSO)	5 ppm: 1.15-1.35	(m, 5H) ,	1.50-1.60
(m, 1H) , 1.65-1.80 i	[т,	4 часа), 2.55-2.65	(m, 1H) ,	3.45 (s,
3H), 7.30 (m, 1H), 7	.35	(d, 1H) , 7.80 (d,	1H), 7.85	(m, 1H),
7.95 (d, 1H), 8.55 (	d,	1H) .
MS (m/z) / M+l = 357.	3
HPLC (uv чистота, χ=	214 nm): 99.5%

Пример 118.3: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3,5-дихидрокси-

4- метокси-фенил

5- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2- ил)-2-метокси-бензен-1,3-диол; смесен с трифлуорометансулфонова киселина

Съединение 118.3 се получава от съответния 1,3,4-тиадиазол 7, получен по метода, описан в пример 118. В този случай сместа се концентрира и образувалата се утайка се филтрува и се измива с етилацетат, при което се получава желаното съединение като сол на трифлуорометансулфонова киселина.

Добив: 45%

Ή-NMR (400MHz , DMSO) § ppm: 1-1.40 (m, 5H) , 1.45-1.55 (m,

1H), 1.65-1.75 (m, 2H) , 1.85-1.95 (m, 2H) , 3.05-3.20 (m, 1H) , 3.6 (s, 3H) , 4.00 (bs, 3H) , 6.65 (s, 2H) , 9.60 (bs, 2H) , 10.00 (bs, 1H).

MS (m/z) / M+l= 336.4

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.7%

Пример 118.4: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3-хидрокси4,5-диметокси-фенил

5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2ил)-2,3-диметокси-фенол;смесен с трифлуоро-метансулфонова киселина

Съединение 118.4 се получава от съответния 1,3,4-тиадиазол 7, получен по метода, описан в пример 118. В този случай сместа се концентрира и образувалата се утайка се филтрува и се измива с етилацетат, при което се получава желаното съединение като сол трифлуорометансулфонова киселина.

Добив: 11%

1H-NMR (400MHz , DMSO) § ppm: 1.10-1.50 (m, 5H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 2H),1.95-2.10 (m, 2H), 3.10-3.25 (m,

1H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 6H) , 6.85 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 9.80 (bs, 1H), 9.90 (bs, 1H).

MS (m/z) / M+l= 350.45

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.9%

Пример 118.5: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-хлоро-фенил [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зя^- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклохексил-амин

Съединение 118.5 се получава по метода, описан в пример 118, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви. ¹H-NMR (400MHz , DMSO) § ppm: 1.20-1.40 (m, 5H), 1.57-1.63 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 4 часа), 2.60 (br, 1H), 3.50 (s, 3H), 7.52(d, 2H), 7.65 (d, 2H) .

MS (m/z) / M+l- 308/310

HPLC (uv чистота, χ= 214nm): 94.241

Пример 118.6: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= З-хлоро-4хидрокси-5-метокси-фенил

2-хлоро-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-6-метокси-фенол; смесен с 1,1,1- трифлуоро-метансулфонова киселина

Съединение 118.6 се получава от съответния 1,3,4-тиадиазол

7i. Към разтвор на междинно съединение 7i (2 mmol, 675 mg) в безводен диоксан (10 mL) се прибавя метилтрифлуорометан сулфонат (3 mmol, 337 _р1) . Получената смес се бърка в продължение на 48 ч., при което се получава утайка. Сместа се филтрува и се измива с етилацетат, при което се получават 400 mg от желания продукт като сол на трифлуорометансулфонова киселина.

Добив: 40% ¹H-NMR (400MHz , DMSO) δ ppm: 1.15-1.55 (m, 5H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 2H), 3.11-3.25 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.50 (s, 1H) .

MS (m/z) / M+l= 354/356

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.4%

Пример 119; Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-хлоро-Зсул ф амоил-фенил

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиаЗол-2-ил)-бензенсулфонамид

Към разтвор на 1,3,4-тиадиазол 7а (0.215 mmol, 80 mg) в безводен диоксан (10 mL) се прибавя метилтрифлуорометан сулфонат (0.257 mmol, 29 _р1) . Получената смес се бърка в продължение на 24 часа. Към този разтвор се прибавя (0.065 mmol, 7 μΐ) метилтрифлуорометансулфонат да приключи реакцията. Филтратът се концентрира чрез дестилация при понижено налягане и остатъкът се разтваря във вода. Водният разтвор се прави основен (рН= 5-6) с наситен разтвор на NaHCOs и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на NaCl и се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се дестилира, при което се получава остатък, който се пречиства чрез хроматография върху силикагел.(елуира се с градиент на циклохексан/етилацетат), при което се получават 59 mg чист продукт.

Добив: 71% ¹H-NMR (400MHz , DMSO) § ppm: 1.25-1.55 (m, 5H), 1.65-1.75 (m, 1H) , 1.75-1.95 (m, 4 часа), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.65 (s,

3H) , 7.80-7.95 (m, 4 часа), 8.30 (dd, 1H) .

MS (m/z) / M+l: 387.3

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.7%

Пример 119.1: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= Д-хлоро-Ν,Νдиетил-3-сулфонамид-фенил

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5дихидро[1,3,4]тиадиаЗол-2-ил)-N,N-диетил-бенЗенсулфонамид

Към разтвор на съединение 119 (0.258 mmol, 0.100 g), тетраn-бутиламониев хидрогенсулфат (0.0258 mmol, 0.090 g) , 50% воден натриев хидроксид (0.300 ml) и толуен (2.2 ml) се прибавя етилбромид (0.310 mmol, 0.023 ml). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 2 ч. и след това се загрява до 90°С в продължение на 1.5 часа, след което отново се прибавя етилбромид (0.310 mmol, 0.023 ml). Сместа се загрява при 90°C в продължение на 2h30 и летливите вещества се отстраняват чрез дестилация. Суровият продукт се разтваря с етилацетат и органичната фаза се измива със солев разтвор, суши се над MgSO₄ и се концентрира при понижено

налягане, при	което се	получават	0.	1 g	от очакваното
вещество като	бяло твърдо	вещество.
Добив: 87.7%
¹H-NMR (400MHz	, DMSO) δ	ppm: 1.00	(t,	6H) ,	1.10-1.32 (b,
5Н), 1.48-1.54	(m, 1Н), 1	.65-1.73 (b,	4	часа),	2.53-2.62 (b,
1Н), 3.20-3.30	(m, 4 часа	), 3.48 (s,	3H)	, 7.68	-7.79 (m, 2H),

8.11 (s, 1Н).

MS (m/z) / M+l = 443/445

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 99.72%

Пример 119.2: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-хлоро-З-(4метил-пиперазин-1-сулфонил)-фенил {5-[4-хлоро-З-(4-метил-пипераЗин-1-сулфонил)-фенил]-3-метилЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден}-циклохексил-амин

Към разтвор на 119 (0.516 mmol, 0.2 g) в DMF (13 ml) се прибавят калиев карбонат (1.548 mmol, 0.214 g) и вода (3 ml). Сместа се бърка при стайна температура, докато се получи хомогенен разтвор, и тогава се прибавя бис-(2-хлороетил)метил-амин хидрохлорид (0.516 mmol, 0.10 g). След един ден бъркане сместа се загрява при 8 0°C в продължение на 15 часа. Разтворителите се изпаряват и суровият продукт се разтваря в дихлорометан. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, след това със солев разтвор. След филтриране филтратът се суши над MgSO₄ и се концентрира чрез дестилация. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел, при елуиране с дихлорометан, съдържащ от 0 до 5%

метанол.	Твърдият продукт се	измива c етилацетат	•
Добив: 10%
¹H-NMR (	400MHz, CDC1₃ + D₂0)	δ ppm: 1.20-1.48 (	m, 5H) , 1.62-
1.68 (m,	1H), 1.79-1.89 (m,	4 часа), 2.45 (s,	3H), 2.45 (t,
4 часа),	2.55-2.65 (m, 1H) ,	3.33 (t, 4 часа) ,	3.60 (s, 3H),
7.52 (d,	1H), 7.72 (d, 1H),	8.24 (s, 1H).
MS (m/z)	/ M+l= 470
HPLC (uv	чистота, χ= 214 nm)	: 99.53%

Пример 119.3: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-хлоро-З[(пиридин-4-илметил)-сулфамоил]-фенил

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро94 [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-14-пири,цин-4-илметил-бензенсулфонамид

Към разтвор на 119 (0.258 mmol, 0.1 g) , триетиламин (0.516 mmol, 0.072 ml) и оцетна киселина (0.516 mml, 0.03 ml) в 1,2дихлороетан се прибавя 4-пиридин карбоксалдехид (0.387 mmol, 0.037 ml) . Сместа се охлажда до 0°С и се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (0.516 mmol, 0.135 g) . След 24 часа бъркане при стайна температура се прибавят същите количества борохидрид и алдехид и реакционната смес се бърка в продължение на 15 часа.

Сместа след това се филтрува и филтратът се разрежда с дихлорометан, измива се с вода, солев разтвор, суши се над MgSO₄/ филтрува се и тогава се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства върху силикагел при елуиране с дихлорометан, съдържащ от 0 до 7% метанол. Твърдият продукт се промива с етер, при което се получава съединението от заглавието.

Добив: 40% ¹H-NMR (400MHz , DMSO) § ppm:1.15-1.39 (m, 5H) , 1.54-1.60 (m, 1H) , 1.70-1.80 (m, 4 часа), 2.60-2.67 (m, 1H), 3.50 (s,

3H), 4.18 (s, 2H) , 7.22 (d, 2H) , 7.67 (dd, 1H) , 7.76 (dd,

1H), 8.06 (d, 1H), 8.39 (d, 2H), 8.73-8.78 (b, 1H) .

MS (m/z) / M+l = 478

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.99%

Пример 119.4: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-хлоро-З-(2морфолин-4-ил-етил-сулфамоил)-фенил

2-хлоро~5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)-N-(2-морфолин-4-ил-етил)бензенсулфонамид

2-хлоро-м- (2-хлоро-етил)-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензенсулфонамид се получава по метода, описан в пример 119.3, като се използва подходящ алдехид и 119. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент циклохексан, съдържащ от 0 до 20% етилацетат, последвано от изократно елуиране с етилацетат/циклохексан (4/6).

Добив: 84%

Към разтвор на това междинно съединение (0.866 mmol, 0.390 g) , в присъствие на натриев йодид в етанол (10 ml) се прибавя морфолин (8.66 mmol, 0.756 ml). След 15 ч. варене под обратен хладник, сместа се изпарява до сухо и суровият продукт се прави основен с наситен разтвор на натриев бикарбонат. След екстрахиране с етилацетат органичната фаза се измива със солев разтвор, суши се над MgSO₄, филтрува се и след това се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на циклохексан, съдържащ от 0 до 50% етилацетат.

Добив: 65% ¹H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ PPm: 1.20-1.50 (m, 5H) , 1.61-1.69 (m, 1H) , 1.80-1.89 (b, 4 часа), 2.30-2.39 (m, 4 часа), 2.412.49 (m, 2H) , 2.59-2.68 (m, 1H) , 3.00-3.09 (m, 2H) , 3.603.73 (m, 7H), 5.81-5.89 (b, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.32 (s, 1H).

MS (m/z) / M+l= 500/501

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 97.76%

Пример 119.5: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-хлоро-Зетилсулфамоил-фенил

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-N-етил-бенЗенсулфонамид

Съединението от заглавието се получава, както е описано в пример 119.3. В този случай се използва и се прибавя наведнъж голям излишък на ацеталдехид (20 еквивалента) и триацетокси борохидрид (4 еквивалента).

Добив: 50%

G-NMR (400MHz, CDCI3) δ PPm:
1.61-1.68 (m,	1H) ,	1.78-1.87
2.97-3.04 (q,	2H) ,	3.60	(s,
7.77 (d, 1H) ,	8.30	(s,	1H) .

MS (m/z) / M+l= 415/416

1.13	(t,	ЗН),	1.22-1.50	(m,	5H) ,
(b,	4 часа),	2.57-2.64	(m,	1H) ,
3H) ,	4.90	(t,	1H), 7.53	(d,	1H) ,

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.36%

Пример 119.6: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-хлоро-З[етил-(2-морфолин-4-ил-етил)-сулфамоил]-фенил

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ν-θτηπ-Ν-(2-морфолин-4-ил-етил)бензенсулфонамид

Към разтвор на 119.4 (0.100 mmol, 0.05 g) , N-тетрабутил амониев хидрогенсулфат (0.02 mmol, 0.008 g) , разтвор на 50% натриев хидроксид (1.25 mmol, 0.1 ml) в толуен (2 ml) се прибавя етилбромид (1 mmol, 0.075 ml). Сместа се загрява до 90°С в продължение на 5h и тогава се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в етилацетат и органичната фаза се измива със солев разтвор, суши се над MgSO₄, филтрува се и след това се дестилира под вакуум. Суровият продукт се пречиства върху силикагел хроматографски, елуирайки със смес от етилацетат/циклохексан в съотношение 1/9 след това 2/8, при което се получава очакваният продукт.

Добив: 60% ¹H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ PPm: 1.13 (t, ЗН) , 1.22-1.45 (m, 5H) ,

1.61-1.68 (m, 1H), 1.78-1.84 (b, 4 часа), 2.38-2.43 (m, 4 часа), 2.50-2.53 (t, 2H) , 2.57-2.64 (m, 1H) , 3.40-3.50 (m, 4 часа), 3.60-3.65 (m, 7H), 7.50 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 8.30 (s, 1H).

MS (m/z) / M+l = 528/529

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 98.57%

Пример 119.7: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-хлоро-3[иЗопропил-(2-морфолин-4-ил-етил)-сулфамоил]-фенил

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиаЗол-2-ил)-Ν-π3οπροπππ-Ν-(2-морфолин-4-ил-етил) бензенсулфонамид

Съединението от заглавието се получава, както е описано в пример 119.6, с 13 еквивалента изопропилбромид.

пречиства чрез хроматография върху силикагел,

Остатъкът се елуирайки с градиент на циклохексан, съдържащ от 0 до 20% етилацетат.

Добив: 74%

Y-NMR	(400MHz, CDC1₃) δ PPm: 1.50	(d,	6H),	1.	22-1.47	(m,	5H) ,
1.61-1.	68 (m, 1H), 1.78-1.83 (b,	4	часа	),	2.44-2.	50	X 4
часа),	2.57-2.63 (m, 3H), 2.47-2.	51	(t,	2H)	, 3.60	(s,	3H) ,
3.68-3.	70 (m, 4 часа), 3.98-4.04 l	X	1H),	7 .	50 (d,	1H) ,	7.70

(d, 1Н), 8.30 (s, 1Н).

MS (m/z) / M+l= 542/543

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 96.86%

Пример 119.8: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-хлоро-3-(етил[2-(2-метокси-етокси)-етил]-сулфамоил}-фенил

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-N-eTnn-N-[2-(2-метокси-етокси)-етил]бензенсулфонамид

Към разтвор на 119.5 (0.241 mmol, 0.1 g) в EtOH (4 ml) се прибавя калиев карбонат (0.289 mmol, 0.040 g) и след това реакционната смес се загрява под обратен хладник в продължение на 30 минути, след което се прибавя 1-бромо-2-(2метоксиетокси)етан (0.289 mmol, 0.040 ml). След 3h варене под обратен хладник се прибавят 2.4 еквивалента от бромопроизводното и сместа продължава да се вари под обратен хладник в продължение на още 15 часа. Сместа след това се изпарява до сухо и остатъкът се разтваря във вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива с вода, солев разтвор, суши се над MgSO₄, филтрува се и се изпарява до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на циклохексан, съдържащ от 10 до 60% етилацетат.

Добив: 64% ¹H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ PPm: 1.11 (t, ЗН) , 1.20-1.47 (m, 5H) ,

1.61- 1.68 (m, 1H) , 1.79-1.89 (b, 4 часа), 2.59-2.68 (m, 1H) ,

3.36 (s, 3H) , 3.43-3.50 (m, 4 часа), 3.54-3.58 (m, 4 часа),

3.61- 3.65 (m, 5H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.28 (s, 1H). MS (m/z) / M+l= 518/520

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.9%

Пример 119.9: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-хлоро-З-[(3диметиламино-2-хидрокси-пропил)-етил-сулфамоил]-фенил

С-хлоро-(циклохексилимино-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-N-(диметиламино-хидрокси-пропил)-N-етил-бензенсулфонамид

Излишък на епибромохидрин (3 еквивалента) взаимодейства с 119.5 съгласно метода, описан в пример 119.8. Междинното съединение се изолира чрез хроматография върху силикагел, елуирайки със смес от циклохексан/етилацетат в съотношение 1/9. Към разтвор на това междинно съединение (0.106 mmol, 0.05 g) в EtOH (2 ml) при 50°C се прибавя диметиламин (0.318 mmol, 0.041 ml) и сместа се загрява при 70°С в продължение на 15 часа. Разтворителят след това се отстранява при понижено налягане. Остатъкът разтваря във вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива с вода, солев разтвор, суши се над MgSO₄, филтрува се и летливото вещество се изпарява, при което се получава желаният продукт.

Добив: 64% ¹H-NMR (400MHz, CDCI3) δ PPm: 1.10 (t, ЗН) , 1.22-1.49 (m, 5H) , 1.60-1.70 (m, 1H), 1.79-1.89 (b, 4 часа), 2.254-2.36 (m, 8H), 2.58-2.66 (m, 1H) , 3.31-3.34 (dd, 1H) , 3.42-3.60 (m, 6H) ,

3.79-3.87 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).

MS (m/z) / M+l= 516/517

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 96.60%

Пример 119.10: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-хлоро-З[(2,3-дихидрокси-пропил)-етил-сулфамоил]-фенил

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-N-(2,3-дихидрокси-пропил)-N-етилбензенсулфонамид

Съединението от заглавието се получава, както е описано в пример 119.8, с 3 екв. З-бромо-1,2-пропан-диол и реакционната смес се загрява под обратен хладник в продължение на 12 часа.

Желаният	продукт се получава	след	пречистване на	суровия
материал	чрез хроматография	върху	силикагел, елуирайки с
градиент '	на дихлорометан, съдържащ от	0 до 3% метанол.
Добив: 38	о, Ό
^-NMR (400MHz, CDCI3) δ PPm: 1.	Ю (t,	ЗН), 1.22-1.49	(m, 5Н) ,
1.62-1.68	(m, 1Н), 1.79-1.89 (	m, 4 часа), 2.17-2.22	(т, 1Н),
2.59-2.66	(т, 2Н) , 3.40-3.48	(m, ЗН	), 3.51-3.57 (	dd, 1Н) ,
3.61 (s,	ЗН), 3.89-3.94 (т, 1Н), 7.53	(d, 1Н), 7.73	(d, 1Н),
8.30 (s,	1Н) .
MS (m/z)	/ М+1= 489/490
HPLC (uv	чистота, χ= 214 nm):	98.41%

Пример 119.11: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-хлоро-З100 [етил- (2-хидрокси-3-пиролидин-1-ил-пропил) -сулфамоил] -фенил

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ν-θτκπ-Ν-(2-хидрокси-3-пиролидин-1ил-пропил)-бензенсулфонамид

Съединението от заглавието се получава, както е описано в пример 119.9, като се използва същото междинно съединение и пиролидин (3 екв.) като нуклеофилен агент. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан съдържащ от 2 до 3% метанол.

Добив: 27% ¹H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ PPm: 1.10 (t, ЗН) , 1.19-1.47 (m, 5H) ,

1. 6	:4-1.70	(m, 1H) , 1.77	-1.	90 (m, 4 часа), 2.48-2.51	(dd,
1H)	, 2.53-	-2.78 (m, 7H) ,	3.	33-3.37 (dd, 1H) , 3.45-3.54	(m,
2H)	, 3.56	(d, 2H), 3.61 (	's,	3H), 3.87-3.95 (m, 1H) , 7.51	(d,
1H)	, 7.72	(d, 1H), 8.30 (	s,	1H) .
MS	(m/z) /	M+l = 542/543

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 95.50%

Пример 119.12: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-хлоро-3-[(2диетиламино-етил) -етил-сулфамоил] -фенил

2-хлоро-5-(циклохексилимино-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-N-(2-диетиламино-етил)-N-етилбензенсулфонамид

Съединението от заглавието се получава, както е описано в пример 119.8, като се използват 3.3 екв. калиев карбонат и 2 екв. 2-диетиламиноетилхлорид хидрохлорид. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки със смес от MeOH/DCM (10/90).

Добив: 32% ^-NMR (400MHz,CDC13) δΡΡ™= 1.00 (t, 6H) , 1.17 (t, ЗН), 1.221.48 (m, 5H) , 1.61-1.70 (b, 1H), 1.80-1.90 (m, 4 часа), 2.48

101

2.53 (q, 4 часа), 2.59-2.63 (m, ЗН) , 3.40-3.45 (m, 4 часа),

3.63 (s, ЗН), 7.50 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).

MS (m/z) / M+1— 514/ 515

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.34%

Пример 119.13: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-хлоро-З-[(2диметиламино-1-метил-етил)-етил-сулфамоил]-фенил

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-(2-диметиламино-метил-етил)-N-етилбензенсулфонамид (второстепенен изомер) и Пример 119.14: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-хлоро-З[(2-диметиламино-пропил)-етил-сулфамоил]-фенил

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-(2-диметиламино-пропил)-N-етилбензенсулфонамид (главен изомер)

Заглавните съединения се получават по метода, описан в пример

119.8, като се използват 3.3 екв. калиев карбонат и 2 екв. 2диметиламиноизопропилхлорид хидрохлорид. При тази реакция се получават два изомера:

Суровият материал се пречиства чрез хроматография върху силикагел при елуиране с дихлорометан/метанол (99/1), при което се получават два изомера.

Второстепенният изомер:

Добив: 10% ¹H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ PPm:

1H) , 1.77-1.86 (m, 4 часа),

2.54-2.66 (m, 1H), 3.31-3.39 (s, 3H), 3.88-3.93 (m, 1H), (s, 1H) .

MS (m/z) / M+l= 500/ 501

1.20-	1.47	(m,	UH) ,	1.64-1.72	(m,
2.10	(s,	6H) ,	2.23-	2.36	(m,	2H) ,
(m,	1H) ,	3.42	-3.52	(m, 1H),	3.59
7.50	(d,	1H) ,	7.70	(d,	H) ,	8.30

102

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm):	98.67%
Главният	изомер:
Добив: 30%
¹H-NMR (	400MHz,CDC1₃) δ	ppm:	0.92 (d, 3H) , 1.11	(t, 3H),
1.23-1.50 (m, 5H), 1.62-	1.70	(m, 1H), 1.79-1.89 (m,	4 часа),
2.14 (s,	6H), 2.59-2.64	(m,	1H) , 2.77-2.86 (m, 1H	), 3.33-
3.51 (m,	4 часа), 3.59 l	(s, 3H) , 7.50 (d, 1H), 7.70	(d, H),
8.30 (s,	1H) .
MS (m/z)	/ M+l= 500/ 501
HPLC (uv	чистота, χ= 214	nm) :	99.67%

Пример 120: Rl= циклохексил, R2= метилацетат, R3= 4-хлорофенил [5-(4-хлоро-фенил)-2-циклохексилимино-[1,3,4]тиадиазол-3-ил]оцетна киселина метилестер

Към разтвор на съответния 1,3,4-тиадиазол 7h (0.34 mmol, 100 mg) в безводен диоксан (3mL) се прибавя излишък на метилбромоацетат (3.4 mmol). Получената смес се бърка в продължение на 4 8 ч. при 90°C. Сместа се концентрира и се прибавя наситен разтвор на К₂СО₃. Разтворът се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се суши над MgSO₄, филтрува се и се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, използвайки градиент на разтворител циклохексан/етилацетат, при което се получават 66 mg продукт.

Добив: 52% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.20-1.35 (m, 5H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 4 часа), 2.65 (br, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.67 (d, 2H).

MS (m/z) / M+l= 366/368

HPLC (uv чистота,χ= 214nm): 99.70%

103

Съединенията от следващите примери се получават по метода, описан в пример 120, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви:

120.1	[5-(4-хлоро-фенил)-З-циклопропилметил-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин
120.2	3-[5-(4-хлоро-фенил)-2-циклохексилимино- [1,3,4]тиадиазол-3-ил]-пропан-1,2-диол
120.3	[5-(4-хлоро-фенил)-3-(2-диетиламино-етил)-ЗН- Cl, 3, 4] тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин

Пример 121: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3-бензоена киселина метилестер

3-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-бензоена киселина метилестер

Към разтвор на съответния 1,3,4-тиадиазол 7 (1.86 mmol, 590 mg) получен по метода, описан в пример 7д, в безводен диоксан (20 mL) се прибавят метилтрифлуорометан сулфонат (2.79 mmol, 316 μΐ) и триетиламин (2.23 mmol, 310 μΐ). Сместа се бърка в продължение на 7h при стайна температура. Сместа се филтрува и утайката след това се изсипва в разреден разтвор на NaHCO₃ и се измива с дихлорометан. Органичната фаза се измива с наситен разтвор на NaCl и се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под понижено налягане, при което се получават 200 mg от съединението от заглавието.

Добив: 37% ¹H-NMR (400MHz , DMSO) δ ppm: 1.10-1.35 (m, 5H) , 1.45-1.55

104

(m, 1Н),	1.60-1.75 (m, 4 часа), 2.50-2.60 (m,	1H), 3.45 (s
ЗН), 3.80	(s, 3H), 7.55 ι	It, 1H), 7.80 (d, 2H),	7.95 (d, 2H)
8.10 (s,	1H) .
MS (m/z)	/ M+l= 332.3
HPLC (uv	чистота, χ= 214	nm): 99.9%

Пример 121.1: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3-бензоена киселина

3-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиаЗол-2ил)-бензоена киселина

Към разтвор на съединение 121 (30 mg, 0.09 mmol) в метанол (10 ml) и вода (2.5 ml) се прибавя К₂СО₃ (163 mg,1.17 mmol). Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 3h, оставя се да се охлади и се концентрира под вакуум, при което се получава суров продукт. Този остатък се сипва във вода и суспензията внимателно се неутрализира с разтвор на HCI (0.1N) и водната фаза се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива с наситен разтвор на NaCl, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се дестилира, при което се получават 10 mg от съединението от заглавието.

Добив: 35% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.15-1.40 (m, 5H) , 1.50-1.60 (m, 1H) , 1.65-1.80 (m, 4 часа), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.50 (s,

3H), 7.55 (t, 1H), 7.80 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 13.3 (bs, 1H).

MS (m/z) / M+l- 318.3

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.6%

Пример 121.2: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3-бензамид

3-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[ 1,3,4]тиадиазол2-ил)-бензамид

105

Към разтвор на LiOH монохидрат (96 mg, 2.26 mmol) в 1.6 ml вода се прибавя разтвор на 121 mmol) в тетрахидрофуран (THF)/MeOH (50/50) се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря във вода и се ml) .

Получената смес се бърка в продължение на часа.

След дестилиране на водата ,продуктът се суши над

Р2О5 под вакуум.

Към разтвор на този суров материал mmol) толуен (10 ml) се прибавя тионилхлорид (10 ml) на капки сместа се загрява под обратен хладник в продължение на часа. Сместа се концентрира при понижено налягане. Разтвор на амоняк (1 ml при 28%) се прибавя към разтвор на остатъка (150 mg, 0.32 mmol) в THF (2 ml), се охлажда до 10°C. След 3 часа при стайна температура, сместа се концентрира до сухо, сипва се във вода и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични екстракти се измиват с вода и с наситен разтвор на NaCI, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се дестилират при понижено налягане. Белият твърд материал се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуирано с дихлорометан/метанол при 99/1), при което се получават 14 mg от съединението от заглавието.

Добив: 14% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.20-1.45 (m, 5H), 1.60-1.70 (m, 1H) , 1.75-1.90 (m, 4 часа), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 7.52(s, 1H), 7.60 (dd, 1H) , 7.85 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.18(s, 1H).

MS (m/z) / M+l= 317

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.9%

Пример 121.3: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3-[N-(2106 хидрокси-етил)]-бензамид

3-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-N-(2-хидрокси-етил)-бензамид

Към разтвор на LiOH монохидрат (96 mg, 2.2 6 mmol) в 1.6 ml вода се прибавя разтвор на 121 (500 mg, 1.51 mmol) в THF/MeOH (50/50) (8 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря във вода и се прибавя разтвор на НС1 (0.1N, 38 ml). Получената смес се бърка в продължение на 2 часа. След дестилиране на водата продуктът се суши над Р₂О₅ под вакуум. Към разтвор на този суров материал (1.51 mmol) в толуен (10 ml) се прибавя тионилхлорид (10 ml) на капки и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 5 часа. Сместа се концентрира при понижено налягане. Към суспензия на този остатък (150 mg, 0.32 mmol) в THF (2ml) с триетиламин (90 μΐ, 0.64 mmol) се прибавя при 0°С етаноламин (20 μΐ, 0.32 mmol) и се бърка при стайна температура в продължение на 4 часа. В сместа се прибавя вода и се екстрахира с етилацетат, измива се с вода и солев разтвор, суши се с магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане.

Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел с градиент на дихлорометан, съдържащ от 0 до 2% метанол, при което се получават 50 mg продукт.

Добив:

43%

1H-NMR (400MHz, DMSO)

1.55-1.65

3.30-3.37

1H), 7.80 (d,

MS (m/z) / M+l= 361

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.7%

107

Пример 121.4: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3-(N-метил) бензамид

3-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-N-метил-бензамид

Към разтвор на LiOH монохидрат (96 mg, 2.2 6 mmol) в 1.6 ml

вода, се	прибавя	разтвор	на 121	(500	mg, 1.51	mmol)	в
THF/MeOH	(50/50)	(8 ml).	Сместа	се	бърка при	стайна
температура в продължение	на 24	часа	и след	това	се

концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря във вода и се прибавя разтвор на HCI (0.1N, 38 ml). Получената смес се бърка в продължение на 2 часа. След дестилация на водата, продуктът се суши над Р₂О₅ във вакуум. Към разтвор на този суров материал (1.51 mmol) в толуен (10 ml), се прибавя на капки тионилхлорид (10 ml) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 5 часа. Сместа се концентрира при понижено налягане. Към суспензия на този остатък (150 mg, 0.32 mmol) в THF (4 ml) с триетиламин (90 μΐ, 0.64 mmol) се прибавя при 0°С метиламин хидрохлорид (44 mg, 0.64 mmol) и се бърка при стайна температура в продължение на 4 часа. Прибавя се вода в сместа и се прави основна с разтвор на NaHCO₃, екстрахира се с етилацетат, измива се с вода и солев разтвор, суши се с магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел с градиент на дихлорометан, съдържащ от 0 до 2% метанол, при което се получава желаният продукт.

Добив: 9% ¹H-NMR (400MHz , DMSO) δ ppm: 1.15-1.40 (m, 5H), 1.55-1.65 (m, 1H) , 1.70-1.85 (m, 4 часа), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.82 (s,

3H), 3.55 (s, 3H) , 7.60(t, 1H) , 7.80 (d, 1H), 7.90 (d, 1H) ,

108

8.05(s, 1H), 8.55-8.65 (m, 1H).

MS (m/z) / M+l= 331

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 96.6%

Пример 122: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3,4дихидроксифенил

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиаЗол-2ил)-бензен-1,2-диол; смесен с трифлуоро метансулфонова киселина

Съединение 122 се получава от 1, 3, 4-тиадиазол 7д по метода, описан в пример 118, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви (Протокол С).

В този случай, сместа се филтрува и утайката се измива с диоксан и диетилетер, при което се получава желаното съединение като трифлуорометансулфонова киселина сол.

Добив: 54.1% ^XH-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.10-1.53 (m, 5H) , 1.64-1.69 (b, 1H), 1.78-1.84 (b, 1H) , 2.03-2.10 (b, 2H), 3.19-3.27 (b, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 9.55-9.63 (b, 1H), 9.75-9.81 (b, 1H), 9.96-10.3( b, 1H).

MS (m/z) / M+l = 306/307

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 97.35 %

Пример 123: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3,5-диметокси-4хидрокси-фенил

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[ 1,3,4]тиадиазол2-ил)-2,6-диметокси-фенол

Съединение 123 се получава от съответния 1,3,4-тиадиазол 7 по метода, описан в пример 118, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви (Протокол С).

109

Добив: 13.9% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.12-1.27 (b, 1H) , 1.27-1.41 (b, 2H), 1.41-1.54 (b, 2H), 1.63-1.70 (b, 1H) , 1.80-1.87 (b, 2H) , 2.03-2.11 (b, 2H) , 3.17-3.26 (b, 1H) , 3.88 (9H, s),

7.06 (s, 2H), 9.38-9.47 (b, 1H), 9.80-9.88 (b, 1H).

MS (m/z) / M+l = 350/351

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 96.00%

Съединение 123.1 и 123.2 се получават по метода, описан в пример 118 като се използват подходящи междинни съединения и реактиви (Протокол С).

123.1	6-(5-циклохексилимино-4-метил-4, 5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пиридин-2-ол
123.2	5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензен-1,2,3-триол

Пример 124; Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 8хидроксихинолин-2-ил

2-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4] тиадиазол2-ил)-хинолин-8-ол

Съединение 124 се получава от съответния 1,3,4-тиадиазол 7 (по метода, описан в пример 7d) по метода, описан в пример 118.6. В този случай, сместа се филтрува и утайката се измива с диоксан и диетилетер, при което се получава желаното съединение като трифлуорометансулфонова киселина сол.

Добив =58.1%

110

¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ	ppm:1.25-1.36	(b,	1H) ,	1.45-1.67	(b
4 часа), 1.74-1.81 (b,	1H), 1.90-1.96	(b, 2H),	2.18-2.22	(b
2Η), 3.40-3.50 (b, 1Н),	4.02 (s, 3H),	7.35	(d,	1H), 7.63	(d

1Н) , 7.69 (t, 1H) , 8.21 (d, 1H) , 8.64 (d, 1H) , 10.08-10.13 (b, 1H), 10.21-10.28 (b, 1H).

MS (m/z) / M+l= 341/342

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 94.88%

Пример 125: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 2-пиразил циклохексил-(3-метил-5-пиразин-2-ил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден)-амин

1,3,4-тиадиазол 7f (0.770 mmol, 0.200 g) и метилтрифлуорометан сулфонат (0.924 mmol, 0.104 ml) взаимодействат в диоксан (7 ml). Остатъкът, получен след алкализиране до pH 9-10 с наситен разтвор на калиев карбонат, се подлага на хроматография върху силикагел, при елуиране с дихлорометан, съдържащ от 0 до 10% метанол, при което се получава очакваният продукт.

Добив: 0.075д, 35.37% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ PPm: 1.20-1.43 (b, 5H) , 1.56-1.65 (b, 1H), 1.90-2.00 (b, 4 часа), 2.63-2.70 (b, 1H), 3.56 (s,

3H), 8.67 (s, 2H), 9.12 (s, 1H).

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 98.32%

MS (m/z) / M+l= 276/277

Пример 126: RI =циклохексил, R2= метил, R3= (E )-2-(3хидрокси-4-метокси-фенил)-винил

5-[(E)-2-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-винил]-2-метокси-фенол

Съединение 126 се получава по метода, описан в пример 118, като се използва подходящо междинно съединение (1,3,4

111 тиадиазол 7 -по метода, описан в пример 7d) и реактиви.Желаният продукт се изолира чрез хроматография върху силикагел при елуиране с дихлорометан съдържащ от 0 до 7% метанол.

Добив: 0.025д, 24.1%

G-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.10-1.36 (b,

6H), 1.52-1.59 (b, 1H), 1.66-1.78 (b, 4 часа),

3.39 (s, 3H),

3.76 (s, 3H),

6.70-6.80 (b, 1H) , 6.85-6.97 (b, 2H) ,

6.97-7.07 (b, 2H) ,

9.04 (s, 1H).

MS (m/z) / M+l= 346/347

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 98.64%

Пример 127: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= З-метокси-4хидрокси-фенил

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-2-метокси-фенол

Съединение 127 се получава по метода, описан в пример 118 като се използва подходящо междинно тиадиазол 7 по метода, описан в пример 7d) и реактиви.Желаният продукт се изолира чрез хроматография върху силикагел (Alltech, 2g силициев диоксид) при елуиране с циклохексан съдържащ от 0 до 4% етилацетат.

Добив: 0.015 д, 14.2%

¹H-NMR (400MHz,	DMSO)	δ PPm:	1.01-1.20	(b, 5H)	, 1.39-	1.44 (b,
1H), 1.53-1.63	(b, 4	часа),	2.4-2.48	(b, 1H)	, 3.30	(s, 3H),
3.65 (s, 3H) ,	6.64	(d, 1H	), 6.87 (	d, 1H) ,	7.00	(d, 1H),

9.38-9.43 (b, 1Н).

MS (m/z) / M+l= 320/321

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 99.08%

112

Пример 128: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= хинолин-8-ил циклохексил-(3-метил-5-хинолин-8-ил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден)-амин

Съединение 128 се получава по метода, описан в пример 118 като се използва подходящо междинно съединение (1,3,4— тиадиазол 7 - по метода, описан в пример 7Ь) и реактиви.Остатъкът се подлага на хроматография върху силикагел, при елуиране с циклохексан съдържащ от 0 до 20% AcOEt.

Добив: 41% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.10-1.35 (m, 5H) , 1.50-1.60 (m, 1H) , 1.65-1.80 (m, 4 часа), 2.70-2.80 (m, 1H),3.45 (s, 3H) ,

7.55-7.60 (m, 1H),

7.60-7.70 (m, 1H),

7.95-8.05 (m, 1H),

8.358.40 (m, 1H), 8.40-8.45 (m, 1H), 8.20-8.80 (m, 1H). MS (m/z) / M+l= 325.3

HPLC (uv чистота, χ~ 214 nm): 99.9%

Пример 129: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-диметиламинофенил [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2ил)-фенил]-диметил-амин

Съединение 129 се получава по метода, описан в пример 118 като се използва подходящо междинно съединение (1,3,4тиадиазол 7 по метода, описан в пример 7Ь) реактиви.Продуктът се хроматографира върху колона със силикагел като се използва циклохексан/етилацетат със съотношение 8/2 като разтворител.

Добив: 27% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.10-1.35 (m, 5H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 4 часа), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.45 (s,

3H), 6.70 (d, 2H), 7.40 (d, 2H).

113

MS (m/z) / M+l= 317.3

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.5%

Пример 130: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-сулфонамид-фенил

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиаЗол-2ил)-бензенсулфонамид

Съединение 130 се получава по метода, описан в пример 118 като се използва подходящо междинно съединение (1,3,4тиадиазол 7 - по метода, описан в пример 7Ь) и реактиви.

Остатъкът се подлага на хроматография върху силикагел, при елуиране с циклохексан съдържащ от 0 до 20% AcOEt.

Добив: 21% ^-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.10-1.35 (m, 5H) , 1.50-1.60 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 4 часа), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 7.40 (s, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.85 (d, 2H).

MS (m/z) / M+l= 353.2

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 98.5%

Пример 131: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 5-хлороиндол-2-ил [5-(5-хлоро-1Н-индол-2-ил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-циклохексил-амин; смесен с трифлуоро-метансулфонова киселина

Съединение 131 се получава по метода, описан в пример 118.6 като се използва подходящо междинно съединение (1,3,4тиадиазол 7 - по метода, описан в пример 7Ь) и реактиви.

В този случай, сместа се филтрува и утайката се измива с етилацетат, при което се получава желаното съединение като сол на трифлуорометансулфонова киселина.

Добив: 88% ^XH-NMR (400MHz, DMSO) § PPm: 1.15-1.55 (m, 5H), 1.60-1.70 (m, 1H) , 1.75-1.85 (m, 2H),1.95-2.10 (m, 2H) , 3.10-3.30 (m,

114

1Н) , 3.85 (bs, ЗН) , 7.10-7.15 (m, 1Η) , 7.15-7.20 (m, 1H) , 7.40-7.50 (m, 1H) , 7.75 (bs, 1H) , 10 (bs, 1H) , 12.40 (bs, 1H) .

MS (m/z) / M+l= 347.3

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 95.2%

Съединение 131.1 се получава по метода, описан в пример 131 като се използват подходящи междинни съединения и реактиви:

131.1

2-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-фенол; смесен с 1,1,1— трифлуоро-метансулфонова киселина

Пример 132: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= З-хидрокси-4метокси-фенил

5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2ил)-2-метокси-фенол; смесен с 1,1,1-трифлуоро-метансулфонова киселина

Съединение 132 се получава по метода, описан в пример 118.6 като се използва подходящо междинно съединение (1,3,4тиадиазол 7 - по метода, описан в пример 7Ь) и реактиви.

В този случай, сместа се концентрира, филтрува се и утайката се измива с етилацетат, при което се получава желаното съединение като сол на трифлуорометансулфонова киселина. Добив: 69% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) g ppm: 1.05-1.45 (m, 5H) , 1.50-1.60

(m, 1Н) ,	1.70-1.80	(m,	2Н), 1.90-2.05 (m, 2Н) ,	3.05-3.20 (m,
1Н), 3.8	(2s, 6Н),	7.	00 (d, 1Н) , 7.15-7.20	(m, 2H) , 9.60
(bs, 1Н),	9.75 (bs,	ih;	I .
MS (m/z)	/ M+l= 320.	.3

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 98%

Пример 133: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-хидрокси-фенил 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2ил)-фенол; смесен с 1,1,1-трифлуоро-метансулфонова киселина Съединение 133 се получава по метода, описан в пример 118.6 като се използва подходящо междинно съединение (1,3,4тиадиазол 7 - по метода, описан в пример 7Ь) и реактиви.

Добив: 95% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.05-1.45 (m, 5H) , 1.50-1.60 (m, 1H), 1.65 -1.75 (m, 2H),1.90-2.00 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 6.85 (d, 2H) , 7.60 (d, 2H) , 9.70 (bd, 1H), 10.25 (bd, 1H).

MS (m/z) / M+l = 290.3

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 95.6%

Пример 134; Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3,4-диметоксифенил циклохексил-[5-(3,4-диметокси-фенил)-3-метил-ЗН[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин

Съединение 134 се получава от съответния 1,3,4-тиадиазол 7 по метода, описан в пример 117 (Протокол С) като се използват подходящи междинни съединения и реактиви.

Желаният продукт се	изолира	чрез хроматография	върху
силикагел при елуиране	c циклохексан съдържащ от	0	до 20%
етилацетат.
Добив: 28%
^:H-NMR (400MHz, DMSO)	δ PPm: 1	.15-1.30 (m, 5Н) ,	1.	45-1.55
(m, 1H), 1.60-1.75 (m,	4 часа),	2.45-2.60 (т, 1Н),	3	.40 (s,

116

ЗН), 3.70 (2s, 6Н), 6.95 (d, 1Н), 7.05 (d, 1H), 7.10 (s, 1H)

MS (m/z) / M+l= 334.3

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 98.2%

Пример 135: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3-бромо-4-метоксифенил [5-(З-бромо-4-метокси-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиаЗол-2илиден]-циклохексил-амин

Съединение 135 се получава от 1,3,4-тиадиазол 7е, по метода, описан в пример 117 (Протокол С) като се използват подходящи междинни съединения и реактиви.

Желаният продукт се изолира чрез хроматография върху силикагел при елуиране с циклохексан съдържащ от 0 до 15% етилацетат.

Добив: 13% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.15-1.35 (m, 5H) , 1.55-1.65 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 4 часа), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.85 (s, 1H) MS (m/z) / M+l= 384.2

HPLC (uv чистота, \= 214 nm): 95%

Съединенията от следващите примери се получават по метода, описан в пример 135 като се използват подходящи междинни съединения и реактиви:

135.1	циклохексил-[5-(4-метокси-фенил)-З-метил-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин
135.2	циклохексил-(3-метил-5-фенил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2- илиден)-амин

Пример 136: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3-хидрокси-фенил

3-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол117

2-ил)-фенол

Съединение 136 се получава от съответния 1,3,4-тиадиазол 7 по метода, описан в пример 117 (Протокол С), като се използват подходящи междинни съединения и реактиви.

Продуктът се хроматографира върху колона със силикагел като се използва градиент на циклохексан/етилацетат.

Добив: 14% ’'H-NMR (400MHz , DMSO) § ppm : 1.15-1.40 (m,5H) , 1.55-1.65 (m,lH), 1.70-1.85 (m,4 часа), 2.55-2.65 (m,1H), 3.50 (s,3H), 6.85 (d,lH), 7.00-7.05 (m,2H), 7.25 (t,1H), 9.75 (s,lH) MS (m/z) / M+l =290.29

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 93.9%

Пример 137: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-бензоена киселина метилестер

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2ил)-бензоена киселина метилестер

Съединение 137 се получава от съответния 1,3,4-тиадиазол 7 по метода, описан в пример 117 (Протокол С) като се използват подходящи междинни съединения и реактиви.

Добив: 47% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.10-1.35 (m, 5H) , 1.50-1.60 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 4 часа), 2.50-2.65 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.70 (d, 2H) , 8.00 (d, 2H) .

MS (m/z) / M+l= 332.3

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.9%

Пример 137.1: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-бензоена киселина

118

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-бензоена киселина

Към разтвор на 1,3,4-тиадиазол 137 (80 mg,0.24 mmol) в метанол (10 ml) и вода (2.5 ml), се прибавя К₂СО₃ (434 mg,3.14 mmol). Сместа се загрява при 65°С в продължение на 3 часа след това при стайна температура една нощ. Разтворителят се отстранява чрез дестилация при понижено налягане, при което се получава суров продукт. Този остатък се изсипва във вода, суспензията се неутрализира внимателно с разтвор на НС1 (0.1N) и водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива с наситен разтвор на NaCI, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се дестилира, при което се получават 40 mg от съединението от заглавието.

Добив: 52% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.15-1.40 (m, 5H), 1.55-1.65 (m, 1H) , 1.70-1.85 (m, 4 часа), 2.55-2.70 (m, 1H), 3.55 (s,

3H) , 7.75 (d, 2H), 8.00 (d, 2H) , 13.15 (bs, 1H) .

MS (m/z) / M+l- 318.4

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm) : 99.9%

Пример 137.2: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-хидроксамова киселина фенил

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-N-хидрокси-бензамид

Към разтвор на LiOH монохидрат (37 mg, 0.75 mmol) в 0.8 ml вода, се прибавя разтвор на съединение 137 (250 mg, 0.75 mmol) в THF/MeOH (50/50) (4 ml) . Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря във вода (2 ml) и се прибавя разтвор на НС1 (0.1N, 15 ml) .

119

Получената смес се бърка в продължение на 2 0 мин. След дестилация на вода, суровият продукт се суши над Р₂О₅ във вакуум. Към разтвор на 75 mg (0.19 mmol) се прибавят суров материал в толуен (1 ml), се прибавят капка пиридин, и тионилхлорид (70 μΐ) и реакцията се провежда при варене под обратен хладник в продължение на 4 часа. Летливите вещества се отстраняват при понижено налягане. Към разтвор на този остатък в безводен THF с молекулни сита (ЗА) се прибавя 0 (триметилсилил) хидроксиламин μ¹'

0.47 mmol) реакционната смес се бърка в продължение при стайна температура.

След филтруване, филтратът се концентрира при понижено налягане и остатъкът се третира

М разтвор на НС1, бърка се при стайна температура и след това се прави основен с разтвор на NaHCO₃. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан.

Органичната фаза се измива със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум.

Съединението от заглавието се изолира чрез препаративна HPLC на обратна фаза (HYPERSYL С18) при елуиране с вода, съдържаща от 5 до 95% ацетонитрил в продължение на 20 минути.

Добив: 12 mg, 20% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.15-1.40 (m, 5H) , 1.55-1.65 (m, 1H) , 1.70-1.85 (m, 4 часа), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.50 (s,

3H) , 7.65 (d, 2H), 7.85 (d, 2H) .

MS (m/z) / M+l= 333.2

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 94.9%

Пример 137.3: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-бензамид

Към разтвор на LiOH монохидрат (126 mg, 3.0 mmol) в 0.8

120 ml вода се прибавя разтвор на съединение 137 (l.Og, 3mmol) в THF/MeOH (50/50) (4 ml) . Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря във вода (8 ml) и се прибавя разтвор на HCI (0.1N, 60 ml) .

Получената смес се бърка в продължение на 2 0 мин. След дестилиране на водата , продуктът се суши над P₂0s във вакуум. Към разтвор на 12 0 mg (0.3 mmol) на този суров материал в 2 ml толуен се прибавя тионилхлорид (2 ml) на капки и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. Сместа се концентрира при понижено налягане. Разтвор на амоняк (1 ml при 28%) се прибавя към разтвор на остатъка в THF (2 ml), охладен до 10°С. След стоене 5 часа при стайна температура, сместа се концентрира до сухо, изсипва се във вода и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични екстракти се измиват с вода и с наситен разтвор на NaCl, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се дестилира при понижено налягане. Бялото твърдо вещество се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуира се с дихлорометан), при което се получават 64 mg от съединението от заглавието.

Добив: 67% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.20-1.45 (m, 5H) , 1.55-1.65 (m, 1H) , 1.70-1.85 (m, 4 часа), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.55 (s,

3H) , 7.45(bs, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 7.95 (d, 2H) , 8.05 (bs, 1H) .

MS (m/z) / M+l= 317.35

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm) : 99.3%

Пример 137.4: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-N-(2Hтетразол-5-ил)-бензамид

121

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)~n~(2Н-тетразол~5-ил)-бензамид хидрохлоридна сол

Към разтвор на LiOH монохидрат (187 mg, 4.5 mmol) в 0.8 ml вода се прибавя разтвор на съединение 137 (250 mg, 0.75 mmol) в THF/MeOH (50/50) (4 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря във вода (2 ml) и се прибавя 0.1 М разтвор на НС1, докато се достигне pH 6-7. След дестилация на вода, суровият продукт се суши над Р₂О₅ във вакуум. Морфолинова смола (180 mg, 0.62 mmol) се прибавя към разтвор на 450 mg (0.62 mmol) от този суров материал в 15ml of THF, охладен до -15°C. След това се прибавя изобутилхлороформат (105 μΐ, 0.8mmol) и сместа се бърка при -15°С в продължение на 1.5 часа, след което се прибавя суспензия на амино-1Н-тетразол (80 mg, 0.74 mmol) в THF (10 ml) . Реакционната смес се оставя да стои една нощ при стайна температура и сместа се филтрува върху силикагел. Филтратът се концентрира до сухо и се пречиства чрез препаративна HPLC върху обратна фаза С18 (HYPERSYL), при елуиране с вода, съдържаща от 5 до 95% ацетонитрил в продължение на 2 0 минути, при което се получават 10 mg от съединението от заглавието. Съединението се третира с разтвор на етанол/HCl при което се получава съответната хидрохлоридна сол.

Добив: 4%

¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm:	1.10-2.15 (m,	10H),	3.10-3.30
(m, 1H), 4.00 (bs, 3H), 8.10	(bd, 2H) , 8.35	(bd,	2H), 12.70
(bs, 1H) .
MS (m/z) / M+l= 385.46
HPLC (uv чистота, χ= 214 nm):	99.9%

122

Пример 137.5: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-(N-хинолин8-ил)-бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2ил) -N-хинолин-в-ил-бензамид

Към разтвор на LiOH монохидрат (794 mg, 19mmol) в 18 ml вода се прибавя разтвор на съединение 137 (5.7 g, 17.2mmol) в THF/MeOH (50/50) (100 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря във вода и се прибавя разтвор на HCI (0.1N, 3 61 ml). Получената смес се бърка в продължение на 3.5 часа. След дестилация на водата, суровият продукт се суши над Р₂О₅ във вакуум. Към суспензия на 200 mg (0.5 mmol) на този суров материал в CH₂C1₂/DMF (50/50) (6 ml) се прибавят циклокарбодиимид-Nметилова смола (1.03 д, 1.5 mmol), 1-хидрокси-7азабензотриазол (14 mg, O.lmmol), N,N-диизопропилетиламин (175 μΐ, 1 mmol), 8-аминохинолин (145 mg, 1 mmol), молекулни сита (ЗА) и реакционната смес се бърка 24 часа при стайна температура. След филтруване към филтрата се прибавя метилизоцианатна смола (1 g, 1 mmol) и сместа се бърка още 24 часа при стайна температура. Сместа се филтрува, филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на циклохексан, съдържащ от 0 до 20% етилацетат, при което се получават 10 mg от съединението от заглавието. Добив: 4.5% ^XH-NMR (400MHz , DMSO) § ppm: 1.20-1.40 (m, 5H) , 1.60-1.65 (m, 1H) , 1.75-1.85 (m, 4 часа), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.80 (d, 1H) , 7.90 (d, 2H) , 8.15 (d, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.00 (d, 1H), 10.70 (s, 1H). MS (m/z) / M+l = 444.13

123

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm) : 96.4%

Пример 137.6: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-N-(2,6диметокси-пиридин-3-ил)-бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиаЗол-2ил)-N-(2,6-диметокси-пиридин-З-ил)-бензамид

Към разтвор на LiOH монохидрат (7 94 mg, 19 mmol) в 18 ml вода се прибавя разтвор на съединение 137 (5.7 д, 17.2 mmol) в THF/MeOH (50/50) (100 ml) . Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 4 часа и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря във вода и се прибавя разтвор на HCI (0.1N, 361 ml). Получената смес се бърка в продължение на 3.5 часа. След дестилация на вода, суровият продукт се суши над P₂0s във вакуум. Към суспензия на 2 00 mg (0.5 mmol) на този суров материал в

CH2CI2/DMF (50/50) (6 ml) се прибавят циклокарбодиимид-Nметил смола (1.03 д, 1.5 mmol), 1-хидрокси-7-азабензотриазол (14 mg, 0.1 mmol), N,N-диизопропилетиламин (260 μΐ, 1.5 mmol), З-амино-2,6-диметоксипиридин монохидрохлорид lmmol) , молекулни сита (ЗА) и реакционната смес се бърка 24 часа при стайна температура.

След филтруване се прибавя, метилизоцианатна смола (1 д, mmol) към филтрата и сместа се бърка още 2 4 часа при стайна температура.

Сместа се филтрува, филтратът се концентрира при понижено налягане.

Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на циклохексан съдържащ от етилацетат, при което се получават 60 mg от съединението от заглавието.

Добив: 26% ¹H-NMR (400MHz, DMSO)

124

ЗН), 3.85 (s, ЗН) , 3.90 (s, ЗН) , 6.35 (d, 1Н), 7.70-7.80 (m,

ЗН), 8.00 (d, 2H), 9.65 (s, 1H).

MS (m/z) / M+l= 454

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm) : 99.9%

Пример 137.7: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-N-иЗопропилбензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиаЗол-2ил)-N-иЗопропил-бензамид

Към разтвор на L1OH монохидрат (794 mg, 19 mmol) в 1.8 ml вода, се прибавя разтвор на 137 (5.7д, 17.2 mmol) в

THF/MeOH (50/50) (100 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря във вода и разтвор на HCI (0.1N, 361 ml) се прибавя. Получената смес се бърка в продължение на 3.5 часа. След дестилация на вода, суровият продукт се суши над Р₂О₅ във вакуум. Към суспензия от 2 00 mg (0.5 mmol) на този суров материал в CH2CI2/DMF (50/50) (6 ml) се прибавят циклокарбодиимид-Nметил смола (1.03 д, 1.5 mmol), 1-хидрокси-7-азабензотриазол (15 mg, O.lmmol), N,N-диизопропилетиламин (175 μΐ, 1 mmol), изопропиламин (85 μΐ, 1 mmol), молекулни сита (ЗА) и реакционната смес се бърка 24 часа при стайна температура. След филтруване, метилизоцианатна смола (1 g, 1 mmol) се прибавя към филтрата и сместа се бърка още 24 часа при стайна температура. Сместа се филтрува, филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на циклохексан съдържащ от 0 до 20% етилацетат, при което се получават 40 mg от съединението от заглавието.

Добив: 22%

125 'H-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.15-1.40 (m, 11H) , 1.55-1.65 (m, 1H) , 1.70-1.85 (m, 4 часа), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.55 (s, 3H) , 4.05-4.15 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.30 (d, 1H) .

MS (m/z) / M+l- 359

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm) : 99.9%

Пример 137.8: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-Ц-етилбензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2ил)-N-етил-бензамид

Към разтвор на 2М етиламин (1.8 ml, 3.6 mmol) в дихлороетан (5 ml) под азот при 0°С, се прибавя 2М триме тил алуминий (1.8 ml, 3.6 mmol) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 15 мин. След това се прибавя разтвор на съединение 137 (180 mg, 0.54 mmol) в дихлороетан (5 ml) и реакционната смес се оставя да се бърка в продължение на 48 ч. при стайна температура. Разтвор на 2М етиламин (0.8 ml, 1.6 mmol) и 2М триме тил алуминий (0.8 ml, 1.6 mmol) се прибавят за да приключи реакцията и сместа се бърка при стайна температура в продължение на още 2 4 часа. Сместа се разрежда с 50 ml дихлорометан и 30 ml вода, бърка се в продължение на 2 ч., и се филтрува през целит.

Филтратът се измива с вода, солев разтвор и органичната фаза се суши над MgSO₄, филтрува се, и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се подлага на бърза хроматография, елуирайки с градиент на циклохексан съдържащ от 0 до 20% етилацетат, при което се получават 60 mg от съединението от заглавието.

Добив: 32% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ PPm: 1.20 (t, ЗН) , 1.20-1.50 (m,

126

5Н) , 1.60-1.70 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 4 часа), 2.70-2.80 (m, 1H) , 3.35-3.45 (m, 2H), 3.65 (s, 3H) , 7.90 (d, 2H) , 8.05 (d, 2H) , 8.65 (m, 1H) .

MS (m/z) / M+l = 344.7

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm) : 99.9%

Пример 137.8-1: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-(1-етил1Н-тетраЗол-5-ил)-фенил циклохексил-{5-[4-(1-етил-1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-3-метилЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден}-амин

Към разтвор на 137.8 (0.29 mmol, 100 mg) в ацетонитрил (3 ml) при 0°С под азот, се прибавят натриев (0.44 mmol, 28 mg) и трифлуорометансулфонов анхидрид (0.44 mmol, 73 μΐ). След това, сместа се бърка една нощ при стайна температура и се прибавя наситен разтвор на NaHCO₃ до рН=7. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан, а органичната фаза се измива с вода, солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан/метанол, след това чрез HPLC (Ci₈HYPERSYL колона), при елуиране с вода, съдържаща от 5 до 95% ацетонитрил за 20 минути, при което се получава съединението от заглавието.

Добив: 9% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.20-1.40 (m, 5H) , 1.47 (t,

ЗН), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 4 часа), 2.50-2.55 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 4.52 (q, 2H), 7.85-7.90 (m, 4 часа).

MS (m/z) / M+l= 370

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm)= 96.8%

127

Пример 137.9: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-N-(2диметиламино-етил)-бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2ил)-N-(2-диметиламино-етил)-бензамид

Към разтвор на N,N-диметилетилендиамин (335 μΐ, 3 mmol) в дихлороетан (5 ml) под азот при 0°С, се прибавя 2М триметилалуминий (1.5 ml, 3 mmol), и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 1.5 часа. След това, разтвор на съединение 137 (180 mg, 0.54 mmol) в дихлороетан (5 ml) се прибавя и реакционната смес се оставя да се бърка в продължение на 24 ч. при стайна температура и 24 часа при 45°С. Сместа се разрежда с 10ml of дихлорометан и 20ml вода, бърка се в продължение на 1.5 часа, и се филтрува през целит. Филтратът се измива с вода, солев разтвор и органичната фаза се суши над MgSO₄, филтрува се, и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се подлага на хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан, съдържащ 0 до 5% метанол, при което се получават 140 mg от съединението от заглавието.

Добив: 60% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.15-1.40 (m, 5H) , 1.55-1.65 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 4 часа), 2.25 (s, 6H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.50 (m, 1H) MS (m/z) / M+l- 388

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm) : 99.4%

Пример 137.10: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-М-пиридин4-илметил-бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2ил)-М-пиридин-4-илметил-бензамид

Към разтвор на LiOH монохидрат (794 mg, 19 mmol) в 18

128 ml вода, се прибавя разтвор на съединение 137 (5.7 д, 17.2 mmol) в THF/MeOH (50/50) (100 ml) . Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря във вода и разтвор на HCI (0.1N, 361 ml) се прибавя. Получената смес се бърка в продължение на 3.5 часа. След дестилация на вода, суровият продукт се суши над Р₂О₃ във вакуум. Към суспензия на 200 mg (0.5 mmol) суров продукт в CH2CI2/DMF (50/50) (6 ml) се прибавят смола циклокарбодиимид-М-метил (1.03 д, 1.5 mmol), 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметил-урониев хексафлуорофосфат (38 mg, O.lmmol), Ν,Ν диизоπροпилетиламин (175 μΐ, 1 mmol), 4-пиколиламин (105 μΐ, mmol), молекулни сита (ЗА) и реакционната смес се бърка 3 дни при стайна температура. Тази смес се филтрува, и в органичната фаза се прибавя метилизоцианатна смола (1 g, 1 mmol) и се бърка 3 дни при стайна температура. След филтруване, филтратът се концентрира при понижено налягане.

Твърдото вещество се изсипва във вода и сместа се бърка в продължение на 1

ч., преди екстрахиране с дихлорометан.

Органичната фаза се суши над MgSO₄, филтрува се и се концентрира при понижено налягане.

Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан съдържащ от 0 до 5% метанол, при което се получават 30 mg от съединението от заглавието.

Добив: 15% ¹H-NMR (400MHz , DMSO) § ppm: 1.15-1.40 (m, 5H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 4 часа), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.55 (s,

3H), 4.50 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.75 (d, 2H) , 8.00 (d, 2H) ,

8.50 (d, 2H), 9.25 (m, 1H).

MS (m/z) / M+l= 408

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm) : 99.7%

129

Пример 137.11: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-Ν-μθτππ-Ν(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-N-метил-Ν-(1-метил-пиперидин-4-ил)-бензамид

Към разтвор на 137.1 (0.5 mmol, 200 mg) в DMF (2.5 ml), етил-диизопропил-амин (1.6 mmol, 190 μΐ) , бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (0.6 mmol, 265 mg), 1-хидрокси-7-азабензотриазол (0.25 mmol, 34 mg) и 1-метил-4-(метиламино) пиперидин (0.6 mmol, 87 μΐ) се прибавят и реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ. Разтворителят се дестилира при понижено налягане и остатъкът се изсипва във вода преди екстрахиране с дихлорометан. Органичната фаза се измива със солев разтвор и след това с наситен разтвор на NaHCO₃, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се използва градиент на дихлорометан съдържащ 0 до 15% метанол, при което се получава желаният продукт.

Добив: 93.5% ^-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.23-1.45 (m, 5H) , 1.55-1.65 (m, 1H) , 1.68-1.85 (m, 6H) , 1.85-2.00 (m, 2H), 2.23-2.44 (m,

5Н) , 2.55-2.65	(m,	1Η),	2.83 (s, ЗН) ,	3.00-3.10 (m,	2H) ,
3.55 (s, ЗН) , 3	. 85-	4.03	(m, 1H) , 7.48	(dd, 2H) , 7.70	(dd,
2Н) .
MS (m/z) / M+l=	428
HPLC (uv чистота	! λ	= 214	nm)= 99.4%

Пример 137.12: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-М-изобутилбензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол130

2-ил)-N-изобутил-бензамид

Към разтвор на 137.1 (0.5 mmol, 200 mg) в DMF (2.5 ml), се прибавят етил-диизопропил-амин (1.6 mmol, 190 _μ1) , бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (0.6 mmol, 265 mg), 1-хидрокси-7азабензотриазол (0.25 mmol, 34 mg) и изобутиламин (2.3 mmol, 80 μϊ) и реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ. Разтворителят се дестилира и остатъкът се изсипва във вода преди екстрахиране с дихлорометан. Органичната фаза се измива със солев разтвор, наситен разтвор на NaHCO₃, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и концентрира се при понижено налягане, при което се получава желаният продукт.

Добив: 86%

¹H-NMR (400MHz , DMSO) δ	ppm: 0.90	(d,	6H) ,	1.20-1.40	(m,
5H) , 1.55-1.65 (m, 1Н) ,	1.72-1.90	(m,	5H) ,	2.60-2.70	(m,
1H) , 3.10 (t, 2H) , 3.55	(s, ЗН), 7.	,72	(dd,	2H), 7.92	(dd,

2Н), 8.55 (t, 1Н).

MS (m/z) / M+l= 373

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm)= 98.4%

Пример 137.13: Rl= циклохексил, R2= метил, R3: 4-Ц-метилбензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-N-метил-бенЗамид

Към разтвор на 137.1 (4.25 mmol, 1,7 g) в DMF (20,5 ml) се прибавя

М-етилдиизопропиламин-И,N-диизопропилетиламин (13.6 mmo1,

1.615 ml), бензотриазол-1-илокситрис (диметиламино) фосфониев хексафлуорофосфат (5.1 mmol, 2.265

g), 1-хидрокси-7-азабензотриазол (2.125 mmol, 290 mg) и разтвор на метиламин [2N] в метанол (5.1 mmol, 3.55 ml). Сместа се бърка при стайна температура една нощ. Сместа се

131 концентрира под вакуум, екстрахира се с дихлорометан във вода. Органичната фаза се измива със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се използва градиент на дихлорометан, съдържащ 0 до 4% метанол, при което се получава остатък, който се бърка в диетилетер в продължение на един час. Утайката се филтрува и се суши под вакуум над P₂0s/ при което се получават 550 шд от желания продукт.

Добив: 44% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) g ppm: 1.18-1.45 (m, 5H) , 1.55-1.68 (m, 1H) , 1.68-1.83 (m, 4 часа), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.80 (d, 3H) , 3.55 (s, 3H), 7.82 (dd, 2H) , 7.92 (dd, 2H) , 8.55 (q, 1H) .

MS (m/z) / M+l- 331

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)- 99.9%

Пример 137.13-1: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-N-(2диметиламино-етил)-N-метил-бензамид

4-(циклохексилимино-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2ил)-N-(2-диметиламино-етил)-N-метил-бензамид

Към суспензия на 137.13 (0.3 mmol, 100 mg) в диметилформамид (1 ml), се прибавят натриев хидрид като 60% дисперсия в минерално масло (0.6 mmol, 24 mg), 2диметиламиноетилхлорид хидрохлорид (0.36 mmol, 52 mg) и К₂СО₃ (0.36 mmol, 50 mg). Сместа се бърка една нощ при 40°С. След това се прибавя калиев трет-бутоксид (0.18 mmol, 20 mg) и сместа се бърка в продължение на 24 часа. 2диметиламиноетилхлорид хидрохлорид (0.18 mmol, 26 mg), и К₂СО₃ (0.18 mmol, 25 mg) се прибавят и се загряват при 40°С една нощ. Сместа се концентрира под вакуум, при което се

132 получава остатък, който се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан съдържащ от 0 до 6% метанол, при което се получава съединението от заглавието.

Добив: 16% ¹H-NMR (400MHz , DMSO) δ ppm: 1.20-1.42 (m, 5H) , 1.55-1.65 (m, 1H) , 1.70-1.85 (m, 4 часа), 2.00 (s, 3H), 2.25 (s, 3H),

2.30-2.40 (m, 1H) , 2.60-2.70 (m, 1H) , 2.88-3.02 (m, 3H) ,

3.55 (s, 3H), 7.45 (dd, 2H), 7.70 (dd, 2H).

MS (m/z) / M+l= 402

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm)= 98.8%

Пример 137.14: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-(3хидрокси-метил-пиперидин-1-карбонил)-фенил [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-фенил]-1-(З-хидроксиметил-пиперидин-1-ил)-метанон

Съединение 137.14 се получава по метода, описан в пример 137.11 като се използва 137.1 като изходно вещество. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се използва градиент на дихлорометан съдържащ 0 до 5% метанол, при което се получава желаният продукт.

Добив: 34% ^XH-NMR (350К, 400MHz, DMSO) δ ppm: 1.20-1.50 (m, 7H), 1.501.70 (m, ЗН) , 1.70-1.85 (m, 5H) , 2.63-2.78 (m, 2H) , 2.882.98 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.28-3.38 (m, 1H), 3.50 (s, 3H) , 3.75-4.10 (m, 2H) , 4.18-4.28 (m, 1H) , 7.45 (dd, 2H) ,

7.68 (dd, 2H).

MS (m/z) / M+l= 415

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 95.4%

Пример 137.15: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-{N-[(S)-l

133 трет-бутоксикарбонил-2-(4-хидрокси-фенил)-етил]}бензамид

2-[4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензоиламино]-3-(4-хидрокси-фенил)пропионова киселина трет-бутилестер

Съединение 137.15 се получава по метода, описан в пример 137.11 като се използва 137.1 като изходно вещество. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се използва градиент на дихлорометан съдържащ 0 до 2% метанол и след това продуктът се измива с вода, екстрахира се с етилацетат и органичната фаза се измива със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, при което се получава съединението от заглавието.

Добив: 70% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.20-1.40 (m, 14H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 4 часа), 2.58-2.68 (m, 1H) , 2.91-3.01 (m, 2H) , 3.52 (s, 3H), 4.45-4.51 (m, 1H) , 6.65 (dd, 2H) , 7.08 (dd, 2H) , 7.71 (dd, 2H) , 7.90 (dd, 2H) , 8.75 (d, 1H) ,

9.15 (s, 1H).

MS (m/z) / M+l= 537

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 96.3%

Пример 137.15-a: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-[N-((S)1-карбокси-2-(4-хидрокси-фенил)-етил)]бензамид (S)-2-[4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиаЗол-2-ил)-бензоиламино]-3-(4-хидрокси-фенил)- пропионова киселина;

смесен с 2,2,2-трифлуоро-оцетна киселина

Към разтвор на

137.15 (0.186 mmo 1,

100 mg) в дихлорометан (1.5 ml), се прибавя трифлуорооцетна киселина (4.4 mmol, 37 8 μΐ) ^и сместа се бърка при варене под обратен хладник в продължение на 2 часа. Сместа се пречиства чрез

134 хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан съдържащ от 0 до 10% метанол, при което се получават 60 mg от съединението от заглавието.

Добив: 54%

¹H-NMR	(400MHz, DMSO) §	ppm:	1.12-1.	52 (m,	5H) ,	1.58-1.68
(m,	1H)	, 1.73-1.85 (	m, 2H	), 1.	85-2.05	(m, 2H)	, 2.8	8-3.11 (m,
3H)	, 3.	75 (s, 3H) ,	4.48-	4.60	(m, 1H)	, 6.62	(dd,	2H) , 7.08
(dd	, 2H	), 7.85 (dd,	2H) ,	7.95	(dd, 2H	), 9.15	(s,	1H), 12.75
(s,	1H)	•
MS	(m/z	) / M+l= 481
HPLC (uv чистота, χ=	; 214	nm) =	98%

Пример 137.16: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-(N-((S)-lтрет-бутоксикарбонил)-етил)бензамид (S)-2-[4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензоиламино]-пропионова киселина трет-бутилестер

Съединение 137.16 се получава по метода, описан в пример 137.11 като се използва 137.1 като изходно вещество. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се използва градиент на дихлорометан съдържащ 0 до 2% метанол, и продуктът се измива с вода, филтрува се и се суши под вакуум с Р₂О₅, при което се получава съединението от заглавието.

Добив: 65%

¹H-NMR ( 400MHz , DMSO) δ	ppm:	1.20-1.40 i	(m, 17H),	1.55-1.65
(m, 1H), 1.70-1.82 (m, 4	часа)	, 2.58-2.68	(m, 1H),	3.52 (s,
3H) , 4.35 (q, 1H), 7.73	(dd,	2H), 7.95	(dd, 2H),	8.75 (d,

1Н) .

MS (m/z) / M+l= 445

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 99.3%

135

Пример 137.16-а: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-(N-((S)1-карбокси)-етил)бензамид (S)-2-[4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4] тиадиазол-2-ил)-бензоиламино]-пропионова киселина; смесен с 2,2,2-трифлуоро-оцетна киселина

Към разтвор на 137.16 (0.225 mmol, 100 mg) в дихлорометан (1 ml) при 0°С, се прибавя трифлуорооцетна киселина (5.85 mmol, 457 μΐ) и сместа се бърка при стайна температура една нощ. Сместа се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан съдържащ от 0 до 5% метанол, при което се получават 40 mg от съединението от заглавието.

Добив: 35% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.10-1.48 (m, 8H) , 1.55-1.65 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.81-2.00 (m, 2H), 2.89-3.05 (m,

1H) , 3.71 (s,3H), 4.44 (q, 1H) , 7.87 (dd, 2H) , 8.03 (dd,

2H) , 8.82 (d, 1H), 12.57 (s, 1H) .

MS (m/z) / M+l = 388/389

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm) = 97.9%

Пример 137.17: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-(4-пиридин2-ил-пиперазин-1-карбонил)-фенил [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-фенил]-(4-пиридин-2-ил-пипераЗин-1-ил)-метанон

Съединение 137.17 се получава по метода, описан в пример 137.11 като се използва 137.1 като изходно вещество. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва градиент на дихлорометан съдържащ 0 до 5% метанол и след това продуктът се измива с вода, филтрува се и се суши при понижено налягане над P₂0sz при което се

136 получава желаният продукт.

Добив: 82% ¹H-NMR ( 400MHz, DMSO) δ ppm: 1.15-1.48 (m, 5H) , 1.55-1.65 (m, 1H), 1.70-2.00 (m, 4 часа), 2.62-2.92 (m, 1H), 3.35-3.87 (m, 11H), 6.67 (dd, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.45-7.63 (m, 3H) ,

7.78 (dd, 2H), 8.12 (d, 1H).

MS (m/z) / M+l= 463

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm)= 99.9%

Пример 137.18: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-[4-(4флуоро-фенил)-пиперазин-1-карбонил]-фенил [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-фенил]-[4-(4-флуоро-фенил)-пиперазин-1-ил]-метанон

Съединение 137.18 се получава по метода, описан в пример 137.11 като се използва 137.1 като изходно вещество.

Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се използва градиент на дихлорометан съдържащ 0 до метанол и след това продуктът се измива с вода, филтрува се и се суши при понижено налягане над

Р2О5, при което се получава желаният продукт.

Добив: 31% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.15-1.40

1.55-1.65

2.96-3.10 часа), 7.51 (dd, 2Н), 7.71 (dd, 2Н).

MS (m/z) / M+l= 480

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 98.6%

Пример 137.19: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-[N-(3,4,5триметокси-бензил)]-бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол137

2-ил)-N-(3,4,5-триметокси-бензил)-бензамид

Съединение 137.19 се получава по метода, описан в пример 137.11 като се използва 137.1 като изходно вещество. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се използва градиент на циклохексан съдържащ 0 до 30% етилацетат, при което се получава продукт, който се измива с вода, филтрува се и се суши при понижено налягане над P₂0s при което се получава желаният продукт.

Добив: 52% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.19-1.42 (m, 5H) , 1.55-1.65 (m, 1H) , 1.71-1.88 (m, 4 часа), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.50-3.55 (m, 3H) , 3.55 (s, 3H) , 3.75 (s, 6H) , 4.42 (d, 2H) , 6.65 (s, часа), 7.70-7.80 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 9.10 (t, 1H).

MS (m/z) / M+l = 497

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 99.5%

Пример 137.20: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-(4пиримидин-2-ил-пиперазин-1-карбонил)-фенил [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-фенил]-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)-метанон

Съединение 137.20 се получава по метода, описан в пример 137.11 като се използва 137.1 като изходно вещество. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се използва градиент на дихлорометан съдържащ 0 до 1% метанол, при което се получава продукт, който се измива с вода, филтрува се и се суши при понижено налягане над Р₂О₅при което се получава желаният продукт.

Добив: 4%

¹H-NMR (400MHz,	DMSO)	δ	ppm:	1.15-1.41 (m,	5H) ,	1.55-1.65
(m, 1Н) , 1.68-1	.75	(m,	4	часа)	, 2.55-2.70 (m,	1H) ,	3.00-3.90
(m, 11H), 6.65	(t,	1H)	f	6.88	(d, 1H) , 7.50	(dd,	2H), 7.70

138 (dd, 2H), 8.38 (d, 2H).

MS (m/z) / M+l= 464

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 97%

Пример 137.21: Rl= циклохексил, R2= метил, R3— 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-фенил [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-фенил]-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанон

Съединение 137.21 се получава по метода, описан в пример 137.11 като се използва 137.1 като изходно вещество. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се използва градиент на дихлорометан съдържащ 0 до 10% метанол, при което се получава продукт, който се измива с вода, филтрува се и се суши при понижено налягане над Р₂О₅

при което се получава желаният продукт.

Добив: 55%

G-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.18-1.40 (m, 5H) , 1.55-1.65

(m, 1H), 1.69-1.81 (m, 4 часа), 2.25 (s, 3H), 2.33-2.52 (m,

4 часа), 2.59-2.69 (m, 1H) , 3.25-3.45 (m, 2H), 3.52 (s, 3H) ,

3.55-3.70 (m, 2Н), 7.78 (dd, 2Н) , 7.71 (dd, 2Н) .

MS (m/z) / M+l= 400

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 99.6%

Пример 137.22: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-[N-(3-(4метил-пиперазин-1-ил)-пропил)]бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-N-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-бензамид

Съединение 137.22 се получава по метода, описан в пример 137.11 като се използва 137.1 като изходно вещество. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се използва градиент на дихлорометан съдържащ 0 до 10%

139 метанол, при което се получава продукт, който се бърка в диетилетер, филтрува се и се суши при понижено налягане над Р₂0е при което се получава желаният продукт.

Добив: 3.5% ¹H-NMR (400MHz, CDC1³) : § ppm: 1.20-1.50 (m, 5H), 1.60-2.05 (m, 7H) , 2.35 (s, 3H) , 2.48-2.85 (m, 11H) , 3.52-3.64 (m,

2H) , 3.50 (s, 3H) , 7.68 (dd, 2H) , 7.87 (dd, 2H) , 8.00-8.08 (m, 1H) .

MS (m/z) / M+l= 457

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 97.2%

Пример 137.23: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-N-[(1-етилпиролидин-2-илметил)-бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-Ν-(1-етил-пиролидин-2-илметил)-бензамид

Към разтвор на 2-(аминометил)-1-етилпиролидин (7.5 mmol, 967 mg) в дихлороетан (10 ml) под азот се прибавя на капки триме тил алуминий [2N] в толуен (7.5 mmol, 3.8 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтвор на съединение 137 (1.5 mmol, 500 mg) в дихлороетан (10 ml) се добавя след това и бъркането продължава при 65 °C една нощ. При стайна температура, дихлорометан (30 ml) и вода (50 ml) се прибавят и сместа се бърка няколко часа. Сместа се филтрува през целит, екстрахира се с дихлорометан, измива се с вода и солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и концентрира се при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан съдържащ от 0 до 10% метанол, при което се получава желаният продукт.

Добив: 79%

140

¹H-NMR (4 00MHz,	DMSO) δ	ppm: 1.05 (t, 3H) ,	1.20-1.42	(m,
5Н), 1.55-1.70	(m, 4 часа	), 1.70-1.85 (m, 5H),	2.10-2.18	(m,
1Н) , 2.25-2.35	(m, 1Н) ,	2.55-2.70 (m, 2H),	2.80-2.90	(m,
1Н), 3.00-3.12	(m, 2H),3.	39-3.49 (m, 1H), 3.55	(s, 3H), 7	.71

(dd, 2H), 7.92 (dd, 2H), 8.49 (t, 1H).

MS (m/z) / M+l= 428

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm) = 99.2%

Пример 137.24: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-N[(пиридин-3-илметил)-бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-N-пиридин-3-илметил-бензамид

Съединение 137.24 се получава по метода, описан в пример 137.23, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви (137 и 2-(аминоетил)пиридин). Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан, съдържащ от 0 до 8% метанол, при което се получава желаният продукт.

Добив: 34% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.20-1.42 (m, 5H) , 1.55-1.65 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 4 часа), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.55 (s,

3H) , 4.50 (d, 2H) , 7.35-7.40 (m, 1H) , 7.70-7.80 (m, 3H) , 8.00 (dd, 2H) , 8.45-8.50 (m, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 9.30 (t, 1H) .

MS (m/z) / M+l= 408

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 98.6%

Пример 137.25: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-(N-бензил)бензамид

N-бензил-Д-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензамид

141

Съединение 137.25 се получава по метода, описан в пример 137.23, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви (137 и бензиламин).

Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан, съдържащ от 0 до 2% метанол, при което се получава желаният продукт.

Добив: 34% ^-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.15-1.40 (m, 5H) , 1.55-1.65 (m, 1H), 1.65-1.85 (m, 4 часа), 2.55-2.70 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 4.48 (d, 2H), 7.19-7.39 (m, 5H) , 7.72 (dd, 2H) , 7.98 (dd, 2H), 9.13 (t, 1H)

MS (m/z) / M+l= 407

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm) = 99.2%

Пример 137.26: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-[N-(lбензил-пиперидин-4-ил)]-бензамид

N-(1-бензил-пиперидин-4-ил)-4-(5-циклохексилимино-4-метил4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензамид

Съединение 137.26 се получава по метода, описан в пример 137.23, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви (137 и 4-амино-1-бензилпиперидин). Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан, съдържащ от 0 до 8% метанол, при което се получава желаният продукт.

Добив: 50% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.15-1.40 (m, 5H) , 1.53-1.65 (m, ЗН), 1.70-1.83 (m, 6H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 3.55 (s, 3H) , 3.703.85 (m, 1H) , 7.22-7.35 (m, 5H) , 7.70 (dd, 2H) , 7.93 (dd,

2H), 8.35 (d, 1H).

MS (m/z) / M+l= 490

142

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 96.4%

Пример 137.27: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-[N-(2-етил2Н-пиразол-3-ил)]-бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиаЗол2-ил)-N-(2-етил-2Н-пираЗол-3-ил)-бензамид

Съединение 137.27 се получава по метода, описан в пример 137.23, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви (137 и 5-амино-1-етилпиразол).

Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан, съдържащ от 0 до 6% метанол и след това твърдото вещество се бърка в диетилетер

в продължение на	15 минути,	филтрува се	и се суши при
понижено налягане,	при	което	се получава	съединението от
заглавието.
Добив: 26%
¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ	ppm:	1.20-1.45 (ш,	. 8Н) , 1.60-1.70
(m, 1Η), 1.75-1.87	(m, 4	часа	), 2.63-2.73 (	m, 1Н) , 3.55 (s,
ЗН), 4.05 (q, 2Н) ,	6.25	(d,	1Н) , 7.45 (d,	1Н) , 7.83 (dd,
2Н), 8.10 (dd, 2Н) ,	10.4С	1 (s,	1Н) .
MS (m/z) / M+l= 411
HPLC (uv чистота, χ·	= 214	nm) =	99.7%

Пример 137.28: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-(2морфолин-4-ил-етил)-бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-N-(2-морфолин-4-ил-етил)-бензамид

Съединение 137.28 се получава по метода, описан в пример 137.23, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви (137 и N-(2-аминоетил)морфолин). Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел,

143 елуирайки с градиент на дихлорометан, съдържащ от 0 до 6% метанол и след това твърдото вещество се бърка в диетилетер

в продължение	на 15 минути,	филтрува се	и се	суши при
понижено налягане, при	което	се получава	съединението от
заглавието.
Добив: 21%
¹H-NMR (400MHz,	DMSO) §	ppm:	1.15-1.40 (т,	5Н) ,	1.55-1.63

(m, 1Н), 1.70-1.83 (rn, 5Н), 2.35-2.50 (m, 6Н) , 2.57-2.67 (щ, 1Н), 3.38 (q, 2Н) , 3.50 (s, ЗН), 3.52-3.57 (щ, 4 часа), 7.80 (dd, 2Н), 7.90 (dd, 2Н), 8.50 (t, 1Н)

MS (m/z) / M+l= 430

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 99.9%

Пример 137.28-1: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-[(Nциано-N'-етилморфолин)-карбоксиимидамин]-фенил [5-(4-((Ц-циано-Н’-етилморфолин)-карбоксимидамид)-фенил)-3метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин

Към разтвор на 137.28 (2.33 mmol, 1 g) в толуен (15 ml) се прибавя реактив на Lawesson (4.65 mmol, 1.88 g) и сместа се бърка една нощ при варене под обратен хладник. След охлаждане при стайна температура, сместа се подкислява с разтвор на НС1 при 5% (3.5 ml) след това се прави основна с разтвор на NaHCO₃. Водната фаза се екстрахира с етилацетат и обединените органични фази се измиват с вода, солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, при което се получава 4(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2ил)-N(2-морфолин-4-ил-етил)тиобензамид.

Добив: 56% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.15-1.40 (m, 5H) , 1.55-1.65

144 (m, 1H), 1.70-1.83 (m, 4 часа), 2.60-2.75 (m, ЗН), 3.52 (s,

ЗН) , 3.55-3.63 (m, 4 часа), 3.78 (t, 2H) , 3.80-3.90 (m, 2H) , 7.70 (dd, 2H), 7.82 (dd, 2H) , 10.28 (t, 1H) .

Към разтвор на 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ν(2-морфолин-4-илетил ) тиобензамид (1.12 mmol, 500 mg) в THF (20 ml) се прибавя натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло,

1.12 mmol, 44 mg) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на един час. След охлаждане при стайна температура се прибавя метилйодид (1.35 mmol, 84 μΐ) и сместа се загрява 4 часа при варене под обратен хладник и след това една нощ при стайна температура. Сместа се концентрира при понижено налягане, при което се получава суров продукт, който се разтваря в етанол (50 ml) . Към този разтвор се прибавят цианамид(1.8 mmol, 75 mg) и триетиламин (0.9 mmol, 125μ1) и сместа се бърка 2 дни при варене под обратен хладник. Живачен (II)хлорид (1.68 mmol, 457 mg) и цианамид (2.35 mmol, 100 mg) се прибавят и реакционната смес се оставя да се бърка 3 дни при стайна температура. Сместа се концентрира при понижено налягане и остатъкът се разтваря в етилацетат и се филтрува през целит. Филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се използва градиент на дихлорометан, съдържащ от 0 до 5% метанол, при което се получава съединението от заглавието.

Добив: 17% ^:H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.18-1.42 (m, 5H) , 1.55-1.65 (m, 1Η), 1.70-1.85 (m, 4 часа), 2.40-2.50(m, 4 часа), 2.502.60(m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1Η), 3.45-3.55(m, 2H) , 3.55 (s,

ЗН) , 3.55-3.65(m, 4 часа), 7.68 (dd, 2H) , 7.52 (dd, 2Η) ,

9.15 (t, 1H).

145

MS (m/z) / M+l = 454

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm) = 95%

Пример 137.29: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-N-(2пиролидин-1-ил-етил)-бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-Ν-(2-пиролидин-1-ил-етил)-бензамид

Съединение 137.29 се получава по метода, описан в пример 137.23, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви (137 и 1-(2-аминоетил)пиролидин). Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан, съдържащ от 0 до 14% метанол, при което се получава желаният продукт.

Добив: 26% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.20-1.45 (m, 5H) , 1.60-1.87 (m, 9H), 2.45-2.70 (m, 7H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.60 (s, 3H),

7.73 (dd, 2H), 7.95 (dd, 2H), 8.55 (t, 1H).

MS (m/z) / M+l= 414

HPLC (uv чистота, χ- 214 nm)= 99.9%

Протокол D :

R3-COOH +

(I)

ПРИМЕР I: ПРОТОКОЛ D

Пример 115: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-метил сулфонилфенил циклохексил-[5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН146 [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин

Към разтвор на 4-метилсулфонил-бензоена киселина (2.5 mmol, 500 mg), 2-метилтиосемикарбазид 5а (2.5 mmol, 468 mg) в безводен диоксан (5 mL) при 65°С се прибавя РОС1₃ (3 mmol, 280 μΐ) и сместа се загрява при 95 °C в продължение на 5 часа. Разтворителят се отстранява чрез дестилация при понижено налягане, при което се получава суров продукт, който се прави основен при pH 8-7 с наситен разтвор на NaHCO₃. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива с наситен разтвор на NaCI, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се дестилира при което се получава остатък, който се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуира се с градиент на циклохексан/етилацетат завършвайки със съотношението 80/20), при което се получават 230 mg от съединението от заглавието. Добив: 26% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.25-1.45 (m, 5H) , 1.65-1.75 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 4 часа), 1.70-1.80 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.65(s, 3H), 8.05(dd, 4 часа).

MS (m/z) / M+l- 352.5

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 95.3%

Съединенията от следващите примери се получават по метода, описан в пример 115, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви:

115.1	[3-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-фенил]-диметил-амин
115.2	циклохексил-[5-(З-метокси-4-нитро-фенил)-З-метил-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин

147

Пример 138: Rl= циклохексил, R2= Me, R3= 3-пиридил циклохексил-(З-метил-5-пиридин-З-ил-ЗН-[1,3,4]тиадиаЗол-2илиден)-амин

Съединение 138 се получава по метода, описан в пример 115 (Протокол D), като се използват подходящи междинни съединения и реактиви.

Съединението от заглавието се изолира чрез хроматография върху силикагел при елуиране с циклохексан, съдържащ от 0 до 10% етилацетат.

Добив: 0.06 д, 13.5% ^XH-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.20-1.44 (m, 5H), 1.59-1.64 (b, 1H), 1.73-1.83 (b, 4 часа), 2.61-2.70 (b, 1H), 3.54 (s, 3H) , 7.50-7.53 (m, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.63-8.67 (m, 1H) , 8.85 (s, 1H).

MS (m/z) / M+l= 275/276

HPLC (uv чистота, 214 nm)= 95.87%

Пример 139: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3-сулфамоилфенил

3-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-бензенсулфонамид

Съединение 139 се получава по метода, описан в пример 115 (Протокол D), като се използват подходящи междинни съединения и реактиви.

Съединението от заглавието се изолира чрез хроматография върху силикагел при елуиране с дихлорометан съдържащ от 0 до 5% метанол.

Добив: 8.0 %

¹H-NMR (400MHz, DMSO) δΡΡΠΐ:	1.18-1.41	(m,	5H) ,	1.58-1.63 (m,
1Η), 1.73-1.84 (m, 4 часа),	2.60-2.67	(m,	1H) ,	3.56 (s, 3H),
7.48 (s, 2Н), 7.67 (t, 1H) ,	7.82-7.90	(m,	2H) ,	8.12 (s, 1H).

148

MS (m/z) / M+l= 353/354

HPLC (uv чистота, 214 nm)= 97.55%

Пример 140: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= бензо[1,3]диоксол-5-ил (5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиаЗол-2илиден)-циклохексил-амин

Съединение 140 се получава по метода, описан в пример 115 (Протокол D), като се използват подходящи междинни съединения и реактиви.

Съединението от заглавието се изолира чрез хроматография върху силикагел при елуиране с циклохексан, съдържащ от 0 до 15% етилацетат.

Добив: 27% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.20-1.45 (m, 5H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 4 часа), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 6.15 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (s, 1H) MS (m/z) / M+l= 318

HPLC (uv чистота, 214 nm): 99.9%

Пример 141: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3,4,5триметоксифенил циклохексил-[З-метил-5-(3,4,5-триметокси-фенил)-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин

Съединение 141 се получава по метода, описан в пример 115 (Протокол D), като се използват подходящи междинни съединения и реактиви.

Съединението от заглавието се изолира чрез хроматография върху силикагел при елуиране с хептан, съдържащ от 0 до 20% диетилетер.

Добив: 26%

149

¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ	ppm:	1.15-1.50 I	(m, 5H), 1.55-1.65
(m, 1H), 1.70-1.85 (m, 4	часа)	, 2.65-2.70	(m, 1H) , 3.50 (s,
3H), 3.70 (s, 3H) , 3.85 1	:s, бн	), 6.90 (s,	2H)
MS (m/z) / M+l = 364.49
HPLC (uv чистота, χ= 214	nm) :	99.9%

ПРИМЕР I: ПРОТОКОЛ A

Пример 142 : Rl= циклопентил, R2= метил, R3= 4-циано-фенил

4-(5-циклопентилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-бензонитрил

Към суспензия на 1,3,4-тиадиазолиев перхлорат (Зс) (0.86 mmol, 300 mg) в етанол (20 ml) се прибавят циклопентиламин (1.03 mmol, 102 μΐ) и триетиламин (1.03 mmol, 2 64 μΐ) и сместа се бърка при варене под обратен хладник една нощ. Сместа се концентрира чрез дестилиране на разтворителя и суровият продукт се разтваря в етилацетат. Неорганичните соли се отстраняват чрез екстрахиране с вода. Органичната фаза се измива с вода и разтвор на NaCI, суши се под магнезиев сулфат, филтрува се, и се дестилира при което се получава остатък, който се хроматографира върху колона със силикагел (прилагайки градиент на разтворител етилацетат-циклохексан, започвайки със съотношение 0/100 до 20/80), при което се изолират 210 mg от чистия продукт.

Добив: 85.7% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.40-1.95 (m, 8H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 7.80 (dd, 2H) , 7.92 (dd, 2H) .

MS (m/z) / M+l= 285

Пример 143: Rl= циклохептил, R2 = метил, R3= 4-цианофенил

150

4-(5-циклохептилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-бензонитрил

Съединението 143 се получава по метода, описан в пример 142, като се използват съответните междинни съединения и реактиви (Протокол А) . Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на циклохексан, съдържащ от 0 до 20% етилацетат.

Добив: 70.6% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.40-1.85 (m, 12H) , 2.75-2.85 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 7.80 (dd, 2H), 7.90 (dd, 2H).

MS (m/z) / M+l= 313

Пример 144: Rl= 4-флуорофенил, R2= метил, R3= 4-циано-фенил 4-[5-(4-флуоро-фенилимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил

Съединението 144 се получава по метода, описан в пример 142, като се използват съответните междинни съединения и реактиви (Протокол А) . Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на циклохексан съдържащ от 0 до 20% етилацетат.

Добив: 71.1% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3.72 (s, ЗН) , 7.03-7.10 (m,

2H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.83 (dd, 2H), 7.93 (dd,2H).

MS (m/z) / M+l= 311

Пример 145: Rl= З-фенол, R2= метил, R3= 4-циано-фенил

4-[5-(3-хидрокси-фенилимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил

Съединението 145 се получава по метода, описан в пример 142, като се използват съответните междинни съединения и реактиви (Протокол А) . Остатъкът се пречиства чрез

151 хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан, съдържащ от 0 до 20% метанол.

Добив = 99% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3.70 (s, ЗН) , 6.41-6.55 (m, ЗН) , 7.15 (t, 1H) , 7.82 (dd, 2H) , 7.91 (dd,2H), 9.42 (s, 1H) .

MS (m/z) / M+l= 309

Пример 146: Rl= 4-флуоро-З-бензоена киселина, R2= метил, R3=

4- циано-фенил

5- [5-(4-циано-фенил)-3-метил-Зц- [1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2-флуоро-бензоена киселина

Съединението 146 се получава по метода, описан в пример 142, като се използват съответните междинни съединения и реактиви (Протокол А) . В този случай, остатъкът се утаява в етилацетат, при което се получава чистият продукт.

Добив: 65.5% ²H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3.74 (s, ЗН) , 7.24-7.37 (m, ЗН) , 7.44-7.51 (m, 1H) , 7.85 (dd, 2H) , 7.94 (dd,2H), 13.31 (b, 1H).

MS (m/z) / M+l= 355

Пример 147: Rl= 4-метил-циклохексил, R2= метил, R3= 4-цианофенил

I47a : 4-[4-метил-5-(цис-4-метил-циклохексилимино)-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил

147Ь : 4-[4-метил-5-(транс-4-метил-циклохексилимино)-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиаЗол-2-ил]-бензонитрил

Съединението 147 се получава по метода, описан в пример 142, като се използват съответните междинни съединения и реактиви (Протокол А) . Остатъкът се пречиства чрез

152 хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на циклохексан, съдържащ от 0 до 20% етилацетат, при което се получават цис- и транс-изомерите.

Добив: 68.6%

Съединение цис: 147а

¹H-NMR (400MHz,	DMSO)	δ	ppm:	0.92 l	:d,	3H) ,	1.38-1.68	(m,
9H), 2.85-2.92	(m, 1H)	/	3.55	(s, зн:	) ,	7.80 i	(dd, 2H) , 7	.92
(dd, 2H).
MS (m/z) / M+l=	313
Съединение транс	::I47b
Y-NMR (400MHz,	DMSO)	δ	ppm:	0.88 I	:d,	3H) ,	0.94-1.09	(m,
2H), 1.30-1.45 (	m, 3H),	1	. 64-1	.83 (m,	4	часа),	2.48-2.60	(m,

1Н) , 3.52 (s, ЗН), 7.80 (dd, 2Н), 7.92 (dd, 2Н) .

MS (m/z) / M+l= 313

Пример 148: Rl= транс-4-хидроксициклохексил, R2= метил, R3= 4-циано-фенил

4-[5-(транс-4-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4, 5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил

Съединението 148 се получава по метода, описан в пример 142, като се използват съответните междинни съединения и реактиви (Протокол А) . Като се използват 0.8 6 mmol тиадиазолий, излишък на транс-4-аминоциклохексанол хидрохлорид (7.7 mmol) и 8.6 mmol триетиламин. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на циклохексан, съдържащ от 0 до 30% етилацетат. Добив: 74%

Y-NMR (400MHz, DMSO) δ PP^m: 1-18-1.42 (m, 4 часа), 1.73-1.89 (m,4 часа), 2.52-2.62 (m,1H), 3.40-3.50(m,1H), 3.53 (s, 3H), 4.50 (s, 1H), 7.80 (dd, 2H), 7.92 (dd, 2H) .

MS (m/z) / M+l= 315

153

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm) = 99.9%

Пример 149: Rl= екзо-2-норборнил, R2= метил, R3= 4-цианофенил

4-[5-(бицикло[2.2.1]хепт-2-илимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиаЗол-2-ил]-бензонитрил

Съединението 149 се получава по метода, описан в пример 148, като се използват съответните междинни съединения и реактиви (Протокол А) . Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на циклохексан, съдържащ от 0 до 8% етилацетат.

Добив: 64% ^-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.10-1.20 (m, ЗН) , 1.26-1.35 (m, 1H), 1.40-1.53 (m, 2H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 1H) , 2.09-2.14 (m, 1H) , 2.24-2.29 (m, 1H) , 2.71-2.78 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 7.80 (dd, 2H) , 7.91 (dd, 2H) .

MS (m/z) / M+l= 311

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 99.2%

Пример 150: Rl= (1R*, 2R*)-2-хидрокси-циклохексил, R2= метил, R3= 4-циано-фенил

4-[5-((1R*, 2R*)-2-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил

Съединението 150 се получава по метода, описан в пример 148, като се използват съответните междинни съединения и реактиви (Протокол А) . Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на циклохексан, съдържащ от 0 до 50% етилацетат.

Добив: 74% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.15-1.40 (m, 5H), 1.58-1.75 (m, ЗН), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 3.30-3.40 (m,

154

1Н), 3.55 (s, ЗН) , 4.50 (s, 1H) , 7.80 (dd, 2H) , 7.92 (dd,

2H) .

MS (m/z) / M+l= 315

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 99.9%

Пример 151: Rl= (1R*, 2S*)-2-хидроксициклохексил, R2= метил, R3= 4-циано-фенил

4-[5-((1R*, 2S*)-2-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил

Съединение 151 се получава по метода, описан в пример 142, като се използват съответните междинни съединения и реактиви (Протокол А). 1,3,4-тиадиазолиев перхлорат (0.287 mmol, 100 mg) в етанол (6 ml), цис-2-аминоциклохексанол хидрохлорид (2.58 mmol, 390 mg) и триетиламин (2.87 mmol, 400 μΐ) се прибавят. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на циклохексан, съдържащ от 0 до 30% етилацетат.

Добив: 72% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) § PPm: 1.15-1.80 (m, 8H) , 2.83-2.97 (m, 1H),3.52-3.70 (m, 4 часа), 4.10-4.20 (m, 1H), 7.80 (dd, 2H) , 7.94 (dd, 2H) .

MS (m/z) / M+l = 315

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm)= 98.7%

Примери 152-а и 152-b : Rl= 3-хидроксициклохексил, R2= метил, R3= 4-циано-фенил

I52-a: 4-[5-((1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил

I52-b: 4-[5-((lR*, 3S*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил

155

Съединенията 152-а и I52-b се получават по метода, описан в пример 142, като се използват съответните междинни съединения и реактиви (Протокол А). Смес от 1,3,4тиадиазолиев перхлорат (Зс) (3.5 mmol, 1.22 g) в етанол (80 ml), рацемичен 3-аминоциклохексанол (4.2 mmol, 485 mg) и триетиламин (4.2 mmol, 58 7 μΐ) се бърка при варене под обратен хладник в продължение на 4 часа. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на циклохексан, съдържащ от 0 до 60% етилацетат, при което се получават 120 mg транс-изомер и 2 60 mg цисизомер.

1R*,3R* изомер (152а)

Добив = 11%.

G-NMR (400MHz, DMSO) § PPm: 1.35-1.50 (m, 2H) , 1.50-1.70 (m, 6H),3.04-3.12 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.88-3.96 (m, 1H) , 4.44 (d, 1H), 7.80 (dd, 2H), 7.94 (dd, 2H).

IR*, 3S* изомер (I52b)

^гН (	400MHz, DMSO)	§ ppm: 1.03-1.30	(т,	4 часа), 1.64-1.78
(т,	2Н),1.78-1.	. 87	(т, 1Н), 1.98-2.04	(т,	1Н), 2.58-2.70 (т,
1Н) ,	3.40-3.58	(т,	4 часа), 4.61 (s,	1Н) ,	7.44 (s, 1Н), 7.70
(dd,	2Н), 7.95	(dd,	2Н), 8.07 (s, 1Н)

Пример 153: Rl= (IR*,3R*)-3-хидрокси-циклохексил, R2= метил, R3= 4-(метилсулфонил)фенил (IR*,3R*))-3-[5-(4-метансулфонил-фенил)-3-метил-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-циклохексанол

Съединението 153 се получава по метода, описан в пример 142, като се използват съответните междинни съединения и реактиви (Протокол А). Смес от 1,3,4-тиадиазолиев перхлорат (ЗЬ) (1 mmol, 400 mg), етанол (25 ml), 3-аминоциклохексанол

156 (1.2 mmol, 140 mg) и триетиламин (2.5 mmol, 350 μΐ) се бърка при варене под обратен хладник в продължение на 3 часа. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на циклохексан съдържащ от 0 до 50% етилацетат. Продуктът след това се пречиства чрез HPLC на колона Kromasil Cl8 с градиент на ацетонитрил/вода 95/5 до 5/95, при което се получава чистият продукт.

Добив: 10% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.30-1.69 (m, 8H) , 3.00-3.10 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.52 (s, 3H) , 3.82-3.95 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.98 (dd, 2H)

MS (m/z) / M+l = 367/369

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 98.9%

Пример 154: Rl= (1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексил, R2= метил, R3= 4-бензоена киселина

4-[5-(1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензоена киселина

Към разтвор на 152а (3.18 mmol, 1 g) в изопропанол (20ml) се прибавя разтвор на КОН [6N] (15.9 mmol, 2.6 ml) и сместа се бърка при варене под обратен хладник в продължение на 4 дни. Сместа се подкислява до рН= 6-7 с разтвор на НС1 и концентрира се при понижено налягане при което се получава производното на карбоксилната киселина 154.

1Н (400MHz, DMSO) δ ppm : 1.32-1.70(m, 8H) , 3.03-3.12 (m,

1H) , 3.50 (s, 3H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 4.35-4.50 (m, 1H) , 7.75 (dd, 2H), 8.00 (dd,2H), 13.15 (s, 1H)

Пример 155: Rl= (1R*,3R*)-3-хидроксициклохексил, R2= метил, R3= 4-[N-(2-морфолин-4-ил-етил)]бензамид

157

4-[5-((1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиаЗол-2-ил]-Ν-(2-морфолин-4-ил-етил)бензамид

Съединение 155 се получава по метода, описан в пример 137.11, като се използва 154 като изходно вещество.

Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се използва градиент на дихлорометан, съдържащ 0 до 4% метанол, при което се получава желаният продукт.

Добив: 14% ¹H-NMR ( 400MHz, DMSO): § ppm: 1.35-1.70 (m, 8H), 2.35-2.52 (m, 6H), 3.02-3.12 (m, 1H), 3.32-3.45 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 7H) , 3.88-3.95 (m, 1H) , 4.40 (d, 1H) 7.72 (dd, 2H) , 7.92 (dd, 2H), 8.50 (s, 1H).

MS (m/z) / M+l= 446

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 96.6%

Пример 156: Rl= транс-4-хидроксициклохексил, R2 = метил, R3= 4-бензоена киселина

4-[5-(транс-4-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензоена киселина

Към разтвор на 148 (1.9 mmol, 600 mg) в етанол (15 ml) и изопропанол (15 ml) се прибавя разтвор на КОН [6N] (5.7 mmol, 960 μΐ) и се бърка при варене под обратен хладник в продължение на 7 часа. Сместа се подкислява до pH = 6-7 с разтвор на НС1 и след това се концентрира под вакуум, при което се получава производното на карбоксилната киселина 156.

¹H-RMN (400MHz, DMSO) δ PP^m: 1.22-1.32 (m, 2H) , 1.60-1.80 (b, 2Η), 1.90-2.04 (m, 4 часа), 3.41-3.50 (m, 1H), 4.00 (s, ЗН), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.00-8.10 (m, 2H), 11.00 (s, 1H) .

158

Пример 157: Rl= транс-4-хидрокси-циклохексил, R2= метил, R3=

4-(N-2-хидрокси-1,1-диметил-етил)бензамид

4-[5-(транс-4-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-Ν-(2-хидрокси-1,1-диметилетил) -бензамид

Съединение 157 се получава по метода, описан в пример 137.11, като се използва 156 като изходно вещество.Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва градиент на дихлорометан, съдържащ 0 до 9% метанол, при което се получава очакваният продукт.

Добив: 20% ^XH-NMR (400MHz, DMSO): § ppm: 1.15-1.45 (m, 10H), 1.70-1.90 (m, 4 часа), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 6H), 4.50 (d, 1H) 4.85 (d, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.70 (dd, 2H) , 7.89 (dd,

2H) .

MS (m/z) / M+l= 405

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 99.9%

Пример 158: Rl= (1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексил, R2= метил, R3= 4-(N-2-хидрокси-1,1-диметил-етил)бензамид

4-[5-((1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-Ν-(2-хидрокси-1,1-диметилетил) -бензамид

Съединение 158 се получава по метода, описан в пример 155, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви (154 и 1,1-диметил-2-етаноламин).

Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва градиент на дихлорометан, съдържащ 0 до 5% метанол, при което се получава желаният продукт.

Добив: 58%

159

^-NMR (	400MHz,	DMSO): δ PPm: 1.20-1.70	(m, 14H), 3.02-3.12
(m, 1Н),	3.40-3.	60 (m, 5H), 3.85-3.95	(m,	1H) , 4	.40 (d, 1H),
4.85 (d,	1H), 7.	60 (s, 1H), 7.68 (dd,	2H)	, 7.85 i	(dd, 2H)
MS (m/z)	/ M+l =	405
HPLC (uv	чистота	, χ= 214 nm)= 94.4%

Пример 159: (1R*,3R*)-3-хидроксициклохексил, R2= метил, R3=

4-(N-трет-бутил)-бензамид

N-трет-бутил-Д-[5-((1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиаЗол-2-ил]-бензамид

Съединение 159 се получава по метода, описан в пример 155, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви (154 и изобутиламин). Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва градиент на дихлорометан, съдържащ 0 до 10%.

Добив: 33% ¹H-NMR (400MHz, DMSO): δ ppm: 1.30-1.70 (m, 17H), 3.02-3.12 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 7.68 (dd, 2H), 7.80-7.90 (m, 3H).

MS (m/z) / M+l = 389

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 94.1%

Пример 160: Rl= (1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексил, R2= метил,

R3= 4-[N-(1,1-диметил-З-оксо-бутил)]-бензамид

N-(1,l-диметил-З-оксо-бутил)-4-[5-(1R*,3R*)-3-хидроксициклохексилимино) -4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиаЗол-2ил]-бензамид

Към суспензия на диацетоамин хидрогеноксалат (3 mmol,

616 mg) в DMF	(6 ml) под азот се прибавя морфолинова смола
[3.47 mmo1/g]	(7 mmol, 2 g) и сместа се бърка при стайна
температура в	продължение на 30 минути и след това се

160 филтрува. Смес от киселина 154 (0.6 mmol), филтрата, Ν,Νдиизоπροпилетиламин(1.32 mmol, 227 μΐ) , бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (0.72 mmol, 318 mg), 1-хидрокси-7-азабензотриазол (0.3 mmol, 82 mg) се бърка при стайна температура в продължение на 4 часа. Сместа се концентрира и след това се разтваря в дихлорометан. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на амониев хлорид, наситен разтвор на NaHCO₃, с вода, солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва

градиент на	дихлорометан съдържащ	0 до 8%	метанол.
Съединението	се пречиства чрез HPLC	(	Kromasil С18	колона),
елуирайки с	ацетонитрил/вода 95/5	до	5/95, при	което се
получава желаният продукт.
Добив: 10%
¹H-NMR ( 400MHz, DMSO): δ ppm: 1.30-	-1.	70 (т, 14Н),	2.05 (s,
ЗН), 2.92-3.	10 (т, ЗН) , 3.50 (s,	ЗН)	, 3.85-3.95	(m, 1Н) ,

4.40 (d, 1Н), 7.68 (dd, 2Н), 7.85 (dd, 2Н), 7.95 (s, 1Н).

MS (m/z) / M+l= 431

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 99.3%

Пример 161: Rl= (1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексил, R2= метил,

R3= 4-[Ν-(2-циано-1,2,2-триметил-етил)]-бензамид

Ν-(2-циано-1,2,2-триметил-етил)-4-[5-((1R*,3R*)-3-хидроксициклохексилимино)-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2ил]-бензамид

Съединение 161 се получава по метода, описан в пример

155, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви (154 и 2-амино-2,3-диметилбутаннитрил).

161

Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва градиент на циклохексан, съдържащ 0 до 70% етилацетат, при което се получава съединението от заглавието.

Добив: 8%

^-NMR ( 4 00MHz, DMSO)	: δ	ppm: 0.95 (d,	3H) , 1.10	(d,	3H)
1.30-1.70 (m, 11H), 2	. 45-	•2.65 (m, 1H) ,	3.00-3.10	(m,	1H)
3.50 (s, 3H) , 3.85-3.	95	(m, 1H) , 4.40	(d, 1H), 7	.70	(dd

2Н), 7.90 (d, 2Н), 8.65 (s, 1Н).

MS (m/z) / M+l = 428

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 99.4%

Пример 162: Rl= (1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексил, R2= метил, R3= 4-(N-1-метоксикарбонил-циклопропил)-бензамид l-{4-[5-((1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензоиламино}циклопропанкарбоксилна киселина метилестер

Съединение 162 се получава по метода, описан в пример 137.24, като се използват подходящи междинни съединения и реактиви (155 и 1-аминоциклопропан-1-карбоксилна киселина, метилестер хидрохлорид)

Остатъкът се пречиства веднъж чрез хроматография върху силикагел, като се използва градиент на дихлорометан, съдържащ до 10% метанол, и чрез HPLC (Hypersil колона) с градиент ацетонитрил/вода 95/5 до 5/95, при което се получава желаният продукт.

Добив: 32% ¹H-NMR (400MHz, DMSO): δ PPm: 1.12-1.20 (m,

1.33-1.50

1Н)

3.52 (s, (d,

1Н) , 7.72 (dd,

162

MS (m/z) / M+l = 431

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 97.9%

Пример 163: Rl= циклопентил, R2= метил, R3= 4-бензамид

4-(5-циклопентилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4] тиадиаЗол2-ил)-бензамид

Към разтвор на съединение 142 (0.53 mmol, 150 mg) в етанол (17 ml) се прибавят разтвор на Na₂CO₃ [3N] (5.6 mmol,

1.88 ml) и разтвор на Н₂О₂ при 30% във вода (1.54 ml) . Разтворът се бърка една нощ при стайна температура. Към сместа се прибавя разтвор на Н₂о₂ при 30% във вода (770 μΐ) и разтворът се оставя да се бърка при стайна температура в продължение на два дена (реакцията да приключи). Получената смес се концентрира чрез дестилиране на разтворителя и суровият продукт се утаява във вода. Утайката се филтрува, промива се няколко пъти с вода и се суши, при което се получава чистият продукт.

Добив: 53.4% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.43-1.95 (m, 8H) , 3.18-3.28 (m, 1H), 3.52 (s, 3H) , 7.44 (s, 1H) , 7.70 (dd, 2H) , 7.95 (dd,2H), 8.05 (s, 1H) .

MS (m/z) / M+l= 303

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)- 98.04%

Пример 164: Rl= циклохептил, R2= метил, R3= 4-бензамид

4-(5-циклохептилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-бензамид

Съединение 164 се получава по метода, описан в пример

163, като се използват подходящи междинни съединения (143) и реактиви.

163

Утайката се филтрува, промива се няколко пъти с вода и се суши, при което се получава чистият продукт.

Добив: 59.88%

¹H-NMR (	400MHz, DMSO) § PPm:	1.40-1.83 (m,	12H) ,	2.78-2.85
(m, 1Н) ,	3.52 (s, 3H) , 7.44	(s, 1H) , 7.72	(dd,	2H), 7.97
(dd,2Н),	8.07 (s, 1H).
MS (m/z)	/ M+l= 331
HPLC (uv	чистота, χ= 214 nm)=	98.98%

Пример 165: Rl= 4-флуоро-фенил, R2= метил, R3= 4-бензамид

4-[5-(4-флуоро-фенилимино)-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

Съединение 165 се получава по метода, описан в пример 163 като се използват подходящи междинни съединения 144 и реактиви.

Утайката се филтрува, промива се няколко	пъти с	вода	и се
суши,	при което	се получава	чистият продукт	•
Добив:	72.43%
¹H-NMR	(400MHz,	DMSO) δ PP^m'·	3.72 (s, ЗН),	7.02-7.	40 (т,	2Н) ,
7.15-7	.24 (m,	2Н), 7.44	(s, 1Н), 7.72	(dd,	2Н) ,	7.95

(dd,2Н), 8.05 (s, 1Н).

MS (m/z) / M+l= 329

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 97.7%

Пример 166: Rl= 3-хидрокси-фенил, R2= метил, R3= 4-бензамид

4-[5-(3-хидрокси-фенилимино)-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

Съединение 166 се получава по метода, описан в пример

163, като се използват подходящи междинни съединения (145) и реактиви.

164

Утайката се филтрува, промива се няколко пъти с вода и се суши при което се получава чистият продукт.

Добив: 59.84% ^XH-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3.70 (s, ЗН) , 6.44-6.52 (m, ЗН), 7.18 (t, 1Н) , 7.44 (s, 1H) , 7.75 (dd, 2H) , 7.97 (dd, 2H), 8.06 (s, 1H), 9.40 (s, 1H).

MS (m/z) / M+l= 327

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 99.68%

Пример 167: Rl= 4-флуоро-З-бензоена киселина, R2= метил, R3=

4- бензамид

5- [5-(4-карбамоил-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2-флуоро-бензоена киселина

Съединение 167 се получава по метода, описан в пример 163, като се използва подходящо междинно съединение (146) и реактиви.

Добив: 44.41% ^XH-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3.72 (s, ЗН) , 7.25-7.32 (m,

2Η) , 7.43-7.50 (m, 2H) , 7.78 (dd, 2Η) , 7.95 (dd, 2H) , 8.05 (s, 1Η), 13.30 (b, 1H).

MS (m/z) / M+l = 373

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm)= 90.52%

Пример 168: Rl= транс-4-метил-циклохексил, R2= метил, R3= 4бензамид

4-[4-метил-5-(транс-4-метил-циклохексилимино)-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиаЗол-2-ил]-бензамид

165

Съединение 168 се получава по метода, описан в пример 163, като се използват подходящи междинни съединения (147Ь) и реактиви.

Добив: 52.53% ^XH-NMR (400MHz, DMSO) δ PPm: 0.90 (d, ЗН) , 0.95-1.08 (m, 2Η) , 1.30-1.45 (ш, ЗН), 1.67-1.85 (m, 4 часа), 2.50-2.60 (m, 1Н) , 3.52 (s, ЗН) , 7.44 (s, 1Η) , 7.72 (dd, 2H) , 7.95 (dd, 2Η), 8.05 (s, 1H).

MS (m/z) / M+l= 331

HPLC (uv чистота, χ= 214 run) = 99.7%

Пример 169: Rl= транс-4-хидрокси-циклохексил, R2= метил, R3= 4-бензамид

4-[5-(транс-4-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

Към суспензия на 148 (0.477 mmol, 150 mg) в етанол (17 ml) се прибавят разтвор на Na₂CO₃ [3N] (5.1 mmol, 1.7 ml) и разтвор на Н₂О₂ при 30% във вода (1.4 ml) и сместа се бърка една нощ при стайна температура. Тази смес се изсипва във вода преди екстрахиране с етилацетат. Органичната фаза се измива с вода и с наситен разтвор на NaCl, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се дестилира, при което се получава остатък, който се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуира се с градиент на дихлорометан/метанол 100/0 до 98/2), при което се получава чистият продукт.

Добив: 31% ^XH-NMR(400MHz, DMSO) δ PP^m: 1.20-1.42 (m, 4 часа), 1.75-1.90 (m, 4 часа), 2.50-2.63 (m, 1H) , 3.40-3.52 (m, 1H) , 3.50 (s,

166

ЗН) , 4.55 (s,lH), 7.44 (s, 1H) , 7.72 (dd, 2H) , 7.98 (dd,

2H), 8.07 (s, 1H).

MS (m/z) / M+l = 332/333

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 97.3%

Пример 170: Rl= бицикло [2.2.1 ] хепт-2-ил, R2= метил, R3= 4бензамид

4-[5-(бицикло[2.2.1]хепт-2-илимино)-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

Съединение 170 се получава по метода, описан в пример

169, като се	използват подходящи междинни съединения (149) и
реактиви.
Остатъкът се	пречиства	чрез	хроматография върху	силикагел
(елуира се	с градиент	на	дихлорометан/метанол	100/0	ДО

90/10), при което се получава желаният продукт.

Добив: 66%

¹H-NMR (	400MHz, DMSO) δ	ppm: 1.10-1.25	(m,3H) ,	1.28-1.40
(m, 1Н) ,	1.40-1.67 (m, 4	часа), 2.10-2.18	(m, 1H) ,	2.	25-2.32
(m, 1H) ,	(2.70-2.80 (m,1H	), 3.52 (s, ЗН),	7.50 (s,	1H	), 7.72
(dd, 2H)	, 7.97 (dd, 2H),	8.10 (s, 1H).
MS (m/z)	/ M+l = 329
HPLC (uv	чистота, χ= 214	nm) = 99.9%

Пример 171: Rl= (IR* , 2R*)-2-хидрокси-циклохексил, R2= метил,

R3= 4-бензамид

4-[5-((IR*,2R*)-2-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

Съединение 171 се получава по метода, описан в пример

169, като се използват подходящи междинни съединения (150) и реактиви.

167

Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуира се с градиент на дихлорометан/метанол 100/0 до 90/10), при което се получава чистият продукт.

Добив: 44% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.20-1.39 (m, 4 часа), 1.601.75 (m, ЗН), 1.80-1.90 (m,1H) , 2.35-2.45 (m, 1H), 3.50 (s, 3H) , 4.55 (s,lH), 7.50 (s, 1H) , 7.72 (dd, 2H) , 7.96 (dd, 2H), 8.05 (s, 1H).

MS (m/z) / M+l=333

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 97.4%

Пример 172: Rl= (1R*,2S*)-2-хидрокси-циклохексил, R2= метил, R3= 4-бензамид

4-[5-((1R*,2S*)-2-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

Към суспензия на 151 (0.16 mmol, 50 mg) в DMSO (100 μ,Ι) се прибавя К₂СОз (0.022 mmol, 3 mg), разтвор на Н₂О₂ при 30% във вода (20 ц1) и сместа се бърка една нощ при стайна температура. Към тази смес се прибавя вода и разтворът се

оставя да се бърка	15	минути.	Утайката се	филтрува	и се	суши
при понижено налягане, при	което се	получава	желаният
продукт.
Добив: 68%
¹H-NMR (4 00MHz, DMSO)	δ PPm:	1.25-1.38 (	m, 2Н),	1.40·	-1.80
(m, 6H), 2.85-2.90	(m,	1H), 3.	57 (s, ЗН),	3.60-3.68	(т,	1Н) ,
4.10 (d,lH), 7.40	(s,	1H) , 7	.70 (dd, 2Н	), 7.95	(dd,	2Н) ,

8.05 (s, 1Н).

MS (m/z) / M+l= 333

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 98.8%

168

Пример 173: Rl= (IR* ,3R*)-3-хидрокси-циклохексил, R2= метил,

R3= 4-бензамид

4-[5-((IR*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиаЗол-2-ил]-бензамид

Съединение 173 се получава по метода, описан в пример

169, като се използват подходящи междинни съединения (152-а) и реактиви.

Сместа се концентрира при понижено налягане и се бърка във вода няколко часа, филтрува се и се суши под вакуум, при което се получава желаният продукт.

Добив: 70% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.30-1.70 (m, 8H) , 3.10 (s,

1Η), 3.52 (s, ЗН) , 3.93 (S,1H), 4.42 (d, 1H), 7.43 (s, 1H) ,

7.70 (dd, 2H), 7.96 (dd,2H), 8.05 (s, 1H) .

MS (m/z) / M+l=333

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 98.3%

Пример 174: Rl= (IR*,3S*)-3-хидрокси-циклохексил, R2= метил,

R3= 4-бензамид

4-[5-((IR*,3S*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиаЗол-2-ил]-бензамид

Съединение 174 се получава по метода, описан в пример 169, като се използват подходящи междинни съединения (152-Ь) и реактиви.

Добив: 83%

Y-NMR (400MHz, DMSO) δ PP^m: 1.05-1.30 (m, 4 часа), 1.651.78 (m, 2H) , 1.78-1.88 (m, 1Η) , 1.95-2.05 (m, 1H) , 3.40

169

3.58 (m, 4 часа), 4.60 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H), 7.70 (dd, 2H), 7.95 (dd, 2H), 8.05 (s, 1H) .

MS (m/z) / M+l=333

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 99.4%

Пример 174.1: Rl= 3-оксо-циклохексил, R2= метил, R3= 4бензамид

Към разтвор на 174 (0.15 mmol, 50 mg) в дихлорометан (0.5 ml) се прибавят тетрапропиламониев перрутенат (0.5% mol, 3 mg), 4-метилморфолин-М-оксид (0.22 mmol, 28 mg) и малекулно сито (500 mg/mol, 75 mg) и сместа се бърка при стайна температура една нощ. Сместа се филтрува през слой силикагел (елуира се с дихлорометан/метанол 100/0 до 95/5), филтратът се концентрира при понижено налягане и се измива с диетилетер, при което се получава чистият продукт.

Добив: 18%

¹H-NMR	(400MHz, DMSO) δ	ppm:	1.63-1.82 (	m,	2H) ,	1.89-2	. 10
(m, 2Н:	), 2.21-2.50 (m, 4	часа)	, 3.15-3.30	(m,	1H) ,	3.52	(s,
ЗН), 7	.45 (s, 1H) , 7.70	(dd,	2H), 7.98 i	(dd,	2H) ,	8.08	(s,

1Н) .

MS (m/z) / M+l=331

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 98.7%

Пример 175: Rl= 3,3-дифлуоро-циклохексил, R2= метил, R3= 4бензамид

4-[5-(3,3-дифлуоро-циклохексилимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

Към разтвор на 152-b (0.318 mmol, 100 mg) в дихлорометан (1 ml) се прибавя тетрапропиламониев

170 перрутенат (0.5 %mol,6 mg), 4-метилморфолин-И-оксид (0.477 mmol, 56 mg) и малекулно сито (500 mg/mol, 160 mg). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа, филтрува се през силикагел (елуира се с циклохексан/етилацетат 100/0 до 60/40) и се концентрира при понижено налягане, при което се получават 4-[4-метил-5-(3оксо-циклохексилимино)-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил

Добив = 90% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ PPm: 1.60-1.80 (m, 2H) , 1.87-2.10

(m, 2H), 2.21-2.30	(т,	ЗН)	, 2.55-2.60 (т,	1Н), 3.15 (	s, 1Н),
3.52 (s, 3H), 7.82	(dd,	2Н	), 7.92 (dd, 2Н)	•
Към разтвор	на	този кетон(0.288	mmo1,90	mg) в
дихлорометан (0.5	ml)	се	прибавя разтвор на деоксо-флуор
(0.49 mmol, 90 μΐ'	) в	дихлорометан (1 ml	) и етанол	(0.346
mmol, 5 μΐ) и	сместа	се бърка една	нощ при	стайна
температура. Сместа се	изсипва в наситен	разтвор на	NaHCO₃
(рН=7) и водната	фаза	се екстрахира	с дихлорометан.

Органичната фаза се измива с вода и солев разтвор, суши се с магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане, при което се получава остатък, който се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуира се с градиент на циклохексан/етилацетат 100/0 до 80/20), при което се получава чистото ди-флуоро-съединение : 4-[5-(3,3-дифлуороциклохексилимино)-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2ил]-бензонитрил

Добив = 12% ¹H-RMN (400MHz, DMSO) δ PP^m: 1.40-1.55 (m, 2H) , 1.78-1.90 (m, 4 часа), 1.95-2.09 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 7.82 (dd, 2H), 7.92 (dd, 2H).

171

Към разтвор на това ди-флуоро-производно (0.036 mmol, 12 mg) в етанол (1.6 ml) се прибавят разтвор на Na₂CO₃ [3N] (0.6 mmol, 200 μΐ) и разтвор на Н₂О₂ при 30% във вода (150μ1) и сместа се бърка при 40°С една нощ. След това, разтвор на Н₂О₂ при 30% във вода (130 μΐ) се прибавя и разтворът се оставя да се бърка 12 ч. при 40°C. Сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се бърка във вода няколко часа, филтрува се, промива се с етер и се суши под вакуум, при което се получава желаното съединение.

Добив: 40% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ PP^m: 1.33-1.53 (m, 2H) , 1.70-1.90 (m, 4 часа), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H) , 3.55 (s, 3H) , 7.48 (s, 1H) , 7.72 (dd, 2H) , 7.96 (dd, 2H), 8.08 (s, 1H)

MS (m/z) / M+l=353

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm)= 98.7%

Пример 176: Rl= (1R*,3R*)-3-флуоро-циклохексил, R2= метил,

R3= 4-бензамид

4-[5-((1R*,3R*)-3-флуоро-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид

Към разтвор на 152-Ь (1.59 mmol, 500 mg) в дихлорометан (4 ml), 4-морфолиносерен трихлорид (3.18 mmol, 390 μΐ) се прибавя при -15°С на капки под азот. Сместа се загрява при стайна температура в продължение на 30 минути и се изсипва в наситен разтвор на NaHCO₃ (рН=7). Водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива с вода и солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под понижено налягане, при което се получава остатък, който се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуира се с градиент на циклохексан/етилацетат

172

100/0 до 70/30), при което се получават 4-[5-(циклохекс-3енилимино)-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензонитрил и моно-флуорно междинно съединение (4-[5((транс)-3-флуоро-циклохексилимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил]-бензонитрил):

Добив: 14% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.40-1.50 (m, 1H) , 1.58-1.85 (m, 6H), 1.92-2.05 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 4.95 (d, 1H), 7.83 (dd, 2H), 7.95 (dd, 2H).

Към разтвор на това флуорно междинно съединение (0.2 mmol, 65 mg) в етанол (8.7 ml) се прибавят разтвор на Na₂CO₃[3N] (2.61 mmol, 870 μΐ) и разтвор на Н₂О₂ при 30% във вода (705 μΐ) и сместа се бърка една нощ при 40°С. Разтвор на Н₂О₂при 30% във вода (705 μΐ) се прибавя и реакционната смес се оставя да се бърка в продължение на 10 часа при 40°C. Сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се бърка във вода няколко часа, филтрува се, промива се с етер и се суши под вакуум, при което се получава съединението от заглавието 176.

Добив: 58% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.35-1.52 (m, 1H) , 1.52-1.90 (m, 6H), 1.90-2.08 (m, 1H), 2.93-3.08 (m, 1H), 3.55 (s, 3H),

5.00 (d, 1H), 7.50 (s, 1H) , 7.78 (dd, 2H) , 7.99 (dd, 2H) , .10 (s, 1H) .

MS (m/z) / M+l= 335

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 96.6%

Пример 177: Rl= 3-циклохексен, R2= метил, R3= 4-бензамид

4-[5-(циклохекс-3-енилимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил]-бензамид

173

Към разтвор на 4-[5-(циклохекс-3-енилимино)-4-метил-

4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил от Протокол

176 (0.94 mmol, 280 mg) в етанол (41 ml), се прибавят разтвор на Иа₂СОз [3N] (12.3 mmo1,

4.1 ml), и разтвор на Н₂О₂

30% във вода (3.33 ml).

Сместа се бърка една нощ при стайна температура и се концентрира при понижено налягане.

Остатъкът се бърка във вода няколко часа, филтрува се и се суши под вакуум, при което се получава чистият продукт.

Добив: 64% ^XH-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.48-1.65 (m, 1H) , 1.72-2.35

(m, 5Н), 2.82-2.92 (т, 1Н) , 3.55 (s, ЗН), 5.65	(t, 2H), 7.50
(s, 1Н), 7.71 (dd, 2Н), 7.95 (dd, 2Н) , 8.09 (s,	1H)
MS (m/z) / M+l= 315
HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)- 96.1%

Пример 178: Rl= (1R* ,3R*)-3-хидрокси-циклохексил, R2= метил, R3= 4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил (1R*,3R*)-3-{З-метил-5-[4-(1Н-тетраЗол-5-ил)-фенил]-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино}-циклохексанол

Към разтвор на 152-а (1.27 mmol, 400 mg) в толуен (3 ml), се прибавят натриев азид (1.65 mmol, 108 mg) и триетиламин хидрохлорид (1.65 mmol, 228 mg) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 24 часа.

Реакционната смес се охлажда до стайна температура, подкислява се с разтвор на HCI [0.1N], и след това се прави основна при рН=6-7 с наситен разтвор на NaHCO₃. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан и органичната фаза се промива с наситен разтвор на NaCl, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел като

174 се използва градиент на дихлорометан съдържащ от 0 до 20% метанол, при което се получава съединението от заглавието. Добив: 50% ^XH-NMR ( 400MHz, DMSO): δ ppm: 1.30-1.70 (m, 8H) , 3.00-3.15 (m, 1Η), 3.50 (s, ЗН), 3.85-3.98 (m, 1Η), 4.40 (s, 1H), 7.75 (dd, 2H), 8.10 (d, 2H).

MS (m/z) / M+l= 358

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 99.9%

Пример 179: Rl= 3-(6-хидрокси)-бензоена киселина, R2= метил, R3= 4-хлоро-фенил

Съединението от заглавието се получава по метода, описан в пример 13 като се използва етанол като разтворител и подходящи междинни съединения и реактиви. Остатъкът се хроматографира два пъти върху силикагел при елуиране с дихлорометан съдържащ от 0 до 7% метанол. Изолираният продукт се измива с вода, при което се получава желаният продукт.

Добив: 9.7% ^XH-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3.62 (s, ЗН) , 6.80 (t, 1Η) ,

7.12 (d, 1H), 7.40-7.46 (m, ЗН), 7.59 (d, 2H).

MS (m/z) / M+l =362/364.

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 98.36%

Пример 180 : Rl= 3-бензоена киселина, R2= метил, R3= 4циано-фенил

175

Суспензия на 1,3,4-тиадиазолиев перхлорат (Зс) (4.873 mmol, 1.70 g) , 3-аминобензоена киселина (4.87 mmol, 0.668 g) и триетиламин (4.873 mmol, 0.679 ml) в етанол (20 ml) се вари под обратен хладник в продължение на 3.5 часа. След охлаждане, получената твърда фаза се филтрува и се измива

със студен EtOH	и етер. Твърдото	вещество	се	суши	при
понижено налягане, при	което се	получават	1.	25 g	от
очакваното съединение.
Добив: 76.2%
¹H-NMR (4 00MHz,	DMSO) δ	ppm: 3.87	(s, ЗН), 7	.39	-7.42	(m,
1Н), 7.60-7.65 (	>, 1Н),	7.70 (s,	1H), 7.78-7	. 82	(m,	1Н) ,
7.96-8.00 (d, 2H)	, 8.00-8	.04 (d, 2H)

MS (m/z) / M+l = 337/338

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 93.22%

Пример 180.1: Rl= 3-бензоена киселина, R2= метил, R3= 4бензамид

3-[5-(4-карбамоил-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиаЗол-2илиденамино]-бензоена киселина

Концентрирана сярна киселина (19.8 mmol, 1.06 ml) и вода (0.13 ml) се добавят при 0°С, към 180 (0.595 mmol, 0.200 g) и реакционната смес се загрява при 80°С в продължение на 1.5 часа. След това, към сместа се прибавя лед и образувалата се утайка се филтрува и се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки със смес от оцетна киселина/дихлорометан/метанол (1.5/85/13.5). Изолираният продукт се стрива в метанол и твърдото вещество се филтрува и се суши под вакуум, при което се получава съединението от заглавието.

Добив:34%

176 ¹H-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 3.76 (s, 3H) , 7.30 (d, 1H) ,

7.46-7.55 (m, 2H), 7.62 (s, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.80 (d, 2H) , 7.99 (d, 2H), 8.09 (s, 1H), 12.90-13.02 (d, 1H).

MS (m/z) / M+l= 355/356

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 96.37%

Пример 181: Rl= 4-флуоро-3-бензоена киселина, R2= метил, R3= 4-(метилсулфонил)-фенил

2-флуоро-5-[5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-бензоена киселина

181 се получава по метода, описан в пример 14 (Протокол А) със съответните реактиви и като се използва 1.0 екв. триетиламин. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел при елуиране с дихлорометан и след това смес от дихлорометан/ МеОН/АсОН (98 /1.8 /0.2) .

Добив: 13% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3.19 (s, ЗН) , 3.57 (s, ЗН) ,

7.11-7.19 (m, 2H) , 7.31-7.34 (m, 1Η) , 3.50 , 7.79 (d, 2Η) ,

7.85 (d, 2H), 13.08-13.14 (b, 1Η).

MS (m/z) / M+l = 408/409

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 98.3%

Пример 182: Rl= 3-карбоксилна киселина циклохексил, R2= метил, R3= 4-(метилсулфонил)-фенил

3-[5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-циклохексанкарбоксилна киселина

182 се получава по метода, описан в пример 14 със съответните реактиви и като се използва 1.0 екв.

триетиламин. Сместа се филтрува и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху

177 силикагел при елуиране с СНС1₃/МеОН (93/7), при което се получават 15 mg от желания продукт.

Добив: 1.52%

^-NMR (	400MHz, DMSO) δ	ppm:	1.02-1.24	(m, 4	часа),	1.58-
1.70 (m,	ЗН) , 1.80-1.86	(m,	1H)	, 2.12-2	.19 (	m, 1H) ,	2.44-
2.52 (m,	1H), 3.06 (s, ЗН), 3	.36	(s, 3H),	7.70	(d, 2H)	, 7.82
(d, 2H),	11.82-11.90 (b,	1H) .
MS (m/z)	/ M+l = 395/396
HPLC (uv	чистота, χ= 214	nm) :	98 .	76%

Пример 183: Rl= пиперидин-1-ил, R2= метил, R3= 4(метилсулфонил)-фенил [5-(4-метансулфонил-фенил)-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-пиперидин-1-ил амин

Към суспензия на 1,3,4-тиадиазолиев перхлорат (ЗЬ) (1.26 mmol, 0.5 g) в етанол (6 ml) се прибавят 1-аминопиперидин (2.5 mmol, 0.3 ml) след това триетиламин (2.5 mmol, 0.4 ml) и сместа се държи при 70°C в продължение на 3 часа. Сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в дихлорометан, измива се двукратно с вода, концентрира се при понижено налягане и се пречиства чрез хроматография върху силикагел (99:1 DCM/MeOH), при което се получават 0.2 g от съединението от заглавието.

Добив = 45%.

¹H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ PPm: 1.46 (s, 2H) , 1.68-1.71 (m, 4 часа), 2.77 (s, 4 часа), 3.07 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) , 7.817.83 (dd, 2H), 7.95-7.97 (dd, 2H).

MS (m/z) / M+l= 353.46.

HPLC (uv чистота,χ= 214 nm)= 97.4%

178

Пример 184: Rl= тетрахидро-пиран-4-ил, R2= метил, R3= 4(метилсулфонил)-фенил [5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-(тетрахидро-пиран-4-ил)-амин

Към суспензия на 1,3,4-тиадиазолиев перхлорат (ЗЬ) (0.7 mmol, 0.3 g) в етанол (4 ml) се прибавят 4аминотетрахидропиран (1.4 mmol, 0.3 g) и триетиламин (3 mmol, 0.4 ml). Сместа се държи в продължение на 3 часа при 70 °C, концентрира се при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в дихлорометан, измива се един път с вода, концентрира се при понижено налягане и се пречиства чрез хроматография върху силикагел (99:1 DCM/MeOH) и се измива с етилацетат и хептан, при което се получават 23 mg от очакваното съединение.

Добив: 30%.

¹H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ PP^m: 1.68-1.85 (m, 4 часа), 2.882.95 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.47-3.57 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.01-4.06(m, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.97(d, 2H).

MS (m/z) / M+l= 354.03

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 100%.

Пример 185: Rl= 3-бензоена киселина, R2= метил, R3= 4аце тиламино-фенил

3-[5-(4-ацетиламино-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензоена киселина

Суспензия на 1,3,4-тиадиазолиев трифлат (3d) (0.7 mmol,

0.3 g), триетиламин (2.1 mmol, 0.3 ml) и 3-ацетамидобензоена киселина (0.6 mmol, 0.077 g) в етанол (20 ml) се вари под обратен хладник една нощ. Сместа се концентрира при понижено налягане, пречиства се чрез хроматография върху силикагел

179

(95:5	DCM /МеОН) и се измива c МеОН,	при	което	се	получават
0.01 g	бяло твърдо вещество.
Добив :	5%
^-NMR	(400MHz, DMSO) δ Ppm: 2.06	(s,	ЗН) ,	2.	71	(s, ЗН),
7.26 (	d, 1H) , 7.47 (t, 1H) , 7.60-7	.70	(m,	6H)	!	10.18 (s,

1Н) .

MS (m/z) / M+l=368.95

HPLC (uv чистота,χ= 214 nm)= 98%

Пример 186: Rl= транс-4-хидрокси-циклохексил, R2= метил, R3= 4-ацетиламино-фенил

N-{4-[5-(транс-4-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-фенил}-ацетамид

Смес от транс-4-аминоциклохексанол (0.28 mmol, 0.04 g), триетиламин (0.39 mmol, 0.06 ml) и З-метил-2метилтио[1,3,4]тиадиазолиев трифлат (3d) (0.14 mmol, 0.05 g) се варят под обратен хладник в етанол (1ml) една нощ. Сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в дихлорометан, измива се един път с вода, концентрира се при понижено налягане и се пречиства чрез хроматография върху силикагел (95:5 DCM /МеОН), при което се получават 0.014 g бяло твърдо вещество.

Добив: 30% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) § PPm: 1.23-1.38 (m, 4 часа), 1.761.86 (m, 4 часа ), 2.06 (s, ЗН), 2.45-2.60 (m, 1H), 4.52 (d, 1H) , 3.38-3.44 (m, 1H), 3.47 (m, 3H) , 7.58 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 10.15 (s, 1H).

MS (m/z) / M+l = 346.87

HPLC (uv чистота, 214 nm)= 98.5%

180

Пример 187: Rl= (IR*,3S*)-З-хидрокси-циклохексил, R2= метил,

R3= 4-ацетиламино-фенил

N-{4-[5-((IR*,3S*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-фенил}-ацетамид

187 се получава по метода, описан в пример 186 (Протокол А).

187 се пречиства чрез хроматография върху силикагел с

AcOEt:циклохексан (80:20) и се измива с получават 0.15д от очакваното съединение.	МеОН,	при което се
Добив: 20%
^XH-NMR (400MHz, DMSO) § ppm:	1.10-1.30	(m, 4	часа	), 1.55-
2.00 (m, 4 часа), 2.10 (s, ЗН	), 2.60 (m,	1H) ,	3.50	(m, 1Н),

3.50 (s, ЗН) , 4.6 (d, 1Н) , 7.60 (dd, 2Н) , 7.60 (dd, 2Н) ,

10.15 (s,1Н).

М+1 = 347.1

Пример 188: Rl= (IR*,3R*)-З-хидрокси-циклохексил, R2= метил, R3= 4-ацетиламино-фенил

N-{4-[5-((1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-фенил}-ацетамид

Към суспензия на 187 (0.4 mmol, 0.15 g) в DCM (2 ml) съдържащ 4А молекулни сита (0.216 д), N-метил морфолин оксид (0.65 mmol, 0.7 6 g) под азот се прибавя тетрапропиламониев перрутенат (10% mol екв., 15 mg) . Получената смес се бърка една нощ, филтрува се, измива се с метанол и концентрира се при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел с DCM:MeOH (95:5) при което се получават 0.1 g кетоново междинно съединение: N-{4-[4-метил-

5-(3-оксо-циклохексилимино)-4,5-дихидро-[1,3,4]-тиадиазол-2ил]-фенил}-ацетамид

Добив: 71%

181 ^TH-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.25 (m, 1H) , 1.60-1.75 (m,

2H) , 1.85-2 (m, 2H), 2.05 (s, 3H) , 2.3 (m, 3H), 3.15 (m,1H), 3.5 (s, 3H), 7.55 (dd, 2H), 7.70 (dd, 2H), 10.15 (s,lH).

Към разтвор на този кетон междинно съединение (0.15 mmol, 0.05 g) в THF (2 ml) при -70°С под азот се прибавя 1М разтвор на L-селектрид в THF (0.2 mmol, 0.2 mL) . Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура над 1 час, разрежда се с дихлорометан, измива се с вода и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел с AcOEt:циклохексан

(80:20)	, при което се получават 30 mg от очаквания	продукт.
Добив:	60%
¹H-NMR	(400MHz, CDC1₃)	δ PPm: 1	.25-1.30	(m, ЗН) ,	1.72-1.78
(m, 5Н)	,2.20 (s, ЗН),	3.11-3.14	(m, 1Н),	3.58 (s,	ЗН), 4.13
(m, 1Н)	, 7.20 (s, 1Н),	7.52-7.60	(m, 4 часа).

MS (m/z) / M+l = 347.21

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 98%

Пример 189 : Rl= (1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексил, R2= метил, R3= 4-ацетиламино-пиридин-3-ил

2/-{5_[5_((1r*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-пиридин-2-ил}-ацетамид

Съединението 189 се получава по метода, описан в пример 14 (Протокол А).

Към суспензия на 1,3,4-тиадиазолиев перхлорат (Зе) (0.5 mmol, 2 g) в етанол (20 ml) се прибавят триетиламин (1.5 mmol, 2 ml) последван от 3-аминоциклохексанол (0.8 mmol, 0.9 ml) и сместа се държи при 7 0°C една нощ, концентрира се при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в дихлорометан, измива се двукратно с вода, концентрира се при понижено

182 налягане и се пречиства чрез хроматография върху силикагел (20:80 циклохексан /EtOAc), при което се получават О.ОЗд бяло твърдо вещество.

Добив: 17%

^XH-NMR	(400MHz, DMSO) δ	ppm:	1.37-1.65 (m, 8H),	2.11 (s,
ЗН), 3.	03-308 (m, 1H) , 3.	50 (s,	3H), 3.91-3.92 (m,	1H), 4.41
(а, ih:	), 8.01-8.03 (dd,	1H) ,	8.17 (d, 1H) , 8.55	(d, 1H),
10.75 (	s, 1H) .

MS (m/z) / M+l= 348.3

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm)= 99.2%

Пример 190: Rl= 3-циано-фенил, R2= метил, R3= 4-хлоро-фенил

3- [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиаЗол-2илиденамино]-бензонитрил

Към суспензия на 16.11 (4.14 mmol, 1.43 g) в пиридин (20 mL) се прибавя бензоил хлорид (8.28 mmol, 964 pL). Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 2 дни.

Разтворителят се концентрира при понижено налягане, реакционната смес се разтваря отново във воден разтвор на NaHCO₃ и суровият продукт се екстрахира с дихлорометан. Съединението се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуира се с циклохексан/етилацетат: 80/20 до 70/30), при което се получават 1.25 g от очакваното съединение (92%). ^XH-NMR (400 MHz, DMSO)5 ppm: 3.8 (s, ЗН), 7.40 (d, 1H), 7.48 (s, 1H) , 7.52-7.60 (m, 4 часа), 7.73 (d, 2H) .

MS (m/z) / M+l= 327/329

HPLC (uv чистота, χ= 245nm)= 99.4%

Пример 190.1: Rl= 3-(1Н-ТетраЗол-5-ил)-фенил, R2= метил, R3=

4- хлоро-фенил

183 [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-[3- (1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амин

Смес	от 190 (1.22 mmol, 0.4 g) , натриев азид (1.59
mmo1, 0.1	д) и триетиламин хидрохлорид (1.59 mmol, 0.22 g) в
толуен (7	mL) се загрява при 90°C с бъркане под азот. След
охлаждане,	реакционната смес се изсипва във вода и се

екстрахира с дихлорометан. Към водната фаза, се прибавя водна НС1 0.1N докато ph стане кисело (ВНИМАНИЕ! Това трябва да се проведе в лабораторна камина с добра вентилация).

Утайката се филтрува, измива се с етер и полученото съединение се кристализира в дихлорометан съдържащ съдържащ няколко капки метанол, при което се получават 0.1 g от желаното съединение

Добив: 24% ^XH-NMR (400 MHz, DMSO)§ ppm: 3.8 (s, ЗН) , 7.28 (d, 1H) , 7.55 (d, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.70-7.77 (m, 4 часа)

MS (m/z) / M+l = 370/372

HPLC (uv чистота, χ= 245 nm)= 99.7%

Пример 190.2: Rl= 3-(N-хидроксикарбамимидоил)-фенил, R2= метил, R3= 4-хлоро-фенил

Към разтвор на 190 (1.53 mmol, 0.5 g) и хидроксиламин хидрохлорид (2.29 mmol, 0.156 g) в етанол (13 mL) се прибавя натриев хидроксид (2.29 mmol, 0.09 g), разтворен в минимално количество вода. Реакционната смес се загрява под обратен хладник в продължение на 24 часа с бъркане. След охлаждане, утайката е филтрува, измива се с етанол и се суши под вакуум при 45°С, при което се получават 0.54 g от желаното съединение

184

Добив: 98% ¹H-NMR (400 MHz, DMSO)5 ppm: 3.8 (s, 3H) , 5.76 (bs, 2H) ,

7.05 (dd, 1H), 7.34-7.4 (m, 3H), 7.54 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 9.6 (s, 1H) .

MS (m/z) / M+l= 360/362

HPLC (uv чистота, χ= 245 nm)= 97.3%

Пример 190.3: Rl= 3-(5-хидрокси-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил, R2= метил, R3= 4-хлоро-фенил

3—{3—[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-фенил}-[1,2,4]оксадиазол-5-ол

Смес от 190.2 (2.78 mmol, 0.1 g) и 1,1'карбонилдиимидазол (5.56 mmol, 0.9 g) в безводен THF (2 mL) се загрява под обратен хладник в продължение на 5 часа. След охлаждане, реакционната смес се концентрира и се изсипва във вода. Дихлорометан се прибавя и утайката се филтрува и се измива с метанол. Получената смес се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуент дихлорометан/метанол: 98/2 + 1% оцетна киселина), при което се получават 0.03 g от желания продукт.

Добив: 28% ¹H-NMR (400 MHz, DMSO)5 ppm: 3.8 (s, ЗН) , 7.20 (dt, 1H) ,

7.50-7.55(m, 5H), 7.70 (d, 2H).

MS (m/z) / M+l = 386/388

HPLC (uv чистота, χ= 245 nm)= 98.2%

ПРИМЕР I: ПРОТОКОЛ C

Пример 191: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3-метил-4-бромофенил [5-(4-бромо-З-метил-фенил)-З-метил-Зя^-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-циклохексил-амин

185

191 се получава по метода, описан в пример 118 (Протокол С)като се използват подходящи междинни съединения и реактиви.

Добив: 50.4 %

¹H-NMR (400MHz, CDCI3)	δ	ppm:	1.21-1.51	(m, 5H), 1.64-1.70
(m, 1H), 1.78-1.89 (m,	4	часа)	, 2.38 (s,	3H), 2.56-2.64 (m,
1H), 3.55 (s, 3H), 7.28	(	'd, ih;	1, 7.47 (s,	1H), 7.54 (d, 1H).

MS (m/z) / M+l= 366/368

Пример 191.1: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= З-метил-4циано-фенил

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-2-метил-бензонитрил

Към разтвор на 191 (7.370 mmol, 2.7 g) в М-метил-2пиролидон (17ml), се прибавя меден цианид (13.267 mmol, 1.19 g) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. Сместа се охлажда до стайна температура, прави се основна с разтвор на воден амоняк (2N) и се бърка 10 часа при стайна температура. Суспензията се филтрува след това през целит и водната фаза се екстрахира с етилацетат, измива се с вода и солев разтвор, суши се (MgSO₄) , филтрува се и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан съдържащ от 0 до 1% метанол.

Добив: 54.8 ¹H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ ppm: 1.22-1.59 (m, 5H) , 1.64-1.67 (m, 1H) , 1.77-1.87 (m, 4 часа), 2.57-2.67 (m, 4 часа), 3.60 (s, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.56 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H) .

Пример 191.2: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3-метил-4бензамид

186

4-(5-Циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиаЗол2-ил)-2-метил-бензамид

Към разтвор на 191.1 (0.320 mmol, 0.1 g) в етанол (17 ml), се прибавят воден разтвор на натриев карбонат 3N (3.424 mmol, 1.14 ml), след това разтвор на водороден пероксид (5.60 ml) . Суспензията се бърка в продължение на 2 дни при стайна температура, след това се загрява при 40°С в продължение на 8 часа. Сместа се изсипва в разтвор на Na₂S2O₅и се изпарява до сухо след това суровият продукт се разрежда с вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива с вода и солев разтвор, суши се над MgSO₄, филтрува се и се концентрира при понижено налягане.

Добив: 70%

Y-NMR (400MHz, CDC1₃) δ ppm: 1.22-1.51 (m, 5H) , 1.60-1.68 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 4 часа), 2.52 (s, 3H), 2.59-2.69 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 5.64-5.83 (b, 2H) , 7.49 (s, 2H), 7.48 (s, 1H) .

MS (m/z) / M+l= 331/332.

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 97.28%

Пример 192: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-бромо-Зметокси-фенил [5-(4-бромо-З-метокси-фенил)-З-метил-2,3-дихидро- [1,3,4]тиадиаЗол-2-ил]-циклохексил-амин

Към разтвор на 3-хидроксибензоена киселина (14.480 mmol, 2 g) в оцетна киселина (14.5 ml) и сярна киселина (1.5 ml) при 50°С, се прибавя разтвор на бром (15.204 mmol, 0.780 ml) в оцетна киселина (7.2 ml) и се бърка 30 минути при 100°C. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се разрежда с вода. Водната фаза се екстрахира с етилацетат, измива се с вода и солев разтвор, суши се

187 (MgSO₄) t филтрува се и се концентрира при понижено налягане, при което се получават 4-бромо-2-хидрокси-бензоена киселина (Добив =100%).

Към разтвор на 4-бромо-З-хидроксибензоена киселина (14.480 mmol, 2.600 g) в ацетон (180 ml), се прибавят калиев карбонат (62.988 mmol, 8.710 g) и диметилсулфат (31.422 mmol, 2.970 ml). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 30 минути и се изпарява до сухо. Остатъкът след това се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фази се измиват с вода и солев разтвор, сушат се (MgSO₄), филтруват се и се концентрират при понижено налягане. 4-бромо-З-метоксибензоена киселина метилестер се изолира чрез хроматография върху силикагел при елуиране с циклохексан съдържащ от 0 до 20% етилацетат (Добив: 47%).

Към разтвор на 4-бромо-З-метокси-бензоена киселина метилестер (6.875 mmol, 1.676 ml) в смес 1/1 of THF/ МеОН (15ml), се прибавя литиев хидроксид (7.553 mmol, 0.180 g) и реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ преди дестилация на летливите компоненти. Остатъкът се разрежда с вода, подкислява се с разтвор на HCI (1N) и се бърка в продължение на 1 час. Образувалата се утайка се филтрува, измива се с вода и петролев етер, при което се получават 4-бромо-З-метокси-бензоена киселина (Добив = 56%). Съединението от заглавието се получава по метод, както е описан в пример 117 (Протокол С) , като се изхожда от 4бромо-3-метокси-бензоена киселина. В този случай, веднъж се прибавя метилтрифлуорометансулфонат (1.2 екв.) и основната водна фаза се екстрахира с DCM. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел при елуиране с циклохексан, съдържащ от 0 до 10% етилацетат. Полученото масло се стрива

188 в диетилетер и полученото бяло твърдо вещество се отделя чрез филтрация.

Добив = 26% (общо, за 2 етапа).

^XH-NMR (400MHz, CDC1₃) δ ppm: 1.20-1.46 (m, 5H), 1.60-1.68

(m, 1H)	, 1.77	-1.88	(m, 4 часа) ,	2.58-2.68 (m,	1H), 3.59 (s,
3H), 3.	96 (s,	3H) ,	7.02 (d, 1H),	7.22 (s, 1H),	7.53 (d, 1H)
Пример	192.1:	Rl=	циклохексил,	R2= метил, R3=	З-метокси-4-

бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-2-метокси-бензамид

192 взаимодейства с меден цианид по метода, описан в пример 191-1 и полученото междинно съединение се превръща в 192.1 като се следва следния Протокол:

Към хетерогенен разтвор на този материал(0.9134 mmol, 0.300 g) в етанол (50 ml), се прибавят разтвор на натриев карбонат (3N) (9.773 mmol, 3.258 ml) и водород пероксид (13.3 ml) и реакционната смес се загрява при 40°С в продължение на 1.5 дни. Сместа се изсипва в наситен разтвор на Na₂S₂O₅ и разтворът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разрежда с вода, екстрахира се с дихлорометан и органичната фаза се измива с вода и солев разтвор, суши се над MgSO₄, филтрува се и след това се изпарява до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел при елуиране с дихлорометан, съдържащ от 0 до 4% метанол.

Добив: 25% ¹H-NMR (400MHz, CDCI3) δ PPm: 1.20-1.50 (m, 5H) , 1.76-1.88 (m, 4 часа), 2.59-2.69 (m, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 4.02(s, 3H) , 5.80-5.90 (b, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.62-7.67 (b, 1H), 8.23 (d, 1H).

189

MS (m/z) / M+l= 347/348

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 97.61%

Пример 192.2: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= З-хидрокси-4бензамид

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиаЗол2-ил)-2-хидрокси-бензамид

Към разтвор на 192.1 и n-тетрабутиламониев йодид (0.433 mmol, 0.160 g) в безводен дихлорометан (2 ml) под азот при 78°C, се прибавя разтвор на ВС1₃ 1N в дихлорометан (0.433 mmol, 0433 ml) и реакционната смес се оставя да се бърка при -78°С в продължение на 10 минути, последвано от 2 ч. при 0°С и 1.5 часа при стайна температура. След това, разтвор на ВС1₃ 1N в дихлорометан (0.433 mmol, 0433 ml) се прибавя. След допълнителни 1.5 часа бъркане при стайна температура, реакционната смес се гаси с вода и се прави основна с наситен разтвор на натриев бикарбонат преди екстрахиране с дихлорометан. Органичната фаза се измива със солев разтвор, суши се над MgSO₄, филтрува се и се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при елуиране с дихлорометан съдържащ от 0 до 4% метанол, при което се получава желаният продукт.

Добив: 26%

^XH-NMR	(400MHz, CDC1₃)	§ ppm: 1.21-1.50 (	m, 5H), 1.63-1.70
(m, 1H)	, 1.80-1.90 (m,	4 часа), 2.58-2.68	(m, 1H) , 3.60 (s,
3H), 5.	70-6.20 (b, 2H),	7.18 (s, 1H), 7.24	(d, 1H) , 7.38 (d,
1H), 12	.25 (s, 1H).
MS (m/z	) / M+l= 333/334

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 96.54%

190

Пример 193: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= З-нитро-4ме т оксикарб онил-фенил

4-(5-Циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-2-нитро-бензоена киселина метилестер

193 се получава по метода, описан в пример 121 (Протокол С) като се използват съответните междинни съединения и реактиви. В този случай, не се използва триетиламин и очакваният продукт се отделя чрез филтрация след обработка с наситен разтвор на NaHCO₃.

Добив: 77% ¹H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ PPm: 1.20-1.48 (m, 5H) , 1.64-1.70

(m, 1Н) ЗН), 3.	, 1.80-1.90 82 (s, ЗН),	(т, 4 часа), 7.80-7.84 (т,	5.58-5.66	(т, 1Н) , 3.63 (s, (s, 1Н).
2Н) ,	8.11
Пример	193.1: Rl=	циклохексил,	R2=	метил	, R3= З-амино-4-

метоксикарбонил-фенил

2-амино-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина метилестер

Към разтвор на 193 (1.328 mmol, 0.500 g) в етанол (20 ml), се прибавя калаен хлорид дихидрат (6.641 mmol, 1.495 g) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 5 часа след това се оставя при стайна температура една нощ. Сместа се изпарява до сухо и суровият продукт се прави основен с наситен разтвор на натриев карбонат преди екстрахиране с дихлорометан. Органичната фаза се измива със солев разтвор, суши се над MgSO₄, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при елуиране с дихлорометан съдържащ от 0 до 2% метанол, при което се получава желаното съединение.

Добив: 65%

191 ¹H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ PPm: 1.21-1.49 (m, 5H) , 1.60-1.69 (m, 1H) , 1.80-1.90 (m, 4 часа), 2.58-2.67 (m, 1H),3.6O (s,

3H), 3.89(s, 3H), 5.77-5.83 (b, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.89 (d, 1H) .

MS (m/z) / M+l= 347/349

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 98.31%

Пример 193.2: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3-ацетиламино4-метоксикарбонил-фенил

2-ацетипамино-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина метилестер

Към суспензия на 193.1 (0.144 mmol, 0.05 g) в безводен толуен (2 ml) при 0 ⁰ С, се прибавят триетиламин (0.150 mmo1, оцетен анхидрид (0.160 mmo1,

Реакционната смес се оставя да се бърка при стайна температура продължение на 3 дни и се прибавят еквивалента оцетен анхидрид и триетиламин. След дни бъркане при стайна температура сместа се изпарява до сухо и остатъкът се хроматографира върху силикагел при елуиране с дихлорометан съдържащ от 0 до 1% метанол.

Добив = 89%

G-nmr	(400MHz,	CDCI3)	δ	ppm: 1.21-1.	49	(m, 5H) , 1.60-1.67
(m, 1H)	, 1.76-1.	88 (m,	4	часа), 2.28	(s,	3H), 2.60-2.70 (m,
1H), 3.	60 (s, 3H	), 3.93	(	s, 3H), 7.45	(d,	1H), 8.03 (d, 1H),

8.98 (s, 1Н), 11.10 (s, 1Н) .

MS (m/z) / M+l = 389/390

HPLC (uv чистота, χ=214 nm): 96.93%

Пример 193.3: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= З-амино-4 бензамид

192

2-амино-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензамид

193 се модифицира по метода, описан в пример 137.3, при което се получават амидното производно с общ добив 84%. Редукцията на нитро групата, при което се получава 193.3 се провежда, както е описано в пример 193.1. В този случай, реакционната смес се прави основна с наситен разтвор на натриев карбонат след това се дестилира. Суровият продукт се разрежда във вода и се екстрахира с дихлорометан. Водната фаза, наситена със солев разтвор, след това се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се суши над MgSO₄, филтрува се и се изпарява до сухо, при което се получава остатък, който се пречиства от две последователни хроматографии върху силикагел,, елуирайки най-напред с дихлорометан/метанол (93/7) и следващото пречистване - елуирайки с градиент на циклохексан, съдържащ от 0 до 40% етилацетат.

Добив: 10% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.27-1.40 (m, 5H) , 1.56-1.62 (m, 1Η) , 1.70-1.80 (m, 4 часа), 2.58-2.65 (m, 1H), 3.50 (s, ЗН) , 6.73-6.78 (m, ЗН) , 7.00 (s, 1H) , 7.10-7.20 (b, 1H) , 7.61 (d, 1H), 7.75-7.85 (b, 1H) .

MS (m/z) / M+l= 332/333

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 95.83%

Пример 193.4: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-оксо-3,4дихидро-хинаЗолин-7-ил

7-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-ЗН-хинаЗолин-4-он

Смес от 193.1 (1.443 mmol, 0.500 g) и формамид (4 ml) се бърка и се загрява при варене под обратен хладник в продължение на 2 ч. След което се охлажда до стайна

193 температура. Сместа се разрежда с вода и утайката се отделя чрез филтруване. Утайката се измива с вода и петролев етер и се пречиства чрез хроматография върху силикагел, при елуиране с дихлорометан, съдържащ от 0 до 3% метанол последван от изократно елуиране с дихлорометан/метанол (93/7) .

Добив: 20% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) § ppm: 1.20-1.40 (m, 5H) , 1.55-1.64 (m, 1H), 1.70-1.83 (m, 4 часа), 2.63-2.71 (m, 1H), 3.56 (s,

3H) , 7.73 (s, 1H), 7.00 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 8.12-8.19 (m, 3H), 12.30-12.40 (b, 1H).

MS (m/z) / M+l= 342/343

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 95.19%

Пример 193.5: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-амино хиназ олин-7-ил

7-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-хиназолин-4-иламин

Смес от 193.4 (0.2 64 mmol, 0.090 g) , тионил хлорид (2 ml) и каталитично количество диметилформамид се вари под обратен хладник в продължение разтворителите при понижено прибавя разтвор на NH₃ (0.5N) загрява в заварена епруветка на 2 ч. преди дестилация на налягане. Към остатъка се в диоксан (4 ml) и сместа се при 8 0 °C в продължение на 4 дни. Сместа след това се изпарява до сухо и суровият продукт се разрежда в разтвор на оцетна киселина (0.1 ml АсОН в 10 mml Н₂О) , и се екстрахира с дихлорометан за да се отстранят онечистванията. Водната фаза се прави основна с разтвор на NaOH (0.1N) и след това се екстрахира с дихлорометан.

Органичната фаза се измива с вода, солев разтвор, суши се

194 над MgSO₄, филтрува се и се концентрира при понижено налягане, при което се получава желаният продукт.

Добив: 7.5%.

¹H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ PPm: 1.29-1.50 (m, 5H) , 1.60-1.69 (m, 1H) , 1.79-1.90 (m, 4 часа), 2.65-2.72 (m, 1H) , 3.65 (s, 3H), 5.60-5.70 (b, 2H), 7.75 (d, 1H) , 7.90 (s, 1H), 7.98 (d, 1H) , 8.67 ( s, 1H) .

MS (m/z) / M+l= 341/343

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.99%

Пример 193.6: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 2,4-диоксо1,2,3,4-тетрахидро-хинаЗолин-7-ил

7-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-1Н-хинаЗолин-2,4-дион

Към разтвор на 193.3 в THF (4ml), се прибавя карбонилдиимидазол (0.464 mmol, 0.080 g) и реакционната смес се загрява под обратен хладник една нощ. Карбонилдиимидазол (0.4 64 mmol, 0.08 0 g) се прибавя и сместа се вари под обратен хладник в продължение на 24 часа. След това, разтворителят се дестилира и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на циклохексан съдържащ от 15 до 30%. Подложеният на хроматография продукт се разтваря в етилацетат и органичната фаза се измива с вода. Обединената органична фаза се измива със солев разтвор, суши се над MgSO₄, филтрува се и се изпарява до сухо, при което се получава съединението от заглавието.

Добив: 13.3% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ PPm: 1.28-1.39 (m, 5H) , 1.56-1.64 (m, 1H) , 1.72-1.82 (m, 4 часа), 2.62-2.67 (m, 1H), 3.54 (s,

195

ЗН) , 7.41-7.43 (m, 2Н) , 7.94 (d, 1Н) , 11.17 (s, 1H) , 11.36 (s, 1H) .

MS (m/z) / M+l = 358/359

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 96.70%

Пример 194: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 3-метокси-4сулфамоил-фенил

4- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-2-метокси-бензенсулфонамид

Съединението от заглавието се получава по метода, описан в пример 119 (Протокол С) като се използват съответните междинни съединения и реактиви. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, при елуиране с дихлорометан съдържащ от 0 до 2% метанол.

Добив: 59% ¹H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ ppm: 1.21-1.49 (m, 5H) , 1.63-1.69 (m, 1H) , 1.77-1.87 (m, 4 часа), 2.59-2.67 (m, 1H),3.6O (s,

3H) , 4.06 (s, 3H), 5.02 (s, 2H) , 7.20 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.90 (d, 1H).

MS (m/z) / M+l = 384/386

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.99%

Пример 195: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-метокси-Зсул фамоил - фенил

5- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-2-метокси-бензенсулфонамид

Съединението от заглавието се получава по метод, както е описан в пример 118 (Протокол С) , като се използват съответните междинни съединения и реактиви.

В този случай, остатъкът, получен след екстракция и дестилация се стрива с метанол и утайката се филтрува и се

196 пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки със смес от циклохексан/ етилацетат (1/1).

Добив: 9%.

^XH-NMR (400MHz, CDC1₃) δ PPm: 1.30-1.50 (m, 5H) , 1.62-1.70 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 4 часа), 2.58-2.65 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.12 (s, 1H) .

MS (m/z) / M+l = 383/384

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.38%

Пример 196: Rl= 3-метоксикарбонил-фенил, R2= метил, R3= 3циано-фенил

3-[5-(3-циано-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензоена киселина метилестер

Към разтвор на 7j (1.25 mmol, 0.42 g) в безводен диоксан (14 mL) се прибавя метилтрифлуорометан сулфонат (1.5 mmol, 142 μΐ)· Получената смес се бърка в продължение на 24 часа при стайна температура. Към този разтвор се прибавя метилтрифлуорометан сулфонат (0.45 mmol, 43 μΐ) ^за да се осигури завършване на реакцията. Разтворителят се отстранява чрез дестилация при понижено налягане, при което се получава суров продукт, който се прави основен с воден наситен разтвор на NaHCO₃ и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се суши над Na₂SO4/ филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства с 2 последователни флеш хроматографии (елуент:

дихлорометан/метанол 95/5 и циклохексан/етилацетат 90/10), при което се получава желаното съединение 0.23 g (Добив 53%) .

197 ^XH-NMR (400 MHz , DMSO) δ ppm: 3.75 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 7.34(d, 1H) , 7.54 (t, 1H) , 7.61 (s, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.12(s, 1H) .

MS (m/z) / M+l: 351/353

Пример 196.1: Rl= 3-бензоена-киселина, R2= метил, R3= 3циано-фенил

3-[5-(3-циано-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензоена киселина

Смес от 196 (3 mg, 8.56 mmol) и калиев хидроксид (1N във вода, 12.8 mmol, 12.8mL) в тетрахидрофуран (90 ml) се бърка при стайна температура една нощ. Реакционната смес се загрява под обратен хладник в продължение на 1 час. След охлаждане, реакционната смес се концентрира, добавя се вода (2 mL) и разтвор на НС1 (1N във вода, 12.8 mmol, 12.8 mL) . Утайката се събира чрез филтруване и се измива последователно с вода и с етер преди сушене под вакуум при 45°С. Съединението се пречиства чрез бърза хроматография

(елуент: което се	дихлорометан/метанол 99/1 +1% оцетна киселина), получават 2.38 g от съединението от заглавието	при
Добив:	8	3%
^XH-NMR	(	400	MHz ,	DMSO) δ	ppm	: 3.8	(s,	3H) ,	7.31	(d,	1H) ,
7.51 (	t,	1Н)	, 7.61	(s, 1H)	, 7.	65-7.69	(m,	2H) ,	7.93	(d,	1H) ,
8.01 (	d,	1Н)	, 8.11	(s, 1H)	, 13	.06 (s,	1H)

MS (m/z) / M+l = 337/338

HPLC (uv чистота, χ= 245 nm): 99.6%

Пример 197: Rl= 3-метоксикарбонил-фенил, R2= метил, R3= 2пиридил

3-[3-метил-5-пиридин-2-ил-ЗН-[1,3,4]тиадиаЗол-2илиденамино]-бензоена киселина метилестер

198

Към разтвор на 7к (1.76 mmol, 0.55 g) в безводен диоксан (14 mL) и триетиламин (1.76 mmol, 264 pL) , се прибавя метилтрифлуорометан сулфонат (1.76 mmol, 199 pL) . Получената смес се бърка в продължение на 24 часа. Към този разтвор се прибавя метилтрифлуорометан сулфонат (0.53 mmol, 60 pL) и триетиламин (0.53 mmol, 7 9.2 pL) за да приключи реакцията. Разтворителят се отстранява чрез дестилация при понижено налягане, при което се получава суров продукт, който се прави основен с воден наситен разтвор на NaHCO₃ и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се суши над Na₂SO4/ филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез филтруване върху силикагел (елуент: дихлорометан), при което се получава желаното съединение. Добив: 28% ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3.76 (s, ЗН) , 3.86 (s, ЗН) ,

7.35 (dd, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.64-7.68 (m, 2H) , 7.968.00 (m, 2H), 8.58 (d, 1H).

MS (m/z) / M+l: 327/329

Пример 197.1: RI =3-бенЗоена-киселина, R2= метил, R3= 2пиридил

3-[3-метил-5-пиридин-2-ил-ЗН-[1,3,4]тиадиаЗол-2илиденамино]-бензоена киселина

Смес от 197 (16 g,0.49 mmol) и калиев хидроксид (1N във вода, 0.58 mmol, 0.58 mL) в тетрахидрофуран (3ml) се бърка при стайна температура в продължение на 48 часа. Реакционната смес се загрява под обратен хладник в продължение на 2 ч. . След охлаждане, реакционната смес се концентрира, добавя се вода (5 mL) , водната фаза се екстрахира с дихлорометан и неутрализира с разтвор на НС1 (0.1N във вода) . Утайката се събира чрез филтруване и се

199 промива последователно с вода и с етер преди сушене под вакуум при 45 °C, при което се получават 0.08 g от съединението от заглавието.

Добив: 54%

H-NMR (400 MHz , DMSO) δ ppm: 3.8 (s, ЗН) , 7.31 (d, 1H) ,

7.47-7.49(m, 2H), 7.64-7.66 (m, 2H) , 7.96-7.98 (m, 2H) , 8.58 (d, 1H)

MS (m/z) / M+l = 313/314/315

HPLC (uv чистота, χ= 245 nm): 97.6%

Пример 198: Rl= 3-бензоена-киселина, R2= метил, R3= 4-хлоро3-сулфамоил-фенил

3-[5-(4-хлоро-З-сулфамоил-фенил)-З-метил-ЗНfl , 3 , 4 ] тиадиазол-2-илиденамино]-бензоена киселина

198 се получава по метода, описан в пример 196.1 като се използват съответните междинни съединения и реактиви. В този случай, естерното междинно съединение се прави основно с триетиламин. Съединението от заглавието се изолира чрез хроматография върху силикагел, при елуиране с етилацетат / циклохексан (15/85).

Добив:19% (2 етапи) ^-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 3.73 (s, ЗН) , 3.85 (s, ЗН) ,

7.35 (d, 1H) , 7.54 (t, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.70 -7.80 (m, 4 часа), 7.86 (d, 1H) , 8.24 (s, 1H) .

MS (m/z) / M+l = 439/441

След това, Разтвор (IN) на калиев хидроксид (1.139mmol, 1.14ml) се прибавя към разтвор на естерното производно (0.456mmol, 0.2g) в THF (5ml) и сместа се бърка една нощ.

Реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се разрежда в етанол и подкислява с разтвор (6.9N) на НС1 в

200 етанол (0.165ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 5 ч. и разтворителят се дестилира при понижено налягане. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан съдържащ от 5 до 25% метанол. Изолираният продукт се разтваря в THF и филтрува през слой силикагел и филтратът се изпарява до сухо, при което се получава желаният продукт.

Добив = 37%.

^XH-NMR (400MHz, CDC13) § ppm: 3.74 (s, ЗН) , 7.24 (d, 1Η) , 7.45 (t, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.73-7.80 (m, 3H) , 7.84 (d, 1H), 8.23 (s, 1H).

MS (m/z) / M+l- 425/427

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 94.86%

ПРИМЕР I: ПРОТОКОЛ D

Пример 199: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-циано-фенил

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-бензонитрил

Съединение 199 се получава по метода, описан в пример 115 (Протокол D).

Към разтвор на 4-цианобензоена киселина (74.8 mmol, 11 g) , 2-метилтиосемикарбазид 5а (74.8 mmol, 13.42 g) в безводен диоксан (110 mL) при 70°С се прибавя РОС1₃ (89.65 mmol, 7 6.76 ml) и сместа се загрява при 95°C в продължение на 4 часа. Разтворителят се отстранява чрез дестилация при понижено налягане, при което се получава суров продукт, който се прави основен при pH 8-7 с наситен разтвор на NaHCO₃- Водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива с вода и наситен разтвор на NaCl,

201 суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се дестилира, при което се получава остатък, който се пречиства чрез хроматография върху силикагел се с градиент на циклохексан/етилацетат като се завършва със съотношение получават

8.5 g от съединението от заглавието.

Добив: 42% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) (dd, 2Н).

Пример 199.1: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-(1Нтетравол-5-ил)-фенил циклохексил-{3-метил-5-[4-(1Н-тетраЗол-5-ил)-фенил]-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден}-амин

Към разтвор на 199 (1.67 mmol, 500 mg) в толуен (2 ml), се прибавят натриев азид (2.18 mmol, 142 mg), триетиламин хидрохлорид (2.18 mmol, 300 mg) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 24 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, подкислява се с разтвор на HCI [0.1N] и след това се прави основна при рН=6-7 с наситен разтвор на NaHCO₃. Водната фаза се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се промива с наситен разтвор на NaCl, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел като се използва градиент на дихлорометан съдържащ от 0 до 20% метанол, при което се получава съединението от заглавието.

Добив: 61%

202 ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.20-1.42 (m, 5H) , 1.55-1.65 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 4 часа), 2.60-2.72 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 7.85 (dd, 2H), 8.13 (dd, 2H)

MS (m/z) / M+l= 341/342

HPLC (uv чистота, χ = 214 nm)= 99.9%

Пример 1100: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-нитро-фенил циклохексил-[З-метил-5-(4-нитро-фенил)-ЗН-[1,3,4] тиадиазол2-илиден]-амин

1100 се получава, както е описано в пример 115 (Протокол D) като се използват съответните реактиви. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на циклохексан съдържащ от 0 до 10% етилацетат.

Добив: 40% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.20-1.40 (m, 5H) , 1.57-1.64 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 4 часа), 2.61-2.91 (m, 1H), 3.56 (s, 3H) , 7.89 (d, 2H), 8.29 (d, 2H) .

MS (m/z) / M+l = 319/320

Пример 1100.1: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-амино-фенил

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-фениламин

Калаен хлорид дихидрат (93.278 mmol, 20.987 g) се прибавя към разтвор на 1100 ¢18.656 mmol, 5.940 g) в етанол при 7 0°C и сместа се вари под обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Сместа след това се филтрува през Celite и филтратът се изпарява до сухо. Суровият продукт се прави основен с наситен разтвор на натриев бикарбонат, след това се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива с вода и солев разтвор, суши се над MgSO₄, филтрува се и след

203 това се изпарява до сухо. Остатъкът се филтрува през слой силикагел със смес от дихлорометан/метанол (95/5).

Добив: 62% ^XH-NMR (400MHz, CDC1₃) § PPm: 1.19-1.37 (m, 5H), 1.56-1.63 (m, 1H) , 1.70-1.80 (b, 4 часа), 2.56-2.74 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 5.60 (s, 2H), 6.58 (d, 2H), 7.29 (d, 2H).

MS (m/z) / M+l = 289/290

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 97.61%

Пример 1100.2: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-(Ц-цианоN'-(2-диметиламиноетил)карбоксимидамид)-фенил [5-(4-(N-pnaHo-N'-(2-диметиламиноетил)-карбоксимидамид)фенил)-З-метил-Зц- [1,3,4]тиадиаЗол-2-илиден]-циклохексиламин

Към разтвор на дифенилцианокарбоимидат (0.364 mmol, 0.087 mmol) в ацетонитрил (1 ml) при 7 0 °C се прибавя съединение 1100.1 (0.347 mmol, 0.1 g) и реакционната смес се загрява при 80°C в продължение на 15 часа. Карбоимидът се прибавя и сместа се държи при 80°С още 5 часа, след което се изпаряват летливите вещества. Остатъкът се смесва с етанол (2 ml) и N,N-диметилетилендиамин (0.34 mmol, 0.038 mg). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 15 часа и се вари под обратен хладник в продължение на 5 часа. След охлаждане до стайна температура, образувалата се утайката се филтрува и се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан съдържащ от 2 до 5% метанол.

Добив: 32% ^XH-NMR (400MHz,CDCI3) δ PPm: 1.16-1.41 (m, 5H), 1.50-1.70 (m, 1H) , 1.80-1.91 (m, 4 часа), 2.35 (s, 6H) , 2.50-2.60 (m,

204

ЗН) , 3.31-3.38 (m, 2H) , 3.55 (s, ЗН) , 6.00-6.10 (b, 1H) ,

7.30 (d, 2H), 7.52 (d, 2H).

MS (m/z) / M+l = 427/428

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 97.23%

Пример 1100.3: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-ацетамидфенил

N-[4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-ацетамид

Към разтвор на 1100.1 (0.347 mmol, 0.1 g) в присъствие на триетиламин (0.361 mmol, 0.051 ml) в безводен толуен (3 ml) при 0°С се прибавя оцетен анхидрид (0.382 mmol, 0.036 ml) и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 20 часа и след това се изпарява до сухо. Остатъкът се смесва с наситен разтвор на натриев бикарбонат и след това водният разтвор се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива с вода, солев разтвор, суши се над MgSO₄, филтрува се и се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки със смес от метанол/дихлорометан (2/98).

Добив:22%.

^-NMR (400MHz, CDC1₃) δ PPm: 1.22-1.45 (m, 5H) , 1.58-1.68 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 4 часа), 2.21 (s, 3H), 2.58-2.64 (m,

1H), 3.60 (3H, s),7.20 (s, 1H), 7.52-7.62 (m, 4 часа).

MS (m/z) / M+l = 331:332

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 95.24%

Пример 1100.4: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-(бисетилесулфонил-амино)-фенил [5-(4-(бис-етилсулфониламино)-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин

205

Към разтвор на 1100.1 (0.347 mmol, 0.1 g) в дихлорометан (5 ml) с триетиламин (0.520 mmol, 0.072 ml) се прибавя хлоросулфонилхлорид (0.590 mmol, 0.057 ml) при 0°С и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 4.5 часа, преди да се изпари до сухо при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан, съдържащ от 0 до 5% метанол.

Добив: 76% ^XH-NMR (400MHz, CDC1₃) δ ppm: 1.20-1.52 (m, 11H), 1.61-1.68 (m, 1H) , 1.80-1.89 (m, 4 часа), 2.59-2.68 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 7H),7.40 (d, 2H), 7.70 (d, 2H).

MS (m/z) / M+l= 473/475

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 98.68%

Пример 1100.5: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-(1-(2диметиламиноетил)амино-2-нитро-виниламино)-фенил [5-(4-(1-(2-диметиламиноетил)амино-2-нитро-виниламино)фенил)-3-метил-Зд- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-циклохексиламин

Към разтвор на 1,1-бис(метилтио)-2-нитроетилен (1.041 mmol 0.172 g) в ацетонитрил (1 ml), при 75°С се прибавя съединение 1100.1 (0.347 mmol, 0.1 g) и реакционната смес се загрява под обратен хладник в продължение на 7 часа. Реакционната смес след това се изпарява до сухо и суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан, съдържащ от 0 до 5% метанол, при което се получава желаното междинно съединение (0.09 д, Добив: 64%).

Смес от етилендиамин (0.133 mmol, 0.017 ml) и това междинно съединение (0.111 mmol, 0.045 g) в етанол (2 ml) се

206 загрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. Сместа се концентрира под понижено налягане при което се получава остатък, който се пречиства чрез хроматография върху силикагел при елуиране с дихлорометан, съдържащ 2% метанол.

Добив: 90% ¹H-NMR (4 00MHz, CDC1₃) δ PPm:

1.23-1.49

2.45

1Н) ,

10.55-10.62 (b, 1Н) , 12.28-12.40

MS (m/z) / M+l- 446/447

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.34%

Пример 1100.6: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-(1-амино-2нитро-виниламино)-фенил (Е) -N¹-[4-(5-ЦИклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-фенил]-2-нитро-етен-1,1-диамин

Съединението от заглавието се получава по метода, описан в пример 1100.5, като се използва разтвор на амоняк (2N) в метанол (80 екв.) вместо етилендиамин.

Желаният продукт се изолира чрез хроматография върху

силикагел,, елуирайки с	градиент на дихлорометан,	съдържащ
от 2 до 4 % метанол.
Добив: 83%
^-NMR (400MHz, CDCI3) δ	ppm: 1.20-1.47 (m, 5H) ,	1.62-1.67
(m, 1H), 1.76-1.87 (m, 4	часа), 2.60-2.66 (m, 1H) ,	3.60 (m,

ЗН), 6.70 (s, 1Н), 7.24 (d, 2Н), 7.67 (d, 2Н).

MS (m/z) / M+l = 375/376

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 94.09%

Пример 1100.7: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-(#-цианоW'-метил-карбоксимидамид)-фенил

207 [5-(Я-циано-Я'-метил-4-карбоксимидамид-фенил)-З-метил-Зд- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин

Към разтвор на дифенилцианокарбоимидат (0.364 mmol, 0.08 7 g) в ацетонитрил (1 ml) при 70°C се прибавя съединение 1100-1 (0.347 mmol, 0.1 g) и сместа се загрява при 80°С в продължение на 15 часа. Един еквивалент от дифенилцианокарбоимдат се прибавя и сместа се бърка в продължение на 5 часа. Сместа се концентрира при понижено налягане, при което се получава междинното съединение, което се използва без допълнително пречистване. Междинното съединение (0.416 mmol, 0.300 g) в разтвор (2N) на метиламин в МеоН (32.890 mmol, 16.64 ml) се вари под обратен хладник в продължение на 8 часа след това се оставя при стайна температура в продължение на 2 дни. Сместа се изпарява до сухо и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел,, елуирайки с градиент на дихлорометан, съдържащ от 0 до 4% метанол, при което се получава желаният продукт. Добив: 29% ¹H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ PPm: 1.20-1.45 (m, 5H) , 1.62-1.67 (m, 1H) , 1.76-1.87 (m, 4 часа), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.90 (d,

3H) , 3.60 (m, 3H), 4.90-5.01 (b, 1H) , 7.17-7.28 (m, 3H) ,

7.69 (d, 2H).

MS (m/z) / M+l= 370/371

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.99%

Пример 1100.8: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-(14-цианоN’-амино-карбоксимидамид)-фенил [5-(4-(N-циано-М’-амино-карбоксимидамид)-фенил)-З-метил-Зд- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин

Съединението от заглавието се получава по метода, описан в пример 1100.7, като се използва същото междинно

208 съединение (0.416 mmol, 0.300 g) и разтвор (2N) на амоняк в метанол (32.89 mmol, 16.64 ml). Желаният продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан, съдържащ от 0 до 7% метанол.

Добив: 67% ¹H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ PPm: 1.20-1.46 (m, 5H) , 1.60-1.66 (m, 1H) , 1.78-1.88 (m, 4 часа), 2.55-2.65 (m, 1H) , 3.58 (m, 3H), 6.10 (s, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.71 (s, 1H). MS (m/z) / M+l = 356/357

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 97.39%

Пример 1100.9: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4e тил сул ф ониламино-фенил етенсулфонова киселина [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-фенил]-амид

Етилсулфонил хлорид (0.416 mmol, 0.040 ml) се прибавя към разтвор на 1100.1 (0.347 mmol, 0.10 g) в дихлорометан при 0°С. Сместа се бърка в продължение на 12 ч. при стайна температура, след това се прави основна с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се отделя и се концентрира под понижено налягане. Суровият продукт взаимодейства с 1,1-бис(метилтио)-2-нитроетилен (2.690 mmol, 0.445 g ,10 екв.) при варене под обратен хладник в ацетонитрил (5 ml) в продължение на 24 ч. Разтворителят след това се дестилира при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел при елуиране с дихлорометан с градиен от 0 до 10% метанол.

Добив: 15%

G-NMR (400MHz, CDC1₃) δ PPm: 1.24-1.44 (m, 8H) , 1.62-1.68 (m, 1H) , 1.78-1.87 (m, 4 часа), 2.59-2.65 (m, 1H), 3.14-3.19

209 (q, 2H) , 3.60 (s, ЗН) , 6.44 (s, 2Н) , 7.23 (dd, 2Н) , 7.61 (dd, 2Н).

MS (m/z) / M+l = 381/383

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.22%

Пример 1100.10: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-уреидофенил [4-(5-Циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-уреа

Към разтвор на 1100.1 (0.348 mmol, 0.100 g) в THF (1 ml) се прибавя триметилсилилизоцианат (0.416 mmol, 0.488 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 10 ч. И се прибавя вода. Органичната фаза се екстрахира с етилацетат, измива се с вода, солев разтвор, суши се над MgSOo филтрува се и след това се изпарява до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на дихлорометан, съдържащ от 0 до 4% метанол.

Добив: 13%

H-NMR	(400MHz,	DMSO) δ	ppm:	1.24-1.39	(m,	5H), 1.53-1.57
(m, 1Н)	, 1.69-1.	80 (m, 4	часа;	), 2.57-2.	65 (m,	1H), 3.47 (s,
ЗН) , 5	.92 (s, 2Н), 7.50	(s, 4	часа), 8.	79 (s,	1H) .
MS (т/ζ	) / М+1=	332/333
HPLC (uv чистота	/ λ= 214	nm) :	92.50%
Пример	1100.11:	Rl= циклохексил, R2=	метил,	R3= 4-[3-(2-

диметиламино-етил)-уреидо]-фенил

1-[4-(циклохексилимино-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2ил)-фенил]-3-(2-диметиламино-етил)-уреа

Към разтвор на 1100.1 (0.347 mmol, 0.100 g) с триетиламин (1.041 mmol, 0.145 ml) в безводен дихлорометан

210 (5 ml), се прибавя разтвор на фосген (20% в толуен) (1.024 mmol, 0.487 ml) при 0°С. Сместа се бърка при 0°С в продължение на 10 минути след, това се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на lh и се прибавя Ν,Νдиметил-етилен диамин (0.694 mmol, 0.076 ml). След 20 ч. бъркане при стайна температура, сместа се прави основна с наситен разтвор на натриев бикарбонат след това се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива с вода, солев разтвор , суши се над MgSO₄ и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуирайки със смес дихлорометан/метанол (95/5), при което се получава съединението от заглавието.

Добив: 11%

H-NMR (400MHz, CDCI3) δ PPm: 1.20-1.50 (m, 5H) , 1.70-1.75 (m, 1H) , 1.78-1.90 (m, 4 часа), 2.33 (s, 6H), 2.58-2.68 (m, 3H) , 3.30-3.40 (b, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 5.37-5.47 (b, 1H) ,

7.40 (d, 2H), 7.55 (d, 2H).

MS (m/z) / M+l = 403/404

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 99.99%

Пример 1101: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= З-хлоро-4сул ф амоил-фенил

2-хлоро-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензенсулфонамид

Съединението от заглавието се получава по метода, описан в пример 115 (Протокол D) , като се използват съответните междинни съединения и реактиви.

Желаният продукт се изолира чрез хроматография върху силикагел,, елуирайки с градиент на циклохексан, съдържащ от 0 до 30% етилацетат.

Добив: 23%

211 ^-NMR (400MHz, CDC1₃) δ PPm: 1.21-1.49 (m, 5H) , 1.60-1.69 (m, 1H) , 1.79-1.87 (m, 4 часа), 2.59-2.69 (m, 1H) , 3.60 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.10 (d, 1H). MS (m/z) / M+1 - 388/389

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 98.32%

Пример 1102: Н1=циклохексил, R2= метил, R3= З-хлоро-4метоксикарбонил-фенил

2-хлоро-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина метилестер

1102 се получава по метод, както е описано в пример 115 (Протокол D) , като се използват съответните междинни съединения и реактиви. Желаният продукт се изолира чрез хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент на циклохексан, съдържащ от 0 до 7% етилацетат. (Добив : 12%) ¹H-NMR (400MHz, CDCI3) δ PPm: 1.21-1.48 (m, 5H), 1.60-1.67 (m, 1H) , 1.78-1.87 (m, 4 часа), 2.58-2.66 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.93 (s, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.86 (d, 1H).

Пример 1102.1: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= З-хлоро-4бензамид

2-хлоро-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиаЗол-2-ил)-бензамид

Към разтвор на 1102 (0.391 mmol, 0.147 g) в смес от THF/ МеОН (2 ml) (1/1) се прибавя литиев хидроксид (0.430 mmol, 0.010 g) и реакционната смес се оставя да се бърка в продължение на 15 часа при стайна температура, литиев хидроксид (0.430 mmol, 0.010 g) се прибавя и реакционната смес се бърка в продължение на 24 ч., след което се изпарява до сухо. Суровият продукт се подкислява с разтвор на НС1

212 (IN), бърка се при стайна температура в продължение на 3 часа и сместа след това концентрира до сухо.

Толуен (5 ml) се прибавя към остатъка (0.273 mmol, последван от тионил хлорид (0.820 се загрява под обратен хладник дестилират летливите вещества

0.120 g),

mmol	, 0.598 ml)	и сместа
една	нощ, след	което се
при	понижено	налягане.
и се	охлажда до	0°С, след

това се прибавя концентриран разтвор на амоняк (6.833 mmol, 0.44 8 ml) . Реакционната смес се оставя да се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа и след това разтворителят се дестилира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, при елуиране с дихлорометан, съдържащ от 0 до 1% метанол.

Добив: 63% (общо) ¹H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ PPm: 1.20-1.48 (m, 5H) , 1.62-1.69 (m, 1H), 1.79-1.88 (b, 4 часа), 2.58-2.67 (m, 1H), 3.60 (m, 3H) , 5.86-5.93 (b, 1H), 6.38-6.48 (b, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H), 7.87 (d, 1H).

MS (m/z) / M+l = 351/353

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 96.60%

Пример 1103: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-хлоро-Збензамид

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензамид

Съединението от заглавието се получава по метода, описан в пример 1102.1, като се използват съответните междинни съединения и реактиви (Протокол D).

Добив: 47% ^XH-NMR (400MHz, CDCI3) 5 PPm: 1.20-1.42 (m, 5H) , 1.60-1.69 (m, 1H) , 1.77-1.89 (b, 4 часа), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.60 (m,

213

ЗН) , 5.89-6.00 (b, 1Н) , 6.30-6.40 (b, 1H) , 7.46 (d, 1H) ,

7.68 (d, 1H), 8.00 (s, 1H).

MS (m/z) / M+l - 351/353

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm): 98.70%

ПРОТОКОЛ Е: Междинно съединение 8

Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-метоксикарбонил-фенил

1-(4-метоксикарбонил-бензоил)-2-метил-4-циклохексилтиосемикарбазид

При разбъркване към разтвор на 5а (2.517 mmol, 0.456 g) в пиридин (6ml) се прибавя метил-4-хлорокарбонилбензоат (2.517mmol, 0.500g). Сместа се бърка 24 часа при стайна температура, и след това пиридинът се дестилира при понижено налягане. Остатъкът се изсипва във вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива с вода, солев разтвор, суши се над MgSO4 и се концентрира до сухо, при което се получават 1.10д продукт.

1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.15-1.25 (m, 5H) , 1.51-1.61

(т,	1Н) ,	1.61-1.71 (т,	2Н) ,	1.71-1.87 (т,	2Н), 3.28 (s,	ЗН),
3.9	(S,	ЗН), 4.10-4.21	(т,	1Н), 8.00-8.10	(т, 4 часа) ,	8.59
(d,	1Н) ,	10.79 (s, 1Н)	•
ПРИМЕР I	: ПРОТОКОЛ Е
Пример	1104: Rl=	циклохексил, R2=	метил, R3=	4-

метоксикарбонил-фенил

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]оксадиазол2-ил)-бензоена киселина метилестер

Смес на предишното междинно съединение 8 (2.517 mmol,

1.10 g) и метанол (50 ml) се загрява при разбъркване, докато се получи хомогенен разтвор, след това се прибавя живачен оксид (10.068 mmol, 2.18 g). След 18 часа варене под обратен

214 хладник, се прибавят допълнително 3 еквивалента НдО и реакционната смес продължава да се вари под обратен хладник в продължение на още б часа, след това се оставя да се охлади до стайна температура. Реакционната смес се филтрува през слой Celite и филтратът се изпарява при понижено налягане . Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел при елуиране с циклохексан, съдържащ от 10 до 20% етилацетат.

Добив: 44% ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.1-1.4 (m, 5H) , 1.53-1.61 (m,

1H) , 1.69-1.80 (m, 1H) , 3.30 (s, 3H) , 3.40-3.48 (m, 1H) ,

3.88 (s, 3H), 3.85 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.08 (d, 2H).

MS (m/z) / M+l =316/318

Пример 104.1: Rl= циклохексил, R2= метил, R3= 4-бензамид 4_(5_циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]оксадиазол2-ил)-бензамид

Съединението от заглавието се получава по метода, описан в пример 137.3. Желаният продукт се изолира чрез хроматография върху силикагел при елуиране с дихлорометан, съдържащ от 1 до 2 % метанол.

Добив: 26 % (общо) ¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.17-1.40 (m, 5H), 1.58-1.64 (m, 1H) , 1.70-1.80 (m, 4 часа), 3.30 (s, 3H), 3.41-3.51 (m,

1H) , 7.50-7.55 (b, 1H) , 7.80 (d, 2H) , 8.00 (d, 2H) , 8.108.18 (b, 1H).

MS (m/z) / M+l =301/302

HPLC (uv чистота, χ= 214 nm) = 99.9%

Съединенията c формула (I), разкрити в примерите, са обобщени в следващата таблица:

215

пример	стр. Ф-ла
II, 8		ciX>	/ N-N Aj/^N
II, 9	Cl			OH
11,10		ciXX	/ N N J/ Ji S 4
			HO -X⁷
			o
12	Cl	-O	Lx ‘ Ji	OH
		OH ⁰ ==<
12, 1		%
		—ⁿ XL	XOi ^'^Cl
		OH Ог=/	F
		./-F
12,2		Уз — N 3	χχ
13		Cl-^re-	/ N N
13, 1	Cl	XX	/ N-N A_sXn r	'oh

216

пример		стр	ф-ла
				У ~N
		Cl		s Ч
13,	2


13,	3	CI	хх	/ N -N ъ
		CI	-о-	tx
13,	4			pv О
13,	5	CI	-Сс	N -N ^Z% -Ч jO^
			CI
				у ~с
13,	6	CI	-XI/	S
				ο
				/ N 41 j V
13,	-?	CI	хх	φ
13,	8	ό
			_/-~-_т-ГЧ	N -Ν ^Χ
		Cl		S
13,	9

пример	стр. ф-ла
13,10	/ N -Ν τΓ / ^хs α СС
13, 11	.5
13, 12	Cl OH ~ ^OH
13, 13	/ Ν Ν Jx Хч f/X Cl
13, 14	^clC/sA
13, 15	/=\ //N^x ^Cl vAs/ xx 0 (DH
13, 16	/ N N Ό %
13, 17	/ N -N c,GG X OH

217

пример	стр. ф-ла		пример	стр. ф-ла
13,18	ек	X	J	/ N-N	MH₂	13,26	^ci —	Ν —Ν ^X S X
				хх				F —-1
13,19	CI	е	У	ν/ λα χ		14	λΛΑ \\ ο	/ N-N ΆΧν
								o^x^^
				F				OH
13,20	CI-	А		AX' _N o		14,1	^chXD	ΑΧ ^s X 1
				a N H ₂				A
13,21	СК	X	J	/ Ν— N 'A	1	14,2	°ΑχΧ	N~n^Z -x
				cA	\ Cl
13,22	ci -	А	J	N-X __y 1 sAn F		15	ci-Αχ/	/ N-N AA X
				/°				AAh
13,23	CI -	е	>	<x X	9	16	^α АА	A'X Ax s -_N
				X	A			OH 0
13,24	ci-	<	X	XT ^SA J r		16, 1	Ci-Xx'	N-N^Zu«
							X
13,25	ci-	е	X	N-n^Z ⁴A X	OH	16,2	X
				u				o„

218

219

110	/ Cl N-N 1 A An . ί 0
110,1	/ Cl N-N Λ A. An + 0
Ill	x>x ό
112	N- N^Z AA
113	/ N-N ⁰ A
114	/ N-N 4AA.A_n o
115	/ NN x o
115,1	/ 1 N“N ΑχνΑ An ° ό

115,2	/ / Ку X ο
116	/^с\| / Αχ /а h₂n AA
117	_ N-A s-n,—φ ί \χ S '^::N ό
117,1	Cl. _k, / V=r\ ,n-_NS-^N ό
117,2	X’ X 0
118	o A/'O Az ω \| Ο
118,1	(/А_/А N~o θ^Α-Ν 0
118,2	Г^ч + \4 X^-N Y_N 6

220

118,3	HO oXX-<^Z X F ° YH ' Λ 'o .. .-, .
118,4	/ 0 >=\ ⁰ —A //—C 1 / —X s^==>_N t_v» 0 F\ o
118,5	/=\ /A ^ci vA\A o
118,6	/ ⁰ / y=\ //~^N-°XJ Aa_n ⁰¹ A F R ,OH '-G P-V'o
119	H,N ,O / ² 's' N-N “ ° ό
119,1	A / A o aⁿ\ y^v ό
119,2	o X--N 0 / ,'S' N-N C\|Xy-/ ^S -N X

119,3
Η Ν_κθ'' CI —	„ 0 S Α^
-К N —- J7	A N 1 o
				- о
			N
119,	4	Η Ν' 0	_ 0 _ζΝ-	A N
		С ι -			*^>5=^a· N o
		Η N ,'s 0 '	,ο	N —N \ —У	/
119,	5	C Ι--	Α^_	J ''	=='N X
		0	nG		/X X
119,	6			А>
119,	7	⁰	G	V -Ν 0 ,'s' O' /==4. Cl-A^j/	/ N-N AA_;-_N
				0
119,	8	ο—⁷ A -Ο	/—^N --°	-·χ c
119,	9	— N \	/-^NCo °αχ>	AX X

221

119,10	УдР Ν-Ν^Ζ ho,J ο он οιΑχ
119,11	^^.0 / / ,'s' N-N r-Ч o' L / OH / > V^;;N ^-N СГ=/ ί
119,12	o
119,13	\ N- V⁷ /—N. ..0 / / ,S N-N С1-А_Л^³ 1 0
119,14	“<Иа ό
120	лЛ° ν-ν^ ο— е.ЖУ'⁵
120,1

120.2	OH ,^/ГГ^он ·' ό
120.3	< -'У N-N Λ==ν слХ у
121	0 О=\ N-N ό
121, 1	OH ⁰⁼V₌\N -Μ^Ζ 4 S^N
121,2	νη₂ Ο'Χ__ Ν-ν^Ζ 4_/^' ^s^ⁿό
121,3	_Λ- ΟΗ Η J Ν — οΑ. ,ν-ν ό
121,4	ΗΝ / j NN // \ “ ь

222

122	/ нп N-N ΗοΧΤχ
123	/ / ο Ν-Ν то\ у/ k Γ ό
123,1	/ ИП Ν~Ν TON., // \ 1 TO ^χς^Ζ;;Ν ' 0
123,2	/ ΗΟ ν-ν XXsX TO 0
124	ΟΗ / J Ν-Ν ктоФ Л V (\ / ' ό
125	/ Ν-Ν N II \__ TO Y^TO-TOn - e>
126	но X . ΓχΧΗ „то

127	/ / η Ν-Ν
128	/ГХ Ν-Ν^Ζ xVx-x ³ ο
129	/ Ν-Ν ϋ
130	/ Ν-Ν ^χχ^χ η₂νΥΑ> 0
131	Η Ν-Ν^Ζ /^:Υ ΥΥ '^ΝУу ό a_f%
131, 1	/^0Н Ν-Ν^Ζ CkY-t F ° OH TO/ v- Y _fto_f 0
132	HO N-N ^f V^0H X~/ X'b

223

133	F ΌΗ </		137, 1	/ Ν ~Ν :·^г ’ ₃
134	1 / A N -N		137,2	/ Ν-Ν •Ο X, ΗΟ^^Η U
135	/ Br N -N Λ ' _ό	137,3	/ Ν -Μ ууЛ X Χ^? 0
135,1	/ N~N ⁵ 0	137,4	Ν -Ν °γΟ^ΛΑχ Ν* У CIH Ο Ν “Ν Η
135,2	/ Ν -Ν ^c'^vo	137,5	Ζ Ν -Ν ° χ-''Cx^ ® c?P θ
136	/ □Λ Ν Ν ^г’^л Ο	137,6	/ Ν -Ν з “y-O^X. οΑΧ 0 1
137	/ Ν -Ν ъ	137,7	/ Ν Ν °γΟ^Λ'Η У^н Ο

224

137,8	/ N-N
137.8-1	G Ν-ΐΥ Д-ЛУ ^{s N}\ n-n X\
137,9	/ N-N ^XN- /
137,10	/ N-N XX _rNH Vj o N^
137,11	/ N-N °XX ,χ θ
137,12	/ N-N 0. Y'XX^XN χΧΧ ^NN 0
137,13	/ N-N O

137,13-1	/ N-N X\ 1
137,14	/ N-N X) Y HO
137,15	/ N-N VCGY »Хг o X 0 X
137,15-a	/ N-N θχχ J / v-^NH o ( \ °\Л Γ II F X F ^r
137,16	/ N-N . XX x x X 0
137,16-a	/ N-N . °^X^^{< S} ~~ Υχ X 0 ^Ho4° hoX F ^F
137,17	/ N — N ° - Y'^s v

225

137,18	/ N-N Ο Ο F
137,19	/ Ν-Ν / ι' ο ,-ο /
137,20	/ Ν-Ν ο ο N Ν'Ύ..
137,21	/ N N : > ° Ν·^ /
137,22	/ Ν-Ν Ο /

137,23	/ Ν-Ν ^\00Ν °0U ^s A чф °
137,24	/ Ν-Ν vCL^k № ft ΓΗ
137,25	/ Ν-Ν °уО^ллХ _ΝΗ [ft 0
137,26	/ Ν-Ν (Г 0 0
137,27	/ Ν-Ν \ 0_χ <Γ^ΝΗ 6

226

137,28	N—N тох Z^NH O °^X
137,28-1	c J N-N ^{H N} хУГ^^{s N}\ ^r ό
137,29	/ N-N X 0
138	/ N-N ryX ³ o
139	H,N₄ ,0 / ² s' n-n
140	/ N-N /°то\ Л X ( TXXX ^u ¢)
141	/ / o rv X ό

142	/ N-N
143	/ N-N _NC<y^xx
144	/ N-N rvxx ^мсЛ^ ό F
145	/ N-N ryxx ^Nc Cl Х^/^он
146	/ N-N jTYA^ p OH
I47-a	/ N-N ./УХ
I47-b	/ N-N „сДУ'^лх

227

148		O'	/ Ν — N .....'2	A OH
149		A	/ N-N O-^	N
150		o	/ N-N A	OH
151		A	/ N-N AA 7	OH
I52-a	NC-^	A	/ N-N ό	Υη
I52-b	nA	a	/ N-N ^ΛΑ	/^OH
153	0 \\ . 0	A	/ N-N // V A Yn ί	OH

154	CH, n-n' vAA AA' OH
155	/ N-N zAyn “А Λ <^N Vz ^,QH ry °A
156	CH, n-n' OH
157	/ N-N °yO^^s^L HO^NH Q OH
158	/ N-N °HA^sA A^nh O- HO
159	/ N-N °Oj y A^NH AA-oh \
160	/ N-N MAA Д“ Ο-» 0

228

161	/ N-N •ТОТО Υ^ΝΗ Μ··» Γ N
162	Ζ N-N Ο- 0
163	/ Ν—Ν
164	ζ Ν —N ^HiNr°^^sY)
165	/ Ν-Ν •тото π₂ν F
166	/ Ν-Ν rTO-Y ^Η2^Ν ί L
167	/ Ν-Ν ₀^Q OH

229

230

187	CH, N-N A-Ci-S X/^OH
188	Ο M ,CH₃ ή-ΟΧ ex
189	/ N-N ^ΛΧ Λ Xz.....oh
190	/ N-N zX'X
190,1	/ N-N X^s\ LXX'NH N=N
190,2	/ N-N сгл/ A- ho Ογ nh₂
190,3	/ N-N ΧΛΧ'ο N=< OH

191	/ ,--₄ N-N Br—XX-// X\
191, 1	/ 7--\ N-N NC—/ 4-// X\ M t>
191,2	/ N-N h₂n
192	φΖ ° 0
192,1	/ / o /Ή h₂n П
192,2	/ N-N •Ж h₂n VX
193	ΉΜί. •4 0

231

193,1
193,2	V / UM N-N уи-г
193,3	^v-x jK °rU^s k h₂n
193,4	AaA ^HNvl °⁴ 0
193,5	/ N N-N ^NyO^^s Λ h₂n (J)
193,6	°ИЗЦХ_М HN /=^{7 s} N ό
194	/ / ή N-N h_2N<V

195	H N 0 / 2' q' N-N
196	<xC r ά
196, 1	N N“N ©V 0
197	сн, CHA Λ ^J^CO₂Me
197,1	/ N-N ^N_v // \ / -----N 0чГ 0
198	CH, ,—. ⁿ~n ^ci-^3^sA_nh₂no₂s A Y\o₂H
199	,-х Ν' N'^CH3 ^c-O^sA_B ό

232

199, 1	/ N-N '' A N-N f \
1100	/ N-N o
1100,1	/ N—N ,ΧΥ·^
1100,2	/ N-N *7 ° A
1100,3	/ N-N
1100,4	/ 1 N-N xrAS O' > o
1100,5	/ N-N -^Ns °'^N’°·

1100,6	/ N-N -/A OZ^NH·
1100,7	/ N-N ΠΝ-Ч th N
1100,8	/ N-N ιϊι^ ^ΝΗ? ДД N
1100,9	N-N^Z,ΧΥ^λλ 3'- Ο
1100,10	/ N-N ..ΧΥΥ ^H2^N4
1100,11	/ N-N
1101	/ PI N-N vO^^s\ 0

233

1102	сн₃ _Г1 N-N vCr/k н₃с'° О
1102, 1	/ Pl N-N h₂n
1103	nh₂ / J N-N тото
1104	/ n-n
1104,1	/ N /=г\ N-N

Биологични резултати

In vitro инхибиране на фосфодиестераза 7 и на други фосфодиестерази

Способността на съединенията съгласно изобретението да инхибират циклични нуклеотидни фосфодиестерази се оценява чрез измерване на тяхната 1С₅₀ (концентрацията, необходима за инхибиране на ензимната активност с 50 %).

234

PDE3A3, PDE4D3, PDE7A1 се клонират и експресират в клетки на насекоми Sf21, като се използва бакуловирусната система на експресиране. Източници на PDE103 и of PDE503 са човешки клетъчни линии (съответно ТРН1 човешки моноцити и MCF7 човешки европеиден аденокарцином на гърдата). Различните видове фосфодиестерази се получават частично пречистени на анионообменна колона (Моно Q) съгласно метод, адаптиран от Lavan В.Е.,Lakey Т., Houslay M.D. Biochemical Pharmacology, 1989, 38 (22), 4123-4136.

След това измерването на ензимната активност за различните видове PDE се извършва съгласно метод, адаптиран от W.J. Thompson et al. 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, Vol. 10 : 69-92,ed. G. Brooker et al. Raven Press, NY.

Използваният субстрат e cGMP за PDE1 и PDE5 и сАМР за PDE 3, PDE 4 и PDE 7. Концентрацията на субстрата е 0.2цМ за PDE 1, PDE 3 и PDE 5, 0,25μΜ за PDE 4 и 50пМ за PDE 7.

Ензимната реакция се прекъсва след 1 час за PDE 1, PDE 3 и PDE 5 и 10 минути за PDE 4 и PDE 7.

За да се определи 1С₅₀, съединенията съгласно изобретението се изследват при 8 концентрации в диапазона от О.ОЗпМ до ЮОцМ за PDE 4 и PDE 7 и при 6 концентрации в диапазона от 0,1цМ до ЗОцМ за PDE 1, 3 и 5.

Определени са 1С₅₀ (μΜ) за някои от съединенията съгласно изобретението, и са обобщени в следващата таблица:

съединения	IC₅₀ (PDE7)	съединения	1С₅₀ (PDE7)
11	0, 15	127	0,46
12,1	0, 13	128	0,23
13,25	1,20	129	0, 30
14	0, 15	130	0, 14

235

съединения	IC₅₀ (PDE7)	съединения	IC₅₀ (PDE7)
17	1,05	131	0,23
18	0, 45	132	0, 23
19	0, 28	133	0,24
110, 1	1,30	134	0, 63
Ill	0, 98	135	0,58
112	0,29	136	0,29
113	0, 70	137	0,23
114	0,27	137, 1	0, 55
115	0, 14	137,2	1,2
117,1	1, 30	137,3	0, 062
118,2	0, 32	137,4	0,15
118,3	0, 061	137,5	0, 093
118,4	0, 092	137, 6	0, 097
118, 5	1,20	137,7	0, 086
119	0, 07	137,8	0, 064
121	0, 15	137, 9	0, 075
121, 1	0, 87	137,10	0, 044
122	1	137,11	0, 072
123	0, 85	138	0,34
124	0, 36	139	0,2
125	0, 47	140	0, 45
126	0,4	141	1,3

Тези резултати показват, че съединенията съгласно изобретението инхибират PDE7 при много ниски концентрации, като някои 1С₅₀ стойности са по-ниски от ЮОпМ. Резултатите 5 от изследванията с други PDE (1, 3, 4 и 5) показват IC50 стойности, често превишаващи ΙΟμΜ.

Това показва, че съединенията съгласно изобретението са силни и селективни инхибитори на PDE7.

236

Литература

-М. Akbar Ali, S.E. Livingston, и D.J. Philipps, Inorganics

Chimica Acta , 6, 11 (1972)

-P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa ; Synthesis, 690 (1988)

-P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa ; Heterocycles, vol.29, №12 (1989)

-R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria, G. Werber ; J.

Heterocyclic Chem., 33, 863 (1996)

-patent:	Gulf oil	corporation, WO 77 12352
-patent:	Bayer AG,	DE 44 18 066 Al.
-patent:	Gulf	oil corporation, WO	80	1507

237

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение със следната формула (I) ,

R2 /

където

Y е 0 или S;

- R1 е:

С4-С10 алкил,

Сг-Сю алкенил,

С₂-Сю алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, хетероцикъл, арил, или бициклена група;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи X1-R4, еднакви или различни, където:

- Xi е:

единична връзка, нисш алкилен, С₂-Сб алкенилен, циклолакилен, арилен или двувалентен хетероцикъл, и,

R4 е:

1) Н, =0, N0₂, CN, халоген, нисш халогеноалкил, нисш алкил, биоизостер на карбоксилна киселина,
2) COOR5, C(=O)R₅, C(=S)R₅, SO2R5, SOR₅, SO3R5, SR₅,

0R₅,

238
3) C(=O)NR₇R₈, C(=S)NR₇R₈, C(=CH-NO₂)NR₇R₈, C(=NCN)NR₇Rs, C(=N-SO₂NH₂)NR₇R₈, C(=NR₇)NHR₈, C(=NR₇)R₈, C(=NR₉)NHR₈, C(=NR₉)R₈, SO₂NR₇R₈ или NR₇R₈, където r₇и R₈ са еднакви или различни и са избрани от ОН, R₅, R₆, C(=O)NR₅R₆, C(=O)R₅, SO₂R₅/ C(=NR₉)NHRio,

C(=NR₉)R_1o, C (=CH-N0₂)NR₉Rio, c (=N-SO₂NH₂)NR₉R₁₀, C (=N-CN)NR₉Rio или C(=S)NR₉R₁₀;

R2 e:

нисш алкил,

С₂-Сю алкенил,

C4-C10 алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, хетероцикъл, арил;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи, които са еднакви или различни и които са избрани от:

1) Н, биоизостер на карбоксилна киселина, нисш халогеноалкил, халоген,

2) COORs, ORs, SO₂R₅,

3) SO₂NRnRi₂, C(=O)NRnRi2 или NR_nR₁₂ където R_n и

R₁₂ са еднакви или различни и са избрани от OH, R₅, R₆, C(=O)NR₅R₆, C(=O)R_S, SO₂R₅, C(=S)NR₉Rio, C(=CHN0₂)NR₉Rio, C(=N-CN)NR₉R_1o, C (=N-S0₂NH₂)NR₉Rio, C(=NR₉)NHRio или C(=NR₉)R₁₀;

R3 e X₂-R’3 където:

- X₂ е единична връзка или, група, избрана от С1-С4 алкиден, С₂-Сб алкенилен, С₂Сб алкинилен, всеки евентуално заместен с една или

239 няколко групи, които са еднакви или различни и които са избрани от:

1) Н, Ci-Сз алкил, С₃-С₄ циклоалкил, арил, хетероцикъл, =0, CN,

2) OR5, =NR5 или,

3) NR13R14 където R13 и R₁₄ са еднакви или различни и са избрани от R₅, R₆, C(=O)NR₅R₆, C(=O)Rs, SO2R5,

C(=S)NR₉Rio, C (=CH-NO₂)NR₉R₁₀, C(=NR₉)NHRio или C(=NR₉)R_1o;

-R'3 e:

циклоалкил, циклоалкенил, арил, хетероцикъл, или полициклена група;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи X3-R17, еднакви или различни, където:

- Хз е:

единична връзка, нисш алкилен, С₂-Сб алкенилен, С₂Сб алкинилен, циклолакилен, арилен, двувалентен хетероцикъл или двувалентна полициклена група, и

- Rn е:

1) Н, =0, N0₂, CN, нисш халогеноалкил, халоген, циклоалкил,

2) COOR5, C(=O)R₅, C(=S)R₅, SO₂R₅, SOR_s, SO₃R₅, SR₅, ORs,

3) C (=0) NR15R16, C(=S)NRi₅R16, C(=N-CN)NRi₅Ri6, C(=N-

SO2NH₂)NRi₅R₁₆, C(=CH-NO₂)NRi₅R₁₆, SO₂NR₁₅R16,

C(=NR15)NHR16, C(=NRis)R16, C(=NR₉)NHR16, C(=NR₉)R16 или NR₁₅R₁₆ където R₁₅ и R₁₆ са еднакви или различни и са избрани от OH, R₅, R₆, C(=O)NR₅R₆, C(=O)Rs,

SO2R5, C(=S) NRgRio, c (=CH-NO₂) NRgRio, C (=N-CN) NRgRio, C (=N-SO₂NH₂) NRgRio, C(=NRg)NHRio ИЛИ C(=NR₉)R_xo
4) хетероцикъл евентуално заместен c една или няколко групи R₅;

R5 и R₆ са еднакви или различни и са избрани от :

-н,

-нисш алкил, С₂-Сб алкенил, С₂-Сб алкинил;

-Х₄-циклоалкил, Х₄-циклоалкенил, Х₄-арил, Х₄-хетероцикъл или Х₄-полициклена група, където Х₄ е единична връзка, нисш алкилен или С₂-Сб алкенилен;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи, които са еднакви или различни и които са избрани от:

-халоген, =0, COOR₂₀, CN, OR₂₀, нисш алкил евентуално заместен с OR₂₀, 0-нисш алкил евентуално заместен с OR₂oz С(=О)-нисш алкил, нисш халогеноалкил, Xs-IR-Rig където Х₅ е единична връзка или нисш алкилен и R_X8, R_X9 и R₂₀ са еднакви или различни и са избрани от Н или нисш алкил;

-Х₆-хетероцикъл,

Х₆-арил

Х₆-циклоалкил циклоалкенил, Х₆-полициклена група където Х₆ е избран от единична връзка или нисш алкилен, тези групи са евентуално заместени с една или няколко групи, еднакви или различни, избрани от халогени, COOR₂i, 0R₂i,hhh (СН₂) _nNR_2iR₂₂ където η е 0, 1 или 2 и R₂₁ и R₂₂ са еднакви или различни и са избрани от Н или нисш алкил;

R₉ е избран от Н, CN, ОН, нисш алкил, 0-нисш алкил, арил, хетероцикъл, SO₂NH₂ или Xs-NrRis където Х₅ е а

241 единична връзка или нисш алкилен и R₁₈ и R₁₉ са еднакви или различни и са избрани от Н или нисш алкил;

R₁₀ е избран от водород, нисш алкил, циклопропил или хетероцикъл;

или негово фармацевтично приемливо производно, при условие, че,

-когато R1 е фенил, той има най-малко един заместител, различен от Н,

-когато Х₂ е единична връзка и двата R1 и R’₃ са фенил, всеки един от R1 и R'₃HMa най-малко един заместител, различен от Н,

-когато Х₂ е единична връзка и R'₃ е фенил, R'₃ не е заместен с естер или карбоксилна киселина в орто-позиция,

-когато Y представлява 0 и R3 представлява фенил или циклоалкил, незаместен или заместен, тогава R1 е различен от заместен 1,3,5-триазин,

-атомът от R3 който е свързан с тиадиазоловата група е въглероден атом, с изключение на следните съединения, (3,5-дифенил-ЗН-[1,3,4]оксадиазол-2-илиден)-нафтален-2-иламин, трет-бутил-(З-трет-бутил-5-фенил-ЗН-[1,3,4]оксадиазол-2илиден)-амин,

2-[ (З-метил-5-фенил-ЗН-[1,3,4]оксадиазол-2-илиденамино)метилен]-малонова киселина диетилестер, [4-(4-метокси-фенил)-5-(4-метокси-фенилимино)-4,5-дихидро- [1.3.4] оксадиазол-2-ил]фенил-метанон, (4-метокси-фенил)-[4-(4-метокси-фенил)-5-(4-метоксифенилимино) -4, 5-дихидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-метанон, [4-(4-флуоро-фенил)-5-(4-метокси-фенилимино)-4,5-дихидро- [1.3.4] оксадиазол-2-ил]-фенил-метанон,

242

1-Фенил-1-[4-фенил-5-(5-трифлуорометил-2Н-[1,2,4]триазол-3илимино)-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-метанон,

1-[4-Фенил-5-(5-трифлуорометил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илимино)4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-1-тиофен-2-ил-метанон,

1- Фенил-1-(4-фенил~5-р-толилимино-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-метанон, циклохексил-[3-(2,4,6-трихлоро-фенил)-5-(2,3,3-триметилциклопент-1-енилметил)-Зя^-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин,

2- (3,5-дифенил-Зя^- [1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино)-1,4-дифенилбут-2-ен-1,4-дион,

2-[З-Фенил-5-(1-фенил-метаноил)-Зя^-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бут-2-ендиова киселина диметилестер,

2-[5-(1-Фенил-метаноил)-З-р-толил-Зя^-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бут-2-ендиова киселина диметилестер, и,

2- [3- (4-хлоро-фенил)-5-(1-фенил-метаноил)-ЗяCl, 3, 4] тиадиазол-2-илиденамино]-бут-2-ендиова киселина диметилестер.

2. Съединение съгласно претенция 1, където RI, R2, R3 и Y са дефинирани както в претенция 1, при условие че, когато R2 е фенил, незаместен или заместен с 1 до 3 хлорни атома или с метил, тогава R3 не представлява С(=0)-фенил, С(=0)-тиенил, фенил или СН₂-(2,3,З-триметил-циклопент-1-енил) .

3. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 или 2, където R1 е:

С₄-С_б алкил, циклоалкил, циклоалкенил, хетероцикъл, арил,

243 или бициклена група;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи Xi-R₄, еднакви или различни, където:

- X! е единична връзка, двувалентен хетероцикъл или нисш алкилен, и,

R₄ е избран от:

1) Н, =0, халоген, CN, нисш халогеноалкил, предимно CF_3/ нисш алкил, биоизостер на карбоксилна киселина,

2) COORs, SO2R5, OR5, C(=O)R₅

3) C(=O)NR7Rg, SO2NR7R8 или NR₇Rg където R₇ и R₈ са еднакви или различни и са избрани от R₅, R₆,

C(=O)NR₅R₆, C(=O)R₅, SO2R5, C(-NR₉)NHR₁₀, C(=NRg)Rio или C(=S)NR₉R₁₀, където R5 е избран от водород или нисш алкил,

евентуално заместен с ОН, и R₆, Rg и R₁₀ са еднакви или различни и са алкил. избрани от водород или нисш 4. Съединение съгласно коя да е от претенции 1 ДО 3 където R2 е нисш алкил. 5. Съединение съгласно коя да е от претенции 1 ДО 4

където R3 е X₂-R'₃ където,

- Х₂ е единична връзка, С₃-С₄ алкилен, С₂-Сб алкенилен или С₂-С₆ алкинилен, и,

- R'3 е:

циклоалкил, циклоалкенил, арил, хетероцикъл,

244 или полициклена група;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи X3-R17, еднакви или различни, където:

Хз е единична връзка или нисш алкилен, и,

- Ri? е:

1) Н, =0, NO₂, CN, нисш халогеноалкил, халоген, циклоалкил,

2) COOR5, C(=O)R₅, C(=S)R₅, SO₂R₅, SOR₅, SO3R5, SR_s, ORs,

3) C(=O)NRi₅Ri6, C(=S)NRi₅R16, C(=N-CN)NRi₅R16, C(=CH-

NO₂)NRi₅R16, SO₂NRi₅R16, C(=NR15)NHR16, C(=NRis)R16, C (=NRg)NHR16, C(=NRg)Ri6 или NR₁₅R₁₆ където R₁₅ и R₁₆са еднакви или различни и са избрани от OH, R₅, R₆, C(=O)NR₅R₆, C(=O)R₅, SO₂R₅, C(=S)NR₉R₁₀, C(=CHN0₂)NR₉R10, C (=N-CN)NR₉Rio, C(=NR₉)NHR₁₀ ИЛИ C(=NRg)Rio,

4) хетероцикъл евентуално заместен c една или няколко групи R₅.

6. Съединение съгласно коя да е от претенции 1 до 5, където R1 е:

циклоалкил, предимно циклохексан, цикло алкенил, арил, предимно фенил, или бициклена група;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи X1-R4, еднакви или различни, където:

- Х₃ е единична връзка или двувалентен хетероцикъл, и,

- R₄ е избран от:

1) Н, халоген, CF₃, =0,

245

2) COOR₅, OR₅,

3) C(=O)NR₅R₆.

където R5 и R₆ са еднакви или различни и са избрани от водород или метил.

7. Съединение съгласно коя да е от претенции 1 до 6, където R2 е СН₃.

8. Съединение съгласно коя да е от претенции 1 до 7 където R3 е X₂-R'₃ където, . Х₂ е единична връзка, С₄-С₄ алкилен или С₂-Сб алкенилен, и, . R'3 е:

циклоалкил, арил, предимно фенил, хетероцикъл, или полициклена група;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи X3-R17, еднакви или различни, където:

Х₃ е единична връзка или -СН₂-, и,

- R_n е:

1) Н, CN, CF₃, халоген, NO₂,

2) COOR5, SO2R5, OR₅, C(=O)R₅,

3) С (=O)NRi₅Ri6, SO2NR15R16 или NR₁₅Ri₆ където R₁₅ и R₁₆ са еднакви или различни и са избрани от OH, R₅, R₆, C(=O)NR₅R₆, C(=O)R_S, SO2R5, C(=S)NRgRio, C (=CHN0₂)NR₉Rio, C(=NRg)NHRio, C(=NRg)Ri₀ или C (=NCN)NR₉Rio,

4) хетероцикъл евентуално заместен c една или няколко групи R₅.

246

10.

9.

11.

Съединение съгласно претенции 3, 4 и 5.

Съединение съгласно претенции 6, 7 и 8.

Съединение съгласно претенция 1 където

R1 е:

циклохексан, фенил или бициклена група;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи Xi~R₄, еднакви или различни, където:

Х₄ е единична връзка или двувалентен хетероцикъл, и,

- R₄ е избран от:

1) Н, халоген, CF₃,

2) СООН, ОН,

3) C(=O)NR7R8 където R₇ и R₈ са еднакви или различни и са избрани от Н или нисш алкил,

R2 е СН₃, и,

R3 е X₂-R'₃ където,

- Х₂ е единична връзка, С_х-С4 алкилен или С₂-Сб алкенилен, и,

-R’3 е:

фенил хетероцикъл, или полициклена група;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи X3-R17, еднакви или различни, където:

Х₃ е единична връзка, и

247

- R17 е:

1) CN, OH, CF₃, =0, Ci-Сб алкокси, халоген,

2) COORs, SO₂R₅,

3) C (=0) NR15R16, SO2NR25R26 или NR₁₅R₁₆ където R₁₅ и

5 Ri6 са еднакви или различни и са избрани от ОН,

С (=0)R₅, C(=O)NR₅R₆, R5 или R₆,

4) хетероцикъл евентуално заместен с една или няколко групи R₅.

10 12. Съединение съгласно коя да е от претенции 1 до 11 където Y е S.

13. Съединение съгласно коя да е от претенции 1 до 11 където Y е 0.

14. Съединение, избрано от групата, състояща се от:

3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензоена киселина, (1R*,2R*)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиденамино]-циклохексанкарбоксилна киселина, (S)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2-фенил-етанол,

2— {2 —[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-фенил}-етанол, {1-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-циклопентил}-метанол,

3- [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-З#- [1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-циклохексанкарбоксилна киселина,

5- [5- (4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН[1,3, 4]тиадиазол-2илиденамино]-2-флуоро-бензоена киселина,

248

3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зд- [1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2,5,β-трифлуоро-бензоена киселина, [5- (4-хлоро-фенил) -З-метил-Зд- [1,3,4] тиадиазол-2-илиден] пропил-амин, (S)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-3-метил-Зн^-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бутан-1-ол, [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зд- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклобутил-амин,

3- [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зд-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-азепан-2-он, [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зд-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклопентил-амин, [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зд- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклохептил-амин, (S)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зд-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-З-метил-бутан-1-ол,

2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2-метил-пропан-1-ол, трет-бутил-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-

2-илиден]-амин, [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]изопропил-амин,

4- [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензоена киселина, [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден](1-етил-пропил)-амин,

4-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-фенол,

N-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклохексан-1,2-диамин,

249 [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден](4-флуоро-фенил)-амин,

N-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклохексан-1,4-диамин, (1R*,2S*)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-

2- илиденамино]-циклохексанол, [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден](4-трифлуорометил-фенил)-амин,

3- [5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензоена киселина,

3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-фенол,

5-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2-хидрокси-бензоена киселина, (1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)-[5-(4-хлоро-фенил)-3-метилЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин,

2- [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-фенол, (R)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бутан-1-ол, [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден](3-флуоро-фенил)-амин, (3-хлоро-фенил)-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин, [3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-фенил}-оцетна киселина,

3- [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензамид, бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-Зн- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин,

250 (IR*,2R*)-2-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-

2- илиденамино]-циклохексанол,

5-(5-циклохексил-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино)-2-метокси-фенол,

3- (5-циклохексил-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино)-бензоена киселина,

3- [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-4-хидрокси-бензоена киселина, (5-циклохексил-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)-(3метансулфонил-фенил)-амин, (IR*,2R*)-2-[5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиденамино]-циклохексанол, циклохексил-[5-(2,4-дихлоро-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-амин, [5-(2-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклохексил-амин, циклохексил-[З-метил-5-(4-трифлуорометил-фенил)-3#- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин, циклохексил-(3-метил-5-пиридин-4-ил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден)-амин, [5-(3-хлоро-фенил)-З-метил-Зд-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклохексил-амин,

4- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-бензонитрил, циклохексил-[5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-амин, [3-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-диметил-амин, циклохексил-[5-(З-метокси-4-нитро-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-амин,

251

2,4-дихлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензенсулфонамид, циклохексил-(З-метил-5-тиофен-З-ил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден)-амин, циклохексил-[5-(3,5-дихлоро-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-амин, циклохексил-[5-(2-етил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-амин, [5-(З-хлоро-2,6-диметокси-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин, циклохексил-(5-изоксазол-5-ил-3-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-

2-илиден)-амин, циклохексил-[З-метил-5-(5-пиридин-2-ил-тиофен-2-ил)-ЗНCl, 3, 4] тиадиазол-2-илиден]-амин,

5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазод-

2-ил)-2-метокси-бензен-1,3-диол; смесен с трифлуорометансулфонова киселина,

5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-2,3-диметокси-фенол, смесен с трифлуоро-метансулфонова киселина [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-З#-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]циклохексил-амин,

2-хлоро-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-6-метокси-фенол; смесен с 1,1,1— трифлуоро-метансулфонова киселина,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензенсулфонамид,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-N,N-диетил-бензенсулфонамид, {5-[4-хлоро-З-(4-метил-пиперазин-1-сулфонил)-фенил]-3метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин,

252

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-Н-пиридин-4-илметил-бензенсулфонамид, 2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-(2-морфолин-4-ил-етил)- бензенсулфонамид,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-етил-бензенсулфонамид,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-eTWi-N-(2-морфолин-4-ил-етил)бензенсулфонамид,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4, 5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-Ν-Η3οηροπΗΠ-Ν-(2-морфолин-4-ил-етил)бензенсулфонамид,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-eTWi-N-[2-(2-метокси-етокси)-етил]бензенсулфонамид,

С-хлоро-(циклохексилимино-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-N-(диметиламино-хидрокси-пропил)-N-етилбензенсулфонамид,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-(2,3-дихидрокси-пропил)-N-етил- бензенсулфонамид,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-eTWi-N-(2-хидрокси-3-пиролидин-1ил-пропил)-бензенсулфонамид,

2-хлоро-5-(циклохексилимино-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-(2-диетиламино-етил)-N-етил- бензенсулфонамид,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-(2-диметиламино-пропил)-N-етил- бензенсулфонамид,

253 [5-(4-хлоро-фенил)-2-циклохексилимино-[1,3,4]тиадиазол-3ил]-оцетна киселина метилестер,

3-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2- ил)-бензоена киселина метилестер,

3- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2- ил)-бензоена киселина,

3- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2- ил)-бензамид,

3- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2- ил)-N-(2-хидрокси-етил)-бензамид,

3- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-N-метил-бензамид,

4- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-бензен-1,2-диол,

4- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-2,6-диметокси-фенол, б-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-пиридин-2-ол,

5- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-бензен-1,2,3-триол,

2-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-хинолин-8-ол, циклохексил-(3-метил-5-пиразин-2-ил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден)-амин,

5-[(Е)-2-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- fl, 3, 4] тиадиазол-2-ил)-винил]-2-метокси-фенол,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-2-метокси-фенол, циклохексил-(3-метил-5-хинолин-8-ил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден)-амин,

254 [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4, 5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-диметил-амин,

4- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-бензенсулфонамид, [5-(5-хлоро-1Н-индол-2-ил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-циклохексил-амин; смесен с трифлуоро-метансулфонова киселина,

2-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-фенол; смесен с 1,1,1-трифлуоро-метансулфонова киселина,

5- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-2-метокси-фенол, смесен с 1,1,1-трифлуоро-метансулфонова киселина,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2- ил)-фенол, смесен с 1,1,1-трифлуоро-метансулфонова киселина, циклохексил-[5-(3,4-диметокси-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-амин, [5-(З-бромо-4-метокси-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-циклохексил-амин, циклохексил-[5-(4-метокси-фенил)-З-метил-ЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-амин, циклохексил-(З-метил-5-фенил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден)амин,

3- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-фенол,

4- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-бензоена киселина метилестер,

4-(5-Циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-бензоена киселина,

255

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-N-хидрокси-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-N- (2Н-тетразол-5-ил)-бензамид хидрохлоридна сол,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-

2-ил) -1\1-хинолин-8-ил-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-N-(2,6-диметокси-пиридин-З-ил)-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-N-изопропил-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол2-ил)-N-етил-бензамид, циклохексил-{5-[4-(1-етил-1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-З-метилЗН- [1,3,4]тиадиазол-2-илиден}-амин,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол2-ил)-N-(2-диметиламино-етил)-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол2-ил)-М-пиридин-4-илметил-бензамид,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-N,N-диетил-бензенсулфонамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-N-изобутил-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-N-метил-бензамид,

4-(циклохексилимино-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2ил)-N-(2-диметиламино-етил)-N-метил-бензамид, [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-фенил]-1-(3-хидроксиметил-пиперидин-

1-ил)-метанон,

256

2-[4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензоиламино]-3-(4-хидрокси-фенил)пропионова киселина трет-бутилестер,

2-({1-[4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-метаноил}-амино)-3-(4хидрокси-фенил)-пропионова киселина, смесен с 2,2,2трифлуоро-оцетна киселина, (S)-2-[4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензоиламино]-пропионова киселина трет-бутилестер, (S)-2-[4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4] тиадиазол-2-ил)-бензоиламино]-пропионова киселина; смесен с 2,2,2-трифлуоро-оцетна киселина, [4-(5-ЦИклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1- ил)-метанон, [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-[4-(4-флуоро-фенил)пиперазин-1-ил]-метанон,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-Ν-(3,4,5-триметокси-бензил)-бензамид, [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-

1- ил)-метанон, [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-(4-метил-пиперазин-1-ил)метанон,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2- ил)-Ν-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-Ν-(1-етил-пиролидин-2-илметил)-бензамид,

257

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-N-пиридин-З-илметил-бензамид,

И-бензил-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензамид,

Ν-(1-бензил-пиперидин-4-ил)-4-(5-циклохексилимино-4-метил-

4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-Ν-(2-етил-2Н-пиразол-3-ил)-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-Ν-(2-морфолин-4-ил-етил)-бензамид, [5- (4- ( (N-ijnaHO-N' -етилморфолин) -карбоксимидамид) -фенил) -3метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2- ил)-N-(2-пиролидин-1-ил-етил)-бензамид, циклохексил-(З-метил-5-пиридин-З-ил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден)-амин,

3- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-бензенсулфонамид, (5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден)-циклохексил-амин, циклохексил-[З-метил-5-(3,4,5-триметокси-фенил)-ЗНCl, 3, 4] тиадиазол-2-илиден]-амин,

4- (5-циклопентилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-бензонитрил,

4-(5-циклохептилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-бензонитрил,

4-[5-(4-флуоро-фенилимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил]-бензонитрил,

4-[5-(3-хидрокси-фенилимино)-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил,

258

5-[5-(4-циано-фенил)-З-метил-З#-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2-флуоро-бензоена киселина,

4-[4-метил-5-(цис-4-метил-циклохексилимино)-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил,

4-[4-метил-5-(транс-4-метил-циклохексилимино)-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил,

4-[5-(транс-4-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил,

4-[5-(бицикло[2.2.1]хепт-2-илимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил]-бензонитрил,

4-[5-((1R*,2R*)-2-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил,

4-[5-((1R*,2S*)-2-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил,

4-[5-((1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил,

4-[5-((1R*,3S*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензонитрил, (1R*,3R*))-3-[5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиденамино]-циклохексанол,

4-[5-(1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензоена киселина,

4- [5- ( (1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-N-(2-морфолин-4-ил-етил)бензамид,

4-[5-(транс-4-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензоена киселина,

4-[5-(транс-4-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-N-(2-хидрокси-1,1-диметилетил)-бензамид,

259

4-[5-((IR*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-N-(2-хидрокси-1,1-диметилетил)-бензамид,

И-трет-бутил-4-[5-((IR*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид,

N-(1,1-диметил-З-оксо-бутил)-4-[5-(IR*,3R*)-3-хидроксициклохексилимино) -4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2ил]-бензамид,

N-(2-циано-1,2,2-триметил-етил)-4-[5-(IR*,3R*)-3-хидроксициклохексилимино) -4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2ил]-бензамид,

1- {4-[5-((IR*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-

4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензоиламино}циклопропанкарбоксилна киселина метилестер,

4-(5-циклопентилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4] тиадиазол-2-ил)-бензамид,

4-(5-циклохептилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2- ил)-бензамид,

4-[5-(4-флуоро-фенилимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид,

4- [5-(3-хидрокси-фенилимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид,

5- [5-(4-карбамоил-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2-флуоро-бензоена киселина,

4-[4-метил-5-(4-метил-циклохексилимино)-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид,

4-[5-(4-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид,

4-[5-(бицикло[2.2.1]хепт-2-илимино)-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид,

260

4-[5-((1R*,2R*)-2-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид,

4- [5-( (1R*,2S*)-2-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид,

4-[5-((1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид,

4-[5-((1R*,3S*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид,

4-[4-метил-5-(3-оксо-циклохексилимино)-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид,

4-[5-(3,3-дифлуоро-циклохексилимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид,

4-[5-((1R*,3R*)-3-флуоро-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид,

4-[5-(циклохекс-3-енилимино)-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензамид, (1R*,3R*)-3-(3-метил-5-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-ЗНCl, 3, 4] тиадиазол-2-илиденамино}-циклохексанол,

3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-2-хидрокси-бензоена киселина,

3-[5-(4-циано-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензоена киселина,

3-[5-(4-карбамоил-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2- илиденамино]-бензоена киселина,

2- флуоро-5-[5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН- tl, 3, 4] тиадиазол-2-илиденамино]-бензоена киселина,

3- [5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-циклохексанкарбоксилна киселина, [5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-пиперидин-1-ил амин,

261 [5-(4-метансулфонил-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-(тетрахидро-пиран-4-ил)-амин,

3-[5-(4-ацетиламино-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензоена киселина,

N-{4-[5-(транс-4-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-фенил}-ацетамид,

N-{4-[5-((1R*,3S*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-

4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-фенил}-ацетамид,

N-{4-[5-((1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-

4.5- дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-фенил}-ацетамид,

N- {5-[5-((1R*,3R*)-3-хидрокси-циклохексилимино)-4-метил-

4.5- дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-пиридин-2-ил}-ацетамид,

3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензонитрил, [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден][3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амин,

3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-N-хидрокси-бензамидин,

3- {3-[5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-фенил}-[1,2,4]оксадиазол-5-ол, [5-(4-бромо-З-метил-фенил)-З-метил-Зя-[1,3,4]тиадиазол-2илиден]-циклохексил-амин,

4- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-2-метил-бензонитрил,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-2-метил-бензамид, [5-(4-бромо-З-метокси-фенил)-З-метил-2,3-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-циклохексил-амин,

4-(5-Циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-2-метокси-бензамид,

262

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-2-хидрокси-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-2-нитро-бензоена киселина метилестер,

2-амино-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина метилестер,

2-ацетиламино-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина метилестер,

2-амино-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензамид,

7-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-ЗН-хиназолин-4-он,

7-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-хиназолин-4-иламин,

7-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол2-ил)-1Н-хиназолин-2,4-дион,

4- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-2-метокси-бензенсулфонамид,

5- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2- ил)-2-метокси-бензенсулфонамид,

3- [5-(3-циано-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензоена киселина метилестер,

3-[5-(3-циано-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензоена киселина,

3-[3-метил-5-пиридин-2-ил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензоена киселина,

3- [5-(4-хлоро-З-сулфамоил-фенил)-З-метил-ЗН- [1.3.4] тиадиазол-2-илиденамино]-бензоена киселина,

4- (5-ЦИКЛОхексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-бензонитрил,

263 циклохексил-{З-метил-5-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-ЗНfl, 3, 4] тиадиазол-2-илиден}-амин, циклохексил-[З-метил-5-(4-нитро-фенил)-ЗН-[1,3,4] тиадиазол-2-илиден]-амин,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-фениламин, [5-(4-(N-nnaHO-N'-(2-диметиламиноетил)-карбоксимидамид)фенил)-З-метил-Зд-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-циклохексиламин,

N-[4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-ацетамид, [5-(4-(бис-етилсулфониламино)-фенил)-З-метил-ЗНfl, 3, 4] тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин, [5-(4-(1-(2-диметиламиноетил)амино-2-нитро-виниламино)фенил)-З-метил-Зд-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-циклохексиламин, (Е) -Д-[4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-2-нитро-етен-1,1-диамин, [5-(д-циано-д'-метил-4-карбоксимидамид-фенил)-З-метил-Зд- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин, [5-(4-(N-nnaHO-N'-амино-карбоксимидамид)-фенил)-З-метил-Зд- [1.3.4] тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин, етенсулфонова киселина [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-фенил]-амид, [4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро-[1,3,4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-уреа,

1- [4-(циклохексилимино-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2- ил)-фенил]-3-(2-диметиламино-етил)-уреа,

2-хлоро-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензенсулфонамид,

264

2-хлоро-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина метилестер,

2-хлоро-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензамид,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] оксадиазол-2-ил)-бензоена киселина метилестер, и,

4- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] оксадиазол-2-ил)-бензамид.

15, Съединение съгласно претенция 14, избрано групата, състояща се от:

5- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-2-метокси-бензен-1,3-диол; смесен с трифлуорометансулфонова киселина,

5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-2,3-диметокси-фенол;

смесен с трифлуоро-метансулфонова киселина,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензенсулфонамид,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ν,N-диетил-бензенсулфонамид, {5-[4-хлоро-З-(4-метил-пиперазин-1-сулфонил)-фенил]-3метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден]-циклохексил-амин, 2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил) -Ь1-пиридин-4-илметил-бензенсулфонамид,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-Ν-(2-морфолин-4-ил-етил)бензенсулфонамид, от

265

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4, 5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-етил-бензенсулфонамид,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-етил-N-(2-морфолин-4-ил-етил)бензенсулфонамид,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4, 5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил) -№изопропил-№ (2-морфолин-4-ил-етил) бензенсулфонамид,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-И-етил-И-[2-(2-метокси-етокси)-етил]бензенсулфонамид,

С-хлоро-(циклохексилимино-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-(диметиламино-хидрокси-пропил)-N- етил-бензенсулфонамид,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-(2,3-дихидрокси-пропил)-N-етил- бензенсулфонамид,

2- хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-Ν-θτηπ-Ν-(2-хидрокси-3-пиролидин-1ил-пропил)-бензенсулфонамид,

3- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензамид,

4- (5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-N-хинолин-в-ил-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-Ν-(2,6-диметокси-пиридин-З-ил)-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол-

2-ил)-N-изопропил-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол266

2-ил)-N-етил-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол2-ил)-Ν-(2-диметиламино-етил)-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро[1,3,4]тиадиазол2-ил)-N-пиридин-4-илметил-бензамид,

2-хлоро-5-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5дихидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-Ν,N-диетил-бензенсулфонамид, 4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-метил-бензамид,

2-[4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензоиламино]-3-(4-хидрокси-фенил)пропионова киселина трет-бутилестер, (S)-2-[4-(5-Циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензоиламино]-3-(4-хидрокси-фенил)пропионова киселина; смесен с 2,2,2-трифлуорооцетна киселина,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-Ν-(3,4,5-триметокси-бензил)бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-Ν-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)пропил]-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-пиридин-3-илметил-бензамид,

Ν-(1-бензил-пиперидин-4-ил)-4-(5-циклохексилимино-4-метил4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-Ν-(2-етил-2Н-пиразол-3-ил)бензамид,

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-Ν-(2-морфолин-4-ил-етил)-бензамид,

267

4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-N-(2-пиролидин-1-ил-етил)-бензамид,

3-[5-(4-карбамоил-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2илиденамино]-бензоена киселина, [5-(4-хлоро-фенил)-З-метил-ЗН-[1,3,4]тиадиазол-2-илиден][3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амин,

2-амино-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина метилестер,

2-амино-4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-бензамид,

7-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-ЗН-хиназолин-4-он,

7-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-хиназолин-4-иламин,

N-[4-(5-циклохексилимино-4-метил-4,5-дихидро- [1.3.4] тиадиазол-2-ил)-фенил]-ацетамид, и

1- [4-(циклохексилимино-метил-4,5-дихидро-[1,3,4]тиадиазол-

2- ил)-фенил]-3-(2-диметиламино-етил)-уреа.

16. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула (I),

R2

N—N

R3

R1 където:

Y е 0 или S;

R1 е:

С1-С10 алкил,

268

С₂-Сщ алкенил,

С₂-Сщ алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, хетероцикъл, арил, или полициклена група;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи Xi-R₄, еднакви или различни, където:

- Xi е:

единична връзка, нисш алкилен, С₂-Сб алкенилен, циклолакилен, арилен или двувалентен хетероцикъл, и,

- R₄ е:

1) Н, =0, N0₂, CN, халоген, нисш халогеноалкил, нисш алкил, биоизостер на карбоксилна киселина,

2) COOR₅, C(=O)R₅, C(=S)R₅, SO₂R₅, SOR5, SO3R5, SR₅,

0R₅,

3) C(=O)NR₇R₈, C(=S)NR₇R₈, C (=N-CN)NR₇R₈, C(=N-

SO2NH₂)NR₇R₈, C (=CH-NO₂)NR₇R₈, C(=NR₇)NHR₈,

C(=NR₇)R₈, C(=NR₉)NH Rs, C(=NR₉)R₈, SO₂NR₇R₈ ИЛИ NR₇Rg където R₇ и R₈ са еднакви или различни и са избрани от OH, R₅, R₆, C(=O)NRsR6, C(=O)Rs, SO₂Rs,

C (=NR₉)NHRio, C(=NR₉)Rio, C (=CH-N0₂)NR₉Rio, C(=NS0₂NH₂)NR₉Rio, C (=N-CN)NR₉Rio или C (=S)NR₉R_1o;

. R2 e:

нисш алкил,

С₂-Сю алкенил,

C₂-Cio алкинил, циклоалкил,

269 циклоалкенил, хетероцикъл, арил;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи, които са еднакви или различни и които са избрани от:

1) Н, биоизостер на карбоксилна киселина, нисш халогеноалкил, халоген,

2) COOR₅, ORs, SO₂R₅,

3) SO2NR11R12, С (=0)NR11R12 или NR21R12 където R₃₃ и R₁₂ са еднакви или различни и са избрани от OH, R₅, R₆, C(=O)NR₅R₆, C(=O)R₅, SO2R5, C(=S)NR₉R₁₀, C(=CHN0₂)NR₉Rio, C (=N-CN)NR₉Rio, C (=N-S0₂NH₂)NR₉Rio, C(=NR₉)NHRio ИЛИ C(=NR₉)R_1o;

R3 e X₂-R'3 където:

- X₂ е единична връзка или, група, избрана от 0-04 алкилен, С₂-Сб алкенилен, С₂Сб алкинилен, всеки евентуално заместен с една или няколко групи, които са еднакви или различни и които са избрани от:

1) Н, С1-С3 алкил, С3-С4 циклоалкил, арил, хетероцикъл, =0, CN,

2) 0R₅, =NR₅ или,

3) NRi₃Ri4 където R₁₃ и R₁₄ са еднакви или различни и са избрани от R₅, R₆, C(=0)NRsR6, C(=O)Rs, SO₂Rs,

C(=S)NR₉Rio, C (=CH-NO₂)NR₉R₁₀, C(=NR₉)NHRio или C(=NR₉)Rio;

-R'3 e:

циклоалкил, циклоалкенил,

270 арил, хетероцикъл, или полициклена група;

всеки евентуално заместен с една или няколко групи X3-R17, еднакви или различни, където:

- Хз е:

единична връзка, нисш алкилен, С₂-Сб алкенилен, циклолакилен, арилен, двувалентен хетероцикъл или двувалентна полициклена група, и,

- R17 θ:

1) Н, =0, N0₂, CN, нисш халогеноалкил, халоген, биоизостер на карбоксилна киселина, циклоалкил,

2) COOR5, C(=O)R₅, C(=S)R₅, SO2R5, SOR₅, SO3R5, SR₅, OR₅,

3) С (=0) NR15R16, С (=S) NR15R16, С (=N-CN) NR15R16, C(=NSO₂NH₂)NRi5Ri6, C(=CH-NO₂)NR₁₅Ri6, SO₂NR₁₅R16,

C (=NR₁₅) NHRi₆, C(=NR_1S)R16, C (=NR₉) NHR₁₆, C(=NR₉)Ri₆или NR₁₅R₁₆ където R₁₅ и R₁₆ са еднакви или различни и са избрани от OH, R₅, R₆, C(=O)NR₅R₆, C(=O)Rs,

SO2R5, C(=S)NR₉Ri₀, C (=CH-N0₂)NR₉Rio, C (=N-CN)NR₉Rio, C(=N-S0₂NH2)NR₉Rio, C(=NR₉)NHRio ИЛИ C(=NR₉)R_1o,

4) хетероцикъл евентуално заместен c една или няколко групи R₅;

където,

Rs и R₆ са еднакви или различни и са избрани от :

-н,

-нисш алкил, С₂-Сб алкенил, С₂-Сб алкинил;

-Х₄-цикло алкил, Х₄-циклоалкенил, Х₄-арил, Х₄-хетероцикъл или Х₄-полициклена група, където Х₄ е единична връзка, нисш алкилен или С₂-Сб алкенилен;

271 всеки евентуално заместен с една или няколко групи, които са еднакви или различни и които са избрани от:

-халоген, =0, COOR₂₀, CN, OR₂₀/ нисш алкил евентуално заместен с OR₂₀, 0-нисш алкил евентуално заместен с OR20/ С(=О)-нисш алкил, нисш халогеноалкил, X5-N-R18

X където Х5 е единична връзка ¹⁹или нисш алкил и R₁₈, R_ig и R₂₀ са еднакви или различни и са избрани от Н или нисш алкил;

-Х₆-хетероцикъл, Х₆-арил, Х₆-циклоалкил, Х₆циклоалкенил, Х₆-полициклена група, където Х₆ е избран от единична връзка или нисш алкилен, тези групи са евентуално заместени с една или няколко групи, еднакви

или различни, избрани от халогени, COOR₂₁, (Ж₂1,или (СН₂) _nNR₂iR₂₂ където η е 0, 1 или 2 и R₂₁ и R₂₂ са еднакви или различни и са избрани от Н или нисш

алкил;

Rg е избран от Н, CN, ОН, нисш алкил, 0-нисш алкил, арил, хетероцикъл, SO2NH2 или X5-N-R18 където Х₅ е

Х-19 единична връзка или нисш алкилен и R₁₈ и R₁₉ са еднакви или различни и са избрани от Н или нисш алкил;

R₁₀ е избран от водород, нисш алкил, циклопропил или хетероцикъл;

или негово фармацевтично приемливо производно, заедно с фармацевтично приемлив носител, при условие, че съединението с формула (I) не е 4-[2формилимино-5-(4-метокси-фенил)-[1,3,4]тиадиазол-3-ил]-маслена киселина етилестер, или,

4-[5-(4-хлоро-фенил)-2-формилимино-[1,3,4]тиадиазол-3-ил]маслена киселина етилестер.

272

17. Фармацевтичен състав съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула (I), където Rl, R2, R3 и Y са дефинирани както в претенция 18, при условие, че когато R1 е С(=О)-Н, тогава R2 не представлява (СН₂ ) з-С (=0) ОСН2СН3.

18. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула (I) съгласно коя да е от претенции 1 до 15, заедно с фармацевтично приемлив носител.

19. Фармацевтичен състав съгласно претенция 16, 17 или 18, за лечение на заболяване, за което е подходяща терапия с инхибитор на PDE7.

20. Използване на съединение с формула (I) съгласно коя да претенция от 1 до 15 за лечение на заболяване, за което е подходяща терапия с инхибитор на PDE7, което включва прилагане към бозайник, по-специално към човек, нуждаещ се от това, на ефективно количество от съединение с формула (I) .

21.

Използване съгласно претенция

20, където заболяването, което ще се лекува, е избрано от заболявания, свързани с

Т-клетки, автоимунни заболявания, възпалителни заболявания, респираторни заболявания, заболявания на централната нервна система, алергични заболявания, ендокринни или екзокринни заболявания на панкреаса, или гастроинтестинални заболявания.

22. Използване съгласно претенция 20, където заболяването, което ще се лекува, е избрано от висцерална

273 болка, възпалително заболяване на червата, остеоартрит, множествена склероза, заболяване на белите дробове (COPD), астма, рак, синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН) или отхвърляне на присадка.

23. Използване на съединение с формула (I) съгласно коя да е от претенции 1 до 15, за производство на лекарство за лечението на заболяване, за което е подходяща терапия с инхибитор на PDE7.

24. Използване съгласно претенция 23, където заболяването, което ще се лекува, е избрано от заболявания, свързани с

Т-клетки, автоимунни заболявания, възпалителни заболявания, респираторни заболявания, заболявания на централната нервна система, алергични заболявания, ендокринни или екзокринни заболявания на панкреаса, или гастроинтестинални заболявания.

25. Използване съгласно претенция 23, където заболяването, което ще се лекува, е избрано от висцерална болка, възпалително заболяване на червата, остеоартрит, множествена склероза, заболяване на белите дробове (COPD), астма, рак, синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН) или отхвърляне на присадка.

26. Съединение с формула (I), съгласно коя да е от претенции 1 до 15, като медикамент.

27. Метод за получаване на 1,3,4-тиадиазол с формула (I) съгласно коя да е от претенции 1 до 12, 14 или 15, където Y е S, характеризиращ се с това, че включва следните етапи:

274 (а) взаимодействие на заместен хидразин R2NHNH₂, където R2 е дефиниран както в претенция 1, с въглероден дисулфид и МеХ, където X е отцепваща се група, при което се получава съединение с формула 1

R2

I

1 ^s (Ь) взаимодействие на S-метилдитиокарбазат 1 с ацилхлорид R3COC1, където R3 е дефиниран както в претенция 1, при което се получава ацилиран метилдитиокарбазат 2 (с) циклизация на ацилирания метилдитиокарбазат 2 до

1,3,4-тиадиазол 3 (d) взаимодействие на 1,3,4-тиадиазол 3 с амин R1NH₂където R1 е дефиниран както в претенция 1, при което се получава съединението с формула (I), където Y е S, (e) изолиране на съединението с формула (I).

28. Метод за получаване на 1,3,4-тиадиазол с формула

275 (I) съгласно коя да е от претенции 1 до 12, 14 или 15, където Y е S, характеризиращ се с това, че включва следните етапи:

(а) взаимодействие на заместен хидразин R2NHNH_Z, където R2 е дефиниран както в претенция 1, със заместен изотиоцианат SCNR1, където R1 е дефиниран както в претенция 1, при което се получава заместеният тиосемикарбазид 5

R2 (Ь) взаимодействие на тиосемикарбазид 5 с алдехид

R3CHO, където R3 е дефиниран както в претенция 1, при което се получава тиосемикарбазон 6

R3

R2 (c) циклизация на тиосемикарбазон б до съединението с формула (I), където Y е S, (d) изолиране на съединението с формула (I).

29. Метод за получаване на 1,3,4-тиадиазол с формула (I) съгласно коя да е от претенции 1 до 12, 14 или 15, където Y е S, характеризиращ се с това, че включва следните етапи:

(а) взаимодействие на карбоксилна киселина R3COOH, където R3 е дефиниран както в претенция 1, със следния тиосемикарбазид 5'

276

Η η₂ν

ΗΝ₄

RI

5’ при което се получава 1,3,4-тиадиазол 7

N—N (b) взаимодействие на 1,3,4-тиадиазол 7 с R2X, където R2 е дефиниран както в претенция 1 и X е отцепваща се група, при което се получава съединение с формула (I), където Y е S (c) изолиране на съединението с формула (I).

30. Метод за получаване на 1,3,4-тиадиазол с формула (I) съгласно коя да е от претенции 1 до 12, 14 или 15, характеризиращ се с това, че включва следните етапи:

(а) взаимодействие на карбоксилна киселина R3COOH, където R3 е дефиниран както в претенция 1, със следния тиосемикарбазид 5 при което се получава крайното съединение с формула I където Y е S, (Ь) изолиране на съединението с формула (I).

31. Метод за получаване на 1,3,4-оксадиазол с формула (I) съгласно коя да е от претенции 1 до 11 или 13, където Y е 0, характеризиращ се с това, че включва следните етапи:

(а) взаимодействие на заместен хидразин R₂NHNH₂, където R2 е дефиниран както в претенция 1, със заместен изотиоцианат SCNR1, където R1 е дефиниран както в претенция 1, при което се получава заместеният тиосемикарбазид 5, (Ь) взаимодействие на тиосемикарбазид 5 с R3-C(=O)C1, където R3 е дефиниран както в претенция 1, при което се получава желаният тиосемикарбазид 8

R2 (c) Циклизация на тиосемикарбазид 8 до крайното съединение с формула I, където Y е 0, (d) изолиране на съединението с формула (I).