JPS60218388A - チアトリアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５−アミノ−５−［２−（（２−グアニジノ−
４−チアゾリル）−メチルチオ〕−エチルアミノ〕−４
−メチル−１，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジ
オキサイドおよびそれらの銹導体、それらの製造方法お
よびそれらヲ宮む薬学的製剤に関する。

本出願人に係る英国特許出願第２１２９４２６Ａはチア
トリアジン訪導体に関し１七して特に３−アミノ−５−
（２−Ｃ（２−グアニジノ−４−チアゾリル）−メチル
チオ〕−エチルアミノ〕−４−メチル−１，２，４，６
−チアトリアジン１，１−ジオキサイドおよびその臭化
水素酸塩を記載している。

３−アミノ−５−（２−（（２−グアニジノ−４−チア
ゾリル）−メチルチオ〕−エチルアミノ〕−４−メチル
）　−１，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキ
サイドは強力なヒスタミンＨ−２拮抗剤でアシ、そして
ヒスタミンによるＨ−２受容体の刺激に起因する症状の
治療に用いることができ、単独では例えば胃酸分路の阻
筈そしてそれ故にその続発症、例えば胃潰瘍および消化
性潰瘍の治療に、あるいはＨ−１拮抗剤と共に例えばア
レルギー性のおよびある棟の炎症性症状に用いることが
できる。

本発明は５−アミノ−５−（２−（（２−グアユジノ−
４−チアゾリル）−メチルチオシーエチルアミノ〕−４
−メチル−Ｃ２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオ
キサイドの′＃＃機および有機酸との塩（ただし臭化水
素酸塩を除く）、特に生理学的に許容しうる塩類を提供
する。無機酸との特に有用な塩類は、４ＩＩｔ酸との、
および塩酸との塩でめ夛１また有機酸との特ＩＣ有用な
塩類はジカルボン酸、例えばマレイン酸、フマール酸、
酒石酸、しゆう＃！またはこはく酸との塩である。これ
らのうち塩酸およびこはく酸との塩が特に好ましい。

本発明はまた、３−アミノ−５−Ｃ２−Ｃ（２−グアニ
ジノ−４−チアゾリル）メチルチオシーエチルアミノ〕
−４−メチル−１，２，４，７Ｓ−チアトリアジン１．
１−ジオキサイドまたはその塩（ただし臭化水素酸塩を
除く）を結晶の形で提供する。　。

５−アミノ−５−［２−（（２−グアニジノ−４−チア
ゾリル〕メチルチオ〕エチルアミン〕−４−メチル−１
，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキサイドの
塩類はその製造に有用であシーまた生理学的に許容しう
る塩類は薬学的製剤の処方Ｋｉ用である。大規模生産に
対しては、遊離塩基（３−アミノ−５（２−［（２−グ
アニジノ−４−チアゾリル）−メチルチオツーエチルア
ミン〕−４−メチル−１，２，４，６−チアトリアジン
１ｅｌ−ｕオキサイドそれ自体）およびその塩を結晶質
状態、％に面皮に結晶質の状態で得ることができること
は％にＭ益である。何故ならば、目的物質の率１ａｔ−
容易に、例えば−過または遠心分離によシ行うことかで
込、また楕ａｔ再結晶により行うことができるからであ
る。薬学的＃！剤に用いるには、６−アミノ−５−（２
−（（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕
エチルアミノ〕−４−メチル−１，２゜４．６−チアト
リアジン１．１−ジオキサイドおよびその生理学的に許
容しうる塩類は製造認可当局によシ定められるＮ度に関
する厳格な基準を満たす必安があるが、６−アミノ−５
−［２−（（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル
チオツーエチルアミン〕−４−メチル−１，２，４，６
−チアトリアジン１，１−ジオキサイドおよびその生理
学的に許容しうる塩類をＩａｉ度に結晶質の形で製造で
きることは、かかる基準の達成を容易に“する。結晶状
の３−アミノ−５−Ｃ２−ＣＣ２−グアニジノ−４−チ
アゾリル）メチルチオ」−エチルアミンツー４−メチル
−１，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキサイ
ドおよびその生理学的Ｖこ許容しうる塩類はまた無定形
状のものよシも、特に羨刑などの薬学的製剤を製造する
屍に、取シ扱いやすい。

特に、本発明は、５−アミノ−５−［２−（（２−グア
ニジノ−４−チアゾリル）メチルチオツーエテルアミノ
〕−４−メチル−１，２，４，６−チアトリアジン１，
１−ジオキサイドおよび士］己の塩類を各々結晶状態で
提供する。谷側について物質は与えられている赤外（工
Ｒ）スペクトルの詳細によシ、および／または、与えら
れている場合には、そのＸ線粉末回折図形によシ％機付
けられうる（工ＲおよびＸ線データの測定に用いた方法
の詳細については、実施例の部分を参照されたい）。

Ａ１．５−アミノ−５−［２−［（２−グアニジノ−４
−チアゾリル）メテルナオ〕−エチルアミノ〕−４−メ
チル−１，２，４，６−チアトリアジン１．１−：）オ
キサイドニ水オロ吻：工Ｒスペクトル（ＫＢｒディスク
）ニ ジｍａ！３４８０　％　５３８０　、３６００〜２５０
０（４ｗめて広’ｌｆｊ　）　、１６４０（極めて広幅
）、１６１５．１５８０．１５４５．１５２０．１５０
０　。

１４５５　、１４１０　、１３３０　ｓ　１２６０　、
１２２０　−１１９０　、１１６０．１１３０．１０８
５　％　１０６０　、１０００．８５０　、７１０およ
び６７０ｃｒ’。

Ａ２．３−アミノ−５−［２−［（２−グアニジノ−４
−チアゾリル）−メチルチオ〕−エチルアミノ〕−４−
メチル−１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオ
キサイド−水利物：工Ｒスペクトル（ＫＥｒディスク）
ニ ジｍａｘ　３５８０．３４２０．３３４０　、３１８０
．１６６０　％　１６１０．１５７０．１５３０　、１
５２０　、１４５５　、１４１０　％　１５６５　、１
３４０．１２７０．１２５０．１２２０　％　１１９０
．１１３０．１１２０．１０７５．１０１０　、９９０
．９７０％８７０　、８６０．７３０．７００および６
６０ｃＩＬ−１゜ Ｘ−線回折図形（６値につｈてｄ（＾）、工として与え
られる）： ２．１８　ｖｗ　％　２．２９　ｖｗ　ｓ　１５８　ｖ
ｗ　ｓ　２．５８　ｖｗ　ｓ　２．６４　ｖｗ　ｓ２．
８８　ｖｗ　ｓ　２．９７　ｖｗ　％３ｈ０５　ｗ　％
１１７　ｗ　％３．２５　ｗ　ｓ　５．５５Ｗ　％　３
゜４２　ｗ　ｓ　５．５０　ｖ　％１７２　ｍ　ｓ　４
．０７　ｍ　ｓ　４．５６　ｍ　ｓ　５．１０ｍ５６．
５２　ｍｓ６．７４　ｓ　ｓ７．５９　ｍ。

Ｂ、５−アミノ−５−［：２−［：（２−グアニジノ−
４−テアｌリル〕メチルチオ〕−エチルアミノ〕−４−
メチル−１，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオ
キサイド槻威樋工Ｒスりクトルニ ジｍａｗ　３４５０〜２５０υ（億めて広幅）、３３９
０　＊　５２８０−３’１８０５３１００　、３０６０
　、１６９５　、１６６５．１６１（１、１５６０、１
５２５，１４８５，１４６０，１４３５，１４１０、１
５５５，１２６０、１２１５，１１９０，１１５０，１
１３０−１０ｔ１５．１０ｂＯ−９８０−８６０５７２
０および６５Ｑｃａ−１゜ Ｘ＠回折図＃３（６値にっきｄ（λ〕、■として与えら
れる）： ２．５５　ｖｗ　ｓ　２．６９　ｗ　ｓ　２Ａ５　ｗ　
ｓ　２８９　ｍ　ｓ　２．９４　ｍ　ｓ　５．２９　ｍ
　５１５２　ｍ　％５．６１　ｍ　％５．９２　ｓ　％
４．２３　ｗｓ４．３８　ａ　ｓ４．７１　ｍ％　１５
．２４　ｍ　。

０．３−アミノ−５−［２−（（２−グアニジノ−４−
チアゾリル〕メチルチオ〕−エチルアミノ〕−４−メチ
ル−１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオ中サ
イドヘミこはく酸塩 工Ｒスペクトルニ ジｍａｘ３６００〜２５００Ｃ＆めで広幅）、１７０５
．１６５５（ａｈ）、１６４０（ｓｈ）　、１６２０　
、１５６０〜１５３０（広幅）、１４９０　、１４６０
　。

１４４０．１４０５．１３８５　、１３３０　、１２４
０　、１２２０　、１１９５．１１５０−　１１２０　
、１１Ｊ９１Ｊ　ｓ　１０６０　％　９８５　．８５５
　．８０５　％　７１５および６６０α−１゜ Ｘ線回折図形（・６１社につきｄ（λ）、ｌとして与え
られる）： ２．３９　ｖｗ　ｓ　！Ｌ１２　ｖｗ％３．３９　ｖｗ
％５．４６　ｓ　ｓ　Ａ６２　ｍ　％仙１ｍ　ｓ　４．
１１　ｍ　ｓ　４．６９　ｍ　ｓ　５．２６　ｗ　ｓ　
５．９７　ｍ　ｓ　６．７６　ｍ％７．２０”　ｓ　７
．９９　ｍ　。

Ｄ、３−アミノ−５−（２−［（２−グアニジノ−４−
チアグリル〕メチルチオ〕−エチルアミン〕−４−メチ
ル−１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキシ
ド＠ＣＭ塩工Ｒスペクトル（ＫＢｒディスク）ニ ジｍａｘ　５２００〜２５００（他めて広幅）、１７０
５　％　１６６０％１６２ｏ。

１５７０．１５３０　、１４６０１１４４０　、１４１
０　、１３４０　％　１２８［ｊ　１１２３０．１２１
５　％　１１９０　、１１３０　、１０７０　、１０１
０　、９９０　。

８６０．８１０および７１５個−１゜ １、　５−アミノ−５−［２−Ｃ（２−グアニジノ−４
−チアゾリル）メチルチオクーエテルアミン〕−４−メ
チル−１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキ
サイドマレイン酸塩 工ＲｘＳクトル（ヌジョールマル）ニ ジ、＆８３．５３０（広幅）、５１８Ｑ　、　５１１０
　、１７００　、１６６０　。

１６３５．１６１０　％　１５６０　、１５３５　、１
４００　、１３４０　、１２７０　。

１２３５　、１２１５．１１５０　、１１２０　、１０
７５　、１００５　、９９５、８９０．８６５．８３５
　％　７５０および７２０傭−１゜？、３−アミノ−５
−［２−（（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル
チオツーエチルアミノ〕−４−メチル−１，２，４，６
−チアトリアジン１．１−ｕオキサイドヘミ−しゅう酸
塩 工Ｒスイクトル（ヌジールマル）ニ ジｍａｘ　３４００（広幅）、３２００（広幅つ％１７
１０　％　１６６０．１６２０　、１５６０　、１５４
０　、１４２０　、１３４５．１３０５　％　１２７０
（広＋ｇ）、１２３５．１２１５．１１３０（広幅）、
　１０７０．１０５０．１０００　、９８０　、８７０
　％　８４０　、７６５．７２５および７１５備−１゜
０、　３−アミノ−５−（２−（（２−グアニジノ−４
−チアゾリル）メチルチオツーエチルアミノ〕−４−メ
チル−１，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキ
サイドへミツマール酸塩 工Ｒスイクトル（ヌジョールマル）ニ ジｍａｘ３５００．３４０５　％　３３４０　、３２２
０（広＠）、１７００．１６４０　％　１６２０．１５
６０．１５３０　％　１４０５　％　１３３０．１２７
０．１２２５　％　１１６０．１１３０．１０９０．１
０６０．９８５．８８０．８５５　、８２５　、８００
．７５５　％　７２０および６８０ｃＲ−１゜Ｈ，５−
アミノ−５−［２−（（２−グアニジノ−４−チアゾリ
ル）メチルチオツーエチルアミノ〕−４−メチル−１，
２，４，６−チアトリアジンＬｌ−：）オキサイド酒石
酸塩ＩＲスペクトル（ヌジョールマル）ニ ジｍ＆工３４００．３６００（広幅）、３２１０．１６
９０勉１６２０．１５６５．１５３５（ｓｈ）　、１４
００−１５６０．１２７０．１２４０．１２１０　、１
１４５　％　１１２０　％　１０６０　、１０１０　％
　９９０　、８９０．８６０　、８００および７２０Ｃ
ＩＩＬ−１゜工、３−アミノ−５−［２−Ｃ（２−グア
ニジノ−４−チアｌリル〕メチルチオ〕−エテルアミン
ツー４−メチル−１，２，４，６−チアトリアジン１．
１−ジオキサイドピクリン１ａＩＲス−Ｅ’　ｐ　トル
（ヌジョールマル）ニジｒｎａ！３４２０　、３１６０
（広＠）、１６８０　％　１６５０　、１６１’５　。

１５７０　％　１５５５．１３４０　％　１５２０．１
２８０　、１２２０　、１１５０（広幅）　、　１０８
０　％　９８０　、９４０　、９１０　、８５０　、７
９０および７２０！−１゜　− ３−アミノ−５−１”２−（（２−グアニジノ−４−チ
アゾリル）メチルチオツーエチルアミノ〕−４−メチル
−１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキサイ
ドおよびその塩類は一般に溶媒和物の形で得られ、また
その溶媒和物の性質および溶媒和度は、例えば溶媒また
は溶ｉＩ＆混合物の性質および使用反応条件に依存する
。３−アミノ−５−（２−（（２−グアニジノ−４−チ
アゾリル）メチルチオツーエチルアミノ〕−４−メチル
−１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキサイ
ドはしばしば最初に二水和物として得られるが水から再
結晶すると一般に１水和物を与える。様々な溶媒和形態
は工Ｒデータから明らかとなることもあればならないこ
ともあるが、一般的にはマイクロ分析ｒＣよシ区別する
ことができる。前掲のデータは塩の唯一の溶媒和形態に
通用されることもあれば２以上の形態に適用されること
も６ｊＤうる。本発明は３−アミノ−５−（２−（（２
−グアニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルア
ミノ〕−４−メチル−１，２，４，６−チアトリアジン
１．１−ジオキサイドおよびその塩のすべての溶媒和（
水和を含む）形態を包貧し、特に、前記Ａ〜工に記載の
３−、アミノ−５−（２−（（２−グアニジノ−４−チ
アゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ〕−４−メチル−
１、２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキサイド
およびその塩類の前述の任意のｍａ和形態のほか任意の
他の溶媒和形態をも包オする。溶媒和形態は２以上のタ
イプの溶媒を含んでいでもよい。

本発明はまた３−アミノ−５−（２−（（２−グアニジ
ノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミン〕−４
−メチ〜−１，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジ
オキサイドヲ酸と反応させることよ＃）なる６−アミノ
−５−（２−（（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メ
チルチオ〕エチルアミノ〕−４−メチル−１，２，４，
６−チアトリアジン１．１−ジオキサイドの塩の製造方
法をも提供する。遊離塩基の塩頑の製造方法はよく知ら
れている（「知られＣいる」の用語は本明ＩＩｔＩＩ簀
中では、当該技術分野に２いて粟際に用いられているか
当該技術分野の文献に記載されているとの意で用いられ
ている）。

本発明はまた ａ）、１）一般式Ａ （式中Ｌ１はハｐゲン原子、アルコキシまたはフェニル
オキシ基、アルキルチオまたはフェニルチオ基、または
アルキルスルホニルｔりｔｒ１７：ｒ−ニルスルホニル
Ｊｅ表わｔ） で表わされる１、２．４．．６−チアトリアジンを弐Ｂ
で表わされる化合物と反応させるか、 ａ）ｉ＋）一般式０ （式中Ｌ１およびｚ、４は同一かまたは異なシ、６各ハ
ロゲン原子１アルコキシまたはフェニルオ　！キシ基ｔ
アルキルチオまたはフェニルチオ基、マタハアルキルス
ルホニルまたはフェニルスルホニル基を茨わし、そして
Ｌ４はモノ−またはジー低級アルキル−置換アミン基を
表わしてもよい） で表わされる１、２．４．６−チアトリアジンを前記定
義どおシの式Ｂの化合物と反応させ、そしてで表わされ
る生成化合物をアンモニアと反応させるか、ｌたは ａ）ｌｉｉ）　前記７ａの１．２．４．６−チアトリア
ジンｆ弐Ｅ Ｈａ−ＯＨ２−０１１１２−ＮＨ２Ｋ で表わされる化合物と反応させ、そして式！２ ０ｍｇ で表わされる生成化合物ｋＥ弐Ｇ （式中がは離脱基、例えばへ目ゲン原子、ヒドロキシ基
、アルコキシ基またはスルホネートエステルを辰わ丁） で表わされる化合物と反応させそして生成する結晶性３
−アミノ−５−［２−［（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチルチオ〕エチルアミノ〕−４−メチル−１，
２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキサイドｔ−
反応混合物から単離し、めるいは ｂ）　５−アミノ−５−（２−（（２−グアニジノ−４
−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ〕−４−メチ
ル−１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキサ
イドをその塚に変換しそして生成する結晶性の塩を反応
混合物から４１離し、めるいは ｃ）　５−アミノ−５−［２−（：（２−グアニジノ−
４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ〕−４−メ
チル−１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキ
サイドの塩ｉａｍ塩基に変換し、そして生成する結晶性
遊離塩基を反応混合物から単離する ことよシなる結晶形態の５−アミノ−５−〔２−〔（２
−グアニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルア
ミン〕−４−メチル−１，２，４，６−チアトリアジン
１．１−ジオキサイドまたはその塩類の製造方法金も提
供する。

すべての場合において、式Ａ１０、Ｄまたはｒの互変異
性体を用いてもよい。

方法ａにおいて％離脱基は置換されていても、未置換で
あってもよく、例えば、離脱基は低級アルコキシまたは
フェニルチオ基、ま九は未置換のまたは置換された、例
えばアルキル−またはニトロ−置換されたフェニルオキ
シまたはフェニルチオ基であってもよく、そして好まし
くは、塩素原子、またはメチルチオ−メチルスルフィニ
ル、メチルスルホニル、フェニルオキシ、トリルオキシ
またはジメチルアミノ基を表わす。

化合物ＡおよびＢは一般に、溶媒または希釈剤中、好ま
しくはアルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミドまたはジメチルスルホキシド中でｔ例えば０〜１０
０℃、一般的には０゜〜６０℃の範囲の温度で反応させ
る。弐Ｂの化合物は、示される如く遊離塩基として反応
させるのがよい。敢初に酸付加塩、例えば＠戚嘘または
臭化水素酸塩として存在するときは１．化合物Ａと反応
させる際にまたは好ましくはその前に遊ｊ！！塩基に変
換するのがよい。変換は塩基、例えばトリエチルアミン
、水酸化ナトリウムを水酸化カリウム、ナトリウムエト
キシドまたは水酸化カリウムなどを用いて行われる。

化合物Ｃは前記の条件と同様の条件の下で化合物Ｂと反
応させるが、ただし２個の離脱基Ｌ６およびＬ４を選択
的にｆ換されるようにするために一般によシ低い反応ｍ
度が好ましい。

式りの化合物は、一般に、溶媒中、好ましくは低級アル
コール、臀にメタノール、エタノールまたはプロパツー
ル、アセトニトリルまたは２稙以上のかかる溶媒中でア
ンモニアと反応させる。反応は１０〜５０℃の範囲の温
度−好ましくは足温で行われうる。

「低級」という用語は本明細曹においては１〜４個の炭
素原子金有する基または分子の意で用いられている。

ｆｉｍｍ＆３−７ミ／−５−（２−［（２−グアニジノ
−４−チアゾリル）−メチルチオ〕エチルアミノ〕−４
−メチル−１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジ
オキサイドは反応混合物から容易に結晶化するが必要に
応じて冷却を行う。

またその結晶性生成物は、反応混合物からの結晶の単離
について知られている任怠の方法によシ、例えばＰ通ま
たは遠心分離によｐ反応混合物から単離できる。

生成物の再結晶は知られている方法によシ例えば後述の
如く、適当な溶媒力為ら行われうる。

結晶性の塩は方法（１）Ｊに従って好ましくは結晶形態
の遊ｊ１ｉ塩蕪３−アミノ−５−［２−（：（２−グア
ニジノ−４−チアゾリル）−メチルチオ〕エチルアミン
〕−４−メチル−１，２，４，６−チアトリアジン１，
１−ジオキサイドから製造応れうる。その遊離塩基全適
燕な酸と反応させれば目的とする。塩が得られる。結晶
性の塩の形成条件は経験的に定めてもよく、例えば、遊
離塩基の溶媒中の溶液を２０〜１００℃の範凹の温度で
溶媒または希釈剤中適当な歳と混合する。次いで生成混
合物を適宜冷却し、そして結晶化が起きるまで０〜６０
℃に放置する。その混合物からの結晶分離は任意の知ら
れている方法、例えば−過または遠心分離によシ行うこ
とができ１そして処理によシ、生成物を、例えば前述の
如く、適当な溶媒から再結晶されうる。

方法（ＱＪにおいては、結晶性遊離塩基６−アミノ−５
−（２−［：（２−グアニジノ−４−チアゾリル）−メ
チルチオ〕エチルアミノ〕−４−メチル−１，２，４，
６−チアトリアジン１．１−ジオキサイドはその塩、好
ましくは結晶状の塩を塩基、好ましくは小過剰の塩基で
処理することによシ得ることができる。任意の塩を用い
てよく、また塩基は有機または無機のいずれでもよく、
％に、炭酸水素ナトリウムまたはカリウムまたは炭酸ナ
トリウムまたはカリウムであってもよい。反応は溶媒中
および室温で行われりる。遊離塩基は生成溶液から容易
に結晶化しまた任意の常法によシ、例えば濾過または遠
心分離によシ分離されうる。所望によシ生成物を再結晶
してもよい。

前述のすべての方法のための溶層および再結晶用溶媒は
例えば、水、アルコール、特に低級アルコール、ケトン
、特にアセトン、これら溶媒の２以上のものの混合物か
ら選択されうる。

他の浴ＪｉＸｔ用いてもよい。水２よびエタノールが％
に好ましい。

前掲の如く、各々の場合について、当業者は例えば溶媒
および温度に関して好ましい反応条件を決めることがで
きる。

多くの場合′・適当な結晶を用“て植入れす　ｉること
によシ帖晶化を＃起するのが有利である。

前掲の如く、遊離塩基およびその塩は水和および／また
は溶媒和きれた形態で結晶しうるが、その性質および程
度は使用した溶媒または溶媒混合物、および反応条件Ｖ
Ｃ依存する。それ故に、３−アミノ−５−［２−［（２
−グアニジノ−４−チアゾリル）−メチルチオ〕エチル
アミノ〕−４−メチル−１，２，４，６−チアトリアジ
ン１．１−ジオキサイドのすべての水和および／または
溶媒和結晶および非結晶形態が本発明の一部をなしてい
る。

本発明の６塩の丁べての互変異性体と同様に、６−アミ
ノ−５−［２−（：（２−グアニジノ−４−チアゾリル
）−メチルチオ〕エチルアミン〕−４−メチル−１，２
，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキサイドのすべ
ての互変異性体が本発明の一部をなしている。それら互
変異性体は結晶形態、非形晶形態のいずれでめつ゛〔も
よい。

前掲の如く％３−アミノー５−（２−１：（２−グアニ
ジノ−４−チアゾリル）−メチルチオ〕エチルアミノ〕
−４−メチル−１，２，４，６−チアトリアジン１，１
−ジオキサイドはヒスタミンＨ−２拮抗活性を有しそれ
故ｔこｓ’ｈｆｃ禎晶形塵の遊離塩基またはその塩は、
ヒスタミンによるヒスタミンＢ−２受容体の刺激に起因
する症状の治療のために、単独で例えば青酸分１４１ｐ
ｔ−組害し従ってその続発症例えば胃潰瘍および消化性
潰瘍を゛治療するために、あるいはヒスタミンＨ−１拮
抗剤と共ｅこ例えばアレルギー注のおよびある楓の炎症
症状を治療するために、補乳鯛物に対し０．１〜１０　
ｍｙ／Ｍｙ　（体Ｊｉｍ）／日）’ｆｆ１４量で１回投
与倉としてるるいは分割投与層として投与されう−る。

５−アミノ−５−［２−（（２−グアニジノ−４−チア
ゾリル）−メチルチオ〕エチルアミノ〕−４−メチル−
１，２，４，６−チアトリアジン・１．１−ジオキサイ
ドの、およびそれらの塩の結晶形態は（％に大規模操作
における）遊離塩基およびその塩類の製造および精製Ｖ
Ｃ有用であるほか、薬学的製剤の処方にも有用である。

本発明は６−アミノ−５−（２−［（２−グアニジノ−
４−チアゾリル）−メチルチオ〕エチルアミン〕−４−
メチル−１，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオ
キサイドまたはその生理学的に許容しうる塩を薬学的に
適当な担体と混合しまたは組合せてなる薬学的製剤を提
供する。

本発明はまた結晶形態の３−アミノ−５−〔２−〔（２
−グアニジノ−４−チアゾリル）−メチルチオ〕エチル
アミン〕−４−メチル−１，２，４，６−チアトリアジ
ン１．１−ジオキサイドまたはその生理学的に許容しう
る塙を薬学的に適当な担体と混合しまたは組合せてなる
薬学的製剤をも提供する。

使用される塩類およびそれらの結晶形態は特に前記にお
いて、あるいは後記実施例において特徴付けられている
ものである。

本発明の薬学的製剤は、例えば制剤、カプセル、粉末、
シロップ、懸濁液、溶液および注射または注入による投
与に適した製剤として、経腸または非経腸投与に用いる
のに適しうる。

本発明の薬学的製剤はまた１棟以上の他の薬学的に活性
な物質、特にヒスタミンＨ−１拮抗剤を言みうる◎ 本発明の製剤は単位投与黛剤型としてもよい。

本発明はまた３−アミノ−５−［：２−Ｃ（２−グアニ
ジノ−４−チアゾリル）−メティレテオ〕−エチルアミ
ノ〕−４−メチル−１，２，４，６−チアトリアジン１
．１−ジオキサイドまたはその生理学的に許容しうる塩
を特に結晶の形で、ヒスタミンによるヒスタミンＨ−２
受容体の刺激ｒＣ起因する症状を治療するための、単独
で例えばＮ酸分泌を阻吾しそれ故にその続発症、例えば
冑潰瘍および消化性欲動を治療するためのめるいはヒス
タミンＨ−１拮抗剤と共に例えばアレルギー性およびる
る植の炎症症状を治療するための医薬の製造に用いる用
途をも提供する。

遊離塩基またはその塩は０．１〜１０　ｍｙ／ｋ）（体
重）７日の投与倉で、１回投与または分割投与瀘として
投与されうる。

５−アミノ−５−（２−Ｃ（２−グアニジノ−４−チア
ゾリル）−メチルチオクーエテルアミン〕−４−メチル
−１，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキサイ
ドは、式１の化合物の製造方法も記載している本出願人
に係る英国籍許出Ｊａ第２１２９４２６Ａ号明細書の一
般式１の範囲に入る。前記化合ｍＡ−１）は化合物１１
、ｌＶＪ？よび■の製造をも記載している本出願人に係
る出願１２１２９４２６Ａ号明細書のそれぞれ一般弐■
〜■の範囲に入る。

以下「」内の文は本山願人ｔｔＣ係る英国特許出願第８
３２５７６２号明細書からそのまま引用したも０でめる
。

「本発明は、ヒスタミンＨ−２拮抗剤である６ 〔式中 Ａはフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、アリール、
チェニルまたはピリジル基を表わし、該基は１個または
２個の置換分を百んアいてもよく、そして第ＩＭ換分は
低級アルキル基から選択され、また第２置侠分は低級ア
ルキル、グアニジノおよび一〇Ｈ２１ＪＲＩＲ２基（式
中Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なってもよく各々水
素原子′または（ｃｊ〜０６）アルキル基、またはそれ
らの結合している窒素原子と共にピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリンまたはＮ−メチルビペラジン環を形成す
る）から選択され、Ｘは−ｏ−、−ｓ−または−〇Ｈ２
ｆｆ表わし、ｎは０または１を表わし、 ｍは２または５を表わ１、 ｐは１または２を表わし、 Ｒ３は水素原子または（０１〜０６）アルキル、（０２
〜０６）アルケニル％　ＣＯ５〜Ｃ６）アルキニル、フ
ェニル、フェニル（低級）アルキル、カルホキフルアシ
ル（０１〜０６）、フェニル（低Ｎ　）アシル、ニトリ
ルもしくは−Ｎ（アルキル）２基を表わし、Ｒ４は水素
原子、（ａ１〜Ｃ６）アルキル、（０２〜０．５）アル
ケニル、（０４〜０６）　フルキニル、フェニルまたは
フェニル（低級〕アルキル基、−〇（低級）アルキルま
たは一〇アリール基、ニトリル基、または−ＮＲ５Ｒ６
基（式中Ｒ５およびＲ６は同一かまたは異なってもよく
各々水素原子、（０１−０６）アルキル、（０２〜０６
）−アルケニル、（ｃ５〜０６）アルキニル、（０３〜
０７）シクロアルキル、フェニルもＬ＜ｕフェニル（ｔ
Ｍ）フルキル基、−（ＯＨ２）ｍ−Ｘ−（ＯＨ２）ｎ−
Ａ基または−ＮＨ２もしくはニトリル基（以上において
ｍ、ｎ％ＸおよびＡは前記定義どおシである）ｔ−表わ
すか、またはそれらの結合しているＮ素原子と共に１所
望によシ第２窒素原子または酸素原子を含有する、５ま
たは６貝＃１を形成してもよい〕を表わし、あるいは Ｒ６およびＲ４はそれらの結合している原子、と共に、
酸素、窒素および硫黄原子から選択される１個または２
個以上のへテロ原子を更に含有する５または６員Ｓｔ−
形成してもよい〕で表わされる化合物を提供する。

本発明はまた式ｌの化合物の塩類、特に生理学的に許容
しうる塩類をも提供する。

本明細誉におけるアルキル、アルケニル、アルキニルお
よびアシル基は分枝していてもしていなくてもよく、ま
た未置換であるかまたは、例えばヒドロキシル基；　−
０Ｒ７基（式中Ｒ７は（０１−０６）アルキルまたはフ
ェニル基を表わす）；（０５−ｃ７）シクロアルキル基
；　−ＮＲ８Ｒ９基（式中Ｒ８およびＲ９は同一かまた
は異なっても・よく、各々水素原子を低級アルキル基、
アリール基または低級アシル基を表わしまたそれらの結
合している窒素原子と共に５またはる員環を形成しても
よＩｎ　）　；−００ＯＲ１０基（式中Ｒ１０は水素原
子、アルカリ金鵜原子例えばＮａまたはに％または低級
アルキル基を表わす）　；　−０ＯＮＲ８Ｒ９（式中Ｒ
８およびＲ９は前記定義とお）でるる）；低級アルキル
スルホニルおよびアリールスルホニル基；シアノ基；低
級アルキル、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、フェ
ノキシ、ハロメン、ジメチルアミノメチル、トリフルオ
ロメチル、ニトロｔシアノ、スルホン酸、スルホンアミ
ド、アミノ、モノー低級アルキル−アミノ、ジー低級ア
ルキルアミノ基から選択される同一かまたは異なっても
よい１個または２個のｉｔ換分により置換されていても
よいフェニル基；５〜８ｊＪＩ構成員、および酸素硫黄
および窒素から選択される１個または２個のへテロ原子
を有し、ヤして９ｉｎによシ３Ｊ窒素原子に低級アルキ
ル置侯分１ｎ−る芳香族および非芳香族俵素砿基例えば
アリール、。

ブト２ヒドロフリール、チェニル、ビリ、ジル、ジヒド
ロピラニル、ピロリジニル％　ＩＪ　−低級アルキル−
ピロリジニル２工びピペリジル基などによシ１ｉｔ換さ
れていてもよ匹。

フェニル基Ａ（前記定義どおシ）以外のフェニル基は未
置換であってもあるいは脂肪族およびアシル基のフェニ
ル置換分につｈて上記で定義された如りＷｔ換されてい
てもよい。

本明細曹甲、用語「低級」とは４　ｉｔｌ以下の炭素原
子ｔ４ｆする基を表わす。用語「ハロゲン」は墳素、臭
素、沃素および弗素を表わす。用語「アリール」は特に
記載のない限シロ〜１２個の炭素原子を有する芳香族、
例えばフェニル、ナフチル、ビスフェニリル、特にフェ
ニルを表わし；アラルキルは７〜１３個の０原子を有す
るアラルキル、例えばベンジル、７エネチルを意味する
。

立体的な理由によ）あるいは首在的相互反応のために両
立し得ない置換基の組合せを選択すべきでない、 ことは当業者の解するところで必ろ。１を俣基の数も当
業者の裁量によシ選択されることになる。

本発明はまた ａ）一般式■ Ｒ： （式中Ｌ１は）・ロゲン原子、アルコキシまたはアリー
ルオキシ基、アルキルチオまたはアリールチオ基、また
はアルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基金表
わし、ｐおよびＲ４は前記定義どおシであシ、そしてＲ
ａはＲ’ＶＣついての前記定義どお）であるがただしＲ
ａは水素原子を表わしてはならない） で表わされるｊ、２，４．６−チアトリアジ：／、ｆｔ
一般式■ Ａ−＜ＯＨ２）ｎ−Ｘ−ＣＯＨ２）ｍ−ＮＨ４Ｎ（式中
Ａ％Ｘ％ｍおよびｎは式ＩＫついての定義どおシである
） で表わされる化合物と反応させるか、またはｂ）一般式
バ （式中Ｌ１およびＬ２は同一かまたは異なってもよく、
各々ハロゲン原子、アルコキシもしくはアリーロキシ基
、アルキルチオもしくはアリールチオ基またはアルキル
スルホニルまたはアリールスルホニル基を表わし、また
ｐ：＆よびＲ：は前記定義どおりでめる） で表わされる１、２．４．６−チアトリアジンを前記定
義の弐ｍの化合物と反応させ、そして式Ｖ（０）ｐ 督 ４ で表わされる得られる化合ｖＩ企アミン化合物６ ＨＮＲａＲａ（式中Ｒ１およびＲｇは式１におけるＲ５
およびＲ６についての定義どおりであシ、そして更にＲ
＆およびＲ：の一方または両方がトリアルキルシリル基
、例えば−（ＯＪ）３１３１基ヲ表わしてもよい）と反
応させるη島、あるいは Ｃ）前記定義の一般式■の１．２．４．６−チアトリア
ジンを式■ ＥＸ、−（ＯＨ２）ｍ−ＮＥ２　■ （式中Ｘ＆は一〇−″ｉたは−Ｓ−でめシ、そしてｍは
式■についての定義どおシでめる） で表わされるアミノチオールと反応させそして式■ （ＯＪｐ Ｒ＝ （式中Ｒ６％Ｒ４、ｐおよびｍは前記定義どおシでるる
）で表わされる生成化合物を一献式噴Ａ−（ＯＨ２）ｎ
ｌ　−Ｌ”　１ｌｌ （式中Ａは式１について定義されたとおｐ′″ｔｌシ、
ｎｌは１を表わし、モしてＬ６は適当な離脱基、例えば
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基またはスル
ホネートエステルでめる）で表わされる化合物と反応さ
せ、そして次層により、次の反応１すなわち１ （１）基Ｒ：ｔ−水素原子に変える、 （１１）基Ｒ５および／または基Ｒ４２各々別の基Ｒ５
＄−，１：Ｕ／１　たｕＲ４ＫＫえる１（１１υ　式ｌ
のば伺加檻を対応する遊−一塩基ＶＣ変え、またｔよ遊
−塩基を改付加楓に震える、怜　ｐが１を表わす式ｌの
化合物を敗北してｐが２１に表わす対応する化合物とす
る−のうちの任意の１つまたは２つ以上の反応を任意の
所望の順序で行うことよシなる一般式Ｉの化合物の製造
方法をも提供する。

ＨＡは最終生成物における置換分として役立つほかに、
前述の化学的変換における保護基として働いてもよくそ
して後で例えば水素添加分解によシまたは酸もしくは塩
基触媒加水分解によシ除去してチアトリアジン環が水素
置換分をＭする一般式１の化合物としてもよい。式ＩＫ
記載のＲ５の定義に入る保護基としては例えばｔ−プチ
ル、低級アルキルカーボネート、ベンジル１およびベン
ゾイル基などが挙げられる。　゛酸化は、例えば後述さ
れるような既知の方法によル行われうる。置俟分の転換
も既知の方法１例えばシアノ基の醒またはアミドへの加
水分層によシ行われうる。

化合物■および■は一般に、ｍ媒または希釈剤、好まし
くはアルコール、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中、例えば０〜
１００℃、一般には０〜６０℃の範囲の温度で反応させ
る。弐■の化合物は示される如く遊離塩基の形で反応さ
せるのがよい。最初に酸付加塩の形、例えば塩酸塩また
は臭化水嵩ｒＲ１１！として存在する場合には、これを
化合物１と反応させる間にまたは好ましくはその反応後
に遊Ｎ１塩基に変えるのがよい。変換は塩基、例えばト
リエチルアミン、水ば化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムなどを用いて行われる。

化合物ＩＶは前述の条件と同様な条件の下で化合物■と
反応させるが、ただし一般的には％離脱基ＩＪ１および
Ｌ２が選択的に置換されるようによシ低い温度が好まし
い。

化合物Ｖとアミノ化合物ＨＮＲ：Ｒ：　ト。。６は一般
に、アルコール性溶媒中０〜６０℃の温度で行われる。

反応はあらゆる場合に、ｐ−１のときよルもｐ−２のと
きの方が速い。

式Ｉの化合物は、常法によシ、敗と反応させることによ
ってその塩の形ｖｃｉｍされうる。生理学的ｔζ許容し
うる酸付加塩としては例えは臭化水素酸塩、塩酸％硫酸
、酢酸、マロン酸、マレイン酸、７マール酸−こはく酸
１　くえん戚を酒石酸およびイセチオン酸との塩が埜げ
られる。

酸付加塩の形の式ｌの化合物は常法によｐ塩基と反応さ
せることによ）遊離塩基に変換されうる。

一般式■で表わされるタイプの多くの化合物は知られて
いる（例えば、英−明細書第２ρ０１，６２４Ａ号、米
国％許第３．９５０．３３３号１３１細曹、米１ｉｔｉ
１％許第４．１２ａｔ５５８号明＃Ｊ沓、およびベルギ
ー特許ｍ８６７．１０６号および同ｆｉｔ８７５，８４
６号曲ｍ資参Ｒυ。

一般式１．ｆｆおよび■によル表わされる必要なチアト
リアジン中間体のいくつかの例は化学文献に開示されて
いる〔例えば西独明細書ＤＩ２．０２６，６２５号およ
び同ＤＢ２．９４へ７０３号、米国特許第４，０１３，
４４７号ｕＡ細誉、「ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏ
ａｙｃｌｅｓ）Ｊ　１２ｅ１１９９（１９７９）　ｓお
よび「ヘム・ベル（Ｏｈｅｍ、Ｂｅｒ、）Ｊ　１０９２
１０７（１９７６）参照）。

しかしながら、本発明に必要な特定の中間体の多くは、
従来記載されたことはなく、本発明の一部を形成する。

一般式■のチアトリアジンの一部は次のスキーム１に示
されるように製造されうる。

スキーム　ｌ Ｒ１１はアルキル、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、
ニトロ、ノ）ロゲン％　７！Ｊ　−ル％　ニド！ｊル、
アルコキシ、アリーロキシまたはアシ０キシ基を表わし
そしてＸは１または２を表わス。好ましくは１個の基Ｒ
１・１は一００１基に対しオルト位、好ましくはパラ位
に存在する。

スルファミド■はＤＩ　２，０２６，６２５明＃Ｉ曹記
或″の方法に従って塩基、例えば１Ｊａ２００３の存在
下に弐Ｘのアリールシアネートと反応させて弐Ｘのチア
トリアジンを得ることもできる。この化合物は、アルキ
ル化剤、例えばアルキルハライドまたはアルキルサルフ
ェート、例えば沃化メチル−臭化ベンジルまたはジメチ
ルサルフェートを用いて４位の窒素原子をアルキル化す
ることができる。

４−アミノ基のアルキル化は既知の方法で。

例えば塩基（例えばナトリウムメトキサイドまたはジ−
イソプルピルエチルアミンなど）の存在下に溶媒、例え
ばメタノールまたはアセトニトリル中で、そして−ＷＫ
２０〜１００℃の範囲の温度で行われうる。

一般式■のある種のチアトリアジンは次のスキームＩま
たはスキーム■に示される如く製造されうる。

スキーム　■ Ｘ　Ｘｍ ↓ Ｖ ↓ スキーム田においては、式Ｘ（式中Ｒ１１オ！びＸは前
記定義どおシである）のアリールシアオー１式Ｘ１ｌｌ
Ｃ式中Ｒ：は前記定義どおシである）のｆｉビス−トリ
アルキルシリルアミンと反応させて式ｘ１ｖの化合物と
する。七のトリアルキル基は好ましくはトリメチル基で
るる。この反応は「ヘム・ベル（Ｏｈｅｍ、Ｂｅｒ、）
Ｊ　１０１３１８５　（１９６８）に記載されている如
くに行われうる。式Ｘｖのチアトリアジンを与える化合
物ＸＩｖの環化は、化合物ＸＩＶの化合物をチオニルク
ロライド、チオニルアニリンまたはナオニルジイミダゾ
ールと反応させることによ＃）ｂわれうる。化合物Ｘ■
は式１の化合物を与える弐■の化合物との組合反応ＶＣ
直接用いるか、るるいはまず、酸化剤、例えば過酸、例
えばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水！　、　７１ｋ　
キルハイドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルハイドロ
ペルオキシド、または過マンガン酸塩、例えば過マンガ
ン酸カリウムなどを用いて相当する１、１−ジオキサイ
ドＸＶＩとすることもできる。

スキーム　ｍ ■　↓　Ｘ％ｍ スルホニルジ−イソ７アネートＸ■はＤＢ−Ｏ８２，３
３７，８６’ｌ工□。□。ヵよ、。ヶっ、６□　ｊ（式
中Ｒ：は前記定義どおシで必る〕の第１域アミンと反応
させてもよく１それによシ式ＸＩ［のチアトリアジンが
得られる。この化合物の、離脱基Ｌ１およびＬ２　Ｔｈ
　５および５位ＩＣｉするチアトリアジンＸＸ（すなわ
ちｐ−２である式１ｖの化合物）への変換は様々な方法
によｐｌ例えば溶媒、例えばＰＯＯｔ３　、ｏａｔ４ま
たはａ４ａＨ２ｏＨ２ａｔ中ｐｏｔ５または０００７２
ハＭＩＦで処理する（これによシＬ１−Ｌ２−０１とな
る）か゛または五硫化シんまたはｐ−メトキシフェニル
チオノホスフィンスルフィドダイマーで処理した後アル
キル化する（これによＪ）　１１−Ｌ、２−アルキルチ
オとなる）ことによシ行われうる。

式１ｖのチアトリアジン中間体を例えば第１級または第
２級アミンＮＨＲ，：Ｒ＝と反応させることによシ式■
のチアトリアジン中間体に変えることができることは当
業者の解するところでろろう。

ｖＩＩ 一般式Ｈのある樵のチアトリアジンはスキーム■に示さ
れる如くに製造式れうる スキーム　１ｖ ｘｘｘ　Ｉｆ 前記反応スキームにおいて、Ｒａ　、”およびＬｌは前
記定義のとおシであシ、そしてＨ１２はアルキル基、例
えば４個までの炭素原子ｔＷするアルキル基、例えばメ
チル基；アリール基、特にフェニル基；またはアラル牛
ル基、特ｔこベンジル基金表わす。化合物ＸＸＶＩにお
いて２個（７）基Ｒ１２は同一かまたは異なってもよい
。化合物ＸＸＩにおいて、Ｒ１２は例えばメチル基でろ
シーそして化合物ＸＸ■において例えば２個の基Ｒ１２
のうち一方がメチル基で他方がフェニル基であり、ある
いは両方がメチル基でおるかまたは両方がフェニル基で
ある。

式ＸＸ■のアシルアミノスルホニルクロライドは既知で
ある（例えば西独間Ｍ曹第９１１．２２％および同第９
３１，４６７号参照）。式ＸＸＶＩのジチオイミノカー
ボネートもまた既刈である（例えば「ツエットＩＩヘム
（ｚ、ｃｈｅｍ、）Ｊ旦、　４５９〜４６０（１９６８
）参照）（本明細書において「既知」または「知られて
いる」の用語は尚該技術分野において実際に用いられて
いるかまたは当該技術分野の文献に記載されているとと
ｖＩ−意味する）。

Ｎ−１＃ｉ！イソチオ尿素ＸＸＩは塩基、例えば−トリ
エチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在
下に非プロトン溶媒例えばジクロロメタンｓｆトラヒド
ロフランまたはアセトニトリル中、一般に一２０〜＋５
０℃の範囲の温度でアシルアミノスルホニルクロライド
Ｘｘ■と反応させることができ、でれによって重要な式
ｘＸｖの中間体が得られる（反応１〕。

式ＸＸｖの化合物は別の経路でイソチオ尿素からも製造
されうる（反応１１および１１１）。

゛まず、イソチオ尿素ＸＭをカルボン毅クロライドＸｘ
ｌｌと塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロ
ピルエチルアミンの存在下に非プロトン溶媒、例えばジ
クロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリ
ル中、一般に一５０〜０℃の範囲の温度で反応させるが
それによって得られる異性体の混合物から主たる異性体
である化合物ｘｘｍ　＊慣用の方法によシ、例えば分別
結晶またはクロマトグラフィによ）分離することができ
る。化合物ｘｘｍは次いで反応（１）についての前述の
条件と同様の条件下にアミノスルホニルクロライドＸＸ
ＩＶと反応させる。アシル基の移動によル化合物ｘｘＶ
が形成される。化合物ｘＸｖは反応（ｉＪｌｃついて前
記条件と１川様の条件下にジチオイミノカーボネートＸ
ＸＶＩ　’ｉアシルアミノスルホニルクロライドＸＸ■
と反応させ次いで生成化合物ｘｍから一８Ｒ１２基全式
ＸＸ［の第１級アミンで置き換えることよ）なる第３の
方法（反応１ｖおよびＶ）により製造されうる。

式ＸＸＶの化合物を非プロトン溶媒１例えばテトラヒト
レフラン、ジオキサン、トルエン、キシレンマタはエチ
レングリコールジメチルエーテル中で一般に８０〜１６
０℃の範囲の温度で加熱すると式ＸＸＸのチアトリアジ
ンが一部られる。

式ｘｘＸの一部の化合物に２いては、基Ｒ１２Ｓ−は適
当な離脱基Ｌ１でめる。すなわちかかる化合物は一般式
■に含まれるが、式ＸｘＸの他の化合物においては、基
Ｒ１２Ｓ−を核剤νこよ多よｐ容易に置換される離脱基
Ｌ１に変えることが必要であるかまたは好ましい。かか
る変換は、既知方法Ｖこより、例えば、スルフィド基Ｈ
１２Ｂ−ｙ＜例えば過酸（例えばｍ−クロロ過安息香献
１過ば化水素または過因系咳塩−過ホウ素赦塩または過
マンガン酸塩など）を用いて相当するスルホキシド基ν
こ酸化することりこよシ；りるいはスルフィド基Ｒ１２
Ｂ−ｔｌ例えば化合物ＸＸＸ　ｅ不活性浴１）Ｘ、例Ｌ
ｋ、ｊｒクロロ不ルム、テトラヒドロ７２ンまたは酢酸
エチル中、一般に２０〜１００Ｃの範囲の温度でそして
好ましくは触媒、例えば塩化亜鉛の存在下に過剰の塩素
で処理することによって、ハロゲン原子で置換すること
によシ行われうる。

一般式１の化合物、特にＲ３が水素原子を表わしそして
Ｒ４が基−ＮＲ５Ｒ４（式中Ｒ５またはＲ６は水素原子
を表わす）を表わす構造のものが１または２以上の互変
異性体として存在しうろことは当業者の解するところで
あろう。例えば下記のこの互変異性はまたチアトリアジ
ン標が炭菓置換分によ多置換されていてもおこりうる。

丁なわち、 式１のすべての可能な互変異性体は本発明の一部である
。

ｐが１を表わ丁とさ１式Ｉの饋黄−戚素結合が２つの立
体１４性配置すなわち、ＲおよびＳとして傅在しうるこ
とも理解されよう。式１の丁べての立体異性体が本発明
の一部である。

本明ａ誉における式ｌの化合物へのいかなるｄ及も当該
化合物のナベでの可能な互変異性体および立体異性体を
包１“する。更に本明細膏に記載の他の丁べての化合物
のすべての可能な互変異性体および立体異性体本１ｉ１
様１こ当該化合物の一般的首及の中に含まれる（以上で
８１２５７６２からの引用終シ）。

次に実施例を挙けるが−これは例示ＶＣ″ｆぎず本発明
を限定するものではない。

実施例において融点はライヒエルト（ｎｅｉｃｈｅｒｔ
）ホット−ステージ（Ｈｏｔ−ｓｔａｇθ）装置で測定
した。

温度は丁べて摂氏温度で表わした。％に記載がなければ
赤外（工Ｒ）スペクトルｆ；ｌ　ＫＢｒディスクとして
測定し、また様々な工Ｒススクトル金示を添付図面の第
１〜４図の各々に２いて縦軸は透過率（％〕でめシ＠ｍ
は技数（ｍ−１）でるる。特Ｖｃ記載しないかざシｎＭ
Ｒ（２５０ＭＨｚ　）スペクトルは内部標準としてナト
２メチルシラン倉用いてジメチルスルホキシド−ｄ６中
で測定した。Ｘ線粉末回折図形はＦＷ１７１０回折器制
御装置によシ駆動されそしてＰＭ８２１０プリンタ／レ
コーダを用いるフィリップス（Ｐｈｉｐｌｉｐθ）水平
式測月計ｐｗ１３８０′ｆ：用いて測定された。測角計
速度は１．０とし、下側窓レベルは５５に、そして上側
レベルは６５に設定した。サンプルは二重側面式接着テ
ープに載せそしてＮ１フイルタＶこかけられたＯｕ放射
線に曝露された。計算に用いたＸ線波長は１．５４１７
９にであった。

以上の記述および以下の実施例においてＸ線粉末回折図
形は次の省略形、すなわちＢ＝強（ｓｔｒｏｎｇ）ｘ　
ｍ　ｍ　中等３　（ｍｅｄｉｕｍ）ｘ　Ｗ　−弱　（ｗ
ｅａｋ）ｈＶ＝極めて（ｖｅｒｙ）を用いた相対的強度
（１）およびｌ　ｄ１間隔をもって記載されている。

生成物の融点がその水和度Ｖこ依存することは当業者の
堆層するところでろろう。

実施例　１ ３−アミノ−５−（２−Ｃ（２−グアニジノ−４−チア
ゾリル）メチルチオツーエチルアミノ〕−４−メチル−
１，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキサイド （Ａ１）２　Ｑ　ｔｎｌのエタノール性アンモニア溶液
（飽和）を５−（２−［（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチルチオ〕エチルアミン〕−４−メチル−１，
２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキサイドの乾
燥エタノール２ｏ７！中の攪拌懸濁猷１．０１に添加し
、そしてその混合物を室温で一夜攪拌した。生成物を戸
別し、耐エタノールで洗いそしてＰ２Ｏ５上でＸ全乾燥
した。標記化合物を白色結晶として得た（０．７５Ｆ）
。融点　２１６〜：１５Ｃ０ νｍａＸ　（ヌジョールマル）　３４６０．５４２０　
％３３５０　、３１０５．３１７０．３２１５．１６９
０．１６４０．１６１０．１５６５．１５４５．１４０
５．１３４０　％１２６０．１２１５．１１６０．１１
２０　％　１０７０．１０５０．１０１０　、９９０．
９７０　、８７５　、８４０および７２０確−１゜ＮＭ
Ｒ：２．６２（２Ｈ，ｔ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、３
．３５（２Ｈ，ｔ）、６．６１（２Ｈ，ａ＞、６．５７
（ＩＨ，ｓ）、６．８４（４Ｈ，広幅θ、交換可）　、
７．３４（２Ｈ，広幅Ｓ、交換可）および７．６５ｃ１
Ｈ，ｔ、　９換町）。このスペクトルはエタノールも宮
んでいる。

（Ａ２）　この生成物を水から再結晶して下記（Ｂ２）
に記載のものと同じ物性を有する結晶性固体を得た。

（Ｂ１）　水２ＯＩｎｌ中の炭酸水素ナトリウム２．Ｏ
ｒを５．６８　ｔの３−アミノ−５−［２（（２−グア
ニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミン〕
−４−メチル−１，２，４，６−チアトリアジン１．１
−ジオキサイドヘミこはく酸塩の水１２０ｒｎｔ中の熱
溶液に添加した。その浴液を室温に一夜放置した。生成
物を戸別し、少産の冷水で洗いそしてＰ２Ｏ５上でＡ全
乾燥した。生成する遊離頃基の二水和物は無色針状晶と
して得られた（３．０４Ｆ）。融点１５９〜１４５℃。

マイクロ分析： 笑測値：　０２ａ０９、Ｈ４，８５，Ｎ　２９．４５％
理ｍ　（Ｉｔ：　’　０　２８．０９、Ｉ（４，９５，
Ｎ　２９．４９％（０１０Ｈ１７Ｎ９０２８５”２Ｈ２
０）工Ｒスペクトル（ＫＢｒディスク）は添付図面の第
１図に示されている。ｌ侍徴吸収帝は次のとおりである
。

νｍａｘ　３４８０．３３８１］　、３６００〜２５０
０（他りて広幅）、１６４０（極めて広幅）、１６１５
　、１５８０　、１５４５．１５２０　、１５００　。

１４５５　、１４１０．１３３０　、１２６０　、１２
２０　、１１９０　、１１６０　。

１１６０％１０８５　、１０６０１１ｏ’ｏｏ　、ａｓ
ｏ１７１０および６７０Ｃｍ−１゜〔Ｂ２〕　その二水
和物を水から再結晶して一水和物を無色針状晶としで得
た。融点１４８〜１５１℃。

マイクロ分析： 笑測値：　０　２９．４４、　Ｈ４，６３、Ｎ　３０．
７７％工Ｒスペク、トル（ＫＢｒディスク］は躬≦付図
向の第２因に示されている。特徴吸収帯は次のと勘ルで
ある。

シｍａ工３５８０．３４２０　、５５４０．３１８０．
１６６０．１６１０％１５７０　、１５３０　、１５２
０　、１４５５．１４ｆ［ｌ　、　？３６５．１３４０
．１２７０．１２５０．１２２０　、１１９０　％　１
１３０　、１１２０　、１０７５．１０１０．９９０％
９７０．８７０　、８６０　、７３０　、７００および
６６０ａｎ−１゜ Ｘ線回折図形（６値につきａ（Ｘ）　、工として与えら
れる）： ２．１８　ｖｗ　ｓ　２２９　ｖｗ　ｓ　２５８　ｖｖ
ｒ　ｓ　２．６４　ｖｗ　％　２．８８　ＶＷ　％Ｚ９
７　ｖｗｓ６．０５　ｗ％ｉ１７　ＷＳ２．２５　ｗ％
Ａ３３　ＷＳ２．４２　ＷＳ２．５０　ｗ　％３．７２
　ｍ　ｓ　４．０７　ｍ　ｓ　４．３６　ｍ　ｂ　５．
１０　ｍ　ｓ　６．５２　ｍ　％６．７４θ、７．３９
　ｍ　。

ＮＭＲ：２．６３（２Ｈ，ｔ）％　３．１９（３Ｈ，θ
）％　３．３５（２Ｈ，ｔ）、　５．６２Ｃ２Ｈ。

８）、６．５７（ＩＨ，ｓ）、６．８３（ＡＨ，極めて
広幅Ｓ、交換可）％７．３３（２Ｈ０広幅６．交換町）
および７．６１（ＩＨｅｔ、交換可）。

実施例　２ ６−アミノ−５−Ｃ２−（醤（２，−グアニジノ−４−
チアｌリル〕メチルチオ〕エチルアξノ〕−４−メチル
−１，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキサイ
ドの塩酸塩 ２ｄの塩１１．５−の６−アミノ−５−〔２−〔（２−
グアニジノ−４−チアゾリル）−メチルチオ〕エチルア
ミノ〕−４−メチル−１，２，４，６−チアトリアジン
１，１−ジオキサイドの水２〇−中の懸濁液に添加しそ
してその混合物全固体のａＳ−ｔ″るまで加温した。次
いでそのｍ液を放冷しそして結晶化が完了するまで室温
に放置した。生成物’ｃｆＰ別し、少鼠の冷水で洗浄し
、そしてＰ２Ｏ５上で真空乾燥した。塩酸塩が淡黄褐色
結晶として得られたＣ１．４ｔ）ｓ融点２４６〜２４５
℃（分解）。

生成物を水から再結晶して無色結晶を得た。

融点２５０〜２５２℃（分鳥）。　１ 工Ｒスペクトル（ＫＢｒディスク）は６ト付図面の第３
図に示される。％徴吸収帯は次のとおシである。

νｒｎａｘ３４５０〜２５００（極めて広幅→、　３３
９０　、３２８０　、３１８０．３１００％６０６０％
１６９５．１６６５．１６１０．１５６０．１５２５．
１４８５．１４６０　、１４３５　、１４１０　、１３
３５．１２６０．１２１５．１１９０　、１１５０．１
１３０　、１ｏａｓ　、　１０５０．９８０　、ｓｓｏ
、７２０および６５０ｃｒｎ−１゜ Ｘ紗回折図形（６値についてａ（＾）、工として与えら
れる）： ２．５３　ｖｗ　ｓ　２．６９　Ｗ　％　２．８３　Ｗ
　％　２．８９　ｍ　ｓ　２．９４　ｍ　ｈ　３．２９
　ｍ　ｓ３．５２　ｍｓ５．６１　ｍｓ３．９２　Ｓ　
％４．２３　ｗｓ４．５８　ｓ、４．７１　ｍｓ５．２
４　ｍ　。

ＮＭＲ：２．６１（２Ｈ，ｔ）％　３．２０ＣＩＩ日）
％　３．３４（２Ｌ（ｌ　ｔ）％　５．７８（２）Ｉ。

θ〕、７２４Ｃ１Ｈ，ｓ　）、７３８（２Ｈ，広幅８．
交換可）％　７．７５（１Ｈ，ｔ。

交換可）　、ｓ、２４（４Ｈ＝広幅ｅ、交換可）および
１２．３（ＩＨ，広幅ａ、交換可）。

マイクロ分析： 実測値：　ａ　２７．９６、Ｈ４，１６，ＩＪ　２９．
５３％理論値：　ａ　２ａ０７、Ｈ４，２４、Ｎ２９．
４６％（ａ、　ＯＨ，８０，！Ｎ９０２８３）実施例　
３ ３−アミノ−５−Ｃ２−ＣＣ２−グアニジノ−４−チア
ゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ〕−４−メチル−１
，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキサイドの
硫酸塩 １ゴの２Ｍ硫酸を０．５１の３−アミノ−５−（２−（
：（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エ
チルアミノ〕−４−メチル−１，２，４，＋Ｓ−チアト
リアジン１，１−ジオキサイドの水１〇−中の懸濁液Ｖ
Ｃ＆加し、そしてその反応混合物を固体がｍ解するまで
加温した。その溶液を冷却しそして生成物を戸別し、少
蓋の冷水を用いて洗浄しそしてＰ２Ｏ５上で真空乾燥し
た。

硫酸塩は＃細針状昂として得られた（０．５４２）。

融点２１２〜２１５℃。

この生成物を水から再結晶すると無色針状晶が得られた
。融点２１９〜２２０℃。

シｍ６ｚ　（ＫＢｒディスク）　５２００〜２５００（
ｉめて広幅）、１７０５．１６６０．１６２０４１５７
０．１５３０．１４６０．１４４０．１４１０５１６４
０　、１２８０．１２３０　、１２１５　、１１９０．
１１３０　、１０７０．１０１０．９９０　、８６０　
、８１０および７１５ぼ−１゜ＮＭＲ：　２．６２Ｃ２
Ｈ，ｔ）、３．１９（３Ｈ，８）％　３．５５（２Ｈ，
ｔ）、３゜６９（２Ｈ。

Ｓ）、６．９２（ＩＨ，ｓ）、７．３６（２Ｈ，広幅日
、交換可）　、７．５７（４Ｈ，広１娼Ｂ、交換町〕お
よび７．６５（１ａ、ｔ、交換可）。

マイクロ分析： 実御」１直　：　０　２６．１７、Ｈ４，２５，Ｎ　２
７．３４％理論１医：　０２６．１９、Ｈ４，４０，１
１１２７，４９％（０１ｏＨ１７Ｎｐ０２Ｓｓ４Ｈ２Ｓ
Ｏ４・ＨｚＯ）冥施例　４ ６−アミノ−５−（２−４（２−グアニジノ−４−チア
ゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ〕−４−メチル−１
，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキサイドの
ヘミこはく酸塩 ０．１２１のこはく醒の水５ゴ中の温溶液を０．５９ｆ
の６−アミノ−５−（２−（（２−グアニジノ−４−チ
アゾリル）メチルチオ〕エチルアミン〕−４−メチル−
１，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキサイド
の水３〇−中の熱溶液に添加した。その溶液を放冷し次
いで室温に一夜放置した。生成物ｔＦ別し、冷エタノー
ルで洗浄しそしてＰ２Ｏ５上で真空乾燥した。

水から再結晶すると微結晶性同体が得られた＜０．５４
ｆ％融点１３７〜１４０℃）。

工Ｒスペクトル（ＫＢｒディスク）は添付図面の第４図
に示されている。％徴的吸収帝は次のとおシである。す
なわち、 νｍａｘ　３６００〜２５００（ｍめて広幅）、１７０
５．１６５５（ｓｈ）、１６４０（８ｈ）、１６２０　
、１５６０〜１５３０（広幅）、１４９０．１４６０．
１４４０．１４０５．１３８５．１３３０　％　１２４
０．１２２０　、Ｉｔｓ＞５．１１５０．１１２０．１
０９０．１０６０．９８５．８５５．８０５　。

７１５および６６０ｃｍ−１゜ Ｘｉ回υｉ図形（容儀についてｄ（＾）、工として与え
られる）： ２．６９　ｖｗ　ｓ　３．１２　ｖｗ　％５．５９　ｖ
ｗ　ｓ　Ａ４６　ｓ　、５．６２　ｍ　ｓ　４．０１ｍ
　ｓ　４．１１　ｍ　ｓ　４．６９　ｍ　ｓ　５．２６
　ｗ　ｓ　５．９７　ｍ　ｓ　６．７６　ｍ　ｓ　７．
２［１ｍ％７．９９Ｉｎ。

ＮＭｌ（：２．４１（２Ｈ＃ｅ）、２．６３（２Ｈ，ｔ
）、３．１９（３Ｈ，θ）、３．３６（２Ｈ。

ｑ）、３．３５（略　２Ｈ，極めて広幅ｉ、交換可）、
Ａ６２（２Ｊｓ）、６．５９（ＩＨ，ｓ）、６．８７（
４Ｈ広幅６．父換可）、７．３３（２もやや広幅Ｓ、父
換可）および７．６１（ＩＨ，ｔ、、父換司）。

マイクロ分析： 実測値：　０２９．６Ｂ、Ｈ４，８３、Ｎ　２６．２６
％理論値：　０２９．６２、Ｈ４，９７、Ｎ　２５．９
１％（０１２Ｈ２ＯＮ９０４８３・２Ｈ２０）実施例　
５ ３−アミノ−５（２−［（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチルチオ〕エチルアミン〕−４−メチル−１，
２，４，６−チアトリアリン１．１−ジオキサイドのマ
レイン酸塩 ０、３５　ｔのマレイン酸のエタノール１０ゴ中の溶液
を１１７９の３−アミノ−５−Ｃ２−［（２−グアニジ
ノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ〕−４
−メチル−１，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジ
オキサイドのエタノール中の熱溶液に酪加した。その溶
液を、結晶化が生起するまで室温に放置した。その固体
を次いで戸別し、冷エタノールで洗浄しそしてＰ２Ｏ５
上で真空乾燥した。マレイン酸塩は白色固体、として得
られ（１，３３ｆ）そしてその生成物を水から再結晶す
ると微細結晶が得られた。融点１９２〜１９４℃。

νｍａｘ　（ヌジョールマル）　３３３０　（広幅）、
　３１８０　、！１１１０　。

１７００　、１６６０　、１６！１５　、１６１０．１
５６０　、１５３５　、１４００　。

１３４０　、１２７０％１２３５　、１２１５％１１３
０　、１１２０　、１０７５．１００５　、　９９５　
、８９０．８６５　、８３５．７５０および７２０３１
−１゜ＮＭＲ：　２．６２　（２Ｈ，ｔ）、５２０　（
３Ｈ，ａ）、５３５　（２１Ｈ，ｍ）。

３．７５　（２Ｈ，ｓ入　６．０６　（２Ｈ，８＞、７
．１４　（ＩＨ，ｓ）、７．５８（２Ｂ１広幅８．交換
可）、７．６７　（ＩＨｔｔｔ交換可）および７．９７
　（ａａ、極めて広幅！ｌ　、　交換１’Ｕ　）。

マイクロ分析： 実測値：　Ｃ３！１．０４．　Ｈ４，・＋３．　Ｎ　２
４．６１１１実施例６〜９ 実施例５に記載のものと同様の手順を用いて３−アミノ
−５−［２−（ｔ２−グアニジノ−４−チアゾリル）メ
チルチオ〕エチルアミン〕−４−メチル−１，２，，４
，６−チアトリアジン１，１−ジオキサイドおよび適当
な酸から次の塩を得た。

実施例　６ ３−アミノ−５−（２−（（２−グアニジノ−４−チア
ゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ〕−４−メチル−１
，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキサイドの
ヘミ−しゅう酸塩 水から再結晶すると白色結晶が得られた。融点１６６〜
１７０℃（分解）。

ｖＩｎａＸ　（ヌジョールマル）３４００（広幅）、３
２００　（広幅）。

１７１０　、１６６０％１６２０％１５６０　、１５４
０．１４２０　、１３４５　。

１３０５　、１２７０　（広幅）％１２３５　、１２１
５　、１１３０　（広幅）、１０７０．１０５０，１０
００．９８０，８７０，８４０，７６５．７２５および
７１５ｏ＋ｉ−１゜ ＮＭＲ：　２．６１　（２Ｈ，ｔ）、３．２０　（３Ｈ
，ａ）、　５．５５　（２Ｈ，ｍ）、５．６９　（２Ｈ
，ｓ）、６．８８　（ＩＨ，ｓ）、７．５８　（２Ｈ，
広１［ｓ−交換’１ 可）、７６０　（４Ｈ，体めて広幅ｅ、交換可）および
７．６８　（１，Ｈ。

ｔ、交換可）。

マイクロ分析： 実測値：　Ｃ２Ｂ、６０、Ｈ４，１４，Ｎ　２７．１４
％理論値：　０２Ｂ、５０．　Ｈ４，５７，Ｎ　２７．
２．０饅（Ｃ１１Ｈ１１１Ｎ９０４８Ｍ・１．５Ｈ２０
）実施例　７ ３−アミノ−５−［２−Ｃ（２−グアニジノ−４−チア
ゾリル）メチルチオ］エチルアミノ〕−４−メチル−１
，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキサイドの
へミツマール酸塩 水から再結晶すると微細白色結晶が得られた。

融点１６１〜１６６ｃ。

νｍａＸ　（ヌジョールマル）　３５００　、３４０５
　、３５４０　、３２２０（広幅）、１７００．１６４
０　、　１６２０．１５６０．１５３０，１４０５゜１
３３０　、１２７０５１２２５．１１６０　、１１３０
　、１０９０　、１０６０　。

９８５　、８８０　、８５５　、８２５　、８００　、
７５５．７２０および６８０ａａ−１゜ ＮＮＲ：　２．６２　（２Ｈ，Ｚλ　＆１９　（３Ｈ，
ａ）、３．５５　（２Ｈ，ｍ）、１６４　（２Ｈ，ａ）
、６．６０　（ＩＨｌｓ）、６．６６　（ＩＨ，ｓ）、
７．０８（４Ｈ１極めて広幅日、交換可）、７．３５　
（２Ｈ，広幅日、交換可）および７．６４　（ＩＨ，ｔ
、交換可）。

マイクロ分析： 実測値ｉ　Ｃ３０，５６，Ｈ４，３４、Ｎ２７．３７チ
理論値＋　Ｃ３０，８４，Ｈ４，５３，Ｎ　２６．９６
％（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ９０４ＳｉＳ・Ｈ２Ｏ）実施例　８ ３−アミノ−５−［２−［（２−グアニジノ−４−チア
ゾリル）メチルチオ〕エチルアミン〕−４−メチル−１
，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキサイドの
酒石酸塩 水から再結晶すると微細白色結晶が得られ穴。

融点１３６〜１４０℃０ νｍａｘ　（ヌジョールマル）　３４００　、３３００
（広幅）、　３２１０．１６９０　．１６２０　％　１
５６５　．１５３５　（ｓｈ）、　１４０口　、１３３
０　。

１２７０　、１２４０　、１２１０　、１１４５　、１
１２０％１０６０　、１０１０　。

９９０　、８９０　、８６０　、８００　オよび７２　
Ｑｃ＋＋＋−１゜ＮＭＲ：　２，６２　（２Ｈ，を入　
３．１９　（３Ｈ，ａ）、　５−５５　１２Ｈ＋１’）
。

５．６３（２Ｈ，ｓ）、４．２６　（２Ｈ，ｓλ　６．
６６　（ＩＨ，ｅ）、７．０４（４Ｈ１極めて広幅８．
交換可）、７．５４　（２Ｈ，広幅θ、交換司入７．６
４　（ＩＨ，ｔ、交換可）。

マイクロ分析： 実測値：　ｃ　２９．７４、Ｈ４゜４０．　Ｎ　２２．
６９９に理論値：　Ｃ３０，０４、Ｈ４，５０，Ｎ　２
２．５３チＬＣ１ａＨ２ｏＮｐＯｅＢｓ　−Ｈ２０）実
施例　９ ３−アミノ−５−［２−［（２−グアニジノ−４−チア
ゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ〕−４−メチル−１
，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキサイドの
ピクリン酸塩 黄色針状晶、融点２４１〜２４４℃。

νｍａ！　（ヌジョールマル）　３４２０　、３１６０
　（広ＩＩＱｉＩ入　１６８０゜１６５０．１６１５．
１５７０．１５５５．１３４０．１３２０．１２８０．
１２２０　、１１５０　（広幅）％　１０８０　、９８
０　、９４０　、９１０　、８５０゜７９０および７２
０ｃＩＮ−１゜ ＮＭＲ：　Ｚ６１　（２Ｈ，ｔ）、五２０　（２Ｈ，ｇ
）−５，５６（Ｈ２０によシネ鮮明）、５．７８　（２
Ｈ，ｅ）、　７．２４　（ＩＨ，ｓ）、　７．３７　（
２Ｂ。

広幅ａ、交換可）、７．６７　（ＩＨ，ｔ）、８．１７
　（４Ｈ，広幅８．交換可）および８ゐ０　（２Ｈ，ｓ
）。

マイクロ分析： 実測値：　Ｃ３０，０７，Ｈ５，４７ＳＮ　２６．３１
９６実施例　ム ！、−Ｎ−［２−（（２−グアニジノ−４−チアゾリル
）メチルチオ〕エチル〕−アミノ−・４−メチル−５−
アミノ−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジ
オキサイド ４−メｊルー５−（４−メチルフェノキシ）−５−アミ
ノ−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキ
サイド（１００■）の５−のメタノール中の溶液に２−
グアニジノ−４，−［（２−アミノエチル）チオメチル
〕チアゾール（９０１１９）の１０−のエタノール中の
溶液全添加した、得られた溶液を室温に１６時間保ち次
いで４時間還派した。溶媒を真空蒸発させそして残留固
体をクリ力ゲルでのクロマトグラフィーにかけ、クロロ
ホルム／メタノール／３０１に性アンモニア混合物で溶
出して標記化合物を無色固体（４５叩）として得た。

’Ｈｎ、ｍ、ｒ、　（６０ＭＨｚ）　ＤＭ８０δ５）６
２　（２Ｈ，ｔ）、　３．２０（３Ｈ，ｓ入　３３４　
（２Ｈ，ｔ）、　五６１　（２Ｈ，Ｅｌ）、６．５４　
（ＩＨ，ｓλ６Ｊ３１　（４Ｈ，ｂｒ）、７．４４　（
ＩＨ，ｂｒ）、−７，６０（ＩＨ，ｂｒ）。

実施例　Ｂ ３−（４−メチルフェノキ７）−４−メチル−５−アミ
ノ−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキ
サイド ５−アミノ−３−（４−メチルフェノキシ）４　Ｈ−１
，２，４，６−チアトリアジン−Ｌｌ、＝：）オキサイ
ド（５０８Ｑ）の１０ｍのメタノール中の懸濁液をナト
リウム（４６■）の２０−のメタノール中の攪拌溶液に
重加しそしてその混合物を１５分間攪拌した。得られた
溶液を蒸発乾個しそして残留塩を了セトニトリル（２５
ｗ１ｔ）に懸濁した。次いで沃化メチルをその攪拌懸濁
液に添加しそしてその混合物を３時間還流した後真斐下
に蒸発乾個した。固体残留物を水にと９そして酢酸エチ
ルで１回抽出した。酢酸エチル層を乾燥させそして蒸発
して得られる泡沫を７リカゲルでのクロマトグラフィに
かけクロロホルム／メタノールで溶出することにより更
に精製して標記化合物（１２０■）を得た。融点２７８
〜２８０℃。

１、Ｈｎ＋ｍｅｒ＋　（６０ＭＨｚ）ＤＭ８０δ２．１
８　（３Ｈ，ｓ）、３２７（３Ｈ−ａ）−７０５（４Ｈ
，ＡＢｑ）、７．６０　（２Ｈ，ｂｒ）。

実施例　Ｃ ３，５−ビス−（４−メチルフェノキ−７）−４−メチ
ル−１，２，４，６−チアトリアジン−１−オキサイド 新たに調製した４−メチルフェニルゾアネー）（１３，
３ｆ）にビス（トリメチルシリルコメチルアミン（８，
７ｔ）ｆ不活性雰凹気中室温で添加し丸。得られた混合
物を＠封フラスコ中にこの温度で７０時間保った。この
ようにして得られた黄色油を少量の白色固体から傾瀉し
そしてジクロロメタン（２５＋ｄ）に溶解し、−５０に
冷却し、そしてチオニルクロライド（２，０ｍ）’に２
０分間にわｆｃ′）て滴加しながら、かつ温度が１０℃
を超えないようにしながら攪拌した。その溶液を次いで
１０℃で１時間攪拌した。氷水（１０−）を注意しなが
ら添加し、そして層分離し、有機層を水（１０ｍ）洗し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて油を得た。

エーテルで磨砕すると４−メチル−３，５−ジー４′−
メチルフェノキシ−１，２，４，６−チアトリアジン−
１−オキサイドを白色固体（１２ｆ）として与える。エ
タノールから結晶化させることによシ分析上純粋な試料
を針状晶として得た。融点２３１〜３℃。

νｍａｚ　（ＣＨＣｌ５）　１６７０（８）−１３９６
（θ）、　１３６８（８）。

１１７２（ｍλ　１１ｌ１０５（５Ｉ−１１Ｈｎ、ｍ、
ｒ、　（６０ＭＨｚ）　ＣＨＣｌ５．δ２３１　（６Ｈ
，ｅ）４五６２　（３Ｈ，ｓ）、　７．００　（８Ｈ，
ＡＢｑ）実施例　Ｄ ３．５−ビス−（４−メチルフェノキｚ）、−４−メチ
ル−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキ
サイド　（ ４−メチル−３，５−ジー４′−メチルフェノキ７−１
．２．４．６−チアトリアジン−１−オキサイド（５，
Ｏｆ）のクロロホルム（２０ｄ）中の攪拌溶液に室温で
ｍ−クロロ過安忠香酸（！１．５ｆ）のクロロホルム（
１０ｍ／り中のｉ液ｔ−１〜２分かけて添加した。数分
後に発熱反応によシ混合物は還流状態まで加熱され（冷
却が必賛なこともありうる）そして白色固体が沈殿する
。更に５分間還流加熱後、その固体をｐ別しそして少量
の冷クロロホルムで洗浄して標記化合物（４，４２）を
得た。融点２８８〜２８９℃。

νｍａｘ　１６９０（ｓ）、　１６７５（ｓ）、　１３
５８Ｌ）（ｍ）、　１１６０Ｌｍ）、８３Ｈｍ）、８２
３（ｍ）　１ｆｆｌ＋”１Ｈｎ、ｍ、ｒ、　（６０ＭＨ
２）　ＤＭＳＯδ２．２５　（６Ｈ，ｓ）、５．５４（
３Ｈ，ｓ）、７．０８　（８Ｈ，ＡＢ（Ｌ）実施例　Ｅ ｓ−Ｎ−Ｃ２−Ｃ（２−グアニジノ−４−チアゾリル）
メチルチオ〕エチル〕アミノー４−メチル−５−（４−
メチルフェノキ７　）　−１，２１４，６−チアトリア
ジン−１，１−ジオキサイド４−メチル−３，５−ジー
４′−メチルフェノキ７−１．２，４．６−チアトリア
ジン−１，１−ジオキサイド（４，４ｆ）のアセトニト
リル（２５ｍ）中の攪拌溶液に２−グアニジノ−４−Ｃ
Ｃ２−アミノエチル）チオメチルクチアゾール（２，８
ｔ）をエタノール（１０ｍ）中の溶液として添加した。

得られ几混合物を室温で６時間攪拌し、蒸発乾個しそし
てクリ力ゲルでのクロマトグラフィにかけた。クロロホ
ルム／メグノール／３０チ水性アンモニア混合物で溶出
して標記化合物を固体（４，４９）として得た。融点１
９４〜６℃０１Ｈｎ、ｍ、ｒ、　（２５０１１Ｈｚ）　
ＤＭＢＯａ　２！３　（３Ｈ，ｓ）、　２Ａ７（２Ｈ，
ｔ）、５．４３（５Ｈ，ｍ）、！１．６７　（２Ｈ，８
）、　６．７１　（ＩＨ，Ｅｌ）。

７１５〜７．２９　（８Ｈ，ｍ　１ｎｃ　４Ｈ，ＩＢＫ
）、８．１（３（１Ｈ，ｔ、ａｘ）。

実施例　ｙ （１）１−７エールー２−メチル−３−（Ｎ’−アセチ
ル）スルファモイルイソチオ尿素 ２、２３　ｆの１−アセチル−１−フェニル−２−メチ
ルイソチオ尿素〔エイチ・ヒーラ−（Ｈ。

Ｗｈｅｅｌｅｒ）著、［アム・ケム・ジエイ（Ａｍ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｊ、）　Ｊ２７．２７０（１９０２）参朋〕を
５０−の乾燥アセトニトリル中に浴解しそして室温で攪
拌した。

１０−の乾燥アセトニトリル中の１．２５９のトリエチ
ルアミンと１０−の乾燥アセトニトリル中のｔ４７　ｔ
のアミノスルホニルクロライドを同時に満願した。反応
混合物音３０分間攪拌し、次いで真空蒸発乾個した。そ
の残留物全ジクロロメタンと水との間に分配し、そして
水性層１再びジクロロメタンで抽出した。合一した有機
層全水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させ
て標記化合換金白色結晶性固体として得た。

２．８　？、融点１４４〜１４８Ｃ０ １Ｈｎ、ｍ、ｒ、（２５０ＭＨｚ）ＣＤＣＡｇ　ａ　２
．１８　（ｓ、３Ｈ）。

２３６　（８，３Ｈ）、７．３２〜７．４５　（ｍ、５
Ｈ）。

この手順を用いて次のものが得られ九。

（２）　１，２−ジメチル−３−（Ｎ’−ベンゾイル）
スルファモイルイソチオ尿素 ＩＨｎ、ｍ、ｒ、　（６０ＭＨｚ）　ＣＤＣＬ３δ２３
７　（ｓ、ＡＨ）、　３．１ＣＩ（ｄ、３Ｈ）、　７．
３〜８．１　（ｍ、５Ｈ）。

この製造からの粗製生成物のｎ、ｍ、ｒ、および薄層ク
ロマトグラフィは若干の環化したチアトリアジンの存在
を示した。この粗製物質は実施例Ｍと同様に加熱するこ
とによりチアトリアジンにきれいに変換した。

（３）　１．２−ジメチル−３−（Ｎ’−アセチル）−
スルファモイルインチオ尿素 １Ｈｎ、ｍ＋ｒ、　（６０ＭＨｚ）　ＣＤＣＬ３δ２．
１４　（３Ｈ，ａ）、２Ａ４（５Ｈ、ｓ　）ａ　３．０
６　（３Ｈ、ｄ）。

実施例　Ｇ １−ベンゾイル−１，２−ジメチルインチオ尿素２、３
２　ｔのＮ、Ｓ−ジメチルイソチオ尿素沃化水素酸塩を
一２０℃で４０−のテトラヒドロフラン中の懸濁液とし
て攪拌した。２．１ｆのトリエチルアミンを添加し、次
いで１４Ｆのベンゾイルクロライドを添加した。反応混
合物を３０分間−２０℃で攪拌し次いで周囲温度まで昇
温させ７’Ｃ，、溶媒を真壁蒸発させそして残留物全７
リカゲルでのカラムクロマトグラフィにがけ酢酸エチル
−ヘキサンで溶出することによシ精製して１．１１の標
記化合物全ゴム状物として得た。

’Ｈｎ、ｍ、ｒ、　（６０ＡＨ２）　ＣＤＣ４δ２２３
　（ｓ、３Ｈ）、３３３（ｓ、３Ｈ）、　７．ｉ〜７．
６　（ｍ、５Ｈ）。

前記手順をジクロロメタン溶液中周囲温度で行うことに
よシ前記生成物と共に異性体の１，２−ジメチル−３−
ベンゾイルイソチオ尿素が１：１混合物として得た。

１Ｈｎ、ｍ、ｒ、　（６０ＡＨ２）　ＣＤＣｌ２　δ２
’６２　（ｓ　、３Ｈ）、５．０２（ｄ、３Ｈ入　７．
１５〜８３０　（ｍ、５Ｈ）。

１−アセチル−１，２−ジメチルインチオ尿素’Ｈｎ、
ｍ、ｒ、　（６０ＭＨｖｓ）　ＤＭＳＯδ２Ｊ８　（３
Ｈ，ｓ）％２．６６（３Ｈ，ｇ）、５．４５　（３Ｈ，
θ）。

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第４図は本発明化合物の実施例についての赤
外スペクトルである。 特許出願人　ヘキスト・ニー・ケイ・リミテッド手続補
正書く方式） 昭和６０年７月６０ 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和６０年特許願第５９７０３　号 ２、発明の名称 チアトリアジン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 ５、補正命令の日付（自発） Ｚ補正の内容 願書に最初に添付した図面の浄書・別紙のとおり（内容
に変更なし）。 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）３−アミノ−５−［２−（（２−グアニジノ−４−
   チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ〕−４−メチル
   −１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキサ
   イドの無機または有機酸との塩（ただし臭化水素酸＠を
   除く）。 ２）塩が生理学的に許容しうる特許請求の範囲第１項記
   載の塩。 ３）硫酸または塩ばとの塩でるる特許請求の範囲第２Ｊ
   Ｊ記載の塩。 ４）ジカルボン戚との塩であるｑ＃特許請求範囲第２項
   記載の塩。 ５）マレイン酸、フマール酸、酒石酸、しゆうｌ＃！ま
   たはこはく戚との塩でるる特許請求の範囲第４Ｍ記載の
   塩。 ６）　ｔｉ晶形ＭＫめる３−アミノ−５−Ｃ２−ＣＣ２
   −グアニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルア
   ミノ〕−４−メチル−１，２，４，６−チアトリアジン
   −１，１−ジオキサイドまたはその塩（ただし臭化水素
   酸塩を除く）。 ７）次の主ピーク、すなわち ３４８０．５５８０　％　５６００〜２５００（極めて
   広幅）％　１６４０（極めて広幅）、１６１５　、　ｊ
   ５８０．１５４５．１５２０．１５００．１４５５．１
   ４１０　％　１５５０．１２６０．１２２０．１１９０
   　ｓ　１１６０．１１３０．１０８５　％　１０６０　
   ％　１０００％８５０．７１０および６７０傷−１ を示す赤外スペクトル（ＫＢｒディスク）Ｋよシ特徴付
   けられる３−アミノ−５−［２−（（２−グアニジノ−
   ４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ〕−４−メ
   チル−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオ
   キサイド。 ８）二水和物の形の特許請求の範囲嵩７項記載の化合物
   。 ９）次の生ピーク、Ｔなわち ３５８０．５４２０．３３４０．５１８０　ｓ　１６６
   ０．１６１０．１５７０．１５．５０　、１５２０　、
   １４５５　、１４１０　、１５６５％１３４０　、１２
   ７０．１２５０．１２２０．１１９０．１１３０．１１
   ２０　％１０７５．１０１０．９９０　％　９７０％８
   ７０．８６０　、７３０　、７００および６　（、Ｑ　
   ｃｍ−１を示す赤外スペクトル（ＫＥｒディスク）によ
   シ特徴付けられる５−アミノ−５−［２−［（２−グア
   ニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ〕
   −４−メチル−１，２，４，６−チアトリアジン−１，
   １−ジオキサイド。 １０）　＠（Ｌ”間隔および相対強度（ＩＪとして表わ
   される次のＸ線粉末回折図形、すなわち、 ２．１８　ｖｗ　ｓ　２．２９　ｖｗ　ｓ　２．５８　
   ｖｗ　ｓ　２５８　ｖｗ　ｓ　２．６４　ｖｗ　ｓ２．
   ８８　ｖｗ　ｓ２．９７　ｖｗ　％１０５　ｗ　％！ｈ
   、１７　Ｗ　％五２５　Ｗ　ｓｓ、５５ｗ　ｓ　１４２
   　ｗ　ｓ　Ａ５０　ｗ　％５．７２　ｍ　ｓ　４．０７
   　ｍ　ｓ　４３６　ｍ　ｓ５．１０ｍ％６．３２　ｍ　
   、　６．７４　ｓ％７．３９ｍによ多特徴付けられる３
   −アミノ−５−〔２−〔（２−グアニジノ−４−チアゾ
   リル）メチルチオ〕エチルアミン〕−４−メチル−１，
   ２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキサイ　ド
   。 １１）−水和物の形の特許請求の範囲第１０項記載の化
   合物。 １２）次の主ピーク、すなわち シ、ａＸ３４５０〜２５ＥＪＯＣ極めて広幅ハ３３９０
   ．３２８０．３１８０　、３１００．５０６０．１６９
   ５　、１６６５　、１６１０　、１５６０．１５２５　
   、１４８５　、１４６０　、１４３５％１４１０．１５
   ５５．１２６０％１２１５．１１９０．１１５０．１１
   ５０．１０８５　．１０５０．９８０％８６０．７２０
   および６５０　ｆｉ−１を示す赤外スペクトル（ＫＢｒ
   ディスク）によ！１％ｌｋ付けらｎる５−アミノ−５−
   （２−（（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチルチ
   オ〕エチルアミノ〕−４−メチル−１，２，４，６−チ
   アトリアジン−１，１−ジオキサイドの塩酸塩。 １３）　”（１″間隔および相対強度（工］として表わ
   される次のＸ線粉末回折図形、すなわち ２．５３　ｖｗ　％　２．６９　Ｗ　％　２Ｂ５　ｗ、
   　％　２．８９　ｍ　％２．９４　ｍ　ｓ　３．２９ｍ
   ５３．５２ｒｎｓ５．６１　ｍ％１９２８％４．２３Ｗ
   ％４．３８　Ｂ、４．７１　ｍ　、５．２４　ｍ によｐ特徴付けられる３−アミノ−５−〔２−〔（２−
   グアニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミ
   ノ〕−４−メチル−１，２，４，６−チアトリアジン−
   １，１−ジオキサイドの塩ば塩。 １４）次の主ピーク、すなわち ν　３６０ト２５００（１１！＠めて広幅）、１７０５
   　％　１６５５（θｈ）、ａＸ １６４０（ｓｈン、　１６２０．１５６０〜１５３０（
   広幅）、１４９０．１４６０　％　１４４０．１４０５
   　、１３８５　、　？３３０　、１２４０．１２２０．
   １１９５．１１５０　％　１１２０．１０９０．１０６
   ０　％　？８５．８５５．８０５．７１５および６６Ｑ
   ＣＩＬ”’１倉示す赤外スペクトル（ＫＢｒディスク）
   Ｋより特徴付けられる３−アミノ−５−（２−（（２−
   グアニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミ
   ノ〕−４−メチル−１，２，４，６−チアトリアジン１
   ．１−ジオキサイドのヘミこは＜ｒＲ塩。 １５）　”（１”間隔および相対強度（勾として表わさ
   れる次のＸ線粉末回折図形、すなわち ２３９　ｖｗ　％３．１２　ｖｗ　％５．３９　ｖｗ　
   ％１４６　ｓ　ｓ　ｉ６２　ｍ　％４．０１　ｍ　ｈ　
   ４．１１　ｍ　ｓ　４．６９　ｍ　ｓ　５．２６　ｗ　
   ｈ　５．９７　ｍ　％６．７６ｍ　％７．２０’　ｍ　
   ％　７．９９　ｍによシ特徴付けられる３−アミノ−５
   −〔２−〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル
   チオ〕エテルアミノ〕−４−メチ、ルー１．２．４．ｔ
   Ｓ−チアトリアジン１，１−ジオキサイドのヘミこはく
   酸塩。 １６）二水和物の形の特許請求の範囲第１４墳記載の塩
   。 １７）次の生ピーク、すなわち シｍａ工３２００〜２５００（健めて広幅）、　１７０
   ５．１６６０゜１６２０　、１５７０．１５３０　％　
   １４６０　、１４４０　、１４１０　、１３４０゜１２
   ８０１．１２３０．１２１５．１１９０　’−１１３０
   ｓ　１０７０　ｓ　１０１０−９９０　％　８６０　、
   ８１０および７１５Ｃ：Ｉｔ−１を示す赤外スペクトル
   （Ｈ３ｒディスク）にょシ特機付けられる５−アミノ−
   ５−［２−（（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
   ルチオ〕エチルアミノ〕−４−メチル−１，２，４，６
   −チアトリアジン１．１−ジオキサイドの硫酸頃。 １８）１分子めた１分子の鉱酸と１分子の水を俗媒和剤
   として有する特許請求の範囲第１７項記載の塩。 １９）次の王ピーク、すなわち シｍａ工３３３０（広幅）、３１８０．３１１０　、１
   ７００　、１６６０　。 １６３５　、１６１０．１５６０．１５３５　、１４０
   ０　％　１３４０％１２７０１１２３５％１２１５．１
   １３０．１１２０１，１０７５　ｓ　１００５％９９５
   ｔ８９０　、８６５．８３５　、７５０および７２Ｑｃ
   Ｉｎ−１を示す赤外スペクトル（鉱油マル〕により％機
   付けられる３−アミノ−５−［２−［（２−グアニジノ
   −４−チアゾリル）メチルチオ〕エテルアミノ〕−４−
   メチル−１，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオ
   キサイドのマレイン酸塩。 ２０）次の生ピーク、すなわち νｍａｘ３４００（広ｆＡ）　、３２００（広幅）、１
   ７１０　、１６６０．１６２０．１５６０．１５４０．
   １４２０．１３４５．１３０５．１２７０（広幅）、１
   ２５５　、１２１５　、１１５０　（広幅）、１０７０
   ．１０５０．１０００．９８０．８７０．８４０．７６
   ５．７２５および７１５α−１ を示す赤外スＲクトル（鉱油マル）によりｅ機付けられ
   る５−アミノ−５−（２−（（２直 一グア＝ジ、−４−テアシリｈ）７チ、チオ〕　１エチ
   ルアミノ〕−４−メチル−１，２，４，６−チアトリア
   ジン１，１−ジオキサイドのヘミ−しゅう酸塩。 ２１）塩１分子め九９１．５分子の水和水を有する特許
   請求の範囲第２０項記載の塩。 ２２〕　次の主ピーク、すなわち νｍａ！３５００．５４０５．３３４０．３２２０（広
   幅）、１７００．１６４０　、１６２０　、１５６０．
   １５！１０　、１４０５．１５３０　、１２７０．１２
   ２５　、１１６０．１１３０．１０９０　％　１０６０
   ．９８５．８８０．８５５　％　８２５　、８００　、
   ７５５　、７２０および６８ＱｃＩＬ−１を示す赤外ス
   ペクトル（鉱油マル〕によｌ？徴機付られる５−アミノ
   −５−（２−［（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メ
   チルチオ〕エテルアミノ〕−４−メチル−１，２，４，
   ６−チアトリアジン１，１−ジオキサイドのヘミ７７−
   ル＃Ｒ塩。 ２５）＠１１分子た９１分子の水和水′ｆｃｗする特許
   請求の範囲第２２項記載の塩。 ２４）次の生ピーク、すなわち シｍａ工３４００．３３００（広＠）　、３２１０．１
   ６９０．１６２０．１５６５．１５３５（ａｈ）　、１
   ４００．１２４０．１２１０．１３３０．１２７０．１
   ２４０　、１１４５．１１２０　、１０６０．１０１０
   ．９９０％８９０．８６０　、８００および７２［１ｍ
   −１を示す赤外スペクトル（鉱油マル）によシ特機付け
   られる３−アミノ−５−Ｃ２−ＣＣ２−グアニジノ−４
   −チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ〕−４−メチ
   ル−１，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキサ
   イドの１石戚塩。 ２５）塩１分子あだ９１分子の水和水をＭする特許請求
   の範囲第２４項記載の塩。 ２６）任意の水和および／または溶媒和され次形の特許
   請求の範囲第７〜２５項のいずれかに記載の化合物また
   は塩。 ２、特許請求の範囲第１〜２６項のいずれかｒＣ記載の
   ３−アミノ−５−［２−（（２−グアニジノ−４−チア
   ゾリル）メチルチオ〕エチルアミン〕−４−メチル−１
   ，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキサイド
   またはその塩の互変異性体。 ２８）３−アミノ−５−［２−［（２−グアニジノ−４
   −チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミン〕−４−メチ
   ル−１，２，４，６−チアド−リアジン１ｅ１−：）オ
   キサイドを酸と反応させることよシなる３−アミノ−５
   −（２−［（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル
   チオ〕エチルアミン〕−４−メチル−１，２，４，６−
   チアトリアジン１，１−ジオキサイドの塩の製造方法。 ２９）ａ］）　一般式Ａ ２ （式ｔｐＢ１はハロゲン原子、アルコキシまたはフェノ
   キシ基、アルキルチオまたはフェニルチオ基またはアル
   キルスルホニルまたはフェニルスルホニルＭｔ表わ丁） で表わされる１、２．４．６−チアトリアジンを弐で表
   わされる化合物と反応させるか、 ＯＨ５ （式中Ｌ１およびＬ４は同一かまたは異な、シ各谷ハロ
   ゲン原子、アルコキシまたはフェノキシ基、アルキルチ
   オま７１ＣＩ／′ｉフエニルチオ基ま７’ｃＵフルキル
   スルホニルマタハフエニルスルホニル基を表わし、そし
   てＬ４はモノ−またはジー低級アルキル−置換アミンｉ
   ＆ヲ表わしてもよい） で表わされる１、２，４．６−チアトリアジンを前記定
   義の弐Ｂの化合物と反応させそして武Ｄ２ で表わされる生成化合物をアンモニアと反応させるか、
   または ａ　）ＩＩＩ　）　前記式Ａの１．２，４．６−チアト
   リアジンを弐Ｅ ＨＥ３−ＯＨ２−ＯＨ２−Ｊ＋Ｈ２（旙で表わされる化
   合物と反応させそして弐Ｆ２ で表わされる化合物を一般式Ｇ （式中Ｌ６は離脱基、例えば〕・ロゲン原子、ヒドロキ
   シ基、アルコキシ基またはスルホネートエステル） で表わされる化合物と反応させそして生成する結晶性６
   −アミノ−５−（２−（：（２−グアニジノ−４−チア
   ゾリル）メチルチオ〕エテルアミノ〕−４−メチル−１
   ，２，４，６−チアトリアジン１．１−ジオキサイドを
   反応混合物から早離し、るるいは ｂ）　５−アミノ−５−（２−［（２−グアニジノ−４
   −チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ〕−４−メチ
   ル−１，２，４，６−チア、トリアジン１．１−ジオキ
   サイドをその塩に変換しそして生成する結晶性の塩？反
   応混合物からｊｌＬｌｌ−めるいは ｃ）　３−アミノ−５−（２−［（２−グアニジノ−４
   −チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミン〕−４−メチ
   ル−１，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキサ
   イドの塩を遊離塩基に変換しそして生成するＭ離塩基を
   反応混合物から単離する ことよシなる結晶形態の６−アミノ−５−（２−（（２
   −グアニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルア
   ミン〕−４−メチル−１，２，４，６−チアトリアジン
   １．１−ジオキサイドおよびその塩の製造方法。 ３０〕　式Ａ、　ＯｌＤ　’ｉたはＦの化合物の互変異
   性体が用いられる特許請求の範囲第２９項記載の方法。 ３１）反応混合物を０却して結晶の形で生成物を得る特
   許請求の範囲第２９Ｍｔ−たはｔ４５０．ＥＡ記載の方
   法。 ３２）生成する結晶性生成物を特徴とする特許請求の範
   囲第２９項〜３１．！Ｊｌのいずれかに記載の方法。 ３３）　Ｆ４４６晶溶媒が低級アルコール、ケトン、そ
   れらの２捕以上の混合物、またはそれらのりちのｉ、ｍ
   または２植以上と水との混合物である特許請求の範囲第
   ３２項記載の方法。 ６４）溶媒がエタノールでろる％許請求の範囲第６２項
   記載の方法。 ３５）再結晶溶媒が水である特許請求の範囲第６２項記
   載の方法。 ３６）％ｆｆ請求の範囲第１項〜２７項のいずれかに記
   載の化合物または頓と薬学的に適当な担体と混合しまた
   は組合せてなる桑学的製剤−３７）ヒスタミンＨ−１拮
   抗剤をも百む％ｆ’Ｆ請求の範囲第５６項記載の薬学的
   製剤。　） ６８）特許請求の範囲第１項〜２６項のいずれかに記載
   の３−アミノ−５−［２−（（２−グアニジノ−４−チ
   アゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ〕−４−メチル−
   １，２，４，６−チアトリアジン１，１−ジオキサイド
   の、単独でかまたはヒスタミンＨ１拮抗剤と共に、ヒス
   タミンによるヒスタミンＨ２受答体の刺激に起因する症
   状を治療するための医薬の製造への使用。