ES2222331T3 - Derivados de pirimidina con actividad antitumoral. - Google Patents

Derivados de pirimidina con actividad antitumoral.

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ES2222331T3
ES2222331T3 ES01900628T ES01900628T ES2222331T3 ES 2222331 T3 ES2222331 T3 ES 2222331T3 ES 01900628 T ES01900628 T ES 01900628T ES 01900628 T ES01900628 T ES 01900628T ES 2222331 T3 ES2222331 T3 ES 2222331T3
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Hidekazu C/O Shionogi & Co. Ltd. Tanaka
Kazuo C/O Shionogi & Co. Ltd. Ueda
Shinji C/O Shionogi & Co. Ltd. Suzuki
Hideyuki C/O Shionogi & Co. Ltd. Takenaka
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract

Un compuesto representado por la **fórmula** en donde R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, acilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano o nitro.

Description

Derivados de pirimidina con actividad antitumoral.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina con actividad anti-tumoral, actividad citostática, y actividad inhibidora contra una señal derivada de los productos del oncogen Ras.
Antecedentes
El oncogen "ras" tal como H-ras, K-ras, y N-ras está mutado y activado en muchos de los neoplasmas. El "Ras", los productos del oncogen ras, que conciernen fuertemente a la tumorgénesis causada por una aceleración del ciclo celular y la inducción de la expresión de muchos de los genes asociados con una conversión maligna tal como un factor de crecimiento endotelial vascular y la colagenasa tipo IV. Especialmente, se cree que es altamente frecuente la mutación ras en un tumor sólido tal como un cáncer pancreático (> 80%), cáncer de colón (> 40%), y cáncer de pulmón (> 20%) que son difíciles de curar usando los quimioterápicos existentes. Por lo tanto, se considera que Ras es una de las moléculas diana más importantes en el desarrollo de quimioterápicos contra éstos.
Un inhibidor (FPTI) de la farnesil-proteín-transferasa (FPT) es un quimioterapéutico conocido del que la diana es Ras (WO95/13059, WO95C25086, WO95/25092, WO95/34535, US5608067, y JP-A-7-112930).
En las células que expresan Ras activado, un exceso de señales alcanza el núcleo celular a través de varias vías de señalización y algunas moléculas transmisoras de señales tales como MAPK (Proteín quinasa activada por mitógeno) y PI3K (Fosfatidilinositol-3-quinasa). Las señales activan los factores de trascripción tales como AP1 (Proteína Activadora-1) y ETS (transformación específica E26) en el núcleo celular y entonces éstas inducen la expresión de muchos genes relacionados con características malignas a través de elementos de activación de la transcripción tal como el elemento de respuesta Ras (RRE). Por lo tanto, es posible reprimir la conversión maligna de las células cancerosas, cuando se inhibe la transmisión de la señal (una señal derivada de los productos del oncogen ras). Los inhibidores de la señal derivada de los productos del oncogen Ras, de los que la estructura básica es similar a aquella de los compuestos de la presente invención, se describen en WO00/04014.
Revelación de la invención
En la anterior situación, los inventores de la presente invención han estudiado el agente anti-tumoral que tiene actividad inhibitoria frente una señal derivada de los productos del oncogen Ras.
La activación de la expresión génica a través de RRE está en proporción a una señal derivada de Ras y la señal se puede medir por la cantidad de su expresión. Los inventores de la presente invención elaboraron artificialmente células que tienen Ras activado en donde la expresión del gen de la luciferasa de luciérnaga, gen marcador, está regulado por RRE y se lleva a cabo un cribaje de los inhibidores tomando la actividad luciferasa mostrada por las células como un índice de señales a través de Ras. Como resultado, los inventores de la presente invención hallaron que una serie de derivados de pirimidina tienen una fuerte actividad inhibitoria frente una señal derivada de los productos del oncogen Ras.
La presente invención se refiere a I) un compuesto representado por la fórmula (I):
1
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, acilo, amino opcionalmente sustituido; alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; o
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, y R^{2} y R^{3} cada uno tomado junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman el mismo o diferente anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene O, N, ó S, proporcionando que R^{1} y R^{2}, y R^{3} y R^{4} no forman un anillo cuando R^{2} y R^{3} cogidos juntos forman un anillo;
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxilo opcionalmente sustituido, tioalquilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo, mercapto, amino opcionalmente sustituido, carboxilo, ciano, o nitro;
R^{B} y R^{c} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, o alquiloxilo; siempre que en el caso que ambos de R^{B} y R^{c} sean átomos de hidrógeno, R^{1} es un átomo de hidrógeno o alquilo, R^{2} es amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; y R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, acilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; o R^{3} y R^{4} cada uno cogido junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman el mismo o diferente anillo de 3 a 7 miembros conteniendo opcionalmente O, N, o S;
X es -N(R^{7})-, -NH-NH-, -O-, o -S- en donde R^{7} es un átomo de hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
Y es un heterociclo-diilo no aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo-diilo de 5 miembros opcionalmente sustituido;
Z es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; su compuesto ópticamente activo, un pro-fármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
En más detalle, la presente invención se refiere a II)-XVI):
II) un compuesto descrito en I), representado por la fórmula (II)
2
en donde R^{8}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, acilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro;
R^{B} y R^{c} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, o alquiloxilo; siempre que en el caso de que ambos R^{B} y R^{c} sean átomos de hidrógeno, R^{8} es un átomo de hidrógeno o alquilo, R^{9} es amino sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; y R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico no aromático, acilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro;
W es -O-, -S-, o -N(R^{A})- en donde R^{A} es un átomo de hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
R^{5}, R^{6}, X, y Z son tal como se han definido anteriormente y mencionado en I);
su compuesto ópticamente activo, un profármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
III) un compuesto descrito en I), representado por la fórmula (III)
3
en donde R^{5}, R^{6}, y Z son tal como se definen anteriormente y se menciona en I); R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{B} y R^{c} son tal como se definen anteriormente y se mencionan en II);
su compuesto ópticamente activo, un profármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
IV) un compuesto descrito en I), representado por la fórmula (IV)
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4 
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en donde R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son tal como se definen anteriormente y mencionan en II);
R^{12} es un átomo de hidrógeno o alquilo;
R^{D} y R^{E} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo; siempre que en el caso de que ambos R^{D} y R^{E} sean átomos de hidrógeno, R^{8} es un átomo de hidrógeno o alquilo, R^{9} es amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; y R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico no aromático, acilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro;
V es arilo opcionalmente sustituido;
Su compuesto ópticamente activo, un profármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
V) un compuesto representado por la fórmula (V)
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5 
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en donde R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxilo opcionalmente sustituido, alquiltio, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, átomos de halógeno, hidroxilo, mercapto, amino opcionalmente sustituido, carboxilo, ciano, o nitro;
R^{F} y R^{G} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, o alquiloxilo;
X es -N(R^{7})-, -NH-NH-, -O-, o -S- en donde R^{7} es un átomo de hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
Y es un heterociclo-diilo no aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo-diilo de 5 miembros opcionalmente sustituido;
Z es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Q^{1} es -NR^{1}R^{2}, -OR^{1}, o -SR^{1}, T^{1} es -OR^{3} o -SR^{3} en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, acilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; o
R^{1} y R^{3}, y R^{2} y R^{3} cada uno cogido junto con el heteroátomo adyacente forma un anillo de 5 a 7 miembros;
su regioisómero, su compuesto activo óptico, un pro-fármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
VI) un compuesto descrito en V), representado por la fórmula (VI)
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en donde Q^{2} es -NR^{8}R^{9}, -OR^{8}, o -SR^{8}, T^{2} es -OR^{10} o -SR^{10} en donde R^{8}, R^{9} y R^{10} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, acilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro;
W es -O-, -S-, o -N(R^{A})- en donde R^{A} es un átomo de hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
R^{5}, R^{6}, R^{F}, R^{G}, X, y Z son tal como se definen anteriormente y se mencionan en V);
su regioisómero, su compuesto ópticamente activo, un pro-fármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
En el caso de que R^{8} y R^{10} estén unidos directamente con O o S, R^{8} y R^{10} preferiblemente son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico no aromático, o acilo;
VII) un compuesto descrito en V), representado por la fórmula (VII)
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en donde R^{5}, R^{6}, R^{F}, R^{G}, y Z son tal como se definen anteriormente y se mencionan en V);
Q^{2} y T^{2} son tal como se definen anteriormente y se mencionan en VI)
su regioisómero, su compuesto ópticamente activo, un profármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
VIII) un compuesto descrito en V), representado por la fórmula (VIII)
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en donde R^{12} es hidrógeno o alquilo;
R^{H} y R^{J} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo;
V es arilo ópticamente sustituido;
los otros símbolos son tal como se definen anteriormente y mencionan en VI);
su regioisómero, su compuesto ópticamente activo, un profármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
IX) un compuesto, su regioisómero, su compuesto ópticamente activo, el pro-fármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato tal como se describe en cualquiera de los anteriores de I) a V), en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, o acilo,
X) un compuesto, su regioisómero, su compuesto ópticamente activo, un pro-fármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato tal como se describe en cualquiera de los anteriores de VI) a VIII), en donde R^{8}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, o acilo,
XI) una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto tal como se describe en cualquiera de I) a X),
XII) una composición farmacéutica para su uso como agente anti-tumoral que contiene como ingrediente activo un compuesto tal como se describe en cualquiera de I) a X),
XIII) una composición farmacéutica para su uso como agente citostático que lo contiene tal como se describe en cualquiera de I) a X),
XIV) una composición farmacéutica para su uso como un inhibidor contra una señal derivada de los productos del oncogen Ras que contiene como ingrediente activo un compuesto tal como se describe en cualquiera de I) a X),
XV) el uso de un compuesto de cualquiera de I) a X) para la preparación de una composición farmacéutica para tratar el cáncer, y
XVI) un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo un humano, para mejorar el efecto patológico del cáncer, que comprende la administración a un mamífero de un compuesto tal como se describe en cualquiera de I) a X).
El término "alquilo" empleado sólo o en combinación con otros términos en la presente especificación incluye un grupo hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Preferiblemente, se ilustra con un C1-C6 alquilo. Más preferiblemente, se ilustra con un C1-C3 alquilo.
El término "alquenilo" empleado solo o en combinación con otros términos en la presente especificación incluye un grupo hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada con de 2 a 8 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces. Un ejemplo del alquenilo incluye vinilo, alilo, propenilo, crotonilo, prenilo, una variedad de isómeros de butenilo y similares. Preferiblemente, se ilustra con un C2-C6 alquenilo. Más preferiblemente, se ilustra con un C2-C3 alquenilo.
El término "alquinilo" empleado sólo o en combinación con otros términos en la presente especificación incluye un grupo hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada con de 2 a 8 átomos de carbono y uno o más triples enlaces. El alquinilo puede contener un(os) doble(s) enlace(s). Un ejemplo de alquenilo incluye etinilo, propinilo, 6-heptinilo, 7-octinilo, y similares. Preferiblemente, se ilustra con un C2-C6 alquinilo. Más preferiblemente, se ilustra con un C2-C3 alquinilo.
El término "arilo" empleado sólo o en combinación con otros términos en la presente especificación incluye un hidrocarburo aromático cíclico condensado o monocíclico. Un ejemplo de arilo incluye fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antrilo y similares. Preferiblemente, se ilustran con fenilo, 1-naftilo, y 2-naftilo. Más preferiblemente, se ilustra con un fenilo.
El término "aralquilo" en la presente especificación incluye un grupo en donde el "alquilo" anteriormente mencionado, está sustituido con el "arilo" mencionado anteriormente. Un ejemplo de aralquilo incluye bencilo, fenetilo (por ejemplo, 2-feniletilo), fenilpropilo (por ejemplo, 3-fenilpropilo), naftilmetilo (por ejemplo, 1-naftimetilo y 2-naftilmetilo), antrilmetilo (por ejemplo, 9-antrilmetilo) y similares. Preferiblemente, se ilustran con bencilo y feniletilo.
El término "heteroarilo" empleado sólo o en combinación con otros términos en la presente especificación incluye un grupo cíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de oxígeno, azufre, y nitrógeno en el anillo y puede estar fusionado con el "arilo" mencionado anteriormente, el "grupo carbocíclico" mencionado anteriormente, y el "grupo heterocíclico no aromático", o "heteroarilo". Heteroarilo está unido a cualquier posición posible cuando el heteroarilo es un anillo condensado. Ejemplos de heteroarilo son pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo), indolilo (por ejemplo, 3-indolilo), carbazolilo (por ejemplo, 3-carbazolilo), imidazolilo (por ejemplo, 4-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 3-pirazolilo y 5-pirazolilo), benzimidazolilo (por ejemplo, 2-bencimidazolilo), indazolilo (por ejemplo, 3-indazolilo), indolizinilo (por ejemplo, 6-indolizinilo), piridilo (por ejemplo, 3-piridilo y 4-piridilo), quinolilo (por ejemplo, 5-quinolilo), isoquinolilo (por ejemplo, 3-isoquinolilo), acridinilo (por ejemplo, 1-acridinilo), fenantridinilo (por ejemplo, 2 fenantridinilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), pirimidinilo (por ejemplo, 4-pirimidinilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), cinolinilo (por ejemplo, 3-cinolinilo), ftalazinilo (por ejemplo, 2-ftalazinilo), quinazolinilo (por ejemplo, 2-quinazolinilo), isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo), bencisoxazolilo (por ejemplo, 3-bencisoxazolilo), oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo), benzoxazolilo (por ejemplo, 2-benzoxazolilo), benzoxadiazolilo (por ejemplo, 4-benzoxadiazolilo), isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo), bencisotiazolilo (por ejemplo, 2-bencisotiazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 4-tiazolilo), benzotiazolilo (por ejemplo, 2-benzotiazolilo), furilo (por ejemplo, 2-furilo y 3-furilo), benzofurilo (por ejemplo, 3-benzofurilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo y 3-tienilo), benzotienilo (por ejemplo, 2-benzotienilo), tetrazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-oxadiazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo), oxazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo:, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,2,4-tiadiazolilo), 4H-1,2,4-triazolilo, quinoxalinilo, 2-piridon-3-ilo, y similares. Preferiblemente, se ilustran con piridilo, pirazinilo, furilo, tienilo y similares.
El término "diilo-heteroarilo de 5 miembros" aquí usado incluye un grupo divalente de 5 miembros derivado del "heteroarilo" anteriormente mencionado. Ejemplos de diilo-heteroarilo de 5 miembros son furan-2,5-diilo, tiofeno-2,5-diilo, pirrol-2,5-diilo, pirazol-3,5-diilo, 1,3,4-oxadia-zol-2,5-diilo, 1,2,4-oxadiazol3,5-diilo, oxazol-3,5-diilo, isoxazol-3,5-diilo, 1,3,4-tiadiazol-3,5-diilo, 1,2,4-tia-diazol-3,5-diilo, 4H-1,2,4-triazol-3,5-diilo, y similares.
El término "grupo heterocíclico no aromático" empleado sólo o en combinación con otros términos en la presente especificación incluye un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo consistente de oxígeno, azufre, y nitrógeno en el anillo y un grupo cíclico en donde dos o más de los grupos heterocíclicos anteriormente mencionados están fusionados. Ejemplos del grupo heterocíclico son pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo), pirazolidinilo (por ejemplo, 1-pirazolidinilo), piperidinilo (por ejemplo, piperidino y 2-piperidinilo), piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolino y 3-morfolinilo), y similares.
El término "heterociclo-diilo no aromático de 5 miembros" aquí usado incluye un grupo divalente de 5 miembros derivado del "grupo heterocíclico no aromático " anteriormente mencionado. Ejemplos de heterociclo-diilo no aromático de 5 miembros son pirrolidindiilo (por ejemplo, pirrolidina-2,5-diilo) y similares.
El término "grupo carbocíclico" aquí usado incluye un grupo carbocíclico no aromático de 3 a 7 miembros. Ejemplos de grupo carbocíclico son cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo), cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopentenilo y ciclohexenilo), y similares.
En esta especificación, ejemplos del anillo representados por "R^{1} y R^{2}, y R^{3} y R^{4} cada uno cogido junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman el mismo o diferente anillo heterocíclico no aromático de 3 a 7 miembros conteniendo opcionalmente O, N, o S" son aziridina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, imidazolidina, pirazolidina, pirrol, pirimidina, triazina, azepina, perhidroazepina, y similares.
En esta especificación, ejemplos del anillo representados por "R^{2} y R^{3} cogidos junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman el mismo o diferente anillo heterocíclico no aromático de 3 a 7 miembros conteniendo opcionalmente O, N, o S" son imidazolidina, hexahidropiridina, y perhidro-1,3-diazepina y similares.
En esta especificación, ejemplos del anillo representados por "R^{1} y R^{3}, o R^{2} y R^{3} cogidos juntos con el heteroátomo forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente O, N, o S" son tiazolidina, perhidro-1,3-tiadina, oxazolidina, perhidro-1,3-oxadina, 1,3-ditiolano, 1,3-ditiano, 1,3-oxatiolano, 1,3-oxatiano, perhidro-1,3-oxazepina, perhidro-1,3-tiazepina, y similares.
El término "acilo" empleado sólo o en combinación con otros términos en la presente especificación incluye alquilcarbonilo del que la parte alquilo es el "alquilo" anteriormente mencionado y arilcarbonilo del que la parte arilo es el "arilo" mencionado anteriormente. Ejemplos de acilo son acetilo, propanoílo, benzoílo, y similares.
El término "halógeno" aquí usado indica flúor, cloro, bromo, y yodo.
Ejemplos de "alquiloxilo" aquí usados son metiloxilo, etiloxilo, n-propiloxilo, isopropiloxilo, n-butiloxilo, isobu-
tiloxilo, sec-butiloxilo, terc-butiloxilo, y similares. Preferiblemente, metiloxilo, etiloxilo, n-propiloxilo, e isopropiloxilo están ejemplificados.
Ejemplos de "alquiltio" aquí usados son metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, y similares. Preferiblemente, se ilustran con metiltio, etiltio, n-propiltio, e isopropiltio.
Ejemplos de "alquiloxicarbonilo" aquí usados son metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, n-propiloxicarbonilo, y similares.
El término "amino opcionalmente sustituido" aquí usado indica amino sustituido con uno o dos de los "alquilo" anteriormente mencionados, los "aralquilo" anteriormente mencionados, los "acilo" anteriormente mencionados, arilsulfonilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquiloxifenilsulfonilo), arilalquileno (por ejemplo, benzilideno), alquilsulfonilo, carbamoílo y los similares o amino no sustituido. Ejemplos de los amino opcionalmente sustituidos son amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino, bencilamino, benzoilamino, acetilamino, propionilamino, terc-butiloxicarbonil amino, bencilidenamino, metilsulfonilamino, 4-metoxifenilsulfonilamino, y similares. Preferiblemente, se ilustran con amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, acetilamino.
Los sustituyentes en el anillo aromático de "aralquilo opcionalmente sustituido" son, por ejemplo, hidroxilo, alquiloxilo (por ejemplo, metiloxilo y etiloxilo), mercapto, alquiltio (por ejemplo, metiltio), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclopentilo), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, y yodo), carboxilo, alquiloxicarbonilo (por ejemplo, metiloxicarbonilo y etiloxicarbonilo), nitro, ciano, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), ariloxilo (por ejemplo, feniloxilo), amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, y bencilidenamino), alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, y neopentilo), alquenilo (por ejemplo, vinilo y propenilo), alquinilo (por ejemplo, etinilo y feniletinilo), formilo, alcanoílo inferior (por ejemplo, acetilo y propionilo), aciloxilo (por ejemplo, acetiloxilo), acilamino, alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo), y similares. Estos sustituyentes se pueden sustituir en una o más posiciones posibles.
Sustituyentes de "alquilo opcionalmente sustituido", "alquiloxilo opcionalmente sustituido", y "alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido" son, por ejemplo, hidroxilo, alquiloxilo (por ejemplo, metiloxilo y etiloxilo), mercapto, alquiltio (por ejemplo, metiltio), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, y yodo), carboxilo, alquiloxicarbonilo (por ejemplo, metiloxicarbonilo y etiloxicarbonilo), nitro, ciano, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, metilamino, dimetilamino, carbamoilamino, y terc-butiloxicarbonilamino), aciloxilo (por ejemplo, acetiloxilo), aralquiloxilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, benciloxilo y 4-metiloxibenciloxilo), y similares. Estos sustituyentes pueden estar sustituidos en una o más posiciones posibles.
Los sustituyentes de "alquenilo opcionalmente sustituido" y "alquinilo opcionalmente sustituido" son, por ejemplo, hidroxilo, alquiloxilo (por ejemplo, metiloxilo y etiloxilo), mercapto, alquiltio (por ejemplo, metiltio), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, y yodo), carboxilo, alquiloxicarbonilo (por ejemplo, metiloxicarbonilo y etiloxicarbonilo), nitro, ciano, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, metilamino, dimetilamino, carbamoilamino, y terc-butiloxicarbonilamino), aciloxilo (por ejemplo, acetiloxilo), aralquiloxilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, benciloxilo y 4-metiloxibenciloxilo), arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo), y similares. Estos sustituyentes pueden estar sustituidos en una o más posiciones posibles.
Los ejemplos preferidos de "alquilo opcionalmente sustituido" son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, hidroximetilo, ciclohexilmetilo, carboxietilo, acetiloxietilo, y benciloximetilo. Más preferiblemente, se ilustran con metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo.
Los sustituyentes de "arilo opcionalmente sustituido", "heteroarilo opcionalmente sustituido", "heteroarilo-diilo de 5 miembros opcionalmente sustituido", "heterociclo-diilo no aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido", y "un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido" son, por ejemplo, hidroxilo, alquiloxilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, metiloxilo, etiloxilo, n-propiloxilo, isopropiloxilo, etiloxicarbonilmetiloxilo, carboximetiloxilo y 4-metoxibenciloxilo), mercapto, alquiltio (por ejemplo, metiltio), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, y yodo), carboxilo, alquiloxicarbonilo (por ejemplo, metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, y terc-butiloxicarbonilo), nitro, ciano, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), ariloxilo (por ejemplo, feniloxilo), amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, acetilmetilamino, bencilidenamino, 4-metoxifenilsulfonilamino, metilsulfonilamino, benzoilamino, acetilamino, propionilamino, y terc-butiloxicarbonilamino), sulfamoílo opcionalmente sustituido (por ejemplo, sulfamoílo), alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, t-butiloxicarbonilaminometilo, y aminometilo), alquenilo (por ejemplo, vinilo, propenilo, y prenilo), alquinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, etinilo y feniletinilo), alqueniloxilo (por ejemplo, propeniloxilo y preniloxilo), formilo, acilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, y benzoílo), aciloxilo (por ejemplo, acetiloxilo), carbamoílo opcionalmente sustituido (por ejemplo, carbamoílo y N,N-dimetilcarbamoílo), alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo), arilo (por ejemplo, fenilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), carbotioamida, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, dioxolanilo, 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo, pirrolidinilo, y piperidino), heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridina N-óxido-4-ilo, 1-metil-2-piridon-4-ilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, y 3-pirrolilo), y similares. Estos sustituyentes pueden sustituir en una o más posiciones posibles. Preferiblemente, se ilustran con amino opcionalmente sustituido, halógeno, nitro, alquilo, y alquiloxilo.
Ejemplos de "arilo opcionalmente sustituido" son fenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-acetilaminofenilo, 4-acetilaminofenilo, 2-benzoilamino-fenilo, 4-benzoilaminofenilo, 2-metilsulfonilaminofenilo, 2-propionilaminofenilo, 2-metilaminofenilo, 4-metilamino-fenilo, 2-dimetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 2-etilaminofenilo, 4-etilaminofenilo, 4-dietilaminofenilo, 2-(4-metboxifenilsulfonilamino)fenilo, 2-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-etiloxicarbonilmetiloxifenilo, 2-carboxi-metiloxifenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromo-fenilo, 4-yodofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-metilfenil 4-metilfenilo, 4-metiloxifenilo, 4-etiloxifenilo, 4-n-propiloxifenilo, 4-isopropiloxifenilo, 4-terc-butiloxi-carbonilfenilo, 4-preniloxifenilo, 2-nitrofenilo, 4-nitro-fenilo, 4-(4-metoxibenciloxi)fenilo, 4-metiloxicarbonil-fenilo, 4-sulfamoilfenilo, 4-(N,N-dimetil-carbamoil)fenilo, 4-carboxifenilo, 4-bifenililo, 4-benzoilfenilo, 4-pirrolidinofenilo, 4-piperidinofenilo, 3-aminonaftalen-2-ilo, 2-amino-5-clorofenilo, 2-amino-3-clorofenilo, 2-amino-4-clorofenilo, 2-amino-6-clorofenilo, 4-amino-2-cloro-fenilo, 2-amino-4-fluorofenilo, 2-amino-5-fluorofenilo, 2-amino-6-fluorofenilo, 4-amino-2-fluorofenilo, 2-amino-4,5-difluorofenilo, 2-amino-3-metilfenilo, 2-amino-4-metil-fenilo, 2-amino-5-metilfenilo, 2-amino-6-metilfenilo, 4-amino-3-metilfenilo, 4-amino-3-metiloxifenilo, 2-amino-4-nitrofenilo, 4-amino-3-hidroxifenilo, 2-amino-4-carboxi-fenilo, 2-amino-4-metiloxicarbonilfenilo, 4-amino-2-hidroxifenilo, 4-amino-3-(4-metoxibenciloxi)fenilo, 2,4-diaminofenilo, 3,4-diaminofenilo, 2-acetilmetilaminofenilo, 2-acetilamino-4-fluorofenilo, 2-acetilamino-4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-amino-2-metil-fenilo, 2-fluoro-4-nitrofenilo, 4-amino-2-metiloxifenilo, 2-metiloxi-4-nitrofenilo, 4-fluoro-2-nitrofenilo, 4-amino-2-trifluorometilfenilo, 4-amino-2-etiloxifenilo, 4-amino-2-trifluorometiloxifenilo, 2-cloro-4-nitrofenilo, 2-metil-4-nitrofenilo, 4-nitro-2-trifluorometiloxifenilo, 4-nitro-2-trifluorometilfenilo, 2-etiloxi-4-nitrofenilo, y similares.
Ejemplos de "heteroarilo opcionalmente sustituido" son piridin-3-ilo, 2-aminopiridin-3-ilo, 2-aminopiridin-5-ilo, 3-aminopirazin-2-ilo, 3-aminopirazol-4-ilo, 4-amino-2-metilpirimidin-5-ilo, 2-aminotiofen-3-ilo, 3-metiltiofen-2-ilo, 5-metiltiofen-2-nilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 2-metilfuran-3-ilo, 2,5-dimetilfuran-3-ilo, 5-bromofuran-2-ilo, 2-nitrofuran-4-ilo, 1-metil-4-nitropirazol-3-ilo, 1-metil-4-nitropirazol-5-ilo, 5-nitropirazol-3-ilo, 4-nitro-pirazol-3-ilo, 2-(3-piridil)tiazol-4-ilo, 2-(4-piridil)-tiazol-4-ilo, 6-(1-pirrolil)piridin-3-ilo, N-metil-2-piridon-3-ilo, y similares.
Ejemplos de "heteroarilo-diilo de 5 miembros opcionalmente sustituido" son furan-2,5-diilo, tiofeno-2,5-diilo, pirrol-2,5-diilo, pirazol-3,5-diilo, 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo, 1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo, oxazol-2,5-diilo, isooxazol-3,5-diilo, 1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo, 1,2,4-tiadiazol-3,5-diilo, 4H-1,2,4-triazol-3,5-diilo, 1-metilpirazol-3,5-diilo, y similares.
Los ejemplos preferidos de R^{1} a R^{6}, R^{B}, R^{C}, X, Y, y Z del compuesto representados por la fórmula (I) se muestran posteriormente como grupos de (a) a (t).
R^{1} y R^{2} son (a) uno es un átomo de hidrógeno, el otro es amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro.
R^{3} y R^{4} son (b) cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; (c) cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, alquenilo, o alquinilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; y (d) uno es un átomo de hidrógeno y el otro es alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquenilo, o alquinilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo; ciano, o nitro.
R^{5} es (e) un átomo de hidrógeno, alquiloxilo, alquiltio, o alquilo opcionalmente sustituido; (f) átomo de hidrógeno o alquilo; y (g) átomo de hidrógeno o C1-C2alquilo.
R^{6} es (h) un átomo de hidrógeno o alquilo; e (i) un átomo de hidrógeno.
X es (j) -O- o -S-; y (k) -S-.
Y es (l) heteroaril-diilo de 5 miembros; (m) 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo, 1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo, 1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo, o 1,2,4-tiadiazol-3,5-diilo; y (n) 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo.
Z es (o) arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; (p) fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y (q) fenilo, piridilo, tienilo, o furilo, que están sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por amino opcionalmente sustituido, halógeno, alquilo, alquiloxilo, acilo, fenilo, alquiloxicarbonilo, hidroxilo, nitro, o haloalquilo.
Un ejemplo preferido de R^{B} y R^{C} es (r) (R^{B}, R^{C}) es (alquilo, un átomo de hidrógeno) o (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno); y (s) (R^{B}, R^{C}) es (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno).
Un grupo preferido de compuestos representados por la fórmula (I) se muestra a continuación.
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Las realizaciones preferidas de esta invención son compuestos en donde Z es cualquiera de (o) a (q) y [(R^{1}, R^{2}), (R^{3}, R^{4}), R^{5}, R^{6}, X, Y, (R^{B}, R^{c})] es cualquiera de las combinaciones anteriores.
Los ejemplos preferidos de R^{5}, R^{6}, R^{F}, R^{G}, Q^{1}, T^{1}, X, Y, y Z del compuesto representado por la fórmula (V) se muestran posteriormente como grupos (a) a (r).
R^{5} es (a) un átomo de hidrógeno, alquiloxilo, alquiltio, o alquilo opcionalmente sustituido; (b) un átomo de hidrógeno o alquilo; y (c) átomo de hidrógeno o de C1 a C2 alquilo.
R^{3} es (d) un átomo de hidrógeno o alquilo; y (e) átomo de hidrógeno.
Un ejemplo preferido de R^{F} y R^{G} es (f) (R^{B}, R^{C}) es (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno), (átomo de hidrógeno, alquilo), (alquilo, alquilo), o (átomo de hidrógeno, alquiloxilo); y (g) es (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno), (átomo de hidrógeno, alquilo), o (alquilo; alquilo).
Q^{1} y T^{1} son (h) Q^{1} es -NR^{1}R^{2} o -SR^{1} en donde R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, o alquinilo, T^{1} es -SR^{3} en donde R^{3} es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, o alquinilo; (i) Q^{1} es -NR^{1}R^{2} o -SR^{1} en donde R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquenilo, o alquinilo, T^{1} es -SR^{3} en donde R^{3} es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquenilo, o alquinilo; (j) Q^{1} es -NR^{1}R^{2} o -SR^{1} en donde R^{1} y R^{2} uno es un átomo de hidrógeno y el otro es C1-C3 alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, T^{1} es -SR^{3} en donde R^{3} es un átomo de hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido con halógeno.
X es (k) -O- o -S-; y (l) -S-.
Y es (m) heteroaril-diilo de 5 miembros; (n) 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo, 1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo, 1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo, o 1,2,4-tiadiazol-3,5-diilo; y (o) 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo.
Z es (p) arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; (q) fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y (r) fenilo, piridilo, tienilo, o furilo, que están sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de amino opcionalmente sustituido, halógeno, alquilo, alquiloxilo, acilo, fenilo, alquiloxicarbonilo, hidroxilo, nitro, o haloalquilo.
Un grupo preferido de compuestos representados por la fórmula (V) se muestra a continuación.
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Las realizaciones preferidas de esta invención son compuestos en donde Z es cualquiera de (p) a (r) y [R^{5}, R^{6}, (R^{F}, R^{G}), (Q^{1}, T^{1}), X, Y] es cualquiera de los anteriormente mencionados.
En esta especificación, los compuestos representados por la fórmula (I) se pueden representar por la fórmula posterior.
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Los compuestos representados por la fórmula (II), (III), y (IV) son como los anteriores.
En esta especificación, un compuesto de fórmula (I) en donde R^{1} es un átomo de hidrógeno se puede representar como un isómero de la fórmula (IX).
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en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{B}, R^{C}, X, Y, y Z son tal como están definidos anteriormente; R^{1} es un átomo de hidrógeno.
Los compuestos representados por las fórmulas (II), (III), y (IV) son como los anteriores.
En esta especificación, un compuesto de fórmula (V) en donde T^{1} es -SR^{3} en donde R^{3} es un átomo de hidrógeno se puede representar como un isómero de fórmula (X). Los compuestos en donde T^{1} es -OR^{3} en donde R^{3} es un átomo de hidrógeno son como las anteriores.
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en donde R^{5}, R^{6}, R^{F}, R^{G}, Q^{1}, X, Y, y Z son tal como se han definido anteriormente; R^{3} es un átomo de hidrógeno.
Los compuestos representados por las fórmulas (VI), (VII), y (VIII) son como los anteriores.
En esta especificación, de acuerdo con las condiciones de alquilación para la síntesis de los compuestos (V) en donde T^{1} es -SR^{3} en donde R^{3} es alquilo, se pueden obtener los compuestos representados por la fórmula (X). Los compuestos en donde T^{1} es -OR^{3} en donde R^{3} es alquilo son como los anteriores.
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en donde R^{5}, R^{6}, R^{F}, R^{G}, Q^{1}, X, Y, y Z son tal como se definieron anteriormente; R^{3} es alquilo.
Los compuestos representados por las formulas (VI), (VII), y (VIII) son tal como anteriormente.
En esta especificación, los compuestos de fórmula (I) en donde R^{B} y R^{C} son diferentes, se representan como un compuesto óptico activo por las fórmulas (I') y (I'').
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{B}, R^{C}, X, Y, y Z son tal como se han definido anteriormente.
Los compuestos representados por las fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), y (VIII) son como los anteriores.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
Los compuestos de la presente invención representados por las fórmulas (I), (V), o (XIII) se pueden sintetizar por métodos bien conocidos descritos en la literatura química. Un resumen de los métodos útiles para la síntesis de compuestos de la presente invención se muestran a continuación.
Método sintético 
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en donde R^{5}, R^{6}, R^{B}, R^{C}, X, Y, y Z son tal como se definen anteriormente; R^{13} es un grupo protector de un grupo hidroxilo tal como metilo, etilo, trimetilsililo, y terc-butildimetilsililo o un átomo de hidrógeno; Q^{3} es -NR^{1}R^{2}, -OR^{1}, o -SR^{1}; T^{3} es -NR^{3}R^{4},-OR^{1}, o -SR^{1} en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son tal como se han definido anteriormente.
El compuesto representado por la fórmula (XIII) se puede sintetizar por reacción de Z-Y-XH (XI) con los derivados de pirimidina (XII) mencionados anteriormente tal como (XII-1) a (XII-4). Los derivados de pirimidina (XII) en un disolvente tal como agua, ácido acético, y piridina se trataron con un ácido halohídrico tal como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico para dar sales de haluro de hidrógeno de la 5-halógenometilpirimidina. Cuando R^{13} es un átomo de hidrógeno, se puede usar un agente de halogenación tal como haluro de tionilo y haluro de fósforo. Las sales obtenidas y Z-Y-XH (XI) en un disolvente tal como agua, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, y tetrahidrofurano reaccionaron con una base apropiada, por ejemplo una base inorgánica tal como hidróxido sódico, butóxido potásico, hidruro sódico, hidruro potásico, y carbonato potásico o una base orgánica tal como trietilamina, piridina, y diisopropiletilamina a -20ºC a 100ºC, preferiblemente 0ºC a 30ºC durante 1 min a 24 h, preferiblemente 10 min a 12 h para dar el compuesto deseado (XIII).
El compuesto (XI) y el compuesto (XII) se pueden sintetizar por los métodos de A a I y los métodos de J a N tal como se muestra posteriormente.
En los métodos de A a I, Z representa arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. El material de partida de cada método está comercialmente disponible o se puede sintetizar por métodos bien conocidos a partir del compuesto que está comercialmente disponible.
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Método A
Método sintético del compuesto en donde Y es un anillo oxadiazol y X es -S-
15
en donde Z es tal como se ha definido anteriormente.
El compuesto (XIV) en un disolvente tal como etanol y benceno reacciona con disulfuro de carbono y una base tal como trietilamina, hidróxido sódico, y carbonato potásico desde 0ºC a 100ºC, preferiblemente de 60ºC a 100ºC durante de 10 min a 24 h, preferiblemente de 2 h a 12 h para dar el compuesto (XV-1).
Método B
El método sintético del compuesto en donde Y es un anillo oxadiazol y X es -O-
16
en donde Z es tal como se ha definido anteriormente.
A una solución del compuesto (XIV) en un disolvente tal como tetrahidrofurano y tolueno, se añade carbonildiimidazol, y la mezcla se hace reaccionar desde 0ºC a 120ºC, preferiblemente de 60ºC a 120ºC durante de 10 min a 24 h, preferiblemente de 2 h a 12 h para dar el compuesto (XV-2).
Método C
Método sintético del compuesto en donde Y es un anillo de oxadiazol y X es -N(R^{7})-
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en donde Z es tal como se define anteriormente y R^{7} es tal como se ha definido anteriormente.
A una solución del compuesto (XVI) en un disolvente tal como etanol y tetrahidrofurano, se añade óxido de mercurio, y la mezcla se hizo reaccionar entonces desde 0ºC a 120ºC, preferiblemente de 30ºC a 80ºC durante de 0,5 h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 24 h para dar el compuesto (XV-3).
Método D
Método sintético del compuesto en donde Y es un anillo tiadiazol y X es -S-
18
en donde Z es tal como se ha definido anteriormente.
A una solución del compuesto (XIV) en un disolvente tal como etanol y tetrahidrofurano se añadieron disulfuro de carbono y una base tal como trietilamina e hidróxido sódico y la mezcla se hizo reaccionar desde 0ºC a 100ºC, preferiblemente de 20ºC a 60ºC durante de 0,5 h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 12 h. Tras eliminar el disolvente, el residuo se hizo reaccionar con ácido sulfúrico concentrado desde -20ºC a 40ºC, preferiblemente de 0ºC a 20ºC durante de 1 min a 12 h, preferiblemente de 10 min a 1 h para dar el compuesto (XV-4).
Método E
Método sintético del compuesto en donde Y es un anillo de furano y X es -S-
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en donde Z es tal como se ha definido anteriormente.
Paso 1
El furano halogenado tal como 2-bromofurano reacciona con un compuesto (XVII) en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, tolueno, xileno, benceno, tetrahidrofurano, y etanol en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(Ph_{3}P)_{4} y una base tal como carbonato potásico, carbonato cálcico, trietilamina, y metóxido sódico para dar el compuesto deseado (XVIII) (reacción de Suzuki). La temperatura de reacción va de temperatura ambiente a 100ºC, preferiblemente desde temperatura ambiente a 80ºC y el tiempo de reacción es de 5 a 50 h, preferiblemente de 15 a 
\hbox{30 h.}
Paso 2
A una solución del compuesto (XVIII) en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dietil éter, y tolueno se añade una base como n-butil-litio y sec-butil-litio, y la mezcla se agitó de -100ºC a 50ºC, preferiblemente de -80ºC a 0ºC durante de 1 min a 24 h, preferiblemente de 10 a 60 min. A la mezcla se añadió azufre, y reaccionó de -100ºC a 50ºC, preferiblemente de -80ºC a 0ºC durante de 1 h a 24 h, preferiblemente 1 h a 12 h dando el compuesto deseado (XV-5).
Método F
Método sintético del compuesto en donde Y es un anillo de tiofeno y X es -S-
20
en donde Z es tal como se define anteriormente y Hal es halógeno.
Los pasos 1 y 2 se pueden llevar a cabo de un modo similar a aquellos descritos en el paso 1 y 2 del Método E.
Método G
Método sintético del compuesto en donde Y es un anillo de oxazol y X es -S-
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en donde Z es tal como se ha definido anteriormente.
A una solución del compuesto (XX) en un disolvente tal como diclorometano, tolueno, y éter dietílico se añadió tiofosgeno en presencia de una base tal como trietilamina e hidróxido sódico y la mezcla reaccionó desde -20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 40ºC durante de 1 h a 48 h, preferiblemente de 1 h a 24 h para dar el compuesto 
\hbox{(XV-7).}
Método H
Método sintético del compuesto en donde Y es un anillo oxazol y X es -O- o -S-
22
en donde Z es tal como se ha definido anteriormente.
Paso 1
El compuesto (XXI) en un disolvente tal como diclorometano y acetonitrilo reacciona con un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida desde -20ºC a 50ºC, preferiblemente de 0ºC a 20ºC durante 5 min a 24 h, preferiblemente de 10 min a 2 h para dar el compuesto (XV-8).
Paso 2
A una solución del compuesto (XV-8) en un disolvente tal como tolueno y dioxano se añade reactivo de Lawesson, y la mezcla se hace reaccionar desde 60ºC a 150ºC, preferiblemente de 80ºC a 120ºC durante de 1 h a 24 h, preferiblemente de 2 a 12 h para dar el compuesto (XV-9).
Método I Método sintético del compuesto en donde Y es un anillo de isoxazol y X es -O- o -S-
23
en donde Z es tal como se define anteriormente y R^{14} es Cl a C3 alquilo.
Paso 1
El compuesto (XXII) en un disolvente tal como metanol y tetrahidrofurano se hace reaccionar con hidroxilamina desde 20ºC a 100ºC, preferiblemente de 50ºC a 80ºC durante de 1 h a 24 h, preferiblemente de 2 h a 12 h para dar el compuesto (XV-10).
Paso 2
El compuesto (XV-11) se puede obtener de un modo similar al descrito en el paso 2 del Método H.
Los compuestos que no se muestran concretamente en los métodos anteriores se pueden sintetizar por una combinación de los anteriores métodos de A a I y métodos bien conocidos.
En los métodos de J a N, R^{5}, R^{6}, R^{13}, Q^{3}, y T^{3} (en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son tal como se definen anteriormente) son tal como se definen anteriormente. El material de partida de cada método está comercialmente disponible o se puede sintetizar por métodos bien conocidos a partir del compuesto que está comercialmente disponible.
Los métodos J y K son procedimientos para la construcción de un anillo de pirimidina, y se pueden llevar a cabo de acuerdo con métodos bien conocidos (ver Journal of Chemical Society, 1937, p-364, ibid., 1943, p-388 y J. Pharm. Soc. Japan 1954, p-742).
Los métodos de L a N son procedimientos para la introducción de un grupo guanidino al derivado de pirimidina obtenido en el Método J y Método K, y se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos bien conocidos (ver Journal of Chemical Society, 1948, p-581, ibid., 1946, p-1063 y Synthesis, 1988, p-460).
Método J-1
Síntesis de un anillo de pirimidina en donde ambos R^{X} y R^{Y} son un átomo de hidrógeno
24
en donde R^{5}, R^{6} y R^{13} son tal como se han definido anteriormente; y R^{X} y R^{Y} son átomos de hidrógeno.
Paso 1
El compuesto (XXIII) en un disolvente tal como etanol, tetrahidrofurano, y N,N-dimetilformamida reacciona con R^{5}-C(=S)-NH_{2} en presencia de una base tal como etilato sódico e hidróxido sódico desde 0ºC a 150ºC, preferiblemente de 60ºC a 100ºC durante de 0,5 h a 48 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para proporcionar el compuesto (XXIV).
Paso 2
El compuesto (XXIV) en un disolvente tal como éter y tetrahidrofurano o en una mezcla de disolventes tal como éter-tetrahidrofurano reacciona con un agente reductor como hidruro de aluminio-litio y borhidruro de litio a -80ºC a 100ºC, preferiblemente de -20ºC a 40ºC durante 0,5 h a 24 h, preferiblemente 1 h a 12 h para dar un derivado de alcohol. El derivado de alcohol obtenido se protege por el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) y similares, para dar el compuesto (XXV).
Método J-2
Síntesis de un anillo de pirimidina en donde uno de R^{X} y R^{Y} es un átomo de hidrógeno
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25 
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en donde R^{5}, R^{6} y R^{13} son tal como se definen anteriormente; R^{X} es alquilo; y R^{Y} son un átomo de hidrógeno o alquilo.
Paso 1
El compuesto (XXIV) en un disolvente tal como éter y tetrahidrofurano o en una mezcla de disolventes tal como éter-tetrahidrofurano reacciona con un agente reductor tal como hidruro de aluminio litio y borhidruro de litio desde -80ºC a 100ºC, preferiblemente de -20ºC a 40ºC durante de 0,5 h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar el compuesto (XXVI).
Paso 2
El compuesto (XXVI) en un disolvente tal como diclorometano y cloroformo reacciona con un agente oxidante tal como dióxido de manganeso, dicromato de piridinio, y clorocromato de piridinio desde -20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 40ºC durante de 0,5 h a 14 días, preferiblemente de 1 h a 7 días para dar un derivado de aldehído. El derivado de aldehído obtenido en un disolvente tal como éter y tetrahidrofurano o en una mezcla de disolventes tal como éter-tetrahidrofurano reacciona con un reactivo de Grignard tal como R^{X}MgBr o reactivo organometálico tal como R^{X}Li desde -80ºC a 100ºC, preferiblemente de -20ºC a 40ºC durante de 0,5 h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar un derivado de alcohol. El derivado de alcohol obtenido está protegido por el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) y similares, para dar el compuesto (XXV).
\newpage
Método J-3
Síntesis de un anillo de pirimidina en donde ambos de R^{X} y R^{Y} no son un átomo de hidrógeno
26
en donde R^{5}, R^{6} y R^{13} son tal como se definieron anteriormente; R^{X} y R^{Y} son cada uno independientemente alquilo o alquiloxilo; R^{15} es alquilo tal como metilo y etilo.
Paso 1
El compuesto (XXVII) en un disolvente tal como etanol, tetrahidrofurano, y N,N-dimetilformamida reacciona con R^{5}-C(=N)-NH_{2} en presencia de una base tal como etilato sódico e hidróxido sódico, desde 0ºC a 150ºC, preferiblemente de 60ºC a 100ºC durante de 0,5 h a 48 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar el compuesto (XXVIII).
Paso 2
El compuesto (XXVIII) en un disolvente tal como éter y tetrahidrofurano o en una mezcla de disolventes tal como éter-tetrahidrofurano reacciona con un reactivo de Grignard tal como R^{X}MgBr o un reactivo organometálico tal como R^{X}Li desde -80ºC a 100ºC, preferiblemente de -20ºC a 40ºC durante de 0,5 h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 12 h. A la mezcla se añadió una solución acuosa ácida tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, y entonces la mezcla resultante se agitó desde -20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 40ºC durante de 0,5 h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar un compuesto (XXIX).
Paso 3
El compuesto (XXIX) en un disolvente tal como éter y tetrahidrofurano o en una mezcla de disolventes tal como éter-tetrahidrofurano reacciona con un reactivo de Grignard tal como R^{X}MgBr o un reactivo organometálico tal como R^{X}Li desde -80ºC a 100ºC, preferiblemente de -20ºC a 40ºC durante de 0-5 h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar un derivado de alcohol. El derivado de alcohol obtenido está protegido por el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) y similares, para dar el compuesto (XXX).
Método J-4
Síntesis de un anillo de pirimidina en donde R^{X} y R^{Y} son iguales
27
en donde R^{5}, R^{6} y R^{13} son tal como se definieron anteriormente; R^{X} y R^{Y} son iguales como alquilo o alquiloxilo.
Paso 1
El compuesto (XXIV) en un disolvente tal como éter y tetrahidrofurano o en una mezcla de disolventes tal como éter-tetrahidrofurano reacciona con un reactivo de Grignard tal como R^{X}MgBr o reactivo organometálico tal como R^{x}Li desde -80ºC a 100ºC, preferiblemente de -20ºC a 40ºC durante de 0,5 h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar un derivado de alcohol. El derivado de alcohol obtenido está protegido por el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) y similares para dar el compuesto (XXV).
Método J-5
Síntesis de un anillo de pirimidina en donde uno de R^{X} y R^{Y} es un átomo de hidrógeno
28
en donde R^{5}, R^{6} y R^{13} son tal como se definen anteriormente; uno de R^{X} y R^{Y} es un átomo de hidrógeno y el otro es un átomo de hidrógeno, alquilo o alquiloxilo.
Paso 1
El compuesto (XXVIII) en un disolvente tal como éter y tetrahidrofurano o una mezcla de disolventes tal como éter-tetrahidrofurano reacciona con un reactivo de Grignard tal como R^{X}MgBr o un reactivo organo-metálico tal como R^{X}Li desde -80ºC a 100ºC, preferiblemente de -20ºC a 40ºC durante de 0,5 h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 12 h. A una mezcla se añadió una solución acuosa ácida tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, y entonces la mezcla resultante se agitó desde -20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 40ºC durante de 0,5 h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar el compuesto (XXIX).
Paso 2
El compuesto (XXIX) en un disolvente tal como éter, tetrahidrofurano, metanol, y etanol o su mezcla de disolventes reacciona con un agente reductor tal como borhidruro sódico, borhidruro de litio, e hidruro de aluminio-litio desde -80ºC a 100ºC, preferiblemente de -20ºC a 40ºC durante de 0,5 h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar un derivado de alcohol. El derivado de alcohol obtenido está protegido por el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) y similares para dar el compuesto (XXV).
Método K
Síntesis de un anillo de pirimidina 
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29 
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en donde R^{1}, R^{5}, R^{6} y R^{13} son tal como se definen anteriormente.
Paso 1
El compuesto (XXVI) en un disolvente tal como etanol, tetrahidrofurano, y N,N dimetilformamida reacciona con R^{5}-C(=NH)-NH_{2} o su sal en presencia de una base tal como etilato sódico e hidróxido sódico desde 0ºC a 150ºC, preferiblemente de 60ºC a 100ºC durante de 0,5 h a 48 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar el compuesto (XXVII) o su sal.
Paso 2
El compuesto (XXVII) o su sal en un disolvente tal como tolueno y dicloroetano o sin disolvente reacciona con un reactivo halogenante tal como cloruro de tionilo y oxicloruro de fósforo desde 0ºC a 150ºC, preferiblemente de 60ºC a 120ºC durante de 0,5 h a 12 h, preferiblemente de 1 h a 5 h para dar un compuesto halogenado. El compuesto halogenado obtenido en un disolvente tal como etanol y tetrahidrofurano reacciona con R^{1}NH_{2} desde -80ºC a 100ºC, preferiblemente de -20ºC a 30ºC durante 0,5 h a 48 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar el compuesto
(XXVIII).
Paso 3
Este paso se puede llevar a cabo de un modo similar al que se describe en el paso 2 del Método J-1.
Método L
Introducción de un grupo guanidino 
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30 
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{13} son tal como se definen anteriormente.
Paso 1
El compuesto (XXV) en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, piridina, y tetrahidrofurano reacciona con R^{3}-NCS o R^{3}R^{4}NCS-Hal en donde Hal es halógeno, en presencia o ausencia de una base tal como hidruro sódico desde -20ºC a 120ºC, preferiblemente de 0ºC a 120ºC durante de 0,5 h a 48 h, preferiblemente de 1 h a 24 h para dar el compuesto (XXIX).
Paso 2
A una solución del compuesto (XXIX) en un disolvente tal como metanol y tetrahidrofurano se añadieron una sal de un metal pesado o un óxido de metal pesado tal como HgO y R^{1}R^{2}NH, y la mezcla reacciona desde -20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 50ºC durante de 0,5 h a 48 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar el compuesto
(XII-1).
\newpage
Método M
Introducción de un grupo guanidino
31
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{13} son tal como se definen anteriormente.
Paso 1
A una solución del compuesto (XXV) en un disolvente tal como NN-dimetilformamida y tetrahidrofurano en presencia de una base tal como hidruro sódico y butóxido potásico se añadió disulfuro de carbono y entonces un reactivo alquilante tal como R^{1}I y R^{1}_{2}SO_{4}, y la mezcla reacciona desde 0ºC a 100ºC, preferiblemente de 20ºC a 60ºC durante 0,5 h a 48 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar un compuesto (XII-2).
Paso 2
El compuesto (XII-2) en un disolvente tal como metanol y NN-dimetilformamida reacciona con R^{3}R^{4}NH desde 0ºC a 150ºC, preferiblemente de 0ºC a 100ºC durante de 0,5 h a 48 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar el compuesto (XII-3).
Paso 3
El compuesto (XII-3) en un disolvente tal como metanol y NN-dimetilformamida reacciona con R^{1}R^{2}NH a de 20ºC a 150ºC, preferiblemente de 40ºC a 80ºC durante de 0,5 h a 48 h, preferiblemente de 4 h a 24 h para dar el compuesto (XII-4).
Método N
Introducción de un grupo guanidino en donde R^{1} no es un átomo de hidrógeno
32 
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{13} son tal como se definen anteriormente.
Paso 1
Este paso se puede llevar a cabo de manera similar a la descrita en el paso 1 del Método L.
\newpage
Paso 2
Este paso se puede llevar a cabo de forma similar a la descrita en el paso 2 del Método L.
Cuando un compuesto contiene un grupo(s) funcional(es) posibilita interferir en la reacción tal como hidroxilo, mercapto, y grupo amino en cada paso del Método A al Método N, se puede proteger previamente y desproteger en la etapa apropiada por el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons).
El término "los compuestos de la presente invención" aquí usados incluyen sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Por ejemplo, sales con metales alcalinos (por ejemplo, litio, sodio, y potasio), metales alcalino-térreos (por ejemplo, magnesio y calcio), amonio, bases orgánicas, aminoácidos, ácidos minerales (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, y ácido sulfúrico), o ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido bencenosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico) se ilustran. Estas sales se pueden formar por métodos usuales. Los hidratos pueden coordinarse con un número arbitrario de moléculas de agua.
Los compuestos de la presente invención no se restringen a ningún isómero en particular pero incluyen todos los posibles isómeros y racematos.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibitoria frente una señal derivada de los productos del oncogen Ras tal como se muestra en los ejemplos experimentales posteriores.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden usar como agentes terapéuticos para el cáncer, preferiblemente tumores sólidos tal como cáncer pancreático, cáncer de colón, y cáncer de pulmón.
Cuando los compuestos de esta invención se administran a un paciente para el tratamiento de las enfermedades anteriores, éstos se pueden administrar por administración oral tal como polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, píldoras, medicinas líquidas, o similares, o por administración parenteral tal como inyecciones, supositorios, formulaciones percutáneas, insuflación, o similares. Una cantidad efectiva del compuesto de esta invención se formula para ser mezclado con una mezcla medicinal apropiada tal como excipientes, aglutinantes, penetrantes, disgregantes, lubricantes, y similares, si fuera necesario. Cuando se prepara la inyección parenteral, el compuesto de esta invención y un vehículo apropiado se esterilizan para la formulación.
Una dosis apropiada varia con la condición del paciente, la vía de administración, su edad, y su peso corporal. En el caso de la administración oral a un adulto, la dosis puede generalmente estar entre 0,01-100 mg/kg/día, preferiblemente 0,1-20 mg/kg/día.
Los siguientes ejemplos se proporcionan además para ilustrar la presente invención y no intentan ser un límite de la misma.
En los ejemplos, se usan las siguientes abreviaciones.
Me: metilo
Et: etilo
Pr: n-propilo
i-Pr: isopropilo
Bu: n-butilo
DMF: dimetilformamida
THF: tetrahidrofurano
DMSO: dimetilsulfóxido
TBS: terc-butildimetilsililo
TBDPS ; terc-butildifenilsililo
En ^{1}H-RMN, el valor de \delta se representa por ppm, s es singulete, d es doblete, t es triplete, q es cuadruplete, quit es quintuplete, sext es sextuplete, y br es amplio. El valor de J se representa por Hz.
Ejemplos Ejemplo 1
33
Paso 1
A una solución de t-butóxido potásico (8,05 g) en 60 ml de DMF se añadió gota a gota una solución de un compuesto 1 (10,0 g) que se obtuvo por el método bien conocido (M. Tomita, S. Uyeo, A. Takamizawa y R. Maeda, Yakugakuzasshi, 74, 742 (1954)), en 29 ml de DMF con agitación y enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. A la mezcla resultante se añadió una solución de metilisotiocianato (5,25 g) en 7,5 ml de DMF enfriando en hielo y agitando durante 2 h a temperatura ambiente. Tras confirmar la desaparición del compuesto 1, se añadió una solución de yoduro de metilo (12,7 g) en 1,5 ml de DMF a la mezcla enfriando con hielo. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y el DMF se eliminó bajo presión reducida, y entonces se añadió agua al residuo. La mezcla se extrajo con éter dietílico, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar 8,15 g del compuesto 2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,26 (3H, t, J= 6,9 Hz), 2,52 (3H, s), 2,56 (3H, s), 3,07 (3H, d, J= 5,3 Hz), 3,60 (2H, q, J= 6,9 Hz), 4,61 (2H, s), 8,41 (1H, s).
Paso 2
Una solución del compuesto 2 (2,50 g) en 25 ml de ácido bromhídrico 25%/ácido acético reaccionó durante 7 h a 70ºC. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en 10 ml de DMF. La mezcla resultante se añadió a la suspensión de 2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (2,41 g) que se obtuvo de forma similar a la descrita en (R. W. Young y K H. Wood. J. Am. Chem. Soc., 77,400 (1955)) y carbonato potásico (5,43 g) en 25 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se añadió agua. El cristal aparecido se filtró para dar 2,56 g del compuesto A-1. Los datos físicos se muestran en la Tabla 1.
Ejemplos 2 a 17
Los compuestos A-2 a A-17 se sintetizaron de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1. Los datos físicos se muestran en las Tablas 1 a 2.
Ejemplo 18
34 
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Paso 1
A una solución de t-butóxido potásico (3,43 g) en 30 ml de DMF se añadió gota a gota una solución del compuesto 1 (4,64 g) en 12 ml de DMF con agitación y enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. A la mezcla resultante se añadió gota a gota una solución de propilisotiocianato (3,09 g) en 3 ml de DMF con enfriamiento en hielo y agitando durante 1,5 h a temperatura ambiente. Tras confirmar la desaparición del compuesto 1, se añadió una solución de yoduro de metilo (5,91 g) en 3 ml de DMF a la mezcla enfriada en hielo. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se eliminó el DMF bajo presión reducida y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le añadió hexano, el cristal aparecido se filtró para dar 2,25 g del compuesto 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,06 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,27 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,71 (2H, sext, J= 7,3 Hz), 2,51 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,35 (2H, q, J= 7,3 Hz), 3,60 (2H, q, J= 7,3 Hz), 4,61 (2H, s), 8,41 (1H, s), 11,31 (1H, br).
Paso 2
Una solución del compuesto 3 (0,10 g) y dimetilhidrazina (0,43 g) en 2 ml de etanol se agitó durante 3 días a 65ºC. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para dar 0,03 g del compuesto 4.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,96 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,62 (2H, sext, J= 7,3 Hz), 2,50 (3H, s), 2,61 (6H, s), 3,37 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,60 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,53 (2H, s), 6,25 (1H, br), 8,21 (1H, s), 10,94 (1H, br).
Paso 3
Una solución del compuesto 4 (0,03 g) en 0,3 ml de ácido bromhídrico 25% en ácido acético reaccionó durante 7 h a 70ºC. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en 1 ml de DMF. Se añadió la mezcla resultante a una suspensión de 2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (0,03 g) y carbonato potásico (0,06 g) en 2 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h con enfriamiento en hielo y añadiendo agua. El cristal aparecido se filtró y se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar 0,02 g del compuesto A-18. Los datos físicos se muestran en la Tabla 2.
Ejemplo 19
Los compuestos A-19 se sintetizaron de forma similar a la descrita en el Ejemplo 18. Los datos físicos se muestran en la Tabla 3.
Ejemplo 20
35
Paso 1
A una solución de t-butóxido potásico (0,73 g) en 15 ml de DMF se añadió gota a gota una solución del compuesto 1 (1,00 g) en 5 ml de DMF con agitación y enfriamiento en hielo. A la mezcla resultante se le añadió gota a gota 3-t-butildifenilsililoxipropilisotiocianato (2,33 g) que se obtuvo fácilmente del 3-amino-1-propanol por un método usual y se agitó durante 17h. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla se extrajo con éter dietílico, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para dar 1,10 g del compuesto 5. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,05 (9H, s), 1,36 (3H, t, J= 6,9 Hz), 1,98 (2H, quint, J= 6,6 Hz), 2,42 (3H, s), 3,63 (2H, q, J= 6,9 Hz), 3,81 (2H, t, J= 6,6 Hz), 3,89 (2H, q, J= 6,6 Hz), 4,51 (2H, s), 7,31-7,41 (6H, m), 7,64-7,68 (4H, m), 8,22 (1H, s), 9,40 (1H, br), 11,48(1H, br).
Paso 2
Una solución del compuesto 5 (1,00 g) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,76 g) en 5 ml de tolueno se calentó con agitación durante 2 h bajo reflujo. A la mezcla resultante se añadieron agua y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para dar 0,25 g del compuesto 6.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,26 (3H, t, J= 6,9 Hz), 2,13-2,21 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,07-3,12 (2H, m), 3,55-3,62 (2H, m), 3,61 (2H, q, J= 6,9 Hz), 4,57 (2H, s), 8,38 (1H, s), 11,81 (1H, br).
Paso 3
Una solución del compuesto 6 (0,10 g) en 0,8 ml de ácido bromhídrico 25%/ácido acético reaccionó durante 14h a 70ºC. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en 1 ml de DMF. La mezcla resultante se añadió a una suspensión de 2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (0,09 g) y carbonato potásico (0,21 g) en 2 ml de DMF en enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h en enfriamiento en hielo y se añadió agua. El cristal aparecido se filtró y recristalizó a partir de diclorometano/éter dietílico/hexano para dar 0,07 g del compuesto A-20. Los datos físicos se muestran en la Tabla 3.
Ejemplo 21
Los compuestos A-21 se sintetizaron de un modo similar al descrito en el Ejemplo 20. Los datos físicos se mostraron en la Tabla 3.
Ejemplo 22
36
Paso 1
A una suspensión de hidruro de aluminio litio (4,4 g) en 220 ml de THF se añadió gota a gota una de 4-amino-5-etoxicarbonil-2-metilpirimidina 7 (22,0 g) que se obtuvo por el método descrito en la literatura (G. W. Kenner, B. Lythgoe, A. R. Todd y A. Topham. J. Chem. Soc., 388 (1943)) en 220 ml de THF con agitación y enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. A una mezcla se añadió un exceso de hielo y se continuó agitando durante 2 h adicionales. A la mezcla de reacción se les añadió sulfato sódico anhidro, y se continuó agitando. El material insoluble en THF se filtró y se lavó con metanol. Los filtrados combinados se concentraron completamente bajo presión reducida y se añadió etanol. La solución de etanol se calentó y el material insoluble se filtró. El filtrado soluble en etanol en enfrió y apareció el material insoluble que se filtró de nuevo. El filtrado se diluyó con éter dietílico y los cristales aparecidos se filtraron para dar 14,5 g del compuesto 8.
Punto de fusión: 191\sim192ºC,
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,28 (3H, s), 4,30 (2H, s), 7,90 (1H, s).
Paso 2
A una solución del compuesto 8 (500 mg) en una combinación de disolventes de 10 ml de diclorometano y 5 ml de metanol se añadió dióxido de manganeso activo (2,5 g), y se agitó durante 6 días a temperatura ambiente. El material insoluble en diclorometano se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y cristalizó a partir de éter dietílico para dar 284 mg del compuesto 9.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 2,58 (3H, s), 5,84 (1H, br), 8,13 (1H, br), 8,57 (1H, s), 9,86 (1H, s).
Paso 3
Una solución del compuesto 9 (280 mg) en 14 ml de THF se calentó hasta disolución y la mezcla se dejó enfriando en hielo. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución 0,93 M de bromuro de metilmagnesio en THF (8,8 ml) con agitación y enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. Se añadió agua helada a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase acuosa se volvió a extraer con metil etil cetona. El combinado de fases orgánicas se concentró bajo presión reducida, y se añadió una solución al 10% de metanol en diclorometano al residuo, entonces el material insoluble se filtró. El filtrado se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y entonces cristalizó a partir de éter dietílico/hexano para dar 188 mg del compuesto 10.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,57 (3H, d, J= 6,6 Hz), 2,13 (1H, br), 2,48 (3H, s), 4,86 (1H, q, J= 6,6 Hz), 5,55 (2H, br), 7,94 (1H, s).
Paso 4
Una solución del compuesto 10 (188 mg) e imidazol (100 mg) en 10 ml de DMF se añadió a una solución de t-butildimetilclorosilano (200 mg) en 2 ml de DMF con agitación y enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y entonces se añadieron de nuevo imidazol (50 mg) y t-butildimetilclorosilano (100 mg) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche, y se añadió acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar 285 mg del compuesto 11.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,01 (3H, s), 0,10 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,46 (3H, d, J= 6,6 Hz), 2,48 (3H, s), 4,79 (1H, q, J= 6,6 Hz), 5,56 (2H, br), 7,87 (1H, s).
Paso 5
Se añadió t-butóxido potásico (140 mg) a una solución del compuesto 11 (285 mg) en 5,0 ml de DMF con agitación y enfriamiento en hielo. Tras agitar durante 5 min, se añadió gota a gota etilisotiocianato (0,11 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 min en enfriamiento en hielo y se añadió yoduro de metilo (0,08 ml), y se agitó durante 1 h adicional. A la mezcla de reacción se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para dar 176 mg del compuesto 12.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,01 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,90 (9H, s), 1,33 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,40 (3H, d, J= 6,3 Hz), 2,48 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,42 (2H, dq, J= 5,6 Hz, 7,3 Hz), 5,36 (1H, q, J= 6,3 Hz), 8,54 (1H, s), 11,18 (1H, br).
Paso 6
Una solución del compuesto 12 (50 mg) en 1,0 ml de ácido bromhídrico 25% /ácido acético reaccionó durante 15 h a 40ºC. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en 1 ml de DMF: La mezcla resultante se añadió a una suspensión de 2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (50 mg) y carbonato potásico (105 mg) en 2 ml de DMF en enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h con enfriamiento en hielo y se añadió agua. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice y cristalizó a partir de éter dietílico para dar 16,8 mg del compuesto A-22. Los datos físicos se muestran en la Tabla 3.
Ejemplo 23
37
Paso 1
A una solución del compuesto 12 (120 mg) en 3,0 ml de etanol se añadió una solución acuosa al 70% de etilamina (0,27 ml), y la mezcla se agitó durante 5 h a 60ºC. Se añadió una solución acuosa adicional al 70% de etilamina (0,54 ml) a la mezcla de reacción, se agitó durante toda la noche a 80ºC. Tras enfriar, el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar 114 mg del compuesto 13.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): -0,00 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,28 (6H, t, J= 7,2 Hz), 1,39 (3H, d, J= 6,2 Hz), 2,48 (3H, s), 3,33 (4H, br), 5,27 (1H, q, J= 6,2 Hz), 8,35 (1H, s).
Paso 2
Una solución del compuesto 13 (50 mg) en 1,0 ml de ácido bromhídrico 25%/ácido acético reaccionó durante 15 h a 40ºC. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en 1 ml de DMF. La mezcla resultante se añadió a una suspensión de 2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (50 mg) y carbonato potásico (105 mg) en 2 ml de DMF enfriando en hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h enfriando en hielo y añadiendo agua. La mezcla se extrajo con diclorometano y sucesivamente con 20% 2-propanol/diclorometano, y el combinado de fases orgánicas se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice y cristalizó a partir de metanol para dar 24,9 mg del compuesto A-23. Los datos físicos se muestran en la Tabla 3.
Ejemplo 24
38
Paso 1
A una solución del compuesto A-1 (100 mg) en una mezcla de disolventes de diclorometano (5,0 ml) y metanol (5,0 ml) se añadió óxido de plata (I) (70 mg), y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. El material insoluble en diclorometano se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en columna en gel de sílice y recristalizó a partir de éter dietílico para dar 82,9 mg del compuesto A-24. Los datos físicos se muestran en la Tabla 3.
Ejemplos 25 a 27
Los compuestos A-25 a A-27 se sintetizaron de un modo similar al descrito en el Ejemplo 24. Los datos físicos se muestran en la Tabla 3.
Ejemplo 28
39
Paso 1
A una solución de t-butóxido potásico (3,69 g) en 20 ml de DMF se añadió gota a gota una solución del compuesto 1 (5,00 g) en 32 ml de DMF con agitación y enfriamiento en hielo La mezcla de reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución de etilisocianato (2,34 g) en 6 ml de DMF a la mezcla enfriando en hielo, y la mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Tras eliminar el DMF bajo presión reducida, se añadió agua al residuo. La mezcla se extrajo con éter dietílico, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para dar 6,27 g del compuesto 14.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,26 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,27 (3H, t, J= 7,3 Hz), 2,60 (3H, s), 3,43 (2H, dq, J= 5,6 Hz, 7,3 Hz), 3,55 (2H, q, J= 7,3 Hz), 4,46 (2H, s), 7,99 (1H, br), 8,17 (1H, s), 9,36 (1H, br).
Paso 2
Una solución del compuesto 14 (100 mg) en 2,5 ml de ácido bromhídrico 25% en ácido acético se hizo reaccionar durante 5 h a 70ºC. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en 2 ml de DMF. La mezcla resultante se añadió a una suspensión de 2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (120 mg) y carbonato potásico (230 mg) en 3 ml de DMF enfriando en hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h en enfriamiento en hielo, entonces se añadió agua a la mezcla de reacción. El precipitado insoluble se filtró, se secó y se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice y cristalizó a partir de metanol para dar 126 mg del compuesto B-1. Los datos físicos se muestran en la Tabla 5.
Ejemplos 29 a 31
Los compuestos B-2 a B-4 se sintetizaron de un modo similar al Ejemplo 28. Los datos físicos se muestran en la Tabla 5.
Ejemplo 32
40
Paso 1
Una solución del compuesto 1 (2,24 g) en 30 ml de ácido bromhídrico 25%/ácido acético reaccionó durante 15,5 h a 70ºC. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en 10 ml de DMF. La mezcla resultante se añadió a una suspensión de 2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (3,13 g) y carbonato potásico (7,14 g) en 35 ml de DMF en enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h en enfriamiento en hielo y se añadió agua. El cristal aparecido se filtró para dar 3,99 g del compuesto 15.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,28 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,09 (2H, br), 7,67 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,98 (2H, d, J= 8,6 Hz), 8,06 (1H, s).
Paso 2
A una solución del compuesto 15 (200 mg) en 10 ml de DMF se añadió t-butóxido potásico (70 mg) en agitación en un baño de hielo seco/acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y se añadió etilisotiocianato (0,06 ml) a la mezcla resultante. La mezcla de reacción se agitó durante 3 min y se añadió ácido acético (0,05 ml). A la mezcla de reacción se añadió agua a temperatura ambiente, se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice y cristalizó a partir de éter dietílico para dar 16,3 mg del compuesto B-5. Los datos físicos se muestran en la Tabla 5.
Ejemplo 33
41
Paso 1
A una solución del compuesto 15 (200 mg) en 10 ml de DMF se añadieron t-butóxido potásico (140 mg) y disulfuro de carbono (0,04 ml) con agitación y enfriamiento con un baño de hielo seco/acetonitrilo. Tras agitar durante 5 min, se añadió yoduro de etilo (0,1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min adicionales y se añadió agua a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para dar una mezcla de los compuestos B-6, B-7, y A-28.
Los cristales, que aparecieron por adición de éter dietílico a la mezcla obtenida se filtraron para dar 4,7 mg del compuesto B-6. Los datos físicos se muestran en la Tabla 5.
El filtrado se sometió de nuevo a cromatografía en columna en gel de sílice para separar los compuestos B-7 y A-28, y entonces cristalizó independientemente a partir de éter dietílico/hexano para dar 2,2 mg de B-7 y 6,1 mg de A-28, respectivamente. Los datos físicos de los compuestos B-7 y A-26 se muestran en la Tabla 5 y Tabla 3, respectivamente.
Ejemplos 34 a 40
Los compuestos A-29 a A-35 se sintetizaron de un modo similar al descrito anteriormente. Los datos físicos se muestran en la Tabla 4.
Ejemplo 41
42
420
Paso 1
A una suspensión de hidruro sódico (2,28 g) en 50 ml de DMF se añadió gota a gota una solución del compuesto 19 (5,56 g) que se obtuvo por el método descrito en WO00/04014, y disulfuro de carbono (3,59 g) en 60 ml de DMF con agitación en enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 min, y se añadió gota a gota una solución de yoduro de metilo (9,34 g) en 10 ml de DMF a la mezcla de reacción en enfriamiento en hielo. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente, y se eliminó el DMF bajo presión reducida. Tras añadir agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4,45 g del compuesto 20.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 2,54 (6H, s), 2,67 (3H, s), 4,64 (2H, s), 8,63 (1H, s).
Paso 2
Una solución del compuesto 20 (0,06 g) y 3-amino-1-propanol (0,02 g) en 1 ml de metanol se agitó durante 16 h a 30ºC. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar 0,06 g del compuesto 21.
1H-RMN (CDCl_{3}): 0,10 (6H, s), 0,95 (9H, s), 1,94 (2H, quint, J= 6,6 Hz), 2,48 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,54 (2H, q, J= 6,6 Hz), 3,83 (2H, t, J= 6,6 Hz), 4,83 (2H, s), 8,48 (1H, s), 11,22 (1H, br).
Paso 3
A una solución del compuesto 21 (0,06 g) en 0,5 ml de THF se añadió t-butóxido potásico (0,02 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para dar 0,05 g del compuesto 22.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 2,11 (2H, quint, J= 5,3 Hz), 2,55 (3H, s), 3,58 (2H, t, J= 5,3 Hz), 4,40 (2H, t, J= 5,3 Hz), 4,79 (2H, s), 8,45 (1H, s), 11,38 (1H, br).
Paso 4
Una solución del compuesto 22 (0,04 g) y tetrabutilammonio fluoruro trihidrato (0,04 g) en 1 ml de THF se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para dar 0,02 g del compuesto bruto 23. Este compuesto bruto 23 se usó para el Paso 5 sin purificación.
Paso 5
A una solución del compuesto bruto 22 (0,02 g) que se obtuvo en el paso 4 en 1 ml de 1,2-dicloroetano se añadieron cloruro de tionilo (0,01 g) y una cantidad catalítica de DMF con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y durante 10 min a 80ºC. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 1 ml de DMF. La mezcla resultante se añadió a una suspensión de 2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (0,02 g) que se obtuvo por un método similar al descrito en la literatura (R. W. Young y K. H. Wood. J. Am. Chem. Soc., 77, 400 (1955)) y carbonato potásico (0,06 g) en 1 mL de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice y cristalizó a partir de metanol/éter dietílico/hexano para dar 0,02 g del compuesto B-8. Los datos físicos se muestran en la Tabla 5.
Ejemplo 42
43
Paso 1
Una solución del compuesto 17 (0,95 g), que se obtuvo por un método similar al descrito en el ejemplo de referencia 1, en 13 ml de amoníaco 7N en metanol reaccionó durante 4 días a 80ºC en un tubo sellado. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y se añadió diclorometano. El material insoluble se filtró para dar 0,21 g del compuesto 24. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para dar 0,39 g del compuesto 25.
Compuesto 24
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,27 (3H, t, J= 7,3), 2,54 (3H, s), 3,60 (2H, q, J= 7,3 Hz), 4,09 (2H, q-tipo, J= 8,9 Hz), 4,54 (2H, s), 8,34 (1H, s).
Compuesto 25
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,27 (3H, t, J= 7,3), 2,58 (3H, s), 3,61 (2H, q, J= 7,3 Hz), 3,94 (3H, s), 3,91-3,98 (2H, m), 4,59 (2H, s), 8,44 (1H, s), 10,73 (1H, br).
Paso 2
Una solución del compuesto 25 (0,10 g) en 1,0 ml de ácido bromhídrico 25%/ácido acético reaccionó durante 7 h a 70ºC. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en 1,5 ml de DMF. La mezcla resultante se añadió a una suspensión de 2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (0,08 g) y carbonato potásico (0,18 g) en 1 ml de DMF en enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h en enfriamiento con hielo y se añadió agua. El cristal aparecido se filtró y cristalizó a partir de metanol/diclorometano/éter dietílico para dar 0,06 g del compuesto B-9. Los datos físicos se muestran en la Tabla 5.
Referencia
Referencia 1
44 
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Paso 1
A una solución del compuesto 1 (6,00g) en 40 ml de DMF se añadió disulfuro de carbono (6,00 g) y la mezcla se añadió gota a gota a una solución de t-butóxido potásico (10,5 g) en 50 ml de DMF en enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h, y entonces se añadió una solución de yoduro de metilo (15,3 g) en 10 ml de DMF en enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente, y entonces el DMF se eliminó bajo presión reducida y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para dar 3,05 g del compuesto 16.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,24 (3H, t, J= 7,0 Hz), 2,55 (6H, s), 2,67 (3H, s), 3,55 (2H, q J= 7,0 Hz), 4,43 (2H, s), 8,41 (1H, s).
Paso 2
A una suspensión del compuesto 16 (3,05 g) y 2,2,2-trifluoroetilamina hidrocloruro (6,09 g) en 30 ml de DMF se le añadió trietilamina (4,55 g) y la mezcla se agitó durante 4 días a 50ºC. A la mezcla se le añadió agua, y entonces se extrajo la mezcla con dietiléter, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró a presión reducida. Entonces, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar 2,62 g del compuesto 17.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,27 (3H, t, J= 7,3 Hz), 2,55 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,60 (2H, q, J= 7,3 Hz), 4,03 (2H, dq, J= 8,6 Hz, 6,3 Hz), 4,62 (2H, s), 8,50 (1H, s).
Paso 3
Una solución del compuesto 17 (2,62 g) y 40% de metilamina en metanol (50 ml) en 15 ml de DMF se agitó durante 2 días a 60ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar 2,10 g del compuesto 18.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,26 (3H, t, J= 7,1 Hz), 2,52 (3H, s), 2,98 (3H, d, J= 5,1 Hz), 3,60 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,20 (2H, dq, J= 8,9 Hz, 6,4 Hz), 4,52 (2H, s), 8,29 (1H, s).
Paso 4
Una solución del compuesto 18 (2,10 g) en 20 ml de ácido bromhídrico al 25% en ácido acético reaccionó durante 7 h a 70ºC. El disolvente se extrajo a presión reducida, y el residuo se disolvió en 15 ml de DMF. La mezcla resultante se añadió a una suspensión de 2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (1,69 g) y carbonato potásico (3,80 g) en 15 ml de DMF en enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se añadió agua. El precipitado aparecido se filtró, se secó, y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se cristalizó a partir de metanol/diclorometano/éter dietílico para dar 3,24 g del compuesto C-1. Los datos físicos se muestran en la Tabla 6.
Referencia 2
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45 
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A un compuesto A-1 (4,00 g) se le añadió DMF (200 ml) y propargilamina (7,66 g), y la mezcla se agitó durante 17 h a 65ºC. El DMF se eliminó a presión reducida y se le añadió agua y salmuera. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se cristalizo a partir de metanol/dicloromentano/dietili éter para dar 0,74 g del compuesto C-2. Los datos físicos se muestran en la Tabla 6.
TABLA 1
46
47
TABLA 2
48
TABLA 3
49
TABLA 4
50 
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TABLA 5
51
52
TABLA 6 
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53 
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54 
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Los compuestos de D-1 a D-1700 mostrados desde la Tabla 7 a la Tabla 23 son capaces de sintetizarse de un modo similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 o Ejemplo 18, y son compuestos del E-1 al E-60 mostrados en la Tabla 24 que son capaces de sintetizarse de un modo similar al descrito en el Ejemplo 20.
TABLA 7 a TABLA 24 
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55 
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 7
56
TABLA 8
57
TABLA 9
58
TABLA 10
59
TABLA 11
60
TABLA 12
61
TABLA 13
62
TABLA 14
63
TABLA 15
64
TABLA 16
65
TABLA 17
66
TABLA 18
67
TABLA 19
68
TABLA 20
69
TABLA 21
70
TABLA 22
71
TABLA 23
72
TABLA 24
73
Los compuestos de F-1 a F-800 mostrados desde la Tabla 25 a la Tabla 32 son capaces de sintetizarse de un modo similar al descrito en el Ejemplo 22 o Ejemplo 23.
TABLA 25 a TABLA 32
74
TABLA 25
75
TABLA 26
76
TABLA 27
77
TABLA 28
78
TABLA 29
79
TABLA 30
80
TABLA 31
81
TABLA 32
82 
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Ejemplo del Test 1
Efecto inhibidor frente la señalización celular derivada de los productos del oncogen Ras 1) Establecimiento de las líneas celulares utilizadas en el ensayo
Basándose en el plásmido marcador (pGV-P (Tokyo Ink, Japan)), en el que el gen luciferasa estaba ligado al promotor mínimo derivado SV40, construimos un plásmido designado pRRE3-luc mediante la inserción de 3 copias de oligonucleótidos sintetizados químicamente (Secuencia CAGGATATGACTCT, derivada del ratón NVL-3 (M.A.Reddy et al. (1992) Mol. Endocrinol., 6, 1051)) corriente arriba del promotor. Las células NIH3T3 v-ki-ras-transformadas (células DT, proporcionadas por el Dr. Makoto Noda (Kyoto Univ., School of medicine)) se transfectaron con este plásmido mediante transfección mediada por liposomas y líneas celulares transfectadas incorporaron establemente y mantuvieron cada plásmido obtenido. Nombramos las líneas celulares pGV-P y pRRE3-transfectadas como DT-C y DT-R, respectivamente y se utilizaron en el ensayo descrito posteriormente.
2) Preparación de muestras
i) Todas las líneas celulares se cultivaron en Medio Esencial Modificado de Dulbecco (DMEM 10% Suero de feto de ternera (FCS : Hyclone, USA)) incluyendo 60 mg/ml de kanamicina (Meiji Seika, Japón) en un incubador humidificado bajo condiciones de 5% CO_{2} a 37ºC.
ii) Las células DT-C y DT-R se cultivaron a 2500 células por pocillo en un multi-placa de 96 pocillos de fondo plano (Sumitomo bakelite) y se incubó durante 24 horas.
iii) Los compuestos del ensayo se prepararon como una solución de 1 mg/ml en DMSO.
iv) La solución de los compuestos del ensayo se añadieron al cultivo. Los compuestos ensayados se utilizaron en concentraciones desde 10 mg/ml a 0,51 ng/ml con una dilución triple.
v) Tras 24 horas, el sobrenadante del cultivo se aspiró completamente y se añadieron 20 \mul de solución lisante celular (PGC-50 (Tokyo Ink, Japón)) antes de que las células se secaran. Para lisar las células completamente se dejaron las placas multipocillos a temperatura ambiente durante de 10 a 30 min. Las placas se cubrieron y se almacenaron a -20ºC hasta el día de la medición.
3) Medición de muestras
i) Mezclar las muestras poniendo una multi-placa de 96 pocillos a 37ºC y añadir 90\mul/pocillo 25 mM Tris (pH 7,5).
ii) Transferir 50 \mul de la muestra (110 \mul) a la placa de 96 pocillos (Microlite 1 (Dynatech)) para la medición.
iii) Medir las muestras mediante el luminómetro, LUMINOUS CT9000D (Dia-Yatron, Japón). Utilizamos el kit de luminiscencia Pickagene PGL2000 o LT2.0 (Toyo Ink, Japón) como sustratos enzimáticos para la medición de luminiscencia (50 \mul/pocillo).
4) Valoración de los resultados
i) La actividad luciferasa de las células DT-C y DT-R se representó en la gráfica donde se expresaron la actividad relativa y la concentración del compuesto como eje Y y eje X, respectivamente. Juzgamos el grado de disociación entre las actividades de las células DT-C y las células DT-R como un índice.
ii) Concretamente, la eficacia del compuesto se expresó mediante dos valores descritos abajo.
a) Entre los puntos de concentración ensayados, la concentración mínima (Concentración Activa Mínima: MAC), a la que las actividades de las células DT-C y células DT-R disasociadas, se mostraron como un índice de eficacia del compuesto.
b) Entre los puntos de concentración ensayados, la concentración que es la más cercana a la concentración de inhibición del 50% de las células DT-C (CI50-C), se mostró como un índice de citotoxicidad o efecto inhibidor de trascripción no específico. En el caso de compuestos positivos, la concentración de inhibición del 50% de células DT-C que fue mayor que la concentración activa se expresó como CI_{50}-C.
Los resultados del ensayo se muestran en la tabla 33.
TABLA 33
83
Ejemplo del test 2
Test de inhibición del crecimiento celular in vitro Células y ensayo MTT
Se utilizó el cáncer de pulmón escamoso humano RERF-RC-AI, el cáncer de pulmón escamoso humano Ma44, el adenocarcinoma de pulmón humano A549, el cáncer de colon humano HT29 y el cáncer de páncreas humano PANC-1. Todas las líneas celulares se cultivaron con Medio Esencial Modificado de Eagle (EMEM, suplementado con un 10% de suero de feto de ternera (FCS: Hyclone, USA) y 60 \mug/ml de kanamicina (Meiji-seika, Japón) a 37ºC en una incubador humidificado (5% CO_{2}). Las células se colocaron en una placa de microcultivo de 96 pocillos. 24 horas después, los compuestos se añadieron a una concentración de 10 \mug/ml a 0,1 ng/ml con una dilución doble. El ensayo MTT se realizó cuatro días después y se determinaron los valores de CI_{50}. Los resultados se muestran en la Tabla 34 en términos de concentración en ng/ml.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 34
84
Ejemplos de formulación
Ejemplo de formulación 1
Los gránulos se prepararon utilizando los siguientes ingredientes.
Ingred. Compuesto representado por la fórmula (I) 10 mg
Lactosa 700 mg
Almidón de maíz 274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
El compuesto representado por la fórmula (I) y la lactosa se hicieron pasar por una tamiz de 60 de malla. El almidón de maíz se hizo pasar a través de un tamiz de 120 de malla. Se mezclaron con un mezclador en V. Una solución acuosa de HPC-L (hidroxipropilcelulosa de baja mucosidad) se añadió a la mezcla y la mezcla resultante se amasó, granuló (mediante extrusión con una malla de tamaño de poro de 0,5 a 1 mm), y se secó. Los gránulos secos así obtenidos se tamizaron mediante un tamizador rotatorio (malla 12/60) para proporcionar los gránulos.
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Formulación 2
Los polvos para rellenar las cápsulas se preparan usando los siguientes ingredientes.
Ingred. Compuesto representado por la fórmula (I) 10 mg
Lactosa 79 mg
Almidón de maíz 10 mg
Estearato magnésico 1 mg
100 mg
El compuesto representado por la fórmula (I) y la lactosa se hicieron pasar por un tamiz de malla 60. El almidón de maíz se hizo pasar a través de un tamiz de malla 120. Estos ingredientes y el estearato magnésico se mezclaron mediante un mezclador en V. Se rellenaron las cápsulas de gelatina dura del Nº 5 con 100 mg de la mezcla triturada 10 veces.
Formulación 3
Los gránulos para rellenar las cápsulas se preparan utilizando los siguientes ingredientes
Ingred. Compuesto representado por la fórmula (I) 15 mg
Lactosa 90 mg
Almidón de maíz 42 mg
HPC-L 3 mg
150 mg
El compuesto representado por la fórmula (I) y la lactosa se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 60. El almidón de maíz se hizo pasar a través de un tamiz de malla 120. Después de mezclarlos, una solución acuosa de HPC-L se añadió a la mezcla y la mezcla resultante se amasó, se granuló, y se secó. Después de lubricar los gránulos secos, 150 mg de los mismos se usaron para llenar cápsulas de gelatina dura del Nº 4.
Formulación 4
Los comprimidos se prepararon utilizando los siguientes ingredientes.
Ingred. Compuesto representado por la fórmula (I) 10 mg
Lactosa 90 mg
Celulosa microcristalina 30 mg
CMC-Na 15 mg
Estearato magnésico 5 mg
150 mg
El compuesto representado por la fórmula (I), lactosa, celulosa microcristalina, y CMC-Na (sal sódica de carboximetilcelulosa) se pasaron a través de un tamiz de malla 60 y entonces se mezclaron. La mezcla resultante se mezcló con estearato magnésico para obtener la mezcla de polvos para la formulación del comprimido. La mezcla de polvos se comprimió para proporcionar comprimidos de 150 mg.
Aplicabilidad industrial
Los derivados de pirimidina de la presente invención tienen una actividad inhibidora frente una señal derivada de los productos del oncogen Ras, por lo que son efectivos para cánceres sólidos que tienen una elevada frecuencia de activación ras tal como cáncer pancreático, cáncer de colon, y cáncer de pulmón.

Claims (16)

1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
85
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, acilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano o nitro; o
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, y R^{2} y R^{3} cada uno tomado juntamente con el átomo de nitrógeno adyacente forman el mismo o diferente anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente O, N, o S, dado que R^{1} y R^{2} y R^{3} y R^{4} no forman un anillo cuando R^{2} y R^{3} tomados juntos forman un anillo;
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxilo opcionalmente sustituido, tioalquilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo, mercapto, amino opcionalmente sustituido, carboxilo, ciano, o nitro;
R^{B} y R^{C} son cada uno independientemente un átomo de hidrogeno, alquilo, o alquiloxilo; dado el caso de que cuando ambos R^{B} y R^{C} son átomos de hidrógeno, R^{1} es un átomo de hidrógeno o un alquilo, R^{2} es un amino sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; y R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, acilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; o R^{3} y R^{4} cada uno tomado juntamente con el átomo de nitrógeno adyacente forman el mismo o diferente anillo de 3 a 7 miembros conteniendo opcionalmente O, S, o N;
X es -N(R^{7})-, -NH-NH-, -O-, o -S- en donde R^{7} es un átomo de hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
Y es un heterociclo-diilo no aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo-diilo de 5 miembros opcionalmente sustituido;
Z es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
su compuesto ópticamente activo, el profármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula (II):
86
en donde R^{8}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico no aromático, acilo, amino sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro;
R^{B} y R^{C} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, o alquiloxilo; dado que en el caso de que ambos R^{B} y R^{C} sean átomos de hidrógeno, R^{8} es un átomo de hidrógeno o alquilo, R^{9} es un amino sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; y R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico no aromático, acilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro;
W es -O-, -S-, o -N(R^{A})- en donde R^{A} es un átomo de hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
R^{5}, R^{6}, X, y Z son tal como se definen en la reivindicación 1;
su compuesto ópticamente activo, el profármaco del mismo, su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula (III):
87
en donde R^{5}, R^{6}, y Z son tal como se definen en la reivindicación 1, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{B} y R^{C} son tal como se definen en la reivindicación 2, sus compuestos ópticamente activos, los profármacos de los mismos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus solvatos,
4. Un compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula (IV):
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88 
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en donde R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son tal como se definen en la reivindicación 2;
R^{12} es un átomo de hidrógeno o alquilo;
R^{D} y R^{E} son cada uno independientemente un átomo de hidrogeno o alquilo; dado el caso de que ambos R^{D} y R^{E} sean un átomo de hidrógeno, R^{8} es átomo de hidrógeno o alquilo, R^{9} es un amino sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; y R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico no aromático, acilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano o nitro;
V es un arilo opcionalmente sustituido;
su compuesto ópticamente activo, el profármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 representado por la fórmula (V):
89
en donde R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alquiloxilo opcionalmente sustituido, tioalquilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, átomos de halógeno, hidroxilo, mercapto, amino opcionalmente sustituido, carboxilo, ciano, nitro;
R^{F} y R^{G} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo o alquiloxilo;
X es -N(R^{7})-, -NH-NH-, -O-, o -S- en donde R^{7} es un átomo de hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
Y es un heterociclo-diilo no aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo-diilo de 5 miembros opcionalmente sustituido;
Z es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
Q^{1} es -NR^{1}R^{2}, -OR^{1}, o -SR^{1}, T^{1} es -OR^{3} o -SR^{3} en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} es cada uno independientemente un átomo de hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, acilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, nitro; o
R^{1} y R^{3}, y R^{2} y R^{3} cada uno tomado juntamente con el heteroátomo adyacente forman un anillo de 5 a 7 miembros;
su compuesto ópticamente activo, el profármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, representado por la fórmula (VI):
90
en donde Q^{2} es -NR^{8}R^{9}, -OR^{8}, o -SR^{8}, T^{2} es -OR^{10} o -SR^{10} en donde R^{8}, R^{9} y R^{10} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, acilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro;
W es -O-, -S-, o -N(R^{A})- en donde R^{A} es un átomo de hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R^{5}, R^{6}, R^{F}, R^{G}, X, y Z son tal como se definen en la reivindicación 5;
su regioisómero, su compuesto ópticamente activo, el profármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
7. Un compuesto de la reivindicación 5, representado por la fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
91 
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en donde, R^{5}, R^{6}, R^{F}, R^{G}, y Z son tal como se definen en la reivindicación 5;
Q^{2} y T^{2} son tal como se definen en la reivindicación 6;
su regioisómero, su compuesto ópticamente activo, el profármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
8. Un compuesto de la reivindicación 5, representado por la fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
92 
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en donde R^{12} es hidrógeno o alquilo;
R^{H} y R^{J} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo;
los otros símbolos son tal como se definen en la reivindicación 6:
su regioisómero, su compuesto ópticamente activo, el profármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
9. Un compuesto, su regioisómero, su compuesto ópticamente activo, el profármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato de la reivindicación 1 ó 5, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, o acilo.
10. Un compuesto, su regioisómero, su compuesto ópticamente activo, el profármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato de cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 4 o reivindicaciones de la 6 a la 8, en donde R^{8}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, o acilo.
11. Una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10.
12. El uso de un compuesto tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10 para la preparación de una composición farmacéutica para su utilización como agente antitumoral.
13. El uso de un compuesto tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10 para la preparación de una composición farmacéutica para su uso como agente citostático.
14. El uso de un compuesto tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10 para la preparación de una composición farmacéutica para su uso como inhibidor contra una señal derivada de los productos del oncogen Ras.
15. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer.
16. El uso de un compuesto tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de mamíferos, incluyendo humanos, para aliviar el efecto patológico del cáncer.
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