ES2222331T3 - Derivados de pirimidina con actividad antitumoral. - Google Patents
Derivados de pirimidina con actividad antitumoral.Info
- Publication number
- ES2222331T3 ES2222331T3 ES01900628T ES01900628T ES2222331T3 ES 2222331 T3 ES2222331 T3 ES 2222331T3 ES 01900628 T ES01900628 T ES 01900628T ES 01900628 T ES01900628 T ES 01900628T ES 2222331 T3 ES2222331 T3 ES 2222331T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- optionally substituted
- compound
- alkyl
- optionally
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto representado por la **fórmula** en donde R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, acilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano o nitro.
Description
Derivados de pirimidina con actividad
antitumoral.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirimidina con actividad anti-tumoral,
actividad citostática, y actividad inhibidora contra una señal
derivada de los productos del oncogen Ras.
El oncogen "ras" tal como
H-ras, K-ras, y
N-ras está mutado y activado en muchos de los
neoplasmas. El "Ras", los productos del oncogen ras, que
conciernen fuertemente a la tumorgénesis causada por una aceleración
del ciclo celular y la inducción de la expresión de muchos de los
genes asociados con una conversión maligna tal como un factor de
crecimiento endotelial vascular y la colagenasa tipo IV.
Especialmente, se cree que es altamente frecuente la mutación ras en
un tumor sólido tal como un cáncer pancreático (> 80%), cáncer de
colón (> 40%), y cáncer de pulmón (> 20%) que son difíciles de
curar usando los quimioterápicos existentes. Por lo tanto, se
considera que Ras es una de las moléculas diana más importantes en
el desarrollo de quimioterápicos contra éstos.
Un inhibidor (FPTI) de la
farnesil-proteín-transferasa (FPT)
es un quimioterapéutico conocido del que la diana es Ras
(WO95/13059, WO95C25086, WO95/25092, WO95/34535, US5608067, y
JP-A-7-112930).
En las células que expresan Ras activado, un
exceso de señales alcanza el núcleo celular a través de varias vías
de señalización y algunas moléculas transmisoras de señales tales
como MAPK (Proteín quinasa activada por mitógeno) y PI3K
(Fosfatidilinositol-3-quinasa). Las
señales activan los factores de trascripción tales como AP1
(Proteína Activadora-1) y ETS (transformación
específica E26) en el núcleo celular y entonces éstas inducen la
expresión de muchos genes relacionados con características malignas
a través de elementos de activación de la transcripción tal como el
elemento de respuesta Ras (RRE). Por lo tanto, es posible reprimir
la conversión maligna de las células cancerosas, cuando se inhibe la
transmisión de la señal (una señal derivada de los productos del
oncogen ras). Los inhibidores de la señal derivada de los productos
del oncogen Ras, de los que la estructura básica es similar a
aquella de los compuestos de la presente invención, se describen en
WO00/04014.
En la anterior situación, los inventores de la
presente invención han estudiado el agente
anti-tumoral que tiene actividad inhibitoria frente
una señal derivada de los productos del oncogen Ras.
La activación de la expresión génica a través de
RRE está en proporción a una señal derivada de Ras y la señal se
puede medir por la cantidad de su expresión. Los inventores de la
presente invención elaboraron artificialmente células que tienen Ras
activado en donde la expresión del gen de la luciferasa de
luciérnaga, gen marcador, está regulado por RRE y se lleva a cabo un
cribaje de los inhibidores tomando la actividad luciferasa mostrada
por las células como un índice de señales a través de Ras. Como
resultado, los inventores de la presente invención hallaron que una
serie de derivados de pirimidina tienen una fuerte actividad
inhibitoria frente una señal derivada de los productos del oncogen
Ras.
La presente invención se refiere a I) un
compuesto representado por la fórmula (I):
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
y R^{4} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno,
alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo
opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático
opcionalmente sustituido, acilo, amino opcionalmente sustituido;
alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro;
o
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, y R^{2} y
R^{3} cada uno tomado junto con el átomo de nitrógeno adyacente
forman el mismo o diferente anillo de 3 a 7 miembros que
opcionalmente contiene O, N, ó S, proporcionando que R^{1} y
R^{2}, y R^{3} y R^{4} no forman un anillo cuando R^{2} y
R^{3} cogidos juntos forman un anillo;
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente
un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo
opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido,
alquiloxilo opcionalmente sustituido, tioalquilo, alquiloxicarbonilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo, mercapto,
amino opcionalmente sustituido, carboxilo, ciano, o nitro;
R^{B} y R^{c} son cada uno independientemente
un átomo de hidrógeno, alquilo, o alquiloxilo; siempre que en el
caso que ambos de R^{B} y R^{c} sean átomos de hidrógeno,
R^{1} es un átomo de hidrógeno o alquilo, R^{2} es amino
opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; y
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un átomo de
hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo
opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico no aromático
opcionalmente sustituido, acilo, amino opcionalmente sustituido,
alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; o R^{3} y R^{4} cada uno
cogido junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman el mismo o
diferente anillo de 3 a 7 miembros conteniendo opcionalmente O, N, o
S;
X es -N(R^{7})-,
-NH-NH-, -O-, o -S- en donde R^{7} es un átomo de
hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
Y es un heterociclo-diilo no
aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido o un
heteroarilo-diilo de 5 miembros opcionalmente
sustituido;
Z es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo
opcionalmente sustituido; su compuesto ópticamente activo, un
pro-fármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente
aceptable, o su solvato.
En más detalle, la presente invención se refiere
a II)-XVI):
II) un compuesto descrito en I), representado por
la fórmula (II)
en donde R^{8}, R^{9},
R^{10}, y R^{11} son cada uno independientemente un átomo de
hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo,
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo
heterocíclico no aromático, acilo, amino opcionalmente sustituido,
alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o
nitro;
R^{B} y R^{c} son cada uno independientemente
un átomo de hidrógeno, alquilo, o alquiloxilo; siempre que en el
caso de que ambos R^{B} y R^{c} sean átomos de hidrógeno,
R^{8} es un átomo de hidrógeno o alquilo, R^{9} es amino
sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; y R^{10} y
R^{11} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno,
alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
aralquilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico no
aromático, acilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo,
hidroxilo, ciano, o nitro;
W es -O-, -S-, o -N(R^{A})- en donde
R^{A} es un átomo de hidrógeno o alquilo opcionalmente
sustituido;
R^{5}, R^{6}, X, y Z son tal como se han
definido anteriormente y mencionado en I);
su compuesto ópticamente activo, un profármaco
del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
III) un compuesto descrito en I), representado
por la fórmula (III)
en donde R^{5}, R^{6}, y Z son
tal como se definen anteriormente y se menciona en I); R^{8},
R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{B} y R^{c} son tal como se
definen anteriormente y se mencionan en
II);
su compuesto ópticamente activo, un profármaco
del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
IV) un compuesto descrito en I), representado por
la fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{8}, R^{9}, R^{10}
y R^{11} son tal como se definen anteriormente y mencionan en
II);
R^{12} es un átomo de hidrógeno o alquilo;
R^{D} y R^{E} son cada uno independientemente
un átomo de hidrógeno o alquilo; siempre que en el caso de que ambos
R^{D} y R^{E} sean átomos de hidrógeno, R^{8} es un átomo de
hidrógeno o alquilo, R^{9} es amino opcionalmente sustituido,
alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; y R^{10} y R^{11} son
cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo
opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico no aromático, acilo,
amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o
nitro;
V es arilo opcionalmente sustituido;
Su compuesto ópticamente activo, un profármaco
del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
V) un compuesto representado por la fórmula
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{5} y R^{6} son cada
uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, alquiloxilo opcionalmente sustituido,
alquiltio, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
átomos de halógeno, hidroxilo, mercapto, amino opcionalmente
sustituido, carboxilo, ciano, o
nitro;
R^{F} y R^{G} son cada uno independientemente
un átomo de hidrógeno, alquilo, o alquiloxilo;
X es -N(R^{7})-,
-NH-NH-, -O-, o -S- en donde R^{7} es un átomo de
hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
Y es un heterociclo-diilo no
aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido o un
heteroarilo-diilo de 5 miembros opcionalmente
sustituido;
Z es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo
opcionalmente sustituido;
Q^{1} es -NR^{1}R^{2}, -OR^{1}, o
-SR^{1}, T^{1} es -OR^{3} o -SR^{3} en donde R^{1},
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente un átomo de
hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo
opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico no aromático
opcionalmente sustituido, acilo, amino opcionalmente sustituido,
alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; o
R^{1} y R^{3}, y R^{2} y R^{3} cada uno
cogido junto con el heteroátomo adyacente forma un anillo de 5 a 7
miembros;
su regioisómero, su compuesto activo óptico, un
pro-fármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente
aceptable, o su solvato.
VI) un compuesto descrito en V), representado por
la fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Q^{2} es
-NR^{8}R^{9}, -OR^{8}, o -SR^{8}, T^{2} es -OR^{10} o
-SR^{10} en donde R^{8}, R^{9} y R^{10} son cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente
sustituido, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente
sustituido, acilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo,
hidroxilo, ciano, o
nitro;
W es -O-, -S-, o -N(R^{A})- en donde
R^{A} es un átomo de hidrógeno o alquilo opcionalmente
sustituido;
R^{5}, R^{6}, R^{F}, R^{G}, X, y Z son
tal como se definen anteriormente y se mencionan en V);
su regioisómero, su compuesto ópticamente activo,
un pro-fármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente
aceptable, o su solvato.
En el caso de que R^{8} y R^{10} estén unidos
directamente con O o S, R^{8} y R^{10} preferiblemente son cada
uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente
sustituido, grupo heterocíclico no aromático, o acilo;
VII) un compuesto descrito en V), representado
por la fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{5}, R^{6}, R^{F},
R^{G}, y Z son tal como se definen anteriormente y se mencionan en
V);
Q^{2} y T^{2} son tal como se definen
anteriormente y se mencionan en VI)
su regioisómero, su compuesto ópticamente activo,
un profármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su
solvato.
VIII) un compuesto descrito en V), representado
por la fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{12} es hidrógeno o
alquilo;
R^{H} y R^{J} son cada uno independientemente
un átomo de hidrógeno o alquilo;
V es arilo ópticamente sustituido;
los otros símbolos son tal como se definen
anteriormente y mencionan en VI);
su regioisómero, su compuesto ópticamente activo,
un profármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su
solvato.
IX) un compuesto, su regioisómero, su compuesto
ópticamente activo, el pro-fármaco del mismo, o su
sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato tal como se describe
en cualquiera de los anteriores de I) a V), en donde R^{1},
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son cada uno independientemente un átomo
de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo,
alquinilo, o acilo,
X) un compuesto, su regioisómero, su compuesto
ópticamente activo, un pro-fármaco del mismo, o su
sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato tal como se describe
en cualquiera de los anteriores de VI) a VIII), en donde R^{8},
R^{9}, R^{10}, y R^{11} son cada uno independientemente un
átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo,
alquinilo, o acilo,
XI) una composición farmacéutica que contiene
como ingrediente activo un compuesto tal como se describe en
cualquiera de I) a X),
XII) una composición farmacéutica para su uso
como agente anti-tumoral que contiene como
ingrediente activo un compuesto tal como se describe en cualquiera
de I) a X),
XIII) una composición farmacéutica para su uso
como agente citostático que lo contiene tal como se describe en
cualquiera de I) a X),
XIV) una composición farmacéutica para su uso
como un inhibidor contra una señal derivada de los productos del
oncogen Ras que contiene como ingrediente activo un compuesto tal
como se describe en cualquiera de I) a X),
XV) el uso de un compuesto de cualquiera de I) a
X) para la preparación de una composición farmacéutica para tratar
el cáncer, y
XVI) un método para el tratamiento de un
mamífero, incluyendo un humano, para mejorar el efecto patológico
del cáncer, que comprende la administración a un mamífero de un
compuesto tal como se describe en cualquiera de I) a X).
El término "alquilo" empleado sólo o en
combinación con otros términos en la presente especificación incluye
un grupo hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada con
de 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo, isopentilo,
neopentilo, n-hexilo, isohexilo,
n-heptilo, n-octilo y similares.
Preferiblemente, se ilustra con un C1-C6 alquilo.
Más preferiblemente, se ilustra con un C1-C3
alquilo.
El término "alquenilo" empleado solo o en
combinación con otros términos en la presente especificación incluye
un grupo hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada con
de 2 a 8 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces. Un ejemplo
del alquenilo incluye vinilo, alilo, propenilo, crotonilo, prenilo,
una variedad de isómeros de butenilo y similares. Preferiblemente,
se ilustra con un C2-C6 alquenilo. Más
preferiblemente, se ilustra con un C2-C3
alquenilo.
El término "alquinilo" empleado sólo o en
combinación con otros términos en la presente especificación incluye
un grupo hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada con
de 2 a 8 átomos de carbono y uno o más triples enlaces. El alquinilo
puede contener un(os) doble(s) enlace(s). Un
ejemplo de alquenilo incluye etinilo, propinilo,
6-heptinilo, 7-octinilo, y
similares. Preferiblemente, se ilustra con un C2-C6
alquinilo. Más preferiblemente, se ilustra con un
C2-C3 alquinilo.
El término "arilo" empleado sólo o en
combinación con otros términos en la presente especificación incluye
un hidrocarburo aromático cíclico condensado o monocíclico. Un
ejemplo de arilo incluye fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, antrilo y similares. Preferiblemente, se
ilustran con fenilo, 1-naftilo, y
2-naftilo. Más preferiblemente, se ilustra con un
fenilo.
El término "aralquilo" en la presente
especificación incluye un grupo en donde el "alquilo"
anteriormente mencionado, está sustituido con el "arilo"
mencionado anteriormente. Un ejemplo de aralquilo incluye bencilo,
fenetilo (por ejemplo, 2-feniletilo), fenilpropilo
(por ejemplo, 3-fenilpropilo), naftilmetilo (por
ejemplo, 1-naftimetilo y
2-naftilmetilo), antrilmetilo (por ejemplo,
9-antrilmetilo) y similares. Preferiblemente, se
ilustran con bencilo y feniletilo.
El término "heteroarilo" empleado sólo o en
combinación con otros términos en la presente especificación incluye
un grupo cíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de
oxígeno, azufre, y nitrógeno en el anillo y puede estar fusionado
con el "arilo" mencionado anteriormente, el "grupo
carbocíclico" mencionado anteriormente, y el "grupo
heterocíclico no aromático", o "heteroarilo". Heteroarilo
está unido a cualquier posición posible cuando el heteroarilo es un
anillo condensado. Ejemplos de heteroarilo son pirrolilo (por
ejemplo, 1-pirrolilo), indolilo (por ejemplo,
3-indolilo), carbazolilo (por ejemplo,
3-carbazolilo), imidazolilo (por ejemplo,
4-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo,
3-pirazolilo y 5-pirazolilo),
benzimidazolilo (por ejemplo, 2-bencimidazolilo),
indazolilo (por ejemplo, 3-indazolilo),
indolizinilo (por ejemplo, 6-indolizinilo), piridilo
(por ejemplo, 3-piridilo y
4-piridilo), quinolilo (por ejemplo,
5-quinolilo), isoquinolilo (por ejemplo,
3-isoquinolilo), acridinilo (por ejemplo,
1-acridinilo), fenantridinilo (por ejemplo, 2
fenantridinilo), piridazinilo (por ejemplo,
3-piridazinilo), pirimidinilo (por ejemplo,
4-pirimidinilo), pirazinilo (por ejemplo,
2-pirazinilo), cinolinilo (por ejemplo,
3-cinolinilo), ftalazinilo (por ejemplo,
2-ftalazinilo), quinazolinilo (por ejemplo,
2-quinazolinilo), isoxazolilo (por ejemplo,
3-isoxazolilo), bencisoxazolilo (por ejemplo,
3-bencisoxazolilo), oxazolilo (por ejemplo,
2-oxazolilo), benzoxazolilo (por ejemplo,
2-benzoxazolilo), benzoxadiazolilo (por ejemplo,
4-benzoxadiazolilo), isotiazolilo (por ejemplo,
3-isotiazolilo), bencisotiazolilo (por ejemplo,
2-bencisotiazolilo), tiazolilo (por ejemplo,
4-tiazolilo), benzotiazolilo (por ejemplo,
2-benzotiazolilo), furilo (por ejemplo,
2-furilo y 3-furilo), benzofurilo
(por ejemplo, 3-benzofurilo), tienilo (por ejemplo,
2-tienilo y 3-tienilo), benzotienilo
(por ejemplo, 2-benzotienilo), tetrazolilo,
oxadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-oxadiazolilo y
1,2,4-oxadiazolilo), oxazolilo, tiadiazolilo (por
ejemplo:, 1,3,4-tiadiazolilo y
1,2,4-tiadiazolilo),
4H-1,2,4-triazolilo, quinoxalinilo,
2-piridon-3-ilo, y
similares. Preferiblemente, se ilustran con piridilo, pirazinilo,
furilo, tienilo y similares.
El término "diilo-heteroarilo
de 5 miembros" aquí usado incluye un grupo divalente de 5
miembros derivado del "heteroarilo" anteriormente mencionado.
Ejemplos de diilo-heteroarilo de 5 miembros son
furan-2,5-diilo,
tiofeno-2,5-diilo,
pirrol-2,5-diilo,
pirazol-3,5-diilo,
1,3,4-oxadia-zol-2,5-diilo,
1,2,4-oxadiazol3,5-diilo,
oxazol-3,5-diilo,
isoxazol-3,5-diilo,
1,3,4-tiadiazol-3,5-diilo,
1,2,4-tia-diazol-3,5-diilo,
4H-1,2,4-triazol-3,5-diilo,
y similares.
El término "grupo heterocíclico no
aromático" empleado sólo o en combinación con otros términos en
la presente especificación incluye un grupo heterocíclico no
aromático de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados del grupo consistente de oxígeno, azufre, y nitrógeno
en el anillo y un grupo cíclico en donde dos o más de los grupos
heterocíclicos anteriormente mencionados están fusionados. Ejemplos
del grupo heterocíclico son pirrolidinilo (por ejemplo,
1-pirrolidinilo), pirazolidinilo (por ejemplo,
1-pirazolidinilo), piperidinilo (por ejemplo,
piperidino y 2-piperidinilo), piperazinilo (por
ejemplo, 1-piperazinilo), morfolinilo (por ejemplo,
morfolino y 3-morfolinilo), y similares.
El término "heterociclo-diilo
no aromático de 5 miembros" aquí usado incluye un grupo divalente
de 5 miembros derivado del "grupo heterocíclico no aromático "
anteriormente mencionado. Ejemplos de
heterociclo-diilo no aromático de 5 miembros son
pirrolidindiilo (por ejemplo,
pirrolidina-2,5-diilo) y
similares.
El término "grupo carbocíclico" aquí usado
incluye un grupo carbocíclico no aromático de 3 a 7 miembros.
Ejemplos de grupo carbocíclico son cicloalquilo (por ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y
cicloheptilo), cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopentenilo y
ciclohexenilo), y similares.
En esta especificación, ejemplos del anillo
representados por "R^{1} y R^{2}, y R^{3} y R^{4} cada uno
cogido junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman el mismo o
diferente anillo heterocíclico no aromático de 3 a 7 miembros
conteniendo opcionalmente O, N, o S" son aziridina, pirrolidina,
piperidina, piperazina, morfolina, imidazolidina, pirazolidina,
pirrol, pirimidina, triazina, azepina, perhidroazepina, y
similares.
En esta especificación, ejemplos del anillo
representados por "R^{2} y R^{3} cogidos junto con el átomo de
nitrógeno adyacente forman el mismo o diferente anillo heterocíclico
no aromático de 3 a 7 miembros conteniendo opcionalmente O, N, o
S" son imidazolidina, hexahidropiridina, y
perhidro-1,3-diazepina y
similares.
En esta especificación, ejemplos del anillo
representados por "R^{1} y R^{3}, o R^{2} y R^{3} cogidos
juntos con el heteroátomo forman un anillo heterocíclico no
aromático de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente O, N, o S"
son tiazolidina,
perhidro-1,3-tiadina, oxazolidina,
perhidro-1,3-oxadina,
1,3-ditiolano, 1,3-ditiano,
1,3-oxatiolano, 1,3-oxatiano,
perhidro-1,3-oxazepina,
perhidro-1,3-tiazepina, y
similares.
El término "acilo" empleado sólo o en
combinación con otros términos en la presente especificación incluye
alquilcarbonilo del que la parte alquilo es el "alquilo"
anteriormente mencionado y arilcarbonilo del que la parte arilo es
el "arilo" mencionado anteriormente. Ejemplos de acilo son
acetilo, propanoílo, benzoílo, y similares.
El término "halógeno" aquí usado indica
flúor, cloro, bromo, y yodo.
Ejemplos de "alquiloxilo" aquí usados son
metiloxilo, etiloxilo, n-propiloxilo,
isopropiloxilo, n-butiloxilo, isobu-
tiloxilo, sec-butiloxilo, terc-butiloxilo, y similares. Preferiblemente, metiloxilo, etiloxilo, n-propiloxilo, e isopropiloxilo están ejemplificados.
tiloxilo, sec-butiloxilo, terc-butiloxilo, y similares. Preferiblemente, metiloxilo, etiloxilo, n-propiloxilo, e isopropiloxilo están ejemplificados.
Ejemplos de "alquiltio" aquí usados son
metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio, isobutiltio,
sec-butiltio, terc-butiltio, y
similares. Preferiblemente, se ilustran con metiltio, etiltio,
n-propiltio, e isopropiltio.
Ejemplos de "alquiloxicarbonilo" aquí usados
son metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo,
n-propiloxicarbonilo, y similares.
El término "amino opcionalmente sustituido"
aquí usado indica amino sustituido con uno o dos de los
"alquilo" anteriormente mencionados, los "aralquilo"
anteriormente mencionados, los "acilo" anteriormente
mencionados, arilsulfonilo opcionalmente sustituido (por ejemplo,
alquiloxifenilsulfonilo), arilalquileno (por ejemplo, benzilideno),
alquilsulfonilo, carbamoílo y los similares o amino no sustituido.
Ejemplos de los amino opcionalmente sustituidos son amino,
metilamino, etilamino, dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino,
bencilamino, benzoilamino, acetilamino, propionilamino,
terc-butiloxicarbonil amino, bencilidenamino,
metilsulfonilamino, 4-metoxifenilsulfonilamino, y
similares. Preferiblemente, se ilustran con amino, metilamino,
dimetilamino, dietilamino, acetilamino.
Los sustituyentes en el anillo aromático de
"aralquilo opcionalmente sustituido" son, por ejemplo,
hidroxilo, alquiloxilo (por ejemplo, metiloxilo y etiloxilo),
mercapto, alquiltio (por ejemplo, metiltio), cicloalquilo (por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclopentilo), halógeno (por
ejemplo, flúor, cloro, bromo, y yodo), carboxilo, alquiloxicarbonilo
(por ejemplo, metiloxicarbonilo y etiloxicarbonilo), nitro, ciano,
haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), ariloxilo (por ejemplo,
feniloxilo), amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino,
metilamino, dimetilamino, dietilamino, y bencilidenamino), alquilo
(por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo, isopentilo,
y neopentilo), alquenilo (por ejemplo, vinilo y propenilo),
alquinilo (por ejemplo, etinilo y feniletinilo), formilo, alcanoílo
inferior (por ejemplo, acetilo y propionilo), aciloxilo (por
ejemplo, acetiloxilo), acilamino, alquilsulfonilo (por ejemplo,
metilsulfonilo), y similares. Estos sustituyentes se pueden
sustituir en una o más posiciones posibles.
Sustituyentes de "alquilo opcionalmente
sustituido", "alquiloxilo opcionalmente sustituido", y
"alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido" son, por ejemplo,
hidroxilo, alquiloxilo (por ejemplo, metiloxilo y etiloxilo),
mercapto, alquiltio (por ejemplo, metiltio), cicloalquilo (por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo),
halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, y yodo), carboxilo,
alquiloxicarbonilo (por ejemplo, metiloxicarbonilo y
etiloxicarbonilo), nitro, ciano, haloalquilo (por ejemplo,
trifluorometilo), amino opcionalmente sustituido (por ejemplo,
amino, metilamino, dimetilamino, carbamoilamino, y
terc-butiloxicarbonilamino), aciloxilo (por ejemplo,
acetiloxilo), aralquiloxilo opcionalmente sustituido (por ejemplo,
benciloxilo y 4-metiloxibenciloxilo), y similares.
Estos sustituyentes pueden estar sustituidos en una o más posiciones
posibles.
Los sustituyentes de "alquenilo opcionalmente
sustituido" y "alquinilo opcionalmente sustituido" son, por
ejemplo, hidroxilo, alquiloxilo (por ejemplo, metiloxilo y
etiloxilo), mercapto, alquiltio (por ejemplo, metiltio),
cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
y ciclohexilo), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, y yodo),
carboxilo, alquiloxicarbonilo (por ejemplo, metiloxicarbonilo y
etiloxicarbonilo), nitro, ciano, haloalquilo (por ejemplo,
trifluorometilo), amino opcionalmente sustituido (por ejemplo,
amino, metilamino, dimetilamino, carbamoilamino, y
terc-butiloxicarbonilamino), aciloxilo (por ejemplo,
acetiloxilo), aralquiloxilo opcionalmente sustituido (por ejemplo,
benciloxilo y 4-metiloxibenciloxilo), arilo
opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo), y similares. Estos
sustituyentes pueden estar sustituidos en una o más posiciones
posibles.
Los ejemplos preferidos de "alquilo
opcionalmente sustituido" son metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
hidroximetilo, ciclohexilmetilo, carboxietilo, acetiloxietilo, y
benciloximetilo. Más preferiblemente, se ilustran con metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo.
Los sustituyentes de "arilo opcionalmente
sustituido", "heteroarilo opcionalmente sustituido",
"heteroarilo-diilo de 5 miembros opcionalmente
sustituido", "heterociclo-diilo no aromático de
5 miembros opcionalmente sustituido", y "un grupo heterocíclico
no aromático opcionalmente sustituido" son, por ejemplo,
hidroxilo, alquiloxilo opcionalmente sustituido (por ejemplo,
metiloxilo, etiloxilo, n-propiloxilo,
isopropiloxilo, etiloxicarbonilmetiloxilo, carboximetiloxilo y
4-metoxibenciloxilo), mercapto, alquiltio (por
ejemplo, metiltio), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro,
bromo, y yodo), carboxilo, alquiloxicarbonilo (por ejemplo,
metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, y
terc-butiloxicarbonilo), nitro, ciano, haloalquilo
(por ejemplo, trifluorometilo), ariloxilo (por ejemplo, feniloxilo),
amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, metilamino,
dimetilamino, etilamino, dietilamino, acetilmetilamino,
bencilidenamino, 4-metoxifenilsulfonilamino,
metilsulfonilamino, benzoilamino, acetilamino, propionilamino, y
terc-butiloxicarbonilamino), sulfamoílo
opcionalmente sustituido (por ejemplo, sulfamoílo), alquilo
opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
t-butiloxicarbonilaminometilo, y aminometilo),
alquenilo (por ejemplo, vinilo, propenilo, y prenilo), alquinilo
opcionalmente sustituido (por ejemplo, etinilo y feniletinilo),
alqueniloxilo (por ejemplo, propeniloxilo y preniloxilo), formilo,
acilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, y benzoílo), aciloxilo (por
ejemplo, acetiloxilo), carbamoílo opcionalmente sustituido (por
ejemplo, carbamoílo y N,N-dimetilcarbamoílo),
alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo), arilo (por ejemplo,
fenilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), carbotioamida, grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, dioxolanilo,
2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo,
pirrolidinilo, y piperidino), heteroarilo opcionalmente sustituido
(por ejemplo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, piridina
N-óxido-4-ilo,
1-metil-2-piridon-4-ilo,
1-pirrolilo, 2-pirrolilo, y
3-pirrolilo), y similares. Estos sustituyentes
pueden sustituir en una o más posiciones posibles. Preferiblemente,
se ilustran con amino opcionalmente sustituido, halógeno, nitro,
alquilo, y alquiloxilo.
Ejemplos de "arilo opcionalmente sustituido"
son fenilo, 2-aminofenilo,
3-aminofenilo, 4-aminofenilo,
2-acetilaminofenilo,
4-acetilaminofenilo,
2-benzoilamino-fenilo,
4-benzoilaminofenilo,
2-metilsulfonilaminofenilo,
2-propionilaminofenilo,
2-metilaminofenilo,
4-metilamino-fenilo,
2-dimetilaminofenilo,
4-dimetilaminofenilo,
2-etilaminofenilo,
4-etilaminofenilo,
4-dietilaminofenilo,
2-(4-metboxifenilsulfonilamino)fenilo,
2-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo,
2-etiloxicarbonilmetiloxifenilo,
2-carboxi-metiloxifenilo,
2-clorofenilo, 4-clorofenilo,
4-bromo-fenilo,
4-yodofenilo,
4-trifluorometilfenilo, 2-metilfenil
4-metilfenilo, 4-metiloxifenilo,
4-etiloxifenilo,
4-n-propiloxifenilo,
4-isopropiloxifenilo,
4-terc-butiloxi-carbonilfenilo,
4-preniloxifenilo, 2-nitrofenilo,
4-nitro-fenilo,
4-(4-metoxibenciloxi)fenilo,
4-metiloxicarbonil-fenilo,
4-sulfamoilfenilo,
4-(N,N-dimetil-carbamoil)fenilo,
4-carboxifenilo, 4-bifenililo,
4-benzoilfenilo,
4-pirrolidinofenilo,
4-piperidinofenilo,
3-aminonaftalen-2-ilo,
2-amino-5-clorofenilo,
2-amino-3-clorofenilo,
2-amino-4-clorofenilo,
2-amino-6-clorofenilo,
4-amino-2-cloro-fenilo,
2-amino-4-fluorofenilo,
2-amino-5-fluorofenilo,
2-amino-6-fluorofenilo,
4-amino-2-fluorofenilo,
2-amino-4,5-difluorofenilo,
2-amino-3-metilfenilo,
2-amino-4-metil-fenilo,
2-amino-5-metilfenilo,
2-amino-6-metilfenilo,
4-amino-3-metilfenilo,
4-amino-3-metiloxifenilo,
2-amino-4-nitrofenilo,
4-amino-3-hidroxifenilo,
2-amino-4-carboxi-fenilo,
2-amino-4-metiloxicarbonilfenilo,
4-amino-2-hidroxifenilo,
4-amino-3-(4-metoxibenciloxi)fenilo,
2,4-diaminofenilo,
3,4-diaminofenilo,
2-acetilmetilaminofenilo,
2-acetilamino-4-fluorofenilo,
2-acetilamino-4-clorofenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
4-amino-2-metil-fenilo,
2-fluoro-4-nitrofenilo,
4-amino-2-metiloxifenilo,
2-metiloxi-4-nitrofenilo,
4-fluoro-2-nitrofenilo,
4-amino-2-trifluorometilfenilo,
4-amino-2-etiloxifenilo,
4-amino-2-trifluorometiloxifenilo,
2-cloro-4-nitrofenilo,
2-metil-4-nitrofenilo,
4-nitro-2-trifluorometiloxifenilo,
4-nitro-2-trifluorometilfenilo,
2-etiloxi-4-nitrofenilo,
y similares.
Ejemplos de "heteroarilo opcionalmente
sustituido" son piridin-3-ilo,
2-aminopiridin-3-ilo,
2-aminopiridin-5-ilo,
3-aminopirazin-2-ilo,
3-aminopirazol-4-ilo,
4-amino-2-metilpirimidin-5-ilo,
2-aminotiofen-3-ilo,
3-metiltiofen-2-ilo,
5-metiltiofen-2-nilo,
furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
2-metilfuran-3-ilo,
2,5-dimetilfuran-3-ilo,
5-bromofuran-2-ilo,
2-nitrofuran-4-ilo,
1-metil-4-nitropirazol-3-ilo,
1-metil-4-nitropirazol-5-ilo,
5-nitropirazol-3-ilo,
4-nitro-pirazol-3-ilo,
2-(3-piridil)tiazol-4-ilo,
2-(4-piridil)-tiazol-4-ilo,
6-(1-pirrolil)piridin-3-ilo,
N-metil-2-piridon-3-ilo,
y similares.
Ejemplos de "heteroarilo-diilo
de 5 miembros opcionalmente sustituido" son
furan-2,5-diilo,
tiofeno-2,5-diilo,
pirrol-2,5-diilo,
pirazol-3,5-diilo,
1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo,
1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo,
oxazol-2,5-diilo,
isooxazol-3,5-diilo,
1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo,
1,2,4-tiadiazol-3,5-diilo,
4H-1,2,4-triazol-3,5-diilo,
1-metilpirazol-3,5-diilo,
y similares.
Los ejemplos preferidos de R^{1} a R^{6},
R^{B}, R^{C}, X, Y, y Z del compuesto representados por la
fórmula (I) se muestran posteriormente como grupos de (a) a (t).
R^{1} y R^{2} son (a) uno es un átomo de
hidrógeno, el otro es amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo,
hidroxilo, ciano, o nitro.
R^{3} y R^{4} son (b) cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo, alquinilo, amino opcionalmente sustituido,
alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; (c) cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido con un átomo de halógeno, alquenilo, o alquinilo, amino
opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; y
(d) uno es un átomo de hidrógeno y el otro es alquilo opcionalmente
sustituido con halógeno, alquenilo, o alquinilo, amino opcionalmente
sustituido, alquiloxilo, hidroxilo; ciano, o nitro.
R^{5} es (e) un átomo de hidrógeno,
alquiloxilo, alquiltio, o alquilo opcionalmente sustituido; (f)
átomo de hidrógeno o alquilo; y (g) átomo de hidrógeno o
C1-C2alquilo.
R^{6} es (h) un átomo de hidrógeno o alquilo; e
(i) un átomo de hidrógeno.
X es (j) -O- o -S-; y (k) -S-.
Y es (l) heteroaril-diilo de 5
miembros; (m)
1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo,
1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo,
1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo,
o
1,2,4-tiadiazol-3,5-diilo;
y (n)
1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo.
Z es (o) arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido; (p) fenilo opcionalmente
sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y (q)
fenilo, piridilo, tienilo, o furilo, que están sustituidos con de 1
a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por amino
opcionalmente sustituido, halógeno, alquilo, alquiloxilo, acilo,
fenilo, alquiloxicarbonilo, hidroxilo, nitro, o haloalquilo.
Un ejemplo preferido de R^{B} y R^{C} es (r)
(R^{B}, R^{C}) es (alquilo, un átomo de hidrógeno) o (átomo de
hidrógeno, átomo de hidrógeno); y (s) (R^{B}, R^{C}) es (átomo
de hidrógeno, átomo de hidrógeno).
Un grupo preferido de compuestos representados
por la fórmula (I) se muestra a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Las realizaciones preferidas de esta invención
son compuestos en donde Z es cualquiera de (o) a (q) y [(R^{1},
R^{2}), (R^{3}, R^{4}), R^{5}, R^{6}, X, Y, (R^{B},
R^{c})] es cualquiera de las combinaciones anteriores.
Los ejemplos preferidos de R^{5}, R^{6},
R^{F}, R^{G}, Q^{1}, T^{1}, X, Y, y Z del compuesto
representado por la fórmula (V) se muestran posteriormente como
grupos (a) a (r).
R^{5} es (a) un átomo de hidrógeno,
alquiloxilo, alquiltio, o alquilo opcionalmente sustituido; (b) un
átomo de hidrógeno o alquilo; y (c) átomo de hidrógeno o de C1 a C2
alquilo.
R^{3} es (d) un átomo de hidrógeno o alquilo; y
(e) átomo de hidrógeno.
Un ejemplo preferido de R^{F} y R^{G} es (f)
(R^{B}, R^{C}) es (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno),
(átomo de hidrógeno, alquilo), (alquilo, alquilo), o (átomo de
hidrógeno, alquiloxilo); y (g) es (átomo de hidrógeno, átomo de
hidrógeno), (átomo de hidrógeno, alquilo), o (alquilo; alquilo).
Q^{1} y T^{1} son (h) Q^{1} es
-NR^{1}R^{2} o -SR^{1} en donde R^{1} y R^{2} son cada
uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo, o alquinilo, T^{1} es -SR^{3} en donde
R^{3} es un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido,
alquenilo, o alquinilo; (i) Q^{1} es -NR^{1}R^{2} o -SR^{1}
en donde R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente un átomo
de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con halógeno,
alquenilo, o alquinilo, T^{1} es -SR^{3} en donde R^{3} es un
átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con halógeno,
alquenilo, o alquinilo; (j) Q^{1} es -NR^{1}R^{2} o -SR^{1}
en donde R^{1} y R^{2} uno es un átomo de hidrógeno y el otro es
C1-C3 alquilo opcionalmente sustituido con halógeno,
T^{1} es -SR^{3} en donde R^{3} es un átomo de hidrógeno o
alquilo opcionalmente sustituido con halógeno.
X es (k) -O- o -S-; y (l) -S-.
Y es (m) heteroaril-diilo de 5
miembros; (n)
1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo,
1,2,4-oxadiazol-3,5-diilo,
1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo,
o
1,2,4-tiadiazol-3,5-diilo;
y (o)
1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo.
Z es (p) arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido; (q) fenilo opcionalmente
sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y (r)
fenilo, piridilo, tienilo, o furilo, que están sustituidos con de 1
a 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de amino
opcionalmente sustituido, halógeno, alquilo, alquiloxilo, acilo,
fenilo, alquiloxicarbonilo, hidroxilo, nitro, o haloalquilo.
Un grupo preferido de compuestos representados
por la fórmula (V) se muestra a continuación.
Las realizaciones preferidas de esta invención
son compuestos en donde Z es cualquiera de (p) a (r) y [R^{5},
R^{6}, (R^{F}, R^{G}), (Q^{1}, T^{1}), X, Y] es cualquiera
de los anteriormente mencionados.
En esta especificación, los compuestos
representados por la fórmula (I) se pueden representar por la
fórmula posterior.
Los compuestos representados por la fórmula (II),
(III), y (IV) son como los anteriores.
En esta especificación, un compuesto de fórmula
(I) en donde R^{1} es un átomo de hidrógeno se puede representar
como un isómero de la fórmula (IX).
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{B}, R^{C}, X, Y, y Z son tal como están
definidos anteriormente; R^{1} es un átomo de
hidrógeno.
Los compuestos representados por las fórmulas
(II), (III), y (IV) son como los anteriores.
En esta especificación, un compuesto de fórmula
(V) en donde T^{1} es -SR^{3} en donde R^{3} es un átomo de
hidrógeno se puede representar como un isómero de fórmula (X). Los
compuestos en donde T^{1} es -OR^{3} en donde R^{3} es un
átomo de hidrógeno son como las anteriores.
en donde R^{5}, R^{6}, R^{F},
R^{G}, Q^{1}, X, Y, y Z son tal como se han definido
anteriormente; R^{3} es un átomo de
hidrógeno.
Los compuestos representados por las fórmulas
(VI), (VII), y (VIII) son como los anteriores.
En esta especificación, de acuerdo con las
condiciones de alquilación para la síntesis de los compuestos (V) en
donde T^{1} es -SR^{3} en donde R^{3} es alquilo, se pueden
obtener los compuestos representados por la fórmula (X). Los
compuestos en donde T^{1} es -OR^{3} en donde R^{3} es alquilo
son como los anteriores.
en donde R^{5}, R^{6}, R^{F},
R^{G}, Q^{1}, X, Y, y Z son tal como se definieron
anteriormente; R^{3} es
alquilo.
Los compuestos representados por las formulas
(VI), (VII), y (VIII) son tal como anteriormente.
En esta especificación, los compuestos de fórmula
(I) en donde R^{B} y R^{C} son diferentes, se representan como
un compuesto óptico activo por las fórmulas (I') y (I'').
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{B}, R^{C}, X, Y, y Z son tal como
se han definido
anteriormente.
Los compuestos representados por las fórmulas
(II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), y (VIII) son como los
anteriores.
Los compuestos de la presente invención
representados por las fórmulas (I), (V), o (XIII) se pueden
sintetizar por métodos bien conocidos descritos en la literatura
química. Un resumen de los métodos útiles para la síntesis de
compuestos de la presente invención se muestran a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{5}, R^{6}, R^{B},
R^{C}, X, Y, y Z son tal como se definen anteriormente; R^{13}
es un grupo protector de un grupo hidroxilo tal como metilo, etilo,
trimetilsililo, y terc-butildimetilsililo o un átomo
de hidrógeno; Q^{3} es -NR^{1}R^{2}, -OR^{1}, o -SR^{1};
T^{3} es -NR^{3}R^{4},-OR^{1}, o -SR^{1} en donde R^{1},
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son tal como se han definido
anteriormente.
El compuesto representado por la fórmula (XIII)
se puede sintetizar por reacción de
Z-Y-XH (XI) con los derivados de
pirimidina (XII) mencionados anteriormente tal como
(XII-1) a (XII-4). Los derivados de
pirimidina (XII) en un disolvente tal como agua, ácido acético, y
piridina se trataron con un ácido halohídrico tal como ácido
clorhídrico y ácido bromhídrico para dar sales de haluro de
hidrógeno de la 5-halógenometilpirimidina. Cuando
R^{13} es un átomo de hidrógeno, se puede usar un agente de
halogenación tal como haluro de tionilo y haluro de fósforo. Las
sales obtenidas y Z-Y-XH (XI) en un
disolvente tal como agua, metanol, etanol,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, y
tetrahidrofurano reaccionaron con una base apropiada, por ejemplo
una base inorgánica tal como hidróxido sódico, butóxido potásico,
hidruro sódico, hidruro potásico, y carbonato potásico o una base
orgánica tal como trietilamina, piridina, y diisopropiletilamina a
-20ºC a 100ºC, preferiblemente 0ºC a 30ºC durante 1 min a 24 h,
preferiblemente 10 min a 12 h para dar el compuesto deseado
(XIII).
El compuesto (XI) y el compuesto (XII) se pueden
sintetizar por los métodos de A a I y los métodos de J a N tal como
se muestra posteriormente.
En los métodos de A a I, Z representa arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. El
material de partida de cada método está comercialmente disponible o
se puede sintetizar por métodos bien conocidos a partir del
compuesto que está comercialmente disponible.
\newpage
Método
A
en donde Z es tal como se ha
definido
anteriormente.
El compuesto (XIV) en un disolvente tal como
etanol y benceno reacciona con disulfuro de carbono y una base tal
como trietilamina, hidróxido sódico, y carbonato potásico desde 0ºC
a 100ºC, preferiblemente de 60ºC a 100ºC durante de 10 min a 24 h,
preferiblemente de 2 h a 12 h para dar el compuesto
(XV-1).
Método
B
en donde Z es tal como se ha
definido
anteriormente.
A una solución del compuesto (XIV) en un
disolvente tal como tetrahidrofurano y tolueno, se añade
carbonildiimidazol, y la mezcla se hace reaccionar desde 0ºC a
120ºC, preferiblemente de 60ºC a 120ºC durante de 10 min a 24 h,
preferiblemente de 2 h a 12 h para dar el compuesto
(XV-2).
Método
C
en donde Z es tal como se define
anteriormente y R^{7} es tal como se ha definido
anteriormente.
A una solución del compuesto (XVI) en un
disolvente tal como etanol y tetrahidrofurano, se añade óxido de
mercurio, y la mezcla se hizo reaccionar entonces desde 0ºC a 120ºC,
preferiblemente de 30ºC a 80ºC durante de 0,5 h a 24 h,
preferiblemente de 1 h a 24 h para dar el compuesto
(XV-3).
Método
D
en donde Z es tal como se ha
definido
anteriormente.
A una solución del compuesto (XIV) en un
disolvente tal como etanol y tetrahidrofurano se añadieron disulfuro
de carbono y una base tal como trietilamina e hidróxido sódico y la
mezcla se hizo reaccionar desde 0ºC a 100ºC, preferiblemente de 20ºC
a 60ºC durante de 0,5 h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 12 h. Tras
eliminar el disolvente, el residuo se hizo reaccionar con ácido
sulfúrico concentrado desde -20ºC a 40ºC, preferiblemente de 0ºC a
20ºC durante de 1 min a 12 h, preferiblemente de 10 min a 1 h para
dar el compuesto (XV-4).
Método
E
en donde Z es tal como se ha
definido
anteriormente.
Paso
1
El furano halogenado tal como
2-bromofurano reacciona con un compuesto (XVII) en
un disolvente tal como N,N-dimetilformamida,
tolueno, xileno, benceno, tetrahidrofurano, y etanol en presencia de
un catalizador de paladio tal como Pd(Ph_{3}P)_{4}
y una base tal como carbonato potásico, carbonato cálcico,
trietilamina, y metóxido sódico para dar el compuesto deseado
(XVIII) (reacción de Suzuki). La temperatura de reacción va de
temperatura ambiente a 100ºC, preferiblemente desde temperatura
ambiente a 80ºC y el tiempo de reacción es de 5 a 50 h,
preferiblemente de 15 a
\hbox{30 h.}
Paso
2
A una solución del compuesto (XVIII) en un
disolvente tal como tetrahidrofurano, dietil éter, y tolueno se
añade una base como n-butil-litio y
sec-butil-litio, y la mezcla se
agitó de -100ºC a 50ºC, preferiblemente de -80ºC a 0ºC durante de 1
min a 24 h, preferiblemente de 10 a 60 min. A la mezcla se añadió
azufre, y reaccionó de -100ºC a 50ºC, preferiblemente de -80ºC a 0ºC
durante de 1 h a 24 h, preferiblemente 1 h a 12 h dando el compuesto
deseado (XV-5).
Método
F
en donde Z es tal como se define
anteriormente y Hal es
halógeno.
Los pasos 1 y 2 se pueden llevar a cabo de un
modo similar a aquellos descritos en el paso 1 y 2 del Método E.
Método
G
en donde Z es tal como se ha
definido
anteriormente.
A una solución del compuesto (XX) en un
disolvente tal como diclorometano, tolueno, y éter dietílico se
añadió tiofosgeno en presencia de una base tal como trietilamina e
hidróxido sódico y la mezcla reaccionó desde -20ºC a 100ºC,
preferiblemente de 0ºC a 40ºC durante de 1 h a 48 h, preferiblemente
de 1 h a 24 h para dar el compuesto
\hbox{(XV-7).}
Método
H
en donde Z es tal como se ha
definido
anteriormente.
Paso
1
El compuesto (XXI) en un disolvente tal como
diclorometano y acetonitrilo reacciona con un reactivo de
acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida desde -20ºC a 50ºC,
preferiblemente de 0ºC a 20ºC durante 5 min a 24 h, preferiblemente
de 10 min a 2 h para dar el compuesto (XV-8).
Paso
2
A una solución del compuesto
(XV-8) en un disolvente tal como tolueno y dioxano
se añade reactivo de Lawesson, y la mezcla se hace reaccionar desde
60ºC a 150ºC, preferiblemente de 80ºC a 120ºC durante de 1 h a 24 h,
preferiblemente de 2 a 12 h para dar el compuesto
(XV-9).
en donde Z es tal como se define
anteriormente y R^{14} es Cl a C3
alquilo.
Paso
1
El compuesto (XXII) en un disolvente tal como
metanol y tetrahidrofurano se hace reaccionar con hidroxilamina
desde 20ºC a 100ºC, preferiblemente de 50ºC a 80ºC durante de 1 h a
24 h, preferiblemente de 2 h a 12 h para dar el compuesto
(XV-10).
Paso
2
El compuesto (XV-11) se puede
obtener de un modo similar al descrito en el paso 2 del Método
H.
Los compuestos que no se muestran concretamente
en los métodos anteriores se pueden sintetizar por una combinación
de los anteriores métodos de A a I y métodos bien conocidos.
En los métodos de J a N, R^{5}, R^{6},
R^{13}, Q^{3}, y T^{3} (en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, y
R^{4} son tal como se definen anteriormente) son tal como se
definen anteriormente. El material de partida de cada método está
comercialmente disponible o se puede sintetizar por métodos bien
conocidos a partir del compuesto que está comercialmente
disponible.
Los métodos J y K son procedimientos para la
construcción de un anillo de pirimidina, y se pueden llevar a cabo
de acuerdo con métodos bien conocidos (ver Journal of Chemical
Society, 1937, p-364, ibid., 1943,
p-388 y J. Pharm. Soc. Japan 1954,
p-742).
Los métodos de L a N son procedimientos para la
introducción de un grupo guanidino al derivado de pirimidina
obtenido en el Método J y Método K, y se puede llevar a cabo de
acuerdo con métodos bien conocidos (ver Journal of Chemical Society,
1948, p-581, ibid., 1946, p-1063 y
Synthesis, 1988, p-460).
Método
J-1
en donde R^{5}, R^{6} y
R^{13} son tal como se han definido anteriormente; y R^{X} y
R^{Y} son átomos de
hidrógeno.
Paso
1
El compuesto (XXIII) en un disolvente tal como
etanol, tetrahidrofurano, y N,N-dimetilformamida
reacciona con R^{5}-C(=S)-NH_{2}
en presencia de una base tal como etilato sódico e hidróxido sódico
desde 0ºC a 150ºC, preferiblemente de 60ºC a 100ºC durante de 0,5 h
a 48 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para proporcionar el compuesto
(XXIV).
Paso
2
El compuesto (XXIV) en un disolvente tal como
éter y tetrahidrofurano o en una mezcla de disolventes tal como
éter-tetrahidrofurano reacciona con un agente
reductor como hidruro de aluminio-litio y borhidruro
de litio a -80ºC a 100ºC, preferiblemente de -20ºC a 40ºC durante
0,5 h a 24 h, preferiblemente 1 h a 12 h para dar un derivado de
alcohol. El derivado de alcohol obtenido se protege por el método
descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green
(John Wiley & Sons) y similares, para dar el compuesto
(XXV).
Método
J-2
Síntesis de un anillo de pirimidina en donde uno
de R^{X} y R^{Y} es un átomo de hidrógeno
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{5}, R^{6} y
R^{13} son tal como se definen anteriormente; R^{X} es alquilo;
y R^{Y} son un átomo de hidrógeno o
alquilo.
Paso
1
El compuesto (XXIV) en un disolvente tal como
éter y tetrahidrofurano o en una mezcla de disolventes tal como
éter-tetrahidrofurano reacciona con un agente
reductor tal como hidruro de aluminio litio y borhidruro de litio
desde -80ºC a 100ºC, preferiblemente de -20ºC a 40ºC durante de 0,5
h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar el compuesto
(XXVI).
Paso
2
El compuesto (XXVI) en un disolvente tal como
diclorometano y cloroformo reacciona con un agente oxidante tal como
dióxido de manganeso, dicromato de piridinio, y clorocromato de
piridinio desde -20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 40ºC durante
de 0,5 h a 14 días, preferiblemente de 1 h a 7 días para dar un
derivado de aldehído. El derivado de aldehído obtenido en un
disolvente tal como éter y tetrahidrofurano o en una mezcla de
disolventes tal como éter-tetrahidrofurano reacciona
con un reactivo de Grignard tal como R^{X}MgBr o reactivo
organometálico tal como R^{X}Li desde -80ºC a 100ºC,
preferiblemente de -20ºC a 40ºC durante de 0,5 h a 24 h,
preferiblemente de 1 h a 12 h para dar un derivado de alcohol. El
derivado de alcohol obtenido está protegido por el método descrito
en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John
Wiley & Sons) y similares, para dar el compuesto (XXV).
\newpage
Método
J-3
en donde R^{5}, R^{6} y
R^{13} son tal como se definieron anteriormente; R^{X} y R^{Y}
son cada uno independientemente alquilo o alquiloxilo; R^{15} es
alquilo tal como metilo y
etilo.
Paso
1
El compuesto (XXVII) en un disolvente tal como
etanol, tetrahidrofurano, y N,N-dimetilformamida
reacciona con R^{5}-C(=N)-NH_{2}
en presencia de una base tal como etilato sódico e hidróxido
sódico, desde 0ºC a 150ºC, preferiblemente de 60ºC a 100ºC durante
de 0,5 h a 48 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar el compuesto
(XXVIII).
Paso
2
El compuesto (XXVIII) en un disolvente tal como
éter y tetrahidrofurano o en una mezcla de disolventes tal como
éter-tetrahidrofurano reacciona con un reactivo de
Grignard tal como R^{X}MgBr o un reactivo organometálico tal como
R^{X}Li desde -80ºC a 100ºC, preferiblemente de -20ºC a 40ºC
durante de 0,5 h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 12 h. A la mezcla
se añadió una solución acuosa ácida tal como ácido clorhídrico y
ácido sulfúrico, y entonces la mezcla resultante se agitó desde
-20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 40ºC durante de 0,5 h a 24
h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar un compuesto (XXIX).
Paso
3
El compuesto (XXIX) en un disolvente tal como
éter y tetrahidrofurano o en una mezcla de disolventes tal como
éter-tetrahidrofurano reacciona con un reactivo de
Grignard tal como R^{X}MgBr o un reactivo organometálico tal como
R^{X}Li desde -80ºC a 100ºC, preferiblemente de -20ºC a 40ºC
durante de 0-5 h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 12
h para dar un derivado de alcohol. El derivado de alcohol obtenido
está protegido por el método descrito en Protective Groups in
Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) y
similares, para dar el compuesto (XXX).
Método
J-4
en donde R^{5}, R^{6} y
R^{13} son tal como se definieron anteriormente; R^{X} y R^{Y}
son iguales como alquilo o
alquiloxilo.
Paso
1
El compuesto (XXIV) en un disolvente tal como
éter y tetrahidrofurano o en una mezcla de disolventes tal como
éter-tetrahidrofurano reacciona con un reactivo de
Grignard tal como R^{X}MgBr o reactivo organometálico tal como
R^{x}Li desde -80ºC a 100ºC, preferiblemente de -20ºC a 40ºC
durante de 0,5 h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar un
derivado de alcohol. El derivado de alcohol obtenido está protegido
por el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis,
Theodora W Green (John Wiley & Sons) y similares para dar el
compuesto (XXV).
Método
J-5
en donde R^{5}, R^{6} y
R^{13} son tal como se definen anteriormente; uno de R^{X} y
R^{Y} es un átomo de hidrógeno y el otro es un átomo de hidrógeno,
alquilo o
alquiloxilo.
Paso
1
El compuesto (XXVIII) en un disolvente tal como
éter y tetrahidrofurano o una mezcla de disolventes tal como
éter-tetrahidrofurano reacciona con un reactivo de
Grignard tal como R^{X}MgBr o un reactivo
organo-metálico tal como R^{X}Li desde -80ºC a
100ºC, preferiblemente de -20ºC a 40ºC durante de 0,5 h a 24 h,
preferiblemente de 1 h a 12 h. A una mezcla se añadió una solución
acuosa ácida tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, y
entonces la mezcla resultante se agitó desde -20ºC a 100ºC,
preferiblemente de 0ºC a 40ºC durante de 0,5 h a 24 h,
preferiblemente de 1 h a 12 h para dar el compuesto (XXIX).
Paso
2
El compuesto (XXIX) en un disolvente tal como
éter, tetrahidrofurano, metanol, y etanol o su mezcla de disolventes
reacciona con un agente reductor tal como borhidruro sódico,
borhidruro de litio, e hidruro de aluminio-litio
desde -80ºC a 100ºC, preferiblemente de -20ºC a 40ºC durante de 0,5
h a 24 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar un derivado de
alcohol. El derivado de alcohol obtenido está protegido por el
método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora
W Green (John Wiley & Sons) y similares para dar el compuesto
(XXV).
Método
K
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{5}, R^{6}
y R^{13} son tal como se definen
anteriormente.
Paso
1
El compuesto (XXVI) en un disolvente tal como
etanol, tetrahidrofurano, y N,N dimetilformamida reacciona con
R^{5}-C(=NH)-NH_{2} o su sal en
presencia de una base tal como etilato sódico e hidróxido sódico
desde 0ºC a 150ºC, preferiblemente de 60ºC a 100ºC durante de 0,5 h
a 48 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar el compuesto (XXVII)
o su sal.
Paso
2
El compuesto (XXVII) o su sal en un disolvente
tal como tolueno y dicloroetano o sin disolvente reacciona con un
reactivo halogenante tal como cloruro de tionilo y oxicloruro de
fósforo desde 0ºC a 150ºC, preferiblemente de 60ºC a 120ºC durante
de 0,5 h a 12 h, preferiblemente de 1 h a 5 h para dar un compuesto
halogenado. El compuesto halogenado obtenido en un disolvente tal
como etanol y tetrahidrofurano reacciona con R^{1}NH_{2} desde
-80ºC a 100ºC, preferiblemente de -20ºC a 30ºC durante 0,5 h a 48 h,
preferiblemente de 1 h a 12 h para dar el compuesto
(XXVIII).
(XXVIII).
Paso
3
Este paso se puede llevar a cabo de un modo
similar al que se describe en el paso 2 del Método
J-1.
Método
L
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{13} son tal como se definen
anteriormente.
Paso
1
El compuesto (XXV) en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida, piridina, y tetrahidrofurano
reacciona con R^{3}-NCS o
R^{3}R^{4}NCS-Hal en donde Hal es halógeno, en
presencia o ausencia de una base tal como hidruro sódico desde -20ºC
a 120ºC, preferiblemente de 0ºC a 120ºC durante de 0,5 h a 48 h,
preferiblemente de 1 h a 24 h para dar el compuesto (XXIX).
Paso
2
A una solución del compuesto (XXIX) en un
disolvente tal como metanol y tetrahidrofurano se añadieron una sal
de un metal pesado o un óxido de metal pesado tal como HgO y
R^{1}R^{2}NH, y la mezcla reacciona desde -20ºC a 100ºC,
preferiblemente de 0ºC a 50ºC durante de 0,5 h a 48 h,
preferiblemente de 1 h a 12 h para dar el compuesto
(XII-1).
(XII-1).
\newpage
Método
M
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{13} son tal como se definen
anteriormente.
Paso
1
A una solución del compuesto (XXV) en un
disolvente tal como NN-dimetilformamida y
tetrahidrofurano en presencia de una base tal como hidruro sódico y
butóxido potásico se añadió disulfuro de carbono y entonces un
reactivo alquilante tal como R^{1}I y R^{1}_{2}SO_{4}, y la
mezcla reacciona desde 0ºC a 100ºC, preferiblemente de 20ºC a 60ºC
durante 0,5 h a 48 h, preferiblemente de 1 h a 12 h para dar un
compuesto (XII-2).
Paso
2
El compuesto (XII-2) en un
disolvente tal como metanol y NN-dimetilformamida
reacciona con R^{3}R^{4}NH desde 0ºC a 150ºC, preferiblemente de
0ºC a 100ºC durante de 0,5 h a 48 h, preferiblemente de 1 h a 12 h
para dar el compuesto (XII-3).
Paso
3
El compuesto (XII-3) en un
disolvente tal como metanol y NN-dimetilformamida
reacciona con R^{1}R^{2}NH a de 20ºC a 150ºC, preferiblemente de
40ºC a 80ºC durante de 0,5 h a 48 h, preferiblemente de 4 h a 24 h
para dar el compuesto (XII-4).
Método
N
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{13} son tal como se definen
anteriormente.
Paso
1
Este paso se puede llevar a cabo de manera
similar a la descrita en el paso 1 del Método L.
\newpage
Paso
2
Este paso se puede llevar a cabo de forma similar
a la descrita en el paso 2 del Método L.
Cuando un compuesto contiene un grupo(s)
funcional(es) posibilita interferir en la reacción tal como
hidroxilo, mercapto, y grupo amino en cada paso del Método A al
Método N, se puede proteger previamente y desproteger en la etapa
apropiada por el método descrito en Protective Groups in Organic
Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons).
El término "los compuestos de la presente
invención" aquí usados incluyen sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Por ejemplo, sales
con metales alcalinos (por ejemplo, litio, sodio, y potasio),
metales alcalino-térreos (por ejemplo, magnesio y
calcio), amonio, bases orgánicas, aminoácidos, ácidos minerales (por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, y
ácido sulfúrico), o ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético,
ácido cítrico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido
bencenosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico) se
ilustran. Estas sales se pueden formar por métodos usuales. Los
hidratos pueden coordinarse con un número arbitrario de moléculas de
agua.
Los compuestos de la presente invención no se
restringen a ningún isómero en particular pero incluyen todos los
posibles isómeros y racematos.
Los compuestos de la presente invención tienen
actividad inhibitoria frente una señal derivada de los productos del
oncogen Ras tal como se muestra en los ejemplos experimentales
posteriores.
Por lo tanto, los compuestos de la presente
invención se pueden usar como agentes terapéuticos para el cáncer,
preferiblemente tumores sólidos tal como cáncer pancreático, cáncer
de colón, y cáncer de pulmón.
Cuando los compuestos de esta invención se
administran a un paciente para el tratamiento de las enfermedades
anteriores, éstos se pueden administrar por administración oral tal
como polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, píldoras, medicinas
líquidas, o similares, o por administración parenteral tal como
inyecciones, supositorios, formulaciones percutáneas, insuflación, o
similares. Una cantidad efectiva del compuesto de esta invención se
formula para ser mezclado con una mezcla medicinal apropiada tal
como excipientes, aglutinantes, penetrantes, disgregantes,
lubricantes, y similares, si fuera necesario. Cuando se prepara la
inyección parenteral, el compuesto de esta invención y un vehículo
apropiado se esterilizan para la formulación.
Una dosis apropiada varia con la condición del
paciente, la vía de administración, su edad, y su peso corporal. En
el caso de la administración oral a un adulto, la dosis puede
generalmente estar entre 0,01-100 mg/kg/día,
preferiblemente 0,1-20 mg/kg/día.
Los siguientes ejemplos se proporcionan además
para ilustrar la presente invención y no intentan ser un límite de
la misma.
En los ejemplos, se usan las siguientes
abreviaciones.
Me: metilo
Et: etilo
Pr: n-propilo
i-Pr: isopropilo
Bu: n-butilo
DMF: dimetilformamida
THF: tetrahidrofurano
DMSO: dimetilsulfóxido
TBS: terc-butildimetilsililo
TBDPS ;
terc-butildifenilsililo
En ^{1}H-RMN, el valor de
\delta se representa por ppm, s es singulete, d es doblete, t es
triplete, q es cuadruplete, quit es quintuplete, sext es sextuplete,
y br es amplio. El valor de J se representa por Hz.
Paso
1
A una solución de t-butóxido
potásico (8,05 g) en 60 ml de DMF se añadió gota a gota una solución
de un compuesto 1 (10,0 g) que se obtuvo por el método bien conocido
(M. Tomita, S. Uyeo, A. Takamizawa y R. Maeda, Yakugakuzasshi, 74,
742 (1954)), en 29 ml de DMF con agitación y enfriamiento con hielo.
La mezcla de reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y se
agitó durante 1 h. A la mezcla resultante se añadió una solución de
metilisotiocianato (5,25 g) en 7,5 ml de DMF enfriando en hielo y
agitando durante 2 h a temperatura ambiente. Tras confirmar la
desaparición del compuesto 1, se añadió una solución de yoduro de
metilo (12,7 g) en 1,5 ml de DMF a la mezcla enfriando con hielo. La
mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y el DMF se
eliminó bajo presión reducida, y entonces se añadió agua al residuo.
La mezcla se extrajo con éter dietílico, se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de
sílice para dar 8,15 g del compuesto 2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,26
(3H, t, J= 6,9 Hz), 2,52 (3H, s), 2,56 (3H, s), 3,07 (3H, d, J= 5,3
Hz), 3,60 (2H, q, J= 6,9 Hz), 4,61 (2H, s), 8,41 (1H, s).
Paso
2
Una solución del compuesto 2 (2,50 g) en 25 ml de
ácido bromhídrico 25%/ácido acético reaccionó durante 7 h a 70ºC. El
disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se
disolvió en 10 ml de DMF. La mezcla resultante se añadió a la
suspensión de
2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol
(2,41 g) que se obtuvo de forma similar a la descrita en (R. W.
Young y K H. Wood. J. Am. Chem. Soc., 77,400 (1955)) y carbonato
potásico (5,43 g) en 25 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó
durante 1 h a temperatura ambiente y se añadió agua. El cristal
aparecido se filtró para dar 2,56 g del compuesto
A-1. Los datos físicos se muestran en la Tabla
1.
Ejemplos 2 a
17
Los compuestos A-2 a
A-17 se sintetizaron de un modo similar al descrito
en el Ejemplo 1. Los datos físicos se muestran en las Tablas 1 a
2.
\newpage
Paso
1
A una solución de t-butóxido
potásico (3,43 g) en 30 ml de DMF se añadió gota a gota una solución
del compuesto 1 (4,64 g) en 12 ml de DMF con agitación y
enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. A la mezcla
resultante se añadió gota a gota una solución de propilisotiocianato
(3,09 g) en 3 ml de DMF con enfriamiento en hielo y agitando durante
1,5 h a temperatura ambiente. Tras confirmar la desaparición del
compuesto 1, se añadió una solución de yoduro de metilo (5,91 g) en
3 ml de DMF a la mezcla enfriada en hielo. La mezcla se agitó
durante 1 h a temperatura ambiente. Se eliminó el DMF bajo presión
reducida y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con éter
dietílico, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le
añadió hexano, el cristal aparecido se filtró para dar 2,25 g del
compuesto 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,06
(3H, t, J= 7,3 Hz), 1,27 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,71 (2H, sext, J= 7,3
Hz), 2,51 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,35 (2H, q, J= 7,3 Hz), 3,60 (2H,
q, J= 7,3 Hz), 4,61 (2H, s), 8,41 (1H, s), 11,31 (1H, br).
Paso
2
Una solución del compuesto 3 (0,10 g) y
dimetilhidrazina (0,43 g) en 2 ml de etanol se agitó durante 3 días
a 65ºC. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y
el residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice
para dar 0,03 g del compuesto 4.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,96
(3H, t, J= 7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,62 (2H, sext, J= 7,3
Hz), 2,50 (3H, s), 2,61 (6H, s), 3,37 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,60 (2H,
q, J=7,3 Hz), 4,53 (2H, s), 6,25 (1H, br), 8,21 (1H, s), 10,94 (1H,
br).
Paso
3
Una solución del compuesto 4 (0,03 g) en 0,3 ml
de ácido bromhídrico 25% en ácido acético reaccionó durante 7 h a
70ºC. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo
se disolvió en 1 ml de DMF. Se añadió la mezcla resultante a una
suspensión de
2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol
(0,03 g) y carbonato potásico (0,06 g) en 2 ml de DMF. La mezcla de
reacción se agitó durante 1 h con enfriamiento en hielo y añadiendo
agua. El cristal aparecido se filtró y se recristalizó a partir de
acetato de etilo/hexano para dar 0,02 g del compuesto
A-18. Los datos físicos se muestran en la Tabla
2.
Los compuestos A-19 se
sintetizaron de forma similar a la descrita en el Ejemplo 18. Los
datos físicos se muestran en la Tabla 3.
Paso
1
A una solución de t-butóxido
potásico (0,73 g) en 15 ml de DMF se añadió gota a gota una solución
del compuesto 1 (1,00 g) en 5 ml de DMF con agitación y enfriamiento
en hielo. A la mezcla resultante se le añadió gota a gota
3-t-butildifenilsililoxipropilisotiocianato
(2,33 g) que se obtuvo fácilmente del
3-amino-1-propanol
por un método usual y se agitó durante 17h. A la mezcla de reacción
se añadió agua, y la mezcla se extrajo con éter dietílico, se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía en columna en gel de sílice para dar 1,10 g del
compuesto 5. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,05 (9H, s),
1,36 (3H, t, J= 6,9 Hz), 1,98 (2H, quint, J= 6,6 Hz), 2,42 (3H, s),
3,63 (2H, q, J= 6,9 Hz), 3,81 (2H, t, J= 6,6 Hz), 3,89 (2H, q, J=
6,6 Hz), 4,51 (2H, s), 7,31-7,41 (6H, m),
7,64-7,68 (4H, m), 8,22 (1H, s), 9,40 (1H, br),
11,48(1H, br).
Paso
2
Una solución del compuesto 5 (1,00 g) y ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (0,76 g) en 5 ml de
tolueno se calentó con agitación durante 2 h bajo reflujo. A la
mezcla resultante se añadieron agua y una solución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo
se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para dar 0,25
g del compuesto 6.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,26
(3H, t, J= 6,9 Hz), 2,13-2,21 (2H, m), 2,54 (3H, s),
3,07-3,12 (2H, m), 3,55-3,62 (2H,
m), 3,61 (2H, q, J= 6,9 Hz), 4,57 (2H, s), 8,38 (1H, s), 11,81 (1H,
br).
Paso
3
Una solución del compuesto 6 (0,10 g) en 0,8 ml
de ácido bromhídrico 25%/ácido acético reaccionó durante 14h a 70ºC.
El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se
disolvió en 1 ml de DMF. La mezcla resultante se añadió a una
suspensión de
2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol
(0,09 g) y carbonato potásico (0,21 g) en 2 ml de DMF en
enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h en
enfriamiento en hielo y se añadió agua. El cristal aparecido se
filtró y recristalizó a partir de diclorometano/éter
dietílico/hexano para dar 0,07 g del compuesto A-20.
Los datos físicos se muestran en la Tabla 3.
Los compuestos A-21 se
sintetizaron de un modo similar al descrito en el Ejemplo 20. Los
datos físicos se mostraron en la Tabla 3.
Paso
1
A una suspensión de hidruro de aluminio litio
(4,4 g) en 220 ml de THF se añadió gota a gota una de
4-amino-5-etoxicarbonil-2-metilpirimidina
7 (22,0 g) que se obtuvo por el método descrito en la literatura
(G. W. Kenner, B. Lythgoe, A. R. Todd y A. Topham. J. Chem. Soc.,
388 (1943)) en 220 ml de THF con agitación y enfriamiento con hielo.
La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
agitó durante 2 h. A una mezcla se añadió un exceso de hielo y se
continuó agitando durante 2 h adicionales. A la mezcla de reacción
se les añadió sulfato sódico anhidro, y se continuó agitando. El
material insoluble en THF se filtró y se lavó con metanol. Los
filtrados combinados se concentraron completamente bajo presión
reducida y se añadió etanol. La solución de etanol se calentó y el
material insoluble se filtró. El filtrado soluble en etanol en
enfrió y apareció el material insoluble que se filtró de nuevo. El
filtrado se diluyó con éter dietílico y los cristales aparecidos se
filtraron para dar 14,5 g del compuesto 8.
Punto de fusión: 191\sim192ºC,
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 2,28 (3H, s), 4,30 (2H, s), 7,90
(1H, s).
Paso
2
A una solución del compuesto 8 (500 mg) en una
combinación de disolventes de 10 ml de diclorometano y 5 ml de
metanol se añadió dióxido de manganeso activo (2,5 g), y se agitó
durante 6 días a temperatura ambiente. El material insoluble en
diclorometano se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de
sílice y cristalizó a partir de éter dietílico para dar 284
mg del compuesto 9.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 2,58
(3H, s), 5,84 (1H, br), 8,13 (1H, br), 8,57 (1H, s), 9,86 (1H,
s).
Paso
3
Una solución del compuesto 9 (280 mg) en 14 ml de
THF se calentó hasta disolución y la mezcla se dejó enfriando en
hielo. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución 0,93 M de
bromuro de metilmagnesio en THF (8,8 ml) con agitación y
enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min
a temperatura ambiente. Se añadió agua helada a la mezcla, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase acuosa se volvió a
extraer con metil etil cetona. El combinado de fases orgánicas se
concentró bajo presión reducida, y se añadió una solución al 10% de
metanol en diclorometano al residuo, entonces el material insoluble
se filtró. El filtrado se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice y entonces cristalizó a partir de éter dietílico/hexano
para dar 188 mg del compuesto 10.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,57
(3H, d, J= 6,6 Hz), 2,13 (1H, br), 2,48 (3H, s), 4,86 (1H, q, J= 6,6
Hz), 5,55 (2H, br), 7,94 (1H, s).
Paso
4
Una solución del compuesto 10 (188 mg) e imidazol
(100 mg) en 10 ml de DMF se añadió a una solución de
t-butildimetilclorosilano (200 mg) en 2 ml de DMF
con agitación y enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h, y entonces se añadieron de nuevo
imidazol (50 mg) y t-butildimetilclorosilano (100
mg) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante toda la
noche, y se añadió acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró
bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice para dar 285 mg del compuesto 11.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,01
(3H, s), 0,10 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,46 (3H, d, J= 6,6 Hz), 2,48
(3H, s), 4,79 (1H, q, J= 6,6 Hz), 5,56 (2H, br), 7,87 (1H, s).
Paso
5
Se añadió t-butóxido potásico
(140 mg) a una solución del compuesto 11 (285 mg) en 5,0 ml de DMF
con agitación y enfriamiento en hielo. Tras agitar durante 5 min, se
añadió gota a gota etilisotiocianato (0,11 ml). La mezcla resultante
se agitó durante 10 min en enfriamiento en hielo y se añadió yoduro
de metilo (0,08 ml), y se agitó durante 1 h adicional. A la mezcla
de reacción se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró
bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en
columna en gel de sílice para dar 176 mg del compuesto 12.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,01
(3H, s), 0,05 (3H, s), 0,90 (9H, s), 1,33 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,40
(3H, d, J= 6,3 Hz), 2,48 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,42 (2H, dq, J= 5,6
Hz, 7,3 Hz), 5,36 (1H, q, J= 6,3 Hz), 8,54 (1H, s), 11,18 (1H,
br).
Paso
6
Una solución del compuesto 12 (50 mg) en 1,0 ml
de ácido bromhídrico 25% /ácido acético reaccionó durante 15 h a
40ºC. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo
se disolvió en 1 ml de DMF: La mezcla resultante se añadió a una
suspensión de
2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol
(50 mg) y carbonato potásico (105 mg) en 2 ml de DMF en
enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h
con enfriamiento en hielo y se añadió agua. La mezcla de reacción se
extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y
se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía en columna en gel de sílice y cristalizó a partir de
éter dietílico para dar 16,8 mg del compuesto A-22.
Los datos físicos se muestran en la Tabla 3.
Paso
1
A una solución del compuesto 12 (120 mg) en 3,0
ml de etanol se añadió una solución acuosa al 70% de etilamina (0,27
ml), y la mezcla se agitó durante 5 h a 60ºC. Se añadió una solución
acuosa adicional al 70% de etilamina (0,54 ml) a la mezcla de
reacción, se agitó durante toda la noche a 80ºC. Tras enfriar, el
disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar 114 mg del
compuesto 13.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): -0,00
(3H, s), 0,04 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,28 (6H, t, J= 7,2 Hz), 1,39
(3H, d, J= 6,2 Hz), 2,48 (3H, s), 3,33 (4H, br), 5,27 (1H, q, J= 6,2
Hz), 8,35 (1H, s).
Paso
2
Una solución del compuesto 13 (50 mg) en 1,0 ml
de ácido bromhídrico 25%/ácido acético reaccionó durante 15 h a
40ºC. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo
se disolvió en 1 ml de DMF. La mezcla resultante se añadió a una
suspensión de
2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol
(50 mg) y carbonato potásico (105 mg) en 2 ml de DMF enfriando en
hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h enfriando en hielo
y añadiendo agua. La mezcla se extrajo con diclorometano y
sucesivamente con 20% 2-propanol/diclorometano, y
el combinado de fases orgánicas se secó sobre sulfato sódico
anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió
a cromatografía en columna en gel de sílice y cristalizó a partir de
metanol para dar 24,9 mg del compuesto A-23. Los
datos físicos se muestran en la Tabla 3.
Paso
1
A una solución del compuesto A-1
(100 mg) en una mezcla de disolventes de diclorometano (5,0 ml) y
metanol (5,0 ml) se añadió óxido de plata (I) (70 mg), y la mezcla
de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. El material
insoluble en diclorometano se filtró y el filtrado se concentró bajo
presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en
columna en gel de sílice y recristalizó a partir de éter dietílico
para dar 82,9 mg del compuesto A-24. Los datos
físicos se muestran en la Tabla 3.
Ejemplos 25 a
27
Los compuestos A-25 a
A-27 se sintetizaron de un modo similar al descrito
en el Ejemplo 24. Los datos físicos se muestran en la Tabla 3.
Paso
1
A una solución de t-butóxido
potásico (3,69 g) en 20 ml de DMF se añadió gota a gota una solución
del compuesto 1 (5,00 g) en 32 ml de DMF con agitación y
enfriamiento en hielo La mezcla de reacción se dejó atemperar a
temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se añadió gota a
gota una solución de etilisocianato (2,34 g) en 6 ml de DMF a la
mezcla enfriando en hielo, y la mezcla se agitó durante 1,5 h a
temperatura ambiente. Tras eliminar el DMF bajo presión reducida, se
añadió agua al residuo. La mezcla se extrajo con éter dietílico, se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía en columna en gel de sílice para dar 6,27 g del
compuesto 14.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,26
(3H, t, J= 7,3 Hz), 1,27 (3H, t, J= 7,3 Hz), 2,60 (3H, s), 3,43 (2H,
dq, J= 5,6 Hz, 7,3 Hz), 3,55 (2H, q, J= 7,3 Hz), 4,46 (2H, s), 7,99
(1H, br), 8,17 (1H, s), 9,36 (1H, br).
Paso
2
Una solución del compuesto 14 (100 mg) en 2,5 ml
de ácido bromhídrico 25% en ácido acético se hizo reaccionar durante
5 h a 70ºC. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el
residuo se disolvió en 2 ml de DMF. La mezcla resultante se añadió a
una suspensión de
2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol
(120 mg) y carbonato potásico (230 mg) en 3 ml de DMF enfriando en
hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h en enfriamiento en
hielo, entonces se añadió agua a la mezcla de reacción. El
precipitado insoluble se filtró, se secó y se sometió a
cromatografía en columna en gel de sílice y cristalizó a partir de
metanol para dar 126 mg del compuesto B-1. Los datos
físicos se muestran en la Tabla 5.
Ejemplos 29 a
31
Los compuestos B-2 a
B-4 se sintetizaron de un modo similar al Ejemplo
28. Los datos físicos se muestran en la Tabla 5.
Paso
1
Una solución del compuesto 1 (2,24 g) en 30 ml de
ácido bromhídrico 25%/ácido acético reaccionó durante 15,5 h a 70ºC.
El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se
disolvió en 10 ml de DMF. La mezcla resultante se añadió a una
suspensión de
2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol
(3,13 g) y carbonato potásico (7,14 g) en 35 ml de DMF en
enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h en
enfriamiento en hielo y se añadió agua. El cristal aparecido se
filtró para dar 3,99 g del compuesto 15.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 2,28 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,09
(2H, br), 7,67 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,98 (2H, d, J= 8,6 Hz), 8,06
(1H, s).
Paso
2
A una solución del compuesto 15 (200 mg) en 10 ml
de DMF se añadió t-butóxido potásico (70 mg) en
agitación en un baño de hielo seco/acetonitrilo. La mezcla de
reacción se agitó durante 5 min y se añadió etilisotiocianato (0,06
ml) a la mezcla resultante. La mezcla de reacción se agitó durante 3
min y se añadió ácido acético (0,05 ml). A la mezcla de reacción se
añadió agua a temperatura ambiente, se extrajo con diclorometano, se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía en columna en gel de sílice y cristalizó a partir de
éter dietílico para dar 16,3 mg del compuesto B-5.
Los datos físicos se muestran en la Tabla 5.
Paso
1
A una solución del compuesto 15 (200 mg) en 10 ml
de DMF se añadieron t-butóxido potásico (140 mg) y
disulfuro de carbono (0,04 ml) con agitación y enfriamiento con un
baño de hielo seco/acetonitrilo. Tras agitar durante 5 min, se
añadió yoduro de etilo (0,1 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante 15 min adicionales y se añadió agua a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró
bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en
columna en gel de sílice para dar una mezcla de los compuestos
B-6, B-7, y
A-28.
Los cristales, que aparecieron por adición de
éter dietílico a la mezcla obtenida se filtraron para dar 4,7 mg del
compuesto B-6. Los datos físicos se muestran en la
Tabla 5.
El filtrado se sometió de nuevo a cromatografía
en columna en gel de sílice para separar los compuestos
B-7 y A-28, y entonces cristalizó
independientemente a partir de éter dietílico/hexano para dar 2,2 mg
de B-7 y 6,1 mg de A-28,
respectivamente. Los datos físicos de los compuestos
B-7 y A-26 se muestran en la Tabla
5 y Tabla 3, respectivamente.
Ejemplos 34 a
40
Los compuestos A-29 a
A-35 se sintetizaron de un modo similar al descrito
anteriormente. Los datos físicos se muestran en la Tabla 4.
Paso
1
A una suspensión de hidruro sódico (2,28 g) en 50
ml de DMF se añadió gota a gota una solución del compuesto 19 (5,56
g) que se obtuvo por el método descrito en WO00/04014, y disulfuro
de carbono (3,59 g) en 60 ml de DMF con agitación en enfriamiento en
hielo. La mezcla de reacción se dejó atemperar a temperatura
ambiente y se agitó durante 20 min, y se añadió gota a gota una
solución de yoduro de metilo (9,34 g) en 10 ml de DMF a la mezcla de
reacción en enfriamiento en hielo. La mezcla resultante se agitó
durante 1,5 h a temperatura ambiente, y se eliminó el DMF bajo
presión reducida. Tras añadir agua, la mezcla se extrajo con acetato
de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió
a cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4,45 g del
compuesto 20.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,10
(6H, s), 0,94 (9H, s), 2,54 (6H, s), 2,67 (3H, s), 4,64 (2H, s),
8,63 (1H, s).
Paso
2
Una solución del compuesto 20 (0,06 g) y
3-amino-1-propanol
(0,02 g) en 1 ml de metanol se agitó durante 16 h a 30ºC. La mezcla
de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar 0,06 g
del compuesto 21.
1H-RMN (CDCl_{3}): 0,10 (6H,
s), 0,95 (9H, s), 1,94 (2H, quint, J= 6,6 Hz), 2,48 (3H, s), 2,55
(3H, s), 3,54 (2H, q, J= 6,6 Hz), 3,83 (2H, t, J= 6,6 Hz), 4,83 (2H,
s), 8,48 (1H, s), 11,22 (1H, br).
Paso
3
A una solución del compuesto 21 (0,06 g) en 0,5
ml de THF se añadió t-butóxido potásico (0,02 g) con
agitación a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó
durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna en gel
de sílice para dar 0,05 g del compuesto 22.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,10
(6H, s), 0,94 (9H, s), 2,11 (2H, quint, J= 5,3 Hz), 2,55 (3H, s),
3,58 (2H, t, J= 5,3 Hz), 4,40 (2H, t, J= 5,3 Hz), 4,79 (2H, s), 8,45
(1H, s), 11,38 (1H, br).
Paso
4
Una solución del compuesto 22 (0,04 g) y
tetrabutilammonio fluoruro trihidrato (0,04 g) en 1 ml de THF se
agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a
cromatografía en columna en gel de sílice para dar 0,02 g del
compuesto bruto 23. Este compuesto bruto 23 se usó para el Paso 5
sin purificación.
Paso
5
A una solución del compuesto bruto 22 (0,02 g)
que se obtuvo en el paso 4 en 1 ml de
1,2-dicloroetano se añadieron cloruro de tionilo
(0,01 g) y una cantidad catalítica de DMF con agitación a
temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura
ambiente y durante 10 min a 80ºC. El disolvente se eliminó bajo
presión reducida y el residuo se disolvió en 1 ml de DMF. La mezcla
resultante se añadió a una suspensión de
2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol
(0,02 g) que se obtuvo por un método similar al descrito en la
literatura (R. W. Young y K. H. Wood. J. Am. Chem. Soc., 77, 400
(1955)) y carbonato potásico (0,06 g) en 1 mL de DMF. La mezcla de
reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se añadió
agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía en columna en gel de sílice y cristalizó a partir de
metanol/éter dietílico/hexano para dar 0,02 g del compuesto
B-8. Los datos físicos se muestran en la Tabla
5.
Paso
1
Una solución del compuesto 17 (0,95 g), que se
obtuvo por un método similar al descrito en el ejemplo de referencia
1, en 13 ml de amoníaco 7N en metanol reaccionó durante 4 días a
80ºC en un tubo sellado. El disolvente se eliminó bajo presión
reducida y se añadió diclorometano. El material insoluble se filtró
para dar 0,21 g del compuesto 24. El filtrado se concentró bajo
presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna
en gel de sílice para dar 0,39 g del compuesto 25.
Compuesto
24
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,27
(3H, t, J= 7,3), 2,54 (3H, s), 3,60 (2H, q, J= 7,3 Hz), 4,09 (2H,
q-tipo, J= 8,9 Hz), 4,54 (2H, s), 8,34 (1H, s).
Compuesto
25
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,27
(3H, t, J= 7,3), 2,58 (3H, s), 3,61 (2H, q, J= 7,3 Hz), 3,94 (3H,
s), 3,91-3,98 (2H, m), 4,59 (2H, s), 8,44 (1H, s),
10,73 (1H, br).
Paso
2
Una solución del compuesto 25 (0,10 g) en 1,0 ml
de ácido bromhídrico 25%/ácido acético reaccionó durante 7 h a 70ºC.
El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se
disolvió en 1,5 ml de DMF. La mezcla resultante se añadió a una
suspensión de
2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol
(0,08 g) y carbonato potásico (0,18 g) en 1 ml de DMF en
enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h
en enfriamiento con hielo y se añadió agua. El cristal aparecido se
filtró y cristalizó a partir de metanol/diclorometano/éter dietílico
para dar 0,06 g del compuesto B-9. Los datos físicos
se muestran en la Tabla 5.
Referencia
Referencia
1
\newpage
Paso
1
A una solución del compuesto 1 (6,00g) en 40 ml
de DMF se añadió disulfuro de carbono (6,00 g) y la mezcla se añadió
gota a gota a una solución de t-butóxido potásico
(10,5 g) en 50 ml de DMF en enfriamiento con hielo. La mezcla de
reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y se agitó durante
1,5 h, y entonces se añadió una solución de yoduro de metilo (15,3
g) en 10 ml de DMF en enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó
durante 1,5 h a temperatura ambiente, y entonces el DMF se eliminó
bajo presión reducida y se añadió agua. La mezcla resultante se
extrajo con éter dietílico, se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice para
dar 3,05 g del compuesto 16.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,24
(3H, t, J= 7,0 Hz), 2,55 (6H, s), 2,67 (3H, s), 3,55 (2H, q J= 7,0
Hz), 4,43 (2H, s), 8,41 (1H, s).
Paso
2
A una suspensión del compuesto 16 (3,05 g) y
2,2,2-trifluoroetilamina hidrocloruro (6,09 g) en 30
ml de DMF se le añadió trietilamina (4,55 g) y la mezcla se agitó
durante 4 días a 50ºC. A la mezcla se le añadió agua, y entonces se
extrajo la mezcla con dietiléter, se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentró a presión reducida.
Entonces, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de
sílice para dar 2,62 g del compuesto 17.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,27
(3H, t, J= 7,3 Hz), 2,55 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,60 (2H, q, J= 7,3
Hz), 4,03 (2H, dq, J= 8,6 Hz, 6,3 Hz), 4,62 (2H, s), 8,50 (1H,
s).
Paso
3
Una solución del compuesto 17 (2,62 g) y 40% de
metilamina en metanol (50 ml) en 15 ml de DMF se agitó durante 2
días a 60ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y
el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice
para dar 2,10 g del compuesto 18.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,26
(3H, t, J= 7,1 Hz), 2,52 (3H, s), 2,98 (3H, d, J= 5,1 Hz), 3,60 (2H,
q, J= 7,1 Hz), 4,20 (2H, dq, J= 8,9 Hz, 6,4 Hz), 4,52 (2H, s), 8,29
(1H, s).
Paso
4
Una solución del compuesto 18 (2,10 g) en 20 ml
de ácido bromhídrico al 25% en ácido acético reaccionó durante 7 h a
70ºC. El disolvente se extrajo a presión reducida, y el residuo se
disolvió en 15 ml de DMF. La mezcla resultante se añadió a una
suspensión de
2-(4-nitrofenil)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol
(1,69 g) y carbonato potásico (3,80 g) en 15 ml de DMF en
enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a
temperatura ambiente y se añadió agua. El precipitado aparecido se
filtró, se secó, y se sometió a cromatografía en columna de gel de
sílice y se cristalizó a partir de metanol/diclorometano/éter
dietílico para dar 3,24 g del compuesto C-1. Los
datos físicos se muestran en la Tabla 6.
Referencia
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un compuesto A-1 (4,00 g) se le
añadió DMF (200 ml) y propargilamina (7,66 g), y la mezcla se agitó
durante 17 h a 65ºC. El DMF se eliminó a presión reducida y se le
añadió agua y salmuera. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y
la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se
concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de gel de sílice y se cristalizo a partir de
metanol/dicloromentano/dietili éter para dar 0,74 g del compuesto
C-2. Los datos físicos se muestran en la Tabla
6.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de D-1 a
D-1700 mostrados desde la Tabla 7 a la Tabla 23 son
capaces de sintetizarse de un modo similar a aquel descrito en el
Ejemplo 1 o Ejemplo 18, y son compuestos del E-1 al
E-60 mostrados en la Tabla 24 que son capaces de
sintetizarse de un modo similar al descrito en el Ejemplo 20.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos de F-1 a
F-800 mostrados desde la Tabla 25 a la Tabla 32 son
capaces de sintetizarse de un modo similar al descrito en el Ejemplo
22 o Ejemplo 23.
\newpage
Ejemplo del Test
1
Basándose en el plásmido marcador
(pGV-P (Tokyo Ink, Japan)), en el que el gen
luciferasa estaba ligado al promotor mínimo derivado SV40,
construimos un plásmido designado pRRE3-luc mediante
la inserción de 3 copias de oligonucleótidos sintetizados
químicamente (Secuencia CAGGATATGACTCT, derivada del ratón
NVL-3 (M.A.Reddy et al. (1992) Mol.
Endocrinol., 6, 1051)) corriente arriba del promotor. Las células
NIH3T3
v-ki-ras-transformadas
(células DT, proporcionadas por el Dr. Makoto Noda (Kyoto Univ.,
School of medicine)) se transfectaron con este plásmido mediante
transfección mediada por liposomas y líneas celulares transfectadas
incorporaron establemente y mantuvieron cada plásmido obtenido.
Nombramos las líneas celulares pGV-P y
pRRE3-transfectadas como DT-C y
DT-R, respectivamente y se utilizaron en el ensayo
descrito posteriormente.
i) Todas las líneas celulares se cultivaron en
Medio Esencial Modificado de Dulbecco (DMEM 10% Suero de feto de
ternera (FCS : Hyclone, USA)) incluyendo 60 mg/ml de kanamicina
(Meiji Seika, Japón) en un incubador humidificado bajo condiciones
de 5% CO_{2} a 37ºC.
ii) Las células DT-C y
DT-R se cultivaron a 2500 células por pocillo en un
multi-placa de 96 pocillos de fondo plano (Sumitomo
bakelite) y se incubó durante 24 horas.
iii) Los compuestos del ensayo se prepararon como
una solución de 1 mg/ml en DMSO.
iv) La solución de los compuestos del ensayo se
añadieron al cultivo. Los compuestos ensayados se utilizaron en
concentraciones desde 10 mg/ml a 0,51 ng/ml con una dilución
triple.
v) Tras 24 horas, el sobrenadante del cultivo se
aspiró completamente y se añadieron 20 \mul de solución lisante
celular (PGC-50 (Tokyo Ink, Japón)) antes de que las
células se secaran. Para lisar las células completamente se dejaron
las placas multipocillos a temperatura ambiente durante de 10 a 30
min. Las placas se cubrieron y se almacenaron a -20ºC hasta el día
de la medición.
i) Mezclar las muestras poniendo una
multi-placa de 96 pocillos a 37ºC y añadir
90\mul/pocillo 25 mM Tris (pH 7,5).
ii) Transferir 50 \mul de la muestra (110
\mul) a la placa de 96 pocillos (Microlite 1 (Dynatech)) para la
medición.
iii) Medir las muestras mediante el luminómetro,
LUMINOUS CT9000D (Dia-Yatron, Japón). Utilizamos el
kit de luminiscencia Pickagene PGL2000 o LT2.0 (Toyo Ink, Japón)
como sustratos enzimáticos para la medición de luminiscencia (50
\mul/pocillo).
i) La actividad luciferasa de las células
DT-C y DT-R se representó en la
gráfica donde se expresaron la actividad relativa y la concentración
del compuesto como eje Y y eje X, respectivamente. Juzgamos el grado
de disociación entre las actividades de las células
DT-C y las células DT-R como un
índice.
ii) Concretamente, la eficacia del compuesto se
expresó mediante dos valores descritos abajo.
a) Entre los puntos de concentración ensayados,
la concentración mínima (Concentración Activa Mínima: MAC), a la que
las actividades de las células DT-C y células
DT-R disasociadas, se mostraron como un índice de
eficacia del compuesto.
b) Entre los puntos de concentración ensayados,
la concentración que es la más cercana a la concentración de
inhibición del 50% de las células DT-C
(CI50-C), se mostró como un índice de citotoxicidad
o efecto inhibidor de trascripción no específico. En el caso de
compuestos positivos, la concentración de inhibición del 50% de
células DT-C que fue mayor que la concentración
activa se expresó como CI_{50}-C.
Los resultados del ensayo se muestran en la tabla
33.
Ejemplo del test
2
Se utilizó el cáncer de pulmón escamoso humano
RERF-RC-AI, el cáncer de pulmón
escamoso humano Ma44, el adenocarcinoma de pulmón humano A549, el
cáncer de colon humano HT29 y el cáncer de páncreas humano
PANC-1. Todas las líneas celulares se cultivaron con
Medio Esencial Modificado de Eagle (EMEM, suplementado con un 10% de
suero de feto de ternera (FCS: Hyclone, USA) y 60 \mug/ml de
kanamicina (Meiji-seika, Japón) a 37ºC en una
incubador humidificado (5% CO_{2}). Las células se colocaron en
una placa de microcultivo de 96 pocillos. 24 horas después, los
compuestos se añadieron a una concentración de 10 \mug/ml a 0,1
ng/ml con una dilución doble. El ensayo MTT se realizó cuatro días
después y se determinaron los valores de CI_{50}. Los resultados
se muestran en la Tabla 34 en términos de concentración en
ng/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo de formulación
1
Los gránulos se prepararon utilizando los
siguientes ingredientes.
| Ingred. | Compuesto representado por la fórmula (I) | 10 mg |
| Lactosa | 700 mg | |
| Almidón de maíz | 274 mg | |
| HPC-L | 16 mg | |
| 1000 mg |
El compuesto representado por la fórmula (I) y la
lactosa se hicieron pasar por una tamiz de 60 de malla. El almidón
de maíz se hizo pasar a través de un tamiz de 120 de malla. Se
mezclaron con un mezclador en V. Una solución acuosa de
HPC-L (hidroxipropilcelulosa de baja mucosidad) se
añadió a la mezcla y la mezcla resultante se amasó, granuló
(mediante extrusión con una malla de tamaño de poro de 0,5 a 1 mm),
y se secó. Los gránulos secos así obtenidos se tamizaron mediante un
tamizador rotatorio (malla 12/60) para proporcionar los
gránulos.
\newpage
Formulación
2
Los polvos para rellenar las cápsulas se preparan
usando los siguientes ingredientes.
| Ingred. | Compuesto representado por la fórmula (I) | 10 mg |
| Lactosa | 79 mg | |
| Almidón de maíz | 10 mg | |
| Estearato magnésico | 1 mg | |
| 100 mg |
El compuesto representado por la fórmula (I) y la
lactosa se hicieron pasar por un tamiz de malla 60. El almidón de
maíz se hizo pasar a través de un tamiz de malla 120. Estos
ingredientes y el estearato magnésico se mezclaron mediante un
mezclador en V. Se rellenaron las cápsulas de gelatina dura del Nº 5
con 100 mg de la mezcla triturada 10 veces.
Formulación
3
Los gránulos para rellenar las cápsulas se
preparan utilizando los siguientes ingredientes
| Ingred. | Compuesto representado por la fórmula (I) | 15 mg |
| Lactosa | 90 mg | |
| Almidón de maíz | 42 mg | |
| HPC-L | 3 mg | |
| 150 mg |
El compuesto representado por la fórmula (I) y la
lactosa se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 60. El
almidón de maíz se hizo pasar a través de un tamiz de malla 120.
Después de mezclarlos, una solución acuosa de HPC-L
se añadió a la mezcla y la mezcla resultante se amasó, se granuló,
y se secó. Después de lubricar los gránulos secos, 150 mg de los
mismos se usaron para llenar cápsulas de gelatina dura del Nº 4.
Formulación
4
Los comprimidos se prepararon utilizando los
siguientes ingredientes.
| Ingred. | Compuesto representado por la fórmula (I) | 10 mg |
| Lactosa | 90 mg | |
| Celulosa microcristalina | 30 mg | |
| CMC-Na | 15 mg | |
| Estearato magnésico | 5 mg | |
| 150 mg |
El compuesto representado por la fórmula (I),
lactosa, celulosa microcristalina, y CMC-Na (sal
sódica de carboximetilcelulosa) se pasaron a través de un tamiz de
malla 60 y entonces se mezclaron. La mezcla resultante se mezcló con
estearato magnésico para obtener la mezcla de polvos para la
formulación del comprimido. La mezcla de polvos se comprimió para
proporcionar comprimidos de 150 mg.
Los derivados de pirimidina de la presente
invención tienen una actividad inhibidora frente una señal derivada
de los productos del oncogen Ras, por lo que son efectivos para
cánceres sólidos que tienen una elevada frecuencia de activación ras
tal como cáncer pancreático, cáncer de colon, y cáncer de
pulmón.
Claims (16)
1. Un compuesto representado por la fórmula
(I):
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno,
alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo
opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático
opcionalmente sustituido, acilo, amino opcionalmente sustituido,
alquiloxilo, hidroxilo, ciano o nitro;
o
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, y R^{2} y
R^{3} cada uno tomado juntamente con el átomo de nitrógeno
adyacente forman el mismo o diferente anillo de 3 a 7 miembros que
contiene opcionalmente O, N, o S, dado que R^{1} y R^{2} y
R^{3} y R^{4} no forman un anillo cuando R^{2} y R^{3}
tomados juntos forman un anillo;
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente
un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo
opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido,
alquiloxilo opcionalmente sustituido, tioalquilo, alquiloxicarbonilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo, mercapto,
amino opcionalmente sustituido, carboxilo, ciano, o nitro;
R^{B} y R^{C} son cada uno independientemente
un átomo de hidrogeno, alquilo, o alquiloxilo; dado el caso de que
cuando ambos R^{B} y R^{C} son átomos de hidrógeno, R^{1} es
un átomo de hidrógeno o un alquilo, R^{2} es un amino sustituido,
alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; y R^{3} y R^{4} son cada
uno independientemente átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido;
heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente
sustituido, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente
sustituido, acilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo,
hidroxilo, ciano, o nitro; o R^{3} y R^{4} cada uno tomado
juntamente con el átomo de nitrógeno adyacente forman el mismo o
diferente anillo de 3 a 7 miembros conteniendo opcionalmente O, S, o
N;
X es -N(R^{7})-,
-NH-NH-, -O-, o -S- en donde R^{7} es un átomo de
hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
Y es un heterociclo-diilo no
aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido o un
heteroarilo-diilo de 5 miembros opcionalmente
sustituido;
Z es un arilo opcionalmente sustituido o un
heteroarilo opcionalmente sustituido;
su compuesto ópticamente activo, el profármaco
del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
2. Un compuesto de la reivindicación 1,
representado por la fórmula (II):
en donde R^{8}, R^{9},
R^{10}, y R^{11} son cada uno independientemente un átomo de
hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo,
arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico
no aromático, acilo, amino sustituido, alquiloxilo, hidroxilo,
ciano, o
nitro;
R^{B} y R^{C} son cada uno independientemente
un átomo de hidrógeno, alquilo, o alquiloxilo; dado que en el caso
de que ambos R^{B} y R^{C} sean átomos de hidrógeno, R^{8} es
un átomo de hidrógeno o alquilo, R^{9} es un amino sustituido,
alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o nitro; y R^{10} y R^{11} son
cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo
opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico no aromático, acilo,
amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano, o
nitro;
W es -O-, -S-, o -N(R^{A})- en donde
R^{A} es un átomo de hidrógeno o alquilo opcionalmente
sustituido;
R^{5}, R^{6}, X, y Z son tal como se definen
en la reivindicación 1;
su compuesto ópticamente activo, el profármaco
del mismo, su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
3. Un compuesto de la reivindicación 1,
representado por la fórmula (III):
en donde R^{5}, R^{6}, y Z son
tal como se definen en la reivindicación 1, R^{8}, R^{9},
R^{10}, R^{11}, R^{B} y R^{C} son tal como se definen en la
reivindicación 2, sus compuestos ópticamente activos, los
profármacos de los mismos, o sus sales farmacéuticamente aceptables,
o sus
solvatos,
4. Un compuesto de la reivindicación 1,
representado por la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{8}, R^{9}, R^{10}
y R^{11} son tal como se definen en la reivindicación
2;
R^{12} es un átomo de hidrógeno o alquilo;
R^{D} y R^{E} son cada uno independientemente
un átomo de hidrogeno o alquilo; dado el caso de que ambos R^{D} y
R^{E} sean un átomo de hidrógeno, R^{8} es átomo de hidrógeno o
alquilo, R^{9} es un amino sustituido, alquiloxilo, hidroxilo,
ciano, o nitro; y R^{10} y R^{11} son cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente
sustituido, grupo heterocíclico no aromático, acilo, amino
opcionalmente sustituido, alquiloxilo, hidroxilo, ciano o nitro;
V es un arilo opcionalmente sustituido;
su compuesto ópticamente activo, el profármaco
del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
5. Un compuesto de la reivindicación 1
representado por la fórmula (V):
en donde R^{5} y R^{6} son cada
uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, alquiloxilo opcionalmente sustituido,
tioalquilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
átomos de halógeno, hidroxilo, mercapto, amino opcionalmente
sustituido, carboxilo, ciano,
nitro;
R^{F} y R^{G} son cada uno independientemente
un átomo de hidrógeno, alquilo o alquiloxilo;
X es -N(R^{7})-,
-NH-NH-, -O-, o -S- en donde R^{7} es un átomo de
hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
Y es un heterociclo-diilo no
aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido o un
heteroarilo-diilo de 5 miembros opcionalmente
sustituido;
Z es un arilo opcionalmente sustituido o un
heteroarilo opcionalmente sustituido;
Q^{1} es -NR^{1}R^{2}, -OR^{1}, o
-SR^{1}, T^{1} es -OR^{3} o -SR^{3} en donde R^{1},
R^{2} y R^{3} es cada uno independientemente un átomo de
hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo
opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico no aromático
opcionalmente sustituido, acilo, amino opcionalmente sustituido,
alquiloxilo, hidroxilo, ciano, nitro; o
R^{1} y R^{3}, y R^{2} y R^{3} cada uno
tomado juntamente con el heteroátomo adyacente forman un anillo de 5
a 7 miembros;
su compuesto ópticamente activo, el profármaco
del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato.
6. Un compuesto de la reivindicación 5,
representado por la fórmula (VI):
en donde Q^{2} es
-NR^{8}R^{9}, -OR^{8}, o -SR^{8}, T^{2} es -OR^{10} o
-SR^{10} en donde R^{8}, R^{9} y R^{10} son cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente
sustituido, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente
sustituido, acilo, amino opcionalmente sustituido, alquiloxilo,
hidroxilo, ciano, o
nitro;
W es -O-, -S-, o -N(R^{A})- en donde
R^{A} es un átomo de hidrógeno o un alquilo opcionalmente
sustituido;
R^{5}, R^{6}, R^{F}, R^{G}, X, y Z son
tal como se definen en la reivindicación 5;
su regioisómero, su compuesto ópticamente activo,
el profármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su
solvato.
7. Un compuesto de la reivindicación 5,
representado por la fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{5}, R^{6},
R^{F}, R^{G}, y Z son tal como se definen en la reivindicación
5;
Q^{2} y T^{2} son tal como se definen en la
reivindicación 6;
su regioisómero, su compuesto ópticamente activo,
el profármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su
solvato.
8. Un compuesto de la reivindicación 5,
representado por la fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{12} es hidrógeno o
alquilo;
R^{H} y R^{J} son cada uno independientemente
un átomo de hidrógeno o alquilo;
los otros símbolos son tal como se definen en la
reivindicación 6:
su regioisómero, su compuesto ópticamente activo,
el profármaco del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable, o su
solvato.
9. Un compuesto, su regioisómero, su compuesto
ópticamente activo, el profármaco del mismo, o su sal
farmacéuticamente aceptable, o su solvato de la reivindicación 1 ó
5, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo, alquinilo, o acilo.
10. Un compuesto, su regioisómero, su compuesto
ópticamente activo, el profármaco del mismo, o su sal
farmacéuticamente aceptable, o su solvato de cualquiera de las
reivindicaciones de la 2 a la 4 o reivindicaciones de la 6 a la 8,
en donde R^{8}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} son cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo, alquinilo, o acilo.
11. Una composición farmacéutica que contiene
como ingrediente activo un compuesto tal como se describe en
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10.
12. El uso de un compuesto tal como se describe
en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10 para la
preparación de una composición farmacéutica para su utilización como
agente antitumoral.
13. El uso de un compuesto tal como se describe
en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10 para la
preparación de una composición farmacéutica para su uso como agente
citostático.
14. El uso de un compuesto tal como se describe
en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10 para la
preparación de una composición farmacéutica para su uso como
inhibidor contra una señal derivada de los productos del oncogen
Ras.
15. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 10 para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer.
16. El uso de un compuesto tal como se describe
en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10 para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
mamíferos, incluyendo humanos, para aliviar el efecto patológico del
cáncer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000005553 | 2000-01-14 | ||
| JP2000005553 | 2000-01-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2222331T3 true ES2222331T3 (es) | 2005-02-01 |
Family
ID=18534207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01900628T Expired - Lifetime ES2222331T3 (es) | 2000-01-14 | 2001-01-09 | Derivados de pirimidina con actividad antitumoral. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6800630B2 (es) |
| EP (1) | EP1251129B1 (es) |
| KR (1) | KR20020079779A (es) |
| CN (1) | CN1416429A (es) |
| AT (1) | ATE268769T1 (es) |
| AU (1) | AU2001225466A1 (es) |
| CA (1) | CA2396324A1 (es) |
| DE (1) | DE60103732T2 (es) |
| ES (1) | ES2222331T3 (es) |
| WO (1) | WO2001051488A1 (es) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE208772T1 (de) | 1993-10-01 | 2001-11-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Pharmacologisch wirksame pyridinderivate und verfahren zu deren herstellung |
| US5608067A (en) * | 1993-12-09 | 1997-03-04 | Afonso; Adriano | 4-substituted pyrazoloquinoline derivatives |
| US5439918A (en) | 1994-03-14 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| TW548275B (en) * | 1998-07-16 | 2003-08-21 | Shionogi & Co | A pyrimidine derivative having antiturnor activity |
-
2001
- 2001-01-09 AU AU2001225466A patent/AU2001225466A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-09 AT AT01900628T patent/ATE268769T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-01-09 CN CN01806196A patent/CN1416429A/zh active Pending
- 2001-01-09 WO PCT/JP2001/000036 patent/WO2001051488A1/ja active IP Right Grant
- 2001-01-09 US US10/169,993 patent/US6800630B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-09 KR KR1020027008947A patent/KR20020079779A/ko active IP Right Grant
- 2001-01-09 ES ES01900628T patent/ES2222331T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-09 DE DE60103732T patent/DE60103732T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-09 EP EP01900628A patent/EP1251129B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-09 CA CA002396324A patent/CA2396324A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6800630B2 (en) | 2004-10-05 |
| AU2001225466A1 (en) | 2001-07-24 |
| CA2396324A1 (en) | 2001-07-19 |
| EP1251129A4 (en) | 2003-03-05 |
| ATE268769T1 (de) | 2004-06-15 |
| DE60103732T2 (de) | 2005-06-30 |
| DE60103732D1 (de) | 2004-07-15 |
| US20030203894A1 (en) | 2003-10-30 |
| CN1416429A (zh) | 2003-05-07 |
| EP1251129A1 (en) | 2002-10-23 |
| WO2001051488A1 (fr) | 2001-07-19 |
| KR20020079779A (ko) | 2002-10-19 |
| EP1251129B1 (en) | 2004-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3910365B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有するピリミジン誘導体 | |
| ES2532866T3 (es) | Compuesto amida sustituida | |
| ES2672530T3 (es) | Amidas heterocíclicas como inhibidores de cinasas | |
| EP1124810B9 (en) | 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents | |
| AU2004251668B2 (en) | 5-membered heterocycle-based p-38 inhibitors | |
| EP2468717B1 (en) | Heterocyclic Amide Compounds Useful as Kinase Inhibitors | |
| US20150051185A1 (en) | Chemical Compounds 251 | |
| TW200300679A (en) | Substituted dipheny1 heterocycles useful for treating HCV infection | |
| CZ2003616A3 (cs) | Bicyklické pyrrolylamidy jako inhibitory glykogenfosforylázy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje | |
| TW200932221A (en) | Imidazole carbonyl compounds | |
| ES2676884T3 (es) | Antagonistas de TRPM8 | |
| TW201930315A (zh) | 具抗b型肝炎病毒(hbv)活性之新穎高活性胺基-噻唑取代之吲哚-2-甲醯胺 | |
| JP5357884B2 (ja) | グレリン受容体モジュレーターとしてのベンゾチアゾール類 | |
| WO2020168148A1 (en) | Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators | |
| ES2391549T3 (es) | Derivado de Pirimidodiazepinona | |
| ES2300995T3 (es) | Derivados (indol-3-il)heterociclico, como agonistas del receptor de cannabinoides cb1. | |
| US20070066664A1 (en) | Hiv protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses, materials for their synthesis | |
| ES2222331T3 (es) | Derivados de pirimidina con actividad antitumoral. | |
| KR20210130757A (ko) | 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 치환된 비시클릭 화합물 | |
| WO2023148481A1 (en) | Smo modulator compounds | |
| RU2376302C2 (ru) | Производные (индол-3-ил)гетероциклических соединений в качестве агонистов каннабиноидных рецепторов св1 |