ES2300995T3 - Derivados (indol-3-il)heterociclico, como agonistas del receptor de cannabinoides cb1. - Google Patents
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Abstract
Un derivado (indol-3-il)heterocíclico que tiene la Fórmula general I (Ver fórmula) donde A representa un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros, donde X1, X2 y X3 son independientemente seleccionados entre N, O, S y CR; R es H o alquilo (C1-4); o R, cuando está presente en X2 o X3, puede formar junto con R3 un anillo de 5-8 miembros; R1 es un anillo carbocíclico saturado de 5 a 8 miembros, que eventualmente contiene un heteroátomo seleccionado entre O y S; R2 es H, CH3 o CH2-CH3; o R2 se une junto a R7 para formar un anillo de 6 miembros, que eventualmente contiene un heteroátomo seleccionado entre O y S, y cuyo heteroátomo se une a la posición 7 del anillo de indol; R3 y R4 son independientemente H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7), estando los grupos alquilo eventualmente substituidos con OH, alquiloxi (C1-4), alquiltío (C1-4), alquilsulfonilo (C1-4), CN o halógeno; o R3, junto con R4 y el N al que están unidos, forman un anillo de 4-8 miembros que eventualmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O y S, y que está eventualmente substituido con OH, alquilo (C1-4), alquiloxi (C1-4), alquiloxi(C1-4)alquilo(C1-4) o halógeno; o R3, junto con R5, forma un anillo de 4-8 miembros que eventualmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O y S, y que está eventualmente substituido con OH, alquilo (C1-4), alquiloxi (C1-4), alquiloxi(C1-4)alquilo(C1-4) o halógeno; o R3, junto con R, cuando está presente en X2 o X3, forma un anillo de 5-8 miembros; R5 es H o alquilo (C1-4); o R5, junto con R3, forma un anillo de 4-8 miembros que eventualmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O y S, y que está eventualmente substituido con OH, alquilo (C1-4), alquiloxi (C1-4), alquiloxi(C1-4)alquilo(C1-4) o halógeno; R5'' es H o alquilo (C1-4); R6 representa 1-3 substituyentes independientemente seleccionados entre H, alquilo (C1-4), alquiloxi (C1-4), CN y halógeno; R7 es H, alquilo (C1-4), alquiloxi (C1-4), CN o halógeno; o R7 se une a R2 para formar un anillo de 6 miembros, que eventualmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O y S, y cuyo heteroátomo se une a la posición 7 del anillo de indol; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados
(indol-3-il) heterocíclico, como
agonistas del receptor de cannabinoides CB1.
La presente invención se relaciona con derivados
(indol-3-il)heterocíclicos,
con composiciones farmacéuticas que los contienen y con el uso de
estos derivados
(indol-3-il)heterocíclicos en
terapia, especialmente en el tratamiento del dolor.
El tratamiento del dolor está con frecuencia
limitado por los efectos colaterales de la medicación de la que se
dispone actualmente. Para un dolor de moderado a severo, se emplean
ampliamente los opioides. Estos agentes son baratos y efectivos,
pero sufren de efectos graves y potencialmente mortales, más
notablemente depresión respiratoria y rigidez muscular. Además, las
dosis de opioides que se pueden administrar están limitadas por la
náusea, la emesis, la constipación, el prurito y la retención
urinaria, que con frecuencia hacen que los pacientes elijan recibir
un control subóptimo del dolor más que sufrir estos efectos
colaterales preocupantes. Más aún, estos efectos colaterales dan
lugar con frecuencia a que los pacientes requieran una prolongada
hospitalización. Los opioides son altamente adictivos y son
fármacos programados en muchos territorios. Existe, por lo tanto,
una demanda de nuevos analgésicos que tengan un mejor perfil de
efectos colaterales en comparación con los productos actualmente
usados a dosis equianalgésicas.
Se está acumulando la evidencia de que los
agonistas de cannabinoides tienen potencial como agentes analgésicos
y antiinflamatorios. Están implicados dos tipos de receptores de
cannabinoides, el receptor de cannabinoides CB1, que se localiza
primariamente en el sistema nervioso central, pero que también es
expresado por las neuronas periféricas y en menor medida en otros
tejidos periféricos, y el receptor de cannabinoides CB2, que se
localiza mayormente en las células inmunes (Howlett, A. C. y col.:
International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of
Cannabinoid Receptors. Pharmacol. Rev. 54,
161-202, 2002). Mientras que el receptor CB2 ha sido
implicado en la modulación de la respuesta inmune y
antiinflamatoria de los cannabinoides, se ha sugerido que los
agonistas de los receptores de cannabinoides, especialmente los que
actúan en el receptor CB1, son útiles en el tratamiento del dolor
(véanse Iversen, L. y Chapman, V. Current Opinion in Pharmacology,
2, 50-55, 2002 y las referencias allí
citadas).
WIN 55,212-2, la sal mesilato de
(R)-(+)-[2,3-dihidro-5-metil-[(morfolinil)metil]pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazinil]-(1-naftalenil)metanona,
fue descrito en la Patente EE.UU. 4.939.138 (Sterling Drug Inc.)
como un agente analgésico. El compuesto es el prototipo de los
aminoalquilindoles (Eissenstat, M.A. y col., J. Med. Chem.
38, 3094-3105, 1995), que son potentes
agonistas de los receptores CB1 de cannabinoides que pueden producir
antinocicepción con eficacia equivalente a la morfina en modelos
animales de dolor agudo, dolor inflamatorio persistente y dolor
neuropático.
Las características estructurales clave de los
aminoalquilindoles que tienen propiedades cannabimiméticas (Adam,
J. and Cowley, P. Expert Opin. Ther. Patents, 12,
1475-1489, 2002) son un substituyente aminoalquilo
en la posición 1 del resto de indol y otro substituyente voluminoso
en la posición 3 del anillo de indol, tal como se ejemplifica
mediante un grupo aroílo en los aminoalquilindoles descritos en la
Patente EE.UU. 4.939.138 (Sterling Drug Inc.) y en la más reciente
WO02060447 ((Universidad de Connecticut), o mediante un grupo amido
substituido en los compuestos descritos en WO0158869
(Bristol-Myers Squibb). Recientemente, se
describieron derivados 1-(aminoalquil)indol que tienen un
anillo oxadiazol-5-ilo substituido
en la posición 3 en WO0236590 (Amrad Operations PTY Ltd.) como
moduladores de los receptores de cannabinoides y útiles como agentes
analgésicos.
Siguen necesitándose agonistas de cannabinoides
con mejores propiedades, tales como una mayor solubilidad en agua,
para uso como agentes terapéuticos.
Con este fin, la presente invención proporciona
derivados
(indol-3-il)-heterocíclicos
que tienen la Fórmula general I
donde
A representa un anillo heterocíclico aromático
de 5 miembros, donde X_{1}, X_{2} y X_{3} son
independientemente seleccionados entre N, O, S y CR;
R es H o alquilo (C_{1-4});
o
R, cuando está presente en X_{2} o X_{3},
puede formar junto con R_{3} un anillo de 5-8
miembros;
R_{1} es un anillo carbocíclico saturado de 5
a 8 miembros, que eventualmente contiene un heteroátomo seleccionado
entre O y S;
R_{2} es H, CH_{3} o
CH_{2}-CH_{3}; o
R_{2} se une junto a R_{7} para formar un
anillo de 6 miembros, que eventualmente contiene un heteroátomo
seleccionado entre O y S, y cuyo heteroátomo se une a la posición 7
del anillo de indol;
R_{3} y R_{4} son independientemente H,
alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo
(C_{3-7}), estando los grupos alquilo
eventualmente substituidos con OH, alquiloxi
(C_{1-4}), alquiltío (C_{1-4}),
alquilsulfonilo (C_{1-4}), CN o halógeno; o
R_{3}, junto con R_{4} y el N al que están
unidos, forman un anillo de 4-8 miembros que
eventualmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O y S, y
que está eventualmente substituido con OH, alquilo
(C_{1-4}), alquiloxi (C_{1-4}),
alquiloxi(C_{1-4})alquilo(C_{1-4})
o halógeno; o
R_{3}, junto con R_{5}, forma un anillo de
4-8 miembros que eventualmente contiene otro
heteroátomo seleccionado entre O y S, y que está eventualmente
substituido con OH, alquilo (C_{1-4}), alquiloxi
(C_{1-4}),
alquiloxi(C_{1-4})alquilo(C_{1-4})
o halógeno; o
R_{3}, junto con R, cuando está presente en
X_{2} o X_{3}, forma un anillo de 5-8
miembros;
R_{5} es H o alquilo
(C_{1-4}); o
R_{5}, junto con R_{3}, forma un anillo de
4-8 miembros que eventualmente contiene otro
heteroátomo seleccionado entre O y S, y que está eventualmente
substituido con OH, alquilo (C_{1-4}), alquiloxi
(C_{1-4}),
alquiloxi(C_{1-4})alquilo(C_{1-4})
o halógeno;
R_{5}' es H o alquilo
(C_{1-4});
R_{6} representa 1-3
substituyentes independientemente seleccionados entre H, alquilo
(C_{1-4}), alquiloxi (C_{1-4}),
CN y halógeno;
R_{7} es H, alquilo
(C_{1-4}), alquiloxi (C_{1-4}),
CN o halógeno; o
R_{7} se une a R_{2} para formar un anillo
de 6 miembros, que eventualmente contiene otro heteroátomo
seleccionado entre O y S, y cuyo heteroátomo se une a la posición 7
del anillo de indol; o una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable, como agonistas del receptor de cannabinoides CB1, que
pueden ser usados en el tratamiento del dolor, como por ejemplo del
dolor perioperatorio, del dolor crónico, del dolor neuropático, del
dolor del cáncer y del dolor y la espasticidad asociados a la
esclerosis múltiple.
El heterociclo A, tal como se usa en la
definición de la Fórmula I, representa un anillo heterocíclico
aromático de 5 miembros, que contiene 1-3
heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Esto significa que al
menos uno de X_{1}, X_{2} y X_{3}, usados para definir el
heterociclo A, no puede ser CR. Son heterociclos A representativos
los derivados de tiofeno, furano, triazol, tiazol, tiadiazol,
oxazol, oxadiazol y sus isómeros, incluyendo isotiazol,
isotiadiazol, isoxazol e isoxadiazol. Son heterociclos A preferidos
1,2,4-oxadiazol (X_{1} es N, X_{2} es O,
X_{3} es N), 1,2,4-tiadiazol (X_{1} es N,
X_{2} es S, X_{3} es N) y tiazol (X_{1} es S, X_{2} es CR,
X_{3} es N).
En la definición de la Fórmula I, R, cuando está
presente en X_{2} o X_{3}, puede formar junto con R_{3} un
anillo de 5-8 miembros, para formar junto con el
anillo A un sistema de anillos bicíclico que tiene un anillo que
contiene N de 5-8 miembros que se fusiona con el
anillo heterocíclico aromático de 5 miembros A. Son ejemplos de
dichos sistemas de anillos fusionados los derivados de
5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]isoxazol,
4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridina,
4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina,
5,6,7,8-tetrahidro-4H-isoxazolo[5,4-c]azepina,
5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol
y
5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]isotiazol.
El término alquilo (C_{1-4}),
tal como se usa en la definición de la Fórmula I, significa un grupo
alquilo ramificado o no ramificado de 1-4 átomos de
carbono, como butilo, isobutilo, butilo terciario, propilo,
isopropilo, etilo y metilo.
En el término alquiloxi
(C_{1-4}), el alquilo (C_{1-4})
tiene el significado antes definido.
El término halógeno significa F, Cl, Br o I.
El término anillo carbocíclico saturado de
5-8 miembros, tal como se usa en la definición de
R_{1} de la Fórmula 1, representa un anillo de ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Dichos anillos pueden
contener un heteroátomo seleccionado entre O y S para formar un
anillo heterocíclico saturado, tal como tetrahidropiranilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiopiranilo o tetrahidrotienilo. Son
anillos carbocíclicos preferidos ciclohexilo y
tetrahidropira-
nilo.
nilo.
En la definición de la Fórmula I, R_{2} puede
unirse a R_{7} para formar un anillo de 6 miembros, que
eventualmente contiene un heteroátomo seleccionado entre O y S, cuyo
átomo se une a la posición 7 del anillo de indol. En estos
heterociclos de 5 miembros
(indol-3-il)-substituidos
de la invención, el grupo
indol-3-ilo es parte de un sistema
de anillos fusionados tricíclico, es decir, un sistema de
2,3-dihidropirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(R_{7} y R_{2} representan juntos
-CH_{2}-CH_{2}), un sistema de
2,3-dihidropirrolo-[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
(R_{7} y R_{2} representan juntos
-O-CH_{2}-) o un sistema de
2,3-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzotiazina
(R_{7} y R_{2} representan juntos
-S-CH_{2}-).
En la definición de la Fórmula I, R_{3} junto
con R_{4} y el N al que están unidos pueden formar un anillo de
4-8 miembros, que eventualmente contiene otro
heteroátomo seleccionado entre O y S. Son ejemplos de dicho anillo
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
azepin-1-ilo,
morfolin-4-ilo y
tiomorfolin-4-ilo. Son preferidos
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo y
morfolin-4-ilo.
En la definición de la Fórmula I, R_{3} junto
con R_{5} pueden formar un anillo de 4-8 miembros
que eventualmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O y
S. Se entiende que el N al que se une R_{3} y el átomo de carbono
al que se une R_{5} son parte del anillo de 4-8
miembros. Son ejemplos de dichos anillos
pirrolidin-2-ilo,
piperidin-2-ilo,
azepin-2-ilo,
morfolin-3-ilo y
tiomorfolin-3-ilo.
Se prefieren derivados
(indol-3-il)heterocíclicos
según la Fórmula I en los que R_{2} es H o en los que R_{2} se
une a R_{7} para formar un anillo de 6 miembros, que eventualmente
contiene un heteroátomo seleccionado entre O y S y cuyo átomo se
une a la posición 7 del anillo de indol.
También son preferidos los derivados
(indol-3-il)heterocíclicos de
la invención donde R, R_{5}, R_{5}' y R_{6} son H.
También son preferidos los derivados
(indol-3-il)heterocíclicos
según la Fórmula I donde R_{1} es ciclohexilo o
tetrahidropiranilo.
Son especialmente preferidos los derivados
(indol-3-il)heterocíclicos
según la Fórmula I donde el heterociclo A es
1,2,4-oxadiazol (X_{1} es N, X_{2} es O, X_{3}
es N), 1,2,4-tiadiazol (X_{1} es N, X_{2} es S,
X_{3} es N) o tiazol (X_{1} es S, X_{2} es CR, X_{3} es
N).
Son derivados
(indol-3-il)heterocíclicos
específicamente preferidos de la invención:
-
7-Cloro-3-(5-{[N-etil-N-(2-metoxietil)amino]metil}-[1,2,4]-tiadiazol-3-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol;
-
7-cloro-3-{5-[(pirrolidin-1-il)metil]-[1,2,4]-tiadiazol-3-il}-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol;
-
7-cloro-3-(5-{[N-etil-N-(2-hidroxietil)amino]metil}-[1,2,4]-tiadiazol-3-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol;
-
7-cloro-3-(4-{[N-(2-hidroxietil)-N-isopropilamino]metil}-[1,3]-tiazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol;
-
7-cloro-3-(4-{[N-etil-N-(2-hidroxietil)amino]metil}-[1,3]-tiazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol;
-
7-cloro-3-(4-{[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]metil}-[1,3]-tiazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol;
-
7-cloro-3-{5-[(2,2-dimetil-pirolidin-1-il)metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol;
o una sal de los mismos
farmacéuticamente
aceptable.
Los derivados
(indol-3-il)heterocíclicos de
la invención pueden ser preparados por métodos conocidos en la
técnica de la química orgánica en general.
Los derivados
(indol-3-il)heterocíclicos de
la Fórmula 1 pueden, por ejemplo, ser preparados a partir de
compuestos de la Fórmula II donde Y es un grupo saliente, tal como
un halógeno o un grupo alquilsulfonato, por desplazamiento
nucleofílico del grupo saliente con una amina de fórmula
NHR_{3}R_{4}. Se pueden preparar compuestos de la Fórmula II
donde Y es un grupo alquilsulfonato a partir de compuestos de la
Fórmula II donde Y es hidroxi, por reacción con un haluro de
alquilsulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina.
Los
(indol-3-il)heterociclos de
la Fórmula I donde R_{5}' es hidrógeno pueden ser preparados a
partir de compuestos de la Fórmula III por aminación reductora,
usando una amina de fórmula NHR_{3}R_{4} en presencia de un
agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio.
Es bien sabido en la técnica que los compuestos
de la Fórmula II donde Y es hidroxi y R_{5}' es hidrógeno pueden
interconvertirse con compuestos de la Fórmula III por oxidación y
reducción usando agentes oxidantes y reductores adecuados, según se
describe en Burke D.S., Danheiser, R.L. Handbook of Reagents for
Organic Synthesis: Oxidising and Reducing agents (Wiley: New York,
1999). De igual modo, los compuestos de la Fórmula II donde Y es
hidroxi y R_{5} y R_{5}' son ambos hidrógeno y los compuestos de
la Fórmula III donde R_{5} es hidrógeno pueden ser preparados a
partir de compuestos de la Fórmula IV donde R_{8} es hidrógeno o
alquilo (C_{1-4}) por reducción usando agentes
reductores adecuados. Los compuestos de la Fórmula II donde Y es
hidroxi y R_{5}' es alquilo (C_{1-4}) pueden ser
preparados a partir de compuestos de la Fórmula III por adición
nucleofílica, usando un reactivo metálico de alquilo
(C_{1-4}) tal como un reactivo de Grignard
alquílico o alquillitio.
Los compuestos de la Fórmula I, de la Fórmula
II, de la Fórmula III o de la Fórmula IV pueden ser preparados a
partir de compuestos de la Fórmula V a la Fórmula XII inclusive,
usando métodos bien conocidos en la técnica para construir anillos
heterocíclicos. Dichos métodos están descritos en la referencia
general Katritzky, A. R.: Comprehensive heterocyclic chemistry
(Primera Edición, Pergamon Press, 1984; véase especialmente el
Volumen 4, Parte 3, Five-membered rings with one
oxygen, sulfur or nitrogen atom, y el volumen 6, Parte 4B,
Five-membered rings with two or more oxygen,
sulfur or nitrogen atoms).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la Fórmula V a la Fórmula XII
inclusive donde R_{1}, R_{2}, R_{6} y R_{7} tienen los
significados previamente definidos y R_{8} es H o alquilo
(C_{1-4}) pueden ser preparados por los
procedimientos de la literatura o modificaciones de los
procedimientos de la literatura conocidas para los expertos en la
técnica.
Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula VI
pueden ser preparados a partir de compuestos de la Fórmula V o de
derivados activados de los mismos por reacción con amoniaco en un
solvente adecuado.
Los compuestos de la Fórmula VII pueden ser
preparados a partir de compuestos de la Fórmula VI usando reactivos
de tionación, tales como pentasulfuro de fósforo o reactivo de
Lawesson. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula VII pueden
ser preparados a partir de compuestos de la Fórmula VIII por
reacción con tioacetamida en un solvente tal como dimetilformamida.
Los compuestos de la Fórmula VIII pueden ser preparados a partir de
compuestos de la Fórmula VI por deshidratación, por ejemplo usando
anhídrido trifluoroacético en presencia de una base, tal como
trietilamina.
Los compuestos de la Fórmula X pueden ser
preparados a partir de compuestos de la Fórmula IX por reacción con
hidroxilamina en un solvente adecuado.
Los compuestos de la Fórmula XI donde Y es
NH_{2} pueden ser preparados a partir de compuestos de la Fórmula
V o de derivados activados de los mismos por reacción con anión
cianuro para formar un oxoacetonitrilo, seguido de reducción del
nitrilo a una amina primaria usando un agente reductor, tal como
hidrógeno gaseoso, en presencia de un catalizador, tal como paladio
sobre carbón.
Los compuestos de formula XII pueden ser
preparados a partir de compuestos de formula VIII por reacción con
hidroxilamina en un solvente adecuado.
Los compuestos de la Fórmula V y los compuestos
de la Fórmula XI pueden ser preparados por acilación de compuestos
de la Fórmula XIII. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula V
donde R_{8} es hidrógeno pueden ser preparados por acilación de
compuestos de la Fórmula XIII usando anhídrido trifluoroacético en
un solvente tal como dimetilformamida, seguido de hidrólisis usando
hidróxido de sodio acuoso a una elevada temperatura. Los compuestos
de la Fórmula XI donde Y es cloro pueden ser preparados por
acilación de compuestos de la Fórmula XIII usando cloruro de
cloroacetilo, en presencia de una base tal como piridina. Los
compuestos de formula IX pueden ser preparados a partir de
compuestos de la Fórmula XIII por formilación, por ejemplo usando la
reacción de Vilsmeier (para una revisión, véase Jutz, Adv. Org.
Chem. 9, pt. 1, 225-342, 1976).
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula V
pueden ser preparados a partir de la Fórmula XIV usando
procedimientos descritos por Wijngaarden y col. (J. Med. Chem. 36,
3693-3699, 1993) o por Hwu y col. (J. Org. Chem. 59,
1577-1582, 1994) o modificaciones de estos
procedimientos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la Fórmula XIII pueden ser
preparados por procedimientos de la literatura o modificaciones de
procedimientos de la literatura conocidas para los expertos en la
técnica. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula XIII pueden ser
preparados por alquilación de compuestos de la Fórmula XV por
tratamiento con una base tal como hidróxido de sodio, seguido de
reacción con un agente alquilante R_{1}R_{2}CHY, donde Y es un
grupo saliente, tal como un halógeno o un grupo alquilsulfonato. Los
compuestos de la Fórmula XV pueden ser obtenidos de fuentes
comerciales o preparados por procedimientos de la literatura o
modificaciones de procedimientos de la literatura conocidas para
los expertos en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula
XIII pueden ser preparados a partir de compuestos de la Fórmula XIV
usando la síntesis de indoles de Fischer o modificaciones de la
misma (Chem. Rev. 69,227-250,1969).
Los compuestos de la Fórmula XIV pueden ser
preparados por procedimientos de la literatura o modificaciones de
procedimientos de la literatura conocidas para los expertos en la
técnica. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula XIV donde
R_{2} se une a R_{7} para formar un anillo carbocíclico de 6
miembros pueden ser preparados a partir de compuestos de la Fórmula
XVI por reducción usando un agente reductor tal como borohidruro de
sodio en presencia de un catalizador, tal como cloruro de níquel
(II). Los compuestos de la Fórmula XVI pueden ser, por ejemplo,
preparados mediante una reacción de copulación, tal como reacción de
una 2-cloroquinolina con un reactivo de Grignard,
en presencia de un catalizador de níquel (II).
Los compuestos de la Fórmula XIV donde R_{2}
se une a R_{7} para formar un anillo de 6 miembros que contiene
oxígeno o azufre pueden ser preparados por reacción de un compuesto
de la Fórmula XVII donde Z es OH o SH con un compuesto de la
Fórmula XVIII donde Y es aun grupo saliente para formar un éter o
tioéter, seguido de reducción del grupo nitro a una amina y
ciclación reductora. La reducción y la ciclación pueden ser, por
ejemplo, realizadas usando hidrógeno gaseoso en presencia de un
catalizador tal como paladio sobre carbón.
Los compuestos de la Fórmula XVII y los
compuestos de la Fórmula XVIII pueden ser obtenidos de fuentes
comerciales o preparados por procedimientos de la literatura o
modificaciones de procedimientos de la literatura conocidas por los
expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula
XVIII donde Y es bromo pueden ser preparados a partir de compuestos
de la Fórmula XIX usando un agente bromante tal como bromo en un
solvente tal como metanol. Los compuestos de la Fórmula I, la
Fórmula II, la Fórmula III o la Fórmula IV pueden ser
alternativamente preparados a partir de compuestos de la Fórmula XX
usando reacciones de copulación catalizadas por metales de
transición, según se describe en la referencia general Hegedus, L.S.
Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules
(Segunda Edición, University Science: Sausalito 1999).
Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula III
pueden ser preparados por la reacción de compuestos de la Fórmula
XX donde Y_{1} es halógeno con compuestos de la Fórmula XXI donde
Y_{2} es un ácido borónico o un éster de ácido borónico, usando
una reacción de Suzuki (Chem. Rev. 95, 2457-2483,
1995) o una modificación de la misma.
Los compuestos de la Fórmula XX y los compuestos
de la Fórmula XXI pueden ser obtenidos de fuentes comerciales o
preparados por procedimientos de la literatura o modificaciones de
procedimientos de la literatura conocidos para los expertos en la
técnica. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula XX donde Y_{1}
es bromo pueden ser preparados por bromación de un compuesto de la
Fórmula XIII usando bromo en un solvente tal como
dimetilformamida.
Los expertos en la técnica apreciarán que el
nitrógeno del indol puede ser temporalmente protegido durante las
transformaciones antes descritas usando un grupo protector, tal como
un grupo arilsulfonilo, para ser desprotegidos y alquilados en una
etapa posterior de la síntesis. Se apreciará también que dichos
grupos protectores pueden ser usados para modificar la estabilidad
de los intermediarios y la reactividad del anillo indol hacia
electrófilos. Se describen grupos protectores adecuados en
Kocienski, P.J.: Protecting Groups, Thieme, Stuttgart; New York,
1994.
El experto en la técnica apreciará que se pueden
obtener diversos derivados
(indol-3-il)heterocíclicos de
la Fórmula I por reacciones de conversión apropiadas de grupos
funcionales correspondientes a algunos de los substituyentes
R_{3}-R_{7}. Por ejemplo, los compuestos de la
Fórmula I donde R_{3} o R_{4} son un grupo alquilo C_{1} a
C_{6} lineal, ramificado o cíclico eventualmente substituido con
hidroxilo, alquiloxi (C_{1-4}), alquiltío
(C_{1-4}), alquilsulfonilo
(C_{1-4}) o ciano pueden ser preparados por la
reacción de un compuesto de la Fórmula I donde R_{3} o R_{4}
son hidrógeno con un haluro de alquilo C_{1} a C_{6} o un
haluro de alquilo C_{1} a C_{6} funcionalizado en presencia de
una base tal como carbonato de potasio.
Los derivados
(indol-3-il)heterocíclicos de
la Fórmula I y sus sales pueden contener al menos un centro de
quiralidad y existir, por lo tanto, como estereoisómeros,
enantiómeros y diastereómeros. La presente invención incluye los
estereoisómeros antes mencionados en su alcance y cada uno de los
enantiómeros individuales R y S de los compuestos de la Fórmula I y
sus sales substancialmente libres, es decir, asociados a menos de
un 5%, preferiblemente menos de un 2%, en particular menos de un 1%,
del otro enantiómero, y mezclas de dichos enantiómeros en cualquier
proporción, incluyendo las mezclas racémicas que contienen
cantidades substancialmente iguales de los dos enantiómeros.
Los métodos para síntesis asimétrica o
separación quiral mediante los cuales se obtienen los
estereoisómeros puros son bien conocidos en la técnica, v.g.,
síntesis con inducción quiral o partiendo de substratos quirales
comercializados, o separación de estereoisómeros, por ejemplo usando
cromatografía en medios quirales o por cristalización con un
contraión quiral.
Se pueden obtener sales farmacéuticamente
aceptables tratando una base libe de un compuesto de la Fórmula I
con ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido fosfórico y ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como,
por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido
glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético y ácido
metanosulfónico.
Los compuestos de la invención pueden existir en
forma tanto no solvatada como solvatada con solventes
farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares.
En general, las formas solvatadas son consideradas equivalentes a
las formas no solvatadas para los fines de la invención.
La presente invención proporciona además
composiciones farmacéuticas que contienen un derivado
(indol-3-il)heterocíclico
según la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
en mezcla con agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables y
eventualmente otros agentes terapéuticos. El término
"aceptable" significa que es compatible con los otros
ingredientes de la composición y no deletéreo para sus receptores.
Las composiciones incluyen, v.g., los adecuados para administración
oral, sublingual, subcutánea, intravenosa, epidural, intratecal,
intramuscular, transdérmica, pulmonar, local o rectal y similares,
todos en formas de dosificación unitarias para administración. Una
vía preferida de administración es la vía intravenosa.
Para administración oral, el ingrediente activo
puede presentarse como unidades discretas, tales como tabletas,
cápsulas, polvos, granulados, soluciones, suspensiones y similares.
Para administración parenteral, la composición farmacéutica de la
invención puede presentarse en recipientes de una sola dosis o de
dosis o de dosis múltiples, v.g., líquidos para inyección en
cantidades predeterminadas, por ejemplo en viales y ampollas
sellados, y también pueden guardarse en condiciones de desecación
por congelación (liofilización) que requieren sólo la adición de un
soporte líquido estéril, v.g., agua, antes de su uso.
Mezclado con tales agentes auxiliares
farmacéuticamente aceptables, v.g. como se describe en la referencia
estándar, Gennaro, A.R. y col., Remington: The Science and
Practice of Pharmacy (20ª Edición, Lippincott Williams &
Wilkins, 2000, véase especialmente la Parte 5: Pharmaceutical
Manufacturing), el agente activo puede ser comprimido en unidades
sólidas de dosificación, tales como píldoras o tabletas, o ser
procesado en cápsulas, supositorios o parches. Por medio de
líquidos farmacéuticamente aceptables, el agente activo puede ser
aplicado como una composición fluida, v.g. como una preparación para
inyección, en forma de solución, suspensión o emulsión, o como un
spray, v.g. un spray nasal.
Para hacer unidades sólidas de dosificación, se
contempla el uso de aditivos convencionales, tales como rellenantes,
colorantes, ligantes poliméricos y similares. En general, se puede
usar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no
interfiera con con la función de los compuestos activos. Como
soportes adecuados con los que se puede administrar el agente
activo de la invención como composiciones sólidas, se incluyen
lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o sus mezclas,
usados en cantidades adecuadas. Para administración parenteral, se
pueden usar suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y
soluciones inyectables estériles que contengan agentes dispersantes
y/o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, tales como
propilenglicol o butilenglicol.
La invención incluye además una composición
farmacéutica, como se ha descrito aquí con anterioridad, en
combinación con un material de empaquetamiento adecuado para dicha
composición, cuyo material de empaquetamiento incluye instrucciones
para uso de la composición para el uso aquí antes descrito.
Los derivados
(indol-3-il)heterocíclicos de
la invención resultaron ser agonistas del receptor CB1, según se
determinó en un ensayo informador con CB1 humano usando células CHO.
Los métodos para determinar la unión a receptores, así como la
actividad biológica in vitro de moduladores de receptores de
cannabinoides son bien conocidos en la técnica. En general, se pone
en contacto el receptor expresado con el compuesto que se ha de
estudiar y se mide la unión o estimulación o inhibición de una
respuesta funcional.
Para medir una respuesta funcional, se expresa
ADN aislado codificante del gen del receptor CB1, preferiblemente
el receptor humano, en células huésped adecuadas. Dicha célula
podría ser la célula de Ovario de Hámster Chino, pero otras células
resultan también adecuadas. Preferiblemente, las células tienen su
origen en mamíferos.
Los métodos para construir líneas celulares que
expresan CB1 recombinante son bien conocidos en la técnica
(Sambrook y col., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold
Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, última
edición). Se consigue la expresión del receptor por expresión del
ADN codificante de la proteína deseada. Las técnicas para ligar
secuencias adicionales y construir sistemas de expresión adecuados
son todas ellas, por ahora, bien conocidas en este campo. Se pueden
construir porciones del ADN codificante de la proteína, o todo él,
sintéticamente usando técnicas de fase sólida estándar,
preferiblemente para incluir sitios de restricción para facilidad
de ligación. Se pueden proporcionar elementos de control adecuados
para la transcripción y traducción de la secuencia codificante
incluida a las secuencias codificantes de ADN. Como es bien sabido,
no se dispone de sistemas de expresión que sean compatibles con una
amplia variedad de hospedadores, incluyendo hospedadores
procarióticos, tales como bacterias, y hospedadores eucarióticos,
tales como levaduras, células vegetales, células de insectos,
células de mamífero, células de aves y similares.
Se ponen entonces en contacto las células que
expresan el receptor con el compuesto de ensayo para observar la
unión o la estimulación o la inhibición de una respuesta
funcional.
Alternativamente, se pueden usar membranas
celulares aisladas que contienen el receptor CB1 (o CB2) expresado
para medir la unión de un compuesto.
Para la medición de la unión, se pueden usar
compuestos radiactiva o fluorescentemente marcados. La sonda de
cannabinoides radiomarcada más ampliamente utilizada es
[^{3}H]CP55940, que tiene una afinidad de unión
aproximadamente igual para la unión a los sitios de unión de CB1 y
CB2.
Otro ensayo implica el rastreo de compuestos
agonistas de CB1 de cannabinoides determinando la respuesta de
segundos mensajeros, tal como, por ejemplo, por medición de los
cambios mediados por receptores en las rutas del AMPc o de la MAP
kinasa. Así, dicho método implica la expresión del receptor CB1 en
la superficie celular de una célula huésped y la exposición de la
célula al compuesto de ensayo. Se mide entonces la respuesta de
segundos mensajeros. El nivel de segundo mensajero se reducirá o
aumentará, dependiendo del efecto del compuesto de ensayo sobre la
unión al receptor.
Además de la medición directa de, v.g., los
niveles de AMPc en la célula expuesta, se pueden usar células que,
además de la transfección con el ADN codificante del receptor,
también se transfectan con un segundo ADN codificante de un gen
informador, cuya expresión guarda correlación con la activación del
receptor. En general, la expresión de genes informadores podría ser
controlada por cualquier elemento de respuesta que reaccionara a
niveles cambiantes de segundo mensajero. Son genes informadores
adecuados, v.g., LacZ, fosfatasa alcalina, luciferasa de luciérnaga
y proteína de fluorescencia verde. Los principios de dichos ensayos
de transactivación son bien conocidos en la técnica y se describen,
v.g., en Stratowa, Ch, Himmler, A. and Czernilofsky, A. P., Curr.
Opin. Biotechnol. 6, 574 (1995). Para seleccionar compuestos
agonistas activos sobre el receptor CB1, el valor de la CE_{50}
debe ser < 10^{-5} M, preferiblemente de < 10^{-7} M.
Los compuestos pueden ser usados como agentes
analgésicos en el tratamiento del dolor, tal como, por ejemplo, el
dolor perioperatorio, el dolor crónico, el dolor neuropático, el
dolor del cáncer y el dolor y la espasticidad asociados a la
esclerosis múltiple.
Los agonistas de cannabinoides de la invención
serían también potencialmente útiles en el tratamiento de otros
trastornos, incluyendo la esclerosis múltiple, la espasticidad, la
inflamación, el glaucoma, la náusea y el vómito, la pérdida de
apetito, las alteraciones del sueño, los trastornos respiratorios,
las alergias, la epilepsia, la migraña, los trastornos
cardiovasculares, los trastornos neurodegenerativos, la ansiedad, la
lesión traumática del cerebro y el accidente cerebrovascular.
Los compuestos podrían ser también empleados
junto con otros fármacos, por ejemplo fármacos analgésicos, tales
como opioides y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (FAINE),
incluyendo inhibidores selectivos de COX-2.
Los compuestos de la invención pueden ser
administrados a humanos en una cantidad suficiente y durante un
tiempo suficiente para aliviar los síntomas. De forma ilustrativa,
los niveles de dosificación para humanos pueden ser de
0,001-50 mg por kg de peso corporal, preferiblemente
en una dosificación de 0,01-20 mg por kg de peso
corporal.
La invención es ilustrada mediante los
siguientes ejemplos.
Se llevaron a cabo reacciones de microondas
usando un Emrys Optimizer^{TM} (Personal Chemistry) a menos que
se indique en contrario. Se realizó una cromatografía en columna
instantánea en gel de sílice. Se realizó una cromatografía líquida
de alta presión semipreparatoria (HPLC semi-prep.)
usando los métodos señalados a continuación:
Método (i): Agilent CombiHT
(SB-C18, 5 mm) 12 mm DI x 100 mm;
5-95% acetonitrilo-agua a lo largo
de un gradiente de 9 minutos; 25 ml/min; tampón de ácido
trifluoroacético al 0,1%; detección por UV a 254 nm.
Método (ii): Waters Xterra (RP18, 5 mm)
30 mm x 100 mm; 10-100%
acetonitrilo-agua a lo largo de un gradiente de 25
minutos; 30 ml/min; tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%;
detección por UV a 254 nm.
Se dan las constantes de acoplamiento de ^{1}H
RMN en Hz.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una solución de
7-metoxiindol (45,0 g, 306 mmol) en dimetilformamida
(360 ml) a 5ºC bajo nitrógeno y se añadió anhídrido
trifluoroacético (60,5 ml, 433 mmol) a lo largo de 20 minutos,
manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Se agitó la mezcla a
5-10ºC durante 2 h y se vertió entonces en agua
(1.600 ml). Se agitó la suspensión resultante durante 15 minutos y
se filtró el
7-metoxi-3-[(trifluorometil)carbonil]-1H-indol
precipitado y se lavó con agua hasta la neutralidad.
Se suspendió el sólido húmedo en hidróxido de
sodio acuoso 4 M (1.00 ml) y se calentó a reflujo con agitación
durante 2 h. Se enfrió la mezcla y se lavó con éter dietílico (2 x
400 ml). Se acidificó entonces la fase acuosa a pH 1 usando ácido
clorhídrico 5 M y se filtró el precipitado fino resultante, se lavó
con agua hasta la neutralidad y se secó para obtener ácido
7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
como un sólido rosa (42,7 g). A una solución de ácido
7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(42,7 g, 224 mmol) en dimetilformamida (1.250 ml) a 10ºC bajo
nitrógeno, se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite
mineral, 23,0 g, 575 mmol) por porciones a lo largo de 20 minutos,
manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. Se retiró el baño
refrigerante y se agitó la suspensión durante 90 minutos. Se añadió
bromuro de ciclohexilmetilo (64,7 ml, 464 mmol). Se calentó la
mezcla a 60ºC con agitación durante 3 h. Se enfrió la mezcla a 10ºC
y se vertió en agua (3.600 ml). Se lavó la emulsión con éter
dietílico (3 x 500 ml). Se acidificó la fase acuosa a pH 1 usando
ácido clorhídrico 5 M y se filtró el precipitado, se lavó con agua
hasta la neutralidad y se secó para obtener ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(55 g) como un sólido blanco.
Se añadió cloruro de oxalilo (12,4 g, 97,4 mmol)
gota a gota a una mezcla de ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(7,0 g, 24,4 mmol) y diclorometano (150 ml) bajo refrigeración con
agua helada y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante 18 h. Se eliminaron el diclorometano y el exceso de cloruro
de oxalilo por evaporación y se mezcló el residuo obtenido con
diclorometano (150 ml). Se burbujeó amoniaco gaseoso en la mezcla
resultante durante 30 min. bajo refrigeración con un baño de agua
helada. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se trituró
entonces el sólido obtenido secuencialmente con ácido clorhídrico
0,5 M, carbonato de sodio acuoso al 5% y agua y se secó a presión
reducida, para obtener amida del ácido
1-(ciclo-hexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(5,1 g) como un sólido marrón.
Se añadió anhídrido trifluoroacético (12,0 g,
57,1 mmol) gota a gota a una mezcla de amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(4,1 g, 14,3 mmol), trietilamina (11,6 g, 115 mmol) y
1,4-dioxano (250 ml) bajo refrigeración con agua
helada. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante 12 h. Se añadió agua (30 ml) y se concentró la mezcla
resultante a vacío. Se añadió agua (300 ml) al residuo obtenido y se
extrajo la mezcla con diclorometano (4 x 300 ml). Se combinaron las
capas orgánicas, se lavaron con hidrógeno carbonato de sodio acuoso
al 5% y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron a vacío. Se purificó el residuo obtenido por
cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 10% (v/v)
en n-heptano, para obtener
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo
como un sólido cristalino (2,48 g).
Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (966 mg,
13,9 mmol) a una mezcla de
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo
(2,48 g, 9,24 mmol), trietilamina (1,41 g, 13,9 mmol) y etanol (50
ml) y se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 20 h. Después
de enfriarla hasta la temperatura ambiente, se concentró la mezcla
de reacción a vacío. Se mezcló el residuo obtenido con agua (150
ml), se ajustó a pH 10 por adición de hidróxido de sodio acuoso y
se extrajo con diclorometano (4 x 100 ml). Se combinaron las capas
orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo obtenido
por cromatografía en columna eluyendo con acetona al 10% (v/v) en
diclorometano, para obtener
1-(ciclohexil)metil-N-hidroxi-7-metoxi-1H-indol-3-carboxamidina
(940 mg).
Se añadieron cribas moleculares (4\ring{A}, en
polvo, 200 mg) a una suspensión de
1-(ciclohexil)metil-N-hidroxi-7-metoxi-1H-indol-3-carboxamidina
(250 mg, 0,829 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) bajo nitrógeno y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió
hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 36 mg, 0,900 mmol) y
se agitó entonces la mezcla resultante a 60ºC durante 20 min. Se
enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadió
éster metílico de N,N-dimetilglicina (194 mg,
1,66 mmol) a la mezcla. Se agitó la mezcla resultante a temperatura
de reflujo durante 2 h y se concentró luego a vacío. Se mezcló el
residuo obtenido con diclorometano (200 ml), se lavó con carbonato
de sodio acuoso al 5%, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío. Se purificó el aceite obtenido por cromatografía
en columna instantánea eluyendo con metanol al 0,6% (v/v) en
diclorometano para obtener un aceite. Se disolvió el aceite en
isopropanol (3 ml) y se añadió luego cloruro de hidrógeno (solución
1M en éter dietílico; 3 ml) a la solución. Se concentró la mezcla
resultante a vacío para obtener el compuesto del título (sal
clorhidrato 1:1) (66 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta 0,96-1,30 (5H, m),
1,52-1,94 (6H, m), 3,13 (6H, s), 3,97 (3H, s), 4,30
(2H, d, J 6,8), 4,83 (2H, s), 6,81 (1H, d, J 8,0),
7,13 (1H, dd, J 8,0, 8,0), 7,71 (1H, d, J 8,0), 7,85
(1H, s), EsIMS: m/z 369,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó también el método del Ejemplo 1 para
preparar los siguientes compuestos, usando ésteres de aminoácidos
alternativos sintéticos o comerciales en lugar de éster metílico de
N,N-dimetilglicina.
Se añadió bromoacetato de bencilo (500 mg, 2,18
mmol) a una mezcla de pirrolidina (171 mg, 2,40 mmol) y carbonato
de sodio (254 mg, 2,40 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml). Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró después a
vacío. Se mezcló el residuo con agua (200 ml) y se extrajo con
diclorometano (3x100 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. La
purificación por cromatografía instantánea eluyendo con metanol
0-10% (v/v) en diclorometano dio éster bencílico
del ácido pirrolidin-1-ilacético
(230 mg, 1,05 mmol).
Se añadió bromoacetato de metilo (199 ml, 2,10
mmol) a una mezcla de
(S)-2-metoximetilpirrolidina
(268 ml, 2,17 mmol), carbonato de potasio (319 mg, 2,31 mmol) y
yoduro de sodio (315 mg, 2,10 mmol) en acetonitrilo (3 ml). Se
sometió la mezcla a irradiación de microondas durante 5 min. a 160ºC
y se repartió luego entre diclorometano y agua. Se extrajo la capa
acuosa con diclorometano y se lavaron las capas orgánicas combinadas
con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a
vacío. La purificación por cromatografía en columna instantánea
eluyendo con metanol 0-10% (v/v) en diclorometano
dio éster metílico del ácido
(S)-(2-metoximetilpirrolidin-1-il)acético
(133 mg, 0,71 mmol).
A una solución de ácido sulfúrico (3,5 ml, 65,3
mmol) en metanol (45 ml), se añadió D-prolina (10,0
g, 86,9 mmol). Se sometió la mezcla a reflujo con agitación durante
18 h. Se enfrió entonces la solución a 0ºC y se neutralizó por
adición de carbonato de potasio acuoso (2,5 M; 10 ml). Se añadió
formaldehído (solución al 37% en agua; 11 ml, 136 mmol) y se agitó
la mezcla a 0ºC durante 15 minutos. Se añadió borohidruro de sodio
(1,6 g, 42,3 mmol) a 0ºC y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 3 h. Se filtró el precipitado y se repartió el filtrado
entre diclorometano y agua. Se ajustó la capa acuosa aislada a pH 10
usando carbonato de sodio sólido y se extrajo con diclorometano. Se
secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se
concentraron a vacío para obtener éster metílico del ácido
(R)-1-metilpirrolidina-2-carboxílico
bruto (13,13 g).
Se purificó una porción de este producto bruto
(5,0 g) por cromatografía en columna instantánea eluyendo con
metanol 0-2% (v/v) en diclorometano para obtener
éster metílico del ácido
(R)-1-metilpirrolidina-2-carboxílico
(1,30 g).
(1,30 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título siguiendo el
método del Ejemplo 1, utilizando éster bencílico del ácido
pirrolidin-1-ilacético, preparado
según el Método A. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
0,98-1,31 (5H, m), 1,54-1,94 (6H,
m), 2,10-2,24 (4H, m), 3,46-3,74
(4H, m), 3,97 (3H, s), 4,30 (2H, d, J 7,2), 4,86 (2H, s),
6,81 (1H, d, J 8,0), 7,14 (1H, dd, J 8,0, 8,0), 7,70
(1H, d, J 8,0), 7,84 (1H, s), EsIMS: m/z 395,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando éster
metílico del ácido
(N-etil-N-isopropilamino)acético,
que fue preparado según el Método A, usando bromoacetato de metilo
y N-etilisopropilamina. EsIMS: m/z 411,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando éster
metílico del ácido
[bis-(2-metoxietil)amino]acético,
que fue preparado según el Método A, usando bromoacetato de metilo
y bis-(2-metoxietil)amina. EsIMS: m/z
457,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando éster
metílico del ácido 2-dimetilaminopropiónico, que fue
preparado según el Método A, usando
2-bromopropionato de metilo y dimetilamina. EsIMS:
m/z 383,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando éster
metílico del ácido
(S)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)acético,
que fue preparado según el Método B.
EsIMS: m/z 439,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando éster
metílico del ácido
(R)-(2-metoximetilpirrolidin-1-il)acético,
que fue preparado según el Método B, usando
(R)-2-metoximetilpirrolidina.
EsIMS: m/z 439,1 [M+H]+;
[\alpha]_{D}^{22} +21,6º (c=0,8 mg/ml en
cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando éster
metílico del ácido
(R)-1-metilpirrolidina-2-carboxílico,
que fue preparado según el Método C.
EsIMS: m/z 395,0 [M+H]^{+};
[\alpha]_{D}^{22} +50,1º (c=1,70 mg/ml en
cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando éster
metílico del ácido
(S)-1-metilpirrolidina-2-carboxílico,
que fue preparado según el Método C, usando
L-prolina en lugar de D-prolina.
EsIMS: m/z 395,0 [M+H]^{+}. [\alpha]_{D}^{22}
-51,7º (c=1,35 mg/ml en cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título siguiendo el
método del Ejemplo 1, usando 1-metilpipecolinato de
etilo en lugar de éster metílico de
N,N-dimetilglicina.
EsIMS: m/z 409,3 [M+H]^{+}.
Se añadieron cribas moleculares (4\ring{A}, en
polvo, 300 mg) a una suspensión de
1-(ciclohexil)metil-N-hidroxi-7-metoxi-1H-indol-3-carboxamidina
(500 mg, 1,66 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió
hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 100 mg, 2,55 mmol) y
se agitó la mezcla resultante a 65ºC durante 20 min. Se enfrió la
mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se añadió éster
de N-hidroxisuccinimida de
N-Boc-glicina (871 mg, 3,32
mmol) a la mezcla. Se calentó la mezcla resultante a reflujo con
agitación durante 2 h; se enfrió después hasta la temperatura
ambiente. Se añadió hidróxido de sodio acuoso (4M; 5 ml) y se agitó
la mezcla resultante durante 14 h. Se concentró la mezcla de
reacción a vacío y se mezcló luego el residuo obtenido con agua
(200 ml). Se extrajo la mezcla resultante con diclorometano (4 x
200 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera,
se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se
purificó el aceite obtenido por cromatografía en columna eluyendo
con metanol al 0,4% (v/v) en diclorometano, para obtener éster
terc-butílico del ácido
({3-[1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-il][1,2,4]-oxadiazol-5-il}-metil)carbámico
(125 mg).
Se agitó una mezcla de éster
terc-butílico del ácido
({3-[1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-il][1,2,4]oxadiazol-5-il}metil)carbámico
(110 mg, 0,25 mmol) y ácido trifluoroacético (4 ml) a temperatura
ambiente durante 1,5 h. Se vertió cuidadosamente la mezcla de
reacción en carbonato de sodio acuoso al 5% (200 ml) y se extrajo la
mezcla resultante con diclorometano (4 x 200 ml). Se combinaron las
capas orgánicas, se lavaron después con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se purificó el
aceite obtenido por cromatografía en columna eluyendo con metanol
al 1,5% (v/v) en diclorometano para obtener la base libre del
compuesto del título como un aceite amarillo. Se disolvió este
aceite en éter dietílico y se añadió luego cloruro de hidrógeno
(solución 1M en éter dietílico; 3 ml) a la solución. Se concentró
la mezcla resultante a vacío para obtener el compuesto del título
como una sal clorhidrato 1:1 (71 mg). ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \alpha 0,98-1,29 (5H, m),
1,52-1,78 (5H, m), 1,79-1,94 (1H,
m), 3,98 (3H, s), 4,31 (2H, d, J 7,2), 4,55 (2H, s), 6,81
(1H, d, J 7,6), 7,14 (1H, dd, J 7,6, 8,0), 7,72 (1H,
d, J 8,0), 7,83 (1H, s), EsIMS: m/z 341,1
[M+H]^{+}.
Se preparó el compuesto del título siguiendo el
método del Ejemplo 1, usando 7-fluoroindol en lugar
de 7-metoxiindol. EsIMS: m/z 357,3
[M+H]^{+}, 247,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título siguiendo el
método del Ejemplo 1, usando 7-cloroindol en lugar
de 7-metoxiindol. EsIMS: m/z 375,1, 373,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se burbujeó clorhidrato gaseoso durante 30 min.
a través de una solución enfriada (0ºC) de
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carbonitrilo
(preparado como se describe en el Ejemplo 1; 3,15 g, 11,0 mmol) en
metanol (200 ml). Se dejó que la mezcla resultante reposara durante
72 h antes de concentrarla, en dos tercios, a vacío. Se consiguió la
cristalización del producto por adición de éter dietílico y se
recogió el sólido resultante por filtración para obtener éster
metílico del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carboximídico
como sal clorhidrato (3,82 g). Se combinaron la sal clorhidrato del
éster metílico del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carboximídico
(0,10 g, 0,297 mmol), hidrato de hidrazina (0,289 ml, 5,94 mmol),
cloruro de aluminio (39,6 mg, 0,297 mmol) y tolueno (18 ml) y se
sometió la mezcla a irradiación de microondas durante 60 min. a
120ºC. Se concentró la mezcla resultante a vacío, se redisolvió en
tolueno y se concentró a vacío dos veces más. Se suspendió el
residuo obtenido en una mezcla de tolueno/acetonitrilo (12/1) (19,5
ml) y se añadió cloruro de cloroacetilo (0,118 ml, 1,49 mmol) antes
de someter la mezcla a irradiación de microondas durante 12 min. a
120ºC. Se concentró la mezcla resultante a vacío y se redisolvió en
acetonitrilo (3 ml). Se añadieron
N-(2-metoxietil)isopropilamina (0,068
ml, 0,446 mmol), carbonato de potasio (45,2 mg, 0,327 mmol) y yoduro
de sodio (44 mg, 0,297 mmol) y se sometió la mezcla a irradiación
de microondas durante 5 min. a 160ºC antes de dejarla reposar
durante 72 horas y se concentró después a vacío. Se purificó el
residuo obtenido por cromatografía en columna eluyendo metanol 2,5%
- 5% (v/v) en diclorometano para obtener el
compuesto del título como una sal clorhidrato 1:1 (46 mg). ^{1}H
RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 0,95-1,12 (2H, m),
1,13-1,24 (3H, m), 1,50 (6H, s (amplio)),
1,55-1,73 (5H, m), 1,79-1,93 (1H,
m), 3,34-3,50 (5H, m), 3,70-3,99
(6H, m), 4,24 (2H, d, J 6,4), 4,67 (2H, s (amplio)), 6,70
(1H, d, J 7,7), 7,16 (1H, t, J 7,7), 7,95 (1H, d,
J 7,7), 8,02 (1H, s (amplio)); EsIMS: m/z 440,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(preparada a partir de 7-metoxiindol como se
describe en el Ejemplo 1; 4,0 g, 14 mmol) en tetrahidrofurano (120
ml), se añadió cloruro de clorocarbonilsulfenilo (2,4 ml, 28,4
mmol) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 15
minutos y se dejó enfriar. Se eliminaron entonces el solvente y el
exceso de reactivo a vacío para dejar
5-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol)-[1,3,4]oxatiazol-2-ona
(5,2 g, 14,4 mmol) como un sólido rosa.
A una suspensión de
5-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol)-[1,3,4]oxatiazol-2-ona
(1,0 g, 2,77 mmol) en m-xileno (15 ml) se le
añadió cianoformiato de etilo (2,74 ml, 27,7 mmol) y se sometió la
reacción a irradiación de microondas a 160ºC durante 10 min. usando
un Emrys^{TM} Optimizer EXP. Se repitió la reacción tres veces a
la misma escala, se combinó y se purificó por cromatografía en
columna instantánea eluyendo con diclorometano
0-50% (v/v) en heptano para obtener éster etílico
del ácido
3-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-carboxílico
(4,38 g, 11 mmol) como un sólido blanco.
A una solución enfriada (baño de hielo/metanol)
de éster etílico del ácido
3-(1-ciclohexil-metil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-carboxílico
(4,0 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) y metanol (80 ml) se
le añadió borohidruro de sodio por porciones. Se agitó la reacción
durante otros 20 minutos y se detuvo luego con ácido clorhídrico 1M
(20 ml). Se eliminaron el metanol y el tetrahidrofurano a vacío y
se añadieron diclorometano (200 ml) y ácido clorhídrico 2M (50 ml).
Se separaron los orgánicos y se lavaron con salmuera (50 ml), se
secaron sobre sulfato de magnesio y se eliminó el solvente a vacío.
Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna
instantánea eluyendo con éter dietílico al 50% (v/v) en heptano
para obtener
[3-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]metanol
(3,15 g, 8,8 mmol) como un sólido rosa claro.
A una solución enfriada (baño de hielo/metanol)
de
[3-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]metanol
(2,3 g, 6,4 mmol) en diclorometano (150 ml), se le añadieron
cloruro de metanosulfonilo (0,595 ml, 7,68 mmol) y trietilamina
(1,16 ml, 8,32 mmol) secuencialmente. Se dejó agitar a la reacción
durante 10 min. y se vertió después en un embudo separador. Se
lavaron los orgánicos con una solución acuosa de carbonato de sodio
al 5% (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de
magnesio y se eliminó el solvente a vacío, para obtener éster
3-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetílico
del ácido metanosulfónico (2,9 g, 6,7 mmol), que fue usado sin
mayor purificación.
A una solución de éster
3-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetílico
del ácido metanosulfónico (93 mg, 0,2 mmol) en tetrahidrofurano (1
ml) se le añadió dietilamina (0,22 ml, 2,13 mmol) y se sometió la
reacción a irradiación de microondas a 150ºC durante 15 minutos. Se
vertió la reacción en un embudo separador y se diluyó con
diclorometano (40 ml). Se lavaron los orgánicos combinados una
solución acuosa de carbonato de sodio al 5% (2 x 20 ml) y salmuera
(2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se eliminó el
solvente a vacío. Se purificó el residuo resultante por
cromatografía en columna instantánea para obtener el compuesto del
título (54 mg, 0,13 mmol) como base libre. Se disolvió la base libre
en diclorometano y se añadió cloruro de hidrógeno (solución 2M en
éter dietílico; 1,0 ml, 2,0 mmol). Se concentró la mezcla a vacío
para obtener el compuesto del título como una sal clorhidrato 1:1.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 0,95-1,12 (2H,
m), 1,16-1,27 (3H, m), 1,45 (6H, t, J 7),
1,55-1,63 (2H, m), 1,63-1,8 (3H, m),
1,8-1,95 (1H, m), 3,28-3,32 (4H,
m), 3,97 (3H, s), 4,3 (2H, d, J 7), 4,96 (2H, s), 6,79 (1H,
d, J 8), 7,13 (1H, t, J 8), 7,95 (1H, s), 8,04 (1H,
d, J 8); EsIMS: m/z 413,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se volvió a usar el método del Ejemplo 7 para
preparar los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
bis(2-metoxietil)amina en lugar
de dietilamina. EsIMS: m/z 473,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
pirrolidina en lugar de dietilamina. EsIMS: m/z 411,1
[M+H]^{+}, 342,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
2-metilpiperidina en lugar de dietilamina. Se
purificó la base libre por HPLC semi-prep. [Método
(i)] para obtener el compuesto del título como una sal del ácido
trifluoroacético 1:1. EsIMS: m/z 439,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
(2-hidroxietil)metilamina en lugar de
dietilamina. Se purificó la base libre por HPLC
semi-prep. [Método (i)] para obtener el compuesto
del título como una sal del ácido trifluoroacético 1:1. EsIMS: m/z
415,3 [M+H]^{+}, 328,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
N-(2-metoxietil)-N-metilamina
en lugar de dietilamina. EsIMS: m/z 429,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada (baño de hielo
seco-acetona) de éster etílico del ácido
3-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-carboxílico
(500 mg, 1,3 mmol) en éter dietílico (50 ml) se le añadió una
solución de bromuro de metilmagnesio (0,52 ml, 3M en éter
dietílico, 1,56 mmol) y se agitó la reacción durante 15 minutos, se
añadió entonces otra porción de solución de bromuro de
metilmagnesio (0,25 ml, 3M en éter dietílico, 0,75 mmol) y se agitó
la mezcla de reacción durante 5 minutos. Se detuvo entonces la
reacción con cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml) y se dejó que
la reacción se calentara hasta la temperatura ambiente. Se vertió la
mezcla de reacción en un embudo separador y se lavaron los
orgánicos con agua (20 ml). Se retrolavó entonces la capa acuosa con
éter dietílico (20 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el solvente a
vacío. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en
columna instantánea para obtener
1-[3-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-iletanona
(170 mg, 0,46 mmol) como un sólido amarillo.
A una solución de
1-[3-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]etanona
(90 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron
dietilamina (0,248 ml, 2,4 mmol) y ácido acético (0,137 ml, 2,4
mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. Se añadió
a la reacción cianoborohidruro soportado en polímero (204 mg, carga
de 2,35 mmolg^{-1}, 0,48 mmol) y se sometió la mezcla de reacción
a irradiación de microondas a 150ºC durante 10 minutos. Se filtró
la mezcla de reacción a través de un tubo Strata^{TM} SCX giga de
5 g. Se lavó el tubo con metanol y se eluyó luego con amoniaco 2 M
en metanol. Se evaporó la solución metanólica de amoniaco y se
purificó el residuo resultante por cromatografía en columna
instantánea para obtener el compuesto del título (62 mg, 0,145 mmol)
como base libre. Se disolvió la base libre en diclorometano (1 ml)
y se añadió HCl 2 M en éter dietílico (1 ml, 2 mmol) y se eliminaron
el exceso de reactivo y el solvente a vacío para obtener el
compuesto del título como una sal clorhidrato 1:1. ^{1}H RMN (400
MHz, CD_{3}OD): 1,0-1,2 (2H, m),
1,16-1,26 (3H, m), 1,38-1,5 (6H, m),
1,55-1,78 (5H, m), 1,82-1,94 (4H,
m), 3,32-3,68 (4H, m), 3,97 (3H, s), 4,3 (2H, d,
J 7,5), 5,36-5,48 (1H, m), 6,8 (1H, d,
J 8), 7,14 (1H, t, J 7,5), 7,94 (1H, s), 8,02 (1H, d,
J 8); EsIMS: m/z 427,4 [M+H]+, 328,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título siguiendo el
método del Ejemplo 7, usando amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-fluoro-1H-indol-3-carboxílico
(preparada a partir de 7-fluoroindol) y usando
dietilamina. Se purificó la base libre por HPLC
semi-prep. [método (i)] para obtener el compuesto
del título como una sal del ácido trifluoroacético 1:1. EsIMS: m/z
401,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título siguiendo el
método del Ejemplo 7, usando amida del ácido
7-cloro-1-(ciclohexil)metil-1H-indol-3-carboxílico
(preparada a partir de 7-cloroindol) y usando
pirrolidina en lugar de dietilamina. Se purificó la base libre por
HPLC semi-prep. [método (i)] para obtener el
compuesto del título como una sal del ácido trifluoroacético 1:1.
EsIMS: m/z 417,3, 415,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título siguiendo el
método del Ejemplo 7, usando amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-etil-1H-indol-3-carboxílico
(preparada a partir de 7-etilindol) y usando
pirrolidina en lugar de dietilamina. Se purificó la base libre por
HPLC semi-prep. [método (i)] para obtener el
compuesto del título como una sal del ácido trifluoroacético 1:1.
EsIMS: m/z 409,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
(R)-N-Boc-2-ciclohexiletanol-amina
(preparada como se describe para el enantiómero (S), Luly y
col., J. Org. Chem. 52, 1487-1492, 1987; 29,4 g,
94,5 mmol) y trifenilfosfina (37,2 g, 141,8 mmol) en tolueno (150
ml) a 0ºC, se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (19,5 ml,
99,2 mmol). Después de agitar durante 1 h, se añadió
2-bromofenol (12,1 ml, 104,0 mmol) a la mezcla a
0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a 0ºC y durante 20
h a temperatura ambiente. Se repartió la mezcla resultante entre
diclorometano y agua. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano y
se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución de
hidróxido de sodio 2 N y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio
y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en
columna instantánea eluyendo con acetato de etilo
0-10% (v/v) en heptano para obtener
(R)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-ciclohexiletoxi)bromobenceno
(12,80 g, 32,1 mmol).
Se expuso una mezcla de
(R)-2-(2-terc-butoxi-carbonilamino-2-ciclohexiletoxi)bromobenceno
(500 mg, 1,26 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(0) (146 mg, 0,126 mmol) y terc-butóxido de
sodio (181 mg 1,88 mmol) en tolueno (4,0 ml) a irradiación de
microondas durante 10 min. a 120ºC. Se repartió la mezcla
resultante entre diclorometano y agua. Se extrajo la capa acuosa con
diclorometano y se lavaron las capas orgánicas combinadas con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se
purificó el residuo por cromatografía en columna instantánea
eluyendo con acetato de etilo 0-17% (v/v) en heptano
para obtener
(R)-4-terc-butoxicarbonil-3-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
(270 mg, 0,85 mmol). Se repitió esta reacción 13 veces a la misma
escala para obtener el mismo intermediario (un total de 3,98 g, 12,5
mmol).
Se agitó una mezcla de
(R)-4-terc-butoxicarbonil-3-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
(3,98 g, 12,5 mmol), ácido clorhídrico 5 N (10 ml) y etanol (10 ml)
a 70ºC durante 50 min. Se eliminó el etanol a vacío y se repartió
el residuo entre diclorometano y una solución de hidróxido de sodio
2 N. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano y se lavaron las
capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato
de sodio y se concentraron para obtener
(R)-3-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
(2,72 g, 12,5 mmol).
Se disolvió
(R)-3-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
(2,72 g, 12,5 mmol) en
N,N-dimetilforma-mida
(20 ml) y se añadió una solución de nitrito de sodio (949 mg, 13,8
mmol) en agua (3,0 ml) a 0ºC. Se añadió entonces ácido clorhídrico
5 N (6,0 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 h
y se repartió luego entre acetato de etilo y agua. Se extrajo la
capa acuosa con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas
combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron. Se disolvió el residuo obtenido en éter dietílico (50
ml) y se añadió hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1,0
M; 9,51 ml, 9,51 mmol) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC
durante 1 h y se apagó luego con agua helada. Se añadió acetato de
etilo a la mezcla y se filtró la mezcla a través de un tapón de
Celita y se lavó la torta del filtro con acetato de etilo. Se
repartió el filtrado y se extrajo la capa acuosa con acetato de
etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el
residuo por cromatografía en columna instantánea eluyendo con
acetato de etilo 0-17% (v/v) en heptano para
obtener
(R)-4-amino,3-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
(1,47 g,
6,33 mmol).
6,33 mmol).
Se añadió piruvato de etilo (882 mg, 7,59 mmol)
a una solución de
(R)-4-amino-3-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
(1,47 g, 6,33 mmol) en etanol (40 ml). Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió a la
mezcla de reacción ácido sulfúrico (10% v/v en etanol; 8,0 ml). Se
sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 2 h. Se enfrió la
mezcla hasta la temperatura ambiente y se repartió entre acetato de
etilo y una solución de carbonato de sodio. Se extrajo la capa
acuosa con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas
combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna
instantánea eluyendo con acetato de etilo 0-10%
(v/v) en heptano para obtener
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-5-carboxilato
de etilo (1,49 g, 4,76 mmol).
A una solución de
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-5-carboxilato
de etilo (1,49 g, 4,76 mmol) en etanol (50 ml), se le añadió
hidróxido de sodio 4 N (5,94 ml, 23,8 mmol). Se agitó la mezcla a
70ºC durante 40 min. Se eliminó el etanol a vacío y se neutralizó el
residuo con ácido clorhídrico 2 N y se repartió entre diclorometano
y agua. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano y se lavaron las
capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sulfato de
sodio y se concentraron. Se disolvió el residuo en quinolina (20
ml) y se añadió luego polvo de cobre (453 mg, 7,13 mmol). Se agitó
la mezcla a 210ºC durante 1 h. Se añadieron acetato de etilo y agua
a la mezcla a temperatura ambiente y se filtró la mezcla a través
de un tapón de Celita y se lavó la torta del filtro con acetato de
etilo. Se acidificó el filtrado con ácido clorhídrico 5 N y se
repartió. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y se
lavaron las capas orgánicas combinadas con ácido clorhídrico 1 N y
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se
purificó el residuo por cromatografía en columna instantánea
eluyendo con acetato de etilo 0-10% (v/v) en heptano
para obtener
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
(984 mg, 4,08 mmol).
A una solución de
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
(600 mg, 2,49 mmol) en N,N-dimetilformamida
(5,0 ml) a 0ºC, se le añadió anhídrido trifluoroacético (0,311 ml,
2,73 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h y
se repartió luego entre diclorometano y agua. Se extrajo la capa
acuosa con diclorometano y se lavaron las capas orgánicas combinadas
con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron.
Se purificó el residuo por cromatografía instantánea eluyendo con
acetato de etilo 0-25% (v/v) en heptano para
obtener
(R)-3-ciclohexil-6-trifluorometilcarbonil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
(628 mg, 1,86 mmol).
A una solución de
(R)-3-ciclohexil-6-trifluo-rometilcarbonil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
(628 mg, 1,86 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml), se le
añadió NaOH 4 N (5,0 ml). Se sometió la mezcla a reflujo durante 42
h, se acidificó entonces a pH 1 usando ácido clorhídrico 5N y se
repartió entre diclorometano y agua. Se extrajo la capa acuosa con
diclorometano y se lavaron las capas orgánicas combinadas con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para
obtener ácido
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carboxílico
(572 mg).
(572 mg).
Se preparó el compuesto del título siguiendo el
método del Ejemplo 7, usando amida del ácido
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-6-carboxílico
(preparada a partir de ácido
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-6-carboxílico)
en lugar de amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico.
EsIMS: m/z 411,0 [M+H]^{+}; [\alpha]_{D}^{22}
-30,7º (c=1,50 mg/ml en cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes compuestos
siguiendo el método del Ejemplo 7, usando amida del ácido
7-fluoro-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol-3-carboxílico
en lugar de amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico.
\newpage
Se preparó amida del ácido
7-fluoro-1-(tetra-hidropiran-4-il)metil-1H-indol-3-carboxílico
siguiendo el método del Ejemplo 1, usando
7-fluoroindol en lugar de
7-metoxiindol y éster
tetrahidropiran-4-ilmetílico del
ácido toluen-4-sulfónico en lugar de
bromuro de ciclohexilmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
p-toluensulfonilo (29,8 g, 157 mmol) por
porciones a una mezcla de
tetrahidro-2H-piran-4-ilmetanol
(20,0 g, 172 mmol) y piridina (25,2 mL, 313 mmol) en diclorometano
(200 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 17 h y
se apagó luego con ácido clorhídrico acuoso (2 M; 100 ml). Se
separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con diclorometano
(2 x 100 ml). Se combinaron las capas orgánicas y se concentraron a
vacío. La recristalización con diclorometano:heptano (5:1) dio éster
tetrahidropiran-4-ilmetílico del
ácido toluen-4-sulfónico. Se
purificaron luego los licores madre por cromatografía en columna de
gel de sílice eluyendo con diclorometano al 50% en
n-heptano, para obtener otra cantidad de éster
tetrahidropiran-4-ilmetílico del
ácido toluen-4-sulfónico
(rendimiento total 41,6 g, 154 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
dietilamina. EsIMS: m/z 403,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
pirrolidina en lugar de dietilamina. EsIMS: m/z 401,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
dimetilamina en lugar de dietilamina. EsIMS: m/z 375,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes compuestos
siguiendo el método del Ejemplo 7, usando amida del ácido
7-cloro-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol-3-carboxílico
en lugar de amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico.
Se preparó la amida del ácido
7-cloro-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol-3-carboxílico
siguiendo el método del Ejemplo 1, usando
7-cloroindol en lugar de
7-metoxiindol y éster
tetrahidropiran-4-ilmetílico del
ácido toluen-4-sulfónico en lugar
de bromuro de ciclohexilmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
N-etil-N-(2-metoxietil)amina
en lugar de dietilamina. EsIMS: m/z 451,0, 449,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
pirrolidina en lugar de dietilamina. EsIMS: m/z 419,3, 417,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
N-etil-N-(2-hidroxietil)amina
en lugar de dietilamina. EsIMS: m/z 437,1, 435,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(preparada a partir de 7-metoxiindol como se
describe en el Ejemplo 1; 5,10 g, 17,8 mmol), reactivo de Lawesson
(7,92 g, 19,6 mmol) y tolueno (150 ml) a temperatura ambiente
durante 4 días. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se
purificó el residuo obtenido por cromatografía en columna eluyendo
con diclorometano para obtener amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carbotioico
(3,58 g).
Se agitó una mezcla de amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carbotioico
(200 mg, 0,66 mmol), 1,3-dicloroacetona (126 mg,
0,99 mmol) y etanol (2,0 ml) a 60ºC durante 1 h. Se concentró la
mezcla de reacción a vacío y se mezcló el residuo obtenido con
carbonato de sodio acuoso al 5% (100 ml). Se extrajo la mezcla
resultante con diclorometano (4 x 100 ml). Se combinaron las capas
orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo obtenido
por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al
25%(v/v) en n-heptano, para obtener
3-[4-(clorometil)tiazol-2-il]-1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol
(200 mg).
Se sometió una mezcla de
3-[4-(clorometil)-tiazol-2-il]-1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol
(100 mg, 0,27 mmol),
(2-metoxietil)metilamina (119 mg, 1,33 mmol),
1,4-dioxano (2 ml) y acetonitrilo (1 ml) a
irradiación de microondas durante 10 min. a 160ºC. Se concentró la
mezcla de reacción a vacío y se mezcló el residuo obtenido con
hidróxido de sodio acuoso (1M; 50 ml) y se extrajo con diclorometano
(4 x 50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a
vacío. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en columna
eluyendo con acetato de etilo para obtener la base libre del
compuesto del título como un aceite. Se consiguió la formación de la
sal clorhidrato por adición de cloruro de hidrógeno (solución 1M en
éter dietílico; 3 ml) a una solución de la base libre en éter
dietílico (15 ml). Se concentró la mezcla a vacío para obtener el
compuesto del título como una sal clorhidrato 1:1 (95,1 mg).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,00-1,30
(5H, m), 1,55-1,94 (6H, m), 3,00 (3H, s),
3,32-3,66 (5H, m), 3,80 (2H, t, J 5,0), 3,97
(3H, s), 4,29 (2H, d, J 7,2), 4,52 (2H, s), 6,81 (1H, d,
J 8,0), 7,16 (1H, dd, J 8,0, 8,0), 7,62 (1H, s), 7,80
(1H, d, J 8,0), 7,85 (1H, s).
EsIMS: m/z 428,1 [M+H]^{+}, 339,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó también el método del Ejemplo 16 para
preparar los siguientes compuestos usando aminas alternativas en
lugar de (2-metoxietil)metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
morfolina en lugar de
(2-metoxietil)metilamina. EsIMS: m/z 426,3
[M+H]^{+}, 339,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
4-hidroxipiperidina en lugar de
(2-metoxietil)metilamina. EsIMS: m/z 440,1
[M+H]^{+}, 399,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
N-isopropil-N-(2-metoxietil)amina
en lugar de
(2-metoxi-etil)metilamina.
EsIMS: m/z 456,4 [M+H]^{+}, 339,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
(S)-(+)-prolinol en lugar de
(2-metoxietil)metilamina y se aisló como
base libre. [0136] EsIMS: m/z 440,1 [M+H]^{+}, 339,1;
[\alpha]_{D}^{22} -10,0º (c=0,65 mg/ml en
cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
tiomorfolina en lugar de
(2-metoxietil)metilamina. EsIMS: m/z 442,0
[M+H]^{+}, 339,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de
1-cloro-2,3-butanodiona
(0,717 g, 5,95 mmol) en etanol (3 ml) gota a gota a una solución de
amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carbotioico
(preparada como en el Ejemplo 16; 1,20 g, 3,97 mmol) en etanol (12
ml) a temperatura ambiente y se agitó luego la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 3 días. Se concentró la mezcla de
reacción a vacío y se mezcló el residuo obtenido con diclorometano
(50 ml) y se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo
obtenido por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo
al 33% (v/v) en n-heptano para obtener
1-{2-[1-(ciclohexil)-metil-7-metoxi-1H-indol-3-il]tiazol-4-il}etanona
como un sólido marrón (1,11 g).
Se agitó una mezcla de
1-{2-[1-(ciclohexil)-metil-7-metoxi-1H-indol-3-il]tiazol-4-il}etanona
(100 mg, 0,27 mmol), pirrolidina (193 mg, 2,71 mmol), ácido acético
(163 mg, 2,71 mmol) y acetonitrilo (3 ml) a temperatura ambiente
durante 2 h. Se añadió metilpoliestirenocianoborohidruro de
trietilamonio macroporoso
(MP-cianoboro-hidruro, carga: 2,35
mmol/g, 231 mg, 0,543 mmol) y se sometió la mezcla resultante a
irradiación de microondas a 130ºC durante 10 min. Se retiró la
resina por filtración, lavando con diclorometano y se concentró el
filtrado a vacío. Se mezcló el residuo obtenido con hidróxido de
sodio acuoso (1M; 100 ml) y se extrajo con diclorometano (4 x 100
ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron luego con
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a
vacío. Se purificó el residuo obtenido por cromatografía en columna
eluyendo con metanol al 5% en acetato de etilo. Se disolvió el
aceite obtenido en éter dietílico (10 ml) y se añadió entonces
ácido clorhídrico (solución 1M en éter dietílico; 3 ml) a la
solución. Se concentró la mezcla resultante a vacío para obtener el
compuesto del título como una sal clorhidrato 1:1 (30,1 mg). ^{1}H
RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta; 0,98-1,32 (5H,
m), 1,54-2,22 (13H, m), 3,22-3,44
(3H, m), 3,66-3,84 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,29 (2H,
d, J 7,2), 4,60-4,72 (1H, m), 6,81 (1H, d,
J 7,6), 7,15 (1H, dd, J 7,6, 8,0), 7,51 (1H, s),
7,79-7,90 (2H, m). EsIMS: m/z 424,1
[M+H]^{+}, 353,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título siguiendo el
método del Ejemplo 16, usando la amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-fluoro-1H-indol-3-carboxílico
(preparada a partir de 7-fluoroindol) y
N-isopropil-N-(2-metoxietil)amina.
Se purificó la base libre por HPLC semi-prep.
[método (i)] para obtener el compuesto del título como una sal del
ácido trifluoroacético 1:1. EsIMS: m/z 444,3 [M+H]^{+},
327,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19A
Se preparó el compuesto del título siguiendo el
método del Ejemplo 16, usando la amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-6-fluoro-1H-indol-3-carboxílico
(preparada a partir de 6-fluoroindol) y
dietilamina. Se purificó la base libre por semiprep. HPLC [método
(i)] para obtener el compuesto del título como una sal del ácido
trifluoroacético 1:1. EsIMS: m/z 400,1 [M+H]^{+},
327,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título siguiendo el
método del Ejemplo 16, usando la amida del ácido
7-cloro-1-(ciclohexil)metil-1H-indol-3-carboxílico
(preparada a partir 7-cloroindol) y
N-isopropil-N-(2-metoxi-etil)amina.
EsIMS: m/z 462,3, 460,3 [M+H]^{+}, 343,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título siguiendo el
método del Ejemplo 16, usando la amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-etil-1H-indol-3-carboxílico
(preparada a partir de 7-etilindol) y
N-isopropil-N-(2-metoxi-etil)amina.
Se purificó la base libre por HPLC semi-prep.
[método (i)] para obtener el compuesto del título como una sal del
ácido trifluoroacético 1:1. EsIMS: m/z 454,5 [M+H]^{+},
337,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes compuestos
siguiendo el método del Ejemplo 16 usando la amida del ácido
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-6-carboxílico
(preparada a partir del ácido
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-6-carboxílico,
descrito en el Ejemplo 13) en lugar de la amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
dietilamina en lugar de
(2-metoxietil)metilamina. EsIMS: m/z 410,3
[M+H]^{+}, 337,3; [\alpha]_{D}^{22}
-37,5º (c=1,30 mg/ml en cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
N-etil-N-isopropilamina
en lugar de (2-metoxietil)metilamina. Se
purificó la base libre por HPLC semi-prep. [método
(i)] para obtener el compuesto del título como una sal del ácido
trifluoroacético 1:1. EsIMS: m/z 424,3 [M+H]^{+}, 337,3;
[\alpha]_{D}^{22} -27,4º (c=1,25 mg/ml en
cloroformo)
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
pirrolidina en lugar de
(2-metoxietil)metilamina. Se purificó la
base libre por HPLC semi-prep. [método (i)] para
obtener el compuesto del título como una sal del ácido
trifluoroacético 1:1. EsIMS: m/z 408,3 [M+H]^{+}, 337,3;
[\alpha]_{D}^{22} -32,6º (c=2,15 mg/ml en
cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
N-isopropil-N-(2-metoxietil)amina
en lugar de
(2-metoxi-etil)metilamina.
Se purificó la base libre por HPLC semi-prep.
[método (i)] para obtener el compuesto del título como una sal de
ácido trifluoroacético 1:1. EsIMS: m/z 454,3 [M+H]^{+},
337,3; [\alpha]_{D}^{22} -58,4º (c=2,09
mg/ml en metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
bis-(2-metoxietil)amina en lugar de
(2-metoxietil)metil-amina.
Se purificó la base libre por HPLC semi-prep.
[método (i)] para obtener el compuesto del título como una sal del
ácido trifluoroacético 1:1. EsIMS: m/z 470,3 [M+H]^{+},
337,3; [\alpha]_{D}^{22} -28,5º (c=1,20
mg/ml en cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes compuestos
siguiendo el método del Ejemplo 16, usando la amida del ácido
7-cloro-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol-3-carboxílico
en lugar de la amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico.
Se preparó la amida del ácido
7-cloro-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol-3-carboxílico
siguiendo el método del Ejemplo 1, usando
7-cloroindol en lugar de
7-metoxiindol y éster
tetrahidropiran-4-ilmetílico del
ácido toluen-4-sulfónico (preparado
como se describe en el Ejemplo 14) en lugar bromuro de
ciclohexilmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
dietilamina. EIMS: m/z 420,0, 418,4 [M+H]^{+}, 347,0,
345,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
N-(2-hidroxietil)-N-isopropilamina.
EIMS: m/z 448,4 [M+H]^{+}, 347,1, 345,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
N-etil-N-(2-hidroxietil)amina.
EIMS: m/z 436,3, 434,4 [M+H]^{+}, 347,0, 345,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando
N-(2-metoxietil)-N-metilamina.
EIMS: m/z 436,1, 434,1 [M+H]^{+}, 347,0, 345,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió etóxido de sodio (0,68 g, 9,94 mmol)
por porciones a una mezcla de dicloroacetato de etilo (1,22 ml,
9,94 mmol) y éter dietílico (10 ml) bajo refrigeración con agua
helada y se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 30 minutos. Se
añadió entonces propionaldehído (0,79 ml, 10,93 mmol) y se dejó que
la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente
lentamente y se continuó con la agitación durante 72 horas. Se
vertió entonces la mezcla de reacción en agua (10 ml) y se extrajo
con éter dietílico (2 x 15 ml). Se combinaron las capas orgánicas,
se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para
obtener éster etílico del ácido
3-cloro-2-oxopentanoico
bruto (1,8 g), que fue usado en la etapa siguiente sin mayor
purificación.
Se sometió una mezcla de amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carbotioico
(0,227 g, 0,754 mmol) y éster etílico del ácido
3-cloro-2-oxo-pentanoico
bruto (1,34 g, 7,52 mmol) en dimetilformamida (4 ml) a irradiación
de microondas durante 25 min. a 140ºC. Se concentró la mezcla de
reacción a vacío y se purificó el residuo obtenido por
cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetona al
25% en heptano para obtener éster etílico del ácido
2-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-5-etiltiazol-4-carboxílico
bruto (0,490 g). Se usó este material en la siguiente etapa sin
mayor purificación.
Se añadió borohidruro de litio (200 mg, 9,09
mmol) por porciones a una mezcla de éster etílico del ácido
2-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-5-etiltiazol-4-carboxílico
(490 mg, 1,15 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml) bajo refrigeración
con agua helada y se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 2h.
Se apagó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico acuoso (2 M; 2
ml) y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 100 ml). Se
combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron a vacío para obtener el producto bruto.
La cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato
de etilo al 66% en heptano dio
[2-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-5-etiltiazol-4-il]metanol
bruto (210 mg).
Se usó este material en la siguiente etapa sin
mayor purificación. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (90 ml,
1,16 mmol) a una mezcla de
[2-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-5-etiltiazol-4-il]metanol
(210 mg, 0,547 mmol), diisopropiletilamina (150 ml, 0,91 mmol) y
diclorometano (5 ml) bajo refrigeración con agua helada y se dejó
que la mezcla resultante se calentara hasta la temperatura ambiente
lentamente. S continuó agitando durante 22 horas. Se apagó la
mezcla de reacción con carbonato de sodio acuoso al 5% (2 ml) y se
extrajo la capa acuosa con diclorometano (2x10 ml). Se combinaron
las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron a vacío para el producto bruto. La cromatografía en
columna instantánea eluyendo con acetona al 10% en
n-heptano dio
3-(4-clorometil-5-etiltiazol-2-il)-1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol
(109 mg). Se añadió dimetilamina (solución 2,2 M en
tetrahidrofurano; 0,50 ml) a una mezcla de
3-(4-clorometil-5-etiltiazol-2-il)-1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol
(38 mg, 0,095 mmol), carbonato de potasio (16 mg, 0,113 mmol) y
yoduro de sodio (14 mg, 0,095 mmol) en acetonitrilo (2 ml). Se
sometió la mezcla a irradiación de microondas durante 5 min. a 160ºC
y se repartió luego entre diclorometano (20 ml) y carbonato de
sodio acuoso al 5% (5 ml). Se extrajo la capa acuosa con
diclorometano (10 ml) y se secaron las capas orgánicas combinadas
sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se disolvió el
aceite resultante en éter dietílico y se añadió luego cloruro de
hidrógeno (solución 1M en éter dietílico, 3 ml) a la solución. Se
concentró la mezcla resultante a vacío para obtener el compuesto del
título como una sal clorhidrato 1:1 (40 mg, 0,089 mmol). ^{1}H
RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,04-1,15 (2H,
m), 1,16-1,30 (3H, m), 1,43 (3H, t, J 7,0),
1,55-1,78 (5H, m), 1,82-1,92 (1H,
m), 3,05 (8H, m), 3,99 (3H, s), 4,33 (2H, d, J 7), 4,62 (2H,
s), 6,91 (1H, d, J 8,0), 7,29 (1H, t, J 8,0), 7,62
(1H, d, J 8), 8,30 (1H, s). EIMS: m/z 412,3
[M+H]^{+}, 367,0.
A una solución de amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carbotioico
(604 mg, 2,00 mmol) en EtOH (5,0 ml), se le añadieron
2-cloro-3-oxobutanoato
de etilo (0,332 ml, 2,40 mmol). Se sometió la mezcla a reflujo
durante 1 h. Después de enfriar hasta 0ºC, se recogió el precipitado
por filtración para obtener
1-ciclohexilmetil-3-(5-etoxicarbonil-4-metiltiazol-2-il)-7-metoxi-1H-indol
(505 mg, 1,22 mmol).
A una solución de
1-ciclohexilmetil-3-(5-etoxicarbonil-4-metiltiazol-2-il)-7-metoxi-1H-indol
(680 mg, 1,65 mmol) en THF (20 ml), se le añadió hidruro de litio y
aluminio (125 mg, 3,30 mmol) a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC
durante 1 h, se apagó luego con agua helada y se extrajo con
diclorometano. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se
purificó el residuo por cromatografía instantánea eluyendo con
acetato de etilo 25-50% (v/v) en heptano y luego
metanol al 10% (v/v) en diclorometano para obtener
1-ciclohexilmetil-3-(5-hidroximetil-4-metiltiazol-2-il)-7-metoxi-1H-indol
(532 mg, 1,44 mmol). A una solución de
1-ciclohexilmetil-3-(5-hidroximetil-4-metiltiazol-2-il)-7-metoxi-1H-indol
(74 mg, 0,20 mmol) y trietilamina (26 mg, 0,26 mmol) en
diclorometano (1,0 ml), se le añadió cloruro de metanosulfonilo (28
mg, 0,24 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 40
min. y se repartió entre diclorometano e hidrógeno carbonato de
sodio acuoso al 5%. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano y se
lavaron luego las capas orgánicas combinadas con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para obtener
1-ciclohexilmetil-3-(5-metanosulfoniloximetil-4-metiltiazol-2-il)-7-metoxi-1H-indol
bruto (65 mg, 0,15 mmol). Se sometió una mezcla
1-ciclohexilmetil-3-(5-metanosulfoniloximetil-4-metiltiazol-2-il)-7-metoxi-1H-indol
bruto (64 mg, 0,14 mmol), carbonato de potasio (29 mg, 0,21 mmol),
yoduro de sodio (31 mg, 0,21 mmol) y dietilamina (21 mg, 0,28 mmol)
en THF (1,5 ml) y acetonitrilo (1,5 ml) a irradiación de microondas
durante 5 min. a 160ºC. Se repartió la mezcla resultante entre
diclorometano y agua. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano y
se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo
por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo
50-100% (v/v) en heptano para obtener
1-ciclohexilmetil-3-(5-dietilaminometil-4-metiltiazol-2-il)-7-metoxi-1H-indol
(27 mg, 0,064 mmol). Se consiguió la formación de la sal
clorhidrato por adición de cloruro de hidrógeno (solución 1 M en
éter dietílico; 1 ml) a una solución de la base libre en éter
dietílico (1 ml) y etanol (2 ml). Se eliminó el solvente a vacío y
se secó el precipitado para obtener el compuesto del título como una
sal clorhidrato 1:1 (26 mg, 0,056 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,95 -
1,25 (5H, m), 1,29 (6H, t, J 7,2),
1,40 - 1,52 (2H, m), 1,55 - 1,70 (3H, m), 1,72 - 1,84 (1H, m), 3,10 - 3,25 (4H, m), 3,93 (3H, s), 4,27 (2H, d, J 7,0), 4,56 (2H, d, J 5,0), 6,82 (1H, d, J 7,6), 7,14 (1H, t, J 7,6), 7,72 (1H, d, J 7,6), 8,00 (1H, s), 9,90 (1H, s amplio); EsIMS: m/z 426,3 [M+H]^{+}, 353,1.
1,40 - 1,52 (2H, m), 1,55 - 1,70 (3H, m), 1,72 - 1,84 (1H, m), 3,10 - 3,25 (4H, m), 3,93 (3H, s), 4,27 (2H, d, J 7,0), 4,56 (2H, d, J 5,0), 6,82 (1H, d, J 7,6), 7,14 (1H, t, J 7,6), 7,72 (1H, d, J 7,6), 8,00 (1H, s), 9,90 (1H, s amplio); EsIMS: m/z 426,3 [M+H]^{+}, 353,1.
A una solución de 7-metoxiindol
(5,00 g, 34,0 mmol) en dimetilformamida (50 ml) bajo nitrógeno, se
le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral;
1,50 g, 37,4 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 10 minutos antes de añadir bromometilciclohexano (5,20 ml,
37,4 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante 42 horas y se repartió luego entre acetato de etilo (150 ml)
y agua (150 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo
(150 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera
(150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a
vacío. Se purificó el intermediario bruto por cromatografía en
columna instantánea eluyendo con acetato de etilo
0-10% (v/v) en n-heptano para
obtener
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol
(7,8 g, 30, mmol). Se añadió cloruro de cloroacetilo (8,66 ml, 109
mmol) gota a gota a lo largo de un período de 1,5 h, a una solución
agitada de piridina (2,20 ml, 27,2 mmol) y
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol
(6,60 g, 27,2 mmol) en tolueno (50 ml) a 55ºC. Se calentó la mezcla
resultante a 55ºC durante otra 0,5 h y se dejó luego enfriar hasta
la temperatura ambiente. Se añadieron agua (60 ml) y metanol (10
ml). Se separaron las capas orgánicas y se concentraron a presión
reducida para obtener un residuo marrón obscuro. Se purificó el
residuo por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo
al 5% (v/v) en n-heptano. Se recristalizó
repetidamente el sólido obtenido con éter para obtener
2-cloro-1-[1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-il]etanona
como un sólido blanco (1,40 g).
Se suspendieron
2-cloro-1-[1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-il]etanona
(0,73 g, 2,30 mmol) y
2-(terc-butilcarboniloxi)tioacetamida
(1,21 g, 6,89 mmol) en etanol (10 ml) y se sometió la mezcla
resultante a irradiación de microondas a 150ºC durante 10 min.
usando un Emrys^{TM} Optimizer EXP. Se concentró la mezcla de
reacción a vacío y se purificó el residuo obtenido por
cromatografía en columna instantánea eluyendo con acetato de etilo
5% (v/v) en n-heptano para obtener
1-(ciclohexil)-metil-7-metoxi-3-{2-[(terc-butilcarbonil-oxi)metil]tiazol-4-il}-1H-indol
como un aceite amarillo (1,01 g).
Se disolvió
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-3-{2-[(terc-butilcarboniloxi)metil]tiazol-4-il}-1H-indol
(0,92 g, 2,10 mmol) en metanol (20 ml) y se añadió hidróxido de
sodio 4N (5 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente
durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se recogió
el residuo en diclorometano. Se añadió agua (10 ml) y se separó la
capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano y se
concentraron las capas orgánicas combinadas para obtener a vacío
para obtener
1-(ciclohexil)metil-3-[2-(hidroximetil)-tiazol-4-il]-7-metoxi-1H-indol
como una espuma naranja claro (0,55 g).
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (174 ml,
2,25 mmol) una solución de
1-(ciclohexil)metil-3-[2-(hidroximetil)tiazol-4-il]-7-metoxi-1H-indol
(0,40 g, 1,12 mmol) y piridina (182 ml, 2,25 mmol) en diclorometano
(8 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante la noche. Se añadió más cloruro de metanosulfonilo (87 ml,
1,12 mmol) y se continuó agitando durante 0,5 h. Se concentró la
mezcla a vacío y se purificó el residuo naranja resultante por
cromatografía en columna instantánea eluyendo con diclorometano para
obtener
3-[2-(clorometil)tiazol-4-il]-1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol
como un aceite amarillo (0,415 g). Se disolvieron
3-[2-(clorometil)tiazol-4-il]-1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol
(0,08 g, 0,214 mmol) y dietilamina (221 ml, 2,14 mmol) en
acetonitrilo (2 ml). Se expuso la mezcla resultante a irradiación
de microondas a 100ºC durante 5 min. Se concentró la mezcla a vacío
y se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna
eluyendo con acetato de etilo al 33% (v/v) en
n-heptano. Se recogió el producto resultante en
éter dietílico y se añadió cloruro de hidrógeno (solución 1M en éter
dietílico; 1 ml). Se concentró la solución a vacío y se trituró el
sólido resultante con éter y se secó luego para obtener el
compuesto del título como una sal clorhidrato 1:1 (0,034 g). ^{1}H
RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,99-1,25 (5H,
m), 1,43 (6H, t, J 7,5), 1,56-1,90 (6H, m),
3,35-3,42 (4H, m), 3,96 (3H, s), 4,27 (2H, d,
J 7,5), 4,75-4,80 (2H, s, enmascarado por un
pico H_{2}O), 6,75 (1H, d, J 8,0), 7,08 (1H, dd, J
8,0, 8,0), 7,64-7,68 (3H, m). EsIMS: m/z 412,1
[M+H]^{+}, 339,0.
Se preparó el compuesto del título siguiendo el
método del Ejemplo 26, usando pirrolidina en lugar de dietilamina.
EsIMS: m/z 410,3 [M+H]^{+}, 339,1.
A una suspensión de ácido
1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(5 g, 17,4 mmol) en diclorometano (100 ml), se le añadió cloruro de
oxalilo (3,04 ml, 34,8 mmol) y se agitó la solución resultante
durante la noche. Se eliminó entonces el exceso de solvente y de
reactivo por evaporación. Se añadieron al residuo resultante
cianuro de cobre (I) (6,2 g, 69,6 mmol), tolueno (200 ml) y
acetonitrilo (10 ml) y se calentó la mezcla de reacción resultante
a reflujo durante 7 horas. Se añadió entonces otra porción de
cianuro de cobre (I) (1,6 g, 17,9 mmol) y se calentó la mezcla de
reacción a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción
y se filtró a través de una almohadilla de dicalita. Se lavó la
dicalita con acetonitrilo y se evaporó el filtrado combinado para
dejar un sólido rojo. Se purificó el sólido por cromatografía en
columna instantánea eluyendo con diclorometano al 50% (v/v) en
heptano para obtener
(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)oxoacetonitrilo
(4,7 g, 14,7 mmol).
A una solución de
(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)oxoacetonitrilo
(975 mg, 3,29 mmol) en ácido acético (40 ml) bajo nitrógeno, se le
añadió paladio al 10% sobre carbón (90 mg). Se puso la reacción bajo
una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 14 h. Se filtró
entonces la mezcla de reacción a través de una almohadilla de
dicalita. Se lavó la dicalita con ácido acético y se evaporó el
filtrado combinado para dejar un aceite rojo. Se recogió el aceite
rojo en diclorometano (50 ml) y se añadió a esto clorooxoacetato de
metilo (0,393 ml, 4,28 mmol), seguido de
N-etildiisopropilamina (1,7 ml, 9,87 mmol)
gota a gota. Se agitó la reacción durante 1 h y se vertió en un
embudo separador. Se lavaron los orgánicos secuencialmente con ácido
clorhídrico acuoso 2M (50 ml), carbonato de sodio acuoso al 5% (50
ml) y salmuera (50 ml). Se secaron los orgánicos sobre sulfato de
sodio, se filtraron y se eliminó el solvente a vacío para dejar un
aceite marrón. Se purificó el aceite por cromatografía instantánea
eluyendo usando diclorometano, seguido de éter dietílico al 66%
(v/v) en heptano, para obtener éster metílico del ácido
N-[(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxoetil]oxalámico
(573 mg, 1,48 mmol) como un sólido amarillo/marrón.
A una solución de éster metílico del ácido
N-[(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxoetil]oxalámico
(429 mg, 1,11 mmol) en cloroformo (20 ml), se le añadió
pentasulfuro de fósforo (538 mg, 1,21 mmol) y se calentó la mezcla
de reacción a reflujo durante 3,5 h. Se enfrió la mezcla de
reacción, se vertió en un embudo separador y se lavó con agua y
luego con salmuera. Se secaron entonces las capas orgánicas sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el solvente a vacío.
Se purificó el sólido resultante por cromatografía en columna
instantánea eluyendo con diclorometano para obtener éster metílico
del ácido
5-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)tiazol-2-carboxílico
(418 mg, 1,09 mmol) como un sólido marrón.
A una solución de éster metílico del ácido
5-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)tiazol-2-carboxílico
(418 mg, 1,09 mmol) en metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml),
se le añadió borohidruro de sodio (83 mg, 2,18 mmol) por porciones
a lo largo de 2 minutos. Se agitó la reacción durante una hora más y
se detuvo después con ácido clorhídrico acuoso (1M; 10 ml). Se
vertió la mezcla en un embudo separador, se diluyó con diclorometano
(50 ml) y se lavó con agua (20 ml). Se secaron las capas orgánicas
combinadas, se filtraron y se eliminó el solvente a vacío para
dejar un aceite amarillo. Se purificó el aceite por cromatografía en
columna instantánea usando éter dietílico 50-100%
(v/v) en heptano para obtener
[5-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)tiazol-2-il]metanol
(308 mg, 0,86 mmol) como una espuma de color blanco sucio.
A una solución de
[5-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)tiazol-2-il]metanol
(308 mg, 0,86 mmol) en diclorometano (20 ml), se le añadió cloruro
de metanosulfonilo (80 ml, 1,03 mmol), seguido de trietilamina
(0,156 ml, 1,12 mmol). Se agitó la reacción durante 30 minutos y se
vertió entonces en un embudo separador, se lavó con carbonato de
sodio acuoso al 5% y luego salmuera y se secó sobre sulfato de
magnesio. Se eliminó el solvente a vacío para obtener éster
5-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)tiazol-2-ilmetílico
del ácido metanosulfónico (411 mg, 0,94 mmol).
A una solución de éster
5-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-tiazol-2-ilmetílico
del ácido metanosulfónico (93 mg, 0,215 mmol) en tetrahidrofurano
(2 ml), se le añadió dimetilamina (2 M en tetrahidrofurano; 1 ml, 2
mmol) y se expuso la mezcla de reacción a irradiación de microondas
a 150ºC durante 15 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con
diclorometano (40 ml) y se lavó con una mezcla 1:1 (v/v) de salmuera
y bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el aceite
resultante por cromatografía en columna instantánea para obtener el
compuesto del título (70 mg, 0,18 mmol) como base libre. Se
disolvió la base libre en diclorometano (5 ml), se añadió cloruro de
hidrógeno (solución 2 M en éter dietílico; 1 ml, 2 mmol) y se
eliminó el solvente a vacío para obtener el compuesto del título
como una sal clorhidrato 1:1. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD):
0,96-1,12 (2H, m), 1,13-1,26 (3H,
m), 1,5-1,62 (2H, m), 1,62-1,78 (3H,
m), 1,78-1,92 (1H, m), 3,01 (6H, s), 3,96 (3H, s),
4,26 (2H, d, J 5,5), 4,71 (2H, s), 6,78 (1H, d, J
8,0), 7,11 (1H, t, J 8,0), 7,41 (1H, d, J 8,0), 7,52
(1H, s), 8,08 (1H, s); EsIMS: m/z 384,0 [M+H]^{+}, 339,0,
243,1.
A una solución de amida del ácido
1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(500 mg, 1,75 mmol) en tolueno (4 ml), se le añadió
1,3-dicloroacetona (333 mg, 2,62 mmol) y se sometió
la mezcla de reacción a irradiación de microondas a 150ºC durante
30 minutos. Se diluyó la solución negra resultante con diclorometano
(50 ml) y se lavó con una solución de carbonato de sodio acuosa al
5% (5 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
eliminó el solvente a vacío. Se purificó el aceite marrón resultante
por cromatografía en columna instantánea usando acetona al 5% (v/v)
en éter de petróleo 40-60 para obtener
3-(4-clorometiloxazol-2-il)-1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol
(510 mg, 1,42 mmol) como un sólido blanco.
A una solución de
3-(4-clorometiloxazol-2-il)-1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol
(100 mg, 0,28 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), se le añadió
dietilamina (0,29 ml, 2,8 mmol) y se sometió la mezcla de reacción
a irradiación de microondas a 150ºC durante 15 minutos. Se vertió la
mezcla de reacción en un embudo separador, se diluyó con
diclorometano (40 ml) y se lavó con una solución acuosa de carbonato
de sodio al 5% (2 x 25 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó el solvente a vacío para dejar un
aceite naranja. Se purificó el aceite por cromatografía en columna
instantánea usando metanol al 10% (v/v) en diclorometano para
obtener el compuesto del título (92 mg, 0,23 mmol) como base libre.
Se disolvió la base libre en diclorometano y se añadió cloruro de
hidrógeno (solución 1M en éter dietílico; 2 ml, 2 mmol). Se
concentró la mezcla a vacío para obtener el compuesto del título
como una sal clorhidrato 1:1. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD):
0,97-1,28 (5H, m), 1,44 (6H, t, J 7,0),
1,5-1,8 (5H, m), 1,8-1,95 (1H, m),
3,3-3,5 (4H, m), 3,97 (3H, s), 4,29 (2H, d,
J 7,0), 4,38 (2H, s), 6,8 (1H, d, J 8,0), 7,2 (1H, t,
J 8,0), 7,8 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,2 (1H, s); EsIMS: m/z
396,0 [M+H]^{+}, 323,4, 295,4, 268,3.
Se sometió una mezcla de amida del ácido
1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(563 mg, 1,97 mmol), éster metílico del ácido
2-cloro-3-oxopropiónico
(Gangjee y col., J. Med. Chem. 44,
1993-2003, 2001; 1,48 g, 9,85 mmol) y
dimetilacetamida (10 ml) a irradiación de microondas a 90ºC durante
2 x 5 minutos usando un
Emrys^{TM} Optimizer EXP. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (150 ml) y se lavó después con sulfato de magnesio acuoso al 5% (2 x 100 ml) y salmuera (150 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna instantánea eluyendo con acetato de etilo al 25% (v/v) en heptano para obtener una mezcla inseparable de éster metílico del ácido 2-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)oxazol-5-carboxílico y 1-ciclohexilmetil-7-metoxi-3-oxazol-2-il-1H-indol (razón 87:13 por HPLC; 0,613 g).
Emrys^{TM} Optimizer EXP. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (150 ml) y se lavó después con sulfato de magnesio acuoso al 5% (2 x 100 ml) y salmuera (150 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna instantánea eluyendo con acetato de etilo al 25% (v/v) en heptano para obtener una mezcla inseparable de éster metílico del ácido 2-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)oxazol-5-carboxílico y 1-ciclohexilmetil-7-metoxi-3-oxazol-2-il-1H-indol (razón 87:13 por HPLC; 0,613 g).
Se añadió una solución de hidruro de litio y
aluminio (solución 1M en éter dietílico; 2,88 ml, 2,88 mmol) gota a
gota a una mezcla de éster metílico del ácido
2-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)oxazol-5-carboxílico
y
1-ciclohexilmetil-7-metoxi-3-oxazol-2-il-1H-indol
(557 mg) disuelta en tetrahidrofurano (10 ml) bajo refrigeración
con metanol helado. Se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos
a 0ºC y se diluyó luego con éter dietílico (40 ml). Se añadió
entonces un exceso de sulfato de sodio decahidrato y se agitó la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 h. Se filtró la
mezcla a través de una almohadilla de dicalita y se lavó con éter
dietílico (100 ml); se concentró entonces el filtrado a vacío. Se
purificó el residuo resultante por cromatografía en columna
eluyendo con acetato de etilo al 50% en n-heptano
para obtener
[2-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)oxazol-5-il]metanol
como un sólido amarillo (242 mg, 0,71 mmol). Se añadió cloruro de
metanosulfonilo (98 mg, 0,85 mmol) gota a gota a una solución de [2
(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)oxazol-5-il]metanol
(242 mg, 0,71 mmol) disuelto en diclorometano (15 ml) bajo
refrigeración con metanol helado, se añadió entonces trietilamina
(93 mg, 0,92 mmol) gota a gota, se retiró después la refrigeración y
se agitó la mezcla durante 16 h. Se diluyó entonces la mezcla con
diclorometano (30 ml) y se lavó con una solución saturada de
carbonato de sodio (30 ml) en un tubo de frita hidrofóbico. Se
secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y luego
se concentraron a vacío. Se sometió una mezcla del residuo
resultante (110 mg, 0,26 mmol), pirrolidina (185 mg, 2,60 mmol) y
tetrahidrofurano (2,5 ml) a irradiación de microondas a 150ºC
durante 15 minutos. Se concentró la mezcla resultante a vacío y se
purificó por cromatografía en columna instantánea (amoniaco al 2%
(v/v) en metanol/diclorometano en una proporción de 1:49 como
eluyente) para obtener una goma marrón. Se purificó luego la goma
por HPLC semi-prep. [Método (i)] para obtener
1-ciclohexilmetil-7-metoxi-3-(5-pirrolidin-1-ilmetiloxazol-2-il)-1H-indol
como una sal del ácido trifluoroacético (14 mg). ^{1}H RMN (400
MHz, CD_{3}OD) \delta 0,99-1,27 (5H, m),
1,54-1,78 (5H, m), 1,86 (1H, m),
2,00-2,24 (4H, m), 3,25-3,44 (2H,
m), 3,53-3,74 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,29 (2H, d,
J 7,0), 4,64 (2H, s), 6,81 (1H, s, J 7,0), 7,15 (1H,
t, J 8,0), 7,41 (1H, s), 7,79 (1H, d, J 7,5), 7,82
(1H, s). EsIMS: m/z 394,1 [M+H]^{+}, 323,1.
Se sometió una mezcla de amida del ácido
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(500 mg, 1,75 mmol), 2-cloroacetoacetato de etilo
(2,88 g, 17,6 mmol) y dimetilformamida (10 ml) a irradiación de
microondas a 185ºC durante 15 minutos usando un Emrys^{TM}
Optimizer EXP. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano
(100 ml) y se lavó después con sulfato de magnesio acuoso al 5% (2 x
50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Se secaron los extractos
orgánicos sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se
purificó el residuo resultante por cromatografía en columna
eluyendo con diclorometano al 33% (v/v) en n-heptano
para obtener una mezcla inseparable de éster etílico del ácido
2-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-4-metiloxazol-5-carboxílico
y
1-ciclohexilmetil-7-metoxi-3-(4-metiloxazol-2-il)-1H-indol
(proporción de 78:22 por HPLC; 0,586 g). Se repitió esta reacción a
la misma escala.
Se añadió gota a gota hidruro de litio y
aluminio (solución 1M en éter dietílico; 5,8 ml, 5,8 mmol) a una
mezcla de éster etílico del ácido
2-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-4-metiloxazol-5-carboxílico
y
1-ciclohexilmetil-7-metoxi-3-(4-metil-oxazol-2-il)-1H-indol
(1.171 mg) disuelta en tetrahidrofurano (20 ml) bajo refrigeración
con metanol helado. Se agitó la mezcla resultante durante 20 minutos
a 0ºC y se diluyó luego con éter dietílico (40 ml). Se añadió un
exceso de sulfato de sodio decahidrato y se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 18 h. Se filtró la mezcla
a través de una almohadilla de dicalita, lavando con éter dietílico
(100 ml), y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo
por cromatografía en columna instantánea eluyendo con acetato de
etilo al 50% (v/v) en n-heptano para obtener
[2-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-4-metiloxazol-5-il]metanol
como un sólido blanco (774 mg). Se añadió cloruro de
metanosulfonilo (281 mg, 2,45 mmol) gota a gota a una solución de
[2-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-4-metiloxazol-5-il]metanol
(724 mg, 2,04 mmol) disuelto en diclorometano (40 ml) a
-78ºC bajo nitrógeno. Se añadió trietilamina (269 mg,
2,66 mmol) gota a gota y se dejó que la mezcla se calentara hasta la
temperatura ambiente con agitación durante 2 h. Se diluyó entonces
la mezcla con diclorometano (100 ml) y se lavó con una solución
saturada de carbonato de sodio (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). Se
secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se
concentraron luego a vacío. Se sometió una mezcla del residuo
resultante (100 mg, 0,23 mmol), dietilamina (169 mg, 2,30 mmol) y
tetrahidrofurano (2 ml) a irradiación de microondas a 150ºC durante
15 minutos. Se concentró la mezcla resultante a vacío y se purificó
por cromatografía en columna instantánea, eluyendo con amoniaco al
2% en metanol/diclorometano en una proporción de 1:49, para obtener
una goma marrón. Se disolvió la goma en diclorometano (0,5 ml), se
añadió luego cloruro de hidrógeno (solución 1M en éter dietílico;
0,5 ml) y se concentró la mezcla a vacío para obtener el compuesto
del título como una sal clorhidrato 1:1 (32 mg). ^{1}H RMN (400
MHz, CD_{3}OD) \delta 0,85-1,38 (6H, m), 1,46
(6H, t, J 7,5), 1,55-1,78 (4H, m), 1,88 (1H,
m), 2,39 (3H, s), 3,34 (4H, c, J 7,6), 3,98 (3H, s), 4,34
(2H, d, J 6,9), 4,65 (2H, s), 6,88 (1H, d, J 8,2),
7,23 (1H, t, J 8,0), 7,74 (1H, d, J 8,0), 8,00 (1H,
s). EsIMS: m/z 410,3 [M+H]^{+}, 337,1.
A una solución de
(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)oxoacetonitrilo
(preparado como en el Ejemplo 28; 2,39 g, 8,06 mmol) en ácido
acético (50 ml) bajo nitrógeno, se le añadió paladio al 10% sobre
carbón (240 mg). Se puso la reacción bajo una atmósfera de
hidrógeno y se agitó durante la noche. Se filtró entonces la mezcla
de reacción a través de una almohadilla de dicalita. Se lavó la
dicalita con ácido acético y se evaporó el filtrado combinado para
dejar un aceite rojo. Se recogió el aceite rojo en diclorometano (50
ml) y se añadió a esto cloruro de cloroacetilo (0,77 ml, 9,67
mmol), seguido de trietilamina (3,4 ml, 24,2 mmol), gota a gota. Se
agitó la reacción durante 30 minutos y se vertió en un embudo
separador. Se lavaron los orgánicos secuencialmente con carbonato
de sodio acuoso al 5% (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml). Se secaron los
orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el
solvente a vacío para dejar un aceite rojo/marrón. Se purificó el
aceite por cromatografía instantánea usando diclorometano
20-100% (v/v) en heptano, seguido de éter dietílico
25-50% (v/v) en heptano, para obtener
2-cloro-N-[2-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxoetil]acetamida
(2,32 g, 6,1 mmol).
A una solución de
2-cloro-N-[2-(1-ciclohexil-metil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxoetil]acetamida
(200 mg, 0,53 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), se le añadió
dietilamina (0,55 ml, 5,3 mmol) y se sometió la mezcla de reacción
a irradiación de microondas a 150ºC durante 15 minutos. Se vertió la
mezcla de reacción en un embudo separador y se añadió diclorometano
(30 ml). Se lavaron secuencialmente los orgánicos con carbonato de
sodio acuoso al 5% y salmuera. Se secaron los orgánicos sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el solvente a vacío
para obtener un sólido marrón. Se disolvió el sólido marrón en
tetrahidrofurano (2 ml) y se añadió hidróxido de
(metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio, sal interna (505 mg,
2,12 mmol). Se sometió la mezcla de reacción resultante a
irradiación de microondas a 150ºC durante 15 minutos y se apagó con
metanol (20 ml). Se eliminó el solvente a vacío y se purificó el
residuo por cromatografía instantánea usando acetato de etilo al
50% (v/v) en heptano, seguido de HPLC semi-prep.
[Método (ii)], para obtener un sólido blanco. Se disolvió el sólido
en diclorometano (\sim 5 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno
(solución 1M en éter dietílico; 1 ml). Se concentró la mezcla a
vacío para obtener el compuesto del título como una sal clorhidrato
1:1 (77 mg, 0,2 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta_{H} 0,97-1,12 (2H, m),
1,15-1,25 (3H, m), 1,44 (6H, t, J 6,9),
1,52-1,62 (2H, m), 1,62-1,77 (3H,
m), 1,77-1,9 (1H, m), 3,36 (4H, c, J 6,7),
3,95 (3H, s), 4,26 (2H, d, J 7), 4,64 (2H, s), 6,77 (1H, d,
J 8), 7,11 (1H, t, J 8), 7,38 (1H, s), 7,41 (1H, d,
J 8), 7,56 (1H, s); EsIMS: m/z 396,1 [M+H]^{+},
323,4, 268,4.
A una suspensión de
5-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol)-[1,3,4]oxatiazol-2-ona
(preparada como se describe en el Ejemplo 7; 100 mg, 0,25 mmol) en
m-xileno (0,5 ml), se añadió dicarboxilato de
dietilacetileno (0,2 ml, 1,25 mmol) y se sometió la reacción a
irradiación de microondas a 200ºC durante 5 minutos. Se purificó
entonces la mezcla de reacción directamente por cromatografía en
columna instantánea usando diclorometano 0-100%
(v/v) en heptano para obtener éster dietílico del ácido
3-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)iso-tiazol-4,5-dicarboxílico
(141 mg, 0,3 mmol). Se repitió esta reacción a una escala de 1,255
mmol y se combinó la totalidad y se purificó por cromatografía en
columna instantánea usando diclorometano 50-60%
(v/v) en heptano para obtener el mismo intermediario (882 mg, 1,87
mmol).
A una solución enfriada (baño de hielo/metanol)
de éster dietílico del ácido
3-(1-ciclohexil-metil-7-metoxi-1H-indol-3-il)isotiazol-4,5-dicarboxílico
(400 mg, 0,85 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), se le añadió
hidruro de litio y aluminio (solución 1M en THF; 1,91 ml, 1,91
mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 20 minutos. Se añadió
a la mezcla de reacción un exceso de sulfato de sodio decahidrato y
se agitó la reacción vigorosamente durante 1,5 horas. Se filtró la
mezcla resultante a través de una almohadilla de dicalita, lavando
con éter dietílico. Se concentró el filtrado a vacío y se purificó
el aceite resultante por cromatografía en columna instantánea para
obtener
3-(1-ciclohexil-metil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-4-hidroximetilisotiazol-5-il]metanol
(141 mg, 0,3 mmol).
A una solución de
3-(1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-il)-4-hidroximetilisotiazol-5-il]metanol
(194 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (10 ml), se le añadió cloruro
de metanosulfonilo (0,182 ml, 1,16 mmol), seguido de trietilamina
(0,175 ml, 1,26 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 45
minutos. Se añadió otra porción de cloruro de metanosulfonilo (0,07
ml, 0,44 mmol) y trietilamina (0,15 ml, 1 mmol) y se agitó la
reacción durante 2 horas más. Se vertió la mezcla de reacción en un
embudo separador, se lavó con una solución acuosa al 5% de
carbonato de sodio y luego salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó el solvente a vacío. Se purificó el residuo
resultante por cromatografía en columna instantánea usando
diclorometano 33%-100% (v/v) en heptano y luego éter dietílico para
obtener éster
{4-clorometil-3-[1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-il]isotiazol-5-il}metílico
del ácido metanosulfónico (113 mg, 0,23 mmol).
A una solución de éster
{4-clorometil-3-[1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-il]isotiazol-5-il}metílico
del ácido metanosulfónico (90 mg, 0.19 mmol) en tetrahidrofurano (1
ml), se le añadieron etilamina (0,186 ml, 0,37 mmol) y trietilamina
(0,05 ml, 0,37 mmol) y se sometió la mezcla de reacción a
irradiación de microondas a 150ºC durante 15 minutos. Se vertió la
mezcla de reacción en un embudo separador, se diluyó con
diclorometano (30 ml) y se lavó con una solución acuosa al 5% de
carbonato de sodio (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio y se eliminó el solvente a vacío. Se repitió la
reacción a una escala de 0,166 mmol para obtener el mismo
intermediario. Se combinaron los productos brutos y se purificaron
por cromatografía en columna instantánea usando acetato de etilo
para obtener el compuesto del título (36 mg, 0,09 mmol) como base
libre. Se disolvió la base libre en diclorometano y se añadió
cloruro de hidrógeno (solución 2M en éter dietílico; 1 ml, 2 mmol).
Se concentró la mezcla a vacío para obtener el compuesto del título
como una sal clorhidrato 1:1. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD):
0,97-1,15 (2H, m), 1,15-1,27 (3H,
m), 1,47 (3H, t, J 7), 1,52-1,61 (2H, m),
1,62-1,77 (3H, m), 1,81-1,95 (1H,
m), 3,63 (2H, c, J 7), 3,95 (3H, s), 4,28 (2H, d, J
7), 4,62-4,75 (2H, m), 4,95-5,12
(2H, m), 6,77 (1H, d, J 8), 7,09 (1H, t, J 8), 7,43
(1H, s), 8,01 (1H, d, J 8); EsIMS: m/z 396,0
[M+H]^{+}, 353,4, 351,3, 320,3.
Se añadió oxicloruro de fósforo (12 ml, 0,13
mol) lentamente a lo largo de 30 minutos a dimetilformamida (30 ml)
a -10ºC. Se dejó que la solución se calentara a 0ºC a lo
largo de 1 h y se añadió entonces
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol
(preparado como en el Ejemplo 26; 3,2 g, 13 mmol) por porciones y
se agitó la solución a temperatura ambiente durante 16 h. Se enfrió
la solución en un baño de hielo y se diluyó con agua, se neutralizó
luego cuidadosamente con bicarbonato de sodio y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 50 ml). Se combinaron los extractos orgánicos
y se eliminó el solvente a vacío. Se disolvió el residuo (3,5 g) en
una solución acuosa de hidróxido de sodio (5 M; 100 ml) y se
sometió la mezcla a reflujo a 100ºC durante otras 16 h más. Se
enfrió la solución y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml),
se combinaron los extractos orgánicos y se eliminó el solvente a
vacío para obtener
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carbaldehído
(2,2 g, 8,12 mmol) como un sólido blanco. A una solución de
1-(ciclohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-carbaldehído
(780 mg, 2,9 mmol) en una mezcla de etanol (8 ml) y agua (2 ml), se
le añadió clorhidrato de hidroxilamina (403 mg, 5,8 mmol) y acetato
de sodio (713 mg, 8,7 mmol) y se agitó la solución durante 64 h a
temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a vacío y se diluyó el
residuo con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50
ml). Se recristalizó el producto con éter dietílico/hexano para
obtener
1-ciclohexil-metil-7-metoxi-1H-indol-3-carbaldehído
oxima (380 mg, 1,3 mmol) como un polvo
amarillo.
amarillo.
Se añadió a una solución
1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-carbaldehído
oxima (170 mg, 0,59 mmol) en diclorometano (5 ml) enfriada a 0ºC
N-clorosuccinimida (119 mg, 0,89 mmol) y se
dejó que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente con
agitación durante 1 h. Se añadieron bromuro de propargilo (8
\mul, 0,65 mmol) y trietilamina (9 \mul, 0,65 mmol) y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se eliminó el
solvente a vacío y se purificó el residuo por cromatografía en
columna instantánea eluyendo con diclorometano
60-80% (v/v) en n-heptano para
obtener
3-(5-bromometilisoxazol-3-il)-1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol
(150 mg, 0,37 mmol) como un sólido amarillo.
A una solución de
3-(5-bromometilisoxazol-3-il)-1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol
(120 mg, 0,31 mmol) en acetonitrilo (3 ml), se añadió dietilamina
(0,024 ml, 0,34 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 16 h. Se filtró la mezcla y se eliminó el solvente a vacío.
Se purificó el residuo usando HPLC semi-prep.
[Método (ii)] para obtener el compuesto del título como una sal del
ácido trifluoroacético (20 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta 1,03-1,09 (2H, m), 1,21 (3H, m),
1,57-1,74 (5H, m), 1,83-1,89 (1H,
m), 2,14 (4H, m), 3,38-3,60 (4H, m), 3,96 (3H, s),
4,27-4,29 (2H, d, J 6,9), 4,69 (2H, s), 6,78
(1H, d, J 7,5), 7,02 (1H, s), 7,08-7,12 (1H,
m), 7,67 (1H, s), 7,67-7,69 (1H, d, J 8,1).
EsIMS: m/z 394,1 [M+H]^{+}, 323,4.
Se preparó el compuesto del título siguiendo el
método del Ejemplo 34 usando dietanolamina en lugar de pirrolidina.
EsIMS: m/z 428,4 [M+H]^{+}, 323,4.
A una solución enfriada con hielo de
7-fluoroindol (2,0 g, 14,8 mmol) en dimetilformamida
(50 ml), se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite
mineral; 0,88 g, 22,2 mmol) y se agitó la mezcla durante 15 min.
antes de añadir gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (2,26 ml,
17,8 mmol). Se agitó entonces la mezcla a temperatura ambiente
durante 18 h.
Se diluyó entonces la suspensión con agua (200
ml), se extrajo con terc-butil metil éter (3
x 100 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (3 x
100 ml), se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a vacío.
Se purificó el residuo por cromatografía en columna instantánea
eluyendo acetato de etilo al 20% (v/v) en isohexano para obtener
1-bencenosulfonil-7-fluoroindol
como un sólido incoloro (3,96 g, 14,4 mmol).
A una solución de
1-bencenosulfonil-7-fluoroindol
(2,0 g, 7,27 mmol) en dimetilformamida (10 ml), se añadió una
solución de bromo (0,75 ml, 14,55 mmol) en dimetilformamida (25 ml)
gota a gota a lo largo de 3 min. Se agitó entonces la mezcla a
temperatura ambiente durante 10 min. y se vertió sobre una mezcla de
metabisulfito de sodio (2 g), una solución de hidróxido de amonio
(3 ml), agua (100 ml) y hielo triturado (100 g). Se agitó la
suspensión resultante hasta que todo el color se hubo descargado y
se extrajo en terc-butil metil éter (2 x 100
ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (2 x 100
ml), se secaron con sulfato de sodio y se eliminó el solvente a
vacío para obtener
1-bencenosulfonil-3-bromo-7
fluoroindol como un sólido de color salmón (2,35 g, 6,64 mmol).
Se sometió una solución de
1-bencenosulfonil-3-bromo-7-fluoroindol
(0,5 g, 1,41 mmol), ácido
5-formil-2-tiofenoborónico
(0,24 g, 1,55 mmol), dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,06 g, 0,08
mmol) y trietilamina (0,39 ml, 2,82 mmol) en etanol (4 ml) a
irradiación de microondas a 150ºC durante 420 s. Se concentró la
suspensión resultante a presión reducida y se pasó el residuo a
través de una almohadilla de sílice eluyendo con diclorometano,
para obtener
5-(1-bencenosulfonil-7-fluoroindol-3-il)tiofeno-2-carboxaldehído
bruto como un sólido marrón (0,42 g), que fue usado en la etapa
siguiente sin mayor purificación.
Se añadieron secuencialmente al
5-(1-bencenosulfonil-7-fluoroindol-3-il)tiofeno-2-carboxaldehído
bruto cribas moleculares de 4 \ring{A} (1 g), pirrolidina (0,44
ml, 5,36 mmol), cianoborohidruro de sodio (0,034 g, 0,54 mmol) y
ácido acético glacial (1 gota). Se agitó entonces la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 18 h, se filtró y se lavó
la torta del filtro con metanol (2 x 30 ml) y diclorometano (2 x 30
ml). Se concentró el filtrado combinado a vacío, se disolvió en
diclorometano (20 ml), se lavó con hidróxido de sodio acuoso (2 M;
15 ml), se secó con sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se
purificó entonces el residuo por cromatografía en columna
instantánea eluyendo con metanol 0-10% (v/v) en
diclorometano para obtener
1-bencenosulfonil-7-fluoro-3-(5-pirrolidin-1-ilmetiltiofen-2-il)indol
como un aceite amarillo (0,22 g, 0,46 mmol).
Se trataron
1-bencenosulfonil-7-fluoro-3-(5-pirrolidin-1-ilmetiltiofen-2-il)-indol
(0,20 g, 0,46 mmol) y carbonato de potasio (0,25 g, 1,82 mmol) con
una mezcla de metanol y agua (3:1 v/v; 4 ml) y se sometieron a
irradiación de microondas a 100ºC durante 600 s. Se concentró
entonces la suspensión resultante a presión reducida y se repartió
entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Se separó la fase
orgánica y se lavó la fase acuosa con diclorometano (10 ml). Se
secaron las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se
concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en
columna instantánea eluyendo con metanol 0-10% (v/v)
en diclorometano para obtener
7-fluoro-3-(5-pirrolidin-1-ilmetiltiofen-2-il)indol
como un sólido incoloro (0,10 g, 0,35 mmol).
A una solución de
7-fluoro-3-(5-pirrolidin-1-ilmetiltiofen-2-il)indol
(0,10 g, 0,35 mmol) en dimetilformamida (3 ml), se le añadió
hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 0,03 g, 0,71
mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15
minutos. Se añadió bromometilciclohexano (0,05 ml, 0,39 mmol) y se
agitó la mezcla a 60ºC durante 18 h. Se diluyó luego la suspensión
con agua (30 ml), se extrajo en terc-butil
metil éter (2 x 30 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas
con agua (2 x 20 ml), se secaron con sulfato de sodio y se
evaporaron a presión reducida. Se purificó el residuo por
cromatografía instantánea eluyendo con diclorometano al 5% (v/v) en
metanol para obtener el compuesto del título (base libre) como un
sólido incoloro (0,05 g, 0,13 mmol). Se disolvió éste en éter
dietílico (3 ml) y se trató con cloruro de hidrógeno (solución 1M
en éter dietílico) para obtener al evaporar el compuesto del título
(sal clorhidrato 1:1) como un sólido incoloro. ^{1}H RMN (400
MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 1,02-1,34 (5H, m),
1,57-1,93 (6H, m), 2,11-2,19 (4H,
m), 3,38-3,57 (4H, m), 4,19 (2H, d, J 7,4),
4,65 (2H, s), 6,91-7,36 (4H, m), 7,58 (1H, s), 7,71
(1H, d, J 8,1); EsIMS: m/z 396,9 [M+H]^{+},
326,0.
A una suspensión de ácido
1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(1,0 g, 3,48 mmol) en diclorometano (20 ml), se le añadió cloruro
de oxalilo (0,6 ml, 6,96 mmol) y se agitó la reacción durante 3,5 h.
Se evaporó el solvente a presión reducida y se redisolvió el
residuo resultante en diclorometano (20 ml). Se añadió a la
solución hidrazida del ácido cloroacético (1,3 g, 8,97 mmol) y
trietilamina (2,9 ml, 20,9 mmol) y se agitó la mezcla de reacción
durante 4 h y luego se dejó reposar durante la noche. Se evaporó el
solvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante por
cromatografía en columna instantánea eluyendo con acetato de etilo
50-100% (v/v) en heptano para obtener
N'-(2-cloroacetil)-hidrazida
del ácido
1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(397 mg,
1,05 mmol).
1,05 mmol).
A una solución de
N'-(2-cloroacetil)hidrazida del ácido
1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(250 mg, 0,662 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml), se le añadió
hidróxido de
(metoxicarbonilsulfamoil)trietil-amonio, sal
interna (315 mg, 1,32 mmol) y se sometió la mezcla de reacción
resultante a irradiación de microondas a 150ºC durante 15 minutos.
Se apagó la mezcla de reacción con metanol y se evaporó el solvente.
Se purificó el residuo resultante por cromatografía instantánea
usando acetato de etilo 33-50% (v/v) en heptano para
obtener
3-(5-clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol
(169 mg, 0,47 mmol) como un sólido amarillo. Se repitió esta
reacción a una escala de 0,53 mmol para obtener el mismo
intermediario (un total de 276 mg, 0,77 mmol).
A una solución de
3-(5-clorometil-[1,3,4]oxa-diazol-2-il)-1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol
(92 mg, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), se le añadió
dietilamina (0,134 ml, 1,28 mmol) y se sometió la mezcla de
reacción a irradiación de microondas a 150ºC durante 15 minutos. Se
purificó la mezcla resultante por cromatografía en columna
instantánea para obtener el compuesto del título (87 mg, 0,22 mmol)
como base libre. Se disolvió la base libre en diclorometano y se
añadió cloruro de hidrógeno (solución 2M en éter dietílico; 1 ml, 2
mmol). Se eliminaron el exceso de reactivo y el solvente por
evaporación para dejar el compuesto del título (sal clorhidrato
1:1) como un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD):
0,97-1,12 (2H, m), 1,15-1,26 (3H,
m), 1,46 (6H, t, J 7), 1,53-1,63 (2H, m),
1,63-1,78 (3H, m), 1,8-1,95 (1H, m),
3,44 (4H, c, J 7), 3,98 (3H, s), 4,33 (2H, d, J 7),
4,84 (2H, s), 6,85 (1H, d, J 7), 7,19 (1H, t, J 7,9),
7,73 (1H, d, J 8), 7,94 (1H,s); EsIMS: m/z 397,1
[M+H]^{+}, 324,4, 270,5.
A una solución de
N'-(2-cloroacetil)hidrazida del ácido
1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(preparada como se describe en el Ejemplo 37; 50 mg, 0,139 mmol) en
tetrahidrofurano (0,5 ml), se le añadió pentasulfuro de fósforo (62
mg, 0,139 mmol) y se sometió la mezcla de reacción a irradiación de
microondas a 150ºC durante 5 minutos. Se repitió la reacción dos
veces a una escala de 0,7 mmol. Se vertió la mezcla de reacción
combinada en un embudo separador y se diluyó con diclorometano (60
ml). Se lavaron los orgánicos con carbonato de sodio acuoso al 5%
(2 x 30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y
se eliminó el solvente a vacío. Se purificó el residuo resultante
por cromatografía en columna instantánea para obtener
3-(5-clorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol
(186 mg, 0,49 mmol).
A una solución de
3-(5-clorometil-[1,3,4]tia-diazol-2-il)-1-ciclohexilmetil-7-metoxi-1H-indol
(93 mg, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano, se le añadió pirrolidina
(0,101 ml, 1,235 mmol) y se sometió la mezcla a irradiación de
microondas a 150ºC durante 5 minutos. Se purificó la mezcla de
reacción resultante por cromatografía en columna instantánea para
obtener el compuesto del título (42 mg, 0,1 mmol) como base libre.
Se disolvió la base libre en diclorometano y se añadió cloruro de
hidrógeno (solución 1M en éter dietílico; 1 ml, 1 mmol). Se
eliminaron el exceso de reactivo y el solvente a vacío para obtener
el compuesto del título como una sal clorhidrato 1:1. ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}): 0,94-1,1 (2H, m),
1,13-1,23 (3H, m), 1,5-1,75 (8H, m),
1,8-1,9 (5H, m), 2,66-2,73 (4H, m),
3,95 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,23 (2H, d, J 7), 6,73 (1H, d,
J 7,8), 7,17 (1H, t, J 8), 7,66 (1H, s), 7,77 (1H, d,
J 8); EsIMS: m/z 411,1 [M+H]^{+}, 340,0, 324,4,
286,1, 270,5.
Se añadió borohidruro de sodio (3,36 g, 89 mmol)
por porciones a una solución agitada y enfriada (0ºC) de
NiCl_{2}.6H_{2}O en metanol (200 ml). Se agitó la mezcla de
reacción durante 30 min. antes de añadir
4-metil-4-nitropentanoato
de metilo como solución en metanol (100 ml). Se mantuvo la
temperatura de la reacción a 0ºC antes de añadir borohidruro de
sodio (7,86 g, 208 mmol) por porciones. Se dejó entonces la reacción
en agitación durante 72 horas, antes de filtrar a través de una
almohadilla de celita. Se lavó la torta resultante con metanol (150
ml) y se evaporó el filtrado a sequedad. Se trituró el sólido
resultante con diclorometano (400 ml) y se filtró a través de una
almohadilla de celita. Después de lavar la torta con diclorometano
(200 ml), se evaporó el filtrado para obtener el producto,
2,2-dimetilpirrolidinona, como una goma verde claro
(6,8 g).
Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio
(solución 1M en tetrohidrofurano; 120 ml, 120 mmol) a una solución
agitada de 2,2-dimetilpirrolidinona (6 g, 53 mmol)
en tetrahidrofurano (150 ml). Tras completarse la adición, se
calentó la reacción a reflujo y se agitó a reflujo bajo argón
durante 16 horas. Después de este tiempo, se dejó enfriar a la
reacción hasta 0ºC, antes de añadir agua (2,2 ml), una solución al
10% de hidróxido de sodio (2,2 ml) y agua (6,6 ml) a intervalos de
45 minutos. Se diluyó la suspensión resultante con éter dietílico
(150 ml) y se filtró a través de una almohadilla de celita. Se lavó
la torta del filtro con éter dietílico (250 ml) y se acidificó el
filtrado con ácido clorhídrico (solución 1M en éter dietílico; 63
ml). Se filtró el sólido amarillo resultante para obtener
clorhidrato de 2,2-dimetilpirrolidina (4,8 g).
Se suspendieron cloroacetato de etilo (0,15 ml,
1,37 mmol), carbonato de potasio (416 mg, 1,5 mmol) y
2,2-dimetilpirrolidina (0,280 mg, 2,06 mmol) en
etanol (3 ml) y se sometieron a irradiación de microondas a 120ºC
durante 45 min. Se suspendió la mezcla resultante en éter dietílico
(30 ml), se extrajo con ácido clorhídrico 2M (30 ml) y se desechó
la capa orgánica. Se trató la capa acuosa con un ligero exceso de
solución de hidróxido de sodio 4N y se extrajo con éter dietílico
(3 x 30 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y se eliminó el solvente a presión
reducida para obtener éster etílico del ácido
(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)acético
(156 mg).
Se preparó el compuesto del título siguiendo el
método del Ejemplo 1 usando 7-cloroindol en lugar de
7-metoxiindol, éster
tetrahidropiran-4-ilmetílico del
ácido toluen-4-sulfónico (preparado
como se describe en el Ejemplo 14) en lugar de bromuro de
ciclohexilmetilo y éster etílico del ácido
(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)acético
en lugar de éster metílico de
N,N-dimetilglicina.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,45
(10H, m), 2,22 (5H, m), 3,35 (2H, m), 3,59 (1H, s amplio), 3,91
(2H, d, J 11,1), 4,12 (1H, s amplio), 4,52 (2H, d, J
7,1), 4,71 (1H, s amplio), 4,95 (1H, s amplio); 7,23 (1H, t,
J 7,6), 7,32 (1H, d, J 7,6), 8,08 (1H, s), 8,13 (1H,
d, J 7,6). EsIMS: m/z 429,5 [M+H]^{+}.
Se sometió una suspensión de
[3-(7-bromo-1-ciclohexilmetil-1H-indol-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]metanol
(preparado a partir de 7-bromoindol como se
describe en el Ejemplo 7; 2 x 250 mg, 0,16 mmol), cianuro de zinc
(II) (2 x 72 mg, 0,61 mmol) y
tetrakis(trifenilfos-fina)paladio(0)
(2 x 21 mg, 18,3 mmol) en DMF (2 x 4 ml) a irradiación de
microondas a 200ºC durante 5 min. usando un Emrys^{TM} Optimizer
EXP. Se combinaron las reacciones y se vertieron en un embudo
separador y se añadió a esto diclorometano (\sim 50 ml). Se
lavaron los orgánicos sucesivamente con agua (2 x 20 ml), HCl
acuoso 1M (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se eliminó el solvente a vacío. Se purificó
el aceite resultante por cromatografía en columna instantánea
eluyendo con diclorometano 50-100% (v/v) en heptano
y luego con éter dietilico para obtener
1-ciclohexilmetil-3-(5-hidroximetil[1,2,4]tiadiazol-3-il)-1H-indol-7-carbonitrilo
(416 mg, 1,18 mmol) como un aceite amarillo, que cristalizó con el
reposo.
A una solución de
1-ciclohexilmetil-3-(5-hidroximetil[1,2,4]tiadiazol-3-il)-1H-indol-7-carbonitrilo
(416 mg, 1,18 mmol) en diclorometano (40 ml), se le añadieron
cloruro de metanosulfonilo (0,110 ml, 1,42 mmol) y trietilamina
(0,214 ml, 1,53 mmol) secuencialmente. Se dejó agitar a la reacción
durante 1 h y se vertió luego en un embudo separador. Se lavaron
los orgánicos con una solución acuosa 2M de carbonato de sodio (20
ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se eliminó el solvente a vacío para obtener éster
3-(7-ciano-1-ciclohexilmetil-1H-indol-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetílico
del ácido metanosulfónico (503 mg, 1,17 mmol), que fue usado sin
mayor purificación.
A una solución de éster
3-(7-ciano-1-ciclohexilmetil-1H-indol-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-ilmetílico
del ácido metanosulfónico (120 mg, 0,28 mmol) en diclorometano (3
ml), se le añadió pirrolidina (0,12 ml, 1,4 mmol) y se sometió la
reacción a irradiación de microondas a 100ºC durante 5 minutos. Se
purificó la reacción directamente por cromatografía en columna
instantánea eluyendo con diclorometano y luego con acetato de etilo
25-50% (v/v) en heptano para obtener el compuesto
del título (71 mg, 0,175 mmol) como base libre. Se disolvió la base
libre (35 mg, 0,086 mmol) en diclorometano (2 ml) y se añadió
cloruro de hidrógeno (solución 1M en éter dietílico). Se concentró
la mezcla a vacío para obtener el compuesto del título como una sal
clorhidrato 1:1. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD):
1,06-1,36 (7H, m), 1,62-1,80 (5H,
m), 1,91-2,07 (1H, m), 2,09-2,34
(2H, m amplio), 3,35-4,20 (4H, m amplio), 4,42 (2H,
d, J 7), 5,07 (2H, s), 7,37 (1H, t, J 8), 7,69 (1H,
dd, J 7, 1), 8,23 (1H, s); 8,84 (1H, dd, J 8, 1).
EsIMS: m/z 406,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron células de Ovario de Hámster
Chino (CHO) que expresaban el receptor CB1 humano y un gen
informador de luciferasa en rojo fenol/DMEM libre de suero/mezcla
F-12 nut que contenía penicilina/estreptomicina (50
U/50 \mug/ml) y fungizona (1 \mug/ml) y se sembraron en placas
de 96 pocillos a una densidad de 3 x 10^{4} células por pocillo
(volumen final de 100 \mul). Se incubaron las células durante la
noche (aprox. 18 h a 37ºC, 5% de CO_{2}/95% de aire) antes del
ensayo. Se diluyó el compuesto de ensayo (solución 10 mM en
sulfóxido de dimetilo) en Mezcla F12 Nut para obtener un rango
soluciones madre de 0,11 mM a 0,11 nM. Se añadieron las soluciones
madre (10 \mul) directamente a los pocillos relevantes. Se
incubaron las placas a 37ºC durante 5 h para permitir la expresión
inducida por agonista de la enzima luciferasa. Bajo luz mitigada, se
añadió substrato LucLite (Packard; reconstituido según las
instrucciones del fabricante; 100 \mul) a cada pocillo. Se
cubrieron las placas con Sello Superior y se incubaron a temperatura
ambiente durante 5 minutos antes de hacer un recuento en el Packard
TopCount (recuento de fotones simples, tiempo de recuento de 0,01
minuto, retraso de recuento de 5 minutos).
Se ajustó una curva "del mejor ajuste"
mediante un método de suma de cuadrados mínimos al gráfico de
cuentas por segundo (CPS) frente a la concentración de compuesto
(M) para obtener un valor de CE_{50}. La Tabla 1 muestra los
valores de pCE_{50} obtenidos para algunos compuestos
representativos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se entrenaron ratones para que se quedaran
quietos sentados en un aparato de movimiento rápido de cola (Ugo
Basile, Italia) mientras se medía la latencia del movimiento rápido
de la cola. Se expuso la cola a un haz enfocado de calor radiante
en un punto aproximadamente a 2,5 cm de la punta. Se definió la
latencia del movimiento rápido de la cola como el intervalo entre
la aplicación del estímulo térmico y la retirada de la cola. Se
empleó un corte de 12 segundos para prevenir lesiones tisulares. Se
trataron cuatro grupos de ocho ratones con vehículo o una de tres
dosis del compuesto de ensayo, administrado por vía intravenosa
(vehículo: Tween-80 al 10% en solución salina;
volumen de inyección 10 ml/kg). Se midió la latencia del movimiento
rápido de la cola antes de la administración del compuesto de
ensayo y a intervalos regulares (típicamente 20, 40 y 60 minutos)
después de la administración del compuesto. Se calculó la DE_{50}
en el T_{máx}.
Los compuestos de los ejemplos 2G, 13, 14B, 15A,
15B, 15C, 20, 23B, 23C, 23D y 39 aumentaron significativamente la
latencia del movimiento rápido de la cola, con una DE_{50} < 5
\mumol/kg.
Claims (9)
1. Un derivado
(indol-3-il)heterocíclico que
tiene la Fórmula general I
donde
A representa un anillo heterocíclico aromático
de 5 miembros, donde X_{1}, X_{2} y X_{3} son
independientemente seleccionados entre N, O, S y CR;
R es H o alquilo (C_{1-4});
o
R, cuando está presente en X_{2} o X_{3},
puede formar junto con R_{3} un anillo de 5-8
miembros;
R_{1} es un anillo carbocíclico saturado de 5
a 8 miembros, que eventualmente contiene un heteroátomo seleccionado
entre O y S;
R_{2} es H, CH_{3} o
CH_{2}-CH_{3}; o
R_{2} se une junto a R_{7} para formar un
anillo de 6 miembros, que eventualmente contiene un heteroátomo
seleccionado entre O y S, y cuyo heteroátomo se une a la posición 7
del anillo de indol;
R_{3} y R_{4} son independientemente H,
alquilo (C_{1-6}) o cicloalquilo
(C_{3-7}), estando los grupos alquilo
eventualmente substituidos con OH, alquiloxi
(C_{1-4}), alquiltío (C_{1-4}),
alquilsulfonilo (C_{1-4}), CN o halógeno; o
R_{3}, junto con R_{4} y el N al que están
unidos, forman un anillo de 4-8 miembros que
eventualmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O y S, y
que está eventualmente substituido con OH, alquilo
(C_{1-4}), alquiloxi (C_{1-4}),
alquiloxi(C_{1-4})alquilo(C_{1-4})
o halógeno; o
R_{3}, junto con R_{5}, forma un anillo de
4-8 miembros que eventualmente contiene otro
heteroátomo seleccionado entre O y S, y que está eventualmente
substituido con OH, alquilo (C_{1-4}), alquiloxi
(C_{1-4}),
alquiloxi(C_{1-4})alquilo(C_{1-4})
o halógeno; o
R_{3}, junto con R, cuando está presente en
X_{2} o X_{3}, forma un anillo de 5-8
miembros;
R_{5} es H o alquilo
(C_{1-4}); o
R_{5}, junto con R_{3}, forma un anillo de
4-8 miembros que eventualmente contiene otro
heteroátomo seleccionado entre O y S, y que está eventualmente
substituido con OH, alquilo (C_{1-4}), alquiloxi
(C_{1-4}),
alquiloxi(C_{1-4})alquilo(C_{1-4})
o halógeno;
R_{5}' es H o alquilo
(C_{1-4});
R_{6} representa 1-3
substituyentes independientemente seleccionados entre H, alquilo
(C_{1-4}), alquiloxi (C_{1-4}),
CN y halógeno;
R_{7} es H, alquilo
(C_{1-4}), alquiloxi (C_{1-4}),
CN o halógeno; o
R_{7} se une a R_{2} para formar un anillo
de 6 miembros, que eventualmente contiene otro heteroátomo
seleccionado entre O y S, y cuyo heteroátomo se une a la posición 7
del anillo de indol; o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable.
2. El derivado
(indol-3-il)heterocíclico de
la reivindicación 1, donde R_{2} es H o se une a R_{7} para
formar un anillo de 6 miembros que eventualmente contiene un
heteroátomo seleccionado entre O y S y cuyo átomo se une a la
posición 7 del anillo de indol.
3. El derivado
(indol-3-il)heterocíclico de
la reivindicación 1 ó 2, donde R, R_{5}, R_{5}' y R_{6} son
H.
4. El derivado
(indol-3-il)heterocíclico de
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde
R_{1} es ciclohexilo o tetrahidropiranilo.
5. El derivado
(indol-3-il)heterocíclico de
cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el
heterociclo A es 1,2,4-oxadiazol (X_{1} es N,
X_{2} es O, X_{3} es N), 1,2,4-tiadiazol
(X_{1} es N, X_{2} es S, X_{3} es N) o tiazol (X_{1} es S,
X_{2} es CR, X_{3} es N).
6. El derivado
(indol-3-il)heterocíclico de
la reivindicación 1, que es seleccionado entre:
-
7-cloro-3-(5-{[N-etil-N-(2-metoxietil)aminometil}-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol;
-
7-cloro-3-{5-[(pirrolidin-1-il)metil]-[1,2,4]tiadiazol-3-il}-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol;
-
7-cloro-3-(5-{[N-etil-N-(2-hidroxietil)aminometil}-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol;
-
7-cloro-3-(4-{[N-(2-hidroxietil)-N-isopropilamino]metil}-[1,3]tiazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol;
-
7-cloro-3-(4-{[N-etil-N-(2-hidroxietil)aminometil}-[1,3]tiazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol;
-
7-cloro-3-(4-{[N-(2-metoxietil)-N-metilaminometil}-[1,3]tiazol-2-il)-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol;
-
7-cloro-3-{5-[(2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-1-(tetrahidropiran-4-il)metil-1H-indol;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
7. El derivado
(indol-3-il)heterocíclico de
cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en
terapia.
8. Una composición farmacéutica consistente en
un derivado
(indol-3-il)heterocíclico de
cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en mezcla
con agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables.
9. Uso de un derivado
(indol-3-il)heterocíclico de
la Fórmula I como se define en la reivindicación 1 en la
preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
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