MX2014010668A - Acetamidas heterociclicas sustituidas como agonistas del receptor opioide kappa (kor). - Google Patents

Acetamidas heterociclicas sustituidas como agonistas del receptor opioide kappa (kor).

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Abstract

La invención actual se refiere a una serie de compuestos sustituidos que tienen la fórmula general (I) (ver Fórmula) incluyendo sus estereoisómeros y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se define en la presente. Esta invención también se refiere a métodos para hacer estos compuestos incluyendo intermediarios. Los compuestos de esta invención son efectivos en el sitio del receptor opioide kappa (K) (KOR) Por lo tanto, los compuestos de esta invención son útiles como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento y/o prevención de una variedad de trastornos del sistema nervioso central (SNC), incluyendo pero no limitados a dolor agudo y crónico, y trastornos asociados, particularmente que funcionan periféricamente al SNC.

Description

ACETAMIDAS HETEROCÍCLICAS SUSTITUIDAS COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR OPIOIDE KAPPA (KOR) CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere a compuestos novedosos de la fórmula (I), estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como agonistas del receptor opioide ? (kappa) (KOR) . La presente solicitud también describe un método para hacer tales compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El sistema opioide endógeno se compone de tres tipos de receptor opioide principales en el sistema nervioso central y en la periferia designada como µ (Mu) , ? (Kappa) y d (Delta) . La respuesta farmacológica se obtiene por enlace de una multitud de ligandos de opioide endógenos a estos receptores, los ligandos principales son - las encefalinas, endorfinas, y dinorfinas. Los opioides/opiatos exógenos ejercen su actividad al imitar y/o antagonizar la actividad de los ligandos de opioide endógenos en estos receptores. Ya que la ubicación, distribución y función anatómica de los receptores de opioide es amplia y variada (Neuropharmacology, 21, 487-497; Med. Res. Rev., 11, 357-374), los efectos farmacológicos obtenidos por su agonismo y antagonismo son diversos también.
Los receptores µ los cuales enlazan a morfina y sus derivados, son responsables de la analgesia, funciones respiratorias y gastrointestinales, sedación, funciones neuroendocrinas y media la dependencia de opiato. Los receptores d son abundantes en el SNC y median la analgesia, alimentación y varias funciones hormonales. Los receptores ? tienen una distribución amplia en el SNC y el PNS; por ejemplo, centralmente, estos receptores se expresan en caudato-putamen, núcleo accumbens, amígdala, lóbulo neural de la glándula pituitaria, etc., y periféricamente, se expresan en el DRG de neurona sensorial, estómago, duodeno, yeyuno, óleum, colon distal y próximo (Acta Neurobiol Exp., 71: 129-138). Los receptores ? son responsables de las funciones incluyendo analgesia, funciones gastrointestinales tipo ingesta alimenticia, motilidad intestinal; balance de agua, termorregulación y varias funciones neuroendocrinas. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 234, 463-469; Peptides 4, 797-800; Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11a Edición) Capítulo 21, Pp 547- 590) .
Los estudios farmacológicos con ligandos selectivos del receptor han mostrado que la analgesia puede producirse por activación selectiva de cada uno de los tres tipos de receptores de opioide. Los analgésicos de opioide usados más clínicamente tales como morfina y codeína actúan como agonistas del receptor µ. Estos opioides tienen efectos colaterales que forman dependencia bien conocida, indeseable y potencialmente peligrosa asociados con su actividad del SNC . Los receptores de opioide ?, por otro lado, tienen atención especial atraída debido a su capacidad para actuar periféricamente y producir analgesia sin provocar dependencia y depresión respiratoria que se asocia típicamente con la activación del receptor µ por morfina (Pharmaceutica Acta Helvetiae, 74, 2-3, Pp 337-344) .
Los receptores de opioide son miembros de la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G (GPCRs, por sus siglas en inglés) . El enlace agonista al receptor ? activa la proteína G intracelularmente asociada, que disminuye la conductancia del canal Ca2+ o inhibe la adenilil ciclasa (AC) . Además de analgesia, las aplicaciones potenciales de los agonistas selectivos ? incluyen las áreas de diuresis ( Pharmacology Biochemistry and Behavior, 65, 1, Pp 53-59), trastornos de la alimentación, cinetosis, y neuroprotección (Peptides 29, 12, Pp 2292-2375) . Por lo tanto, los receptores ? representan objetivos terapéuticos importantes. Los ligandos selectivos para los receptores ? pueden servir como herramientas farmacológicas importantes. Por ejemplo, tales compuestos pueden usarse en ensayos de competencia para determinar la selectividad y especificidad relativa de otros compuestos para el receptor ?, así como para los receptores µ y d.
Un gran número de clases de los compuestos que actúan como agonistas KOR se han descrito en la técnica incluyendo las siguientes clases ilustrativas de los compuestos.
La US7112598 describe agonista KOR que comprende derivados de 2-fenilbenzotiazolina .
La US5681830 describe compuestos de diarilmetil piperazina que tienen utilidad como especie combinante del receptor exógeno para enlace con receptores de opioide tales como receptores kappa .
La EP663401 describe derivados de morfinano como agonistas KOR selectivos y su aplicación como un analgésico,. diurético, antitusivo y agente protector de la célula del cerebro .
La modulación del receptor de opioide ? (comúnmente conocido como KOR) también se ha reportado para ser útil en el tratamiento de artritis (Life Sciences, 57, 4, Pp 371-378), hipertensión, dolor, particularmente dolor que es de origen inflamatorio y dolor post-operativo, (European Journal of Pharmacology, 429, 1-3, Pp 79-91) inflamación, migraña, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, soriasis, y síndrome del intestino irritable (IBS, por sus siglas en inglés), Parkinsonismo, (European Journal of Pharmacology, 396, 2-3, Pp 101-107, Molecular Brain Research, 44, 1, Pp 12-20) y apoplejía.
En consecuencia, es un objetivo de la solicitud proporcionar compuestos como agonistas KOR.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere a compuestos de la fórmula (I) , estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde, R1 representa hidrógeno, alquilo, haloalquilo o -(CH2)m-cicloalquilo; R2 representa (1) cicloalquilo, (2) un grupo seleccionado de heterociclilo, heteroarilo o arilo, en donde tal grupo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxilo, alquilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, -COORa, -CONReRf, -0-(CH2)n-R7 o Ru; R3 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de Sustituyente opcional en R3, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de halógeno, alquilo o haloalquilo; R4 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxi, o haloalquilo; R5 y R6, cada uno son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo; R7 se selecciona de ciano, tetrazolilo, -COORa, -CONReRf R , cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo o -(CH2)q-R ; R9 es -COORa o R10 se selecciona de hidrógeno, ciano, -COORc, -CONReRf o tetrazolilo; R11 se selecciona de (1) cicloalquilo (C3-C6) , bencilo, heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi o - (CH2) m-cicloalquilo (C3-C6) ; Ra y Rc, cada que se presenta, independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, heterociclilo o heteroarilo ; Rb, cada que se presenta, independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo o alcoxi; Re, cada que se presenta, independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo o -S(0) 2- alquilo; Rf, cada que se presenta, independientemente seleccionado de hidrógeno o alquilo; m se selecciona de 0, 1, 2, 3 o 4 ; n y q, cada uno independientemente seleccionado de 1 o 2; con la condición de que cuando R2 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi o halógeno, R1 es alquilo y uno de R5 y R6 representa hidrógeno, entonces R3 no representa los siguientes anillos en donde R1, cada que se presenta, representa hidrógeno o alquilo.
En otra modalidad, la solicitud se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la solicitud se dirige a compuestos novedosos de la fórmula (I), estereoisómeros de los mismos o sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos como agonistas del receptor de opioide ? (KOR) .
En otra modalidad, la solicitud se dirige a un método para enlazar el receptor de opioide, en un paciente que necesita del mismo, que comprende administrar al paciente una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, la solicitud se dirige a un método para tratar o prevenir disfunción gastrointestinal, en un paciente que necesita del mismo, que comprende administrar al paciente una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, la solicitud se dirige a un método para tratar o prevenir dolor, a un paciente que necesita del mismo, que comprende administrar al paciente una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, la solicitud se dirige a un método para administrar agonistas KOR en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 'Halógeno' representa flúor, cloro, bromo, o yodo.
'Hidroxilo' representa -OH.
Grupo 'alquilo' se refiere a grupo alquilo lineal o ramificado con 1 hasta 10 átomos de carbono. El grupo alquilo ejemplar incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, hexilo, heptilo, octilo y los similares .
Grupo 'alquinilo' se refiere a grupo alquinilo lineal o ramificado con 1 hasta 10 átomos de carbono. El grupo alquilo ejemplar incluye, pero no se limita a, etinilo, prop-1-inilo, but-2-inilo, 4-metilpent-2-inilo y los similares.
Grupo 'alcoxi' se refiere a un grupo -O (alquilo), en donde grupo alquilo es como se define arriba. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, t-butoxi, y los similares. A menos que se especifique de otra manera, un grupo alcoxi tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono.
'Arilo' es un sistema de anillo aromático monociclico o policiclico. Los grupos arilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, y los similares. A menos que se especifique de otra manera, un grupo arilo típicamente tiene desde 6 hasta alrededor de 14 átomos de carbono pero la solicitud no se limita a tal sentido.
Grupo 'cicloalquilo' se refiere a un grupo alquilo cíclico que puede ser mono, bicíclico, policiclico, o un sistema de anillo fusionado/ponteado. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y los similares. A menos que se especifique de otra manera, un grupo cicloalquilo típicamente tiene desde 3 hasta alrededor de 10 átomos de carbono. Los cicloalquilos ponteados típicos incluyen, pero no se limitan a adamantilo, noradamantilo, biciclo [ 1.1.0 ] butanilo, norbornil (biciclo [2.2.1 ] heptanilo ) , y los similares, 'cicloalquilo (C3-C6) ' se refiere a grupo cicloalquilo que tiene 3 hasta 6 átomos de carbono.
^Haloalquilo' significa que al menos un átomo de halógeno está sustituido en un grupo alquilo. Tanto halógeno como alquilo tiene el significado como se define arriba. Los ejemplos representativos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, clorometilo, fluoroetilo, cloroetilo, difluorometilo, difluoroetilo, trifluorometilo, dicloroetilo, tricloroetilo y los similares. A menos que se especifique de otra manera, un grupo haloalquilo típicamente tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono.
'Haloalcoxi' significa que al menos un átomo de halógeno está sustituido en un grupo alcoxi, en donde los grupos alcoxi y halógeno son como se definen arriba. Los grupos haloalcoxi ejemplares incluyen, pero no se limitan a, fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi , tricloroetoxi, fluoroetoxi, cloroetoxi, difluoroetoxi , trifloroetoxi , perfluoroetoxi (-OCF2CF3), trifluoro- -butoxi , hexafluoro- t-butoxi, perfluoro- t-butoxi (-OC(CF3)3), y los similares. A menos que se especifique de otra manera, un grupo haloalcoxi típicamente tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono .
^Heterociclilo' es un sistema de anillo monocíclico o policiclico saturado de 3 hasta 10 miembros que tiene al menos un heteroátomo o heterogrupo seleccionado de uno o más de -O-, -N-, -S-, -S02, o -CO. Los grupos heterociclilo ejemplares incluyen uno o más de, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tiomorfolinilo, tiomorfolin-1 , 1-dióxido, tiazolidinilo, 1 , 3-dioxolanilo, 1 , 4-dioxanilo, y los similares. A menos que se especifique de otra manera, un grupo heterociclilo típicamente tiene desde 3 hasta alrededor de 10 átomos de carbono pero la solicitud no se limita a tal sentido.
'Heteroarilo' es un sistema de anillo no saturado, aromático o no aromático, monocíclico o policiclico de 3 hasta 10 miembros que tiene al menos un heteroátomo o heterogrupo seleccionado de uno o más de -O-, -N-, -S-, -S02, o -CO donde Ra es H, alquilo o un enlace. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen uno o más de, pero no se limitan a, piridinilo, tiazinilo, pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, 1 , 3, -oxadiazolilo, imidazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo, imidazotiazolilo, indolizidinilo , indolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, 2-oxoindolinilo, 1H-benzo [d] imidazol-2 (3H)-onilo, benzo [d] oxazol-2 (3H)-onilo, benzo [d] tiazol-2 (3H)-onilo, quinolin-2 (lH)-onilo, 2,2- dióxido-ilo de 1, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol, 1, 1-dióxido-ilo de 2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-3 (4H) -ona, 1 , 1-dióxido-ilo benzo [d] isotiazol-3 (2H) -ona, benzo [d] tiazol-2 (3H) -tionilo, 2H-benzo [b] [ 1 , ] tiazin-3 ( H) -onilo, quinoxalin-2 (IH)-onilo, 2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -onilo, y los similares. A menos que se especifique de otra manera, un grupo heteroarilo típicamente tiene desde 3 hasta alrededor de 10 átomos de carbono .
^Heteroarilo de 5-6 miembros' es un grupo heteroarilo como se define arriba, que tiene 5 hasta 6 átomos en el anillo y es monocíclico. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen uno o más de, pero no se limitan a, piridinilo, tiazinilo, pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, 1 , 3 , 4-oxadiazolilo, imidazolilo y los similares.
El KOR puede ser un animal o un receptor mamífero o no mamífero, tal como un receptor humano.
'Opcionalmente sustituido' significa que la sustitución es opcional y por lo tanto es posible para el grupo o átomo designado para estar no sustituido. En el caso de que una sustitución se desee, entonces tal sustitución significa que cualquier número de hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado no se exceda, y que la sustitución resulta en un compuesto estable.
Por ejemplo, en la fórmula (I) cuando un sustituyente es oxo (es decir, =0) , entonces dos hidrógenos en el átomo se reemplazan y cuando la sustitución es flúor, entonces un hidrógeno en el átomo se reemplaza y los similares. Cuando más de un sustituyente está presente en un átomo o grupo, los sustituyentes elegidos son independiente uno del otro (es decir, iguales o diferentes).
Como se usa en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "uno", y "el" incluye referencia plural a menos que el contexto claramente indique lo contrario.
Como se usa en la presente, el término 'sujeto' o Apaciente' significa mamíferos, tales como humanos y otros animales, incluyendo caballos, perros, gatos, ratas, ratones, ovejas, cerdos, etc. En modalidades ejemplares, el sujeto puede incluir sujetos para los cuales el tratamiento y/o prevención de las afecciones descritas en la presente debería ser benéfico.
Los términos 'tratamiento' o 'tratar' significan aliviar los síntomas, eliminar la causa ya sea en una base temporal o permanente, o prevenir o disminuir la apariencia de los síntomas .
El término 'tratamiento' incluye alivio, eliminación de la causa de o prevención de cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos a continuación. Además de ser útiles para tratamiento humano, estas combinaciones también son útiles para tratamiento de otros mamíferos, incluyendo caballos, perros, gatos, ratas, ratones, ovejas, cerdos, etc.
Los compuestos descritos en la presente se administran típicamente en mezcla con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables en la forma de una composición farmacéutica. Una ^composición' puede comprender un compuesto o una mezcla de compuestos. Una ^composición farmacéutica' es cualquier composición útil al producir al menos una respuesta fisiológica en un sujeto al cual tal composición farmacéutica se administra.
Para facilidad de referencia, en esta solicitud se describirá en términos de administración a sujetos humanos. Se entenderá, sin embargo, que tales descripciones no se limitan a administración a humanos, sino también incluirá administración a otros animales a menos que se establezca explícitamente de otra manera.
Una ^cantidad terapéuticamente efectiva' es la cantidad de compuesto de la presente solicitud que es efectiva al generar respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, reducción o inhibición de una enzima o una actividad de proteína, o aliviar síntomas, aliviar afecciones, disminuir o retardar el progreso de la enfermedad, o prevenir una enfermedad.
En una modalidad, el término 'una cantidad terapéuticamente efectiva' se refiere a la cantidad del compuesto de la fórmula (I) de la presente solicitud que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva en al menos parcialmente aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar una afección, o un trastorno o una enfermedad asociada con KOR.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente para alguien de experiencia ordinaria en la técnica.
Uno o más compuestos de la fórmula (I) pueden suministrarse en la forma de una composición terapéutica que está dentro del alcance de la presente solicitud.
Uno o más compuestos de la fórmula (I) pueden suministrarse en la forma de una composición terapéutica novedosa que está dentro del alcance de la presente solicitud .
Uno o más compuestos de la fórmula (I) pueden suministrarse en la forma de una composición terapéutica que está dentro del alcance de la presente solicitud.
El término 'Sales farmacéuticamente aceptables' se refiere a cualquier sal base o ácida, solvatos farmacéuticamente aceptables, o cualquier complejo del compuesto que, cuando se administra a un receptor, es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto como se describe en la presente. Deberá apreciarse, sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también están dentro del alcance de la solicitud. La preparación de sales puede llevarse a cabo usando métodos conocidos .
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I) contempladas se refieren a sales preparadas de ácidos o bases que incluyen bases orgánicas o inorgánicas y ácidos orgánicos o inorgánicos por métodos químicos convencionales usando un compuesto de la fórmula (I). Generalmente, tales sales pueden prepararse, por ejemplo, al hacer base libre de los compuestos y reaccionar con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado y viceversa en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, pueden utilizarse medios no acuosos tales como uno o más de éter, acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol o acetonitrilo .
Cuando el compuesto de la fórmula (I) es básico, las sales pueden prepararse de ácidos, incluyendo ácidos orgánicos o inorgánicos (sales de adición ácida) . Los ejemplos de tales ácidos incluyen, pero no se limitan a ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranilico, mesilico, esteárico, salicilico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , nítrico, clorhidrato, bromhidrato, isoetiónico, yodhidrato, fosfórico, sulfúrico, succínico, tartárico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, benzoico, múcico, pantoténico, p-toluensulfónico, canforsulfónico, 2-hidroxietansulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, ß-hidroxibutírico, galactárico, y galacturónico, y los similares.
Las sales formadas de bases inorgánicas incluyen sodio, potasio, litio, calcio, cobre, magnesio, sales mangánicas, raanganosas, zinc, aluminio, amonio, férricas, ferrosas y los similares .
Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, y resinas de intercambio de iones básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N, N-dibenciletilen-diamina , dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperida, resinas de polaamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y los similares.
Las , sales farmacéuticamente aceptables' en la forma sólida pueden existir en más de una estructura de cristal, y también pueden estar en la forma de hidratos.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I) pueden ser hidratos o comprenden otros solventes de cristalización tales como alcoholes. Los solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I) pueden prepararse por métodos convencionales tales como disolver los compuestos de la fórmula (I) en solventes tales como agua, metanol, etanol etc., preferiblemente agua y recristalizarlos al usar diferentes técnicas de cristalización.
El término 'estereoisómeros' es un término general usado para todos los isómeros de una molécula individual que difiere únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Donde los compuestos de acuerdo con la presente solicitud poseen uno o más centros asimétricos y los compuestos con centros asimétricos dan lugar a enantiómeros , diastereómeros o ambos como compuestos puros o parcialmente purificados. Es para entenderse que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, incluyen ¦ pero no se limitan a, diastereómeros, enantiómeros y atropsiómeros, así como mezclas de los mismos tales como formas, se incluyen en el alcance de la presente solicitud. La preparación de tales formas estereoisoméricas del compuesto de la fórmula (I), puede lograrse por modificación apropiada de la metodología conocida en la técnica. Su estereoquímica absoluta puede determinarse por los métodos adecuados. Si se requiere, las mezclas racémicas del compuesto de la fórmula (I) pueden separarse para aislar enantiómeros o diastereómeros individuales. Tal separación puede llevarse a cabo por métodos conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica del compuesto de la fórmula (I) a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica , seguido por separación de los diastereómeros individuales por métodos estándares, tales como cromatografía o cristalización fraccional. La reacción de acoplamiento a menudo es la formación de sales usando una base o ácido enantioméricamente puro. Los derivados diastereoméricos luego pueden convertirse a los enantiómeros puros por escisión del residuo quiral agregado. La mezcla racémica de los compuestos también puede separarse directamente por métodos cromatográficos usando fases estacionarias quirales, cuyos métodos son bien conocidos en la técnica. Alternativamente, cualquier enantiómero o diastereómero de un compuesto puede obtenerse por síntesis estereoselectiva usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos conocidos.
Para cualquier compuesto particular descrito en la presente, en donde la estereoquímica de cualquier átomo quiral particular no es específica, entonces todos los estereoisómeros se contemplan e incluyen como los compuestos de la solicitud. Cuando la estereoquímica es específica por una cuña sólida o un enlace de cuña discontinua o línea discontinua que representa una configuración particular entonces tal estereoisómero está así especificado y definido. Después de la práctica de descripción de literatura química estándar y como se usa en la presente, un enlace de cuña completo significa arriba del plano del anillo, y un enlace de cuña discontinuo o línea discontinua significa debajo del plano del anillo.
Adicionalmente la configuración de un átomo quiral puede denotarse como (R) o (S) por los símbolos (R) y (S) escritos después del átomo quiral. Por ejemplo, un compuesto (S)-2-(2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d]tiazol-5-il) -N- (l-fenil-2- (pirrolidin-1-il) etil) acetamida puede representarse como se proporciona a continuación.
Ciertas moléculas individuales adicionales pueden existir como isómeros geométricos (cis/trans) . Similarmente, ciertos compuestos de esta solicitud pueden existir en una mezcla de dos o más formas estructuralmente distintas que están en equilibrio rápido, comúnmente conocidos como tuatómeros. Los ejemplos representativos de tautómeros incluyen tautómeros ceto-enol, tautómeros fenol-ceto, tautómeros nitroso-oxima , tautómeros imin-enamina, etc. Es para entenderse que todos los isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción se abarcan dentro del alcance de la presente solicitud.
En las fórmulas representadas en la presente, un enlace a un sustituyente y/o un enlace que liga un fragmento molecular al resto de un compuesto pueden mostrarse como que intersectan uno o más enlaces en una estructura de anillo. Esto indica que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos que constituyen la estructura de anillo, siempre y cuando un átomo de hidrógeno podría de otra manera presentarse a tal átomo. Cuando no se identifican los sustituyentes particulares para una posición particular en una estructura, entonces los hidrógenos se presentan en tal posición .
Para cualquier compuesto particular descrito en la presente, cualquier estructura general presentada también abarca todos los tautómeros, regioisómeros e isómeros conformacionales que pueden surgir de un conjunto particular de sustituyentes .
Los compuestos de la solicitud, tales como un compuesto de la fórmula (I) y sales de los mismos, también incluyen otras formas, tales como sus estereoisómeros (excepto donde es indique específicamente) , profármacos, hidratos, solvatos, hidratos de sal ácida, o cualquiera de las formas cristalinas isomórficas de los mismos.
Los compuestos empleados en los métodos y composiciones de la presente solicitud pueden existir en forma de profármaco. Como se usa en la presente, "profármaco" se pretende para incluir cualquiera de los portadores covalentemente enlazados que liberan el fármaco precursor activo, por ejemplo, el compuesto de la fórmula (I), u otras fórmulas o compuestos empleados en los métodos y composiciones presentes in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. El término "profármaco" también incluye compuestos que pueden diseñarse específicamente para maximizar la cantidad de especie activa que alcanza el sitio deseado de reacción y que por si misma puede ser inactiva o mínimamente activa para la actividad deseada, pero a través de biotransformación se convierten en metabolitos biológicamente activos. Ya que los profármacos se conocen para aumentar numerosas cualidades deseables de farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.) los compuestos empleados en los métodos presentes pueden, si se desea, considerarse en forma de profármaco. De esta manera, la presente solicitud contempla métodos de profármacos de suministro. Los profármacos de los compuestos empleados en la presente solicitud, por ejemplo un compuesto de la fórmula (I), pueden prepararse al modificar grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escinden, ya sea en manipulación de rutina o in vivo, para el compuesto precursor.
En consecuencia, los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos descritos en la presente en los cuales un grupo hidroxi, amino, o carboxi se enlaza a cualquier grupo que, cuando el profármaco se administra a un sujeto mamífero, se escide para formar un hidroxilo libre, amino libre, o ácido carboxílico, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato y derivados de benzoato de alcohol y grupos funcionales amina; y ésteres de alquilo, carbocíclicos , arilo, y alquilarilo tales como ésteres de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, sec- butilo, tert-butilo, ciclopropilo, fenilo, bencilo, y fenetilo, y los similares.
'Dolor' se refiere a la percepción o afección de experiencia emocional o sensorial desagradable, asociado con daño de tejido potencial o actual o descrito en términos de tal daño. 'Dolor' incluye, pero no se limita a, dos categorías amplias de dolor: dolor agudo y crónico. Buschmann, H . ; Christoph, T; Friderichs, E.; aul, C; Sundermann, B; eds . ; Analgesics, iley-VCH, Verlag GMbH y Co. KgaA, einheim; 2002; Jain, K. K. , ? Guide to Drug Evaluation for Chronic Pain' ; Emerging Drugs, 5(2), 241-257 (2000) , las descripciones de las cuales se incorporan por ello en la presente como referencia en sus totalidades. Los ejemplos no limitantes de dolor incluyen, por ejemplo, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor somático, neuralgias, dolor neuropático, dolor por SIDA, dolor por cáncer, dolor fantasma (psicológico) , y dolor psicogénico, y dolor que resulta de hiperalgesia , dolor provocado por artritis reumatoide, migraña, alodinia y los similares.
El término 'disfunción gastrointestinal' , como se usa en la presente, se refiere colectivamente a padecimientos del sistema gastrointestinal, particularmente el estómago e intestinos delgado y grueso. Los ejemplos no limitantes de disfunción gastrointestinal incluyen, por ejemplo, diarrea, náusea, emesis, emesis post-operativa, emesis inducida por opioide, síndrome del intestino irritable, disfunción del intestino por opioide, estreñimiento inducido por opioide, íleo, incluyendo íleo post-operativo, íleo post-parto e íleo inducido por opioide, colitis, motilidad gástrica disminuida, vaciamiento gástrico disminuido, inhibición de propulsión intestinal pequeña, inhibición de propulsión intestinal grande, amplitud incrementada de contracciones segméntales no propulsivas, constricción de esfínter de Oddi, tono del esfínter anal incrementado, relajación del reflejo deteriorado con distención rectal, secreciones intestinales, pancreáticas, biliares, o gástricas disminuidas, absorción incrementada de agua de los contenidos del intestino, reflujo gastro-esofágico, gastroparesis , calambres, hinchazón, distensión, malestar y dolor abdominal o epigástrico, dispepsia no ulcerogénica, gastritis, estreñimiento, o absorción retardada de medicamentos administrados oralmente o sustancias nutritivas.
El término 'periférico' designa que el compuesto actúa principalmente en componentes y sistemas fisiológicos externos para el sistema nervioso central (CNS) . En forma preferida, los compuestos de la presente solicitud empleados en los métodos de la presente solicitud exhiben niveles altos de actividad con respecto al tejido periférico, tal como, tejido gastrointestinal, mientras que actividad del SNC reducida, y preferiblemente sin sustancialmente actividad del SNC en dosis terapéuticamente relevantes.
La frase ¾no cruza sustancialmente, ' como se usa en la presente, significa que menos de alrededor de 20% en peso del compuesto empleado en los métodos presentes cruza la barrera sangre-cerebro, preferiblemente menos de alrededor de 15% en peso, más preferiblemente menos de alrededor de 10% en peso, aún más preferiblemente menos de alrededor de 5% en peso y todavía más preferiblemente uno no detectable, mínimo, o aún 0% en peso del compuesto cruza la barrera sangre-cerebro en dosis terapéuticamente relevantes. Los compuestos seleccionados pueden evaluarse para penetración del SNC al determinar los niveles de plasma y cerebro después de administración i.v., oral, subcutánea o intraperitoneal .
Los compuestos descritos en la presente típicamente se administran en mezcla con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables en la forma de una composición farmacéutica. Una 'composición' puede contener un compuesto o una mezcla de compuestos. Una 'composición farmacéutica' es cualquier composición útil o potencialmente útil al producir al menos una respuesta fisiológica en un sujeto al cual tal composición farmacéutica se administra.
Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse entéricamente y/o parenteralmente . La administración parenteral incluye subcutánea, intramuscular, intradérmica , intramamaria, intravenosa, y otros métodos administrativos conocidos en la técnica. La administración entérica incluye solución, comprimidos, cápsulas de liberación sostenida, cápsulas recubiertas entéricas, jarabes, bebidas, alimentos y otros suplementes nutricionales . Cuando se administran, las composiciones farmacéuticas presentes pueden estar en o cerca de temperatura corporal. En algunas modalidades, las presentes composiciones farmacéuticas pueden ser debajo de temperaturas corporales. En otras modalidades, las presentes composiciones farmacéuticas pueden estar arriba de las temperaturas corporales.
Los compuestos de la presente solicitud pueden administrarse en una variedad amplia de diferentes formas de dosificación. Por ejemplo, pueden combinarse con varios portadores inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de uno o más de, pero no se limitan a, comprimidos, cápsulas, pastillas, trosciscos, caramelos duros, polvos, rocíos, cremas, bálsamos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elíxires, jarabes, y los similares. Tales portadores pueden incluir uno o más de rellenadores o diluyentes sólidos, medios acuosos estériles, y varios solventes orgánicos no tóxicos, etc. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas orales pueden ser edulcorantes y/o de sabor. En general, los compuestos de la solicitud pueden presentarse en tales formas de dosificación en niveles de concentración en el intervalo desde alrededor de 0.1% hasta alrededor de 90% en peso.
Para administración oral, los comprimidos pueden contener varios excipientes tales como uno o más de celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio, y glicina, junto con varios desintegrantes tales como almidón (tal como almidón de maíz, papa o tapioca) , ácido alginico y ciertos silicatos de complejo, junto con aglutinantes de granulación tipo polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, sulfato lauril de sodio y talco pueden emplearse. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenadores en cápsulas de gelatina; los materiales ejemplares en esta conexión también pueden incluir lactosa o azúcar de leche asi como polietilen glicoles de alto peso molecular. Cuando las suspensiones acuosas y/o elixires son deseados para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con varios agentes saborizantes o edulcorantes, pigmentos o materia colorante, y, si asi se desea, agentes emulsificantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilen glicol, glicerina, y varias combinaciones de los mismos.
Para administración parenteral (incluyendo inyección subcutánea intraperitoneal, intravenosa, intradérmica o intramuscular) , pueden emplearse soluciones de los compuestos de la presente solicitud en, por ejemplo, ya sea aceite de ajonjolí o cacahuate o en propilen glicol acuoso. Las soluciones acuosas pueden amortiguarse, si es necesario o deseable, y el diluyente líquido se vuelve primero isotónico. Estas soluciones acuosas pueden ser adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas pueden ser adecuadas para propósitos de inyección intraarticular , intramuscular, y/o subcutánea. La síntesis de tales soluciones bajo condiciones estériles puede realizarse por técnicas farmacéuticas estándares conocidas para aquellos que tienen experiencia ordinaria en la técnica. Para administración parenteral, los ejemplos de preparaciones adecuadas pueden incluir soluciones, tales como soluciones aceitosas o acuosas o no acuosas, así como suspensiones, emulsiones, e/o implantes, incluyendo supositorios. Los compuestos de la presente solicitud pueden formularse en forma estéril en formatos de dosis sencillas o múltiples. Por ejemplo, los compuestos de la presente solicitud pueden dispersarse en un portador de fluido tales como solución salina estéril y/o soluciones de dextrosa salina al 5%, comúnmente usadas como inyectables.
En otra modalidad, los compuestos de la presente solicitud pueden administrarse tópicamente. Por ejemplo, puede ser deseable administrar los compuestos de la presente solicitud tópicamente cuando se tratan afecciones inflamatorias de la piel. Los ejemplos no limitantes de métodos de administración tópica incluyen aplicación transdérmica , bucal, o sublingual. Para aplicaciones tópicas, los compuestos terapéuticos pueden mezclarse adecuadamente en un portador tópico farmacológicamente inerte tales como un gel, un ungüento, una loción, y/o una crema. Tales portadores tópicos pueden incluir agua, glicerol, alcohol, propilen glicol, alcoholes grasos, triglicéridos , ésteres de ácido graso, y/o aceites minerales. Otros portadores tópicos posibles pueden incluir petrolato liquido, isopropilpalmitato, polietilen glicol, etanol 95%, monolaurato de polioxietileno al 5% en agua, sulfato lauril de sodio al 5% en agua, y los similares, y combinaciones de los mismos. Además, los materiales tales como tensoactivos , anti-oxidantes, humectantes, estabilizadores de viscosidad, y los similares, y combinaciones de los mismos, también pueden agregarse si se desea.
Se apreciará por aquellos que tienen experiencia ordinaria en la técnica que las cantidades ejemplares de los compuestos activos usados en una terapia dada variarán de acuerdo con el compuesto especifico que se utiliza, las composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación, el sitio particular de administración, etc. Las tasas de administración óptimas para un protocolo dado de administración pueden determinarse por aquellos que tienen experiencia ordinaria en la técnica usando pruebas de determinación de dosificación convencional conducidas con respecto a los lineamientos anteriores.
En general, los compuestos de la presente solicitud para tratamiento pueden administrarse a un sujeto en una dosis efectiva adecuada de uno o más compuestos de la presente solicitud pueden estar en el intervalo desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor por día, en algunas modalidades, en el intervalo desde alrededor de 0.5 hasta alrededor de 50 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor por día, todavía en otras modalidades, en el intervalo desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 20 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor por día. La dosis ejemplar puede administrarse adecuadamente una vez al dia, o diversas sub-dosis, por ejemplo 2 hasta 5 sub-dosis, pueden administrarse en intervalos apropiados a través del dia, o en otros programas apropiados.
Ahora se hará referencia en detalle a las modalidades de la solicitud, uno o más ejemplos de los cuales se establecen a continuación. Cada ejemplo se proporciona a manera de explicación de la solicitud, y no a manera de limitación de la solicitud. De hecho, será aparente para aquellos experimentados en la técnica que varías modificaciones y variaciones pueden hacerse en la presente solicitud sin alejarse del alcance o espíritu de la solicitud. Por ejemplo, las características ilustradas o descritas como parte de una modalidad pueden usarse en otra modalidad para proporcionar una modalidad todavía adicional. De esta manera se pretende que la presente solicitud cubre tales modificaciones y variaciones que entran dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Otros objetivos, características, y aspectos de la presente solicitud se describen en, o son obvios de, la siguiente descripción detallada. Es para entenderse por alguien de experiencia ordinaria en la técnica que la presente discusión es una descripción de modalidades ejemplares únicamente, y no es para construirse como que limitan los aspectos más amplios de la presente solicitud.
La presente solicitud se refiere a compuestos fórmula (I) , estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde, R1 representa hidrógeno, alquilo, haloalquilo o -(CH2)m-cicloalquilo; R2 representa (1) cicloalquilo, (2) un grupo seleccionado de heterociclilo, heteroarilo o arilo, en donde tal grupo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxilo, alquilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, -COORa, -CONReRf, -0-(CH2)n-R7 o R11; R3 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de El sustituyente opcional en R3, cada que se presenta, independientemente seleccionado de halógeno, alquilo o haloalquilo ; R4 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxi, o haloalquilo; R5 y R6, cada uno son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo; R7 se selecciona de ciano, tetrazolilo, -C00Ra, -C0NReRf R8, cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo o -(CH2)q-R9; R10 se selecciona de hidrógeno, ciano, -C00Rc, -C0NReRf o tetrazolilo; R11 se selecciona de (1) cicloalquilo (C3-C6) , bencilo, o (2) heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi o - (CH2)m-cicloalquilo (C3-C6) ; Ra y Rc, cada que se presenta, independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, heterociclilo o heteroarilo; Rb, cada que se presenta, independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo o alcoxi; Re, cada que se presenta, independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo o -S(0)2-alquilo; Rf, cada que se presenta, independientemente seleccionado de hidrógeno o alquilo; m se selecciona de 0, 1, 2, 3 o 4; n y q, cada uno independientemente seleccionado de 1 o 2; con la condición de que cuando R2 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi o halógeno, R1 es alquilo y uno de R5 y R6 representa hidrógeno, entonces R3 no representa los siguientes anillos en donde R1, cada que se presenta, representa hidrógeno o alquilo.
Una modalidad de la fórmula (I) incluye compuestos de la fórmula (Ib) , estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra modalidad de la fórmula (I) incluye compuestos de la fórmula ( Ib1) , estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra modalidad de la fórmula (I) incluye compuestos de la fórmula (Ic) , estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra modalidad de la fórmula (I) incluye compuestos la fórmula ( Ic1) , estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra modalidad de la fórmula (I) incluye compuestos de la fórmula (Id) , estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra modalidad de la fórmula (I) incluye compuestos de la fórmula ( Id1) , estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra modalidad de la fórmula (I) incluye compuestos de la fórmula (I), estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R3 es seleccionado de, R es como se define en la fórmula (I).
Otra modalidad de la fórmula (I) incluye compuestos de la fórmula (I), estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R3 es seleccionado de, y R es como se define en la fórmula (I) .
Otra modalidad de la fórmula (I), (Ib), (Ibi), (Ic), (Ici), (Id) o (Idi), en donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionado de ciano, hidroxilo, alquilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, -COOR3, -CONReRf, -0-(CH2)n-R7 o R11 y los otros grupos son como se definen en la fórmula (I); con la condición de que cuando R2 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi o halógeno, R1 es alquilo y R5 y R6 independientemente representa alquilo, entonces R3 no representa los siguientes anillos donde, cada que se presenta, R1 representa hidrógeno o alquilo.
En un aspecto de la modalidad de arriba R3 representa specto de la modalidad de arriba R3 representa specto de la modalidad de arriba R3 representa En otro aspecto de la modalidad de arriba R3 representa aspecto de la modalidad de arriba R3 representa aspecto de la modalidad de arriba R3 representa aspecto de la modalidad de arriba R3 representa aspecto de la modalidad de arriba R3 representa aspecto de la modalidad de arriba R representa En otro aspecto de la modalidad de arriba R3 representa aspecto de la modalidad de arriba R3 representa aspecto de la modalidad de arriba R3 representa aspecto de la modalidad de arriba R3 representa aspecto de la modalidad de arriba R3 representa En una modalidad, los compuestos específicos de la fórmula (I) sin ninguna limitación se enumeran en la Tabla (1) : Tabla (1) N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- [ ( 1S ) -2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il] -1-feniletil ] -2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metil-2- (3-oxo-3, -dihidroquinoxalin-6-il ) acetamida; (S) -2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) -N- ( 1-fenil-2-(pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; 2- { 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il ) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-(trifluorometoxi) fenil) etil) -N-metilacetamida; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N-metilacetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metil-2- ( 3-???-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) acetamida ; 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]isotiazol-6-il)-N-( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metilacetamida; 2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N- ( (S) -2-( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-(trifluorometil) fenil) etil) -N-metilacetamida; 5- (2- ( ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) (metil) amino) -2-oxoetil) -1, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-l-io 2,2-dióxido 2,2,2- trifluoroacetato; N- ( (S) -1- (3- ( di fluorometoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N-metilacetamida; 2- ( 3 , 3-difluoro-2-oxoindolin-6-il ) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil) -N-metilacetamida; 2- (3, 3-difluoro-2-oxoindolin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil ) acetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N-etil-N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- ( 3-( trifluorometoxi ) fenil) etil) acetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-metoxipirrolidin-l-il) -1- (3- ( trifluorometoxi ) fenil) etil) -N-metilacetamida 2, 2, 2-trifluoroacetato de 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , ] tiazin-6-il ) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N- (2,2, 2-trifluoroetil ) acetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il) -N- (2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -N-metilacetamida-2, 2, 2-trifluoroacetato ; Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]tiazol-5- il ) acetamido) etil ) benzoico; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]tiazol-5-il) acetamido) etil) benzamida; (S) -2- ( 3-bencil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (1-(3-hidroxifenil) -2- (pirrolidin-l-il) etil) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- ( l-metil-2 , 2-dióxido-1, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) acetamida; Ácido 2- (3- ( (S) -1- (2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) -N-metilacetamido ) -2- ( (S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) feno i ) acético; Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) benzoico; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) benzamida; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) etil) - N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2- (metilsulfonamido) -2-oxoetoxi) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamido) etil) benzoico; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2-(2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida ; Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2-(3-oxo-3, -dihidroquinoxalin-6-il ) acetamido) etil) benzoico; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) acetamido) etil) benzamida; N- ( (S) -1- (3-etinilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]tiazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5- ( trifluorometil ) -1,2, -oxadiazol-3-il ) fenil ) etil ) -N-metil-2- (3-???-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il ) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (tiazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- ( 2 -oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (but-l-in-l-il) fenil) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il)etil)-2-(2, 2-dióxido-1, 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-6-il)-N-metilacetamida; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil)-N-(2,2,2-trifluoroetil ) benzamida ; N,N-dietil-3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamido ) etil ) benzamida ; 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il ) acetamido) etil ) -N, -dimetilbenzamida ; N-( (S)-l-(3-(2- (dietilamino) -2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (2- (dietilamino) -2-oxoetoxi ) fenil ) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3-fluoro-5- (tiazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- ( 3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; (S) -2- (3- (3-cianobencil) -2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etil) acetamida; (S) -N-metil-2- ( 2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il ) -N- ( 1-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etil) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metil-2- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il ) acetamida; (S) -N-metil-2- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-il) -N- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etil) acetamida; (S) -N-metil-2- (3-metil-2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-5-il ) -N- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etil) acetamida; N- ( (S) -2- ( (R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metil- 2- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-2-dimetil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) propanamida ; N-((S)-2-((S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -2- (2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-7-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2-metil-2- (2-???-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) propanamida; (S) -2- (2-OXO-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (l-fenil-2-(pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida ; (S) -2- (3-bencil-2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) -N- (1-(3- ( 4-metoxibenciloxi ) fenil) -2- (pirrolidin-1-il) etil) acetamida; 2- ( 3- ( -cianobencil ) -2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]oxazol-5-il)-N-( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida (S) -2- (3-metil-2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- ( 1-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; N- (1- (l-bencil-lH-pirazol-4-il) -2- (pirrolidin-l-il ) etil) -2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; (S) -t-butil-2- (3- (1- (2- (3-bencil-2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acetamido) -2- (pirrolidin-l-il) etil ) fenoxi [acetato; (S) -2- (3-bencil-2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (1- (3- (benciloxi) fenil) -2- (pirrolidin-l-il ) etil ) -N-metilacetamida; N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; 2- ( 3- ( 3-cianobencil ) -2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) -N-( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metilacetamida; N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -2-(2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; (S) -tert-butil-2- (3- (1- (2- ( 3-bencil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) -N-metil acetamido) -2- (pirrolidin-l-il) etil) fenoxi) acetato; N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamida N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-???-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; (S) -N- (1- (3-cianofenil) -2- (pirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- ( 2-OXO-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acetamida ; 2- ( 3- (3-cianobencil ) -2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) acetamida; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; 2- (3- (2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (2- (2-oxo-2 , 3-dihidro benzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acetato de (S)-tert-butilo; 2- (3- (4-cianobencil) -2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metilacetamida; N- (1- (3- (cianometoxi) fenil) -2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; 2- (3- ( (S) -2- ( (R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acetato de tert-butilo; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- ( 3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N-metilacetamida ; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (N-metil- 2- ( l-metil-2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; 3- ( (2-???-5- (2-OXO-2- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etilamino) etil) benzo [d] oxazol-3 (2H) -il ) metil) benzoato de (S) -metilo; 2- (2-???-5- (2-OXO-2- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etilamino ) etil) benzo [d] oxazol-3 (2H) -il ) acetato de (S) -tert-butilo; Clorhidrato de ácido ( S ) -2- ( 2-oxo-5- (2-oxo-2- ( 1-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etilamino) etil) benzo [d] oxazol-3 (2H) - il ) acético; (S) -N- (1- (3-hidroxifenil) -2- (pirrolidin-l-il) etil) -2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]oxazol-5-il) acetamida ; Clorhidrato de ácido ( S ) -2- ( 3- ( 1- ( 2- ( 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) -2- (pirrolidin-l-il) etil ) fenoxi ) acético ; Ácido 2-(5-(2-(((S)-2-((S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil) (metil) amino) -2-oxoetil) -2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2H) -il ) acético; Clorhidrato de ácido 2- ( 3- ( 1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamido) -2- (pirrolidin-l-il ) etil ) fenoxi ) acético; 3- ( (5- (2- ( ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) (metil) amino) -2-oxoetil) -2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2H) -il ) metil ) enzamida ; (S) -2- (3-bencil-2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) -N- ( 1- ( 3-hidroxifenil) -2- (pirrolidin-l-il) etil) -N-metilacetamida ; Ácido (R) -2- (3- (1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxa ol-5-il ) acetamido) -2- (pirrolidin-l-il) etil) fenoxi) acético; (S) -3- ( (2-OXO-5- (2-???-2- ( 1-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etilamino) etil) benzo [d] oxazol-3 (2H) -il) metil) benzamida; Ácido 2- (3- (1- (2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) -2- (pirrolidin-l-il) etil) fenoxi) acético; (S) -N- (1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- (pirrolidin-1-il ) etil ) -N-metil-2- ( 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]oxazol-5-il ) acetamida; Trifluoroacetato del ácido (S) -2- (3- (2- (3-hidroxipirrolidin-1-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; Clorhidrato de ácido (S) -2- (3- (2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) - 1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamido) etil ) fenoxi ) acético; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil- 2- ( 2-???-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; Ácido 2- (5- (2- ( ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) (metil) amino) -2-oxoetil) -2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2H) -il) acético; 4- ( (5- (2- ( ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) (metil) amino) -2-oxoetil) -2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2H) -il ) metil ) enzoato de metilo; N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; Clorhidrato de ácido (S ) -2- ( 3- (2- ( 3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; Ácido (S) -2- (3- (2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acetamido) etil ) fenoxi ) acético; 2- (3- (3- (2H-tetrazol-5-il) bencil) -2-OXO-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- ((S)-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil) acetamida; 2- (3- (3- (2H-tetrazol-5-il) encil) -2-???-2, 3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil) -N-metilacetamida ; 2- (3- (4- (lH-tetrazol-5-il) bencil) -2-OXO-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- ( ( S ) -2- ( ( S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil) -N-metilacetamida; (R) -N- (1- (3- ( (2H-tetrazol-5-il)metoxi) fenil) -2- (3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acetamida ; 2- (3- (4- (lH-tetrazol-5-il) bencil) -2-oxo-2, 3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) etil) - N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3- fluoropirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acetamida ; N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamida ; N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- ( l-metil-2-oxoindolin-6-il ) acetamida ; (R) -N- (1- (3- ( (2H-tetrazol-5-il)metoxi) fenil) -2- (3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acetamida ; N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; (S) -2- (3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6-il) -N- (1-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; (S) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) -N- (1-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; 2- (2, 2-dióxido-1, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N- ( (S) -2-( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metilacetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (2- tioxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metil-2- (2-tioxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida; 2-(l,l-dióxido-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [l,4]tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metilacetamida ; (S) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il)-N-(l-fenil-2-(pirrolidin-l-il)etil) acetamida; 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) acetamida; 2-(l,l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- ( trifluorometil ) fenil) etil) -N-metilacetamida ; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , ] tiazin-6-il) -N- ( (S) -1- (3-fluorofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metilacetamida; N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N-metilacetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-metoxifenil) etil) -N-metilacetamida; (S) -2- (3-OXO-3, -dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) -N- (1-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acetamida; (S) -N-metil-2- (3-OXO-3, -dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-ß-il) -N- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; N- (2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-ß-il ) acetamida ; N- ( ( S ) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-metoxifenil) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo[b] [l,4]tiazin-6-il) acetamida ; N- ( ( S ) -2- ( ( S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometil) fenil) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzofb] [ 1 , ] tiazin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -1- (3-fluorofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- ( 3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acetamida; 2- (l-bencil-2, 2 -dióxido-1, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N- metilacetamida; 2- (2,2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -N- ( (S) -2-( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil) -N-metilacetamida ; 2- (1, l-dió ido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-( trifluorometoxi ) fenil) etil) -N-propilacetamida ; 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- ( trifluorometoxi ) fenil ) etil ) -N-isopropilacetamida ; N-ciclopropil-2- (1, l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo[b] [1, ] tiazin-6-il) -N- ( (S)-2-( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi ) fenil) etil) acetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N-isobutilacetamida ; N- ( ciclopropilmetil ) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo[b] [1, ] tiazin-6-il) -N- ( (S)-2-( (S) -3-hidroxipirrolidin- 1-il)-l-(3- (trifluorome oxi ) fenil) etil) acetamida ; 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (4- ( trifluorometoxi) fenil) etil) -N-metilacetamida; 2- (2, 2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- ( trifluorometoxi ) fenil) etil) -N-metilacetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2, 2, 2-trifluoroetoxi ) fenil) etil) -N-metilacetamida ; 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (m-tolil ) etil ) -N-metilacetamida; 2- (1, l-dió ido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N- ( (S) -1- (4-fluoro-3- (tri fluorometoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metilacetamida; N- ( (S) -1- (3, 5-dimetilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il ) -N-metilacetamida ; 2- ( 2 , 2-dimeti1-1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo[b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) -N- ( (S)-2-( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi ) fenil) etil) -N-metilacetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -1- (3-fluoro-5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -2- ( (S) - 3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metilacetamida; N- ( (S) -1- (3-ciclopropilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N-metilacetamida; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l- il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il ) acetamida ; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- ( 3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1, ] tiazin-6-il ) acetamida ; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin- 6-il ) acetamida ; Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1, ] tiazin-6-il) acetamido) etil) benzoico; Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( 3-???-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-6-il) acetamido) etil) benzoico; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- ( 2-oxoindolin-5-il ) acetamida; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, -dihidroquinoxalin-6-il) acetamida; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidín-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo- 2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) benzamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metil- 2- ( 2-oxoindolin-5-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1- (3- (2- (metilsulfonamido) -2-oxoetoxi) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acetamida ; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamido) etil) benzamida; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) benzamida; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d]tiazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) -N-metilacetamida; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il ) acetamido) etil ) fenoxi ) acético; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (N-metil-2- (3-???-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) acetamido ) etil ) feno i ) acético ; N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-6-il ) acetamid ; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2- (metilsulfonamido) -2-oxoetoxi) fenil) etil) -N-metilacetamida; N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[b] [1, 4] tiazin-6-il) acetamida; Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) benzoico; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) -N- (metilsulfonil ) benzamida; N- ( (S) -1- (3-etinilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4 -dihidroquinoxalin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5- ( trifluorometil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il ) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3-etinilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida; 2- (2, 2 -dióxido-1, 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-6-il)-N-( (S) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (3- ( 5-metil-1 , 2 , -oxadiazol- 3-il) fenil) etil) -N-metilacetamida ; 2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N- ( (S) -1-(3-etinilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metilacetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il ) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5- (trifluorometil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il ) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- ( ( S ) -1- ( 3- ( 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (1,2, -oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -2- (2, 2-dióxido- 1, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N-metilacetamida; 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de 2- (2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N- ((S)-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5- ( trifluorometil ) -1,2,4-oxadiazol-3-il ) fenil) etil) -N-metilacetamida; N,N-dietil-3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il ) acetamido) etil ) benzamida ; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- ( (S) -1- (3- (1, 2, -oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N-((S)-l-(3-(l,2, 4 -oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (lH-imidazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d]tiazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (tiazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2 -oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5- il ) acetamida ; Clorhidrato de N- ( (S) -1- ( 3-ciano-5-fluorofenil ) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il ) fenil) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il ) acetamida; 3- ( (S) -1- (2- (2, 2-dióxido-1, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N-metilacetamido) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida ; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( 3-oxo-3, 4 -dihidroquinoxalin-6-il ) acetamido) etil) -N- (2,2,2-trifluoroetil ) benzamida; N- ( (S) -1- (3-ciano-5-fluorofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il)etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- ( (S) -1- (3- ( lH-imidazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3-ciano-5-fluorofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il)etil)-2-(2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N-metilacetamida; N- ( (S) -1- (3-ciano-5-fluorofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-???-3, 4-dihidroquinoxalin-6- il ) acetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il ) -N- ( (S) -1- (3-etinilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metilacetamida ; N- ( (S) -1- (3- (lH-imidazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N-metilacetamida ; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il)etil)-2-(2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-6-il)-N-metilacetamida ; N- ( (S) -1- (3- (but-l-in-l-il) fenil) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (but-l-in-l-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-meti1-2- ( 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il ) acetamida ;: N- ( (S) -1- (3- (but-l-in-l-il) fenil) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamida; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamido) etil) -N, N-dimetilbenzamida ; 3- ( (S) -1- (2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N-metilacetamido) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N, N-dietilbenzamida; 2, 2, 2-trifluoroacetato de , N-dietil-3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il ) acetamido) etil) benzamida; 3- ( (S) -1- (2- ( 2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -N-metilacetamido) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N, N-dimetilbenzamida ; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( 3-oxo-3 , -dihídroquinoxalin-6-il ) acetamido) etil ) -N, N-dimetilbenzamida ; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- ( ( S ) -1- ( 3- ( 1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -2- ( 1 , 1-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N-metilacetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (1-metil-lH-imidazol-2-il) fenil ) etil ) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (5-etil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il ) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metiltiazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (tiazol-5-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (tiazol-4-il) fenil) etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- ( 4-metiltiazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2-metiltiazol-5-il) fenil) etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- ( 2-metiltiazol-4-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metil-l, 3, -tiadiazol-2-il ) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (1-metil-lH-imidazol-5-il ) fenil) etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida ; N-((S)-2-((S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il ) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (1-metil-lH-imidazol-4-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (1- (ciclopropilmetil) -lH-imidazol-2-il) fenil) -2-( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida ; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il ) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida y 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]tiazol-5-il) acetamido) etil)-N-(2,2,2-trifluoroetil ) benzamida; o estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) son 2- (3, 3-difluoro-2-oxoindolin-6-il) -N- ( ( S ) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil) -N-metilacetamida ; 2- (3, 3-difluoro-2-oxoindolin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil ) acetamida; Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( -oxoindolin-6-il ) acetamido) etil) benzoico; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) benzamida; N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil -2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2- (metilsulfonamido) -2-oxoetoxi) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) benzoico; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- ( 3- ( 5-metil-l , 2 , 4 -oxadiazol-3-il ) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida ; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (tiazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) -N-(2,2, 2-trifluoroetil) benzamida ; N,N-dietil-3- ( (S) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) benzamida; N-((S)-l-(3-(2- (dietilamino) -2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3-fluoro-5- (tiazol-2-il ) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenil) etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -2-( 2-oxoindolin-6-il ) acetamida; Clorhidrato de ácido 2- ( 3- ( 1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) -2- (pirrolidin-l-il ) etil) fenoxi) acético; Ácido 2- (3- (1- (2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) -2- (pirrolidin-1-il ) etil ) fenoxi ) acético ; Clorhidrato de ácido ( S ) -2- ( 3- ( 2- ( 3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamido) etil) fenoxi) acético; Clorhidrato de ácido ( S ) -2- ( 3- (2- ( 3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- ( l-metil-2-oxoindolin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6- il ) acetamida; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (2-oxoindolin-5-il) acetamida; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (N-metil- 2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metil- 2- ( 2-oxoindolin-5-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1- (3- (2- (metilsulfonamido) -2-oxoetoxi) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) benzamida; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil- 2- (2-oxoindolin-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) cetamido) etil) -N- (metilsulfonil ) benzamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5- (trifluorometil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -1- (3-etinilfenil) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- ( (S) -1- (3- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -1- (3-ciano-5-fluorofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- ( ( S ) -1- ( 3- ( lH-imidazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (but-l-in-l-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamida; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) -N, N-dimetilbenzamida ; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (l-metil-lH-imidazol-2-il ) fenil) etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (5-etil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il ) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- ( 5-metiltiazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (tiazol-5-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( ( S ) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (tiazol-4- il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- ( 4-metiltiazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2-metiltiazol-5-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2-metiltiazol-4-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metil-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida ; N- ( ( S ) -2 - ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (1-metil-lH-imidazol-5-il ) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida ; N- ( ( S ) -1- (3- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida ; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metil-l, 3, -oxadiazol-2-il ) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N-((S)-2-((S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (1-metil-lH-imidazol-4-il) fenil) etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il) acetamida; N-( (S)-l-(3-(l- (ciclopropilmetil) -lH-imidazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamida ; y N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il ) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida ; estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) son N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[b] [l,4]tiazin-6-il) -N-meti1acetamida ; N- ( (S) -1- (3- (difluorometoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N-metilacetamida ; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4 ] tiazin-6-il) -N-etil-N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metil-2- (3-OXO-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acetamida; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- ( (S) -1- (3- (1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -2- ( 1 , 1-dióxido-3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N-metilacetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-metoxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N-metilacetamida ; 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro- 2H-benzo [b] [1, 4 ] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3- hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi ) fenil) etil) - N- (2, 2, 2-trifluoroetil) acetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6- il) -N- (2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- ( tetrahidro-2H- piran-4-il) etil) -N-metilacetamida-2 , 2, 2-trifluoroacetato ; Ácido 2- (3- ( (S) -1- (2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo[b] [l,4]tiazin-6-il) -N-metilacetamido) -2- ( (S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) fenoxi) acético; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1, 4 ] tiazin-6-il) acetamido) etil) benzamida; 2- (1, 1-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metilacetamida ; (S) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) -N- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etil) acetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- feniletil) acetamida; 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il ) -N- ( ( S ) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-(trifluorometil) fenil) etil) -N-metilacetamida ; 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il) -N- ( (S) -1- (3-fluorofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metilacetamida; N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -2-(1, l-dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il)-N-metilacetamida; 2- (1, l-dioxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-metoxifenil) etil) -N-metilacetamida; (S) -2- (3-OXO-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) -N- (1-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; N-((S)-2-((S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acetamida; (S) -N-metil-2- (3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; N- (2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -N-metil-2- ( 3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin- 6-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- metoxifenil) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[b] [l,4]tiazin-6-il) acetamida ; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-(trifluorometil) fenil) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[b] [ 1, 4 ] tiazin-6-il ) acetamida ; N- ( (S) -1- (3-fluorofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il ) acetamida ; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acetamida; 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- ( trifluorometoxi) fenil) etil) -N-propilacetamida ; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N-isopropilacetamida; N-ciclopropil-2- (1, l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1, 4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) acetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il)-N-((S)-2-((S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N-isobutilacetamida; N- (ciclopropilmetil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , ] tiazin-6-il ) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin- 1-11) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) acetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (4-( trifluorometoxi ) fenil) etil) -N-metilacetamida; 2- (2, 2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- ( trifluorometoxi ) fenil ) etil ) -N-metilacetamida; 2- ( 1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2,2,2-trifluoroetoxi ) fenil) etil) -N-metilacetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (m-tolil ) etil ) -N-metilacetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -1- (4-fluoro-3- ( trifluorometoxi ) fenil ) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metilacetamida; N- ( (S) -1- (3, 5-dimetil fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N-metilacetamida; 2- (2, 2-dimetil-l, l-dióxido-3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [1, ] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N-metilacetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N- ( (S) -1- (3-fluoro-5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -2- ( (S) - 3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metilacetamida ; N- ( (S) -1- (3-ciclopropilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzofb] [l,4]tiazin-6-il) -N-metilacetamida ; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il ) acetamida ; Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2-(3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acetamido) etil) benzoico; N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il)etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) -N-metilacetamida ; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2- (metilsulfonamido) -2-oxoetoxi) fenil) etil) -N-metilacetamida; N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -1- (3-etinilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metilacetamida; estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) son 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] isotiazol-6-il) -N-( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metilacetamida ; 2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol- 6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- ( trifluorometil) fenil) etil) -N-metilacetamida; 5-(2-(((S)-2-((S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) (metil) amino) -2-oxoetil) -1, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-l-io 2,2-dióxido 2,2,2-trifluoroacetato; N- ( (S) -1- (3- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (l-metil-2, 2-dióxido-1, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (but-l-in-l-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N-metilacetamida; (S) -N-metil-2- (3-metil-2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo[c] isotiazol-5-il) -N- (l-fenil-2- (pirrolidin-1- il) etil) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N-metilacetamida ; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (N-metil-2- ( l-metil-2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol- 6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; 2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -N- ( (S) -2-( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil ) -N-metilacetamida ; 2- ( l-bencil-2 , 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-6-il)-N-( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil ) -N-met ilacetamida ; 2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol- ß-il ) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metilacetamida; 2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol- 3-il) fenil) etil) -N-metilacetamida; 2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol- 6-il ) -N- ( (S) -1- (3-etinilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metilacetamida; N- ( (S) -1- (3- (1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -N-metilacetamida; 2, 2, 2-trifluoroacetato de 2- (2, 2-dióxido-l, 3- dihidrobenzoi-G-]-isotiazol-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (3- (5- (trifluorometil ) -1,2,4-oxadiazol-3-il ) fenil) etil) -N-metilacetamida; 3-((S)-l-(2-(2, 2-dióxido-1, 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-6-il)-N-metilacetamido) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida ; N- ( (S) -1- (3- (lH-imidazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -2- (2, 2-dióxido-1 , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N-metilacetamida; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (2, 2-dióxido- 1, 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-6-il)-N-metilacetamida ; 3-((S)-l-(2-(2, 2-dióxido-1, 3-dihidrobenzo fc]isotiazol-6-il)-N-metilacetamido) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N,N-dietilbenzamida; 3-((S)-l-(2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N-metilacetamido) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N, N-dimetilbenzamida ; N- ( (S) -1- (3-ciano-5-fluorofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) etil) -2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N-metilacetamida; estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) son Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2-(2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il ) acetamido ) etil ) benzoico ; (S) -N-metil-2- ( 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) -N- (1-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metil- 2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida; N, N-dietil-3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il ) acetamido) etil ) benzamida ; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- ( (S) -1- (3- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (but-l-in-l-il) fenil) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-1-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamido) etil) -N- (2,2,2-trifluoroetil ) benzamida; N- ( (S) -1- (3- (lH-imidazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (tiazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5- il ) acetamida; Clorhidrato de N- ( ( S ) - 1- ( 3-ciano-5-fluorofenil ) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I) son 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( 3-oxo-3 , 4-dihidroquinoxalin-6-il ) acetamido ) etil) -N-(2,2,2-trifluoroetil ) benzamida; N- ( (S) -1- ( 3-cianofenil ) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il ) acetamida ; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamido) etil) benzamida; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; N- ( (S) -1- (3-etinilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamida; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- ( ( S ) -1- ( 3- ( 1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (3-oxo-3, -dihidroquinoxalin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- ( 5-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il ) fenil) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -1- ( 3-ciano-5-fluorofenil ) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il ) acetamida ; N- ( (S) -1- (3- (but-l-in-l-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin- 1-il)etíl) -N-meti1-2- ( 3-oxo-3 , 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamida; 2, 2, 2-trifluoroacetato de N, N-dietil-3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3, -dihidroquinoxalin-6-il ) acetamido) etil) benzamida; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il ) acetamido) etil) - , -dimetilbenzamida ; estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I) son (S) -N-metil-2- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-il ) -N- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etil ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metil- 2- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-il) acetamida; estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I) son N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; (S) -2- (3-metil-2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (1-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etil) acetamida; N- (1- (l-bencil-lH-pirazol-4-il) -2- (pirrolidin-l-il) etil) -2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; (S) -t-butil-2- (3- (1- (2- (3-bencil-2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acetamido) -2- (pirrolidin-l-il ) etil ) fenoxi ) acetato ; (S) -2- (3-bencil-2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) -N- ( 1- (3- (benciloxi) fenil) -2- (pirrolidin-l-il) etil) -N-metilacetamida ; N-((S)-2-((S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; (S) -2- (3-bencil-2-dxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (1- (3- (4-metoxibenciloxi) fenil) -2- (pirrolidin-1-il) etil) acetamida; 2- (3- (4-cianobencil) -2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) acetamida ; 2- (3- (3-cianobencil) -2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N- metilacetamida; N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -2-(2-OXO-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; (S) -tert-butil-2- (3- (1- (2- (3-bencil-2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) -N-metil acetamido) -2- (pirrolidin- 1-il) etil) fenoxi) acetato; N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- ( 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]oxazol-5-il) acetamida ; (S) -N- (1- (3-cianofenil) -2- (pirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acetamida; 2- (3- (3-cianobencil) -2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) acetamida; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; 2- (3- (2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (2- (2-oxo-2, 3-dihidro benzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acetato de (S)-tert-butilo; 2- (3- (4-cianobencil) -2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metilacetamida ; N- (1- (3- (cianometoxi) fenil) -2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; 2- (3- ( (S) -2- ( (R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( 2-oxo-2, 3-dihidro benzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acetato de tert-butilo; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-metil-2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acetamida ; 3- ( (2-???-5- (2-OXO-2- (l-fenil-2- (pirrolidin-1-il ) etilamino) etil ) benzo [d] oxazol-3 ( 2H) -il ) metil ) benzoato de (S) -metilo; (S) -tert-butil-2- (2-oxo-5- (2-oxo-2- (l-fenil-2- (pirrolidin-1-il ) etilamino) etil ) benzo [d] oxazol-3 (2H) -il) acetato; Clorhidrato de ácido ( S ) -2- ( 2-oxo-5- ( 2-oxo-2- ( 1-fenil-2-(pirrolidin-l-il ) etilamino) etil) benzo [d] oxazol-3 (2H) -il ) acético; 3- ( (5- (2- ( ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) (metil) amino) -2-oxoetil) -2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2H) -il)metil) benzamida; (S) -2- (3-bencil-2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (1-(3-hidroxifenil) -2- (pirrolidin-l-il) etil) -N-metilacetamida ; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; Ácido 2-(5-(2-(((S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) (metil) amino) -2-oxoetil) -2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2H) - il ) acético; 4- ( (5- (2- ( ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) (metil) amino) -2-oxoetil) -2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2H) -il ) metil ) enzoato de metilo; N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; Ácido (S) -2- (3- (2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; 2- (3- (3- (2H-tetrazol-5-il) bencil) -2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) -N- ((S)-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil) acetamida; 2- (3- (3- (2H-tetrazol-5-il) bencil) -2-???-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) -N- ((S)-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil) -N-metilacetamida; 2- (3- (4- (lH-tetrazol-5-il) encil) -2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d]oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil ) -N-metilacetamida; (R) -N- (1- (3- ( (2H-tetrazol-5-il)metoxi) fenil) -2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; 2- (3- (4- (lH-tetrazol-5-il) bencil) -2-???-2, 3-dihidrobenzo [d]oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S)-3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- ( 3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d]oxazol-5-il) acetamida ; (R) -N- (1- (3- ( (2H-tetrazol-5-il)metoxi) fenil) -2- (3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- ( 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acetamida; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) benzamida; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acetamida ; Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) benzoico; estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I) son (S) -2- (3-0X0-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-6-il ) -N- ( 1-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etil) acetamida; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-ß-il) acetamida; Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2-( 3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) acetamido) etil ) benzoico; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil- 2- ( 3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-6-il ) acetamido ) etil ) fenoxi ) acético ; N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-6-il) acetamida; estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, la presente solicitud proporciona compuestos de la fórmula (I) como agonistas del receptor de opioide K (KOR) .
En otra modalidad, la solicitud se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, la solicitud se dirige a un método para enlazar el receptor de opioide, en un paciente que necesita del mismo, que comprende administrar al paciente una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, la solicitud se dirige a un método para tratar o prevenir disfunción gastrointestinal, en un paciente que necesita del mismo, que comprende administrar al paciente una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, la solicitud se dirige a un método para tratar o prevenir dolor, a un paciente que necesita del mismo, que comprende administrar al paciente una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el dolor se selecciona de dolor crónico o dolor agudo.
En otra modalidad, el dolor se selecciona del grupo que consiste de dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor somático, neuralgia, dolor neuropático, dolor por SIDA, dolor por cáncer, dolor fantasma (psicológico) , dolor sicogénico, dolor resultante de hiperalgesia, dolor provocado por artritis reumatoide, migraña y alodinia.
En otras modalidades, la solicitud se dirige a un método para tratar o prevenir ileo, en un paciente que necesita del mismo, que comprende administrar al paciente una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I), estereoisómeros de los mismos o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se dirigen al uso para tratar o prevenir enfermedades o trastornos que pueden asociarse con y/o modularse por receptores de opioide.
En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I), estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se dirigen al uso para tratar o prevenir enfermedades o trastornos que pueden asociarse con y/o modularse por agonistas KOR.
Otra modalidad proporciona un método, en donde el compuesto de la fórmula (I), estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, enlace receptores de opioide ?.
Otra modalidad proporciona un método, en donde los receptores de opioide ? se ubican en el sistema nervioso central .
Otra modalidad proporciona un método, en donde los receptores de opioide ? se ubican periféricamente.
En otras modalidades, los compuestos de la presente solicitud actúan periféricamente.
Aún en otra modalidad, la solicitud se dirige a un método para tratar o prevenir artritis, hipertensión, dolor post-operativo, inflamación, migraña, trastornos del tracto gastrointenstinal , psoriasis, Parkinsonismo y apoplejía, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, los compuestos de la presente solicitud ??? cruza sustancialmente' la barrera de sangre-cerebro .
En otra modalidad, los compuestos de la solicitud pueden usarse en métodos para prevenir o tratar íleo inducido por opioide o post-operativo.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente para alguien de experiencia ordinaria en la técnica al momento de que se hizo esta solicitud.
Todas las publicaciones, solicitudes de patente y patentes mencionadas en la presente se incorporan en la presente como referencia para el propósito de describir y divulgar, por ejemplo, los constructos y metodologías que se describen en las publicaciones, que pueden usarse en conexión con la solicitud actualmente descrita. Una modalidad de la presente solicitud proporciona el proceso para preparar compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con los procedimientos de los siguientes ejemplos, usando materiales apropiados. Aquellos experimentados en la técnica entenderán que las variaciones conocidas de las afecciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos pueden usarse para preparar estos compuestos. Por lo tanto, al utilizar los procedimientos descritos en detalle, alguien de experiencia ordinaria en la técnica puede preparar compuestos adicionales de la presente solicitud reivindicados en la presente. Todas las temperaturas están en grados Celsius a menos que se señale de otra manera.
EJEMPLOS Los siguientes acrónimos, abreviaturas, términos y definiciones se han usado a lo largo del esquema de reacción y sección experimental.
AD-mezcla-alfa [Mezcla que contiene diéter de hidroquinina 1, -ftalazindiilo (0.0016 mol), Boc20 (dicarbonato de Di-tert-butilo) , BSA (albúmina de suero de bovino), BOP (Benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfoniohexafluorofosfato) , Bn (Bencilo) , BnBr (bromuro de bencilo), cADN (ADN complementario), DCC (?,?'-diciclohexilcarbodiimida) , DIEA o DIPEA [ (N, -diisopropiletilamina) (base de Hünig) ] , DMF (N, N-dimetilformamida) , DMSO (sulfóxido de dimetilo), DCM ( Diclorometano) , DMAP (Dimetil amino piridina) , EC50 (concentración efectiva máxima media) , EtOAc (acetato de etilo), éter / Et20 (dietil éter), clorhidrato de EDCI (1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida, HOBt (1-hidroxibenzotriazol ) , HC1 (ácido clorhídrico), HATU [hexafluorofosfato de O- (-7-azabenzotriazol-l-il) -N, ?,?' , N' -tetrametiluronio] , HEPES (ácido 4- ( 2-hidroxietil ) -1-piperazinetansulfónico) , HTRF (fluorescencia resuelta por tiempo homogéneo) , i-Pr2NEt ( Diisopropil-etilamina) MeOH (Metanol) , MsCl (cloruro de metansulfonilo ) , n-BuLi (n-butil litio) , OTBDMS (butildimetilsililoxi terciario) , PyBOP (hexafluorofosfato benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinfosfonio) , Q-Phos (pentafenil (di-tert-butilfosfino) ferroceno) , Pd2(dba)3 (Tris ( dibencilidenacetona ) dipaladio (0)), PMB (p-metoxibencilo) , PE (éter de petróleo), Pd(PPh3)4 (Tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0)), SEM-C1 (cloruro de (2-Trimetilsilil) etoximetilo) , P(0Me)3 (Trimetilfosfito) , TBAI (yoduro de tetrabutilamonio) , TBAF (floruro de tetrabutil amonio), TEA (Trietilamina) , THF ( tetrahidrofurano) , TMS-C1 (cloruro de trimetilsililo ) , TFA (ácido trifluoroacético) , h (hora) , min (minuto) , X-Phos (2-Diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenilo) , CCD (cromatografía de capa delgada), MS (espectrometría de masa), R N (resonancia magnética nuclear) , IR (espectroscopia infrarrojo) , Pf/pf (punto de fusión) , ac (acuoso) , psi (libra por pulgada cuadrada) .
Abreviaturas RMN: MHz (Megahertz), br (amplio), apt (aparente), s (singlete), d (doblete), t (triplete) , q (cuarteto), dd (doblete de dobletes), m (multiplete) .
La temperatura ambiente se define como un intervalo de temperatura ambiente, típicamente desde alrededor de 20°C hasta alrededor de 35°C. Una temperatura de baño de hielo (hielo molido y agua) se define como un intervalo, típicamente desde alrededor de -5°C hasta alrededor de 0 °C. La temperatura a reflujo se define como ±15°C del punto de ebullición del solvente de reacción primario. Durante la noche se define como un intervalo de tiempo desde alrededor de 8 hasta alrededor de 16 horas. ''Secado/concentrado in vacuo' o 'secado/concentrado bajo presión reducida' se define como el uso de una bomba de alto vacío en un intervalo de presiones, típicamente desde alrededor de 0.1 mm Hg hasta alrededor de 5 mm Hg. Salmuera se define como un cloruro de sodio acuoso saturado. La atmósfera de nitrógeno se define como presión estátiva positiva de gas de nitrógeno que pasa a través de una columna Drierite™ con un sistema de burbujeo de aceite. Los puntos de fusión se midieron contra un termómetro de mercurio y no son correctos.
Todos los eluyentes para la cromatografía de capa delgada o columna se prepararon y reportaron como soluciones volumen : volumen (v:v). Los solventes, reactivos, y las cantidades de solventes y/o reactivos usados para trabajo de reacción o aislamiento de producto pueden ser aquellos que típicamente deberán usarse por alguien de experiencia ordinaria en síntesis química orgánica, como deberá determinarse por el producto o reacción específica a aislarse. Por ejemplo: 1) cantidad de hielo molido típicamente en el intervalo desde alrededor de 10 g hasta alrededor de 1000 g dependiendo de la escala de reacción; 2) cantidad de gel de sílice usada en la cromatografía de columna dependiente de la cantidad de material, complejidad de mezcla, y tamaño de columna de cromatografía empleada y típicamente en el intervalo desde alrededor de 5 g hasta alrededor de 1000 g; 3) volumen de solvente de extracción típicamente en el intervalo desde alrededor de 10 mL hasta alrededor de 500 mL, dependiendo del tamaño de reacción; 4) lavados empleados en el aislamiento del compuesto en el intervalo desde alrededor de 10 mL hasta alrededor de 100 mide solvente o reactivo acuoso, dependiendo de la escala de reacción; y 5) reactivos de secado (carbonato de potasio, carbonato de sodio o sulfato de magnesio) en el intervalo desde alrededor de 5 g hasta alrededor de 100 g dependiendo de la cantidad de solvente a secarse y su contenido de agua.
Los siguientes esquemas de reacción generales y ejemplos describen varias modalidades de la presente solicitud. Otras modalidades dentro del alcance de las reivindicaciones en la presente serán aparentes para alguien experimentado en la técnica de consideración de la especificación o práctica de la solicitud como se describe en la presente. Se pretende que la especificación, junto con los ejemplos, se considera para ser ejemplar únicamente, con el alcance y espíritu de la solicitud que se indica por las reivindicaciones que siguen de los ejemplos.
El compuesto de la fórmula (I) puede sintetizarse al seguir los procesos explicados en los siguientes esquemas de reacción generales, en donde todos los símbolos/variables son como se definen antes a menos que se establezca de otra manera : Esquema de reacción general (1) para síntesis de los compuestos de la fórmula (I) La consideración del reactivo (a) con el reactivo (b) usando agentes de acoplamiento adecuados tales como EDCI/HOBt, HATU, BOP, PyBOP, DCC/HOBt, y los similares en un solvente adecuado tipo DCM, DMF y los similares en presencia o ausencia de base tipo DMAP, DI PEA, trietilamina y los similares pueden proporcionar un compuesto de la fórmula general (I) en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se define en la especificación.
Los compuestos de la fórmula general (I), en donde las sustituciones opcionales en R2 y R3 independientemente contienen ciano, pueden convertirse además al tetrazolilo correspondiente, amida y/o grupos de ácido carboxilico al usar procedimientos generales conocidos en la técnica. Cuando las sustituciones opcionales en R2 y R3 independientemente contienen una funcionalidad de éster, la misma puede convertirse además para el grupo ácido carboxilico correspondiente al usar procedimientos generales conocidos en la técnica. Cuando las sustituciones opcionales en R2 y R3 independientemente contienen una porción de ácido carboxilico, la misma puede convertirse además a las carboxamidas correspondientes, N-acilsulfonamidas y derivados relacionados al seguir procedimientos generales conocidos en la técnica. Los compuestos de la fórmula general (I), en donde las sustituciones opcionales en R2 y R3 independientemente contienen un grupo bencilo tipo Bn, PMB etc y/o bencil éter (OBn, OPMB), el grupo bencilo puede removerse hidrogenolíticamente al usar procedimientos generales conocidos en la técnica. Similarmente Bn o NPMB pueden convertirse hidrogenolíticamente a sus grupos NH. Cuando R4 es un grupo sililoxi por ejemplo, OTBDMS, puede desprotegerse además al grupo hidroxilo correspondiente al usar procedimientos generales conocidos en la técnica. Cuando R4 representa grupo hidroxilo, puede convertirse además a los derivados de flúor correspondientes al seguir procedimientos generales conocidos en la técnica.
Esquema de reacción general (2) para síntesis del reactivo (b) Etapa (i) : La protección de nitrógeno en el compuesto de la fórmula general (1), en donde R1 y R2 son como se describen en el compuesto de la fórmula general (I) en la especificación, puede efectuarse al reaccionar con un agente protector tal como cloroformiato de bencilo (2) en presencia de una base suave tal como bicarbonato de sodio bajo condiciones adecuadas de solvente y temperatura, para proporcionar un compuesto de la fórmula general (3).
Etapa (ii) : Condensación del compuesto (3) con un compuesto de la fórmula general (4) que representa un nitrógeno que contiene heterociclo saturado sustituido con R4, usando agentes de acoplamiento adecuados tales como EDCI/HOBt, HATU, BOP, PyBOP, DCC/HOBt, y los similares en un solvente adecuado tipo DCM, D F y los similares en presencia o ausencia de base tipo DMAP, DIPEA y los similares pueden proporcionar un compuesto de la fórmula general (5) . R4 es como se define en la fórmula general (I) en la especificación.
Etapa (iii) : Desprotección del nitrógeno es decir eliminación del grupo benciloxicarbonilo (Cbz) puede efectuarse bajo condiciones hidrogenoliticas al tratar el compuesto de la fórmula general (5) con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd/C bajo condiciones adecuadas de solvente y temperatura para obtener un compuesto de la fórmula ( 6 ) .
Etapa (iv) : un compuesto de la fórmula general (7) puede obtenerse por reducción del compuesto de la fórmula (6) usando agentes de reducción adecuados tales como LiAlH4, NaBH4 y los similares bajo condiciones adecuadas de solvente y temperatura .
Etapa (v) : un compuesto de la fórmula general (7) puede obtenerse por reducción del compuesto de la fórmula (5) usando agentes de reducción adecuados tales como LiAlH4, y los similares bajo condiciones adecuadas de solvente y temperatura .
Esquema de reacción general (3) para síntesis del reactivo Etapa (i): un compuesto de la fórmula general (9) puede obtenerse de un compuesto de la fórmula (8) en donde R2 es como se describe en el compuesto de la fórmula general (I) en la especificación por el tratamiento con NaH, y bromuro de metiltrifenilfosfonio en un solvente adecuado tipo THF, éter y los similares a una temperatura adecuado de 0-25°C.
Etapa (ii): un compuesto de la fórmula (10) puede sintetizarse al reaccionar el compuesto de la fórmula (9) con ácido m-cloroperbenzoico y NaHC03 en un solvente adecuado tipo DCM y los similares.
Etapa (iii): un compuesto de la fórmula (11) puede sintetizarse del compuesto de la fórmula (10) al seguir el procedimiento estándar del método de dihidroxilación de Sharpless conocido en la técnica.
Etapa (iv) : un compuesto de la fórmula (10) también puede obtenerse de varios dioles de la fórmula (11) por procedimientos estándares.
Etapa (v) : un compuesto de la fórmula (7) puede obtenerse por la reacción del compuesto de la fórmula (10) con el compuesto de la fórmula (4) y R1NH2, en donde R1 se describe como arriba, bajo condiciones de reacción adecuadas.
Esquema de reacción general (4) para síntesis del reactivo (b) R2 (15) Etapa (iv) (4) Etapa (i): un compuesto de la fórmula general (13) puede obtenerse de un compuesto de la fórmula (12) en donde R2 es como se describe en el compuesto de la fórmula general (I) en la especificación al usar un agente de bromación adecuado como se conoce en la literatura.
Etapa (ii) : un compuesto de la fórmula (14) puede sintetizarse del compuesto de la fórmula (13) al seguir el procedimiento estándar del método de reducción CBS conocido en la técnica.
Etapa (iii) : un compuesto de la fórmula (15) puede sintetizarse del compuesto de la fórmula (14) al seguir los procedimientos estándares.
Etapa (iv) : un compuesto de la fórmula (16) puede obtenerse del compuesto de la fórmula (15) por el tratamiento con el compuesto de la fórmula (4) bajo condiciones de reacciones adecuadas .
Etapa (v) : un compuesto de la fórmula (18) puede obtenerse por la reacción del compuesto de la fórmula (16) con cloruro de mesilo y los similares bajo condición adecuada seguido por el tratamiento de varias aminas de la fórmula (17) usando condiciones de reacción adecuadas como se conocen en la técnica .
El R2 y R4 en la fórmula general (7) o fórmula general (18) pueden convertirse además al Reactivo (b) con diferentes grupos funcionales. Por ejemplo donde R2 es una porción de bromofenilo, el grupo bromo puede concertarse a (a) derivados acetilénicos siguiendo reacciones Sonogashira; (b) un grupo ciano o compuestos de borato que pueden convertirse además a varios compuestos heteroarilo de 5 miembros siguiendo procedimientos estándares conocidos en la técnica. Cuando las sustituciones opcionales en R2 en los compuestos de la fórmula general (7 o 18) independientemente contienen una funcionalidad de éster, las mismas pueden convertirse a los ácidos carboxilicos correspondientes, amidas, hidrazida, N-acilsulfonamidas y los compuestos relacionados seguido por modificaciones adicionales como se desee al usar procedimientos generales conocidos en la técnica. Un compuesto de la fórmula general (7) o fórmula general (18) en donde R4 representa un éter de sililo tal como grupo OTBD S puede convertirse al grupo hidroxilo correspondiente al seguir el protocolo de desprotección estándar de éteres de sililo.
E emplos Los siguientes son ejemplos no limitantes del reactivo de la fórmula (a) : Ejemplo 1-a Ácido 2- (2-oxoindolin-6-il) acético Etapa (i): Síntesis de o-3-nitrofenil ) acético A una suspensión de ácido 2- (4-fluorofenil) acético (100 g, 0.648mol) en H2S04 (750 mi); se agregó KN03 (65.5 g, 0.648 mol) en porciones y agitó durante 1.5 hr a 0°C. La mezcla de reacción se apagó con hielo y filtró. El residuo sólido obtenido se secó para conseguir ácido 2- (4-fluoro-3-nitrofenil ) acético (80 g) .
XH-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 12.30 (bs, 1H) , 8.10-8.08 (d, 1H) , 7.73-7.71 (m, 1H) , 7.56-7.51 (m, 1H) , 3.76 (s, 2H) ; MS (ES) : m/z 200 (M+l) .
Etapa (ii) : Síntesis de 2- (4-fluoro-3-nitrofenil ) acetato de etilo A una suspensión de ácido 2- (4-fluoro-3-nitrofenil) acético (80 g, 0.402 mol) en etanol (560 mi), S0C12 (142.3 g, 1.206 mol) se agregó gota a gota a 0°C y agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el crudo se disolvió en EtOAc (500 mi), lavó con solución de NaHCO^ al 5% (100 mi), agua (100 mi), salmuera (100 mi) secuencialmente, secó sobre Na2S04, filtró y concentró para conseguir 2- (4-fluoro-3-nitrofenil) acetato de etilo (85 g) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d5) : d 8.01-7.99 (d, 1H) , 7.58-7.56 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H) , 4.21-4.19 (m, 2H) , 3.67-3.58 (s, 2H), 1.29-1.25 (m, 3H) ; MS (ES): m/z 226 (M-l).
Etapa (iii) : Síntesis de 2- ( 4- (2-etoxi-2-oxoetil ) -2-nitrofenil ) malonato de dietilo Una suspensión de 2- ( 4 -fluoro-3-nitrofenil ) acetato de etilo (50 g, 0.220 mol), K2C03 (45.6 g, 0.336 mol), malonato de dietilo (42.3 g, 0.264 mol) en DMF (350 mi) se calentó hasta 60°C y agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el crudo se disolvió en EtOAc (500 mi) y lavó con agua (100 mi), salmuera (100 mi) secó sobre Na2S04, filtró y concentró hasta 2- (4- (2-etoxi-2-oxoetil) -2-nitrofenil ) malonato de dietilo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna usando 100-200 gel de sílice como fase estacionaria y EtOAc al 10% en n-hexano como eluyente (38 g) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.07-8.07 (s, 1H) , 7.70-7.67 (d, 1H), 7.48-7.46 (d, 1H) , 5.38 (s, 1H) , 4.20-4.08 (m, 6H) , 3.88 (s, 2H) , 1.25-1.18 (m, 9H) ; MS (ES): m/z 368 (M+l) .
Etapa (iv) : Síntesis de ácido 2,2' - (2-nitro-l, 4-fenilene) diacético Una suspensión de 2- (4- (2-etoxi-2-oxoetil) -2-nitrofenil) malonato de dietilo (38 g, 0.103 mol) en HC1 ac. 6N (380 mi) se agitó durante la noche a 120 °C. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc (500 mi); lavó con agua (100 mi) y salmuera (100 mi); secó sobre Na2SC ; filtró y concentró para conseguir ácido 2 , 2 '-( 2-nitro-l , 4-fenilene ) diacético (17 g) . 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) : d 12.53 (bs, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.60-7.58 (d, 1H) , 7.49-7.47 (d, 1H) , 3.97 (s, 2H) , 3.75 (s, 2H) ; MS (ES): m/z 262 (M+23).
Etapa (v) : Síntesis de 2 , 2 '-( 2-nitro-l , 4-fenilen) diacetato de dimetilo suspensión de ácido 2 , 2 ' - ( 2-nitro-l , 4 fenilen) diacético (17 g, 0.071 mol) en metanol (170 mi) a 0°C, S0C12 (25 g, 1.20 mol) se agregó gota a gota y agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc (400 mi); lavó con agua (100 mi) y salmuera (100 mi); secó sobre Na2SC>4; filtró y concentró para obtener el compuesto del titulo (17.5 g) .
XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.06 (s, 1H), 7.64-7.62 (d, 1H), 7.53-7.51 (d, 1H) , 4.06-4.02 (s, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 3.61 (s, 3H) ; MS (ES): m/z 266(M-1).
Etapa (vi): Síntesis de 2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetato de metilo A una suspensión de 2, 2' - (2-nitro-l, 4-fenilen) diacetato de dietil dimetilo (17 g, 0.063 mol) en ácido acético (170 mi) , Pd/C se agregó y se aplicó presión de gas de hidrógeno a la mezcla de reacción y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La masa de reacción se filtró a través de tapón de Celite; extrajo con EtOAc (400 mi); lavó con solución NaHC03 al 5% (100 mi), agua (100 mi), salmuera (100 mi) ; secó sobre Na2S04; filtró y concentró para conseguir 2- (2-oxoindolin-6-il) acetato de metilo (10 g) . 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6): 510.36 (s, 1H), 7.13-7.11 (d, 1H), 6.81-6.79 (d, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 3.63 (s, 3H) , 3.60 (s, 2H) , 3.43 (s, 2H) ; MS (ES): m/z 206 (M+l).
Etapa (vii) : Síntesis de ácido 2- (2-oxoindolin-6-il) acético Una suspensión de 2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetato de metilo (10 g, 0.048 mol) en HC1 ac. 6N (180 mi) se agitó durante 2 horas a 90°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y filtró para obtener un residuo sólido que se secó para obtener ácido 2- (2-oxoindolin-6-il) acético (6.5 g) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 512.30 (bs, 1H) , 10.34 (s, 1H) , 7.12-7.10 (d, 1H) , 6.80-6.78 (m, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 3.51 (s, 2H) , 3.42 (s, 2H) ; MS (ES): m/z 192 (M+l).
Ejemplo 2-a Ácido 2- (l-metil-2-oxoindolin-6-il) acético Etapa (i) Síntesis de 2, 2' - (2-amino-l, 4-fenilen) diacetato de dimetilo El 2, 2' - (2-nitro-l, 4-fenilen) diacetato de dimetilo (5 g, 0.018 mol), obtenido en la Etapa (iv) del Ejemplo (1-a), se disolvió en metanol (50 mi) y Pd-C al 10% (3 g) se agregó a esto. A partir de entonces el gas de hidrógeno se introdujo en esto y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se filtró a través de celite, lavó con metanol y concentró bajo presión reducida para conseguir 2, 2' - (2-amino-l, 4-fenilen) diacetato de dimetilo (4 g) . 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 6.88-6.86 (m, 1H) , 6.50-6.54 (m, 1HJ, 6.39-6.40 (m, 1HJ , 4.91 (s, 2H) , 3.60 (s, 6H) , 3.50 (s, 4H) ; MS (ES): m/z 238 (M+l).
Etapa (ii) Síntesis de 2- (l-metil-2-oxoindolin-6-il) acetato de metilo Se agregó propanol (40 mi) a una mezcla de amonioformiato de Pd/C al 10% (1 g) (10.7 g, 0.168 mol) disuelta en agua (4 mi) y la mezcla se agitó durante alrededor de un minuto para activar carbono de paladio. El compuesto de 2, 2' - (2-amino-l, 4-fenilen) diacetato de dimetilo (4 g, 0.016 moles) y formaldehído (4 mi, 0.033 moles) se agregaron a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, entonces se filtró a través de lecho de celite, lavó con metanol, removió el solvente in vacuo para obtener un residuo que se disolvió en acetato de etilo, lavó, secó, purificó por cromatografía de columna usando 230-400 de gel de sílice como fase estacionaria y acetato de etilo al 35% en n-hexano como eluyente para conseguir 2- ( l-metil-2-oxoindolin-6-il ) acetato de metilo (1.8 g) .
XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.26 (s, 1H) , 6.94-6.9 (m, 1H), 6.76 (s, lñ) , 3.71 (s, 6H) , 3.50 (s, 2H) , 3.20 (s 3H) ; MS (ES): m/z 220 (M+l) .
Etapa (iii) Síntesis de ácido 2- ( l-metil-2-oxoindolin-6 il ) acético Una suspensión de 2- ( l-metil-2-oxoindolin-6-il ) acetato de metilo (1.8 g, 0.008 moles) en HC1 ac. 6N (25 mi) se calentó a 100°C durante 8 horas. A partir de entonces la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró para obtener un sólido que se secó bien para conseguir ácido 2- ( l-metil-2-oxoindolin-6-il) acético (1.2 g) .
^-RM (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.40 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.87-6.90 (m, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 3.10 (s, 3H) ; MS (ES) : m/z 206 (M+l) .
Ejemplo 3-a Ácido 2- (2-OXO-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acético Etapa (i) Síntesis de 2- ( 4 -metoxifenil ) acetato de metilo A una solución de ácido 2- ( 4 -metoxifenil ) acético (30 g, 0.180 mol) en metanol (350 mi), se agregó cloruro de tionilo gota a gota a 0°C; y la mezcla se colocó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró y trató con bicarbonato de sodio saturado, extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, lavó, secó y concentró para conseguir 2- ( 4-metoxifenil ) acetato de metilo (38 g de crudo). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 3.73 (s, 2H) , 3.60 (s, 6H) ; MS (ES) : m/z 266 (M+l) .
Etapa (ii) Síntesis de 2- ( -metoxi-3-nitrofenil ) acetato de metilo Una mezcla de ácido nítrico (9 mi) y ácido acético (83 mi) se agregó gota a gota a una solución de 2- (4-metoxifenil) acetato de metilo (33 g) en anhídrido acético (50 mi) a -30 C. La mezcla de reacción se agitó y la temperatura de la mezcla se elevó gradualmente desde -30 hasta temperatura ambiente en un periodo de 2 horas. Se agregó agua enfriada con hielo en porciones a la mezcla de reacción para obtener un sólido amarillo que se filtró y secó para conseguir 2- (4-metoxi-3-nitrofenil) acetato de metilo (42 g) . 1H-RMN (400 MHz , DMS0-d6) : d 7.80 (s, 2H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H) ; MS (ES): m/z 226 (M+l).
Etapa (iii) Síntesis de 2- ( -hidroxi-3-nitrofenil) acetato de metilo Se agregó tribromuro de boro fresco (27 mi, 70 g, 0.28 mol) gota a gota a una solución de 2- (4-metoxi-3-nitrofenil) acetato de metilo (42 gm, 0.186 mol) en DCM (200 mi) a -70°C on baño de hielo seco. La temperatura de la mezcla se elevó gradualmente desde -30 °C hasta temperatura ambiente con agitación en un período de 4 horas. A partir de entonces el solvente se evaporó, el residuo obtenido se trató con agua enfriada con hielo y el precipitado de esta manera obtenido se disolvió en acetato de etilo. Esta capa orgánica se lavó con salmuera, concentró bajo presión reducida y purificó por cromatografía de columna para obtener 2- (4- hidroxi-3-nitrofenil ) acetato de metilo (23 g) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.88 (bs, 1H) , 7.82 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.70 (s, 2H) , 3.62 (s, 3H) ; MS (ES): m/z 212 (M+l).
Etapa (iv) Síntesis de 2- (3-amino-4-hidroxifenil) acetato de metilo Se agregó níquel Raney (20 g) a una suspensión de 2- (4-hidroxi-3-nitrofenil ) acetato de metilo en metanol (250 mi) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas bajo gas de hidrógeno. A partir de entonces la mezcla de reacción se filtró a través de lecho de celite, lavó con metanol y concentró para conseguir 2- ( 3-amino-4-hidroxifenil ) acetato de metilo (19.7 g) como un sólido negro.
XH-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 9.00 (bs, 1H) , 6.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.47 (s, 1H) 6.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.70 (s, 2H) , 3.62 (s, 3H) ; MS (ES): m/z 182 (M+l).
Etapa (v) Síntesis de 2- ( 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetato de metilo A 2- (3-amino-4-hidroxifenil) acetato de metilo (19.5 g, 0.107 moles) en THF, se agregó trifosgeno (45 g, 0.15moles) en porciones a alrededor de 0°C en una hora. A partir de entonces el solvente se vaporizó, el residuo se trató con agua enfriada con hielo. El precipitado sólido de esta manera obtenido se filtró, secó in vacuo para obtener 2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acetato de metilo (10 g) . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 11.60 (bs, 1H) , 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.70 (s, 2H) , 3.62 (s, 3H) ; MS (ES): m/z 208 (M+l) .
Etapa (vi) Síntesis de ácido 2- ( 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acético 150 mi de hidróxido de sodio al 5% se agregó gota a gota a 2- ( 2-OXO-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acetato de metilo (10 g, 0.05 moles) en metanol (75 mi), y la mezcla resultante se agitó durante alrededor de una hora. El solvente se vaporizó y el residuo se trató con HC1 ac. 3N. La mezcla se filtró in vacuo y secó para obtener ácido 2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acético (7 g) .
XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.60 (bs, 1H) , 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H) , 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.60 (s, 2H); MS (ES): m/z 192 (M+l).
Ejemplo 4-a Ácido 2- (3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acético Etapa (i) Síntesis de 2- ( 3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acetato de metilo A 2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetato de metilo obtenido en la Etapa (v) del Ejemplo 4-a, (500 mg, 2.26 moles) en DMF (10 mi), se agregó carbonato de potasio (936 mg, 6.78 moles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10-15 minutos. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta 0°C; yoduro de metilo (168 µ?, 2.71 moles) se agregó gota a gota a esto y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se vació en agua enfriada con hielo y extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa de acetato de etilo combinada se lavó una vez con salmuera y agua cada uno respectivamente, se secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para dar el 2-(3-metil-2-???-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetato de metilo crudo que se purificó por cromatografía instantánea usando gel de sílice de malla 230-400 como fase estacionaria y acetato de etilo 20% en hexano como eluyente para obtener el producto del título (311 mg ) .
XH-RMN (400 MHz, D SO-d6) : d 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.16 (bs, 1H) , 7.03-7.01 (m, 1H) , 4.11-4.05 (q, 2H) , 3.70 (s, 2H), 3.32 (s, 3H) , 1.20-1.17 (t, 3H) ; MS (ES): m/z 236 (M+l) .
Etapa (ii) Síntesis de ácido 2- ( 3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]oxazol-5-il) acético Se agregó HC1 ac. 6N a 2- ( 3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acetato de metilo (311 mg, 1.32 moles) a temperatura ambiente y la mezcla se colocó a reflujo durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo combinada se lavó con salmuera y agua una vez cada uno respectivament , se secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para dar el ácido 2- ( 3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acético puro . (200 mg) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.50 (bs, 1H) , 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.10 (bs, 1H) , 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.60 (s, 2H), 3.29 (s, 3H); MS (ES): m/z 208 (M+l).
Ejemplo 5-a Ácido 2- (2-OXO-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acético Etapa (i) Síntesis de 3-nitrofenil ) acético Se agregó KN03 (18.7 g, 0.185 mol) en porciones a una suspensión de ácido 2- ( -clorofenil) acético (30 g, 0.176 mol) en H2SO4 (150 mi) a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 1.5 hora manteniendo la temperatura a 0°C. La mezcla de reacción se apagó con hielo y filtró. El residuo sólido se secó para conseguir el compuesto del título (26 g) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.0 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.62 (d, J =6.4 Hz, 1H) , 3.76 (s, 2H) ; S (ES): m/z 200 (M+18) .
Etapa (ii) : Síntesis de 2- (4-cloro-3-nitrofenil) acetato de etilo Se agregó H2S04 (25 mi) gota a gota a una suspensión de ácido 2- (4-cloro-3-nitrofenil) acético (25 g, 0.116 mol) en etanol (125 mi) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 4hrs a 85°C. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en EtOAc (500 mi) , secó sobre Na2S04, filtró y concentró para conseguir el compuesto del titulo (27 g) . 1H-R N (400 MHz , DMSO-d6) : d 7.83 (s, 1H) , 7.52-7.44 (m, 2H) , 4.26-4.15 (m, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 1.27-1.23 (m, 3H) ; MS (ES) : m/z 242 (M-l) .
Etapa (iii): Síntesis de 2- ( 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetato de etilo Una suspensión de 2- ( -cloro-3-nitrofenil ) acetato de etilo (27 g, 0.111 mol), polvo de azufre (17.8 g, 0.555 mol), trietilamina (44.9 g, 0.44 mol), agua (12 mi, 0.66 mol) en THF (135 mi) se cargó en autoclave; presión de Gas CO de hasta 10 kg se aplicó y la mezcla se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, concentró bajo presión reducida, disolvió en EtOAc (600 mi), lavó con salmuera (100 mi), secó sobre Na2S04, filtró y concentró para conseguir el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna usando 100-200 de gel de sílice como fase estacionaria y EtOAc al 15% en n-hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (10 g) . 1H-RMN (400 MHz , D SO-d6) : d 11.88 (s, 1H) , 11.86 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.04-7.01 (m, 2H) , 4.10-4.05 (m, 2H), 3.69 (s, 2H) , 1.20-1.16 (m, 3H) ; MS (ES): m/z 238 (M+l) .
Etapa (iv) : Síntesis de ácido 2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]tiazol-5-il) acético Se agregó solución de NaOH ac. al 5% (5 mi) a una suspensión de 2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetato de etilo (10 g, 0.042 mol) en metanol (50 mi) y la mezcla se agitó durante alrededor de una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua (10 mi) a la mezcla de reacción y se ajustó hasta un pH 2-3 con HC1 ac. 6N; el precipitado sólido de esta manera obtenido se filtró y secó para conseguir el compuesto del título (8 g) .
XH-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 12.37 (bs, 1H) , 11.86 (s, 1H) , 7.49 (d, J =7.6 Hz, 1H) , 7.03-7.03 (m, 2H) , 3.59 (s, 2H) ; MS (ES): m/z 209.9 (M+l).
Ejemplo 6-a Ácido 2- (2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il) acético Etapa (i) Síntesis de 2- ( 4-aminofenil ) acetato de metilo Se agregó cloruro de tionilo (1 mi) gota a gota a una mezcla de ácido 2- (4-aminofenil) acético (1 g, 0.0062 moles) en eOH (20 mi) a 0°C. La reacción luego se agitó durante 12 horas elevando la temperatura gradualmente de 0°C hasta temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, apagó con agua, basificó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y extrajo 2-3 veces con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo combinada se lavó dos veces con salmuera y agua cada uno respectivamente, se secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para dar el compuesto del título (0.9 g) . 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.96 (s, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 3.43 (s, 2H) .
Etapa (ii) Síntesis de 2- ( -cinnamamidofenil ) acetato de (E) -metilo A 2- (4-aminofenil) acetato de metilo (1.88 g, 0.0109 moles) en diclorometano (30 mi), se agregó piridina (1.6 mi) lentamente en porciones a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno inerte. A la mezcla de reacción a la misma temperatura, se agregó cloruro de cinamoilo (2.7 g, 0.0163 moles). La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (60 mi), se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, salmuera y agua una vez respectivamente, secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para dar el producto crudo que luego se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo al 40% en n-hexano como eluyente para obtener el compuesto del título (4.0 g) .
"""H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 10.19 (s, 1H) , 7.65-7.56 (m, 5H), 7.45-7.42 (m, 3H) , 7.23-7.21 (m, 2H) , 6.85-6.81 (m, 1H) , 3.63 (s, 2H) , 3.61 (s, 3H) ; MS (ES): m/z 296 (M+l).
Etapa (iii) Síntesis de 2- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il) acetato de metilo Se agregó AICI3 anhidro y recientemente sublimado (4.5 g, 0.0338 moles) a 2- ( 4-cinnamamidofenil ) acetato de (E)-metilo (2 g, 0.0067 moles) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno inerte. La mezcla de reacción luego se calentó a 90-100°C durante 2-3 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se vació en agua enfriada con hielo a 0°C y agitó durante 30 min. Un precipitado sólido se obtuvo el cual se filtró in vacuo, lavó 3-4 veces con acetato de etilo. Esta capa orgánica se lavó una vez con salmuera y agua cada uno respectivamente, secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para dar el compuesto del título (0.28 g) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.67 (bs, 1H) , 7.85 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 3.50 (s, 3H) ; MS (ES) : m/z 218 (M+l) .
Etapa (iv) Síntesis de ácido 2- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il ) acético Se agregó solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 mi) a 2- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il) acetato de metilo (0.5 g, 2.46 moles) en eOH (10 mi) a 0°C. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, el solvente se removió in vacuo y la mezcla de reacción (capa acuosa) se lavó dos veces con acetato de etilo. La capa acuosa luego se enfrió hasta 0°C e hizo ácida hasta pH 2 con HC1 ac. 3N para obtener un precipitado sólido. Este precipitado se filtró in vacuo, lavó con agua y secó para obtener producto de ácido 2-(2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il) etanperoxoico puro (0.35 g) . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 12.33 (bs, 1H) , 11.70 (bs, 1H) , 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 3.60 (s, 2H) ; MS (ES): m/z 204 (M+l).
Ejemplo 7-a Ácido 2- (2-oxo-l ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) etanperoxoico Etapa (i) Síntesis de 2- ( 3-nitrofenil ) acetato de metilo A ácido 2- ( 3-nitrofenil ) etanperoxoico (1 g, 0.0055 5 moles) en MeOH (20 mi), cloruro de tionilo (1 mi) se agregó lentamente gota a gota a 0°C. La reacción luego se agitó durante 12 horas a 0°C-TA. Después de la terminación de la reacción, los volátiles se removieron bajo presión reducida y la mezcla de reacción se apagó con agua, basificó con ]_o solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y extrajo con acetato de etilo 2-3 veces. La capa de acetato de etilo combinada se lavó dos veces con salmuera y agua cada uno respectivamente, secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para dar el 2- ( 3-nitrofenil ) acetato de metilo puro (0.9 15 g) XH-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.20 (s, 1H) , 8.16-8.13 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H) , 7.65-7.61 (m, 1H) , 3.92 (s, 2H) , 3.65 (s, 3H) Etapa (ii) Síntesis de 2- ( 3-aminofenil ) acetato de metilo A 2- (3-nitrofenil) acetato de metilo (13 g, 0.978 moles) en MeOH (250 mi), se agregó Pd/C al 10% (6 g) bajo atmósfera de nitrógeno inerte. La mezcla de reacción luego se sometió a presión de gas de hidrógeno a 4.218 kg/cm2 (60 psi) al usar aparato par durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite in vacuo, el lecho de celite se lavó con poco exceso de MeOH y el filtrado se concentró in vacuo para dar el 2- (3-aminofenil) acetato de metilo crudo (10.5 g) Etapa (iii) Síntesis de 2- ( 3-cinnamamidofenil ) acetato de (E)-metilo A 2- (3-aminofenil) acetato de metilo (1.88 g, 0.0109 moles) en diclorometano (30 mi), piridina (1.6 mi) se agregó lentamente en porciones a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno inerte. A la mezcla de reacción a la misma temperatura, se agregó cloruro de cinamoilo (2.7 g, 0.0163 moles). La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (60 mi) , lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, salmuera y agua una vez respectivamente, secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo vacío para dar el producto de 2- (3-cinnamamidofenil) acetato de (E) -metilo crudo que luego se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo al 40% en n-hexano como eluyente (4.0 g) .
Etapa (iv) Síntesis de 2- ( 2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7-il) acetato de metilo A 2- ( 3-cinamamidofenil ) acetato de (E) -metilo (2 g, 0.0067 moles) se agregó AICI3 anhidro y recientemente sublimado (4.5 g, 0.0338 moles) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno inerte. La mezcla de reacción (reacción neta) luego se calentó a 90-100°C durante 2-3 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se vació en agua enfriada con hielo a 0°C y agitó durante una media hora. Un precipitado sólido fuera el cual se filtró in vacuo. La torta (lecho sólido) se lavó con acetato de etilo 3-4 veces. La capa acuosa se separó del acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y agua una vez respectivamente, secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo vacío para dar 2- (2-oxo-l, 2, 3, -tetrahidroquinolin-7-il ) acetato de metilo puro (0.280 g) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.72 (bs, 1H) , 7.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.07-7.05 (m, 1H), 6.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 3.64 (s, 3H) , 3.68 (s, 2H).
Etapa (v) Síntesis de ácido 2- ( 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-il ) acético A 2- (2-oxo-l, 2, 3, -tetrahidroquinolin-7-il) acetato de metilo (0.5 g, 2.46 moles), en MeOH (10 mi), se agregó solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% (10 mi) a 0°C. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, solvent se removió in vacuo y la mezcla de reacción (capa acuosa) se lavó dos veces con acetato de etilo. La capa acuosa luego se enfrió hasta 0°C e hizo ácida hasta pH 2 con HC1 ac. 3N. Un precipitado sólido fuera el cual se filtró in vacuo, lavó con agua y secó para obtener ácido 2-(2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) etanperoxoíco puro (0.35 g) .
XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.43 (bs, 1H) , 11.72 (bs, 1H) , 7.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.18 (s, 1H) 7.07-7.05 (m, 1H) , 6.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 3.64 (s, 2H) ; MS (ES) : m/z 204 (M+l) .
Ejemplo 8-a Ácido 2- (2 ,2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) acético Etapa (i) Síntesis de 4-metil-3-nitrobenzoato de metilo Se agregó cloruro de tionilo (33 mi, 0.447 moles) gota a gota a ácido 4-metil-3-nitrobenzoico (27 g, 0.149 moles) en MeOH (500 mi) a 0°C y la mezcla de reacción luego se agitó durante 12 horas en el intervalo de temperatura de 0°C-temperatura ambiente. A partir de entonces la mezcla de reacción se concentró in vacuo, apagó con agua, basificó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y extrajo 2-3 veces con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo combinada se lavó dos veces con salmuera y agua cada uno respectivamente, secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para proporcionar el producto del título (29.7 g) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.43 (s, 1H) , 8.16-8.13 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) . Etapa (ii) Síntesis de 4- (bromometil) -3-nitrobenzoato de metilo Al 4-metil-3-nitrobenzoato de metilo (29.7 g, 0.152 moles) en CC14 (450 mi), se agregó peróxido de benzoilo (2 g, 0.0091 moles) y N-bromosuccinimida (32.5 g, 0.182 moles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se mantuvo por reflujo a 90-100 °C durante 15 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, filtró in vacuo para remover el precipitado de succinimida. El filtrado luego se concentró in vacuo para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice de malla 230-400 como fase estacionaria y acetato de etilo al 5% en n-hexano como eluyente para proporcionar el producto del título (23 g) .
^-RM (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.48 (s, 1H) , 8.27-8.25 (m, 1H) , 7.93-7.91 (m, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) .
Etapa (iü) Síntesis de ( - (metoxicarbonil ) -2-nitrofenil ) metansulfonato de sodio Se agregó bromuro de tetrabutilamonio (0.3 g, 0.00087 moles) a una mezcla de sulfito de sodio (14.5 g, 0.113 moles) en agua (150 mi) a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción, 4- (bromometil ) -3-nitrobenzoato de metilo (24 g, 0.087 moles) en MeOH (30 mi) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla resultante luego se puso a reflujo a 90-100°C durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, agua y metanol se removieron in vacuo. El agua residual luego se hizo azeótropo con tolueno 3-4 veces y la mezcla de reacción se secó completamente para obtener un producto sólido crudo el cual se trituró dos veces con cada uno de acetona, acetato de etilo y dietil éter respectivamente, decantó y secó para obtener (4-(metoxicarbonil ) -2-nitrofenil) metansulfonato de sodio (27 g) para usarse como tal por la siguiente reacción sin purificación adicional.
^-RM (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.28 (s, 1H) , 8.14-8.12 (m, 1H) , 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.27 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) . Etapa (iv) Síntesis de (2-amino-4- (metoxicarbonil ) fenil ) metansulfonato de sodio Se agregó Pd/C al 10% (30% p/p, 3.6 g) a (4- (metoxicarbonil) -2-nitrofenil ) metansulfonato de sodio (12 g, 0.040 moles) en MeOH (100 mi) bajo atmósfera de nitrógeno inerte. La mezcla de reacción luego se sometió a presión de gas de hidrógeno a 4.218 kg/cm2 (60 psi) al usar vejiga de hidrógeno durante 12 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite in vacuo. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto crudo el cual se trituró dos veces con cada uno de acetato de etilo y dietil éter respectivamente, decantó y secó para obtener (2-amino-4- (metoxicarbonil ) fenil ) metansulfonato de sodio como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional (9 g) .
XH-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 7.31 (s, 1H) , 7.14-7.12 (m, 1H) , 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.42 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.74 (s, 2H) .
Etapa (v) Síntesis de 2,2-dióxido de 1,3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-carboxilato de metilo Se agregó P0C13 (55 mi) a (2-amino-4- (metoxicarbonil ) fenil ) metansulfonato de sodio (11 g, 0.041 moles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción luego se calentó hasta reflujo a 140-150°C durante 2-3 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente. POCI3 luego se destiló completamente bajo vacio. Los trazos de POCI3 luego se removieron al co-destilar con diclorometano y dietil éter respectivamente. El producto crudo de esta manera obtenido, se purificó por cromatografía instantánea usando gel de sílice de malla 230-400 como fase estacionaria y metanol al 1% en diclorometano como eluyente para proporcionar 2,2-dióxido de 1 , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-carboxilato de metilo (3 g) .
"""H-RMN (400 MHz, D SO-d6) : d 10.8 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 4.66 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) ; MS (ES): m/z 226 (M-l).
Etapa (vi) Síntesis de 2,2-dióxido 1-bencil-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-carboxilato de metilo A 2,2-dióxido de 1, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-carboxilato de metilo (1.8 g, 0.0079 moles) en DMF (15 mi), se agregó carbonato de potasio (2.2 g, 0.0158 moles) a temperatura ambiente y agitó durante 10 minutos. Luego se agregó bromuro de bencilo (1.36 g, 0.0079 moles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, agua enfriada con hielo se agregó a la mezcla de reacción y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi). La capa orgánica combinada se lavó dos veces con cada uno de salmuera y agua respectivamente, secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para dar 2,2-dióxido de 1-bencil-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-carboxilato de metilo crudo que luego se trituró con éter de petróleo para remover trazos de bromuro de bencilo (1.92 g) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 7.60 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.49-7.45 (m, 2H) , 7.40-7.36 (m, 2H) , 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H), 4.91 (s, 2H) , 4.84 (s, 2H) , 4.27-4.21 (q, 2H) , 1.26 (t, 3H) .
Etapa (vii) Síntesis de 2,2-dióxido de ácido 1-bencil-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-carboxílico A 1-bencil-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-carboxilato-2,2-dióxido de metilo (1.92 g, 0.068 moles) en MeOH (15 mi), se agregó solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% (15 mi) a 0°C. La mezcla de reacción luego se calentó a 50°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, el solvente se removió in vacuo y la mezcla de reacción (capa acuosa) se lavó dos veces con acetato de etilo. La capa acuosa luego se enfrió hasta 0°C e hizo ácida hasta pH 2 con HC1 ac. 3N para obtener un precipitado sólido que se filtró in vacuo, lavó con agua y secó para conseguir 2,2-dióxido del ácido 1-bencil-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-carboxilico (1.2 g) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 13.0 (bs, 1H) , 7.59 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H) , 7.38-7.32 (m, 2H) , 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H) , 4.89 (s, 2H) , 4.83 (s, 2H) .
Etapa (viii) Síntesis de 1- ( l-bencil-2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -2-diazoetanona A 2,2-dióxido del ácido bencil-1,3-dihidrobenzo [ c] isotiazol-6-carboxílico (0.8 g, 0.0026 moles), SOCl2 (20 mi) se agregó a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción luego se puso a reflujo durante 6-8 horas. Después de la conversión completa de ácido en cloruro ácido, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. SOCI2 se destiló completante in vacuo bajo atmósfera de nitrógeno inerte. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta 0°C y dietil éter (10 mi) se agregó al cloruro de ácido crudo a 0°C bajo atmósfera inerte. Una solución de diazometano etérea recientemente preparada (45 mi) (preparada de N-nitrosoN-metil urea (1.5 g) , se agregó solución KOH ac al 40% (15 mi) lentamente a la mezcla de reacción a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno inerte. Finalmente, THF (10 mi) se agregó y la mezcla de reacción luego se mantuvo por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la terminación de la reacción, éter y THF se removieron in vacuo a temperatura baja para dar el producto crudo que luego se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo al 30% en n-hexano como eluyente para dar 1- ( l-bencil-2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -2-diazoetanona (0.7 g) XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.46-7.39 (m, 5H) , 7.37-7.35 (m, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 4.88 (s, 2H) , 4.85 (s, 2H) .
Etapa (ix) Síntesis de 2- ( l-bencil-2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) acetato de metilo A 1- ( l-bencil-2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-6-il ) -2-diazoetanona (0.8 g, 0.0024 moles) en metanol (15 mi), se agregó solución de benzoato de plata en trietilamina (3.5 mi) (preparado al disolver 400 mg de benzoato de plata en 4 mi de trietilamina) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se calentó a 50°C durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y diluyó con metanol, filtró a través de lecho de celite in vacuo. El filtrado se concentró in vacuo a temperatura baja para dar el sólido crudo que luego se purificó por cromatografía instantánea usando gel de sílice de malla 230-400 como fase estacionaria y acetato de etilo al 20% en n-hexano como eluyente para dar 2- ( l-bencil-2 , 2-dióxido-1 , 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-6-il) acetato de metilo (0.53 g) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.45-7.43 (m, 2H) , 7.38-7.35 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H) , 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.54 (sr 1H) , 4.73 (s, 4H) , 3.58 (s, 2H) , 3.53 (s, 3H).
Etapa (x) Síntesis de 2- (2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-?1 ) acetato de metilo A 2- (l-bencil-2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-6-il)acetato de metilo (0.5 g, 1.51 moles) en MeOH (10 mi), se agregó Pd/C al 10% (50% p/p, 0.25 g) bajo atmósfera de nitrógeno inerte. La mezcla de reacción luego se sometió a presión de gas de hidrógeno en 4.921 kg/cm2 (70 psi) durante 6-8 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite in vacuo, y el filtrado se concentró in vacuo para dar el sólido crudo.
El producto crudo luego se purificó por cromatografía instantánea usando gel de sílice de malla 230-400 como fase estacionaria y acetato de etilo al 30% en n-hexano como eluyente para proporcionar 2- (2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) acetato de metilo (0.270 g) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 10.48 (s, 1H) , 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 3.66 (s, 2H) , 3.60 (s, 3H) .
Etapa (xi) Síntesis de ácido 2- (2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-6-il) acético A 2- (2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-6-il) acetato de metilo (2.5 g, 0.011 moles) en MeOH (25 mi) se agregó solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% (25 mi) a 0°C. La mezcla de reacción luego se calentó a 50°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, el solvente se removió in vacuo y la mezcla de reacción (capa acuosa) lavó con acetato de etilo. La capa acuosa luego se enfrió hasta 0°C, hizo ácida hasta pH 2 con HC1 ac. 3N para obtener un precipitado sólido que se filtró in vacuo, lavó con agua y secó para proporcionar ácido 2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) acético (2 g). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 13.10 (bs, 1H) , 10.80 (bs, 1H) , 7.57-7.55 (m, 1H) , 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 4.64 (s, 2H) .
Ejemplo 9-a Ácido 2- (l-metil-2 ,2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) acético Etapa (i) Síntesis de 2,2-dióxido del ácido 1,3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-carboxílico A 2,2-dióxido de 1, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-carboxilato de metilo (2.5 g, 0.011 moles) en MeOH (25 mi) se agregó solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% (25 mi) a 0°C. La mezcla de reacción luego se calentó a 50°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, el solvente se removió in vacuo y la mezcla de reacción (capa acuosa) se lavó dos veces con acetato de etilo. La capa acuosa luego se enfrió hasta 0°C e hizo ácida hasta pH 2 con HC1 ac. 3N. El sólido precipitado se filtró, lavó con agua y secó para conseguir 2,2-dióxido del ácido 1, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-carboxílico puro (2 g) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 13.10 (bs, 1H) , 10.8 (bs, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H) , 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H) , .64 (s, 2H) .
Etapa (ii) Síntesis de 2-diazo-l- ( l-metil-2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) etanona A 2,2-dióxido del ácido 1 , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-carboxilico (1 g, 0.0046 moles), se agregó S0C12 (20 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno inerte. La mezcla de reacción luego se puso a reflujo durante 6-8 horas y enfrió hasta temperatura ambiente. El SOCI2 se destiló completamente in vacuo bajo atmósfera de nitrógeno inerte. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta 0°C y dietil éter (10 mi) se agregó al cloruro de ácido crudo a 0°C bajo atmósfera inerte. Una solución de diazometano etérea recientemente preparada (45 mi) (preparada de N-nitrosoN-metil urea (1.5 g) , solución KOH ac al 40% (15 mi) se agregó lentamente a la mezcla de reacción a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno inerte. Finalmente, THF (10 mi) se agregó y la mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la terminación de la reacción, éter y THF se removieron in vacuo a temperatura baja para dar el producto crudo que luego se purificó por cromatografía instantánea usando acetato de etilo al 30% en n-hexano como eluyente para dar 2-diazo-l- ( l-metil-2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) etanona . (0.8 g) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 7.52-7.45 (m, 2H) , 7.33 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.76 (s, 2H) , 3.11 (s, 3H) .
Etapa (iii) Síntesis de 2- ( l-metil-2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) acetato de metilo A 2 , 2-diazo-l- (l-metil-2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) etanona, (0.8 g, 0.0032 moles) en metanol (15 mi) se agregó 4.6 mi de solución de benzoato de plata en trietilamina (preparado al disolver 500 mg de benzoato de plata en 5 mi de trietilamina) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y diluyó con poco exceso de metanol. El sólido se filtró a través de una almohadilla corta de celite y lavó con exceso de metanol. El filtrado luego se concentró bajo vacío a temperatura baja para dar el sólido crudo que se purificó usando cromatografía de columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 25% en n-hexano como eluyente para dar 2- ( l-metil-2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) acetato de metilo (0.60 g) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.26 (d, J = 7.3 Hzf 1H) , 6.92-6.90 (m, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 3, 01 (s, 3H) .
Etapa (iv) Síntesis de ácido 2- ( l-metil-2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) acético A una solución de 2- ( l-metil-2 , 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) acetato de metilo (0.42 g, 0.0016 moles) en eOH (15 mi) se agregó solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% (15 mi) a 0°C. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, el solvente se removió in vacuo, el residuo se disolvió en agua y extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa acuosa se enfrió hasta 0°C e hizo ácida hasta pH 2 con HC1 ac. 3N. El sólido precipitado se filtró y lavó con agua y secó dando ácido 2-(2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) acético puro (0.27 g) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.37 (bs, 1H) , 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92-6.89 (ra, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 3.58 (s, 2H) , 3.01 (s, 3H) . (2 ,2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol Etapa (i) Síntesis de ( 2-nitrofenil ) metansulfonato de sodio Una mezcla de Na2S03 (25.6 g, 1.30 equiv) , TBAI (600 mg, 1.62 mmol, 0.01 equiv), 1- (bromometil ) -2-nitrobenceno (33.8 g, 1.00 equiv) y agua (250 mL) se agitó durante 15 h a 90°C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y concentró in vacuo. El residuo se lavó una vez con cada uno de acetona, acetato de etilo y dietil éter respectivamente. El sólido se secó en un horno bajo presión reducida para obtener 34 g (90%) del compuesto del título como un sólido amarillo ligero.
Etapa (ii) Síntesis de (2-aminofenil ) metansulfonato de sodio En una atmósfera inerte de nitrógeno, una solución de (2-nitrofenil)metansulfonato de sodio (3 g, 12.54 mmol, 1.00 equiv) en rnetanol (50 mL) se trató con hidrógeno de carbono de paladio (0.5 g) . La mezcla de reacción luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 h a 25°C, filtró, concentró in vacuo para obtener 2 g (76%) del compuesto del titulo como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, m/z) : 188 (M+l).
Etapa (üi) Síntesis de 2,2-dióxido de 1,3-dihidrobenzo [c] isotiazol Una solución de ( 2-aminofenil ) metansulfonato de sodio (5.2 g, 24.86 mmol, 1.00 equiv) en P0C13 (148.2 g) se calentó hasta reflujo durante 2 hr. La mezcla resultante se concentró in vacuo, apagó por la adición de hidróxido de sodio 2N y la solución básica resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas acuosas se combinaron. El valor de pH de la solución se ajustó hasta 2 con HC1 2N. Los sólidos se filtraron, secaron en un horno bajo presión reducida para obtener 1.5 g (36%) del compuesto del título como un sólido blanco .
Etapa (iv) Síntesis de 2,2-dióxido de 5-bromo-l,3-dihidrobenzo [c] isotiazol A una solución de 2,2-dióxido de 1,3-dihidrobenzo [c] isotiazol (1.7 g, 10.05 mmol, 1.00 equiv) en ácido acético (15 mL) se agregó una solución de Br2 (1.69 g, 10.56 mirto1, 1.05 equiv) en ácido acético (1 mL) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. La mezcla resultante se concentró in vacuo seguido por purificación con cromatografía de columna con gel de sílice como fase estacionaria y acetato de etilo/hexane (1:10) como eluyente. Esto resulta en 1.6 g (64%) del compuesto del título como un sólido amarillo ligero.
Etapa (v) Síntesis de l-bencil-5-bromo-l , 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-2, 2 -dióxido A una suspensión de 2,2-dióxido de 5-bromo-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol (1.5 g, 6.05 mmol, 1.00 equiv) y carbonato de potasio (1.67 g, 12.08 mmol, 2.00 equiv) en N,N-dimetil ormamida (15 mL) se agregó BnBr (1.08 g, 6.31 mmol, 1.05 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 25°C y luego diluyó con agua. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice como fase estacionaria y acetato de etilo/éter de petróleo (1:15) como eluyente. Esto resulta en 1.6 g (78%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa (vi) Síntesis de 2- ( l-bencil-2 , 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-5-il ) acetato de tert-butilo En una atmósfera inerte de nitrógeno, una solución de 1-bencil-5-bromo-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-2, 2-dióxido (600 mg, 1.77 mmol, 1.00 equiv) , X-Phos (170 mg, 0.36 mmol, 0.20 equiv) , Pd2(dba) 3 (160 mg, 0.17 mmol, 0.10 equiv) y 2-(bromozincio) acetato de tert-butilo (1.62 g, 6.22 mmol, 3.50 equiv) en tetrahidrofurano (40 mL) se agitó durante 16 h a 72 °C. La reacción luego se apagó por la adición de 40 mL de agua, filtró, extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice como fase estacionaria y acetato de etilo/éter de petróleo (1:20) como eluyente para obtener 0.37 g (56%) del compuesto del título como un sólido blanco opaco.
Etapa (vii) Síntesis de 2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-5-il ) acetato de tert-butilo En una atmósfera inerte de nitrógeno, a una solución de 2- (l-bencil-2, 2-dióxido-1, 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-5-il) acetato de tert-butilo (370 mg, 0.99 mmol, 1.00 equiv) en metanol (20 mL) se agregó carbono de paladio (50 mg) . La reacción se agitó under a atmósfera de hidrógeno durante 1.5 h a 25°C y luego filtró, concentró in vacuo para obtener el compuesto del titulo (360 mg) como aceite amarillo.
Etapa (viii) Síntesis de ácido 2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-5-il) acético Una solución de 2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-5-il ) acetato de tert-butilo (360 mg, 1.27 mmol, 1.00 equiv) y ácido trifluoroacético (5 mL) en diclorometano (5 mL) se agitó durante 2 h a 25°C. La mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en agua. Luego la solución se liofilizó para proporcionar 0.29 g del compuesto del título como un sólido blanco opaco.
Ejemplo 11-a Ácido 2- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-6-il) acético Etapa (i) Síntesis d -nitrofenil ) acetato de metilo Una solución de ácido 2- (4-fluoro-3-nitrofenil) acético (90 g, 452.26 mmol, 1.00 equiv) en metanol (400 mL) y H2S04 conc. (10 mL) se colocó a reflujo durante 4 h en un baño de aceite. La reacción luego se apagó por la adición de 1200 mL de agua enfriada con hielo. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3x500 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCC>3 sat. (2x400 mL) , secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo para obtener 2- (4-fluoro-3-nitrofenil ) acetato de metilo (90 g) como aceite café.
Etapa (ii) Síntesis de 2- ( (4- ( 2-metoxi-2-oxoetil ) -2-nitrofenil) thio) acetato de etilo Una solución de 2- (4-fluoro-3-nitrofenil) acetato de metilo (90 g, 422.54 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (400 mL) , trietilamina (85 g, 841.58 mmol, 2.01 equiv) y 2-mercaptoacetato de etilo (65 g, 541.67 mmol, 1.28 equiv) se agitó durante 12-16 h a 15°C y concentró in vacuo. Los sólidos se recolectaron por filtración. Esto resulta en 80 g (crudo) de 2- (4- (2-etoxi-2-oxoetilthio) -3-nitrofenil ) acetato de metilo como un sólido amarillo.
Etapa (iü) Síntesis de 2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) acetato de metilo Una solución de 2- (4- (2-etoxi-2-oxoetilthio) -3-nitrofenil) acetato de metilo (5 g, 15.97 mmol, 1.00 equiv) en metanol (100 mL) y Zn (5 g, 76.92 mmol, 4.82 equiv), ácido acético (5 mL) se calentó bajo reflujo durante 2 h en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron fuera. La mezcla resultante se concentró in vacuo, diluyó con 400 mL de NaHC03 sat. La solución resultante se extrajo con 3x200 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2x200 mL de salmuera, secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por recristalización de acetato de etilo para obtener 2- (3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) acetato de metilo (2.8 g) como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 238 (M+l) .
Etapa (iv) Síntesis de ácido 2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4 ] tiazin-6-il) acético Una solución de 2- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1, ] tiazin-6-il) acetato de metilo (7.8 g, 32.91 mmol, 1.00 equiv) en metanol : agua (3:1) (160 mL) y LiOH-H20(7 g, 166.67 mmol, 5.06 equiv) se agitó durante 2 h a 25 °C y luego diluyó con 100 mL de agua. El valor de pH de la solución se ajustó hasta 3-4 con HC1 2N para obtener un precipitado sólido que se recolectó por filtración. El producto crudo se purificó por re-cristalización de metanol. Esto resulta en ácido 2- (3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) acético (7 g) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z : 224 (M+l) .
Ejemplo 12-a Ácido 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , ] tiazin-6-il) acético Etapa (i) Síntesis de 2-(l, l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo[b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) acetato de metilo Una solución de 2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, ] tiazin-6-il) acetato de metilo (5 g, 21.10 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (120 mL) y m-CPBA (11 g, 63.95 mmol, 3.03 equiv) se agitó durante 20 h a 25°C, diluyó con 300 mL de diclorometano, lavó con 2x250 mL de NaHC03 sat. La fase acuosa se extrajo con 2x150 mL de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice como fase estacionaria y acetato de etilo: éter de petróleo (1:3) como eluyente para obtener 4.5 g de 2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1, ] tiazin 1, l-dióxído-6-il) acetato de metilo como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z : 270 (M+l) .
Etapa (ii) Síntesis de ácido 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin- 6-il) acético Una solución de 2- (3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin 1 , l-dióxido-6-il ) acetato de metilo (6.5 g, 24.16 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano:MeOH: H20 (4 : 1 ; 1) (120 mL) y LiOH-H20(5 g, 119.05 mmol, 4.93 equiv) se agitó durante 2 h a 20°C. La mezcla resultante se concentró in vacuo. La reacción luego se apagó por la adición de 150 mL de agua enfriada con hielo. El pH de la solución se ajustó hasta 3-4 con HC1 2N. La solución se filtró para obtener ácido 2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , ] tiazin 1, l-dióxido-6-il ) acético (5.5 g) como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z : 256 (M+l) .
Ejemplo 13-a Ácido 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] isotiazol-il) acético Etapa (i) Síntesis de -bromo-2-metilbencen-l-sulfonilo A l-brorao-4-metilbenceno (40 g, 233.92 mmol, 1.00 equiv) se agregó ácido sulfuroclorhidrico (53.8 g) gota a gota con agitación a alrededor de 30°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a 60°C en un baño de aceite y luego vació en 300 g de agua enfriada con hielo, la solución resultante se extrajo con 3x200 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. Esto resulta en cloruro de 5-bromo-2-metilbencen-l-sulfonilo (30 g) como aceite amarillo ligero.
Etapa (ii) Síntesis de 5-bromo-2-metilbencensulfonamida Una solución de cloruro de 5-bromo-2-metilbencen-l-sulfonilo (14 g, 51.85 mmol, 1.00 equiv) en dioxano (300 mL) y NH4OH (600 mL) se agitó durante la noche a 0-10°C. Los sólidos se filtraron fuera. La mezcla resultante se concentró in vacuo para obtener 5-bromo-2-metilbencensulfonamida (9 g) como un sólido blanco.
Etapa (iii) Síntesis de ácido 4-bromo-2-sulfamoilbenzoico Una solución de 5-bromo-2-metilbencensulfonamida (9 g, 36.00 mmol, 1.00 equiv) y KMn04 (29 g, 183.54 mmol, 4.98 equiv) en hidróxido de sodio (10%) (60 mL) se agitó durante 5 h a 40 °C. La reacción luego se apagó por la adición de NaHS03 (5 g) . Los sólidos se filtraron fuera. El valor de pH del filtrado se ajustó hasta 2 lo que resulta en precipitación del producto ácido 4-bromo-2-sulfamoilbenzoico (10 g) como un sólido blanco.
LC-MS (ES, m/z) : 278, 280 (M-l)~ Etapa (iv) Síntesis de 6-bromobenzo [d] isotiazol-3 (2H) -on-1 , 1-dióxido Una solución de ácido 4-bromo-2-sulfamoilbenzoico (4 g, 14.29 mmol, 1.00 equiv) en ácido polifosfórico (200 mL) se agitó durante 4 h a 100°C. La reacción luego se apagó por la adición de agua enfriada con hielo (100 mL) . La solución resultante se extrajo con 3x100 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in vacuo. Esto resulta en 1, 1-dióxido de 6-bromobenzo [d] isotiazol-3 (2H) -ona (3.5 g) como un sólido blanco .
Etapa (v) Síntesis de 1,1-dióxido de 6-bromo-2- ( ( 2-( trimetilsil11 ) etoxi)metil)benzo[d] isotiazol-3 (2H) -ona En una atmósfera inerte de nitrógeno, a una solución de 1,1-dióxido de 6-bromobenzo [d] isotiazol-3 (2H) -ona (1 g, 3.83 mmol, 1.00 equiv) en THF (10 mL) se agregó hidruro de sodio (310 mg, 12.92 mmol, 1.54 equiv) a 0°C. Después de 30 min, se agregó SEM-C1 (890 mg, 7.63 mmol, 1.50 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 20-35°C. La reacción luego se apagó por la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x30 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice como fase estacionaria y acetato de etilo/éter de petróleo (1:50) como eluyente para obtener el compuesto del título (0.8 g) como un sólido blanco.
Etapa (vi) Síntesis de 2- (1, l-dióxido-3-oxo-2- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil) -2, 3-dihidrobenzo [d]isotiazol-6-il) acetato de tert-butilo En una atmósfera inerte de nitrógeno, una solución de 1, 1-dióxido de 6-bromo-2- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) benzo[d]isotiazol-3(2H) -ona (500 mg, 1.28 mmol, 1.00 equiv) , bromuro de (2-tert-butoxi-2-oxoetil) zinc (II) (1180 mg, 4.54 mmol, 2.56 equiv), Pd2 (dba)3 (40 mg, 0.04 mmol, 0.23 equiv) y Q-phos (28 mg, 0.04 mmol, 0.40 equiv) en THF (10 mL) , se agitó durante 5 h a 70°C. La solución resultante luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice como fase estacionaria y acetato de etilo/éter de petróleo (1:15) como eluyente para obtener el compuesto del título (200 mg) como un sólido amarillo ligero.
Etapa (vii) Síntesis de ácido 2- ( 1 , l-dióxído-3-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]isotiazol-6-il) acético Una solución de 2- (1, l-dióxido-3-oxo-2- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -2, 3-dihidrobenzo [d]isotiazol-6-il) acetato de tert-butilo (500 mg, 1.17 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (8 mL) y CF3COOH (800 mg, 7.02 mmol, 5.99 equiv) se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante luego se concentró in vacuo para obtener el producto crudo el cual se purificó además por Prep-HPLC para resultar en el compuesto del título (170 mg) como un sólido blanco.
LC-MS (ES, m/z) : 240 (M-l)" ; 1H-R N : (CD3OD, 400MHz) d 7.961-7.989 (m, 2H) , 7.830-7.890 (m, 1H) , 3.929 (s, 2H) .
Ejemplo 14-a Ácido 2- (3-OXO-3 , 4-dihidroquinoxalin-6-il) acético Etapa (i) Síntesis de 2- ( (4- (2-metoxi-2-oxoetil) -2-nitrofenil ) amino) acetato de metilo Una solución de 2- ( -fluoro-3-nitrofenil ) acetato de metilo (6 g, 28.15 mmol, 1.00 equiv), HC1 de NH2CH2C02Me (3.9 g, 30.95 mmol, 1.10 equiv) e i-Pr2NEt (10.8 g, 83.72 mmol, 3.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (100 mL) se agitó durante la noche a 30°C. La reacción luego se apagó por la adición de 50 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x100 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 6x100 mL de salmuera, secaron sobre Na2S04 y concentraron bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto resulta en 4 g de 2- ( 4- (2-metoxí-2-oxoetil) -2-nitrofenilamino ) acetato de metilo como un sólido amarillo .
Etapa (ii) Síntesis de 2- ( 3-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-6-il) acetato de metilo En una atmósfera de nitrógeno inerte, una suspensión de 2- (4- (2-metoxi-2-oxoetil) -2-nitrofenilamino) acetato de metilo (2 g, 7.09 mmol, 1.00 equiv) , Carbono de paladio al 10% (1 g) y HC02NH4 (6.7 g, 106.35 mmol, 15.00 equiv) en etanol (60 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron fuera. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mi), lavó con agua, secó sobre Na2S04 y concentró bajo vacío. Esto resulta en 1.5 g de 2- (3-oxo-l, 2, 3, 4- tetrahidroquinoxalin-6-il ) - acetato de metilo como un sólido blanco.
MS (ESI) : m/z : 221 (M+l) .
Etapa (iii) Síntesis de ácido 2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il ) acético Se agregó H202 al 3% (6.78 g, 2.00 equiv) a una solución de ácido 2- ( 3-oxo-l , 2 , 3 , -tetrahidroquinoxalin-6-il ) acético (600 mg, 2.91 mmol, 1.00 equiv) en solución de hidróxido de sodio al 8% (7.50 g, 5.00 equiv) y la solución resultante se calentó hasta reflujo durante 2 horas. A esta solución caliente se agregó lentamente ácido acético hasta pH 3-4. La solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y el producto precipitado se recolectó por filtración y lavó con agua. El producto se secó en un horno bajo presión reducida. Esto resulta en 510 mg de ácido 2- ( 3-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinoxalin-6-il) acético como un sólido amarillo.
MS(ES, m/z) : 205 (M+l); XH-RMN (DMS0-d6, 300MHz,): d 12.439 (br, 1H) , 8.148 (s, 1H) , 7.717-7.746 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.207-7.224 (m, 2H) , 3.710 (s, 2H) .
Ejemplo 15-a Ácido 2- (3-OXO-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-il) acético Etapa (i) Síntesis de ácido 2- ( -hidroxi-3-nitrofenil) acético En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL, se colocó una solución de ácido 2- ( 4-hidroxifenil ) acético (30 g, 197.37 mmol, 1.00 equiv) en ácido acético (100 mL) . Una solución de HNO3 (65%) (19 g, 301.59 mmol, 1.53 equiv) en ácido acético (25 mL) luego se agregó gota a gota con agitación mientras que la temperatura no exceda 10°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 15°C. Los sólidos se recolectaron por filtración y lavaron con 3x50 mL de agua. Esto resulta en 20 g de ácido 2- ( 4-hidroxi-3-nitrofenil ) acético como un sólido amarillo.
Etapa (ii) Síntesis de 2- ( -hidroxi-3-nitrofenil ) acetato de metilo En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 mL, se colocó una solución de ácido 2- ( 4-hidroxi-3-nitrofenil) acético (10 g, 50.76 mmol, 1.00 equiv) en metanol (50 mL) . Cloruro de tionilo (12 g, 100.84 mmol, 1.99 equiv) luego se agregó gota a gota a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción luego se apagó por la adición de 2 mL de agua. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. Esto resulta en 10 g de 2-(4-hidroxi-3-nitrofenil ) acetato de metilo como un sólido amarillo .
Etapa (iii) Síntesis de 2- (4- (2-metoxi-2-oxoetil) -2-nitrofenoxi ) acetato de etilo En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL, se colocó una suspensión de 2- ( -hidroxi-3-nitrofenil) acetato de metilo (5 g, 23.70 mmol, 1.00 equiv) y Cs2C03 (15.45 g, 47.39 mmol, 2.00 equiv) en tetrahidrofurano (100 mL) . Esto se siguió por la adición gota a gota de una solución de 2-bromoacetato de etilo (4.75 g, 28.44 mmol, 1.20 equiv) en tetrahidrofurano (20 mL) con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó bajo reflujo durante 2 hr. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y diluyó con 50 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacio. Esto resulta en 3 g de 2-( 4 -( 2-etoxi-2-oxoetoxi ) -3-nitrofenil ) acetato de metilo como un sólido amarillo pálido.
Etapa (iv) Síntesis de 2- ( 3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6-il) acetato de metilo En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL, se colocó una solución de 2- (4- (2-etoxi-2-oxoetoxi) -3-nitrofenil ) acetato de metilo (3 g, 10.10 mmol, 1.00 equiv) en HOAc (30 mL) . Esto se siguió por la adición de hierro (1.7 g, 30.36 mmol, 3.01 equiv) en diversas porciones. La solución resultante se agitó durante 2 h bajo reflujo. Los sólidos se filtraron fuera. La reacción luego se diluyó con 50 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3x30 mL de salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacío. Esto resulta en 1.5 g de 2- (3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) acetato de metilo como un sólido amarillo ligero.
Etapa (v) Síntesis de ácido 2- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4] oxazin-6-il) acético En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de 2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4 ] oxazin-6-il) acetato de metilo (2 g, 9.05 mmol, 1.00 equiv) en metanol (20 mL) . Luego se agregó una solución de hidróxido de sodio (720 mg, 18.00 mmol, 1.99 equiv) en agua (20 mL) . La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacío, diluyó con 30 mL de H20. El valor de pH de la solución resultante se ajustó hasta 2-3 y luego extrajo con 5x50 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto resulta en 1 g de ácido 2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) acético como un sólido amarillo.
LC- S (ES-, m/z) : 206 (M-l)"; 1H-R N (DMSO-d6, 300 MHz): d 12.290 (br, 1H) , 10.707 (s, 1H) , 6.793-6.910 (m, 3H) , 4.559 (s, 2H) , 3.490 (s, 2H) .
Ejemplo 16-a Ácido 2- (3 , 3-difluoro-1- (4-metoxibencil) -2-oxoindolin-6-il) acético Etapa (i) Síntesis de oroindolin En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 6-bromo-2 , 3-dihidro-lH-indol-2 , 3-diona (2.5 g, 11.06 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (15 mL) . Esto se siguió por la adición de DAST (6.26 g, 38.84 mmol, 3.51 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 5 h a 25°C. La solución resultante se apagó con 150 mL de NaHC03 acuoso saturado. La solución acuosa resultante se extrajo con 3x150 mL de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro, concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó en columna de gel de sílice y eluyó con Éter de petróleo: acetato de etilo=50 : 1-25 : 1 para dar 1.95 g (71%) de 6-bromo-3, 3-difluoro-2, 3-dihidro-lH-indol-2-ona como un sólido amarillo.
XH-RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.91 (s, 1H) , 7.43-7.40 (d = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.32 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) . Etapa (ii) Síntesis de 6-bromo-3 , 3-difluoro-1-metoxibencil ) indolin-2-ona En una solución de 6-bromo-3 , 3-difluoro-2 , 3-dihidro-lH-indol-2-ona (1.36 g, 5.48 mmol, 1.00 equiv) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se agregó carbonato de potasio (2.28 g, 16.50 mmol, 3.01 equiv) . Luego se agregó 1- (bromometil ) -4-metoxibenceno (1.328 g, 6.60 mmol, 1.20 equiv) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 1 h a 25°C. La mezcla resultante se apagó con 50 mL de H20. La solución acuosa resultante se extrajo con 2x80 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica resultante se lavó con 3x100 mL de salmuera y secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50-1:20). Esto resulta en 1.7 g (84%) de 6-bromo-3 , 3-difluoro-1- [ ( 4-metoxifenil ) metil ] -2 , 3-dihidro-lH-indol-2-ona como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): d 7.70-7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.53(s, 1H), 7.45-7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.31-7.28 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.95-6.92 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 3.73 (s, 1H) .
Etapa (iii) Síntesis de 2- (3, 3-difluoro-1- (4-metoxibencil) -2-oxoindolin-6-il) acetato de tert-butilo En una solución de 6-bromo-3 , 3-difluoro-1- [( 4-metoxifenil)metil] -2, 3-dihidro-lH-indol-2-ona (700 mg, 1.90 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano desgasificado (20 mL) se agregó Pd2 (dba)3 (262 mg, 0.29 mmol, 0.15 equiv), X-Phos (242 mg, 0.51 mmol, 0.27 equiv) . Luego se agregó bromuro de (2-tert-butoxi-2-oxoetil) zinc (II) (1.48 g, 5.68 mmol, 2.99 equiv) . La solución resultante se agitó durante la noche a 70°C bajo atmósfera de nitrógeno y concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/20). Esto resulta en 400 mg (52%) de 2- [3, 3-difluoro-1- [ (4-metoxifenil)metil] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il] acetato de tert-butilo como un sólido blanco opaco.
Etapa (iv) Síntesis de ácido 2- (3, 3-difluoro-1- ( 4-metoxibencil ) -2-oxoindolin-6-il ) acético En una solución de 2- [ 3 , 3-difluoro-1- [( 4-metoxifenil) metil] -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il] acetato de tert-butilo (380 mg, 0.94 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (20 mL) se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) . La solución resultante se agitó durante la noche a 35°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se trituró con hexano/éter (5/1) . Esto resulta en 300 mg (crudo) de ácido 2- [3, 3-difluoro-1- [ ( 4-metoxifenil ) metil] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il] acético como un sólido gris oscuro.
MS (ES, m/z) : 348 (M+l) .
Ejemplo 17-a Ácido 2- (2 ,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] iazin-6-il) acético Etapa (i) Síntesis de 2- ( ( 4-bromo-2-nitrofenil) tio) -2-metilpropanoato de etilo Se agregó K2C03 (5.8 g, 41.97 mmol, 2.50 equiv) a una solución de 4-bromo-l-fluoro-2-nitrobenceno (3.7 g, 16.82 mmol, 1.00 equiv) en DMF (50 mL) , entonces se agregó 2-metil-2-sulfanilpropanoato de etilo (3.5 g, 23.61 mmol, 1.40 equiv) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 30°C. La solución se diluyó con 200mL de EA y filtró y lavó con 5x20mL de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in vacuo. El residuo se purificó por columna instantánea con éter de petróleo: EtOAc 100:1 hasta 20:1. Esto resulta en 4 g (68%) de 2- [ ( -bromo-2-nitrofenil) sulfanil] -2-metilpropanoato de etilo como un sólido blanco. 1H-RMN (DMS0-d6, 300MHz): 1.23-1.32 (m, 6H) , 1.52-2.0 (m, 10H), 4.1-4.21 (m, 3H) , 7.42 (d, J=12 Hz, 1H) , 7.62 (d, J=12 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) .
Etapa (ii) Síntesis de 6-bromo-2, 2-dimetil-2H-benzo[b] [ 1 , 4 ] tiazin-3 ( H) -ona A una solución de 3- ( 4-bromo-2-nitrofenil ) -2 , 2-dimetilpropanoato de etilo (4 g, 12.11 mmol, 1.00 equiv) en ácido acético (50 mL) se agregó polvo de Fe (6.4 g, 114.29 mmol, 9.43 equiv) en porciones pequeñas. La solución resultante se agitó durante 2 h a 80°C. La mezcla se diluyó con 200mL de EtOAc y filtró. La capa orgánica se concentró bajo vacio. El residuo se purificó por columna instantánea con éter de petróleo : acetato de etilo (20:1). Esto resulta en 2.1 g (64%) de 6-bromo-2 , 2-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-3-ona como un aceite. 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) d 1.51 (s, 6H) , 7.05 (s, 1H) , 7.13-7.19 (m, 2H) , 8.64 (s, 1H) . Etapa (iii) Síntesis de 6-bromo-2 , 2-dimetil-4- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil) -2H-benzo [b] [l,4]tiazin-3(4H) -ona A una solución de 6-bromo-2 , 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzotiazin-3-ona (2.6 g, 9.55 mmol, 1.00 equiv) en THF (30 mL) , se agregó NaH(573 mg, 23.88 mmol, 2.50 equiv). Después de 30 min, se agregó SEMC1 (3.2 g, 19.16 mmol, 2.01 equiv) . La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción se apagó por lOmL de H20. La mezcla se extrajo con 3x20mL de acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y concentró. El residuo se purificó por columna de sílice con petróleo : acetato de etilo =100:1. Esto resulta en 3.8 g (99%) de 6-bromo-2 , 2-dimetil-4- [ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil] -3 , -dihidro-2H-l , 4- benzotiazin-3-ona como aceite.
Etapa (iv) Síntesis de 2- (2, 2-dimetil-3-oxo-4- ( (2-(trimetilsilil) etoxi) metil ) -3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) acetato de tert-butilo Una solución de 6-bromo-2 , 2-dimetil-4- [ [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil] -3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-3-ona (800 mg, 1.99 mmol, 1.00 equiv) , 2- (bromozincio) acetato de tert-butilo (2.08 g, 7.99 mmol, 4.02 equiv), Pd2 (dba)3 (274 mg, 0.30 mmol, 0.15 equiv), Xphos (286 mg, 0.60 mmol, 0.30 equiv) en THF (40 mL) se agitó durante la noche a 70°C. La mezcla se diluyó con lOOmL de EtOAc y filtró. La capa orgánica se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por columna de sílice con PE : EA (20:1). Esto resulta en 880 mg de 2- (2, 2-dimetil-3-oxo-4- [ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil] -3,4-dihidro-2H-l , 4-benzotiazin-6-il ) acetato de tert-butilo como aceite amarillo. 1H-R N (DMSO-d6, 300MHz) d 0.95 (t, J=7.8Hz, 2H) , 1.46 (s, 15H) , 3.54 (s, 2H) , 3.66 (t, J=7.8Hz, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 6.98 (d, J=6.9Hz, 1H) , 7.25 (d, J=8.1Hz, 1H) , 7.43 (s, 1H) .
Etapa (v) Síntesis de ácido 2- (2, 2-dimetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acético A una solución de 2- (2, 2-dimetil-3-oxo-4- [ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil ] -3, -dihidro-2H-l , 4-ben otiazin-6-il)acetato de tert-butilo (200 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv) en DCM (4mL), se agregó TFA ( 2 mL) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución se concentró. El residuo se lavó con PE y Et20. Esto resulta en 108 mg (94%) de ácido 2- ( 2 , 2-dimetil-3-oxo-3 , -dihidro-2H-1, 4-benzotiazin-6-il) acético como un sólido amarillo. MS (ES, m/z) : 252 (M+l) .
Ejemplo 18-a Ácido 2- (2 ,2-dimetil-l , l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acético Etapa (i) Síntesis de 2- (2, 2-dimetil-l, l-dióxido-3-oxo-4- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -3, -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) acetato de tert-butilo A una solución de 2- (2, 2-dimetil-3-oxo-4- ( (2-( trimetilsilil) etoxi) metil ) -3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) acetato de tert-butilo (200 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv) en CH3CN (2 mL) y DC (2 mL) , se agregó RuCl3 (0.58 mg) . Luego una solución de NaI04 (289 mg, 1.35 mmol, 2.96 equiv) en H20 (4 mL) se agregó gota a gota a 0°C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0°C. La mezcla se extrajo con 3x10 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 3*5 mL de salmuera y concentró. El residuo se purificó por Prep-TLC con PE : EtOAc=10 : 1. Esto resulta en 150 mg (70%) de 2- (2, 2-dimetil-l, l-dióxido-3-oxo- - ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi) metil) -3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) acetato de tert-butilo como aceite incoloro .
Etapa (ii) Síntesis de ácido 2- (2, 2-dimetil-l, l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il)acético A una solución de 2- (2, 2-dimetil-l, l-dióxido-3-oxo-4-( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, ] tiazin-6-il) acetato de tert-butilo (150 mg, 0.32 mmol, 1.00 equiv) en DCM (5 mL) , se agregó TFA (2 mL) . La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró. El residuo se trituró con PE. El sólido resultante se recolectó por filtración y secó bajo vacio. Esto resulta en 100 mg de ácido 2- ( 2 , 2-dimetil-1 , l-dióxido-3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) acético como un sólido amarillo.
Ejemplo 19-a Ácido 2- (2-oxoindolin-5-il) acético Etapa (i) Síntesis de 2 , 2 ' - ( 4-nitro-l , 3-fenilen) dimalonato de tetrametilo En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de hidruro de sodio (18.88 g, 786.67 mmol, 5.50 equiv) en DMSO (300 mL) a 0°C. Esto se siguió por la adición de propandioato de 1,3-dimetilo (61.36 g, 464.45 mmol, 3.25 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. Después de agitarse durante 5 min a 0°C, a esto se agregó 2 , 4-difluoro-1-nitrobenceno (22.756 g, 143.04 mmol, 1.00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C en un baño de aceite. La reacción luego se apagó por la adición de NH4C1. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3x300mL) . Las capas combinadas orgánicas se lavaron con salmuera (lx200mL), secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:2). Esto resulta en 20 g (36%) de 1,3-dimetil 2- [ 3- ( 1 , 3-dimetoxi-l , 3-dioxopropan-2-il ) -4-nitrofenil] propandioato como un sólido amarillo ligero.
Etapa (ii) Síntesis de ácido 2 , 2 ' - ( -nitro-l , 3-fenilen) diacético En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó una solución de 2- [3- (1, 3-dimetoxi-l, 3-dioxopropan-2-il ) -4-nitrofenil ] propandioato de 1 , 3-dimetilo (20 g, 52.18 mmol, 1.00 equiv) en metanol (40 mL) . Esto se siguió por la adición de una solución de hidróxido de sodio (8.355 g, 208.89 mmol, 4.00 equiv) en agua (20 mL) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante 1 h a 75°C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó hasta 1 con ácido clorhídrico acuoso. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3xl00mL) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con salmuera (lxlOOmL), secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (0:1-1:5). Esto resulta en 1.3 g (10%) de ácido 2, 2' - (4-nitro-l, 3-fenilen) diacético Etapa (iii) Síntesis de ácido 2- (2-oxoindolin-5-il) acético En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de ácido 2 , 2 '-( 4-nitro-l , 3-fenilen) diacético (1.2 g, 5.02 mmol, 1.00 equiv) en ácido acético (50 mL) . Esto se siguió por la adición de hierro (1.1238 g, 20.12 mmol, 4.00 equiv) en porciones. La solución resultante se agitó durante 1 h a 100°C en un baño de aceite. Los sólidos se filtraron fuera. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. Esto resulta en 0.56 g (58%) de ácido 2- ( 2-oxoindolin-5-il) acético .
Los ejemplos adicionales de los intermediarios ácidos de la fórmula (a) , que pueden prepararse por procedimientos sustancialmente similares como se describe arriba o procedimientos conocidos en la técnica, incluyen: Lo siguiente son ejemplos no limitantes del reactivo b Ejemplo 1-b 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi)pirrolidin-il) -1- (metilamino) etil) fenoxi) acetato de tert-butilo Etapa (i): Síntesis noxi ) acetato de tert butilo Una mezcla de 3-hidroxibenzaldehído (20.0 g, 0.163 moles), bromoacetato de tert-butilo (26 mi, 0.18 moles) y carbonato de potasio (57 g, 0.4 moles) en DMF (270 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A partir de entonces, DMF se removió in vacuo; agua se agregó a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (2x500 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera saturada y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando gel de sílice de malla 230-400 como fase estacionaria y acetato de etilo al 30% en n-hexano como eluyente para obtener el compuesto del título (26.1 g) . 1H-RMN (400 Hz, DMSO-dg) : d 9.98 (s, 1H) , 7.55-7.52 (m, 2H) , 7.39 (s, 1H), 7.38 (m, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 1.43 (s, 9H) .
Etapa (ii): Síntesis de 2- (3-vinilfenoxi) acetato de tert-butilo A una suspensión de NaH (26 g, 0.11 moles) en THF (300 mi) a 0°C se agregó bromuro de metiltrifenilfosfonio (45 g, 0.12 mol) en porciones y agitó durante 1 h. A esta mezcla se agregó gota a gota una solución de 2- (3-formilfenoxi) acetonitrilo (43 g, 0.12 moles) en THF (100 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. A partir de entonces la mezcla de reacción se vació en hielo molido luego se dividió con acetato de etilo (500 mi) ; la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando gel de sílice 230-400 como fase estacionaria y acetato de etilo al 30% en n-hexano como eluyente para obtener el compuesto del título (12 g) .
XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.32-7.27 (m, 1H) , 7.25-7.0 (m, 2H) , 6.82-6.65 (m, 2H) , 5.82 (d, J = 17.6 Hz, 1H) , 5.23 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H) , 1.42 (s, 9H) .
Etapa (iii): Síntesis de 2-(3-(l,2-dihidroxietil ) fenoxi ) acetato de ( S ) -tert-butilo A 0°C, a una mezcla de alcohol tert-butílico (250 mi), agua (250 mi), y AD-mix-alfa (Aldrich™ (84 g) se agregó tert-butil2- ( 3-vinilfenoxi ) acetato (12 g, 0.05 moles) y la mezcla resultante se agitó durante 3.5 horas a temperatura ambiente. Se agregó sulfito de sodio (96 g, 0.07 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante otra hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en acetato de etilo (500 mi); la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x 500 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera saturada, secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea usando gel de sílice de malla 230-400 como fase estacionaria y acetato de etilo al 50% en n-hexano como eluyente para obtener el compuesto del título (7.6 g) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 7.22-7.20 (m, 1H) , 6.93-6.72 (m, 3H) , 5.75 (s, 1H) 5.21 (m, 1H) , 4.67 (m, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 4.72-4.50 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) .
Etapa (iv) : Síntesis de 2- ( 3- ( oxiran-2-il) fenoxi ) acetato de (S) -tert-butilo A una solución de 2- ( 3- ( 1 , 2-dihidroxietil ) fenoxi ) acetato de (S) -tert-butilo (5 g, 0.01 moles) en DCM (50 mi); trimetilortoacetato de (5.7 mi, 0.04 moles) y clorotrimetilsilano (5.7 mi, 0.04 moles) se agregaron a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 hora, y luego el solvente se removió in vacuo. El carbonato de potasio (3.31 g, 0.02 moles) y metanol (10 mi) se agregaron, y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 horas. La reacción luego se vació en solución de cloruro de amonio saturado (50 mi) y extrajo con diclorometano (2x 200 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera saturada, secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea usando gel de sílice de malla 230-400 como fase estacionaria y acetato de etilo al 30% en n-hexano como eluyente para obtener el compuesto del título (1.7 g) . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 7.28-7.24 (m, 1H) , 6.92-6.85 (m, 3H) , 4.64 (s, 2H) , 3.89 (m, 1H) , 2.81 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) . Etapa (v) : Síntesis de 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil ) oxi)pirrolidin-l-il)-l-(metilamino) etil ) fenoxi ) acetato de tert-butilo A una solución agitada de (S) -3- (oxiran-2-il) benzonitrilo (6 g, 41.3 mmol) en etanol (60 mi); se agregó (S) -3- (tert-butildimetilsilíloxi) pirrolidin (12.5 g, 62.1 mmol). La reacción se calentó hasta reflujo durante 5 horas. Luego etanol se removió in vacuo. La mezcla de reacción cruda luego se disolvió en dietil éter (120 mi), enfrió hasta 0°C.y enjuagó con nitrógeno. Se agregó trietilamina (24 mi, 132.16 mmol) seguido por cloruro de metansulfonilo (4.5 mi, 57.8 mmol) a 0°C y la reacción se agitó a 0°C durante una media hora. Se agregó algo más de trietilamina (12 mi, 82.6 mmol), la reacción se entibió hasta temperatura ambiente durante una media hora, entonces una solución acuosa de metil amina (40% p/p) (72 mi, 826 mmol) y agua (35 mi) se agregaron. Después de agitación a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 horas, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dietil éter (3x 200 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 10% (100 mi), agua (100 mi) y salmuera (100 mi), secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in vacuo para dar el producto crudo como aceite amarillo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando gel de sílice de malla 230-400 como la fase estacionaria y MeOH al 10% en DCM como eluyente para obtener el compuesto del título (1.5 g) .
Ejemplo 2-b 3- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi)pirrolidin-l-il) -1- (metilamino) etil) -5-fluorobenzonitrilo Etapa (i) Síntesis de 3-fluoro-5-vinilbenzonitrilo En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (5 g, 25.00 mmol, 1.00 equiv) en etanol (50 mL) . A la solución se agregaron TEA (5.05 g, 49.91 mmol, 2.00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (918 mg, 0.05 equiv), y viniltrifluoroborato de potasio (9.98 g, 82.53 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 80°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. La solución resultante se diluyó con 80 mL de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con salmuera (2x30 mL) , secó sobre con Na2S04 y concentró. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:10). Esto resulta en 4.21 g de 3-etenil-5-fluorobenzonitrilo como un sólido blanco.
Etapa (ü): Síntesis de ( S ) -3- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -5-fluorobenzonitrilo En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de 3-etenil-5-fluorobenzonitrilo (1 g, 6.80 mmol, 1.00 equiv) en agua/t-BuOH (v/v=l:l, 50 mL) . A la solución se agregó AD-mezcla alfa (10 g) . La solución resultante se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 100 mL de agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3x30 mL) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con salmuera (2x30 mL) , secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo vacio. El sólido crudo resultante se lavó con PE. Esto resulta en 1.3 g (crudo) de 3-[(lS)-l,2-dihidroxietil ] -5-fluorobenzonitrilo como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z) : 182 (M+l) .
Etapa (iii) : Síntesis de ( S ) -3-fluoro-5- ( oxiran-2-il ) benzonitrilo En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 3- [ ( 1S ) -1 , 2-dihidroxietil ] -5-fluorobenzonitrilo (4.4 g, 24.29 mmol, 1.00 equiv) y CH3C(OCH3)3 (13.25 g) en diclorometano (50 mL) . Se agregó T SC1 (14.58 g, 134.20 mmol, 5.53 equiv) gota a gota a 0°C. La solución resultante se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó en MeOH (50 mL) . A la mezcla se agregó carbonato de potasio (16.77g, 121.5 mmol, 5.00 equiv) , en porciones a 0°C. La solución resultante se permitió reaccionar, con agitación, durante unas 1.5 horas adicionales a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron fuera. El filtrado se concentró y luego disolvió en DCM (100 mL) , lavó con agua (3x30 mL) , entonces secó sobre con Na2S04. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El residuo se purificó por columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50-1:20). Esto resulta en 0.8 g (20%) de 3-fluoro-5- [ (2S) -oxiran-2-il] benzonitrilo como un sólido blanco .
Etapa (iv) : 3- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil ) oxi)pi rolidin-l-il) -1-hidroxietil ) -5-fluorobenzonitrilo En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de 3-fluoro-5- [ (2S) -oxiran-2-il] enzonitrilo (800 mg, 4.90 mmol, 1.00 equiv) en etanol (20 mL) . A la mezcla se agregó (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidina (1.97 g, 9.78 mmol, 1.99 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 80°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con éter de petróleo /etil acetato de (100:1)- diclorometano/metanol (50:1) . Esto resulta en 0.8 g (45%) de 3-[ (lS)-2-[ (3S)-3-[ (tert-butildimetilsilil)oxi]pirrolidin-l-il ] -1-hidroxietil ] -5-fluorobenzonitrilo como aceite amarillo. LC-MS: (ES, m/z) : 365 (M+l) .
Etapa (v) : Síntesis de 3- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil ) oxi) pirrolidin-l-il) -1- (metilamino) etil) -5-fluorobenzonitrilo En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL, se colocó una solución de 3- [( 1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1-hidroxietil] -5-fluorobenzonitrilo (800 mg, 2.19 mmol, 1.00 equiv) y TEA (1.8 g, 17.79 mmol, 8.11 equiv) en diclorometano (20 mL) . A la solución se agregó MsCl (1.22 g, 10.70 mmol, 4.88 equiv) gota a gota a 0°C. La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego a esto se agregó eNH2 acuoso (30%, 5 mL) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con diclorometano (2x20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1x20 mL) , secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con diclorometano/metanol (1:0-50:1) . Esto resulta en 0.55 g (66%) de 3- [ ( 1S ) -2- [ ( 3S ) -3- [ ( tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-1-i1 ] -1- (metilamino) etil] -5-fluorobenzonitrilo como aceite amarillo. LC-MS : (ES, m/z) : 378 (M+l) .
Ejemplo 3-b 2- (3- (2- ( (S) -3- ( (tert-butildiraetilsilil) oxi) pirrolidin-1-11) -1-metilamino) etil) fenoxi) acetonitrilo Etapa (i) Preparación de 2- ( 3-formilfenoxi ) acetonitrilo Se colocaron 3-Hidroxibenzaldehído (5.0 g, 0.04 moles), bromoacetonitrilo (6.4 g, 0.05 mol) y carbonato de potasio (15.18 g, 0.11 mol) en DMF (50 mi) en un matraz de fondo redondo de 2 cuellos bajo entrada de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. A partir de entonces la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, trató con agua; y extrajo con acetato de etilo (2x200 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera saturada; secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea usando gel de sílice de malla 230-400 y acetato de etilo al 20% en n-hexano como eluyente para obtener 2- ( 3-formilfenoxi ) acetonitrilo (2.1 g) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d 10.01 (s, 1H) , 7.67-7.43 (m, 4H) , 5.29 (s, 2H) .
Etapa (ii) : Preparación de 2- ( 3-vinilfenoxi ) acetonitrilo A una suspensión de NaH (13.3 g, 0.55 mol) en THF (200 mi) a 0°C se agregó bromuro de metiltrifenil fosfonio (53.6 g, 0.15 mol) en porciones y agitó durante 1 h. A esta mezcla se agregó gota a gota una solución 2- (3-formilfenoxi) acetonitrilo (19.8 g, 0.12 moles) en THF (100 mi) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla de reacción se vació en hielo molido y la mezcla luego se extrajo con acetato de etilo (500 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo presión reducida para conseguir el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea usando gel de sílice de malla 230-400 y acetato de etilo al 20% en n-hexano como eluyente para obtener 2- ( 3-vinilfenoxi ) acetonitrilo (8.0 g) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.36-7.18 (m, 3H) , 7.16-6.90 (m, 1H) , 5.89 (d, J = 17.7 Hz, 1H) , 5.31 (d, J = 11 Hz, 1H) , 5.19 (s, 2H) .
Etapa (iii): Preparación de 2- ( 3- (oxiran-2-il) fenoxi ) acetonitrilo Se agregó ácido m-Cloroperbenzoico (7.2 g, 41.8 moles) y (40 mi) NaHC03 saturado acuoso al 10% a una solución de 2- (3-vinilfenoxi ) acetonitrilo (1.9 g, 11.9 moles) en diclorometano (40 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 h. A partir de entonces la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se diluyó con solución Na2S203 acuosa al 10% y extrajo con diclorometano (2x200 mi) . La capa orgánica se lavó con solución NaHC03 saturada; secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo presión reducida para conseguir el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea usando gel de sílice de malla 230-400 y acetato de etilo al 201 en n-hexano como eluyente para obtener 2- ( 3- (oxiran-2-il) fenoxi) acetonitrilo (0.82 g) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.38 (m, 1H) , 7.03-6.97 (m, 3H) , 5.17 (s, 2H), 3.94-3.93 (m, 1H) , 3.13-3.12 (m, 1H) , 2.86-2.84 (m, 1H) .
Etapa (iv) : Preparación de - (S)-3-(tert-butildimetilsililoxi) pirrolidina de (S) -pirrolidin-3-ol Se agregaron iraidazol (4.85 g, 0.07 moles) y cloruro de tert-butildimetilsililo (8.6 g, 0.05 moles) a una solución de ( S ) -pirrolidin-3-ol (2.5 g, 0.02 moles) en diclorometano (30 mi) a 20-35°C bajo nitrógeno y agitó durante 3 h. La reacción luego se diluyó con diclorometano (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua; bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo presión reducida para conseguir el producto como aceite amarillo (5.1 g) . 1H-R N (400 MHz, DMS0-de) : d 5.30 (bs, 1H) , 4.35-4.31 (m, 1H) , 2.90-2.84 (m, 2H) , 2.76-2.70 (m, 1H) , 2.57-2.54 (m, 1H) , 1.85-1.77 (m, 1H) , 1.57-1.50 (m, 1H) , 0.90 (s, 9H) , 0.14 (s, 6H) .
Etapa (v) : Preparación de - 2- (3- (2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil ) oxi ) pirrolidin-l-il)-l- (metilamino) etil) fenoxi) acetonitrilo Se agregó (S) -3- (tert-butildimetilsililoxi) pirrolidina (2.57 g, 12.8 moles) a una solución agitada de 2- ( 3- (oxiran-2-il ) fenoxi ) acetonitrilo (1.6 g, 9.14 moles) en etanol (60 mi) . La mezcla de reacción se colocó a reflujo durante 8 h y luego concentró bajo presión reducida. La mezcla de reacción luego se disolvió en dietil éter (30 mi) y enfrió hasta 0°C.
Se agregó trietilamina (2.8 g, 27.42 moles) seguido por cloruro de metansulfonilo (1.36 g, 11.88 moles) a 0°C y la reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó otra porción de trietilamina (1.85 g, 18.28 moles), la reacción se entibió hasta temperatura ambiente sobre 30 minutos, entonces una solución acuosa de metil amina (40% p/p) (5.0 g, 161.8 moles) y agua (10 mi) se agregaron. Después de agitación a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 h, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dietil éter (3x200 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo presión reducida para conseguir el producto crudo como aceite amarillo el cual se purificó además por cromatografía instantánea, usando gel de sílice de malla 230-400 y MeOH al 10% en DCM como el eluyente para obtener 2- (3- (2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) pirrolidin-l-il) -1-(metilamino) etil) fenoxi) acetonitrilo. 1H-RMN (400 MHz, D SO-dj) : d 7.32-7.29 (m, 1H) , 7.05-6.94 (m, 3H), 5.14 (s, 2H) , 4.34 (s, 1H) , 3.61-3.59 (s, 1H) , 2.90-2.76 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 3H) , 2.17-2.05 ( m, 1H) , 1.57-1.54 (m, 1H), 0.85-0.81 (m, 9H) , 0.04 (s, 6H) .
Ejemplo 4-b (3S) -1- (2- (metilamino) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil)pirrolidin-3-ol Etapa (i) Síntesis de á iloxi) carbonil) amino) -2-hidroxiacético En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocó una solución de carbamato de bencilo (30 g, 198.47 mmol, 1.00 equiv) y ácido 2-oxoacético (22 g, 297.14 mmol, 1.20 equiv) en éter (300 mL) . La solución resultante se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron por filtración. Esto resulta en el compuesto del título (30 g, 67%) como un sólido blanco.
Etapa (ii) Síntesis [ [ (benciloxi) carbonil] amino] metoxiacetato de metilo En un matraz de fondo redondo de 1000 mL, se colocó una solución de ácido 2- [[ (benciloxi) carbonil] amino] -2-hidroxiacético (30 g, 133.22 mmol, 1.00 equiv) y ácido sulfúrico (30 mL) en metanol (300 mL) . La solución resultante se agitó durante la noche a 25 °C. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de agua enfriada con hielo. Los sólidos se recolectaron por filtración. Esto resulta en 33 g (98%) del compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, m/z) : 254 (M+l).
Etapa (iii) Síntesis de 2- (( (benciloxi) carbonil ) amino) -2-(dimetoxifosforil) acetato de metilo En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocó una solución de 2- (benciloxicarbonilamino) -2-metoxiacetato de metilo (33 g, 130.31 mmol, 1.00 equiv) en tolueno (250 mL) . Esto se siguió por la adición gota a gota de PC13 (18 g, 131.39 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 h a 70°C. A esto se agregó P(OMe)3 (16.2 g, 130.65 mmol, 1.10 equiv) gota a gota. La solución resultante se agitó durante unas 2 h adicionales a 70°C. La mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con 300 mL de acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con 3x250 mL de solución de bicarbonato de sodio y concentró in vacuo. El producto crudo se re-cristalizó de hexano-acetato de etilo (1:1). Esto resulta en 28 g (65%) del compuesto del titulo como un sólido blanco.
Etapa (iv) Síntesis de 2- (( (benciloxi ) carbonil ) amino ) -2- (dihidro-2H-piran-4 ( 3H) -iliden) acetato de metilo Una solución de 2- (( (benciloxi) carbonil ) amino) -2- (dimetoxifosforil ) acetato de metilo (28 g, 84.59 mmol, 1.00 equiv) y 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (16.5 g, 143.25 mmol, 1.70 equiv) en acetato de etilo (150 mL) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción, se agregó una solución de tetrahidropiran-4-ona (16.5 g, 164.80 mmol, 1.95 equiv) en acetato de etilo (100 mL) . La solución resultante se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La reacción luego se apagó por la adición de 500 mL de ácido cítrico acuoso al 5%. La solución resultante se extrajo con 3x200 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2x200 mL de salmuera y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice como fase estacionaria y EtOAc: éter de petróleo (1:8) como eluyente. Esto resulta en el compuesto del título (22 g, 85%) como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, m/z) : 306 (M+l) .
Etapa (v) Síntesis de 2-amino-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) acetato de metilo Bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó carbono de paladio (1 g) a una solución de 2- [ [ (benciloxi) carbonil] amino] -2- (oxan-4-iliden) acetato de metilo (10 g, 32.75 mmol, 1.00 equiv) en metanol (200 mL) . La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró in vacuo. Esto resulta en 5.5 g (97%) del compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, m/z) : 174 (M+l) .
Etapa (vi) Síntesis de 2- ( (tert-butoxicarbonil) amino) -2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) acetato de metilo Una mezcla de 2-amino-2- (oxan-4-il) acetato de metilo (5.5 g, 31.75 mmol, 1.00 equiv) , dicarbonato de di-tert-butilo (7 g, 32.07 mmol, 1.03 equiv) y carbonato de sodio (10.1 g, 95.28 mmol, 3.00 equiv) en H20/dioxano (80/80 mL) se agitó durante 2 h a 25°C y luego diluyó con 100 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 200 mi de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo. Esto resulta en 8 g (92%) del compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, m/z) : 274 (M+l) .
Etapa (vii) Síntesis de ácido 2- ( (tert-butoxicarbonil) amino) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) acético Una solución de 2- [[ (tert-butoxi) carbonil] amino] -2-(oxan-4-il) acetato de metilo (8 g, 29.27 mmol, 1.00 equiv) y NaOH (2.2 g, 55.00 mmol, 1.82 equiv) en una mezcla de metanol (20 mL) y H20 (90 mL) se agitó durante 2 h a 25°C. El solvente orgánico se removió in vacuo. El valor de pH de la capa acuosa se ajustó hasta 3 con HC1 2N. La solución resultante se extrajo con 50 mL de EtOAc y la capa orgánica se lavó con 2x20 mL de salmuera y concentró in vacuo. Esto resulta en 5 g del compuesto del titulo como un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa (viii) Síntesis de (2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -2-oxo-1- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) et il ) carbamato de tert-butilo Una solución de ácido 2- [[ ( tert-butoxi ) carbonil] amino] -2- (oxan-4-il) acético (5 g, 19.28 mmol, 1.00 equiv) , (3S)-pirrolidin-3-ol (1.67 g, 19.17 mmol, 1.02 equiv) , EDCI (3.67 g, 19.14 mmol, 1.06 equiv) y HOBT (2.6 g, 19.26 mmol, 1.02 equiv) en diclorometano (80 mL) se agitó durante 16h a 25°C. Los sólidos se filtraron completamente y el filtrado se concentró in vacuo. Esto resulta en 3 g (47%) del compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, m/z) 329 (M+l) .
Etapa (ix) Síntesis de ( 3S) -1- (2- (metilamino) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil) pirrolidin-3-ol A una solución de N- [2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il] -1- (oxan-4-il) -2-oxoetil] carbamato de tert-butilo (3 g, 9.14 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (50 mL) , LÍA1H4 (2 g, 52.63 mmol, 5.76 equiv) se agregó en porciones. La solución resultante se agitó durante la noche a 65°C. La reacción luego se apagó por la adición de agua enfriada con hielo. Los sólidos se filtraron completamente. El filtrado se extrajo con 2x100 de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. Esto resulta en 1.4 g (67%) del compuesto del título como un sólido amarillo ligero.
LC- S: {ES, m/z) :229 (M+l) .
Ejemplo 5-b (3S) -1- [ (2S) -2- (3-metoxifenil) -2- (metilamino) etil]pirrolidin-3-ol Etapa (i) Síntesis de l-metoxi-3-vinilbenceno En una atmósfera inerte de nitrógeno, n-BuLi(2.5M) (22 mL, 1.10 equiv) se agregó gota a gota con agitación a una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (19.6 g, 54.90 mmol, 1.10 equiv) en tetrahidrofurano (100 mL) en un intervalo de temperatura de -5 hasta 0°C. La suspensión se agitó durante 30 min a 0°C. Una solución de 3-metoxibenzaldehído (6.8 g, 49.95 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (5 mL) se agregó gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a 25°C. La reacción luego se apagó por la adición de NH4C1 sat. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de éter y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3x50 mL de salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice como fase estacionaria y acetato de etilo/éter de petróleo (1:50) como eluyente. Esto resulta en 6 g (90%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Etapa (ii) Síntesis de (S) -1- ( 3-metoxifenil ) etan-1, 2-diol Una suspensión de AD-mezcla-alfa (25 g) en tert-Butanol/H20 (40/40 mL) se agitó a 0°C durante 30 min. Esto se siguió por la adición de l-etenil-3-metoxibenceno (2.5 g, 18.63 mmol, 1.00 equiv) a esto. La solución resultante se agitó durante 16 h a 25°C. La reacción luego se apagó por la adición de 20 g de Na2SC>3 y luego se agitó durante 1 h a 25°C. La solución resultante se extrajo con 2x50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2x30 mL de salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice como una fase estacionaria y éter de petróleo :EtOAc (3:1) para proporcionar 2.9 g del compuesto del título como aceite incoloro .
Etapa (iii) Síntesis de ( S ) -2- ( 3-metoxifenil ) oxirano En una atmósfera inerte de nitrógeno, TMS-C1 (9.4 g, 86.64 mmol, 5.00 equiv) gota a gota con agitación a una solución de ( 1S ) -1- ( 3-metoxifenil ) etan-1 , 2-diol (2.9 g, 17.24 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano anhidro (30 mL) a 25°C. Luego se agregó CH3C(OCH3)3 (10.4 g, 86.67 mmol, 5.00 equiv) gota a gota a 25°C y la reacción se agitó a 25°C durante 1.5 h. El solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en 60 mi de metanol anhidro. A la solución se agregó carbonato de potasio (4.8 g, 34.78 mmol, 2.00 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 25°C y luego apagó con NH4C1 sat. La solución resultante se extrajo con 2x50 mL de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2x25 mL de salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice como fase estacionaria y acetato de etilo/éter de petróleo (1:25) para proporcionar 2 g del compuesto del título como aceite incoloro .
Etapa (iv) Síntesis de (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) pirrolidin-l-il) -1- ( 3-metoxifenil) -limetiletanamina En una atmósfera inerte de nitrógeno, ( 3S ) -3- [ ( tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidina (4.02 g, 19.96 mmol, 1.50 equiv) se agregó a una solución de (2S)-2-(3- metoxifenil ) oxirano (2 g, 13.32 mmol, 1.00 equiv) en etanol anhidro (100 mL) . La reacción se colocó a reflujo durante 8 h. Luego el solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en éter (80 mi) . A esto se agregó TEA (4.04 g, 39.92 mmol, 3.00 equiv) gota a gota a 0°C, seguido por la adición de MsCl (1.98 g, 17.29 mmol, 1.30 equiv) gota a gota a 0°C. Luego la reacción se agitó a 0°C durante 1 h y a 25°C durante 1 h. A esta mezcla de reacción CH3NH2 (aq, 40%) (21 mL, 20.00 equiv) se agregó seguido por 20 mL de agua. La solución resultante se agitó durante 16 h a 25°C. La solución resultante se extrajo con 100 mL de éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3x25 mL de bicarbonato de sodio al 10% y 3x25 mL de agua, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice como fase estacionaria y DCM: MeOH (con amoniaco al 0.5%) (25:1) para proporcionar 1.6 g del compuesto del título como aceite incoloro .
LC-MS: (ES, m/z) : 366 (M+l) .
Etapa (v) Síntesis de ( (S)-2-( (S)-3-( (tert-butildimetilsilil ) oxi)pirrolidin-l-il) -1- (3-metoxifenil ) etil ) (metil ) carbamato de tert-butilo Una solución de carbonato de potasio (1.52 g, 11.01 mmol, 2.00 equiv) en agua (20 mL) se agregó a una solución de [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi ] pirrolidin-1-il] -1- (3-metoxifenil) etil] (metil) amina (1.6 g, 4.39 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (20 mL) . Esto se siguió por la adición de Boc20 (1.3 g, 6.02 mmol, 1.10 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 16 h a 25°C. La solución resultante se extrajo con 3x50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2x20 mL de salmuera, secaron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice como fase estacionaria y éter de petróleo : EtOAc (15:1) para resultar en 2 g (98%) del compuesto del título como un sólido blanco opaco.
LC- S: (ES, m/z) : 466 ( +l) .
Etapa (vi) Síntesis de 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de (S)-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- ( 3-metoxifenil ) -N-metiletanaminio Se agregó ácido trifluoroacético (10 mL) a una solución de N- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ ( tert-butildimetilsilil ) oxi ] pirrolidin-1-il] -1- (3-metoxifenil) etil] -N-metilcarbamato de tert-butilo (2 g, 4.30 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (15 mL) . La solución resultante se agitó durante 5 h a 25°C. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con éter y n-hexano. Los sólidos se recolectaron por filtración y luego lavaron con n-hexano. Esto resulta en 1 g (64%) del compuesto del título como un sólido blanco opaco.
LC-MS: (ES, m/z) : 251 (M+l) ; 1H-RMN (300MHz, CD3OD) : 57.487-7.539 (m, 1H) , 7.142-7.168 (m, 3H) , 4.503-4.613 (m, 2H) , 3.600-3.884 (br, 5H) , 3.461-3.548 (m, 2H) , 3.203-3.237 (m, 2H), 2.612 (s, 3H) , 2.181-2.243 (m, 1H) , 2.002-2.223 (m, 1H) .
Ejemplo 6-b (3S) -1- [ (2S) -2- (metilamino) (trifluorometil) fenil] etil]pirrolidin-3-ol Etapa (i) Síntesis de 1- (trifluorometil ) -3-vinilbenceno Se agregó n-BuLi (30 mL) gota a gota con agitación a una solución de 3- (trifluorometil ) benzaldehído (10 g, 57.43 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (100 mL) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 0.5 h a 0°C. A esto se agregó una suspensión de PPh3CH3Br (24.6 g, 68.86 mmol, 1.20 equiv) en tetrahidrofurano (250 mL) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente en un baño de aceite. La reacción luego se apagó por la adición de NH4CI sat. (50 mL) . La solución resultante se extrajo con 3x100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1x100 mL de salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice eluido con éter de petróleo. Esto resulta en 4 g (40%) del compuesto del título como aceite incoloro.
Etapa (ii) Síntesis de (S) -1- (3- (trifluorometil) fenil) etan-1, 2-diol Se agregó l-etenil-3- (trifluorometil) benceno (3.1 g, 18.01 mmol, 1.00 equiv) a una solución de AD-mezcla-a (25 g) en tert-Butanol (90 mL) y agua (90 mL) a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 0°C en un baño de hielo/sal. Luego la reacción se apagó por la adición de Na2SC>3 . Después de agitación durante 1 h, la solución resultante se diluyó con 25 mL de bicarbonato de sodio; extrajo con 2x100 mL de acetato de etilo; las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1x50 mL de salmuera y 1x50 mL de H20 y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice como fase estacionaria y diclorometano/metanol ( 10 : 1-50 : 1 ) como eluyente. Esto resulta en 3.1 g (84%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Etapa (iü) Síntesis de (S)-2-(3- (trifluorometil) fenil) oxirano En una atmósfera inerte de nitrógeno, se agregaron CH3C(OCH3)3 (5.4 g) y TMS-C1 (4.9 g) a una solución de (1S)-1-[3- (trifluorometil) fenil] etan-1, 2-diol (3.1 g, 15.04 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (60 mL) a 0°C. La reacción se agitó a 25°C durante 2 h. A partir de entonces el solvente se removió in vacuo, el producto crudo se disolvió en MeOH (20 mL) y luego se agregó carbonato de potasio (4.1 g) . La solución resultante se agitó a 25°C durante 0.5 h. La reacción luego se vacio en solución de cloruro de amonio saturado y extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, secaron sobre Na2S04 y concentraron in vacuo. El residuo se purificó además por cromatografía de columna usando gel de sílice como fase estacionaria y acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente para obtener 1.5 g (53%) del compuesto del título como aceite incoloro.
Etapa (iv) Síntesis de (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi)pirrolidin-l-il) -N-metil-1- (3- ( trifluorometil ) fenil) etanamina En una atmósfera inerte de nitrógeno, se agregó (3S)-3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidina (322.3 mg, 1.60 mmol, 1.50 equiv) a una solución de (2S)-2-[3-(trifluorometil) fenil] oxirano (201 mg, 1.07 mmol, 1.00 equiv) en etanol (4 mL) . La solución resultante se calentó hasta reflujo durante 4 h. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con 4 mL de éter. A esto se agregó trietilamina (323 mg, 3.19 mmol, 2.99 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 0.5 h a temperatura ambiente. A la mezcla se agregó MsCl (170 mg, 1.49 mmol, 1.40 equiv) . Después de agitarse durante lh a 0°C, se agregó trietilamina (215 mg, 2.12 mmol, 2.00 equiv) . Después de agitarse durante 0.5 h a 25°C, se agregó una solución de CH3NH2 (2.22 g, 21.48 mmol, 20.00 equiv, 30%) en agua (3 mL) . La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. La solución resultante se extrajo con éter y las capas orgánicas combined. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio al 10%, agua y salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo. El residuo se purificó además por cromatografía de columna usando gel de sílice como fase estacionaria y DCM/MeOH (30:1) como eluyente para proporcionar 200 mg del compuesto del título como aceite incoloro .
LC- S: (ES, m/z) : 403 (M+l) Etapa (v) Síntesis de ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) pirrolidin-l-il ) -1- (3- (trifluorometil) fenil) etil) (metil) carbamato de tert-butilo Se agregó carbonato de sodio (109 mg, 1.03 mmol, 4.99 eq) a una solución de [ ( 1S) -2- [ ( 3S ) -3- [ ( tert-butildimetilsilil ) oxi ] pirrolidin-l-il] -1- [ 3- ( trifluorometil) fenil] etil] (metil) amina (83 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano/agua (4/4 mL) . Después de agitación durante 15 min a temperatura ambiente, se agregó B0C2O (45 mg, 0.21 mmol, 1.00 eq.) . La solución resultante se agitó durante 10 h a 25°C en un baño de aceite. El solvente orgánico se removió in vacuo. La capa acuosa se extrajo con 3x5 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3x10 mL de H20 y 3x10 mL de salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. Esto resulta en 100 mg (crudo) del compuesto del título como un sólido amarillo ligero.
LC- S: (ES, m/z) : 503 (M+l) .
Etapa (vi) Síntesis de (S) -1- ( (S) -2- (metilamino) (trifluorometil) fenil) etil) pirrolidin-3-ol Una solución de N- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi]pirrolidin-l-il] -1- [3- (trifluorometil) fenil] etil] -N-metilcarbamato de tert-butilo (780 mg, 1.55 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (5 mL) y ácido trifluoroacético (2.5 mL) se agitó durante 2 h a 15°C. Los sólidos se recolectaron por filtración. El producto crudo se combinó con los lotes previos y purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones ( l#-Pre-HPLC-016 (Agua ) ) : Columna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvil, agua con CF3COOH al 0.05% y CH3CN (CH3CN al 10.0% hasta 31.0% en 15 min, hasta 100.0% en 2 min, hasta 10.0% en 1 min); Detector, UV 254 y 220nm. Esto resulta en 675 mg del compuesto del título como un sólido café.
LC-MS: (ES, m/z) : 289 (M+l) ; 1H-RMN (300 MHz, CH3OD) 58.023 (1H, s), 7.913-7.938 (2H, m) , 7.787-7.839 (1H, m) , 4.868-4.893 (1H, m) , 4.533-4.548 (1H, m) , 4.025-4.048 (1H, m) , 3.320-3.634 (4H, m) , 2.630 (3H, s), 2.166-2.288 (1H, m) , 2.016-2.226 (1H, m) .
Ejemplo 7-b (3S) -1- [ (2S) -2- (3-fluorofenil) -2- (metilamino) etil]pirrolidin-3-ol Etapa (i) Síntesis de 1-fluoro-3-vinilbenceno En una atmósfera inerte de nitrógeno, se agregó n-BuLi (2.4M) (69 mL, 1.10 equiv) a una suspensión de PPh3CH3Br (64.2 g, 179.83 mmol, 1.20 equiv) en tetrahidrofurano (300 mL) a 0°C. Después de agitación durante 30 min, una solución de 3-fluorobenzaldehído (18.6 g, 149.86 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (50 mL) se agregó gota a gota. La solución resultante se agitó durante 1.0 h a temperatura ambiente en un baño de aceite. La reacción luego se apagó por la adición de NH4C1 acuoso saturado. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. El residuo se purificó además por cromatografía de columna usando gel de sílice como fase estacionaria y éter de petróleo como eluyente para conseguir el compuesto del título 13 g (71%) como un líquido incoloro. 1H-RMN (CDCI3, 400MHz): 7.32-7.29 (m, 1H) , 7.21-7.13 (m, 2H) , 7.01-6.96 (m, 1H) , 6.75-6.71 (q, J=10.8Hz, 17.6Hz, 1H) , 5.79 (d, J=17.6Hz, 1H) , 5.33 (d, J=11.2Hz, 1H) .
Etapa (ii) Síntesis de (S) -1- (3-fluorofenil) etan-1, 2-diol Se agregó l-etenil-3-fluorobenceno (2.1 g, 17.19 mmol, 1.00 equiv) a una mezcla de agua (90 mL) , t-BuOH (90 mL) y AD-Mezcla alfa (50 g) a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 0°C. La reacción se apagó con Na2S03 sólido. Después de agitación durante 1.0 hora a 25°C, la solución resultante se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice como fase estacionaria y éter de petróleo /EtOAc (1:1) como eluyente para obtener 1.6 g (61%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : d 7.93-7.32 (m, 1H) , 7.20-7.13 (m, 2H) , 7.09-7.02 (m, 1H) , 5.38 (d, J=4.5Hz, 1H) , 4.76 (t, J=5.7Hz, 1H), 4.76 (q, J=5.7Hz, 9.9Hz, 1H) , 3.45 (t, J=5.7Hz, 2H) .
Etapa (iii) Síntesis de (S) -2- (3-fluorofenil) oxirano En una atmósfera inerte de nitrógeno, se agregaron TMS-Cl (12.58 g, 115.80 mmol, 5.00 equiv) y CH3C(OCH3)3 (13.85 g, 115.42 mmol, 5.00 equiv) a una solución de (lS)-l-(3-fluorofenil) etan-1, 2-diol (3.6 g, 23.05 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (40 mL) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2.0 h a 25°C. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en metanol seco (50 mL) y luego se agregó carbonato de potasio (15.9 g, 115.22 mmol, 5.00 equiv). La solución resultante se agitó durante lhr a 25°C. La reacción se apagó por adición de NH4C1 saturado. La solución resultante se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice eluido con acetato de etilo/éter de petróleo (1:30) . Esto resulta en 2.38 g (75%) del compuesto del título como aceite amarillo ligero.
Etapa (iv) Síntesis de ( S ) -2- (( S ) -3- (( tert-butildimetilsilil ) oxi ) pirrolidin-l-il) -1- ( 3-fluorofenil ) -N-metiletanamina En una atmósfera inerte de nitrógeno, una solución de (2S) -2- (3-fluorofenil) oxirano (1.2 g, 8.69 mmol, 1.00 equiv) y (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidina (2.62 g, 13.01 mmol, 1.50 equiv) en etanol (20 mL) se calentó hasta reflujo durante 0.5 hr. El etanol se removió in vacuo. La mezcla de reacción cruda luego se disolvió en 30 mL de Et20. Se agregaron trietilamina (2.64 g, 26.14 mmol, 3.00 equiv) y MsCl (1.5 g, 13.04 mmol, 1.50 equiv) a 0°C y agitó durante 30 min. Se agregó otra porción de trietilamina (1.76 g, 17.42 mmol, 2.00 equiv). La reacción se entibió hasta temperatura ambiente sobre 30 min y luego se agregaron CH3NH2 (30% ac.) (18 g, 174.19 mmol, 20.00 equiv) y agua (1.0 mL) . La solución resultante se permitió reaccionar durante 5.0 h a 25°C. Las capas orgánicas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 2x100 mL de éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2x100 mL de bicarbonato de sodio, 2x100 mL de agua y 2x100 mL de salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. El residuo se purificó además por cromatografía de columna usando gel de sílice como fase estacionaria y diclorometano/metanol (30:1) como eluyente. Esto resulta en 1.9 g (62%) del compuesto del título como aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z) : 353 (M+l) .
Etapa (v) Síntesis de ( S ) -1- ( ( S ) -2- ( 3-fluorofenil ) -2-(metilamino) etil)pirrolidin-3-ol Se agregó TBAF (1.0 M) (5.5 mL, 3.00 equiv) a una solución de [ ( 1S) -2- [ (3S) -3- [ ( tert-butildimetilsilil ) oxi ] pirrolidin-l-il ] -1- ( 3-fluorofenil ) etil ] (metil ) amina (650 mg, 1.84 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1.0 h a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por HPLC instantánea para dar 360 mg (82%) el producto (sal de TFA) como aceite amarillo.
LC-MS: (ES, m/z) : 239 (M+l); 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 7.67-7.60 (m, 1H) , 7.46-7.32 (m, 3H) , 4.74-4.69 (m, 1H) , 4.53-4.50 (m, 1H) , 3.96-3.82 (m, 2H) , 3.59-3.49 (m, 1H) , 3.42-3.36 (m, 1H) , 3.32-3.25 (m, 2H) , 2.62 (s, 3H) , 2.25-2.16 (m, 1H) , 2.06-2.01 (na, 1H) .
Ejemplo 8-b (S) -1- ( (S) -2- (metilamino) -2-feniletil)pirrolidin-3-ol Etapa (i) Síntesis de ácido (S) -2- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -2-fenilacético En un matraz de fondo redondo de 1000 mL, se colocaron una solución de hidróxido de sodio (16 g, 400.00 mmol, 2.01 equiv) en agua (400 mL) y ácido (S) -2-amino-2-fenilacético (30 g, 198.68 mmol, 1.00 equiv). Esto se siguió por la adición gota a gota de Cbz-Cl (36 g, 210.53 mmol, 1.10 equiv) con agitación a 5°C. La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con 2x200 mi de acetato de etilo. El valor de pH de la fase acuosa se ajustó hasta 3 con ácido clorhídrico conc. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración. El sólido se secó en un horno bajo presión reducida. Esto resulta en 35 g (62%) de ácido (S) -2- (benciloxicarbonilamino) -2-fenilacético como un sólido blanco.
(ESI) m/z 286 (M+l) Etapa (ii) Síntesis de (( S ) -2- (( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -2-oxo-l-feniletil ) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocó una solución de ácido ( S ) -2- (benciloxicarbonilamino ) -2-fenilacético (10 g, 35.09 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (200 mL) . Esto se siguió por la adición de DCC (8.7 g, 42.23 mmol, 1.20 equiv) a -10°C. A esto se agregó HOBt (5.7 g, 42.22 mmol, 1.20 equiv) a -10°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -10°C. A la mezcla se agregó (S)-pirrolidin-3-ol (3.66 g, 42.07 mmol, 0.33 equiv) a -10°C. La solución resultante se permitió reaccionar, con agitación, durnate 1 h adicional a -10°C. La solución resultante se permitió reaccionar, con agitación, durante la noche a 10°C. Los sólidos se filtraron fuera. El filtrado se lavó con 1x100 mL de NaHC03 sat.y 1x200 mL de salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con diclorometano: CH30H (50:1-20:1). Esto resulta en 6.7 g de (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -2-oxo-l-feniletilcarbamato de bencilo como un sólido de espuma blanco .
MS (ESI) m/z: 355 (M+l) .
Etapa (iii) Síntesis de (S) -1- ( (S) -2- (metilamino) -2-feniletil) pirrolidin-3-ol A una solución de LiAlH4 (4.8 g, 126.32 mmol, 7.40 equiv) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó una solución de (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -2-oxo-l-feniletilcarbamato de bencilo (6 g, 16.95 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (50 mL) a temperatura ambiente bajo N2. La solución resultante se calentó bajo reflujo durante la noche en un baño de aceite. La reacción luego se apagó por la adición de 200 ML de agua/hielo. Los sólidos se filtraron fuera. El filtrado se extrajo con 2x200 ML de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna A1203 y eluyó con EtOAc/éter de petróleo (5:1) y luego DCM/MeOH (80:1-20:1). Esto resulta en 3 g de (S) -1- ( (S) -2- (metilamino) -2-feniletil ) pirrolidin-3-ol como aceite amarillo.
MS (ESI) m/z: 221 (M+l) .
Ejemplo 9-b (S) -1-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etanamina Etapa (i) Síntesis de ( 2-oxo-l-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etil ) carbamato de (S)-bencilo En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocó una solución de ácido (S) -2- (benciloxicarbonilamino) -2-fenilacético (10 g, 35.09 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (200 mL) . Esto se siguió por la adición de DCC (8.7 g) a -10°C. A esto se agregó HOBt (5.7 g) a -10°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -10°C. A la mezcla se agregó pirrolidina (3 g, 42.25 mmol, 1.20 equiv) a -10°C. La solución resultante se permitió reaccionar, con agitación, durante 1 h~~adicional a -10°C. La solución resultante se permitió reaccionar, con agitación, durante la noche a 10°C. Los sólidos se filtraron fuera. El filtrado se lavó con 1x100 mL de NaHC03, secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) y luego diclorometano/metanol (50:1). Esto resulta en 10 g (84% de rendimiento) de 2-oxo-l-fenil-2- (pirrolidin-1-il ) etilcarbamato de (S)-bencilo como aceite. MS (ESI) m/z : 339 (M+l) .
Etapa (ii) Síntesis de ( 1-fenil-2- (pirrolidin-1-il ) etil ) carbamato de (S)-bencilo ? una solución de LiAlH4 (4.8 g, 126.32 mmol, 7.40 equiv) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó una solución de (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -2-oxo-l-feniletilcarbamato de bencilo (6 g, 16.95 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (50 mL) a temperatura ambiente bajo N2. La solución resultante se calentó bajo reflujo durante la noche en un baño de aceite. La reacción luego se apagó por la adición de 200 ML de agua/hielo. Los sólidos se filtraron fuera. El filtrado se extrajo con 2x200 ML de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna A1203 y eluyó con EtOAc/éter de petróleo (5:1) y luego DCM/MeOH (80:1-20:1). Esto resulta en 3 g de (S) -1- ( (S) -2- (metilamino) -2-feniletil) pirrolidin-3-ol como aceite amarillo. MS (ESI) m/z: 221 (M+l).
Etapa (iii) Síntesis de ( S ) -1-fenil-2- (pirrolidin-1-il ) etanamina En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de borinato de (2S) -2-amino-2-fenil-l- (pirrolidin- 1-iDetilo (5 g, 22.92 mmol, 1.00 equiv) en HC1 ac. (50 mL) . La solución resultante se agitó durante la noche a 70°C. La solución resultante se extrajo con 2x50 mL de acetato de etilo y las capas acuosas se combinaron. El valor de pH de la solución ac. se ajustó hasta 10 con hidróxido de sodio. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 mi de salmuera, secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacío. Esto resulta en 3 g (69% de rendimiento) de ( 1S ) -1-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etan-l-amina como aceite amarillo.
XH R N (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.46-7.35 (m, 2H) , 7.30-7.24 (m, 2H) , 7.21-7.18 (m, 1H) , 3.98-3.37 (m, 1H) , 2.58-2.45 (m, 3H) , 2.42-2.40 (m, 2H) , 2.29 (dd, J = 4.6 y 11.5 Hz, 1H) , 2.31-2.27 (m, 1H), 2.00 (bs, 2H) , 1.77-1.59 (m, 4H) ; MS (ES): m/z 191.4 (M+l) .
Ejemplo 10-b (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) irrolidin-l-il) -1-(3- (diflúorornetoxi) fenil) -N-metiletanamina Etapa (i). Síntesis de 1- (difluorometoxi) -3-yodobenceno En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 3-yodofenol (22 g, 100.00 mmol, 1.00 equiv) en N, -dimetilformamida (100 mL) . Luego Cs2C03 (65.2 g, 200.11 mmol, 2.00 equiv) y ClF2CCOONa (30.4 g, 200.00 mmol, 2.00 equiv) se agregaron a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 5.0 h a 100°C. Los sólidos se filtraron fuera y lavaron con 2x200 mL de EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con 6x150 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con éter de petróleo. Esto resulta en 15.5 g (57%) de 1- (difluorometoxi) -3-yodobenceno como aceite incoloro .
Etapa (ii) Síntesis de 1- (difluorometoxi ) -3-vinilbenceno En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de viniltrifluoroborato de potasio (3.17 g, 23.67 mmol, 1.10 equiv) en tetrahidrofuran/H20 (9/1) (60 mL) , Ph3P (338 mg, 0.06 equiv), PdCl2 (75 mg, 0.02 equiv), CS2CO3 (21 g, 64.45 mmol, 3.00 equiv). A esto se agregó una solución de 1- (difluorometoxi) -3-yodobenceno (5.81 g, 21.52 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano/H20 ( 9/1 ) (5 mL) . La solución resultante se agitó durante 24 h a 85°C. La mezcla de reacción se enfrió y los sólidos se filtraron fuera. El filtrado se extrajo con 2x200 mi de éter de petróleo y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con éter de petróleo. Esto resulta en 3.1 g (85%) of 1- (difluorometoxi ) -3-etenilbenceno como aceite amarillo.
Etapa (iii) Síntesis de (S) -1- (3- (difluorometoxi) fenil ) etan-1, 2-diol En un matraz de fondo redondo de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de AD-Mezcla alfa (25.5 g) en tBuOH/H20 ( 1 : 1 ) (148 mL) . Esto se siguió por la adición de una solución de 1-(difluorometoxi ) -3-etenilbenceno (3.1 g, 18.22 mmol, 1.00 equiv) en tBuOH/H20 (1:1) (10 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2-3 h a temperatura ambiente. El Na2SC>3 se agregó agitado durante 1 h a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con 2x200 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x200 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de silice y eluyó con DCM/MeOH (200:1-150/1). Esto resulta en 3.05 g (82%) de (lS)-l-[3- (difluorometoxi) fenil] etan-1, 2-diol como aceite amarillo.
Etapa (iv) Síntesis de (S)-2-(3- (difluorometoxi ) fenil) oxirano En un matraz de fondo redondo de 100 L purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de (1S) -1- [3- (difluorometoxi) fenil] etan-1, 2-diol (3.05 g, 14.94 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (50 mL) , CH3C(OCH3)3 (9.0 g, 75.00 mmol, 5.02 equiv). Esto se siguió por la adición de TMSC1 (8.2 g, 75.48 mmol, 5.05 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. Después de agitarse durante 5 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El residuo se diluyó en 50 mL de metanol. A esto se agregó carbonato de potasio (10.3 g, 74.52 mmol, 4.99 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 0.5 h a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron fuera. El filtrado se concentró bajo vacio. La solución resultante se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio y concentraron bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:70-1:50). Esto resulta en 1.94 g (70%) de (2S)-2-[ 3- (difluorometoxi ) fenil ] oxirano como aceite amarillo.
Etapa (v) . Síntesis de (S) -2- ( (S) -3- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi) pirrolidin-l-il) -1- (3-(difluorometoxi ) fenil) -N-metiletanamina En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de (2S)-2-[3- (difluorometoxi) fenil] oxirano (390 mg, 2.10 mmol, 1.00 equiv) en etanol (10 mL) . Esto se siguió por la adición de (3S)-3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidina (625 mg, 3.10 mmol, 1.50 equiv) . La solución resultante se calentó hasta reflujo durante 2.0 h y luego la solución se concentró bajo vacio. El residuo se diluyó en 10 mL de éter. A esto se agregó trietilamina (629 mg, 6.21mmol, 3.00 equiv) . Luego se agregó MsCl (358 mg, 3.11mmol, 1.50 equiv) gota a gota a 0°C y agitó durante 30 min. Luego se agregó trietilamina (418 mg, 4.14 mmol, 2.00 equiv) y CH3NH2 (4.3 g, 41.4mmol, 20equiv, 30%). La solución resultante se agitó durante 24 h a 25°C. La reacción luego se apagó por la adición de 20 mL de agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con DC /MeOH (70:1-50:1) para obtener el compuesto del título como aceite amarillo.
Ejemplo 11-b (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) pirrolidin-l-il) -HImetil-1- (4- (trifluorometoxi) fenil) etanamina Etapa (i) Síntesis de 2-bromo-l- ( 4- ( trifluorometoxi ) fenil ) etanona Se agregó Br2 (15.2 g, 95.11 mmol, 1.20 equiv) gota a gota a una solución de 1- [4- (trifluorometoxi) fenil] etan-l-ona (15 g, 73.48 mmol, 1.00 equiv) en éter (200 mL) . La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La reacción luego se apagó por la adición de pentahidrato de tiosulfato de sodio acuoso. La solución acuosa resultante se extrajo con 3x100 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre Na2S04 y concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:70) . Esto resulta en 11.4 g (55%) de 2-bromo-l- [4- (trifluorometoxi) fenil] etan-l-ona como un sólido blanco.
Etapa (ii) Síntesis de (S) -2-bromo-l- (4- ( trifluorometoxi ) fenil) etanol En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (S)-Me-CBS (587 mg, 2.12 mmol, 0.10 equiv), una solución de borano de N, N-dietilanilina (3.5 g, 21.44 mmol, 1.00 equiv) en MTBE (20 mL) . La mezcla se siguió por la adición de una solución de 2-bromo-l- [ 4- ( trifluorometoxi ) fenil] etan-l-ona (6 g, 21.20 mmol, 1.00 equiv) en MTBE (60 mL) gota a gota con agitación a 40°C en 3 hr. Después de la adición, se continuó agitando a 40°C durante 1 hr. La solución resultante se agitó durante 14 h a temperatura ambiente. La reacción se apagó por la adición de 10ml de metanol debajo de 20°C y luego agitó durante 30 min a temperatura ambiente. A la solución resultante se agregó 60 mi de HC1 acuoso (2.5N) debajo de 20°C y agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La solución acuosa resultante se extrajo con 3x100 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100). Esto resulta en 5.5 g (91%) de (1S) -2-bromo-l- [4-( trifluorometoxi ) fenil ] etan-l-ol como un sólido blanco.
Etapa (iii) Síntesis de (S)-2-(4-( trifluorometoxi ) fenil) oxirano (S) Se agregó carbonato de potasio (5.2 g, 37.62 mmol, 2.00 equiv) a una solución de ( 1S ) -2-bromo-l- [ 4- (trifluorometoxi) fenil] etan-l-ol (5.4 g, 18.94 mmol, 1.00 equiv) en metanol (100 mL) en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante 20 min a 0°C. Los sólidos se filtraron fuera. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El residuo se disolvió en EA. La mezcla resultante se lavó con 2x100 mL de salmuera. La capa orgánica se concentró bajo vacio. Esto resulta en 2.6 g (67%) de (2S)-2-[4-( trifluorometoxi ) fenil ] oxirano como un sólido blanco.
Etapa (iv) Síntesis de (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil ) oxi) pirrolidin-l-il ) -N-metil-1- (4-(trifluorometoxi) fenil) etanamina En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se agregó una solución de (2S) -2- [4- (trifluorometoxi) fenil] oxirano (2.5 g, 12.25 mmol, 1.00 equiv) y ( 3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidina (3.9 g, 19.37 mmol, 1.50 equiv) en etanol (100 mL) . La solución resultante se permitió reaccionar con agitación durante la noche a reflujo en baño de aceite. Luego la mezcla se concentró y el residuo se purificó por gel de sílice ( DC / eOH=10/l ) para proporcionar 4.1 g de (S) -2- ( (S) -3- (tert-butildimetilsililoxi) pirrolidin-l-il) -1- (4- (trifluorometoxi) fenil) etanol que se disolvió en DC (150 mi) . Se agregó trietilamina (5.05 g, 49.91 mmol, 2.00 equiv) . Esta solución resultante se siguió por la adición de una solución de MsCl (2.28 g, 20.00 mmol, 5.00 equiv) en diclorometano (50 mL) gota a gota con agitación a 0°C. Luego esta solución resultante se permitió reaccionar con agitación durante 6 h a temperatura ambiente y agregó CH3NH2 acuoso al 40% (3.1 g) .La solución resultante se agitó durante 14 h a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con 2x30 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1) . Esto resulta en 2.4 g (47%) de [ ( 1S ) -2- [ ( 3S ) -3-[ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il]-l-[4- (trifluorometoxi) fenil] etil] (metil) amina como aceite amarillo .
LC-MS (ES, m/z) : 419 (M+l) .
Ejemplo 12-b (S) -2- ( (S) -3-metoxipirrolidin-l-il) -N-metil-l-feniletanamina Etapa (i) Síntesis de ácido (S) -2- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -2-fenilacético En una solución de ácido (2S) -2-amino-2-fenilacético (10 g, 66.15 mmol, 1.00 equiv) en agua (200 raL) se agregó hidróxido de sodio acuoso (5.3 g, 132.50 mmol, 2.00 equiv) en agua (100ml) . Esto seguido por la adición de CbzCl (12.4 g, 72.69 mmol, 1.10 equiv) a 5°C gota a gota. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas acuosas se combinaron. El valor de pH se ajustó hasta 3 con HC1 acuoso (1 mol/L) . La solución acuosa resultante se extrajo con DCM/MeOH (10/1) . Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro, concentraron bajo vacío. Esto resulta en 16.2 g (crudo) (86%) de ácido (2S)-2-[[ (benciloxi ) carbonil ] amino ] -2-fenilacético como un sólido blanco .
LC-MS (ES, m/z) : 284 (M-l)~ Etapa (ii) Síntesis de ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -2-oxo-l-feniletil) carbamato de bencilo En una solución de ácido (2S)-2- [[ (benciloxi ) carbonil ] amino] -2-fenilacético (5.7 g, 19.98 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (100 mL) se agregó DCC (4.94 g, 23.94 mmol, 1.20 equiv) . Esto se siguió por la adición de HOBt (3.24 g, 23.98 mmol, 1.20 equiv) . La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. A esto se agregó (3S) -pirrolidin-3-ol (1.91 g, 21.92 mmol, 1.10 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con 2x50mL de bicarbonato de sodio sat. acuoso. Las capas orgánicas se separaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro, concentraron bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (50:1) . Esto resulta en 4.2 g (59%) de N- [ ( 1S ) -2- [ ( 3S ) -3- hidroxipirrolidin-l-il] -2-oxo-l-feniletil] carbamato de bencilo como aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z) : 355 (M+l) .
Etapa (iii) Síntesis de ( ( S ) -2- ( ( S ) -3-metoxipirrolidin-l-il ) - 2-oxo-l-feniletil ) (metil ) carbamato de bencilo En una solución de N- [ (1S) -2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin- 1-il] -2-oxo-l-feniletil] carbamato de bencilo (1.1 g, 3.10 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (40 mL) se agregó hidruro de sodio (250 mg, 6.25 mmol, 2.01 equiv) en porciones a 0°C en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. A esto se agregó yodometano (1.3 g, 9.15 mmol, 2.95 equiv) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante 2 h a 30°C. La reacción luego se apagó por la adición de agua/hielo. La solución acuosa resultante se extrajo con de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro, concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) . Esto resulta en 730 mg (61%) de N-[(lS)-2-[ (3S) -3-metoxipirrolidin-l-il ] -2-oxo-l-feniletil] -N-metilcarbamato de bencilo como aceite incoloro.
LC- S (ES, m/z) : 383 (M+l) Etapa (iv) Síntesis de ( S ) -1- ( ( S ) -3-metoxipirrolidin-l-il ) -2- (metilamino) -2-feniletanona En una solución de N- [( 1S) -2- [( 3S ) -3-metoxipirrolidin-l-il] -2-oxo-l-feniletil] -N-metilcarbamato de bencilo (580 mg, 1.52 mmol, 1.00 equiv) en metanol (20 mL) se agregó paladio en carbono (290 mg, 10%) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se hidrogenó durante la noche a 25°C. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró hasta secado. Esto resulta en 300 mg (80%) de ( 2S) -1- [ (3S) -3-metoxipirrolidin-l-il ] -2- (metilamino) -2-feniletan-l-ona como un sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z) : 249 (M+l) .
Etapa (v) Síntesis de (S) -2- ( (S) -3-metoxipirrolidin-l-il ) -N-metil-l-feniletanamina En una solución de (2S) -1- [ (3S) -3-metoxipirrolidin-l-il] -2- (metilamino) -2-feniletan-l-ona (300 mg, 1.21 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (25 mL) se agregó L1AIH4 (184 mg, 4.85 mmol, 4.01 equiv) con agitación a 0°C en un baño de hielo. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción luego se apagó por la adición cuidadosa de agua/hielo a 0°C. La solución acuosa resultante se extrajo con de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro, concentraron bajo vacío. Esto resulta en 160 mg (57%) de [( 1S) -2- [( 3S) -3-metoxipirrolidin-l-il] -1-feniletil ] (metil ) amina como aceite amarillo.
LC-MS (ES, /z) : 235 (M+l) .
Ejemplo 13-b 5- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) pirrolidin-l-il) -1- (metilamino) etil) -2-fluorobenzonitrilo Etapa (i) Síntesis de ( ( S ) -1- ( 3-bromo-4-fluorofenil ) -2- ( ( S ) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) pirrolidin-1-il)etil) (metil ) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL, se colocó una solución de [( 1S ) -1- ( 3-bromo-4-fluorofenil ) -2-[ ( 3S ) -3- [ (tert-butildimetilsilil ) oxi ] pirrolidin-1-il]etil] (metil)amina (2.4 g, 5.56 mmol, 1.00 equiv) , obtenido al seguir los procedimientos adecuados similares a aquellos mencionados en el ejemplo 8 al usar materiales de partida apropiados; en EtOAc/H20 (40/8 mL) . Esto se siguió por la adición de carbonato de potasio (1 g, 7.24 mmol, 1.30 equiv) en porciones a 0°C. Luego se agregó Cbz-Cl (1.14 g, 6.68 mmol, 1.20 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 10 mL de agua. La solución acuosa resultante se extrajo con 3x5 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con 2x15 mL de salmuera y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10-1:5). Esto resulta en 2.5 g (79%) de N- [ (1S) -1- ( 3-bromo-4-fluorofenil) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil ) oxi] pirrolidin-l-il] etil] -N-metilcarbamato de bencilo como aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z) : 565, 567 (M+l) .
Etapa (ii) Síntesis de (( S ) -2- (( S ) -3- (( tert-butildimetilsilil ) oxi ) pirrolidin-l-il ) -1- ( 3-ciano-4-fluorofenil ) etil ) (metil ) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de N- [ ( 1S ) -1- ( 3-bromo-4-fluorofenil ) -2- [ ( 3S ) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] etil] -N-metilcarbamato de bencilo (500 mg, 0.88 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (15 mL) . Luego se agregó Zn(CN)2 (207 mg) . Después se agregó Pd(PPh3) (1.02 g, 0.88 minol, 0.98 equiv) . La solución resultante se agitó durante la noche a 95°C en un baño de aceite. La reacción luego se apagó por la adición de 20 mL de acuoso saturado FeS04. Los sólidos resultantes se filtraron fuera. El filtrado se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con 1x20 mL de salmuera y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10-1:8). Esto resulta en 350 mg (77%) de N-[ ( 1S ) -2- [ ( 3S ) -3-[ ( tert-butildimetilsilil ) oxi]pirrolidin-l-il]-l-(3-ciano-4-fluorofenil ) etil ] -N-metilcarbamato de bencilo como aceite amarillo .
LC-MS (ES, m/z): 512 (M+l) .
Etapa (iii) Síntesis de 5- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-bu ildimetilsilil ) oxi) i rolidin-l-il ) -1- (metilamino) etil) -2-fluorobenzonitrilo En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una solución de N- [2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -l-(3-ciano-4 -fluorofenil) etil] -N-metilcarbamato de bencilo (180 mg, 0.35 mmol, 1.00 equiv) en acetato de etilo (15 mL) . Esto se siguió por adición de paladio en carbono (60 mg, 10%). La solución resultante se hidrogenó a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró bajo vacio. El residuo se aplicó en Prep-TLC por DCM: eOH (10:1). Esto resulta en 100 mg (75%) de 5- [2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1- (metilamino) etil] -2-fluorobenzonitrilo como aceite amarillo .
LC-MS (ES, m/z) : 378 (M+l) .
Ejemplo 14-b (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) pirrolidin-l-il) -1- (3 , 5-dimetilfenil) -N-metiletanamina Etapa (i) Síntesis de 1 il ) etanona En un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó Mg (3.2 g, 1.20 equiv) en tetrahidrofurano (100 mL) . Luego se agregaron 2mL de l-bromo-3 , 5-dimetilbenceno y tres granos de yodo. Cuando la reacción se inició, se agregó el resto de l-bromo-3 , 5-dimetilbenceno (20 g, 108.07 mmol, 1.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 2 h a 80°C y luego se enfrió hasta 25°C. A la solución, se agregó N-metoxi-N-metilacetamida (16.4 g, 159.04 mmol, 1.50 equiv) y la solución resultante se agitó durante 2 h a 80°C. La reacción luego se apagó por la adición de 50 mL de NH^Cl acuoso y la solución se extrajo con acetato de etilo (3xl20mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x100 mL) , searon sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacio para dar 15.18 g (95%) de l-(3,5-dimetilfenil) etan-l-ona como aceite amarillo.
Etapa (ii) Síntesis de 2-bromo-l- ( 3 , 5-dimetilfenil ) etanona En un matraz de fondo redondo de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 1- (3, 5-dimetilfenil) etan-l-ona (13.04 g, 87.99 mmol, 1.00 equiv) y H2S04 acuoso conc. (4.40 g) en ácido acético (50 mi). Esto se siguió por la adición de NBS (17.23 g, 96.81 mmol, 1.10 equiv) , en porciones a 0°C en 30 min. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y apagó por la adición de 50 mL de NH4C1 acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo (3x50mL) . Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con Na2S203 ac. (3x50 mL) , NaHC03 ac. (3x50mL) y salmuera (3x50 mL) . La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo: éter de petróleo (1:80) para dar 11.3 g (57%) de 2-bromo-l- ( 3 , 5-dimetilfenil ) etan-1-ona como un sólido amarillo.
Etapa (iü) Síntesis de (S) -2-bromo-l- (3, 5-dimetilfenil ) etanol En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de l-metil-3 , 3-difenil-hexahidropirrolo [1, 2-c] [1, 3, 2] oxazaborol (2.44 g, 8.80 mmol, 1.00 equiv) y borano de N, -dietilanilina (1.44 g, 8.83 mmol, 1.00 equiv) en MTBE (6 mL) . Esto se siguió por la adición de una solución de 2-bromo-l- ( 3 , 5-dimetilfenil ) etan-l-ona (2.00 g, 8.81 mmol, 1.00 equiv) en MTBE (6 mL) gota a gota con agitación a 40°C en 3 hr . La solución resultante se agitó durante 1 h a 40°C y enfrió hasta 25 °C. La reacción luego se apagó por la adición de 10 mL de metanol y el valor de pH de la solución se ajustó hasta 3-4 con cloruro de hidrógeno acuoso (1 mol/L) . La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3x10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x10 mL) , secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacio para dar de 2.15 g (crudo) ( 1S) -2-bromo-l- (3 , 5-dimetilfenil ) etan-l-ol como un cristal amarillo.
Etapa (iv) Síntesis de ( 2S ) -2- ( 3 , 5-dimetilfenil ) oxirano En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de (1S) -2-bromo-l- (3, 5-dimetilfenil ) etan-l-ol (1.18 g, 5.15 mmol, 1.00 equiv) en metanol (10 mL) . A la solución se agregó carbonato de potasio (1.42 g, 10.27 mmol, 1.99 equiv). La mezcla se agitó durante 1-2 h a 0°C. Los sólidos se filtraron fuera y la mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en 10 mL de acetato de etilo. La solución se lavó con salmuera (3x10 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío para dar 0.748 g (98%) de (2S) -2- (3, 5-dimetilfeníl) oxirano como aceite amarillo.
Etapa (v) Síntesis de (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi)pirrolidin-l-il) -1- (3, 5-dimetilfenil) etanol En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de (2S) -2- (3, 5-dimetilfenil) oxirano (750 mg, 5.06 mmol , 1.00 equiv) y (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil ) oxi ] pirrolidina (1.15 g, 5.71 mmol, 1.13 equiv) en etanol (10 mL) . La solución se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en 40 mL de diclorometano . La capa orgánica se lavó con salmuera (3x10 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con diclorometano/metanol (100:1) para dar 0.99 g (56%) de (1S)-2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1- (3, 5-dimetilfenil) etan-l-ol como aceite amarillo.
Etapa (vi) Síntesis de (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) pirrolidin-l-il) -1- (3, 5-dimetilfenil) -N-metiletanamina En un matraz de - fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de ( 1S) -2- [ ( 3S ) -3- [ ( tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-1-i1 ] -1- (3, 5-dimetilfenil) etan-l-ol (990 mg, 2.83 mmol, 1.00 equiv) y TEA (1.43 g, 14.13 mmol, 4.99 equiv) en diclorometano (15 mL) . A la solución se agregó sCl (0.97 g) y la mezcla se agitó durante 0.5 hora mientras que la temperatura se mantuvo a 0°C. Luego a la solución se agregó CH3NH2 acuoso al 30% (5.86 g, 56.7 mmol, 20 equiv) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3x15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x15 mL) , secaron sobre d2S04 y concentraron bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con diclorometano/metanol (100:1) para dar 0.68 g (66%) de [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil ) oxi ] pirrolidin-l-il ] -1- (3, 5-dimetilfenil) etil] (metil) amina como aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z) : 363.3 (M+l).
Ejemplo 15-b 3- ( (S) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1-(metilamino) etil) benzonitrilo Etapa (i) Síntesis ( 3-bromofenil ) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il ) et En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de clorhidrato de ( 3S ) -3-fluoropirrolidina (2.12 g, 16.88 mmol, 1.00 equiv) en etanol (25 mL) . Luego se agregó carbonato de sodio (1.78 g, 16.79 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y filtró. El filtrado se agregó (2S)-2-(3-bromofenil ) oxirano (3.35 g, 16.83 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó a reflujo durante 16 h en baño de aceite y concentró hasta secado. El residuo se purificó por cromatografía de columna para conseguir 2.93 g (60%) del compuesto del título como sólido amarillo ligero.
Etapa (ii) Síntesis de ( S ) -1- ( 3-bromofenil ) -2- ( ( S ) -3-fluoropirrolidin-l-il ) -N-metiletanamina En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de (S) -1- (3-bromofenil) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-1-il)etanol (1.25 g, 4.34 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (30 mL) . Luego se agregó TEA (1.31 g, 13.02 mmol, 3.00 equiv). Después se agregó MsCl (990 mg, 8.68 mmol, 2.00 equiv) gota a gota a 0°C. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0°C. Luego se agregó otra parte de TEA (0.88 g, 8.713 mmol, 2.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Después se agregó CH3NH2 (ac) (4.48 g, 43.35 mmol, 9.99 equiv, 30%) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo: éter de petróleo (1:2). Esto resulta en 1.1 g (84%) del compuesto del título como aceite amarillo ligero.
Etapa (iii) Síntesis de 3- ( (S) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-1-il ) -1- (metilamino) etil ) benzonitrilo En un tubo sellado de 40 mL, se colocó una solución de [ (1S) -1- (3-bromofenil) -2- [ ( 3S ) -3-fluoropirrolidin-1-il]etil] (metil) amina obtenida al seguir un procedimiento similar a aquel en el Ejemplo 8, (1.0 g, 3.32 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (20 mL) . Luego se agregaron Zn(CN)2 (387 mg, 3.31 mmol, 1.00 equiv) y Pd(PPh3)4 (382 mg, 0.33 mmol, 0.10 equiv) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 16 h a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto resulta en 570 mg (69%) del compuesto del título como un sólido blanco opaco.
LC-MS (ES, m/z) : 248 (M+l).
Ejemplo 16-b (S) -1- ( (S) -2- (3- (5-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2- (metilamino) etil) pirrolidin-3-ol Etapa (i) Síntesis de ( (S) -1- ( 3-bromofenil ) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil ) oxi) pirrolidin-l-il ) etil) (metil) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 mL, se colocó una solución de [ (1S) -1- ( 3-bromofenil ) -2- [ (3S) -3-[ ( tert-butildimetilsilil ) oxi ] pirrolidin-l-il ] etil ] (metil ) amina (6.6 g, 15.96 mmol, 1.00 equiv) en acetato de etilo (200 mL) . A la mezcla se agregó una solución de carbonato de potasio (2.8 g, 20.26 mmol, 1.29 equiv) en agua (40 mL) . Esto se siguió por la adición de CbzCl (3.3 g, 19.34 mmol, 1.21 equiv) gota a gota con agitación a 0°C en 30 min. La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y concentró. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50) . Esto resulta en 8 g (92%) de N- [( 1S ) -1- ( 3-bromofenil ) -2- [( 3S ) -3- [( tert-butildimetilsilil ) oxi] pirrolidin-l-il] etil] -N-met ilcarbamato de bencio como aceite verde.
LC-MS (ES, m/z) : 547 (M+l) .
Etapa (ii) Síntesis de ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil ) oxi) pirrolidin-l-il) -1- (3-cianofenil ) etil ) (metil ) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL, se colocó una solución de N- [( 1S) -1- ( 3-bromofenil ) -2- [ ( 3S) -3-[ (tert-butildimetilsilil ) oxi] pirrolidin-l-il] etil] -N-metilcarbamato de bencilo (6 g, 10.96 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (110 mL) . A la solución se agregaron Zn(CN)2 (1.29 g, 1.00 equiv) y Pd(PPh3)4 (1.27 g, 1.10 mmol, 0.10 equiv) bajo gas de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 horas a 80°C en un baño de aceite. Se agregó lOOmL de agua a la mezcla. La solución resultante se extrajo con diclorometano (2xl00mL) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con agua (2x100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) . Esto resulta en 4.5 g (83%) de N- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil ) oxi ] pirrolidin-l-il ] -1- ( 3-cianofenil ) etil ] -N-metilcarbamato de bencilo como aceite incoloro.
LC-MS (ES, m/z) : 494 ( +l) Etapa (iii) Síntesis de ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil ) oxi) pirrolidin-l-il) -1- (3- (N-hidroxicarbamimidoil ) fenil ) etil ) (metil ) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de N- [( 1S) -2- [( 3S ) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1- ( 3 -cianofenil) etil] -N-metilcarbamato de bencilo (2.9 g, 5.87 mmol, 1.00 equiv) en etanol (50 mL) . A la solución se agregaron NH20H.HC1 (750 mg, 14.71 mmol, 2.50 equiv) y trietilamina (1.18 g, 11.66 mmol, 2.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 16 horas a 80°C. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y concentró bajo vacío. Esto resulta en 4.8 g de N-[ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1- [3- (N-hidroxicarbamimidoil) fenil] etil] -N-metilcarbamato de bencilo como un sólido crudo blanco.
LC-MS (ES, m/z) : 547 (M+l) Etapa (iv) Síntesis de ( ( S ) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) - 1- (3- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3- il ) fenil ) etil ) (metil ) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de N- [ ( 1S ) -2- [ ( 3S) -3- [ ( tert- butildimetilsilil ) oxi] pirrolidin-l-il ] -1- [3- (N- hidroxicarbamimidoil) fenil ] etil ] -N-metilcarbamato de bencilo (4.8 g, 9.11 mmol, 1.00 equiv) en Tolueno (70 mL) . A la mezcla se agregó anhídrido acético (4 g, 4.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (50 mL) . Luego se agregó TBAF (7.2 g, 27.54 mmol, 5.00 equiv) . La solución resultante se permitió reaccionar, con agitación, durante unas 36 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 250 mL de agua y la solución resultante se extrajo con diclorometano (5x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacio. Esto resulta en 2.78 g (70%) de N- [ ( 1S ) -2- [ ( 3S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il] -1- [3- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il ) fenil ] etil ] -N-metilcarbamato de bencilo como aceite crudo amarillo .
LC-MS (ES, m/z) : 437 (M+l) .
Etapa (v) Síntesis de (S) -1- ( (S) -2- (3- (5-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2- (meti lamino) etil) pirrolidin-3-ol En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de N- [ (1S) -2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ] -1- [3-( 5-metil-l , 2 , -oxadiazol-3-il ) fenil] etil] -N-metilcarbamato de bencilo (400 mg, 0.92 mmol, 1.00 equiv) en cloruro de hidrógeno concentrado acuoso (10 mL) . La solución resultante se agitó durante 3 horas a 80°C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La solución resultante se lavó con diclorometano (4x20 mL) y la capa acuosa se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con 20 mL de metanol. El valor de pH de la solución se ajustó hasta 8-9 con amoniaco. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con diclorometano/metanol (10/1) . Esto resulta en' 110 mg (40%) de ( 3S ) -1- [ (2S ) -2- [ 3- ( 5-metil-1 , 2 , 4- oxadiazol-3-il ) fenil] -2- (metilamino ) etil] pirrolidin-3-ol como aceite amarillo.
LC- S (ES, m/z) : 303 (M+l) .
Ejemplo 17-b (S) -1- ( (S) -2- (3-etinilfenil) -2- (metilamino) etil) pirrolidin-3- ol Etapa (i) Síntesis de (S) -1- ( (S) -2- ( 3-bromofenil ) -2- (metilamino) etil) pirrolidin-3-ol A una solución de [( 1S) -1- (3-bromofenil ) -2- [( 3S) -3- [ ( tert-butildimetilsilil ) oxi]pirrolidin-l- il]etil] (metil)amina (3 g, 7.26 mmol, 1.00 equiv) en metanol (25 mL) . Esto se siguió por la adición de cloruro de hidrógeno acuoso (12N en agua, 4g) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 20°C. El valor de pH de la solución se ajustó hasta 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución acuosa resultante se extrajo con DCM:MeOH (10: 1, 5x20 mL) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera (2x60mL), secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacio. Esto resulta en 2.8 g (crudo) de (3S) -1- [ (2S) -2- ( 3-bromofenil ) -2- (met ilamino) etil ] pirrolidin-3-ol como aceite crudo café.
LC-MS (ES, m/z) : 299 (M+l) .
Etapa (ii) Síntesis de ( S ) -1- ( ( S ) -2- (metilamino ) -2- ( 3-( (trimetilsilil ) etinil) fenil) etil) pirrolidin-3-ol A una solución de ( 3S) -1- [( 2S ) -2- ( 3-bromofenil ) -2-(met ilamino) etil] pirrolidin-3-ol (2.8 g, 9.36 mmol, 1.00 equiv) en TEA (15 mL) , se agregaron etiniltrimetilsilano (54 mg, 0.55 mmol, 0.03 equiv) y Cul (200 mg, 1.05 mmol, 0.02 equiv) bajo nitrógeno. Después se agregó Pd(PPh3)4 (9.3 mg, 0.01 mmol) . La solución resultante se agitó durante 40 h a 50°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por columna de gel de sílice y eluyó con diclorometano/metanol = 20:1. Esto resulta en 1.3 g (44%) de (3S) -1- [ (2S) -2- (metilamino) -2- [3- [2- (trimetilsilil) etínil] fenil] etil] pirrolidin-3-ol como aceite café .
LC-MS (ES, m/z) : 317 (M+l) .
Etapa (iii) Síntesis de ( S ) -1- (( S ) -2- ( 3-etinilfenil ) -2-(metilamino) etil) pirrolidin-3-ol En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de (3S) -1- [ (2S) -2- (metilamino) -2- [3- [2- ( trimetilsilil ) etinil] fenil] etil] pirrolidin-3-ol (1.08 g, 3.41 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 mL) . Esto se siguió por la adición de hidróxido de potasio en agua (20%, 10 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2-3 h a 20°C. El valor de pH de la solución se ajustó hasta 8 con cloruro de hidrógeno acuoso (2.5M) . La mezcla resultante se concentró bajo vacío y diluyó con de agua. La solución acuosa resultante se extrajo con diclorometano/metanol (10:1, 5xl0mL) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera (2x30mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío. El residuo se purificó por Prep-TLC con diclorometano/metanol/ TEA (20 : 1 : 0.003, v/v/v) . Esto resulta en 460 mg (55%) de ( 3S ) -1- [ (2S ) -2- ( 3-etinilfenil ) -2- (metilamino) etil ] pirrolidin-3-ol como aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z) : 245 ( +l) .
Ejemplo 18-b (S) -1- ( (S) -2- (metilamino) -2- (3- (5- (trifluorometil) -1,2,4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) irrolidin-3-ol Etapa (i) Síntesis de ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil ) oxi ) pirrolidin-1 -i1 ) -1- (3- (5-( trifluorometil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) (metil) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de N- [ ( 1S) -2- [ ( 3S ) -3- [ ( tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1- [3- (N-hidroxicarbamimidoil) fenil] etil] -N-metilcarbamato de bencilo (1 g, 1.90 mmol, 1.00 equiv) en piridina (10 mL) . ? la solución se agregó (CF3CO)20 (1.2 g, 3.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 3 horas a 110°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El residuo se purificó por Prep-TLC con diclorometano/metanol (10:1) . Esto resulta en 0.39 g (34%) de N- [ ( 1S ) -2- [ ( 3S ) -3-[ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1- [3- [5-( trifluorometil ) -1,2, -oxadiazol-3-il] fenil]etil]-N-metilcarbamato de bencilo como aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z) : 605 (M+l) .
Etapa (ii) Síntesis de ( S ) -1- ( ( S ) -2- (met ilamino ) -2- ( 3- ( 5- ( trifluorometil ) -l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)etil)pirrolidin-3-ol En un tubo sellado de 25 mL, se colocó una solución de N- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-1-il]-l-[3-[5- (trifluorometil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] fenil] etil] -N-metilcarbamato de bencilo (1.4 g, 2.32 mmol, 1.00 equiv) en cloruro de hidrógeno acuoso concentrado (15 mL) . La solución resultante se agitó durante 3 horas a 80°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El producto crudo (2 g) se purificó por Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones ( IntelFlash-1 ) : Columna, gel de sílice C18; fase móvil, amoniaco al 0.5% agua/acetonitrilo=100 : 1 incrementado hasta amoniaco al 5% aga/acetonitrilo=100 : 5 dentro de 30 min; Detector, UV 254 nm. Esto resulta en 0.8 g (97%) de ( 3S ) -1- [ (2S ) -2-(metilamino) -2- [3- [5- ( trifluorometil ) -1,2, 4-oxadiazol-3-il ] fenil ] etil ] pirrolidin-3-ol como aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z) : 357 (M+l) .
Ejemplo 19-b (S) -1- ( (S) -2- (metilamino) -2- (3- (tiazol-2-il) fenil) etil) pirrolidin-3-ol Etapa (i) Síntesis de ( (S) -1- ( 3-bromofenil ) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil ) oxi) irrolidin-l-il) etil) (metil) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó una solución de [( 1S ) -1- ( 3-bromofenil) -2- [( 3S ) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] etil] (metil)amina (6.2 g, 15.00 mmol, 1.00 equiv) en acetato de etilo:agua (5:1) (60 mL) . A esto se agregó carbonato de potasio (2.7 g, 19.54 mmol, 1.30 equiv) seguido por cloroformiato de bencilo (3.1 g, 18.17 mmol, 1.21 equiv) gota a gota a 5-10°C en baño de hielo-agua. La solución resultante se agitó durante 2 horas a 25°C y diluyó con 50ml de salmuera. La solución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacio. Esto resulta en 7.5 g (crudo) de N- [ ( 1S) -1- ( 3-bromofenil) -2- [ (3S) -3- [ (tert- butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il ] etil] -N-met i1carbamato de bencilo como aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z) : 549 (M+l) .
Etapa (ii) Síntesis de ( ( S ) -2- ( ( S ) -3- ( ( tert- but ildimetilsilil ) oxi)pirrolidin-l-il) -1- (3- (4, 4, 5, 5- tet rametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2- il) fenil) etil) (metil) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de N- [ (1S) -1- (3-bromofenil) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil ) oxi ] pirrolidin-1 -i 1 ] etil ] -N-metilcarbamato de bencilo (2.0 g, 3.65 mmol, 1.00 equiv) en 1,4-dioxano (100 mL) . Luego se agregaron KOAc (720 mg, 7.34 mmol, 2.01 equiv) y 4 , 4 , 5 , 5-tet amet il-2- ( 3 , 3 , 4 , 4 -tetrametilborolan-l-il ) -1 , 3 , 2-dioxaborolano (1.85 g, 7.40 mmol, 2.03 equiv) . Después se agregó Pd(dppf)Cl2 (530 mg, 0.72 mmol, 0.20 equiv) . La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C en un baño de aceite bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) . Esto resulta en 1.95 g (90%) de N- [( 1S) -2- [ (3S) -3- [( tert-butildimetilsilil ) oxi ] pirrolidin-1 -i 1 ] -1- [ 3- (tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil] etil] -N-metilcarbamato de bencilo como aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z) 595 (M+l) Etapa (iii) Síntesis de ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil ) oxi) pirrolidin-l-il) -l-(3-(tiazol-2-il) fenil) etil) (metil) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de N- [ ( 1S) -2- [ ( 3S ) -3- [ ( tert-but ildimetilsilil ) oxi]pirrolidin-l-il] -1- [3- ( tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il ) feniljetil] -N-met ilcarbamato de bencilo (1.9 g, 3.20 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano : agua (5:1) (120 mL) . Luego se agregaron carbonato de--potasio (880 mg, 6.37 mmol, 1.99 equiv) y 2-bromo-1, 3-tiazol (1.05 g, 6.40 mmol, 2.00 equiv) . Después se agregó Pd(PPh3)4 (740 mg, 0.64 mmol, 0.20 equiv) . La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C en un baño de aceite bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) . Esto resulta en 560 mg (32%) de N- [ ( 1S ) -2- [ ( 3S) -3- [ ( tert-butildimetilsilil ) oxi] pirrolidin-l-íl] -1- [3- (1, 3-tiazol-2-il ) fenil ] etil ] -N-metilcarbamato de bencilo como aceite amarillo .
LC-MS (ES, m/z): 552 (M+l) .
Etapa (iv) Síntesis de ( S ) -1- ( ( S ) -2- (metí lamino ) -2- ( 3- (tiazol-2-il) fenil) etil) pirrolidin-3-ol En un tubo sellado de 50 mL, se colocó una solución de N- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-1-il]-l-[3-(l,3-tiazol-2-il) fenil] etil] -N-metilcarbamato de bencilo (560 mg, 1.01 mmol, 1.00 equiv) en metanol (1 mL) y cloruro de hidrógeno acuoso concentrado (6 mL) . La solución resultante se agitó durante 6 horas a 80°C en un baño de aceite. La solución resultante se concentró bajo vacio y diluyó con metanol. El valor de pH de la solución de metanol se ajustó hasta 8 con amoniaco-agua (30% en agua) . La solución resultante se concentró y purificó por columna en gel de sílice (díclorometano/metanol=100/l ) . Esto resulta en 350mg de (S) -1- ( (S) -2- (metilamino) -2- ( 3- (tiazol-2-il) fenil) etil) pirrolidin-3-ol como aceite amarillo.
LC- S (ES, m/z) : 303 (M+l) .
Ejemplo 20-b (3S) -1- (2- (3- (1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-(metilamino) etil)pirrolidin-3-ol Etapa (i) Síntesis de (1- (3- (1, 2, -oxadiazol-3-il) fenil) -2-( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) pirrolidin-1-il)etil) (met il ) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado, se colocó una solución de N- [ ( 1S) -2- [ ( 3S ) -3- [ ( tert-butildimetilsilil) oxi]pirrolidin-l-il]-l-[3-(N-hidroxicarbamimidoil ) fenil ] etil ] -N-metilcarbamato de bencilo (300 mg, 0.56 mmol, 1.00 equiv) en ortoformiato de trimetilo (8 mL) . Después se agregó éter de etilo de trifluoruro de boro (2 gotas) . La solución resultante se agitó durante 2 horas a 80°C. La mezcla se diluyó con 40 mL de acetato de etilo y la solución resultante se lavó con agua (3x10 mL) y bicarbonato de sodio (2x10 mL) . La capa orgánica se secó y concentró. El residuo se purificó por prep-TLC con éter de petróleo/acetato de etilo=4:l. Esto resulta en 250 mg de N-[(lS)-2-[(3S)-3-[ (tert-butildimetilsilil) oxi ] pirrolidin-1-il]-l-[3-(l,2, 4-oxadiazol-3-il ) fenil] etil] -N-metilcarbamato de bencilo como aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z) : 537 (M+l) .
Etapa (ii) Síntesis de (3S)-l-(2-(3-(l,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2- (metilamino) etil) pirrolidin-3-ol En un tubo sellado de 50 mL, se colocó una solución de N-[ ( 1S ) -2- [ (3S)-3-[ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-1-il] -1- [3- (1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil] etil] -N-metilcarbamato de bencilo (1.5 g, 2.79 mmol, 1.00 equiv) en clorhidrato concentrado acuoso (30 mL) . La solución resultante se agitó durante 3 horas a 80°C. La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en DC (20mL) y basificó con Et3N. La mezcla se concentró bajo vacío. Esto resulta en 1.6 g (crudo) de (3S) -1- [ (2S) -2- (metilamino) -2- [ 3- ( 1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il) fenil] etil] pirrolidin-3-ol como un sólido café.
LC-MS (ES, m/z) : 289 ( +l) 257 Ejemplo 21-b (S) -1- ( (S) -2- (3- (lH-imidazol-2-il) fenil) -2- (metilamino) etil)pirrolidin-3-ol Etapa (i) Síntesis de N, midazol-l-sulfonamida En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de lH-imidazol (3 g, 44.07 mmol, 1.16 equiv) en diclorometano (100 mL) , TEA (4.15 g, 41.01 mmol, 1.08 equiv). Esto se siguió por la adición de cloruro de N,N-dimetilsulfamoil (5.46 g, 38.02 mmol, 1.00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron fuera. El filtrado se lavó con agua (3xl00mL) y salmuera (lxlOOmL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (0-100/1). Esto resulta en 5.77 g (87%) de N , N-dimetil-lH-imidazol-1-sulfonamida como aceite amarillo ligero.
LC- S (ES, m/z) : 176 (M+l) .
Etapa (ii) Síntesis de 2-bromo-N, N-dimetil-lH-imidazol-1-sulfonamida En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de N, N-dimetil-lH-imidazol-l-sulfonamida (3.77 g, 21.52 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (50 mL) . Esto se siguió por la adición de n-BuLi (9.5 mL, 1.10 equiv, 2.5 N) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se agitó durante 30 min a -78°C. A esto se agregó una solución de tetrabromometano (7.86 g, 23.70 mmol, 1.10 equiv) en tetrahidrofurano (20 mL) gota a gota con agitación at -78°C. La solución resultante se permitió reaccionar, con agitación, durante unos 30 min adicionales a -78°C. La solución resultante se permitió reaccionar, con agitación, durante unas 2 h adicionales a temperatura ambiente. La reacción luego se apagó por la adición de 100 mL de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (4x70mL) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con agua (2x70mL) y salmuera (2x70mL) . La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-1/1) . Esto resulta en 3.47 g (63%) de 2-bromo-N, N-dimet il-lH-imidazol-1- sulfonamida como un sólido café.
LC- S (ES, m/z) : 254 (M+l) .
Etapa (iii) Síntesis de ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert- but ildimetilsilil ) oxi)pirrolidin-l-il) -1- (3- (1- (N, N- dimetilsulfamoil ) -lH-imidazol-2- il ) fenil ) etil ) (metil ) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de N- [ ( 1S) -2- [ ( 3S ) -3- [ ( tert- but ildimetilsilil) oxi]pirrolidin-l-il]-l-[3- (tetrametil- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] etil ] -N-metilcarbamato bencilo (2.0 g, 3.36 mmol, 1.00 equiv) en dioxano/H20 (60/10mL), 2- bromo-N, N-dimetil-lH-imidazol-l-sulfonamida (1.27 g, 5.00 mmol, 1.50 equiv), carbonato de potasio (930 mg, 6.73 mmol, 2.00 equiv), Pd(PPh3) 4 (770 mg, 0.67 mmol, 0.20 equiv) . La solución resultante se agitó durante 16 h a 80°C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió. La reacción luego se apagó por la adición de lOOmL de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (4x50 mL) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con salmuera (4x50 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-1/1). Esto resulta en 1.1 g (51%) de N- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil ) oxi]pirrolidin-l-il] -1- [3- [1-(dimetilsulfamoil ) -lH-imidazol-2-il] fenil] etil] -N-metilcarbamato de bencilo como aceite amarillo.
LC- S (ES, m/z) : 642 ( +l) .
Etapa (iv) Síntesis de (S) -1- ( (S) -2- (3- ( lH-imidazol-2-il) fenil) -2- (metilamino) etil) pirrolidin-3-ol En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de N- [ (1S) -2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ] -1- [3- ( lH-imidazol-2-il) fenil] etil] -N-metilcarbamato de bencilo (1.1 g, 2.62 mmol, 1.00 equiv) en cloruro de hidrógeno acuoso conc. (30 mL) . La solución resultante se agitó durante 2 h a 80°C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La solución resultante se lavó con diclorometano (4x20mL) y la capa acuosa se concentró bajo vacio. Esto resulta en 800 mg de ( 3S) -1- [ (2S) -2- [3- ( 1H-imidazol-2-il) fenil] -2- (metílamino) etil ] pirrolidin-3-ol como un sólido crudo café.
LC-MS (ES, m/z) : 287 (M+l) .
Ejemplo 22-b (S) -1- ( (S) -2- (3- (but-l-in-l-il) fenil) -2-(metilamino) etil) pirrolidin-3-ol Etapa (i) Síntesis de (S) -1- (3- (but-l-in-l-il) fenil) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) pirrolidin-l-il ) -N-metiletanamina A una solución de [ (1S) -1- ( 3-bromofenil ) -2- [ (3S) -3-[ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] etil] (metil) amina (2.5 g, 6.05 mmol, 1.00 equiv) , Pd2 (dba)3CHCl3 (634 mg, 0.60 mmol, 0.10 equiv), PPh3 (631 mg, 2.41 mmol, 0.40 equiv) y Cul (229 mg, 1.20 mmol, 0.20 equiv) en TEA (25 mL) , se introdujo but-l-ino (1.62 g, 29.95 mmol, 4.95 equiv) . La solución resultante se agitó durante 60 horas a 80°C en un tubo sellado de 50 mL. La solución se concentró y el residuo se aplicó en columna de gel de sílice (EA:PE=1:5). Esto resulta en 1.4 g (60%) de [ ( 1S ) -1- [ 3- (but-1-in-l-il) fenil] -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil ) oxi ] pirrolidin-l-il ] etil ] (metil) amina como aceite amarillo.
LC- S (ES, m/z) : 387 (M+l) Etapa (ii) (S ) -1- ( ( S ) -2- ( 3- (but-l-in-l-il ) fenil ) -2- (metilamino) etil)pirrolidin-3-ol A una solución de [( 1S ) -1- [ 3- (but-l-in-l-il ) fenil ] -2-[ (3S)-3-[ ( tert-butildimetilsilil ) oxi ] pirrolidin-l-il] etil] (metil) amina (1.4 g, 3.62 mmol, 1.00 equiv) en metanol (60 mL) , se agregó concentró cloruro de hidrógeno acuoso (10 mL) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a 25°C. La mezcla resultante se ajustó el pH hasta 7 con NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se concentró bajo vacío. La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 y concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó en prep-TLC (diclorometano :metanol : amoniaco=100 : 10 : 1 ) . Esto resulta en 550 mg (56%) de (3S) -1- [ (2S) -2- [3- (but-l-in-l-il ) fenil] -2-(metilamino) etil] pirrolídin-3-ol como aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z) : 273 (M+l) .
Ejemplo 23-b 3- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi)pirrolidin-l-il) -1- (met lamino) etil) -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) benzamida En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de ácido 3- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil ) oxi]pirrolidin-l-il]-l- (metilamino) etil] enzoico (2.04 g, 5.39 mmol, 1.00 equiv), CF3CH2NH2 (2.67 g, 26.97 mmol, 5.00 equiv) y DIEA (2.09 g, 16.17 mmol, 3.00 equiv) en , -dimetilformamida (20 mL) . A la solución se agregó HATU (2.26 g, 5.94 mmol, 1.10 equiv) . La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25°C. La solución resultante se diluyó con 100 mL de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con agua (3x50 mL) , salmuera (3x50 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (100:1). Esto resulta en 1.2 g (48%) de 3- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1- (metílamino) etil] -N-( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) benzamida como aceite café ligero.
LC-MS (ES, m/z) : 460 (M+l) Ejemplo 24-b 3- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) pirrolidin-l-il) -1- (metilamino) etil) -N,N-dimetilbenzamida Etapa (i) Síntesis de 3-acetilbenzoato de etilo En un matraz de fondo redondo de 1 L, se colocó una solución de ácido 3-acetilbenzoico (50 g, 304.58 mmol, 1.0 equiv) en etanol (500 mL) . Esto se siguió por la adición de ácido sulfúrico (30 g, 305.88 mmol, 1.00 equiv, 98%) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 16 horas a 80°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en 100 mL de H20. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3x200 mL) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con agua (2x100 mL) , salmuera (2x100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacio. Esto resulta en 53 g (crudo) de 3-acetilbenzoato de etilo como aceite café.
Etapa (ii) Síntesis de 3- ( 2-bromoacetil ) benzoato de etilo En un matraz de fondo redondo de 1000 mL, se colocó una solución de 3-acetilbenzoato de etilo (48 g, 249.73 mmol, 1.00 equiv) en MTBE (600 mL) . A la solución se agregó PTAP (95.9 g, 255.05 mmol, 1.02 equiv). La solución resultante se agitó durante 1.5 horas a 0°C. La mezcla resultante se lavó con Na2S2Ü3 acuoso saturado (4x400 mL) , agua (3x300 mL) y salmuera (2x300 mL) . La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío. Esto resulta en 63.3 g (crudo) de 3- (2-bromoacetil) benzoato de etilo como aceite café .
Etapa (iii) Síntesis de 3- (2-bromo-l-hidroxietil ) benzoato de (S) -etilo En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó una solución de S- et-CBS (9.2 g, 40.53 mmol, 0.50 equiv) y DEA.BH3 (13.2 g, 80.98 mmol, 1.00 equiv) en MTBE (84 mL) . Esto se siguió por la adición de una solución de 3- (2-bromoacetil ) benzoato de etilo (22 g, 81.15 mmol, 1.00 equiv) en MTBE (20mL) gota a gota con agitación a 40°C en 1 hora. La solución resultante se agitó durante 8 horas a 25°C. La reacción luego se apagó por la adición de 44 mL de metanol y 57 mL de cloruro de hidrógeno acuoso (3N) a 0°C. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3x200 mL) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con agua (3x100 mL) , salmuera (3x100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacio. Esto resulta en 19.5 g (88%) de 3- [( 1S ) -2-bromo-l-hidroxietil ] benzoato de etilo como aceite amarillo.
Etapa (iv) Síntesis de 3- (oxiran-2-il ) benzoato de (S) -etilo En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó una solución de 3- [( 1S ) -2-bromo-l-hidroxietil] benzoato de etilo (12 g, 43.94 mmol, 1.00 equiv) en etanol (120 mL) . A la solución se agregó carbonato de potasio (12 g, 86.82 mmol, 2.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 30 min a 0°C. La solución resultante se permitió reaccionar, con agitación, durante unos 30 min adicionales a 25°C. Los sólidos se filtraron fuera. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El residuo se disolvió en 100 mL de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con agua (3x50 mL) , salmuera (3x50 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacio. Esto resulta en 7.3 g (crudo) de 3-[ (2S) -oxiran-2-il ] benzoato de etilo como aceite café.
Etapa (v) Síntesis de 3- (( S ) -2- (( S ) -3- (( tert-butildimetilsilil ) oxi)pirrolidin-l-il) -1-hidroxietil ) benzoato de etilo En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó una solución de 3- [ (2S) -oxiran-2-il ] benzoato de etilo (5.9 g, 30.70 mmol, 1.00 equiv) en etanol (60 mL) . A la solución se agregó (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidina (7.5 g, 37.24 mmol, 1.20 equiv). La solución resultante se agitó durante 15 horas a 70°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en 80 mL de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con cloruro de hidrógeno acuoso 0.5N (2x50 mL) , agua (3x30 mL) y salmuera (3x30 mL) . La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío. Esto resulta en 7.0 g (crudo) de 3- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ ( tert-butildimet ilsilil) oxi] pirrolidin-1-il ] -1-hidroxiet il ] benzoato de etilo como aceite café.
LC-MS (ES, m/z) : 394 (M+l) .
Etapa (vi) Síntesis de 3- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil ) oxi ) pirrolidin-l-il ) -1-(metilamino) etil ) benzoato de etilo En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó una solución de 3- [( 1S) -2- [( 3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil ) oxi] pirrolidin-l-il] -1-hidroxiet il ] benzoato de etilo (7.0 g, 17.78 mmol, 1.00 equiv) y TEA (9.1 g, 89.93 mmol, 5.00 equiv) en diclorometano (70 mL) . A la solución se agregó MsCl (6.2 g, 3.00 equiv) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min, y agitó durante 1 hora a 25°C. Luego se agregó metanamina (37.2 g, 1.20 mol, 20.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 20 horas a 30°C. La solución resultante se diluyó con 100 mL de DCM. La mezcla resultante se lavó con agua (3x50 mL) y salmuera (3x50 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío. Esto resulta en 8.1 g (crudo) de 3- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert- butildimetilsilil ) oxi]pirrolidin-l-il]-l-(metilamino ) etil ] benzoato de etilo como aceite café.
LC-MS (ES, m/z) : 407 (M+l).
Etapa (vii) Síntesis de ácido 3- ( (S) -2- ( ( S) -3- ( ( tert-butildimetilsilil ) oxi)pirrolidin-l-il) -1-(metilamino) etil) benzoico En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de 3- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil ) oxi]pirrolidin-l-il] -1- (metilamino) etil] benzoato de etilo (2.2 g, 5.41 mmol, 1.00 equiv) en metanol/H20 (5/1 ) (12 mL) . A la solución se agregó LiOH.H20 (1.14 g, 27.17 mmol, 5.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. Esto resulta en 2.56 g (crudo) de ácido 3- [ ( 1S) -2- [ ( 3S) -3- [ ( tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1- (metilamino ) etil ] benzoico como sólido amarillo.
LC-MS (ES, m/z) : 379 (M+l).
Etapa (viii) Síntesis de 3- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil ) oxi)pirrolidin-l-il) -1- (meti lamino) etil ) -N, -dimetilbenzamida En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de ácido 3- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil ) oxi ] pirrolidin-l-il ] -1- (metilamino) etil] benzoico (93.1 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv) , NHMe2.HCl(40 mg, 0.49 mmol, 2.00 equiv) y DIEA (95 mg, 0.74 mmol, 3.00 equiv) en N, N-dimet ilformamida (4 mL) . A la solución se agregó HATU (140 mg, 0.37 mmol, 1.50 equiv) . La solución resultante se agitó durante 1 h a 25°C. La solución resultante se diluyó con 50 mL de acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera (4x50 mi), secó sobre Na2S04 y concentró bajo vacío. Esto resulta en 101.7 mg (crudo) de 3-[ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi ] pirrolidin-l-il] -1- (metilamino) etil ] -N, N-dimetilbenzamida como aceite café .
LC-MS (ES, /z) : 406 (M+l) .
Ejemplo 25-b (S) -1- ( (S) -2- (metilamino) -2- (3- (5- (trifluorometil) -1,2,4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) pirrolidin-3-ol Etapa (i) Síntesis de 3- ( (S ) -2- ( ( S ) -3- ( ( tert-butildimetilsilil) oxi)pirrolidin-l-il) -1-(metilamino) etil ) benzonitrilo En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de [ (1S) -1- ( 3-bromofenil ) -2- [ (3S) -3-[ ( tert-butildimetilsilil ) oxi]pirrolidin-l-il] etil] (metil) amina (20 g, 48.36 mmol, 1.00 equiv) en N,N-dimetilformamida (30 mL) . A la solución se agregaron Zn(CN)2 (7.1 g, 60.68 mmol, 1.25equiv) y Pd(PPh3)4 (5.6 g, 4.84 mmol, 0.10 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C en un baño de aceite. La reacción luego se apagó por la adición de 50 mL de agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (5x10 mL) , y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con agua (2x150 mL) y salmuera (3x100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (30:1) . Esto resulta en 13 g (76%) de 3- [ ( 1S) -2- [ ( 3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil ) oxi] pirrolidin-l-il]-l- (metilamino) etil ] benzonitrilo como un sólido amarillo ligero. LC-MS (ES, m/z) : 360 (M+l) .
Etapa (ii) Síntesis de ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil ) oxi)pirrolidin-l-il)-l-(3-cianofenil) etil) (metil) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de 3- (2- [3- [ ( tert-butildimetilsilil ) oxi] pirrolidin-1-il] -1- (metilamino) etil) benzonitrilo (7 g, 19.47 mmol, 1.00 equiv) en acetato de etilo/agua (50/10 mL) . Esto se siguió por la adición de carbonato de potasio (3.5 g, 25.32 mmol, 1.30 equiv) para porciones con agitación a 0°C en un baño de agua/hielo. La solución resultante se agitó durante 20 min a 0°C en un baño de agua/hielo. Luego se goteó carbonocloridato de bencilo (4 g, 23.45 mmol, 1.20 equiv) a 0°C en un baño de agua/hielo. Luego se entibió hasta 20°C y agitó durante 3 h a 20°C. La reacción se hizo, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) y las capas orgánicas se combinaron. La solución resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) . Esto resulta en 4 g (42%) de N-(2- [3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi ] pirrolidin-l-il ] -1- (3-cianofenil ) etil) -N-met ilcarbamato de bencilo como aceite amarillo LC-MS (ES, m/z) : 494 (M+l) .
Etapa (iii) Síntesis de ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil ) oxi)pirrolidin-l-il)-l-(3-(N-hidroxicarbamimidoil) fenil) etil) (metil) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de N- (2- [3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi ] pirrolidin-l-il] -1- (3-cianofenil) etil) -N-metilcarbamato de bencilo (3.4 g, 6.89 mmol, 1.00 equiv) en etanol (50 mL) . A la solución se agregaron NH2OH HC1 (1.2 g, 2.50 equiv) y trietilamina (1.4 g, 13.84 mmol, 2.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 12 h a 80°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. Esto resulta en 5.1 g (crudo) de N- (2- [3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-1-il] -1- [3- (N-hidroxicarbamimidoil) fenil] etil) -N-metilcarbamato de bencilo como un sóido.
LC-MS (ES, m/z) : 527 (M+l) .
Etapa (iv) Síntesis de ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil ) oxi) pirrolidin-l-il ) -1- (3- (5-( trifluorometil ) -l,2,4-oxadiazol-3-il ) fenil ) etil ) (metil ) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de N- (2- [3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1- [3- (N-hidroxicarbamimidoil) fenil] etil) -N-metilcarbamato de bencilo (2 g, 3.80 mmol, 1.00 equiv) en piridina (20 mL) . A la solución se agregó (CF3CO)20 (2.4 g, 11.4 mmol, 3.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 3 h a 110°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una CCD de preparación con diclorometano/metanol (10:1) . Esto resulta en 1.6 g (crudo) de 1- [2- (metilamino) -2- [3- [5- (trifluorometil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] fenil] etil] pirrolidin- 3-ol como aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z) : 605 ( +l) .
Etapa (v) Síntesis de (S ) -1- ( ( S ) -2- (metilamino) -2- ( 3- ( 5-(trifluorometil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il ) fenil) etil) pirrolidin- 3-ol En un tubo sellado de 50 mL, se colocó una solución de N- [ (1S) -2- [3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il ] -1-[3- [5- ( trifluorometil) -1, 2, 4 -oxadiazol-3-il] fenil] etil] -N-rnetilcarbamato de bencilo (1.6g, 2.56 mmol, 1.00 equiv) en metanol (50 mL) . A la solución se agregó cloruro de hidrógeno acuoso concentrado (8 mL) . La solución resultante se agitó durante 3 h a 80°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. Esto resulta en 800 mg (87%) de 1-[2- (metilamino) -2- [3- [5- (trifluorometil ) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] fenil] etil] pirrolidin-3-ol como aceite.
LC-MS (ES, m/z) : 357 (M+l) .
Ejemplo 26-b N,N-dietil-2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-(metilamino) etil) fenoxi) acetamida En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de ácido 2- [ 3- [( 1S ) -2- [( 3S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il] -1- (metilamino) etil] fenoxi] acético (432 mg, 1.47 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (20 mL) . A la solución se agregaron DIEA (569 mg, 4.40 mmol, 3.00 equiv), NEt3 (537 mg, 7.36 mmol, 5.00 equiv) y HATU (615 mg, 1.62 mmol, 1.10 equiv) . La solución resultante se agitó durante 1 h a 25°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1) . Esto resulta en 580 mg de N,N-dietil-2- [3- [ (1S) -2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il] -1- (metilamino) etil] fenoxi] acetamida como aceite amarillo ligero .
LC-MS (ES, m/z) : 350 (M+l) Ejemplo 27-b (S) -1- ( (S) -2- (3- (5-etil-l , 2 , -oxadiazol-3-il) fenil) -2-(metilamino) etil) pirrolidin-3-ol Etapa (i) Síntesis de ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi ) pirrolidin-l-il ) -1- (3- (5-etil-l, 2,4-oxadiazol-3-il ) fenil ) etil ) (metil ) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de N- [ ( 1S) -2- [ ( 3S ) -3- [ ( tert-butildimetilsilil ) oxi] pirrolidin-l-il] -1- [3- (N-hidroxicarbamimidoil ) fenil ] etil ] -N-metilcarbamato de bencilo (2.3 g, 4.37 mmol, 1.00 equiv) en piridina (30 mL) . A la solución se agregó propanoato de propanoilo (1.7 g, 13.06 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0/100-1/30) . Esto resulta en 1.2 g (49%) de N- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert- butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1- [3- (5-etil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il ) fenil ] etil ] -N-metilcarbamato de bencilo como aceite anarajando.
LC-MS (ES, m/z) : 565 (M+l) Etapa (ii) Síntesis de (S) -1- ( (S) -2- (3- (5-etil-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il ) fenil) -2- (met i lamino) etil) pirrolidin-3-ol En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se colocó una solución de [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1- [3- (5-etil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil] etil] (metil) amina (230 mg, 0.53 mmol, 1.00 equiv) en cloruro de hidrógeno acuoso concentrado (2 mL) . La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. Esto resulta en 170 mg (crudo) de (3S) -1- [ (2S) -2- [3- ( 5-etil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil] -2- (metilamino) etil ] pirrolidin-3-ol como un sólido negro.
LC-MS (ES, m/z): 317 (M+l) .
Ejemplo 28-b (S) -1- ( (S) -2- (metilamino) -2- (3- (4-metiltiazol-2-il) fenil) etil) pirrolidin-3-ol Etapa (i) Síntesis de ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) pirrolidin-l-il ) -1- (3- (4-metiltiazol-2-il ) fenil ) etil ) (metil ) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de N- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1- [3- (tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] etil ] -N-metilcarbamato de bencilo (800 mg, 1.35 mmol, 1.00 equiv) en 1, 4-dioxano: H20 (10/2 mL) . A la solución se agregaron 2-bromo-4-metil-l , 3-tiazol (358 mg, 2.01 mmol, 1.50 equiv), carbonato de potasio (376 mg, 2.72 mmol, 2.00 equiv) y Pd(PPh3)4 (316 mg, 0.27 mmol, 0.20 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 horas a 80°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto resulta en 0.32 g (42%) de N- [ ( 1S) -2- [ ( 3S ) -3- [ ( tert-butildimetilsilil) oxi] pirrol idin-l-il] -1- [3- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il) fenil] etil] -N-metilcarbamato de bencilo como aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z) : 566 (M+l) .
Etapa (ii) Síntesis de ( S ) -1- ( ( S ) -2- (met ilamino ) -2- ( 3- ( 4-metiltiazol-2-il) fenil) et il ) irrolidin-3-ol En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una solución de N- [ ( 1S) -2- [ ( 3S ) -3- [ ( tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-1 -i 1] -1- [3- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il) fenil] etil] -N-metilcarbamato de bencilo (160 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv) en HC1 acuoso concentrado (5 mL) . La solución resultante se agitó durante 2 h a 80°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. Esto resulta en 150 mg (crudo) de (3S) -1- [ (2S) -2- [3- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il) fenil] -2- (metilamino) etil ] pirrolidin-3-ol como aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z) : 318 (M+l) .
Ejemplo 29-b (S) -1- ( (S) -2- (3- (5-metil-l , 3 , -tiadiazol-2-il) fenil) -2- (metilamino) etil) pirrolidin-3-ol Etapa (i) Síntesis de 2- l , 3 , 4-tiadiazol En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL, se agregó HBr (20 mi, 10.00 equiv, 40%). Se agregaron 5-metil-1 , 3 , -tiadiazol-2-amina (2 g, 17.37 mmol, 1.00 equiv), agua (20 mi) y CuBr (250 mg, 0.10 equiv) en secuencia. Se agregó una solución de nitrito de sodio (1.2 g, 17.39 mmol, 1.00 equiv) en agua (50 mi) gota a gota con agitación a 0°C en 30 mins. La reacción se agitó durante 30 min adicionales a 25°C. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuso (2x40 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío. Esto resulta en 2.2 g (71%) de 2-bromo-5-metil-l , 3, 4-tiadiazol como un sólido amarillo.
Etapa (?) Síntesis de ( (S)-2-( (S)-3-( (tert-butildimetilsilil ) oxi) pirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metil-l, 3,4-tiadiazol-2-il) fenil) etil) (metil ) carbamato de tert-butilo En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se agregaron N, N-dimetilformamida (3 mi), ( IR) -2- [ ( 3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil ) oxi] pirrolidin-l-il] -1- [3- (tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenil ] etil N-metilcarbamato de tert-butilo (300 mg, 0.53 mmol, 1.00 equiv) , 2-bromo-5-metil-1, 3, -tiadiazol (105.48 mg, 0.59 mmol, 1.10 equiv), tetraquis (trifenilfosfano) paladio (30 mg, 0.03 mmol, 0.05 equiv), fosfato de potasio (228 mg, 1.07 mmol, 2.01 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 h a 80°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10;1). Esto resulta en 120 mg (42%) de (lR)-2-[(3S)-3-[ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1- [3- (5-metil-l, 3, -tiadiazol-2-il) fenil] etil N-metilcarbamato de tert-butilo como aceite amarillo ligero.
LC-MS (ES, m/z) : 533 (M+l) Etapa (iii) Síntesis de (S) -1- ( (S) -2- (3- (5-metil-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) fenil) -2- (metilamino ) etil)pirrolidin-3-ol En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se agregaron cloruro de hidrógeno acuoso concentrado (1.2 mi) y (IR) -2-[ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1- [3- (5-metil-l, 3, -tiadiazol-2-il ) fenil] etil N-metilcarbamato tert-butilo (120 mg, 0.22 mirto1, 1.00 eguiv) . La solución resultante se agitó durante 30 min a 40°C. El valor de pH de la solución se ajustó hasta 8-9 con bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. Esto resulta en 72 mg (crudo) de (3S) -1- [ (2S) -2- [3- (5-metil-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) fenil] -2- (metilamino ) etil ] pirrolidin-3-ol como un sólido amarillo .
LC-MS (ES, m/z): 319 (M+l) .
Ejemplo 30-b (S) -1- ( (S) -2- (3- (1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il) fenil) -2- (metilamino) etil)pirrolidin-3-ol Etapa (i) Síntesis de ( (S)-2-( (S)-3-( (tert-butildimetilsilil) oxi ) pirrolidin-1-i1 ) -1- ( 3-(hidrazincarbonil) fenil) etil) (metil) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocó una solución de 3- [ (1S) -1- [[ (benciloxi) carbonil] (metil) amino] -2-[ ( 3S ) -3- [ (tert-butildimetilsilil ) oxi ] pirrolidin-1-il] etil] benzoato de etilo (5.6 g, 10.36 iranol, 1.00 equiv) en etanol (100 mL) . A la solución se agregaron hidrazina (16.3 g, 508.66 mmol, 25.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 16 h a 80°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 100 mL de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con agua (3x50 mL) y salmuera (3x50 mL) . La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacio. Esto resulta en 6.0 g (crudo) de N- [( 1S) -2- [( 3S ) -3- [( tert-butildimetilsilil ) oxi] pirrolidin-l-il ] -1- [3- (hidrazincarbonil ) fenil ] etil ] -N-metilcarbamato de bencilo como aceite amarillo ligero.
LC-MS (ES, m/z) : 527 (M+l) Etapa (ii) Síntesis de ( ( S ) -1- ( 3- ( 1 , 3 , -oxadiazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil ) oxi) pirrolidin-l-il) etil) (metil ) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de N- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil ) oxi]pirrolidin-l-il]-l-[3- (hidrazincarbonil) fenil] etil] -N-metilcarbamato de bencilo (1.0 g, 1.90 mmol, 1.00 equiv) in CH(OCH3)3 (15 mL) . La solución resultante se agitó durante 16 h a 100°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. La purificación por una columna de gel de sílice con diclorometano:MeOH (100:0-100:1) resulta en 0.8 g (79%) de N-[ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1- [3- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil] etil] -N-metilcarbamato de bencilo como aceite café ligero.
LC-MS (ES, m/z) : 537 (M+l) .
Etapa (iii) Síntesis de (S) -1- ( (S) -2- (3- (1, 3, 4-oxadiazol-2- il) fenil) -2- (metilamino) etil) pirrolidin-3-ol En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de N- [ ( 1S) -2- [ ( 3S ) -3- [ ( tert- butildimetilsilil ) oxi] pirrolidin-l-il] -1- [3- (1, 3, 4-oxadiazol- 2-il) fenil] etil] -N-met ilcarbamato de bencilo (612 mg, 1.14 mmol, 1.00 equiv) en tet rahidrofurano (10 mL) . A la mezcla se agregó TBAF (2 mL, 2.28 mmol, 2.00 equiv, 1M en THF) . La solución resultante se agitó durante 4 h a 25°C, entonces se diluyó con 20 mL de acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua (2x10 mL) y salmuera (2x10 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío. El residuo se purificó por Prep-TLC ( diclorometano : metanol = 18:1) para resultar en 244 mg de producto. Una solución del producto (244mg) en MeOH (lOmL) se hidrogenó en presencia de Pd/C al 20% (40mg) a 25°C durante 12h. La mezcla se filtró (a través de Celite) y lavó con metanol. El solvente se evaporó para proporcionar 168 mg (51%) de (3S) -1- [ (2S) -2- (metilamino) -2- [3- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) fenil] etil] pirrolidin-3-ol como aceite amarillo ligero.
LC- S (ES, m/z) : 289 (M+l).
Ejemplo 31-b (S) -1- ( (S) -2- (3- (1- (ciclopropilmetil) -lH-imidazol-2-il) fenil) -2- (metilamino) etil)pirrolidin-3-ol Etapa (i) Síntesis de 1- (ciclopropilmetil) -lH-imidazol En un matraz de fondo redondo de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de lH-imidazol (3 g, 44.07 mmol, 1.00 equiv) e hidróxido de potasio (11.8 g, 210.30 mmol, 5.00 equiv) en acetona (100 mL) . La solución resultante se agitó durante 30 min a 25°C. Esto se siguió por la adición de (bromometil ) ciclopropano (6.9 mL, 1.10 equiv) gota a gota con agitación a 25°C. La solución resultante se permitió reaccionar, con agitación, durante unos 30 min adicionales a 25°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 100/100 mL de diclorometano/H20. El valor de pH de la solución se ajustó hasta 2-4 con HC1 acuoso concentrado (12 mol/L) . La capa acuosa se separó y el valor de pH se ajustó hasta 9-10 por hidróxido de sodio acuoso. La solución resultante se extrajo con diclorometano (2x150 mL) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo /acetato de etilo (1:2), Esto resulta en 3.19 g (59%) de 1- ( ciclopropilmetil ) -lH-imidazol como aceite amarillo.
Etapa (ii) Síntesis de 1- ( ciclopropilmetil ) -2-yodo-lH-imidazol En un matraz de fondo redondo de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 1- (ciclopropilmetil) -lH-imidazol (3.19 g, 26.11 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (100 mL) . Esto se siguió por la adición de n-BuLi (11.4 mL, 1.10 equiv) a -78°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -78°C. A esto se agregó una solución de I2 (6.6 g, 26.09 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (30 mL) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se permitió reaccionar, con agitación, durante 1 h adicional a 25°C. La reacción luego se apagó por la adición de 10 mL NH^Cl acuoso saturado. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con agua (2x100 mL) y salmuera (2x100 mL) . La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:7) . Esto resulta en 5 g (77%) de 1- ( ciclopropilmet il ) -2-yodo-lH-imidazol como aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z) : 249 (M+l) .
Etapa (iü) Síntesis de ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-but ildimetilsilil ) oxi)pirrolidin-l-il) -1- (3- (1- ( ciclopropilmet i1 ) -lH-imidazol-2-il) fenil ) etil ) (metil ) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de N- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-but ildimetilsilil) oxi] pir olidin-l-il] -1- [3- (tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] etil] -N-metilcarbamato de bencilo (500 mg, 0.84 mmol, 1.00 equiv) en 1 , 4-dioxano/H20 (30/3 mL) . A la solución se agregaron 1- (ciclopropilmetil) -2-yodo-lH-imidazol (230 mg, 0.93 mmol, 1.10 equiv), Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0.08 mmol, 0.10 equiv), tert-butóxido de potasio (188 mg, 1.68 mmol, 2.00 equiv) y Xphos (80 mg, 0.17 mmol, 0.20 equiv) . La solución resultante se agitó durante 16 h a 90°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El residuo se purificó por Prep-TLC. Esto resulta en 270 mg (55%) de N-[ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-1-il] -1- [3- [1- (ciclopropilmetil) -lH-imidazol-2-il ] fenil] etil] -N-metilcarbamato de bencilo como aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z) : 589 (M+l) .
Etapa (iv) Síntesis de ( S) -1- (( S ) -2- (3- ( 1- (ciclopropilmetil ) -lH-imidazol-2-il) fenil) -2- (metilamino) etil) pirrolidin-3-ol En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de N- [( 1S) -2- [( 3S ) -3- [( tert-butildimetilsilil ) oxi]pirrolidin-l-il] -1- [3- [1- (ciclopropilmetil) -lH-imidazol-2-il ] fenil] etil] -N-metilcarbamato de bencilo (270 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv) en HC1 acuoso concentrado (5 mL) . La solución resultante se agitó durante 2 h a 80°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. Esto resulta en 200 mg (crudo) de (3S) -1- [ (2S) -2-[3- [1- (ciclopropilmetil) -lH-imidazol-2-il ] fenil] -2-(metilamino) etil ] pirrolidin-3-ol como aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z) : 341 (M+l) .
Ejemplo 32-b (S) -1- ( (S) -2- (3- (3-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) fenil) -2-(metilamino) etil) pirrolidin-3-ol Etapa (i) Síntesis de ( (S) -2- ( (S) -3- ( ( tert-butildimetilsilil ) oxi) pirrolidin-l-il ) -1- (3- (3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) fenil) etil) (metil ) carbamato de bencilo En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de 3- [ (1S) -1- [[ (benciloxi) carbonil] (metil) amino] -2-[ ( 3S ) -3- [ ( tert-butildimetilsilil ) oxi ] pirrolidin-l-il ] etil ] benzoato de etilo (1.0 g, 1.85 mmol, 1.00 equiv) en tolueno (10 mL) . A la solución se agregaron (E)-hidroxieteninaidamida (2.74 g, 36.99 mmol, 20.00 equiv) , carbonato de potasio (1.27 g, 9.19 mmol, 4.97 equiv) y 4-dimetilaminopiridina (23 mg, 0.19 mmol, 0.10 equiv) . solución resultante se agitó durante 24 horas a 110°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El residuo se disolvió en 20 mL de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con agua (2x10 mL) y salmuera (2x10 mL) . La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100-1:5) . Esto resulta en 0.796 g (78%) de N- [ ( 1S ) -2- [ ( 3S ) -3-[ ( tert-butildimeti lsilil) oxi] pirrolidin-l-il ] -1- [3- (3-metil-1,2,4 -oxadiazol-5-il ) fenil ] etil ] -N-metilcarbamato de bencilo como aceite amarillo.
LC-MS (ES, m/z) : 551 (M+l) .
Etapa (ii) Síntesis de (S) -1- ( (S) -2- (3- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) fenil) -2- (met i lamino ) etil) pirrolidin-3-ol En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una solución de N- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert- butildimetilsilil) oxi]pirrolidin-l-il] -1- [3- ( 3 -metil -1, 2 , 4-oxadiazol-5-il) fenil] etil] -N-met ilcarbamato de bencilo (400 mg, 0.73 nunol, 1.00 equiv) en HC1 acuoso concentrado (3 mL) . La solución resultante se agitó durante 1 hora a 70°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 20mL de agua. La mezcla resultante se lavó con DCM (3x10 mL) y concentró bajo vacio. Esto resulta en 198 mg (crudo) de ( 3S ) -1- [ ( 2S ) -2-[3- (3-metí 1-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) fenil] -2-(metilamino) etil ] pirrolidin-3-ol como aceite amarillo ligero .
LC-MS (ES, m/z) : 303 (M+l) .
Ejemplo 33-b (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) irrolidin-1-il) -N-etil-1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etanamina En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ( 1S ) -2 -[( 3S ) -3- [( tert-butildimetilsilil ) oxi ] pirrolidin-l-il ] -1- [3-(trifluorometoxi) fenil] etan-l-ol (5 g, 12.33 nunol, 1.00 equiv) en dicloromet ano (140 mL) . Esto se siguió por la adición de TEA (6.2 g, 61.27 mmol, 5.00 equiv) y MsCl (4.2 g, 36.84 mmol, 3.00 equiv) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. A la mezcla se agregó etanamina (7.9 g, 175.23 mmol, 10.00 equiv) gota a gota con agitación a 0-5°C. La solución resultante se agitó durante 18 h a 25°C. La mezcla resultante se lavó con agua (3x50mL) y salmuera (3x50mL) . La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) . Esto resulta en 4 g (75%) de [ ( 1S ) -2- [ ( 3S ) -3 - [ ( tert-but ildimetilsilil ) oxi]pirrolidin-l-il] -1- [3-( tri fluorometoxi ) fenil ] etil ] (etil) amina como aceite amarillo ligero LC-MS (ES, /z) : 433.3 (M+l) .
Los ejemplos adicionales de los intermediarios de amina de la fórmula (b) , como en la Tabla 2, pueden prepararse por los siguientes procedimientos sust ancialmente similares a aquellos descritos previamente, usando materiales de partida adecuados: Tabla 2 ermediario Datos analíticos amina de fórmula 34-b XH-RMN (d6 -DMSO, 400 MHz): d 7.36- 7.28 (m, 4H) , 7.24-7.22 (m, 1H) , 3.55-3.51 (m, 1H) , 2.66-2.61 (m, 1H) . 35-b H RMN (d6 -DMSO, 400 MHz): d 7.37- 7.30 (m, 2H) , 7.29-7.24 m, 2H) , 7.23-7.19 (m, 1H) , 4.19-4.14 (m, 1H) , 3.96-3.92 (m, 1H) , 3.32 (bs, 2H) , 2.80-2.76 (m, 1H) , 2.69-2.65 (m, 1H) , 2.43-2.38 (m, 1H) , 2.32-2.26 (m, 2H) , 2.00-1.91 (m, 2H) , 1.56-1.49 (m, 1H) . 36-b TH-RMÑ (400 MHz, CDC13+ d6 -DMSO) : d 3.32 (bs, 2H), 2.60-2.57 (m, 1H) , 2.56-2.47 (m, 5H) , 2.35-2.30 (m, 2H) , 2.21-2.11(m, 1H) , 1.58-1.76 (m, 4H) , 1.19-1.00 (m, 6H); MS (ES): m/z 197 (M+l) . 37-b 'H-RMN (d¡ -DMSO, 400 MHz) : d 7.19 (t, J = 7.9Hz, 1H) , 6.96-6.91 (m, 2H) , 6.77-6.75 (m, 1H) , 3.95-3.92 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H), 2.45-2.40 (m, 2H) , 2.33-2.36 (m, 2H) , 1.93-1.81 (m, 2H) ; MS (ES) : m/z 221.2 (M+l) . 38-b H-RMN (d6 -DMSO, 400 MHz): ?> 7.44- 7.31 (m, 5H), 7.24-7.19 (m, 1H) , 6.92-6.86 (m, 2H) , 6.77 (d, J = 7.3Hz, 1H), 5.08 (s, 2H) , 4.62-4.58 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 2H) , 1.65-1.59 (m, 4H), 1.34-1.24 (m, 4H) ; MS (ES) : m/z 298 (M+l) . -b """H-RMN (d6 -DMSO, 400 MHz) : d 7.46- 7.30 (m, 5H) , 7.22 (t, J =7.9 Hz, 1H) , 7.0 (s, 1H) , 6.87 (dd, J: = 2.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 3.57-3.53 (m, 1H) , 2.66 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 5.2 Hz, 3H) , 2.43-2.24 (m, 4H) , 2.14 (s, 2H) , 1.68 (s, 4H); MS (ES) : m/z 311 (M+l) . -b H-RMN (CDCI3; d 7.75-7.52 (m, 4H) , 4.84-4.58 (m, 1H) , 4.53 (m, 2H) , 4.15 (s, 1H) , 4.07-3.95 (m, 2H) , 3.62-3.42 (m, 4H) , 2.63 (s, 3H) , 2.27-2.16 (m, 1H) , 2.06-2.01 (m, 1H) ; LC-MS: (ES, /z) : 305 (M+l) . -b 1H-RMN (d6 -DMSO, 400 MHz) : d 7.82- 7.62 (m, 3H), 7.59-7.54 (m, 1H) , 4.74 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 2.50-2.49 (m, 4H) , 2.33-2.18 (m, 2H) , 1.83-1.56 (m, 4H) ; MS (ES) : m/z 216.2 (M+l) -b H-RMN (d6 -DMSO, 400 MHz) : d 7.64 (s, 1H), 7.39 1H), 7.32-7.27 (m, 3H) , 7.21-7.20 (m, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 3.91-3.87 (m, 1H) , 2.40-2.38 (m, 4H) , 1.89-1.80 (m, 2H) , 1.67-1.62 (m, 4H) ; MS (ES) : m/z 271 (M+l) .
Los ejemplos adicionales de los intermediarios de amina la fórmula (b) , como en la Tabla 3, puede prepararse por los siguientes procedimientos sustancialmente similares a aquellos descritos previamente, usando materiales de partida adecuados : Tabla 3 Los ejemplos adicionales de los intermediarios de amina de la fórmula (b) que pueden prepararse por procedimientos sustancialmente similares como se describe arriba, incluyen: Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula general (I) Ejemplo 1 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida A una solución de ácido 2- (2-oxoindolin-6-il) acético (4 g, 20.9 mmoles) en diclorometano se agregaron a temperatura ambiente, carbodiimida de diciclohexano (4.2 g, 20.9 mmoles) en DCM (30 mL) y 1-hidroxi benzo triazol (2.7 g, 20.9 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta mezcla se agregó ( S ) -1- ( ( S) -2-(metilamino) -2-feniletil ) pirrolidin-3-ol (4.5 g, 20.9 mmoles) y los contenidos se permitieron agitar durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con DCM (50 mL) . La capa orgánica se lavó con solución NaHC03 sat. (50 mL) , solución de salmuera (2x50 mL) , secó sobre Na2S04 y concentró bajo presión reducida para dar el crudo. El crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) usando MeOH al 10% en DCM para proveer el compuesto deseado como un sólido color crema (3 g) .
Punto de fusión: 166-168°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.43 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 5H) , 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.89-6.81 (m, 2H) , 5.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.96 (s, 1H) , 4.26 (s, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H) , 3.74-3.70 (m, 1H) , 3.49 (s, 2H) , 3.14 (s, 1H) , 2.92-2.76 (m, 6H) , 2.45-2.40 (m, 2H) , 2.06-1.98 (m, 1H) , 1.58 (s, 1H) ; IR (KBr, cnf1): 3325, 2938, 2793, 2769, 1713, 1618, 1462, 1383; MS (ESI): m/z 394.0 (M+l) .
Ejemplo 2 N- [ (1S) -2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il] -1-feniletil] -2- (3-oxo-3 , -dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-6-il) acetamida En un matraz de fondo redondo de 8 mL, se colocaron ácido 2- (3-OXO-3, 4-dihidro-2H-l , 4 -benzoxazin-6-il ) acético (50 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv) , ( 3S) -1- [ (2S) -2-amino-2-feniletil ] pirrolidin-3-ol (52.2 mg, 0.25 mmol, 1.05 equiv), EDCI (48.7 mg, 0.25 mmol, 1.05 equiv), HOBT (34.2 mg, 0.25 mmol, 1.05 equiv), DIEA (46.7 mg, 0.36 mmol, 1.50 equiv) y tetrahidrofurano (3 mL) . La solución resultante se agitó durante la noche a 28 °C. El producto crudo (100 mg) se purificó directamente por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Agua) : Columna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvil, agua con 0.03%NH3H2O y CH3CN (15.0% CH3CN hasta 34.0% en 8 min, hasta 100.0% en 2 min, hasta 15.0% en 2 min); Detector, UV 254 y 220nm. Esto resulta en 61.4 mg (64%) de N- [ (1S) -2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il] -1-feniletil ] -2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-il) acetamida como un sólido blanco.
S (ESI) m/z: 396 (M+l) ; 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): d 10.7 (s, 1H) , 8.46 (d, 1H, J= 8.4Hz), 7.29 (m, 4H) , 7.22 (m, 1H) , 6.81-6.86 (m, 3H) , 4.75-4.88 (br, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 4.15 (br, 1H) , 3.29-3.42 (m, 4H) , 2.32-2.72 (m, 4H) , 1.95 (m, 1H) , 1.51 (m, 1H) .
Ejemplo 3 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metil-2- (3-OXO-3 , 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamida Una solución de ácido 2- ( 3-oxo-3 , 4 -dihidroquinoxalin-6-il) acético (50 mg, 0.24 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano/DMF (1 mL/1 mL) , EDCI (49.4 mg, 0.26 mmol) y HOBt (34.7 mg, 0.26 mmol, 1.05 equiv) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. A esto luego se agregó ( 3S) -1- [ (2S) -2- (metilamino) -2-feniletil] pirrolidin-3-ol (56.6 mg, 0.26 mmol, 1.05 equiv). La solución resultante se permitió reaccionar durante unas 3.0 h adicionales a 25°C. La solución se concentró bajo vacio. El residuo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones ( 1#-Pre-HPLC-016 (Agua) ) : Columna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvil, agua con NH3H2O al 0.03% y CH3CN (CH3CN al 10.0% hasta 34.0% en 15 min, hasta 100.0% en 2 min, hasta 10.0% en 1 min) ; Detector, UV 254 y 220nm. Esto resulta en N- [ ( 1S ) -2- [ ( 3S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il] -1-feniletil ] -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il ) acetamida (45 mg) como un sólido blanco.
LC-MS (ES, m/z) 407 (M+l) ; 1H-RMN (DMS0-d6, 300MHz) : d 12.43 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.7Hz, 1H) , 7.38-7.22 (m,7H), 5.88 (s, 1H) , 4.84 (s, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 3.99-3.82 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 4H), 2.75 (s, 3H) , 1.95-1.93 (m, 1H) , 1.55 (s, 1H) .
Ejemplo 4 (S) -2- (2-OXO-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) -N- (l-fenil-2-(pirrolidin-l-il) etil) acetamida En un vial de 8 mL, se colocaron una solución de ácido 2- (2-0X0-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-5-il) acético (40 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv, obtenido en el esquema de reacción 6) en tetrahidrofurano (1 mL) , ( 1S) -1-fenil-2- (pirrolidin-1-il) etan-l-amina (36 mg, 0.19 mmol, 0.99 equiv), EDCI (40 mg, 0.21 mmol, 1.09 equiv) y HOBt (28 mg, 0.21 mmol, 1.08 equiv) . La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La reacción luego se apagó por la adición de 1 mL de NaHCC>3 sat. ac. La solución resultante se extrajo con 8x2 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo para dar el producto crudo que se purificó por Prep-TLC (MeOH/DCM=l/20 ) . Esto resulta en 30 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco .
LC-MS (ES, m/z) 382 (M+l) ; XH-RMN ( DMSO-d6, 300 MHz) : d 11.823 (1H, s), 8.527 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.457 (1H, d, J=8.4Hz), 7.380-7.120 (5H, m) , 7.036 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.955-4.875 (1H, m) , 3.550-3.440 (2H, m) , 2.880-2.690 (1H, m) , 2.680-2.550 (5H, m) , 1.770-1.5 (4H, m) .
Ejemplo 5 Síntesis de 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [b] [1 , ] iazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -1- (3- (trifluorometoxi) enil) etil) -N-metilacetamida En un tubo sellado de 5 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido 2 - ( 1, 1, 3-trioxo-3, 4-dihidro-2H-l- [6] , 4-benzotiazin-6-il) acético (50 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv) en N,N-dimetilformamida (1 mL) , EDCI (41.4 mg, 0.22 mmol, 1.10 equiv), HOBt (29.1 mg, 0.22 mmol, 1.10 equiv), trietilamina (20.8 mg, 0.21 mmol, 1.05 equiv). Luego (3S) -1- [ (2S) -2- (metilamino) -2- [3- (trifluorometoxi ) fenil] etil] pirrolidin-3-ol-2 , 2 , 2-trifluoroacetato (82.6 mg, 0.21 mmol, 1.05 equiv) se agregaron a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2.0 h a 25°C. La solución resultante se diluyó con 30 mL de diclorometano, lavó con 1x10 mL de bicarbonato de sodio. La solución acuosa se extrajo con 3x30 mL de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. El producto crudo (70 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, prep C18 5um; 19*150mm; fase móvil, 0.03%??3.?2? y CH3CN; relación: 15%-60%; tiempo; 10 min; Detector, UV 254 nm. Esto resulta en 25.7 mg (24%) del compuesto del titulo como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, m/z) : 542 (M+l) ; ^-RMN: (DMSO) d 11.23 (d, J=10.5Hz, 1H) , 7.78-7.73 (m, 1H) , 7.54-7.48 (m, 1H) , 7.37-7.28 (m, 3H) , 7.22-7.17 (m, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 5.85 (s, 1H) , 4.75-4.71 (m, 3H) , 4.20 ( s, 1H) , 4.05-3.83 ( m, 2H) , 2.91-2.64 (m, 6H), 2.50-2.42 (m, 1H) , 1.98-1.94 (m, 1H) , 1.58-1.49 (m, 1H) .
Ejemplo 6 N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N-metilacetamida Etapa (i) Síntesis de N- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi)pirrolidin-l-il)-l- (3-cianofenil) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N-metilacetamida En un tubo sellado de 10 mL, se colocó una solución de ácido 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , ] tiazin-6-il ) acético (76.5 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (2 mL) . Luego se agregaron EDCI (63.4 mg, 0.33 mmol, 1.10 equiv), HOBt (44.6 mg, 0.33 mmol, 1.10 equiv), 3- [ ( 1S) -2- [ ( 3S ) -3- [ ( tert-butildimetilsilil ) oxi]pirrolidin-l-il] -1- (metilamino) etil ] enzonitrilo (118.8 mg, 0.33 mmol, 1.10 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2.0 h a 25°C. La solución resultante se diluyó con 50 mL de diclorometano . La mezcla resultante se lavó con 1x10 mL de bicarbonato de sodio. La solución acuosa se extrajo con 2x50 mL de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa (ii) Síntesis de N- ( (S) -1- ( 3-cianofenil ) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il ) -N-metilacetamida En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de N- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert- butildímetilsilil) oxi) pirrolidin-l-il)-l- ( 3-cianofenil ) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N-metilacetamida (30 mg, 0.05 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (1 mL) . Luego se agregó TBAF (39.4 mg, 0.15 mmol, 3.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 3.0 h a 25°C. La mezcla resultante se concentró in vacuo. El producto crudo (150 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, prep C18 5um; 19*150mm; fase móvil, NH50 al 0.05% y CH3CN; relación: 10%-50%; tiempo: 0-10 min; Detector, UV 254 nm. Esto resulta en 17.2 mg (71%) del compuesto del titulo como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, m/z) : 483 (M+l) ; 1H-RM : (300MHz, DMSO-d6) d 11.23 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 3H) , 7.67-7.65 (m, 1H) , 7.59-7.55 (m, 1H), 7.21-7.19 ( ra, 1H) , 5.82-5.80 (m, 1H) , 4.73-4.70 ( m, 3H) , 4.18 ( s, 1H) , 4.02-3.87 ( m, 2H) , 2.98-2.81 (m, 4H), 2.79-2.60 (m, 3H) , 2.49-2.32 (m, 2H) , 2.02-1.89 (m, 1H) , 1.58-1.50 (m, 1H) .
Ejemplo 7 Síntesis de N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metil-2- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acetamida En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se colocaron una solución de ácido 2- ( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-l , 4 -benzotiazin-6-il)acético (Ejemplo 21-a, 20 mg, 0.09 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (1 mL) , (3S) -1- [ (2S) -2- (metilamino) -2-feniletil] pirrolidin-3-ol (20 mg, 0.09 mmol, 1.01 equiv), EDCI (17.2 mg, 0.09 mmol, 1.00 equiv) y HOBT (12 mg, 0.09 mmol, 0.99 equiv) . La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C, diluyó con 1 mL de agua, extrajo con 6x5 mL de diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Agua) : Columna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvil, agua con NH3H20 al 0.03% y CH3CN (CH3CN al 10.0% hasta 34.0% en 15 min, hasta 100.0% en 2 min, hasta 10.0% en 1 min) ; Detector, UV 254 y 220nm. Esto resulta en 23 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco.
LC-MS (ES, m/z) : 426 (M+l); ^-RMN ( DMSO-d6, 300MHz ) d 1.5 (1H, s), 1.9 (1H, M) , 2.5 (2H, m) , 2.6 (8H, m) , 3.6 (2H, m) , 4.1 (1H, s), 4.5 (1H, s), 5.8 (1H, m) , 6.8 (2H, m) , 7.3 (6H, m) , 10.5 (1H, s) .
Ejemplo 8 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] isotiazol-6-il) -N-( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -limeti1ace amida En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se colocaron una solución de ácido 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] isotiazol-6-il ) acético (30 mg, 0.12 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (1 ML) , EDCI (26.3 mg, 0.14 mmol, 1.10 equiv), HOBt (18.5 mg, 0.14 mmol, 1.10 equiv), DIEA (24.1 mg, 0.19 mmol, 1.50 equiv) y ( 3S ) -1- [ (2S ) -2- (metilamino) -2-feniletil] pirrolidin-3-ol (30.1 mg, 0.14 mmol, 1.10 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. El precipitado formado se recolectó por filtración, lavó con diclorometano y secó en un horno bajo presión reducida. Esto resulta en 16.5 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco.
LC-MS (ES, m/z) 444 (M+l); 1H-RMN : (DMS0-d6, 300???)d 9.864 (s, 1H) , 9.355 (s, 1H) , 7.236-7.967 (m, 8H) , 6.146-6.178 (m, 1H) , 5.461-5.548 (m, 1H) , 3.866-4.079 (m, 3H) , 3.686-3.606 (m, 3H), 3.606 (m, 1H) , 2.894 (m, 3H) , 2.273 (m, 1H) , 1.764-2.082 (m, 2H) .
Ejemplo 9 2- (2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometil) fenil) etil) -N-metilacetamida En un tubo sellado de 10 mL, se colocó una solución de ácido 2- ( 2 , 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) acético (34 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv) en N,N-dimetilformamida (1 mL) . Luego EDCI (32 mg, 0.17 mmol, 1.10 equiv), HOBt (22 mg, 0.16 mmol, 1.10 equiv), trietilamina (16 mg, 0.16 mmol, 1.05 equiv) y ácido (3S) -1- [ (2S) -2-(meti lamino ) -2- [ 3- ( trifluoromet il ) fenil] etil] pirrolidin-3-ol 2 , 2 , 2-trifluoroacético (62 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv) se agregaron a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2.0 h a 25°C. La solución resultante se diluyó con 20 mL de diclorometano, lavó con 1x10 mL de bicarbonato de sodio. La solución acuosa se extrajo con 2x30 mL de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. El producto crudo (70 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, prep C18 5um; 19*150mm; fase móvil, NH3.H20 al 0.03% y CH3CN; relación: 10%-29%; tiempo: 0-9 min; Detector, UV 254 nm. Esto resulta en 31.6 mg (40%) del compuesto del titulo como un sólido blanco opaco.
LC-MS: (ES, m/z) : 498 (M+l) ; 1H-RMN : (300MHz, DMSO-c¾) 510.44-10.36 (m, 1H) , 7.63-7.47 (m, 4H) , 7.21-7.18 (m, 1H) , 6.85-83 (m, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 5.91-5.86 (m, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 4.19 (s, 1H) , 3.85-3.68 (m, 2H) , 3.11-3.07 (m, 1H) , 2.94-2.80 (m, 2H) , 2.65-2.62 (m, 4H) , 2.59 (s, 1H) , 2.42-2.38 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H) , 1.57-1.52 (m, 1H) .
Ejemplo 10 2 ,2 ,2-trifluoroacetato de 2,2-dióxido de 5- (2- ( ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) (metil) amino) -2-oxoetil) -1 , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-l-io En un matraz de fondo redondo de 20 mL, se colocó una solución de ácido 2- (2 , 2-dióxido-l, 3- dihidrobenzo [c] isotiazol-5-il) acético (80 mg, 0.35 mmol, 1.00 equiv) , HOBt (50 mg, 0.37 mmol, 1.05 equiv) , EDCI (74 mg, 0.39 mmol, 1.05 equiv) y (S) -1- ( (S) -2- (metilamino) -2-feniletil ) pirrolidin-3-ol (74 mg, 0.34 mmol, 1.10 equiv) en tetrahidrofurano (5 mL) . La solución resultante se agitó durante 6 h a 25°C. La mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones ( 1#-Pre-HPLC-016 (Agua) ) : Columna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvil, agua con TFA al 0.05% y CH3CN (CH3CN al 10.0% hasta 30% en 15 min, hasta 100.0% en 2 min, hasta 10.0% en 1 min); Detector, UV 254 y 220 nm para resultar en 16.6 mg (11%) del compuesto del titulo como un sólido blanco.
LC-MS: (ES, m/z) 430 (M+l); XH-RMN ( D SO-d6, 300MHz) d 7.373-7.449 (m, 3H) , 7.184-7.283 (m, 4H) , 6.823-6.849 (m, 1H) , 6.252-6.299 (m, 1H) , 4.585 (s, 1H) , 4.399 (s, 2H) , 3.738-3.883 (m, 6H) , 3.400-3.576 (m, 2H) , 2.787 (s, 3H) , 1.800-2.400 (br, 2H) .
Ejemplo 11 N- ( (S) -1- (3- (diflúorornetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N-metilacetamida Etapa (i) Síntesis de N- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi)pirrolidin-l-il)-l-(3- (difluorometoxi ) fenil) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[b] [l,4]tiazin-6-il) -N-metilacetamida En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-di idro-2H-benzo [b] [1, ] tiazin-6-il) acético (482 mg, 1.89 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (15 mL) . Luego EDCI (397 mg, 2.07 mmol, 1.10 equiv) y HOBt (279 mg, 2.06 mmol, 1.10 equiv) se agregó a 0-5°C.La solución resultante se agitó durante 20 min a 0°C. A esto se agregó una solución de [(1S)-2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1- [3- (difluorometoxi) fenil] etil] (metil ) amina (754 mg, 1.88 mmol, 1.00 equiv) en N, -dimetilformamida (5 mL) a 0-5°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0-25°C. La reacción luego se apagó por la adición de agua. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con bicarbonato de sodio (ac) y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con diclorometano/metanol (60/1-40/1). Esto resulta en 1.16 g (96%) del compuesto del título como un sólido amarillo .
Etapa (ii) N- ( (S) -1- (3- (difluorometoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4 ] tiazin-6-il) -N-metilacetamida En un purgado y mantenido de 100 mL con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de N- ( (S) -2- ( (S) -3- ( ( tert-butildimetilsilil ) oxi) pirrolidin-l-il ) -1- (3-( difluorometoxi) fenil) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro- 2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) -N-metilacetamida, obtenido en la etapa previa, (553 mg, 0.87 mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (8 mL) , TBAF.3H20 (549 mg, 2.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 5 h a 25°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacío. El producto crudo (300 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Bridge) : Columna, RP C18 5um; 19*150mm; fase móvil, NH3.H20 al 0.03% y CH3CN; relación: 20%-52%; tiempo: 0-10 min; Detector, UV 254 nm. Esto resulta en 151 mg (34%) del compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS (ES, m/z) : 524 (M+l) ; XH-RMN (CD3OD, 300MHz) d 7.84 (d, J= 8.0Hz, 1H) , 7.42-7.38 (m, 1H) , 7.27 (d, J= 8.0Hz, 1H) , 7.22-7.20 (m, 2H) , 7.18-7.10 (m, 2H) , 6.83 (t, J= 74.0Hz , 1H) , 6.05-6.01 (m, 1H) , 4.87 (s, 2H) , 4.83 (s, 1H) , 4.38-4.34 (m, 1H) , 4.06-3.99 (m, 1H) , 3.91-3.87 (m, 1H) , 3.10-2.94 (m, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 2.84-2.78 (m, 1H) , 2.61-2.52 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 1H) , 1.75-1.71 (m, 1H) .
Ejemplo 12 2- (3 , 3-difluoro-2-oxoindolin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3- droxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metilacetamida Etapa (i) Síntesis de 2- ( 3 , 3-difluoro-1- ( -metoxibencil ) -2-oxoindolin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil) -N-metilacetamida En un tubo sellado de 8 mL, se colocó ácido 2- [3, 3-difluoro-1- [ (4-metoxifenil)metil] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il]acético (280 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (5 mL) . Esto fue seguido por adición de EDCI (310 mg, 1.62 mmol, 2.01 equiv) y HOBt (163 mg, 1.21 mmol, 1.50 equiv). La solución resultante se agitó durante 30 mins a 0°C. Luego se agregó (3S) -1- [ (2S) -2- (metilamino) -2-feniletil ] pirrolidin-3-ol (178 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con diclorometano/metanol/ammonia (50:1:1). Esto resulta en 330 mg (74%) de 2- [ 3 , 3-difluoro-1- [( 4-metoxifenil ) metil ] -2-oxo- 2, 3-dihidro-lH-indol-6-il] -N- [ ( 1S ) -2- [ ( 3S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il ] -1-feniletil ] -N-metilacetamida como aceite café.
Etapa (ii) Síntesis de 2- (3, 3-difluoro-2-oxoindolin-6-il) -N-( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metilacetamida En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 2-[3, 3-difluoro-1- [ ( -metoxifenil ) metil ] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il ] -N- [ (1S) -2- [ ( 3S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il ] -1-feniletil] -N-metilacetamida (300 mg, 0.55 mmol, 1.00 equiv) en CH3CN (8 mL) . Luego se agregó una solución de (NH4 ) 2Ce (N03 ) 6 (900 mg, 1.64 mmol, 3.01 equiv) en agua (4 mL) . La solución resultante se agitó durante 1 h a 30°C. Los sólidos resultantes se filtraron fuera y lavaron con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con diclorometano/metanol (100/1). Esto resulta en 13 mg (6%) de 2- ( 3 , 3-difluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il ) -N- [ (1S) -2-[ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il] -1-feniletil] -N-metilacetamida como un sólido blanco.
S (ES, m/z) : 430 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) d 11.18 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.40-7.20 (m, 5H) , 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.00-6.85 (m, 1H) , 5.85 (s, 1H) , 5.20-4.60 (m, 1H) , 4.18 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.7 Hz, 1H) , 3.75 (d, J = 15.9 Hz, 1H) , 3.15-3.00 (m, 1H) , 3.00-2.90 (m, 1H) , 2.90-2.78 (m, 1H), 2.78-2.60 (m, 4H) , 2.50-2.30 (m, 2H) , 2.05-1.85 (m, 1H) , 1.50 (bs, 1H) ; F-RMN: (DMSO-d6, 300MHz) : -110 (s, 2F) .
Ejemplo 13 2- (3 , 3-difluoro-2-oxoindolin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) acetamida Etapa (i) Síntesis de 2- (3, 3-difluoro-1- (4-metoxibencil) -2-oxoindolin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil ) acetamida En una solución de ácido 2- [3 , 3-difluoro-1- [( 4-metoxifenil ) metil ] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il] acético (300 mg, 0.86 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (3 mL) se agregó EDCI (332 mg, 1.73 mmol, 2.01 equiv), HOBt (175 mg, 1.30 mmol, 1.50 equiv). Después de agitación durante 10 min, se agregó (3S) -1- [ (2S) -2-amino-2- feniletil] pirrolidin-3-ol (190 mg, 0.92 mmol, 1.07 equiv) . La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y concentró bajo vacio. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol=50 : 1. Esto resulta en 370 mg (80%) de 2- [3, 3-difluoro-1- [ (4-metoxifenil)metil] -2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il] -N- [ (1S) -2- [ ( 3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il] -1-feniletil] acetamida como un sólido blanco. MS (ES, m/z): 536 (M+l) Etapa (ii) Síntesis de 2- (3, 3-difluoro-2-oxoindolin-6-il) -N- ((S)-2-((S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) acetamida En una solución de 2- [3, 3-difluoro-1- [ (4-metoxifenil)metil] -2-???-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il] -N- [ (1S) - 2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il] -1-feniletil] acetamida (370 mg, 0.69 mmol, 1.00 equiv) en CH3CN (8 mL) /agua (4 mL) se agregó (NH ) 2Ce (N03 ) 6 (1.14 g, 2.08 mmol, 3.01 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 30°C. Los sólidos resultantes se filtraron fuera. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (100/1). Esto resulta en 14.1 mg (5%) de 2- (3, 3-difluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -N- [ (1S) -2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il] -1-feniletil] acetamida como un sólido blanco. S (ES, m/z): 416 (M+l); 1H-R N (D S0-d6, 300 MHz ) d 11.17 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.18 (m, 5H) , 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 4.16 (s, 1H), 3.63-3.42 (dd, J = 14.4, 21.5 Hz, 2H) , 2.84-2.59 (m, 3H) , 2.46-2.30 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 1H) , 1.50 (bs, 1H) ; F-RMN- (D SO-d6, 300MHz) : -110 (s, 2F) .
Ejemplo 14 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6 il) -N-etil-N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-(trifluorometoxi) fenil) etil) acetamida Etapa (i) Síntesis de N- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi)pirrolidin-l-il)-l-(3-(trifluorometoxi) fenil) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N-etilacetamida En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) acético (62.0 mg, 0.24 ntmol, 1.05 equiv) en N, -dimetilformamida (10 mL) . Luego se agregaron EDCI (67 mg, 0.35 mmol, 1.51 equiv) y HOBt (46 mg, 0.34 mmol, 1.47 equiv) a 0°C. Después de agitarse durante 5 min, se agregó [ ( 1S) -2- [ ( 3S ) -3- [ ( tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1- [3- (trifluorometoxi) fenil] etil] (etil) amina (100 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 60mL de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con agua (3x20mL), salmuera (2x20mL) , amoniaco al 10% acuoso (4x20mL) y salmuera (3x20mL) . La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacio. Esto resulta en 143 mg (crudo) del compuesto del titulo como un sólido amarillo ligero. MS (ES, m/z): 670 (M+l).
Etapa (ii) Síntesis de 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , ] tiazin-6-il ) -N-etil-N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (3- ( trifluorometoxi ) fenil) etil) acetamida En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de N- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) pirrolidin-l-il) -1- (3-( trifluorometoxi ) fenil) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) -N-etilacetamida (459 mg, 0.69 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 mL) . Esto se siguió por la adición de HC1 conc . acuoso (1.5 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. La solución resultante se diluyó con 50mL de H2O. El valor de pH de la solución se ajustó hasta 7-8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución resultante se extrajo con diclorometano (5x20mL) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con salmuera (3x20mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacio. El residuo se purificó por Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1) : Columna, C18; fase móvil, H20 : MeCN=100 : 0 a 5min, entonces incrementa hasta H2O: eCN=50 : 50 dentro de 40 min; Detector, UV 254 nm. Eso resultó en 25 mg de Síntesis de 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) -N-etil-N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il)-l- (3- ( trifluorometoxi) fenil) etil) acetamida como un sólido blanco. MS (ES, m/z) : 556 (M+l); 1H-RMN (DMSO, 400Hz) d 11.23 (s, 1H) , 7.76-7.74 (m, 1H) , 7.50-7.14 (m, 6H) , 5.69 (m, 1H) , 4.70-4.74 ( m, 3H) , 4.16 (m, 1H) , 4.01-4.05 (m, 1H) , 3.79-3.90 (m, 1H), 3.22-3.32 (m, 2H) , 2.99 (m, 1H) , 2.80-2.82 (m, 1H) , 2.67-2.68 (m, 1H) , 2.33-2.51 (m, 2H) , 1.91-1.96 (m, 1H) , 1.52 (m, 1H), 0.88-0.92 (m, 2H) , 0.67-0.70 (m, 1H) Ejemplo 15 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-metoxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxx) fenil) etil) -N-metilacetamida En una solución de ácido 2- ( 1, 1-dióxido-3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) acético (200 mg, 0.78 mmol, 1.10 equiv) en , N-dimetilformamida (30 mL) se agregó EDCI (204 mg, 1.06 mmol, 1.49 equiv), HOBT (140 mg, 1.04 mmol, 1.45 equiv). Luego se agregó [ (1S) -2- [ (3S) -3-metoxipirrolidin-l-il ] -1- [ 3- (trifluorometoxi) fenil] etil] (metil) amina (227 mg, 0.71 mmol, 1.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La reacción luego se apagó por la adición 10 mi de agua. La solución acuosa resultante se extrajo con 3x30 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio y concentraron bajo vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con diclorometano/metanol (10:1). Esto resulta en 28.9 mg (7%) de 2-(l, l-dióxido-3-oxo-3, -dihidro-2H- benzo [b] [1, ] tiazin-6-il ) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-metoxipirrolidin-l- il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N-metilacetamida como un sólido blanco.
MS (ES, m/z) : 556 (M+l); ^-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 11.23 (1, 1H) , 7.76 (m, 7H) , 5.82 (t, J=7.2Hz, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 3.99- 3.81 (m, 3H), 3.32-2.33 (m, 12H) , 1.99-1.91 (m.lH), 1.63 (s, 1H) .
Ejemplo 16 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro- 2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3- hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (tri luorometoxi) fenil) etil) -N- (2 ,2 , 2-trifluoroetil) acetamida Se agregó ácido 2 , 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , -dihidro-2H- benzo[b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) acético (1 g, 3.92 mmol 1.00 equiv) en 10 mi de tricloruro de fosforilo a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 30 min a 85°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El producto crudo se disolvió en 5ml THF. La solución resultante se agregó en una solución de [ (1S) -2- [ (3S) -3-[ (tert-butildimetilsilil) oxi]pirrolidin-l-il]-l- [3-(trifluorometoxi) fenil] etil] (2, 2, 2-trifluoroetil) amina (1.9 g, 3.90 mmol, 1.00 equiv) en THF (lOmL), gota a gota con agitación a 0°C bajo gas de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Removiendo el solvente, el residuo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Agua) : Columna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvil: Agua con TFA al 0.05% y MeCN (MeCN al 30% hasta 70% en 30 min, hasta 100% en 2 min) ; Detector, UV 254 nm. Esto resulta en 14 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco. LC-MS (ES, m/z) : (M+l) 610; XH-RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 11.20 (s, 1H) , 7.76 (d, J=8.1Hz, 1H) , 7.39-7.55 (m, 4H) , 7.08-7.15 (m, 2H) , 5.57 (br, 1H) , 4.72 (s, 2H) , 4.41-4.58 (m, 3H) 3.78-4.16 (m, 5H) , 3.65 (t, J=6.3HZ, 1H) , 2.02 (br, 1H) , 1.70-1.80 (m, 1H) , 1.55-1.64 (m, 2H) , 1.22 (s, 1H) ; Ejemplo 17 2- (l,l-dióxido-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4] tiazin-6-il) -N- (2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -N-metilacetamida-2 , 2 , 2-trifluoroaceta o En una solución de ácido 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) acético (127 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (5 mL) se agregó clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (105 mg, 0.55 mmol, 1.10 equiv), 1-Hidroxibenzotrizol (74 mg, 0.55 mmol, 1.10 equiv). La solución resultante se agitó durante 30 min a 0°C en un baño de agua/hielo. Luego se agregó (3S) -1- [2- (metilamino) -2- (oxan-4-il) etil] pirrolidin-3-ol (120 mg, 0.53 mmol, 1.05 equiv). La solución resultante se permitió reaccionar, con agitación, durante unas 2 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El producto crudo (150 mg) se purificó por Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones ( IntelFlash-1 ) : Columna, gel de sílice C18; fase móvil, CH3CN/TFA ac al 0.5% =1:100 incrementando hasta CH3CN/TFA ac al 0.5% =35:100 dentro de 22 min; Detector, UV 254 nm. Esto resulta en 60 mg (21%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ES, m/z) : 466 [M-CF3COOH+H] +; 1H-RMN (CD3OD, 400MHz) d 7.82-7.84 (d, J=8Hz, 1H) , 7.22-7.24 (d, J=8Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 4.71-4.88 (m, 1H) , 4.56-4.69 (m, 1H) , 4.43-4.45 (m, 1H), 3.78-4.01 (m, 5H) , 3.42-3.67 (m, 5H) , 3.19-3.22 (m, 1H) , 3.02 (s, 3H) , 1.92-2.45 (m, 2H) , 1.67-1.88 (m, 2H) , 1.35-1.45 (ra, 2H) , 1.21-1.25 (m, 1H) .
Ejemplo 18 Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2-(2-???-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) cetamido) etil)benzoico En un tubo sellado de 8.0mL, se colocó una solución de N- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsil-il) oxi] pirrolidin-1-il] -1- ( 3-cianofenil ) etil] -N-raetil-2- (2 -oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzot iazol-5-il ) acetamida (200 mg, 0.36mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (l.OmL) y metanol (l.OmL) . Luego se agregaron agua (2.0mL) y hidróxido de potasio (245.3mg, 4.37mmol, 12.04 equiv) . La solución resultante se agitó durante 15 h a 75°C y enfrió hasta temperatura ambiente naturalmente. El valor de pH de la solución se ajustó hasta 2 con cloruro de hidrógeno acuoso (2 mol/L) y concentró bajo vacío. El residuo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, X-Bridge, C18, 15cm; fase móvil, Agua (contiene 0.2% de NH4HCO3 ) y acetonitrilo (acetonitrilo al 5% hasta 25% en lOmin, hasta 100% en lmin, hasta 5% en 1 min) ; Detector, UV220/254 nm. Esto resulta en 70 mg (42%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ES, m/z) : 456 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 7.85-7.84 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 3H) , 7.10 (s, 1H) , 7.04-6.95 (m, 1H) , 5.91 (t, J=8.0Hz, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H) , 3.87 (d, J=15.6Hz, 1H) , 3.73 (d, J=16.0Hz, 1H) , 3.16 (t, J=8.0Hz, 1H) , 2.84-2.72 (m, 3H), 2.62-2.54 (m, 3H) , 2.47-2.39 (ra, 2H) , 1.98-1.93 (m, 1H) , 1.54-1.45 (m, 1H) Ejemplo 19 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamido) etil)benzamida En un tubo sellado de 8.0 mL, se colocó una solución de N- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi ] pirrolidin-1-il] -1- (3-cianofenil) etil] -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3- benzotiazol-5-il ) acetamida (80mg, 0.15mmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (0.4mL) y metanol (0.4mL) . Luego se agregaron agua (0.8mL) e hidróxido de potasio (98.1mg, 1.7mmol, 12.04 equiv) . La solución resultante se agitó durante 15 h a 50°C y concentró bajo vacio. El residuo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, X-Bridge, C18, 15cm; fase móvil, Agua (contiene 0.2% de NH4HCO3) y acetonitrilo (acetonitrilo al 7% hasta 25% en lOmin, hasta 100% en lmin, hasta 7% en 1 min) ; Detector, UV220/254 nm. Esto resulta en 32 mg (48%) de 3- ( ( S ) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il ) acetamido) etil ) benzamida como un sólido blanco. MS (ES, m/z) : 455 (M+l) ; 1H-RMN (DMS0-d¿, 300MHz) d 11.80-11.79 (m, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.80-7.73 (m, 2H) , 7.45-7.32 (m, 4H) , 7.08-6.95 (m, 2H) , 5.88-5.82 (m, 1H) , 4.92-4.83 (m, 1H) , 4.18-4.05 (m, 1H) , 3.86-3.81 (m, 1H) , 3.70-3.64 (m, 1H) , 3.08 (t, J=11.4Hz, 1H) , 2.82-2.55 (m, 6H) , 2.38-2.22 (m, 3H) , 1.95-1.82 (m, 1H) , 1.48-1.35 (m, 1H) Ejemplo 20 (S) -2- (3-bencil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (1-(3-hidroxifenil) -2- (pirrolidin-l-il) etil) acetamida La hidrogenólisis de ( S ) -2- ( 3-bencil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) -N- ( 1- ( 3- (benciloxi ) fenil ) -2- (pirrolidin-l-il ) etil ) acetamida en metanol a temperatura ambiente proporciona el compuesto del titulo en 64% de rendimiento como un sólido blanco.
Punto de fusión: 104-106°C; XH-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 12.00 (bs, 1H) , 9.36 (bs, 1H) , 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.42-7.33 (m, 6H) , 7.13-7.07 (m, 3H) , 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H) , 4.84 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 3.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.72 (s, 1H) , 2.59-2.38 (m, 4H) , 1.66 (bs, 4H) ; IR (KBr, era"1) : 3275, 3064, 2970, 1774, 1659, 1589, 1550, 1492, 1466, 1384, 1350; S (ESI) m/z: 472.0 (M+l) .
Ejemplo 21 N- ( (S) -1- (3- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (l-metil-2 , 2-dióxido-1 , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) acetamida El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco al tratar N- ( (S) -1- ( 3-cianofenil ) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (l-metil-2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) acetamida con azida de sodio después del procedimiento estándar conocido en la literatura. ¦""H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.92 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H) , 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 5.93-5.89 (m, 1H) , 4.61 (bs, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 4.17-4.16 (m, 1H) , 3.81-3.71 (m, 2H) , 3.22-3.15 (m, 2H) , 3.12-3.09 (m, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 2.45-2.32 (m, 1H) , 2.31-2.29 (ra, 1H) , 1.97-1.92 (m, 1H) , 1.53-1.50 (m, 1H) ; IR (puro, cm"1): 2978, 1641, 1402, 1321, 1217, 1139, 1056; MS (ESI) m/z: 512 (M+l) .
Ejemplo 22 Ácido 2- (3- ( (S) -1- (2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-6-il) -N-metilacetamido) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) fenoxi) acético Etapa (i) Síntesis de 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi)pirrolidin-l-il)-l-(2-(l, 1-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , ] tiazin-6-il) -N-metilacetamido) etil ) fenoxi ) acetato de tert-butilo En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) acético (300 mg, 1.18 mmol, 1.10 equiv) en N, -dimetilformamida (10 mL) . Esto se siguió por la adición de EDCI (309 mg, 1.61 mmol, 1.50 equiv) a 0-5°C. A esto se agregó HOBT (217 mg, 1.61 mmol, 1.50 equiv) a 0-5°C. A la mezcla se agregó 2- [3- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-1-i1] -1- (metilamino ) etil ] fenoxi ] acetato de tert-butilo (500 mg, 1.08 mmol, 1.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 150 mL de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 3x50 mL de agua y 2x50 mL de salmuera. La mezcla resultante se lavó con 3x50 mL de amoniaco al 10% y 3x50 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío. Esto resulta en 700 mg (93%) del compuesto del título como un sólido crudo amarillo ligero. Etapa (ii) Síntesis de 2- ( 3- ( ( S ) -1- (2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N-metilacetamido) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) fenoxi) acetato de metilo En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) pirrolidin-l-il ) -1- (2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N-metilacetamido) etil) fenoxi) acetato de tert-butilo (400 mg, 0.57 mmol, 1.00 equiv) en metanol (15 mL) . Esto se siguió por la adición de HC1 conc. (1.5 mL) gota a gota con agitación a 0-5°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. Esto resulta en 366 mg (118%) del compuesto del titulo como un sólido crudo amarillo ligero que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa (iii) Síntesis de ácido 2- (3- ( (S) -1- (2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N-metilacetamido) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) fenoxi) acético En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de 2- ( 3- ( ( S ) -1- ( 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo[b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) -N-metilacetamido) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) fenoxi) acetato de metilo (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv) en metanol/agua (15 mL/2.5 mL) . Esto se siguió por la adición de LiOH.H20 (77 mg, 1.84 mmol, 10.00 equiv), en porciones a 0°C en baño de hielo/sal. La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con 60 mL de H20. La solución resultante se lavó con acetato de etilo (3x30 mL) y el valor de pH de la solución se ajustó hasta 2-3 con cloruro de hidrógeno conc. acuoso. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El producto crudo (170 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (X-Bridge) : Columna (5 nm 19*150mm) ; fase móvil, solución de NH4HCO3 al 0.2% y CH3CN, CH3CN al 3% hasta 20% en 10 min; Detector, 220nm y 254nm. Se obtuvo 20 mg de producto. Esto resulta en 20 mg (21%) del compuesto del titulo como un sólido blanco.
MS (ES, m/z) : 532.1 (M+l) ; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 11.47 (brs, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H) , 7.13-7.27 (m, 3H) , 6.79-6.88 (m, 3H), 5.79-5.83 (m, 1H) , 4.69 (s, 2H) , 4.59-4.62 (m, 2H) , 4.18-4.19 (m, 1H) , 3.81-3.88 (m, 2H) , 3.14 (t, J=11.2Hz, 1H) , 2.74-2.89 (m, 5H) , 2.65-2.68 (m, 1H ), 2.41-2.43 (m, 2H) , 1.95-2.00 (m, 1H) , 1.53-1.56 (m, 1H) .
Ejemplo 23 Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2-(2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) benzoico En un tubo sellado de 8.0 mL, se colocó una solución S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi ) pirrolidin-1- 1- (3-cianofenil) etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6- il)acetamida (200mg, 0.38mrao, 1.00 equiv) en HC1 conc. (2.0mL) . La solución resultante se agitó durante 5h a 100°C y concentró bajo vacio. El residuo se purificó por Prep-TLC y eluyó con diclorometan-metanol (3:1) . Esto resulta en 60 mg (37%) del compuesto del titulo como un sólido blanco opaco. MS (ES, m/z) : 438 (M+l); ^"H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) d 10.31 (s, 1H) , 7.87-7.84 (m, 2H) , 7.53-7.45 (m, 2H) , 7.11 (d, J=7.5Hz, 1H) , 6.82-6.74 (m, 2H) , 5.98-5.96 (m, 1H) , 5.08-5.02 (m, 1H) , 4.28-4.20 (m, 1H) , 3.83-3.78 (m, 1H) , 3.70-3.59 (m, 1H) , 3.43 (s, 2H), 2.98-2.80 (m, 3H) , 2.71 (s, 3H) , 2.65-2.58 (ra, 2H) , 2.08-1.92 (m, 1H) , 1.66-1.44 (m, 1H) Ejemplo 24 3- ( (S) -2- ( (S) -3- idroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) benzamida Etapa (i) Síntesis de 3- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) pirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamido) etil) benzamida En un tubo sellado de 8.0 mL, se colocó una solución de N- [ (IR) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] ciclopentil] -1- ( 3-cianofenil ) etil] -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol- 6-il ) acetamida (150 mg, 0.28mmol, 1.00 equiv) en DMSO (2.0mL) . Luego se agregó carbonato de potasio (11.7 mg, 0.08mmol, 0.30 equiv) . Esto se siguió por la adición de peróxido de hidrógeno (30% en agua, 0.15mL) gota a gota con agitación a 0-10°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a 18°C y diluyó con 20mL de agua. La solución acuosa resultante se extrajo con 3xl0mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica resultante se lavó con 2x20mL de salmuera, entonces secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío. Esto resulta en 120 mg del compuesto del título como un sólido amarillo ligero que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES, m/z) : 437 (M+l) .
Etapa (ii) Síntesis de 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) benzamida En un tubo sellado de 8.0 mL, se colocó una solución de 3-((S)-2-((S)-3-( (tert-but ildimetilsilil) oxi ) pirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) benzamida (llOmg, 0.20mmol, 1.00 equiv) en metanol (l.OmL) y cloruro de hidrógeno conc. (0.25mL) . La solución resultante se agitó durante 30 min a 18°C y concentró bajo vacío. El residuo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, X-Bridge, C18, 15cm; fase móvil, Agua (contiene 0.2% de NH4HCO3) y acetonitrilo (5% acetonitrilo hasta 28% en 10 min, hasta 100% en 1 min, disminuyendo al 5% en 1 min) ; Detector, UV220/254 nm. Esto resulta en 13 mg (15%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ES, m/z) : 437 (M+l); XH-RMN (DMS0-d6, 300MHz) d 10.35 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H), 7.85 (s, 2H) , 7.47-7.32 (m, 3H) , 7.06 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.78-6.65 (m, 2H) , 5.93-5.82 (m, 1H) , 4.95-4.80 (m, 1H), 4.19-4.05 (m, 1H) , 3.80-3.52 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.14-3.02 (m, 1H) , 2.95-2.67 (m, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 2.55 (s, 1H) , 2.38-2.22 (m, 1H) , 2.05-1.75 (m, 1H) , 1.56-1.32 (m, 1H) .
Ejemplo 25 N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una solución de ácido 2- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) acético (155 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (5 mL) . Luego se agregaron EDCI (186 mg, 0.97 mmol, 1.20 equiv) y HOBt (132 mg, 0.98 mmol, 1.20 equiv) . La solución resultante se agitó durante 20 mins a temperatura ambiente. Después se agregó 3- [ (1S) -2- [ (3S) -3-fluoropirrolidin-l-il ] -1- (metilamino) etil] benzonitrilo (200 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. La solución resultante se diluyó con de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo resultante se lavó con bicarbonato de sodio sat . acuoso y salmuera. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacio. El residuo se purificó en prep-TLC (diclorometano:MeOH=15 : 1) . Esto resulta en 160 mg (49%) del compuesto del titulo como un sólido blanco.
MS (ES, m/z) : 443 (M+23) ; 1H-RMN (DMSO, 300 MHz) : d 10.33 (s, 1H) , 7.81-7.67 (m, 2H) , 7.67-7.50 (m, 2H) , 7.18-7.07 (m, 6.88-6.78 (m, 1H) , 6.78-6.67 (m, 1H) , 5.90-5.77 (m, 1H),5 4.99 (m, 2H), 3.95-3.65 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.15-3.00 IH) , 2.93-2.79 (m, 3H) , 2.79-2.33 (m, 5H) , 2.18-1.92 (m, 1.92-1.70 (m, 1H) .
Ejemplo 26 N- ( <S) -1- (3- <2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6- II) acetamida En un matraz de fondo redondo de 25 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético (100 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (6 mL) . A la mezcla se agregaron HATU (90 mg, 0.24 mmol, 1.10 equiv) y DIEA (83 mg, 0.64 mmol, 5.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Luego se agregó ACO H4 (33 mg, 0.43 mmol, 10.00 equiv). La solución resultante se permitió reaccionar, con agitación, durante unas 3 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró y el producto crudo (100 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (prep HPLC) : Columna, X-Bridge, 19*150 nm; fase móvil, agua con amoniaco al 0.05% y CH3CN (CH3CN al 5% hasta 19% en 12 min, hasta 100% en 2 min, hasta 5% en 2 min) ; Detector, UV 254 nm y 220 nm. Se obtuvo 20 mg de producto. Esto resulta en 20 mg (20%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (ES, m/z) : 467.1 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.32-10.36 (m, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.25 (t, J=8.4Hz, 1H) , 7.12 (t, J=7.6, 1H) , 6.80-6.89 (m, 5H) , 5.82-5.87 (m, 1H) , 4.91 (s, 2H) , 4.35-4.38 (m, 2H) , 4.20 (brs, 1H) , 3.76-3.82 (m, 1H) , 3.59-3.67 (m, 1H) , 3.43-3.45 (m, 2H) , 3.15 (brs, 1H ), 2.64-2.82 (ra, 6H) , 2.33-2.52 (m, 2H) , 1.95-2.00 (m, 1H) , 1.52-1.54 (m, 1H) .
Ejemplo 27 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2- (metilsulfonamido) -2-oxoetoxi) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida matraz de fondo redondo de 25 mL purgado mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético (100 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv) en N, -dimetilformamida (5 mL) . A la mezcla se agregaron HATU (90 mg, 0.24 mmol, 1.10 equiv) y DIEA (83 mg, 0.64 mmol, 5.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Luego se agregó metanosulfonamida (160 mg, 1.58 mmol, 7.86 equiv) . La solución resultante se permitió reaccionar, con agitación, durante unas 2 h adicionales a temperatura ambiente. El producto crudo (100 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Agua) : Columna, X-Bridge, 19*150 nm; fase móvil, agua con amoniaco al 0.05% y CH3CN (CH3CN al 5% hasta 25% en 12 min, hasta 100% en 2 min, hasta 5% en 2 min; Detector, UV 254 nm y 220 nm. Se obtuvo 30 mg de producto. Esto resulta en 30 mg (26%) del compuesto del titulo como un sólido blanco.
MS (ES, m/z) : 545.1 (M+l); 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 610.33 (s, 1H) , 7.31 (t, J=7.8Hz, 1H) , 7.22 (d, J=7.5Hz, 1H) , 6.72-7.04 (m, 6H), 5.99-6.03 (m, 1H) , 5.23-5.31 (m, 1H) , 4.34-4.44 (m, 3H) , 3.61-3.80 (m, 3H) , 3.31-3.43 (m, 3H) , 3.04-3.23 (m, 3H) , 2.90-2.93 (m, 3H) , 2.65-2.85 (m, 3H ), 2.10-2.12 (m, 1H) , 1.75-1.78 (m, 1H) .
Ejemplo 28 Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-fl oropirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) benzoico En un tubo sellado de 8 mL, se colocó una solución de N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida (200 mg, 0.48 mmol, 1.00 equiv) en cloruro de hidrógeno conc (4 mL) . La solución resultante se agitó durante 1.5 h a 100°C. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró hasta secado. El residuo se aplicó en prep-TLC (dielorómetaño : MeOH = 10:1) . Esto resulta en 11 mg del compuesto del titulo como un sólido amarillo ligero.
MS (ES, m/z) : 440 (M+l); 1H-R N (DMSO-dff, 300 ??) : d 10.44 (s, 1H), 7.90-7.67 (m, 2H) , 7.45-7.30 (m, 2H) , 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.88-6.65 (m, 2H) , 6.00-5.80 (m, 1H) , 5.29-5.01 (m, 1H), 3.86-3.65 (m, 2H) , 3.47-3.38 (m, 2H) , 3.20-3.10 (m, 1H) , 3.02-2.56 (m, 7H) , 2.40-2.27 (ra, 1H) , 2.15-1.96 (m, 1H) , 1.96-1.70 (m, 1H) ; F-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 167 (s) .
Ejemplo 29 Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2-(2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético Etapa (i) Síntesis de 2- ( 3- (( S ) -2- ( (S ) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) fenoxi ) acetato de tert-butilo En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una solución de ácio 2- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) acético (250 mg, 1.31 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (10 mL) . A la solución se agregaron EDCI (204 mg, 1.06 mmol, 1.50 equiv), HOBt (144 mg, 1.07 mmol, 1.50 equiv) y 2- (3- [2- [ (3S) -3-fluoropirrolidin-l-il] -1- (metilamino) etil] fenoxi) acetato de tert-butilo (136 mg, 0.39 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. La solución resultante se diluyó con 50 mL de diclorometano . La mezcla resultante se lavó con amoniaco (10%) (1x20 mL) , H2O (3x20 mL) y (3x20 mL) . La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío. Esto resulta en 430 mg de 2 [3- [ (1S) -2- [ (3S) -3-fluoropirrolidin-l-il] -1- [N-metil-2- ( 2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il ) acetamido] etil] fenoxi] acetato de tert-butilo como aceite crudo café.
Etapa (ii) Síntesis de ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3 fluoropirrolidin-l-il ) -1- (N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamido) etil ) fenoxi ) acético En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una solución de 2- [3- [ (1S) -2- [ (3S) -3-fluoropirrolidin-l-il] -1- [N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il ) acetamido] etil ] fenoxi ] acetato de tert-butilo (100 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv) en diclorometano (5 mL) . A la mezcla se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) . La solución resultante se agitó durante 3 h a 25 grados C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El producto crudo (80 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (prep-HPLC) : Columna, X-Bridge prep C18; fase móvil, agua y CH3CN (CH3CN al 10% hasta 80% en 10 min, hasta 100% en 1 min, disminuyendo al 10% en 1 min) ; Detector, 254 y 220. Se obtuvo 17.3 mg de producto. Esto resulta en 17.3 mg (19%) de ácido 2- [3- [ (1S) -2- [ (3S) -3-fluoropirrolidin-l-il] -1- [N-metil-2- ( 2- oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il ) acetamido] etil] fenoxi] acético como un sólido blanco. MS (ES, m/z) : 470 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d6f 300MHz) d 10.34 (s, 1H) , 7.22-7.26 (m, 1H) , 7.09-7.18 (m, 1H), 6.79-6.87 (m, 4H) , 6.72-6.73 (m, 1H) , 5.79-5.83 ( m, 1H), 5.08-5.23 (m, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 3.65-3.77 (m, 2H) , 3.43 (s, 2H), 3.06-3.12 (m, 1H) , 2.71-2.86 (m, 6H) , 2.65-2.67 (m, 1H), 2.33-2.36 (m, 1H) , 2.01-2.08 (m, 1H) , 1.75-1.90 (m, 1H) Ejemplo 30 N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se colocó una solución de ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamido) etil) fenoxi) acético (100 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv) en N, -dimetilformamida (3 mL) , HATU (89 mg, 0.23 mmol, 1.10 equiv), DIEA (137 mg, 1.06 mmol, 5.00 equiv), amoniaco acuoso (1.5 mL) . La solución resultante se agitó durante 18 h a 25°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El producto crudo (3 mL) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC): Columna, X-Bridge prep C18; fase móvil, agua y CH3CN (10% CH3CN hasta 80% en 10 min, hasta 100% en 1 min, disminuyendo al 10% en 1 min); Detector, 254 y 220. Se obtuvo 9 mg de producto. Esto resulta en 9 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ES, m/z) : 469 (M+l) ^-RMN (DMSO-d&, 400MHz) d 10.32 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.23-7.27 (m, 1H) , 7.09-7.11 (m, 1H) , 6.81-6.89 (m, 4H) , 6.72-6.73 (m, 1H) , 5.80-5.84 (m, 1H) , 5.08-5.23 (m, 1H) , 4.38 (s, 1H) , 3.65 (m, 2H) , 3.42-3.44 (m, 2H) , 3.06-3.11 (m, 1H) , 2.66-2.95 (m, 7H), 7.40 (s, 1H), 2.31- 2.40 (m, 1H) , 1.65-2.18 (m, 2H) Ejemplo 31 Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2-(3-oxo-3 , -dihidroquinoxalin-6-il) acetamido) etil) benzoico En un vial de 8 mL, se colocó una solución de N-((S) ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) pirrolidin-l-il ) -1- (3-cianofenil) etil) -N-metil-2- ( 3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamida (100 mg, 0.18 mmol, 1.00 equiv) en HC1 conc. mi) . La solución resultante se agitó durante la noche a 75°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El residuo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, X-Bridge, C18, 15cm; fase móvil, Agua (contiene 0.5% de bicarbonato de amonio) y CH3CN (5% acetonitrilo hasta 32% en 12 min, hasta 100% en 1 min, disminuyendo al 5% en 1 min); Detector, UV220/254 nm. Esto resulta en 8 mg del compuesto del titulo como un sólido amarillo ligero.
MS (ES, m/z) : 451 (M+l) XH-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : d 12.09-12.49 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) , 7.85-7.67 (m, 3H) , 7.55-7.44 (m, 2H ), 7.22-7.21 (m, 2H) , 5.91-5.87 (m, 1H) , 4.64-4.91 (m, 1H) , 4.16 (s, 1H) , 3.83-4.00 (m, 2H) , 3.13-3.07 (m, 1H) , 2.86-2.64 (m, 6H) , 2.48-2.34 (m, 2H) , 1.96-1.91 (m, 1H) , 1.53-1.50 (m, 1H) .
Ejemplo 32 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) cetamido) etil) benzamida En un tubo sellado de 8.0 mL, se colocó una solución de N- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi ) pirrolidin-1-il) -1- (3-cianofenil) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) acetamida (60mg, O.llmmol, 1.00 equiv) en tetrahidrofurano (0.4mL) y metanol (0.4mL) . Luego se agregaron agua (0.8mL) y hidróxido de potasio (59.6mg, 1.06mmol, 10.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 7 horas a 50°C y concentró bajo vacio. El residuo se purificó por HPLC Prep instantánea con las siguientes condiciones (IntelFlash-1) : Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H2O/MeCN=100 : 5 incrementando hasta H2O/MeCN=100 : 25 dentro de 15 min; Detector, UV 254 nm. Esto resulta en 35 mg (70%) de 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il) acetamido) etil) benzamida como un sólido blanco.
MS (ES, m/z) : 533 (M+l); ^"H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : d 10.49 (s, 1H), 7.96 (s, 1H) , 7.72 (m, 2h) , 7.38-7.36 (m, 3H) , 7.19 (d, J=7.8Hz, 1H) , 6.85-6.80 (m, 2H) , 5.86-5.78 (m, 1H) , 4.72-4.65 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H) , 3.75-3.56 (m, 2H) , 3.34 (s, 2H) , 3.11-2.90 (m, 1H) , 2.86-2.60 (m, 6H) , 2.28-2.16 (m, 1H) , 1.95-1.82 (m, 1H) , 1.48-1.32 (m, 1H) .
Ejemplo 33 N- ( (S) -1- (3-etinilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l- etil) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5 il) acetamida A una solución de ácido 2- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-l , 3-benzotiazol-5-il) acético (50 mg, 0.24 mmol, 1.10 equiv) en N, N-dimetilformamida (2 mL) , se agregaron EDCI (62.6 mg, 0.33 mmol, 1.51 equiv) y HOBt (44 mg, 0.33 mmol, 1.50 equiv). La solución resultante se agitó durante 30 min a 20°C. Esto se siguió por adición de una solución de ( 3S ) -1- [ (2S ) -2- ( 3-etinilfenil) -2- (metilamino) etil] pirrolidin-3-ol (53 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (1 mL) gota a gota con agitación. La solución resultante se permitió reaccionar, con agitación, durante 1.5 h adicional a 20°C. La reacción se concentró y el residuo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, X-Bridge, C18, 15cm; fase móvil, Agua (contiene 0.5% de bicarbonato de amonio) y CH3CN (CH3CN al 5% hasta 45% en 12 min, hasta 100% en 1 min, disminuyendo al 10% en 1 min) ; Detector, UV220/254 nm. Esto resulta en 22.4 mg (24%) del compuesto del titulo como un sólido blanco opaco.
MS (ES, m/z) : 436 (M+l), H-R N (DMS0-d6, 300 MHz) : d 7.49-7.64 (d, J=7.8Hz, 1H) , 7.37-7.33 (m, 4H) , 7.08-7.00 (m, 2H) , 5.84-5.78 (m, 1H) , 4.18-4.17 (m, 2H) , 3.89-3.70 (m, 2H) , 3.09-3.00 (m, 1H) , 2.81-2.69 (m, 5H) , 2.42-2.35 (m, 2H) , 2.12-1.83 (m, 1H) , 1.59-1.41 (m, 1H) .
Ejemplo 34 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-(trifluorometil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) -N-metil-2-(3-OXO-3 , 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamida A una solución de ácido 2- ( 3-oxo-3 , 4-dihidroquinoxalin-6-il ) acético (70 mg, 0.34 mmol, 1.20 equiv) en N,N-dimetilformamida (3mL), se agregaron EDCI (60 mg, 0.31 mmol, 1.10 equiv) y HOBT (42 mg, 0.31 mmol, 1.10 equiv) . La solución resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Luego se agregó una solución de 1- [2- (metilamino) -2- [3- [5- (trifluorometil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] fenil] etil] pirrolidin-3-ol (100 mg, 0.28 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (2mL) . La solución resultante se agitó durante 3 horas a 20°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El residuo se purificó por Prep-TLC con diclorometano/metanol (10:1) . Esto resulta en 41.4 mg (27%) de N- [ (1S) -2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- [3- [5- ( trifluorometil ) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] fenil] etil] -N-metil-2- ( 3-oxo-3 , 4-dihidroquinoxalin-6-il ) acetamida como un sólido blanco .
MS (ES, m/z) : 543 (M+l) ; 1H-RMN (DMSO-d¿, 300MHz) : d 8.098 (s, 1H), 7.989-7.921 (m, 2H) , 7.765-7.603 (m, 4H) , 7.225-7.130 (m, 2H), 5.939-5.888 (m, 1H) , 4.795-4.715 (m, 1H) , 4.180 (s, 1H), 4.026-3.832 (m, 2H) , 3.323-2.368 (m, 9H) , 1.989-1.898 (m, 1H) , 1.537-1.462 (m, 1H) .
Ejemplo 35 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metil-l ,2,4 oxadiazol-3-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida A una solución de ácido 2- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-iljacético (44.89 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (2.0mL), se agregaron EDCI (67.41rag, 0.35 mmol, 1.50 equiv) y HOBt (47.52 mg, 0.35 mmol, 1.50 equiv) .
La mezcla se agitó durante 20min a 25. A esto se agregó diclorhidrato de (3S) -1- [ (2S) -2- [3- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil] -2- (metilamino) etil] pirrolidin-3-ol (80 mg, 0.21 mmol, 0.91 equiv) y trietilamina (172 mg, 1.70 mmol, 7.24 equiv) . La solución resultante se agitó durante 2 horas a 25°C, y luego 20mL de agua/hielo se agregó para apagar la reacción. La solución acuosa resultante se extrajo con diclorometano (3xl5mL) y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera (lx20mL), secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron bajo vacio. El residuo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: X-Bridge, C18, 19*150mm; fase móvil: Agua (contiene 0.2% de NH4HC03) y acetonitrilo (acetonitrilo al 5% hasta 45% en lOmin, hasta 100% en lmin, hasta 5% en 1 min) ; Detector: UV220/254 nm. Esto resulta en 50 mg (46%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. S (ES, m/z) : 476(M+1); XH-RMN (DMS0-d6, 300MHz) : d 10.35 (s, 1H) , 7.91-7.88 (m, 2H) , 7.65-7.45 (m, 2H) , 7.10 (d, J=7.2Hz, 1H) , 5.95-5.90 (m, 1H) , 4.88 (d, J=3.9Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H) , 3.84-3.79 (m, 1H) , 3.69-3.64 (m, 1H), 3.42 (s, 2H) , 3.16-3.08 (m, 1H) , 2.84-2.77 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 3H) , 2.42-2.30 (m, 2H) , 2.02-1.86 (m, 1H) , 1.53-1.40 (m, 1H) .
Ejemplo 36 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (tiazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida En un tubo sellado de 8 mL, se colocó una solución de ácido 2- (2-???-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il ) acético (40 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (3 mL) . Luego se agregaron EDCI (45 mg, 0.23 mmol, 1.20 equiv) y HOBt (32 mg, 0.24 mmol, 1.20 equiv). Después se agregó trietilamina (60 mg, 0.59 mmol, 3.00 equiv). La solución resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Luego se agregó (3S)-1- [ (2S) -2- (metilamino) -2- [3- (1, 3-tiazol-2-il) fenil] etil] pirrolidin-3-ol (60 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv). La solución resultante se permitió reaccionar, con agitación, durante unas 2 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacio y el residuo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Colum, X-Bridge, C18, 15cm; fase móvil, agua (contiene bicarbonato de amonio al 0.5%) y acetonitrilo (10% acetonitrilo hasta 45% en 12 mins, hasta 100% en lmin, hasta 10% en lmin) ; detector, UV220/254nm. Esto resulta en 10 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ES, m/z) : 477 (M+l); 1H-RMN (CD3OD-d4, 300MHz) : d 7.76-7.73 (m, 3H), 7.52-7.50 (m, 1H) , 7.39-7.31 (m, 2H) , 7.07-7.05 (m, 1H) , 6.87-6.82 (m, 2H) , 6.04-5.98 (m, 1H) , 4.27-4.25 (m, 1H) , 3.82-3.67 (m, 2H) , 3.37-3.35 (m, 1H) , 3.28-3.22 (m, 2H) , 2.95-2.83 (m, 2H) , 2.77-2.72 (m, 4H) , 2.55-2.38 (m, 2H) , 2.06-2.03 (m, 1H) , 14.71-1.52 (m, 1H) .
Ejemplo 37 N- ( (S) -1- (3- (but-l-in-l-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) etil) -2- (2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -N-metilacetamida En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una solución de ácido 2- ( 2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) acético (70 mg, 0.31 mmol, 1.10 equiv) en N, N-dimetilformamida (10 mL) , EDCI (84 mg, 0.44 mmol, 1.50 equiv), HOBT (60 mg, 0.44 mmol, 1.50 equiv) . La solución resultante se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Luego se agregó (3S) -1- [ (2S) -2- [3- (but-l-in-l-il) fenil] -2- (metilamino) etil] pirrolidin-3-ol (80 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv) . La solución resultante se permitió reaccionar, con agitación, durante unas 3 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El residuo se purificó por Prep-TLC con diclorometano/metanol (10/1) . Esto resulta en 60 mg del producto crudo. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Agua) : Columna, X-bridge Prep C18 19*150 nm fase móvil, agua con NH4HC03 al 0.08% y CH3CN (CH3CN al 10% hasta 42% en 8 min, hasta 100% en 1 min, disminuyendo al 10% en 1 min) ; Detector, 254 y 220 nm. Esto resulta en 45 mg (32%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (ES, m/z) : 482 (M+l); xH-RiyiN (300 Hz, DMSO-de) : 7.17-7.31 (m, 5H) , 6.84 (d, J=7.5Hz, 1H) , 6.73-6.75 (m, 1H), 5.77-5.83 (m, 1H) , 4.47 (m, 2H) , 4.18 (brs, 1H) , 3.78-3.84 (m, 1H) , 3.63-3.69 (m, 1H) , 3.03-3.11 (m, 1H) , 2.62-2.83 (m, 5H) , 2.59 (s, 1H) , 2.34-2.49 (m, 4H ) , 1.91-1.99 (m, 1H), 1.47 (brs, 1H) , 1.16 (t, J=7.5Hz, 3H) .
Ejemplo 38 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) -N- (2,2,2-trifluoroetil) benzamida Etapa (i) Síntesis de 3-( (S)-2-( (S)-3-( (tert-butildimetilsilil ) oxi ) pirrolidin-l-il ) -1- ( -metil-2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) -N- (2,2,2-trifluoroetil ) benzamida En un vial de 5 mL, se colocó una solución de 3-[(lS)-2-[ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi ] pirrolidin-l-il ] -1-(metilamino) etil] -N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) benzamida (100 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (1 mL) . A la solución se agregaron ácido 2- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) acético (42 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv), HOBt (44.2 mg, 0.33 mmol, 1.50 equiv) y EDCI (62.5 mg, 0.33 mmol, 1.50 equiv) . La solución resultante se agitó durante 1 hora a 25°C. La solución resultante se diluyó con 20 mL de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con amoniaco (5%, 2x10 mL) , salmuera (3x10 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacio. Esto resulta en 139 del compuesto del titulo como aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. MS (ES, m/z) : 633 (M+l) .
Etapa (ii) Síntesis de 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) -N- (2,2,2-trifluoroetil) benzamida En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó una solución de 3- [ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi] pirrolidin-l-il] -1- [N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) acetamido] etil] -N- (2,2,2-trifluoroetil ) benzamida (138.5 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv) en metanol (3 mL) . A la solución se agregó cloruro de hidrógeno acuoso conc. (0.3 mL) . La solución resultante se agitó durante 2 horas a 25°C. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, X-Bridge. prep C18 5um OBD 19*150mm; fase móvil, agua con NH3. H20 al 0.5% y CH3CN (5% de CH3CN hasta 52% en 8mins) ; Detector, UV 254,220 nm. Esto resulta en 6 mg del compuesto del título como un sólido blanco .
MS (ES, m/z) : 519 (M+l) ; H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : 10.35 (s, 1H) , 9.13-9.09 (m, 1H) , 7.8 (s, 2H) , 7.49-7.46 (m, 2H) , 7.10-7.13 (m, 1H), 6.83-6.73 (m, 2H) , 5.94-5.89 (m, 1H) , 5.20-5.13 (m, 1H), 4.91-4.89 (m, 1H) , 4.20-4.08 (m, 3H) , 3.84-3.80 (m, 1H) , 3.67-3.3.63 (m, 1H) , 3.42 (s, 2H) , 3.12-3.08 (m, 1H) , 2.85-2.81 (m, 2H) , 2.76-2.74 (m, 2H) , 2.63 (s, 1H) , 2.52-2.50 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H) , 1.52 (m, 1H) .
Ejemplo 39 N,N-dietil-3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) enzamida En un matraz de fondo redondo de 10 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido 3- [ (1S) -2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il] -1- [N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il ) acetamido] etil ] benzoico (200 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv) en N, -dimetilformamida (2 mL) . A la mezcla se agregaron HATU (225 mg, 0.59 mmol, 1.20 equiv) , DIEA (381 mg, 2.95 mmol, 6.00 equiv) y dietilamina (180 mg, 2.46 mmol, 5.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 6 horas a 25°C. La mezcla se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Agua) : Columna, X-bridge prep C18; fase móvil, agua con NH3H20 al 0.5% y CH3CN (CH3CN al 10% hasta 80% en 10 min, hasta 100% en 1 min, disminuyendo al 10% en 1 min) ; Detector, 254 y 220. Esto resulta en 5 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (ES, m/z) : 493 (M+l) ; 1H-RMN (DMSO-dg, 400MHz) : d 10.33-10.36 (m, 1H) , 7.33-7.41 (m, 2H) , 7.20-7.24 (m, 2H) , 7.10-7.19 (m, 1H) , 6.74-6.81 (m, 2H) , 5.88 (m, 1H), 4.70-4.90 (m, 1H) , 4.17 (m, 1H) , 3.77-3.81 (m, 1H) , 3.64-3.68 (m, 1H) , 3.40-3.41 (m, 4H) , 3.04-3.10 (m, 3H) , 2.70-2.79 (m, 5H) , 2.33-2.38 (m, 2H) , 1.93-1.96 ( m, 1H) , 1.51 (m, 1H), 1.00-1.14 (m, 6H) .
Ejemplo 40 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamido) etil) -N,N-dimetilbenzamida-2 , 2 , 2 -trifluoroacetato Etapa (i) Síntesis de 3- ( (S) -2- ( (S) -3- ( (tert-butildimetilsilil) oxi) pirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]tiazol-5-il) acetamido) etil) -N, N-dimet ilbenzamida En un tubo sellado de 8 mL, se colocó una solución de 3-[ (1S) -2- [ (3S) -3- [ (tert-butildimetilsilil) oxi ] pirrolidin-l-il] -1- (metilamino) etil] -N, N-dimetilbenzamida (100 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimet ilformamida (3 mL) . A la solución se agregaron ácido 2- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-l , 3-benzot iazol-5-il ) acético (52.3 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv), EDCI (73 mg, 0.38 mmol, 1.50 equiv) y 1H-1 , 2 , 3-benzotriazol-l-ol (51.3 mg, 0.38 mmol, 1.50 equiv) . La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con 50mL de acetato de etilo. Luego la solución resultante se lavó con amoniaco (1x10 mL) , salmuera (3x30 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró bajo vacío. Esto resulta en 80 mg (54%) del compuesto del título como aceite anarajando. MS (ES, m/z) : 597 (M+l) .
Etapa (ii) Síntesis de 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de 3-((S)-2-( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d]tiazol-5-il) acetamido) etil) -N,N-dimetilbenzamida En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una solución de 3- [ ( 1S) -2- [ ( 3S ) -3- [ ( tert-but ildimetilsilil ) oxi] pirrolidin-l-il] -1- [N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-5-il) acetamido] etil] -N, N-dimetilbenzamida (80 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv) en metanol (2 mL) . A la solución se agregó concentró cloruro de hidrógeno acuoso (0.2 mL) . La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (prep-HPLC) : Columna, X-bridge prep C18; fase móvil, agua (TFA al 0.5%) y CH3CN (CH3CN al 5% hasta 38% en 10 min, hasta 100% en 1 min, disminuyendo al 5% en 1 min) ; Detector, 254 y 220 nm. Esto resulta en 17 mg (26%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ES, m/z) : 483 (M+l) ; 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) : d 11.89 (s, 1H) , 10.08-9.61 (m, 1H) , 7.58-6.91 (m, 7H) , 6.28-6.13 (m, 1H), 5.63-5.43 ( m, 1H) , 4.52-4.33 (m, 1H) , 4.18-4.02 (m, IH) , 3.93-3.57 (m, 5H) , 3.08-2.91 (s, 3H) , 2.83-2.61 (m, 6H) , 2.42-2.23 (s, 1H), 2.13-1.72 (m, 1H) .
Ejemplo 41 N- ( (S) -1- (3- (2- (dietilamino) -2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6- II) acetamida En un vial de 10-mL, se colocó ácido 2- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) acético (54.8 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv) en DMF (1 mi). A la solución se agregaron HOBt (58.1 mg, 0.43 mmol, 1.50 equiv) y EDCI (82.2 mg, 0.43 mmol, 1.50 equiv), entonces seguido por la adición de N , -dietil-2- [3-[ (1S) -2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il] -1- (metilamino) etil] fenoxi] acetamida (100.0 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv) . Después de agitación durante 1 h a 25 grados C, la solución resultante se concentró bajo vacio. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, X-Bridge prep C18; fase móvil, agua con NH3*H20 al 0.5% y CH3CN (CH3CN al 15% hasta 45% en 10 min, hasta 100% en 1 rain, disminuyendo al 15% en 1 min) ; Detector, UV 254,220 nm. Esto resulta en 26 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (ES, m/z) : 541 (M+l ) 1H-RMN (DMS0-d6, 300MHz): 10.35-10.31 (m, 1H) , 7.24-7.20 (t, J=8.0Hz, 1H) , 7.12-7.10 (d, J=7.2Hz, 1H) , 6.85-6.68 (m, 5H) , 5.83-5.80 (m, 1H) , 4.88 (s, 1H), 4.73 (s, 2H) , 4.18 (s, 1H) , 3.80-3.75 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H) , 3.42 (s, 2H) , 3.35-3.25 (m, 4H) , 3.02 (t, 1H) , 2.89-2.78 (m, 2H) , 2.76-2.63 (m, 4H) , 2.37-2.36 (s, 2H) , 1.98-1.93 (m, 1H) , 1.50 (m, 1H) , 1.16-1.12 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.04-1.01 (t, J=7.2Hz, 3H) Ejemplo 42 N- ( (S) -1- (3- (2- (dietilamino) -2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] iazol-5-il) acetamida En un vial de 10 mL, se colocó una solución de ácido 2-(2-OXO-2 , 3-dihidro-l , 3-benzotiazol-5-il ) acético (60.0 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (1 mL) . A la solución se agregaron HOBt (58.1 mg, 0.43 mmol, 1.50 equiv) EDCI (82.2 mg, 0.43 mmol, 1.50 equiv), y N, N-dietil-2- [ 3- [ (1S) -2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il] -1- (metilamino) etil] fenoxi ] acetamida (100 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv) . Después de agitación durante 1 h a 25°C, la solución resultante se concentró bajo vacio. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, X-Bridge prep C18; fase móvil, agua con TFA al 0.5% y CH3CN (CH3CN al 10% hasta 28% en 6min, reposo 28% en 5 min, hasta 100% en 1 min, disminuyendo al 10% en 1 min); Detector, UV 254,220 nm. Esto resulta en 15 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco. S (ES, m/z) : 541 [M+H-CF3COOH ] + XH-RMN: (DMS0-d6, 300MHz) : d 11.90 (s, 1H) , 9.97-9.51 (m, 1H) , 7.51-7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.31-7.25 (m, 1H) , 7.12-6.99 (m, 2H), 6.87-6.76 (m, 3H) , 6.11 (brs, 1H) , 5.58-5.49 (m, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 4.48-4.41 (m, 1H) , 4.07-3.98 (m, 1H) , 3.89-3.49 (m, 5H) , 3.37-3.18 (m, 5H) , 2.74 (s, 3H) , 2.34-1.84 (m, 2H) , 1.16-1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 1.05-1.01 (t, J=7.2 Hz, 3H) Ejemplo 43 N- ( (S) -1- (3-fluoro-5- (tiazol-2-il) fen l) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida En un matraz de fondo redondo de 8 mL, se colocó una solución de (S) -1- ( (S) -2- (3-fluoro-5- (tiazol-2-il) fenil) -2- (metilamino) etil) pirrolidin-3-ol (60 mg, 0.14 ramol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (2 mL) . A la solución se agregaron ácido 2- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il ) acético (35.3 mg, 0.18 mmol, 1.10 equiv) , EDCI (48.4 mg, 0.25 mmol, 1.50 equiv), HOBt (34 mg, 0.25 mmol, 1.50 equiv) y TEA (51 mg, 0.50 mmol, 3.00 equiv) . La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacio. El residuo se purificó con Prep-HPLC con las siguientes condiciones (X-bridge Prep-HPLC) : Columna, Prep C18 19*150 mm; fase móvil, agua con NH3*H20 al 0.5% y CH3CN (CH3CN al 5% hasta 35% en 10 min, hasta 100% en 1 min, disminuyendo al 5% en 1 min) ; Detector, 254 y 220 nm. Esto resulta en 28.5 mg (41%) del compuesto del titulo como un sólido blanco.
S (ES, m/z) : 495 (M+l); 1H-RM : (300MHz, d6-DMS0) : d 10.33 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H) , 7.65 (s, 2H) , 7.41-7.12 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 2H) , 5.90 (s, 1H) , 4.87 (s, 1H) , 4.19 (s, 1H), 3.83-3.67 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.18-3.06 (m, 1H) , 2.87-2.63 (m, 5H) , 2.40-2.27 (m, 2H) , 2.02-1.95 (m, 1H) , 1.53-1.48 (m, 1H) .
Ejemplo 44 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-±l)acetam±da En 8 mL, se colocó una solución de (3S) -1- [ (2S) -2- [3- (2-metil-2H-l, 2, 3, 4-tetrazol-5-il) fenil] -2- (metilamino) etil] pirrolidin-3-ol (160 mg, 0.53 mmol, 1.00 equiv) y ácido 2- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il ) acético (101 mg, 0.53 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida (2mL) . A la solución se agregaron EDC (152 mg) y 1H-1,2,3-benzotriazol-l-ol (107 mg, 0.79 mmol, 1.50 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El producto crudo (100 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (X-bridge) : Columna, prep C18 19*150mm; fase móvil, agua con amoniaco al 0.5% y CH3CN (CH3CN al 10% hasta 45% en 10 min; hasta 100% en 1 min; disminuyendo al 10% en 1 min); Detector, 254 , 220. Esto resulta en 17 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco.
MS (ES, m/z) : 476 (M+l); 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 10.366 (1H, s), 7.943-7.972 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.475-7.537 (2H, m) , 7.095-7.121 (1H, d, J=7.8Hz), 6.800-6.840 (2H, m) , 5.95 (1H, m) , 4.907-4.921 (1H, d, J=4.2Hz), 4.431 (3H, s), 4.19 (lH,m), 3.801-3.852 (1H, d, J=15.3Hz) , 3.642-3.693 (1H, d, J=15.3Hz), 3.394-3.423 (2H, s), 3.142 (1H, m) , 2.731-2.829 (5H, m) , 2.652 (1H, s), 2.383-2.425 (2H, m) , 1.94 (1H, m) , 1.55 (1H, m) .
Los siguientes ejemplos 45-228 se prepararon al seguir procedimientos adecuados similares a aquellos mencionados en los ejemplos 1-44 de arriba, al tomar materiales de partida apropiados : Ejemplo 45 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -l-feniletil) -2- (3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida Punto de fusión: 105-106°C; 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.30-7.29 (m, 3H) , 7.24-7.20 (m, 2H) , 7.09 (s, 1H), 7.04-7.03 (m, 1H) , 4.89-4.88 (bs, 2H) , 4.66 (bs, 1H) , 4.12 (bs, 1H) , 3.55-3.50 (m, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 2.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.55-2.54 (m, 2H) , 2.30 (bs, 2H) , 1.91-1.90 (m, 1H) , 1.49-1.48 (m, 1H) ; IR (KBr, cm"1) : 3286, 2945, 1766, 1651, 1494, 1384; MS (ESI) : m/z 396 (M+l) .
Ejemplo 46 (S) -2- (3- (3-cianobencil) -2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazo il) -N- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etil) acetamida Punto de fusión: 109-110°C; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.48 (bs, 1H), 7.9 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.29-7.21 (ra, 6H) , 7.11 (s, 1H) , 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H) , 4.92 (m, 1H) , 3.52 (s, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H) , 2.50 (bs, 4H) , 1.63 (bs, 4H) ; IR (KBr, cm"1) : 3293, 3061, 2962, 2794, 2230, 1769, 1643, 1385, 1246; MS (ESI) : m/z 481.22 (M+l) .
Ejemplo 47 (S) -N-metil-2- (2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il) -N- (l-fenil-2-(pirrolidin-l-il) etil) cetamida H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 11.69 (bs, 1H) , 7.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 7H) , 6.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.93-5.90 (m, 1H) , 3.91-3.98 (m, 1H) , 3.78-3.74 (m, 1H) , 3.18 (s, 1H), 2.74 (s, 3H) , 2.67 (s, 1H) , 2.51-2.50 (m, 4H) , 1.64 (bs, 4H) ; IR (KBr, cm"1) : 3447, 2963, 1655, 1430, 1365, 1265, 1120; MS (ESI) m/z: 390 (M+l) .
Ejemplo 48 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metil-2- (2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il) acetamida 1H-RMN (400 MHz, D S0-d6) : d 11.69 (bs, 1H) , 7.85 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H) , 7.39-7.23 (m, 7H) , 6.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.92 (bs, 1H) , 4.70 (bs, 1H) , 4.15 (bs, 1H) , 3.85-3.76 (ra, 2H) , 3.18-3.16 (m, 2H) , 2.73 (bs, 3H) , 2.63 (s, 2H) , 2.51-2.50 (m, 2H) , 1.90 (s, 1H) , 1.50 (s, 1H) ; IR (KBr, cm"1) : 3333, 2905, 1219, 1109, 1026; MS (ESI) m/z: 406 (M+l) .
Ejemplo 49 (S) --V-metil-2- (2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7-il) -N- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etil) acetamida Punto de fusión: 170-172°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.70 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.35-7.25 (m, 5H) , 7.19 (s, 1H) , 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.0-5.80 (bs, 1H) , 3.91-3.80 (m, 2H) , 2.81 (s, 1H), 2.73 (s, 3H) , 2.64 (s, 1H) , 2.44 (s, 4H) , 1.63 (s, 4H); IR ( Br, citi"1) : 2964, 2794, 1656, 1560, 1413, 1282, 1122; MS (ESI) m/z: 390 (M+l).
Ejemplo 50 (S) -N-metil-2- (3-metil-2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo[c] isotiazol-5-il) -N- (l-fenil-2- (pirrolidin-1-il) etil) acetamida Punto de fusión: 154-156°C; ^-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 7.34- 7.22 (m, 6H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 5.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.86-3.74 (m, 2H) , 3.32-3.08 (m, 1H), 2.98 (s, 3H) , 2.74-3.63 (m, 3H) , 2.57-2.43 (m, 5H) , 1.59-1.65 (m, 4H) ; IR (KBr, cm"1) : 3329, 2926, 2850, 2791, 1625, 1585, 1500, 1444, 1400, 1323, 1205; MS (ESI) m/z: 428 (M+l).
Ejemplo 51 N- ( (S) -2- ( (K) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -2- (2-oxo-1 , 2-dihidroquinolin-6-il) acetamida Punto de fusión: 196-198°C; ^-R N (400 Hz, DMSO-d6) : d 11.67 (bs, 1H) , 8.51 (bs, 1H) , 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.30-7.22 (m, 6H) , 6.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.97 (bs, 1H) , 4.80-4.60 (bs, 1H) , 4.19 (bs, 1H) , 3.53 (q, J = 12.5 Hz, 2H) , 3.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.79-2.65 (m, 2H) , 2.35 (bs, 2H) , 1.96 (bs, 1H) , 1.59 (bs, 1H); IR (KBr, cm"1) : 3032, 2806, 1660, 1604, 1546, 1425, 1382, 1261, 1220, 1153, 1095; MS (ESI) m/z: 392 (M+l).
Ejemplo 52 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metil-2- (2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7-il) acetamida Punto de fusión: 176-177°C; """H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.70 (bs, 1H) , 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.33-7.29 (bs, 5H) , 7.19 (s, 1H) , 7.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 (bs, 1H) , 4.73-4.69 (bs, 1H) , 4.15 (bs, 1H), 3.92-3.75 (m, 2H) , 3.06-3.01 (m, 1H) , 2.85 (bs, 1H) , 2.63-2.72 (m, 3H) , 2.50 (bs, 2H) , 2.31 (bs, 2H) , 1.91 (bs, 1H), 1.50 (bs, 1H) ; IR (KBr, cm"1) : 3338, 3184, 3057, 2964, 2918, 2769, 1666, 1631, 1415, 1346, 1274, 1138; S (ESI) m/z: 406 (M+l) .
Ejemplo 53 N- ( (5) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-2-dimetil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il)propanamida H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.30-7.22 (m, 5H) , 7.05-6.99 (m, 3H) , 5.07-5.05 (m, 1H) , 3.55-3.51 (ra, 1H) , 2.82-2.76 (m, 2H) , 2.69-2.67 (m, 2H) , 2.42-2.40 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 2.39-2.34 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.64-1.60 (bs, 1H) , 1.49 (s, 6H) ; IR (KBr, cra"1) : 2972, 2798, 1776, 1496, 1467, 1388, 1350, 1257, 1147, 1147, 1074; MS (ESI) m/z: 424 (M+l).
Ejemplo 54 N-( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-7-il ) acetamida Punto de fusión: 174-176°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.72 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.30-7.27 (m, 4H) , 7.24-7.19 (m, 2H) , 7.11 (dd, J2 = 1.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 6.43 (dd, Jj = 1.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 4.89 (q, J = 7.5 Hz, 1H) , 4.7 (bs, 1H) , 4.13-4.08 (m, 1H) , 3.54 (q, J = 13.6 Hz, 2H) , 2.77-2.67 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 1H) , 2.44-2.40 (m, 1H) , 2.33-2.29 (m, 2H), 1.93-1.88 (ra, 1H) , 1.51-1.49 (m, 1H) ; IR (KBr , crrf1) : 3061, 2964, 2806, 1658, 1604, 1552, 1415, 1346, 1276, 1219, 1149; MS (ESI) m/z: 392 (M+l).
Ejemplo 55 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -2-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il)propanamida XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.6 (bs, 1H) , 7.52-7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.28-7.24 (m, 6H) , 7.28-7.17 (m, 2H) , 4.93-4.90 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 1H) , 2.94-2.67 (m, 4H) , 2.54-2.30 (m, 3H) , 1.95-1.90 (m, 1H) , 1.52-1.48 (s, 3H) , 1.47-1.43 (s, 3H) ; IR (KBr, cm"1) : 3305, 3084, 2929, 2810, 1766, 1664, 1494, 1467, 1259, 1159; MS (ESI) m/z: 410 (M+l) .
Ejemplo 56 (5) -2- (2-OXO-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (1-fenil-2 (pirrolidin-l-il) etil) acetamida Punto de fusión: 129-130°C; 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 12.0-11.0 (bs, 1H) , 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.30-7.28 (m, 5H) , 7.23-7.19 (m, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 6.96-6.91 (m, 1H) , 4.91-4.85 (m, 1H) , 3.45 (s, 2H) , 2.76-2.67 (m, 2H) , 2.42 (bs, 4H) , 1.62 (bs, 4H); IR (KBr, cm"1) : 3064, 2796, 1764, 1658, 1535, 1261; (ESI) m/z: 366.2 (M+l) .
Ejemplo 57 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida Punto de fusión: 210-211°C; ^-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.5-11.0 (bs, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.30-7.16 (m, 6H) , 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.89 (q, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.13 (bs, 1H) , 3.52-3.42 (m, 2H) , 2.76-2.68 (m, 2H) , 2.60-2.50 (m, 2H) , 2.43-2.40 (ra, 1H) , 2.33-2.30 (m, 1H) , 1.96-1.91 (m, 1H) , 1.50-1.40 (m, 1H) ; IR (KBr, cm" l) : 3420, 3120, 1640, 1339, 1219; S (ESI) m/z: 382.0 (M+l).
Ejemplo 58 (S) -2- (3-bencil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (1-(3- (4-me oxibenciloxi) fenil) -2- (pirrolidin-1-il) etil) acetamida Punto de fusión: 72-74°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.36-7.39 (ra, 7H) , 7.31-7.25 (m, 1H) , 7.21-7.17 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H) , 6.95-6.93 (m, 3H) , 6.85 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.97 (s, 2H) , 4.94 (s, 2H) , 4.90 (bs, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.47 (s, 2H) , 2.50 (bs, 4H) , 2.45 (bs, 2H) , 1.63 (bs, 4H) ; IR (KBr, cm"1) : 3313, 3034, 2962, 2794, 1774, 1664, 1610, 1585, 1514, 1492, 1465; MS (ESI) m/z: 591.8 (M+l).
Ejemplo 59 2- (3- (4-cianobencil) -2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N-( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) acetamida Punto de fusión: 194-194°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.47-8.45 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H) , 7.53-7.51 (m, 2H) , 7.31-7.21 (m, 6H) , 7.08-7.06 (m, 2H) , 5.20-5.18 (m, 2H) , 4.90-4.80 (m, 1H) , 4.71-4.61 (m, 1H) , 4.13-4.20 (m, 1H) , 3.50-3.38 (m, 4H) , 2.80-2.71 (m, 2H) , 2.67-2.33 (m, 2H) , 1.91-1.89 (m, 1H) , 1.50-1.50 (m, 1H) ; IR (puro, cm"1) : 3304, 2943, 2230, 1768, 1495; MS (ESI) : na/z 497 (M+l) .
Ejemplo 60 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida Punto de fusión: 207-209°C; XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.35 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.37-7.22 (m, 5H) , 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H) , 4.90 (s, 1H) , 4.84 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.47-3.32 (m, 4H) , 2.77-2.67 (m, 3H) , 2.50 (bs, 1H) , 2.38 (bs, 2H) , 1.95-1.91 (m, 1H) , 1.53 (bs, 1H) ; IR (KBr, cm"1) : 3275, 3065, 2941, 2804, 1691, 1630, 1547; MS (ESI) m/z: 380.6 (M+l) .
Ejemplo 61 (S) -2- (3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (1-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etil) acetamida Punto de fusión: 105-107°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.30-7.29 (m, 4H) , 7.27-7.20 (m, 2H) , 7.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.03 (dd, Jj = 1.6 Hz, J2 = 8.3 Hz , 1H) , 4.93-4.87 (m, 1H) , 3.51 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.31 (s, 3H), 2.79-2.73 (m, 1H) , 2.51 (bs, 1H) , 2.50-2.44 (m, 4H) , 1.64-1.23 (m, 4H); IR ( KBr , cm"1) : 3286, 3061, 2954, 2794 , 1764, 1649, 1535, 1494, 1384 , 1064; MS (ESI) m/z : 380 (M+l) .
Ejemplo 62 N- (1- (l-bencil-lH-pirazol-4-il) -2- (pirrolidin-l-il) etil) -2-(2-???-2 , 3-dihidro banzo [d] oxazol-5-il) acetamida 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 11.52 (bs, 1H) , 8.26 (d, J Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32-7.15 (m, 7H) , 6.95 (d, J Hz, 2H), 5.24 (s, 2H) , 4.93-4.92 (m, 1H) , 3.43 (s, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 2.50-2.33 (m, 4H) , 1.63 (bs, 4H) ; IR (KBr, cnf 1) : 3064, 2962, 1774, 1656, 1496, 1261; MS (ESI) m/z: 446 (M+l) .
Ejemplo 63 (S) -t-butil-2- (3- (1- (2- (3-bencil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) -2- (pirrolidin-1-il) etil) fenoxi) acetato Punto de fusión: 68-70°C; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.50 (bs, 1H) , 7.38-7.30 (m, 5H) , 7.28-7.30 (m, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.91 (bs, 2H) , 6.76 (bs, 1H) , 4.99 (bs, 3H) , 4.60 (s, 2H) , 3.49 (bs, 2H) , 3.20-2.60 (m, 2H) , 2.50 (bs, 4H), 1.68 (bs, 4H) , 1.42 (s, 9H) ; IR (KBr, cm"1) : 3248, 2974, 2796, 1776, 1664, 1587, 1492, 1467, 1384, 1369, 1246; MS (ESI) m/z: 586.5 (M+l).
Ejemplo 64 (S) -2- (3-bencil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -27- (1-(3- (benciloxi) fenil) -2- (pirrolidin-l-il) etil) -27-metilacetamida 1H-R N (400 MHz, DMS0-d6) : d 7.43-7.20 (m, 13H) , 7.08 (s, 1H) , 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.89-6.84 (m, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H) , 5.04-4.99 (m, 4H) , 3.81-3.68 (m, 2H) , 3.04-2.98 (m, 1H), 2.70 (s, 3H) , 2.59 (s, 1H) , 2.40 (bs, 4?), ·1.60 (bs, 4H) ; IR (KBr, era"1) : 2931, 2791, 1774, 1631, 1494, 1467, 1382, 1352, 1244, 1134; MS (ESI) m/z: 576 (M+l) .
Ejemplo 65 27- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -27-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) : d 10.36 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82-6.70 (m, 2H) , 4.90 (bs, 1H) , 4.39 (bs, 1H) , 4.14 (s, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H) , 3.65 (s, 1H) , 3.58-3.54 (m, 1H) , 3.42 (s, 1H) 2.72 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 2H) , 2.24-2.16 (m, 3H), 1.95-1.90 (m, 1H) , 1.76-1.57 (m, 4H) , 1.46-1.43 (m, 2H) , 1.37-1.34 (m, 1H) , 1.13-1.00 (m, 4H) , 0.97-0.93 (m, 1H) , 0.84-0.81 (m, 1H) ; IR (KBr, cm"1) : 3306, 3182, 2928, 2856, 2783, 1710, 1630, 1605, 1460; MS (ESI) : m/z 400.4 ( +l) .
Ejemplo 66 2- (3- (3-cianobencil) -2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -iV-( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-met lacetamida 'H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 7.87 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 7.69 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.05 Hz, 1H) , 7.59-7.57 (m, 1H) , 7.31-7.24 (m, 5H), 7.18 (d, J = 6.96 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H) , 5.80 (m, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 4.67 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 4.12 (bs, 1H) , 3.84-3.68 (m, 2H) , 2.99-2.80 (m, 2H) , 2.70 (s, 2H) , 2.60 (bs, 3H) , 2.40-2.33 (m, 1H) , 2.32-2.29 (m, 1H) , 1.90-1.87 (m, 1H) , 1.47-1.35 (m, 1H) ; IR (KBr, cm"1) : 3419, 2924, 2852, 2804, 2229, 1772, 1627, 1494, 1355, 1244, 1022, 754; MS (ESI) : m/z 511 (M+l) .
Ejemplo 67 N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (5) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2-(2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida Punto de fusión: 173-174 °C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d 11.5 (bs, 1H) , 7.72 (s, J = 8.24 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 7.94 Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.94 Hz, 1H) , 4.80 (bs, 1H) , 4.12 (bs, 1H), 3.73 (bs, 1H) , 3.41-3.37 (m, 2H) , 2.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.43-2.23 (m, 4H) , 1.92 (d, J = 6.41 Hz, 1H) , 1.59 (m, 7H), 1.2-1.08 (m, 6H) ; IR (KBr, cm"1) : 3065, 2797, 1765, 1649, 1535, 1262; MS (ESI) : ra/z 388 (M+l) .
Ejemplo 68 (S) -tert-butil-2- (3- (1- (2- (3-bencil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N-metil acetamido) -2- (pirrolidin-1-il) etil) fenoxi) acetato Punto de fusión: 111-113°C; 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 7.35-7.26 (m, 6H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 7.05- 7.01 (m, 1H) , 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.79-6.73 (m, 2H) , 5.79 (bs, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 4.61 (s, 2H) , 3.81-3.79 (m, 1H) , 3.75-3.68 (m, 1H) , 3.01 (bs, 1H) , 2.89 (s, 1H) , 2.71 (s, 3H) , 2.61-2.54 (m, 2H) , 2.49-2.33 (m, 2H) , 1.61 (bs, 4H) , 1.41 (s, 9H) ; IR (KBr , cm"1) : 3399, 2922, 2851, 1776, 1641, 1493, 1462, 1389, 1289; MS (ESI): m/z 600 (M+l).
Ejemplo 69 N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2-(2-oxoindolin-6-il) acetamida Punto de fusión: 132-133°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.32 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.91-6.81 (m, 2H) , 4.86 (bs, 1H) , 4.18 (bs, 1H) , 3.78 (s, 1H), 3.46-3.31 (m, 4H) , 2.68 (s, 2H) , 2.21-2.19 (m, 4H) , 1.96 (s, 1H), 1.67-1.60 (m, 6H) , 1.52-0.97 (m, 6H) ; IR (KBr, cm" 1) : 3262, 2928, 2853, 2799, 1703, 1632; MS (ESI): m/z 386 (M+l).
Ejemplo 70 N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -limetil-2- (2-OXO-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida Punto de fusión: 130-131°C; XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.5 (bs, 1H) , 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.03-6.96 (m, 1H), 4.6 (bs, 1H) , 4.3 (bs, 1H) , 4.14 (bs, 1H) , 3.8-3.6 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.7-2.6 (m, 2H) , 2.2 (bs, 2H) , 1.93-1.90 (m, 2H), 1.8-1.71 (m, 7H) , 1.20-1.02 (m, 4H) ; IR (KBr, cm"1) : 2927, 2852, 1774, 1618, 1261; MS (ESI): m/z 402 (M+l).
Ejemplo 71 (S) -N- (1- (3-cianofenil) -2- (pirrolidin-l-il) etil) -N-metil (2-???-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida Punto de fusión: 116-118°C; XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.5 (bs, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H) , 7.61- 7.52 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.95-6.93 (m, 2H) , 5.82-5.79 (ra, 1H) , 3.79-3.76 (m, 2H) , 3.01-2.97 (m, 1H) , 2.86-2.83 (m, 1H) , 2.76 (s, 3H) , 2.50 (bs, 4H), 1.6 (bs, 4H) ; IR (KBr, cm"1) : 2958, 2794, 2227, 1774, 1629, 1465, 1400, 1261; MS (ESI): m/z 405 (M+l) Ejemplo 72 2- (3- (3-cianobencil) -2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N-( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) acetamida Punto de fusión: 65-68°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) : d 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.59-7.55 (m, 1H) , 7.29-7.25 (m, 5H) , 7.23-7.18 (m, 1H) , 7.09-7.05 (m, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 4.87-4.81 (m, 1H) , 4.64 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 4.12-4.08 (m, 1H) , 3.50-3.41 (m, 2H) , 2.70-2.66 (m, 2H) , 2.53-2.51 (m, 2H) , 2.47-2.37 (m, 1H) , 2.29-2.26 (m, 1H) , 1.91-1.86 (m, 1H) , 1.49-1.44 (m, 1H) ; IR (KBr, cm"1) : 3304, 3062, 2943, 2806, 2229, 1774, 1658, 1535, 1494, 1354, 1246; MS (ESI): m/z 497 (M+l) .
Ejemplo 73 N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) metil-2- (2-OXO-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida Punto de fusión: 203-206°C; XH-RMN (400 MHz, D SO-d6) : d 11.58 (bs, 1H) , 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H) , 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.86-5.82 (m, 1H) , 4.90 (bs, 1H) , 4.23-4.18 (ra, 1H) , 3.89-3.75 (m, 2H) , 3.18-3.0 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 2H) , 2.76 (s, 3H) , 2.74-2.71 (m, 1H) , 2.50-2.42 (m, 2H) , 1.99-1.92 (m, 1H) , 1.59-1.51 (m, 1H) ; IR (KBr, cm"1) : 3331, 2920, 2798, 2229, 1764, 1597, 1465, 1261, 1138; MS (ESI) : m/z 421 (M+l) .
Ejemplo 74 2- (3- (2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acetato de (S) -tert-butilo XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.55 (bs, 1H) , 8.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H) , 7.06-6.70 (m, 5H) , 4.88 (bs, 1H) , 4.59 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 4.16 (bs, 1H) , 3.53-3.40 (m, 2H) , 3.18-3.14 (m, 1H) , 2.84-2.60 (m, 3H) , 2.40-2.35 (m, 2H) , 1.96-1.86 (m, 1H) , 1.58-1.52 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) ; IR ( Br , cnf1) : 3288, 3055, 2974, 2808, 1764, 1656, 1492, 1467, 1369, 1261, 1153, 1087; MS (ESI) : m/z 512 (M+l) .
Ejemplo 75 2- (3- (4-cianobencil) -2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -W-metilacetamida H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.33-7.25 (m, 5H) , 7.24-7.16 (m, 1H) , 7.06-7.04 (m, 2H) , 5.80 (m, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 4.67 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 4.12 (bs, 1H) , 3.84-3.68 (m, 2H) , 2.99-2.80 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.60 (bs, 3H) , 2.40-2.33 (m, 1H) , 2.32-2.29 (m, 1H) , 1.90-1.87 (m, 1H) , 1.47-1.35 (m, 1H) ; IR (KBr, cm"1) : 3062, 2920, 2852, 2804, 2227, 1774, 1631, 1494, 1467, 1384, 1244, 1095; MS (ESI) : m/z 511 (M+l) .
Ejemplo 76 N- (1- (3- (cianometoxi) fenil) -2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -W-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-11) acetamida XH-RMN (400 Hz , DMSO-d6) : d 11.54 (bs, 1H) , 7.35-7.31 (m, 1H) , 7.30-7.20 (m, 1H) , 7.17-6.90 (m, 5H) , 5.82 (bs, 1H) , 5.15-5.14 (s, 2H), 4.90 (bs, 1H) , 4.68 (bs, 1H) , 4.16-3.86 (bs, 1H) , 3.82-3.72 (m, 2H) , 3.29-3.17 (m, 1H) , 2.96-2.78 (m, 2H) , 2.73-2.62 (s, 3H) , 2.5-2.37 (m, 2H) , 1.98-1.94 (m, 1H) , 1.60-1.40 (bs, 1H) ; IR (puro, cm"1) : 2949, 2808, 1766, 1604, 1467, 1400, 1263, 1172, 1138, 1099; MS (ESI): m/z 451 (M+l).
Ejemplo 77 2- (3- ( (S) -2- ( (R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidro benzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acetato de tert-butilo Punto de fusión: 124-125°C; 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 12.0-11.0 (bs, 1H) , 7.26-7.17 (m, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 6.96-6.95 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H) , 6.83-6.80 (m, 1H) , 6.77-6.74 (m, 2H) , 5.84-5.80 (m, 1H) , 4.83 (bs, 1H) , 4.61 (s, 1H) , 4.20-4.16 (m, 1H) , 3.86-3.84 (m, 1H) , 3.82-3.71 (m, 1H) , 3.10-3.00 (m, 1H) , 2.81-2.74 (m, 2H) , 2.71 (s, 3H) , 2.68-2.67 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 2H) , 1.98-1.91 (m, 1H) , 1.52-1.51 (m, 1H) , 1.49 (s, 9H) ; IR (puro, cm"1) : 3339, 2980, 2797, 1773, 1597, 1467; MS (ESI): m/z 526 (M+l).
Ejemplo 78 N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -27-metil-2- (3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol- 5-il) ace amida Punto de fusión: 83-85 °C; 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.58-7.53 (m, 1H) , 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.86-5.82 (m, 1H) , 4.90 (bs, 1H) , 4.23-4.18 (m, 1H) , 3.89-3.75 (m, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.18-3.0 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 2H) , 2.76 (s, 3H) , 2.74-2.71 (m, 1H) , 2.50-2.42 (m, 2H) , 1.99-1.92 (m, 1H) , 1.59-1.51 (m, 1H) ; IR (puro, cm"1) : 2943, 2802, 2227, 1776, 1631, 1479, 1384, 1265; S (ESI) : m/z 435 (M+l) Ejemplo 79 N- ( (S) -1- (3- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -N-metilacetamida XH-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 7.93 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 5.95 (m, 1H) , 5.21 (bs, 1H) , 4.40 (s, 2H) , 4.23 (s, 1H) , 3.81-3.71 (m, 2H) , 3.22-3.15 (m, 2H) , 3.12-3.09 (m, 2H) , 2.74 (s, 3H) , 2.45-2.32 (m, 1H) , 2.31-2.29 (m, 1H) , 1.97-1.92 (m, 1H) , 1.53-1.50 (m, 1H);IR (puro, cm"1) : 2926, 1708, 1641, 1583, 1444, 1402, 1309, 1136; MS (ESI) m/z: 498 (M+l) .
Ejemplo 80 Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (l-metil-2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 13.00 (s, 1H), 9.94-9.76 (ra, 1H) , 7.31-7.25 (m, 2H) , 6.91-6.77 (m, 5H) , 6.13-6.12 (m, 1H) , 6.10 (s, 1H), 4.80-4.75 (s, 2H) , 4.60-4.45 (s, 2H) , 4.44 (d, 1H; J= 28.3), 4.12-4.09 (m, 1H) , 4.0-3.60 (m, 5H) , 3.20-3.10 (s, 3H), 2.82-2.73 (s, 3H) , 2.32-2.28 (m, 1H) , 2.26-1.84 (m, 1H) ; IR (puro, cm"1) : 2927, 1678, 1612, 1587, 1492, 1442, 1400, 1321, 1203, 1139; MS (ESI) m/z: 518 (M+l).
Ejemplo 81 3- ( (2-OXO-5- (2-OXO-2- (l-fenil-2- (pirrolidin-1-il) etilamino) etil) benzo [d] oxazol-3 (2H) -il) metil) benzoato de (S) -metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.80-8.60 (m, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.30-7.28 (m, 6H) , 7.15 (s, 1H) , 7.05 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 5.09 (m, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.50 (s, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 2.54-2.50 (m, 4H) , 1.75 (bs, 4H) ; IR ( KBr , cm'1): 3360, 2951, 1776, 1722, 1658, 1492, 1286, 1203, 1107, 1020; MS (ESI) m/z: 514.0 (M+l) .
Ejemplo 82 (S) -tert-butil-2- (2-oxo-5- (2-oxo-2- (l-fenil-2- (pirrolidin-1-il) etilamino) etil)benzo [d] oxazol-3 (2H) -il) acetato H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.51 (bs, 1H) , 7.30-7.05 (m, 8H), 4.92 (m, 1H), 4.58 (s, 2H) , 3.52-3.37 (bs, 2H) , 2.89-2.67 (m, 2H), 2.54-2.32 (m, 4H) , 1.91-1.57 (m, 4H) , 1.41 (s, 9H) ; IR (puro, crrf1) : 2976, 1784, 1743, 1658, 1546, 1494, 1467, 1390, 1367, 1244, 1155; MS (ESI) m/z: 480 (M+l).
Ejemplo 83 Clorhidrato del ácido (5) -2- (2-oxo-5- (2-oxo-2- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etilamino) etil) benzo [d] oxazol-3 (2H) -il) acético 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 10.1 (bs, 1H) , 8.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 7H) , 7.06 (na, 1H) , 5.25-5.29 (m, 1H) , 4.26 (s, 2H), 3.61 (s, 2H) , 3.53-3.38 (m, 4H) , 3.32-3.06 (m, 2H) , 2.32-1.90 (m, 4H) ; IR (puro, crrf1) : 3030, 2601, 1778, 1670, 1535, 1496, 1467, 1390, 1357, 1246, 1219; S (ESI) m/z: 424 (M+l) .
Ejemplo 84 (5) -N- (1- (3-hidroxifenil) -2- (pirrolidin-l-il) etil) -2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida Punto de fusión: 140-142°C; XH-R N (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.57 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H) , 8.43 (bs, 1H) , 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.99-6.95 (m, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 6.69 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.82 (bs, 1H) , 3.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 2.54 (bs, 4H) , 2.44 (bs, 1H) , 1.65 (bs, 4H) ; IR (KBr, cm"1) : 3066, 2972, 2823, 1764, 1658, 1589, 1546, 1500, 1467, 1382, 1263; MS (ESI) m/z: 382.4 (M+l) .
Ejemplo 85 Clorhidrato del ácido (S) -2- (3- (1- (2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) -2- (pirrolidin-1-il) etil) fenoxi) acético H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 13.05 (bs, 1H) , 11.60 (s, 1H) , 10.20 (bs, 1H), 8.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.28-7.24 (m, 1H) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.04-6.97 (m, 4H) , 6.84-6.81 (m, 1H) , 5.26-5.21 (m, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 3.60 (s, 1H) , 3.37-3.05 (m, 2H), 2.67-2.50 (m, 4H) , 1.96-1.90 (m, 4H) ; IR (KBr, cm"1) : 3525, 3444, 2638, 1766, 1564, 1259, 1024, 792; MS (ESI) m/z: 440 (M+l) .
Ejemplo 86 Ácido 2- (5- (2- ( ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) (metil) amino) -2-oxoetil) -2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2ff) -il) acético 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 7.35-7.25 (m, 6H) , 7.09-6.99 (m, 2H) , 5.91-5.89 (m, 1H) , 4.35 (bs, 2H) , 4.19 (bs, 1H) , 3.87-3.65 (m, 4H), 3.16-2.85 (m, 4H) , 2.84-2.62 (m, 4H) , 2.0-1.96 (m, 1H), 1.58-1.43 (m, 1H) , 1.23-1.13 (m, 1H) ; IR (puro, cm" 1) : 3167, 2945, 1782, 1631, 1604, 1496, 1469, 1396, 1381, 1359, 1307; MS (ESI): m/z 454 (M+l).
Ejemplo 87 Clorhidrato del ácido 2- (3- (1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) -2- (pirrolidin-l-il) etil) fenoxi) acético Punto de fusión: 169-171°C; XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.59 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.84-6.77 (m, 4H) , 6.72 (s, 1H) , 5.87-5.83 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H), 3.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.70 (s, 1H) , 3.17 (s, 1H) , 3.14-3.09 (m, 1H) , 2.83-2.82 (m, 1H) , 2.68 (s, 3H) , 2.50 (bs, 4H) , 2.44 (bs, 1H) , 1.70 (bs, 4H) ; IR (KBr, cnf1) : 3018, 1699, 1629, 1215, 756, 669; MS (ESI) : m/z 452 (M+l) .
Ejemplo 88 3- ( (5- (2- ( ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) (metil) amino) -2-oxoetil) -2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2H) -il) metil) benzamida Punto de fusión: 181-183 °C; 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.33 Hz, 1H) , 7.50-7.21 (m, 7H), 7.19-7.02 (m, 2H) , 6.09 (bs, 1H) , 5.81 (bs, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 4.91 (bs, 1H) , 4.56 (m, 1H) , 4.03 (bs, 1H) , 3.83-3.71 (m, 2H) , 2.69 (s, 4H) , 2.67-2.53 (m, 3H) , 2.29-2.0 (m, 2H) , 1.98-1.72 (m, 1H) , 1.33-1.29 (m, 1H) ; IR ( KBr , cm"1) : 3375, 3034, 2927, 2723, 1768, 1666, 1494, 1384, 1246; MS (ESI) : m/z 529 (M+l) .
Ejemplo 89 (S) -2- (3-bencil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (1- (3-hidroxifenil) -2- (pirrolidin-l-il) etil) -N-metilacetamida Punto de fusión: 165-167 °C; ^"H-RMN (500 MHz , DMSO-d6) : d 9.36 (bs, 1H) , 7.36-7.27 (m, 6H) , 7.12-7.02 (m, 3H) , 6.68-6.61 (m, 3H) , 5.76 (s, 1H), 5.00 (s, 2H) , 3.79-3.69 (m, 2H) , 2.71 (s, 2H) , 2.65-2.64 (m, 1H) , 2.43-2.36 (bs, 2H) , 2.51-2.49 (bs, 4H) , 1.64-1.58 (bs, 4H) ; IR (KBr, cm"1) : 3523, 1770, 1620, 1492, 1454, 1390, 1357, 1271, 1244, 1016; MS (ESI): m/z 486.2 (M+l) .
Ejemplo 90 Ácido (R) -2- (3- (1- (N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) -2- (pirrolidin-l-il) etil) fenoxi) acético Punto de fusión: 227-229°C; XH-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 13.03 (bs, 1H), 11.58 (s, 1H), 10.10 (bs, 1H) , 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.10-6.07 (m, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 4.05 (t, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.94-3.78 (m, 2H) , 3.63 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 1H) , 3.16 (bs, 1H) , 2.79 (s, 3H) , 1.99 (bs, 4H) ; IR (KBr, cm"1) : 3477, 2949, 1759, 1612, 1462, 1265, 1172, 1074, 920, 781, 705; MS (ESI): m/z 454.3 (M+l).
Ejemplo 91 (S) -3- ( (2-OXO-5- (2-OXO-2- (1-fenil-2- (pirrolidin-1-il) etilamino) etil)benzo [d] oxazol-3 (2ff) -il)metil) benzamida Punto de fusión: 171-172 °C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.61 (bs, 1H) , 8.02 (bs, 1H) , 7.85 (bs, 1H) , 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (bs, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H) , 7.39-7.23 (ra, 6H) , 7.11 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.03 (s, 2H) , 4.95 (bs, 1H) , 3.49 (s, 2H) , 2.91-2.74 (m, 2H) , 2.50 (bs, 4H) , 1.67 (bs, 4H) ; IR (KBr, cm"1) : 3304, 3188, 3059, 2964, 2799, 1769, 1659, 1495, 1246; MS (ESI): m/z 499.0 (M+l).
Ejemplo 92 Ácido 2- (3- (1- (2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) -2- (pirrolidin-1-il) etil) fenoxi) acético Punto de fusión: 104-106°C; 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 13.00 (bs, 1H), 10.35 (s, 1H) , 10.19 (bs, 1H) , 8.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.0-7.06 (ra, 2H), 6.85-6.81 (m, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 5.23 (m, 1H) , 4.63 (s, 2H), 3.56 (s, 3H) , 3.53 (s, 2H) , 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.30 (bs, 1H) , 3.10 (bs, 1H) , 1.98-1.88 (m, 4H) ; IR (KBr, crrf1) : 3020, 2401, 1535, 1217, 929, 759, 673; MS (ESI) : m/z 438 (M+l) .
Ejemplo 93 (S) -N- (1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- (pirrolidin-1-il) etil) -lV-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-i1) ace amida Punto de fusión: 240-242 °C; 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 11.57 (s, 1H) , 10.1 (bs, 1H) , 8.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.98 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H) , 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.07-6.98 (m, 1H) , 6.24 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.20-4.13 (m, 2H) , 3.99-3.82 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.50 (bs, 4H) , 2.0 (bs, 4H) ; IR (KBr, era"1): 3373, 3035, 1778, 1629, 1550, 1467, 1388, 1269, 1103; MS (ESI): ra/z 448 (M+l).
Ejemplo 94 Trifluoroacetato del ácido (S) -2- (3- (2- (3-hidroxipirrolidin 1-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acético 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) : d 13.10 (bs, 1H) , 11.60 (s, 1H) , 9.80-9.60 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.99 (s, 1H), 6.95-6.76 (m, 4H) , 6.18-6.05 (m, 1H) , 5.50 (bs, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.42 (bs, 1H) , 4.20-3.60 (m, 5H) , 3.50-3.20 (m, 3H), 2.73 (s, 3H) , 2.30-2.20 (m, 1H) , 1.90-1.80 (m, 1H) ; IR (KBr, enf1) : 3062, 1766, 1672, 1469, 1265, 1199, 1134, 1095; MS (ESI): m/z 470 (M+l).
Ejemplo 95 Clorhidrato del ácido (S) -2- (3- (2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético XH-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 13.10 (bs, 1H) , 10.35 (s, 1H) , 9.90-9.65 (m, 1H) , 7.30-7.27 (m, 1H) 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.81-6.70 (m, 4H) , 6.2-6.13 (m, 1H) , 5.50 (bs, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 4.42 (s, 1H) , 4.15-4.10 (m, 1H) , 3.85-3.60 (m, 5H) , 3.40-4.20 (m, 4H) , 2.70 (s, 3H) , 2.30-2.20 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H) ; IR (KBr, cm"1); 3238, 2951, 1678, 1631, 1452, 1462, 1203, 1136; MS (ESI): m/z 468 (M+l).
Ejemplo 96 Ácido 2- (3- < (S) -2- ( (R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acético Punto de fusión: 95-96 °C; 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 13.00 (bs, 1H), 11.60 (bs, 1H), 9.84 (bs, 1H) , 7.31-7.27 (m, 1H) , 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H) , 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.82-6.75 (m, 2H) , 6.11 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 5.50 (bs, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 4.47 (s, 1H) , 4.40-4.02 (m, 2H) , 3.99-3.98 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.43-3.18 (m, 2H) , 2.74 (s, 2H), 2.32-2.27 (m, 1H) , 2.20-1.83 (m, 2H) ; IR (puro, crrf1) : 2959, 1756, 1611, 1468, 1219; MS (ESI): m/z 470.2 (M+l) .
Ejemplo 97 Ácido 2- (5- (2- ( ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) etil) (metil) amino) -2-oxoetil) -2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2H) -il) acético Punto de fusión: 233-234°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.9-6.8 (m, 2H) , 4.45 (s, 1H) , 4.2-4.19 (m, 3H), 3.69-3.04 (m, 8H) , 2.68 (s, 3H) , 2.36-2.01 (m, 1H) , 1.69-1.53 (m, 5H) , 1.37-1.07 (m, 6H) , 0.94-0.90 (m, 1H) , 0.88-0.69 (m, 1H) ; IR (KBr , cm"1) : 3290, 2929, 2852, 1768, 1620, 1620, 1496, 1377, 1246, 1101, 1024; MS (ESI): m/z 460 (M+l) .
Ejemplo 98 4- ( (5- (2- ( ( (S) -2- < (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) (metil) amino) -2-oxoetil) -2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2ff) -il) met l) benzoato de metilo H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30-7.20 (m, 6H) , 7.04 (s, 2H) , 5.80 (bs, 1H) , 5.11 (s, 2H), 4.65 (bs, 1H) , 4.15 (bs, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.80-3.60 (m, 2H), 3.0-2.60 (m, 7H) , 2.45-2.25 (ra, 2H) , 1.90 (bs, 1H) , 1.50 (bs, 1H) ; IR (KBr, cnf1) : 3420, 3032, 2949, 2800, 1774, 1720, 1612, 1495, 1385, 1280, 1244; MS (ESI): m/z 544 (M+l) .
Ejemplo 99 N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) cetamida Punto de fusión: 228-230 °C; 1H-RMN (400 MHz , D SO-d6) : d 11.59 (bs, 1H), 7.97-7.93 (ra, 2H) , 7.55-7.52 (m, 1H) , 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.18-6.16 (m, 1H) , 5.47-5.40 (m, 1H) , 4.40 (s, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H) , 3.83 (s, 2H) , 3.59-3.56 (m, 1H) , 3.43-3.31 (m, 3H) , 3.18-3.16 (m, 1H) , 2.78 (s, 3H) , 2.18-2.14 (m, 1H) , 1.83-1.82 (m, 1H) ; IR (KBr, cm"1) : 3064, 2725, 1766, 1629, 1560, 1467, 1392, 1265; MS (ESI) : m/z 464 (M+l) .
Ejemplo 100 Clorhidrato del ácido (5) -2- (3- (2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 10.43 (s, 1H) , 8.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 6.88-6.73 (m, 5H) , 4.90-4.87 (m, 1H) , 4.57 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.18-4.15 (ra, 1H) , 3.46-3.36 (m, 4H) , 2.84-2.54 (m, 4H) , 2.50-2.40 (m, 2H) , 1.97-1.88 (m, 1H) , 1.53-1.45 (m, 1H) ; IR (KBr, cm"1) : 3334, 2922, 1726, 1535, 1467, 1379, 1251, 1016; MS (ESI) : m/z 454 (M+l) .
Ejemplo 101 Ácido (S) -2- (3- (2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (2- (2-oxo- 2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acético XH-RMN (400 MHz , DMS0-d6) : d 13.1 (bs, 1H) , 11.6 (s, 1H) , 10.0-9.6 (m, 1H), 8.7 (t, J = 8.8 Hz, 1H) 7.3-6.8 (m, 7H) , 5.5 (bs, 1H), 5.27 (s, 1H) , 4.6 (s, 2H) , 4.4 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 3.60-3.14 (m, 6H) , 2.23 (bs, 1H) , 1.98-1.80 (m, 2H) , 1.58-1.54 (m, 1H) ; IR (KBr, cm_1):3059, 2966, 1764, 1678, 1599, 1493, 1441, 1263, 1201, 1139, 1085; MS (ESI) : m/z 456 (M+l) .
Ejemplo 102 2- (3- (3- (2ff-tetrazol-5-il)bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidrobenzofd] oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) acetamida Punto de fusión: 235-237 °C; 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 8.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.46-7.42 (m, 1H) , 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.31-7.29 (m, 5H), 7.27-7.23 (m, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.12-5.09 (m, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 4.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 4.23 (s, 1H) , 3.49 (s, 2H) , 3.16-3.03 (m, 4H) , 2.96-2.93 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H) , 2.01-1.96 (m, 1H) , 1.67-1.64 (m, 1H); IR (KBr, cm"1) : 3379, 3028, 1764, 1658, 1546, 1494, 1357, 1246; MS (ESI): m/z 540 (M+l) .
Ejemplo 103 2- (3- (3- (2ff-tetrazol-5-il) bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3- idroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metilacetamida Punto de fusión: 123-125 °C; ^-R N (400 MHz, DMS0-d6) : d 8.0-7.80 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 8H) , 7.10-7.0 (m, 2H) , 5.80 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.67 (d, J = 8.42 Hz, 1H) , 4.12 (bsr 1H) , 3.84-3.68 (m, 2H) , 2.99-2.80 (m, 2H) , 2.70 (s, 2H) , 2.60 (bs, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H) , 2.32-2.29 (m, 1H) , 1.90-1.87 (m, 1H) , 1.47-1.35 (m, 2H) ; IR (KBr, cra"1) : 3138, 1766, 1641, 1494, 1390, 1244, 1091, 1016; MS (ESI): m/z 554 (M+l).
Ejemplo 104 2- (3- (4- (lH-tetrazol-5-il)bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-raetilacetantida Punto de fusión: 218-220°C; ^-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.33-7.25 (m, 5H), 7.24-7.16 (m, 1H) , 7.06-7.04 (m, 2H) , 5.80 (m, 1H), 5.08 (s, 2H) , 4.67 (d, J = 8.42 Hz, 1H) , 4.12 (bs, 1H), 3.84-3.68 (m, 2H) , 2.99-2.80 (m, 2H) , 2.70 (s, 2H) , 2.60 (bs, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H) , 2.32-2.29 (m, 1H) , 1.90-1.87 (m, 1H) , 1.47-1.35 (m, 2H) ; IR (puro, era"1) : 2920, 1764, 1629, 1492, 1390, 1346, 1219, 1089, 1012; MS (ESI): m/z 554 (M+l) .
Ejemplo 105 (R) -N- (1- (3- ( <2ff-tetrazol-5-il)metoxi) fenil) -2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : 511.8-11.6 (bs, 1H) , 7.28-7.26 (m, 1H) , 7.24-7.20 (m, 1H) , 7.02-6.98 (m, 5H) , 6.81-6.80 (m, 1H) , 6.0-5.98 (m, 1H), 5.26-5.24 (m, 3H) , 4.35-4.27 (bs, 1H) , 3.89-3.78 (m, 2H) , 3.45-3.29 (m, 4H) , 3.06-2.69 (m, 4H) , 2.19-2.17 (ra, 1H) , 1.86 (ra, 1H) ; IR (puro, cm"1) : 3039, 2723, 1757, 1629, 1467, 1392, 1292, 1267, 1236, 1168, 1101; MS (ESI): m/z 494 (M+l) .
Ejemplo 106 2- (3- (4- (lH-tetrazol-5-il)bencil) -2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) acetamida Punto de fusión: 296-297°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.01-7.98 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H) , 7.35-7.26 (m, 6H) , 7.08-7.03 (m, 2H), 5.19-5.16 (m, 1H) , 5.02-4.98 (m, 2H) , 4.40-4.33 (m, 1H) , 3.64-3.53 (m, 2H) , 3.35-3.25 (m, 3H) , 3.17-3.15 (m, 2H) , 3.05-3.01 (m, 1H) , 2.09-2.04 (m, 1H) , 1.78-1.75 (m, 1H) ; IR (puro, cm"1) : 3242, 3061, 1766, 1494, 1011; MS (ESI) : m/z 540 (M+l) .
Ejemplo 107 N-{ (S) -1- (3- (2ff-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -tf-metil-2- (3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida Punto de fusión: 130-132°C; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.97-7.93 (m, 2H), 7.55-7.52 (m, 1H) , 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H) , 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.18-6.16 (m, 1H) , 5.47-5.40 (m, 1H) , 4.40 (s, 1H) , 3.94-3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 3.59-3.56 (m, 1H) , 3.43-3.31 (m, 3H), 3.18-3.16 (m, 1H) , 2.78 (s, 3H) , 2.18-2.14 (m, 1H), 1.83-1.82 (m, 1H) ; IR (puro, cm"1) : 2964, 1774, 1641, 1479, 1384, 1267, 1219; MS (ESI) : m/z 478 (M+l) .
Ejemplo 108 N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida Punto de fusión: 133-134°C; 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 11.5 (s, 1H), 7.75-7.53 (m, 4H) , 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.98- 6.94 (m, 2H), 5.83-5.81 (m, 1H) , 5.20-5.0 (m, 1H) , 3.83-3.80 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 4H) , 2.76 (s, 3H) , 2.42-2.46 (m, 2H) , 2.1-2.0 (m, 1H) , 1.98-1.80 (m, 1H) ; IR (puro, cm"1) : 2927, 2852, 1774, 1618, 1261; MS (ESI): m/z 421 (M-l).
Ejemplo 109 N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida Punto de fusión: 133-134 °C; H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 11.59 (s, 1H), 10.2 (bs, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H) , 6.27 (m, 1H) , 5.56-5.43 (m, 1H) , 4.19 (s, 1H), 3.96-3.69 (m, 7H) , 2.77 (s, 3H) , 2.33 (bs, 2H) ; IR (puro, era"1) : 2980, 1764, 1678, 1467, 1205, 1265, 1138; MS (ESI) : m/z 466 (M+l) .
Ejemplo 110 N- ( (S) -1- (3- (2ff-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-11) acetamxda Punto de fusión: 208-210 °C; ^-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.35 (bs, 1H), 10.06 (bs, 1H) , 9.93 (bs, 1H) , 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H) , 7.64-7.60 (m, 1H) , 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.25-6.23 (m, 1H) , 5.51 (bs, 1H) , 4.45 (bs, 1H) , 4.11 (bs, 1H), 3.79-3.77 (m, 4H) , 3.73-3.42 (m, 4H), 2.76 (s, 3H) , 2.32 (s, 1H) , 2.08-1.90 (m, 1H) ; IR (puro, cm"1) : 3053, 2752, 1689, 1629, 1483, 1460, 1400, 1271, 1246, 1116; MS (ESI) : m/z 462 (M+l) .
Ejemplo 111 N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- US) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (l-metil-2-oxoindolin-6-il) acetamida Punto de fusión: 198-200 °C; 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.99 (bs, 1H) , 9.69 (bs, 1H) , 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.64-7.60 (m, 1H) , 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.25-6.23 (m, 1H), 5.51 (bs, 1H) , 4.45 (bs, 1H) , 4.11 (bs, 1H) , 3.79-3.77 (m, 4H) , 3.73-3.42 (m, 4H) , 3.05 (s, 3H) , 2.77 (s, 3H) , 2.32 (s, 1H), 2.08-1.90 (m, 1H) ; IR (puro, cm"1) : 3022, 2746, 1681, 1618, 1562, 1450, 1375, 1350, 1274, 1105; MS (ESI) : m/z 476 (M+l) .
Ejemplo 112 (R) -N- (1- (3- ( (2ff-tetrazol-5-il)metoxi) fenil) -2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -_V~metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida H-RMN (400 Hz, DMS0-d6) : d 12.0 ( bs, 1H) , 10.38-10.35 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H) , 7.09-6.95 (m, 1H) , 6.95-6.80 (m, 5H), 5.87-5.85 (m, 1H) , 5.13-5.08 (s, 2H) , 4.26-4.23 (bs, 1H), 3.79-3.72 (m, 2H) , 3.40-3.32 (bs, 2H) , 3.16-2.63 (m, 6H), 2.63-2.59 (s, 3H) , 1.99-1.90 (m, 2H) , 1.6-1.55 (m, 1H) ; IR (puro, cm"1) : 3053, 2953, 2773, 1703, 1643, 1589, 1492, 1462, 1413, 1269, 1043; MS (ESI) : m/z 492 (M+l) .
Ejemplo 113 N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida Punto de fusión: 175-177 °C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.35 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 6.26-6.23 (m, 1H) , 5.55-5.41 (m, 1H) , 4.12 (s, 1H) , 3.93-3.73 (m, 4H) , 3.69-3.16 (m, 7H), 2.75 (s, 3H) ; MS (ESI): m/z 464 (M+l).
Ejemplo 114 (S) -2- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1 , 4] oxazin-6-il) -N- (1-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etil) cetamida MS (ESI): m/z 380 (M+l); 1H-RMN (300MHz, CD3OD) d 7.35-7.23 (m, 5H) ; 6.92-6.85 (m, 3H) ; 5.09-5.04 (m, 1H) ; 4.54 (s, 1H) ; 3.55 (s, 1H); 3.09-2.87 (m, 1H) ; 2.71-2.58 (m, 5H) ; 1.79 ( s, 1H) .
Ejemplo 115 (S) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) -N- (1-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etil) acetamida LC-MS (ES, m/z) 396 (M+l); ^-RMN (DMSO-d*, 300 MHz) d 11.736 (1H, s), 7.650-7.210 (6H, m) , 7.160-6.920 (2H, m) , 5.940-5.105 (1H, m) , 3.970-3.680 (2H, m) , 3.150-2.975 (1H, m) , 2.860-2.615 (4H, m) , 2.500-2.355 (3H, m) , 2.180-2.005 (1H, m) , 1.770-1.450 (4H, m) .
Ejemplo 116 2- (2 ,2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [s] isotiazol-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metilacetamida LC-MS (ES, m/z) 382 (M+l) Ejemplo 117 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-fenilet.il) -N-metil-2- (2-???-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 11.8 (bs, 1H) , 7.49-7.47 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 5H) , 7.08-7.01 (m, 2H) , 5.86 (bs, 1H) , 4.94-4.91 (ra, 1H), 4.18 (bs, 1H) , 3.87-3.70 (m, 2H) , 3.29 (bs, 1H) , 2.75-2.62 (m, 6H) , 2.50 (bs, 2H) , 1.99-1.93 (bs, 1H) , 1.51 (bs, IR (puro, crrf1) : 3284, 2924, 2852, 2771, 1693, 1620, 1469, 1402, 1346, 1276; MS (ESI) m/z: 412 (M+l) .
Ejemplo 118 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -2- (2-tioxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida "H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 13.0 (bs, 1H) , 8.56 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.30-7.17 (m, 7H) , 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.17-4.15 (m, 1H) , 3.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 2.81-2.50 (m, 5H) , 2.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 1.9-1.85 (m, 1H) , 1.6-1.55 (m, 1H) ; IR (puro, cnf1) : 3240, 3030, 2930, 1658, 1529, 1452, 1365, 1323, 1261, 1157, 1082; MS (ESI) m/z: 414 (M+l).
Ejemplo 119 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metil-2- (2-tioxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] iazol-5-il) acetaraida 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 7.28-7.16 (m, 7H) , 6.79-6.77 (m, 1H), 5.86 (bs, 1H) , 4.16-4.01 (bs, 1H) , 3.78-3.64 (m, 3H) , 3.14-2.90 (m, 2H) , 2.85-2.62 (m, 7H) , 2.37-2.35 (m, 1H) , 1.94-1.83 (bs, 1H), 1.59-1.55 (bs, 1H) ; IR (puro, cm"1) : 3537, 2926, 2812, 1581, 1382, 1315, 1136; S (ESI) m/z: 428 (M+l).
Ejemplo 120 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) meti1ace amida LC-MS (ES, m/z) 458 ( +l); H-RMN (D SO-dg, 300MHz) d 11.255 (s, 1H), 7.107-7.778 (m, 8H) , 5.890-5.170 (m, 1H) , 4.713 (s, 2H) , 4.204 (s, 1H) , 3.979-3.804 (m, 2H) , 3.338-2.628 (m, 7H) , 2.078-1.998 (m, 1H) , 1.557-1.453 (m, 1H) .
Ejemplo 121 (S) -2- (l,l-dióxido-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4] tiazin-6-il) -N- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etil) acetamida LC-MS (ES, m/z) 428 (M+l) ; 1H-RMN (DMSO-dff, 300MHz) d 11.33 (br, s, 1H) , 8.89-6.95 (m, 9H) , 5.01-4.49 (m, 3H) , 3.71-3.51 (m, 2H) , 2.91-2.21 (m, 6H) , 1.91-1.41 (m, 4H) .
Ejemplo 122 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) acetamida LC-MS (ES, m/z) 444 (M+l) ; XH-RMN (DMSO-dg, 400MHz) : d 11.24 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, =8.4Hz) , 7.73 (d, 1H, J=8.4Hz) , 7.31 (d, 4H, J=4Hz), 7.23 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.12 (s, 1H) , 4.67-4.91 (m, 4H), 4.16 (bs, 1H) , 3.52-3.62 (m, 2H) , 2.63-2.78 (m, 3H), 2.27-2.36 (m, 1H) , 1.94-1.99 (m, 1H) , 1.53 (bs, 1H) .
Ejemplo 123 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometil) fenil) etil) -N-metilacetamida LC-MS: (ES, /z) : 526 (M+l); 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) : d 11.21 (d, J=12Hz, 1H) , 7.77-7.61 (m, 5H), 7.19 (d, J=6.6Hz, 1H) , 7.11 ( s, 1H) , 5.90-5.85 (m, 1H) , 4.69 ( s, 2H), 4.18 ( s, 1H) , 4.03-3.82 (m, 2H) , 3.15-2.98 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 6H) , 2.49-2.33 (m, 1H) , 1.96-1.95 (m, 1H) , 1.55 (s, 1H) .
Ejemplo 124 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -1- (3-fluoro fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l il) etil) -N-metilacetamida LC-MS: (ES, m/z) : 476 (M+l); 1H-RMN (D S0-d6): 11.22 (d, J=9.9Hz, 1H) , 7.77-7.72 (m, 1H) , 7.42-7.35 (m, 1H) , 7.21-7.10 (m, 5H), 5.80 (s, 1H) , 4.74-4.70 (m, 3H) , 3.98 (s, 1H) , -3.80 (ra, 2H), 3.05-2.97 (m, 1H) , 2.77-2.73 (m, 5H) , 2. 1H), 2.42-2.32 (m, 1H) , 1.98-1.92 (m, 1H) , 1.52 (s, 1H) Ejemplo 125 N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N-metilacetamida LC-MS: (ES, m/z) : 464 (M+l); 1H-R N : (DMS0-d6, 300 MHz) : d 11.23 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H) , 7.21-7.13 (m, 1H) , 7.13 (s, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H) , .39- .31 " ra, 1H) , 3.90-3.70 ( m, 2H) , 2.78-2.50 (m, 7H) , 2.31-2.16 (m, 3H) , 1.95-1.89 (ra, 1H) , 1.78-1.41 (ra, 7H) , 1.22-1.07 (ra, 3H) , 1.05-0.82 (ra, 2H) .
Ejemplo 126 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-metoxifenil) etil) -N-metilacetamida LC-MS: (ES, m/z) 488 (M+l); 1H-RMN (DMSO-dg, 300 MHz): 11.23 (d, J=10.2Hz, 1H) , 7.79-7.74 (m, 1H) , 7.31-7.18 (ra, 2H) , 7.13 (s, 1?), 6.90-5.82 (m, 3H) , 5.81-5.78 (m, 1H) , 4.72 (s, 2H), 4.20 (s, 1H) , 3.98-3.81 (m, 2H) , 3.74 (s, 3H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 4H) , 2.66 (s, 1H) , 2.52-2.33 (m, 1H) , 1.99-1.97 (m, 1H) , 1.55 (s, 1H) .
Ejemplo 127 (S) -2- (3-OXO-3, -dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N- (1-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etil) ace amida LC-MS (ES, m/z) : 396(M+1); 1H-RMN (DMS0-dff, 300MHz) d 10.56 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.20-7.31 (m, 6H) , 8.62-8.69 (m, 2H), 4.90 (bs, 1H) , 3.42 (bs, 4H) , 2.73-2.76 (m, 1H) , 2.45-2.68 (m, 5H) , 1.65 (m, 4H) .
Ejemplo 128 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -2- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acetamida 1H-RiiN (DMS0-c¡6, 300 MHz) : d 10.576 (1H, s) , 8.523 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.370-7.175 (6H, m) , 6.985-6.820 (2H, m) , 4.985-4.820 (1H, m), 4.815-4.650 (1H, m) , 4.235-4.095 (1H, m) , 3.520-3.380 (4H, m) , 2.850-2.675 (2H, m) , 2.672-2.585 (1H, m) , 2.460-2.375 (1H, m) , 2.370-2.250 (1H, m) , 2.040-1.850 (1H, m) , 1.590-1.435 (1H, m) .
Ejemplo 129 (S) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 ,4] tiazin-6-il) -N- (1-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etil) acetamida LC-MS (ES, m/z) : 410 (M+l); :H-RMN (DMSO-dg, 300MHz) d 10.57 (s, 1H), 7.23-7.35 (m, 6H) , 6.89 (s, 2H) , 5.87 y 5.12 (2bs, 1H) , 3.63-3.79 (m, 2H) , 3.46 (s, 2H) , 2.64-3.08 (m, 6H) , 2.35-2.45 (m, 3H) , 1.67 (bs, 4H) .
Ejemplo 130 N- (2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil) -N-metil-2- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acetamida -MS: (ES, m/z) : 434 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 1 5 (3H, br), 1.5-1.7 (3H, m) , 19-2.5 (6H, br) , 2.7 (3H, 3.2-3.8 (8H, br), 4.1 (1H, ra), 4.4 (1H, m) , 4.7 (1H, m) , 6.8 (2H, d, J=4.8Hz), 7.2 (1H, m) , 10.5 (1H, m) .
Ejemplo 131 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-metoxifenil) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acetamida LC- S: (ES, m/z) : 456 (M+l); 1H-RMN (DMS0-d6, 300 MHz): d 10.53 (d, J=5.4Hz, 1H) , 7.27-7.22 (m, 2H) , 6.89-6.67 (m, 5H) , 5.78 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.15 (s, 1H) , 3.76-3.67 (ra, 5H) , 3.43 (s, 2H), 3.31 (d, J=7.2Hz, 2H) , 3.01-2.81 (m, 2H) , 2.71 (s, 3H), 2.62 (s, 1H) , 2.31-2.27 (ra, 1H) , 1.94-1.92 (m, 1H) , 1.50 (s, 1H) .
Ejemplo 132 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-(trifluorometil) fenil) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-6-il) acetamida LC-MS: (ES, m/z) : 494 (M+l); """H-R N (DMSO-d6, 300 MHz) : d 11.52 (d,J=7.5Hz, 1H) , 7.63-7.55 (m, 4H) , 7.24 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=6.6Hz, 2H) , 5.85 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.16 (s, 1H), 3.81-3.64 (m, 2H) , 3.41-3.32 (m, 2H) , 3.30 (s, 2H) , 3.06-2.82 (m, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 2.67 (s, 1H) , 2.50-2.27 (m, 1H) , 1.96-1.92 (m, 1H) , 1.52-1.50 (m, 1H) .
Ejemplo 133 N- ( (S) -1- (3-fluorofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il)etil) -N-metil-2- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acetamida LC-MS: (ES, m/z) 444 (M+l); 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) : 510.53 (d, J=6.6Hz, 1H) , 7.41-7.34 (m, 1H) , 7.26-7.23 (m, 1H) , 7.13-7.07 (m, 3H) , 6.88-6.84 (m, 2H) , 5.82 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=3.3 Hz, 1H) , 4.15 (s, 1H) , 3.78-3.63 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.01-2.90 (m, 1H) , 2.85-2.81 (m, 1H) , 2.73 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 1H) , 2.50-2.28 (m, 1H) , 1.93-1.89 (m, 1H) , 1.62-1. 8 (m, 1H) .
Ejemplo 134 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 4] iazin-6-il) acetamida LC-MS: (ES, m/z) : 510 (M+l); 1H-RM : (DMSO-d6, 300 MHz) : d 10.54 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H) , 7.36-7.24 (m, 4H) , 6.89-6.87 (m, 2H) , 5.86-5.80 (m, 1H) , 4.72-4.71 (m, 1H) , 4.16 (s, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H) , 3.45 ( s, 2H) , 3.07-2.99 (m, 1H) , 2.86-2.81 (m, 2H) , 2.76 (s, 2H) , 2.71-2.62 (m, 2H) , 2.42-2.41 (m, 1H) , 2.36-2.29 (m, 1H) , 1.98-1.94 (m, 1H) , 1.58-1.49 (m, 1H) .
Ejemplo 135 2- (l-bencil-2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metilacetamida H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.41-7.35 (ra, 2H) , 7.33-7.21 (m, 8H), 7.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.89-6.84 (m, 1H) , 6.58-6.55 (m, 1H) , 5.78-5.73 (bs, 1H) , 4.93 (bs, 1H) , 4.71-4.69 (m, 4H) , 4.13 ( bs, 1H) , 3.71-3.58 (m, 2H) , 3.39-3.28 (m, 2H) , 2.84-2.77 (m, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 2.54-2.48 (m, 2H) , 2.31-2.28 (m, 1H) , 1.90-1.89 (m, 1H) , 1.49 (bs, 1H) ; IR (KBr, cirf1): 3414, 2928, 2799, 1624, 1450, 1323, 1202, 1142, 1099; MS (ESI) m/z: 520 (M+l) .
Ejemplo 136 2- (2 ,2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -N- ( (S) -2-( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-fen letil) -N-metilacetamida Punto de fusión: 232-234°C; H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 10.30 (bs, 1H), 7.35-7.26 (m, 5H) , 7.24-7.18 (m, 1H) , 6.85-6.82 (m, 1H) , 6.75-6.73 (m, 1H) , 5.87-5.83 (m, 1H) , 5.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H) 4.21-4.16 (m, 1H) , 3.81-3.77 (m, 1H) , 3.69-3.65 (m, 1H) , 3.16-3.05 (m, 1H) , 2.85-2.81 (m, 1H) , 2.78-2.64 (m, 4H) , 2.61 (s, 1H) , 2.42-2.32 (m, 2H) , 2.01-1.91 (m, 1H) , 1.56-1.49 (m, 1H) ; IR (KBr, cm"1) : 3294, 2938, 2787, 1612, 1450, 1313, 1196, 1134, 1091; MS (ESI) m/z: 428 (M+l).
Ejemplo 137 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N-propilacetamida (ES, m/z) : 570 (M+l) ; XH-RMN: (DMS0-d6, 400MHz) : d 11.23 1H), 7.74-7.76 (m, 1H) , 7.45-7.49 (m, 1H) , 7.27-7.39 (m, 7.19-7.21 (m, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 5.64 (m, 1H) , 4.70-4.73 3H), 3.77-4.16 (m, 3H) , 2.64-3.17 (ra, 6H) , 2.33-2.45 (m, 1.90-1.95 (m, 1H) , 1.04-1.51 (m, 3H) , 0.52-0.73 (m, 3H) .
Ejemplo 138 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiaz il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-(trifluorometoxi) fenil) etil) -N-isopropilacetamida LC-MS: (ES, m/z) : 570 (M+l) ; H-RMN : (DMSO-dg, 400MHz) : d 11.24 (s, 1H) , 7.73-7.77 (m, 1H) , 7.30-7.50 (m, 4H) , 7.16-7.28 (m, 2H) , 7.09 (s, 1H) , 4.73-4.76 (m, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 4.18 (m, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.30 (m, 1H) , 2.61-2.85 (m, 4H) , 2.40-2.49 (m, 1H) , 1.93-1.99 (m, 1H) , 1.53-1.55 (m, 1H) , 1.23-1.31 (m, 3H) , 1.06-1.09 (m, 2H) , 0.80 (m, 1H) .
Ejemplo 139 N-ciclopropil-2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , ] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) acetamida LC-MS (ES, m/z) : 568 (M+l) ; 1H-RMN (DMSO-dg, 400MHz) d 11.24 (s, 1H), 7.77 (d, J=8Hz, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H), 7.23 (m, 3H) , 7.14 (m, 1H) , 5.44 (s, 1H) , 4.75-4.71 (m, 3H), 4.15-3.98 (m, 3H) , 3.30-3.27 (m, 2H) , 3.00 (m, 1H) , 2.74 (m, 3H), 2.39-2.33 (m, 2H) , 1.95 (m, 1H) , 1.55 (m, 1H) , 0.84-0.71 (m, 3H) , 0.38 (s, 1H) Ejemplo 140 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N-isobutilacetamida MS (ES, m/z) : 584 (M+l); 1H-RMN : (DMS0-dff, 400MHz) d 11.23 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H) , 7.49-7.39 (m, 3H) , 7.26-7.11 (m, 3H) , 5.32-5.15 (m, 1H) , 4.75-4.70 (m, 3H) , 3.90-3.01 (m, 3H) , 2.75-2.67 (m, 3H) , 2.41-2.38 (m, 2H) , 1.92 (m, 1H) , 1.54-1.52 (m, 2H), 0.79-0.72 (m, 4H) , 0.63-0.61 (m, 1H) , 0.36-0.34 (m, 1H) Ejemplo 141 N- (ciclopropilmetil) -2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] iazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) acetamida MS (ES, m/z) : 582 (M+l); H-RMN (CDC13, 400 MHz): d 11.23 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H) , 7.50-7.13 (m, 6H) , 5.32-5.15 (m, 1H) , 4.74-4.71 (m, 3H) , 4.17-3.90 (m, 3H) , 3.33-3.10 (m, 4H) 2.85-2.79 (m, 2H), 2.40 (m, 2H) , 1.95-1.93 (m, 1H) , 1.53-1.52 (m, 1H) , 0.88-0.65 (m, 1H) , 0.38-0.08 (m, 4H) .
Ejemplo 142 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (4-(trifInorómetoxi) fenil) etil) -N-metilacetamida MS (ES, m/z) : 542 (M+l); H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 11.236 (s, 1H) , 7.774-7.097 (m, 7H) , 5.827 (s, 1H) , 4.744-4.707 (m, 3H) , 4.177 (s, 1H), 3.989-3.805 (m, 2H) , 3.028-2.333 (m, 9H) , 2.079 (m, 1H) , 1.979-1.962 (m, 1H) .
Ejemplo 143 2- (2 ,2-dimetil-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N-metilacetamida MS (ES, m/z) : 538 (M+l); XH-RMN (DMSO-d6, 300MHz) 51.34 (s, 6H) , 1.50-1.52 (m, 1?) , 1.90-1.95 (m, 1H) , 2.30-2.33 (m, 1H) , 2.46-2.50 (m, 3H) , 2.60-2.85 (m, 4H) , 2.99-3.04 (m, 1H) , 3.70 (q, J=12 Hz, 2H) , 4.15 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 5.81 (m, 1H) , 6.88-7.48 (m, 7H) , 10.52 (s, 1H) .
Ejemplo 144 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2,2,2-trifluoroetoxi) fenil) etil) -N-metilacetamida S (ES, m/z) 556 (M+l); 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 11.20 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.1, 1H) , 7.32 (t, J=8.4, 1H) , 7.18 (d, J=8.7, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.95-7.10 (m, 3H) , 5.77-5.83 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 5H) , 4.17 (s, 1H) , 3.78-3.98 (m, 2H) , 3.04-3.12 (m, 1H) , 2.50-3.00 (m, 6H) , 2.33-2.50 (m, 2H ), 1.92-1. 8 (m, 1H) , 1.53 (s, 1H) .
Ejemplo 145 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (m-tolil) etil) N-metilacetamida MS (ES, m/z) : 472 (M+l) ; ^-RMN (DMSO-dg, 400MHz) d 11.20-11.23 (m, 1H) , 7.73-7.77 (m, 1H) , 7.20-7.26 (m, 2H) , 7.05-7.16 (m, 4H) , 5.78-5.79 (m, 1H) , 4.70-4.74 (m, 3H) , 4.17 (m, 1H) , 3.79-3.96 (m, 2H) , 3.09 (m, 1H) , 2.82 (m, 1H) , 2.73 (s, 3H) , 2.63-2.67 (m, 1H) , 2.41 (m, 3H), 2.33 (s, 3H) , 1.98 (m, 1H) , 1.50 (m, 1H) .
Ejemplo 146 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -1- (4-fluoro-3- (trifluorometoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metilacetamida MS (ES, m/z) 559.9 (M+l); 1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) d 11.20 (s, 1H) , 7.71 (d, J=7.8Hz, 1H) , 7.32-7.50 (m, 3H) , 7.13 (d, J=8.lHz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.73 (t, J=6.6Hz, 1H) , 4.65-4.71 (m, 3H) , 4.12 (s, 1H) , 3.75-3.96 (m, 2H) , 2.73 (brs, 1H) , 2.44-2.68 (m, 6H) , 2.33-2.40 (m, 2?) , 1.86-1.93 (m, 1?) , 1.45 (brs, 1H) Ejemplo 147 N- ( (S) -1- (3 , 5-dimetilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N-metilacetamida MS (ES, m/z) : 486.12; XH-RMN (DMSO, 300MHz) d 11.19 (s," 1H, ) , 7.731-7.71 (m, 1H) , 7.18-7.16 (m, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 6.84-6.79 (m, 3H) , 5.71 (m, 0.8H), 4.95 (m, 0.2H), 4.71-4.65 (m, 3H) , 4.13 (m, 1H) , 3.91-3.78 (m, 2H) , 3.15-2.19 (m, 15H) , 1.95-1.85 (m, 1H) , 1.48-1.42 (m , 1H) Ejemplo 148 2- (2 , 2-dimetil-l , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N-metilacetamida MS (ES, m/z) : 570 ( +l); 1H-RMN (DMSO-dg, 300 MHz) : d 11.21 (s, 1H), 7.75-7.17 (m, 6H) , 7.04 (s, 1H) , 5.77 (t, J=8 Hz, 0.8H), 5.14 (t, J=8 Hz, 0.2H), 4.70 (s, 1H), 4.12 (s, 1H) , 3.92 (q, J=12 Hz, 2H) , 3.04 (br, 1H), 2.99-2.67 (m, 6H) , 2.45-2.26 (m, 1H) , 1.92-1.85 (m, 1H), 1,47 (s, 7H) .
Ejemplo 149 2- (l,l-dióxido-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -1- (3-fluoro-5- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metilacetamida MS (ES, m/z) : 573.9 (M+l) ; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.20 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.15-7.20 (m, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 6.78-6.95 (m, 3H) , 5.73 (brs, 1H) , 4.69-4.84 (m, 5H) , 4.15 (brs, 1H), 3.79-3.98 (m, 2H) , 3.29 (s, 1H) , 2.96-3.01 (m, 1H), 2.63-2.79 (m, 5H ), 2.26-2.35 (m, 2H) , 1.52-1.98 (m, 1H) , 1.48 (m, 1H) .
Ejemplo 150 N- ( (S) -1- (3-ciclopropilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] iazin-6-il) -N-metilacetamida MS (ES, m/z) 498 (M+l); H-RMN (DMS0-d6, 300MHz) d 11.16 (m, 1H) , 7.73-7.68 (m, 1H) , 7.18-6.87 (m, 6H) , 5.78-5.71 (m, 0.7H), 5.08-5.02 (m, 0.2H), 4.70-4.66 (m, 3H) , 4.13 (m, 1H) , 3.92-3.80 (m, 2H) , 3.06-2.23 (m, 8H) , 1.92-1.81 (m, 2H) , 1.49 (m, 1H), 0.90-0.87 (m, 2H) , 0.60-0.55 (m, 2H) .
Ejemplo 151 N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida MS (ES, m/z) : 437 (M+l); 1H-RMN (DMSO -d6, 400MHz) d 11.84 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H) , 7.65-7.46 (m, 3H) , 7.07-7.01 (m, 2H ), 5.85-5.81 (m, 0.8H), 5.18 (m, 0.2H), 4.89-4.70 (m, 1H) , 4.18 (s, 1H) , 3.92-3.74 (m, 2H) , 3.12-2.56 (m, 7H) , 2.40-2.33 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H) , 1.42-1.49 (s, 1H) .
Ejemplo 152 N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] iazin-6-11) acetamida MS (ES, m/z) : 451 (M+l) ; H-NM (CD3OD , 300MHz) d 7.67-7.64 (ra, 3H), 7.56-7.50 (m, 1H) , 6.98-6.91 (m, 2H) , 6.02 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H) , 3.82 (q, J=15.6Hz, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 3.28-3.22 (m, 1H) , 2.95-2.90 (m, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.76-2.72 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 2H) , 2.15-2.02 (m, 1H) , 1.73-1.62 (m, 1H) .
Ejemplo 153 N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin- 6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 435 (M+l) ; 1H-RMN (CD30D, 400MHz ) d 7.75-7.58 (m, 4H), 6.95-6.89 (m, 3H) , 6.33-6.31 (d, J=10.8Hz, 1H ), 4.60-4.58 (m, 3H) , 4.14-4.06 (m, 1H) , 3.87-3.46 (m, 7H) , 2.83-2.80 (m, 3H) , 2.31-2.11 (m, 2H) .
Ejemplo 154 Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2-(3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acetamido) etil) benzoico MS (ES, m/z) : 470 (M+l) ; H-RMN (DMSO-dj, 300MHz) d 10.46 (s, 1H), 7.74 (d, J=13.5Hz, 2H) , 7.46-7.38 (m, 2H) , 7.20-7.16 (mr 1H), 6.84-6.79 (m, 2H) , 5.80 (dd, J=6.0Hz, ,7=9.6Hz, 1H) , 4.67 (m, 1H), 4.11 (m, 1H) , 3.72 (d, J=15.3Hz, 1H) , 3.59 (d, J=15.6Hz, 1H), 3.39 (s, 2H) , 3.04 (t, J=5.9Hz, 1H) , 2.82-2.54 (m, 6H), 2.30-2.25 (m, 1H) , 1.92-1.80 (m, 1H) , 1.48-1.35 (m, 1H) Ejemplo 155 Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-6-il) acetamido) etil) benzoico MS (ES, m/z) : 454 (M+l) ; 1H-RMN (DMSO -d6r 400MHz) d 10.72 (s, 1H) , 7.84 (s, 2H), 7.51-7.42 (m, 2H) , 6.88-6.80 (m, 3H) , 5.88 (m, 1H), 4.53 (s, 2H) , 4.18-4.16 (m, 1H) , 3.73 (d, J=15.2Hz, 1H) , 3.62 (d, J=15.2Hz, 1H) , 3.11-3.08 (m, 1H) , 2.86-2.81 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.62 (s, 1H) , 2.46 (d, J=6.0Hz, 1H) , 2.37-2.34 (dd, J=4.0Hz, J=4.4Hz, 1H) , 1.94 (m, 1H) , 1.54-1.51 (m, 1H) Ejemplo 156 N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 419 (M+l); 1H-RMN 1H-RMN (CDCl3, 300MHz ) d 10.35 (s, 1H), 7.75-7.54 (m, 4H) , 7.11 (d, J=6.3Hz, 1H) , 6.81-6.76 (m, 2H), 5.82 (t, J=6.0Hz, 1H) , 4.85 (d, J=3.6Hz, 1H) , 4.16 (s, 1H) , 3.81-3.64 (m, 2H) , 3.51-3.42 (m, 2H) , 3.06-2.94 (m, 1H) , 2.82-2.72 (m, 6H) , 2.57 (s, 1H) , 2.35-2.28 (m, 2H) , 1.95-1.90 (m, 1H) , 1.51-1.49 (m, 1H) Ejemplo 157 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -l-feniletil) -2- (2-oxoindolin-5-il) acetamida MS (ES, m/z) : (M+l) 380 1H-R N (DMSO-dg, 300MHz) d 10.28 (1H, s) , 8.42-8.40 (1H, m) , 7.29-7.19 (5H, m) , 7.09-7.04 (2H, s) 6.71-6.69 (1H, m) , 4.88-4.85 (1H, m) , 4.66-4.65 (1H, m) , 4.13-4.11 (1H, m) , 3.43-3.32 (4H, m) , 2.74-2.69 (2H, m) , 2.57-2.47 (1H, m) , 2.45-2.43 (1H, m) , 2.29-2.25 (1H, m) , 1.93-1.88 (1H, m) , 1.57-1.47 (1H, m) Ejemplo 158 N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3 , 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 432 (M+l); 1H-R N (DMSO-dg, 300MHz) d 12.262 (s, 1H) , 9.353 (s, 1H), 8.122-7.525 (ra, 4H) , 7.198 (s, 2H, ) , 5.835-5.710 (m, 1H) , 4.830-4.622 (m, 1H) , 4.150 (s, 1H) , 4.021-3.830 (m, 2H) , 3.154-2.270 (m, 9H) , 1.998-1.854 (m, 1H) , 1.587-1.375 (m, 1H) Ejemplo 159 Ácido 2-(3-((S)-2-((S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético MS (ES, m/z) : 467.9 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : d 10.36-10.45 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.11 (d, J=7.6, 1H) , 6.70-6.86 (m, 5H) , 5.83-5.88 (m, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 4.20-4.23 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H) , 3.64-3.69 (m, 2H) , 3.30-3.42 (s, 4H) , 3.12-3.18 (m, 1H) , 2.76-2.89 (m, 3H ), 2.63-2.69 (m, 3H), 2.50-2.52 (m, 1H) , 1.99-2.01 (ra, 1H) , 1.54-1.57 (m, 1H) .
Ejemplo 160 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) benzamida MS (ES, m/z) : 439 (M+l); 1H-RMN (DMS0-d6, 300MHz) d 11.35- 11.69 (s, 1H), 8.00 (s, 1H) , 7.77-7.74 (m, 2H) , 7.42-7.39 (m, 3H ), 7.21-7.17 (m, 1H) , 7.05-6.96 (m, 2H) , 5.92-5.87 (m, 0.8H), 5.12-5.25 (m, 1H) , 5.09-4.89 (m, 1H) , 4.18 (s, 1H) , 3.89-3.84 (m, 1H) , 3.72-3.67 (m, 1H) , 3.17-3.09 (m, 1H) , 2.85-2.62 (ra, 6H) , 2.39-2.36 (m, 2H) , 1.99-1.92 (m, 1H) , 1.42-1.59 (m, 1H) Ejemplo 161 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-5-il) acetamida MS (ES, m/z) : (M+l) 394 ; 1H-RMN (DMSO-de, 300MHz) d 10.31 (lH,s), 7.36-7.22 (5H,m), 6.75-6.73 (2H,m), 5.86 (0.7H,m), 4.69 (0.2H,m), 4.16 (lH,m), 3.75-3.71 (lH,m), 3.64-3.60 (lH,m), 3.44 (2H,m), 3.09-2.89 (2H,m), 2.62-2.69 (4H,m), 2.49-2.51 (lH,m), 1.92-1.93 (lH,m), 1.52 (lH,m) Ejemplo 162 N- ( (S) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1- (3- (2- (metilsulfonamido) -2-oxoetoxi) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) 547 (M+l) ; XH-RMN (D SO-d6, 400MHz) d 10.35 (s, 1H) , 7.23-7.27 (m, 1H) , 7.10-7.13 (m, 1H) , 6.78-6.96 (m, 3H) , 6.73 (s, 1H) , 5.87-5.89 ( m, 1H) , 5.09-5.29 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H), 3.67-3.77 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.13 (s, 3H) , 2.81-3.13 (m, 3H) , 2.63-2.71 (m, 3H) , 1.76-2.14 (m, 2H) .
Ejemplo 163 N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida MS (ES, m/z) : 421 (M+l) ; H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 11.56 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H) , 7.64-7.62 (m, 1H ), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.99-6.95 (m, 1H) , 5.85-5.13 (m, 1H) , 5.05-4.66 (m, 1H) , 4.60-5.02 (m, 1H) , 4.17 (s, 1H), 3.90-3.72 (m, 2H) , 3.33-3.00 (m, 1H) , 2.85-2.60 (m, 6H) , 2.42-2.36 (m, 2H) , 1.55-1.41 (m, 1H) .
Ejemplo 164 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3 , 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamido) etil) benzamida MS (ES, m/z) : 450 (M+l); """H-RMN (DMSO -d6, 300MHz) d 8.01-7.68 (m, 5H), 7.43-7.39 (m, 3H) , 7.22-7.20 (m, 2H ), 5.91-5.85 (m, 1H) , 4.16 (s, 1H) , 3.99-3.79 (m, 2H) , 3.14-3.06 (m, 1H) , 2.86-2.54 (m, 6H) , 2.44-2.31 (m, 2H) , 1.96-1.89 (m, 1H) , 1.53-1.50 (m, 1H) Ejemplo 165 3- ( (S) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) benzamida MS (ES, m/z) : 439 (M+l); XH-RMN (DMS0-d6, 300 MHz): d 10.31 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.77 (s, 2H) , 7.47-7.31 (m, 3H) , 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.71 (s, 2H) , 5.96-5.84 (m, 1H) , 5.30-5.00 (m, 1H) , 3.86-3.60 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H), 3.20-3.06 (m, 1H) , 2.91-2.62 (m, 7H) , 2.42-2.27 (m, 1H), 2.15-1.93 (m, 1H) , 1.93-1.66 (m, 1H) ; 19F-RMN- (DMSO-d6, 400 MHz) 5166 (s) Ejemplo 166 Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acético MS (ES, m/z) : 486.00 (M+l) ; 1H-RMN (DMS0-d6, 300MHz ) d 12.51 (m, 1H), 7.49-7.46 (d, J=4.0Hz, 1H) , 7.26-7.22 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H) , 6.87-6.79 (m, 3H) , 5.88-5.85 (m, 1H) , 5.10 (m, 1H) , 4.60-4.58 (m, 2H) , 4.22 (m, 1H) , 3.85-3.74 (m, 2H), 3.32-3.17 (m, 1H) , 2.95-2.70 (m, 3H) , 2.68-2.65 (m, 3H), 2.54-2.50 (m, 1H) , 2.01 (m, 1H) , 1.57-1.56 (m, 1H) .
Ejemplo 167 Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético MS (ES, m/z) : 484 (M+l) ; 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) d 10.87 (m, 1H) , 7.25-7.20 (m, 1H) , 6.88-6.74 (m, 6H) , 5.83-5.79 (m, 0.8H), 5.07-5.01 (m, 0.2H), 4.57-4.53 (m, 4H) , 4.18-4.15 (m, 1H) , 3.72-3.60 (m, 2H) , 3.10-3.04 (m, 1H) , 2.91-2.83 (m, 1H) , 2.79-2.73 (m, 1H) , 2.70-2.64 (m, 2H) , 2.55 (m, 1H) , 2.38-2.33 (m, 1H), 2.50-2.51 (m, 1H) , 1.93-1.98 (m, 1H) , 1.51-1.53 (m, 1H) .
Ejemplo 168 N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N-metilacetamida MS (ES, m/z) : 531 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d6,300 MHz): d 11.19 (brs, 1H) , 7.71-7.77 (m, 1H) , 7.54 (brs, 1H) , 7.40 (brs, 1H) , 7.15-7.29 (m, 2H) , 7.10 (s, 1H) , ß.83-6.93 (m, 3H) , 5.80-5.82 (m, 1H) , 4.69-4.75 (m, 3H) , 4.40-4.42 (m, 2H) , 4.17 (brs, 1H) , 3.77-3.96 (m, 2H) , 2.96-3.06 (m, 1H) , 2.65-2.85 (m, 5H) , 2.32-2.45 (m, 2H) , 1.92-1.99 (m, 1H) , 1.51-1.53 (m, 1H) Ejemplo 169 Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-5-il) cetamido) etil) fenoxi) acético MS (ES, m/z) : 468 (M+l); XH-RMN (DMSO-d6, 300MHz) d 10.31 (s 1H), 7.25-7.21 (m, 1H) , 7.06-7.02 (m, 2H) , 6.86-6.73 (m, 4H) 5.84-5.80 (m, 1H) , 4.59 (s, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 3.75-3.60 (m 2H) , 3.54-3.32 (m, 2H) , 3.10-3.04 (m, 1H) , 2.94-2.87 (m, 1H) 2.75-2.50 (ra, 5H) , 2.37-2.31 (m, 1H) , 1.97-1.91 (m, 1H) 1.76- 1.52 (m, 1H) .
Ejemplo 170 N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] iazol-5-il) acetamida MS (ES, m/z) : 485 (M+l); 1H-RMN (DMSO-dg, 400MHz) d 11.86 (brs, 1H) , 7.54-7.40 (m, 3H) , 7.28-7.24 (m, 1H) , 7.09-7.02 (m, 2H) , 6.90-6.84 (m, 3H) , 5.85-5.81 (m, 1H) , 5.14-4.73 (m, 1H) , 4.40 (s, 2H), 4.18-4.17 (m, 1H) , 3.90-3.70 (m, 2H) , 3.10-2.66 (m, 6H) , 2.39-2.35 (m, 2H) , 1.97-1.93 (m, 1H) , 1.53-1.51 (m, 1H) .
Ejemplo 171 Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3 , 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético MS (ES, m/z): 481 (M+l); 1H-RMN (DMS0-d6, 300MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H) , 7.25-7.17 (m, 3H) , 6.87-6.78 (m, 3H) , 5.85-5.80 (m, 0.8H), 5.13-5.08 (m, 0.2H), 4.55 (s, 2H) , 4.17 (brs, 1H), 4.00-3.82 (m, 2H) , 3.16-3.06 (m, 1H) , 3.00-2.61 (m, 7H), 2.50-2.41 (m, 1H) , 2.08-1.89 (m, 1H) , 1.54-1.53 (m, 1H) Ejemplo 172 Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético MS (ES, m/z) : 500 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 10.62 (s, 1H) , 7.21-7.25 (m, 2H) , 6.78-6.88 (m, 5H) , 5.78-5.82 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.15-4.17 (m, 1H) , 3.62-3.76 (m, 3H) , 3.07-3.10 (m, 2H) , 2.84-2.92 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 2.67-2.73 (s, 3H), 2.33-2.38 (m, 2H) , 1.90-2.07 (m, 1H) , 1.50 (m, 1H) Ejemplo 173 N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3- hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H- benzo [b] [1,4] oxazin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 483 ( +l); H-RMN (DMSO-dg, 300MHz) d 10.68- 10.65 (m, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.27-7.23 (m, 1H) , 6.89-6.81 (m, 6H) , 5.81-5.78 (m, 0.8H), 5.07-5.04 (m, 0.2H), 4.75-4.74 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.39 (s, 2H) , 3.75-3.58 (m, 2H) , 3.01-2.65 (m, 7H) , 2.45-2.29 (m, 2H) , 1.95-1.92 (m, 1H) , 1.52-1.50 (m, 1H) .
Ejemplo 174 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6- il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2- (metilsulfonamido) -2-oxoetoxi) fenil) etil) -N-metilacetamida MS (ES, m/z) : 609 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d6,300 MHz): d 11.21 (s, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H) , 7.12-7.29 (m, 4H) , 6.74-6.82 (m, 3H) , 5.98-6.01 (m, 1H) , 5.28-5.32 (m, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 4.25-4.42 (m, 3H), 3.81-3.98 (m, 3H) , 3.07-3.32 (m, 3H) , 2.90-2.94 (m, 4H) , 3.81-3.86 (m, 3H ), 2.10-2.28 (m, 1H) , 1.75-1.78 (m, 1H) .
Ejemplo 175 N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 499 ( +l); 1H-RMN (DMS0-d6, 400MHz): d 10.54 (s, 1H), 7.55 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.27-7.24 (m, 2H) , 6.89-6.83 ( m, 5H) , 5.81-5.78 (m, 1H) , 4.72-4.71 (m, 1H) , 4.40-4.30 (m, 2H) , 4.15 (br, 1H) , 3.78-3.61 (m, 2H) , 3.44-3.26 (m, 2H) , 3.05-2.65 (m, 7H) , 2.51-2.28 (m, 2H) , 1.87-1.97 (m, 1H) , 1.50 (m, 1H) .
Ejemplo 176 Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2-(2-OXO-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil)benzoico MS (ES, m/z) : 440 (M+l) ; XH-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : d 7.80 (m, 2H) , 7.53-7.43 (m, 2H) , 7.21-7.15 (m, 1H) , 7.04-6.93 (m, 2H ) , 5.92-5.87 (m, 0.8H) , 4.19-4.17 (s, 1H) , 3.88-3.69 (m, 2H) , 3.15-3.00 (m, 2H) , 2.91-2.72 (m, 5H) , 2.61 (s, 1H) , 2.45-2.36 (m, 2H) , 1.99-1.92 (m, 1H) , 1.52-1.50 (ra, 1H) .
Ejemplo 177 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) -N- (metilsulfonil) benzamida MS (ES, m/z) : 515 (M+l); H-R N (DMSO-d6, 400MHz) : d 10.34-10.30 (m, 1H) , 7.87-7.86 (s, 2H) , 7.36-7.27 (m, 2H ), 7.14-7.12 (d, J=7.6Hz, 1H) , 6.08-5.97 (m, 1H) , 5.10-5.35 (m, 1H) , 4.41-4.15 (m, 1H) , 3.79-3.74 (m, 2H) , 3.43 (s, 2H) .3.07-2.98 (m, 2H) , 2.94-2.92 (m, 4H) , 2.73 (s, 2H) , 2.67-2.64 (m, 3H) , 2.11-2.08 (m, 1H) , 1.76-1.67 (m, 1H) .
Ejemplo 178 N- ( (S) -1- (3-etinilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3 , -dihidroquinoxalin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 431(M+1); 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) : d 12.48-12.32 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.73-7.70 (m, 1H) , 7.38-7.35 (m, 4H) , 7.21-7.20 (m, 2H) , 5.69-5.95 (s, 1H) , 4.65-4.90 (m, 1H) , 4.19-4.16 (m, 2H) , 4.00-3.89 (m, 2H) , 3.12-2.94 (m, 1H) , 2.92-2.75 (m, 5H) , 2.62 (s, 1H) , 2.21-2.31 (m, 2H) , 2.12-1.92 (m, 1H) , 2.52-2. 1 (m, 1H) .
Ejemplo 179 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-(trifluorometil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) -N-roetil-2-(2-oxoindolin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 530 (M+l); 1H-RMN (DMSO -d6, 300MHz): d 10.35 (s, 1H) , 7.97 (d, J=3Hz, 1H) , 7.60 (d, J=4.8Hz, 2H) , 7.08 (d, J=4.8Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 2H) , 5.96-5.24 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.19 (s, 1H) , 3.84-3.65 (m, 2H), 3.42 (s, 2H) , 3.16-2.40 (m, 9H) , 2.00-1.93 (m, 1H) , 1.54-1.49 (m, 1H) .
Ejemplo 180 N- ( (S) -1- (3-etinilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 418 ( +l); 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) : d 10.41-10.31 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 4H) , 7.13-7.10 (d, J=6.9Hz, 1H) , 6.82-6.74 (m, 2H) , 5.85-5.80 (m, 1H) , 4.89-4.87 (d, J=4.2Hz, 1H), 4.19-4.17 (m, 2H) , 3.83-3.63 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.09-3.01 (m, 1H) , 2.81-2.70 (m, 4H) , 2.60-2.58 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 2H) , 2.00-1.90 (m, 1H) , 1.52-1.49 (m, 1H) .
Ejemplo 181 2- (2 ,2-dióxido-l,3-dihidrobenzo[c] isotiazol-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metil-l , 2 , -oxadiazol 3-il) fenil) etil) -N-metilacetamida MS (ES, m/z) : 512 (M+l); 1H-RMN (DMSO-dff, 300MHz) : d 7.89 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.20 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 6.86 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 5.95-5.85 (m, 0.8H), 5.25 (ra, 0.2H), 4.45 (s, 2H) , 4.24-4.13 (m, 1H) , 3.75 (q, J=15.6 Hz, 2H) , 3.11 (t, J=11.4 Hz, 1H) , 2.95-2.35 (m, 11H) , 2.04-1.86 (m, 1H) , 1.60-1.45 (m, 1H) .
Ejemplo 182 2- (2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6 il) -N- ( (S) -1- (3-etinilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metilacetamida MS (ES, m/z) : 454 (M+l); H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) : d 7.38-7.18 (m, 5H), 6.85-6.75 (m, 2H) , 5.84-5.79 (m, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 4.25-4.18 (m, 2H) , 3.84-3.65 (m, 2H) , 3.18-3.03 (m, 2H) , 2.84-2.72 (m, 5H) , 2.44-2.36 (m, 2H) , 2.00-1.93 (ra, 1H) , 1.58-1.45 (m, 1H) .
Ejemplo 183 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metil-l ,2,4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] iazol-5-il) acetamida MS (ES, m/z) : 494 (M+l) ; 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) : d 8.92-7.02 (m, 7H), 5.95-5.76 (m, 0.8H), 5.23 (m, 0.2H), 4.22-4.10 (m, 1H), 3.80 (q, J=15.6 Hz, 2H) , 3.12 (t, J =11.4 Hz, 1H) , 2.80-2.35 (m, 11H) , 2.00-1.89 (m, 1H) , 1.60-1.45 (m, 1H) .
Ejemplo 184 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-(trifluorometil) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) -N-metil-2-(2-OXO-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida MS (ES, m/z) : 548 (M+l); XH-RMN (DMSO-dg, 400MHz) : d 11.84 (s, 1H) , 7.99-7.93 (m, 2H) , 7.62-7.41 (m, 3H) , 7.04-7.00 (m, 2H) , 5.95-5.91 (m, 1H) , 4.91 (s, 1H) , 4.19 (s, 1H) , 3.92-3.78 (m, 2H) , 3.17-2.40 (m, 9H) , 1.98-1.92 (m, 1H) , 1.54-1.51 (m, 1H) .
Ejemplo 185 2 ,2 ,2-trifluoroacetato de N- ( (S) -1- (3- (1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) ace amida MS (ES, m/z) : 462 (M+l); 1H-RMN (DMSO-dg, 300MHz) : d 10.40 (s, 1H), 9.95 (br, 0.5H), 9.75 (s, 1H) , 9.60 (br, 0.3H), 8.02 (d, 7=5.7 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H), 7.62 (t, J=8.7 Hz, 1H) , 7.43 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=5.7 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H), 6.25 (m, 1H) , 5.70-5.40 (m, 1H), 4.52-3.21 (m, 13H) , 2.74 (s, 3H) , 2.35-1.82 (m, 3H) .
Ejemplo 186 N- ( (S) -1- (3- (1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il)etil) -2- (2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -N-metilacetamida MS (ES, m/z) 498 (M+l); 1H-RMN (DMSO -efe, 300MHz) : d 10.49 (s, 1H), 10.00 (br, 0.6H), 9.75 (s, 1H) , 8.02 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.30-6.17 (m, 1H) , 5.64-5.40 (m, 1H) , 4.50 (s, 3H) , 4.30-3.35 (m, 6H) , 2.75 (s, 3H) , 2.30-1.75 (m, 3H) .
Ejemplo 187 2 ,2 ,2-trifluoroace a o de 2- (2 ,2-dióxido-l , 3- dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3- hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5- (trifluorometil) -1,2,4- oxadiazol-3-il) fenil) etil) -N-metilacetamida MS (ES, m/z) : 566 (M+l) ; 1H-RMN (DMSO-c , 400MHz) : d 10.47 (d, J= 4.5Hz, 1H), 10.09 (s, 1H) , 8.06 (d, J= 6Hz, 1H) , 7.69 (d, J= 4.5Hz, 1H), 7.67-6.85 (m, 4H) , 6.76 (s, 1H) , 6.28-6.25 (m, 1H) , 5.73-5.46 (s, 1H), 4.49-3.25 (m, 11H) , 2.78 (s, 3H) , 2.33-1.87 (m, 3H) .
Ejemplo 188 N,N-dietil-3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N- metil-2- (2-???-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5- il) acetamido) etil) benzamida MS (ES, m/z) : 511.23 (M+l); H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 7.45 (d, J=4.5Hz, 1H) , 7.40-7.33 (m, 2H) , 7.24-7.19 (m, 2H) , 7.07-7.00 (m, 2H) , 5.87-5.85 (t, J=3Hz, 1H) , 4.88-4.77 (br, 1H) , 3.88- 3.71 (m, 2H) , 3.32 (m, 2H) , 3.11-3.10 (rn, 3H) , 2.92-2.79 (m, 4H) , 2.49-2.23 (m, 2H) , 2.04-1.95. (m, 1H) , 1.54 (m, 1H) , 1.24- 0.99 (m, 6H) Ejemplo 189 2 ,2 ,2 -trifluoroacetato de N- ( (S) -1- (3- (1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida MS (ES, m/z) : 480 (M+l) ; XH-RMN (CD3OD-d4, 300 Hz) : d 9.32 (s, 1H) , 8.11 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.60 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.50-7.10 (m, 4H) , 6.40 (d, J=8. Hz, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 4.35-3.50 (m, 7H) , 2.82 (s, 3H) , 2.50-2.00 (m, 2H) .
Ejemplo 190 2 ,2 ,2-trifluoroace ato de N- ( (S) -1- (3- (1 , 2 , 4-oxadiazol-3- il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3- oxo-3 , 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamida MS (ES, m/z): 475 (M+l) ; XH-RMN (CD3OD-d4, 300 Hz) : d 9.30 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 7.50-7.30 (m, 4H) , 6.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.35-3.40 (m, 7H) , 2.85 (s, 3H) , 2.50-1.95 (m, 2H) . 1H-RMN (CD3OD-d4, 300 MHz) : d 9.30 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.10 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.96 (s, 1H) , 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.60 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 4H) , 6.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 4.62 (s, 1H), 4.35-3.40 (m, 7H) , 2.85 (s, 3H) , 2.50-1.95 (m, 2H) .
Ejemplo 191 N- ( (S) -1- (3- (lH-imidazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3- hidroxipirrolidin-l-il)etil) -N-metil-2- (2-oxo-2 ,3- dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida MS (ES, m/z) : 478.18 (M+l); 1H-RMN (300MHz, DMSO-dg) : d 7.86-7.84 (m, 2H) , 7.49-7.40 (m, 2H) , 7.26-7.23 (m, 2H) , 7.10 (s, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H) , 5.82-5.87 (m, 1H) , 4.25-4.14 (br, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 3.75 (d, 1H) , 2.77 (m, 1H) , 2.74 (m, 1H) , 2.67 (m, 1H), 2.62 (m, 4H) , 2.41-2.40 (m, 2H) , 2.27-2.02 (m, 1H) , 1.50-1.60 (m, 1H) .
Ejemplo 192 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- ( iazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida MS (ES, m/z) 495.1 (M+l); 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 11.90-11.82 (br, 1H) , 7.92 (d, J=1.5Hz, 1H) , 7.85-7.78 (m, 3H) , 7.48-7.39 (m, 3H) , 7.10-7.03 (m, 2H) , 5.87-5.85 (t, J=3Hz, 1H), 4.88-4.77 (br, 1H) , 3.85 (ra, 2H) , 2.83 (s, 1H) , 2.80-2.77 (m, 5H) , 2.73-2.64 (s, 1H) , 2.04-1.95. (m, 1H) , 1.54 (m, 1H) .
Ejemplo 193 Clorhidrato de N- ( (S) -1- (3-ciano-5-fluorofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dih drobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida MS (ES, m/z) : 455 (M+l); 1H-RMN (300MHz, d6-DMS0) : d 11.90-11.88 (m, 1H) , 9.95-10.05 (m, 1H) , 7.89-7.87 (m, 1H) , 7.58 (s, 1H), 7.43-7.58 (m, 2H) , 7.08-7.04 (m, 1H) , 6.14-6.11 (m, 1H), 5.58-5.48 (d, 1H) , 4.49-4.41 (m, 1H) , 3.95-3.82 (m, 5H), 3.56-3.43 (m, 3H) , 3.27-3.17 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 2.49-2.33 (m, 1H) , 1.91-1.87 (m, 1H) .
Ejemplo 194 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metil-l ,2,4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3 , 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) 489 (M+l); 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 12.41 (brs, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.86-7.91 (m, 2H) , 7.64-7.73 (m, 1H) , 7.51-7.54 (m, 2H) , 7.21-7.23 (m, 2H) , 5.87-5.93 (m, 1H) , 4.70-4.85 (ra, 1H) , 4.17 (brs, 1H) , 3.82-3.99 (m, 2H) , 3.07-3.15 (m, 1H), 2.66-2.87 (m, 8H ) , 2.34-2.50 (m, 2H) , 1.89-1.96 (m, 1H), 1.49-1.53 (m, 1H) ; Ejemplo 195 3- ( (S) -1- (2- (2,2-dióxido-l,3-dihidrobenzo[c] isotiazol-6-il) -N-metilacetamido) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-(2 ,2 ,2-trifluoroetil)benzamida MS (ES, m/z) : 555 (M+l) ; H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : 10.50 (s, 1H), 9.13-9.09 (m, 1H) , 7.80-7.77 (m, 2H) , 7.48-7.44 (m, 2H) , 7.20-7.18 (m, 1H) , 6.86-6.73 (m, 2H) , 5.92-5.88 (m, 1H) , 5.20-5.15 (m, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 4.19-4.08 (m, 3H) , 3.84-3.80 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H) , 3.12-3.09 (m, 1H) , 2.87-2.74 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.63 (s, 1H) , 2.45-2.36 (m, 2H) , 2.00-1.95 (m, 1H) , 1.54-1.53 (m, 1H) .
Ejemplo 196 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3 , -dihidroquinoxalin-6-il) acetamido) etil) -N- (2,2,2-trifluoroetil) benzamida MS (ES, m/z) : 532 (M+l); H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): d 12.39 (s, 1H) , 9.11-9.10 (m, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.80-7.70 (m, 3H) , 7.49-7.47 (m, 2H) , 7.22-7.20 (m, 2H) , 5.90 (m, 1H) , 4.79 (m, 1H) , 4.16-4.10 (m, 3H) , 4.08-3.81 (m, 2H) , 3.17-3.01 (m, 1H) , 2.92-2.85 (m, 2H) , 2.83 (s, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 2.46 (m, 2H) , 1.92 (m, 1H) , 1.51 (m, 1H) .
Ejemplo 197 N- ( (S) -1- (3-ciano-5-fluorofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) cetamida MS (ES, m/z) : 438 (M+l); H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 10.36 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H) , 7.59-7.48 (m, 2H) , 7.13-7.11 (d, 1H, J=7.5Hz), 5.75 (s, 1H) , 4.83 (s, 1H) , 4.17 (s, 1H), 3.89-3.82 (m, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 2.94-2.91 (m, 2H) , 2.77 (m, 4H) , 2.36-2.34 (m, 2H) , 1.95-1.91 (m, 1H) , 1.59-1.56 (m, 1H) .
Ejemplo 198 2 ,2 ,2-trifluoroacet to de N- ( (S) -1- (3- (lH-imidazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida MS (ES,ffl/z) : 574.22 (M+l) ; 1H-RMN (300MHz, DMSO-de) : d 7.84 (d, J=4.5Hz, 1H) , 7.70-7.58 (m, 4H) , 7.44 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.11 (d, J=1.5Hz, 1H) , 6.8 (d, J=1.5Hz, 1H) , 6.75-6.72 (s, 1H) , 6.2 (d, J=1.5Hz, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 3.76-3.55 (m, 4H) , 3.39-3.36 (m, 4H) , 2.88 (s, 3H) , 2.46-1.96 (m, 2H) .
Ejemplo 199 N- ( (S) -1- (3-ciano-5-fluorofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (2 ,2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -N-metilacetamida (ES, m/z) : 473 (M+l) ; 1H-RMN (300MHz, d6-DMS0) (brs, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H) , 7.61-7.49 (m, 2H) , 7.21-7.18 (m, 1H) , 6.85-6.82 (d, 1H, J=7.5Hz) , 6.73 (s, 1H), 5.79-5.74 (m, 1H) , 4.85-4.75 (m, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 4.17 (s, 1H) , 3.84-3.68 (q, 2H) , 2.97-2.88 (m, 2H) , 2.78-2.60 (m, 5H) , 2.38-2.35 (m, 2H) , 1.99-1.94 (m, 1H) , 1.54 (s, 1H) .
Ejemplo 200 N- ( (S) -1- (3-ciano-5-fluorofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3 , 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : (M+l) 450; H-RMN (300MHz, d6-DMSO) : d 8.15 (s, 1H) , 7.89-7.85 (m, 2H) , 7.58-7.51 (m, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 5.78-5.74 (m, 1H) , 4.79-4.71 (m, 1H) , 4.16 (s, 1H), 4.03-3.83 (m, 2H) , 3.93-3.87 (m, 1H) , 2.81 (s, 4H), 2.75-2.64 (m, 1H) , 2.41-2.32 (m, 2H) , 1.91-1.87 (m, 1H) , 1.63-1.58 (m, 1H) .
Ejemplo 201 2- (1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -1- (3-ethinilo fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metilacetamida MS (ES, m/z) : 482 (M+l) ; XH-RMN (DMSO, 400MHz) : d 11.20-11.22 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H) , 7.35-7.44 (m, 4H) , 7.17-7.21 (m, 1H) , 7.10 (s, 1H), 5.79 (m, 1H) , 4.70-4.73 (m, 3H) , 4.17-4.22 (m, 2H), 3.80-3.99 (m, 2H) , 2.93-3.14 (s, 1H) , 2.76-2.79 (m, 4H), 2.62-2.71 (m, 2H) , 2.33-2.43 (m, 2H) , 1.93-2.08 (m, 1H) , 1.40-1.60 (m, 1H) .
Ejemplo 202 N- ( (S) -1- (3- (lH-imidazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -N-metilacetamida MS (ES, m/z) : 496 (M+l); 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 7.81-7.86 (m, 2H), 7.40 (t, J=7.8Hz, 1H) , 7.13-7.25 (m, 4H) , 6.85 (d, J=7.8Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 5.85-6.00 (m, 1H), 4.46 (s, 2H) , 4.20 (brs, 1?) , 3.81-3.86 (m, 1H) , 3.60-3.69 (m, 1H) , 2.95-3.20 (m, 1H) , 2.80-2.85 (m, 1H) , 2.73-2.78 (m, 4H ), 2.66 (s, 1H) , 2.38-2.49 (m, 2H) , 1.90-2.10 (m, 1H) , 1.50 (brs, 1H) .
Ejemplo 203 N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (2 , 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6 meti1ace amida MS (ES, m/z) : 455 (M+l) ; 1H-RM (DMS0-d6 300 MHz) : d 7.80-7.69 (m, 2H) , 7.69-7.46 (m, 2H) , 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H) , 5.88-5.74 (m, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 4.18 (br s, 1H), 4.00-3.60 (m, 2H) , 3.17-2.90 (m, 1H) , 2.90-2.55 (m, 7H), 2.48-2.32 (m, 1H) , 2.16-1.79 (m, 1H) , 1.60-1.40 (m, 1H) .
Ejemplo 204 N- ( (S) -1- (3- (but-l-in-l-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida S (ES, m/z) : 446 (M+l); XH-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : d 10.34 (m, 1H), 7.36-6.90 (m, 5H) , 6.90-6.70 (m, 2H) , 5.97-5.62 (m, 1H) , 4.97-4.81 (m, 1H) , 4.25-4.01 (br s, 1H) , 3.87-3.55 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.20-2.86 (m, 1H) , 2.83-2.62 (m, 5H) , 2.48-2.22 (m, 4H) , 2.01-1.84 (m, 1H) , 1.65-1.40 (m, 1H) , 1.29-1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 205 N- ( (S) -1- (3- (but-l-in-l-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) cetamida MS (ES, m/z) : 464 (M+l) ; H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) : d 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.15 (m, 4H) , 7.12-6.97 (m, 2H) , 5.90-5.73 (m, 1H) , 4.24-4.01 (m, 1H) , 3.92-3.58 (m, 2H) , 3.20-2.96 (s, 1H) , 2.80-2.55 (m, 6H) , 2.45-2.30 (m, 4H) , 1.99-1.82 (na, 1H) , 1.58-1.45 (m, 1H) , 1.21-1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 206N- ( (S) -1- (3- (but-l-in-l-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3 , 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 459 (M+l) ; 1H-RMN (DMSO-de, 300MHz) : d 8.12 (s, 1H) , 7.73-7.70 (m, 1H) , 7.28-7.19 (m, 6H) , 5.79-5.78 (m, 1H) , 4.79-4.67 (m, 1H) , 4.14 (brs, 1H) , 3.98-3.90 (m, 2H) , 3.04-3.01 (m, 1H), 2.83-2.61 (m, 5H) , 2.38-2.30 (m, 4H) , 1.93-1.89 (m, 1H), 1.51 (brs, 1H) , 1.18-1.13 (t, J=7.5Hz, 3H) .
Ejemplo 207 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) -N,N-dimetilbenzamida MS (ES, m/z) 465 (M+l) ; H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) : d 7.46- 7.44 (m, 2H) , 7.36-7.31 (m, 2H) , 7.21-7.19 (m, 1H) , 6.94-6.92 (m, 2H) , 6.10-6.08 ( m, 1H) , 4.39-4.36 (m, 1H) , 3.90-3.76 (m, 2H), 3.50-3.48 (m, 1H) , 3.33-3.30 (m, 2H) , 3.12-3.10 (m, 3H), 3.03-2.90 (m, 5H) , 2.84-2.76 (m, 4H) , 2.64-2.50 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 1H) , 1.73 (m, 1H) Ejemplo 208 3- ( (S) -1- (2- (2, 2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) - N-metilacetamido) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N,lidietilbenzamida MS (ES, m/z) : 529 (M+l) ; H-RMN (DMS0-d6, 400MHz) : d 10.43 (brs, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H) , 7.25-7.20 (m, 3H) , 6.85-6.83 (m, 1H) , 6.75 (s, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 4.19 (brs, 1H) , 3.83-3.66 (m, 2H), 3.40 (m, 2H) , 3.23-3.13 (m, 3H) , 2.86-2.51 (m, 6H) , 2.34- 2.33 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H) , 1.54 (brs, 1H) , 1.14-1.01 (m, 6H) .
Ejemplo 209 2 ,2 ,2-trifluoroacetato de N,N-dietil-3- ( (S) -2- ( (S) -3- hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3 , - dihidroquinoxalin-6-il) acetamido) etil) benzamida MS (ES, m/z) : 620 [M+H-CF3COOH] + ; H-RMN (D20, 300MHz) : d 8.13 (s, 1H), 7.72-7.69 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.44-7.34 (m, 1H) , 7.29-7.20 (m, 4H) , 6.87 (s, 1H) , 6.19-6.15 (ra, 1H) , 4.78-4.75 (m, 1H), 4.10-3.78 (m, 5H) , 3.64-3.19 (m, 4H) , 3.01-2.94 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.34-1.98 (m, 2H) , 1.08-1.03 (t, J=7.2Hz, 3H) , 0.75-0.70 (t, J=7.2Hz, 3H) .
Ejemplo 210 3- ( (S) -1- (2- (2,2-dióxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -N-metilacetamido) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N, lidiótetilbenzam±da MS (ES, m/z) : 501 (M+l); 1H-RMN (DMSO-dg, 300MHz) : d 7.40-7.38 (s, 2H) , 7.36-7.34 (s, 2H) , 7.20-7.18 (m, 1H) , 6.84- 6.83 (s, 1H), 6.74 ( m, 1H) , 5.86 (m, 1H) , 4.47 (m, 2H) , 4.18 (m, 1H), 3.82 (m, 1H) , 3.78-3.67 (s, 1H) , 3.08 (s, 1H) , 3.05 (s, 3H), 2.98-2.85 (s, 3H) , 2.82-2.80 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H), 2.51 (s, 1H) ,2.43-2.36 (s, 2H) , 1.92 (s, 1H) , 1.42 (s, 1H) 1.12 (s, 1H) .
Ejemplo 211 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo- 3 , 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamido) etil) -N ,N- dimetilbenzamida MS (ES, m/z) : 478 (M+l); H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): 12.48- 12.27 (m, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.76-7.68 (m, 1H) , 7.35-7.03 (m, 6H) , 5.87 (m, 1H) , 4.83-4.68 (m, 1H) , 4.15 (s, 1H) , 3.88-3.72 (m, 2H), 3.18-2.76 (m, 12H) , 2.01-1.88 (m, 1H) , 1.53 (s, 1H) .
Ejemplo 212 2,2,2-trifluoroacetato de N- ( (S) -1- (3- (1,2, 4-oxadiazol-3- il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (1 , 1-dióxido- 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4] tiazin-6-il) -N-metilacetamida MS (ES, m/z) : 526 [M+H-CF3C00H] + ; XH-RMN (DMS0-d5, 300MHz) : d 11.30 (s, 1H), 9.75 (s, 1H) , 8.05-8.02 (d, 1H) , 7.91 (m, 1H) , 7.58 (s, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H) , 7.75-7.66 (m, 1H) , 7.64-7.61 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H) , 7.17-7.11 (m, 1H) , 6.26-6.22 (m, 1H) , 5.58-5.48 (m, 1H) , 4.72 (s, 2H) , 4.51-4.42 (m, 1H) , 4.25-4.17 (m, 1H) , 3.95-3.82 (m, 5H) , 3.70-3.52 (m, 2H) , 2.80 (s, 3H), 2.49-2.27 (m, 1H) , 2.30-2.26 (m, 2H) .
Ejemplo 213 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (1-metil-lH-imidazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 474 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d&, 300MHz): 510.415 (1H, s), 7.590-6.760 (9H, m) , 5.924 (1H, br) , 4.894 (1H, m) , 4.199 (1H, m) , 3.823 (1H, m) , 3.785 (3H, s), 3.703 (1H, m) , 3.436-2.520 (11H, m) , 1.990 (1H, m) , 1.524 (1H, m) .
Ejemplo 214 N- ( (S) -1- (3- (5-etil-l ,2 , 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 490 (M+l); H-RMN (DMS0-de, 300MHz): 510.41-10.28 (m, 1H), 7.93 (m, 2H) , 7.61-7.43 (m, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 8-6.75 (m, 2H), 5.93 (m, 1H) , 4.95 (s, 1H) , 4.13 (m, 1H) , 83-3.58 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 3.11-2.92 (m, 3H) , 2.83-2.59 , 6H), 2.51-2.33 (m, 2H) , 1.92 (m, 1H) , 1.31 (m, 3H) .
Ejemplo 215 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metiltiazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 491 (M+l); H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 10.38 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.61-7.60 (d, J = 4Hz, 1H) , 7.12-7.10 (d, J = 8Hz, 1H) , 6.82 (t, J=6Hz, 2H) , 5.93-5.89 (m, 1H), 4.90-4.89 (s, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 3.83-3.67 (m, 1H) , 3.43 (s, 2H), 3.34 (s, 3H) , 3.13-3.08 (m, 1H) , 2.85-2.73 (m, 6H) , 2.42-2.40 (m, 1H) , 1.53 (m, 1H) .
Ejemplo 216 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (tiazol-5-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida MS (ES, m/?) ·. All (M+l); H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 10.40-10.30 (m, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.63-7.7.55 (m, 1H) , 7.48-7.37 (m, 2H) , 7.32-7.22 (m, 1H) , 7.15-7.05 (m, 1H) , 6.86-6.75 (m, 2H) , 5.94-5.80 (m, 1H) , 4.95-4.85 (m, 1H) , 4.25-4.10 (m, 1H) , 3.91-3.62 (m, 2H) , 3.45-3.40 (ra, 2H) , 3.18-3.00 (m, 1H) , 2.87-2.71 (m, 5H) , 2.63-2.59 (m, 1H) , 2.46-2.35 (ra, 2H) , 2.05-1.89 (m, 1H) , 1.60-1.45 (m, 1H) .
Ejemplo 217 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (tiazol-4 il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida S (ES, m/z) : 477 (M+l); H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 10.40-10.30 (ra, 1H) , 9.20-9.19 (m, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.82-7.91 (ra, 2H) , 7.48-7.37 (ra, 1H) , 7.28-7.18 (m, 1H) , 7.15-7.05 (m, 1H) , 6.86-6.75 (ra, 2H) , 5.97-5.85 (m, 1H) , 4.95-4.85 ( ra, 1H) , 4.25-4.10 (m.lH), 3.91-3.62 (ra, 2H) , 3.45-3.40 (m, 2H) , 3.18-3.00 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 5H) , 2.63-2.59 (ra, 1H) , 2.46-2.35 (ra, 2H), 2.05-1.89 (ra, 1H) , 1.60-1.45 (m, 1H) .
Ejemplo 218 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (4-metiltiazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida S (ES, m/z) : 491 (M+l); ^-RM (300MHz, DMSO-d6) : d 10.36 (m, 1H) , 7.82-7.71 (m, 2H) , 7.48-7.37 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 7.12-7.08 (m, 1H) , 6.84-6.75 (m, 2H) , 5.97-5.83 (m, 1H) , 4.95-4.85 (m, 1H) , 4.25-4.12 (m, 1H) , 3.82-3.61 (m, 2H) , 3.45-3.40 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.18-3.00 (m, 1H) , 2.85-2.71 (m, 4H), 2.68-2.63 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.05-1.89 (m, 1H) , 1.60-1.47 (m, 1H) .
Ejemplo 219 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2-metiltiazol-5-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 491 (M+l); H-RMN (400MHz, DMS0-d6/) : d 10.37 (s, 1H), 7.88-7.94 (s, 1H) , 7.50-7.51 (d, J=7.6Hz, 1H) , 7.37- 7.41 (m, 2H) , 7.21-7.27 (m, 1H) , 7.07-7.15 (m, 1H) , 6.79-6.85 (m, 1H), 5.85-5.89 (m, 1H) , 4.88 (s, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 3.68-3.87 (m, 2H), 3.43 (s, 2H) , 3.32-3.34 (d, J = 8Hz, 1H) , 3.07-3.12 (m, 1H), 2.88-2.90 (m, 2H) , 2.74-2.81 (m, 2H) , 2.68 (s, 3H) , 2.59-2.64 (s, 1H) , 2.42-2.51 (m, 2H) , 1.96-2.00 (m, 1H) , 1.54 (m, 1H) .
Ejemplo 220 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2-metiltiazol-4-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 491 (M+l); H-RMN (400MHz, DMS0-d6/> : d 10.36 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.22-7.10 (m, 1H) , 6.83-6.75 (m, 2H) , 5.93-5.88 (m, 1H) , 4.90-4.68 (m, 1H) , 4.19 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H) , 3.67-3.62 (m, 1H) , 3.41-3.32 (m, 2H), 3.30-3.14 (m, 1H) , 2.94-2.76 (m, 2H) , 2.76-2.71 (m, 6H) , 2.64 (m, 1H) , 2.50-2.41 (m, 1H) , 2.00-1.91 (m, 1H) , 1.50 (m, 1H) .
Ejemplo 221 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 492 (M+l); XH-RMN (300MHz, DMS0-d6> : d 10.37 (brs, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H) , 7.52-7.46 (m, 2H) , 7.13-7.11 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 2H) , 5.94-4.71 (ra, 1H) , 4.25-4.14 (brs, 1H) , 3.85-3.68 (m, 3H) , 3.60-3.02 (m, 5H) , 2.81-2.78 (m, 8H), 2.68-2.34 (m, 1H) , 2.28-1.98 (m, 1H) , 1.60-1.55 (m, 1H) .
Ejemplo 222 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (1-metil-lH-imidazol-5-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 514 (M+l); 1H-RMN (300MHz, DMS0-d6> : d 10.41-10.28 (m, 1H) , 7.74-7.63 (m, 1H) , 7.48-7.31 (m, 2H) , 7.31- 7.19 (m, 2H), 7.14-7.03 (m, 1H) , 7.03-6.91 (m, 1H) , 6.88-6.70 (m, 2H), 5.98-5.80 (m, 1H) , 4.95-4.85 (m, 1H) , 4.25-4.08 (m, 1H) , 3.89-3.58 (m, 5H) , 3.46-3.37 (m, 2H) , 3.16-2.97 (m, 1H) , 2.90-2.80 (m, 2H) , 2.79-2.72 (m, 3H) , 2.62 (m, 1H) , 2.46-1.31 (m, 2H) , 2.03-1.88 (m, 1H) , 1.62-1.49 (m, 1H) .
Ejemplo 223 N- ( (S) -1- (3- (1,3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 462 (M+l); H-RMN (300MHz, D SO-d6J : d 10.36 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H) , 7.72-7.45 (m, 2H) , 7.12-7.10 (d, J=7.5Hz, 1H) , 6.88-6.68 (m, 2H) , 5.96-5.90 (m, 1H), 4.91-4.89 (d, J=3.9Hz, 1H) , 4.19 (brs, 1H) , 3.84-3.65 (m, 2H), 3.42 (s, 2H) , 3.18-3.03 (m, 1H) , 2.89-2.74 (m, 6H) , 2.51-2.40 (m, 2H) , 1.98-1.93 (m, 1H) , 1.53 (m, 1H) .
Ejemplo 224 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 4 6 (M+l); 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6/> : d 10.36 (s, 1H) , 7.90-7.84 (m, 2H) , 7.72-7.40 (m, 2H) , 7.12-7.07 (m, 1H) , 6.83-6.70 (m, 2H) , 5.96-5.90 (m, 1H) , 4.91-4.89 (d, J=3.9Hz, 1H), 4.19 (brs, 1H) , 3.84-3.60 (m, 2H) , 3.42 ( s, 2H), 3.18-3.09 (m, 1H) , 2.89-2.73 (m, 6H) , 2.64 (s, 3H) , 2.51-2.40 (m, 2H) , 1.98-1.91 (m, 1H) , 1.53 (m, 1H) .
Ejemplo 225 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (1-metil-lH-imidazol-4-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 474 (M+l); 1H-RMN (400MHz, DMS0-d6J : d 10.35- 10.37 (s, 1H), 7.48-7..63 (m, 4H) , 7.29-7.32 (t, 1H; J=15.6HZ) , 7.02-7.12 (m, 2H) , 6.78-6.83 (m, 2H) , 5.92-5.93 (s, 1H), 4.97 (s, 1H) , 3.79-3.83 (m, 1H) , 3.69-3.80 (m, 2H) , 3.61-3.65 (m, 4H) , 3.51 (m, 2H) , 3.42 (s, 1H) , 2.82-2.98 (m, 3H), 2.65-2.77 (m, 3H),2.68 (s, 2H) , 1.98-2.00 (m, 1H) , 1.55 (m, 1H) .
Ejemplo 226 N- ( (S) -1- (3- (1- (ciclopropilmetil) -lH-imidazol-2-il) fenil) -2-( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida MS (ES, m/z) : 514 (M+l); XH-RMN (300MHz, D SO-d6 : d 10.41 (s, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H) , 7.40-7.25 (m, 2H) , 7.15-7.05 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H), 6.83-6.73 (m, 2H) , 5.95-5.85 (m, 1H) , 4.95-4.85 (m, 1H), 4.25-4.08 (m, 1H) , 3.90-3.60 (m, 4H) , 3.41 (s, 2H) , 3.13-3.01 (m, 1H) , 2.87-2.75 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.63 (s, 1H) , 2.45-2.35 (m, 2H) , 2.07-1.85 (m, 1H) , 1.60-1.42 (m, 1H) , 1.12-1.00 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 2H) , 0.30-0.15 (m, 2H) .
Ejemplo 227 N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (3-metil-l ,2,4-oxadiazol-5-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) ace amida MS (ES, m/z) : 476 (M+l) ; 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6/) : d 10.35 (s, 1H) , 7.98-7.94 (m, 2H) , 7.61 (m, 2H) , 7.12-7.09 (m, 1H) , 6.83-6.81 (m, 2H) , 5.92 (m, 1H) , 4.85 (s, 1H) , 4.17 (brs, 1H) , 3.84-3.70 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.12-3.05 (m, 1H) , 2.81-2.63 (m, 6H) , 2.49-2.42 (m, 5H) , 1.99-1.931 (m, 1H) , 1.52 (m, 1H) .
Ejemplo 228 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] iazol-5-il) acetamido) etil) -N- (2,2,2-trifluoroetil) benzamida MS (ES, m/z) : 537 (M+l); 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 11.82 (s, 1H), 9.13-9.10 (m, 1H) , 7.81-7.79 (m, 2H) , 7.48-7.45 (m, 3H) , 7.08 (s, 1?) , 7.04-7.01 (m, 1H) , 5.92-5.88 (m, 1H) , 5.20 (m, 1H), 4.68 (m, 1H) , 4.18-4.05 (m, 3H) , 3.92-3.88 (m, 1H) , 3.86-3.70 (m, 1H) , 3.15-3.09 (m, 1H) , 2.84-2.80 (m, 2H) , 2.76 (s, 2H) , 2.74-2.63 (m, 1H) , 2.43-2.33 (m, 2H) , 1.98-1.93 (m, 1H) ,1-52-1.51 (m, 1H) .
Ejemplo 229 Ensayo in v tro para evaluar la potencia de agonistas KOR de la fórmula (I) usando ensayo IP-ona La potencia de los compuestos de prueba para el receptor KOR humano se determinó al realizar los experimentos de respuesta de dosis en células COS-7 transitoriamente transfectadas con el cADN del receptor KOR humano usando ensayo IP-ona HTRF.
Ensayo IP-ona: Un dia después de la transfección las células se sembraron en placas de 96 pozos de ½-área (Corning Costar, #675083) con 40,000 células/pozo en medio DMEM complementado con suero de becerro fetal al 10%, glutamina 2 mM y 0.01 mg/ml de gentamicina. Al siguiente dia, el medio se aspiró y 50 µ? de solución amortiguadora de estimulación (HEPES 10 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 0.5 mM, KCl 4.2 mM, NaCl 146 mM, glucosa 5.5 mM, LiCl 50 mM, BSA al 0.1%, pH 7.4) se agregaron a cada pozo. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO en varias concentraciones y 1 µ? se agregó a cada pozo para estimular las células. Después de una incubación de alrededor de 60 minutos a 37°C, 10 L de IPl-d2. (Cisbio) y 10 µ? de anti IPl-Criptato (Cisbio) se agregaron a cada pozo. Las placas se incubaron a alrededor de 20-35°C durante un mínimo de 60 minutos y contaron en HTRF compatible Alpha-Fusion (Packard) . Las determinaciones se hicieron en duplicados. Los valores EC50 se calcularon usando AssayExplorer 3.2 (Symyx), un software de manipulación de datos farmacológico estándar. Usando este protocolo, varios compuestos como se describe en la Tabla 4 definidos arriba se encontraron para mostrar actividad agonista KOR.
Usando este protocolo, varios compuestos como se describen en la presente se encontraron para exhibir afinidad de enlace hacia KOR. Por ejemplo, ejemplos 2, 5, 6, 7, 12, 15, 16, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 52, 53, 59, 55, 56, 57, 58, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 196, 198, 199, 200, 201, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, y 228 como se describe en la presente, exhibe un enlace agonista KOR in-vitro con valores EC50 de menos de o igual a 50 nM; ejemplos 1, 4, 21, 27, 36, 44, 48, 50, 61, 90, 112, 138, 197 y 202 como se describe en la presente exhibe un enlace agonista KOR in-vitro con valores EC50 entre 51-100 nM; ejemplos 3, 9, 10, 17, 28, 47, 51, 89, 165 y 192 como se describe en la presente exhibe un enlace agonista KOR in-vitro con valores EC50 entre ????? -1 µ?; y ejemplos 8, 11, 13, 14, 30 y 49 como se describe en la presente exhibe un enlace agonista KOR in-vitro con valores EC50 mayores que o iguales a 1 µ?.
Aunque la presente solicitud se ha ilustrado por ciertos de los ejemplos precedentes, no es para construirse como que se limita por ello; excepto que, la presente solicitud abarca el área genérica como se describe anteriormente. Varias modificaciones y modalidades pueden hacerse sin alejarse del espíritu y alcance de los mismos. Por ejemplo, los siguientes compuestos también se pretenden en el alcance de la presente solicitud.

Claims (32)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I), estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; caracterizado porque, R1 representa hidrógeno, alquilo, haloalquilo o -(CH2)m-cicloalquilo ; R2 representa (1) cicloalquilo, (2) un grupo seleccionado de heterociclilo, heteroarilo o arilo, en donde tal grupo está opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, hidroxilo, alquilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, -COORa, -CONReRf, -0-(CH2) R3 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de sustituyente opcional en R3, cada que se presenta, independientemente seleccionado de halógeno, alquilo o haloalquilo; R4 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxi, o haloalquilo; R5 y R6, cada uno son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo; R7 se selecciona de ciano, tetrazolilo, -COORa, -CONReRf R , cada que se presenta, es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo o -(CH2)q-R9; R9 es -COORa o R10 se selecciona de hidrógeno, ciano, -COORc, -CONReRf o tetrazolilo; R11 se selecciona de (1) cicloalquilo (C3-C6) , bencilo, o (2) heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi o - (CH2) m-cicloalquilo (C3-C6) ; Ra y Rc, cada que se presenta, independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, heterociclilo o heteroarilo; Rb, cada que se presenta, independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo o alcoxí; Re, cada que se presenta, independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, haloalquilo o -S(0)2-alquilo; Rf, cada que se presenta, independientemente seleccionado de hidrógeno o alquilo; m se selecciona de 0, 1, 2, 3 o 4; n y q, cada uno independientemente seleccionado de 1 o 2; con la condición de que cuando R2 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi o halógeno, R1 es alquilo y uno de R5 y R6 representa hidrógeno, entonces R3 no representa los siguientes anillos en donde R1, cada que se presenta, representa hidrógeno o alquilo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (Ib), estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (Ib1), estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente eptables de los mismos.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque tiene la fórmula (Ic), estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (Ic1) , estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (Id), estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (Id1), estereoisómeros de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 groups independientemente seleccionado de ciano, hidroxilo, alquilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, -COORa, -CONReRf, -0-(CH2)n-R7 o R11; y los otros grupos son como se definen en la fórmula (I); con la condición de que cuando R2 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi o halógeno R1 es alquilo y R5 y R6 independientemente representa alquilo, entonces R3 no representa los siguientes anillos donde, cada que presenta, R1 representa hidrógeno o alquilo. en donde, R1 representa hidrógeno o alquilo.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 representa hidrógeno o hidroxilo.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 representa
12. El compuesto de conformida vindicación 1, caracterizado porque R3 representa
13. El compuesto de conformida vindicación 1, caracterizado porque R3 representa
14. Un compuesto seleccionado de N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- [ (1S) -2- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il] -1-feniletil] -2- (3-oxo-3, -dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metil- 2- (3-oxo-3, -dihidroquinoxalin-6-il) acetamida; (S) -2- (2-oxo-2,3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) -N- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etil) acetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il)-N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-( trifluorometoxi ) fenil) etil) -N-met ilacetamida ; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il)~ N-metilacetamida ; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metil-2- ( 3-OXO-3 , -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) acetamida ; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d]isotiazol-6-il)-N-( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metilacetamida; 2- (2, 2-dióxido-1, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol- 6-il) -N- ( (S) -2-( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-( trifluorometil) fenil) etil) -N-metilacetamida; 2, 2, 2-trifluoroacetato de 2,2-dióxido de 5- ( 2- ( ( ( S ) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil ) (metil) amino) -2-oxoetil) -1, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-l-io ; N- ( (S) -1- (3- (difluorometoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (1, 1-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzofb] [ 1, ] tiazin-6-il ) -N-metilacetamida; 2- (3, 3-difluoro-2-oxoindolin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metilacetamida; 2- (3, 3-difluoro-2-oxoindolin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil ) acetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) -N-etil-N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (3-(trifluorometoxi) fenil) etil) acetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , ] tiazin-6-il ) - N- ( (S) -2- ( (S) -3-metoxipirrolidin-l-il) -1- (3-( trifluorometoxi ) fenil) etil) -N-metilacetamida ; 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, ] tiazin-6-il ) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil ) acetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il)~ N- (2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -N-metilacetamida-2 , 2, 2-trifluoroacetato; Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamido) etil ) benzoico ; 3- ((S)-2-((S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamido) etil) benzamida; (S) -2- (3-bencil-2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (1- (3-hidroxifenil) -2- (pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (1-metil-2, 2-dióxido-1, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) acetamida; Ácido 2- (3- ( (S) -1- (2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4 ] tiazin-6-il ) -N-metilacetamido) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) fenoxi ) acético; Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamido) etil) benzoico; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamido) etil) benzamida; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2- (metilsulfonamido) -2-oxoetoxi) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin- 6-il ) acetamida ; Ácido 3-((S)-2-((S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamido) etil) benzoico; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2-(2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida ; Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( 3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamido) etil) enzoico; 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) acetamido) etil) benzamida; N- ( (S) -1- (3-etinilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l- il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-( trifluorometil) -1,2, -oxadiazol-3-il ) fenil) etil) -N-metil-2-(3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (tiazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (but-l-in-l-il) fenil) -2- ( (S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (2, 2-dióxido-1, 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-6-il)-N-metilacetamida; 3- ( (?) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) -N- (2,2,2-trifluoroetil ) benzamida ; N,N-dietil-3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) enzamida; 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il ) acetamido) etil ) -N, N-dimetilbenzamida; N- ( (S) -1- (3- (2- (dietilamino) -2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6- il) acetamida; N-( (S)-l-(3-(2- (dietilamino) -2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d]tiazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3-fluoro-5- (tiazol-2-il ) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2-metil-2H-tetrazol-5-il ) fenil) etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (3-metH-2-OXO-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; (S) -2- (3- (3-cianobencil) -2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; (S) -N-metil-2- (2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6-il) -N- ( 1-fenil-2-(pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; N- ( ( S ) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metil-2- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il ) acetamida; (S) -N-metil-2- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-il ) -N- (l-fenil-2-(pirrolidin-l-il)etil) acetamida ; (S) -N-metil-2- (3-metil-2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-5-il)-N-(l-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etil) acetamida; N- ( (S) -2- ( (R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (2-oxo-1 , 2-dihidroquinolin-6-il ) acetamida ; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metil-2- (2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-7-il ) acetamida ; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-2-dimetil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) propanamida ; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (2-oxo-1 , 2-dihidroquinolin-7 -il ) acetamida ; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2-metil-2-(2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d]oxazol-5-il) propanamida; (S) -2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (l-fenil-2-(pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]oxazol-5-il) acetamida; (S) -2- (3-bencil-2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (1- (3- ( -metoxibenciloxi ) fenil) -2- (pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; 2- (3- (4-cianobencil) -2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; (S) -2- ( 3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (1-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; N- (1- (l-bencil-lH-pirazol-4-il) -2- (pirrolidin-l-il ) etil ) -2- (2- oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]oxazol-5-il) acetamida ; (S) -t-butil-2- (3- (1- (2- (3-bencil-2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) -2- (pirrolidin-1-il) etil) fenoxi) acetato; (S) -2- (3-bencil-2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (1- (3- (benciloxi) fenil) -2- (pirrolidin-l-il ) etil) -N-metilacetamida ; N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamida; 2- ( 3- ( 3-cianobencil ) -2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]oxazol-5-il) -N-( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metilacetamida; N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; (S) -tert-butil-2- (3- (1- (2- ( 3-bencil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N-metil acetamido) -2- (pirrolidin- 1-il)etil) fenoxi ) acetato ; N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamida; N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; (S) -N- (1- (3-cianofenil) -2- (pirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; 2- (3- (3-cianobencil) -2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil) acetamida; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; 2- (3- (2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (2- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro benzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acetato de (S) -tert-butilo; 2- ( 3- ( -cianobencil ) -2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil ) -N-metilacetamida; N- (1- (3- (cianometoxi ) fenil) -2- ( 3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il) acetamida ; 2- (3- ( (S) -2- ( (R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acetato de tert-butilo; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- ( 3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N-metilacetamida ; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2-(l-metil-2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; 3- ( (2-OXO-5- (2-OXO-2- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etilamino) etil ) benzo [d] oxazol-3 ( 2H ) -il ) metil ) benzoato de (S) -metilo; 2- (2-OXO-5- (2-OXO-2- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etilamino) etil ) benzo [d] oxazol-3 ( 2H) -il ) acetato de ( S ) -tert-butilo ; Clorhidrato de ácido ( S ) -2- (2-oxo-5- ( 2-oxo-2- ( 1-fenil-2-(pirrolidin-l-il) etilamino) etil) benzo [d] oxazol-3 (2H) -il ) acético ; (S) -N- (1- (3-hidroxifenil) -2- (pirrolidin-l-il ) etil ) -2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; Clorhidrato del ácido ( S ) -2- ( 3- ( 1- ( 2- ( 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) -2- (pirrolidin-l-il ) etil ) fenoxi ) acético; Ácido 2- (5- (2- ( ( (S) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil) (metil) amino) -2-oxoetil) -2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2H) -il) acético; Clorhidrato del ácido 2- ( 3- ( 1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) -2- (pirrolidin-l-il) etil) fenoxi) acético; 3- ( (5- (2- ( ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) (metil) amino) -2-oxoetil) -2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2H) -il ) metil ) benzamida; (S) -2- (3-bencil-2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- (1- (3-hidroxifenil) -2- (pirrolidin-l-il) etil) -N-metilacetamida ; Ácido (R)-2-(3-(l- (N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol- 5-il) acetamido) -2- (pirrolidin-l-il)etil) fenoxi) acético; (S) -3- ( (2-???-5- (2-???-2- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etilamino) etil) benzo [d] oxazol-3 (2H) -il)metil) benzamida; Ácido 2- (3- (1- (2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) -2- (pirrolidin-1-il) etil) fenoxi) acético; (S) -N- (1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- (pirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; Trifluoroacetato del ácido (S) -2- (3- (2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acetamido) etil ) fenoxi ) acético ; Clorhidrato del ácido (S ) -2- ( 3- ( 2- ( 3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamido) etil) fenoxi) acético; Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (R) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (N-metil-2-(2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; Ácido 2- (5- (2- ( ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) (metil) amino) -2-oxoetil) -2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2H) -il ) acético; 4- ( (5- (2- ( ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) (metil) amino) -2-oxoetil) -2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2H) -il ) metil ) enzoato de metilo; N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3- hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; Clorhidrato del ácido (S) -2- (3- (2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) - 1- (2- (2-oxoindolin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; Ácido (S) -2- (3- (2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) fenoxi) acético; 2- (3- (3- (2H-tetrazol-5-il) bencil) -2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) acetamida; 2- (3- (3- (2H-tetrazol-5-il) bencil) -2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N-( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metilacetamida ; 2- (3- (4- (lH-tetrazol-5-il) bencil) -2-???-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -1-feniletil ) -N-metilacetamida; (R) -N- (1- (3- ( (2H-tetrazol-5-il)metoxi) fenil) -2- (3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo[d] oxazol-5-il ) acetamida ; 2- (3- (4- (lH-tetrazol-5-il) bencil) -2-???-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- ( 3-metil-2-oxo-2 , 3- dihidrobenzo [d] oxazol-5-il ) acetamida ; N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- ( l-metil-2-oxoindolin-ß-il ) acetamida ; (R) -N- (1- (3- ( (2H-tetrazol-5-il)metoxi) fenil) -2- (3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-0X0-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3- (2H-tetrazol-5-il) fenil) -2 - ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida ; (S) -2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-6-il ) -N- (1-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; (S) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) -N- (1-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; 2- (2, 2-dióxido-1, 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-6-il)-N-( (S)-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil) -N-metilacetamida ; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipírrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida; N- ( ( S ) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (2-tioxo-2, 3-dihidrobenzo [d]tiazol-5-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metil-2- (2-tioxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida; 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il)~ N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metilacetamida; (S) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il) -N- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; 2- (1, 1-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) acetamida; 2- (1, 1 -dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il)-N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-(trifluorometil) fenil) etil) -N-metilacetamida; 2- (1, 1-dióxido-3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il)-N- ( (S) -1- (3-fluorofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metilacetamida; N- ( (S) -l-ciclohexil-2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2-(1, 1-dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N-metilacetamida 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-metoxifenil) etil) -N-metilacetamida ; (S) -2- (3-OXO-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) -N- (1-fenil-2- (pirrolidin-l-il ) etil) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- (3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) acetamida; (S) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) -N- (l-fenil-2- (pirrolidin-l-il) etil) acetamida; N- (2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-6-il ) acetamida ; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-metoxifenil) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[b] [1, 4] tiazin-6-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-(trifluorometil) fenil) etil) -N-metil-2- ( 3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo[b] [l,4]tiazin-6-il) acetamida; N- ( (S) -1- (3-fluorofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] tiazin-ß-il) acetamida; N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, -dihidro-2H- benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) acetamida ; 2- ( l-bencil-2 , 2-dióxido-l, 3-díhidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -N-( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1-feniletil) -N-metilacetamida; 2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N- ( (S) -2-( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil) -N-metilacetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il)-N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N-propilacetamida; 2- (1, 1-dióxido-3-OXO-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4 ] tiazin-6-il ) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi ) fenil) etil) -N-isopropilacetamida ; N-ciclopropil-2- (1, l-dióxido-3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1, ] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi ) fenil) etil) acetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4 ] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-(trifluorometoxi) fenil) etil) -N-isobutilacetamida ; N- (ciclopropilmetil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4 ] tiazin-6-il ) -N- ( (S) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi ) fenil) etil) acetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (4- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N-metilacetamida ; 2- (2, 2-dimetil-3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4 ] tiazin-6-il ) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3-( trifluorometoxi ) fenil) etil) -N-metilacetamida; 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il)-N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -l-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi ) fenil) etil) -N-metilacetamida; 2 - (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4 ] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (m-tolil ) etil ) -N-metilacetamida 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il)-N- ( (S) -1- (4-fluoro-3- (trifluorometoxi ) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metilacetamida N- ( (S) -1- (3, 5-dimetilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N-metilacetamida 2- (2, 2-dimetil-l, l-dióxido-3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo[b] [ 1 , ] tiazin-6-il) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (trifluorometoxi) fenil) etil) -N-metilacetamida 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , ] tiazin-6-il ) -N- ( (S) -1- (3-fluoro-5- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi ) fenil ) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il)etil) -N-metilacetamida N- ( (S) -1- ( 3-ciclopropilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l- il) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo[b] [l,4]tiazin-6-il) -N-meti1acetamida N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, -dihidro-2H-benzo [b] [1, 4]tiazin-6-il) acetamida N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-6-il) acetamida Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( 3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) acetamido) etil) benzoico Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) acetamido) etil) benzoico N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -2- ( 2-oxoindolin-5-il) acetamida N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) - N-metil-2- ( 3-oxo-3 , 4-dihidroquinoxalin-6-il ) acetamida Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamido) etil) fenoxi) acético 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) benzamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1-feniletil ) -N-metil-2- (2-oxoindolin-5-il) acetamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1- (3- (2- (metilsulfonamido) -2-oxoetoxi) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamida 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( 3-oxo- 3 , 4 -dihidroquinoxalin-6-il ) acetamido) etil ) benzamida 3- ( (S) -2- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamido) etil ) benzamida Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d]tiazol-5-il ) acetamido) etil ) fenoxi ) acético Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2-( 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -2- (1, l-dióxido-3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) -N-meti1acetamida Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2-( 2-oxoindolin-5-il ) acetamido) etil) fenoxi) acético N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo[d]tiazol-5-il) acetamida Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3, -dihidroquinoxalin-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético Ácido 2- (3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2-( 3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tia in-6-il) acetamido) etil) fenoxi) acético N- ( (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-6-il ) acetamida 2- (1, l-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] tiazin-6-il ) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2-(metilsulfonamido) -2-oxoetoxi) fenil) etil) -N-metilacetamida N- { (S) -1- (3- (2-amino-2-oxoetoxi) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il) acetamida Ácido 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( 2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] oxazol-5-il) acetamido) etil) benzoico 3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2- oxoindolin-6-il ) acetamido) etil) -N- (metilsulfonil ) benzamida N- ( (S) -1- (3-etinilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-(trifluorometil) -1,2, -oxadiazol-3-il) fenil) etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamida N- ( (S) -1- (3-etinilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida 2- (2, 2-dióxido-1, 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-6-il)-N-( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol- 3-il) fenil) etil) -N-metilacetamida 2- (2, 2-dióxido- 1, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N- ( (S) -1- (3-etinilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metilacetamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- ( 3- ( 5-metil-l , 2 , 4 -oxadiazol-3-il ) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d]tiazol-5-il) acetamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-( trifluorometil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) -N-metil-2-(2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de N- ( (S) -1- (3- (1, 2, -oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida N- ( (S) -1- (3- (1, 2, -oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-6-il) -N-metilacetamida 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de 2- (2 , 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5- ( trifluorornetil ) -1,2,4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) -N-metilacetamida N,N-dietil-3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamido) etil) benzamida 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- ( (S) -1- (3- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]tiazol-5-il) acetamida 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- ( ( S ) -1- ( 3- ( 1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamida N- ( (S) -1- (3- (lH-imidazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (tiazol-2-il)fenil)etil) -N-metil-2- ( 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]tiazol-5-il) acetamida Clorhidrato de N- ( (S) -1- ( 3-ciano-5-fluorofenil ) -2- ( (S) -3- hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzo [d] tiazol-5-il) acetamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- ( 5-metil-l , 2 , -oxadiazol-3-il) fenil) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il ) acetamida 3- ( (S)-l-(2-(2, 2-dióxido-1, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -N-metilacetamido) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida 3-((S)-2-((S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3,4 -dihidroquinoxalin-6-il ) acetamido ) etil)-N- (2,2,2-trifluoroetil ) benzamida N- ( (S) -1- ( 3-ciano-5-fluorofenil ) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- ( (S) -1- ( 3- ( lH-imidazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida N- ( (S) -1- (3-ciano-5-fluorofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (2, 2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-6-il)-N-metilacetamida N- ( (S) -1- (3-ciano-5-fluorofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il ) acetamida 2- ( 1 , l-dióxido-3-oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]tiazin-6-il)~ N- ( (S) -1- (3-etinilfenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l- il) etil) -N-metilacetamida N- ( (S) -1- (3- (lH-imidazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -2- (2, 2-dioxido-l , 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N-metilacetamida N- ( (S) -1- (3-cianofenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) - 2- (2,2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il) -N-metilacetamida N- ( (S) -1- (3- (but-l-in-l-il) fenil) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida N- ( (S) -1- (3- (but-l-in-l-il) fenil) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- ( 2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]tiazol-5-il ) acetamida N- ( (S) -1- (3- (but-l-in-l-il) fenil) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -N-metil-2- (3-oxo-3, -dihidroquinoxalin-6-il) acetamida 3- ((S)-2-((S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamido) etil) -N, N-dimetilbenzamida 3- ( (S) -1- (2- (2,2-dióxido-l, 3-dihidrobenzo [c] isotiazol-6-il ) -N-metilacetamido) -2- ( (S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -N, N-dietilbenzamida 2, 2 , 2-trifluoroacetato de N, N-dietil-3- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- ( 3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamido) etil) benzamida 3-((S)-l-(2-(2, 2-dióxido- 1, 3-dihidrobenzo [c]isotiazol-6-il) -N-metilacetamido) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N, N-dimetilbenzamida 3- ( (S)-2-( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-6-il) acetamido) etil) -N,N-dimetilbenzamida 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de N- ( (S) -1- (3- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil ) -2- (1, 1-dióxido-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1,4] tiazin-6-il) -N-metilacetamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (1-metil-lH-imidazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida N- ( (S) -1- (3- (5-etil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- ( 5-metiltiazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il) acetamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (tiazol-5-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (tiazol-4-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- ( -metiltiazol-2- il) fenil) etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2-metiltiazol-5-il)fenil)etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il ) acetamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (2-metiltiazol-4-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- ( 3- ( 5-metil-1 , 3 , 4 -tiadiazol-2-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (1-metil-lH-imidazol-5-il ) fenil) etil) -N-metil-2- ( 2-oxoindolin-6-il) acetamida N- ( (S) -1- (3- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il ) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida N- ( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- ( 3- ( 1-metil-lH-imidazol-4-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il) acetamida N- ( (S) -1- (3- (1- (ciclopropilmetil) -lH-imidazol-2-il) fenil) -2-( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida N- ( ( S ) -2- ( ( S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (3- (3-metil-l, 2, -oxadiazol-5-il) fenil) etil) -N-metil-2- (2-oxoindolin-6-il ) acetamida 3-( (S) -2- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- (N-metil-2- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo [d]tiazol-5-il) acetamido) etil)-N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición f rmacéutica, caracterizada porque comprende uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 14 o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es agonista del receptor opioide kappa (?) (KOR) .
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque es agonista del receptor opioide kappa (?) (KOR) .
19. Un método para enlazar un receptor de opiode ? (KOR) en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto enlaza el sitio del receptor opioide ?.
21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el sitio del receptor de opiode ? se ubica en el sistema nervioso central.
22. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el sitio del receptor de opioide ? se ubica periféricamente al sistema nervioso central.
23. Un método para tratar disfunción gastrointestinal en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un método para tratar íleo en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. Un método para tratar dolor en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. Un método para enlazar un receptor de opioide en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto enlaza el sitio del receptor de opiode ?.
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el sitio del receptor de opioide ? se ubica en el sistema nervioso central.
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el sitio del receptor de opioide ? se ubica periféricamente al sistema nervioso central.
30. Un método para tratar disfunción gastrointestinal en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 14 o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
31. Un método para tratar íleo en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 14 o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. Un método para tratar dolor en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 14 o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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