KR20020079779A - 항종양 작용을 가진 피리미딘 유도체 - Google Patents

항종양 작용을 가진 피리미딘 유도체 Download PDF

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KR20020079779A
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다나까히데까즈
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우에다가즈오
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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract

화학식 I 로 나타내는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
[화학식 I]
(식 중, 예를 들어, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 등이며, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 등이며, RB및 RC는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 등이며, X 는 -0-, -S- 등이며, Y 는 5-원 헤테로아릴-디일 등이며, Z 는 임의 치환된 아릴 등이다).
상기 화합물은 ras 암유전자 산물 하류 시그날 저해 효과 및 세포증식억제 효과를 가지며, 따라서 항암제와 같은 약물로서 유용하다.

Description

항종양 작용을 가진 피리미딘 유도체{PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING ANTITUMOR EFFECT}
암유전자 "ras", 예컨대 H-ras, K-ras 및 N-ras 는 다수의 종양 (neoplasm) 에서 돌연변이를 일으키며 활성화된다. ras 암유전자 산물 "Ras" 는 세포 증식 싸이클의 촉진, 악성화에 관련된 다수의 유전자, 예컨대 혈관내피증식인자, 타입-IV 콜라게나아제의 발현 촉진 작용으로써 종양조성에 강력하게 관여한다. 특히, 기존의 화학치료제로는 치료에 어려움이 있는 고형종양, 예컨대 췌장암(>80%), 대장암(>40%) 및 폐암(>20%) 등에서는 고빈도로 ras 돌연변이가 발견되고 있다. 따라서, 상기에 대한 화학치료제 개발에 있어서는, Ras 는 가장 중요한 표적분자로 고려된다.
Ras 를 표적으로 하는 화학치료제에는, 파네실-단백질 전이효소(farnesyl-protein-transferase (FPT)) 의 저해제 (FPTI) 가 공지되어 있다(WO 95/13059, WO 95/25086, WO 95/25092, WO 95/34535, US 5608067, 및 JP-A-7-112930).
활성형 Ras 가 발견되는 세포에서 과량의 시그날은 MAPK (Mitogen ActivatedProtein Kinase) 및 P13K (Phosphatidylinositol-3-Kinase) 등의 시그날 전달 분자 및 그의 시그날 전달경로를 통해 세포핵에 도달한다. 핵내에서 그의 시그날은 AP1 (Activator Protein 1) 및 ETS (E26 transformation specific)과 같은 전사인자를 활성화하여, Ras 반응성 전사조절 영역 (Ras Responsive Element: RRE) 과 같은 전사활성화 영역을 통해 다수의 암 악성형질 관련 유전자의 발현을 항진시키게 된다. 따라서, 상기 시그날 전달 (ras 암유전자 산물로부터 유도되는 시그날) 을 저해하는 경우, 암세포의 악성화를 억제할 수 있게 된다. Ras 암유전자 산물로부터 유도되는 시그날 저해제로, 기본 구조가 본 발명의 화합물과 유사한 화합물이 WO 00/04014 에 기재되어 있다.
본 발명은, 항종양 활성, 세포증식 억제 작용 및 ras 암유전자 산물로부터 유도되는 시그날 저해 작용을 가진 신규한 피리미딘 유도체에 관한 것이다.
상기에 기재된 바와 같이, 본 발명자들은 Ras 암유전자 산물로부터 유도되는 시그날에 대한 저해 활성을 가진 항종양제에 대한 연구를 수행하였다.
RRE 를 경유하는 유전자발현의 활성화는 Ras 로부터 유래된 시그날에 선택적으로 비례하여, 상기 발현양에 의해 시그날을 정량할 수 있다. 본 발명자들은, 리포터 유전자인 반딧불이 루시퍼라아제 유전자의 발현이 RRE 에 의해 조절되며, 세포에서 나타나는 루시퍼라아제 활성을 Ras 를 통과하는 시그날 수치로서 취하여 저해제의 스크리닝을 수행하는, 활성화된 Ras 를 가진 세포를 인공적으로 제조했다. 그 결과, 본 발명자들은 일련의 피리미딘 유도체가 Ras 암유발성 산물로부터 유도되는 시그날에 대한 강한 저해 작용이 있음을 발견했다.
본 발명은 하기에 관한 것이다:
I) 화학식 I 로 나타내는 화합물, 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
(식 중, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 비방향족 복소환기, 아실, 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이거나; 또는
R1과 R2, R3과 R4, 및 R2와 R3이 각각 부근의 질소 원자와 함께 취해져 O, N 또는 S 를 임의로 포함하는, 상동이거나 또는 상이한 3- 내지 7-원 고리를 형성하며, 단, R2와 R3이 함께 취해져 고리를 형성하는 경우에는 R1과 R2, 및 R3과 R4이 고리를 형성하지 않으며;
R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 알킬옥시, 알킬티오, 임의 치환된 알킬옥시카르보닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 할로겐, 히드록시, 메르캅토, 임의 치환된 아미노, 카르복시, 시아노 또는 니트로이며;
RB및 RC는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 또는 알킬옥시이며; 단, RB및 RC가 모두 수소 원자인 경우에는, R1은 수소 원자 또는 알킬이며, R2은 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이며; R3및 R4은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 비방향족 복소환기, 아실, 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이거나; 또는 R3와 R4는 각각 부근의 질소 원자와 함께 취해져 O, N 또는 S 를 임의로 포함하는 3- 내지 7-원 고리를 형성하며;
X 는 -N(R7)-, -NH-NH-, -O- 또는 -S- 이며, 여기서 R7은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬이며;
Y 는 임의 치환된 5-원 비방향족 복소환-디일 또는 임의 치환된 5-원 헤테로아릴-디일이며;
Z 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다).
더 구체적으로는, 본 발명은 II) - XVI) 에 관한 것이다:
II) 화학식 I 로 나타낸 화합물 중, 화학식 II 로 나타내는 화합물, 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
(식 중, R8, R9, R10및 R11는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 비방향족 복소환기, 아실, 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이며;
RB및 RC는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 또는 알킬옥시이며; 단, RB및 RC모두가 수소 원자인 경우, R8는 수소 원자 또는 알킬이며, R9는 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이며; R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 비방향족 복소환기, 아실, 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이며;
W 은 -O-, -S- 또는 -N(RA)- 이며, 여기서 RA는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬이며;
R5, R6, X 및 Z 는 상기 I) 에서와 같이 정의된다);
III) 화학식 I 의 화합물 중, 화학식 III 으로 나타내는 화합물, 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
(식 중, R5, R6및 Z 는 상기 언급된 I) 에서와 같이 정의되며; R8, R9, R10, R11, RB및 RC는 상기 언급된 II) 에서와 같이 정의된다).
IV) 화학식 I 의 화합물 중, 화학식 IV 로 나타내는 화합물, 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
(식 중, R8, R9, R10및 R11은 상기 II) 에서와 같이 정의되며;
R12는 수소 원자 또는 알킬이며;
RD및 RE은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬이며; 단, RD및 RE이 모두 수소 원자인 경우, R8은 수소 원자 또는 알킬이며, R9는 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이며; R10및 R11는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 비방향족 복소환기, 아실, 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이며,
V 는 임의 치환된 아릴이다);
V) 화학식 V 의 화합물, 그의 활성이성질체 (regioisomer), 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
(식 중, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 알킬옥시, 알킬티오, 임의 치환된 알킬옥시카르보닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 할로겐 원자, 히드록시, 메르캅토, 임의 치환된 아미노, 카르복시, 시아노 또는 니트로이며;
RF및 RG는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 또는 알킬옥시이며;
X 는 -N(R7)-, -NH-NH-, -O- 또는 -S- 이며, 여기서 R7는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬이며;
Y 는 임의 치환된 5-원 비방향족 복소환-디일 또는 임의 치환된 5-원 헤테로아릴-디일이며;
Z 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이며;
Q1은 -NR1R2, -OR1또는 -SR1이며, T1은 -OR3또는 -SR3이며, 여기서 R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 비방향족 복소환기, 아실, 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이거나; 또는
R1와 R3, 및 R2와 R3는 각각 부근의 헤테로원자와 함께 취해져 7-원 고리를 형성한다).
VI) 화학식 V 의 화합물 중, 화학식 VI 로 나타내는 화합물, 그의 활성이성질체, 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
(식 중, Q2는 -NR8R9, -OR8또는 -SR8이며, T2는 -OR10또는 -SR10이며, 여기서 R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 비방향족 복소환기, 아실, 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이며;
W 는 -O-, -S- 또는 -N(RA)- 이며, 여기서 RA는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬이며;
R5, R6, RF, RG, X 및 Z 는 상기 V) 에서와 같이 정의되며;
R8및 R10이 O 또는 S 와 직접 결합하는 경우, R8및 R10는 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 비방향족 복소환기 또는 아실이다).
VII) V) 에 기재된 화합물 중, 화학식 VII 로 나타내는 화합물, 그의 활성이성질체, 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
(식 중, R5, R6, RF, RG및 Z 는 상기 언급된 V) 에서와 같이 정의되며; Q2및 T2는 상기 언급된 VI) 에서와 같이 정의된다).
VIII) V) 에 기재된 화합물 중, 화학식 VIII 로 나타내는 화합물, 그의 활성이성질체, 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
(식 중, R12는 수소 또는 알킬이며;
RH및 RJ는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬이며;
V 는 임의 치환된 아릴이며;
다른 기호들은 상기 언급된 VI) 에서와 같이 정의된다).
IX) R1, R2, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아실인 상기 I) 또는 V) 에 기재된 화합물, 그의 활성이성질체, 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
X) R8, R9, R10및 R11가 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아실인, 상기 II) 내지 IV) 및 VI) 내지 VIII) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 활성이성질체, 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
XI) 상기 I) 내지 X) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물.
XII) 상기 I) 내지 X) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효성분으로서 함유하는, 항종양제용 의약 조성물.
XIII) 상기 I) 내지 X) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효성분으로서 함유하는, 세포증식억제제용 의약 조성물.
XIV) 상기 I) 내지 X) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효성분으로서 함유하는, Ras 암유전자 산물 유래의 시그날 저해제용 의약 조성물.
XV) 암 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한 I) 내지 X) 중 어느 하나에 기재된 화합물의 용도, 및
XVI) I) 내지 X) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 병후를 완화하기 위한, 인간을 포함한 포유류의 치료 방법.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "알킬" 은, 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지형의 사슬 1 가 탄화수소를 포함한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 바람직하게는, C1 내지 C6 알킬이 예시된다. 더욱 바람직하게는, C1 내지 C3 알킬이 예시된다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "알케닐" 은 탄소수가 2 내지 8 이며, 2 중 결합이 하나 이상인 선형 또는 분지형 사슬 1 가 탄화수소를 포함한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 프로페닐, 크로토닐, 프레닐, 각종 부테닐 이성질체 등을 포함한다. 바람직하게는, C2 내지 C6 알케닐이 예시된다. 더욱 바람직하게는, C2 내지 C3 알케닐이 예시된다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "알키닐" 은 탄소수가 2 내지 8 이며 3 중 결합이 하나 이상인 선형 또는 분지형 사슬 1 가 탄화수소기를 포함한다. 알키닐은 2 중 결합(들)을 포함할 수 있다. 알케닐의 예는 에티닐, 프로피닐, 6-헵티닐, 7-옥티닐 등을 포함한다. 바람직하게는, C2 내지 C6 알키닐이 예시된다. 더욱 바람직하게는, C2 내지 C3 알키닐이 예시된다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "아릴" 은, 모노시클릭 또는 축합된 시클릭 방향족 탄화수소를 포함한다. 아릴의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 등을 포함한다. 바람직하게는, 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이 예시된다. 더욱 바람직하게는 페닐이 예시된다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "아르알킬" 은 상기 언급된 "알킬" 이 상기 언급된 "아릴" 로 치환된 기를 포함한다. 아르알킬의 예는 벤질, 페네틸 (예를 들어, 2-페닐에틸), 페닐프로필 (예를 들어, 3-페닐프로필), 나프틸메틸 (예를 들어, 1-나프틸메틸 및 2-나프틸메틸), 안트릴메틸 (예를 들어, 9-안트릴메틸) 등을 포함한다. 바람직하게는, 벤질 및 페닐에틸이 예시된다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "헤테로아릴" 은, 산소, 황 및 질소원자로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5- 내지 6-원 방향족 시클릭기를 포함하며, 상기 언급된 "아릴", 이후 언급된 "카르보시클릭기" 및 "비방향족 복소환기" 또는 "헤테로아릴" 과 융합될 수 있다. 헤테로아릴이 고리와 축합되는 경우 헤테로아릴은 임의의 가능한 위치에 결합된다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴 (예를 들어, 1-피롤릴), 인돌릴 (예를 들어, 3-인돌릴), 카르바졸릴 (예를 들어, 3-카르바졸릴), 이미다졸릴,(예를 들어, 4-이미다졸릴), 피라졸릴 (예를 들어, 3-피라졸릴 및 5-피라졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 2-벤즈이미다졸릴), 인다졸릴 (예를 들어, 3-인다졸릴), 인돌리지닐 (예를 들어, 6-인돌리지닐), 피리딜 (예를 들어, 3-피리딜 및 4-피리딜), 퀴놀릴 (예를 들어, 5-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예를 들어, 3-이소퀴놀릴), 아크리디닐 (예를 들어, 1-아크리디닐), 페난트리디닐 (예를 들어, 2-페난트리디닐), 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐), 피리미디닐 (예를 들어,4-피리미디닐), 피라지닐 (예를 들어, 2-피라지닐), 신놀리닐 (예를 들어, 3-신놀리닐), 프탈라지닐 (예를 들어, 2-프탈라지닐), 퀴나졸리닐 (예를 들어, 2-퀴나졸리닐), 이속사졸릴 (예를 들어, 3-이속사졸릴), 벤즈이속사졸릴 (예를 들어, 3-벤즈이속사졸릴), 옥사졸릴 (예를 들어, 2-옥사졸릴), 벤족사졸릴 (예를 들어, 2- 벤족사졸릴), 벤즈옥사디아졸릴 (예를 들어, 4-벤즈옥사디아졸릴), 이소티아졸릴 (예를 들어, 3-이소티아졸릴), 벤즈이소티아졸릴 (예를 들어, 2-벤즈이소티아졸릴), 티아졸릴 (예를 들어, 4-티아졸릴), 벤조티아졸릴 (예를 들어, 2-벤조티아졸릴), 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴 및 3-푸릴), 벤조푸릴(예를 들어, 3-벤조푸릴), 티에닐 (예를 들어, 2-티에닐 및 3-티에닐), 벤조티에닐 (예를 들어, 2-벤조티에닐), 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-옥사디아졸릴 및 1,2,4-옥사디아졸릴), 옥사졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,2,4-티아디아졸릴), 4H-1,2,4-트리아졸릴, 퀴녹살리닐, 2-피리돈-3-일 등을 포함한다. 바람직하게는, 피리딜, 피라지닐, 푸릴, 티에닐 등이 예시된다.
본원에 사용된 용어 "5-원 헤테로아릴-디일"은 상기 언급된 "헤테로아릴" 의 5-원 2가 기를 포함한다. 5-원 헤테로아릴-디일의 예는 푸란-2,5-디일, 티오펜-2,5-디일, 피롤-2,5-디일, 피라졸-3,5-디일, 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일, 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일, 옥사졸-3,5-디일, 이속사졸-3,5-디일, 1,3,4-티아디아졸-3,5-디일, 1,2,4-티아디아졸-3,5-디일, 4H-1,2,4-트리아졸-3,5-디일 등을 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "비방향족 복소환기" 는 산소, 황 및 질소 원자로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 고리 내에 포함하며, 2 개 이상의 상기 언급된 복소환기가 융합된 5- 내지 7-원 비방향족 복소환기를 포함한다. 복소환기의 예는, 피롤리디닐 (예를 들어, 1-피롤리디닐), 피라졸리디닐 (예를 들어, 1-피라졸리디닐), 피페리디닐 (예를 들어, 피페리디노 및 2-피페리디닐), 피페라지닐 (예를 들어, 1-피페라지닐), 모르폴리닐(예를 들어, 모르폴리노 및 3-모르폴리닐) 등이다.
본원에 사용된 용어 "5-원 비방향족 복소환-디일" 은 상기 언급된 "비방향족 복소환기" 로부터 유도된 5-원 2 가기를 포함한다. 5-원 비방향족 복소환-디일의 예는 피롤리딘디일 (예를 들어, 피롤리딘-2,5-디일) 등이다.
본원에 사용된 용어 "카르보시클릭기" 는 3- 내지 7-원 비방향족 카르보시클릭기를 포함한다. 카르보시클릭기의 예는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸), 시클로알케닐 (예를 들어, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐) 등을 포함한다.
본 명세서에서, "각각 부근의 질소 원자와 함께 취해져 상동이거나 또는 상이하며, O, N 또는 S 를 임의로 포함하는 3- 원 내지 7-원 비방향족 복소환을 형성하는, R1와 R2, 및 R3와 R4" 로 나타내는 고리의 예는 아지리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피롤, 피리미딘, 트리아진, 아제핀, 페르히드로아제핀 등이다.
본 명세서에서, "각각 부근의 질소 원자와 함께 취해져 상동이거나 또는 상이하며, O, N 또는 S 를 임의로 포함하는 3- 원 내지 7-원 비방향족 복소환을 형성하는, R2와 R3" 로 나타내는 고리의 예는 이미다졸리딘, 헥사히드로피리딘 및 페르히드로-1,3-디아제핀 등이다.
본 명세서에서, "각각 부근의 헤테로 원자와 함께 취해져 상동이거나 또는 상이하며, O, N 또는 S 를 임의로 포함하는 5- 원 내지 7-원 비방향족 복소환을 형성하는, R1와 R3, 또는 R2와 R3" 로 나타내는 고리의 예는 티아졸리딘, 페르히드로-1,3-티아딘, 옥사졸리딘, 페르히드로-1,3-옥사딘, 1,3-디티올란, 1,3-디티안, 1,3-옥사티올란, 1,3-옥사티안, 페르히드로-1,3-옥사제핀, 페르히드로-1,3-티아제핀 등이다.
본 명세서에서 단독으로 사용되거나 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "아실" 은 알킬부가 상기 언급된 "알킬" 인 알킬카르보닐 및 아릴부가 상기 언급된 "아릴" 인 아릴카르보닐을 포함한다. 아실의 예는 아세틸, 프로파노일, 벤조일 등이다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본원에 사용된 "알킬옥시" 의 예는 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시 등이다. 바람직하게는, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시 및 이소프로필옥시가 예시된다.
본원에 사용된 "알킬티오" 의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등이다.바람직하게는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 및 이소프로필티오가 예시된다.
본원에 사용된 "알킬옥시카르보닐" 의 예는 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, n-프로필옥시카르보닐 등이다.
본원에 사용된 용어 "임의 치환된 아미노" 는 1 개 또는 2 개의 상기 언급된 "알킬", 상기 언급된 "아르알킬", 상기 언급된 "아실", 임의 치환된 아릴술포닐 (예를 들어, 알킬옥시페닐술포닐), 아릴알킬렌(예를 들어, 벤질리덴), 알킬술포닐, 카르바모일 등으로 치환된 아미노 또는 비치환아미노를 의미한다. 임의 치환된 아미노의 예는, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질아미노, 벤조일아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, tert-부틸옥시카르보닐아미노, 벤질리덴아미노, 메틸술포닐아미노, 4-메톡시페닐술포닐아미노 등이다. 바람직하게는, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세틸아미노가 예시된다.
"임의 치환된 아르알킬" 의 방향족 고리 상의 치환기는, 예를 들어 히드록시, 알킬옥시 (예를 들어, 메틸옥시 및 에틸옥시), 메르캅토, 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸), 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도), 카르복시, 알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메틸옥시카르보닐 및 에틸옥시카르보닐), 니트로, 시아노, 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 아릴옥시 (예를 들어, 페닐옥시), 임의 치환된 아미노 (예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 벤질리덴아미노), 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸), 알케닐 (예를 들어, 비닐 및 프로페닐), 알키닐 (예를 들어, 에티닐 및 페닐에티닐), 포르밀, 저급 알카노일 (예를 들어, 아세틸 및 프로피오닐), 아실옥시 (예를 들어, 아세틸옥시), 아실아미노, 알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐) 등이다. 상기 치환기는 하나 이상의 가능한 위치(들)에 치환될 수 있다.
"임의 치환된 알킬", "임의 치환된 알킬옥시" 및 "임의 치환된 알킬옥시카르보닐" 의 치환기는, 예를 들어, 히드록시, 알킬옥시 (예를 들어, 메틸옥시 및 에틸옥시), 메르캅토, 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실), 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도), 카르복시, 알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메틸옥시카르보닐 및 에틸옥시카르보닐), 니트로, 시아노, 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 임의 치환된 아미노 (예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 카르바모일아미노 및 tert-부틸옥시카르보닐아미노), 아실옥시 (예를 들어, 아세틸옥시), 임의 치환된 아르알킬옥시 (예를 들어, 벤질옥시 및 4-메틸옥시벤질옥시) 등을 포함한다. 상기 치환기는 하나 이상의 가능한 위치(들)에 치환될 수 있다.
"임의 치환된 알케닐" 및 "임의 치환된 알키닐" 의 치환기는, 예를 들어 히드록시, 알킬옥시 (예를 들어, 메틸옥시 및 에틸옥시), 메르캅토, 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실), 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도), 카르복시, 알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메틸옥시카르보닐 및 에틸옥시카르보닐), 니트로, 시아노, 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 임의 치환된 아미노 (예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 카르바모일아미노 및 tert-부틸옥시카르보닐아미노), 아실옥시 (예를 들어, 아세틸옥시), 임의 치환된 아르알킬옥시 (예를 들어, 벤질옥시 및 4-메틸옥시벤질옥시), 임의 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐) 등이다. 상기 치환기들은 하나 이상의 가능한 위치(들)에 치환될 수 있다.
임의 치환된 알킬의 바람직한 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 히드록시메틸, 시클로헥실메틸, 카르복시에틸, 아세틸옥시에틸 및 벤질옥시메틸이다. 더욱 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸이 예시된다.
"임의 치환된 아릴", "임의 치환된 헤테로아릴", "임의 치환된 5-원 헤테로아릴-디일", "임의 치환된 5-원 비방향족 복소환-디일" 및 "임의 치환된 비방향족 복소환기" 의 치환기는, 예를 들어 히드록시, 임의 치환된 알킬옥시 (예를 들어, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, 에틸옥시카르보닐메틸옥시, 카르복시메틸옥시 및 4-메톡시벤질옥시), 메르캅토, 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸), 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도), 카르복시, 알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐 및 tert-부틸옥시카르보닐), 니트로, 시아노, 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 아릴옥시 (예를 들어, 페닐옥시), 임의 치환된 아미노 (예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 아세틸메틸아미노, 벤질리덴아미노, 4-메톡시페닐술포닐아미노 메틸술포닐아미노, 벤조일아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 및 tert-부틸옥시카르보닐아미노), 임의 치환된 술파모일(예를 들어, 술파모일), 임의 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-부틸옥시카르보닐아미노메틸 및 아미노메틸), 알케닐 (예를 들어, 비닐, 프로페닐 및 프레닐), 임의 치환된 알키닐 (예를 들어, 에티닐 및 페닐에티닐, 알케닐옥시 (예를 들어, 프로페닐옥시 및 프레닐옥시), 포르밀, 아실 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 및 벤조일), 아실옥시 (예를 들어, 아세틸옥시), 임의 치환된 카르바모일 (예를 들어, 카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일) 알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐), 아릴 (예를 들어, 페닐), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 카르보티오아미드, 임의 치환된 복소환기 (예를 들어, 디옥솔라닐, 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일, 피롤리디닐 및 피페리디노), 임의 치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리딘 N-옥시드-4-일, 1-메틸-2-피리돈-4-일, 1-피롤, 2-피롤 및 3-피롤) 등이다. 상기 치환기들은 하나 이상의 가능한 위치(들)에 치환될 수 있다. 바람직하게는, 임의 치환된 아미노, 할로겐, 니트로, 알킬 및 알킬옥시가 예시된다.
"임의 치환된 아릴" 의 예는 페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-아세틸아미노페닐, 4-아세틸아미노페닐, 2-벤조일아미노페닐, 4-벤조일아미노페닐, 2-메틸술포닐아미노페닐, 2-프로피오닐아미노페닐, 2-메틸아미노페닐, 4-메틸아미노페닐, 2-디메틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 2-에틸아미노페닐, 4-에틸아미노페닐, 4-디에틸아미노페닐, 2-(4-메톡시페닐술포닐아미노)페닐, 2-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-에틸옥시카르보닐메틸옥시페닐, 2-카르복시메틸옥시페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-요오도페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메틸옥시페닐, 4-에틸옥시페닐, 4-n-프로필옥시페닐, 4-이소프로필옥시페닐, 4-tert-부틸옥시카르보닐페닐, 4-프레닐옥시페닐, 2-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-(4-메톡시벤질옥시)페닐, 4-메틸옥시카르보닐페닐, 4-술파모일페닐, 4-(N,N-디메틸카르바모일)페닐, 4-카르복시페닐, 4-비페닐릴, 4-벤조일페닐, 4-피롤리디노페닐, 4-피페리디노페닐, 3-아미노나프탈렌-2-일, 2-아미노-5-클로로페닐, 2-아미노-3-클로로페닐, 2-아미노-4-클로로페닐, 2-아미노-6-클로로페닐, 4-아미노-2-클로로페닐, 2-아미노-4-플루오로페닐, 2-아미노-5-플루오로페닐 2-아미노-6-플루오로페닐, 4-아미노-2-플루오로페닐, 2-아미노-4,5-디플루오로페닐, 2-아미노-3-메틸페닐, 2-아미노-4-메틸페닐, 2-아미노-5-메틸페닐, 2-아미노-6-메틸페닐, 4-아미노-3-메틸페닐, 4-아미노-3-메틸옥시페닐, 2-아미노-4-니트로페닐, 4-아미노-3-히드록시페닐, 2-아미노-4-카르복시페닐, 2-아미노-4-메틸옥시카르보닐페닐, 4-아미노-2-히드록시페닐, 4-아미노-3-(4-메톡시벤질옥시)페닐, 2,4-디아미노페닐, 3,4-디아미노페닐, 2-아세틸메틸아미노페닐, 2-아세틸아미노-4-플루오로페닐, 2-아세틸아미노-4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-아미노-2-메틸페닐, 2-플루오로-4-니트로페닐, 4-아미노-2-메틸옥시페닐, 2-메틸옥시-4-니트로페닐, 4-플루오로-2-니트로페닐, 4-아미노-2-트리플루오로메틸페닐, 4-아미노-2-에틸옥시페닐, 4-아미노-2-트리플루오로메틸옥시페닐, 2-클로로-4-니트로페닐, 2-메틸-4-니트로페닐, 4-니트로-2-트리플루오로메틸옥시페닐, 4-니트로-2-트리플루오로메틸페닐, 2-에틸옥시-4-니트로페닐 등이다.
"임의 치환된 헤테로아릴" 의 예는 피리딘-3-일, 2-아미노피리딘-3-일, 2-아미노피리딘-5-일, 3-아미노피라진-2-일, 3-아미노피라졸-4-일, 4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일, 2-아미노티오펜-3-일, 3-메틸티오펜-2-일, 5-메틸티오펜-2-닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 2-메틸푸란-3-일, 2,5-디메틸푸란-3-일, 5-브로모푸란-2-일, 2-니트로푸란-4-일, 1-메틸-4-니트로피라졸-3-일, 1-메틸-4-니트로피라졸-5-일, 5-니트로피라졸-3-일, 4-니트로피라졸-3-일, 2-(3-피리딜)티아졸-4-일, 2-(4-피리딜)티아졸-4-일, 6-(1-피롤릴)피리딘-3-일, N-메틸-2-피리돈-3-일 등이다.
"임의 치환된 5-원 헤테로아릴-디일" 의 예는 푸란-2,5-디일, 티오펜-2,5-디일, 피롤-2,5-디일, 피라졸-3,5-디일, 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일, 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일, 옥사졸-2,5-디일, 이소옥사졸-3,5-디일, 1,3,4-티아디아졸-2,5-디일, 1,2,4-티아디아졸-3,5-디일, 4H-1,2,4-트리아졸-3,5-디일, 1-메틸피라졸-3,5-디일 등이다.
화학식 I 로 나타내는 화합물의 R1내지 R6, RB, RC, X, Y 및 Z 의 바람직한 예는 하기에 군 (a) 내지 (t) 로 나타냈다.
R1및 R2는 (a) 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이다.
R3및 R4는 (b) 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이거나; (c) 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자로 임의 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이거나; (d) 하나는 수소 원자이며, 다른 하나는 할로겐으로 임의 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이다.
R5는 (e) 수소 원자, 알킬옥시, 알킬티오 또는 임의 치환된 알킬이거나; (f) 수소 원자 또는 알킬이거나; (g) 수소 원자 또는 C1 내지 C2 알킬이다.
R6은 (h) 수소 원자 또는 알킬이거나; (i) 수소 원자이다.
X 는 (j) -O- 또는 -S- 이거나; (k) -S- 이다.
Y 는 (l) 5-원 헤테로아릴-디일이거나; (m) 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일, 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일, 1,3,4-티아디아졸-2,5-디일 또는 1,2,4-티아디아졸-3,5-디일이거나; (n) 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일이다.
Z 는 (o) 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이거나; (p) 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이거나; (q) 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸릴이며, 이들은 임의 치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 아실, 페닐, 알킬옥시카르보닐, 히드록시, 니트로 또는 할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된다.
RB및 RC의 바람직한 예는 (r) (RB, RC) 이 (알킬, 수소 원자) 또는 (수소원자, 수소 원자)이거나; (s) (RB, RC) 가 (수소 원자, 수소 원자)인 것이다.
화학식 I 로 나타내는 화합물의 바람직한 군은 하기에 나타냈다.
본 발명의 바람직한 구현예는 Z 가 (o) 내지 (q) 중 어느 한가지이며, [(R1, R2), (R3, R4), R5, R6, X, Y, (RB, RC)] 가 상기 조합 중 어느 한가지인 화합물이다.
화학식 V 로 나타내는 화합물의 R5, R6, RF, RG, Q1, T1, X, Y 및 Z 의 바람직한 예는 군 (a) 내지 (r) 로 하기에 나타냈다.
R5는 (a) 수소 원자, 알킬옥시, 알킬티오 또는 임의 치환된 알킬이거나; (b) 수소 원자 또는 알킬이거나; (c) 수소 원자 또는 C1 내지 C2 알킬이다.
R6은 (d) 수소 원자 또는 알킬이거나; (e) 수소 원자이다.
RF및 RG의 바람직한 예는 (f) (RF, RG) 가 (수소 원자, 수소 원자), (수소 원자, 알킬), (알킬, 알킬) 또는 (수소 원자, 알킬옥시)인 것; (g) (RF, RG) 가 (수소 원자, 수소 원자), (수소 원자, 알킬) 또는 (알킬, 알킬) 인 것이다.
Q1및 T1는, (h) Q1는 -NR1R2또는 -SR1이며, 여기서 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며, T1는 -SR3이며, 여기서 R3는 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나; (i) Q1는 -NR1R2또는 -SR1이며, 여기서 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐으로 임의 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며, T1는 -SR3이며, 여기서 R3은 수소 원자, 할로겐으로 임의 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며; (j) Q1는 -NR1R2또는 -SR1이며, 여기서 R1및 R2중 하나는 수소 원자이며 다른 하나는 할로겐으로 임의 치환된 C1 내지 C3 알킬이고, T1는 -SR3이며, 여기서 R3는 수소 원자 또는 할로겐으로 임의 치환된 알킬이다.
X 는 (k) -O- 또는 -S- 이거나; (l) -S- 이다.
Y 는 (m) 5-원 헤테로아릴-디일이거나; (n) 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일, 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일, 1,3,4-티아디아졸-2,5-디일 또는 1,2,4-티아디아졸-3,5-디일이거나; (o) 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일이다.
Z 는 (p) 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이거나; (q) 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이거나; (r) 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸릴이며, 이들은 임의 치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 아실, 페닐, 알킬옥시카르보닐, 히드록시, 니트로 또는 할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된다.
화학식 V 로 나타내는 화합물의 바람직한 군은 하기에 나타냈다.
본 발명의 바람직한 구현예는 Z 가 (p) 내지 (r) 중 하나이며 [R5, R6, (RF, RG), (Q1, T1), X, Y] 이 상기 조합 중 하나인 화합물이다.
본 명세서에서, 화학식 I 로 나타내는 화합물은 하기 화학식으로 나타낼 수 있다.
화학식 II, III 및 IV 로 나타내는 화합물은 상기와 같다.
본 명세서에서, R1이 수소 원자인 화학식 I 의 화합물은 화학식 IX 의 이성질체로 나타낼 수 있다.
(식 중, R2, R3, R4, R5, R6, RB, RC, X, Y 및 Z 는 상기와 같이 정의되며; R1은 수소 원자이다).
화학식 II, III 및 IV 로 나타내는 화합물은 상기와 같다.
본 명세서에서, T1가 -SR3이며, 여기서 R3이 수소 원자인 화학식 V 의 화합물은 화학식 X 의 이성질체로서 나타낼 수 있다. T1가 -OR3이며, 여기서 R3이 수소 원자인 화합물은 상기와 같다.
(식 중, R5, R6, RF, RG, Q1, X, Y 및 Z 는 상기와 같이 정의되며; R3는 수소 원자이다).
화학식 VI, VII 및 VIII 로 나타내는 화합물은 상기와 같다.
본 명세서에서, T1가 -SR3이며, 여기서 R3이 알킬인 화합물 (V) 의 합성을 위한 알킬화 조건에 따라, 화학식 X 로 나타내는 화합물이 수득될 수 있다. T1가 -OR3이며, 여기서 R3가 알킬인 화합물은 상기와 같다.
[화학식 X]
(식 중, R5, R6, RF, RG, Q1, X, Y 및 Z 는 상기와 같이 정의되며; R3은 알킬이다).
화학식 VI, VII 및 VIII 로 나타내는 화합물은 상기와 같다.
본 명세서에서, RB및 RC가 상이한 화학식 I 의 화합물은 화학식 I' 및 I" 에 의해 광학활성체로서 나타낸다.
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, RB, RC, X, Y 및 Z 는 상기와 같이정의된다).
화학식 II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII 로 나타내는 화합물은 상기와 동일하다.
본 발명의 수행을 위한 최상의 양태
화학식 I, V 또는 XIII 로 나타내는 본 발명의 화합물은 화학 문헌에 기재된 공지된 방법으로 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물 합성을 위한 유용한 방법의 요약을 하기에 나타냈다.
(합성 방법)
(식 중, R5, R6, RB, RC, X, Y 및 Z 는 상기와 같이 정의되며; R13은 히드록시기의 보호기, 예컨대 메틸, 에틸, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴이거나 또는 수소 원자이며; Q3는 -NR1R2, -OR1또는 -SR1이며; T3는 -NR3R4, -OR1또는 -SR1이며, 여기서 R1, R2, R3및 R4는 상기와 같이 정의된다).
화학식 XIII 로 나타내는 화합물은, Z-Y-XH (XI)을 이후에 언급되는 피리미딘 유도체 (XII), 예컨대 (XII-1) 내지 (XII-4) 와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 물, 아세트산 및 피리딘과 같은 용매 중의 피리미딘 유도체 (XII) 를 염산, 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산으로 처리해 5-할로게노메틸피리미딘의 할로겐화수소염을 수득한다. R13가 수소 원자인 경우, 할로겐화 티오닐 및 할로겐화 인과 같은 할로겐화제가 사용될 수 있다. 물, 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 Z-Y-XH (XI) 및 수득된 염을 적절한 염기, 예를 들어 수산화나트륨, 부톡시화칼륨, 수소화 나트륨, 수소화칼륨 및 탄산칼륨과 같은 무기염기 또는 트리에틸아민, 피리딘 및 디이소프로필에틸아민과 같은 유기염기와 -20 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 30℃ 에서 1 분 내지 24 시간, 바람직하게는 10 분 내지 12 시간 동안 반응시켜 목적 화합물 (XIII) 을 수득한다.
화합물 (XI) 및 화합물 (XII) 는 하기에 나타낸 방법 A 내지 I 및 방법 J 및 N 에 의해 합성될 수 있다.
방법 A 내지 I 에서, Z 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴을 나타낸다. 각 방법의 출발물질은 시판되어 구할 수 있거나, 또는 시판되어 구할 수 있는 화합물로부터 공지된 방법으로 합성할 수 있다.
방법 A: Y 가 옥사디아졸 고리이며 X 가 -S- 인 화합물의 합성 방법.
(식 중, Z 는 상기에 정의되었다).
에탄올 및 벤젠과 같은 용매 중의 화합물 (XIV) 를 2황화탄소 및 염기, 예컨대 트리에틸아민, 수산화나트륨 및 탄산칼륨과 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 60℃ 내지 100℃에서 10 분 내지 24 시간 동안, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 (XV-1)를 수득한다.
방법 B : Y 가 옥사디아졸 고리이며, X 가 -O- 인 화합물의 합성 방법.
(식 중, Z 는 상기 정의된다).
화합물 (XIV) 의 테트라히드로푸란 및 톨루엔과 같은 용매 중의 용액에, 카르보닐디이미다졸을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 내지 120℃, 바람직하게는 60℃ 내지 120℃ 에서 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 (XV-2)를 수득한다.
방법 C: Y 가 옥사디아졸 고리이며, X 가 -N(R7)- 인 화합물의 합성 방법.
(식 중, Z 는 상기 정의된 바와 같고, R7는 상기 정의된 바와 같다).
화합물 (XVI) 의 에탄올 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 용액에, 산화수은을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 내지 120℃, 바람직하게는 30℃ 내지 80℃ 에서0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간 동안 반응시켜 화합물 (XV-3)을 수득한다.
방법 D: Y 가 티아디아졸 고리이며 X 가 -S- 인 화합물의 합성 방법.
(식 중, Z 는 상기 정의된 바와 같다).
화합물 (XIV) 의, 에탄올 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 용액에 2황화탄소 및 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃ 에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 진한 황산과 -20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃에서 1 분 내지 12 시간, 바람직하게는 10 분 내지 1 시간 동안 반응시켜 화합물 (XV-4)을 수득한다.
방법 E : Y 가 푸란 고리이며 X 가 -S- 인 화합물의 합성 방법
(식 중, Z 는 상기 정의와 같다).
(단계 1)
할로겐화 푸란, 예컨대 2-브로모푸란을, 화합물 (XVII) 의 N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 자일렌, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 에탄올과 같은 용매 중 용액과팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(Ph3P)4및 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산칼슘, 트리에틸아민 및 메톡시화나트륨의 존재 하에 반응시켜 목적 화합물 (XVIII) 을 수득한다 (Suzuki 반응). 반응 온도는 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 이며, 반응 시간은 5 내지 50 시간, 바람직하게는 15 내지 30 시간이다.
(단계 2)
화합물 (XVIII) 의 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 및 톨루엔과 같은 용매 중의 용액에 염기, 예컨대 n-부틸리튬 및 sec-부틸리튬을 첨가하고, 혼합물을 -100℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -80℃ 내지 0℃ 에서 1 분 내지 24 시간, 바람직하게는 10 분 내지 60 분 동안 반응시킨다. 혼합물에 황을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -100℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -80℃ 내지 0℃ 에서 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 목적 화합물 (XV-5)을 수득한다.
방법 F: Y 가 티오펜 고리이며, X 는 -S- 인 화합물의 합성 방법.
(식 중, Z 는 상기와 같이 정의되며, Hal 는 할로겐이다).
단계 1 및 2 는 방법 E 의 단계 1 및 2 에 기재된 바와 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
방법 G: Y 가 옥사졸 고리이며 X 는 -S- 인 화합물의 합성 방법.
(식 중, Z 는 상기와 같이 정의된다).
화합물 (XX) 의, 디클로로메탄, 톨루엔 및 디에틸 에테르와 같은 용매 중의 용액에 티오포스겐을, 트리에틸아민 및 수산화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 첨가하고, 혼합물을 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃ 에서 1 시간 내지 48 시간 동안, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간 동안 반응시켜 화합물 (XV-7)을 수득한다.
방법 H: Y 가 옥사졸 고리이며, X 가 -O- 또는 -S- 인 화합물의 합성 방법.
(식 중, Z 는 상기 정의와 같다).
(단계 1)
디클로로메탄 및 아세토니트릴과 같은 용매 중 화합물 (XXI) 을 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링제와 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃ 에서 5 분 내지 24 시간, 바람직하게는 10 분 내지 2 시간 동안 반응시켜 화합물 (XV-8) 을 수득한다.
(단계 2)
화합물 (XV-8) 의 톨루엔 및 디옥산과 같은 용매 중 용액에 로웨슨 (Lawessons) 시약을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃ 에서 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 2 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 (XV-9)을 수득한다.
방법 I : Y 가 이속사졸 고리이며, X 는 -O- 또는 -S- 인 화합물의 합성 방법.
(식 중, Z 는 상기 정의와 같으며, R14는 C1 내지 C3 알킬이다).
(단계 1)
화합물 (XXII)의 메탄올 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 용액을 히드록실아민과 20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 내지 80℃에서 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 (XV-10)을 수득한다.
(단계 2)
화합물 (XV-11) 은 방법 H 의 단계 2 와 유사한 방법으로 수득될 수 있다.
상기 방법에서 구체적으로 나타내지 않은 화합물도 상기 방법 A 내지 I 및 공지된 방법의 조합으로 합성될 수 있다.
방법 J 내지 N 에서, R5, R6, R13, Q3및 T3(식 중, R1, R2, R3및 R4는 상기와 같이 정의된다) 는 상기와 같이 정의된다. 각 방법의 출발물질은 시판되어 구할 수 있거나 또는 시판되어 구할 수 있는 화합물로부터 공지된 방법으로 합성될 수 있다.
방법 J 및 K 는 피리미딘 고리의 구축을 위한 단계이며, 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다 (참고: Journal of Chemical Society, 1937, p-364, ibid., 1943, p. 388 및 J. Pharm. Soc. Japan 1954, p. 742).
방법 L 내지 N 은, 방법 J 및 방법 K 에서 수득된 피리미딘 유도체에 구아니디노기를 도입하는 단계이며, 공지된 방법(참고: Journal of Chemical Society, 1948, p.581, ibid., 1946, p.l063 및 Synthesis, 1988, p.460)에 따라 수행될 수 있다.
방법 J-1: RX및 RY가 수소 원자인 피리미딘 고리의 합성.
(식 중, R5, R6및 R13은 상기 정의와 동일하며; RX및 RY는 수소 원자이다).
(단계 1)
에탄올, 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중의 화합물 (XXIII) 을 R5-C(=S)-NH2와, 염기, 예컨대 나트륨 에틸레이트 및 수산화나트륨의 존재 하에 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 100℃ 에서 0.5 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 (XXIV)을 수득한다.
(단계 2)
에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 또는 에테르-테트라히드로푸란과 같은 혼합 용매 중의 화합물 (XXIV) 을 리튬 알루미늄 히드리드 및 리튬 보로히드리드와 같은 환원제와 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 40℃ 에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 알콜 유도체를 수득한다. 수득된 알콜 유도체를 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 등]에 기재된 방법으로 보호하여, 화합물 (XXV)을 수득한다.
방법 J-2: RX및 RY가 수소 원자인 피리미딘 고리 합성.
(식 중, R5, R6및 R13는 상기 정의와 같으며; RX는 알킬이며; RY는 수소 원자 또는 알킬이다).
(단계 1)
에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 또는 에테르-테트라히드로푸란과같은 혼합 용매 중의 화합물 (XXIV) 를 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 히드리드 및 리튬 보로히드리드와 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 40℃ 에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 (XXVI)을 수득한다.
(단계 2)
디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 용매 중의 화합물 (XXVI) 을 산화제, 예컨대 2산화망간, 중크롬산피리디늄 및 클로로크롬산 피리디늄과 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃ 에서 0.5 시간 내지 14 일, 바람직하게는 1 시간 내지 7 일 동안 반응시켜 알데히드 유도체를 수득한다. 에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 또는 에테르-테트라히드로푸란과 같은 혼합 용매 중의 수득한 알데히드 유도체를 그리냐드 시약 (Grignard reagent), 예컨대 RXMgBr 또는 유기금속시약, 예컨대 RXLi 와 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 40℃ 에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 알콜 유도체를 수득한다. 수득한 알콜 유도체를 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 등]에 기재된 방법으로 보호하여, 화합물 (XXV)을 수득한다.
방법 J-3: RX및 RY가 모두 수소 원자가 아닌 피리미딘 고리의 합성.
(식 중, R5, R6및 R13은 상기 정의와 같고; RX및 RY는 각각 독립적으로 알킬 또는 알킬옥시이며; R15는 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸이다).
(단계 1)
에탄올, 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중의 화합물 (XXVII) 를 R5-C(=N)-NH2와, 염기, 예컨대 나트륨 에틸레이트 및 수산화나트륨의 존재 하에 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 100℃ 에서 0.5 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 (XXVIII) 을 수득한다.
(단계 2)
에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 또는 에테르-테트라히드로푸란과같은 혼합 용매 중의 화합물 (XXVIII) 을 그리냐드 시약, 예컨대 RXMgBr 또는 유기금속 시약, 예컨대 RXLi 와, -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 40℃ 에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시킨다. 혼합물에 산성 수용액, 예컨대 염산 또는 황산을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃ 에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 교반하여 화합물 (XXIX) 을 수득한다.
(단계 3)
에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 또는 에테르-테트라히드로푸란과 같은 혼합 용매 중의 화합물 (XXIX) 를 그리냐드 시약, 예컨대 RXMgBr 또는 유기금속 시약, 예컨대 RXLi 과 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 40℃ 에서, 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 알콜 유도체를 수득한다. 수득된 알콜 유도체를 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 등]에 기재된 방법으로 보호하여, 화합물 (XXX) 을 수득한다.
방법 J-4: RX및 RY가 동일한 피리미딘 고리의 합성.
(식 중, R5, R6및 R13은 상기와 같이 정의되며; RX및 RY는 알킬 또는 알킬옥시로서 동일하다).
(단계 1)
에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 또는 에테르-테트라히드로푸란과 같은 혼합 용매 중의 화합물 (XXIV) 를 그리냐드 시약, 예컨대 RXMgBr 또는 유기금속 시약, 예컨대 RXLi 와 반응시켜, -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 40℃ 에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 알콜 유도체를 수득한다. 수득된 알콜 유도체는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 등] 에 기재된 방법에 따라 보호되어 화합물 (XXV) 이 수득된다.
방법 J-5: RX및 RY중 하나가 수소 원자인 피리미딘 고리의 합성
(식 중, R5, R6및 R13은 상기와 같이 정의되며; RX및 RY중 하나는 수소 원자이며 다른 하나는 수소 원자, 알킬 또는 알킬옥시이다).
(단계 1)
에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 또는 에테르-테트라히드로푸란과같은 혼합 용매 중의 화합물 (XXVIII) 을 그리냐드 시약, 예컨대 RXMgBr 또는 유기금속 시약, 예컨대 RXLi 와 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 40℃ 에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시킨다. 혼합물에 염산 및 황산과 같은 산성 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃ 에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 교반해 화합물 (XXIX)을 수득한다.
(단계 2)
에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올 및 에탄올과 같은 용매 또는 그들의 혼합 용매 중의 화합물 (XXIX) 을 환원제, 예컨대 나트륨 보로히드리드, 리튬 보로히드리드 및 리튬 알루미늄 히드리드와 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 40℃ 에서 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 알콜 유도체를 수득한다. 수득한 알콜 유도체를 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 등]에 기재된 방법으로 보호하여 화합물 (XXV) 을 수득한다.
방법 K: 피리미딘 고리의 합성.
(식 중, R1, R5, R6및 R13는 상기 정의된 바와 같다).
(단계 1)
에탄올, 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중의 화합물 (XXVI) 을 R5-C(=NH)-NH2또는 이의 염과, 염기, 예컨대 나트륨 에틸레이트 및 수산화나트륨의 존재 하에 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 100℃ 에서 0.5 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 (XXVII) 또는 이의 염을 수득한다.
(단계 2)
톨루엔 및 디클로로에탄과 같은 용매 중, 또는 용매 없이 화합물 (XXVII) 또는 이의 염을 할로겐화제, 예컨대 염화티오닐 및 포스포러스 옥시클로라이드와 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 120℃ 에서 0.5 시간 내지 12 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간 동안 반응시켜 할로겐화 화합물을 수득한다. 에탄올 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 수득된 할로겐화 화합물을 R1NH2와 -80℃ 내지 100℃ , 바람직하게는 -20℃ 내지 30℃ 에서 0.5 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 (XXVIII)을 수득한다.
(단계 3)
본 단계는 방법 J-1 의 단계 2 에 기재된 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
방법 L: 구아니디노기의 도입
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R13는 상기와 같이 정의된다).
(단계 1)
N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 화합물 (XXV) 을 R3-NCS 또는 R3R4NCS-Hal (식 중, Hal 은 할로겐이다) 과, 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재 또는 부재 하에 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 120℃ 에서 0.5 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간 동안 반응시켜 화합물 (XXIX)을 수득한다.
(단계 2)
화합물 (XXIX)의 메탄올 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 용액에 중금속 염 또는 HgO 와 같은 중금속 산화물 및 R1R2NH 을 첨가하고, 혼합물을 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 에서 0.5 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 (XII-1)을 수득한다.
방법 M: 구아니디노기의 도입
(식 중, R1, R3, R4, R5, R6및 R13은 상기 정의된 바와 같다).
(단계 1)
수소화 나트륨 및 부톡시화 칼륨과 같은 염기의 존재 하에, 화합물 (XXV) 의 N,N-디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 용액에 2황화탄소를 첨가하고, R1I 및 R1 2S04과 같은 알킬화제를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃ 에서 0.5 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 (XII-2) 을 수득한다.
(단계 2)
메탄올 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중의 화합물 (XII-2) 을 R3R4NH 와 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 에서 0.5 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간 동안 반응시켜 화합물 (XII-3)을 수득한다.
(단계 3)
메탄올 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중의 화합물 (XII-3) 을 R1R2NH 와, 20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃ 에서 0.5 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 4 시간 내지 24 시간 동안 반응시켜 화합물 (XII-4) 을 수득한다.
방법 N: R1이 수소 원자가 아닌 구아니디노기의 도입.
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R13은 상기 정의된 바와 같다).
(단계 1)
본 단계는 방법 L 의 단계 1 에 기재된 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
(단계 2)
본 단계는 방법 L 의 단계 2 에 기재된 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
화합물이 방법 A 내지 방법 N 의 각 단계에서 반응을 방해할 수 있는 관능기, 예컨대 히드록시, 메르캅토 및 아미노기를 포함하는 경우, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons)] 에 기재된 방법으로 미리 보호하고 적절한 단계에서 탈보호할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물" 은, 화합물의 제약상 허용되는 염 및 가용화물을 포함한다. 알칼리 금속(예를 들어, 리튬, 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속(예를 들어, 마그네슘 및 칼슘), 암모늄, 유기염기, 아미노산, 미네랄산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산) 또는 유기산(예를 들어, 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산) 과의 염이 예시된다. 상기 염은 통상적인 방법으로 생성될 수 있다. 용매화물은 임의 갯수의 물 분자와 결합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 특정 이성질체로 제한되지 않으며, 모든 가능한 이성질체 및 라세미체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 실험예에 나타낸 바와 같이 Ras 암유전자 산물로부터 유도되는 시그날에 대한 저해 작용을 가진다.
결과적으로, 본 발명의 화합물은 암, 바람직하게는 췌장암, 대장암 및 폐암과 같은 고형종양에 대한 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 상기 질병의 치료를 위해 환자에게 투여되는 경우, 산제, 과립, 정제, 캡슐, 환약, 액체 의약 등과 같은 경구 투여, 또는 주사제, 좌제,경피용 제제, 통기법 (insufflation) 등과 같은 비경구 투여로 투여될 수 있다. 유효량의 본 발명의 화합물은 필요한 경우 적절한 의약용 혼합물, 예컨대 부형제, 결합제, 침투제, 붕해제, 활택제 등과 함께 혼합되어 제형화된다. 주사제가 제조되는 경우, 본 발명의 화합물 및 적절한 담체는 멸균처리되어 제형화된다.
적절한 투여량은 환자의 상태, 투여 경로, 연령, 체중에 따라 다양하다. 성인에게 경구투여하는 경우, 투여량은 일반적으로 0.01 - 100 mg/kg/1일, 바람직하게는 0.1 - 20 mg/kg/1일 이다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상술하기 위한 것이나, 그의 범주를 한정하는 것으로 해석되진 않는다.
실시예에서, 하기 약호들이 사용된다.
Me 메틸
Et: 에틸
Pr: n-프로필
i-Pr: 이소프로필
Bu : n-부틸
DMF: 디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
DMSO: 디메틸술폭시드
TBS: tert-부틸디메틸실릴
TBDPS: tert-부틸디페닐실릴
1H-NMR 에서, δ 의 값은 ppm 로 나타내며, s 는 싱글렛(singlet), d 는 더블렛(doublet), t 는 트리플렛(triplet), q 는 콰르텟(quartet), quit 는 퀸텟(quintet), sext 는 섹스텟(sextet)이며, br 는 브로드(broad)를 나타낸다. J 의 값은 Hz 로 나타낸다.
실시예 1
(단계 1)
t-부톡시화칼륨 (8.05 g) 의 DMF 60 ml 중 용액에, 공지된 방법 (M.Tomita, S.Uyeo, A.Takamizawa 및 R.Maeda, Yakugakuzasshi, 74, 742 (1954)) 으로 수득되는 화합물1(10.0 g) 의 DMF 29 ml 중 용액을 빙냉에서 교반하면서 적가했다. 온도가 실온이 되게 하여 1 시간 동안 교반했다. 생성된 혼합물에 메틸이소티오시아네이트 (5.25 g) 의 DMF 7.5 ml 중 용액을 빙냉에서 첨가하고, 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 화합물1이 없어진 것을 확인한 후, 메틸 요오다이드 (12.7 g) 의 DMF 1.5 ml 중 용액을 빙냉에서 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, DMF 를 감압 하에 제거한 후, 물을 잔사에 첨가했다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출해, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜8.15 g 의 화합물2를 수득했다.
단계 2
화합물2(2.50 g) 의 25% 브롬화수소산/아세트산 25 ml 중 용액을 7 시간 동안 70℃에서 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 잔사를 10 ml 의 DMF 에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 문헌 (R. W. Young 및 K. H. Wood. J. Am. Chem. Soc., 77, 400 (1955)) 에 기재된 바와 유사하게 수득된 2-(4-니트로페닐)-5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸(2.41 g) 및 탄산칼륨 (5.43 g)의 DMF 25 ml 중 용액의 현탁액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 물을 첨가했다. 생성된 결정을 여과하여 2.56 g 의 화합물A-1를 수득했다. 물리적인 데이타를 표 1 에 나타냈다.
실시예 2 내지 17
화합물A-2내지A-17를 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성했다. 물리적 데이타를 표 1 내지 2 에 나타냈다.
실시예 18
단계 1
t-부톡시화칼륨 (3.43 g) 의 DMF 30 ml 중 용액에 화합물1(4.64 g) 의 DMF 12 ml 중 용액을 빙냉에서 교반하며 적가했다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하여 30 분 동안 교반했다. 생성된 혼합물에 프로필이소티오시아네이트 (3.09 g) 의 DMF 3 ml 중 용액을 빙냉에서 적가하고 1.5 시간 동안 실온에서 교반했다. 화합물1이 사라진 것을 확인한 후, 메틸 요오다이드 (5.91 g) 의 DMF 3 ml 중 용액을 혼합물에 빙냉에서 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. DMF를 감압 하에 제거하고, 물을 첨가했다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출해, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 헥산을 첨가하고, 생성된 결정을 여과해 2.25 g 의 화합물3을 수득했다.
단계 2
화합물3(0.10 g) 및 디메틸히드라진 (0.43 g)의 에탄올 2 ml 중 용액을 3 일 동안 65℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 0.03 g 의 화합물4를 수득했다.
단계 3
화합물4(0.03 g) 의 25% 브롬화수소산/아세트산 0.3 ml 중 용액을 7 시간 동안 70℃에서 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 1 ml 의 DMF 에 용해시켰다. 생성된 혼합물을, 2-(4-니트로페닐)-5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸 (0.03 g) 및 탄산칼륨 (0.06 g) 의 DMF 2 ml 중 현탁액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 빙냉에서 교반하고, 물을 첨가했다. 생성된 결정을 여과하여 아세트산에틸/헥산으로부터 재결정해 0.02 g 의 화합물A-18를 수득했다. 물리적 데이타를 표 2 에 나타냈다.
실시예 19
화합물A-19를 실시예 18 에 기재된 바와 유사한 방법으로 합성했다. 물리적 데이타를 표 3 에 나타냈다.
실시예 20
단계 1
t-부톡시화칼륨 (0.73 g) 의 DMF 15 ml 중 용액에 화합물1(1.00 g) 의 DMF 5 ml 중 용액을 빙냉에서 교반하면서 적가했다. 생성된 혼합물에 3-아미노-1-프로판올로부터 일반적인 방법으로 쉽게 수득되는 3-t-부틸디페닐실릴옥시프로필이소티오시아네이트 (2.33 g)를 적가하고, 17 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출해, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 1.10 g 의 화합물5를 수득했다.
단계 2
화합물5(1.00 g) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.76 g) 의 톨루엔5 ml 중 용액을 환류 하에 2 시간 동안 교반했다. 생성된 혼합물에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 염수로 세척해, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 0.25 g 의 화합물6을 수득했다.
단계 3
화합물6(0.10 g) 의 25% 브롬화수소산/아세트산 0.8 ml 중 용액을 14 시간 동안 70℃에서 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔사를 1 ml 의 DMF 에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 2-(4-니트로페닐)-5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸 (0.09 g) 및 탄산칼륨 (0.21 g) 의 DMF 2 ml 중 현탁액에 빙냉에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 빙냉에서 교반하고 물을 첨가했다. 생성된 결정을 여과하여 디클로로메탄/디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정하여 0.07 g 의 화합물A-20를 수득했다. 물리적 데이타를 표 3 에 나타냈다.
실시예 21
화합물A-21를 실시예 20 에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성했다. 물리적 데이타를 표 3 에 나타냈다.
실시예 22
단계 1
리튬 알루미늄 히드리드 (4.4 g) 의 THF 220 m1 중 현탁액에 문헌 (G. W. Kenner, B. Lythgoe, A. R. Todd 및 A. Topham. J. Chem. Soc., 388 (1943))에 기재된 방법으로 수득되는 4-아미노-5-에톡시카르보닐-2-메틸피리미딘7(22.0 g) 의 THF 220 ml 중 용액을, 빙냉에서 교반하면서 적가했다. 반응 혼합물이 실온이 되도록 하여 2 시간 동안 더 교반했다. 혼합물에 과량의 얼음을 첨가하여, 2 시간 동안 교반을 지속했다. 반응 혼합물에 황산나트륨 무수물을 첨가하고 교반을 지속했다. THF 에 불용성인 물질을 여거하고 메탄올로 세척했다. 조합된 여과물을 감압 하에 완전히 농축하고 에탄올을 첨가했다. 에탄올 용액을 가열하고, 불용성 물질을 여거했다. 에탄올에 가용성인 여과물을 냉각시켜 생성된 불용성 물질을 다시 여거했다. 여과물을 디에틸 에테르로 희석하여, 생성된 결정을 여과하여 14.5 g 의 화합물8을 수득했다.
융점: 191 ∼ 192℃
단계 2
화합물8(500 mg) 의, 디클로로메탄 10 ml 및 메탄올 5 ml 의 조합된 용매 중 용액에 활성 2산화망간 (2.5 g)을 첨가한 후, 6 일 동안 실온에서 교반했다. 디클로로메탄에 불용성인 물질을 여거하고 용매를 감압 하 제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 디에틸 에테르로부터 결정화하여 284 mg 의 화합물9를 수득했다.
단계 3
화합물9(280 mg) 의 THF 14 ml 중 용액을 가열하여 용해시키고, 혼합물을 빙냉시켰다. 혼합물에, THF (8.8 ml) 중 브롬화 메틸마그네슘의 0.93 M 용액을 빙냉에서 교반하면서 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 얼음-물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 수층을 메틸 에틸 케톤으로 재추출했다. 조합된 유기층을 감압 하에 농축하고, 디클로로메탄 중 메탄올의 10% 용액을 잔사에 첨가한 후, 불용성 물질을 여거했다. 여과물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용한 후, 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 188 mg 의 화합물10을 수득했다.
단계 4
화합물10(188 mg) 및 이미다졸 (100 mg) 의 DMF 10 ml 중 용액에 t-부틸디메틸클로로실란 (200 mg) 의 DMF 2 ml 중 용액을 빙냉에서 교반하며 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이미다졸 (50 mg) 및 t-부틸디메틸클로로실란 (100 mg) 을 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 아세트산에틸을 첨가했다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하여, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 285 mg 의 화합물11을 수득했다.
단계 5
t-부톡시화칼륨 (140 mg) 을 화합물11(285 mg) 의 DMF 5.0 ml 중 용액에 빙냉에서 교반하며 첨가했다. 5 분 동안의 교반 후, 에틸이소티오시아네이트 (0.11 ml)를 적가했다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 빙냉에서 교반하고 메틸 요오다이드 (0.08 ml)를 첨가해, 1 시간 더 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출해, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 176 mg의 화합물12를 수득했다.
단계 6
화합물12(50 mg) 의 25% 브롬화수소산/아세트산 1.0 ml 중 용액을 15 시간 동안 40℃에서 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 1 ml 의 DMF 에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 빙냉에서 2-(4-니트로페닐)-5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸 (50 mg) 및 탄산칼륨 (105 mg) 의 DMF 2 ml 중 현탁액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 빙냉에서 교반하고 물을 첨가했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하여, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 디에틸 에테르로부터 결정화하여 16.8 mg 의 화합물A-22를 수득했다. 물리적 데이타를 표 3 에 나타냈다.
실시예 23
단계 1
화합물12(120 mg) 의 에탄올 3.0 ml 중 용액에 70% 에틸아민 수용액 (0.27 ml)을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 60℃에서 교반했다. 추가로 70% 에틸아민 수용액(0.54 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 밤새 80℃에서 교반했다. 냉각 후, 용매를 감압 하에 증발시켜 114 mg 의 화합물13을 수득했다.
단계 2
화합물13(50 mg) 의 25% 브롬화수소산/아세트산 1.0 ml 중 용액을 15 시간 동안 40℃에서 반응시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 1 ml 의 DMF 에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 2-(4-니트로페닐)-5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸 (50 mg) 및 탄산칼륨 (105 mg) 의 DMF 2 ml 중 현탁액을 빙냉에서 첨가했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 빙냉에서 교반하고 물을 첨가했다. 혼합물을 디클로로메탄에 이어 20% 2-프로판올/디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 메탄올로부터 재결정하여 24.9 mg 의 화합물A-23을 수득했다. 물리적 데이타를 표 3 에 나타냈다.
실시예 24
단계 1
화합물A-1(100 mg) 의, 디클로로메탄 (5.0 ml) 및 메탄올(5.0 ml) 의 혼합 용매 중의 용액에 산화은(I)(70 mg)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 디클로로메탄에 불용성인 물질을 여거하고 여과물을 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 디에틸 에테르로부터 재결정해 82.9 mg 의 화합물A-24를 수득했다. 물리적 데이타를 표 3 에 나타냈다.
실시예 25 내지 27
화합물A-25내지A-27를 실시예 24 와 유사한 방법으로 합성했다.
물리적 데이타를 표 3 에 나타냈다.
실시예 28
단계 1
t-부톡시화칼륨 (3.69 g) 의 DMF 20 ml 중 용액에, 화합물1(5.00 g)의 DMF 32 ml 중 용액을 빙냉에서 교반하면서 적가했다.
반응 혼합물을 실온이 되도록 하여, 30 분 동안 교반했다. 에틸이소시아네이트 (2.34 g) 의 DMF 6 ml 중 용액을 상기 혼합물에 빙냉에서 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반했다. 감압 하에 DMF 를 제거하고, 물을 잔사에 첨가했다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하여, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 6.27 g 의 화합물14를 수득했다.
단계 2
화합물14(100 mg) 의 25% 브롬화수소산/아세트산 2.5 ml 중 용액을 5 시간 동안 70℃에서 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 2 ml 의 DMF 에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 2-(4-니트로페닐)-5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸 (120 mg) 및 탄산칼륨 (230 mg) 의 DMF 3 ml 중 현탁액에 빙냉에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 빙냉에서 교반한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가했다. 불용성 침전을 여과하여 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 메탄올로부터 결정화하여 126 mg 의 화합물B-1를 수득했다. 물리적 데이타를 표 5 에 나타냈다.
실시예 29 내지 31
화합물B-2내지B-4를 실시예 28 와 유사한 방법으로 합성했다. 물리적 데이타를 표 5 에 나타냈다.
실시예 32
단계 1
화합물1(2.24 g) 의 25% 브롬화수소산/아세트산 30 ml 중 용액을 15.5 시간 동안 70℃에서 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 10 ml 의 DMF 에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 2-(4-니트로페닐)-5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸 (3.13 g) 및 탄산칼륨 (7.14 g) 의 DMF 35 ml 중 현탁액을 빙냉에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 빙냉에서 교반하고, 물을 첨가했다. 생성된 결정을 여과하여 3.99 g 의 화합물15를 수득했다.
단계 2
화합물15(200 mg) 의 DMF 10 ml 중 용액에 t-부톡시화칼륨 (70 mg) 을 드라이아이스/아세토니트릴 조에서 냉각하여 교반하면서 첨가했다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 에틸이소티오시아네이트 (0.06 ml) 를 생성된 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 3 분 동안 교반하고, 아세트산 (0.05 ml) 을 첨가했다.실온에서 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출해, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 디에틸 에테르로부터 결정화하여 16.3 mg 의 화합물B-5를 수득했다. 물리적 데이타를 표 5 에 나타냈다.
실시예 33
단계 1
화합물15(200 mg) 의 DMF 10 ml 중 용액에 t-부톡시화칼륨 (140 mg) 및 2황화탄소 (0.04 ml) 를, 드라이아이스/아세토니트릴 조로 냉각하여 교반하면서 첨가했다. 5 분 동안 교반한 후, 요오드화에틸 (0.1 ml) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 15 분 더 교반하고 물을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출해, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 화합물B-6,B-7및A-28의 혼합물을 수득했다.
디에틸 에테르를 수득된 혼합물에 첨가하여 생성되는 결정을 여과하여 4.7 mg 의 화합물B-6을 수득했다. 물리적 데이타를 표 5 에 나타냈다.
여과물을 다시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 화합물B-7및A-28을 분리한 후, 독립적으로 디에틸에테르/헥산으로부터 결정화하여 2.2 mg 의B-7및 6.1 mg 의A-28를 각각 결정화했다. 화합물B-7및A-26의 물리적 데이타를 표 5 및 3 에 각각 나타냈다.
실시예 34 내지 40
화합물A-29내지A-35를 상기에 기재된 방법과 같이 합성했다. 물리적 데이타를 표 4 에 나타냈다.
실시예 41
단계 1
수소화 나트륨 (2.28 g) 의 DMF 50 ml 중의 현탁액에, WO 00/04014 에 기재된 방법으로 수득되는 화합물19(5.56 g) 의 용액을 적가하고, 2황화탄소 (3.59 g) 의 DMF 60 ml 중 용액을 빙냉에서 교반하며 첨가했다. 반응 혼합물을 실온이되게하여 20 분 동안 교반하고, 요오드화메틸 (9.34 g) 의 DMF 10 ml 중 용액을 빙냉에서 혼합물에 적가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 감압 하에 DMF 를 제거했다. 물 첨가 후, 혼합물을 아세트산에틸로 추출해, 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 4.45 g 의 화합물20을 수득했다.
단계 2
화합물20(0.06 g) 및 3-아미노-1-프로판올 (0.02 g) 의 메탄올 1 ml 중 용액을 30℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용해 0.06 g 의 화합물21을 수득했다.
단계 3
화합물21(0.06 g) 의 THF 0.5 ml 중 용액에 t-부톡시화칼륨 (0.02 g) 을 실온에서 교반하며 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용해 0.05 g 의 화합물22를 수득했다.
단계 4
화합물22(0.04 g) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리히드레이트 (0.04 g) 의 THF 1 ml 중 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용해 0.02 g 의 조 화합물23을 수득했다. 상기 조 화합물23을 정제하지 않고 단계 5 에 사용했다.
단계 5
단계 4에서 수득한 조 화합물22(0.02 g) 의 1,2-디클로로에탄 1 ml 중 용액에 티오닐 클로라이드 (0.01 g) 및 촉매량의 DMF 를 실온에서 교반하면서 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안은 실온에서, 10 분 동안은 80℃에서 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 1 ml 의 DMF 에 용해시켰다. 생성된 혼합물을, 문헌(R. W. Young 및 K. H. Wood. J. Am. Chem. Soc., 77, 400 (1955))에 기재된 방법과 유사한 방법으로 수득된 2-(4-니트로페닐)-5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸 (0.02 g) 및 탄산칼륨 (0.06 g) 의 DMF 1 ml 중 현탁액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 물을 첨가했다. 생성된 혼합물을 아세트산 에틸로 추출해, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼에 적용해 메탄올/디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 0.02 g 의 화합물B-8를 수득했다. 물리적 데이타를 표 5 에 나타냈다.
실시예 42
단계 1
참고예 1 에 기재된 바와 유사한 방법으로 수득된 화합물17(0.95 g) 의, 메탄올 중 7N 암모니아 13 ml 중의 용액을 4 일 동안 80℃에서 밀봉된 튜브에서 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 디클로로메탄을 첨가했다. 불용성 물질을 여과시켜 0.21 g 의 화합물24를 수득했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 넣어 0.39 g 의 화합물25를 수득했다.
단계 2
화합물25(0.10 g) 의 25% 브롬화수소산/아세트산 1.0 ml 중의 용액을 7 시간 동안 70℃에서 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 1.5 ml 의DMF 에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 2-(4-니트로페닐)-5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸 (0.08 g) 및 탄산칼륨 (0.18 g) 의 DMF 1 ml 중 현탁액을 빙냉에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 빙냉에서 교반하고, 물을 첨가했다. 생성된 결정을 여과하고, 메탄올/디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 결정화하여 0.06 g 의 화합물B-9를 수득했다. 물리적 데이타를 표 5 에 나타냈다.
참고예
참고예 1
단계 1
화합물1(6.00 g)의 DMF 40 ml 중 용액에 2황화탄소 (6.00 g) 를 첨가하고, 혼합물을 t-부톡시화칼륨(10.5 g) 의 DMF 50 ml 중 용액에 빙냉에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하여 1.5 시간 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드 (15.3 g) 의 DMF 10 ml 중 용액을 빙냉에서 첨가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반한 후, DMF 를 감압 하에 제거해 물을 첨가했다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 염수로 세척해, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜3.05 g 의 화합물16을 수득했다.
단계 2
화합물16(3.05 g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (6.09 g) 의 DMF 30 ml 중 현탁액에 트리에틸아민 (4.55 g) 을 첨가하고, 혼합물을 4 일 동안 50℃에서 교반했다. 혼합물에 물을 첨가한 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하여, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 2.62 g 의 화합물 17를 수득했다.
단계 3
화합물 17 (2.62 g) 및 40% 메틸아민/메탄올 (50 ml) 의, DMF 15 ml 중 용액을 2 일 동안 60℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 2.10 g 의 화합물18을 수득했다.
단계 4
화합물18(2.10 g) 의 25% 브롬화수소산/아세트산 20 ml 중 용액을 7 시간 동안 70℃에서 반응시켰다．용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 15 ml 의 DMF 에용해시켰다. 생성된 혼합물을 2-(4-니트로페닐)-5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸 (1.69 g) 및 탄산칼륨 (3.80 g) 의 DMF 15 ml 중 현탁액에 빙냉에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 물을 첨가했다. 생성된 침전을 여과하고 건조시켜, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 메탄올/디클로로메탄/디메틸 에테르로부터 결정화하여 3.24 g 의 화합물C-1을 수득했다. 물리적 데이타를 표 6 에 나타냈다.
참고예 2
단계 1
화합물A-1(4.00 g) 에 DMF (200 ml) 및 프로파르길아민 (7.66 g)을 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 65℃에서 교반했다. DMF 를 감압 하에 제거하고, 물 및 염수를 첨가했다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출해, 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 메탄올/디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 결정화하여 0.74 g 의 화합물C-2를 수득했다. 물리적 데이타를 표 6 에 나타냈다.
표 7 내지 표 23 에 나타낸 화합물D-1내지D-1700은 실시예 1 또는 실시예 18 에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성될 수 있으며, 표 24 에 나타낸 화합물F-1내지E-60은 실시예 20 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 합성될 수 있다.
표 7 내지 24
표 25 내지 표 32 에 나타낸 화합물F-1내지F-800은 실시예 22 또는 실시예 23 에 기재된 바와 유사한 방법으로 합성될 수 있다.
표 24 내지 표 32
시험예 1 Ras 암유전자 산물로부터 유도되는 세포 시그날링에 대한 저해 효과
1) 검정에 사용된 세포주의 정립
SV40-유래 최소 프로모터에 루시퍼라아제 유전자가 결찰된 리포터 플라스미드(pGV-P (Tokyo Ink, Japan))를 기재로, 마우스 NVL-3 (M.A.Reddy 등, (1992) Mol. Endocrinol., 6, 1051))로부터 유래된 화학 합성 올리고뉴클레오티드(서열:)의 3 본을 프로모터의 상류지역에 삽입하여 pRRE3-luc 로 지정된 플라스미드를 구축했다. v-ki-ras-형질변환 NIH3T3 세포 (DT 세포, Dr. Makota Noda (Kyoto Univ., School of medicine) 로부터 제공됨) 를 리포좀-매개 트랜스펙션으로 트랜스펙션시켜, 각각의 플라스미드가 안정하게 도입되어 보유된 형질변환(transfected) 세포주를 수득했다. 각각 pGV-P 및 pRRE3 가 트랜스펙션된 세포주를 각각 DT-C 및 DT-R 로 명명하여 하기 기재된 검정에 사용했다.
2) 샘플의 제조
i) 모든 세포주를 37℃에서 5% CO2의 조건 하의 습식 배양기에서, 60 mg/ml 카나마이신 (Meiji Seika, 일본) 을 함유하는 Dulbecco's Modified Essencial Medium (DMEM: 10% 소태아 혈청(FCS: Hyclone, USA) 에서 배양했다.
ii) DT-C 및 DT-R 세포를 평판 96-웰 멀티플레이트(Sumitomo bakelite) 에 2500 세포/웰로 심어서 24 시간 동안 배양했다.
iii) 시험 화합물을 1 mg/ml DMSO 용액으로서 제조했다.
iv) 시험 화합물의 용액을 배양에 첨가했다. 시험된 화합물은 10 mg/ml 로부터 3 배씩 희석하여 0.51 ng/ml 까지 사용했다.
v) 24 시간 후, 배양 상층액을 완전히 없에고, 20 ㎕ 의 세포 용리제 (PGC-50 (Tokyo Ink, Japan)) 을 세포가 마르기 전 첨가했다. 세포를 완전히 용리하기위해, 멀티웰 플레이트를 실온에 10 내지 30 분 동안 두었다. 플레이트를 랩으로싸 측정하는 날까지 -20℃ 에서 보관했다.
3) 샘플의 측정
i) 96 웰 멀티플레이트를 37℃ 에 두어 샘플을 녹이고, 90 ㎕/웰 25 mM Tris(pH 7.5) 를 첨가함.
ii) 측정을 위해 샘플 (100 ㎕) 의 50 ㎕ 를 96 웰 마이크로플레이트 (Microlite 1 (Dynatech)) 에 옮김.
iii) 발광측정기 LUMINOUS CT9000D (Dia-Yatron, 일본) 로 샘플 측정. 발광 측정을 위한 효소 기질로서 Pickagene luminescence kit PGL2000 또는 LT2.0 (Tokyo Ink, 일본) 을 사용했다.
4) 결과의 판단
i) DT-C 세포 및 DT-R 세포의 루시퍼라아제 활성을, 상대 활성 및 화합물 농도를 각각 Y-축 및 X-축으로 나타낸 그래프에 표시했다. DT-C 세포 및 DT-R 세포의 활성이 수치화되어, DT-C, DT-R 활성의 해리 정도가 판정되었다.
ii) 구체적으로, 화합물의 약효를 하기에 기재된 2 개의 수치로 나타냈다.
a) 시험 농도들 중, DT-C 세포 및 DT-R 세포의 활성이 해리되는 최소 농도(최소 활성 농도: MAC) 를 화합물의 약효 수치로 나타냈다.
b) 시험 농도 중, DT-C 세포에서의 활성 저해가 50% 정도인 농도(IC50-C) 를, 비특이적 전사저해 활성 또는 세포독성의 지표로 나타냈다. 활성인 화합물의경우, 활성 농도보다 높은 DT-C 세포 활성의 50% 저해 농도를 IC50-C 로 나타냈다.
결과를 표 33 에 나타냈다.
시험예 2 시험관 내 세포증식 저해 시험
세포 및 MTT 검정
인간 비늘형 폐 세포주 REFE-RC-AI, 인간 비늘형 폐암 세포주 Ma44, 인간 폐 세포주 A549, 인간 대장암 세포주 HT29 및 인간 췌장암 세포주 PANC-1 를 사용했다. 모든 세포주는 Eagle's Modified Essential Medium (EMEM, 10% 소태아 혈청 (FCS: Hyclone, USA) 으로 보충함) 및 60 ㎍/ml 카나마이신 (Meiji-seika, 일본) 중에 37℃ 습식 배양기(5% CO2)에서 배양했다. 세포를 96-웰 마이크로배양플레이트에 심었다. 24 시간 후, 화합물을 10 ㎍/ml 로부터 2 배씩 희석하여 0.1 ng/ml 까지로 첨가했다. MTT 검정을 4 일 후 수행하고, IC50값을 측정했다. 결과를표 34 에 ng/ml 을 기준으로 나타냈다.
제형예
제형예 1
하기 성분을 사용하여 과립제를 제조한다.
성분화학식 I 로 나타내는 화합물10 mg
락토오스700 mg
옥수수 전분274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
화학식 I 로 나타내는 화합물 및 락토오스는 60 메쉬 체를 통과시켰다. 옥수수 전분은 120 메쉬 체를 통과시켰다. 이들을 2축 쉘 블렌더로 혼합했다. HPC-L(저점성 히드록시프로필셀룰로오스) 의 수용액을 혼합물에 첨가하여 생성된 혼합물을 혼련하고, 과립화하여(포어 크기 0.5 내지 1 mm 메쉬가 있는 압출기 사용), 건조시켰다. 상기와 같이 수득되어 건조된 과립을 진동체(12/60 메쉬)를 통과시켜 과립제를 수득했다.
제형예 2
하기 성분을 사용하여 캡슐 충전용 산제를 제조한다.
성분화학식 I 의 화합물 10 mg
락토오스79 mg
옥수수 전분10 mg
스테아르산 마그네슘 1 mg
100 mg
화학식 I 로 나타내는 화합물 및 락토오스는 60 메쉬 체를 통과시켰다. 옥수수 전분은 120 메쉬 체를 통과시켰다. 상기 성분 및 스테아르산 마그네슘을 2축 쉘 블렌더로 혼합했다. 100 mg 의 10 배 희석물을 제 5 호 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제형예 3
하기 성분을 사용하여 캡슐 충전용 과립제를 제조한다.
성분화학식 I 로 나타내는 화합물15 mg
락토오스90 mg
옥수수 전분42 mg
HPC-L 3 mg
150 mg
화학식 I 로 나타내는 화합물 및 락토오스는 60 메쉬 체를 통과시켰다. 옥수수 전분은 120 메쉬 체를 통과시켰다. 이들을 혼합한 후, HPC-L 의 수용액을 혼합물에 첨가하여 생성된 혼합물을 혼련하고, 과립화하여, 건조시켰다. 건조된 과립제를 정립한 후, 이들 150 mg 을 제 4 호 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제형예 4
하기 성분을 사용하여 정제를 제조한다.
성분화학식 I 의 화합물 10 mg
락토오스90 mg
마이크로크리스탈 셀룰로오스30 mg
CMC-Na15 mg
스테아르산 마그네슘 5 mg
150 mg
화학식 I 로 나타내는 화합물, 락토오스, 마이크로크리스탈 셀룰로오스 및 CMC-Na (카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 염) 을 60 메쉬 체를 통과시킨 후 혼합했다. 생성된 혼합물을 스테아르산 마그네슘과 혼합하여 정제용 혼합 분말을 수득했다. 혼합 분말을 타정하여 150 mg 의 정제를 수득했다.
본 발명의 피리미딘 유도체는 Ras 암유전자 산물 유래의 시그날에 대한 저해 활성을 가짐으로써, 췌장암, 대장암 및 폐암과 같이 ras 활성화 빈도가 높은 고형종양에 효과적이다.

Claims (16)

  1. 화학식 I 로 나타내는 화합물, 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
    [화학식 I]
    (식 중, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 비방향족 복소환기, 아실, 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이거나; 또는
    R1와 R2, R3와 R4, 및 R2와 R3가 각각 부근의 질소 원자와 함께 취해져 O, N 또는 S 를 임의로 포함하는, 상동이거나 또는 상이한 3- 내지 7-원 고리를 형성하며, 단, R2와 R3이 함께 취해져 고리를 형성하는 경우에는 R1와 R2, 및 R3와 R4는 고리를 형성하지 않으며;
    R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 알킬옥시, 알킬티오, 임의 치환된 알킬옥시카르보닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 할로겐, 히드록시, 메르캅토, 임의 치환된 아미노, 카르복시, 시아노 또는 니트로이며;
    RB및 RC는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 또는 알킬옥시이며; 단, RB및 RC이 모두 수소 원자인 경우, R1은 수소 원자이거나 또는 알킬이며, R2는 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이며; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 비방향족 복소환기, 아실, 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이거나; 또는 R3와 R4는 각각 부근의 질소 원자와 함께 취해져, O, S 또는 N 를 임의로 포함하는, 상동이거나 또는 상이한 3- 내지 7-원 고리를 형성하며;
    X 는 -N(R7)-, -NH-NH-, -O- 또는 -S- 이며, 여기서 R7은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬이며;
    Y 는 임의 치환된 5-원 비방향족 복소환-디일 또는 임의 치환된 5-원 헤테로아릴-디일이며;
    Z 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다).
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 II 로 나타내는 화합물, 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
    [화학식 II]
    (식 중, R8, R9, R10및 R11는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 비방향족 복소환기, 아실, 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이며;
    RB및 RC는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 또는 알킬옥시이며; 단, RB및 RC이 모두 수소 원자인 경우, R8는 수소 원자 또는 알킬이며, R9은 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이며; R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 비방향족 복소환기, 아실, 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이며;
    W 는 -O-, -S- 또는 -N(RA)- 이며, 여기서 RA는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬이며;
    R5, R6, X 및 Z 는 제 1 항에서와 같이 정의된다).
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 III 으로 나타내는 화합물, 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
    [화학식 III]
    (식 중, R5, R6및 Z 는 상기 제 1 항에서와 같이 정의되며, R8, R9, R10, R11, RB및 RC는 제 2 항에서와 같이 정의된다).
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 IV 로 나타내는 화합물, 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
    [화학식 IV]
    (식 중, R8, R9, R10및 R11은 제 2 항에서와 같이 정의되며;
    R12는 수소 원자 또는 알킬이며;
    RD및 RE는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬이며; 단, RD및 RE가 모두 수소 원자인 경우, R8는 수소 원자 또는 알킬이며, R9는 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이며; R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 비방향족 복소환기, 아실, 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이며;
    V 는 임의 치환된 아릴이다).
  5. 제 1 항에 있어서, 화학식 V 로 나타내는 화합물, 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
    [화학식 V]
    (식 중, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 알킬옥시, 알킬티오, 임의 치환된 알킬옥시카르보닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 할로겐 원자, 히드록시, 메르캅토, 임의 치환된 아미노, 카르복시, 시아노 또는 니트로이며;
    RF및 RG는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 또는 알킬옥시이며;
    X 는 -N(R7)-, -NH-NH-, -O- 또는 -S- 이며, 여기서 R7은 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬이며;
    Y 는 임의 치환된 5-원 비방향족 복소환-디일 또는 임의 치환된 5-원 헤테로아릴-디일이며;
    Z 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이며;
    Q1은 -NR1R2, -OR1또는 -SR1이며, T1은 -OR3또는 -SR3이며, 여기서 R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 비방향족 복소환기, 아실, 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이거나; 또는
    R1과 R3, 및 R2과 R3은 각각 부근의 헤테로원자와 함께 취해져 5- 내지 7- 원 고리를 형성한다).
  6. 제 5 항에 있어서, 화학식 VI 로 나타내는 화합물, 그의 활성이성질체 (regioisomer), 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
    [화학식 VI]
    (식 중, Q2는 -NR8R9, -OR8또는 -SR8이며, T2는 -OR1O또는 -SR10이며, 여기서 R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 비방향족 복소환기, 아실, 임의 치환된 아미노, 알킬옥시, 히드록시, 시아노 또는 니트로이며;
    W 는 -O-, -S- 또는 -N(RA)- 이며, 여기서 RA는 수소 원자 또는 임의 치환된 알킬이며;
    R5, R6, RF, RG, X 및 Z 는 제 5 항에서와 같이 정의된다).
  7. 제 5 항에 있어서, 화학식 VII 로 나타내는 화합물, 그의 활성이성질체, 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
    [화학식 VII]
    (식 중, R5, R6, RF, RG및 Z 는 제 5 항에서와 같이 정의되며;
    Q2및 T2는 제 6 항에서와 같이 정의된다).
  8. 제 5 항에 있어서, 화학식 VIII 로 나타내는 화합물, 그의 활성이성질체, 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
    [화학식 VIII]
    (식 중, R12는 수소 또는 알킬이며;
    RH및 RJ는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬이며;
    다른 기호들은 제 6 항에서와 같이 정의된다).
  9. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, R1, R2, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아실인 화합물, 그의 활성이성질체, 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  10. 제 2 항 내지 제 4 항 또는 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R8, R9, R10및 R11이 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아실인 화합물, 그의 활성이성질체, 그의 광학활성체, 그의 프로드러그 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는 의약 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는, 항종양제용 의약 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는, 세포증식억제제용 의약 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는, Ras 암유전자(oncogene) 산물로부터 유도되는 시그날 저해제용 의약 조성물.
  15. 암 치료용 의약 조성물 제조를 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  16. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 병후를 완화하기 위한, 인간을 포함하는 포유류의 치료 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5608067A (en) * 1993-12-09 1997-03-04 Afonso; Adriano 4-substituted pyrazoloquinoline derivatives
US5439918A (en) 1994-03-14 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
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