DE60103732T2

DE60103732T2 - Pyrimidinderivate mit antitumor-wirkung

Info

Publication number: DE60103732T2
Application number: DE60103732T
Authority: DE
Inventors: Hidekazu Osaka-shi TANAKA; Kazuo Koka-gun UEDA; Shinji Koka-gun SUZUKI; Hideyuki Osaka-shi TAKENAKA
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2000-01-14
Filing date: 2001-01-09
Publication date: 2005-06-30
Anticipated expiration: 2021-01-10
Also published as: ATE268769T1; ES2222331T3; CN1416429A; EP1251129A1; EP1251129A4; EP1251129B1; KR20020079779A; US6800630B2; CA2396324A1; WO2001051488A1; DE60103732D1; US20030203894A1; AU2001225466A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Pyrimidinderivat mit einer Antitumor-Wirkung, einer zytostatischen Wirkung und einer hemmenden Wirkung gegen ein Signal, das von Ras-Onkogen-Produkten abgeleitet wird.
Stand der Technik
Das Onkogen „ras", wie H-ras, K-ras und N-ras, ist mutiert und in vielen Neoplasmen aktiviert. Das „Ras", die Produkte des ras-Onkogens, ist von großer Bedeutung für die Tumorgenese, die verursacht wird durch die Beschleunigung des Zellzyklus und die Induktion der Expression von vielen Genen, die mit einer malignen Umwandlung in Zusammenhang stehen, wie die des vaskulären Endothelwachstumsfaktors und der Typ IV-Collagenase. Insbesondere wurde entdeckt, dass es hochfrequente ras-Mutationen in soliden Tumoren wie denen des Pankreaskarzinoms (> 80%), des Kolonkarzinoms (> 40%) und des Lungenkarzinoms (> 20%) gibt, die unter Verwendung bestehender Chemotherapien schwer zu heilen sind. Deshalb wird Ras als eines der wichtigsten Zielmoleküle in der Entwicklung von Chemotherapeutika gegen diese Erkrankungen angesehen.
Ein Farnesyl-Protein-Transferase (FPT)-Inhibitor (FPTI) ist als Chemotherapeutikum bekannt, das auf Ras zielt (WO 95/13059, WO 95/25086, WO 95/25092, WO 95/34535, US 5,608,067 und JP-A-7-112930).
In den Zellen, die aktiviertes Ras exprimieren, erreichen die überschüssigen Signale den Zellkern über einige Signalwege und einige Signaltransmittermoleküle wie MAPK (Mitogen-aktivierte Protein-Kinase) und PI3K (Phosphatidylinositol-3-Kinase). Die Signale aktivieren die Transkriptions-Faktoren wie AP1 (Aktivatorprotein-1) und ETS (E26 transformationsspezifisch) im Zellkern und dann induzieren sie die Expression von vielen Genen, die mit malignen Merkmalen in Zusammenhang stehen, durch ein Transkriptions-Aktivierungselement wie das Ras-Responsive-Element (RRE). Deshalb ist es möglich, die maligne Umwandlung zu Krebszellen zu unterdrücken, wenn die Signaltransmission (ein Signal, das von Ras-Onkogen-Produkten abgeleitet wird) gehemmt wird. Inhibitoren eines Signals, das von Ras-Onkogen-Produkten abgeleitet wird, deren Basisstruktur der von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ähnlich ist, werden in WO 00/04014 beschrieben.
Offenbarung der Erfindung
In der vorstehenden Situation haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung nach einem Antitumor-Mittel geforscht, das eine Hemmwirkung auf ein Signal aufweist, das von Ras-Onkongen-Produkten abgeleitet wird.
Die Aktivierung der Genexpression durch RRE ist proportional zu einem Signal, das von Ras abgeleitet wird und das Signal kann durch die Menge seiner Expression gemessen werden. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung stellten Zellen mit aktivierter Ras künstlich her, in denen die Expression des Glühwürmchen-Luziferase-Gens, des Reporter-Gens, durch RRE gesteuert wird, und sie führten ein Screening der Inhibitoren durch, indem sie die Luziferase-Aktivität, die von den Zellen gezeigt wurde, als einen Index für Signale über Ras nahmen. Als ein Ergebnis entdeckten die Erfinder der vorliegenden Erfindung, dass eine Reihe von Pyrimidinderivaten eine starke Hemmwirkung gegen ein Signal, das von Ras-Onkogen-Produkten abgeleitet wird, aufweist.
Die vorliegende Erfindung betrifft I) eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (I):
wobei R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Alkenyl-, gegebenenfalls substituierten Alkinyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-, gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten nicht-aromatischen heterocyclischen Rest, einen Acylrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkoxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeuten; oder
R¹ und R², R³ und R⁴ und R² und R³ jeweils zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom den gleichen oder einen unterschiedlichen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome) enthält, mit der Maßgabe, dass R¹ und R² und R³ und R⁴ keinen Ring bilden, wenn R² und R³ zusammen einen Ring bilden;
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Alkenyl-, gegebenenfalls substituierten Alkinyl-, gegebenenfalls substituierten Alkoxy-, Alkylthio-, gegebenenfalls substituierten Alkyloxycarbonyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Mercapto-, eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Carboxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeuten;
R^B und R^C jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkyloxyrest bedeuten; mit der Maßgabe, dass in dem Fall, wenn R^B und R^C beide ein Wasserstoffatom bedeuten, R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, R² eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkoxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet; und R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Alkenyl-, gegebenenfalls substituierten Alkinyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-, gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten nicht-aromatischen heterocyclischen Rest, einen Acylrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeuten; oder R³ und R⁴ jeweils zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom den gleichen oder einen unterschiedlichen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome) enthält;
X einen Rest -N(R⁷)-, -NH-NH-, -O- oder -S- bedeutet, wobei R⁷ ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet;
Y einen gegebenenfalls substituierten 5-gliedrigen nicht-aromatischen Heterocyclo-diyl- oder gegebenenfalls substituierten 5-gliedrigen Heteroaryl-diylrest bedeutet;
Z einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest bedeutet;
ihre optisch aktive Verbindung, ihre Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat.
Detaillierter betrifft die vorliegende Erfindung II)–XVI):

II) eine Verbindung, die in I) beschrieben ist, dargestellt durch die Formel (II):
wobei R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-, gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Rest, einen Acylrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeuten; R^B und R^C jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkyloxyrest bedeuten; mit der Maßgabe, dass, wenn R^B und R^C beide ein Wasserstoffatom bedeuten, R⁸ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, R⁹ eine substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet; und R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-, gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Rest, einen Acylrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeuten; W eine Gruppe -O-, -S- oder -N(R^A)- bedeutet, wobei R^A ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet; R⁵, R⁶, X und Z wie vorstehend in I) erwähnt definiert sind; ihre optisch aktive Verbindung, ihre Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat.
III) eine Verbindung, die in I) beschrieben ist, dargestellt durch die Formel (III):
wobei R⁵, R⁶ und Z wie vorstehend in I) erwähnt definiert sind, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^B und R^C wie vorstehend in II) erwähnt definiert sind, ihre optisch aktive Verbindung, ihre Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat.
IV) eine Verbindung, die in I) beschrieben ist, dargestellt durch die Formel (IV):
wobei R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ wie vorstehend in II) erwähnt definiert sind; R¹² ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet; R^D und R^E jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten; mit der Maßgabe, dass, wenn R^D und R^E beide ein Wasserstoffatom bedeuten, R⁸ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, R⁹ eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet; und R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-, gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Rest, einen Acylrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeuten; V einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet; ihre optisch aktive Verbindung, ihre Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat.
V) eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (V):
wobei R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Alkenyl-, gegebenenfalls substituierten Alkinyl-, gegebenenfalls substituierten Alkyloxy-, Alkylthio-, gegebenenfalls substituierten Alkyloxycarbonyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest, Halogenatome, eine Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls substituierte Amino-, Carboxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeuten; R^F und R^G jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkyloxyrest bedeuten; X ein Rest -N(R⁷)-, -NH-NH-, -O- oder -S- bedeutet, wobei R⁷ ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet; Y einen gegebenenfalls substituierten 5-gliedrigen nicht-aromatischen Heterocyclo-diyl- oder gegebenenfalls substituierten 5-gliedrigen Heteroaryl-diylrest bedeutet; Z einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest bedeutet; Q¹ einen Rest -NR¹R², -OR¹ oder -SR¹ bedeutet, T¹ einen Rest -OR³ oder -SR³ bedeutet, wobei R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Alkenyl-, gegebenenfalls substituierten Alkinyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-, gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten nicht-aromatischen heterocyclischen Rest, einen Acylrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeuten; oder R¹ und R³ und R² und R³ jeweils zusammen mit dem benachbarten Heteroatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden; ihr Regioisomer, ihre optisch aktive Verbindung, ihre Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat.
VI) eine Verbindung, die in V) beschrieben ist, dargestellt durch die Formel (VI):
wobei Q² einen Rest -NR⁸R⁹, -OR⁸ oder -SR⁸ bedeutet, T² einen Rest -OR¹⁰ oder -SR¹⁰ bedeutet, wobei R⁸, R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-, gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten nicht-aromatischen heterocyclischen Rest, einen Acylrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeuten; W einen Rest -O-, -S- oder -N(R^A)- bedeutet, wobei R^A ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet; R⁵, R⁶, R^F, R^G, X und Z wie vorstehend in V) erwähnt definiert sind; ihr Regioisomer, ihre optisch aktive Verbindung, ihre Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat. Für den Fall, dass R⁸ und R¹⁰ direkt an das Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind, bedeuten R⁸ und R¹⁰ bevorzugt jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-, gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten nicht-aromatischen heterocyclischen Rest oder einen Acylrest;
VII) eine Verbindung, die in V) beschrieben ist, dargestellt durch die Formel (VII):
wobei R⁵, R⁶, R^F, R^G und Z wie vorstehend in V) erwähnt definiert sind; Q² und T² wie vorstehend in VI) erwähnt definiert sind; ihr Regioisomer, ihre optisch aktive Verbindung, ihre Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat.
VIII) eine Verbindung, die in V) beschrieben ist, dargestellt durch die Formel (VIII):
wobei R¹² ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet; R^H und R^J jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten; V einen optisch substituierten Arylrest bedeutet; die anderen Symbole wie vorstehend in VI) erwähnt definiert sind; ihr Regioisomer, ihre optisch aktive Verbindung, ihre Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat.
IX) eine Verbindung, ihr Regioisomer, ihre optisch aktive Verbindung, ihre Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat, wie es in einem von den vorstehenden I) bis V) beschrieben ist, wobei R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Acylrest bedeuten.
X) eine Verbindung, ihr Regioisomer, ihre optisch aktive Verbindung, ihre Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat wie in einem von den vorstehenden VI) bis VIII) beschrieben, wobei R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Acylrest bedeuten.
XI) ein Arzneimittel, das als Wirkstoff eine Verbindung wie in einem von I) bis X) beschrieben enthält.
XII) ein Arzneimittel zur Verwendung als Antitumormittel, das als Wirkstoff eine Verbindung wie in einem von I) bis X) beschrieben enthält,
XIII) ein Arzneimittel zur Verwendung als zytostatisches Mittel, das wie in einem von I) bis X) beschrieben enthält.
XIV) ein Arzneimittel zur Verwendung als Inhibitor gegen ein von Ras-Onkogen-Produkten abgeleitetes Signal, das als Wirkstoff eine Verbindung wie in einem von I) bis X) beschrieben enthält.
XV) Verwendung einer Verbindung aus einem von I) bis X) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs und
XVI) ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers, einschließlich eines Menschen, um eine pathologische Wirkung von Krebs zu lindern, was die Verabreichung einer Verbindung wie in einem von I) bis X) beschrieben an einen Säuger umfasst.

Der allein oder in Kombination mit anderen Begriffen in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff „Alkylrest" schließt einen geradkettigen oder verzweigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ein. Beispiele für den Alkylrest schließen eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl-, n-Octylgruppe und dergleichen ein. Bevorzugt wird ein C1 bis C6-Alkylrest beispielhaft aufgeführt. Stärker bevorzugt wird ein C1 bis C3-Alkylrest beispielhaft aufgeführt.
Der allein oder in Kombination mit anderen Begriffen in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff „Alkenylrest" schließt einen geradkettigen oder verzweigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Doppelbindungen ein. Ein Beispiel für den Alkenylrest schließt eine Vinyl-, Allyl-, Propenyl-, Crotonyl-, Prenylgruppe, eine Vielzahl von Butenyl-Isomeren und dergleichen ein. Bevorzugt wird ein C2 bis C6-Alkenylrest beispielhaft aufgeführt. Stärker bevorzugt wird ein C2 bis C3-Alkenylrest beispielhaft aufgeführt.
Der allein oder in Kombination mit anderen Begriffen in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff „Alkinylrest" schließt einen geradkettigen oder verzweigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Dreifachbindungen ein. Der Alkinylrest kann (eine) Doppelbindungen) enthalten. Ein Beispiel für den Alkinylrest schließt eine Ethinyl-, Propinyl-, 6-Heptinyl-, 7-Octinylgruppe und dergleichen ein. Bevorzugt wird ein C2 bis C6-Alkinyl beispielhaft aufgeführt. Stärker bevorzugt wird der C2 bis C3-Alkinylrest beispielhaft aufgeführt.
Der allein oder in Kombination mit anderen Begriffen in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff „Arylrest" schließt einen monocyclischen oder kondensierten cyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest ein. Ein Beispiel für den Arylrest schließt eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Anthrylgruppe und dergleichen ein. Bevorzugt werden die Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppen beispielhaft aufgeführt. Stärker bevorzugt wird die Phenylgruppe beispielhaft aufgeführt.
Der Begriff „Aralkylrest" schließt in der vorliegenden Erfindung einen Rest ein, wobei der vorstehend erwähnte „Alkylrest" mit dem vorstehend erwähnten „Arylrest" substituiert ist. Ein Beispiel für einen Aralkylrest schließt eine Benzylgruppe, einen Phenethylrest (z. B. eine 2-Phenylethylgruppe), einen Phenylpropylrest (z. B. eine 3-Phenylpropylgruppe), einen Naphthylmethylrest (z. B. eine 1-Naphthylmethyl- und 2-Naphthylmethylgruppe), einen Anthrylmethylrest (z. B. eine 9-Anthrylmethylgruppe) und dergleichen ein. Bevorzugt werden ein Benzyl- und Phenethylrest beispielhaft aufgeführt.
Der allein oder in Kombination mit anderen Begriffen in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff „Heteroarylrest" schließt einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen cyclischen Rest ein, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, in dem Ring enthält und mit dem vorstehend erwähnten „Arylrest", dem nachstehend erwähnten „carbocyclischen Rest" und dem „nicht-aromatischen heterocyclischen Rest" oder dem „Heteroarylrest" kondensiert sein kann. Der Heteroarylrest ist an jeder möglichen Position gebunden, wenn der Heteroarylrest ein kondensierter Ring ist. Beispiele für Heteroarylreste sind ein Pyrrolylrest (z. B. eine 1-Pyrrolylgruppe), ein Indolylrest (z. B. eine 3-Indolylgruppe), ein Carbazolylrest (z. B. eine 3-Carbazolylgruppe), ein Imidazolylrest (z. B. eine 4-Imidazolylgruppe), ein Pyrazolylrest (z. B. eine 3-Pyrazolyl- und 5-Pyrazolylgruppe), ein Benzimidazolylrest (z. B. eine 2-Benzimidazolylgruppe), ein Indazolylrest (z. B. eine 3-Indazolylgruppe), ein Indolizinylrest (z. B. eine 6-Indolizinylgruppe), ein Pyridylrest (z. B. eine 3-Pyridyl- und 4-Pyridylgruppe), ein Chinolylrest (z. B. eine 5-Chinolylgruppe), ein Isochinolylrest (z. B. eine 3-Isochinolylgruppe), ein Acridinylrest (z. B. eine 1-Acridinylgruppe), ein Phenanthridinylrest (z. B. eine 2-Phenanthridinylgruppe), ein Pyridazinylrest (z. B. eine 3-Pyridazinylgruppe), ein Pyrimidinylrest (z. B. eine 4-Pyrimidinylgruppe), ein Pyrazinylrest (z. B. eine 2-Pyrazinylgruppe), ein Cinnolinylrest (z. B. eine 3-Cinnolinylgruppe), ein Phthalazinylrest (z. B. eine 2-Phthalazinylgruppe), ein Chinazolinylrest (z. B. eine 2-Chinazolinylgruppe), ein Isoxazolylrest (z. B. eine 3-Isoxazolylgruppe), ein Benzisoxazolylrest (z. B. eine 3-Benzisoxazolylgruppe) ein Oxazolylrest (z. B. eine 2-Oxazolylgruppe), ein Benzoxazolylrest (z. B. eine 2-Benzoxazolylgruppe), ein Benzoxadiazolylrest (z. B. eine 4-Benzoxadiazolylgruppe), ein Isothiazolylrest (z. B. eine 3-Isothiazolylgruppe), ein Benzisothiazolylrest (z. B. eine 2-Benzisothiazolylgruppe), ein Thiazolylrest (z. B. eine 4-Thiazolylgruppe), ein Benzothiazolylrest (z. B. eine 2-Benzothiazolylgruppe), ein Furylrest (z. B. eine 2-Furyl- und 3-Furylgruppe), ein Benzofurylrest (z. B. eine 3-Benzofurylgruppe), ein Thienylrest (z. B. eine 2-Thienyl- und 3-Thienylgruppe), ein Benzothienylrest (z. B. eine 2-Benzothienylgruppe), ein Tetrazolyl-, Oxadiazolylrest, (z. B. eine 1,3,4-Oxadiazolyl- und 1,2,4-Oxadiazolylgruppe), ein Oxazolyl-, Thiadiazolylrest (z. B. eine 1,3,4-Thiadiazolyl- und 1,2,4-Thiadiazolylgruppe), ein 4H-1,2,4-Triazolyl-, Chinoxalinyl-, 2-Pyridon-3-ylrest und dergleichen. Bevorzugt werden die Pyridyl-, Pyrazinyl-, Furyl-, Thienylreste und dergleichen beispielhaft aufgeführt.
Der hierin verwendete Begriff „5-gliedriger Heteroaryl-diylrest" schließt einen 5-gliedrigen, zweiwertigen Rest ein, der von einem vorstehend erwähnten „Heteroarylrest" abgeleitet ist. Beispiele für den 5-gliedrigen Hetero-diylrest sind eine Furan-2,5-diyl-, Thiophen-2,5-diyl-, Pyrrol-2,5-diyl-, Pyrazol-3,5-diyl-, 1,3,4-Oxadiazol-2,5-diyl-, 1,2,4-Oxadiazol-3,5-diyl-, Oxazol-3,5-diyl-, Isoxazol-3,5-diyl-, 1,3,4-Thiadiazol-3,5-diyl-, 1,2,4-Thiadiazol-3,5-diyl-, 4H-1,2,4-Triazol-3,5-diylgruppe und dergleichen.
Der allein oder in Kombination mit anderen Begriffen in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff „nicht-aromatischer heterocyclischer Rest" schließt einen 5- bis 7-gliedrigen nicht-aromatischen heterocyclischen Rest ein, der ein oder mehrere Heteroatome im Ring enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel- und Stickstoffatomen, und einen cyclischen Rest ein, wobei zwei oder mehrere der vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste kondensiert sind. Beispiele für den heterocyclischen Rest sind ein Pyrrolidinylrest (z. B. eine 1-Pyrrolidinylgruppe), ein Pyrazolidinylrest (z. B. eine 1-Pyrazolidinylgruppe), ein Piperidinylrest (z. B. eine Piperidino- und 2-Piperidinylgruppe), ein Piperazinylrest (z. B. eine 1-Piperazinylgruppe), ein Morpholinylrest (z. B. eine Morpholino- und 3-Morpholinylgruppe) und dergleichen.
Der hierin verwendete Begriff „5-gliedriger nicht-aromatischer Heterocyclo-diylrest" schließt einen 5-gliedrigen zweiwertigen Rest ein, der von dem vorstehend erwähnten „nicht-aromatischen heterocyclischen Rest" abgeleitet ist. Beispiele für den 5-gliedrigen, nicht-aromatischen Heterocyclo-diylrest sind ein Pyrrolidindiylrest (z. B. eine Pyrrolidin-2,5-diylgruppe) und dergleichen.
Der hierin verwendet Begriff „carbocyclischer Rest" schließt einen 3- bis 7-gliedrigen, nicht-aromatischen carbocyclischen Rest ein. Beispiele für den carbocyclischen Rest sind ein Cycloalkylrest (z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe), ein Cycloalkenylrest (z. B. eine Cyclopentyl- und Cyclohexenylgruppe) und dergleichen.
In dieser Beschreibung sind Beispiele des Rings, der durch „R¹ und R² und R³ und R⁴ bilden jeweils zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom den gleichen oder einen unterschiedlichen 3- bis 7-gliedrigen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls Sauerstoff-, Stickstoff oder Schwefelatome enthält" dargestellt ist, eine Aziridin-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Imidazolidin-, Pyrazolidin-, Pyrrol-, Pyrimidin-, Triazin-, Azepin-, Perhydroazepingruppe und dergleichen.
In dieser Beschreibung sind Beispiele des Rings, der durch „R² und R³ bilden jeweils zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom den gleichen oder einen unterschiedlichen 3- bis 7-gliedrigen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome enthält" dargestellt ist, Imidazolidin, Hexahydropyridin und Perhydro-1,3-diazepin und dergleichen.
In dieser Beschreibung sind Beispiele des Rings, der durch „R¹ und R³ oder R² und R³ bilden jeweils zusammen mit einem Heteroatom einen 5- bis 7-gliedrigen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls Sauerstoff, Stickstoff- oder Schwefelatome enthält" dargestellt ist, eine Thiazolidin-, Perhydro-1,3-thiadin-, Oxazolidin-, Perhydro-1,3-oxadin-, 1,3-Dithiolan-, 1,3-Dithian, 1,3-Oxathiolan-, 1,3-Oxathian-, Perhydro-1,3-oxazepin-, Perhydro-1,3-thiazepingruppe und dergleichen.
Der allein oder in Kombination mit anderen Begriffen in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff „Acylrest" schließt einen Alkylcarbonylrest ein, dessen Alkylteil den vorstehend erwähnten „Alkylrest" bedeutet, und einen Arylcarbonylrest, dessen Arylteil den vorstehend erwähnten „Arylrest" bedeutet. Beispiele für den Acylrest sind eine Acetyl-, Propanoyl-, Benzoylgruppe und dergleichen.
Der Begriff „Halogenatom" bedeutet wie hierin verwendet ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom.
Beispiele für den hierin verwendeten „Alkyloxyrest" sind eine Methyloxy-, Ethyloxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sec-Butyloxy-, tert-Butyloxygruppe und dergleichen. Bevorzugt werden die Methyloxy-, Ethyloxy-, n-Propyloxy- und die Isopropyloxygruppe beispielhaft aufgeführt.
Beispiele für den hierin verwendeten „Alkylthiorest" sind eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio-, n-Butylthio-, Isobutylthio-, sec-Butylthio-, tert-Butylthiogruppe und dergleichen.
Bevorzugt werden die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- und Isopropylthiogruppe aufgeführt.
Beispiele für den hierin verwendeten „Alkyloxycarbonylrest" sind eine Methyloxycarbonyl-, Ethyloxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonylgruppe und dergleichen.
Der Begriff „gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" bedeutet wie hierin verwendet eine Aminogruppe, substituiert mit einem oder zwei der vorstehend erwähnten „Alkylreste", der vorstehend erwähnten „Aralkylreste", der vorstehend erwähnten „Acylreste", einem gegebenenfalls substituierten Arylsulfonylrest (z. B. einer Alkyloxyphenylsulfonylgruppe), einem Arylalkylenrest (z. B. einer Benzylidengruppe), einem Alkylsulfonylrest, einem Carbamoylrest und dergleichen oder eine nicht-substituierte Aminogruppe. Beispiele für die gegebenenfalls substituierte Aminogruppe sind eine Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Dimethylamino-, Ethylmethylamino-, Diethylamino-, Benzylamino-, Benzoylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, tert-Butyloxycarbonylamino-, Benzylidenamino-, Methylsulfonylamino-, 4-Methoxyphenylsulfonylaminogruppe und dergleichen. Bevorzugt werden die Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Acetylaminogruppe beispielhaft aufgeführt.
Substituenten an dem aromatischen Ring des „gegebenenfalls substituierten Aralkylrests" sind zum Beispiel eine Hydroxygruppe, ein Alkyloxyrest (z. B. eine Methyloxy- und Ethyloxygruppe), eine Mercaptogruppe, ein Alkylthiorest (z. B. eine Methylthiogruppe), ein Cycloalkylrest (z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyclopentylgruppe), ein Halogenatom (z. B. ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom), eine Carboxygruppe, ein Alkyloxycarbonylrest (z. B. eine Methyloxycarbonyl- und eine Ethyloxycarbonylgruppe), eine Nitro-, Cyanogruppe, ein Haloalkylrest (z. B. eine Trifluormethylgruppe), ein Aryloxyrest (z. B. eine Phenyloxygruppe), eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe (z. B. eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-Diethylamino- und Benzylidenaminogruppe), ein Alkylrest (z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- und Neopentylgruppe), ein Alkenylrest (z. B. eine Vinyl- und Propenylgruppe), ein Alkinylrest (z. B. eine Ethinyl- und Phenylethinylgruppe), eine Formylgruppe, ein Niederalkanoylrest (z. B. eine Acetyl- und Propionylgruppe), ein Acyloxyrest (z. B. eine Acetyloxygruppe), ein Acylaminorest, ein Alkylsulfonylrest (z. B. eine Methylsulfonylgruppe) und dergleichen. Diese Substituenten können an einer oder mehreren möglichen Positionen) substituiert sein.
Substituenten des „gegebenenfalls substituierten Alkylrests", des „gegebenenfalls substituierten Alkyloxyrests" und des „gegebenenfalls substituierten Alkyloxycarbonylrests" sind zum Beispiel eine Hydroxygruppe, ein Alkyloxyrest (z. B. eine Methyloxy- und Ethyloxygruppe), eine Mercaptogruppe, ein Alkylthiorest (z. B. eine Methylthiogruppe), ein Cycloalkylrest (z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe), ein Halogenatom (z. B. ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom), eine Carboxygruppe, ein Alkyloxycarbonylrest (z. B. eine Methyloxycarbonyl- und Ethyloxycarbonylgruppe), eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, ein Haloalkylrest (z. B. eine Trifluormethylgruppe), eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe (z. B. eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Carbamoylamino- und tert-Butyloxycarbonylaminogruppe), ein Acyloxyrest (z. B. eine Acetyloxygruppe), ein gegebenenfalls substituierter Aralkyloxyrest (z. B. eine Benzyloxy- und 4-Methyloxybenzyloxygruppe) und dergleichen. Diese Substituenten können an einer oder mehreren möglichen Positionen) substituiert sein.
Substituenten des „gegebenenfalls substituierten Alkenylrests" und des „gegebenenfalls substituierten Alkinylrests" sind zum Beispiel eine Hydroxygruppe, ein Alkyloxyrest (z. B. eine Methyloxy- und Ethyloxygruppe), eine Mercaptogruppe, ein Alkylthiorest (z. B. eine Methylthiogruppe), ein Cycloalkylrest (z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe), ein Halogenatom (z. B. ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom), eine Carboxygruppe, ein Alkyloxycarbonylrest (z. B. eine Methyloxycarbonyl- und eine Ethyloxycarbonylgruppe), eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, ein Haloalkylrest (z. B. eine Trifluormethylgruppe), eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe (z. B. eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Carbamoylamino- und tert-Butyloxycarbonylaminogruppe), ein Acyloxyrest (z. B. eine Acetyloxygruppe), ein gegebenenfalls substituierter Aralkyloxyrest (z. B. eine Benzyloxy- und eine 4-Methyloxybenzyloxygruppe), ein gegebenenfalls substituierter Arylrest (z. B. eine Phenylgruppe) und dergleichen. Die Substituenten können an einer oder mehreren möglichen Positionen) substituiert sein.
Die bevorzugten Beispiele eines „gegebenenfalls substituierten Alkylrestes" sind eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Hydroxymethyl-, Cyclohexylmethyl-, Carboxyethyl-, Acetyloxyethyl- und Benzyloxymethylgruppe. Stärker bevorzugt werden eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethylgruppe beispielhaft aufgeführt.
Substituenten eines „gegebenenfalls substituierten Arylrests", eines „gegebenenfalls substituierten Heteroarylrests", eines „gegebenenfalls substituierten 5-gliedrigen Heteroaryl-diylrests", eines „gegebenenfalls substituierten 5-gliedrigen nicht-aromatischen Heterocyclo-diylrests" und eines „gegebenenfalls substituierten nicht-aromatischen heterocyclischen Rests" sind zum Beispiel eine Hydroxygruppe, ein gegebenenfalls substituierter Alkyloxyrest (z. B. eine Methyloxy-, Ethyloxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, Ethyloxycarbonylmethyloxy-, Carboxymethyloxy- und 4-Methoxybenzyloxygruppe), eine Mercaptogruppe, ein Alkylthiorest (z. B. eine Methylthiogruppe), ein Cycloalkylrest (z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentylgruppe), ein Halogenatom (z. B. ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom), eine Carboxygruppe, ein Alkyloxycarbonylrest (z. B. eine Methyloxycarbonyl-, Ethyloxycarbonyl- und tert-Butyloxycarbonylgruppe), eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, ein Haloalkylrest (z. B. eine Trifluormethylgruppe), ein Aryloxyrest (z. B. eine Phenyloxygruppe), eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe (z. B. eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Ethylamino-, Diethylamino-, Acetylmethylamino-, Benzylidenamino-, 4-Methoxyphenylsulfonylamino-, Methylsulfonylamino-, Benzoylamino-, Acetylamino-, Propionylamino- und tert-Butyloxycarbonylaminogruppe), ein gegebenenfalls substituierter Sulfamoylrest (z. B. eine Sulfamoylgruppe), ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest (z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, t-Butyloxycarbonylaminomethyl- und Aminomethylgruppe), ein Alkenylrest (z. B. eine Vinyl-, Propenyl- und Prenylgruppe), ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest (z. B. eine Ethinyl- und Phenylethinylgruppe), ein Alkenyloxyrest (z. B. eine Propenyloxy- und Prenyloxygruppe), eine Formylgruppe, ein Acylrest (z. B. eine Acetyl-, Propionyl- und Benzoylgruppe), ein Acyloxyrest (z. B. eine Acetyloxygruppe), eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe (z. B. eine Carbamoyl- und N,N-Dimethylcarbamoylgruppe), ein Alkylsulfonylrest (z. B. eine Methylsulfonylgruppe), ein Arylrest (z. B. eine Phenylgruppe), ein Aralkylrest (z. B. eine Benzylgruppe), eine Carbothiamidgruppe, ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest (z. B. eine Dioxolanyl-, 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl-, Pyrrolidinyl- und Piperidinogruppe), ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest (z. B. eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyridin-N-oxid-4-yl-, 1-Methyl-2-pyridon-4-yl, 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl- und 3-Pyrrolylgruppe) und dergleichen. Diese Substituenten können an einer oder mehreren möglichen Positionen) substituiert sein. Bevorzugt werden eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, ein Alkylrest und ein Alkyloxyrest beispielhaft aufgeführt.
Beispiele für einen „gegebenenfalls substituierten Arylrest" sind eine Phenyl-, 2-Aminophenyl-, 3-Aminophenyl-, 4-Aminophenyl-, 2-Acetylaminophenyl-, 4-Acetylaminophenyl-, 2-Benzoylaminophenyl-, 4-Benzoylaminophenyl, 2-Methylsulfonylaminophenyl, 2-Propionylaminophenyl-, 2-Methylaminophenyl-, 4-Methylaminophenyl-, 2-Dimethylaminophenyl-, 4-Dimethylaminophenyl-, 2-Ethylaminophenyl-, 4-Ethylaminophenyl-, 4-Diethylaminophenyl-, 2-(4-Methoxyphenylsulfonylamino)phenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl-, 2-Ethyloxycarbonylmethyloxyphenyl-, 2-Carboxymethyloxyphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Bromphenyl-, 4-Iodphenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 2-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Methyloxyphenyl-, 4-Ethyloxyphenyl-, 4-n-Propyloxyphenyl-, 4-Isopropyloxyphenyl-, 4-tert-Butyloxycarbonylphenyl, 4-Prenyloxyphenyl, 2-Nitrophenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-(4-Methoxybenzyloxy)phenyl-, 4-Methyloxycarbonylphenyl-, 4-Sulfamoylphenyl-, 4-(N,N-Dimethylcarbamoyl)phenyl-, 4-Carboxyphenyl- 4-Biphenylyl-, 4-Benzoylphenyl-, 4-Pyrrolidinophenyl-, 4-Piperidinophenyl-, 3-Aminonaphthalen-2-yl-, 2-Amino-5-chlorphenyl-, 2-Amino-3-chlorphenyl-, 2-Amino-4-chlorphenyl-, 2-Amino-6-chlorphenyl-, 4-Amino-2-chlorphenyl-, 2-Amino-4-fluorphenyl-, 2-Amino-5-fluorphenyl-, 2-Amino-6-fluorphenyl-, 4-Amino-2-fluorphenyl-, 2-Amino-4,5-difluorphenyl-, 2-Amino-3-methylphenyl-, 2-Amino-4-methylphenyl-, 2-Amino-5-methylphenyl-, 2-Amino-6-methylphenyl-, 4-Amino-3-methylphenyl-, 4-Amino-3-methyloxyphenyl-, 2-Amino-4-nitrophenyl-, 4-Amino-3-hydroxyphenyl-, 2-Amino-4-carboxyphenyl-, 2-Amino-4-methyloxycarbonylphenyl-, 4-Amino-2-hydroxyphenyl-, 4-Amino-3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl-, 2,4-Diaminophenyl-, 3,4-Diaminophenyl-, 2-Acetylmethylaminophenyl-, 2-Acetylamino-4-fluorphenyl-, 2-Acetylamino-4-chlorphenyl-, 2,3- Dichlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 4-Amino-2-methylphenyl-, 2-Fluor-4-nitrophenyl-, 4-Amino-2-methyloxyphenyl-, 2-Methyloxy-4-nitrophenyl-, 4-Fluor-2-nitrophenyl-, 4-Amino-2-trifluormethylphenyl-, 4-Amino-2-ethyloxyphenyl-, 4-Amino-2-trifluormethyloxyphenyl-, 2-Chlor-4-nitrophenyl-, 2-Methyl-4-nitrophenyl-, 4-Nitro-2-trifluormethyloxyphenyl-, 4-Nitro-2-trifluormethylphenyl-, 2-Ethyloxy-4-nitrophenylgruppe und dergleichen.
Beispiele für einen „gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest" sind eine Pyridin-3-yl-, 2-Aminopyridin-3-yl-, 2-Aminopyridin-5-yl-, 3-Aminopyrazin-2-yl-, 3-Aminopyrazol-4-yl-, 4-Amino-2-methylpyrimidin-5-yl-, 2-Aminothiophen-3-yl-, 3-Methylthiophen-2-yl-, 5-Methylthiophen-2-yl-, Furan-2-yl-, Furan-3-yl-, 2-Methylfuran-3-yl-, 2,5-Dimethylfuran-3-yl-, 5-Bromfuran-2-yl-, 2-Nitrofuran-4-yl-, 1-Methyl-4-nitropyrazol-4-yl-, 1-Methyl-4-nitropyrazol-5-yl-, 5-Nitropyrazol-3-yl-, 4-Nitropyrazol-3-yl-, 2-(3-Pyridyl)thiazol-4-yl-, 2-(4-Pyridyl)thiazol-4-yl-, 6-(1-Pyrrolyl)pyridin-3-yl-, N-Methyl-2-pyridon-3-ylgruppe und dergleichen.
Beispiele für einen „gegebenenfalls substituierten 5-gliedrigen Heteroaryl-diylrest" sind eine Furan-2,5-diyl-, Thiophen-2,5-diyl-, Pyrrol-2,5-diyl-, Pyrazol-3,5-diyl-, 1,3,4-Oxadiazol-2,5-diyl-, 1,2,4-Oxadiazol-3,5-diyl-, Oxazol-2,5-diyl-, Isoxazol-3,5-diyl-, 1,3,4-Thiadiazol-2,5-diyl-, 1,2,4-Thiadiazol-3,5-diyl-, 4H-1,2,4-Triazol-3,5-diyl-, 1-Methylpyrazol-3,5-diylgruppe und dergleichen.
Bevorzugte Beispiele von R¹ bis R⁶, R^B, R^C, X, Y und Z der durch die Formel (I) dargestellten Verbindung werden nachstehend als die Reste (a) bis (t) gezeigt.
R¹ und R³ bedeuten (a) der eine ein Wasserstoffatom, der andere eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe.
R³ und R⁴ bedeuten (b) jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, einen Alkenylrest, einen Alkinylrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe; (c) jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierten Alkylrest, einen Alkenyl- oder Alkinylrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe; und (d) bedeutet der eine ein Wasserstoffatom und der andere einen gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierten Alkylrest, einen Alkenylrest oder einen Alkinylrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe.
R⁵ bedeutet (e) ein Wasserstoffatom, einen Alkyloxyrest, einen Alkylthiorest oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest; (f) ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest; und (g) ein Wasserstoffatom oder einen C1 bis C2-Alkylrest.
R⁶ bedeutet (h) ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest; und (i) ein Wasserstoffatom.
X bedeutet (j) -O- oder -S-; und (k) -S-.
Y bedeutet (l) einen 5-gliedrigen Heteroaryl-diylrest; (m) einen 1,3,4-Oxadiazol-2,5-diyl-, 1,2,4-Oxadiazol-3,5-diyl-, 1,3,4-Thiadiazol-2,5-diyl- oder 1,2,4-Thiadiazol-3,5-diylrest; und (n) einen 1,3,4-Oxadiazol-2,5-diylrest.
Z bedeutet (o) einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest; (p) bedeutet einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen Heteroarylrest; und (q) bedeutet einen Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Furylrest, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenen substituiert sind, ausgewählt aus einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe, einem Halogenatom, einem Alkyl-, Alkyloxy-, Acyl-, Phenyl-, Alkyloxycarbonylrest, einer Hydroxygruppe, einer Nitrogruppe oder einem Haloalkylrest.
Ein bevorzugtes Beispiel von R^B und R^C bedeutet (r), dass (R^B, R^C) (einen Alkylrest, ein Wasserstoffatom) oder (ein Wasserstoffatom, ein Wasserstoffatom) bedeutet; und (s) (R^B, R^C) (ein Wasserstoffatom, ein Wasserstoffatom) bedeutet.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, dargestellt durch die Formel (I), wird nachstehend gezeigt.
Bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung sind Verbindungen, in denen Z eines von (o) bis (q) und [(R¹, R²), (R³, R⁴), R⁵, R⁶, X, Y, (R^B, R^C)] eine der vorstehenden Kombinationen bedeuten.
Bevorzugte Beispiele von R⁵, R⁶, R^F, R^G, Q¹, T¹, X, Y und Z der durch die Formel (V) dargestellten Verbindung sind nachstehend als die Gruppen (a) bis (r) gezeigt.
R⁵ bedeutet (a) ein Wasserstoffatom, einen Alkyloxy-, Alkylthiorest oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest; (b) bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest; und (c) ein Wasserstoffatom oder einen C1 bis C2-Alkylrest.
R³ bedeutet (d) ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest; und (e) ein Wasserstoffatom.
Ein bevorzugtes Beispiel von R^F und R^G bedeutet (f), dass (R^B, R^C) (ein Wasserstoffatom, ein Wasserstoffatom), (ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest), (ein Alkylrest, ein Alkylrest) oder (ein Wasserstoffatom, ein Alkyloxyrest) ist; und (g) (ein Wasserstoffatom, ein Wasserstoffatom), (ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest) oder (ein Alkylrest, ein Alkylrest) ist.
Q¹ und T¹ bedeuten (h), dass Q¹ -NR¹R² oder -SR¹ ist, wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest sind, T¹ bedeutet -SR³, wobei R³ ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest ist; (i), dass Q¹ -NR¹R² oder -SR¹ ist, wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter Alkylrest, ein Alkenylrest oder ein Alkinylrest sind; T¹ bedeutet -SR³, wobei R³ ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter Alkylrest, ein Alkenylrest oder Alkinylrest ist; (j), dass Q¹ -NR¹R² oder -SR¹ ist, wobei von R¹ und R² der eine ein Wasserstoffatom und der andere ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter C1 bis C3-Alkylrest ist, T¹ bedeutet -SR³, wobei R³ ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter Alkylrest ist.
X bedeutet (k) -O- oder -S-; und (1) -S-.
Y bedeutet (m) einen 5-gliedrigen Heteroaryl-diylrest; (n) einen 1,3,4-Oxadiazol-2,5-diyl-, 1,2,4-Oxadiazol-3,5-diyl-, 1,3,4-Thiadiazol-2,5-diyl- oder 1,2,4-Thiadiazol-3,5-diylrest; und (o) einen 1,3,4-Oxadiazol-2,5-diylrest.
Z bedeutet (p) einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest; (q) eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen Heteroarylrest; und (r) eine Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Furylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe, einem Halogenatom, einem Alkyl-, Alkyloxy-, Acylrest, einer Phenyl-, Alkyloxycarbonyl-, Hydroxy-, Nitrogruppe oder einem Haloalkylrest substituiert sind.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, dargestellt durch die Formel (V), ist nachstehend gezeigt.
Bevorzugte Ausführungsformen dieser Verbindung sind Verbindungen, wobei Z eines von (p) bis (r) ist und [R⁵, R⁶, (R^F, R^G), (Q¹, T¹), X, Y] ist eine der vorstehenden Kombinationen.
In dieser Beschreibung können die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen durch die nachstehende Formel dargestellt werden.
Die Verbindungen, die durch die Formeln (II), (III) und (IV) dargestellt werden, sind ebenso gut wie die Vorstehenden.
In dieser Beschreibung kann eine Verbindung der Formel (I), wobei R¹ ein Wasserstoffatom ist, durch ein Isomer der Formel (IX) dargestellt werden.
wobei R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^B, R^C, X, Y und Z die vorstehende Bedeutung haben; R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom.
Die Verbindungen, die durch die Formeln (II), (III) und (IV) dargestellt werden, sind ebenso gut wie die Vorstehenden.
In dieser Beschreibung kann eine Verbindung der Formel (V), wobei T¹ -SR³ bedeutet, wobei R³ ein Wasserstoffatom ist, als ein Isomer der Formel (X) dargestellt werden. Die Verbindungen, in denen T¹ -OR³ bedeutet, wobei R³ ein Wasserstoffatom ist, sind ebenso gut wie die Vorstehenden.
wobei R⁵, R⁶, R^F, R^G, Q¹, X, Y und Z die vorstehende Bedeutung haben; R³ ist ein Wasserstoffatom.
Die Verbindungen, die durch die Formeln (VI), (VII) und (VIII) dargestellt werden, sind ebenso gut wie die Vorstehenden.
In dieser Beschreibung können die durch die Formel (X) dargestellten Verbindungen gemäß den Alkylierungsbedingungen für die Synthese der Verbindungen (V) erhalten werden, in denen T¹ -SR³ bedeutet, wobei R³ ein Alkylrest ist. Die Verbindungen, in denen T¹ -OR³ bedeutet, wobei R³ ein Alkylrest ist, sind ebenso gut wie die Vorstehenden.
wobei R⁵, R⁶, R^F, R^G, Q¹, X, Y und Z die vorstehende Bedeutung haben; R³ bedeutet einen Alkylrest.
Die in den Formeln (VI), (VII) und (VIII) dargestellten Verbindungen sind ebenso gut wie die Vorstehenden.
In dieser Beschreibung werden die Verbindungen der Formel (I), in denen R^B und R^C unterschiedlich sind, als eine optische aktive Verbindung durch die Formeln (I') und (II') dargestellt.
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^B, R^C, X, Y und Z die vorstehende Bedeutung haben.
Die Verbindungen, die durch die Formeln (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) und (VIII) dargestellt sind, sind ebenso gut wie die Vorstehenden.
Die beste Art und Weise zur Durchführung der Erfindung
Die durch die Formeln (I), (V) oder (XIII) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können durch bekannte Verfahren, die in der chemischen Literatur beschrieben sind, hergestellt werden. Eine Zusammenfassung nützlicher Verfahren zur Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist nachstehend gezeigt. Syntheseverfahren
wobei R⁵, R⁶, R^B, R^C, X, Y und Z die vorstehende Bedeutung haben; R¹³ eine Schutzgruppe einer Hydroxygruppe bedeutet wie eine Methyl-, Ethyl-, Trimethylsilylgruppe und eine tert-Butyldimethylsilygruppe oder ein Wasserstoffatom; Q³ bedeutet -NR¹R², -OR¹ oder -SR¹; T³ bedeutet -NR³R⁴, -OR¹ oder -SR¹, wobei R¹, R², R³ und R⁴ die vorstehende Bedeutung haben.
Die durch die Formel (XIII) dargestellte Verbindung kann durch Umsetzen von Z-Y-XH (XI) mit den Pyrimidinderivaten (XII), die später als (XII-1) bis (XII-4) erwähnt werden, synthetisiert werden. Die Pyrimidinderivate (XII) in einem Lösungsmittel wie Wasser, Essigsäure und Pyridin werden mit einer Halogenwasserstoffsäure wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure behandelt, um die Halogenwasserstoffsalze des 5-Halogenmethylpyrimidins zu ergeben. Wenn R¹³ ein Wasserstoffatom ist, kann ein Halogenierungsmittel wie ein Thionylhalogen und ein Phosphorhalogen verwendet werden. Die so erhaltenen Salze und Z-Y-XH (XI) in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran werden mit einer geeigneten Base, zum Beispiel einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Kaliumbutoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Kaliumcarbonat oder einer organischen Base wie Triethylamin, Pyridin und Diisopropylethylamin bei –20°C bis 100°C, bevorzugt bei 0°C bis 30°C, für 1 min bis zu 24 h, bevorzugt 10 min bis 12 h, umgesetzt, um die angestrebte Verbindung (XIII) zu ergeben.
Die Verbindung (XI) und die Verbindung (XII) können durch die Verfahren A bis I und die Verfahren J bis N wie nachstehend gezeigt synthetisiert werden.
In den Verfahren A bis I stellt Z einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest dar. Das Ausgangsmaterial ist für jedes Verfahren im Handel erhältlich oder kann durch bekannte Verfahren aus der Verbindung, die im Handel erhältlich ist, synthetisiert werden. Verfahren A: Syntheseverfahren der Verbindung, in der Y ein Oxadiazolring ist und X -S- bedeutet
wobei Z die vorstehende Bedeutung hat.
Die Verbindung (XIV) in einem Lösungsmittel wie Ethanol und Benzol wird mit Schwefelkohlenstoff und einer Base wie Triethylamin, Natriumhydroxid und Kaliumcarbonat bei 0°C bis 100°C, bevorzugt bei 60°C bis 100°C, für 10 min bis 24 h, bevorzugt 2 h bis 12 h, umgesetzt, um die Verbindung (XV-1) zu ergeben. Verfahren B: Syntheseverfahren der Verbindung, in der Y ein Oxadiazolring ist und X -O- ist
wobei Z die vorstehende Bedeutung hat.
Zu einer Lösung aus der Verbindung (XIV) in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und Toluol wird Carbonyldiimidazol zugegeben und das Gemisch wird bei 0°C bis 120°C, bevorzugt 60°C bis 120°C, für 10 min bis 24 h, bevorzugt 2 h bis 12 h, umgesetzt, um die Verbindung (XV-2) zu ergeben. Verfahren C: Syntheseverfahren der Verbindung, in der Y ein Oxadiazolring ist und X -N(R⁷)- ist
wobei Z die vorstehende Bedeutung hat und R⁷ die vorstehende Bedeutung hat.
Zu einer Lösung der Verbindung (XVI) in einem Lösungsmittel wie Ethanol und Tetrahydrofuran wird Quecksilberoxid zugegeben und das Gemisch wird bei 0°C bis 120°C, bevorzugt 30°C bis 80°C, für 0,5 h bis 24 h, bevorzugt 1 h bis 24 h, umgesetzt, um die Verbindung (XV-3) zu ergeben. Verfahren D: Syntheseverfahren der Verbindung, in der Y ein Thiadiazolring ist und X -S- ist
wobei Z die vorstehende Bedeutung hat.
Zu einer Lösung der Verbindung (XIV) in einem Lösungsmittel wie Ethanol und Tetrahydrofuran werden Schwefelkohlenstoff und eine Base wie Triethylamin und Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch wird bei 0°C bis 100°C, bevorzugt bei 20°C bis 60°C, für 0,5 h bis 24 h, bevorzugt 1 h bis 2 h, umgesetzt. Nachdem das Lösungsmittel entfernt wurde, wird der Rückstand mit konz. Schwefelsäure bei –20°C bis 40°C, bevorzugt bei 0°C bis 20°C, für 1 min bis 12 h, bevorzugt 10 min bis 1 h, umgesetzt, um die Verbindung (XV-4) zu ergeben. Verfahren E: Syntheseverfahren der Verbindung, in der Y ein Furanring und X -S- ist
wobei Z die vorstehende Bedeutung hat.
Schritt 1
Ein halogeniertes Furan wie 2-Bromfuran wird mit der Verbindung (XVII) in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Toluol, Xylol, Benzol, Tetrahydrofuran und Ethanol in Gegenwart eines Palladiumkatalysators wie Pd(Ph₃P)₄ und einer Base wie Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Triethylamin und Natriummethoxid umgesetzt, um die angestrebte Verbindung (XVIII) (Suzuki-Umsetzung) zu ergeben. Die Umsetzungstemperatur liegt bei Raumtemperatur bis 100°C, bevorzugt bei Raumtemperatur bis 80°C, und die Umsetzungszeit beträgt 5 bis 50 h, bevorzugt 15 bis 30 h.
Schritt 2
Zu einer Lösung der Verbindung (XVIII) in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether und Toluol wird eine Base wie n-Butyllithium und sec-Butyllithium zugegeben, und das Gemisch wird bei –100°C bis 50°C, bevorzugt bei –80°C bis 0°C für 1 min bis 24 h, bevorzugt 10 min bis 60 min, gerührt. Zu dem Gemisch wird Schwefel zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wird bei –100°C bis 50°C, bevorzugt –80°C bis 0°C, für 1 h bis 24 h, bevorzugt 1 h bis 12 h, gerührt, um die angestrebte Verbindung (XV-5) zu ergeben. Verfahren F: Syntheseverfahren der Verbindung, in der Y ein Thiophenring und X -S- ist
in der Z wie vorstehend definiert und Hal ein Halogenatom ist.
Die Schritte 1 und 2 können auf die gleiche Weise durchgeführt werden, wie die in Schritt 1 und 2 von Verfahren E beschriebene. Verfahren G: Syntheseverfahren der Verbindung, in der Y ein Oxazolring und X -S- ist
wobei Z wie vorstehend definiert ist.
Zu einer Lösung der Verbindung (XX) in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Toluol und Diethylether wird Thiophosgen in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch wird bei –20°C bis 100°C, bevorzugt 0°C bis 40°C, für 1 h bis 48 h, bevorzugt 1 h bis 24 h, umgesetzt, um die Verbindung (XV-7) zu ergeben. Verfahren H: Syntheseverfahren der Verbindung, in der Y ein Oxazolring und X -O- oder -S- ist
wobei Z die vorstehende Bedeutung hat.
Schritt 1
Die Verbindung (XXI) in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan und Acetonitril wird mit einem Kupplungsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid bei –20°C bis 50°C, bevorzugt 0°C bis 20°C, für 5 min bis 24 h, bevorzugt 10 min bis 2 h, umgesetzt, um die Verbindung (XV-8) zu ergeben.
Schritt 2
Zu einer Lösung der Verbindung (XV-8) in einem Lösungsmittel wie Toluol und Dioxan wird Lawesson-Reagenz zugegeben, und das Gemisch wird bei 60°C bis 150°C, bevorzugt 80°C bis 120°C, für 1 bis 24 h, bevorzugt 2 bis 12 h, umgesetzt, um die Verbindung (XV-9) zu ergeben. Verfahren I: Syntheseverfahren der Verbindung, in der Y ein Isoxazolring und X -O- oder -S- ist
wobei Z die vorstehende Bedeutung hat und R¹⁴ ein C1 bis C3-Alkylrest ist.
Schritt 1
Die Verbindung (XXII) in einem Lösungsmittel wie Methanol und Tetrahydrofuran wird mit Hydroxylamin bei 20°C bis 100°C, bevorzugt 50°C bis 80°C, für 1 h bis 24 h, bevorzugt 2 h bis 12 h, umgesetzt, um die Verbindung (XV-10) zu ergeben.
Schritt 2
Die Verbindung (XV-11) kann auf die gleiche Weise wie die in Schritt 2 des Verfahrens H beschriebene erhalten werden.
Die Verbindungen, die in den vorstehenden Verfahren nicht konkret gezeigt wurden, können durch eine Kombination der vorstehenden Verfahren A bis I und bekannter Verfahren synthetisiert werden.
In den Verfahren J bis N haben R⁵, R⁶, R¹³, Q³ und T³ (wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind) die vorstehende Bedeutung. Das Ausgangsmaterial für jedes Verfahren ist im Handel erhältlich oder kann durch bekannte Verfahren aus einer im Handel erhältlichen Verbindung synthetisiert werden.
Die Verfahren J und K sind Verfahren zum Aufbau eines Pyrimidinrings und können in Übereinstimmung mit bekannten Verfahren (siehe Journal of Chemical Society, 1937, S. 364, ebd., 1943, S. 388 und J. Pharm. Soc. Japan 1954, S. 742) durchgefüht werden.
Die Verfahren L bis N sind Verfahren zur Einführung einer Guanidinogruppe in das durch das Verfahren J und Verfahren K erhaltene Pyrimidinderivat und sie können in Übereinstimmung mit bekannten Verfahren (siehe Journal of Chemical Society, 1948, S. 581, ebd., 1946, S. 1063 und Synthesis, 1988, S. 460) durchgeführt werden. Verfahren J-1: Synthese eines Pyrimidinrings, in dem sowohl R^X als auch R^Y ein Wasserstoffatom sind
wobei R⁵, R⁶ und R¹³ die vorstehende Bedeutung haben; und R^X und R^Y ein Wasserstoffatom sind.
Schritt 1
Die Verbindung (XXIII) in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid wird mit R⁵-C(=S)-NH₂ in Gegenwart einer Base wie Natriumethylat und Natriumhydroxid bei 0°C bis 150°C, bevorzugt 60°C bis 100°C, für 0,5 h bis 48 h, bevorzugt 1 h bis 12 h, umgesetzt, um die Verbindung (XXIV) zu ergeben.
Schritt 2
Die Verbindung (XXIV) in einem Lösungsmittel wie Ether und Tetrahydrofuran oder in einem Lösungsmittelgemisch wie Ether-Tetrahydrofuran wird mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid und Lithiumborhydrid bei –80°C bis 100°C, bevorzugt bei –20°C bis 40°C, für 0,5 h bis 24 h, bevorzugt für 1 h bis 12 h, umgesetzt, um ein Alkoholderivat zu ergeben. Das so erhaltene Alkoholderivat wird durch das in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons) und dergleichen beschriebene Verfahren geschützt, um die Verbindung (XXV) zu ergeben. Verfahren J-2: Synthese eines Pyrimidinrings, in dem einer der Reste R^X und R^Y ein Wasserstoffatom ist
wobei R⁵, R⁶ und R¹³ die vorstehende Bedeutung haben, R^X ein Alkylrest ist und R^Y ein Wasserstoffatom oder Alkylrest.
Schritt 1
Die Verbindung (XXIV) in einem Lösungsmittel wie Ether und Tetrahydrofuran oder in einem Lösungsmittelgemisch wie Ether-Tetrahydrofuran wird mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid und Lithiumborhydrid bei –80°C bis 100°C, bevorzugt bei –20°C bis 40°C, für 0,5 h bis 24 h, bevorzugt 1 h bis 12 h, umgesetzt, um die Verbindung (XXVI) zu ergeben.
Schritt 2
Die Verbindung (XXVI) in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan und Chloroform wird mit einem Oxidationsmittel wie Mangandioxid, Pyridiniumdichromat und Pyridiniumchlorochromat bei –20°C bis 100°C, bevorzugt bei 0°C bis 40°C, für 0,5 h bis 14 Tage, bevorzugt 1 h bis 7 Tage, umgesetzt, um ein Aldehyd-Derivat zu ergeben. Das so erhaltene Aldehyd-Derivat in einem Lösungsmittel wie Ether und Tetrahydrofuran oder in einem Lösungsmittelgemisch wie Ether-Tetrahydrofuran wird mit einem Grignard-Reagenz wie R^XMgBr oder einem organometallischem Reagenz wie R^XLi bei –80°C bis 100°C, bevorzugt bei –20°C bis 40°C, für 0,5 h bis 24 h, bevorzugt 1 h bis 12 h, umgesetzt, um ein Alkohol-Derivat zu ergeben. Das so erhaltene Alkohol-Derivat wird durch das in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons) und dergleichen beschriebene Verfahren geschützt, um die Verbindung (XXV) zu ergeben. Verfahren J-3: Synthese eines Pyrimidinrings, in dem weder R^X noch R^Y ein Wasserstoffatom sind
wobei R⁵, R⁶ und R¹³ die vorstehende Bedeutung haben; R^X und R^Y jeweils unabhängig ein Alkyl- oder Alkoxyrest sind, R¹⁵ ein Alkylrest wie eine Methyl- oder Ethylgruppe ist.
Schritt 1
Die Verbindung (XXVII) in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid wird mit R⁵-C(=N)-NH₂ in Gegenwart einer Base wie Natriumethylat und Natriumhydroxid bei 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 60°C bis 100°C, für 0,5 h bis 48 h, bevorzugt 1 h bis 12 h, umgesetzt, um die Verbindung (XXVIII) zu ergeben.
Schritt 2
Die Verbindung (XXVIII) in einem Lösungsmittel wie Ether und Tetrahydrofuran oder in einem Lösungsmittelgemisch wie Ether-Tetrahydrofuran wird mit einem Grignard-Reagenz wie R^XMgBr oder einem organometallischen Reagenz wie R^XLi bei –80°C bis 100°C, bevorzugt –20°C bis 40°C für 0,5 h bis 24 h, bevorzugt 1 h bis 12 h, umgesetzt. Dem Gemisch wird eine saure wässrige Lösung wie Salzsäure und Schwefelsäure zugegeben, und dann wird das so erhaltene Gemisch bei –20°C bis 100°C, bevorzugt 0°C bis 40°C, für 0,5 h bis 24 h, bevorzugt 1 h bis 12 h, gerührt, um die Verbindung (XXIX) zu ergeben.
Schritt 3
Die Verbindung (XXIX) in einem Lösungsmittel wie Ether und Tetrahydrofuran oder in einem Lösungsmittelgemisch wie Ether-Tetrahydrofuran wird mit einem Grignard-Reagenz wie R^XMgBr oder einem organometallischen Reagenz wie R^XLi bei –80°C bis 100°C, bevorzugt –20°C bis 40°C, für 0,5 h bis 24 h, bevorzugt 1 h bis 12 h, umgesetzt, um ein Alkohol-Derivat zu ergeben. Das so erhaltene Alkohol-Derivat wird durch das in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons) und dergleichen beschriebene Verfahren geschützt, um die Verbindung (XXX) zu ergeben. Verfahren J-4: Synthese eines Pyrimidinrings, in dem R^X und R^Y gleich sind
wobei R⁵, R⁶ und R¹³ die vorstehende Bedeutung haben; R^X und R^Y gleich sind, wie ein Alkylrest oder ein Alkyloxyrest.
Schritt 1
Die Verbindung (XXIV) in einem Lösungsmittel wie Ether und Tetrahydrofuran oder in einem Lösungsmittelgemisch wie Ether-Tetrahydrofuran wird mit einem Grignard-Reagenz wie R^XMgBr oder einem organometallischen Reagenz wie R^XLi bei –80°C bis 100°C, bevorzugt –20°C bis 40°C, für 0,5 h bis 24 h, bevorzugt 1 h bis 12 h, umgesetzt, um ein Alkohol-Derivat zu ergeben. Das so erhaltene Alkohol-Derivat wird durch das in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons) und dergleichen beschriebene Verfahren geschützt, um die Verbindung (XXV) zu ergeben. Verfahren J-5: Synthese eines Pyrimidinrings, in dem einer der Reste R^X und R^Y ein Wasserstoffatom ist
wobei R⁵, R⁶ und R¹³ die vorstehende Bedeutung haben, einer der Reste R^X und R^Y ein Wasserstoffatom ist und der andere ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest.
Schritt 1
Die Verbindung (XXVIII) in einem Lösungsmittel wie Ether und Tetrahydrofuran oder in einem Lösungsmittelgemisch wie Ether-Tetrahydrofuran wird mit einem Grignard-Reagenz wie R^XMgBr oder einem organometallischen Reagenz wie R^XLi bei –80°C bis 100°C, bevorzugt –20°C bis 40°C für 0,5 h bis 24 h, bevorzugt 1 h bis 12 h umgesetzt. Dem Gemisch wird eine saure, wässrige Lösung wie Salzsäure und Schwefelsäure zugegeben und dann wird das so erhaltene Gemisch bei –20°C bis 100°C, bevorzugt 0°C bis 40°C, für 0,5 h bis 24 h, bevorzugt 1 h bis 12 h, gerührt, um die Verbindung (XXIX) zu ergeben.
Schritt 2
Die Verbindung (XXIX) in einem Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran, Methanol und Ethanol oder in einem Lösungsmittelgemisch daraus wird mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid bei –80°C bis 100°C, bevorzugt –20°C bis 40°C, für 0,5 h bis 24 h, bevorzugt 1 h bis 12 h, umgesetzt, um ein Alkohol-Derivat zu ergeben. Das so erhaltene Alkohol-Derivat wird durch das in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons) und dergleichen beschriebene Verfahren geschützt, um die Verbindung (XXV) zu ergeben. Verfahren K: Synthese eines Pyrimidinrings
wobei R¹, R⁵, R⁶ und R¹³ die vorstehende Bedeutung haben.
Schritt 1
Die Verbindung (XXVI) in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid wird mit R⁵-C(=NH)-NH₂ oder seinem Salz in Gegenwart einer Base wie Natriumethylat und Natriumhydroxid bei 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 60°C bis 100°C, für 0,5 h bis 48 h, bevorzugt 1 h bis 12 h, umgesetzt, um die Verbindung (XXVII) oder ihr Salz zu ergeben.
Schritt 2
Die Verbindung (XXVII) oder ihr Salz in einem Lösungmittel wie Toluol und Dichlorethan oder ohne Lösungsmittel wird mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid und Phosphoroxychlorid bei 0°C bis 150°C, bevorzugt 60°C bis 120°C für 0,5 h bis 12 h, bevorzugt 1 h bis 5 h, umgesetzt, um eine halogenierte Verbindung zu ergeben. Die so erhaltene halogenierte Verbindung in einem Lösungsmittel wie Ethanol und Tetrahydrofuran wird mit R¹NH₂ bei –80°C bis 100°C, bevorzugt –20°C bis 30°C, für 0,5 h bis 48 h, bevorzugt 1 h bis 12 h, umgesetzt, um die Verbindung (XXVIII) zu ergeben.
Schritt 3
Dieser Schritt kann auf eine Weise ähnlich der in Schritt 2 des Verfahrens J-1 beschriebenen durchgeführt werden. Verfahren L: Einführung einer Guanidinogruppe
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R¹³ die vorstehende Bedeutung haben.
Schritt 1
Die Verbindung (XXV) in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Pyridin und Tetrahydrofuran wird mit R³-NCS oder R³R⁴NCS-Hal, wobei Hal ein Halogen bedeutet, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base wie Natriumhydrid bei –20°C bis 120°C, bevorzugt 0°C bis 120°C, für 0,5 h bis 48 h, bevorzugt 1 h bis 24 h, umgesetzt, um die Verbindung (XXIX) zu ergeben.
Schritt 2
Zu einer Lösung der Verbindung (XXIX) in einem Lösungsmittel wie Methanol und Tetrahydrofuran werden ein Schwermetallsalz oder ein Schwermetalloxid wie HgO und R¹R²NH zugegeben und das Gemisch wird bei –20°C bis 100°C, bevorzugt 0°C bis 50°C, für 0,5 h bis 48 h, bevorzugt 1 h bis 12 h, umgesetzt, um die Verbindung (XII-1) zu ergeben. Verfahren M: Einführung einer Guanidinogruppe
wobei R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R¹³ die vorstehende Bedeutung haben.
Schritt 1
Zu einer Lösung der Verbindung (XXV) in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid und Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid und Kaliumbutoxid werden Schwefelkohlenstoff und dann ein Alkylierungsmittel wie R¹I und R¹ ₂SO₄ zugegeben und das Gemisch wird bei 0°C bis 100°C, bevorzugt 20°C bis 60°C, für 0,5 h bis 48 h, bevorzugt 1 h bis 12 h, umgesetzt, um die Verbindung (XII-2) zu ergeben.
Schritt 2
Die Verbindung (XII-2) in einem Lösungsmittel wie Methanol und N,N-Dimethylformamid wird mit R³R⁴NH bei 0°C bis 150°C, bevorzugt 0°C bis 100°C, für 0,5 h bis 48 h, bevorzugt 1 h bis 12 h, umgesetzt, um die Verbindung (XII-3) zu ergeben.
Schritt 3
Die Verbindung (XII-3) in einem Lösungsmittel wie Methanol und N,N-Dimethylformamid wird mit R¹R²NH bei 20°C bis 150°C, bevorzugt 40°C bis 80°C, für 0,5 h bis 48 h, bevorzugt 4 h bis 24 h, umgesetzt, um die Verbindung (XII-4) zu ergeben. Verfahren N: Einführung einer Guanidinogruppe, in der R¹ kein Wasserstoffatom ist
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R¹³ die vorstehende Bedeutung haben.
Schritt 1
Dieser Schritt kann auf eine Art und Weise durchgeführt werden, die der in Schritt 1 von Verfahren L beschriebenen ähnlich ist.
Schritt 2
Dieser Schritt kann auf eine Art und Weise durchgeführt werden, die der in Schritt 2 von Verfahren L beschriebenen ähnlich ist.
Wenn eine Verbindung eine funktionelle Gruppe/funktionelle Gruppen wie eine Hydroxy-, Mercapto- und Aminogruppe enthält, die die Umsetzung bei jedem Schritt von Verfahren A bis Verfahren N möglicherweise stören könnte(n), kann diese vorher geschützt werden und die Schutzgruppe kann in einem passenden Stadium wieder abgespalten werden durch das Verfahren, das in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons) beschrieben ist.
Der hierin verwendete Begriff „die erfindungsgemäßen Verbindungen" schließt pharmazeutisch verträgliche Salze und Hydrate der Verbindungen ein. Zum Beispiel werden Salze mit Alkalimetallen (z. B. Lithium, Natrium und Kalium), Erdalkalimetallen (z. B. Magnesium und Calcium), Ammonium, organischen Basen, Aminosäuren, Mineralsäuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure) oder organischen Säuren (z. B. Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure) beispielhaft aufgeführt. Diese Salze können durch übliche Verfahren erzeugt werden. Die Hydrate können eine beliebige Zahl von Wassermolekülen koordinativ anlagern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht auf einzelne Isomere beschränkt, sondern schließen alle möglichen Isomere und Racemate ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hemmende Wirkung gegen ein Signal auf, das von Ras-Onkogen-Produkten abgeleitet wird, wie in den nachstehenden experimentellen Beispielen gezeigt.
Deshalb können die erfindungsgemäßen Verbindungen als ein therapeutisches Mittel gegen Krebs, bevorzugt gegen solide Tumore wie beim Pankreaskarzinom, Kolonkarzinom und Lungenkarzinom angewendet werden.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen einem Patienten zur Behandlung der vorstehenden Erkrankungen verabreicht werden, können diese durch orale Verabreichung als Pulver, Granula, Tabletten, Kapseln, Pillen, flüssige Medizin oder dergleichen oder durch parenterale Verabreichung als Injektionen, Suppositorien, perkutane Formulierungen, durch Insufflation oder dergleichen verabreicht werden. Eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung wird formuliert, indem sie mit einer geeigneten medizinischen Beimischung wie einem Exzipienten, einem Bindemittel, einem Penetrationsmittel, einem Sprengmittel, einem Gleitmittel und dergleichen, falls notwendig, vermischt wird. Wenn eine parenterale Injektion zubereitet wird, werden die erfindungsgemäße Verbindung und ein geeigneter Träger für die Formulierung sterilisiert.
Eine geeignete Dosierung variiert mit dem Zustand der Patienten, dem Verabreichungsweg, dem Alter der Patienten und ihrem Körpergewicht. Im Fall der oralen Verabreichung an einen Erwachsenen kann die Dosis im Allgemeinen zwischen 0,01–100 mg/kg/Tag, bevorzugt 0,1 bis 20 mg/kg/Tag, liegen.
Die folgenden Beispiele werden zur weiteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung bereitgestellt und sollen nicht als Einschränkung des Umfangs davon aufgefasst werden.
In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Me: Methyl
Et: Ethyl
Pr: n-Propyl
i-Pr: Isopropyl
Bu: n-Butyl
DMF: Dimethylformamid
THF: Tetrahydrofuran
DMSO: Dimethylsulfoxid
TBS: tert-Butyldimethylsilyl
TBDPS: tert-Butyldiphenylsilyl
In der ¹H-NMR ist der Wert von δ durch ppm dargestellt, s bedeutet Singulett, d bedeutet Dublett, t bedeutet Triplett, q bedeutet Quartett, quit bedeutet Quintett, sext bedeutet Sextett und br bedeutet breit. Der Wert von J wird durch Hz dargestellt.
Beispiel Beispiel 1
Schritt 1
Zu einer Lösung aus Kalium-t-butoxid (8,05 g) in 60 ml DMF wurde eine Lösung der Verbindung 1 (10,0 g), die durch ein bekanntes Verfahren (M. Tomita, S. Uyeo, A. Takamizawa und R. Maeda, Yakugakuzasshi, 74, 742, (1954)) hergestellt worden war, in 29 ml DMF unter Rühren bei Eiskühlung tropfenweise zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte für 1 h. Zu dem so erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung aus Methylisothiocyanat (5,25 g) in 7,5 ml DMF bei Eiskühlung zugegeben und man rührte für 2 h bei Raumtemperatur. Nach der Bestätigung des Verschwindens der Verbindung 1 wurde eine Lösung aus Methyliodid (12,7 g) in 1,5 ml DMF dem Gemisch unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt und das DMF wurde unter vermindertem Druck entfernt und dann wurde dem Rückstand Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, um 8,15 g der Verbindung 2 zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,52 (3H, s), 2,56 (3H, s), 3,07 (3H, d, J = 5,3 Hz), 3,60 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,61 (2H, s), 8,41 (1H, s).
Schritt 2
Eine Lösung der Verbindung 2 (2,50 g) in 25 ml 25%iger Bromwasserstoffsäure/Essigsäure-Lösung wurde für 7 h bei 70°C umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 10 ml DMF gelöst. Das so erhaltene Gemisch wurde einer Suspension aus 2-(4-Nitrophenyl)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (2,41 g), das ähnlich wie in R. W. Young and K. H. Wood, J. Am. Chem. Soc., 77, 400 (1955) beschrieben erhalten worden war, und Kaliumcarbonat (5,43 g) in 25 ml DMF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt und Wasser wurde zugegeben. Der erschienene Kristall wurde abfiltriert, um 2,56 g der Verbindung A-1 zu ergeben. Die physikalischen Daten werden in Tabelle 1 gezeigt.
Beispiele 2 bis 17
Die Verbindungen A-2 bis A-17 wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert. Die physikalischen Daten werden in den Tabellen 1 bis 2 gezeigt.
Beispiel 18
Schritt 1
Zu einer Lösung aus Kalium-t-butoxid (3,43 g) in 30 ml DMF wurde eine Lösung der Verbindung 1 (4,64 g) in 12 ml DMF unter Rühren bei Eiskühlung tropfenweise zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte für 30 min. Zu der so erhaltenen Lösung wurde eine Lösung aus Propylisothiocyanat (3,09 g) in 3 ml DMF bei Eiskühlung tropfenweise zugegeben und es wurde für 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Bestätigung des Verschwindens der Verbindung 1 wurde eine Lösung aus Methyliodid (5,91 g) in 3 ml DMF dem Gemisch unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wurde unter vermindertem Druck entfernt und Wasser wurde zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Hexan zugegeben, der erschienene Kristall wurde filtriert, um 2,25 g der Verbindung 3 zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,71 (2H, sext, J = 7,3 Hz), 2,51 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,60 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,61 (2H, s), 8,41 (1H, s), 11,31 (1H, br).
Schritt 2
Eine Lösung der Verbindung 3 (0,10 g) und Dimethylhydrazin (0,43 g) in 2 ml Ethanol wurde für 3 Tage bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, um 0,03 g der Verbindung 4 zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,62 (2H, sext, J = 7,3 Hz), 2,50 (3H, s), 2,61 (6H, s), 3,37 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,60 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,53 (2H, s), 6,25 (1H, br), 8,21 (1H, s), 10,94 (1H, br).
Schritt 3
Eine Lösung der Verbindung 4 (0,03 g) in 0,3 ml 25% Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wurde für 7 h bei 70°C umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 1 ml DMF gelöst. Das so erhaltene Gemisch wurde einer Suspension aus 2-(4-Nitrophenyl)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (0,03 g) und Kaliumcarbonat (0,06 g) in 2 ml DMF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h unter Eiskühlung gerührt und es wurde Wasser zugegeben. Der erschienene Kristall wurde abfiltriert und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 0,02 g der Verbindung A-18 zu ergeben. Die physikalischen Daten werden in Tabelle 2 gezeigt.
Beispiel 19
Die Verbindung A-19 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18 beschrieben synthetisiert. Die physikalischen Daten werden in Tabelle 3 gezeigt.
Beispiel 20
Schritt 1
Zu einer Lösung aus Kalium-t-butoxid (0,73 g) in 15 ml DMF wurde eine Lösung der Verbindung 1 (1,00 g) in 5 ml DMF unter Rühren bei Eiskühlung tropfenweise zugegeben. Zu dem so erhaltenen Gemisch wurde 3-t-Butyldiphenylsilyloxypropylisothiocyanat (2,33 g), das aus 3-Amino-1-propanol durch ein übliches Verfahren leicht erhalten worden war, tropfenweise zugegeben und für 17 h gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, um 1,10 g der Verbindung 5 zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,05 (9H, s), 1,36 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,98 (2H, quint, J = 6,6 Hz), 2,42 (3H, s), 3,63 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,81 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,89 (2H, q, J = 6,6 Hz), 4,51 (2H, s), 7,31–7,41 (6H, m), 7,64–7,68 (4H, m), 8,22 (1H, s), 9,40 (1H, br), 11,48 (1H, br).
Schritt 2
Eine Lösung aus der Verbindung 5 (1,00 g) und p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (0,76 g) in 5 ml Toluol wurde unter Rühren für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Zu dem so erhaltenen Gemisch wurden Wasser und gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, um 0,25 g der Verbindung 6 zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,13–2,21 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,07–3,12 (2H, m), 3,55–3,62 (2H, m), 3,61 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,57 (2H, s), 8,38 (1H, s), 11,81 (1H, br).
Schritt 3
Eine Lösung der Verbindung 6 (0,10 g) in 0,8 ml 25%iger Bromwasserstoffsäure/Essigsäure-Lösung wurde für 14 h bei 70°C umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 1 ml DMF gelöst. Das so erhaltene Gemisch wurde zu einer Suspension aus 2-(4-Nitrophenyl)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (0,09 g) und Kaliumcarbonat (0,21 g) in 2 ml DMF unter Eiskühlung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h unter Eiskühlung gerührt und es wurde Wasser zugegeben. Der erschienene Kristall wurde abfiltriert und aus Dichlormethan/Diethylether/Hexan umkristallisiert, um 0,07 g der Verbindung A-20 zu ergeben. Die physikalischen Daten werden in Tabelle 3 gezeigt.
Beispiel 21
Die Verbindung A-21 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 20 beschrieben synthetisiert. Die physikalischen Daten werden in Tabelle 3 gezeigt.
Beispiel 22
Schritt 1
Zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (4,4 g) in 220 ml THF wurde eine Lösung aus 4-Amino-5-ethoxycarbonyl-2-methylpyrimidin 7 (22,0 g) in 220 ml THF, das durch das in der Literatur beschriebene Verfahren (G. W. Kenner, B. Lythgoe, A. R. Todd und A. Topham, J. Chem. Soc., 388 (1943)) hergestellt worden war, tropfenweise unter Rühren bei Eiskühlung zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und es wurde für 2 h gerührt. Dem Gemisch wurde ein Überschuss an Eis zugegeben und das Rühren wurde für zusätzliche 2 h fortgesetzt. Dem Reaktionsgemisch wurde wasserfreies Natriumsulfat zugegeben und das Rühren wurde fortgesetzt. Das THF-unlösliche Material wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck vollständig eingeengt und es wurde Ethanol zugegeben. Die Ethanol-Lösung wurde erhitzt und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Ethanol-lösliche Filtrat wurde gekühlt und das erschienene unlösliche Material wurde wieder abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Diethylether verdünnt und die erschienenen Kristalle wurden abfiltriert, um 14,5 g der Verbindung 8 zu ergeben.
Schmelzpunkt: 191~192°C,
¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,28 (3H, s), 4,30 (2H, s), 7,90 (1H, s).
Schritt 2
Zu einer Lösung der Verbindung 8 (500 mg) in einem kombinierten Lösungsmittel aus 10 ml Dichlormethan und 5 ml Methanol wurde aktives Mangandioxid (2,5 g) zugegeben und es wurde für 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan-unlösliche Material wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und aus Diethylether auskristallisiert, um 284 mg der Verbindung 9 zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): 2,58 (3H, s), 5,84 (1H, br), 8,13 (1H, br), 8,57 (1H, s) 9,86 (1H, s).
Schritt 3
Eine Lösung der Verbindung 9 (280 mg) in 14 ml THF wurde erhitzt, um sie zu lösen, und man ließ das Gemisch auf Eiskühlung abkühlen. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise eine 0,93 M Methylmagnesiumbromid-Lösung in THF (8,8 ml) unter Rühren bei Eiskühlung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde dem Gemisch zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Und die wässrige Schicht wurde mit Methylethylketon nochmals extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt und eine 10%ige Lösung von Methanol in Dichlormethan wurde dem Rückstand zugegeben, dann wurde das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und dann aus Diethylether/Hexan auskristallisiert, um 188 mg der Verbindung 10 zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,57 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,13 (1H, br), 2,48 (3H, s), 4,86 (1H, q, J = 6,6 Hz), 5,55 (2H, br), 7,94 (1H, s).
Schritt 4
Eine Lösung der Verbindung 10 (188 mg) und Imidazol (100 mg) in 10 ml DMF wurde einer Lösung aus t-Butyldimethylchlorsilan (200 mg) in 2 ml DMF unter Rühren bei Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und dann wurden Imidazol (50 mg) und t-Butyldimethylchlorsilan (100 mg) dem Gemisch wieder zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und es wurde Ethylacetat zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, um 285 mg der Verbindung 11 zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): 0,01 (3H, s), 0,10 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,48 (3H, s), 4,79 (1H, q, J = 6,6 Hz), 5,56 (2H, br), 7,87 (1H, s).
Schritt 5
Kalium-t-butoxid (140 mg) wurde einer Lösung der Verbindung 11 (285 mg) in 5,0 ml DMF unter Rühren bei Eiskühlung zugegeben. Nach dem Rühren für 5 min wurde Ethylisothiocyanat (0,11 ml) tropfenweise zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde für 10 min bei Eiskühlung gerührt und es wurde Methyliodid (0,08 ml) zugegeben und für eine weitere Stunde gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, es wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, um 176 mg der Verbindung 12 zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): –0,01 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,90 (9H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,48 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,42 (2H, dq, J = 5,6 Hz, 7,3 Hz), 5,36 (1H, q, J = 6,3 Hz), 8,54 (1H, s), 11,18 (1H, br).
Schritt 6
Eine Lösung der Verbindung 12 (50 mg) in 1,0 ml 25%iger Bromwasserstoffsäure/Essigsäure-Lösung wurde für 15 h bei 40°C umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 1 ml DMF gelöst. Das so erhaltene Gemisch wurde einer Suspension aus 2-(4-Nitrophenyl)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (50 mg) und Kaliumcarbonat (105 mg) in 2 ml DMF bei Eiskühlung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei Eiskühlung gerührt und es wurde Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und aus Diethylether auskristallisiert, um 16,8 mg, der Verbindung A-22 zu ergeben. Die physikalischen Daten werden in Tabelle 3 gezeigt.
Beispiel 23
Schritt 1
Zu einer Lösung der Verbindung 12 (120 mg) in 3,0 ml Ethanol wurde eine 70%ige wässrige Ethylamin-Lösung (0,27 ml) zugegeben und das Gemisch wurde für 5 h bei 60°C gerührt. Zusätzliche 70%ige wässrige Ethylamin-Lösung (0,54 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugegeben, es wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um 114 mg der Verbindung 13 zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): –0,00 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,28 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,48 (3H, s), 3,33 (4H, br), 5,27 (1H, q, J = 6,2 Hz), 8,35 (1H, s).
Schritt 2
Eine Lösung der Verbindung 13 (50 mg) in 1,0 ml 25%iger Bromwasserstoffsäure/Essigsäure-Lösung wurde für 15 h bei 40°C umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 1 ml DMF gelöst. Das so erhaltene Gemisch wurde einer Suspension aus 2-(4-Nitrophenyl)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (50 mg) und Kaliumcarbonat (105 mg) in 2 ml DMF bei Eiskühlung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei Eiskühlung gerührt und es wurde Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan und nacheinander mit 20%iger 2-Propanol/Dichlormethan-Lösung extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und aus Methanol auskristallisiert, um 24,9 mg der Verbindung A-23 zu ergeben. Die physikalischen Daten werden in Tabelle 3 gezeigt.
Beispiel 24
Schritt 1
Zu einer Lösung der Verbindung A-1 (100 mg) in einem Lösungsmittelgemisch aus Dichlormethan (5,0 ml) und Methanol (5,0 ml) wurde Silber(I)oxid (70 mg) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan-unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und aus Diethylether umkristallisiert, um 82,9 mg der Verbindung A-24 zu ergeben. Die physikalischen Daten werden in Tabelle 3 gezeigt.
Beispiel 25 bis 27
Die Verbindungen A-25 bis A-27 wurden auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 24 beschrieben synthetisiert. Die physikalischen Daten werden in Tabelle 3 gezeigt.
Beispiel 28
Schritt 1
Zu einer Lösung aus Kalium-t-butoxid (3,69 g) in 20 ml DMF wurde eine Lösung der Verbindung 1 (5,00 g) in 32 ml DMF unter Eiskühlung unter Rühren tropfenweise zugegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte für 30 min. Eine Ethylisocyanat-Lösung (2,34 g) in 6 ml DMF wurde dem Gemisch unter Eiskühlung tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde für 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des DMF unter vermindertem Druck wurde dem Rückstand Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, um 6,27 g der Verbindung 14 zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,60 (3H, s), 3,43 (2H, dq, J = 5,6 Hz, 7,3 Hz), 3,55 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,46 (2H, s), 7,99 (1H, br), 8,17 (1H, s), 9,36 (1H, br).
Schritt 2
Eine Lösung der Verbindung 14 (100 mg) in 2,5 ml 25% Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wurde für 5 h bei 70°C umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 2 ml DMF gelöst. Das so erhaltene Gemisch wurde einer Suspension aus 2-(4-Nitrophenyl)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (120 mg) und Kaliumcarbonat (230 mg) in 3 ml DMF unter Eiskühlung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Stunde unter Eiskühlung gerührt, dann wurde Wasser dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das unlösliche Präzipitat wurde abfiltriert, getrocknet und einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und aus Methanol auskristallisiert, um 126 mg der Verbindung B-1 zu ergeben. Die physikalischen Daten werden in Tabelle 5 gezeigt.
Beispiel 29 bis 31
Die Verbindungen B-2 bis B-4 wurden auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 28 beschrieben synthetisiert. Die physikalischen Daten werden in Tabelle 5 gezeigt.
Beispiel 32
Schritt 1
Eine Lösung der Verbindung 1 (2,24 g) in 30 ml 25%iger Bromwasserstoffsäure/Essigsäure-Lösung wurde für 15,5 h bei 70°C umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 10 ml DMF gelöst. Das so erhaltene Gemisch wurde einer Suspension aus 2-(4-Nitrophenyl)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (3,13 g) und Kaliumcarbonat (7,14 g) in 35 ml DMF unter Eiskühlung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h unter Eiskühlung gerührt und es wurde Wasser zugegeben. Der erschienene Kristall wurde abfiltriert, um 3,99 g der Verbindung 15 zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,28 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,09 (2H, br), 7,67 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (1H, s).
Schritt 2
Zu einer Lösung der Verbindung 15 (200 mg) in 10 ml DMF wurde Kalium-t-butoxid (70 mg) unter Rühren bei Kühlung mit einem Trockeneis-/Acetonitrilbad zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 min gerührt und Ethylisothiocyanat (0,06 ml) wurde dem so erhaltenen Gemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 min gerührt und es wurde Essigsäure (0,05 ml) zugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur Wasser zugegeben, es wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel- Säulenchromatographie unterzogen und aus Diethylether auskristallisiert, um 16,3 mg der Verbindung B-5 zu ergeben. Die physikalischen Daten werden in Tabelle 5 gezeigt.
Beispiel 33
Schritt 1
Zu einer Lösung der Verbindung 15 (200 mg) in 10 ml DMF wurden Kalium-t-butoxid (140 mg) und Schwefelkohlenstoff (0,04 ml) unter Rühren bei Kühlung mit einem Trockeneis-/Acetonitrilbad zugegeben. Nach dem Rühren für 5 min wurde Ethyliodid (0,1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für zusätzliche 15 min gerührt und es wurde Wasser bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, um ein Gemisch der Verbindungen B-6, B-7 und A-28 zu ergeben.
Die Kristalle, die durch die Zugabe von Diethylether zu dem so erhaltenen Gemisch erschienen, wurden abfiltriert, um 4,7 mg der Verbindung B-6 zu ergeben. Die physikalischen Daten werden in Tabelle 5 gezeigt.
Das Filtrat wurde wieder einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, um die Verbindungen B-7 und A-28 zu trennen und es wurde dann unabhängig voneinander aus Diethylether/Hexan auskristallisiert, um 2,2 mg von B-7 beziehungsweise 6,1 mg von A-28 zu ergeben. Die physikalischen Daten der Verbindungen B-7 und A-26 werden in Tabelle 5 beziehungsweise in Tabelle 3 gezeigt.
Beispiel 34 bis 40
Die Verbindungen A-29 bis A-35 wurden auf eine ähnliche Weise wie vorstehend beschrieben synthetisiert. Die physikalischen Daten werden in Tabelle 4 gezeigt.
Beispiel 41
Schritt 1
Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (2,28 g) in 50 ml DMF wurde tropfenweise eine Lösung der Verbindung 19 (5,56 g), die durch das in WO 00/04014 beschriebene Verfahren erhalten wurde, und Schwefelkohlenstoff (3,59 g) in 60 ml DMF unter Rühren bei Eiskühlung zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte für 20 min und eine Lösung aus Methyliodid (0,34 g) in 10 ml DMF wurde tropfenweise dem Gemisch unter Eiskühlung zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde für 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und das DMF wurde unter vermindertem Druck entfernt. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, um 4,45 g der Verbindung 20 zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 2,54 (6H, s), 2,67 (3H, s), 4,64 (2H, s), 8,63 (1H, s).
Schritt 2
Eine Lösung aus Verbindung 20 (0,06 g) und 3-Amino-1-propanol (0,02 g) in 1 ml Methanol wurde für 16 h bei 30°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, um 0,06 g der Verbindung 21 zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): 0,10 (6H, s), 0,95 (9H, s), 1,94 (2H, quint, J = 6,6 Hz), 2,48 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,54 (2H, q, J = 6,6 Hz), 3,83 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,83 (2H, s), 8,48 (1H, s), 11,22 (1H, br).
Schritt 3
Zu einer Lösung der Verbindung 21 (0,06 g) in 0,5 ml THF wurde Kalium-t-butoxid (0,02 g) unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, um 0,05 g der Verbindung 22 zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 2,11 (2H, quint, J = 5,3 Hz), 2,55 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,40 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,79 (2H, s), 8,45 (1H, s), 11,38 (1H, br).
Schritt 4
Eine Lösung der Verbindung 22 (0,04 g) und Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat (0,04 g) in 1 ml THF wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, um 0,02 g der rohen Verbindung 23 zu ergeben. Diese rohe Verbindung 23 wurde ohne weitere Reinigung für Schritt 5 verwendet.
Schritt 5
Zu einer Lösung der rohen Verbindung 22 (0,02 g), die in Schritt 4 erhalten worden war, in 1 ml 1,2-Dichlorethan wurden Thionylchlorid (0,01 g) und eine katalytische Menge von DMF unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt und für 10 min bei 80°C. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 1 ml DMF gelöst. Das so erhaltene Gemisch wurde zu einer Suspension aus 2-(4-Nitrophenyl)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (0,02 g), das durch ein ähnliches Verfahren wie in der Literatur (R. W. Young und K. H. Wood, J. Am. Chem. Soc., 77, 400 (1955)) beschrieben, erhalten worden war, und Kaliumcarbonat (0,06 g) in 1 ml DMF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt und Wasser wurde zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und aus Methanol/Diethylether/Hexan auskristallisiert, um 0,02 g der Verbindung B-8 zu ergeben. Die physikalischen Datenwerden in Tabelle 5 gezeigt.
Beispiel 42
Schritt 1
Eine Lösung aus der Verbindung 17 (0,95 g), die nach einem ähnlichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 beschrieben erhalten worden war, in 13 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol wurde für 4 Tage bei 80°C in einem verschlossenen Röhrchen umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und Dichlormethan wurde zugegeben. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, um 0,21 g der Verbindung 24 zu ergeben. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, um 0,39 g der Verbindung 25 zu ergeben.
Verbindung 24

¹H-NMR (CDCl₃): 1,27 (3H, t, J = 7,3), 2,54 (3H, s), 3,60 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,09 (2H, q-artig, J = 8,9 Hz), 4,54 (2H, s), 8,34 (1H, s).

Verbindung 25

¹H-NMR (CDCl₃): 1,27 (3H, t, J = 7,3), 2,58 (3H, s), 3,61 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,94 (3H, s), 3,91–3,98 (2H, m), 4,59 (2H, s), 8,44 (1H, s), 10,73 (1H, br).

Schritt 2
Eine Lösung der Verbindung 25 (0,10 g) in 1,0 ml 25%iger Bromwasserstoffsäure/Essigsäure-Lösung wurde für 7 h bei 70°C umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 1,5 ml DMF gelöst. Das so erhaltene Gemisch wurde zu einer Suspension aus 2-(4-Nitrophenyl)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (0,08 g) und Kaliumcarbonat (0,18 g) in 1 ml DMF unter Eiskühlung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h unter Eiskühlung gerührt und es wurde Wasser zugegeben. Der erschienene Kristall wurden abfiltriert und aus Methanol/Dichlormethan/Diethylether auskristallisiert, um 0,06 g der Verbindung B-9 zu ergeben. Die physikalischen Daten werden in Tabelle 5 gezeigt.
Referenz Referenz 1
Schritt 1
Zu einer Lösung der Verbindung 1 (6,00 g) in 40 ml DMF wurde Schwefelkohlenstoff (6,00 g) zugegeben und das Gemisch wurde tropfenweise einer Lösung aus Kalium-t-butoxid (10,5 g) in 50 ml DMF unter Eiskühlung zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte für 1,5 h und dann wurde eine Lösung aus Methyliodid (15,3 g) in 10 ml DMF unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde für 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das DMF unter vermindertem Druck entfernt und es wurde Wasser zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, um 3,05 g der Verbindung 16 zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,55 (6H, s), 2,67 (3H, s), 3,55 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,43 (2H, s), 8,41 (1H, s).
Schritt 2
Zu einer Suspension der Verbindung 16 (3,05 g) und 2,2,2-Trifluorethylamin-Hydrochlorid (6,09 g) in 30 ml DMF wurde Triethylamin (4,55 g) zugegeben und das Gemisch wurde für 4 Tage bei 50°C gerührt. Zu dem Gemisch wurde Wasser zugegeben und dann wurde das Gemisch mit Diethylether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, um 2,62 g der Verbindung 17 zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,55 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,60 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,03 (2H, dq, J = 8,6 Hz, 6,3 Hz), 4,62 (2H, s), 8,50 (1H, s).
Schritt 3
Eine Lösung aus der Verbindung 17 (2,62 g) und 40% Methylamin in Methanol (50 ml) in 15 ml DMF wurde für 2 Tage bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, um 2,10 g der Verbindung 18 zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,52 (3H, s), 2,98 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,60 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,20 (2H, dq, J = 8,9 Hz, 6,4 Hz), 4,52 (2H, s), 8,29 (1H, s).
Schritt 4
Eine Lösung der Verbindung 18 (2,10 g) in 20 ml 25% Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wurde für 7 h bei 70°C umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 15 ml DMF gelöst. Das so erhaltene Gemisch wurde zu einer Suspension aus 2-(4-Nitrophenyl)-5-mercapto-1,3,4-oxadiazol (1,69 g) und Kaliumcarbonat (3,80 g) in 15 ml DMF unter Eiskühlung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt und es wurde Wasser zugegeben. Das erschienene Präzipitat wurde abfiltriert, getrocknet und einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und aus Methanol/Dichlormethan/Diethylether auskristallisiert, um 3,24 g der Verbindung C-1 zu ergeben. Die physikalischen Daten werden in Tabelle 6 gezeigt.
Referenz 2
Schritt 1
Zu einer Verbindung A-1 (4,00 g) wurden DMF (200 ml) und Propargylamin (7,66 g) zugegeben und das Gemisch wurde für 17 h bei 65°C gerührt. Das DMF wurde unter vermindertem Druck entfernt und es wurden Wasser und Salzlösung zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und aus Methanol/Dichlormethan/Diethylether auskristallisiert, um 0,74 g der Verbindung C-2 zu ergeben. Die physikalischen Daten werden in Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4
Tabelle 5
Tabelle 6
Die in den Tabellen 7 bis 23 gezeigten Verbindungen D-1 bis D-1700 können auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 1 oder Beispiel 18 beschriebenen synthetisiert werden und die in Tabelle 24 gezeigten Verbindungen E-1 bis E-60 können auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 20 beschriebenen hergestellt werden.
Tabelle 7 bis Tabelle 24
Tabelle 7
Tabelle 8
Tabelle 9
Tabelle 10
Tabelle 11
Tabelle 12
Tabelle 13
Tabelle 14
Tabelle 15
Tabelle 16
Tabelle 17
Tabelle 18
Tabelle 19
Tabelle 20
Tabelle 21
Tabelle 22
Tabelle 23
Tabelle 24
Die in den Tabellen 25 bis 32 gezeigten Verbindungen F-1 bis F-800 können auf eine ähnliche Weise synthetisiert werden wie in Beispiel 22 oder Beispiel 23 beschrieben.
Tabelle 25 bis Tabelle 32
Tabelle 25
Tabelle 26
Tabelle 27
Tabelle 28
Tabelle 29
Tabelle 30
Tabelle 31
Tabelle 32
Testbeispiel 1 Hemmende Wirkung gegen von Ras-Onkogen-Produkten abgeleitete Zellsignale
1) Etablierung von Zelllinien, die in dem Test verwendet werden
Basierend auf dem Reporter-Plasmid (pGV-P (Toyo Ink, Japan)), in dem das Luciferase-Gen zu einem SV-abgeleiteten Minimal-Promoter ligiert wurde, konstruierten wir ein pRRE3-luc bezeichnetes Plasmid durch Einfügen von 3 Kopien chemisch synthetisierter Oligonucleotide (Sequenz: CAGGATATGACTCT, abgeleitet von Maus-NVL-3 (M. A. Reddy et al. (1992), Mol. Endocrinol., 6, 1051)) stromaufwärts des Promoters. V-ki-ras-transformierte NIH3T3-Zellen (DT-Zellen, bereitgestellt von Dr. Makoto Noda (Kyoto Univ. School of Medicine)) wurden mit diesem Plasmid durch Liposom-vermittelte Transfektion transfiziert und es wurden transfizierte Zelllinien erhalten, in denen jedes Plasmid stabil eingebaut und bewahrt wurde. Wir bezeichneten die pGV-P und PRRE3-transfizierten Zelllinien als DT-C beziehungsweise DT-R und verwendeten sie in dem nachstehend beschriebenen Test.
Herstellen der Proben

i) Alle Zelllinien wurden in Dulbecco's Modified Essential Medium (DMEM: 10% fötales Kälberserum (FCS: Hylclone, USA)) einschließlich von 60 mg/ml Kanamycin (Meiji Seika, Japan) in einem befeuchteten Inkubator unter der Bedingung von 5% CO₂ bei 37°C kultiviert.
ii) Es wurden Zellkulturen von DT-C- und DT-R-Zellen mit 2500 Zellen/Trog in flachbödigen Multiplates mit 96 Vertiefungen (Sumitomo bakelite) ausgesät und für 24 h inkubiert.
iii) Die Testverbindungen wurden als 1 mg/ml DMSO-Lösungen präpariert.
iv) Die Lösung der Testverbindungen wurde der Kultur zugegeben. Die Testverbindungen werden in einer Konzentration von 10 mg/ml bis 0,51 ng/ml mit dreifacher Verdünnung angewendet.
v) Nach 24 h wurde der Kulturüberstand vollständig abgesaugt und 20 μl Lyse-Lösung (PGC-50 (Toyo Ink, Japan)) wurden zugegeben, bevor die Zellen getrocknet wurden. Um die Zellen vollständig zu lysieren, ließ man die Multiwell-Platten bei Raumtemperatur für 10 bis 30 min stehen. Die Platten wurden verpackt und bei –20°C bis zum Tag der Messung gelagert.

3) Messung der Proben

i) Auftauen der Proben, indem man die Multiplates mit 96 Vertiefungen nach 37°C verbrachte und Zugabe von 90 μl/Vertiefung 25 mM Tris (pH-Wert 7,5).
ii) Transferieren von 50 μl der Proben (110 μl) zu der Mikroplatte mit 96 Vertiefungen (Microlite 1 (Dynatech)) zur Messung.
iii) Messen der Probe mit dem Luminometer, LUMINOUS CT9000D (Dia-Yatron, Japan). Wir verwendeten das Pickagene Luminescence Kit PGL 2000 oder LT2.0 (Toyo Ink, Japan) als Enzymsubstrate für die Lumineszenz-Messung (50 μl/Vertiefung).

4) Bewertung der Ergebnisse

i) Die Luciferase-Aktivität der DT-C-Zellen und DT-R-Zellen wurde in einer Grafik dargestellt, wobei die relative Aktivität und die Konzentration der Verbindung als Y-beziehungsweise X-Achse ausgedrückt wurden. Wir bewerteten den Grad der Dissoziation zwischen der Aktivität der DT-C-Zellen und der DT-R-Zellen als einen Index.
ii) Konkret wurde die Wirksamkeit der Verbindung durch die zwei nachstehend beschriebenen Werte ausgedrückt.
a) Unter den Punkten der getesteten Konzentration wurde die minimale Konzentration (Minimal Active Concentration: MAC), bei der die Wirksamkeit der DT-C-Zellen und DT-R-Zellen dissoziierte, als ein Index der Wirksamkeit der Verbindung gezeigt.
b) Unter den Punkten der getesteten Konzentration wurde die Konzentration, die einer Konzentration einer 50%igen Hemmung bei den DT-C-Zellen (IC₅₀-C) am nächsten kommt, als Index für eine nicht-spezifische, die Transkription hemmende Wirkung oder für Cytotoxizität gezeigt. Im Fall von positiven Verbindungen wurde die Konzentration der 50%igen Hemmung in DT-C-Zellen, die höher war als die wirksame Konzentration, als IC₅₀-C ausgedrückt.

Die Ergebnisse des Tests werden in Tabelle 33 gezeigt.
Tabelle 33
Testbeispiel 2 In vitro Zellwachstums-Hemmungstest
Zellen und MTT-Test
Es wurden humanes Lungen-Plattenepithelkarzinom RERF-RC-AI, humanes Lungen-Plattenepithelkarzinom Ma44, humanes Lungen-Adenokarzinom A549, humanes Kolonkarzinom HT29 und humanes Pankreaskarzinom PANC-1 verwendet. Alle Zelllinien wurden mit Eagle's Modified Essential Medium (EMEM, ergänzt mit 10% fötales Kälberserum (FCS: Hyclone, USA) und 60 μg/ml Kanamycin (Meiji-seika, Japan) bei 37°C in einem befeuchteten Inkubator (5% CO₂) kultiviert. Die Zellen wurden in eine Mikrokulturplatte mit 96 Vertiefungen ausplattiert. Vierundzwanzig Stunden später wurden die Verbindungen in einer Konzentration von 10 μg/ml bis 0,1 ng/ml mit zweifacher Verdünnung zugegeben. Der MTT-Test wurde 4 Tage später durchgeführt und die IC50-Werte wurden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 34 in Form der Konzentration in ng/ml gezeigt.
Tabelle 34
Formulierungsbeispiel
Formulierungsbeispiel 1
Es wurden Granula unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt. Bestandteile

Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung 10 mg

Lactose 700 mg

Maisstärke 274 mg

HPC-L 16 mg

1000 mg
Man ließ die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung und die Lactose durch ein 60 mesh Sieb passieren. Man ließ die Maisstärke durch ein 120 mesh Sieb passieren. Sie wurden mit einem V-Mischer gemischt. Eine wässrige Lösung aus HPC-L (Hydroxypropylcellulose mit niedriger Schleimigkeit) wurde dem Gemisch zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde geknetet, granuliert (durch Extrusion mit einer Porengröße von 0,5 bis 1 mm Maschenweite) und getrocknet. Die getrockneten Granula wurden durch ein Schwingsieb (12/60 mesh) gesiebt, um die Granula zu erhalten.
Formulierung 2
Pulver zum Befüllen von Kapseln wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt. Bestandteile

Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung 10 mg

Lactose 79 mg

Maisstärke 10 mg

Magnesiumstearat 1 mg

100 mg
Man ließ die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung und die Lactose durch ein 60 mesh Sieb passieren. Man ließ die Maisstärke durch ein 120 mesh Sieb passieren. Diese Bestandteile und Magnesiumstearat wurden mit einem V-Mischer gemischt. 100 mg der 10fachen Verreibung wurden in eine Hartgelatinekapsel Nr. 5 gefüllt.
Formulierung 3
Granula zum Befüllen von Kapseln wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt. Bestandteile

Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung 15 mg

Lactose 90 mg

Maisstärke 42 mg

HPC-L 3 mg

150 mg
Man ließ die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung und die Lactose durch ein 60 mesh Sieb passieren. Man ließ die Maisstärke durch ein 120 mesh Sieb passieren. Nachdem diese gemischt worden waren, wurde eine wässrige HPC-L-Lösung dem Gemisch zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde geknetet, granuliert und getrocknet. Nachdem die getrockneten Granula gleitfähig gemacht worden waren, füllte man 150 mg davon in eine Hartgelatinekapsel Nr. 4.
Formulierung 4
Es wurden Tabletten unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt. Bestandteile

Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung 10 mg

Lactose 90 mg

Mikrokristalline Cellulose 30 mg

CMC-Na 15 mg

Magnesiumstearat 5 mg

150 mg
Man ließ die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung, Lactose, mikrokristalline Cellulose und CMC-Na (Carboxymethylcellulose-Natriumsalz) durch ein 60 mesh Sieb passieren und mischte dann. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Magnesiumstearat gemischt, um das gemischte Pulver für die Tablettenformulierung zu erhalten. Das Pulvergemisch wurde gepresst, um Tabletten von 150 mg zu erhalten.
Industrielle Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Pyrimidinderivate haben eine hemmende Wirkung gegen ein Signal, das von Ras-Onkogen-Produkten abgeleitet wird, wobei sie bei soliden Tumoren, die eine hochfrequente Ras-Aktivierung aufweisen wie Pankreaskarzinom, Kolonkarzinom und Lungenkarzinom wirksam sind.

Claims

Verbindung der Formel (I):
wobei R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Alkenyl-, gegebenenfalls substituierten Alkinyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-, gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten nicht-aromatischen heterocyclischen Rest, einen Acylrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkoxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet; oder R¹ und R², R³ und R⁴ und R² und R³ jeweils zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom den gleichen oder einen unterschiedlichen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome) enthält, mit der Maßgabe dass, R¹ und R² und R³ und R⁴ keinen Ring bilden, wenn R² und R³ zusammen einen Ring bilden; R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Alkenyl-, gegebenenfalls substituierten Alkinyl-, gegebenenfalls substituierten Alkoxy-, Alkylthio-, gegebenenfalls substituierten Alkyloxycarbonyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls substituierte Amino-, Carboxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeuten; R^B und R^C jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkyloxyrest bedeuten; mit der Maßgabe dass, im Falle dass R^B und R^C beide ein Wasserstoffatom bedeuten, R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, R² eine substituierte Aminogruppe, einen Alkoxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet; und R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Alkenyl-, gegebenenfalls substituierten Alkinyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-, gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten nicht-aromatischen heterocyclischen Rest, einen Acylrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeuten; oder R³ und R⁴ jeweils zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom den gleichen oder einen unterschiedlichen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom(e) enthält; X einen Rest -N(R⁷)-, -NH-NH-, -O- oder -S- bedeutet, wobei R⁷ ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet; Y einen gegebenenfalls substituierten 5-gliedrigen nicht-aromatischen Hetercyclo-diyl- oder gegebenenfalls substituierten 5-gliedrigen Heteroaryl-diylrest bedeutet; Z einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest bedeutet; ihre optisch aktive Verbindung, ihr Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch die Formel (II):
wobei R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-, gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Rest, einen Acylrest, eine substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeuten; R^B und R^C jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkyloxyrest bedeuten; mit der Maßgabe dass, wenn R^B und R^C beide ein Wasserstoffatom bedeuten, R⁸ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, R⁹ eine substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet; und R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-, gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Rest, einen Acylrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeuten; W eine Gruppe -O-, -S- oder -N(R^A)- bedeutet, wobei R^A ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet; R⁵, R⁶, X und Z wie in Anspruch 1 definiert sind; ihre optisch aktive Verbindung, ihr Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch die Formel (III):
wobei R⁵, R⁶ und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^B und R^C wie in Anspruch 2 definiert sind, deren optisch aktive Verbindungen, die Prodrugs davon oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder deren Solvate.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch die Formel (IV):
wobei R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ wie in Anspruch 2 definiert sind; R¹² ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet; R^D und R^E jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten; mit der Maßgabe dass, wenn R^D und R^E beide ein Wasserstoffatom bedeuten, R⁸ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, R⁹ eine substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet; und R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-, gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen nicht-aromatischen heterocyclischen Rest, einen Acylrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeuten; V einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet; ihre optisch aktive Verbindung, ihr Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch die Formel (V):
wobei R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Alkenyl-, gegebenenfalls substituierten Alkinyl-, gegebenenfalls substituierten Alkyloxy-, Alkylthio-, gegebenenfalls substituierten Alkyloxycarbonyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest, Halogenatome, eine Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls substituierte Amino-, Carboxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeuten; R^F und R^G jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkyloxyrest bedeuten; X ein Rest -N(R⁷)-, -NH-NH-, -O- oder -S- bedeutet, wobei R⁷ ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet; Y einen gegebenenfalls substituierten 5-gliedrigen nicht-aromatischen Heterocyclo-diyl- oder gegebenenfalls substituierten 5-gliedrigen Heteroaryl-diylrest bedeutet; Z einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest bedeutet; Q¹ einen Rest -NR¹R², -OR¹ oder -SR¹ bedeutet, T¹ einen Rest -OR³ oder -SR³ bedeutet, wobei R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Alkenyl-, gegebenenfalls substituierten Alkinyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-, gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten nicht-aromatischen heterocyclischen Rest, einen Acylrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano oder Nitrogruppe bedeuten; oder R¹ und R³ und R² und R³ jeweils zusammen mit dem benachbarten Heteroatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden; ihre optisch aktive Verbindung, ihr Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat.
Verbindung gemäß Anspruch 5, dargestellt durch die Formel (VI):
wobei Q² einen Rest -NR⁸R⁹, -OR⁸ oder -SR⁸ bedeutet, T² einen Rest -OR¹⁰ oder -SR¹⁰ bedeutet, wobei R⁸, R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-, gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten nicht-aromatischen heterocyclischen Rest, einen Acylrest, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, einen Alkyloxyrest, eine Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe bedeuten; W einen Rest -O-, -S- oder -N(R^A)- bedeutet, wobei R^A ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet; R⁵, R⁶, R^F, R^G, X und Z wie in Anspruch 5 definiert sind; ihr Regioisomer, ihre optisch aktive Verbindung, ihr Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat.
Verbindung gemäß Anspruch 5, dargestellt durch die Formel (VII):
wobei R⁵, R⁶, R^F, R^G und Z wie in Anspruch 5 definiert sind; Q² und T² wie in Anspruch 6 definiert sind; ihr Regioisomer, ihre optisch aktive Verbindung, ihr Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat.
Verbindung gemäß Anspruch 5, dargestellt durch die Formel (VIII):
wobei R¹² ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet; R^H und R^J jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten; die anderen Symbole wie in Anspruch 6 definiert sind; ihr Regioisomer, ihre optisch aktive Verbindung, ihr Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat.
Verbindung, ihr Regioisomer, ihre optisch aktive Verbindung, ihr Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat gemäß Anspruch 1 oder 5, wobei R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Acylrest bedeuten.
Verbindung, ihr Regioisomer, ihre optisch aktive Verbindung, ihr Prodrug davon oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder deren Solvat gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4 oder einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Acylrest bedeuten.
Arzneimittel, das als Wirkstoff eine wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 beschriebene Verbindung enthält.
Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 beschriebenen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Antitumormittel.
Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 beschriebenen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als cytostatisches Mittel.
Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 beschriebenen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Inhibitor gegen ein von Ras-Oncogen-Produkten abgeleitetes Signal.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs.
Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 beschriebenen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugers, inklusive eines Menschen, um eine pathologische Wirkung von Krebs zu lindern.