KR100597806B1 - 통증 및 중독 치료에 사용하기 위해 구강에서 옥시코돈또는 이와 유사한 유효성분의 경점막 투여용 편평한 의약제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 수성 매체에서 분해할 수 있으며 시이트, 필름, 종이 또는 웨이퍼형태이며 구강에서 유효 성분의 경점막 투여를 위한 편평한 의약 제제에 관한 것으로서, 옥시코돈, 또는 옥시코돈에 유사한 유효 성분, 또는 옥시코돈 또는 약학적으로 유사한 유효 성분의 치료적으로 적합한 염의 함량에 의하여 특징이 있다.

통증치료, 중독치료, 옥시코돈, 경점막투여

Description

통증 및 중독 치료에 사용하기 위해 구강에서 옥시코돈 또는 이와 유사한 유효성분의 경점막 투여용 편평한 의약 제제{Flat pharmaceutical preparation for transmucosal administration of oxycodone or a comparable active ingredient in the oral cavity, for use in pain therapy and addiction therapy}

본 발명은 구강 대역에서 옥시코돈 또는 약학적으로 유사한 유효성분의 경점막 투여용 편평한 의약 제제 및 통증 치료시 그리고 진정제 및 코카인 의존증의 치료용 대체 요법에 있어서 그와같은 의약 제제의 용도에 관한 것으로서, 특히 본 발명은 수성 매체에서 분해할 수 있으며, 시이트, 필름, 종이 또는 웨이퍼 형태인 상술한 유형의 편평한 의약 제제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그와같은 의약 제제의 제조에 적합한 방법을 포함한다.

통증 치료에서 진정제의 사용은 이 목적을 위해 사용되는 투여 형태에 특별한 요구를 요한다. 주된 문제점은 필요 조건에 따라 개개의 환자에 의하여 경험한 자작할 수 있는 통증에 대하여 투여량을 조절하는 것에 관한 것이다. 이와 관련하여 그 목적은 과도한 통증 상태로 환자의 노출 및 과량 투여 결과 내성(혹은 의존증)의 발생을 회피하는 것이다. 이 때문에 진통효과의 신속한 개시를 가능하게 하는 적합한 유효 성분 및 투여 형태가 필요에 따라 요구되는 신속 투여 조절을 위하여 이용되는 것이 바람직 하며 필요하다. 이 때문에 유효 성분 및 투여 형태는 가능한한 짧은 시간내에 혈액속으로 들어가는 것을 보증하여야만 한다. 이외에 그와같은 투여형태는 복잡하지 않는 동시에 신뢰할 수 있는 방식으로 환자에 의하여 자가 투여가 가능하여야만 한다.

예컨대 정제 같은 종래의 투여 형태는 위에서 분해되어 유효 성분을 방출하며, 따라서 통상적으로 그 효과는 상당한 지연 후에만 개시되기 때문에 적합하지 않다. 이와같은 단점은 심지어 입에서 분해되어 그의 유효 성분이 입점막을 통하여 흡수되는 정제에 대하여 감소되기는 하지만, 이와 관련하여 유효 성분 제제의 상당한 비율이 침에 의하여 위에 도달하고, 따라서 입점막을 통한 신속한 흡수에 이용될 수 없다는 것을 고려하지 않으면 안된다. 이외에, 위장 흡수 다음에 간에서 유효 성분의 비교적 신속한 대사 분해가 뒤따른다(일차 통과 효과).

이러한 이유 및 기타 이유 때문에, 예컨대 필름 또는 웨이퍼 형태의 제제와 같은 편평한 투여 형태가 유리하다. 면적에 비하여 적은 두께는 그와같은 의약 형태가 예컨대 입점막에 적용될 때 짧은 확산 통로가 된다. 이는 침의 작용하에 제제가 신속한 분해에 이르게 하며, 따라서 유효 성분이 신속하게 방출되게 하므로, 입점막을 통하여 신속하고 직접적으로 흡수될 수 있다.

편평한 유효 성분 담체는 이미 개발되어 여러가지 목적으로 제조되어 왔다. 이들 투여 형태에 대한 원리는 유효 성분의 시이트 형 리본, 바인더 및 기타 부형제를 기술하고 있는 DE-A 27 46 414호에 제공되어 있다. 이 경우 균일한 두께, 밀도 및 폭으로 인하여 리본의 단위 길이와 그에 존재하는 유효 성분의 양 사이에는 직접적인 관계가 있다. 또한 연속 투약의 가능성의 이점이 다른 출원인에 의하여 인식되어 왔으며, 특정 개인별로 기술되었다. 따라서, 독일 특허 제36 30 603호에는 예컨대 유효 성분 함유 코팅을 갖는 분리 종이의 형태인 편평한 담체 물질이 기술되어 있는데, 이는 미리 투여 단위로 분리후 담체 물질로 부터 유효 성분 함유 코팅 투여량을 분리 시킬 수 있다.

DE-A 196 52 188호에는 투여에 적합하며 구강에서 진정 진통 부프레노르핀을 방출하는 편평한 의약 제제가 기술되어 있다. 그러나, 이러한 투여 형태에 있어서, 그에 존재하는 유효 성분의 양의 대부분은 이러한 투여 형태가 불충분하거나 존재하지 않는 점액 접착성을 갖고 있기 때문에 침에 의하여 위로 운반되어 대사 작용을 한다.

편평한 투여 형태의 일반적인 이점, 예컨대 앞서 언급한 보다 신속한 유효성분의 방출 및 보다 간단한 투여 가능성, 액체의 도움없이 분리된 흡입 가능성, 제조상의 이점, 및 제조중에 인쇄의 가능성 같은 일반적인 이점은 종래 기술에 알려져 있으며, 흡입의 신뢰성이 증가될 수 있다는 것은 사실이다.

상술한 이점에도 불구하고, 그와같은 편평한 투여 형태는 현재까지 거의 받아들여 지지 않았다. 아마도, 많은 의약 제조자들은 종래의 투여 형태와 비교하여 이점을 너무 과소 평가 함으로서 이러한 유형의 제품을 개발하여 의약 제품 법률하에서 승인을 받을 가치가 있는 것으로 생각하지 않는 것으로 보인다. 추가적인 요인은 이용할 수 있는 기계 및 현존하는 노우-하우는 이들 신규한 유형의 제품에 대하여 이용될 수 없기 때문에 많은 투자가 요하게 된다는 것이다. 분명히 그와같은 전환 비용은 이들 편평한 투여 형태의 치료적 또는 경제적 이점이 예컨대 정제와 같은 통상적인 의약 형태와 비교하여 통상적으로 충분히 대단한 것으로 분류되지 않기 때문에 정당하다고 여겨지지 않는다. 특히 유효 성분이 여하튼 경구 투여되는 경우, 다른 투여 형태를 개발하는 비용은 심지어 이와 관련된 이점이 알려져 있는 경우에도 억제된다.

경구 투여에 아주 적합한 진통성 유효 성분은 여러해 동안 통증 치료에 성공적으로 이용되었던 진정제 옥시코돈을 포함한다. 경구 투여후 그의 3분의 2는 생물학적 이용가능성이 있다. 즉 이는 매우 효과적인 정도로 혈류에 나타난다.

그러나, 예컨대 구강에서 볼 또는 혀아래 같은 경점막(transmucosal) 투여에 대한 전제조건은 입점막이 필요한 투여량을 고려하여 유효 성분에 대하여 적합한 투과성을 나타내는 것이다. 투과성은 유효 성분의 물리화학적 특성에 크게 의존된다. 옥시코돈을 적은 양에서도 효과적이며 양호한 경구 흡수를 나타내며, 평균 작용기간은 4 - 6시간이다. 통상의 경구 투여로 혈액에 들어가는 데 걸리는 시간은 15 - 30분이며, 이 시간은 투여량을 필요 조건으로 조절하기 위하여 는 너무 길며, 환자는 완화가 시작될 때까지 불필요하게 긴 시간을 기다려야만 함을 의미한다.

따라서 본 발명의 목적은 편평한 유효 성분 담체의 일반적인 이점에 기초하며 상기 이점을 갖는 의약 제제를 제공하는 것으로서, 상기 의약 제제는 특정 유효성분과의 혼합을 통하여 종래의 투여 형태에 기초한 동일한 유효 성분의 의약 제제 와 비교하여 추가적인 치료적 및/또는 경제적 이점을 갖고 있다. 더욱이, 상기 유효 성분은 종래 기술에 기술된 단점이 일어나지 않는 방식으로 구강에서 방출되게 하는데 있다. 특히 본 발명의 목적은 종래 기술에 기술된 단점을 가짐이 없이 구강에서 유효 성분을 방출하는 옥시코돈에 대한 투여 형태를 제공하는 데 있다. 더욱이 의약 형태는 사용하기에 안전하고 간단한 동시에 통증 치료 또는 중독 중단 치료의 실제적 요건에 부합되게 하는 데 있다. 또한 본 발명의 다른 목적은 경쟁적 상태하에서 제조를 가능하게 하는 그와같은 제제를 생산하는 방법을 나타내는데 있다.

놀랍게도 상기 본 발명의 목적은 수성 매체에서 분해 할 수 있으며, 시이트, 필름, 종이 또는 웨이퍼 형태이며 옥시코돈, 또는 옥시코돈에 유사한 유효성분, 또는 옥시코돈 또는 약학적으로 유사한 유효성분의 치료적으로 적합한 염의 함량을 갖는 편평한 의약 제제에 의하여 달성된다.

특허 청구 범위의 청구항 1에 따른 신규 의약 제제는 후술하는 바와같이 경제적 및 치료적 견지에서 옥시코돈을 투여하기 위한 종래의 투여 형태보다 훨씬 우수하며, 한편으론 심한 통증의 상태에 대한 통각 상실에 특히 적합하지만, 다른 한편으로는 대체 요법 또는 금단 달성 프로그램 형태로 진정제 또는 코카인 의존증 치료에 특히 적합하다.

특허 청구 범위의 청구항 1에 따른 신규 의약 제제는 투여시 입의 점막과 직접 접촉될 수 있다. 편평한 형상은 투여 직후 점막에 직접 위치되는 투여 형태의 표면적의 최소한 대략 절반이 된다. 따라서 제제로 부터 방출되는 옥시코돈은 인체에의 유입에 특히 바람직한 두가지 인자, 즉 짧은 확산 거리 및 큰 확산 면적을 제공하여 준다.

분해 시간이 투여 후 또는 수성 매체에 도입후 수분인 경우 본 발명의 가장 간단한 형상에 있어서도, 옥시코돈 함유 정제에 비하여 옥시코돈 함유 필름의 우수성이 나타나게 된다. 본 발명의 신규 의약 제제의 유리한 특성은 옥시코돈이 심지어 낮은 투여량에서도 효과적이기 때문에 매우 명확하게 나타난다. 본 발명은 옥시코돈의 큰 효능을 편평한 경점막 투여 형태의 유리한 방출 및 이송 특성과 결합하는데, 이는 본 발명이 유효하고 신속한 방식으로 인체에 이용할 수 있는 고도로 효과적인 진통제를 제조할 수 있는 이용 가능한 의약 제제를 제조한다는 것을 의미한다. 이와 관련하여, 본 발명은 입의 점막이 옥시코돈의 물리화학적 특성으로 인하여 상기 유효 성분에 대해 양호한 특성을 나타낸다는 사실을 이용하는데, 이는 상기 유효 성분이 볼 또는 혀 및 투여에 특히 적합하기 때문이다.

인체에 신규 의약 제제의 투여와 흡수 사이의 오직 짧은 시간 지연은 환자가 신속한 발현의 경감을 경험하고 부적절하게 높은 투여량 또는 과량이 회피될 수 있도록 필요에 따라 단계적으로 투여량을 증가시키기 위하여 필요하다면 의약 제제의 추가 투여 단위를 첨가할 수 있음을 의미한다. 따라서 어느 정도까지 통증 발생의 감각을 필요에 따라 적정할 수 있다. 그와 같은 과정은 내성의 발생을 회피하기에 또한 적합하다.

신규 의약 제제는 옥시코돈 또는 그의 의약적으로 허용가능한 염 또는 기타의학적으로 허용가능한 옥시코돈의 유도체의 경점막 투여에 사용되는 것이 바람직하다. 옥시코돈은 적절한 경우 그의 치료적으로 허용가능한 염의 하나의 형태인옥시코돈이 가장 바람직한 유효 성분 임에도 불구하고, 본 발명은 의학적으로 옥시코돈에 유사한 유효 성분을 또한 포함하는데, 그 이유는 본 발명의 상술한 이점이 상이한 정도까지 그에 적용될 수도 있기 때문이다. 의학적으로 옥시코돈에 유사한 다른 적합한 유효 성분은 특히 진정제 또는 마취제(opioides) 중에서 고려될 수 있는 유효 성분을 의미하며, 그 이유는 그들 중 다수가 옥시코돈에 대하여 약물학적 유사성은 물론 약동학적 유사성을 나타내기 때문이다. 즉 비교적 낮은 투여량에서의 활성, 횡막에 대한 큰 능력 및 높은 일차 통과 효과를 나타내기 때문이다.이 그룹으로 부터, 모르핀 또는 디하이드로모르핀의 유도체, 및 메타돈 및 펜타닐 그룹으로 부터의 물질에 대한 유효 성분으로서 특별한 우선 순위가 주어진다.

신규 의약 제제에 의하면, 유효 성분의 운반은 입점막을 통하여 투과에 의하여 일어난다. 이에 대한 전제 조건은 편평한 제제가 투여기간 중에, 즉 가능하다면 제제가 용해 또는 분해될 때 까지 점막과 밀접한 접촉을 이루고 있는 것이다. 이는 입점막과 신규 의약 제제의 접촉을 향상시키기 위하여 적합한 부형제를 선택함으로서 가능하다. 이 때문에, 의약 제제는 본 발명의 바람직한 실시예에서 의약 제제에 생물 접착 또는 점액 접착 특성을 수여하는 접착 증진 부형제 또는 부형제 혼합물을 함유한다. 경구 투여 할 수 있으며 점막 점착 특성을 갖는 제약학에 사용되는 일정한 부형제는 공지되어 있다. 그와같은 점액 접착 물질의 예로서는 폴리아크릴산, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 하이드록시메틸 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 트라가칸트, 알긴산, 젤라틴 및 아라비아 고무가 있다. 부가적으로 일정한 혼합비에서 점액 접착 특성을 나타내는 여러가지 비점액 접착 물질이 공지되어 있다. 그와같은 혼합물의 일예에는 84:16 비율의 글리세롤 모노올레이트/물의 혼합물이 있다[엥스트롬과 그의 동료, Pharm. Tech. Eur. 7 (1995), No.2, 14-17 페이지].

생물 접착 또는 점액 접착 부형제의 사용시, 신규 의약 제제의 투여 형태의 이층 또는 다층 구조에 주어지는 것이 바람직하다. 중심에서 멀리 또는 외방으로 위치되는 층이 아니라 입점막과 면하거나 점액 점착 마감재와 접촉하는 층만을 제공함으로서 사용기간 동안 점막의 상이한 대역을 함께 점착하는 제제를 회피할 수 있으며, 상기 제제는 사용중에 상당히 불쾌한 감각에 이르게 된다. 따라서 바람직한 실시예는 이층 또는 다층 구조를 가지며, 두개의 층중의 하나, 또는 다층 구조의 경우, 하나의 층은 생물 접착 또는 점액 접착 특성을 갖는다.

점액 접착층에 부가하여 비점액 접착층을 함유하는 실시예에서, 비점액 접착층은 유효 성분에 대한 투과성이 생물 접착 또는 점액 접착층의 투과성 보다 낮도록 고안되는 것이 바람직하다. 이는 유효 성분의 손실에 이르게 하는 구강에서 유효 성분이 침에 방출되는 것을 피할 수 있게 한다.

또한 본 발명은 옥시코돈 또는 이와 유사한 유효 성분에 부가하여 경점막 투여를 위한 하나 이상의 다른 유효 성분을 함유하는 제제를 포함한다. 이러한 유형의 제제는 여러가지 면에서 유리 할 수 있다. 한편, 이는 단일 의약에 유효 성분의 일정한 혼합물을 투여함으로서 동시에 발생하는 다수의 증상 또는 상태를 치료하기 위한 승인된 방법이다. 이 목적을 위하여, 치료적으로 가치있는 유효 성분을 신규 제제에 혼합할 수 있다.

다른 한편으로, 본 발명의 다른 실시예에 제공되는, 진정제 투여의 특정 위험을 감소시킬 수 있는 다른 물질과 진정제 유효 성분의 혼합은 특히 가치가 있고 유리하다. 따라서, 예컨대 날부핀, 날옥손, 날트렉손, 또는 레발로판 같은 진정제 길항제 또는 부분 진정제 길항제가 진정제 유효 성분과 혼합될 수 있으며, 진정제 유효 성분은 투여량이 길항 효과의 증가를 동시에 받아들임이 없이 증가될 수 없다는 사실에 의하여 감소되는 제제의 반복 투여를 통하여 중독 또는 습관성의 위험이 있게 된다. 그와같은 전략의 성공은 본질적으로 제제에서 적합한 길항제의 선택 및 투여 비율의 선택에 의존하게 된다.

오용 또는 부적당한 사용을 조장하지 않도록 하기 위하여, 신규 의약 제제는 미리 투여량으로 분리되어 적합한 팩에 서로 분리되어 존재하는 것이 바람직하므로, 각각의 경우 투여 단위의 제거를 위해, 투여 단위는 각각의 투여 단위가 개별적으로 가열 성형된 웰(well)에 밀폐되는 블리스터 팩의 형태로 제거 가능하게 제조되게 된다.

그러나, 이는 미분리 시이트 물질 또는 리본형 물질 형태로 존재하는 팩 단위 형태의 제제를 예컨대 의사에게 제공하기 위하여 진정제 또는 코카인 의존증 치료를 위한 프로그램의 골조에 가치가 있을 수도 있으며, 상기 물질로 부터 투여 단위가 투여 목적을 위해 분리될 수 있다. 이는 대량 투여를 용이하게 하며 요구되는 투여량에 의존하는 동일한 물질로 부터 상이한 투여 단위를 분리하는 동일한 가능성을 투여 의사에게 제공하여 준다.

신규 의약 제제로 부터 예상되는 생물학적 이용 가능성의 정도는 공지 제제에 대한 것보다 크기 때문에, 투여량을 조절할 필요가 있다. 옥시코돈의 경우, 진통제 단일 투여량은 5 - 20mg이 되지만, 중독치료 또는 대체요법에 사용하기 위하여는 확실히 그 이상이 될 수도 있다.

의약 제제의 제조는 본 발명에 따라 몇개의 단계로 이루어진다. 두가지 기본적인 변형 방법이 출발물질을 웨브 형태로 제조하기에 적당하며, 이로 부터 최종적으로 단일 투여량이나 또는 전체 팩 단위가 절단 또는 천공에 의하여 분리된다. 방법의 첫번째 그룹은 리본 또는 가공 시이트가 몇몇의 경우 증가된 점성을 가질 수 있는 물 또는 용매 함유 액체로 균일하게 코팅된 다음 건조 공정을 거치는 것으로 구성된다. 이 목적을 위하여, 먼저, 필름을 형성할 수 있는 최소한 하나의 수용성 중합체, 유효 성분, 및 증발 가능한 적당한 액체를 잘 혼합하여 코팅 조성물을 제조한다. 필요에 따라, 분해 조절 중합체, 생물접착 또는 점액 접착 부형제, 가소제, 충전제, 텍스튜어링 물질, 안료, 염료, 미각 은폐제, 용해제, PH 조절제, 윤할제, 편평제, 분해 증진제 등과 같은 다른 부형제를 혼합할 수 있다. 다른 가능성은 약체의 조력없이 가열 성형에 의하여 출발물질을 웨브 형태로 제조하는 것이다. 이는 모든 핫 멜트 코팅 공정 및 모든 압출 공정을 포함한다. 이 경우 전제 조건은 필름을 형성할 수 있는 중합체 또는 중합체 혼합물은 가열 성형 할 수 있다는 것이다. 요구되는 성분은 압출, 블로우 성형에 의하거나 또는 리본 또는 시이트를 코팅함으로서 압력 및/또는 열의 작용하에 혼합 및 성형하고, 고화후에 추가 가공을 위해 처리를 계속한다.

적당히 변형된 방법이 다층 구조를 갖는 신규 제제를 제조하기에 적당하며, 웨브 형태의 다수의 물질이 동시에 또는 연속적으로 제조되어 결합되는 가는 중요하지 않다.

본 발명에 따른 편평한 의약 제제는 구강 대역에서 경점막 투여용에 적합하며, 통증치료와 진정제 및 코카인 의존증의 치료용 대체요법 등에 이용할 수 있다.

Claims (19)

1. 수성 매체에서 분해할 수 있으며 구강에서 유효 성분인 옥시코돈 또는 치료적으로 적당한 옥시코돈의 염의 경점막 투여를 위한 시이트. 필름, 종이 또는 웨이퍼 형태인 편평한 의약 제제에 있어서,

   경점막 투여를 위한 날부핀, 날옥손, 날트렉손 및 레발로판으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 하나 이상의 다른 유효 성분을 함유하고, 이층 또는 다층 구조를 가지며, 상기 층중의 하나는 폴리아크릴산, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 하이드록시메틸 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈 트라가칸트, 알긴산, 젤라틴, 아라비아 고무, 및 84:16 비율의 글리세롤 모노올레이트와 물의 혼합물로 부터 선택되는 하나 이상의 접착 증진 부형제의 첨가에 의하여 생물 접착 또는 점액 접착 특성이 주어지며, 비생물 접착 또는 비점액 접착층은 생물 접착 또는 점액 접착층의 투과성 보다 적은 유효 성분에 대한 투과성을 가짐을 특징으로 하는 편평한 의약 제제.
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6. 제1항에 있어서, 투여 단위가 투여 목적을 위해 분리될 수 있는 시이트 또는 리본 형태인 미분리 물질 형태임을 특징으로 하는 편평한 의약 제제.
7. 제6항에 있어서, 미리 분리된 투여 형태임을 특징으로 하는 편평한 의약 제제.
8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 통각 상실증에 투여 단위당 5 - 20mg의 유효 성분 함량을 가짐을 특징으로 하는 편평한 의약 제제.
9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 진정제 또는 코카인 대체 요법에 투여 단위당 유효 성분 함량을 가짐을 특징으로 하는 편평한 의약 제제.
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