JP2003516961A - オキシコドンまたは類似の有効成分の口腔内への経粘膜投与を目的とした、痛みの治療および中毒の治療における使用のための平面状医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、水性媒体中において崩壊し、有効成分の口腔内における経粘膜投与を指向した、平面状の、フォイル−フィルム、紙または長方形に成形された医薬製剤であって、オキシコドンもしくはオキシコドン類似の有効成分、またはオキシコドンもしくは前記医薬的に類似の有効成分のを含有することを特徴とする、前記医薬製剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、オキシコドンまたは医薬的に類似の有効成分を、口腔領域に経粘膜
投与するための平面状（ｆｌａｔ）医薬製剤および そのような医薬製剤の、痛
みの治療およびオピエートおよびコカイン依存症のための代替療法における使用
に関する。特に、本発明は、水性媒体中において崩壊し、シート、フィルム、紙
またはウェハの形状である平面状医薬製剤に関する。本発明はまた、そのような
医薬製剤の製造に適する方法も包含する。

【０００２】 痛みの治療におけるオピエートの使用には、この目的のために用いられる投与
形態に対する特別な要求がなされている。主たる困難性は、個々の患者が主観的
に経験する痛みのために、すなわち、要請に応じて用量を調節することである。
このことに関連して、目的は患者が不当な痛みの状態および耐性の発生の両方な
らびに可能であれば投与過多による依存症を避けることにある。この理由により
、必要な場合に要求される迅速な用量の調節を行うために、速やかな鎮痛効果を
もたらす有効成分および投与形態を用いることができることが望まれ、また必要
である。 この理由により、該有効成分および投与形態は、極力短時間で確実に
血中に入ることが必要である。さらに、そのような投与形態は、患者自身が、簡
便かつ確実な方法によって投与できる必要がある。

【０００３】 したがって、胃中において崩壊し、そこで有効成分を放出する、例えば錠剤の
ような従来の投与形態は、効果発現に相当な遅延を伴うことが多いため必ずしも
適切ではない。 このような欠点は、口中においても崩壊し、有効成分が口粘膜
から吸収される錠剤においては軽減されるが、この場合には相当な割合の有効成
分は唾液とともに胃に到達するため、口粘膜からの速やかな吸収には供されない
ことを考慮しなければならない。しかも、胃腸吸収の後に肝臓において有効成分
はかなり急速な代謝分解を受ける（初回通過効果）。

【０００４】 これらおよび他の理由により、例えばフィルムやウェハのような平面状の投与
形態は有利である。これらの医薬形態のものが、例えば口粘膜に投与された場合
、面積に比して厚みが小さいため、拡散経路は短くなる。このことによって、唾
液の作用によって該製剤は速やかに分解され、有効成分もそれに応じて速やかに
放出され、速やかに、かつ直接的に口粘膜から吸収される。

【０００５】 有効成分の平面状担体はすでに開発され、種々の目的のために製造されている
。これらの投与形態の基礎は、有効成分、結合剤および他の賦形剤のシート状リ
ボンについて記載したＤＥ−Ａ ２７ ４６ ４１４によって提供されたと考え
られる。この場合には厚み、密度および幅が均一であることによって、リボンの
単位長とそれに含まれている有効成分の用量は直接の関係を有している。連続投
与によって利点がもたらされる可能性は、他の出願人によっても認識され、特定
の個別の変形体について記載されている。すなわち、ドイツ国特許３６ ３０
６０３には、 平面状担体材として、例えば剥離紙（separating paper）の形状
で、有効成分を含有した被覆を有し、予め単位用量に分けておくことによって用
量ごとに（dose-wise）前記担体材から後者を分離することができるものが記載
されている。

【０００６】 ＤＥ−Ａ １９６ ５２ １８８には、オピエート鎮痛物質であるブプレノル
フィンの口腔への投与および放出に適した平面状医薬製剤が記載されている。し
かし、この投与形態は粘膜付着性が不十分であるかまたは欠けているため、この
投与形態を用いた場合には、それに含まれる有効成分の多くの部分は唾液と共に
胃に移送され代謝される。

【０００７】 平面状医薬製剤の一般的な利点としては、例えば前記したような有効成分のよ
り速やかな送達および簡便な投与の可能性、また、不連続的な摂取が可能である
こと、すなわち液体の補助を必要としないこと、製造における利点、および製造
中において印刷が可能であるため、摂取の確実性を高めることができることなど
が、確かに先行技術において知られている。

【０００８】 以上に述べたような利点があるにもかかわらず、平面状投与形態は今日までほ
とんど受け入れられていない。恐らく、医薬品製造業者の多くはその利益を従来
の投与形態と比較してに軽視しすぎているため、このタイプの製品を開発し、医
薬製品の法制に基づく承認を求めるに値するとは考えていないのである。さらな
る要因は、使用可能な機械および現存するノウハウは、これらの新規なタイプの
製品には用い得ないため、多額の投資が必要とされることである。これらの平面
状投与形態の治療上または経済上の利益は、従来の医薬形態、例えば錠剤と比較
して、多くの場合十分でないと判断されるため、このような改変のコストが正当
なものとして受け入れられないのは当然である。少なくとも有効成分を経口的に
投与し得る場合には、それによる利点が知られていても、代替となる投与形態の
開発コストは阻害要因になる。

【０００９】 鎮痛作用を有し、経口投与に極めて適する有効成分には、痛みの治療に永年に
わたり用いられ成功しているオピエートであるオキシコドンが含まれる。経口投
与を行うと、その三分の二は生体に利用可能になり、すなわち、それは血流に極
めて効果的な量で現れる。

【００１０】 しかし、例えば頬側投与または舌下投与のような口腔における経粘膜投与の必
須要件は、必要な用量を考慮して、口粘膜が有効成分に対して適切な透過性を示
すことである。一方透過性は有効成分の物理化学性に大きく依存する。オキシコ
ドンは少量でも有効であり、経口吸収にも優れ、作用は平均４〜６時間持続する
。通常の経口投与において血中に入るまでの時間は１５〜３０分である。この時
間は、要求に対して用量を調節するには長すぎ、このことは患者が緩和が始まる
まで不必要に長時間にわたり待たなければならないことを意味する。

【００１１】 したがって、本発明の目的は、平面状有効成分担体に基礎を置き、その利点全
般を有し、特定の有効成分との組み合わせにより、同一の有効成分の従来の投与
形態に基づく医薬製剤と比較して、これまでにない治療上および／または経済上
の利点を有する医薬製剤を提供することであった。さらに、前記有効成分が、先
行技術文献に記載されている欠点がない形で口腔に放出されるようにすることも
意図されていた。

【００１２】 特に、有効成分が先行技術文献に記載されている欠点がない形で口腔に放出さ
れるようなオキシコドンのための投与形態を提供することを目的とした。本医薬
製剤においては同時に、安全かつ簡便に使用でき、痛みの治療または依存症遮断
の治療（addiction-cessation therapy）における実場面上の要請を満たすこと
も意図していた。本発明の目的はさらに、製造を価格的優位性のある（competit
ive）状況において可能にする、そのような製剤の製造方法を示すことであった
。

【００１３】 驚くべきことに、水性媒体中における崩壊能を有し、シート、フィルム、紙ま
たはウェハの形状を有し、オキシコドンもしくはオキシコドンと類似の有効成分
、またはオキシコドンもしくは前記医薬的に類似の有効成分の治療に適した塩を
含有する平面状医薬製剤によって、上記目的が達成されることが明らかになった
。 以下において説明されるように、請求項１に記載の新規医薬製剤は、オキシコ
ドンの投与に関し経済性および治療面のいずれの観点からも、従来の投与形態と
比較して遙かに優れ、特に激しい痛みの状態の鎮痛目的に適する一方、代替療法
または禁断達成プログラム（abstinence-achieving programme）の形の、オピエ
ートまたはコカイン依存症に対する治療目的にも適している。

【００１４】 請求項１に記載の医薬製剤は、投与に際し口粘膜と直接接触するようにするこ
とができる。この平面状形態によって、投与形態表面の少なくとも半分という比
較的多くの部分が、投与直後に粘膜上に配置される。したがって、オキシコドン
の本製剤からの放出には、体内への進入に対して特に好ましい２つの要素、すな
わち拡散距離が短いことおよび拡散面積が大きいことが見出される。

【００１５】 本発明の最も単純な形態−崩壊時間が、投与後または水性媒体への導入後数分
であるもの−においても、オキシコドン含有錠剤と比較したオキシコドン含有フ
ィルムの優位性は上記のように現れる。前記新規製剤の優位性は、オキシコドン
が低薬量でも有効であるため極めて顕著に表れる。本発明は、オキシコドンの優
れた効果を平面状経粘膜投与形態の放出および送達における優位性に結びつける
ものである。このことは、本発明は、体内において有効かつ迅速な形で利用可能
な、高い鎮痛効果を有する鎮痛剤を作製できる、医薬製剤を利用可能にするもの
である。このことと関連して、本発明は、オキシコドンの物理化学的特性に起因
して、口粘膜がこの有効成分に対して良好な透過性を示す事実を利用するもので
あり、このことは後者が頬側投与または舌下投与に特に適していることの理由で
ある。

【００１６】 本新規医薬製剤の投与と体内吸収との間に僅かな時間差しかないことは、患者
が迅速な緩和を得ることができ、そして患者は、それによって投与量を段階的に
−要求に応じて−増加させ、不適切に高い投与量または過剰投与を避けることが
できるように、必要な場合にさらに本医薬製剤の単位用量を加えることができる
。したがって、起こっている痛みによる苦痛を、要求に応じてある程度「滴定す
る（ｔｉｔｒａｔｅ）こと」が可能である。このような手順は、耐性の発生を避
けるためにもまた適している。

【００１７】 本新規医薬製剤は、オキシコドンまたはもしくはその薬学的に許容し得る塩ま
たは他の医薬的に許容し得るオキシコドンの誘導体の経粘膜投与に好適に用いら
れる。オキシコドンが−適する場合には、治療上許容し得るその塩の形態の１つ
が−最も好適な有効成分であるが、本発明はまた、医薬的にオキシコドンと同等
または類似の有効成分も含んでいて、その理由は、本発明の前記利点が、程度は
異なるがそれらにもあてはまるからである。さらなる適切な「医薬的にオキシコ
ドンと同等または類似の」有効成分は、特に、オピエートまたはオピオイドの中
から挙げれるものを意味し、その理由はそれらの多くは、オキシコドンと薬物動
態的のみならず、薬学的類似性、すなわち比較的低用量による活性、優れた膜透
過性および高い初回通過効果をも示すからである。この群からは、有効成分とし
て、モルフィンまたはジヒドロモルフィンの誘導体、およびメタドンおよびフェ
ンタニルの群からの物質が特に好ましい。

【００１８】 本新規製剤によって、口粘膜を透過して有効成分の送達が行われる。投与期間
中、すなわち、可能であれば製剤が分解または崩壊するまで、前記平面状製剤が
粘膜に密接していることが、このための必須条件である。適切な賦形剤を選択す
ることによって、本新規医薬製剤の粘膜に対する接触性を改善することができる
。この理由により、本医薬製剤は、本発明の好適な態様において、生体付着性ま
たは粘膜付着性を本製剤に与える付着促進賦形剤または賦形剤の混合物を含有す
る。経口的に投与することができ、調剤に用いることができるある種の賦形剤が
粘膜付着性を有することが知られている。このような粘膜付着物質は、ポリアク
リル酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセ
ルロース、トラガカント、アルギン酸、ゼラチンおよびアラビアゴムである。一
定の比率で混合した種々の非粘膜付着性物質が、同様に粘膜付着性を有すること
も知られている。このような混合物の一例は、８４：１６の比のグリセロールモ
ノオレアート／水である（Engstrom et al., Pharm. Tech. Eur. 7 [1995], No.
2, pp. 14-17）。

【００１９】 生体付着または粘膜付着賦形剤の使用に際しては、本新規製剤の投与形態の二
層または多層構造が好ましい。口粘膜に対面しているかまたは接触している１ま
たは２以上の層のみに粘膜付着処理を付与し、遠位または外側に位置する１また
は２以上の層には付与しないことによって、使用中に相当の不快感を与えること
になる、使用中に製剤が粘膜の別な箇所に付着することを避けることができる。
したがって、好ましい態様においては２層または多層構造を有し、該２層の１層
または多層構造の場合にはその１層が生体付着性または粘膜付着性を有する。

【００２０】 非粘膜付着層を粘膜付着層に加えて有する態様においては、前者の有効成分に
対する透過性が、生体付着層または粘膜付着層の透過性より低いように設計され
ていると好ましい。このことによって、有効成分が口腔中の唾液中に放出され、
有効成分のロスが生じることを防ぐことができる。

【００２１】 本発明はまた、オキシコドンまたは類似の有効成分に加えて、経粘膜投与のた
めの少なくとも１つの他の有効成分を含有する製剤も包含する。このタイプの製
剤は、いくつかの面において利点を有し得る。一方において、それは、単一医薬
中に存在する、固定された組み合わせによる有効成分の投与によって同時に生じ
る複数の症状または状態を治療するための認知されている方法である。この目的
のため、治療において価値を有するあらゆる有効成分を本新規製剤に導入するこ
とができる。

【００２２】 他方において、本発明の他の態様において提供されるオピエート系有効成分と
オピエートの投与によるリスクを軽減する特定の他の物質との組み合わせは、特
に価値が高く有利である。したがって、例えばオピエートアンタゴニスト−また
はさもなくばパーシャルオピエートアンタゴニスト（partial opiate antagonis
t）−例えばナルブフィン、ナロキソン、ナルトレキソンおよびレバロルファン
をオピエート系有効成分と組み合わせ、アンタゴニストの効果の増加を同時に許
容することなしには用量を増やせないことによって、投与の反復による中毒また
は習慣化の危険性を軽減することができる。このような方策の成否は、本質的に
、適切なアンタゴニストの選択及び製剤中における用量比に依存する。

【００２３】 誤用または不適切な使用を促進しないために、本新規製剤は予め用量に分割し
、適切な包装に入れて相互に分け、単位用量を取り出すそれぞれの場合において
、後者が、例えば、各単位用量が個別に熱形成ウェル（thermoformed well）に
シールされたブリスターパックの形で取り出すことができるようにしておくこと
が好ましい。 しかし、オピエートまたはコカイン依存症治療のためのプログラムの枠内にお
いて、例えば管理している医師に、分割されていないシートまたはリボン状の材
であって、そこから単位用量が投与のために分離されるパック単位の本製剤を供
することもまた価値があるかもしれない。これは、質量による投与を容易にし、
投与を行う医師に、必要な用量に応じて全く同一の材から異なる用量を分離する
同一の可能性を与える。

【００２４】 本新規医薬製剤ににおいて予測される生体利用率は既知の製剤のそれより大き
いため、適切な場合には、用量を調節することが必要である。オキシコドンの場
合、鎮痛作用を有する単一用量は５〜２０ｍｇであるが、中毒療法または代替療
法に用いる場合にはそれより顕著に高用量でもよい。

【００２５】 本医薬製剤の製造は、本発明に従って数ステップによって行われる。２つの変
法である基本的なプロセスは、単一の用量またはそうでない場合には包装単位全
体が切断または打ち抜きによって最終的にそこから分離される、ウェブ形態（we
b form）の出発物質を製造するために適する。第一のプロセス群は、リボンまた
はプロセスシート（processing sheet）が、水または場合によっては粘着性を高
めた溶媒含有液によって均一に被覆され、そして続いて乾燥工程に付されるもの
を含む。この目的のために、最初に被覆組成物が製造され、それには、フィルム
形成能を有する少なくとも１種の水溶性ポリマーの緩やかな混合、および１種ま
たは２種以上の有効成分の混合ならびに適切な気化可能な液体の混合が必要であ
る。

【００２６】 必要な場合には、崩壊改変ポリマー、生体付着性または粘膜付着性賦形剤、可
塑剤、充填剤、織物質（texturizing substance）、顔料、染料、味覚マスキン
グ剤、可溶化剤、ｐＨ調節剤、平滑剤、艶消剤、崩壊促進剤などのさらなる賦形
剤を導入することが可能である。別な可能性としては、ウェブ形態の出発物質を
、熱形成によって、すなわち液体の補助なしに製造することである。これには、
全てのホットメルト被覆プロセスおよび全ての押し出しプロセスを含む。この場
合の必須条件は、フィルム形成能を有するポリマーまたはポリマー混合物が熱形
成性であることである。必要な成分は混合され、そして圧力および／または熱に
よる押し出し、吹き付け成形またはリボンまたはシートの被覆の下成形され、さ
らに固化の後に、以後の工程のために渡される。

【００２７】 適切に改変された製法は、多層構造を有する本新規製剤の製造に適し、ウェブ
形態の複数の材が同時に製造され、合わされるかまたは連続的に製造され、合わ
されるかは重要ではない。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１０月４日（２００１．１０．４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水性媒体中において崩壊することができ、有効成分の口腔内
   への経粘膜投与のためのシート、フィルム、紙またはウェハの形状である平面状
   医薬製剤であって、オキシコドンもしくはオキシコドン類似の有効成分、または
   オキシコドンもしくは前記医薬的に類似の有効成分の、治療に適する塩を含有す
   ることを特徴とする、前記医薬製剤。
2. 【請求項２】 付着促進賦形剤または賦形剤の混合物の添加によって、生体
   付着性または粘膜付着性を付与されていることを特徴とする、請求項１に記載の
   医薬製剤。
3. 【請求項３】 ２層または多層構造を有し、該２層の１層または多層構造の
   場合にはその１層が生体付着性または粘膜付着性を有することを特徴とする、請
   求項１または２に記載の医薬製剤。
4. 【請求項４】 １層または２層以上の非生体付着性層または非粘膜付着層が
   、有効成分に対して生体付着層または粘膜付着層より低い透過性を有することを
   特徴とする、請求項３に記載の医薬製剤。
5. 【請求項５】 少なくとも１種の、経粘膜投与のための他の有効成分を有す
   ることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬製剤。
6. 【請求項６】 前記他の有効成分が、オピエート依存症の予防、緩和または
   遅延に適することを特徴とする、請求項５に記載の医薬製剤。
7. 【請求項７】 前記他の有効成分が、少なくともある程度オピエートアンタ
   ゴニストとして作用することを特徴とする、請求項６に記載の医薬製剤。
8. 【請求項８】 前記他の有効成分が、ナルブフィン、ナロキソン、ナルトレ
   キソンおよびレバロルファンを含む群から選択されることを特徴とする、請求項
   ７に記載の医薬製剤。
9. 【請求項９】 シートまたはリボンの形状を有する分割されていない材の形
   状を有し、それから投与を目的として単位用量が分離され得ることを特徴とする
   、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬製剤。
10. 【請求項１０】 予め用量ごとに分割された形状を有することを特徴とする
    、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬製剤。
11. 【請求項１１】 鎮痛に適する単位用量あたりの有効成分含量を有し、好ま
    しくは単位用量あたり５〜２０ｍｇの有効成分含量を有することを特徴とする、
    請求項９または１０に記載の医薬製剤。
12. 【請求項１２】 オピエートまたはコカインの代替治療に適する単位用量あ
    たりの有効成分含量を有することを特徴とする、請求項９または１０に記載の医
    薬製剤。
13. 【請求項１３】 請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬製剤を製造するた
    めの方法であって、以下の工程： ａ）適切な親水性溶媒中における、適する場合には他の溶解したか、または懸濁
    した賦形剤の存在下における、１種または２種以上の有効成分およびフィルム形
    成能を有するポリマーを含有する溶液の製造； ｂ）このようにして得られた溶液または懸濁液の、連続的な工程における、均一
    な厚みによるリボンまたはプロセスシートへの適用； ｃ）リボンまたはシートの形状である出発物質をもたらす溶媒除去； ｄ）リボンまたはシートの形状である出発物質からの、単位用量または複数単位
    用量の切断または打ち抜きによる分離、 を特徴とする、前記方法。
14. 【請求項１４】 請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬製剤を製造するた
    めの方法であって、以下の工程： ａ）熱形成に適し、１種または２種以上の有効成分およびフィルム形成能を有し
    、水溶性かつ熱可塑性のポリマー、ならびに適切な場合には他の賦形剤を含有す
    る、混合物の製造； ｂ）加熱および／または加圧下における、この混合物のリボンまたはシートの形
    状を有する出発物質への成形； ｃ）リボンまたはシートの形状を有する出発物質からの、単位用量または複数単
    位用量の切断または打ち抜きによる分離、 を特徴とする、前記方法。
15. 【請求項１５】 同時にまたは順次に製造されたリボンまたはシートの形状
    を有する複数の出発物質を合わせて、単位用量または複数単位用量が切断または
    打ち抜きによって分離される多層積層体を得ることを特徴とする、請求項１３ま
    たは１４に記載の医薬製剤を製造するための方法。
16. 【請求項１６】 痛みの処置のために経口的に投与することができる医薬品
    の製造のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
17. 【請求項１７】 オピエートもしくはコカインの代替療法または禁断達成療
    法に経口的に投与することができる医薬品の製造のための、請求項１〜１２のい
    ずれかに記載の医薬製剤の使用。
18. 【請求項１８】 請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬製剤を口粘膜に投
    与することによる、痛みの状態を処置するための方法。
19. 【請求項１９】 請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬製剤を口粘膜に投
    与ることによる、代替療法または禁断達成療法の枠内における、オピエートまた
    はコカイン依存症処置のための方法。