CZ20022063A3 - Plošný lékový přípravek pro transmukozální aplikaci oxykodonu nebo srovnatelně účinné látky v ústní dutině pro použití při terapii bolesti a terapii závislostí - Google Patents

Description

Předkládaný vynález se týká lékového přípravku v plošné formě pro transmukozální podávání oxykodonu nebo farmakologicky srovnatelné účinné látky v oblasti ústní dutiny, stejně jako aplikace takového lékového přípravku při terapii bolesti a substituční terapii při ošetřování závislosti na opiátech a kokainu. Vynález se týká zejména plošně zformovaných lékových přípravků řečeného druhu, které jsou schopny rozložit se ve vodných mediích a jsou uzpůsobeny do formy folií, filmu, papíru nebo oplatek. Vynález dále zahrnuje postupy, vhodné k výrobě takovýchto lékových přípravků.

Dosavadní stav techniky

Aplikace opiátů při terapii bolesti.klade zvláštní nároky na formy podávání při tom používané. Hlavní potíž přitom spočívá v přizpůsobení dávky konkrétnímu subjektivnímu prožitku bolesti jednotlivého pacienta, tj. podle potřeby. Přitom platí vyvarovat se nejen, aby pacient nebyl vystaven neočekávatelným stavům bolesti, nýbrž i, aby vlivem předávkování nedošlo ke vzniku tolerance a možné závislosti. Z tohoto důvodu je žádoucí a nezbytné, aby byly k dispozici vhodné účinné látky a formy podávání, které umožňují rychle nastupující analgetický účinek, aby v případě potřeby rychle přivodily nezbytné přizpůsobení dávky. Proto by se měla účinná látka resp. forma podávání vyznačovat co možná krátkou dobou nástupu účinku. K tomu by měla být taková forma podávání uzpůsobena tak, aby mohla být aplikována samotným pacientem nekomplikovaným a zároveň spolehlivým způsobem.

Obvyklé formy podávání jako např. tablety, které se rozpadají v žaludku a tam uvolňují účinnou látku, jsou méně vhodné proto, že účinek nastupuje zpravidla teprve s podstatným prodlením. U tablet, které se rozpadají v ústech a účinná látka je přijímána ústní sliznicí, je tato nevýhoda sice zmírněna, ovšem je při tom mít na zřeteli, že značný podíl přípravku účinné látky se dostává se slinami do žaludku, a tudíž není k dispozici pro rychlou resorpci cestou ústní sliznice. Přitom po

·· ·· gastrointestinální resorpci dochází k relativně rychlému metabolickému odbourávání účinné látky v játrech (first-pass effect).

Z těchto a jiných důvodů mají výhodu plošné formy podávání, jako např. přípravky ve formě filmu nebo oplatek. Malou tloušťkou ve srovnání s plochou se naskýtá krátká cesta difúze, když je taková forma léčiva aplikována na příklad na ústní sliznici. To vede k rychlému rozpuštění přípravku účinkem slin a k odpovídajícímu rychlému uvolňování účinné látky, která může být ústní sliznici resorbována rychle a přímo.

Plošné nosiče účinné látky byly již vyvinuty a vyrobeny pro jiné účely. Jako na základní pro tyto formy podání může být nahlíženo na DE-OS 27 46 414, kde se popisuje jako foliovitý pás z účinné látky, pojivá a dalších pomocných látek. Na základě homogenní tloušťky, hustoty a šířky při tom existuje přímá souvislost mezi jednotkou délky pásu a v ní obsažené dávce účinné látky. Výhody kontinuální dávkovatelnosti byly uznány i jinými přihlašovateli a popsány v jednotlivých speciálních variantách. Tak DE-PS 36 30 603 popisuje plošný materiál nosiče např. ve formě děleného papíru opatřeného povlakem obsahujícím účinnou látku a předem rozčleněného na jednotky dávky, takže je možné účinnou látku v potřebné dávce odebrat.

V DE-OS 196 52 188 A1 se popisuje plošný lékařský přípravek, který se hodí pro aplikaci a uvolňování opiátového analgetika buprenorfinu v dutině ústní. Při tomto způsobu podání je ovšem veliký podíl v něm obsaženého množství účinné látky slinami transportován do žaludku a metabolizován, protože tato forma podávání není mukoadhezivní resp. není mukoadhezivní v dostatečné míře.

V současném stavu techniky jsou sice výhody plošných aplikačních forem známy, např. již zmíněné rychlejší uvolňování účinné látky a jednodušší dávkovatelnost, dále možnost diskrétního příjmu tj. bez pomoci přijímané kapaliny, dále výhody při výrobě, stejně jako možnost potisku během výroby, čímž může být zvýšena bezpečnost příjímání.

Navzdory vylíčeným výhodám se až dosud takové aplikační způsoby v plošné formě stěží prosadily. Pravděpodobně mnozí výrobci farmak považují užitek proti běžným způsobům aplikace za příliš malý, tak že se nezdá, že by se vyplácelo vyvíjet produkty tohoto druhu a nabádat k jejich oprávněnému zpřístupnění jako lékových prostředků. K tomu přichází, že by vznikla vysoká potřeba investic, protože k dispozici jsoucí stroje a existující know-how by pro tyto produkty nového druhu • · • ·

• 4 «·· ···· nemohly být využity. Náklady na takovou přestavbu se zřejmě nezdají být oprávněné, protože terapeutický nebo hospodářský užitek těchto plošných aplikačních forem proti obvyklým formám léčiv, jako např. tabletám, není obvykle hodnocen jako dostatečně veliký. Zejména tehdy, když se jedná o tak jako tak orálně aplikovatelnou účinnou látku, je obava z nákladů na vývoj alternativní formy podávání, i když výhody s tím spojené jsou známy.

K analgetickým účinným látkám, které se dobře hodí pro perorální podávání, se v terapii bolesti počítá již léta úspěšně nasazovaný opiát oxykodon. Po perorální aplikaci je ze dvou třetin biovyužitelný tj. objevuje se v krevním oběhu v dobře účinné míře.

Předpokladem pro transmukozální, bukální nebo sublingvální aplikaci v ústní dutině však je, že sliznice vykazuje pro účinnou látku s ohledem na nezbytnou dávku vyhovující permeabilitu. Permeabilita zase ve vysoké míře závisí na fyzikálně chemických vlastnostech účinné látky. Oxykodon je účinný již v malých množstvích a vykazuje dobrou perorální resorpci, přičemž průměrná doba účinku je 4 až 6 hodin. Doby nástupu účinku při normální perorální aplikaci jsou 15 až 30 minut. Tato časová perioda je pro přizpůsobení dávky podle potřeby příliš dlouhá a pro pacienta znamená zbytečně dlouhou dobu čekání než nastoupí úleva.

Podstata vynálezu

Úloha vynálezu spočívala proto v tom, aby byly poskytnuty lékové přípravky na základě a s obecnými výhodami plošných nosičů účinné látky, které v kombinaci se speciální účinnou látkou vykazují dodatečné terapeutické a/nebo ekonomické výhody proti lékovým přípravkům na bázi konvenčních aplikačních forem. Uvedená účinná látka se přitom má v ústní dutině uvolňovat takovým způsobem, aby nevznikaly nevýhody popisované při současném stavu techniky. Úloha spočívala zejména v tom, aby byla poskytnuta aplikační forma pro oxykodon, která uvolňuje v ústní dutině účinnou látku, aniž by měla při současném stavu techniky popisované nevýhody. Lékové formy mají být dále zároveň bezpečné a jednoduše použitelné a dostačovat praktickým požadavkům terapie bolesti a terapie odvykání chorobné závislosti. Dále spočívala úloha vynálezu v tom, aby byl pro přípravky takového druhu poskytnut způsob výroby, který umožňuje produkci za konkurenceschopných podmínek.

• * • *

Úloha je překvapujícím způsobem řešena ve vodných prostředích rozpadu schopnými, plošnými lékovými přípravky ve formě folií, filmů, papíru nebo oplatek, které vykazují obsah oxykodonu, nebo s oxykodonem srovnatelné účinné látky, anebo terapeuticky vhodné soli oxykodonu nebo farmakologicky srovnatelné účinné látky.

Jak je v dalším vyloženo, lékový přípravek podle vynálezu, podle patentového nároku 1, daleko předčí konvenční aplikační formu pro podávání oxykodonu jak z ekonomického, tak také z terapeutického hlediska, na jedné straně se zvláště hodí k analgezii při stavech silné bolesti a na druhé straně ale také k terapii opiátové nebo kokainové závislosti ve smyslu substituční terapie nebo odvykacího programu.

Lékový přípravek podle nároku 1 může být při aplikaci uveden do styku s ústní sliznicí přímo. Při plošném provedení se ihned po aplikaci nalézá nejméně polovina tak jako tak veliké plochy povrchu aplikační formy bezprostředně na sliznicí. Z přípravku uvolněný oxykodon se pro vstup do těla střetává se dvěma zvlášť příznivými faktory, totiž krátkou vzdáleností pro difúzi a velkou plochou pro difúzi.

Již při nejjednodušším provedení podle vynálezu, při němž doba rozpadu obnáší několik minut po aplikaci resp. po vnesení do vodného media, se tudíž ukazuje převaha filmu obsahujícího oxykodon proti tabletě obsahující oxykodon. Výhodné vlastnosti přípravků podle vynálezu se projevují tak zřetelně kvůli tomu, že oxykodon je účinný již nepatrných dávkách. Předkládaný vynález kombinuje vysokou účinnost oxykodonu s výhodnou charakteristikou uvolňování a odevzdávání transmukozálních aplikačních forem v plošném tvaru. Tímto jsou vynálezem poskytovány lékové přípravky, které jsou schopné učinit vysoce účinné analgetikum v těle použitelné účinným a rychlým způsobem. Vynález dále využívá, že vzhledem k fyzikálně chemickým charakteristikám oxykodonu vykazuje ústní sliznice pro tuto účinnou látku dobrou permeabilitu, pročež se tato látka zvláště dobře hodí pro bukální nebo sublingvální aplikaci.

Pouze krátkou časovou prodlevou mezi aplikací lékového přípravku podle vynálezu a přijetím v organizmu, dozná pacient rychle nastupující ulehčení a podle potřeby si může přidávat další jednotky dávky lékového přípravku, aby tak byla dávka zvyšována postupně podle potřeby, takže je možné vyvarovat se nepřiměřeně vysokého dávkování nebo předávkování. Je také možné nastupující bolestivé pocity určitým způsobem podle potřeby titrovat. Takový způsob předcházení lze uplatňovat také při bránění rozvoji tolerance.

• ·· ·

Lékový přípravek podle vynálezu se používá přednostně pro transmukozální podávání oxykodonu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí anebo jiných farmakologicky akceptovatelných derivátů oxykodonu. I když oxykodon, případně ve formě jedné z jeho terapeuticky přijatelných solí, je účinnou látkou nejvíce preferovanou, zahrnuje vynález také ty účinné látky, které jsou s oxykodonem farmakologicky podobné nebo srovnatelné, protože popsané výhody vynálezu přicházejí i zde k uplatnění, i když v rozdílné míře. Jako další vhodné účinné látky, které jsou s oxykodonem farmakologicky podobné nebo srovnatelné, se rozumí zejména ty, které se zařazují k opiátům nebo opioidům, protože mnohé z nich vykazují s oxykodonem nejen farmakodynamické ale i farmakokinetické podobnosti, tj. účinnost při relativně nízké dávce, dobrou průchodnost membránou a vysoký firstpass efekt. Z této skupiny účinných látek jsou preferovány zejména deriváty morfinu a dihydromorfinu právě tak, jako substance ze skupiny methadonu a fentanylu.

U přípravků podle vynálezu probíhá odevzdávání účinné látky cestou permeace ústní sliznicí. Pro to je předpokladem, aby plošný přípravek byl po dobu aplikace v úzkém kontaktu se sliznicí, tzn. co možná až k tomu, než dojde k rozpuštění nebo rozpadu přípravku. Výběrem vhodných pomocných látek se u lékového přípravku podle vynálezu dá dosáhnout zlepšeného styku s ústní sliznicí. Proto podle jedné z preferovaných forem provedení vynálezu obsahuje lékový přípravek přilnavost umožňující pomocnou látku nebo směs pomocných látek, která přípravku uděluje bio- nebo mukoadhezivní vlastnosti. O určitých farmaceuticky použitelných, orálně aplikovatelných pomocných látkách je známo, že vykazují adhezivní vlastnosti vůči sliznicí. Příklady pro takové mukoadhezivní substance jsou kyselina polyakrylová, karboxymethylcelulosa, hydroxymethylcelulosa, methylcelulosa, tragant, kyselina algová, želatina a arabská guma. Vedle toho dále o různých látkách, které mukoadhezivní nejsou, je známo, že při určitých poměrech ve směsi projeví mukoadhezivní vlastnosti rovněž. Příkladem pro takovou směs je glycerolmonooleát / voda v poměru 84 : 16 [Engstrom a spol., Pharm. Tech. Eur. 7(2), 14-17(1995)].

Při používání bio- nebo mukoadhezivních pomocných látek se preferuje dvou nebo vícevrstvá struktura aplikační formy přípravku podle vynálezu. Tím, že pouze k ústní sliznicí přivrácená, resp. s ní ve styku jsoucí vrstva nebo vrstvy je resp. jsou mukoadhezivně vybaveny, nikoliv však vrstva nebo vrstvy distální nebo navenek ležící, lze se vyvaroval, aby přípravek po dobu aplikace spolu slepoval různé partie • ti sliznice, což by při používání vedlo k nepříjemným pocitům. Preferované formy provedení jsou proto o dvou nebo více vrstvách, přičemž jedna z obou vrstev resp. u vícevrstvého provedení jedna z vrstev má bio- nebo mukoadhezivní vlastnosti.

U provedení, která vedle mukoadhezivních obsahují také vrstvy, které mukoadhezivní nejsou, jsou naposled jmenované vybaveny zejména tak, že jedna ve srovnání s bio- nebo mukoadhezivní vrstvou má resp. mají pro účinnou látku menší permeabilitu. Tím se lze vyvarovat, aby se účinná látka uvolňovala v ústní dutině do slin, což by vedlo ke ztrátám na účinné látce.

Předkládaný vynález zahrnuje také takové přípravky, které dodatečně k oxykodonu nebo srovnatelné účinné látce obsahují alespoň jednu další účinnou látku pro transmukozální aplikaci. Takový přípravek může být výhodný z několikerých hledisek. Z jednoho hlediska uznanou metodou ošetřování více současně vystupujících symptomů nebo stavů je, podávat fixní kombinaci účinných látek jako jediný medikament. Za tím účelem se nechávají do přípravku podle vynálezu zapracovat libovolné účinné substance mající terapeuticky smysl. Z jiného hlediska je v další formě provedení vynálezu zvláště smysluplná a výhodná předpokládaná kombinace opiátové účinné látky s jinou substancí, která snižuje specifická rizika podávání opiátů. Tak se například dají kombinovat s opiátové účinnou látkou antagonisté opiátů nebo i parciální antagonisté opiátů, jako např. nalbufin, naxolon, naltrexon nebo levallorfan, což má za následek, že ph opakujícím se podávání přípravku se nebezpečí náruživosti a návyku snižuje tím, že se nedá dávka stupňovat, aniž by se současně nepočítalo se stupňováním antagonistického efektu. Výsledek takové strategie bude podstatně závislý na volbě vhodného antagonisty stejně jako na poměru dávky v přípravku.

Aby se neusnadňovalo zneužívání nebo nepředepsaná míra aplikace, je lékový přípravek podle vynálezu přednostně předem rozdělen po dávkách a separován ve vhodném balení, takže k odebrání jednotky dávky je právě ta uzpůsobena k odnětí například ve formě blistrového balení, ve kterém je zalisována každá jednotková dávka jednotlivě do prohlubně odtrhovacího kalíšku. V rámci programů léčení opiátové a kokainové závislosti může mít smysl např. nabídnout přípravek ošetřujícím lékařům jako jednotky balení ve formě, ve které jsou k dispozici jako nedělený materiál ve formě listu nebo pásu, ze kterého se za účelem aplikace dají jednotky dávky oddělit. To usnadňuje hromadnou aplikaci a aplikujícím lékařům • · ·* « « » * dává možnost z jednoho a téhož materiálu oddělit rozdílné dávky jednotek podle potřeby dávkování.

Protože proti známým přípravkům lze u lékového přípravku podle vynálezu očekávat zvýšenou míru biovyužitelnosti, musí být pro daný případ upraveno dávkování. V případě oxykodonu bude analgetická jednotka dávky ležet při 5 až 20 mg, avšak při aplikaci pro terapii návyku resp. substituční terapii je možná zřetelně vyšší.

Výroba lékových přípravků probíhá podle vynálezu ve více krocích. Pro výrobu výchozího materiálu ve formě pásu, ze kterého se nakonec jednotlivé dávky nebo i celá balení jednotek oddělují řezáním nebo vysekáváním, se hodí dvě základní varianty postupu. První skupina postupu zahrnuje tu, při níž vodnými resp. rozpouštědlo obsahujícími kapalinami, které mohou částečně mít zvýšenou viskozitu, je pás nebo procesní folie rovnoměrně potahována a následně podrobena sušícímu procesu. K tomu se nejdříve zhotoví hmota pro potahování, pročež se musí důkladně smíchat alespoň jeden vodorozpustný filmotvorný polymer, stejně jako účinná látka nebo účinné látky a vhodná odpařitelná kapalina. Podle potřeby mohou být zapracovány další pomocné látky jako rozpad modifikující polymery, bio- nebo mukoadhezivní pomocné látky, změkčovadla, plniva, texturační substance, pigmenty, barviva, korigencia chuti, ovlivňovače rozpustnosti, substance pro nastavení pH, uhlazovací prostředky, matovací prostředky, urychlovače rozpadu atd.

Alternativně se materiál ve formě pásu dá zhotovit termoplastickým formováním tj. bez použití pomocných rozpouštědel. Sem náleží všechny způsoby potahování za horka a všechny vytlačovací metody. V tomto případě je předpokladem, aby pro tvoření filmu schopný polymer nebo směs polymerů byly termoplasticky formovatelné. Nezbytné přísady se smísí a za působení tlaku a/nebo tepla se vytlačováním, nadouváním nebo potahováním pásů nebo folií tvarují a po ztuhnutí postupují k dalšímu zpracování.

Pro výrobu přípravků podle vynálezu s vícevrstvou strukturou se hodí odpovídajícím způsobem modifikované postupy, při čemž není důležité, zda je více materiálů vytvářejících pás zhotovováno současně nebo po sobě a spojováno.

Claims (15)

1. Plošný, ve vodných prostředích rozpadu schopný lékový přípravek ve formě folií, filmu, papíru nebo oplatek pro transmukozální podávání oxykodonu nebo terapeuticky vhodné soli oxykodonu v dutině ústní, vyznačující se tím, že je uspořádán do dvou nebo více vrstev, přičemž jedna z vrstev je vybavena přídavkem pomocné látky poskytující přilnavost nebo směsí pomocných látek s bio- nebo mukoadhezivními vlastnostmi a přičemž nebio- nebo mukoadhezivní vrstva(vrstvy) má(mají) ve srovnání s bio- nebo mukoadhezivní vrstvou pro účinnou látku menší permeabilitu.

2. Lékový přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jednu další účinnou látku pro transmukozální aplikaci.

3. Lékový přípravek podle nároku 2 vyznačující se tím, že uvedená další účinná látka je vhodná k zabraňování, zmírňování nebo oddalování závislosti na opiátech.

4. Lékový přípravek podle nároku 3 vyznačující se tím, že uvedená další účinná látka může alespoň částečně působit jako antagonista opiátů.

5. Lékový přípravek podle nároku 4 vyznačující se tím, že uvedená další účinná látka je zvolena ze skupiny, která zahrnuje nalbufin, naxolon, naltrexon a levallorfan.

6. Lékový přípravek podle jednoho nebo více z předcházejících nároků vyznačující se tím, že je vytvořen jako nedělený materiál ve formě listu nebo pásu, ze kterého se za účelem aplikace dají jednotky dávek oddělovat.

7. Lékový přípravek podle jednoho nebo více z předcházejících nároků vyznačující se tím, že je vytvořen jako předem rozdělený na dávky.

8. Lékový přípravek podle nároku 6 nebo 7 vyznačující se tím, že na jednotku dávky vykazuje obsah účinné látky, který je vhodný pro analgezii, zejména 5 až 20 mg obsahu účinné látky na jednotku dávky.

9. Lékový přípravek podle nároku 6 nebo 7 vyznačující se tím, že na jednotku dávky vykazuje obsah účinné látky, který je vhodný pro substituční terapii opiátů nebo kokainu.

10. Použití lékového přípravku podle jednoho nebo více z nároků 1 až 9 pro výrobu orálně aplikovatelného léčiva k ošetřování bolesti.

11. Použití lékového přípravku podle jednoho nebo více z nároků 1 až 9 pro výrobu orálně aplikovatelného léčiva pro substituční terapii nebo odvykací terapii opiátů nebo kokainu.

12. Způsob ošetřování stavů bolesti aplikací lékového přípravku podle jednoho nebo více z nároků 1 až 9 na ústní sliznici.

13. Způsob ošetřování opiátové nebo kokainové závislostí v rámci odvykací nebo substituční terapie aplikací mukoadhezivního lékového přípravku na ústní sliznici, přičemž lékový přípravek jako účinnou látku obsahuje oxykodon nebo jednu z jeho terapeuticky vhodných solí a přičemž je tato účinná látka podávána transmukozálně.

14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že použitý lékový přípravek je uspořádán do dvou nebo více vrstev, přičemž jedna z vrstev je vybavena přídavkem pomocné látky poskytující přilnavost nebo směsí pomocných látek s bionebo mukoadhezivními vlastnostmi a přičemž nebio- nebo mukoadhezivní vrstva(vrstvy) má(mají) ve srovnání s bio- nebo mukoadhezivní vrstvou pro účinnou látku menší permeabilitu.

15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že použitý lékový přípravek je přípravkem podle některého z nároků 2 až 9.