MXPA02005857A - Preparacion medicamentosa plana para la administracion transmucosa de oxicodona o un principio activo similar en la cavidad bucal, para su aplicacion en el tratamiento contra dolor y la adiccion. - Google Patents

Abstract

Un metodo para inducir y mejorar la inmunidad protectora o terapeutica en un mamifero a HSV que incluye las etapas de por lo menos una inmunizacion con una cantidad efectiva de una composicion de vacuna de ADN que comprende una primera molecula de acido nucleico que comprende una secuencia de ADN que codifica para la proteina gD tipo 1 o tipo 2 de HSV, y una segunda molecula de acido nucleico que comprende una secuencia de ADN que codifica para cada subunidad del heterodimero de interleucina-12. El metodo tambien comprende por lo menos una inmunizacion subsecuente con una cantidad efectiva de una composicion de vacuna proteinica que comprende la proteina gD tipo 1 o tipo 2 de HSV; y el heterodimero de IL12. Se puede incluir un anestesico local en la composicion de vacuna de ADN en una cantidad que forme uno o mas complejos con las moleculas de acido nucleico. Cuando se proporciona a un mamifero en una dosificacion efectiva adecuada de acuerdo con este protocolo, las composiciones de vacuna utilizadas en este metodo producen una respuesta inmunitaria protectora y terapeutica inesperadamente buena contra HSV en un mamifero inmunizado.

Description

Preparación medicamentosa plana para la administración transmucosa de oxicodona o un principio activo similar en la cavidad bucal, para su aplicación en el tratamiento contra el dolor y la adicción 5 La presente invención se refiere a una preparación medicamentosa plana para la administración transmucosa de oxicodona o un principio activo similar en la cavidad bucal, y a la aplicación de una preparación medicamentosa de este tipo en el tratamiento contra el dolor y en la terapia de sustitución para tratar la dependencia ^^ de los opiáceos y la cocaína. La invención se refiere especialmente a preparaciones ^ medicamentosas planas del tipo mencionado, que se descomponen en medio acuoso y tienen forma de hoja, película, papel u oblea. La invención abarca asimismo procedimientos adecuados para la fabricación de este tipo de preparaciones medicamentosas. El uso de opiáceos en el tratamiento contra el dolor comporta unos requisitos 15 especiales con respecto a las formas de administración utilizadas con tal finalidad. l La principal dificultad estriba en adecuar la dosis a la sensación de dolor subjetiva de cada paciente, es decir, según necesidad. La finalidad es evitar que el paciente sufra estados de dolor intolerables y que, debido a una sobredosis, desarrolle una tolerancia y posiblemente una dependencia. Por esta razón es deseable y necesario 20 poder disponer de principios activos y formas de administración adecuados que produzcan un efecto analgésico de acción rápida para permitir, en su caso, la necesaria adaptación de la dosis. Por esta razón, el principio activo y la forma de administración deben caracterizarse por el menor tiempo de afluencia posible. Asimismo, una forma de administración del tipo señalado debe ser de tal naturaleza que el paciente pueda aplicársela sin ayuda, de forma sencilla y fiable al mismo tiempo. Las formas de administración usuales, como por ejemplo los comprimidos, que se descomponen en el estómago liberando el principio activo, son menos adecuados porque el efecto se produce normalmente con un notable retraso. En los 30 comprimidos que se descomponen en la boca y cuyo principio activo se absorbe a través de la mucosa bucal, el inconveniente es menor, aunque debe tenerse presente que una parte considerable de la preparación del principio activo llega al estómago con la saliva y, por tanto, no está disponible para la absorción rápida a través de la mucosa bucal. Por otra parte, después de la absorción gastrointestinal se produce la degradación metabólica relativamente rápida del principio activo en el hígado (efecto "first-pass"). Por esta y otras razones resultan ventajosas las formas de administración planas, como por ejemplo las preparaciones en forma de oblea. El escaso grosor en relación con la superficie comporta una pequeña distancia de difusión si una forma e medicamentosa de este tipo se aplica por ejemplo sobre la mucosa bucal. El resultado es la disolución rápida de la preparación por acción de la saliva y la liberación igual de rápida del principio activo, que puede absorberse de forma rápida y directa a través de la mucosa bucal. Los sustratos planos de principios activos se han desarrollado y fabricado con 15 diferentes finalidades. Como base de esta forma de administración puede considerarse la memoria de patente DE-OS 27 46 414, que describe una banda plana compuesta del principio activo, aglutinante y otras sustancias auxiliares. A raíz de su grosor, su densidad y su anchura homogéneos, se establece una relación directa entre una unidad de longitud de la banda y la dosis de principio activo que 20 esta contiene. Otros solicitantes han identificado y descrito asimismo, en variantes específicas, las ventajas de la dosificación continua. La patente DE-PS 36 30 603 describe por ejemplo un material de soporte plano, en forma de papel separador, con un recubrimiento que contiene el principio activo, que puede separarse en dosis individuales después de dividir el material de soporte en unidades de dosificación. ' 25 En DE-OS 196 52 188 A1 se describe una preparación medicamentosa plana adecuada para la aplicación y liberación del analgésico opiáceo buprenorfina en la cavidad bucal. No obstante, con esta forma de administración, una gran parte del contenido de principio activo se transporta con la saliva al estómago y se metaboliza debido a la falta de mucoadhesividad de esta forma de administración.

Cierto es que se conocen las ventajas generales de las formas de administración conforme al estado de la técnica, como por ejemplo una mayor velocidad de liberación del principio activo y una dosificación más sencilla, la posibilidad de ingestión discreta, es decir, sin ayuda de líquido, así como las ventajas en la 5 fabricación y la posibilidad de aplicar una impresión en el curso de la misma, con lo que aumenta la seguridad de la ingestión. Pese a la ventajas mencionadas, las formas de administración planas de este tipo apenas se han generalizado. Probablemente, ello se debe a que muchos fabricantes de productos farmacéuticos consideran que las ventajas frente a las formas de administración habituales son demasiado pequeñas como para que resulte rentable desarrollar productos de este tipo y tramitar su aprobación a efectos de la ley del medicamento. A esto hay que añadir la cuantía de la inversión necesaria, puesto que las máquinas y tecnologías instaladas no sirven para los nuevos productos. Por lo visto no se justifican los costes de una reconversión de este tipo, puesto que las 15 ventajas terapéuticas y económicas de las formas de administración planas frente fc a las formas medicamentosas usuales, como por ejemplo los comprimidos, no suelen considerarse suficientemente importantes. Los gastos del desarrollo de una forma de administración alternativa se rehuyen especialmente si se trata de un principio activo aplicable por vía oral, incluso conociendo las ventajas asociadas. 20 Entre los principios activos analgésicos adecuados para la administración peroral se incluye también el opiáceo oxicodona, utilizado con éxito desde hace años en el tratamiento del dolor. Tras su aplicación peroral, la biodisponibilidad es de dos tercios, es decir, aparece con una concentración eficaz en el torrente sanguíneo. Pero para una aplicación transmucosa, por ejemplo bucal o sublingual, en la cavidad bucal es necesario que la mucosa oral sea suficientemente permeable al principio activo teniendo en cuenta la dosis necesaria. La permeabilidad depende en gran medida de las propiedades fisicoquímicas del principio activo. La oxicodona es eficaz en pequeñas cantidades y presenta una buena absorción peroral, con un periodo de acción medio de 4-6 horas. El tiempo de afluencia en una aplicación 30 peroral normal es de 15-30 min. Este intervalo es demasiado largo para un ajuste de la dosis según necesidad, y significa para el paciente una espera innecesariamente larga hasta que se inicia el efecto calmante. El propósito de la invención era por tanto crear preparaciones medicamentosas a base de portadores de principios activos planos, con las ventajas generales de los mismos, que mediante la combinación con un principio activo especial presente ventajas terapéuticas y/o económicas suplementarias frente a preparaciones medicamentosas con el mismo principio activo, pero basadas en formas de administración convencionales. El principio activo mencionado ha de liberarse en la cavidad bucal de modo que no se presenten las desventajas descritas en el estado de la técnica. En particular, se trataba de elaborar una forma de aplicación de oxicodona que liberase el principio activo en la cavidad bucal sin adolecer de los inconvenientes descritos en el estado de la técnica. Además, tales formas medicamentosas debían ser seguras y fáciles de aplicar y satisfacer los requisitos prácticos del tratamiento del dolor y la terapia de deshabituación. 15 El propósito de la invención consistía asimismo en especificar procedimientos de á fabricación para las preparaciones del tipo señalado que permitieran su producción en condiciones competitivas. De forma sorprendente, este propósito se consigue de acuerdo con la invención mediante una preparación medicamentosa plana con forma de hoja, película, papel 20 u oblea, que se descompone en medio acuoso, que presenta un contenido de oxicodona u otro principio activo similar a la oxicodona, o una sal, adecuada desde el punto de vista terapéutico, de oxicodona o del principio activo similar. Conforme a la invención, una preparación medicamentosa del tipo mencionado en la reivindicación 1 , según se describe a continuación, es muy ^^ 25 superior desde el punto de vista económico y terapéutico a una forma de administración convencional para la aplicación de oxicodona, y es especialmente adecuada por una parte con finalidad analgésica en caso de cuadros de dolor intensos y por otra, para el tratamiento de la dependencia de los opiáceos y la cocaína a efectos de una terapia sustitutiva o un programa de deshabituación. ^^^^mym Ín& i.í?&£ai ?*. 2¿ j&tfbSSáS£¿&£Ll &&. intensos y por otra, para el tratamiento de la dependencia de los opiáceos y la cocaína a efectos de una terapia sustitutiva o un programa de deshabituación. Al aplicarla, la preparación medicamentosa según la reivindicación 1 puede ponerse en contacto directo con la mucosa bucal. En virtud de su forma plana, como mínimo la mitad, más o menos, de la superficie, de por sí grande, de la forma de administración se sitúa directamente sobre la mucosa inmediatamente después de la aplicación. La oxicodona liberada de la preparación se encuentra por tanto con dos factores especialmente favorables para penetrar en el organismo: una distancia de difusión corta y una superficie de difusión amplia. T? Incluso con la variante más sencilla de la invención, en que la descomposición se produce unos minutos después de la aplicación o introducción en un medio acuoso, se demuestra la superioridad de una película que contiene oxicodona frente a un comprimido de oxicodona. El hecho de que las propiedades ventajosas de las preparaciones conforme a la invención se manifiesten con tanta claridad se debe a 15 que la oxicodona es eficaz en dosis muy pequeñas. La presente invención combina ?> la elevada eficacia de la oxicodona con la característica de liberación y cesión ventajosa de las formas de administración planas transmucosas. De este modo, la invención aporta preparaciones medicamentosas que favorecen la disponibilidad rápida y eficiente en el cuerpo de un analgésico altamente eficaz. La invención saca 20 provecho de la buena permeabilidad de la mucosa oral a la oxicodona a raíz de las características fisicoquímicas de este principio activo, razón por la que es particularmente apto para la aplicación bucal o sublingual. En virtud de la escasa demora entre la aplicación de la preparación medicamentosa según la invención y la absorción por el organismo, el paciente experimenta un alivio ^ 25 rápido y puede, en caso necesario, administrarse sucesivas dosis unitarias de la preparación para aumentar la dosis de manera gradual en la medida de lo necesario, evitándose así una dosificación desmesuradamente alta o una sobredosificación. Por consiguiente, las sensaciones de dolor experimentadas pueden "calibrarse" en cierto modo en función de la necesidad. Un procedimiento 30 de este tipo es apropiado también para evitar el desarrollo de una tolerancia. aceptables de la misma y de otros derivados farmacológicamente aceptables de la oxícodona. Aunque la oxicodona, en su caso en forma de una de las sales terapéuticamente aptas de la misma, es el principio activo preferido, la invención incluye asimismo principios activos farmacológicamente similares o equivalentes a la oxicodona, puesto que también comportan las citadas ventajas de la invención, si bien en diferente medida. Por otros principios activos adecuados "farmacológicamente similares o equivalentes a la oxicodona" se entienden los pertenecientes al grupo de los opiáceos o opioides, muchos de los cuales exhiben no solamente semejanzas farmacodinámicas, sino también farmacocinéticas con la oxicodona, es decir, eficacia a dosis relativamente bajas, buena difusión transmembranal y un notable efecto "first-pass". En este grupo de principios activos se concede especial preferencia a los derivados de la morfina y dihidromorfma y a las sustancias del grupo de la metadona y del fentanilo. La cesión del principio activo de las preparaciones conforme a la invención tiene lugar mediante la penetración a través de la mucosa oral. La condición es que la preparación plana permanezca en estrecho contacto con la mucosa mientras dura la aplicación, es decir, a ser posible hasta la descomposición de la preparación. Mediante la elección de sustancias auxiliares adecuadas se consigue mejorar el contacto de la preparación medicamentosa de la invención con la mucosa bucal. Por esta razón, la preparación contiene, de acuerdo con una variante preferencial de la invención, una sustancia auxiliar como agente adherente o una mezcla de sustancias auxiliares que confiere a la preparación propiedades bio o mucoadhesivas. Es sabido que determinadas sustancias auxiliares de uso farmacológico habitual y aplicación oral tienen propiedades mucoadherentes. Sustancias mucoadhesivas de este tipo son por ejemplo el ácido poliacrílico, la carboximetilcelulosa, la hidroximetilcelulosa, la metilcelulosa, el traganto, el ácido algínico, la gelatina y la goma arábiga. Asimismo se sabe que diferentes sustancias no mucoadhesivas desarrollan propiedades mucoadhesivas en determinadas proporciones de mezcla. Una mezcla de este tipo es por ejemplo la combinación de monooleato de glicerina/agua en proporción 84:16 (Engstróm et al. Pharm. Tech. Eur. 7

[1995], n° 2, pág. 14-17). Para la aplicación de sustancias auxiliares bioadhesivas o mucoadhesivas se prefiere una estructura bicapa o multicapa de la forma de administración de la preparación conforme a la invención. En la medida en que solamente la o las capas orientadas a la mucosa bucal y que están en contacto con la misma tienen propiedades mucoadhesivas, puede evitarse que la preparación junte diferentes partes de la mucosa durante la aplicación, circunstancia que provocaría sensaciones bastante molestas. Por esta razón, las variantes preferentes se R estructuran en dos o más capas, teniendo una de las dos capas y, en estructuras multicapa, una de ellas, propiedades bioadhesivas o mucoadhesivas. En las variantes que contienen capas no mucoadhesivas además de capas mucoadhesivas, las no mucoadhesivas se conforman preferentemente de modo que son menos permeables al principio activo en comparación con la capa bio- 15 /mucoadhesiva. De esta forma se evita que el principio activo se libere en la saliva de la cavidad bucal, con las consiguientes pérdidas de principio activo. La presente invención engloba asimismo las preparaciones que, además de oxicodona o un principio activo similar, contienen otro principio activo de aplicación transmucosa. Una preparación de este tipo puede ser ventajosa en muchos 20 aspectos. Por una parte, es un método reconocido para el tratamiento de varios síntomas o estados concomitantes mediante la administración de una combinación fija de principios activos en un solo medicamento. Con esta finalidad pueden incorporarse en la preparación de la invención cualesquiera principios activos terapéuticamente convenientes. Por otra parte es especialmente conveniente y k ventajosa la combinación, prevista en otra variante de la invención, de un principio activo opiáceo con otra sustancia susceptible de paliar los peligros específicos de una administración de opiáceos. Esto permite combinar el principio activo opiáceo con antagonistas opiáceos completos o parciales, como por ejemplo Nalbuphin, Naloxon, Naltrexon o Levallorphan, con la consecuencia de que el peligro de 30 adicción y habituación a causa de la administración reiterada de la preparación se 8 reduce por el hecho de que la dosis no puede incrementarse sin un aumento simultáneo del efecto antagónico. El éxito de este tipo de estrategias depende fundamentalmente de la elección del antagonista idóneo y de la proporción de la dosis en la preparación. 5 Para no favorecer la aplicación abusiva o indebida, la preparación medicamentosa de la invención se divide preferentemente en dosis individuales, cada una disponible en un embalaje apropiado separado, de forma que para la toma de una dosis unitaria se facilita la extracción de la misma, como por ejemplo en forma de un ^^ blíster en el que cada unidad de dosis está sellada individualmente en una cavidad ^ O embutida. En el marco de los programas para el tratamiento de la adicción a los opiáceos y la cocaína, puede resultar pertinente ofrecer la preparación, por ejemplo, a los médicos encargados del tratamiento en forma de unidades de embalaje en las que el material se presenta como hoja o banda indivisa de la que pueden separarse 15 sendas dosis unitarias para la aplicación. Esto facilita la aplicación masiva y permite fe a los médicos separar de un mismo material dosis diferentes en función de la demanda. Puesto que la preparación de la invención permite prever un mayor grado de biodisponíbilidad en comparación con las preparaciones conocidas, es preciso 20 adecuar eventualmente la dosificación. En el caso de la oxicodona, la dosis analgésica individual es de 5 a 20 mg, pudiendo ser sensiblemente más alta para la aplicación en el tratamiento contra la adicción y la terapia sustitutiva. De acuerdo con la invención, la fabricación de las preparaciones medicamentosas consta de varios pasos. Para la fabricación de un material de partida en forma de 9. banda, del que se separan dosis individuales o unidades de embalaje completas mediante corte o troquelado, existen dos variantes de proceso básicas. El primer grupo de procedimientos engloba aquellos en los que una banda u hoja se recubre uniformemente con líquidos acuosos o disolventes, que en parte pueden presentar una viscosidad considerable, y después se somete a un proceso de secado. En 30 primer lugar se fabrica la masa de recubrimiento, para lo cual ha de mezclarse íntimamente por lo menos un polímero hidrosoluble, con características fumógenas, el o los principios activos y un líquido evaporable. Eventualmente pueden incorporarse otras sustancias auxiliares, como por ejemplo polímeros que modifican el grado de descomposición, sustancias auxiliares bioadhesivas o mucoadhesivas, plastificantes, sustancias de relleno, texturizantes, pigmentos, colorantes, correctores de sabor, solubilizantes, correctores de pH, alisadores, agentes mateadores, aceleradores de la descomposición, etc. De forma alternativa, el material de partida en forma de banda puede fabricarse por moldeo termoplástico, es decir, sin ayuda de líquidos.

™ Esto incluye todos los procedimientos de recubrimiento por fusión en caliente y de extrusión. En este caso, la condición es que el polímero o la mezcla de polímeros con características fumógenas ha de ser termoplásticamente moldeable. Los ingredientes requeridos se mezclan y se moldean bajo presión y/o calor por extrusión, soplado o recubrimiento de bandas u hojas y continúan procesándose una 15 vez enfriados. • Para la fabricación de preparaciones conforme a la invención con estructura multicapa, sirven los mismos procedimientos oportunamente modificados, siendo irrelevante que varios materiales en forma de banda se fabriquen y combinen simultánea o sucesivamente. 20 WW2i 30

Claims (19)

10 REIVINDICACIONES

1. Preparación medicamentosa plana, descomponible en medio acuoso, en forma de hoja, película, papel u oblea, para la administración transmucosa de principios activos en la cavidad bucal, caracterizada por contener oxicodona, un principio activo similar a la oxicodona o una sal terapéuticamente adecuada de la oxicodona o del principio activo farmacológicamente similar.

2. Preparación medicamentosa según la reivindicación 1 , caracterizada por tener propiedades bio/mucoadhesivas gracias a la adición de una sustancia auxiliar o una mezcla de sustancias auxiliares con efecto adherente.

3. Preparación medicamentosa según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada por tener una estructura bicapa o multicapa, en la que una de las dos capas y, en estructuras multicapa, una de las capas tiene propiedades bioadhesivas o mucoadhesivas. 15

4. Preparación medicamentosa según la reivindicación 3, caracterizada por tener la capa o las capas no bio/mucoadhesivas una menor permeabilidad al # principio activo que la capa bioadhesiva o mucoadhesiva.

5. Preparación medicamentosa según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por contener por lo menos otro principio activo de aplicación 20 transmucosa.

6. Preparación medicamentosa según la reivindicación 5, caracterizada por ser el mencionado principio activo suplementario apto para evitar, mitigar o retrasar la dependencia de los opiáceos.

7. Preparación medicamentosa según la reivindicación 6, caracterizada por tener 2í el mencionado principio activo suplementario por lo menos en parte un efecto antiopiáceo.

8. Preparación medicamentosa según la reivindicación 7, caracterizada por seleccionarse el mencionado principio activo suplementario en el grupo formado por Nalbuphin, Naloxon, Naltrexon y Levallorphan. 11

9. Preparación medicamentosa según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por presentarse a modo de material indiviso en forma de hoja o banda, del que pueden separarse unidades de dosis a efectos de aplicación.

10. Preparación medicamentosa según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por presentarse en dosis previamente divididas.

11. Preparación medicamentosa según la reivindicación 9 ó 10, caracterizada por presentar un contenido en principio activo por unidad de dosis adecuado como analgésico, preferentemente un contenido de 5-20 mg de principio activo por Wt 0 unidad de dosis.

12. Preparación medicamentosa según la reivindicación 9 6 10, caracterizada por presentar un contenido de principio activo por unidad de dosis adecuado para la terapia sustitutiva de opiáceos y cocaína.

13. Procedimiento de fabricación de preparaciones medicamentosas según una 15 o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por consistir en los f pasos siguientes: a) Fabricación de una solución que contenga el/los principios activos y un polímero con características fumógenas, en su caso en presencia de otras sustancias auxiliares disueltas o en suspensión en un disolvente hidrófilo 20 adecuado; b) Distribución con grosor uniforme de la solución o suspensión obtenida de esta forma sobre una banda u hoja en un procedimiento continuo; c) Eliminación del disolvente, originándose un material de partida en forma de hoja o banda; d) Separación de las dosis o unidades de varias dosis del material de partida en forma de hoja o banda mediante corte o troquelado.

14. Procedimiento de fabricación de preparaciones medicamentosas según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por consistir en los pasos siguientes: a) Fabricación de una mezcla adecuada para el moldeo termoplástico que contenga el/los principios activos y un polímero termoplástico, hidrosoluble, con características fumógenas y, en su caso, otras sustancias auxiliares; b) Moldeo de la mezcla por calor y/o presión para formar un material de partida en forma de hoja o banda; c) Separación de las dosis o unidades de varias dosis del material de partida en forma de hoja o banda mediante corte o troquelado.

15. Procedimiento de fabricación de una preparación según la reivindicación 13 [0 ó 14, caracterizado por combinar varios materiales de partida en forma de hoja o banda, fabricados de forma simultánea o sucesiva, en un laminado multicapa, del que las unidades de dosis o dosis múltiples se separan mediante corte o troquelado.

16. Utilización de una preparación medicamentosa según una o varias de las 15 reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento aplicable por vía oral en el tratamiento del dolor.

17. Utilización de una preparación medicamentosa según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento aplicable por vía oral en la terapia sustitutiva y el tratamiento de deshabituación de opiáceos 0 y cocaína.

18. Método de tratamiento de cuadros de dolor mediante la aplicación de una preparación medicamentosa según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 en la mucosa bucal.

19. Método de tratamiento de la dependencia de los opiáceos y la cocaína en el 5 marco del tratamiento de deshabituación o terapia sustitutiva mediante la aplicación de una preparación medicamentosa según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 en la mucosa bucal. 0 fcÁ^H^?^É??^j