MXPA99005551A - Preparacion medicinal plana para fijacion y liberacion de buprenorfina o de una substancia farmacologicamente comparable en la cavidad bucal y procedimiento para su preparacion - Google Patents

Abstract

Una preparación medicinal sólida capaz de descomponerse en medios acuosos, con una forma de presentación plana enforma de lamina, papel o de oblea para la aplicación y liberación de substancias activas en la cavidad bucal, caracterizada por un contenido de buprenorfina, una substancia terapéuticamente adecuada de la buprenorfina o de la substancia activa farmacológicamente comparable.

Description

PREPARACIÓN MEDICINAL PLANA PARA FIJACIÓN Y LIBERACIÓN DE BUPRENORFINA O DE UNA SUBSTANCIA FARMACOLÓGICAMENTE COMPARABLE EN LA CAVIDAD BUCAL Y PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una preparación medicinal para la aplicación de buprenorfina o sustancias activas comparables en la zona de la cavidad bucal o de la mucosa bucal . Se refiere en particular a una preparación de forma plana para la administración en forma de lamina, papel o de oblea. Se han desarrollado y fabricado ya soportes planos de sustancia activa para diversos fines. La DE-OS 27 46 414 se puede considerar como básica para esta forma de administración describiendo una banda a base de una lamina de substancia activa, aglutinante y otras substancias auxiliares, donde debido a la homogeneidad del espesor, densidad y anchura existe una relación directa entre una unidad de longitud de la banda y la dosis de substancia activa allí contenida. Las ventajas de la posibilidad de dosificación continua han sido reconocidas también por otros solicitantes y se describen en variantes individuales especiales. Allí la DE-PS 36 30 603 describe un material de soporte plano por ejemplo en forma de una capa separadora con un recubrimiento que contiene la substanci activa, pudiéndose desprender esta ultima del material soporte en unidades de dosis.

REF.: 30588 El carácter plano del formato plano en general y sus ventajas en el curso de la fabricación de la forma de administración y para la dosificación en el uso se han reconocido en el nivel actual de la técnica. Además de esto se pueden deducir otras ventajas de esta forma de administración, como por ejemplo la posibilidad de imprimir sobre una superficie relativamente grande de la forma del medicamento en proporción con su peso con lo cual se puede incrementar la seguridad de la toma así como también la posibilidad de realizar una toma discreta cuando no se disponga de liquido. A pesar de estas claras ventajas, apenas se han impuesto hasta ahora estas formas de administración. Al parecer, para muchos fabricantes de productos farmacéuticos, la ventaja con respecto a las formas de administración convencionales no es suficiente como para desarrollar productos de esta clase con las substancias activas usuales y gestionar su autorización conforme a las leyes sobre los productos medicinales . Por otra parte las maquinas de producción existentes y la metodología (know-how) existente no se pueden aprovechar para desarrollar los productos de esta nueva clase; seria necesario efectuar unas inversiones importantes. A pesar de las ventajas antes citadas que ofrecen las formas de administración de tipo plano, película o papel, la ventaja terapéutica y/o económica en la administración de substancias activas usuales que también sean aplicables por vía peroral, al parecer no es suficientemente grande en comparación con los comprimidos convencionales como para justificar el costo de cambiar a estas formas de administración. Entre las substancias activas que son poco adecuadas para administración peroral se encuentra el opiato buprenorfina, empleado con éxito desde hace años en la terapia del dolor. Después de la aplicación peroral queda apenas biodisponible, es decir que en la circulación sanguínea aparece solo en una proporción muy escasa de unos pocos tantos por ciento de la dosis ingerida (McQuay & Moore en Buprenorfina, editada Cowan & Lewis, Nueva York 1995) . El motivo de la falta de biodisponiblidad se debe probablemente a la considerable descomposición que sufre la sustancia durante el primer paso por el hígado después de la absorción gastrointestinal "Efecto de primer paso") . Una de las posibilidades para evitar el efecto de primer paso durante la administración oral esta en provocar la absorción de la substancia activa en la misma mucosa bucal . Las sustancias activas que pasan de aquí al torrente sanguíneo no tiene que atravesar previamente el sistema de la vena porta y pasar por lo tanto en forma concentrada por el hígado que metaboliza la sustancia activa, para pasar a continuación al torrente sanguíneo central . Ahora bien para que pueda haber una aplicación bucal o sublingual es condición necesario que la mucosa oral tenga suficiente permeabilidad para la substancia activa, teniendo en cuenta la dosis necesaria. La permeabilidad a su vez depende en alto grado de las propiedades físico-químicas de la substancia activa. Dado que la buprenorfina es eficaz en dosis muy reducidas y posee además las características físico-químicas necesarias, resulta muy atractiva su administración bucal o sublingual. De hecho en el comercio no se encuentran, al menos en Alemania, aparte de las formas de administración inyectables, ninguna forma peroral, sino únicamente los denominados comprimidos sublinguales de buprenorfina (Temgesicmr sublingual) . Es cierto que estos comprimidos valoran el hecho de que la aplicación sublingual de la substancia activa debe preferirse a la peroral, aunque ello principalmente por las instrucciones de uso puesto que solamente estas y no los comprimidos de pos si aconsejan la aplicación sublingual, ofreciendo en cambio un vehículo que adolece de considerables inconvenientes para la . V . A aplicación. Esto incluye en primer lugar el tiempo de desintegración que no es pequeño, y que en el caso de comprimidos prensados es por lo menos de algunos minutos, incluso en condiciones favorables y en el caso de los comprimidos de buprenorfina que pueden obtenerse en el comercio suele ser por lo general de unos 5 a 10 minutos. Para pacientes que tengan dolores intensos y agudos, este tiempo de descomposición supone un retraso indeseable para la penetrasen de substancia activa y en el caso de una terapia de substitución o de deshabituación supone una carga de tiempo considerable para el personal médico que ha de vigilar le uso correcto de los comprimidos y debe evitar que los comprimidos no descompuestos se vuelvan a sacar de la boca. Otros inconvenientes del comprimido es la sensación de tener un cuerpo extraño en la boca durante el tiempo de descomposición, pero también la gran variabilidad en cuanto a la magnitud de absorción sublingual, debía a que durante o después de la descomposición del comprimido la substancia activa n tiene en general contacto directo con la mucosa bucal sino que queda liberada en la saliva; la saliva puede permanecer de forma mas o menos casual durante un tiempo muy variable en la cavidad bucal antes de ser tragada. El objetivo de la presente invención es por lo tanto crear unas preparaciones medicinales a base de soportes de substancia activa de tipo plano, de película o de papel que ofrezcan las ventajas generales de estas y que mediante la combinación con una substancia activa especial ofrezca también otras ventajas adicionales terapéuticas y/o económicas con respecto a las preparaciones medicinales de esa misma substancia activa a base de formas de administración convencionales, como por ejemplo comprimidos. Por encima de esto también es tarea de la invención el ofrecer una forma de aplicación de buprenorfina que libere la substancia activa en la cavidad bucal, sin sufrir los inconvenientes descritos en el estado actual de la técnica. Este problema se resuelve conforme las características de la reivindicación por el hecho de ofrecer una preparación medicinal a base de un soporte de substancia activa plano, a modo de lamina, papel o de oblea, que contenga como substancia activa buprenorfina o una de sus sales terapéuticamente adecuadas u otra substancia activa terapéuticamente comparable. Tal como se va a exponer a continuación, una preparación medicinal conforme a la reivindicación 1 es muy superior a una forma de administración oral convencional para el suministro de buprenorfina, tanto por aspectos económicos como también terapéuticos, y es especialmente adecuada por una parte para la analgesia en el caso de estados intensos de dolor y por otra parte para la terapia de la dependencia de los opiatos o de la cocaína en el sentido de una terapia de sustitución o de un programa de deshabituación. La preparación medicinal conforme a la reivindicación 1 se puede poner directamente en contacto con la mucosa bucal durante la aplicación. Gracias a su configuración plana, inmediatamente después de la aplicación se encuentra directamente sobre la mucosa aproximadamente la mitad de la superficie ya de por si grande de la forma de administración. La buprenorfina liberada encuentra por lo tanto dos factores especialmente favorables para su penetración en el cuerpo, que son un trayecto de difusión corto y una superficie de difusión grande. De esta manera se reduce la proporción de buprenorfina que se ingiere, lo cual no crearía especiales problemas en el caso de otras muchas substancias activas . En cambio en el caso de la buprenorfina hay que evitar en lo posible tragar la sustancia activa o se debe reducir la cantidad de esta, ya que la buprenorfina tragada resulta ineficaz por los motivos ya expuestos . Aun en el caso de la modalidad mas simple de acuerdo con la invención y dado un tiempo de desintegración de unos pocos minutos después de la aplicación o después de la introducción en un medio acuoso, la superioridad de una película que contiene buprenorfina sobre una tableta que contiene buprenorfina se volverá evidente de esta forma. Puede conseguirse un mejor contacto de la preparación medicinal objeto de la presente invención con la mucosa bucal, mediante la elección de las substancias auxiliares . Hay determinadas substancias auxiliares que pueden ser de aplicación oral y son usuales en la farmacéutica de las que se sabe que poseen características de adherencia a la mucosa. Como ejemplo de tales substancias mucoadhesivas pueden citarse el ácido poliacrílico, la carbometilcelulosa, el tragacanto, el ácido algínico, la gelatina, la hidroximetilcelulosa, la metilcelulosa y la goma arábiga. Además de esas se conocen diversas substancias que no son mucoadhesivas de las que se sabe que en determinadas proporciones de mezcla también llegan a adquirir propiedades mucoadhesivas. Un ejemplo de una de tales mezclas es el monooleato de glicerina en agua en la proporción de 84:16 (Engstróm et.al., Pharm. Tech.Eur. 7 (1995) no. 2, págs. 14-17) . En el caso de utilización de sustancias auxiliares mucoadhesivas deberá preferirse una estructura de dos o mas capas para la forma de administración de la preparación medicinal objeto de la invención, donde solamente una de las capas deberá estar dotada de propiedades mucoadhesivas, que es la que durante la aplicación de la preparación se vaya a poner en contacto con la mucosa. De este modo se puede evitar que la preparación coaglutine entre si diversas partes de la mucosa, lo cual conduciría a sensaciones considerablemente desagradables durante la aplicación. En un caso asi también hay que preferir una estructura cuya capa no mucoadhesivas posea una permeabilidad relativamente menor con respecto a la substancia activa, que la capa mucosadhesiva. De esta manera se puede evitar que mediante la liberación se produzcan perdidas de substancia activa que pasen a la saliva de la cavidad bucal en lugar de a la mucosa. También son preparaciones medicinales conformes a la invención aquellas que además de la substancia activa buprenorfina u otra substancia farmacológicamente comparable con esta, contengan también una o varias otras substancias activas. Una preparación de esta clase puede resultar ventajosa en diversos aspectos . Por una parte se trata de un método reconocido para el tratamiento de varios estados síntomas que surjan simultáneamente, administrando una combinación fija de substancias activas en un solo medicamento. Para este fin se pueden incorporar en la preparación objeto de la invención cualquier substancia terapéuticamente razonables . Por otra parte la combinación de acuerdo con la invención de una substancia activa a base de un opiato con otra substancia que pueda reducir los riesgos específicos de una administración de opiatos resulta especialmente razonable y ventajosa. Asi por ejemplo se pueden combinar antagonistas de opiato, eventualmente parciales tales como pro ejemplo Nalbufina, Naloxon o Naltrexon junto con la substancia activa del opiato, lo que tiene por consecuencia que se reduzca el riesgo de habito o adicción causada por la administración repetida de la preparación por el hecho de que no se puede incrementar la dosis sin que al mismo tiempo se incremente también el efecto antagonista. El éxito de esta estrategia dependerá de la elección de un antagonista adecuado y de las proporciones de dosificación en la preparación. Si bien la buprenorfina o eventualmente en forma de una de sus sales terapéuticamente aceptables, es la substancia acta mas preferida, la invención afecta también a aquellas otras substancias activas que sean semejantes o comparables a la buprenorfina por sus aspectos farmacológicos ya que las ventajas de la invención también son aplicables en este caso, si bien con diferente magnitud. Las otras substancias activas adecuadas que aquí se denominan también como "farmacológicamente similares o comparables" son en particular aquellas que corresponden a los opiatos u opioides, ya que muchas de estas no solamente presentan semejanzas farmacodinámicas sino también farmacocinéticas con la buprenorfina, es decir una dosis relativamente baja una buena penetrasen a través de la membrana y un elevado efecto de primer paso. Se prefieren en particular los derivados de morfina o de hidromorfina asi como substancias del grupo de las metadonas o del fentanilo. Con el fin de no facilitar el abuso ni la aplicación que no sea conforme a lo previsto, se dispondrá de la preparación medicinal objeto de la invención, por lo general previamente subdividida en dosis y envasada esta dosis por separado entre si de forma adecuada, de manera que para tomar una unidad de dosis se pueda retirar precisamente esta, como por ejemplo en el caso de un empaquetado de blister, donde cada unidad de dosis va sellada individualmente en una cavidad embutida. Dentro del marco de los programas para le tratamiento de la dependencia de los opiatos o de la cocaína sin embargo también puede ser por ejemplo conveniente facilitar a los médicos que estén llevando a cabo el tratamiento esta preparación en forma de unidades de envasado donde esta este presente como material en forma de banda o de hojas sin dividir, de donde se pueden desprender las dosis unitarias para los fines de la aplicación. Esto facilita la aplicación en masa y le ofrece a los médicos que están realizando el tratamiento la posibilidad de separar unidades de dosis diferentes de un mismo material según las necesidades de cada dosis. Dado que la preparación medicinal conforme a la invención se puede esperar una mayor magnitud de biodisponibilidad en comparación con las preparaciones conocidas, será eventualmente necesario adaptar la dosificación. En el caso de la buprenorfina, la dosis individual analgésica estará en 0.1 a 1 mg, pero en la terapia de la adición o substitución posiblemente sea considerablemente superior. Dado que de la preparación medicinal de acuerdo con la invención se puede esperar una mayor magnitud de la biodisponibilidad en comparación con las preparaciones conocidas, será eventualmente necesario adaptar la dosificación. En el caso de la buprenorfina, la dosis individual analgésica estar en 0.1 a 1 mg, pero en la terapia de la adición o substitución posiblemente sea considerablemente superior. La fabricación de la preparación medicinal se realiza de acuerdo con la invención en varias fases . Para la fabricación del material de partida en forma de banda del que luego se separan las dosis individuales o unidades de empaquetado completas, cortando o troquelando, hay dos variantes de procedimiento básicas diferentes que son adecuadas . El primer grupo de procedimientos abarca aquellos en los que se recubre uniformemente una banda o una lamina de proceso con líquidos acuosos o que contengan un disolvente, parcialmente de viscosidad superior y que a continuación se sometan a un proceso de secado. Para esto se prepara primero la masa de recubrimiento, para lo cual es necesario mezclar íntimamente un polímero soluble en agua adecuado para la formación de película con un liquido evaporable adecuado que contenga la substancia o substancias activas . Según la necesidad se pueden incorporar oras substancia auxiliares tales como polímeros que modifiquen la descomposición, plastificantes, cargas, substancias que den textura, pigmentos, colorantes, enzimas para corregir el sabor, productos que facilitan la solubilidad de substancias para ajustar el valor pH, productos para alisar, productos para matear, aceleradores de la descomposición, etc. Alternativamente, el material de partida en forma de banda se puede preparar mediante conformado termoplástico, es decir sin recurrir a líquidos . Esto incluye todos los procedimientos de recubrimiento en fundido caliente, y todos los procedimientos de extrusión. En este caso es condición necesaria que el polímero o mezcla de polímeros adecuado para la formación de película se pueda conformar pro vía termoplástica. Los aditivos necesarios se mezclan y se conforman por la acción de la presión y/o el calor mediante procesos de extrusión, soplado o recubrimiento de bandas o laminas, y una vez que hayan solidificado se continua su elaboración. Para la fabricación de preparaciones conformes a la invención con estructura de capas múltiples resultan adecuados procedimientos debidamente modificados, siendo para ello indiferente que se preparen y combinen varios materiales en forma de banda de modo simultaneo o sucesivo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención, como antecede, se recla como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. - Preparaciones medicinales bucales para combati un estado de dolor agudo o una terapia de adicción co buprenorfina o un material comparable farmacológicamente como sal adecuada terapéuticamente como agente activo, caracterizadas porque una forma de administración en forma d obleas capaz de descomponerse en un medio acuoso en la cavida bucal con una capa conteniendo el agente activo que es adhesiv a la mucosa a base de " polímeros formadores de películ solubles en agua de un grueso mínimo para la rápid transmisión del agente activo debido al corto camino de difusión en una superficie de medida grande para la dosis efectiva. • A 2. -Preparación medicinal de acuerdo con la reivindicación l, caracterizada porque existe una estructura de una o varias capas con una capa que contiene el agente activo mucosa- adhesiva a base de polímeros formadores de película solubles en agua de un grueso mínimo para la toma rápida del agente activo por un camino corto de difusión.
3. 3.- Preparación medicinal de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque opuesta a la superficie mucosa adhesiva hay una capa externa no mucosa adhesiva con una baja permeabilidad para el agente activo.
4. 4. - Preparación medicinal de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque existe un contenido de buprenorfina en dosis individuales de 0.1 - 1 mg.
5. 5. - Preparación medicinal de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores , caracterizada porque esta provista, por la adición de una sustancia auxiliar o una mezcla de sustancias auxiliares que ofrece adherencia, con propiedades mucoadhesivas .
6. 6. - Preparación medicinal de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque, existe otro agente activo que es adecuado para tratar la dependencia de los opiatos .
7. 7. - Preparación medicinal de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque la otra substancia activa puede actuar al menos parcialmente como antagonista de los opiatos .
8. 8. - Preparación medicinal de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque contiene Nalbufina, Naloxon o Naltreson.
9. 9. - Preparación medicinal de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por existir como material sin dividir, en forma de hojas o bandas, de la cual se pueden separar unidades de dosis para efectos de aplicación.
10. 10.- Preparación medicinal de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por estar previamente dividida en dosis.
11. 11. - Preparación medicinal de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque presenta por unidad de dosis un contenido de substancia activa que sea adecuado para la analgesia.
12. 12. - Preparación medicinal de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque presente pro unidad de dosis un contenido de substancia activa que sea adecuada para la terapia de sustitución de los opiatos o de la cocaína.
13. 13. - Procedimiento para la fabricación de una preparación medicinal de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en una primera fase se disuelve la substancia o las substancias activas junto con un polímero soluble en agua capaz de formar película, en un disolvente hidrófilo adecuado, eventualmente en presencia de otras substancias adecuadas en disolución o en suspensión, porque en una segunda fase la solución o suspensión se aplica en un procedimiento continuo y con espesor uniforme sobre una banda o sobre una lamina de proceso, donde en una tercera fase se libera en su mayor parte del disolvente, con lo cual se obtiene un material de partida en forma de hoja o banda, del que en una cuarta fase se separan las unidades de dosis o dosis múltiples mediante corte o troquelado.
14. 14.- Un procedimiento para la fabricación de una preparación medicinal de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en una primera fase las substancias activas se conforman junto con un polímero termoplástico soluble en agua, adecuado para la formación de película, eventualmente en presencia de otras substancias auxiliares, por la acción del calor y/o de la presión para formar un material de partida en forma de hoja o de banda, del cual se separan en una segunda fase las unidades de dosis o de dosis múltiples por corte o troquelado.
15. 15. - Procedimiento para la fabricación de una preparación medicinal de acuerdo con las reivindicaciones 13 o 14, caracterizado porque varios materiales de partida en forma de hoja o banda, fabricados de forma simultanea o sucesivas, se unen para formar un material multi-capa del cual se separan las unidades de dosis o de dosis múltiples .