KR100395601B1 - 항미생물제로서의지방산합성억제제 - Google Patents
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Abstract
지방산 합성 효소(FAS)는 대부분의 현재 구할수 있는 항생 물질에 내성인 특정 전염성 유기체내에서 과도하게 발현된다. 반면, 환자의 조직에서는 FAS의 발현이 적은 것으로 확인된다. 따라서, 지방산 합성의 억제는 침입 세포에만 선택적으로 독성을 보이는 반면, 낮은 FAS 활성을 가지는 환자 세포는 이에 대해 내성이다. 본 발명은 침입 세포의 지방산 합성이 억제되어 그 결과 질병 과정이 저지되는 부패성 환자 치료 방법을 제공한다.
Description
본 출원은 1992년 7월 24일자로 출원된 미합중국 출원 제07/917,716호의 일부 계속 출원인 1993년 7월 26일자로 출원된 미합중국 출원 제08/096,908호의 일부 계속 출원이며, 이들은 본 명세서에 전체적으로 참고 인용한다.
발명의 배경
효모 및 세균과 같은 하등 유기체 내에서의 지방산 합성은 인간 내에서의 그것과 상이하다. 세균(원핵생물)내에서, 지방산의 사실상의 조합은 7개의 별도의 합성 효소들에 의해 수행된다. 이들 효소들은 자유로이 해리가능하며 타입 II 합성 효소로 분류된다. 타입 II 지방산 합성 효소들은 약물 티오락토마이신(Thiolactomycin)에 의해 특이적으로 억제된다. 티오락토마이신((4S)(2E,5E)-2,4,6-트리메틸-3-히드록시-2,5,7-코타트리엔-4-티올라이드)은 해리된 지방산 합성 효소들은 억제하지만 다기능 지방산 합성 효소는 억제하지 않는 독특한 항생 구조물이다. 이 항생물질는 마우스에는 독성이 없으며 요로 및 복강내 세균성 감염에 대해 상당한 보호 기능을 발휘한다.
그러나, 고등 유기체 내에서는, 세균에서 7개의 별도의 효소로 존재하는 효소들 사이에 유전자 융합 현상이 일어난다. 이로 인해 타입 I으로 분류되는 다기능 지방산 합성 효소가 생겨난다. 에스. 세레비지애(S.cerevisiae)와 같은 효모에는, 지방산 합성에 관여하는 알파 및 베타로 불리우는 2개의 별도의 폴리펩티드가 있다. 효모에서의 지방산 합성의 주요 생성물은 조효소-A 유도체로서 생성되는 탄소수 16 내지 18개의 탄소 포화 지방산들이다. 엠. 스메그마티스(M.smesmatis)와 같은 마이코박테리아에서는 상기 효소 활성 모두가 290,000 Da의 거대한 폴라펩티드 1개에 존재한다. 이 합성 효소의 생성물은 조효소-A로 유도체화되는 탄소수 16 내지 24개의 탄소 포화 지방산이다. 노카르디아(Nocardia) 종과 같은 병원성 마이코박테리아에는 또다른 합성 효소인 마이코세로스산 합성 효소(MAS)가 존재한다. 이 합성 효소는 매우 긴 사슬의 분지쇄 지방산의 합성에 관여한다. MAS가 타입I 지방산 합성 효소의 활성과 유사한 베타-케토아실 신테타제(축합 효소) 활성을 가지는 것은 중요한 사실이다.
티오라토마이신이 타입II 지방산 합성 효소들의 특이적인 억제제인 반면, 세룰레닌은 타입I 지방산 합성 효소들의 특이적인 억제제이다. 세룰레닌은 세팔로스포리움 카에룰렌즈(Cephalosporium Caerulens)의 배양액으로부터 잠재적인 항진균성 항생 물질로서 처음 단리되었다. 구조적으로 세룰레닌은 2R,3S-에폭시-4-옥소-7,10-트랜스, 트랜스 도데칸산 아미드인 것으로 밝혀졌다. 그의 작용 기작은 지방산의 생합성에 필요한 축합 효소인 베타 케토아실 합성 효소에 비가역적으로 결합함으로써, 이 효소를 억제하는 것인 것으로 밝혀졌다. 세룰레닌은 항진균성(주로 칸디다(Candida) 및 사카로마이세스(Saccharomyces) 종)인 것으로 분류되었다. 또한, 일부 세균, 안티노마이세티스 및 마이코박테리아에 대해서는 어느 정도 시험관내 활성이 있는 것으로 밝혀졌으나, 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 대해서는 활성이 없는 것으로 밝혀졌다. 지방산 합성 억제제 특히 세룰레닌의 톡소플라즈마 곤디이(Toxoplasma gondii)와 같은 원충류 또는 뉴모시스티스 카리니이(pneumocystis carinii), 기아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 플라즈모디움(Plasmodium) 종, 트리코모나스 바기날리스(Trichomonas baginalis), 크리토스포리디움(Crytosporidium), 트리파노조마(Trypanosoma), 레이쉬마니아(Leishmania), 쉬스토조마(Shistosoma)와 같은 기타 전염성 진핵 병원체에 대한 활성은 평가되지 않았다.
세룰레닌은 일부 세균 및 진균에 대한 시험관내 활성이 있음에도 불구하고 치료제로서 개발되지 않았다. 현재까지의 이 화합물에 대한 연구는 그의 지방산 합성 억제제 활성으로 인해, 다양한 유기체의 대사 및 생리에서 지방산의 역할을 연구하기 위한 연구 수단으로서의 그의 이용에 중점을 두었다.
다양한 병원체의 국소 및 전신 치료법으로서의 지방산 합성 효소 억제의 이용의 원리는 음식물에서의 지방 함유량이 높기 때문에 인간의 지방산 생합성 경로의 수준이 통상 하향 조절된다는 사실을 토대로 한다. 인간에 있어서, 중요한 지방산 합성은 2개 부위, 즉 간(유리 팔미틴산이 주요한 생성물임)(Roncari, Can. J.Biochem.,52:221-230, 1974), 락테이팅(lactating) 및 유선(C10-C14지방산이 주로 생성됨)(Thompson, et al. Pediatr. Res., 19:139-143,1985)에서 일어난다. 음식물로부터 외인적으로 지질이 섭취되어 간 및 다른 기관내에서의 지방 합성 경로의 수준이 하향 조절되어 있기 때문에 락테이션 및 사이클링 자궁내막의 경우를 제외하고는(Joyeux, et al., J. Clin. Endocrinol.Metob., 70:1319-1324, 1990), 지방산 생합성 경로는 생리학적 측면에서 그다지 중요하지는 않다(Weiss, et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 367: 905-912, 1986).
인간에게는 지방산 합성이 미미한 수준으로 일어나는 반면, 다양한 병원성 미생물에서는 높은 수준으로 일어나므로, 지방산 생합성 경로는 항생 및 항기생체 치료법 개발의 잠재적인 선택적 표적을 제공한다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 정상적인 포유류 대사에 영향을 실질적으로 미치지 않으면서 감염성 미생물을 선택적으로 사멸시키거나 그의 성장을 억제하는 제약학적 조성물을 투여함으로써 포유류의 감염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 비침입성 수단을 이용하여 외부에서 접근가능한 동물 표면의 감염성 병변을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
한 실시 태양에서, 본 발명은 미생물 세포의 성장을 억제하기에 충분한 양의 지방산 합성 억제제를 동물에 투여하는 것으로 이루어진, 내인적으로 합성된 지방산 의존성 침입 미생물 세포의 동물내에서의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
다른 실시 태양에서, 본 발명은 내인적으로 합성된 지방산 의존성 침입 세포에 의해 침입된 동물에게 이 침입 세포에 의한 지방산 합성을 억제하기에는 충분하지만 상기 동물을 죽이기에는 불충분한 양의 지방산 합성 억제제를 투여하는 것으로 이루어진, 내인적으로 합성된 지방산에 의존성인 침입세포 사멸 방법을 제공한다. 또다른 실시 태양에서, 본 발명은 지방산 합성 억제제를 함유하는 제약학적 조성물을 미생물에 감염된 동물에게 실질적으로 비전신적 방법으로 투여하는 것으로 이루어진, 감염된 동물내에서의 미생물 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 바람직한 방법에서, 상기 지방산 합성의 억제제는 국소 투여에 적합한 제약학적 조성물로 제제화되고 비전신적 치료를 위해 국소적으로 투여된다. 또다른 바람직한 방법에서, 상기 지방산 합성 억제제를 상기 기재된 투여를 위해 리포좀 내에 제제화 시킨다.
본 발명은 내인성 지방산 합성을 수행하는 것으로 알려진 다양한 병원성 또는 기회성(opportunistic) 유기체를 퇴치하기 위한 수단으로서 지방산 생합성 억제를 이용하는 것임을 기재한다. 시험관 내에서 이들 전염체의 성장을 억제하는데 필요한 약제의 농도는 포유류, 특히 인간 내에서의 잠재적 치료 지수를 나타낸다. 또한, 엠. 튜버큘로시스(M. tuberculosis) 또는 칸디다(Candida) 종과 같은 이들 전염체 중 일부는 포유류 지방산 합성 효소와 구조적으로 유사하나 동일하지는 않은 타입 I 지방산 합성 효소를 가진다.
본 발명은 항생제 및 항기생체 치료법 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 미생물 또는 기생체 감염 또는 전이 증식 환자에게 지방산 합성 또는 대사 억제제를 투여하는 것에 관한 것이다.
I. 하등 유기체에서의 지방산 합성
세균 또는 인간에서의 지방산 합성에는 하기 7개 효소 기능이 필요하다(Wakii, S. J., Biochemistry, 28:4523-4530, 1989):
아세틸 트랜스아실라제
말로닐 트랜스아실라제
베타 케토아실 신테타제(축합 효소)
베타 케토아실 리덕타제
베타 히드록시아실 디히드라제
에노일 리덕타제
티오에스터라제
세균과 포유류에 공통적으로 상기 효소 활성들이 존재하기는 하지만, 이들은 계통 형태학적으로 상이하게 조직된다. 세균에서는, 7개의 별도의 펩티드가 있어, 각각의 펩티드가 하나의 효소 활성을 맡는다. 이것은 타입II 지방산 합성 효소로 분류되며 약물 티오락토마이신에 의해 억제된다. 반면, 마이코박테리움, 효모, 및 고등 유기체에서는 이들 효소 기능들이 다중 효소 기능을 가진 펩티드에 합쳐져 있다. 예를 들어, 효모는 2개의 별도의 폴리펩티드를 가지는 한편, 마이코박테리움 및 포유류에서는 이 모든 7개 효소 활성이 하나의 폴리펩티드에 존재한다. 이들을 타입I 지방산 합성 효소라고 한다.
표준적인 시험관내 성장 억제 분석을 이용하여, 본 발명자들은 세룰레닌과 같은 타입I FAS의 억제제들이 다중 약물 내성 균주를 포함한 M.튜버큘로시스와 같은 병원성 마이코박테리움 및 톡소플라즈마 곤디이와 같은 세포내 기생체의 성장을감소시킨다는 것을 증명하였다.
시험관 내에서 이들 유기체를 억제하는데 이용된 세룰레닌의 농도는 배양물 내의 정상적 인간 섬유아세포에게는 무독성이다. 사실, T.곤디이는 정상적인 인간 섬유 아세포 내에서 배양되는 세포내 기생체이다. 세룰레닌은 인간 섬유아세포를 손상시키지 않고 이 세포내 기생체를 죽일 수 있다. 따라서, 내인성 지방산 합성 경로는 항생물질 치료법 개발의 선택적 표적이다.
II. 지방산 합성의 억제를 기본으로 한 항미생물 치료
본 발명은 미생물에 의해 감염된 포유류의 대사 활성을 억제하지 않으면서, 내인적으로 합성된 지방산(예:세포내에서 합성된 지방산)에 의존적인 미생물의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 포유류 내의 감염 또는 전이 증식은 지방산 합성 또는 이용을 방해하는 1종 이상의 억제제를 포유류에 투여함으로써 감소될 수 있다. 이들 억제제는 성장을 억제하거나 또는 지방산을 합성하는 미생물 세포들에게 세포독성을 발휘하여 이를 투요하면 지방산 합성의 감소를 유발하여 포유류의 감염 또는 전이 증식을 감소시킬 것이다.
A.환자군의 선택
본 발명의 방법은 내인성 지방산 합성(예: 세포내에서 합성된 지방산)에 의존하는 미생물 세포의 퇴치에 관한 것이다. 바람직한 환자들의 동정 조건은 내인성 지방산 합성에 의존하는 것으로 알려진 유기체에 의한 감염 또는 전이 증식 여부이다. 이들 유기체들은 배지, 항원 테스팅, PCR과 같은 직접 핵산 혼성화 기술 또는 생검 또는 환자의 체액의 현미경적 동정에 의해 동정될 수 있다. 또한, 환자들로부터 단리한 미생물들을 타입I FAS 억제제 또는 타입II 지방산 합성 효소의 억제제를 제외한 기타 지방산 합성 억제제를 이용하여 시험관내 감수성을 시험함으로써 이 환자들을 동정할 수 있다. 지방산 합성 억제제 처리에 감수성인 감염성 유기체들에는 마이코박테리움 튜버큘로시스, 특히 다중 약물 내성 균주 및 T.곤디이와 같은 원충류가 포함된다.
본 발명의 방법의 치료에 특히 감수성인 감염성 질병들은 감염된 동물의 외부에서 접근가능한 표면에 병변을 일으키는 질병들이다. 외부에서 접근 가능한 표면들에는 비침입성 수단(피부를 절단 또는 구멍을 내지 않음)에 의해 닿을 수 있는 곳으로 피부 표면 자체; 비강, 구강, 위장관, 또는 비뇨기 표면을 덮는 점막; 및 폐포와 같은 폐 표면이 포함된다. 감수성 질병들에는 (1) 마이코스포럼(microsporum), 트리코피톤(trichophyton), 에피더모피톤(Epidermophyton), 또는 뮤코큐테이니어스 칸디디아시스(Mucocutaneous candidiasis)에 의해 유발된 피부 사상균병 또는 두선; (2) 특히 아스페르길루스(Aspergillus), 푸사리움(Fusarium), 또는 칸디다(Candida)에 의해 유발된 사상균성 각막염(mycotic keratitis); (3) 특히 아칸토아메바(Acanthamoeba)에 의해 유발된 아메바성 각막염; (4) 특히 기르디아 람블리아(Giradia lamblia), 엔트아메바(Entamoeba), 크리토스포리디움(Crytosporidium), 마이코스포리움(Microsporium), 또는 칸디다(Candida)에 의해 유발된 위장관계 질병(가장 흔하게는 면역 손상 동물에서 발생); (5) 특히 candida albicans 또는 trichomonas beginalis에 의해 유발된 비뇨기 감염; (6) 특히 Mycobacterium tuberculosis, Pneumocytosis carinii의 Aspergillus에 의해 유발된 폐질환이 포함된다.
본 발명의 방법에 의한 치료에 감수성인 다른 전염성 질환에는 상기 동물들의 전신 감염이다. 이들에는 전이성 마이코박테리움 튜버큘로시스(mycobacterium tuberculosis), T. 곤디이와 같은 전이성 기생체 감염 및 칸디다 펑게미아(candida fungemia)와 같은 전이성 진균성 감염이 포함된다.
B.지방산 합성 경로의 억제
자체내의 내인적 합성 지방산에 의존하는 진핵성 미생물 세포들은 타입I FAS를 발현시킨다. 이는 FAS 억제제가 성장 억제성이며, 외인적으로 가해진 지방산은 정상적인 모세포는 보호하지만 FAS 억제제로부터 이들 미생물 세포들을 보호하지는 못한다는 사실로부터 밝혀진다. 따라서, 이들 세포들에 의한 지방산 합성을 차단하는 물질은 이들로 인한 질병 치료에 이용될 수 있다. 진핵세포 내에서, 지방산은 기질로서 아세틸 CoA, 말로닐 CoA 및 NADPH를 이용하는 타입I FAS에 의해 합성된다. 따라서, 이 경로로 상기 기질들을 공급할 수 있는 다른 효소들도 지방산 합성 속도에 영향을 미칠 수 있어 내인적으로 합성된 지방산에 의존하는 미생물에게는 중요할 수 있다. 이들 효소들 중 어느 하나의 발현 또는 활성의 억제는 내인적으로 합성된 지방산에 의존하는 미생물 세포의 성장에 영향을 미칠 것이다. 본 발명에 따라서, 미생물 세포에 의한 지방산 합성을 억제하는 임의의 적당한 방법이 포유류내의 감염을 경감시키는데 이용될 수 있다. 또한, 타입I FAS과 마이코세로스 산 합성 효소(MAS)의 베타 케토아실 합성 효소(축합 효소)가 서로 유사하므로 MAS 억제도 또한 병원성 마이코박테리움과 같이 MAS를 발현시키는 유기체에 의해 전염된 포유류 내의 감염을 경감시킬 수 있다는 것이 예상된다.
타입 I FAS의 생성물은 다양한 유기체에 따라 다르다. 예를 들어, 진균인 S. 세레비시아에에서 그 생성물의 주류는 CoA와 에스테르 결합된 팔미테이트 및 스테아레이트이다. 마이코박테리움 스메그마티스에서, 생성물은 길이 16 내지 24 탄소의 포화 지방산 CoA 에스테르이다. 이들 지질들은 다양한 지질 성분이 요구되는 세포의 필요에 부응하기 위해 종종 추가로 프로세싱될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 용어 "지질 생합성"은 지방산의 합성 또는 지방산을 함유하는 세포 성분으로 만들기 위한 지방산 프로세싱의 단계들이 임의의 조합을 의미한다. 이 단계의 한가지 예는 병원성 마이코박테리움에 존재하는 마이코세로스산 합성 효소(MAS)이다. 이 효소는 마이코박테리움 및 노카르디아 종에서 발견되는 매우 긴 분지쇄 지방산의 합성에 관여한다.
지방산의 후속 프로세싱 또는 이용의 단계들의 억제는 그 세포가 내인성 지방산에 의존하거나 또는 세포 바깥으로부터 공급되는 지방산을 이용하는지에 관계없이, 세포 기능을 억제할 것으로 예상할 수 있으므로 이러한 후속 단계들의 억제제들은 내인성 지방산에 의존적인 미생물 세포에 충분히 선택적이지 않을 수 있다. 그러나, 이러한 미생물에 대한 타입I 지방산 합성 억제제를 투여하자 후속 지방산 프로세싱 및(또는) 이용의 억제제에 의한 억제에 좀더 민감성이 되었다. 이러한 상승 작용으로 인해, 지질 생합성 및(또는) 이용의 후속 단계의 1종 이상의 억제제와 지방산 합성 억제제의 조합 투여는 내인적으로 합성되는 지방산에 의존하는 미생물세포들에 선택적으로 영향을 미칠 것이다. 바람직한 조합에는 FAS와 아세틸 CoA 카르복실라제의 억제제, 또는 FAS와 MAS의 억제제가 포함된다.
C.지방산 합성의 억제제
포유류가 타입I FAS를 발현하는 유기체의 세포로 감염된 것으로 판정되거나 또는 FAS가 환자의 생물학적 체액에서 발견되면, 그 포유류 또는 환자는 본 발명의 방법에 따라 지방산 합성 억제제를 투여함으로써 치료할 수 있다. 그 투여 행위가 본 발명에 관계되는 억제제에는 세포에 의한 지질 생합성 또는 이용의 명백한 억제 양상을 보이는 임의의 화합물이 포함된다. 지방산 합성의 바람직한 억제제들은 발명의 명칭이 "지방산 합성 억제성 신규 화합물(Novel compounds for fatty acid synthesis inhibition)"이며 본 명세서에 참고로서 채택된, 본 출원과 동일 날짜에 출원된 미합중국 특허 출원 일련 번호- 에 열거되어 있다.
지방산의 합성을 억제하는 임의의 화합물은 미생물 세포 성장을 억제하는데 이용될 수 있으나, 물론, 환자에게 투여된 화합물은 환자 및 표적 미생물 세포에 동일한 독성을 가져서는 안된다. 본 발명의 방법에서 이용되는 바람직한 억제제들은 높은 치료 지수를 가지는 억제제들이다(치료 지수는 표적 미생물 세포에 영향을 미치는 농도에 대한 환자 세포에 영향을 미치는 농도의 비율이다). 높은 치료 지수를 가지는 억제제들은 FAS를 고농도로 발현시키는 것으로 밝혀진 감수성 미생물 세포에 대한 영향과 정상적인 섬유아세포주와 같은 인간 세포주에 대한 이들 억제제의 영향을 비교함으로써 동정될 수 있다,
예를 들어, 치료 지수는 특정 유기체에 있어서, 최소 억제 농도에서의 화합물의 투여량과 유착성 정상 섬유아세포의 성장 억제를 비교함으로써 결정될 수 있다. 야생형 및 M.튜버큘로시스의 다중 약물 내성 균주에 대한 세룰레닌의 MIC는 1.5 내지 12.5 ug/ml 이하이다. 후속하여, 이 약물 투여량을 정상 인간 섬유아세포의 유착성 배양물에 대해 시험하여 치료 지수를 결정한다.
지질 합성은 복수의 효소 단계들로 구성되어 있다. 이 데이타는 2개 이상 단계에서 지질 생합성을 억제할 경우 상승 효과가 생겨, 임의의 단일 약제의 필요 농도 및 잠재적 독성을 감소시킨다는 것을 보여준다. 지방산 합성 억제제 1종 이상과 지방산 합성 경로에 기질을 공급하는 효소 또는 지방산의 후속 프로세싱 및(또는) 이용을 촉매하는 효소의 억제제 1종 이상의 상승적 조합물을 투여함으로써 미생물을 처리할 경우, 치료 지수는 이 조합물의 성분 억제제의 농도에 예민해질 것이다. 인간 세포주 및 감수성 세포들에 대한 특정 혼합물의 영향을 비교함으로써 개개 성분의 농도를 최적화하는 것은 당업계의 숙련가에게는 통상의 기술이다. 치료 효과를 얻는데 필요한 개개 성분들의 투여량은 개개 성분들의 약리를 고려하여 표준적 제약학적 방법에 의해 결정될 수 있다.
지방산 합성의 억제제 또는 억제제의 상승적 조합물은 치료되는 동물을 죽일 정도의 농도 미만의 농도(치료의 투여량 및 지속 기간에 기초)로 투여될 것이다. 바람직하게는, 투여 농도는 주요 장기를 비가역적으로 손상시키지 않거나 또는 간기능, 신장 기능, 심폐기능, 위장관 기능, 비뇨계 기능, 주피 기능, 근육성 골격 기능 또는 신경 기능을 영구히 감소시키지 않는 농도이다. 반면, 후속적으로 재생되는 일부 세포(예;자궁 내막 세포)를 죽이는 농도로의 억제제 투여는 반드시 배제될 필요는 없다.
아세틸 CoA 카르복실라제 및 FAS 및 MAS 복합체의 축합 효소는 가능성 높은 억제 대상이다. 지방산 합성은 이들 효소들의 억제제에 의해 감소되거나 또는 중지된다. 그 결과는 막지질의 고갈이며 이는 세포의 파괴로 이어진다. 그러나, 정상적인 인간 세포는 이들이 순환하는 지질을 끌어들여 이용할 수 있기 때문에 살아남을 수 있다. 아세틸 CoA 카르복실라제는 지질 생합성 조절의 핵심이다. FAS 복합체의 이 축합 효소는 구조 및 기능적 특성이 잘 규명되어 있다; 활성 중심에는 중요한 시스테인 티올이 포함되어 있고 이것은 세룰레닌과 같은 항지질생성제의 표적이다.
매우 다양한 화합물이 FAS를 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 암환자 치료에 있어서의 적당한 FAS 억제제의 선택은 통상의 당업자의 기술 범위에 해당한다. 정제된 효소를 이용하여 지방산 합성 효소 활성을 억제하는 화합물의 성능을 시험함으로써 FAS 억제제를 동정할 수 있다. 지방산 합성 효소 활성은 NADPH의 아세틸 또는 말로닐 CoA 의존성 산화에 기초하여 분광학적으로 측정할 수 있다(Dils et al., Methods Enzymol. 35:74-83). 적당한 FAS 억제제는 예를 들어, 표1의 예시된 억제제들로부터 선택될 수 있다.
[표 1]
약물 멜라소프롤은 3가의 비소 화합물이다; 펜토스탐은 5가의 안티몬 화합물이다. 이 3가의 비소화합물들은 5가의 안티몬 화합물과 마찬가지로 인접한 티올기와 반응한다. 지방산 합성 효소 활성에는 멜라소프롤 및 다른 SH 시약들에 의한 억제의 표적으로서 작용하는 여러 개의 환원 티올기가 필요하다.
이들 항기생체 약물과는 별도로, 다양한 단계에서 FAS를 억제하는 일단의 다른 화합물들이 있다; 단백질 키나제 억제제는 포유류 세포내에서 FAS의 전사를 억제한다: 콜키신의 미소관에의 간섭은 인슐린의 FAS 유도를 차단한다; 벌의 독액으로부터의 멜리틴은 일부 종에서의 FAS의 아실 캐리어 단백질과 교차 결합한다: 그리고 항생 물질인 세룰레닌은 FAS의 축합 효소 활성을 차단한다. 세룰레닌은 문헌[Funabashi, et al., J. Biochem, 105:751-755, 1989]에서 증명된 바와 같이, 지방산 합성 효소의 축합 효소 활성의 특이적 억제제이며, 하기하는 바와 같이 리포좀 또는 비침입성 도포 수단 내에 제제화된 세룰레닌은 본 발명의 바람직한 FAS 억제제이다.
이 축합 효소의 다른 바람직한 억제제들에는 다양한 알킬화제, 산화제 및 이황화기의 상호교환을 거칠 수 있는 시약을 포함한 화학적 화합물이 포함된다. 이 효소의 결합 포켓은
와 같은 긴 체인 E,E, 디엔을 선호한다.
주로, 위에 도시한 측쇄 디엔 및 티올레이트 음이온과의 반응성을 보이는 기를 가지는 시약은 축합 효소의 우수한 억제제가 될 수 있다. 세룰레닌 (2S)(3R) 2,3-에폭시-4-옥소-7,10 도데카디에노일 아미드가 그 예이다:
상이한 관능기 및 디엔 측쇄를 가지는 다른 화합물의 예를 하기한다:
식중
X= 토실, 할라이드 또는 기타 이탈기
모리사키(Morisaki) 등의 보고에 따르면 상기 R기는 변화할 수 있다[Eur. J. iochem. 211,111(1993)]. 측쇄의 길이를 늘이거나 또는 줄이면 억제 효력이 감소된다. 테트라히드로세룰레닌은 세룰레닌에 비해 효력이 80 내지 150배 약하다. 이 결과는 결합에 있어서 측쇄 내의 π전자가 중요하다는 생각과 일치한다. 또한, 트랜스 이중 결합은 중요할 수 있는 형태적 경직성(conformational rigidity)를 부여한다.
본 발명의 다른 실시 태양에서, 부패성 환자들은 아세틸 CoA 카르복실라제, 말산 효소 또는 시트레이트 리아제를 억제하는 화합물을 투여함으로써 치료한다. 이들 효소들의 대표적인 억제제들도 표 1에 기재하였다. 특정한 억제제의 선택에 대한 고려 사항들은 상기 FAS 억제제에 대하여 논의된 바와 동일하다.
아세틸 CoA 카르복실라제의 분석은 본 명세서에 참고로 채택된 미합중국 특허 제 5,143,907호에 기재되어 있으며, 이들 분석법들은 당업계의 숙련가에 의해 이용되어 공지의 과정에 의해 ACC 억제제들의 억제 상수를 결정할 수 있다.
다양한 유기체의 아세틸 CoA 카르복실라제를 억제하는 프로파노에이트는 바람직한 억제제이다. 이 억제제는 하기 일반식으로 나타낼 수 있다:
상기 식에서,
R은 수소, 알킬 또는 아릴이다. 비대칭 탄소에서의 배열은 R, S 또는 라세메이트일 수 있다.
식물에서의 아세틸 CoA 카르복실라제는 종종 R 이성질체에 대해 더 감수성이다. R1은 종종 아릴-옥시-아릴(Ar-O-Ar-)이다.
방향족 환은 벤젠, 피리딘 등이다. 방향족 환의 할로- 및 다른 치환기들의 존재할 수 있다. 프로파노에이트의 예를 나타내며 또한 표 1에 열거하였다:
프로파노에이트의 일부 유사 화합물은 우수한 억제제이다. 그 예에는 강력한 아세틸 CoA 카르복실라제 억제제인 TOFA(5(테트라데실옥시)-2-푸론산이다. 그 구조를 하기한다:
이경우 C-2는 키랄성이 아니다. R 기는 직쇄상 포화 14 탄소 측쇄이다. 본 발명에서 또한 고려되는 이 화합물 및 이에 관련된 화합물을 합성하는 방법은 본명세서에 참고로서 채택된 미합중국 특허 제4,146,623호에 기재되어 있다.
프로파노에이트의 유사 화합물의 다른 예에는 TDGA 또는 테트라데실글리신산이다:
에테르성 산소의 베타 위치에 있는 소수성 특성 및 카르복실 탄소가 공통적인 구조적 특성이다. 다른 관련된 2-치환 프로파노에이트에는 이부프로펜, 이부프록삼 및 그의 유도체가 포함된다.
케토실로헥산은 아세틸 CoA 카르복실라제 억제제의 또다른 부류이다. 그 한가지 예가 세톡시딤이다:
[식중, R은 에틸티오프로필기이다]
아세틸 CoA 카르복실라제를 억제하는 다른 부류의 화합물은 하기 일반 구조식으로 나타내어진다:
글루타르산 및 펜텐디온산과 같은 특정 예들은 표 1에 열거되어 있다.
아세틸 CoA 카르복실라제 및 FAS 외에, 다른 표적 효소들에 시트레이트 리아제 및 말산 효소가 포함된다. 이들 효소들은 FAS를 이용하는 지질 합성에 아세테이트 및 NADPH를 제공한다. 각각의 반응식은 다음과 같다:
아세틸 CoA 또는 NADH가 결핍되면 지질 합성이 중지될 수 있으므로 치료 화합물들은 또한 이들의 억제 활성에 기초할 수 있다.
지방산 합성 경로의 효소 중에서, FAS는 바람직한 억제 표적인데, 그 이유는 다른 세개의 효소들이 다른 세포 기능에도 관여하는데 반해, FAS는 지방산 합성 경로에만 작용하기 때문이다. 즉, 나머지 3개의 효소 중 어느 하나를 억제할 경우, 정상적인 인간 세포에 영향을 미칠 가능성이 크다. 다만, 이들 효소들 중 어느 하나의 억제제가 상기한 바 있는 치료 지수가 높은 경우, 이 억제제는 본 발명에 따라 치료적으로 이용될 수 있다. 숙련된 임상의는 아래의 지시 사항에 기초하여, 투여 방법을 선택하고 지방산 합성 경로의 임의의 효소 억제제들을 투여하여 상기 동정된 감염환자들을 치료할 수 있다.
본 발명은 특정 억제제가 높은 치료 지수를 보이는 등, 지방산 합성에 비교적 특이성(예: 상기 상승적 조합의 일부분으로서)이 아닌 한, 미합중국 특허 제5,143,907호에 기재된 바 있는 포스파이트-보란 또는 요오도아세타미드와 같이 다수의 상이한 세포 효소계 및 경로에 일반적으로 억제적인 억제제들을 이용하는 것은 고려하지 않는다.
지방산의 연장 및 산화는 필수 막 지질의 제조에 중요하다. 이 목적을 위하여, 지방산의 연장 및 산화 단계 및 기타 프로세싱 단계는 치료법의 분자적 표적이 될 것이다. 예를 들어, M.튜버큘로시스는 MAS를 이용하여 지방산을 연장시키므로 MAS도 바람직한 표적이 된다.
D.지방산 합성 억제제의 투여
지방산 합성 억제제들은 바람직하게는 억제제 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제약학적 조성물로 제제화된다. 이 제약학적 조성물은 다른 성분들도 함유할 수 있는데, 단, 이들 기타 성분들은 치료가 무효화될 정도로 합성 억제제의 효과를 감소시켜서는 안된다. 제약학적으로 허용가능한 담체는 공지되어 있으며, 제약 분야의 숙련가들은 쉽게 특정 투여 경로에 적합한 담체를 선택할 수 있다[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1985]. 본 발명의 억제제들 중 어느 하나를 함유하는 제약학적 조성물은 약물의 선택, 감염의 유형 등에 따라 비경구적(피하, 근육내, 정맥내, 복강내, 흉막강내 또는 자궁 내막내), 국소, 경구, 직장, 또는 비강 경로를 통해 투여될 수 있다.
제약학적으로 허용 가능한 담체 내의 활성 물질의 농도는 0.1 ug/ml 내지 100 ug/ml일 수 있다. 특정 제제 또는 적용에 이용되는 투여량은 감염의 특정 유형의 요건 및 담체 물질의 특성 및 용량에 의해 가해지는 제약에 의해 결정될 것이다. 치료법의 투여량 및 지속 기간은 약물의 치료 지수, 감염 유형, 환자 연령, 환자 체중, 및 독성에 대한 내성을 포함한 다양한 인자에 의해 좌우될 것이다. 일반적으로 투여량은 혈청 농도가 약 0.1 ug/ml 내지 약 100 ug/ml가 되도록 선택될 수 있다. 바람직하게는, 초기 투여량 농도는 치료 지수를 결정하는데 이용되었던 모델 시스템과 같은 시험관내 및 생체내 모델 및 임상 시험에서 표적 유기체에 대하여 효과적인 것으로 밝혀진 주변 농도를 얻을 수 있는 이들의 성능에 기초하여 최대 내약 농도 한계 이내에서 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는, 항미생물 치료는 개개 환자들에 따라 조정되며 항미생물 물질의 순환 농도는 규칙적으로 모니터된다.특정 약물의 투여량 및 특정 환자에 대한 치료 지속 시간은 상기 인자들을 고려하여 표준적인 약리학적 방법을 이용하여 숙련된 임상의에 의해 결정될 수 있다. 치료에 대한 반응은 혈액 또는 체액에서 이 유기체의 배양, 항원 검출, PCR과 같은 직접 핵산 혼성화 분석 또는 조직 생검 또는 체액내의 유기체의 현미경적 검출에 의해 모니터될 수 있다. 숙련된 임상의는 이들 조치들에 의해 나타나는 치료에 대한 반응에 기초하여 치료의 투여량 또는 지속 기간을 조정할 것이다.
바람직한 방법에서, 지방산 합성 억제제는 제약학적 조성물로 제제화되어 감염된 동물의 외부적으로 접근 가능한 표면에 적용될 수 있다. 외부적으로 접근 가능한 표면 내의 병변을 일으키는 질병은 지방산 합성 억제제의 비침입성 투여에 의해 치료될 수 있다. 비침입성 투여에는 (1) 국소에 억제제를 유지시키는 연고 또는 크림과 같은 제제로의 피부에의 국소적 적용; (2) 경구 투여; (3) 에어로졸과 같은 비강내 투여; (4) 좌제, 크림 또는 폼(Foam)내에 제제화된 억제제의 질내 적용; (5) 좌제, 관주, 기타 적당한 방법을 통한 직장 투여; (6) 방광 관주; 및 (7) 폐로의 상기 억제제의 에어로졸화 제제의 투여가 포함된다. 에어로졸화는 본 명세서에 참고로 채택된 국제 특허 공개 제93/12756호 30-32면에 기재된 방법과 같은 공지의 방법에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 투약 방법은 겔, 연고, 용액, 침투성 붕대, 리포좀, 또는 생물학적으로 분해가능한 마이크로캡슐을 통해 국부(locally) 또는 국소적으로 투여하는 것이다. 국소적 적용을 위한 조성물 또는 제형에는 용액, 로션, 연고, 크림, 겔, 좌제, 스프레이, 에어로졸, 현탁액, 더스팅 파우더, 침투성 붕대 및 드레싱, 리포좀,생물학적으로 분해가능한 중합체 및 인공 피부가 포함된다. 상기 조성물을 구성하는 전형적인 제약학적 담체에는 아르기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로스, 아가로스, 펙틴, 젤라틴, 콜라겐, 식물유, 광유, 스테아린산, 스테아릴 알콜, 페트롤륨, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트, 폴리락테이트, 폴리글리콜레이트, 폴리안히드라이드, 인지질, 폴리비닐피롤리딘 등이 포함된다.
지방산 합성 억제제의 특히 바람직한 제제는 리포좀 내의 제제이다. 본 발명의 지방산 합성 억제제를 함유하는 리포좀은 소분자 인클루젼을 함유하는 리포좀 제제를 위한 당업계에 공지된 방법들 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 폐에 에어로졸로서 적용하기에 특히 적합한 리포좀은 본 명세서에 참고로 채택된 국제 특허 공개 93/12756호, 25-29면에 기재되어 있다.
상기 조성물은 항생 물질, 항진균 물질 또는 항바이러스성 물질과 조합하거나 또는 함께 또는 협조적으로 이용될 수 있다.
E.선택적 화학 치료법
바람직한 실시 태양에서, 본 발명의 방법은 또한 지방산 합성 억제제로 치료되는 환자의 정상 세포들을 보호한다. 간과 같은 정상적인 동물 조직(지방산 합성 효소 활성체를 통상 낮은 농도로 발현시킴)을 독성으로부터 보호하기 위해서는, 치료 전 및 또는 도중에 FAS 효소 및(또는) 지방산 합성 활성의 수준이 하향 조정되어야 한다. 하향 조정(Down regulaton)은 식사 중에 필수 지방산을 공급하고, 칼로리 섭취를 감소시키거나 또는 글루카곤 투여와 같은 기타의 효과적인 방법에 의해 달성될 수 있다.
정상 동물 조직에서 FAS가 유도성 효소이기 때문에 칼로리 섭취의 감소는 환자 세포에 의한 FAS의 발현의 저하를 유발한다. 감수성 미생물 세포들은 대체로 구성적으로 FAS를 발현한다. 칼로리 섭취가 제한된 환자 체내에서, FAS 발현은 미생물 세포에만 국한되어 FAS 억제제들의 세포 독성 작용도 마찬가지로 미생물 세포에만 제한될 것이다. FAS 발현의 다운 레귤레이션은 보통 억제제의 투여 전 및 도중의 환자 칼로리 섭취를 감소시킴으로써 지방산 합성 억제제 요법에 연계된다.
FAS 발현을 감소시키는 다른 적당한 방법은 지방산, 바람직하게는, 필수 지방산을 외부에서 투여하는 것이다. 이들 지방산들은 환자 세포에서의 FAS 발현의 다운 레귤레이션을 유발하도록 제제화할 수 있다. 이는 이들 지방산을 환자의 식사에 함유시키거나 지방산 합성 억제제와 동일한 제약학적 조성물 내에 이들을 제제화하거나 또는 기타의 적당한 방법에 의해 수행될 수 있다.
환자 조직에서의 FAS 발현을 감소시키는 적당한 식사는 통상의 임상의의 기술 범위 내에 존재한다. 지방산 합성 억제제가 감수성 미생물 세포에 세포 독성을 일으킬 농도로 환자 체내에 존재하는 시간 동안, 환자 세포 내의 FAS 농도가 감소된 상태 인한, 환자 세포에 의한 FAS 발현을 감소시키는 임의의 방법들은 본 발명의 방법의 고려 사항 내에 존재한다.
하기 실시예들은 단지 예시의 목적을 위하여 제공된다. 이들로서 상기 발명을 제한할 의도는 아니며, 이 발명은 첨부되는 특허 청구 범위에만 제한된다.
실시예 1: M. 튜버큘로시스의 감수성
약물 감수성 또는 내성은 통상의 비례법(proportion mothod)의 개선된 버젼에 의해 측정되었다. 내성의 임계 비율은 모든 항 튜버큘로시스 약물에 대해 1%로 정해졌다. 내성은 1% 이노큘럼을 함유하는 대조구 바이알 및 특이적 시험 약물을 함유하는 브로쓰 바이알 내의 성장 속도를 비교함으로써 측정되었다. 이 방법은 통상의 비례법 또는 내성 비율법(resistance ratio method)에 필적할 만한 것으로 밝혀졌다. 마찬가지로 이 방법의 정확성 또는 재현성도 그 결과가 탁월했다.
M. 튜버큘로시스에 대한 세룰레닌의 활성의 측정은 시판되는 M.튜버큘로시스의 통상적 항생물질 감수성 시험에 이용되는 동일한 원칙에 입각한 시판 방사능 측정 시스템을 이용하여 수행되었다. 통상의 방법과 유의하게 상위한 점은 액체 배지를 사용한다는 점 및 배양 후 대략 3주 후에, 집락수를 측정하는 것이 아니라,14C-표지된 팔미트산이14CO2로 대사되는 것을 방사능 측정법으로 측정하여(결과는 3 내지 5일 후에 나온다) 모니터한다는 점이다.
유기체:
대조구 유기체로서 M.튜버큘로시스 H37RV를 본 연구 전체에 걸쳐 이용하였다. M. 튜버큘로시스 H37RV는 성장 속도가 느리기 때문에, M.튜버큘로시스 H37RV 이외에 세룰레닌에 감수성인 것으로 알려진 칸디다 알비칸스 균주가 항생물질 농도에 조절에 이용되었다. 나머지 M. 튜버큘로시스의 단리물들은 이 기관으로 부터의 임상적 단리물이거나 또는 아이티에서 발견된 환자로부터 얻은 M.튜버큘로시스 균주에 대한 협조적 감수성 연구의 일부분으로써 본 명세서에 참조되었다.
마이코박테리아의 감수성 시험법:
감수성 시험을 지시 물질로서14C-표지 팔미테이트를 함유하는 시판 미들브루크(Middlebrook) 7H12 브로쓰 배지를 이용하여 수행하였다. 이 시스템에서는14CO2발생을 측정함으로써 성장 정도가 결정된다. 세룰레닌의 1 mg/ml 초기 원액을 제조하여 농도(ug/ml)가 각각 1000, 500, 250, 125, 62.5가 되게 희석하였다. 4.0 ml 백테크병에 상기 농도 용액들을 0.1 ml씩 가하여 각각 최종 농도가 25, 12.5, 6.25, 3.0, 1.5 ug/ml이 되게 하였다. 시험되는 각각의 균주에 있어서, 유기체 0.1 ml을 각각의 시험 농도의 병들 및 직접 대조군의 병(희석제, DMSO 함유(단 항생물질 함유하지 않음) 및 항생물질을 함유하지 않는 브로쓰 병에 가해진 1:100 유기체 희석액)에 가하였다. 모든 브로쓰 병들을 35℃에서 배양하고 매일 성장 지수(발생한14CO2의 양에 비례하는 GI) 판독치를 읽었다. 1:100 대조군의 GI가 30에 도달할 때까지 결과를 기록하였다. 이때, 단리물의 최소 억제 농도를 구하였다. 각각의 감수성 시험에 있어서의 대조 유기체들에는 칸디다 알비칸스(세룰레닌 MIC≤1.5 ug/ml)가 포함된다. C.알비칸스의 0.5 멕팔랜드(Mcfarland) 현탁액을 제조하고 이 현탁액 0.1ml을 12 B 백테크병에 세룰레닌의 각각의 농도에 이르도록 가하였다.
각각의 단리물의 최소 억제 농도는 하기 기준을 이용하여 결정하였다. 일단 1:100 대조구 병의 성장 지수(GI)가 30에 도달하면, 하루 동안의 성장 지수 변화() 및 동일한 24시간동안 시험된 각각의 농도에서의 성장 지수 변화()를 계산하였다. MIC는 1:100 대조구병의 성장 지수 변화보다 적은 성장 지수 변화를 일으킨 최하의 세룰레닌 농도로서 정의되었다.
결과:
표2 및 표3에서는 M.튜버큘로시스의 감수성 (H37RV) 및 다중 약물(H389) 내성 단리물의 감수성 시험의 대표적 결과를 보여준다. 표 4는 M.튜버큘로시스의 치료에 현재 이용되는 1차 및 2차 약물에 대해 동일한 시험 방법을 이용한, 아이티 환자로부터의 단리물의 감수성 결과를 나타낸다. 기재된 바와 같이, 이 감수성 시험 시스템에서 세룰레닌은 감수성 및 다중 약물 내성체에 억제적 활성을 가진다. M.튜버큘로시스의 최소 억제 농도는 1.5 ug/ml 내지 6.25 ug/ml이다.
실시예 2: 톡소플라즈마 감수성 시험
T.곤디이에 대한 세룰레닌의 활성을 조직 배양 시스템을 이용하여 측정하였다. T. 곤디이의 타키조이트를 인간 폐 섬유아세포(MRC-5 세포주)에서 농도가 107유기체/ml 미만이 되도록 성장시켰다. 감수성 시험은 인간 포피 섬유아 세포(ATCC Hs68 세포주) 및 계열 희석 농도의 세룰레닌을 함유하는 24 웰 조직 배양 플레이트 및 적당한 대조군 웰 상에서 수행하였다. T.곤디이의 최소 억제 농도는 배양 72시간 후 T. 곤디이의 성장이 일어나지 않는 것 중에서 세룰레닌의 농도가 최소인 웰의 농도로서 정의된다.
유기체
톡소플라즈마 곤디이 RH 균주가 모든 실험에서 이용된다. T.곤디이 RH 타키조이트는 -70℃에서 냉동 보관 및 MRC-5 세포 상에 일련의 이주(passage)를 통해 보관한다.
감수성 시험법
T.곤디이 RF 티키조이트를 스크류형 캡을 가진 16X150 mm 튜브 내의 최소 필수 배지(MEM)(Whittaker)(100 u/ml 페니실린, 0.01% 글루타민, 50 ug/ml 겐타마이신, 0.01% 헤페즈 완충액 및 0.02% 태아 송아지 혈청 보충)중의 인간 폐 섬유아세포(MRC-5) 내에서 성장시켰다. 관찰 가능한 세포 용해 현상 후(3 내지 4일 후), 107미만의 타키조이트를 함유하는 상등액을 회수하고 감수성 시험의 이노큘럼으로 이용하였다. 이 시험은 보충 MEM 내의 인간 포피 섬유아 세포(ATCC Hs68)를 함유하는 24 웰 조작 배양 플레이트에서 수행하였다. 세룰레닌(1 mg)을 처음에 DMSO 중에 용해시키고 후속하여 멸균수에 희석하여 농도가 100 ug/ml, 50 ug/ml, 25 ug/ml 및 12.5 ug/ml가 되도록 하였다. 시험을 위하여, 각각의 세룰레닌 농도 용액 100 ul를 0.8 ml의 보충된 MEM 및 상기한 바와 같이 성장시킨 T.곤디이 타키조이트(106개 유기체 미만) 100을 함유하는 별도의 조직 배양 웰에 가하여 최종 부피가 1 ml이 되게 하였다. 세룰레닌을 함유하지 않는 대조군 웰 및 10 % DMSO-물(100 ul)를 함유하는 대조군 웰이 각각의 시험 시리즈에 포함되었다. 모든 감수성 시험은 4개 1조로 수행되었다. 시험 패널(panel)을 37℃에서 배양하여 매일 독성, 섬유아세포 용해 및 T. 곤디이의 성장 양상을 검사하였다.
결과:
상기 개략적으로 설명된 섬유아세포 감수성 시스템에서의 T.곤디이의 반복 시험으로써 2.5 ug/ml의 세룰레닌을 함유하는 조직 배양 웰 내의 T.곤디이 타키조이트 성장이 일관되게 억제됨이 실증되었다.
[표 2]
[표 3]
[표 4]
Claims (12)
- 동물내에 마이코박테리움 튜버큘로시스, 다중 내약물성 엠. 튜버큘로시스 및 톡소플라즈마 에스피.로 이루어진 군으로부터 선택된 내인적으로 합성된 지방산 의존성 침입성 미생물 세포 성장에 대한 IC50이 정상 인간 섬유아세포 성장에 대한 IC50보다 1로그 이상 낮은 효소 지방산 신타제 억제제인 지방산 합성 억제제를 포함하고, 상기 세포 성장을 억제하는데 충분한 양을 미생물 세포에 투여하기에 적합한, 동물내에 마이코박테리움 튜버큘로시스, 다중 내약물성 엠. 튜버큘로시스 및 톡소플라즈마 에스피.로 이루어진 군으로부터 선택된 내인적으로 합성된 지방산 의존성 침입성 미생물 세포 성장 억제용 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 실질적으로 비전신계 투여에 적합한 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 국소 도포에 적합한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 합성 억제제를 리포좀 내에서 제제화하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제가 세룰레닌인 제약조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 억제제가 세룰레닌인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 동물이 열량 섭취량이 감소된 동물인 제약 조성물.
- 제1항 기재의 제약 조성물 및 동물 조직의 지방산 신타제 발현 감소용 조성물인 제2 조성물을 포함하는, 동물내에 마이코박테리움 튜버큘로시스, 다중 내약물성 엠. 튜버큘로시스 및 톡소플라즈마 에스피.로 이루어진 군으로부터 선택된 내인적으로 합성된 지방산 의존 침입성 미생물 세포 성장 억제용 제약 제제.
- 제8항에 있어서, 지방산 신타제 발현 감소용 조성물이 장쇄 유리 지방산 또는 아실 글리세리드를 함유하는 조성물을 포함하는 제약 제제.
- 제9항에 있어서, 장쇄 유리 지방산 또는 아실 글리세라이드를 함유하는 조성물이 필수 지방산을 포함하는 제약 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 합성 억제제가 지방산 합성 억제에 대한 Ki10μM 미만을 나타내는 제약 조성물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 억제제가 세룰레닌인 제약 제제.
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