KR100305374B1 - 알데히드경화성단백질접착제 - Google Patents

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Abstract

접착제 조성물은 조직접착제로 사용되고 이는 단백질 성분과 디알데히드, 또는 폴리알데히드로 구성되고 이의 사용방법에 관계한다.

Description

알데히드 경화성 단백질 접착제{ALDEHYDE-CURED PROTEINACEOUS ADHESIVE}
발명의 분야
본원 발명은 일반적으로 접착제에 관계하고, 좀더 구체적으로는 사람 또는 동물에서 외과술 또는 치료시에 유용한 피부접착제에 관계한다.
관련기술의 설명
다양한 형태의 피부접착제가 공지되어 있다. 이들중 세 가지 즉, 시아노아크릴레이트, 젤라틴-포름알데히드 조성물, 피브린계 접착제등이 가장 주목을 받아왔다. 가령, 피브린(혈액응고 단백질)과 젤라틴-포름알데히드는 시아노아크릴레이트와 같이 외과적 접착제에 사용되어 왔다. 이와 같은 접착제는 어느 정도 까지만 이용할 수 있는 한계성과, 하기에서 언급하는 단점이 있다.
몇 가지 시아노아크릴레이트가 외과적 용도로 연구되어 왔다. 가령, 일부 이소부틸 시아노아크릴레이트 제형은 수의학적 용도로 인증받았다. 일반적으로, 단량체 또는 올리고머 혼합물을 부착될 부위에 제공하면, 신속하게 중합되어, 흡착성 고형물이 된다. 시아노아크릴레이트 접착제의 한가지 단점은 건조부분을 요구한다는 것이다. 또다른 단점은 만들어진 고형물이 비흡수성이어서, 접착제의 내부 사용을 제한한다는 것이다. 또한, 중합반응은 상당한 발열반응이기 때문에, 나쁜 조직 반응이 보고된 바 있다 (Bonutti, P. et al., Clinical Orthopedics and RelatedResearch, Vol. 229, pages 241-248(1988); Nelson, R. et al., Arch. Surg. Vol. 100, pages 295-298(1970); and Celik, H., et al., "Nonsuture closure of arterial defect by vein graft using isobutyl-2 cyanoacrylate as a tissue adhesive" Journal of Neurosurgical Sciences Vol. 35, No. 2(April-June 1991).
포름알데히드와 교차결합된 젤라틴계 접착제는 1964년 이후 주로 유럽에서 실험적으로 사용되어 왔다. 제시된 몇 가지 조성중에서, "GRF"(젤라틴, 레조시놀, 포르몰)라 칭하는 것이 가장 잘 알려져 있다. 뜨거운 젤라틴 용액을 주로 포름알데히드 용액으로 이루어진 경화제와 바로 혼합한다. 혼합물은 신속하게 조직에 부착될 고형물이 된다. GRF 접착제 사용에 대한 가장 큰 단점은 공지된 유해물질인 포름알데히드를 사용한다는 것이다. 또한, 젤라틴은 체온보다 상당히 높은 온도에서 사용해야 하고, 혼합 및 적용기술도 GRF를 성공적인 이용하는데 중요한 변수가 된다(Fabiani, et al., Ann. Thorac. Surg. 143-145(1990); Fabiani, et al., Supplement I Circulation Vol. 80, No. 3(September 1989); Bachet, et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. Vol. 83(1982), and Braunwald, et al., Surgery Vol. 59, No. 6(June l966).
피브린 접착제는 접착제 조성물을 만들기 위해 혈액응고물질의 자연 공정을 이용한다. 가장 흔한 샘플이이다. (Rugis, France. 또다른 상품으로는 "Fibrin Sealant Kit 1.0" 로 Osterreichisches Institut for Haemoderivate, GMBH (subsidiary of Immuno GA, A-1220, Vienna, Austria)사에서 시판한다. 피브린 접착제를 이용하면 두가지 성분이 복합되어 인공 혈액 응고물이 된다. 그 성분중 하나는 피브리노겐 및 혈액 응고인자 XIII 로 된 용액이고, 다른 하나는 트롬빈과 칼슘 이온용액 이다. 피브린 접착제의 단점은 강도가 낮고(5Og/㎠ 이하), 상대적으로 셋업 시간이 길다는 것이다. 또한, 여러명의 수혈자들의 채혈을 사용하기 때문에(피브리노겐과 이의 공인자등 포함)은 환자에게 특정질환을 옮기는 위험성이 있다. 자생혈액을 이용하여 피브린 접착제를 만드는 과정은 (Japanese Pat. No. 57l49-229, Issued September 1982)에 공지되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 단백질 성분 및 디알데히드 또는 폴리알데히드 성분으로 구성된 조성물을 경화하여 만든 접착제를 제공한다. 경화된 접착제는 피부 접착 테스트에서 적어도 75g/㎠의 인열강도를 나타낸다. 또다른 구체예에서 본 발명은 이와 같은 조성물을 만드는데 유용한 단백질과 알데히드 성분으로 구성된 키트를 제공한다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 단백질과 알데히드 성분으로 구성된 피부접착제 성분물을 제공한다.
본 발명의 접착제는 강도, 사용의 용이성, 조직 적응성, 비용과 같은 특징이 적절히 복합된 것이다. 본 발명의 적절한 접착제는 봉합사보다 높은 강도를 가진다. 본 발명의 조성물은 30초이내에 비-독성 결합을 만들 수 있고, 젖은 상태에서도 잘 작용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 조성물의 단백질 성분은 사람 또는 동물의 기관에 있는 단백질 성분으로 구성된다. 단백질 성분과 알데히드의 가교시에 생성된 접착제는 다양한 용도에 사용할 수 있는 자연 또는 합성기질에 신속하고 강하게 결합한다. 따라서, 본발명은 살아있는 생명체의 근육, 피부, 연결조직, 신경조직, 혈관, 심장조직, 지방조직, 연골, 뼈 뿐만 아니라 시체의 이에 상응하는 부위에 결합할 수 있는 접착제를 만들기 위해 경화될 수 있는 조성물을 제공한다.
조직 및 다른 물질에 강하게 부착될 수 있도록 하기 위해, 생체적응성 물질과 같은 자연 또는 합성물질에 부착되어 강한 결합을 형성할 수 있다. 이와 같은 물질로는, 가죽, 가죽유사품, 금속, 중합체물질등이 포함된다.
적절한 가죽유사품에는 피복된(또는 피복안된) 편직물(또는 비-편직물 직물)(가령, 비닐코팅된 또는 우레탄 코팅된 섬유)와 포로메릭(가령 "합성가죽")등이 포함된다.
적절한 금속에는 니켈, 은, 스테인레스강, 알루미늄과 같은 생체적응성 금속과 신규 금속이 피복된 비활성 중합체 물질과 같은 금속화된 기질등이 포함된다.
적절한 중합체에는 폴리(비닐 클로라이드), 폴리에틸렌, 초고분자량 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 실리콘고무, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리테트라플로로에틸렌, 플로린화된 에틸렌-프로필렌 공중합물, 폴리올레핀 고무, 폴리우레탄, 폴리(비닐알코올), 폴리(아크릴로니트릴), 폴리아크릴아미드, 폴리아크로레인, 폴리설폰, 재생 셀룰로오스와 셀룰로오스 아세테이트, 폴리(메틸 메타아크릴레이트), 메틸 메타아크릴레이트-스티렌 공중합체, 폴리(하이드록시 에틸 메타아크릴레이트)등이 포함된다.
이와 같은 물질은 체외장치, 카테테르, 튜브, 보철(맥관 이식 보철 포함), 다른 인공 신체 부위 및 인공기관, 막, 외과용 테이프, 거어즈, 밴드, 패취, 봉합사, 문합, 시멘트, 고정장치, 연결기 및 다른 의료용 유용한 성분등과 같은 영구 또는 1회용 의료장치를 제조하는데 일반적으로 이용된다.
이와 같은 적절한 물질에는 가령, 편직된 다르콘 맥관 보철재 (VERI-SOFT, 듀폰); PTFE 포말성 맥관보철재(Gore 사); 검 고무 뇨카테테르 튜브; 실리콘 고무 클래드 전극과 심장이식용선(Cardiac Pacemakers, Inc., St. Paul, MN)등이 포함된다.
본 발명의 조성물은 사람 또는 동물의학에 외과용 이식편 및 장치의 부착 그리고 상처봉합, 외상치료, 지혈등에 사용될 수 있다. 의학적 용도가 아닌 분야에도 본 발명의 접착제를 이용할 수 있다.
경화된 접착제 및 관련 조성물에 추가하여, 본 발명은 또한 접착제 조성물을 만드는 방법: 제조한 조성물을 이용하여 조직 및 생체적합성 물질의 표면에 접착시키는 방법: 본 발명의 경화된 접착제가 부착된 조직을 제공한다.
구체예 설명
본 발명은 혈장 단백질 및 디알데히드 또는 폴리알데히드의 혼합물로 구성된 접착제 조성물을 제공한다. 또다른 구체예에서는 본 발명은 구상 단백질 및 디알데히드 또는 폴리알데히드 혼합물로 구성되고, 적절한 구상단백질로는 알부민이 된다. 본 발명의 접착제 조성물이 경화되었을 때, 조직 접착 시험에서 측정에 따르면 인열강도가 적어도 75g/㎠이고 적절하게는 4OOg/㎠를 가진다.
본 발명의 적절한 접착제 조성물은 단백질 성분이 27 내지 53wt%이 되고, 알데히드 성분이 0.5% 내지 5중량%로 구성된다.
또 다른 구체예에서, 본원 발명은 단백질 성분 및 디알데히드 또는 폴링알데히드로 구성된 멸균 혼합물로 이루어진 접착제 조성들을 제공하고, 이때 단백질 성분은 혈장 단백질 또는 구상 단백질등이 된다.
또 다른 구체예에서, 본원 발명은 혈장 또는 구상 단백질을 수용하는 제 1 용기와 디알데히드 또는 폴리알데히드를 수용하는 제 2 용기로 구성된 키트를 제공한다. 구체예에서 키트는 30 내지 55wt% 농도의 혈장단백질을 수용하는 제 1 용기와 5 내지 15wt% 농도의 알데히드를 수용하는 제 2 용기로 구성되고, 단백질과 알데히드 성분비는 단백질 성분 5 내지 6Owt％에 대해 알데히드 성분 1이 혼합된다.
관련된 구체예에서, 본원 발명은 조직표면에 접착제 성분을 바르는 기구를 제공하는데 이 기구는 단백질 성분과 디알데히드 또는 폴리알데히드를 수용하고 있다. 이 기구로 적절한 것은 주사기이다.
기구는 선택적으로 제 1 과 제 2 의 별도 격실로 구성되어, 단백질 성분은 제 1 격실에 수용하고, 알데히드는 제 2 격실에 수용된다.
본 발명의 적절한 접착제는 하기와 같은 조성물을 이용하여 부착될 면에서 만들어지는데, 이때 조성물은 A와 B로 구성되는데 A와 B는 각각 다음과 같다:
A: 조성물의 중량에 대해 농도가 27 내지 53wt%인 단백질.
B: 조성물의 중량에 대해 농도가 0.5 내지 5wt％인 디알데히드 또는 폴리알데히드.
성분의 적절한 농도는 접착제 조성물을 만들기 위해 각 성분을 복합하기 전에 각 키트의 성분에 대해 농도를 표시한 것이다. 키트에 포함된 성분으로 농도를표현하는 경우에, 키트내의 성분 A 는 30 내지 55wt% 농도의 단백질, 적절하게는 35 내지 47wt%, 가장 적절하게는 40 내지 43wt%로 구성된다.
유사하게, 키트내의 성분 B 는 5 내지 15wt%의 농도로 디알데히드 또는 폴리알데히드, 적절하게는 10 내지 l5wt%의 농도로 구성된다. 키트에는 A가 5 내지 6Owt%, 적절하게는 B 가 20 내지 6Owt%가 B 성분 1%와 혼합하는 비율로 A와 B를 포함하고 있다.
선택적으로, A 와 B 에는 이와 같은 조성물의 균형을 유지하기 위해 다른 비-필수성분이 포함될 수도 있다. 이와 같은 비-필수 물질로는 증성염, 탄수화물, 섬유, 각종 생물학적 물질, 습식제, 항체, 방부제, 염료, 농후제 등이 포함될 수도 있다. A 와 B 를 혼합하는데 있어서, 혈장 단백질성분에 있는 단백질은 알데히드 성분과 가교되어, 경화된 접착제를 만든다.
최종 가교된 경화 접착제는 실제 알데히드가 없는 물에 불용성인 고무 또는 가죽으로된 단백질 성분의 고체형태이다. 적합한 접착제는 하기 실시예에서 상술하는 것과 같이 조직부착 테스트에서 결정된 것과 같이, 인열 강도가 75g/㎠ 내지 8OOg/㎠로 기질에 결합된다. 본 발명의 적절한 접착제의 인열강도가 IOOg/㎠ 내지 5OOg/㎠이고, 특히 적절하게는 25Og/㎠ 내지 4OOg/㎠가 된다. 비교를 목적으로, 하기에서 보는 바와 같이 테스트에서 다른 물질의 인열강도를 제시한다.
재료 조직접착성(g/sq ㎝)
프로렌 봉합실(5-0) 약 300
시아노아크릴레이트 접착제 130 내지 360
"GRF" 접착제 130 내지 280
피브린 봉합제 7내지 16
소의 피브리노겐(6.7wt%) 약 25
두 개의 성분(여기에서 언급한 것과 같이 A 와 B)이 복합하면 결합이 이루어져(키트 성분이 혼합, 경화되어 접착제가 됨), 혼합물이 결합될 면에서 반응하도록 한다. 결합 형성은 1분내에 완전하게 신속하고 이루어진다.
생성된 접착의 인열강도는 4OOg/㎠ 내지 6OOg/㎠ 정도로 강하게 결합된다.
"인열강도"는 조직 접착 테스트에 의해 결정한 것과 같이 "조직 접착성" 용어와 호환성 있게 사용된다. 본 발명을 사용하여 인열강도 l3OOg/㎠ 이상의 얻을 수 있다. 인열강도의 상위 값에 대해서는 측정을 하지 않았으며, 본 발명을 이에 한정시키고자 함은 아니다.
본 발명에서 청구되는 조성물중 A의 혈장 단백질 성분은 30 내지 55wt%를 포함하는 수용액으로 구성된다. 30% 이하의 농도에서는 경화된 생성물은 균질한 물질형태보다는 현탁액에서 응유물 형태로 되어 접착성이 떨어진다. 55％ 이상의 농도에서는, 단백질과 알데히드 성분이 혼합된 경우에, 조성물이 너무 빨리 경화되는 경향이 있다. 여기에서 나타내는 농도는 상술된 다양한 고형 성분의 냉동건조된 중량을 기초로 한 것이다.
적절한 구체예에서 키트내의 성분 A는 혈장 단백질 성분의 35 내지 55wt％로 구성되며, 적절한 구체예에서는 40 내지 43wt%가 된다. A의 발란스는 일반적으로 접착제 형성반응에 간섭하지 않는 물, 희석된 완충액, 염용액 등과 같은 비활성 담체를 이용하여 조정한다. 이와 같은 비-필수적 물질에는 중성염, 탄수화물, 섬유, 다양한 생물학적 물질, 습식제, 항생제, 방부제, 염료, 농후제 등이 포함된다. 가령, 실시예 5, 19, 9 에 각각 나타난 피브리노겐 또는 폴리(에틸렌 글리콜)과 같은 비-필수적 물질이 포함될 수 있다.
본 발명의 청구된 성분물을 만드는데 사용되는 키트내의 성분 B는 물 또는 다른 적절한 매체내에 디알데히드 또는 폴리알데히드 용액으로 구성된다. 5% 내지 15%(적절하게는 10 내지 15%) 글루타알데히드 용액이 적절하나 다른 알데히드 물질도 사용될 수 있다. 가령 알데히드 성분이 디알데히드인 경우, 적절한 디알데히드는 글루타알데히드, 글리옥살, 숙시닐알데히드, 말레알데히드, 프탈알데히드에서 선택될 수 있다. 따라서, 탄수화물 및 이들의 유도체를 과옥소산염, 오존 등으로 산화절단시켜 수득되는 디알데히드 및 폴리알데히드 수용성 혼합물이 되기 때문에 수용성 글리옥살도 B로 적합하다. 다른 수용성 디알데히드 또는 폴리알데히드도 본 발명의 목적에 유용하다는 것을 바로 인지할 것이다.
A와 B의 적절한 혼합물이 결합될 면에서 반응하면 접착성 조성들이 일반적으로 1분이내에, 가끔 3O초 안에 형성된다. 이미 지적한 것과 같이, 다양한 범위의 기질이 결합될 수 있다. 심각한 발열반응이 나타나지 않으며, 젖은 면에도 접착이 양호하여, 본 발명은 다양한 분야에 이용할 수 있다.
외과용 접착제로써, 본 발명의 조성물은 통상의 피브린 접착제 및 일반적인 봉합실보다 몇배 강한 결합강도를 가지는 경화된 접착제를 만든다.
본 발명의 조성물을 이용하여 몇 가지 실험적인 외과적 과정을 돼지에서 성공적으로 실행되었다. 가령, 구멍이 뚫린 동맥과 내장은 병소에 패치 물질을 부착시켜 재생시킬 수 있고, 접착제를 이용하여 절단된 비장에서 지혈을 신속하게 실시하였다.
전술한 것과 같이, 키트내의 성분 A와 B를 혼합하여 유용한 조성물을 제공한다. 조성물 및 생성 접착제의 특징은 A의 단백질 형태 및 함량, B의 알데히드 성분의 중량비에 의해 대개 결정된다. 결합 조성물을 실제 혼합하는 방법에는 제한이 없으며, 원하는 용도에 따라 다양하게 할 수 있다.
결합 조성물을 만들기 위해 혼합시에 A와 B의 농도범위는 하기의 실시예에서 상술하는 것과 같다.
실시예
전술한 것과 같이, 접착제 조성물의 A는 사람 또는 동물의 단백질 가령 오브알부민 또는 혈장단백질 성분 수용액으로 구성된다. A에 사용되는 적절한 단백질 원은 농축혈장, 혈장 알부민, 이의 복합물에서 선택된 혈장 단백질이다. 오브알부민을 포함하는 알부민은 적절한 단백질인데, 특히 적절하게는 사람 또는 동물의 혈장 알부민이다.
단백질 성분물질이 정제된 단백질 또는 단백질 혼합물로 제공되는데 이때 혈장 알부민과 같은 단백질이 주요성분이 된다. 가령, 혈장 성분 피브리노겐이 소량 (가령 1 내지 20% 적절하게는 A 중량에 대해 1 내지 10중량%) 포함되면 본 발명의 경화된 조성물의 접착제 성질이 개선되었다. 가령, A를 만드는데에는 혈액 혈장 또는 혈청 및 시판되는 안정화된 혈장 단백질을 탈수시킨 고형 혼합물을 사용할 수있다. 혈장 고형물 또는 혈청 고형물로 혼합물에는 알부민이 주성분으로 약 50 내지 90wt% 포함된다. 여기에서 사용된 "혈장"은 원심분리에 의해 제거된 혈소구를 제외한 전체 혈액을 의미한다. "혈청"은 응집을 방해하기 위해 통상적으로 피브리노겐 또는 피브린을 제거하거나 구연산 및 EDTA와 같은 물질을 첨가하여 피브린 응집 형성을 저해시켜 처리한 혈장을 의미한다.
접착제의 성분 B는 디알데히드 또는 폴리알데히드의 수용액으로 구성된다. 이와 같은 물질의 범위는 다양하며, 이들의 이용성 및 물에서의 용해도에 따라 용도가 한정된다. 가령, 수용성 글루타알데히드(펜탄디엘)인 수용성 글리옥살(메탄디알)이 유용하다. 과옥소산염, 오존등으로 적절한 탄수화물은 산화적 절단시켜 얻을 수 있는 디알데히드 및 폴리알데히드 수용성 혼합들도 매우 유용하다. 글루타알데히드는 B의 적절한 디알데히드 성분이다.
하기의 실시예에서 설명하는 것과 같이 A와 B를 함께 혼합시키면, 15 내지 30초내에 강한 가죽성 또는 고무성 물질을 신속하게 된다. 접착성 조성물이 결합될 양면 또는 한면에 제공되고, 결합이 경화되기 전에 면을 붙일 경우에 강한 결합이 형성된다. 완전한 결합 강도는 1분이내에 이루어지는데, 결합 형성 속도에 영향을 줄 수도 있는 A와 B에 사용되는 특정성분, 온도 등과 같은 변수를 조절하여 결합 시간을 달리할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 가령, 산화에 의한 절단 또는 탄수화물에서 유도된 디알데히드 또는 폴리알데히드를 B 성분으로 사용할 경우에, 경화속도가 상당히 감소됨을 볼 수 있다. 마찬가지로 혈장 고형물을 A 성분으로 사용할 경우에, 순수한 소의 혈청 알부민이 사용된 경우보다 2배 빠르게 결합이 이루어진다.
여기에서 언급한 것과 같이, 상기 전술한 범위의 농도 가령, 단백질의 27 내지 53wt%, 디알데히드, 물의 필요량 범위내의 A와 B를 포함하는 조성물을 이용하는 경우에 효과적인 결합이 형성된다. 그러나, 결합될 면에서 A와 B가 기계적으로 혼합되어, 접착 조성물이 형성될 경우에 적절한 농도내의 A와 B로도 혼합이 실패할 수도 있다. 따라서, A의 중량에 대해 30 내지 50%의 고형이 있는 단백질 용액(A부분)을 사용하는 것이 적절하고, B의 중량에 대해 5 내지 15%의 디알데히드 용액(B부분)과 혼합하는 것이 적절하다.
본 발명의 접착제 조성물을 만들 때, A와 B를 주사기, 카테테르 또는 다른 장치를 이용하여 미리 혼합한 후, 바로 결합이 형성될 면에 제공한다.
또는, A와 B를 이중 노즐장치와 같은 기구로 동싱에 제공하여, 결합될 면에서 혼합될 수 있도록 한다. 면에 A와 B의 연속적으로 공급해도 되지만, B에 이어서 A를 공급하는 것이 더 바람직하다.
적절한 구체예에서, A(40 내지 43wt%의 혈장 단백질을 포함하는)와 B(5 내지 15wt% 글루타알데히드 또는 디알데히드 또는 폴리알데히드)를 혼합하는 것이 가장 편리하다. 그러나, 일부 경우에서는 제공된 A와 B가 상기 농도에서 벗어나도 되고, 상기 언급한 범위내에 생성된 혼합물의 조성물이 유지되게 한다. 일부 경우에서는 결합이 형성된 후에 반응 안한 물질이 중화되기 때문에 약간 초과된 양의 B를 사용해도 된다. 과량의 알데히드 성분을 중화시키기 위해, 5wt% 농도로 단백질, 펩티드 또는 아미노산 희석 용액을 사용할 수 있다.
구체예에서, 키트내의 성분 A는 일반적으로 반죽 형태이고, B는 액상 이다. 결합했을 때, 외양이나 점도면에서 꿀과 유사한 조성물이 수득된다.
본 발명의 경화된 접착제와 관련 키트 그리고 조성물에 추가하여, 본 발명은 조직 접착제를 만드는 방법을 제공하는데
a) 단백질 성분 및 디알데히드 또는 폴리알데히드 성분으로 구성된 조성물을 제공하고, 그리고
b) 조성물을 경화시켜 접착제를 만드는 조성물을 경화시키는 단계로 구성된다. 적절한 단백질 성분은 혈장 단백질이고, 경화된 조성물은 조직 접착 테스트에 따르면 인열강도가 75g/㎠가 된다.
비-필수 성분을 선택적으로 포함하는 건조 단백질 고형물을 물에 용해시켜 A를 준비할 수 있고, 또는 단백질 고형물을 비-필수 성분을 포함하는 물에 용해시켜 A를 만들 수 있다. 건조 단백질 고형물은 혈장 또는 혈청과 같은 희석된 단백질 용액 또는 플라스마-플렉스(Plasma-Plex Plasma protein fraction (human) USP 5％ solution, heat treated, Armour Pharmaceutical Company, Kankakee, Illinois 6O901); 플라스마네이트 (Plasma protein fraction (human) USP 5% solution Miles, Inc. Cutter Biological, Elkhart, Indiana 465l5, USA, Miles Canada, Inc., Etobiocoke, Ontario Canada)과 같은 상업적으로 이용할 수 있는 혈장 증진제를 냉동건조하여 만들 수 있는데, 이와 같은 용액은 약 5% 단백질 또는 다른 적절한 용액을 포함하는 안정된 혈장 단백질 재구성 용액이다. 사람 또는 동물의 혈청 알부민, 오브알부민 및 이와 같은 단백질 혼합물로된 순수 단백질 분말을 A를만드는데 사용할 수 있다.
A를 만드는 또 다른 경로는 희석된 단백질 용액을 필요한 고형 양으로 농축시키는 것이다. 이 방법은 한 명의 헌혈자에서 특히 환자 자신의 혈액 또는 얻은 혈액에서 접착제를 만드는데 유용하다. 단백질 용액을 농축하는 데에는 다양한 기술이 이용될 수 있고, 이와 같은 기술은 당분야에 공지된 것이다. 이들 중에는 냉동건조법, 재구성법, 증발, 흡수성이 있는 고체와 접촉, 투석, 한외여과법, 진공 원심분리 등이 포함된다. 특정 용도에 이용을 하기 위해 다른 방법으로 희석용액을 농축할 수 있다.
본 발명의 경화된 접착제와 이와 연관된 조성물에 추가하여, 본 발명은 조성물을 사용하여 조직 또는 조직 접촉면을 접착시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 (a) 단백질 성분과 디알데히드 또는 폴리알데히드 성분을 포함하는 조성물을 하나 이상의 조직 표면에 제공하고, 이때 조성물은 경화되어 접착성 결합을 제공할 수 있으며, (b) 표면과 접촉하고, (c) 경화되어 표면이 접착되는 단계로 구성된 것을 특징으로 한다. 적절하게는 단백질 성분은 혈장 단백질이고, 경화된 조성물은 조직 접착 테스트에서 적어도 인장강도가 75g/㎠이다. 방법을 실시함에 있어서, 조성물의 성분은 연속적으로 면에 제공하여, 조성물이 그 자리에서 바로 혼합된다. 또는 조성물은 조직면에 제공되기 전에 미리 혼합시킬 수도 있다.
따라서, 본 발명은 생물학적 조직과 기질사이에 결합이 형성될 수 있는 조건하에 단백질과 디알데히드 또는 폴리알데히드의 혼합물로 구성된 접착성 조성물을 조직과 기질에 접촉시키는 것으로 구성된 기질에 생물학적 조직을 결합시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에서 단백질과 알데히드를 접촉면에 연속적으로 제공하여 그 자리에서 혼합되게 한다. 또는 조직면에 제공되기 전에 미리 혼합시킬 수도 있다.
본 발명의 경화된 접착제와 이와 연관된 키트와 조성물에 추가하여 본 발명은 본 발명의 접착제에 의해 하나이상의 생체 적응성 있는 장치면을 포함하는 면에 조직을 접착시키는 것으로 구성된다. 이와 같은 복합은 단백질 성분과 디알데히드 또는 폴리알데히드 성분으로 구성된 조성물에서 준비된 경화된 접착제에 의해 접착된 다수의 면으로 구성된다. 적절하게는 단백질 성분은 혈장 단백질로 구성되고, 이 조성물은 인열강도가 75g/㎠인 결합에 제공하도록 경화될 수 있다.
본 발명의 적절한 구체예는 하기 실시예에서 설명한다.
실시예 1
사람의 새 혈장을 냉동건조하여, 건조 혈장 고형물을 수득하고 물을 첨가하여 45wt% 고형물을 포함하는 점성용액을 만들어 A로 사용된다. B는 10wt% 글루타알데히드를 포함하는 수용성 글루타알데히드 용액이다. 직사각 모양의 두 개 고기의 결합될 면에 B를 분무한다. 표면에 1㎜ 내지 2㎜ 두께로 A를 피복하고 다시 B로 분무한다. A와 B와 비율은 7대 1이 된다.
표면에 A를 분무후 10초내에 결합시키고, 경화가 완전히 종료될 때까지 보통 15-60초동안 그대로 유지시킨다. 이때 경화시간은 A와 B의 혼합 효과 및 온도에 따라 달라질 수 있다.
조직 접착 테스트
인열강도를 결정하기 위해, 접착된 직사각형 고기를 클램프에 고정시키는데, 이때 클램프의 한 단부에는 스프링 발란서가 있고, 다른 단부는 중량을 다양하게 하도록 되어 있다. 결합된 고기가 떨어질 때까지 중량을 점진적으로 증가시킨다. 인열강도는 결합을 깨는데 요구되는 면적당 중량(g/㎠)이다. 다른 말이 없는 한, 인열강도는 면을 접착시킨 후 1분후에 테스트한다. 상기 조성물의 인열강도는 445g/㎠이다. 고기 자체의 인열강도는 이와 같은 테스트를 이용하여 결정되는 조직 접착의 상한선을 결정하는데 사용된다. 특정 테스트에서 상한성은 약 l2OOg/㎠가 된다("l2OO+g/㎠). 특정 테스트에서 상한선은 고기종류, 절단방향 등에 따라 달라지기 때문에 아래의 다양한 시료에서 그 값을 비교할 수 있다. 강한 접착이 연조직 접착에는 다소 이용성이 적으나 건 또는 결합조직 접착에는 특히 유용하다.
A와 B의 제공 순서를 바꾸거나, A와 B를 동시에 제공하거나, 사용하기 바로전 A와 B를 미리 혼합하였을 경우에도 기본적으로 동일한 결합강도를 가진다.
실시예 2
실시예 1 과 동일하나, 단열처리된 5％ 혈장 단백질 USP가 건조 고형물을 만드는데 사용되고, 그 농도는 47wt% 이다. 접착은 상기와 같이 형성되고 인열강도는 550-624g/㎠이다.
실시예 3
소 혈청 알부민을 물에 용해시켜, 4Owt% 고체를 포함하는 용액을 실시예 1 에서 설명하는 A로 사용한다. 인열강도는 514-629g/㎠이다.
실시예 4
단백질 40-45wt% 를 포함하는 사람 혈청 알부민 용액은 투석을 사용하여 25% 용액으로 농축시켜 A로 사용하고, 이때 인열강도는 605-922g/㎠이다.
실시예 5
A는 알부민의 90-97%인 소알부민과 피브리노겐 혼합물이 45.5wt％ 고형성분을 포함하는 용액으로 사용하고, 이때 용액에는 소 혈청 알부민과 소 피브리노겐 혼합물을 포함하는데, 알부민이 90-97%가 된다. 생성된 결합의 인열강도는 786 내지 l28Og/㎠ 이상이 된다.
실시예 6
다르콘(TM) 물질과 테플론(TM)으로 만들어진 보철 및 사람 혈관 이식 물질로 만들어진 합성 맥관 보철을 실시예에서 설명한 조성물을 사용하여, 고기에 또는 서로 성공적으로 부착시킬 수 있다. 가령, 고기와 다르콘 맥관 보철 사이를 실시예 5 의 조성물로 결합시킨 경우 인열강도는 89Og/㎠이고, 테플론 이식편의 경우에는 67Og/㎠이다. 유사하게, A로 소혈청 알부민을 사용할 경우 실리콘 고무로 피복된 이식용 의료 전극의 인열강도는 1O8Og/㎠이 된다.
실시예 7
사람 혈청 알부민 30-32% 포함된 A는 새로운 혈장 또는 안정화된 5% 혈장용액으로 부터 한외여과에 의해 준비될 수 있다. 성분 B로 50% 수용성 글루타알데히드를 사용할 때, 생성 결합의 인열강도는 267-335g/㎠이다.
실시예 8
A는 상기 실시예 7에서 설명한 것과 같이, 5% USP에서 준비된 사람 혈장 단백질 30％이다. B는 25중량% 수용성 글루타알데히드이다. A와 B는 10:1로 혼합하면 27wt% 단백질을 포함하는 혼합물이 된다. 이와 같은 혼합물은 두 개의 고기표면에 바로 제공하여 블럭이 결합된다. 생성된 결합의 인열강도는 75g/㎠이다.
실시예 9
고기블럭을 실시예 1 에서 상술한 것과 같이 결합시키나 A 로는 47% 수용성 소혈청 알부민을 이용하면 B로는 10% 수용성 글리옥살을 사용하고 이때 인열강도는 333g/㎠가 된다.
실시예 10
다량의 피부와 지방조직을 포함하는 견본을 41% 소혈청 알부민과 분자량이 15,000 내지 20,000인 4% PEG(성분 A)와 10% 글루타알데히드(성분 B)를 사용하여 결합시킨다. 생성된 결합의 인열강도는 l3OOg/㎠이다.
실시예 11
35-40 파운드 돼지에서 몇 가지 외과술에 실시예 1 에서 상술한 접착제 조성물을 성공적으로 사용되었다. 실행된 이 과정은 구멍이 뚫린 복부 동맥과 내장 그리고 잘린 비장의 지혈등의 패취(봉합없이)에 사용된다. 이 패치는 사람 심장맥관술에서 이식물질로 이용하기 위해, 시신의 폐동맥에서 절단한 것이다.
실시예 12
A는 47% 소혈청 알부민이다. B는 다음과 같이 만들 수 있다. 메틸 글루코시드(0.5g)을 물(4.1㎖)에 용해시키고, 45분간 얼음조에 중탄산나트륨 존재 하에 과옥소산 나트륨염(1.0g)으로 산화시킨다. 이 반응의 산물은 약 10% 농도의 복합 디알데히드가 된다는 것은 알 수 있을 것이다. 이 용액은 추가 정제없이 B로 사용할 수 있다. 혼합물은 경화되어 약 1시간 정도 유연성 있는 결합을 이루고, 인열강도는 32Og/㎠가 된다.
실시예 13
실시예 11과 동일하나, 트레할로스(0.5g), 과옥소산나트륨(1.2g), 중탄산나트륨(0.5g)을 얼음조에서 물(4.0㎖)에 용해시켜 B로 이용한다. 이 생성물은 약 10% 용액에 디-, 테트라, 폴리알데히드 복합체 혼합물 및 비-필수 염을 포함할 것이라는 것은 공지된 사실이다. 1시간 후의 인열강도는 245g/㎠이다.
실시예 14
실시예 11에서와 같으나 단, 슈크로스(0.5g), 과옥소산나트륨(1.Og), 중탄산나트륨(1.0g), 물(5.0㎖)을 사용한다. 생성 용액은 8%의 디알데히드, 테트라 알데히드, 폴리알데히드 혼합물을 포함할 것이라는 것은 공지된 사실이다. 생성된 결합강도는 364g/㎠이다.
실시예 15
주로 오브알부민으로 구성된 계란흰자를 냉동건조시켜 수득된 고형 혼합물을 물에 용해시켜 44.0-44.8%의 고형 함량을 가지는 용액을 만든다. 이 용액은 A로 사용하고, B로는 10% 수용성 글루타알데히드를 사용하면, 인열강도가 255-339g/㎠이 된다.
실시예 16
소 혈청 알부민(BSA)는 하기와 같은 농도로 물에 용해시켜 A로 사용 하였다.B는 10% 수용성 글루타알데히드이다. 인장강도는 다음과 같다:
BSA wt% 인열강도 gm/㎠
25 〈 50
30 〈 50
35 100
40 514-629
45 610
50 96-557*
*너무 점성이 높아 고르게 펴지지 않음
실시예 17
Plasma-Plex, 사람의 단백질 분취물 5% 용액(USP)를 냉동 건조시키고, 생성된 고형물은 다음의 농도로 물을 이용하여 재구성하여 A로 사용된다. B는 10% 수용성 글루타알데히드이다. 인열강도는 다음과 같다.
BSA 중량% 인열강도 gm/㎠
35 〈 50
37 163-257
41 250-381
43 358-413
45 423-567+
47 550-624
51 400-527+
53 338-500
55 85-390*
＋ 기질조직은 결합보다 용이하게 찢긴다.
* 점성이 커서 고르게 잘 펴지지 않음.
실시예 18
실시예 17와 동일하나 냉동된 혈장을 건조시켜 수득한 고형을 이용하고, 인열강도는 다음과 같다.
BSA 중량％ 인열강도 gm/㎠
30 136-269
35 486
40 550＋
45 544-445＋
50 278-361
55 150-226*
60 -Not soluble-
+ 기질조직은 결합보다 용이하게 찢긴다.
* 점성이 커서 고르게 잘 펴지지 않음.
실시예 19
A 성분으로 본 발명의 농도 범위에서 단백질 혼합물을 이용할 수 있다. 가령, BSA와 BF는 우수한 접착성을 나타낸다. 총 혼합 고형물은 45.5wt%가 된다.
BSA% BF％ 인열강도(gm/㎠)
97 3 708-1280＋
93.3 6.7 797＋
90 10 786
80 20 736-237*
＋ 기질조직이 결합보다 더 잘 찢어진다.
* BF는 완전히 용해되지 않고, 용액은 고무성이다.
45% 고형물중에서 93% BSA와 7% BF로 구성된 혼합물은 특히 다르콘 (TM)과 PTFF에 강도가 890+ 내지 l200+로 강하게 결합된다.
일반적으로, 양호한 결합은 A 또는 B를 동시에 이중노즐에서 제공하여 얻을 수 있다. 또한, 혼합방법도 양호한 결합에 영향을 줄 수 있다. A와 B는 연속적으로 A 다음에 B 또는 B 다음에 A 로 공급되거나, 동시에 혼합될 수도 있다.
본 발명은 다양한 형태로 구체화될 수 있고 여기에서는 몇가지 특정예로 설명한다. 본 발명의 예는 본 발명을 설명하기 위함이며 본 발명을 이에 한정시키고자 함은 아니다.
본 발명은 적절한 구체예에 의해 설명되고, 본 기술에 숙지된 자는 본 구체예와 등가의 다른 것도 인지할 수 있을 것이며, 본 발명은 청구범위에 한정한다.

Claims (17)

  1. 혈장 단백질과 디알데히드 또는 폴리알데히드 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 접착제 조성물.
  2. 구상 단백질과 디알데히드 또는 폴리알데히드 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 접착제 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 구상 단백질이 알부민인 것을 특징으로 하는 접착제 조성물.
  4. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 경화된 접착제는 조직 접착 테스트로 측정할 때 적어도 75g/㎠의 인열강도를 가지는 것을 특징으로 하는 접착제 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 인열강도가 적어도 400g/㎠인 것을 특징으로 하는 접착제 조성물.
  6. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 단백질 성분은 조성물 무게에 대해 27 내지 53 중량%의 농도가 되는 것을 특징으로 하는 접착제 조성물.
  7. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 단백질 성분은 조성물 무게에 대해 0.5 내지 5중량%의 농도가 되는 것을 특징으로 하는 접착제 조성물.
  8. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 알데히드 성분은 글리옥살, 숙시니알데히드, 글루타알데히드, 말레알데히드와 프탈알데히드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 접착제 조성물.
  9. 단백질 물질과 디알데히드 또는 폴리알데히드의 멸균 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 접착제 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 단백질 물질이 혈장 단백질인 것을 특징으로 하는 접착제 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서, 단백질 물질이 구상 단백질인 것을 특징으로 하는 접착제 조성물.
  12. 단백질 성분과 디알데히드 성분 또는 폴리알데히드 성분으로 구성된 조성물에서 준비된 경화된 접착제에 의해 부착된 다수의 면으로 구성된 복합물에 있어서, 조직 접착 테스트에서 경화 부분의 인열강도가 75g/㎠가 되는 것을 특징으로 하는 복합물.
  13. 기질에 생물학적 조직을 결합시키는데 사용되는 단백질과 디알데히드 또는 폴리알데히드 혼합물로 구성된 접착제 조성물에 있어서, 결합시키고자 하는 기질 및 생물학적 조직에 접착제 조성물을 접촉시켜 결합이 이루어지게 하는 용도로 사용되는 것을 특징으로 하는 접착제 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 생물학적 조직을 기질로 하여, 생물학적 조직을 결합시키는데 사용되는 것을 특징으로 하는 접착제 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서, 합성물질을 기질로 하여, 생물학적 조직을 결합시키는데 사용되는 것을 특징으로 하는 접착제 조성물.
  16. 제 13 항에 있어서, 단백질은 혈장 단백질로 구성되고, 경화된 접착제의 강도는 적어도 75g/㎠인 것을 특징으로 하는 생물학적 조직을 결합시키는데 사용되는 것을 특징으로 하는 접착제 조성물.
  17. 제 13 항에 있어서, 기질에 생물학적 조직을 결합시키고자 할 때, 접착면에 단백질과 알데히드를 순차적으로 제공하여, 제공된 면에서, 접착제 조성물이 형성되도록 하는 것을 특징으로 하는 생물학적 조직을 결합시키는데 사용되는 것을 특징으로 하는 접착제 조성물.
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