KR100328733B1 - 프로티노이드를 포함하는 젤라틴 생체접합제 및 그의 제조방법 - Google Patents
프로티노이드를 포함하는 젤라틴 생체접합제 및 그의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 아미노산을 고온에서 축합반응시킨 프로티노이드(proteinoid)를 젤라틴과 혼합하고, 여기에 가교제로서 글루타알데히드를 첨가시켜 제조되는, 프로비상약품으로 사용되는 등 상업화의 측면에서도 그 이용범위가 넓을 것이다. 본 발명의 젤라틴 생체접합제는 인체에 안전하면서, 면역반응 또는 독성이 나타나지 않으므로, 상처부위에 투여하여 효과적으로 봉합술을 대체할 수 있으며, 항생제 및 다른 치료약물의 첨가가 용이하므로, 병원균의 감염없이 상처회복이 빨리 되도록 할 수 있다. 뿐만 아니라, 효능에 비해서 간단한 생산공정, 낮은 생산가격 및 간편한 사용절차 등 종래의 생체접합제보다 안전성, 경제성 및 사용의 용이성 등의 측면에서 월등이 뛰어나므로, 깊은 상처 또는 작은 수술시 조직의 절개부위를 접합시키는 데 사용되거나, 간편한 비상약품으로 사용되는 등 상업화의 측면에서도 그 이용범위가 넓을 것이다.
Description
본 발명은 프로티노이드를 포함하는 젤라틴 생체접합제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 아미노산을 고온에서 축합반응시킨 프로티노이드(proteinoid)를 젤라틴과 혼합하고, 여기에 가교제로서 글루타알데히드를 첨가시켜 제조되는, 프로티노이드를 포함하는 젤라틴 생체접합제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
생체접합제(biological-glue)는 생체조직과 조직 사이에 도포되었을 때 조직을 접합시킬 수 있도록 하는 접착성이 있는 물질이다(참조: Ratner, B.D. et al., Biomaterials Science, Academic Press, 1996). 생체접합제는 크게 뼈나 치아 같은 단단한 조직에 사용될 수 있는 접합제와, 근육, 피부 등 유연조직에 사용될 수 있는 접합제로 나눌 수 있는 바, 특히, 유연조직용 생체접합제를 사용할 경우에는 외과적 상처나 수술 부위 등을 아물게 하기 위해 시행되고 있는 봉합술을 대체할 수 있기 때문에, 봉합술을 시행할 경우에 발생하는 환자의 고통을 없앨 수 있을 뿐 아니라, 흉터 자국이 남지 않도록 하는 장점을 갖고 있다.
지금까지 개발된 생체접합제로는, 혈액에서 추출한 혈액 응고 단백질인 피브린 제제(참조: 미국특허 제 4,627,879호 및 미국특허 제 5,643,192호), 시아노아크릴레이트 제제(참조: 미국특허 제 3,722,599호), 젤라틴-레솔시놀-포름알데히드 제제(참조: Albes, J.M. et al., Ann. Thorac. Surg., 56:910-915, 1993) 및 젤라틴-폴리글루탐산 제제(참조: Ontani, Y. et al., J. Biomed. Matls. Res., 31:157-166, 1993; Ontani Y. et al., J. Biomaterials, 17:1387-1391, 1996) 등이 있으나, 아직까지 국내에서는 생체접합제에 관한 연구가 본격적으로 이루어지지 않고 있다.
현재까지 개발된 생체접합제 중에서, 시아노아크릴레이트 제제의 경우, 제조시 중합되지 않은 모노머가 암을 유발할 가능성이 있기 때문에 혈관이 노출되는 상처에 직접 사용하는 것이 부적합하다고 알려져 있으며, 젤라틴-레솔시놀-포름알데히드 제제 및 젤라틴-폴리글루탐산 제제의 경우에도, 제조시 가교용으로 첨가해주는 레솔시놀, 포름알데히드 및 카르보다이이미드가 독성이 강하기 때문에, 시아노아크릴레이트 제제의 경우처럼 혈관이 노출되는 상처에 직접적으로 사용하지 못하는 어려움이 있다. 가장 널리 사용되는 생체접합제인 피브린 제제 또한, 생체적합성이나 접착성 등은 우수하지만, 혈액에서 추출되어야 하므로 사용시 부적절한 면역반응이 발생할 수 있고, 생산단가가 높은 등 문제점이 제기되었다.
뿐만 아니라, 현재 상품화되어 있는 피브린 접합제 또는 시아노아크릴레이트 제제는 단백질 결합 또는 모노머의 중합반응으로 제조되기 때문에, 결합이나 중합반응에 필요한 물질이외의 이물질이 제조과정에 첨가될 경우, 제조수율이 떨어짐은 물론, 접합제의 접착력이 저하된다. 따라서, 이들 생체접합제의 제조시, 병원균의 감염을 막기 위한 항생제 또는 상처치유를 도울 수 있는 약물의 첨가가 기피되는 바, 접합제의 사용시 병원균의 감염을 막기 어렵고, 상처회복에 시간이 지연되는 단점을 내포하고 있었다. 또한, 복잡한 생산공정과 값비싼 원료비에 의한 높은 생산단가 및 사용하기 전에 용액을 제조하고 섞어야 하는 등 사용이 불편한 문제점이 제기되었다.
한편, 천연 아미노산을 모노머로 하여 합성되는 폴리아미노산인 프로티노이드(proteinoid)의 경우, 개시제나 금속 촉매의 도움 없이 가열에만 의존하여 수득되는 열단백질(thermal protein)이기 때문에, 천연 단백질과 비슷한 성질을 나타낼뿐만 아니라, 생체에도 적합하고, 효소에 의해서 생분해될 수 있는 등, 안전하고 무공해한 물질로 알려져 왔다.
이에 따라, 프로티노이드를 생체접합제의 원료로서 이용하여, 종래의 생체접합제가 가진 상처에의 부적합성과 생체에서의 거부반응, 항생제 등 약물의 미첨가에 의한 병원균 감염에의 노출과 상처회복시간의 지연 및 높은 생산단가 등의 문제점을 해결할 수 있는 새로운 생체접합제를 개발해야 할 필요성이 끊임없이 대두되었다.
이에, 본 발명자들은 생체에 안전하며, 항생제 등 약물의 첨가가 용이하고, 사용 및 제조가 용이한 생체접합제를 효과적으로 제조할 수 있는 기술을 확립하고자 노력한 결과, 천연 아미노산을 고온에서 축합반응시켜 펩티드 결합으로 연결시킨 프로티노이드를 합성한 다음, 이를 젤라틴과 가교제인 소량의 글루타알데히드와 혼합함으로써 새로운 생체접합제를 제조하고, 이를 상처부위에 사용했을 때, 상처부위에 대한 접착력이 우수하며, 제조시에 항생제의 첨가가 용이하여 병원균의 감염없이 상처부위나 절개부위를 조속히 접합시킬 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
결국, 본 발명의 주된 목적은 아미노산으로부터 프로티노이드를 합성하고, 이를 젤라틴과 혼합한 다음, 소량의 글루타알데히드를 첨가함으로써, 젤라틴 생체접합제를 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 전기 방법에 의해 제조된, 상처부위 또는 조직의 절개부위를 안전하게 조속히 접합시키는 젤라틴 생체접합제를 제공하는 것이다.
도 1은 여러가지 조성의 젤라틴 용액에 글루타알데히드를 첨가하였을 때 가교(cross-linked)되는 시간을 나타낸 그래프이다.
도 2는 글루타알데히드의 첨가량에 따른 젤라틴 생체접합제의 접착력을 나타낸 그래프이다.
도 3은 프로티노이드의 조성변화에 따른 젤라틴 생체접합제의 접착력과 상용 피브린 접합제의 접착력을 비교하여 나타낸 그래프이다.
본 발명의 프로티노이드를 포함하는 젤라틴 생체접합제의 제조방법은, 아미노산을 고온에서 축합반응시켜 프로티노이드를 수득하는 공정 및 프로티노이드를 젤라틴과 혼합한 다음, 가교제를 첨가하는 공정을 포함한다.
이하, 본 발명의 프로티노이드를 포함하는 젤라틴 생체접합제의 제조방법을 공정별로 나누어 보다 구체적으로 설명하고자 한다.
제 1공정: 프로티노이드의 수득
중성 및 염기성 아미노산의 혼합물, 글루탐산 및 아스파르트산을 질량비가 1:1:1 내지 1:3:3, 가장 바람직하게는 1:2:2가 되도록 혼합하여 축합시킴으로써 프로티노이드를 수득한다. 이때, 중성 및 염기성 아미노산의 혼합물은 아르기닌, 글리신, 리신, 알라닌 및 아스파라긴을 몰비가 1.5:1:0.5:0.5:1 내지 4.5:3:1.5:1.5:1, 가장 바람직하게는 3:2:1:1:1이 되도록 혼합한다. 또한, 축합반응은 170 내지 180℃의 고온에서, 6 내지 8 시간 동안 무수의 조건으로 수행하며, 혼합한 아미노산의 20 내지 60%(w/w)에 해당하는 인산을 촉매로서 첨가하여 반응을 촉진시킬 수 있다. 이와 같이 수득된 프로티노이드는, 아민그룹을 가지는 아미노산인 아르기닌 및 리신을 다량 포함하고 있으므로, 이는 가교제로서 사용한 글루타알데히드가 아민그룹끼리 연결하여 가교시키는 특성이 있는 점을 고려할 때, 아주 효율적인 생체접합제의 재료가 된다.
제 2공정: 젤라틴 생체접합제의 제조
제 1공정에서 수득한 프로티노이드를 젤라틴과 함께 PBS 완충액(phosphate buffered saline, pH 7.8)에서 혼합한 다음, 가교제를 첨가하여 프로티노이드와 젤라틴을 가교시키므로써 최종적으로 젤라틴 생체접합제를 제조한다. 이때, 젤라틴은 당업계에서 사용되고 있는 어떠한 종류도 사용될 수 있지만, 염기로 처리되어 있고 분자량이 25,000이하로 높지 않은 것을 완충액의 15 내지 30%(w/v)가 되도록 첨가하고, 프로티노이드는 완충액의 3 내지 7%(w/v)가 되도록 첨가하며, 가교제는 증류수에 20 내지 30% 농도(v/v)로 희석한 글루타알데히드를, 젤라틴 및 프로티노이드가 혼합된 용액의 0.001 내지 0.003%(w/v)가 되도록 첨가하여, 제조된 생체접합제의 독성이 위험수위를 벗어나지 않도록 유의한다.
본 발명의 제조방법으로 제조된 젤라틴 생체접합제는 상처부위 또는 조직의절개부위를 안전하게 조속히 접합시킨다. 이때, 젤라틴 생체접합제는 제조시에 항생제 또는 다른 약물을 첨가할 수 있으며, 항생제로는 통상적으로 사용되는 것들을 첨가할 수 있으나, 바람직하게는 황산겐타마이신, 베타메타손, 황산네오마이신 또는 이들의 혼합물을 생체접합제의 0.5 내지 1.5%(w/w)로 첨가할 때, 젤라틴 생체접합제의 제조수율 및 접착력에 영향을 주지 않으면서, 항생제의 기능을 수행한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 젤라틴 생체접합제의 제조
젤라틴 생체접합제를 제조하기 위하여, 우선, 폭스(Fox)와 하라다(Harada)의 방법을 참조하여 프로티노이드를 수득하였다(참조: Fox, S.W. and Harada, K. J., Am. Chem. Soc., 82:3745, 1960): 건조한 분말 상태의 글루탐산 5g과 촉매 역할을 하는 인산 5g을 함께 혼합하고, 글루탐산이 완전히 융해되도록 170℃까지 가열한 다음, 여기에 아스파르트산 5g과 아르기닌, 글리신, 리신, 알라닌 및 아스파라긴의 건조분말이 몰비가 3:2:1:1:1이 되도록 혼합된 혼합물 2.5 g을 첨가하여 교반하고 170℃에서 6시간동안 가열하였다. 이때, 가열하는 동안 계속 질소를 공급하여 반응물에서 생성된 수증기나 다른 기체 등을 재빨리 반응기 밖으로 분출하도록 하였고, 6시간이 지난 다음, 실온으로 냉각시킨 생성물에 10%(w/v) 중탄산나트륨(NaHCO3) 용액 100㎖을 첨가하고, 4시간 이상 교반하여 생성물이 완전히 용해되도록 하였다. 이 현탁액을 거름종이에 여과하여 용액만을 취한 다음, 이를 48시간 동안 투석시켜서 미반응물인 아미노산 및 저분자량 화합물을 제거하고, 이를 다시 건조시킴으로써 2.5g의 정제된 프로티노이드를 수득하였다. 정제·건조한 프로티노이드는 젤라틴과 혼합한 상태로 보관되어 사용될 수 있었다.
이와 같은 방법으로 수득한 프로티노이드와 분자량 25,000의 젤라틴을 pH 7.8의 PBS 완충액에 각각 50㎎/㎖, 175㎎/㎖의 농도로 용해시켜서 균일한 용액을 만들고, 여기에 증류슈에 희석시킨 25%(v/v) 글루타알데히드 희석액을 20㎕/㎖ 첨가하고, 고속으로 교반하여 젤라틴 용액을 가교시킴으로써 젤라틴 생체접합제를 제조하였다.
실시예 2: 젤라틴 생체접합제의 접착력
실시예 1에서 제조된 젤라틴 생체접합제를 렛트의 내피조직에 적용하여 접착력을 측정하였다: 1×4㎠의 크기로 절단한 SD(Sprague-Dawley) 렛트 피부의 진피조직에, 젤라틴 생체접합제를 1×1㎠ 크기로 바른 다음, 다른 1×4㎠ 크기의 렛트 피부를 그 위에 덮고 고정시켰다. 이때, 젤라틴 생체접합제가 완전히 가교되기 전에렛트 피부를 고정시켜야 하므로 재빨리 피부에 대한 고정화를 끝내도록 하였다. 준비된 피부-접합제-피부를, 인장강도 측정기(Instron)를 사용하여 접착제 투여면적의 수직 방향으로 천천히 잡아당겨서 티-필 검사(T-peel test)를 실시함으로써, 글루타알데히드의 첨가량에 따른 젤라틴 생체접합제의 접착력을 시험하였다.
결과적으로, 글루타알데히드를 첨가하자마자 젤라틴-프로티노이드 혼합물을 재빨리 교반하고, 이를 겔화되기 전에 피부에 적용하여 세포조직과 접촉한 상태에서 가교되도록 했을때, 제조된 생체접합제는 피부조직을 용이하게 접합시킬 수 있었으며, 이때 본 발명의 젤라틴 생체접합제가 완전히 고정화되는 시간은 2분 내외였다. 또한, 생체접합제를 환부에 투여한 다음, 반창고 등을 사용하여 환부를 고정시킴으로써, 최대한의 세포조직 표면이 셍체접합제와 접촉하도록 하여, 이의 효과를 높일 수 있었다.
실시예 3: 용액의 조성에 따른 접합제의 가교시간 측정
젤라틴 생체접합제의 제조에 있어서, 용액의 조성이 변함에 따라 접합제의 접착력이 어떻게 변화하는지 확인하기 위하여, 용액의 조성에 따른 접합제의 가교시간을 측정하였다: 2차 증류수에 젤라틴만 175㎎/㎖을 용해시킨 용액, 2차 증류수에 젤라틴 및 프로티노이드를 실시예2와 같은 농도로 용해시킨 용액, PBS 완충액(pH 7.8)에 젤라틴 및 프로티노이드를 실시예 2와 같은 농도로 용해시킨 용액, 및 PBS 완충액(pH 7.8)에 젤라틴만 175㎎/㎖을 용해시킨 용액에 각각 25% 글루타알데히드 희석액 20㎕/㎖를 첨가한 다음, 가교되는 시간을 측정하였다(참조: 도 1). 도 1에서, (●)는 2차 증류수에 젤라틴만을 용해시킨 용액; (■)는 2차 증류수에 실시예 2와 같은 농도로 젤라틴 및 프로티노이드를 용해시킨 용액; (▲)는 PBS 완충액에 젤라틴 및 프로티노이드를 용해시킨 용액; 및, (▼)는 PBS 완충액에 젤라틴만을 용해시킨 용액을 나타낸다. 이때, 가교시간은 젤라틴 용액에 글루타알데히드를 첨가한 시간부터 교반시키는 자석 막대기가 회전을 멈추는 시간까지로 정하였다.
도 1에서 보듯이, 실시예 2와 같은 방법으로 제조된, PBS 완충액에 젤라틴, 프로티노이드 및 글루타알데히드를 용해시킨 젤라틴 생체접합제의 가교시간이 가장 빨랐으며, 이 값은 현재 상품화되어 있는 피브린 접합제의 가교시간보다도 더 빠른 것이었다. 결과적으로, 본 발명의 방법으로 제조한 젤라틴 생체접합제가 신속한 가교시간을 보이는 우수한 성능을 가진 접합제임을 확인할 수 있었다.
실시예 4: 글루타알데히드의 첨가량에 따른 젤라틴 생체접합제의 접착력의 변화
글루타알데히드의 첨가량에 따른 젤라틴 생체접합제의 접착력의 변화를 확인하기 위하여, 실시예 1의 젤라틴 생체접합제의 제조방법에 있어서, 글루타알데히드의 첨가량을 변화시켜 제조된 젤라틴 생체접합제를, 실시예 2와 같은 방법으로 렛트의 내피조직에 적용하여 접착력을 측정하였다(참조: 도 2).
도 2에서 보듯이, 글루타알데히드의 양이 15㎕/㎖로 첨가되었을 때 제조된젤라틴 생체접합제는 가장 높은 접착력을 보이며, 그 이상 첨가되었을 때에는 오히려 접착력이 떨어짐을 알 수 있었다. 즉, 글루타알데히드를 15㎕/㎖ 이상 첨가하였을 때에는 가교반응이 너무 급속히 일어나서 글루타알데히드가 골고루 분산되지 않으므로, 강한 접착력을 가질 수 없었다. 결과적으로, 적은 양의 가교제를 첨가하여 강한 접착력을 가진 생체접합제를 제조할 수 있는 바, 이는 제조된 생체접합제가 가질 수 있는 독성의 위험수준을 낮추는 측면에서 바람직한 결과였다.
실시예 5: 프로티노이드의 조성변화에 따른 젤라틴 생체접합제의 접착력과 상용
피브린 접합제의 접착력 비교
여러 가지 조성의 프로티노이드를 수득해서 젤라틴 용액에 첨가시켜 제조된 젤라틴 생체접합제들과, 상용 피브린 접합제의 접착력을 실시예 2의 방법으로 측정·비교하였다(참조: 도 3). 도 3에서, Normal TP는 폭스(Fox)와 하라다(Harada)의 방법에 의해서 수득된, 20 가지 아미노산을 모두 함유하는 프로티노이드가 접합제에 첨가된 것을 나타내며(참조: Fox, S.W. and Harada, K.J., Am. Chem. Soc., 82:3745, 1960), RGDKNAE는 프로티노이드의 조성에 있어서, 모노머로서 첨가된 아미노산의 종류를 나타내는데, 실시예 1과 같은 방법으로 수득된 프로티노이드가 접합제에 첨가된 것이다. 또한, TP40은 실시예 1에서 프로티노이드 농도를 40㎎/㎖으로 변화시켜 제조된 접합제이며, Gel275는 실시예 1에서 젤라틴의 농도를 275㎎/㎖으로 변화시켜 제조된 접합제이다. 이때, Normal TP, RGDKAE, TP40 및 Ge1275에서 다른 시료는 실시예 1과 같은 농도로 첨가하였고, 글루타알데히드는 각각의 접합제에 25%로 희석된 것을 15㎕/㎖씩 첨가하여 제조하였다. 도 3에서 보듯이, 본 발명의 젤라틴 생체접합제의 접착력은 상용 피브린 접합제(fibrin glue)와 비교하여 비슷하거나 우수한 접착력을 나타내었다.
실시예 6: 항생제를 첨가한 젤라틴 생체접합제의 제조
본 발명에서 제조된 생체접합제인 젤라틴 생체접합제에 항생제의 첨가가 용이한지 확인하기 위하여, 평균분자량 25,000의 젤라틴과 프로티노이드를 pH 7.8의 PBS 완충용액에 각각 175㎎/㎖, 50㎎/㎖ 농도로 용해시켜 균일한 용액을 형성시킨 다음, 수용성 항생제인 황산 네오마이신을 1% 농도(w/w)로 첨가하여 균일하게 분산시켰다. 여기에 25% 글루타알데히드 희석액을 20㎕/㎖ 첨가하고 재빨리 교반하여 젤라틴 용액을 가교시킴으로써 젤라틴 생체접합제를 제조한 다음, 이를 실시예 2와 같은 방법으로 렛트의 내피조직에 적용하여 접착력을 측정하였다.
결과적으로, 항생제를 첨가시켜 제조된 젤라틴 생체접합제는, 항생제를 첨가시키지 않고 제조된 젤라틴 생체접합제와 비교했을 때, 제조수율 및 접착력이 차이가 나지 않는 바, 이로부터 병원균의 감염을 막을 수 있는 생체접합제의 제조가 가능함을 확인할 수 있었다.
이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 아미노산을 고온에서 축합반응시킨 프로티노이드를 젤라틴과 혼합하고, 여기에 가교제로서 글루타알데히드를 첨가시켜 제조되는 프로티노이드를 포함하는 생체접합제 및 그의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 젤라틴 생체접합제는 인체에 안전하면서, 면역반응 또는 독성이 나타나지 않으므로, 상처부위에 투여하여 효과적으로 봉합술을 대체할 수 있으며, 항생제 및 다른 치료약물의 첨가가 용이하므로, 병원균의 감염없이 상처회복이 빨리 되도록 할 수 있다. 뿐만 아니라, 효능에 비해서 간단한 생산공정, 낮은 생산가격 및 간편한 사용절차 등 종래의 생체접합제보다 안전성, 경제성 및 사용의 용이성 등의 측면에서 월등이 뛰어나므로, 깊은 상처 또는 작은 수술시 조직의 절개부위를 접합시키는 데 사용되거나, 간편한 비상약품으로 사용되는 등 상업화의 측면에서도 그 이용범위가 넓을 것이다.
Claims (9)
- 아르기닌, 글리신, 리신, 알라닌 및 아스파라긴을 몰비가 1.5:1:0.5:0.5:1 내지 4.5:3:1.5:1.5:1이 되도록 혼합한 중성 및 염기성 아미노산의 혼합물, 글루탐산 및 아스파르트산을 질량비가 1:1:1 내지 1:3:3이 되도록 혼합하여 고온에서 축합반응시켜 프로티노이드를 수득하는 공정; 및, 전기에서 수득한 프로틴노이드를 완충액에서 젤라틴과 혼합하고 가교제를 첨가하는 공정을 포함하는, 프로티노이드를 포함하는 젤라틴 생체접합체의 제조방법.
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- 제 1항에 있어서,축합반응은 170 내지 180℃의 고온에서, 6 내지 8시간 동안 무수의 조건으로 수행되는 것을 특징으로 하는프로티노이드를 포함하는 젤라틴 생체접합제의 제조방법.
- 제 1항에 있어서,아미노산의 20 내지 60%(w/w)에 해당하는 인산을 촉매로서 추가로 첨가하여 축합반응을 수행하는 것을 특징으로 하는프로티노이드를 포함하는 젤라틴 생체접합제의 제조방법.
- 제 1항에 있어서,젤라틴은 완충액의 15 내지 30%(w/v)가 되도록 첨가하고, 프로티노이드는 완충액의 3 내지 7%(w/v)가 되도록 첨가하며, 가교제로서는 증류수에 20 내지 30%(v/v)농도로 희석한 글루타알데히드를, 젤라틴 및 프로티노이드가 혼합된 용액의 0.001 내지 0.003% (w/v)가 되도록 첨가하는 것을 특징으로 하는프로티노이드를 포함하는 젤라틴 생체접합제의 제조방법.
- 젤라틴 및 프로티노이드가 제 1항의 방법에 의해서, 글루타알데히드를 가교제로 하여 가교화된 것을 특징으로 하는 프로티노이드를 포함하는 젤라틴 생체접합제.
- 제 7항에 있어서,항생제를 생체접합제의 0.5 내지 1.5%(w/w)가 되도록 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는프로티노이드를 포함하는 젤라틴 생체접합제.
- 제 8항에 있어서,항생제는 황산겐타마이신, 베타메타손, 황산네오마이신 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는프로티노이드를 포함하는 젤라틴 생체접합제.
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| US5385606A (en) * | 1992-07-06 | 1995-01-31 | Kowanko; Nicholas | Adhesive composition and method |
| JPH09122227A (ja) * | 1995-10-31 | 1997-05-13 | Bio Eng Lab:Kk | 医用材料およびその製造方法 |
| JPH09151136A (ja) * | 1995-11-30 | 1997-06-10 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | 蛋白質徐放性微小球体の製造方法 |
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1999
- 1999-05-04 KR KR1019990015964A patent/KR100328733B1/ko not_active IP Right Cessation
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