KR100253435B1 - 안정한 액체 효소 조성물, 및 콘택트 렌즈 세정및 소독 시스템에서 이 조성물을 사용하는 방법 - Google Patents

안정한 액체 효소 조성물, 및 콘택트 렌즈 세정및 소독 시스템에서 이 조성물을 사용하는 방법 Download PDF

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Abstract

안과적으로 허용 가능한 효소를 함유하는 안정한 액체 효소 조성물 및 중합체의 항균제와 이들 조성물을 조합하여 사용하는 것을 포함하는 방법으로 콘택트 렌즈의 동시적인 세정 및 소독에 대해 기술되어 있다. 매일의 사용 양생법에 대한 방법도 또한 기술되어 있다.

Description

안정한 액체 효소 조성물, 및 콘택트 렌즈 세정 및 소독 시스템에서 이 조성물을 사용하는 방법 {STABLE LIQUID ENZYME COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN CONTACT LENS CLEANING AND DISINFECTING SYSTEMS}
콘택트 렌즈를 세정하기 위한 다양한 조성물 및 방법이 특허와 과학 문헌에서 기술되어 있다. 이들 방법중에 몇 가지는 렌즈의 세정을 용이하게 하기 위하여 계면활성제 또는 효소를 함유하는 조성물을 사용하였다. 콘택트 렌즈를 세정하기 위한 단백질 분해 효소의 사용에 관한 첫 번째 논의는 로 등의 문헌 [Lo, et al. Journal of The American Optometric Association, volume 40, pages 1106-1109 (1969)]에 기재되어 있다. 단백질 분해 효소에 의해 콘택트 렌즈로부터 단백질의 침착물을 제거하는 방법은 로 등에 의한 최초의 문헌 이래로, 미합중국 특허 제 3,910,296호(Karageozian et al.)를 포함하는 많은 간행물에 기술되어 왔다.
콘택트 렌즈를 소독하기 위한 많은 조성물 및 세정 방법도 또한 기술되어 왔다. 이들 방법은 일반적으로 열 및/또는 화학 약품의 사용을 포함하는 것이 특징 일 수 있다. 이러한 목적을 위한 대표적인 화학 약품으로는 벤잘코늄 염화물 및 클로렉시딘(chlorhexidine)과 같은 유기 항균 물질과 과산화수소 및 과산화물-발생 화합물과 같은 무기 항균 물질이 있다. 미합중국 특허 제 4,407,791호 및 제 4,525,346호(Stark)에는 콘택트 렌즈를 소독하고 콘택트 렌즈 보호 제품을 보존하기 위한 4차 암모늄 화합물 중합체의 용도가 기술되어 있다. 미합중국 특허 제 4,758,595호 및 4,836,986호(Ogunbiyi)에는 동일한 목적을 위한 이구아나이드(biguanide) 중합체의 용도가 기술되어 있다.
콘택트 렌즈를 동시에 세정하고 소독하기 위한 다양한 방법이 제안되어 왔다. 콘택트 렌즈를 동시에 세정하고 소독하기 위하여 단백질 분해 효소 및 과산화물을 배합하여 사용하는 방법이 미합중국 재발행 특허 제 32,672호(Huth 등)에 기술되어 있다. 단백질 분해 효소 및 4차 암모늄 화합물의 사용을 포함하는 콘택트 렌즈를 동시에 세정하고 소독하는 대표적인 방법은 일본 특허 공보 제 57-24526호 (Boghosian 등)에 기술되어 있다. 콘택트 렌즈를 동시에 세정하고 소독하기 위해 이구아나이드 (즉, 클로렉시딘) 및 액체 효소 조성물을 배합하여 사용하는 것은 캐나다 특허 제 1,150,907호(Ludwig 등)에 기술되어 있다. 세정을 위한 용해된 단백질 분해 효소 및 소독을 위한 열을 조합하여 사용하는 방법은 미합중국 특허 제 4,614,549호(Ogunbiyi)에 기술되어 있다. 단백질 분해 효소 및 이구아나이드 중합체 또는 4차 암모늄 화합물 중합체를 배합해서 사용하는 것은 동시에 계류중이고 공동으로 양도된 미합중국 특허 출원 제 08/156,043호, 및 미합중국 특허 제 5,096,607호(Mowrey- Mckee 등) 뿐만 아니라 대응하는 유럽 특허 출원 공보 제 0 456 467 A2호(Rosenthal 등)에 기술되어 있다.
종래의 효소 세정 제품은 대부분 그 상업적 생존능력을 안정한 효소 정제의 사용에 의존하였다. 보다 구체적으로, 고체 효소 세정 조성물의 사용이 사용전 효소의 안정성을 확실하게 하기 위하여 필요하였다. 그러한 조성물을 사용하기 위해서는, 정제를 함유하고 있는 분리 패킷을 개방하고, 정제를 용액을 담은 별개의 바이알에 놓은 다음, 용해시켜 효소를 용액중으로 방출시켜야만 한다. 이러한 방법은 성가시고 지루한 과정과 자극 및 독성의 가능성 때문에 보통 일주일에 오직 한 번 수행된다. 또한, 효소 세정 정제는 발포제(예를 들어, 중탄산염) 및 증용제(예를 들어, 염화나트륨)와 같은 다량의 부형제를 함유한다. 하기에서 설명하는 바와 같이, 상기 부형제는 콘택트 렌즈의 세정 및 소독 모두에 악영향을 미칠 수 있다.
콘택트 렌즈를 세정하기 위해 액체 효소 조성물을 사용하려는 시도가 있어 왔다. 그러나, 이들 시도는 수성의 액체 효소 조성물이 본질적으로 불안정하다는 사실에 의해 방해되어 왔다. 단백질 분해 효소는 장기간(즉, 여러 달 이상) 수용액에 방치되는 경우에, 단백질 분해 활성을 전부 또는 상당 부분 상실할 수 있다. 조성물을 안정화시키기 위해 조치를 취할 수 있지만, 안정화제의 사용은 효소의 활성에 악영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 안정화제는 효소를 휴면상태의 물리적 구조(dormant physical conformation)로 배치시킴으로써, 수성 액체에서 저장하는 동안 발생하는 화학적 불안정성의 문제로부터 효소를 보호할 수 있다. 이러한 구조를 본원에서는 "부분적으로 변성되었다" 라고 한다. 그러나, 그러한 약품은 사용시에 다시 활성화되는(즉, 탈변성되는) 효소의 능력을 억제할 수도 있다. 결국, 상기에서 언급된 일반적인 문제들 외에, 콘택트 렌즈의 처리용 상업적으로 생존가능한 액체 효소 조성물은 비교적 비독성이어야 하고, 콘택트 렌즈를 처리하는데 사용되는 그 밖의 화학 약품, 특히 렌즈를 소독하는데 사용되는 항균제와 양립할 수 있어야 한다.
하기의 특허는 액체 효소 조성물을 안정화시키기 위한 이전의 시도와 관련한 또 다른 종래 기술로서 언급될 수 있다: 미합중국 특허 제 4,462,922호(Boskamp); 제 4,537,706호(Severson); 및 제 5,089,163호(Aronson). 이들 특허에는 효소를 함유하는 세제 조성물이 기술되어 있다. 세제 조성물은 기타 산업용 뿐만 아니라 세탁물을 처리하는데 사용될 수 있다. 상기의 세제는 콘택트 렌즈를 처리하는데 적합하지 않다. 본 발명의 조성물은 세제, 또는 눈을 손상시키거나 자극할 수 있는 기타 약품을 함유하지 않는다.
미합중국 특허 제 5,281,277호(Nakagawa)와 일본 코카이 특허 출원 제 92-370197호; 제92-143718호; 및 제 92-243215호에는 콘택트 렌즈 처리하기 위한 액체 효소 조성물이 기술되어 있다. 본 발명의 조성물은 상기 공보에 기술된 조성물에 비하여 상당한 개선을 제공하는 것으로 생각된다.
본 발명은 콘택트 렌즈 세정 및 소독의 분야에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 액체 효소 조성물 및 사람이 착용하는 콘택트 렌즈를 이러한 조성물로 세정하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 액체 효소 성분을 화학적 소독제와 배합시킴으로써 콘택트 렌즈를 동시에 세정 및 소독하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 135일 임상 연구하는 동안 매일 사용되는 경우에, III 형 및 IV 형 렌즈 침착물에 대한 본 발명의 액체 효소 조성물의 효과를 자세하게 설명한 막대그래프이다.
도 2는 상기의 연구를 하는 동안의 렌즈 교체의 빈도 및 이유를 도시한다.
도 3은 종래의 효소 세제 조성물에 대한 본 발명의 액체 효소 조성물의 안정성을, 임상 연구하는 동안의 현저한 슬릿-램프 발견율에 기초하여 예시한다.
본 발명의 액체 효소 조성물은 임계량의 선택된 안정화제를 함유한다. 사용되는 안정화제는 붕산염 또는 붕산 화합물 및 탄소수가 2-3인 하나 이상의 폴리올의 배합물이다. 사용되는 안정화제의 양은 최대 안정성이 달성되는 반면, 조성물이 사용되는 경우에 최대 활성이 나중에 얻어지도록 정밀하게 균형을 맞추었다. 또한, 조성물이 복수 사용 용기에 포장되는 경우에, 붕산염 또는 붕산 화합물은 미생물 오염으로부터 본 발명의 액체 효소 조성물을 보호한다.
본 발명은 또한 상술한 액체 효소 조성물로 콘택트 렌즈를 세정하기 위한 방법을 제공한다. 오염된 렌즈를 세정하기 위하여, 렌즈를 수 밀리리터의 수용액에 놓고, 소량, 일반적으로 한두 방울의 효소 조성물을 용액에 가한다. 그 후, 렌즈를 렌즈를 세정하기에 충분한 시간동안 생성된 세정 용액중에 침지시킨다.
본 발명의 액체 효소 조성물은 콘택트 렌즈를 동시에 세정하고 소독하기 위해 소독 수용액과 배합하는 것이 바람직하다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 소독 용액은 콘택트 렌즈와 양립할 수 있도록 조성되어야 한다. 많은 화학적 소독제의 항균 활성은 이온성 용질(예를 들어, 염화나트륨)에 의해서 악영향을 받는다. 하기에 설명된 바와 같이, 본 발명의 액체 효소 조성물은 실질적으로 비이온성이므로, 상기 소독제의 항균 활성에 악영향을 미치지 않는다. 이것이 본 발명의 주요 장점인 것으로 생각된다.
본 발명의 효소 조성물은 농축된, 다수-투여량 액체로서 조성되므로, 염화나트륨(증용화제) 및 중탄산염(발포제)과 같은 통상적인 효소 정제 부형제를 함유하지 않는다. 본 발명의 액체 효소 조성물은 수성 부형제를 사용한다. 부형제의 주요 성분은 하나 이상의 폴리올 및 물이다. 이들 성분은 모두 비이온성이다. 그 결과, 본 발명의 액체 효소 조성물은 실질적으로 비이온성이므로, 소독 용액의 이온 강도에 극미한 영향을 미치고, 소독 용액의 항균 활성에 거의 내지 전혀 영향을 미치지 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법은 사용하기에 훨씬 더 용이하다. 이러한 사용의 용이함은 콘택트 렌즈 사용자가 자신의 렌즈를 일주일에 2 내지 3번 또는 더욱 바람직하게는 매일 세정할 수 있도록 한다. 본 발명의 액체 효소 조성물의 매일 사용은 현재 사용되는 매주 효소 세정 관리법과 비교하여, 아주 우수한 세정 및 안정성을 초래한다.
붕산염 또는 붕산 화합물과 배합하여 폴리올을 사용함으로써, 본 발명의 액체 효소 조성물에 필요한 안정성 및 지속할 수 있는 활성이 달성된다는 것을 발견하였다. 본 출원인은 어떠한 이론에 의해 속박되기를 바라지 않으면서, 본 발명에 사용되는 효소의 안정성이 단백질을 부분적으로 변성시킴으로써 증가된다고 믿는다. 효소는 안정화제와 착물을 형성함으로써 부분적으로 변성된다. 효소는 비활성화되지만, 탈변성이 수성 매질에서 변성된 효소/안정화제 착물의 희석에 의해 쉽게 달성되는 정도까지 변성된다. 안정화제는 단백질의 산소 결합 부위에서 물과 경쟁하는 것으로 생각된다. 따라서, 특정 퍼센트의 이들 약품이 특정 퍼센트의 물분자와 효과적으로 치환될 것이다. 그 결과, 단백질은 그 구조(부분 변성)가 비활성 내지 (안정화제와의) 착체형으로 변할 것이다. 효소가 비활성형인 경우에, 자기 분해 및 그 밖의 자발적인, 화학적으로 비가역적인 결과가 방지된다. 한편, 너무 많은 물분자가 치환되면 비가역적인 단백질의 구조 변화가 발생한다. 상당한 저장 기간, 즉 상업적인 생존능력을 갖는 안정한 액체 효소 조성물을 얻기 위하여, 최대의 안정성과 최대의 가역적인 탈변성 사이의 미묘한 균형점이 확인되어야 한다. 그러한 점이 지금 발견되었다.
본 발명에 사용되는 폴리올은 탄소수 2-3개의 폴리올이다. 본원에 사용되는 용어 "탄소수 2-3개의 폴리올"은 2 내지 3개의 탄소 원자 및 적어도 두 개의 하이드록시기를 갖는 화합물을 언급한다. 탄소수 2-3개의 폴리올의 예로는 1,2-프로판 디올("프로필렌 글리콜"), 1,3-프로판 디올 및 에틸렌 글리콜이 있다. 프로필렌 글리콜은 바람직한 탄소수 2-3개의 폴리올이다.
본 발명에 사용될 수 있는 붕산염 또는 붕산 화합물로는 붕산의 알칼리 금속염, 붕산 및 보락스(borax)가 있다. 가장 바람직한 붕산염 또는 붕산 화합물은 붕산나트륨이다. 상기에서 언급한 바와 같이, 붕산염 또는 붕산 화합물은 또한 복수 사용 분산액을 위하여 효과적인 수준으로 본 발명의 액체 효소 조성물의 항균성 보전에 기여한다.
특정량의 탄소수 2-3개의 폴리올 및 붕산염 또는 붕산 화합물이 본 발명의 액체 효소 조성물에서 필요로 되는 안정성 및 지속할 수 있는 활성을 수득하는데 결정적이라는 것이 발견되었다. 50-70% 부피/부피("% v/v")의 탄소수 2-3개의 폴리올 및 4-8% 중량/부피("% w/v")의 붕산염 또는 붕산 화합물의 배합이 상기에서 기술된 바와 같이 유효하고 상업적으로 생존가능한 액체 효소 조성물을 위해 필요한 기준을 달성하는데 필요하다는 것이 발견되었다. 약 50% v/v의 탄소수 2-3개의 폴리올과 약 7.6% w/v의 붕산나트륨의 배합이 가장 바람직하다. 하기의 실시예 1,2 및 3에는 이들 안정화제의 적합한 및 부적합한 농도가 더 상세하게 설명되어 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 효소는 (1) 콘택트 렌즈로부터 침착물을 제거하는데 유용하고; (2) 콘택트 렌즈의 부적절한 세정의 결과로서 소량의 효소가 눈에 접촉하는 경우에, 기껏해야 단지 약간의 눈에 대한 자극을 야기하며; (3) 비교적 화학적으로 안정하고 하기에 기술된 항균제의 존재하에 유효하고; (4) 처리되는 렌즈의 물리적 또는 화학적 성질에 악영향을 미치지 않는 모든 효소를 포함한다. 본원에 사용되는 단백질 분해 효소는 렌즈 침착물에서 발견되는 단백질성 물질을 더 작은 수용성 서브유닛으로 감소시키기 위해 펩티드-아미드 결합을 가수분해시키는 능력을 적어도 부분적으로 가져야 한다. 통상적으로, 그러한 효소는 약간의 지질 분해성, 아밀로이드 분해성 또는 단백질 분해 활성과 연관된 관련 활성을 나타낼 것이고, 중성, 산성 또는 알칼리성일 수 있다. 또한, 별개의 리파아제 또는 카보히드라아제를 단백질 분해 효소와 배합하여 사용할 수도 있다. 본 명세서의 목적상 상기 요건을 만족시키는 효소는 "눈에 허용 가능한"이라고 언급된다.
본 발명에 사용될 수 있는 눈에 허용 가능한 단백질 분해 효소의 예는 판크레아틴, 트립신, 서브틸리신, 콜라게나아제, 케라티나아제, 카르복시펩티다아제, 파파인, 브로멜라인, 아미노펩티다아제, 엘라스타아제, 아스페르길로 펩티다아제, 프로나아제 E(S. Griseus로부터), 디스파아제(Bacillus Polymyxa로부터) 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 파파인이 사용되는 경우에, N-아세틸시스테인과 같은 환원제가 필요할 수 있다.
바실러스(Bacillus), 스트렙토마이세스(Streptomyces), 및 아스페르길루스(Aspergillus) 미생물로부터 유도된 효소와 같이, 미생물에 의해 유도된 효소는 본 발명에 사용될 수 있는 바람직한 형태의 효소를 대표한다. 효소의 이러한 부그룹중에서, 일반적으로 "서브틸리신"이라 명명된 바실러스(Bacillus)로부터 유도된 알칼리성 프로테아제가 가장 바람직하다.
효소의 동정, 분리 및 정제 방법은 당업계에 공지되어 있다. 많은 동정 및 단리 기술이 단백질 분해 및 혼합된 단백질 분해/지질 분해/아밀로이드 분해 활성을 갖는 그러한 효소를 포함하는 효소의 단리에 관한 일반 과학 문헌에 개시되어 있다. 본 발명에 의해 고려되는 효소는 식물, 동물 또는 미생물 원으로부터 공지된 기술에 의해 쉽게 수득할 수 있다.
재조합 DNA기술의 도래로, 안정한 단백질 분해 효소의 신규한 공급원 및 형태가 이용될 수 있을 것으로 예상된다. 본원에 기술된 기준을 만족시키는 한, 상기의 효소는 본 발명의 범위내에 해당하는 것으로 간주되어야만 한다.
본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 효소는 판크레아틴 및 서브틸리신이고, 가장 바람직한 효소는 트립신이다. 판크레아틴은 포유류의 췌장으로부터 추출되고, 다양한 공급처[Scientific Protein Laboratories(Waunakee, Wisconsin, U.S.A), Novo Industries(Bagsvaerd, Denmark), Sigma Chemical Co.(St. Louis, Missouri, U.S.A), 및 Boehringer Mannheim(Indianapolis, Indiana, U.S.A)]로부터 상업적으로 입수 가능하다. 판크레아틴 USP는 프로테아제, 리파아제 및 아밀라아제의 혼합물이고, 미합중국 약전(United States Pharmacopeia("USP"))에 의해 정의된다. 가장 바람직한 형태의 판크레아틴은 판크레아틴 9엑스(Pancreatin 9X)이다. 본원에서 사용되는 용어 "판크레아틴 9엑스(Pancreatin 9X)"는 9배의 USP 프로테아제 단위 함량을 포함하는 여과된(0.2 마이크론) 판크레아틴을 의미한다. 서브틸리신은 바실러스 박테리아로부터 유도되고, 다양한 공급처[Novo Industries(Bagsvaerd, Denmark), Fluka Biochemika(Buchs, Switzerland) 및 Boehringer Mannheim(Indianapolis, Indiana, U.S.A)로부터 상업적으로 입수 가능하다. 트립신은 다양한 동물원으로부터 정제되고, 시그마 케미칼 컴퍼니(Sigma Chemical Co.) 및 뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim)으로부터 구입할 수 있다.
본 발명의 액체 효소 조성물은 소량의 조성물이 희석제에 첨가되는 경우, 단백질, 지질, 뮤코다당류 및 사람이 착용한 콘택트 렌즈에서 통상적으로 발견되는 기타 물질의 침착물을 실질적으로 제거하거나 상당히 감소시키기 위한 유효량의 효소를 제공하기에 충분한 효소 농도를 가질 것이다. 본원에서 상기의 농도는 "렌즈를 세정하기에 유효한 양"이라고 언급된다. 본 발명의 액체 효소 조성물에 사용되는 효소의 양은 일반적으로 약 0.05 내지 5% w/v의 범위일 것이다. 특정 농도의 선택은 하기와 같은 다양한 인자에 의존할 것이다: 선택되는 효소 또는 효소의 배합물; 선택되는 효소의 순도, 특이성 및 효능; 세정되는 렌즈의 형태; 세정의 의도된 빈도(예를 들어, 매일 또는 매주); 각 세정의 의도된 지속 시간.
저장 기간 중, 저장 시간 및 온도 조건에 따라, 효소의 활성이 약간 상실될 수 있다. 따라서, 본 발명의 액체 효소 조성물은 본원에 기술된 농도범위를 초과하는 초기량의 효소를 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 바람직한 조성물은 약 300-6000 PAU/mL의 양으로 하나 이상의 효소를 함유하는 것이 일반적일 것이다. 조성물은 가장 바람직하게는 약 900-2200 PAU/mL를 함유할 것이고, 이것은 약 1 내지 2% w/v범위로 존재하는 판크레아틴; 약 1 내지 0.3% w/v범위로 존재하는 서브틸리신; 0.1 내지 0.3% w/v 범위로 존재하는 트립신에 해당한다. 본 명세서의 목적상, "단백질 분해 활성 단위" 또는 "PAU" 는 하기에 기술된 카제인-소화, 비색 분석법에 의해 측정되는, 분당 1 마이크로그램(mcg)의 티로신을 발생시키는데 필요한 효소 활성의 양("mcgTyr/min")으로 정의된다.
카제인-소화 분석법
50 mL의 카제인 기질(0.65% 카제인 w/v)을 37℃에서 10분(min)±5초(sec)동안 평형 상태로 한다. 그 후, 1.0 mL의 효소 용액(0.2 mg/ml)을 카제인 기질에 첨가하고 그 혼합물을 교반시킨 후, 37℃에서 10분±5초 동안 배양시킨다. 배양시킨 후에, 5.0 mL의 14% 트리클로로아세트산을 가하고 생성된 혼합물을 즉시 교반시킨다. 혼합물을 적어도 30분 동안 더 배양시킨 후, 교반시키고 15-20분 동안 원심분리시킨다(대략 2000 rpm). 원심 분리된 시료의 상청액을 혈청 여과기 샘플러내로 여과시키고 2.0 mL의 분취량을 옮긴다. 2.0 mL의 시료에 5.0 mL의 5.3% 탄산나트륨(Na2CO3)를 첨가한다. 시료를 교반시키고, 1.0 mL의 0.67 N 폴린스의 페놀(Folin's Phenol) 시약을 첨가한 다음, 시료를 즉시 다시 교반시킨 후, 37℃에서 60분 동안 배양시킨다. 시료는 660 nm에서 표준으로서 정제된 물과 대비하여 가시광선 분광광도계를 사용하여 판독하는 경우 적색이다. 그리고 나서, 티로신 표준 곡선과 비교하여 시료의 농도를 측정한다.
본 발명의 액체 효소 조성물을 사용하여 수득되는 세정은 시간의 함수이다. 사용되는 침지 시간은 일반적으로 약 1 시간 내지 하룻밤일 것이다. 그러나, 더 오랜 침지 시간(예를 들어, 24시간)이 사용되는 경우에, 상기에 기술된 농도 보다 더 낮은 농도가 사용될 수 있다.
본 발명의 세정 방법은 소량의 상술한 액체 효소 조성물을 사용하여 콘택트 렌즈로부터 단백질 및 기타 침착물의 제거를 용이하게 하는 것을 포함한다. 본 발명의 구체적인 실시태양에서 사용되는 효소 조성물의 양은 사용되는 효소의 순도, 조성물에 렌즈가 노출되는 제안된 기간, 렌즈 보호 관리법의 성질(예를 들어, 렌즈 소독 및 세정의 빈도), 처리되는 렌즈의 형태, 부속 세정제(예를 들어, 계면 활성제)의 사용과 같은 다양한 인자에 따라 변할 수 있다. 그러나, 본 발명의 세정 방법은 소독 용액 또는 그 밖의 수성 용매에 액체 효소 조성물을 분산시킨 후에, 일반적으로 약 5-75 PAU/mL 용액의 최종 효소 농도를 제공하기에 충분한 양의 상술한 액체 효소 조성물을 사용할 것이다. 약 5-25 PAU/mL의 최종 농도가 바람직하다.
상기에서 지적된 바와 같이, 본 발명의 액체 효소 조성물은 상대적으로 소량의 이온성 용질을 함유한다. 보다 구체적으로, 조성물은 통상적으로 종래의 효소 정제에 함유되는 증용제, 발포제 또는 그 밖의 이온성 용질을 함유하지 않는다. 본 발명의 조성물은 붕산염 또는 붕산 화합물 및 염산 및/또는 수산화나트륨의 이온성 용질을 함유하지만, 본 조성물에서 이들 용질의 농도는 상대적으로 낮다. 그러므로, 조성물은 실질적으로 비이온성이다. 더욱이, 조성물은 농축된 다복용량(multi-dose) 액체로 형성되기 때문에, 단지 소량의 조성물, 일반적으로 한두 방울이 콘택트 렌즈를 세정하는데 필요하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 소독 용액의 이온 강도에 거의 영향을 주지 않는다. 하기에서 설명되는 바와 같이, 본 발명의 이러한 특징은, 액체 효소 조성물이 폴리쿼터늄-1(polyquaternium-1)과 같은 이온성 항균제를 함유하는 소독 용액과 배합되는 경우 특히 중요하다.
소독제, 특히 폴리쿼터늄-1과 같은 4차 암모늄 화합물 중합체의 항균 활성은 염화나트륨 또는 그 밖의 이온성 용질의 높은 농도에 의해 악영향을 받는다. 보다 구체적으로, 4차 암모늄 화합물 중합체, 및 특히 하기 화학식(I)의 화합물은 소독 용액에서 이온성 용질의 농도가 증가되는 경우 항균 활성을 상실한다. 따라서, 낮은 이온 강도(즉, 염화나트륨과 같은 이온성 용질의 낮은 농도)를 갖는 용액의 사용이 바람직하다. 이온성 용질(예를 들어, 염화나트륨) 및 비이온성 용질(예를 들어, 글리세롤)은 둘 다 용액의 삼투질 농도 및 삼투성에 영향을 주기 때문에, 삼투질 농도 및 삼투성은 이온 강도의 간접적 측정이다. 그러나, 본 발명의 세정 및 소독 방법에서 바람직하게 사용되는 낮은 이온 강도는 일반적으로 저장성 내지 등장성 범위, 더욱 바람직하게는 킬로그램당 150 내지 350 밀리오스몰(mOs/kg) 범위의 삼투성/삼투질 농도에 해당한다. 200 내지 300 mOs/kg의 범위가 특히 바람직하고, 약 220 mOs/kg의 삼투질 농도가 가장 바람직하다.
본 발명의 액체 효소 조성물은 소독 용액의 항균 활성에 최소의 역효과, 더 바람직하게는, 증가된 효과를 나타내는 반면, 유효한 세정 효능을 나타낸다. 본 발명의 액체 효소 조성물이 폴리쿼터늄-1, 중합체인 4차 암모늄 소독제를 함유하는 소독 용액의 항균 활성을 증가시킨다는 것을 예기치 않게 발견했다. 또한, 액체 효소 조성물과 폴리쿼터늄-1 소독 용액의 배합물이 렌즈가 대략 1 시간 내지 하룻밤의 장시간 동안, 바람직하게는 4 시간 내지 8 시간 동안 처리되는 경우, 폴리쿼터늄-1 소독 용액만을 사용하는 것 보다 훨씬 더 효과적이라는 것을 발견했다. 편의상, 콘택트 렌즈는 효소로 세정시키거나 또는 화학 약품으로 소독시키기 위해서 통상적으로 하룻밤 동안 침지시키기 때문에, 이러한 발견은 실질적인 중요성을 갖는다. 본 출원인은 어떠한 이론에 의해서도 속박되기를 원치 않으면서, 상술한 항균 활성의 향상은 시간의 경과에 따라 효소에 의해 미생물 막이 파열 또는 용해되기 때문이라고 생각한다.
본 발명의 세정 방법은 수성 용매를 사용한다. 수성 용매는 염화나트륨 및 염화칼륨과 같은 다양한 염, 붕산 및 붕산나트륨과 같은 완충제, 및 킬레이트제 및 방부제와 같은 그 밖의 약품을 함유할 수도 있다. 적당한 수성 용매의 예로는 식염수(예를 들면, UnisolTMPlus Solution(Alcon Laboratories의 등록상표)가 있다.
본 발명의 세정 및 소독 방법은 항균제를 함유하는 소독 용액을 사용한다. 항균제는 과산화수소와 같이 산화성이거나, 유기체와의 화학적 또는 물리화학적 상호 작용에 의해 항균 활성을 유도하는 비산화성 중합체 항균제일 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "중합체 항균제"는 항균 활성을 갖는 모든 질소-함유 중합체 또는 공중합체를 의미한다. 바람직한 중합체 항균제는 4차 암모늄 화합물 중합체인 폴리쿼터늄-1; 및 이구아나이드 중합체인 폴리헥사메틸렌 바이구아나이드("PHMB") 또는 폴리아미노프로필 바이구아나이드("PAPB")를 포함한다. 이들 바람직한 항균제는 미합중국 특허 제 4,407,791호 및 제 4,525,346호(Stark), 및 제 4,758,595호 및 4,836,986호(Ogunbiyi)에 각각 개시되어 있다. 상기 공보의 전체 내용을 본 명세서에 참조로 편입한다. 본 발명의 방법에서 적합한 그 밖의 항균제는 벤잘코늄 할로겐화물과 같은 다른 4차 암모늄 화합물, 및 클로렉시딘(chlorhexidine)과 같은 그 밖의 이구아나이드를 포함한다. 본원에 사용되는 항균제는 티머로살(thimerosal)과 같은 수은-함유 화합물의 부재하에 사용되는 것이 바람직하다.
가장 바람직한 항균제는 하기의 구조를 갖는 4차 암모늄 화합물 중합체이다:
Figure pct00001
화학식 I에서:
R1및 R2는 같거나 다를 수 있고 하기 그룹으로부터 선택되며:
N+(CH2CH2OH)3X-,
N(CH3)2 또는 OH;
X-는 약제학적으로 허용 가능한 음이온, 바람직하게는 클로라이드이고;
n= 1 내지 50의 정수이다.
이러한 구조의 가장 바람직한 화합물은 폴리쿼터늄-1이고, 이는 또한 오나머 엠(Onamer MTM,Onyx Chemical Corporation의 등록 상표) 또는 폴리쿼드(PolyquadTM,Alcon Laboratories, Inc.의 등록 상표)로서 알려져 있다. 폴리쿼터늄-1은 상기 언급된 화합물의 혼합물로서, X-는 염화물이고, R1, R2및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
상술한 항균제는 본 발명의 방법에서 미합중국 식품의약국(United States Food and Drug Administration)과 같은, 정부 조절국(governmental regulatory agencies)의 요건에 따라, 콘택트 렌즈에서 발견되는 생존가능한 미생물의 수를 실질적으로 제거하거나 상당량 감소시키는데 효과적인 양으로 사용된다. 본 명세서의 목적을 위하여, 그 양은 "소독하기에 효과적인 양" 또는 "항균적으로 효과적인 양"으로 언급된다. 사용되는 항균제의 양은 본 발명의 방법이 사용되는 렌즈 보호 관리법의 형태와 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 렌즈 보호 관리법에서 효능이 있는 매일 세정제를 사용하면, 미생물을 포함하여 렌즈상에 침착되는 물질의 양을 실질적으로 감소시킬 수 있으므로, 렌즈를 소독하는데 필요한 항균제의 양을 줄일 수 있다. 또한, 처리되는 렌즈의 형태(예를 들어, "경질" 대 "연질" 렌즈)도 하나의 인자일 수 있다. 일반적으로, 하나 이상의 상술한 항균제가 약 0.000001중량% 내지 약 0.01중량% 범위의 농도로 사용될 것이다. 화학식 I의 4차 암모늄 화합물 중합체의 가장 바람직한 농도는 약 0.001중량%이다.
또한, 산화성 소독제도 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 그러한 산화성 소독제는 용액에서 활성 산소를 생성시키는 다양한 과산화물을 포함한다. 바람직한 방법은 렌즈를 소독하기 위하여 0.3 내지 3.0% 범위의 과산화수소를 사용할 것이다. 산화성 소독 시스템을 사용하는 방법은 미합중국 재발행 특허 제 32,672호(Huth, 등)에 기술되어 있는데, 전체 내용을 참조로 본 명세서에 편입한다.
당업자에 의해 인지될 수 있는 바와 같이, 본 발명에서 사용되는 소독 용액은 적당한 완충제, 킬레이트화제 및/또는 격리제 및 삼투성 조절제와 같은 상술한 항균제외에 다양한 성분을 함유할 수 있다. 소독 용액은 또한 계면활성제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 방법은 통상적으로 소량의 본 발명의 액체 효소 조성물을 약 2 내지 10 mL의 수성 용매 또는 소독 용액에 첨가하는 단계, 오염된 렌즈를 효소/용매 또는 효소/소독 용액내에 위치시키는 단계, 및 렌즈를 세정하거나 세정 및 소독하는데 효과적인 시간동안 렌즈를 침지시키는 단계를 포함할 것이다. 사용되는 액체 효소 조성물의 양은 사용되는 수성 용매 또는 소독 용액의 양과 같은 인자에 따라 다를 수 있지만, 일반적으로 약 1 내지 2 방울이다. 바람직한 방법은 1 방울(대략 30 ㎕)을 5 mL의 수성 용매 또는 소독 용액에 첨가하는 단계를 포함한다. 오염된 렌즈는 액체 효소 조성물의 첨가 이전 또는 이후에, 수성 용매 또는 소독 용액내에 위치될 수 있다. 임의로, 콘택트 렌즈는 효소/용매 또는 효소/소독 용액에 침지시키기 이전에 먼저 비효소성 매일 계면활성제 세정제로 문질러 닦는다. 통상적으로렌즈는 하룻밤 동안 침지시키지만, 더 짧은 또는 더 긴 시간이 본 발명의 방법에서 가능하다. 4 내지 8 시간의 침지 시간이 바람직하다. 본 발명의 방법은 상술한 관리법이 일주일에 한번, 더욱 바람직하게는 매일 수행되도록 한다.
하기의 실시예가 본 발명의 더 다양한 면을 설명하기 위해 제공되지만, 어떠한 면으로 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
본 발명의 바람직한 액체 효소 조성물, 및 그 조성물과 배합하여 사용하기 위한 적합한 소독 용액을 하기에 기술한다:
A. 액체 판크레아틴 조성물
하기의 액체 효소 조성물은 본 발명의 바람직한 실시태양을 나타낸다:
성분 양
판크레아틴(9X) 2200 PAU/mL
붕산나트륨 7.62%(w/v)
프로필렌 글리콜 50%(v/v)
물 QS
염산/수산화나트륨 QS**
**는 pH를 6.0으로 조정하기 위한 양에 해당한다.
주: (w/v)는 중량/부피를 의미하고; (v/v)는 부피/부피를 의미하며; QS는 충분한 양을 의미한다.
상기 조성물은 먼저 순차적으로 프로필렌 글리콜, 정제된 물, 염산 및 붕산나트륨을 함께 혼합하여 제조하였다. 용액을 살균한 수용 탱크내로 연마 여과시킨(1.2 ㎛ 필터) 후에, 살균 여과시켰다(0.2 ㎛ 필터). 그런 후, 필요량(약 1-2% w/v)의 판크레아틴을 적당량의 물에 용해시키고, 용액을 연마 여과시켰다(0.6 ㎛ 필터). 이어서, 상기의 효소 용액을 살균된 프로필렌 글리콜/붕산나트륨 용액을 함유하는 살균 수용 탱크내로 살균 여과시켰다(0.2 ㎛ 필터). 혼합하는 동안, 수용 탱크의 용적을 적당량의 물로 완전히 채웠다. 상기 조성물의 최적 pH는 6-7의 범위이고, pH 6이 가장 바람직하다.
B. 소독 용액
하기 조성물은 바람직한 소독 용액을 나타낸다:
성분 % (w/v)
폴리쿼터늄-1 0.001 + 10% 과량
염화나트륨 0.48
에데트산이나트륨 0.05
시트르산 일수화물 0.021
시트르산나트륨 이수화물 0.56
정제된 물 QS
상기 조성물을 제조하기 위해서, 시트르산나트륨 이수화물, 시트르산 일수화물, 에데트산이나트륨, 염화나트륨 및 폴리쿼터늄-1을 상기에서 지적된 상대적인 농도로 정제된 물과 혼합하고, 성분을 혼합기로 교반하여 용해시켰다. 정제된 물을 첨가하여 용액을 거의 100%가 되도록 하였다. pH는 6.3이었고, NaOH를 사용하여 7.0으로 조정하였다. 정제된 물을 가하여 용액을 100%가 되도록 하였다. 용액을 교반시켰으며, pH는 7.0이었다. 그런 다음, 용액을 살균 병내로 여과시키고 캡을 씌웠다.
실시예 2
적당한 소독 용액과 배합하여 사용하기 위한 본 발명의 바람직한 액체 서브틸리신 및 액체 트립신 조성물, 예를 들어 실시예 1B가 하기에 기술되어 있다:
I.액체 트립신 조성물
성 분 양
트립신 2200 PAU/mL
붕산나트륨 7.62% (w/v)
프로필렌 글리콜 50% (v/v)
물 QS
염산/수산화나트륨 QS**
**는 pH를 6.0으로 조정하기 위한 양에 해당한다.
II.액체 서브틸리신 조성물
성 분 양
서브틸리신 900 PAU/mL
붕산나트륨 7.62% (w/v)
프로필렌 글리콜 50% (v/v)
물 QS
염산/수산화나트륨 QS**
**는 pH를 6.0으로 조정하기 위한 양에 해당한다
상기 액체 서브틸리신 및 트립신 조성물은 실시예 1에서 기술된 액체 판크레아틴 조성물과 동일한 방식으로 제조된다.
실시예 3
액체 효소 조성물에서 붕산염 및 프로필렌 글리콜의 양을 변화시키는 경우의 효과에 관한 비교 연구를 수행하였다. 조성물의 분취액을 온도가 조절되는 방(26.7°± 2℃)에 저장하였다. 6 및 12 주 경과 후에, 분취액을 상기에서 기술된 카제인-소화 방법에 의해 효소 활성 분석을 하였다. 활성 수준을 초기의 수준과 비교하여 % 잔류 활성으로서 나타내었다. 효소 안정성의 함수로서, 본 발명의 액체 효소 조성물에서 사용되는 붕산나트륨 및 프로필렌 글리콜의 양 대 대안적인 백분율 양의 임계치를 나타내는 데이타가 하기의 표 I에 제시되어 있다:
대안적인 액체 효소 조성물 대 본 발명의 조성물의 안정도 비교
조 성 물 1 2 3 4 5 6
판크레아틴 9엑스%(w/v) 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7
붕산%(w/v) 0.155 0.155 0.155 0.155 0.155 ---
붕산나트륨%(w/v) 0.035 0.035 0.035 0.035 0.035 7.62
정제된 물(qs) 60 50 40 30 10 50
프로필렌 글리콜%(v/v) 40 50 60 70 90 50
6주에서의 활성(초기 활성의 %) 71.9 86.6 88.2 92.9 * 97.7
12주에서의 활성(초기 활성의 %) 44 66 65 74 * 98.4
* 초기치가 낮은 활성을 나타내었음
조성물 6은 본 발명의 바람직한 실시태양을 예시하고 있다. 조성물 2,3 및 4는 본 발명에 의해 요구되는 양으로 프로필렌 글리콜을 함유하지만, 본 발명에 의해 요구되는 양의 붕산염(붕산나트륨 및 붕산)을 함유하지 않는다. 조성물 1 및 5는 본 발명에 의해 요구되는 범위 밖의 양으로 프로필렌 글리콜 및 붕산염을 함유한다.
50-70%의 프로필렌 글리콜을 함유하는 조성물 2-4에 대한 활성 측정치는 유사한 안정성(실온에서 86.6-92.9%)이 배양시킨 6주 이후에 수득됨을 나타낸 반면, 40 또는 90%의 프로필렌 글리콜을 함유하는 조성물 1 및 5는 훨씬 덜 안정하였다(각각, 71.9% 및 검출할 수 없는 수준). 조성물 1-5(71.9-92.9%)는 6주의 배양에서 조성물 6(97.9%) 보다 덜 안정하였다. 더욱이, 조성물 6은 12주에서 조성물 1-5에 대한 44-74%의 범위와 비교하여, 98.4%로 더 큰 안정성의 지속을 나타내었다.
실시예 4
통상적인 저장 온도에서 실시예 1의 액체 효소 조성물의 안정성을 나타내는 데이타를 조사하였다. 조성물의 분취액을 온도가 조절되는 방(26.7°± 2℃, RT), 또는 35℃로 고정된 챔버에 저정하였다. 지정된 시간에, 상기에서 기술된 카제인-소화 방법을 사용하여 분취액의 효소 활성 시험을 하였다. 활성 수준을 초기의 수준과 비교하여, % 잔류 활성으로서 나타내었다. 결과는 하기의 표 II에 제시되어 있다.
실온 및 35℃에서 액체 판크레아틴 조성물에 대한 저장 시간의 효과
% 잔류 활성
시간주식회사 실온 35℃
2 94.4 83.0
4 94.0 76.5
6 97.7 81.1
8 99.0 80.2
12 98.4 78.3
표 II에 제시된 데이타로부터 본 발명의 액체 효소 조성물의 안정성을 확인할 수 있다. 데이타는 4개의 독립된 분취액 및 실험의 편집에 기초를 두고 있다. 데이타는 실온에서 12주 동안 효소 활성에 대해 실질적으로 어떠한 해로운 효과도 보여주지 않고, 최종 측정치는 98.4%이다. 또한, 실시예 1의 액체 효소 조성물은 12주 동안 35℃의 증가된 온도에서 활성을 유지시키는데 효과적이었고, 대략 20%의 활성 손실을 나타내었다.
실시예 5
판크레아틴의 프로테아제 성분중의 하나, 트립신이 그 밖의 프로테아제 성분중의 하나, 키모트립신 보다 훨씬 더 안정하다는 것을 발견하였다. 이러한 발견은 각각 0.3% w/v의 트립신 및 키모트립신을 함유하는 액체 효소 조성물의 상대적인 안정성을 비교하는 연구에 의해 확인되었다. 조성물은 효소 성분을 제외하고는, 상기 실시예 1에 기술된 조성물과 동일하였다. 조성물의 분취액을 35℃로 유지되는 챔버내에 저장하였다. 정해진 시간에, 하기에 기술된 아조카제인 소화 방법에 의해 분취액의 효소 활성 시험을 하였다. 활성 수준을 초기 수준과 비교하여, % 잔류 활성으로서 나타내었다. 연구 결과는 하기 표 III에 제시되어 있다.
아조카제인 방법:
이 분석에서는 하기의 용액을 사용한다:
1) 완충 용액: 0.9%의 염화나트륨을 함유하는 0.05M 인산나트륨 완충액, pH 7.6.
2) 기질 용액: 상기에서 언급된 완충 용액내의 2 mg/ml 아조카제인.
분석은 인산염 완충액에 적당하게 희석된(효소 활성이 표준 곡선의 범위내가 되도록)효소 조성물 1 ml를 아조카제인 기질 용액 (2 ml/mg) 2 ml와 혼합함으로써 시작한다. 37℃에서 20 분 동안 배양시킨 이후에, 배양기로부터 혼합물을 제거하고, 효소 반응을 정지시키기 위해 1 ml의 트리클로로아세트산(14% w/v)을 첨가한다. 혼합물을 잘 교반시키고 실온에서 20 분 동안 방치한다. 15 분 동안 2500 rpm으로 원심분리(Beckman GS-6R Centrifuge 사용)시킨 후에, 혈청 샘플러를 사용하여 상청액을 여과시킨다. 그리고 나서, 2 ml의 맑은 노란색 여과물을 0.4 ml의 0.1 N 수산화나트륨을 사용하여 중성의 pH로 조정하고, 분광광도계를 사용하여 440 nm 파장에서 광의 흡수를 측정한다. 가수분해된 아조카제인의 양은 동일한 조건하에서 전개된 공지된 농도의 아조카제인 용액의 표준 곡선에 기초하여 계산한다. 효소 활성 단위("AZ U")는 37℃에서 분 당 1 ㎍의 아조카제인 기질을 가수분해시키는 효소의 양으로서 정의된다.
35℃에서 저장된 트립신 또는 키모트립신을 함유하는 액체 효소 조성물의 안정성의 비교
% 잔류 활성
시간 트립신 키모트립신
24시간 100 79.8
1주 100 7.3
2주 96.0 ---
3주 93.2 *
4주 93.2 *
* 2주 이후에는 측정하지 않았음, 모든 활성이 손실된 경우,
트립신 조성물은 본 발명의 일부가 아닌 대안적인 조성물, 키모트립신 조성물과 비교하여, 35℃에서 우수한 안정성 프로필을 나타내었다. 따라서, 트립신만을 함유하는 액체 효소 조성물은 본 발명의 가장 바람직한 조성물이다.
실시예 6
다양한 온도에서 실시예 2의 액체 트립신 조성물의 안정성을 나타내는 데이타를 확인했다. 조성물의 분취액을 실온("RT"), 또는 35℃, 40℃ 또는 45℃에서 저장하였다. 지정된 시간에, 상기에서 기술된 아조카제인 방법에 의해 분취액의 효소 활성 시험을 하였다. 활성 수준을 초기의 수준과 비교하여, % 잔류 활성으로 표시하였다. 결과는 하기의 표 IV에 제시되어 있다.
다양한 온도에서 저장된 액체 트립신 조성물의 안정성
% 잔류 활성
온도(℃)
주 RT 35 40 45
0 100.0 100.0 100.0 100.0
1 98.4 97.8 98.4 61.1
2 100.0 99.4 100.0 56.3
4 100.0 93.2 96.0 42.5
8 100.0 97.8 95.6
12 100.0 95.9 93.8
실시예 7
본 발명의 소독 효능은 상기 실시예 1에 기술된 액체 효소 조성물과 소독 용액을 배합시킴으로써 형성된 수성 시스템을 사용하여 달성되는 살균 속도 및 정도를 측정함으로써 평가하였다. 상기 시스템은 여섯가지의 미생물에 대해 시험하였다. 스타필로코커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 세라티아 마르세슨스(Serratia marcescens), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르질루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 및 헤르페스 심플렉스(Herpes simplex). 시험 방법 및 결과는 하기와 같다.
스타필로코커스 에피데르미디스, 슈도모나스 에루지노사, 세라티아 마르세슨스, 칸디다 알비칸스, 아스페르질루스 푸미가투스에 대해서는, 하기 방법을 사용하여 시험하였다:
0.1 mL 부피의 접종물(108콜로니 형성 단위/mL)을 먼저 10 mL 부피의 실시예 1의 소독 용액에 첨가한 후에, 실시예 1의 액체 효소 조성물 2 방울을 첨가하였다. 유사하게 접종된 10 mL 부피의 실시예 1의 소독 용액을 대조구로서 사용하였다. 시험하는 동안 용액을 실온으로 유지시켰다. 각 미생물 및 시험 용액은 개별적으로 시험하였다. 각 유기체에 대하여 네 개의 반복 시료의 세트(n=8)를 시험하였다.
1, 2, 3, 4, 6, 8 및 24 시간의 선택된 시간 간격으로, 스타필로코커스 에피데르미디스, 슈도모나스 에루지노사, 세라티아 마르세슨스, 칸디다 알비칸스, 아스페르질루스 푸미가투스를 함유하는 1 mL 부피의 접종된 시험 용액을 취하여, 살균 0.9% 염화나트륨 용액 희석 블랭크에서 적절한 일련의 희석을 수행하였다. 0.07% 아소렉틴(Asolectin) 및 0.5% 폴리소르베이트(Polysorbate) 80을 함유하는 콩-카제인 소화 한천을 사용하여 주입 평판(pour-plate)을 제조하였다. 0 시간에서, 1.0 mL 부피의 식염수 대조구를 취하여, 일련의 희석 주입 평판을 동일한 재생 매질 및 희석 블랭크를 사용하여 제조하였다. 0 시간에서의 식염수 대조구 수를 초기 수로서 사용하였다. 주입 평판을 30 내지 35℃에서 적당한 배양 시간 동안 배양시켰다. 그런 후, 각 시간 간격에서 생존한 유기체의 수를 측정하였다. 결과는 하기의 표 V-IX에 요약되어 있다.
헤르페스 심플렉스에 대해서는, 하기 방법을 사용하여 시험하였다:
한방울의 실시예 1의 액체 효소 조성물을 함유하는 5 mL의 실시예 1의 소독 용액, 및 5 mL의 소독 용액을 함유하는 대조구 용액을 125 ㎕의 헤르페스 심플렉스로 접종시켜, 대략 1 X 105의 조직 배양 소독 투여량-50(Tissue Culture Infective Dose-50(TCID50))을 수득하였다. 1, 2, 3, 4, 6 및 8시간의 시간 간격으로, 시험 또는 대조구 용액의 분취액을 취하여, AOAC 중화제(pH가 7.2인 1 L의 0.25 M 인산염 완충액에 용해된 40g의 아소렉틴 및 280 mL의 폴리소르베이트 80)와 1:1로 혼합시키고 최소 필수 배지(Minimum Essential Medium, MEM)에서 10 배 희석시켜 중화시켰다. 1 mL 분취액을 베로(VERO) 단층으로 플레이트화시키고(4번의 반복/희석), 공기중의 5 ± 1% CO2에서 37 ± 1℃로 30분 동안 흡수하도록 하였다. 각 시간 간격에서 얻은 시료를 2번 시험하였다. 결과는 하기의 표 X에 요약되어 있다.
항균 활성: 스타필로코커스 에피데르미디스
시료 시간(HR) 로그 환산치
실시예 1의 액체 판크레아틴조성물 및 소독 용액 1 2.7±0.2
2 3.3±0.1
3 3.6±0.2
4 4.2±0.2
6 4.8±0.2
8 4.9±0.1
24 4.8±0.1
대조구(실시예 1의 소독 용액) 1 2.2±0.1
2 2.7±0.1
3 3.1±0.1
4 3.3±0.1
6 3.7±0.1
8 4.1±0.3
24 4.9±0.1
항균 활성: 슈도모나스 에루지노사
시료 시간(HR) 로그 환산치
실시예 1의 액체 판크레아틴조성물 및 소독 용액 1 2.2±0.1
2 2.7±0.1
3 3.1±0.2
4 3.1±0.2
6 3.6±0.1
8 3.9±0.2
24 5.0±0.2
대조구(실시예 1의 소독 용액) 1 1.7±0.1
2 2.1±0.1
3 2.4±0.1
4 2.6±0.1
6 3.1±0.2
8 3.5±0.1
24 4.8±0.4
항균 활성: 세라티아 마르세슨스
시료 시간(HR) 로그 환산치
실시예 1의 액체 판크레아틴조성물 및 소독 용액 1 0.8±0.1
2 1.2±0.1
3 1.5±0.1
4 1.9±0.0
6 2.6±0.1
8 3.0±0.1
24 4.8±0.6
대조구(실시예 1의 소독 용액) 1 0.1±0.1
2 0.4±0.1
3 0.6±0.1
4 0.9±0.1
6 1.1±0.1
8 1.4±0.1
24 3.3±0.1
항균 활성: 칸디다 알비칸스
시료 시간(HR) 로그 환산치
실시예 1의 액체 판크레아틴조성물 및 소독 용액 1 0.1±0.1
2 0.1±0.1
3 0.1±0.1
4 0.1±0.0
6 0.1±0.0
8 0.2±0.1
24 0.2±0.0
대조구(실시예 1의 소독 용액) 1 0.1±0.1
2 0.0±0.1
3 0.1±0.0
4 0.1±0.0
6 0.1±0.0
8 0.1±0.1
24 0.1±0.1
항균 활성: 아스페르질루스 푸미가투스
시료 시간(HR) 로그 환산치
실시예 1의 액체 판크레아틴 조성물 및 소독 용액 1 0.1±0.1
2 0.1±0.0
3 0.1±0.0
4 0.2±0.1
6 0.3±0.1
8 0.3±0.1
24 0.5±0.1
대조구(실시예 1의 소독 용액) 1 0.1±0.1
2 0.1±0.1
3 0.1±0.0
4 0.1±0.1
6 0.2±0.1
8 0.3±0.1
24 0.5±0.1
항균 활성: 헤르페스 심플렉스
시료 시간(HR) 로그 환산치
실시예 1의 액체 판크레아틴조성물 및 소독 용액 1 0.9±0.7
2 0.7±0.5
3 1.4±1.8
4 3.7±0.4
6 3.7±0.3
8 3.9±0.1
대조구(실시예 1의 소독 용액) 1 0.2±0.2
2 0.2±0.3
3 0.2±0.2
4 0.3±0.2
6 0.2±0.2
8 0.3±0.4
표 V-X에서 보듯이, 액체 효소/소독 용액 배합물을 사용하여 달성된 로그 환치가 소독 용액 대조구를 사용하여 달성된 로그 환산치 보다 일반적으로 더 컸다. 이러한 차이는 스타필로코커스 에피데르미디스, 슈도모나스 에루지노사, 세라티아 마르세슨스, 및 헤르페스 심플렉스에서 통계적으로 현저하였다. 칸디다 알비칸스 및 아스페르질루스 푸미가투스에 대한 항균 활성은 거의 동일하였다.
실시예 8
본 발명의 또 다른 실시태양의 소독 효능을 실시예 2의 서브틸리신 액체 효소 조성물과 실시예 1의 소독 용액을 배합시킴으로써 형성된 수성 시스템을 사용하여 달성된 살균의 속도 및 정도를 측정함으로써 평가하였다. 세라티아 마르세슨스에 대해 시스템을 시험하였다. 실시예 7의 시험 방법에 따라 시험을 수행하였다. 시료 채취 시간은 2, 4, 24 시간 및 7일이고, 4 및 24시간에서 로그 환산치를 계산하였다. 로그 환산치로 표시된 시험 결과가 하기의 표 XI에 제시되어 있다.
폴리쿼터늄-1 소독 용액의 항균 활성에 대한 서브틸리신 함유 액체 효소 조성물의 효과
로그 환산치
시간 소독 용액 대조구 액체 효소(서브틸리신) + 소독 용액
4 시간 0.9 ± 0.1 1.3 ± 0.2
24 시간 3.7 ± 0.4 3.4 ± 1.0
표 XI에서 보듯이, 서브틸리신을 함유하는 액체 효소 조성물은 4 시간에서 실시예 1의 소독 용액의 항균 활성에 향상된 효과를 가졌다.
실시예 9
본 발명의 또 다른 실시태양의 소독 효능을 실시예 2의 액체 트립신 조성물과 실시예 1에 기술된 소독 용액을 배합시킴으로써 형성된 수성 시스템을 사용하여 달성된 살균의 속도 및 정도를 측정함으로써 평가하였다. 시스템을 세라티아 마르세슨스, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 에루지노사, 칸디다 알비칸스, 및 푸사륨 솔라니(Fusarium solani)에 대해 시험하였다. 실시예 7의 시험 방법을 따랐다. 시료 채취 시간은 4, 6 및 24 시간이었다. 로그 환산치로 표시된 시험 결과가 하기의 표 XII에 제시되어 있다.
폴리쿼터늄-1 소독 용액의 항균 활성에 대한 트립신 함유 액체 효소 조성물의 효과
로그 환산치
미생물 시간(시) 액체 트립신 조성물 및 소독 용액 소독 용액 단독
세라티아 마르세슨스 4 1.9 ± 0.1 1.3 ± 0.1
6 2.0 ± 0.6 1.5 ± 0.1
24 4.4 ± 0.8 3.4 ± 0.5
스타필로코커스 아우레우스 4 3.1 ± 0.2 2.6 ± 0.2
6 3.5 ± 0.3 3.0 ± 0.0
24 4.9 ± 0.0 4.6 ± 0.3
슈도모나스 에루지노사 4 3.8 ± 1.0 2.3 ± 0.9
6 4.2 ± 0.7 2.9 ± 1.0
24 4.9 ± 0.0 4.4 ± 0.5
칸디다 알비칸스 4 0.1 ± 0.1 0.1 ± 0.2
6 0.1 ± 0.2 0.1 ± 0.2
24 0.1 ± 0.2 0.2 ± 0.3
푸사륨 솔라니 4 3.8 ± 0.6 3.4 ± 1.3
6 4.5 ± 0.4 3.6 ± 0.3
24 4.6 ± 0.2 4.3 ± 0.5
실시예 10
하기의 비교 실시예는 다른 소독제와 배합된 본 발명의 액체 효소 조성물의 효능을 나타낸다. 폴리쿼터늄-1 다목적 용액(실시예 1B 조성물) 및 이구아나이드 중합체 다목적 용액(ReNuTMMulti-Purpose Solution)의 항균 활성에 대한 본 발명의 액체 효소 조성물, 특히 실시예 1의 액체 효소 조성물(이하, "액체 효소" 또는 "LE"라 함)의 효과를 평가하였다.
두 방울의 액체 효소를 10 mL의 폴리쿼터늄-1 소독 용액 또는 이구아나이드 중합체 소독 용액에 첨가하였다. 또한, 각각의 소독 용액만을 대조구로서 시험하였다. 실시예 7에 기술된 프로토콜을 따랐다. 스타필로코커스 에피데르미디스, 슈도모나스 에루지노사, 세라티아 마르세슨스, 칸디다 알비칸스 및 아스페르질루스 푸미가투스에 대해 달성된 로그 환산치 형태의 항균 데이터를 4시간에서 확인하였다. 결과는 하기 표 XIII에 제시되어 있다.
액체 효소와 배합된 폴리쿼터늄-1 다목적 용액 및 이구아나이드 중합체 다목적 용액의 항균 활성*
유기체 폴리쿼터늄-1다목적 용액+ LE** 폴리쿼터늄-1다목적 용액 ReNuTM이구아나이드중합체다목적 용액 + LE** ReNuTM이구아나이드중합체다목적 용액
아스페르질루스푸미가투스 0.2 0.1 0.1 0.2
칸디다 알비칸스 0.1 0.1 0.2 1.3
세라티아마르세슨스 1.9 0.9 1.1 3.2
슈도모나스에루지노사 3.1 2.6 3.3 4.0
스타필로코커스에피데르미디스 4.2 3.3 1.8 2.3
*소독 시간은 4시간
**LE = 실시예 1의 액체 판크레아틴 조성물
결과는 폴리쿼터늄-1 소독 용액에 대해 액체 효소가 전혀 해로운 영향을 미치지 않고, 4시간 후에 세라티아 마르세슨스, 슈도모나스 에루지노사, 스타필로코커스 에피데르미디스의 살균을 증가시킴을 나타낸다. 반대로, 액체 효소 조성물은 이구아나이드 중합체 소독 용액의 항균 활성에 음성적 효과를 가졌다. 이들 결과는 폴리쿼터늄-1 소독 용액이 본 발명의 액체 효소 조성물과 배합된 본 발명의 바람직한 방법으로 수득된 기대하지 않았던 결과를 설명한다.
실시예 11
본 발명의 조성물 및 방법의 효능을 다른 공지의 조성물 및 방법과 비교하는 135일의 연구를 수행하였다. 세가지 다른 임상 관찰을 수행하였다: 1) III 형 및 IV 형 렌즈 침착물의 빈도(Rudko 등급 시스템); 2) 렌즈 교체의 빈도 및 이유; 및 3) 현저한 슬릿-램프 발견의 빈도. "III 형" 및 "IV 형" 렌즈 침착물은 심하게 침착된 렌즈로 간주된다. "슬릿 램프 발견"은 검안사의 슬릿 램프 장치를 사용하는 임상의에 의해 각막상에서 관찰되는 이상(abnormality)으로 정의된다.
세가지의 상이한 세정 조성물 및 그의 관련 방법을 본 발명의 방법("LE")과 비교하였다: 1) "종래의 대조구" - 렌즈를 매일 계면 활성제 세정제로 세정한 후 소독 용액에 8 시간 동안 침지시킴과 함께, 렌즈를 일주일에 한 번 용해된 판크레아틴 정제를 함유하는 소독 용액에 8시간 동안 침지시키는 5개의 다른 연구로 구성된 데이타 세트; 2) "프로토콜 1" - 구연산염을 함유하는 폴리쿼터늄-1 소독 용액(실시예 1B 조성물)을 사용하는 프로토콜로서, 렌즈를 매일 수 초 동안 이 용액을 사용하여 문질러 닦은 다음, 이 용액에 8 시간 동안 침치시킴과 함께, 렌즈를 일주일에 한 번 용해된 판크레아틴 정제를 함유하는 폴리쿼터늄-1 소독 용액에 8 시간 동안 침지시키는 프로토콜; 3) "프로토콜 2" - 계면활성제를 함유하는 이구아나이드 중합체 소독 용액을 사용하는 프로토콜로서, 렌즈를 매일 수 초 동안 문질러 닦은 다음 이 용액에 8시간 동안 침지시킴과 함께, 렌즈를 일주일에 한 번 최소 15 분 동안 계면활성제 및 용해된 서브틸리신 정제를 함유하는 이구아나이드 중합체 소독 용액에 침지시킨 다음, 렌즈를 회수하여 계면활성제를 함유하는 새로운 이구아나이드 중합체 용액에 놓고 8 시간 동안 침지시키는 프로토콜; 4) "LE" - 렌즈를 계면활성제 세정제를 사용하여 매일 문질러 닦은 다음, 5 mL의 폴리쿼터늄-1 용액(실시예 1B 조성물) 및 1 방울의 실시예 1의 액체 효소 조성물("액체 효소")에 8시간 동안 침지시키는 본 발명의 방법 및 조성물. 하기의 표 XIV는 이러한 연구의 조성물 및 프로토콜의 비교를 제공한다.
세정 및 소독 조성물과 프로토콜의 비교
종래 프로토콜 1 프로토콜 2 LE
세정 계면활성제 세정제로, 매일 폴리쿼터늄-1 용액으로, 매일 ReNuTM이구아나이드 중합체 용액으로, 매일 계면활성제 세정제로, 매일
소독 소독 용액으로, 매일(8시간) 폴리쿼터늄-1 용액으로, 매일(8시간) ReNuTM이구아나이드 중합체 용액으로, 매일(8시간) 폴리쿼터늄-1 용액으로, 매일(8시간)
효소 세정제 용해된 판크레아틴 정제를 함유하는 소독 용액으로, 매주(8시간) 용해된 판크레아틴 정제를 함유하는 폴리쿼터늄-1로, 매주(8시간), 별도의 소독 단계 없음 용해된 서브틸리신 정제를 함유하는 ReNuTM이구아나이드 중합체 용액으로, 매주(최소 15분), 소독 단계 수반 1 방울의 액체 효소를 함유하는 폴리쿼터늄-1 용액으로, 매일(8시간)
결과는 도 1-3에 그래프로 제시되어 있다. 본 발명의 액체 효소 조성물을 포함하는 프로토콜("LE")은 다른 공지된 방법 및 조성물과 비교하여, 렌즈를 III 형 및 IV 형 침착물이 없도록 유지시키는데 우수한 효능을 나타내었다. 도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명은 III 형 및 IV 형의 침착물을 제거(0.0% 빈도)한 반면에, 그 밖의 프로토콜은 6.5-8.4% 렌즈 침착물 빈도를 나타내었다.
더욱이, 도 2는 본 발명의 조성물 및 방법의 세정 효능을 나타내고 있다. LE 조성물을 사용하여 세정된 렌즈는 렌즈 침착물 때문에, 연구된 다른 조성물 및 방법에 대한 1.4-8.5% 범위와 비교하여, 0.3%의 빈도로 교체를 필요로 하였다. 또한, LE 조성물은 세가지 다른 조성물 및 방법과 비교하여 낮은 슬릿-램프 발견을 나타내었다(도 3).
더 넓은 관점에서 본 발명은 상기에 도시되고 기술된 구체적인 상세에 제한되지 않는다. 그러한 상세로부터의 변형이 본 발명의 원리로부터 벗어나지 않고 그것의 장점을 희생시키지 않으면서, 첨부되는 특허청구의 범위내에서 존재할 수 있다.

Claims (28)

  1. 콘택트 렌즈를 세정시키기에 효과적인 양의 효소; 50-70% v/v의 탄소수 2 내지 3개의 폴리올; 4 내지 8% w/v의 붕산염 또는 붕산 화합물; 및 물을 포함하는 콘택트 렌즈을 세정하기 위한 안정한 액체 효소 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 효소가 판크레아틴, 서브틸리신 및 트립신으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 탄소수 2 내지 3개의 폴리올이 글리세롤, 1,2-프로판 디올, 1,3-프로판 디올, 및 에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 조성물이 6 내지 8% w/v의 붕산나트륨 또는 4 내지 5.5% w/v의 붕산을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 효소가 판크레아틴, 서브틸리신 및 트립신으로 구성된 군으로부터 선택되고; 탄소수 2 내지 3개의 폴리올이 글리세롤, 1,2-프로판 디올, 1,3-프로판 디올 및 에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되며; 붕산염 또는 붕산 화합물이 6 내지 8% w/v의 붕산나트륨 또는 4 내지 5.5% w/v의 붕산인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 효소의 농도가 0.05 내지 5.0% w/v인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 조성물이 50% w/v의 프로필렌 글리콜 및 7.6% w/v의 붕산나트륨을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 효소가 판크레아틴, 서브틸리신 및 트립신으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 7항에 있어서, 효소가 900 PAU/mL 이상의 판크레아틴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 7항에 있어서, 효소가 900 PAU/mL 이상의 트립신인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 렌즈를 소독하는데 효과적인 양의 항균제를 함유하는 소독 수용액중에 렌즈를 위치시키는 단계;
    상기의 소독 용액중에 렌즈를 세정시키기에 효과적인 양의 효소; 50 내지 70% v/v의 탄소수 2 내지 3개의 폴리올; 4 내지 8% w/v의 붕산염 또는 붕산 화합물, 및 물을 포함하는 소량의 액체 효소 세정 조성물을 분산시킴으로써 소독제/효소 수용액을 생성시키는 단계; 및
    렌즈를 세정하고 소독하기에 충분한 시간 동안 상기의 소독제/효소 수용액에 렌즈를 침지시키는 단계를 포함하는 콘택트 렌즈의 세정 및 소독 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기의 세정 조성물이 900 PAU/mL 이상의 판크레아틴, 50% v/v의 프로필렌 글리콜, 7.6% w/v의 붕산나트륨을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11항에 있어서, 상기 세정 조성물이 900 PAU/mL 이상의 트립신, 50% v/v 의 프로필렌 글리콜, 및 7.6% w/v의 붕산나트륨을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 11항에 있어서, 상기의 세정 조성물중의 효소의 농도가 0.05 내지 5.0% w/v인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 11항에 있어서, 항균제가 0.00001% 내지 0.05% w/v의 폴리쿼터늄-1(polyquaternium-1)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 12항에 있어서, 항균제가 0.00001% 내지 0.05% w/v의 폴리쿼터늄-1을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 13항에 있어서, 항균제가 0.00001% 내지 0.05% w/v의 폴리쿼터늄-1을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 11항에 있어서, 소독 용액이 0.5% w/v의 염화나트륨; 0.05% w/v의 에데트산이나트륨(disodium edetate); 0.02% w/v의 시트르산 일수화물; 0.6% w/v의 시트르산나트륨 이수화물; 0.001% w/v의 폴리쿼터늄-1; 및 물을 포함하며, pH가 7.0인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 11항에 있어서, 소독제/효소 용액이 150 내지 350 mOsmoles/kg의 삼투질 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 렌즈를 세정시키기에 효과적인 양의 효소, 50 내지 70% v/v의 탄소수 2 내지 3개의 폴리올, 4 내지 8% w/v의 붕산염 또는 붕산 화합물, 및 물을 포함하는 소량의 액체 효소 조성물을 수성 용매중에 분산시킴으로써 효소 세정 수용액을 생성시키는 단계; 및
    렌즈를 세정시키기에 충분한 시간 동안 효소 세정 용액중에 렌즈를 침지시키는 단계를 포함하는 콘택트 렌즈의 세정 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 효소가 판크레아틴, 서브틸리신 및 트립신으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 20항에 있어서, 탄소수 2 내지 3개의 폴리올이 글리세롤, 1,2-프로판 디올, 1,3-프로판 디올, 및 에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 20항에 있어서, 조성물이 6 내지 8% w/v의 붕산나트륨, 또는 4 내지 5.5% w/v의 붕산을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 20항에 있어서, 효소가 판크레아틴, 서브틸리신 및 트립신으로 구성된 군으로부터 선택되고; 탄소수 2 내지 3개의 폴리올이 글리세롤, 1,2-프로판 디올, 1,3-프로판 디올 및 에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되며; 붕산염 또는 붕산 화합물이 6 내지 8% w/v의 붕산염, 또는 4 내지 5.5% w/v의 붕산인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 20항에 있어서, 조성물이 6.0의 pH를 갖고, 탄소수 2 내지 3개의 폴리올이 50% v/v의 프로필렌 글리콜이며; 붕산염 화합물이 7.6% w/v의 붕산나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 20항에 있어서, 상기의 액체 효소 조성물에서 효소의 농도가 0.05 내지 5.0% w/v인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 25항에 있어서, 효소가 900 PAU/mL 이상의 판크레아틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 25항에 있어서, 효소가 900 PAU/mL 이상의 트립신인 것을 특징으로 하는 방법.
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