JP3135925B2 - 安定な液体酵素組成物とコンタクトレンズ洗浄及び殺菌系への使用方法 - Google Patents
安定な液体酵素組成物とコンタクトレンズ洗浄及び殺菌系への使用方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本出願は、1995年６月７日に出願された米国特許出願
第08/477001号の一部継続である、1995年10月18日に出
願された米国特許出願第08/544753号の一部継続であ
る。
第08/477001号の一部継続である、1995年10月18日に出
願された米国特許出願第08/544753号の一部継続であ
る。
発明の背景 本発明はコンタクトレンズ洗浄及び殺菌の分野に関す
る。特に、本発明は液体酵素組成物と、ヒトが着用した
コンタクトレンズをこのような組成物によって洗浄する
方法とに関する。本発明はまた、本発明の液体酵素組成
物を化学的殺菌剤と組合せることによるコンタクトレン
ズの同時洗浄かつ殺菌方法にも関する。
る。特に、本発明は液体酵素組成物と、ヒトが着用した
コンタクトレンズをこのような組成物によって洗浄する
方法とに関する。本発明はまた、本発明の液体酵素組成
物を化学的殺菌剤と組合せることによるコンタクトレン
ズの同時洗浄かつ殺菌方法にも関する。
コンタクトレンズを洗浄するための種々な組成物と方
法とが特許及び科学文献に記載されている。これらの方
法の一部はレンズの洗浄を容易にするために界面活性剤
又は酵素を含有する組成物を用いている。コンタクトレ
ンズを洗浄するためのタンパク分解酵素の使用について
の最初の考察はLo等によるJournal of The American
Optometric Association,40巻,1106〜1109（1969）
における論文中に存在した。コンタクトレンズからタン
パク分解酵素によってタンパク質付着物を除去する方法
は、Lo等による最初の論文以来、米国特許第3,910,296
号（Karageozin等）を含めて多くの刊行物に記載されて
いる。
法とが特許及び科学文献に記載されている。これらの方
法の一部はレンズの洗浄を容易にするために界面活性剤
又は酵素を含有する組成物を用いている。コンタクトレ
ンズを洗浄するためのタンパク分解酵素の使用について
の最初の考察はLo等によるJournal of The American
Optometric Association,40巻,1106〜1109（1969）
における論文中に存在した。コンタクトレンズからタン
パク分解酵素によってタンパク質付着物を除去する方法
は、Lo等による最初の論文以来、米国特許第3,910,296
号（Karageozin等）を含めて多くの刊行物に記載されて
いる。
コンタクトレンズを殺菌するために非常に多くの組成
物と方法も開示されている。これらの方法は一般に、熱
及び／及びは化学作用剤の使用を含むものとして特徴づ
けられている。このための典型的な化学作用剤は例えば
ベンザルコニウムクロリドとクロルヘキシジンのような
有機抗菌剤と、例えば過酸化水素と過酸化物発生化合物
のような無機抗菌剤とを包含する。米国特許第4,407,79
1号と第4,525,346号（Stark）は、コンタクトレンズを
殺菌し、コンタクトレンズケア製品を保存するためのポ
リマー第４級アンモニウム化合物の使用を述べる。米国
特許第4,758,595号と第4,836,986号（Ogunbiyi）は同じ
目的のためのポリマービグアニド類の使用を述べる。
物と方法も開示されている。これらの方法は一般に、熱
及び／及びは化学作用剤の使用を含むものとして特徴づ
けられている。このための典型的な化学作用剤は例えば
ベンザルコニウムクロリドとクロルヘキシジンのような
有機抗菌剤と、例えば過酸化水素と過酸化物発生化合物
のような無機抗菌剤とを包含する。米国特許第4,407,79
1号と第4,525,346号（Stark）は、コンタクトレンズを
殺菌し、コンタクトレンズケア製品を保存するためのポ
リマー第４級アンモニウム化合物の使用を述べる。米国
特許第4,758,595号と第4,836,986号（Ogunbiyi）は同じ
目的のためのポリマービグアニド類の使用を述べる。
コンタクトレンズを同時に洗浄かつ殺菌するための種
々な方法が提案されている。コンタクトレンズを同時に
洗浄かつ殺菌するためのタンパク分解酵素と過酸化物と
の組合せ使用を含む方法は、米国特許第Re32,672号（Hu
th等）に述べられる。タンパク分解酵素と第４級アンモ
ニウム化合物との使用を含むコンタクトレンズを同時に
洗浄し殺菌する代表的な方法は日本特許公開第57−2452
6号公報（Boghosian等）に述べられる。コンタクトレン
ズを同時に洗浄し殺菌するためのビグアニド（即ち、ク
ロルヘキシジン）と液体酵素組成物との組合せ使用は、
カナダ特許第1,150,907号（Ludwig等）に述べられる。
洗浄するための溶解タンパク分解酵素と殺菌するための
熱との組合せ使用を含む方法は、米国特許第4,614,549
号（Ogunbiyi）に述べられる。タンパク分解酵素と、ポ
リマービグアニド又はポリマー第４級アンモニウム化合
物との組合せ使用は共通に譲渡された同時係属米国特許
出願第08/156,043号と対応ヨーロッパ特許出願公開第0,
456,467A2号（Rosenthal等）に、並びに米国特許第5,09
6,607号（Mowrey−MoKee等）に述べられる。
々な方法が提案されている。コンタクトレンズを同時に
洗浄かつ殺菌するためのタンパク分解酵素と過酸化物と
の組合せ使用を含む方法は、米国特許第Re32,672号（Hu
th等）に述べられる。タンパク分解酵素と第４級アンモ
ニウム化合物との使用を含むコンタクトレンズを同時に
洗浄し殺菌する代表的な方法は日本特許公開第57−2452
6号公報（Boghosian等）に述べられる。コンタクトレン
ズを同時に洗浄し殺菌するためのビグアニド（即ち、ク
ロルヘキシジン）と液体酵素組成物との組合せ使用は、
カナダ特許第1,150,907号（Ludwig等）に述べられる。
洗浄するための溶解タンパク分解酵素と殺菌するための
熱との組合せ使用を含む方法は、米国特許第4,614,549
号（Ogunbiyi）に述べられる。タンパク分解酵素と、ポ
リマービグアニド又はポリマー第４級アンモニウム化合
物との組合せ使用は共通に譲渡された同時係属米国特許
出願第08/156,043号と対応ヨーロッパ特許出願公開第0,
456,467A2号（Rosenthal等）に、並びに米国特許第5,09
6,607号（Mowrey−MoKee等）に述べられる。
大抵の先行技術の酵素洗浄製品の商業的実行可能性は
安定な酵素錠剤の使用に依存していた。より詳しくは、
使用前の酵素の安定性を保証するために、固体の酵素洗
浄組成物の使用が必要であった。このような組成物を使
用するためには、錠剤を含有する別々のパケットを開封
して、錠剤を溶液を含有する別々のバイアスに入れ、こ
の溶液中に酵素を放出させるために錠剤を溶解しなけれ
ばならない。この実施は、厄介な、単調で長たらしい操
作のため及び刺激と毒性の可能性とのために、通常１週
間に僅か１回行われる。さらに、酵素洗浄錠剤は例えば
起沸剤（effervescent agent）（例えば、炭酸水素塩）
及び充填剤（bulking agent）（例えば、塩化ナトリウ
ム）のような多量の賦形剤を含有する。以下で説明する
ように、このような賦形剤はコンタクトレンズの洗浄と
殺菌の両方に不利に影響する可能性がある。
安定な酵素錠剤の使用に依存していた。より詳しくは、
使用前の酵素の安定性を保証するために、固体の酵素洗
浄組成物の使用が必要であった。このような組成物を使
用するためには、錠剤を含有する別々のパケットを開封
して、錠剤を溶液を含有する別々のバイアスに入れ、こ
の溶液中に酵素を放出させるために錠剤を溶解しなけれ
ばならない。この実施は、厄介な、単調で長たらしい操
作のため及び刺激と毒性の可能性とのために、通常１週
間に僅か１回行われる。さらに、酵素洗浄錠剤は例えば
起沸剤（effervescent agent）（例えば、炭酸水素塩）
及び充填剤（bulking agent）（例えば、塩化ナトリウ
ム）のような多量の賦形剤を含有する。以下で説明する
ように、このような賦形剤はコンタクトレンズの洗浄と
殺菌の両方に不利に影響する可能性がある。
コンタクトレンズを洗浄するために液体酵素組成物を
用いることが先行技術で試みられている。しかし、これ
らの試みは水性液体酵素組成物が固有に不安定であると
いう事実によって妨げられている。タンパク分解酵素が
長期間（即ち、数か月以上）水溶液中に存在する場合に
は、酵素はそのタンパク分解活性の全て又は実質的な部
分を失うことになる。組成物を安定化するには数工程を
とることができるが、安定剤の使用は酵素の活性に不利
な影響を与える可能性がある。例えば、安定剤は、酵素
を固定した物理的形態におくことによって、水性液体状
態での貯蔵中の化学的不安定性問題から酵素を保護する
ことができる。この形態を本明細書では“部分的変性”
であるとして述べる。しかし、このような安定剤は酵素
が使用の時点で再び活性化する（即ち、“復元され
る”）可能性を阻害することもできる。最後に、上記の
一般的な問題の他に、コンタクトレンズ処理用の商業的
に実行可能な液体酵素製剤は比較的無害でなければなら
ず、またコンタクトレンズの処理に用いられる他の化学
的作用剤、特にレンズの殺菌に用いられる抗菌剤と適合
性でなければならない。
用いることが先行技術で試みられている。しかし、これ
らの試みは水性液体酵素組成物が固有に不安定であると
いう事実によって妨げられている。タンパク分解酵素が
長期間（即ち、数か月以上）水溶液中に存在する場合に
は、酵素はそのタンパク分解活性の全て又は実質的な部
分を失うことになる。組成物を安定化するには数工程を
とることができるが、安定剤の使用は酵素の活性に不利
な影響を与える可能性がある。例えば、安定剤は、酵素
を固定した物理的形態におくことによって、水性液体状
態での貯蔵中の化学的不安定性問題から酵素を保護する
ことができる。この形態を本明細書では“部分的変性”
であるとして述べる。しかし、このような安定剤は酵素
が使用の時点で再び活性化する（即ち、“復元され
る”）可能性を阻害することもできる。最後に、上記の
一般的な問題の他に、コンタクトレンズ処理用の商業的
に実行可能な液体酵素製剤は比較的無害でなければなら
ず、またコンタクトレンズの処理に用いられる他の化学
的作用剤、特にレンズの殺菌に用いられる抗菌剤と適合
性でなければならない。
液体酵素製剤を安定化するための先行技術の試みに関
する他の背景として、下記特許を挙げることができる：
米国特許第4,462,922号（Boskamp）；第4,537,706号（S
everson）；及第5,089,163号（Aronson）。これらの特
許は酵素含有洗剤組成物を表す。洗剤組成物は洗濯物の
処理並びに他の工業的用途に用いられることができる。
このような洗剤はコンタクトレンズの処理に適当ではな
い。本発明の組成物は洗剤又は眼に損傷若しくは刺激を
与えるおそれのある他の作用剤を含有しない。
する他の背景として、下記特許を挙げることができる：
米国特許第4,462,922号（Boskamp）；第4,537,706号（S
everson）；及第5,089,163号（Aronson）。これらの特
許は酵素含有洗剤組成物を表す。洗剤組成物は洗濯物の
処理並びに他の工業的用途に用いられることができる。
このような洗剤はコンタクトレンズの処理に適当ではな
い。本発明の組成物は洗剤又は眼に損傷若しくは刺激を
与えるおそれのある他の作用剤を含有しない。
米国特許第5,281,277号（Nakagawa）と日本公開特許
出願第92−370197号、第92−143718号と第92−243215号
とはコンタクトレンズ処理用の液体酵素組成物を開示す
る。本発明の組成物はこれらの公報に述べられる組成物
に比べて有意な改良を提供すると考えられる。
出願第92−370197号、第92−143718号と第92−243215号
とはコンタクトレンズ処理用の液体酵素組成物を開示す
る。本発明の組成物はこれらの公報に述べられる組成物
に比べて有意な改良を提供すると考えられる。
発明の概要 本発明の液体酵素組成物は選択された安定剤の臨界量
（critical amount）を含有する。用いる安定剤はホウ
塩酸（borate）又はホウ酸化合物と１種以上の炭素数２
〜３ポリオールとの組合せである。安定剤の使用量は、
最大の安定性が得られ、後に組成物が使用されるときに
最大の活性が得られるように、精密に考量されている。
さらに、組成物を多数回用容器（multiple use contain
er）にパッケージする場合に、ホウ酸塩又はホウ酸化合
物も本発明の液体酵素組成物を微生物汚染から保護す
る。
（critical amount）を含有する。用いる安定剤はホウ
塩酸（borate）又はホウ酸化合物と１種以上の炭素数２
〜３ポリオールとの組合せである。安定剤の使用量は、
最大の安定性が得られ、後に組成物が使用されるときに
最大の活性が得られるように、精密に考量されている。
さらに、組成物を多数回用容器（multiple use contain
er）にパッケージする場合に、ホウ酸塩又はホウ酸化合
物も本発明の液体酵素組成物を微生物汚染から保護す
る。
本発明は上記液体酵素組成物によってコンタクトレン
ズを洗浄する方法をも提供する。汚れたレンズを洗浄す
るために、レンズを数mlの水溶液中に入れ、少量の、好
ましくは１〜２滴の酵素組成物をこの溶液に加える。次
に、生成する洗浄溶液中にレンズを洗浄するために充分
な時間、レンズを浸漬する。
ズを洗浄する方法をも提供する。汚れたレンズを洗浄す
るために、レンズを数mlの水溶液中に入れ、少量の、好
ましくは１〜２滴の酵素組成物をこの溶液に加える。次
に、生成する洗浄溶液中にレンズを洗浄するために充分
な時間、レンズを浸漬する。
本発明の液体酵素組成物を好ましくは殺菌水溶液と一
緒にして、コンタクトレンズを同時に洗浄かつ殺菌す
る。当業者によって理解されるように、殺菌溶液はコン
タクトレンズと適合するように処方されなければならな
い。多くの化学殺菌剤はイオン性溶質（例えば、塩化ナ
トリウム）によって不利に影響される。以下で説明する
ように、本発明の液体酵素組成物は実質的に非イオン性
であり、それ故、このような殺菌剤の抗菌活性に不利に
影響しない。これは本発明の主要な利点であると考えら
れる。
緒にして、コンタクトレンズを同時に洗浄かつ殺菌す
る。当業者によって理解されるように、殺菌溶液はコン
タクトレンズと適合するように処方されなければならな
い。多くの化学殺菌剤はイオン性溶質（例えば、塩化ナ
トリウム）によって不利に影響される。以下で説明する
ように、本発明の液体酵素組成物は実質的に非イオン性
であり、それ故、このような殺菌剤の抗菌活性に不利に
影響しない。これは本発明の主要な利点であると考えら
れる。
本発明の酵素組成物は濃縮された多数回分液体（mult
i−dose liquids）として処方され、その結果として、
例えば塩化ナトリウム（充填剤）及び炭酸水素塩（起沸
剤）のような、慣用的な酵素錠剤賦形剤を含まない。本
発明の液体酵素組成物は水性ビヒクルを用いる。ビヒク
ルの主要な成分は１種以上のポリオールと水である。こ
れらの成分の両方は非イオン性である。したがって、本
発明の液体酵素組成物は実質的に非イオン性であり、そ
れ故、殺菌溶液のイオン強度に殆ど衝撃を与えず、殺菌
溶液の抗菌活性に殆ど〜全く影響を与えない。
i−dose liquids）として処方され、その結果として、
例えば塩化ナトリウム（充填剤）及び炭酸水素塩（起沸
剤）のような、慣用的な酵素錠剤賦形剤を含まない。本
発明の液体酵素組成物は水性ビヒクルを用いる。ビヒク
ルの主要な成分は１種以上のポリオールと水である。こ
れらの成分の両方は非イオン性である。したがって、本
発明の液体酵素組成物は実質的に非イオン性であり、そ
れ故、殺菌溶液のイオン強度に殆ど衝撃を与えず、殺菌
溶液の抗菌活性に殆ど〜全く影響を与えない。
本発明の組成物と方法は非常に容易な使用を可能にす
る。この容易な使用がコンタクトレンズ使用者がかれら
のレンズを週に２〜３回又はより好ましくは毎日洗浄す
ることを可能にする。本発明の液体酵素組成物の毎日の
使用が、現在用いられている週１回酵素洗浄法（cleani
ng regimen）に比べて明らかにより良好な洗浄と安定性
を生じることが判明している。
る。この容易な使用がコンタクトレンズ使用者がかれら
のレンズを週に２〜３回又はより好ましくは毎日洗浄す
ることを可能にする。本発明の液体酵素組成物の毎日の
使用が、現在用いられている週１回酵素洗浄法（cleani
ng regimen）に比べて明らかにより良好な洗浄と安定性
を生じることが判明している。
図面の簡単な説明 図１は、135日間臨床試験中に毎日用いた場合のIII型
とIV型レンズ付着物に対する本発明の液体酵素組成物の
効果を詳述するヒストグラムであり、図２はこの試験中
のレンズ交換の頻度と理由を説明し、図３は、臨床試験
中の有意なスリット−ランプ検査結果（slit−lamp fin
dings）の発生率を基準にした、先行技術の酵素クリー
ナー組成物に比べた本発明の液体酵素組成物の安全性を
説明する。
とIV型レンズ付着物に対する本発明の液体酵素組成物の
効果を詳述するヒストグラムであり、図２はこの試験中
のレンズ交換の頻度と理由を説明し、図３は、臨床試験
中の有意なスリット−ランプ検査結果（slit−lamp fin
dings）の発生率を基準にした、先行技術の酵素クリー
ナー組成物に比べた本発明の液体酵素組成物の安全性を
説明する。
発明の詳細な説明 ホウ酸塩又はホウ酸化合物と組合せたポリオールの使
用が、本発明の液体酵素組成物に要求される安定性と持
続可能な活性を可能にすることが判明している。出願人
は如何なる理論に縛られることも望むわけではないが、
本発明に用いる酵素の安定性がタンパク質を部分的に変
性することによって強化されると考えられる。酵素は安
定剤と錯体を形成することによって、部分的に変性され
る。酵素は酵素が不活化される点まで変性されるが、こ
の場合に変性した酵素／安定剤錯体を水性媒質中で希釈
することによって、復元が容易に達成される。タンパク
質上の水素結合部位に関して安定剤が水と競合すると考
えられる。したがって、これらの作用剤のある一定の割
合が水分子ある一定の割合を効果的に排除する。この結
果、タンパク質は構造（conformation）を変えて（部分
的に変性して）不活性な錯体化した（安定剤によって）
形になる。酵素が不活性形である場合には、酵素は自己
分解（self−degradation）及び他の自然発生的な化学
的不可逆的イベントから防止される。他方では、あまり
に多い水分子の排除は不可逆的なタンパク質の構造変化
（conformational change）を生じる。有意な貯蔵寿命
としたがって商業的な実行可能性とを有する安定な液体
酵素組成物を得るためには、最大の安定性と最大の可逆
的な復元との精密な平衡点を確認しなければならない。
このような点が今回発見されている。
用が、本発明の液体酵素組成物に要求される安定性と持
続可能な活性を可能にすることが判明している。出願人
は如何なる理論に縛られることも望むわけではないが、
本発明に用いる酵素の安定性がタンパク質を部分的に変
性することによって強化されると考えられる。酵素は安
定剤と錯体を形成することによって、部分的に変性され
る。酵素は酵素が不活化される点まで変性されるが、こ
の場合に変性した酵素／安定剤錯体を水性媒質中で希釈
することによって、復元が容易に達成される。タンパク
質上の水素結合部位に関して安定剤が水と競合すると考
えられる。したがって、これらの作用剤のある一定の割
合が水分子ある一定の割合を効果的に排除する。この結
果、タンパク質は構造（conformation）を変えて（部分
的に変性して）不活性な錯体化した（安定剤によって）
形になる。酵素が不活性形である場合には、酵素は自己
分解（self−degradation）及び他の自然発生的な化学
的不可逆的イベントから防止される。他方では、あまり
に多い水分子の排除は不可逆的なタンパク質の構造変化
（conformational change）を生じる。有意な貯蔵寿命
としたがって商業的な実行可能性とを有する安定な液体
酵素組成物を得るためには、最大の安定性と最大の可逆
的な復元との精密な平衡点を確認しなければならない。
このような点が今回発見されている。
本発明に用いるポリオールは炭素数２〜３のポリオー
ルである。本明細書で用いるかぎり、“炭素数２〜３の
ポリオール”なる用語は２〜３個の炭素原子と少なくと
も２個のヒドロキシ基とを有する化合物を意味する。炭
素数２〜３のポリオールの例はグリセロール、1,2−プ
ロパンジオール（“プロピレングリコール”）、1,3−
プロパンジオール及びエチレングリコールである。プロ
ピレングリコールが好ましい炭素数２〜３のポリオール
である。
ルである。本明細書で用いるかぎり、“炭素数２〜３の
ポリオール”なる用語は２〜３個の炭素原子と少なくと
も２個のヒドロキシ基とを有する化合物を意味する。炭
素数２〜３のポリオールの例はグリセロール、1,2−プ
ロパンジオール（“プロピレングリコール”）、1,3−
プロパンジオール及びエチレングリコールである。プロ
ピレングリコールが好ましい炭素数２〜３のポリオール
である。
本発明に用いることができるホウ酸塩又はホウ酸化合
物は、ホウ酸塩のアルカリ金属塩、ホウ酸及びホウ砂を
包含する。最も好ましいホウ酸塩又はホウ酸化合物はホ
ウ酸ナトリウムである。上述したように、ホウ酸塩又は
ホウ酸化合物は本発明の液体酵素組成物を多数回用分配
（multi−use dispensing）のために有効なレベルにま
での抗菌性保存にも寄与する。
物は、ホウ酸塩のアルカリ金属塩、ホウ酸及びホウ砂を
包含する。最も好ましいホウ酸塩又はホウ酸化合物はホ
ウ酸ナトリウムである。上述したように、ホウ酸塩又は
ホウ酸化合物は本発明の液体酵素組成物を多数回用分配
（multi−use dispensing）のために有効なレベルにま
での抗菌性保存にも寄与する。
本発明の液体酵素組成物に必要な安定性と持続可能な
活性を得るために、ある一定量の炭素数２〜３ポリオー
ルとホウ酸塩又はホウ酸化合物とが重要であることが判
明している。50〜70％容量／容量（“％v/v"の炭素数２
〜３ポリオールと４〜８％重量／容量（“％w/v"）のホ
ウ酸塩又はホウ酸化合物との組合せが、上述したよう
な、有効なかつ商業的に実行可能な液体酵素組成物に必
要な基準を達成するために必要であることが判明してい
る。約50％v/vの炭素数２〜３ポリオールと約7.6％w/v
のホウ酸ナトリウムとの組合せが最も好ましい。以下の
実施例１、２及び３がこれらの安定剤の適当な濃度と不
適当な濃度とをさらに説明する。
活性を得るために、ある一定量の炭素数２〜３ポリオー
ルとホウ酸塩又はホウ酸化合物とが重要であることが判
明している。50〜70％容量／容量（“％v/v"の炭素数２
〜３ポリオールと４〜８％重量／容量（“％w/v"）のホ
ウ酸塩又はホウ酸化合物との組合せが、上述したよう
な、有効なかつ商業的に実行可能な液体酵素組成物に必
要な基準を達成するために必要であることが判明してい
る。約50％v/vの炭素数２〜３ポリオールと約7.6％w/v
のホウ酸ナトリウムとの組合せが最も好ましい。以下の
実施例１、２及び３がこれらの安定剤の適当な濃度と不
適当な濃度とをさらに説明する。
本発明の組成物及び方法に使用可能である酵素は
（１）コンタクトレンズからの付着物の除去に有用であ
る；（２）コンタクトレンズの不充分なすすぎ洗いの結
果として少量の酵素が眼に接触した場合に、せいぜい、
ごく軽度な眼刺激を惹起するにすぎない；（３）以下に
述べるような抗菌剤の存在下で比較的化学的に安定かつ
有効である；（４）処理すべきレンズの物理的又は化学
的性質に不利に影響しない、あらゆる酵素を包含する。
本発明に用いるタンパク分解酵素は、レンズ付着物中に
見い出されるタンパク質様の物質を小さい水溶性サブユ
ニットに縮小するためにペプチド−アミド結合を加水分
解する、少なくとも部分的な能力を有さなければならな
い。典型的に、このような酵素はタンパク分解活性に関
連して脂肪分解活性、テンプン分解活性又は関連活性を
有し、中性、酸性又はアルカリ性である可能性がある。
さらに、タンパク分解酵素と組合せて、分離したりリパ
ーゼ又はカルボヒドラーゼを用いることができる。本明
細書の目的のために、上記必要条件を満たす酵素は“眼
に受容される”と言われる。
（１）コンタクトレンズからの付着物の除去に有用であ
る；（２）コンタクトレンズの不充分なすすぎ洗いの結
果として少量の酵素が眼に接触した場合に、せいぜい、
ごく軽度な眼刺激を惹起するにすぎない；（３）以下に
述べるような抗菌剤の存在下で比較的化学的に安定かつ
有効である；（４）処理すべきレンズの物理的又は化学
的性質に不利に影響しない、あらゆる酵素を包含する。
本発明に用いるタンパク分解酵素は、レンズ付着物中に
見い出されるタンパク質様の物質を小さい水溶性サブユ
ニットに縮小するためにペプチド−アミド結合を加水分
解する、少なくとも部分的な能力を有さなければならな
い。典型的に、このような酵素はタンパク分解活性に関
連して脂肪分解活性、テンプン分解活性又は関連活性を
有し、中性、酸性又はアルカリ性である可能性がある。
さらに、タンパク分解酵素と組合せて、分離したりリパ
ーゼ又はカルボヒドラーゼを用いることができる。本明
細書の目的のために、上記必要条件を満たす酵素は“眼
に受容される”と言われる。
本発明に使用可能である眼に受容されるタンパク分解
酵素の例は、非限定的に、パンクレアチン、トリプシ
ン、サブチリジン、コラゲナーゼ、ケラチナーゼ、カル
ボキシペプチダーゼ、パパイン、ブロメライン、アミノ
ペプチダーゼ、エラスターゼ、Aspergilloペプチダー
ゼ、プロナーゼＥ（S.griseusから）、ジスパーゼ（Bac
illus polymyxaから）及びこれらの混合物を包含す
る。パパインを用いる場合には、例えばＮ−アセチルシ
ステインのような還元剤が必要であることがある。
酵素の例は、非限定的に、パンクレアチン、トリプシ
ン、サブチリジン、コラゲナーゼ、ケラチナーゼ、カル
ボキシペプチダーゼ、パパイン、ブロメライン、アミノ
ペプチダーゼ、エラスターゼ、Aspergilloペプチダー
ゼ、プロナーゼＥ（S.griseusから）、ジスパーゼ（Bac
illus polymyxaから）及びこれらの混合物を包含す
る。パパインを用いる場合には、例えばＮ−アセチルシ
ステインのような還元剤が必要であることがある。
例えばBacillus、Streptomyces及びAspergillus属の
微生物から誘導される酵素のような、微生物的に誘導さ
れる酵素は、本発明の使用可能である好ましい種類の酵
素である。このサブグループの酵素の中で、最も好まし
い酵素は一般に“サブチリシン”酵素と呼ばれるBacill
us誘導アルカリプロテアーゼである。
微生物から誘導される酵素のような、微生物的に誘導さ
れる酵素は、本発明の使用可能である好ましい種類の酵
素である。このサブグループの酵素の中で、最も好まし
い酵素は一般に“サブチリシン”酵素と呼ばれるBacill
us誘導アルカリプロテアーゼである。
酵素の同定、分離及び精製は当業界で公知である。多
くの同定及び単離方法がタンパク分解活性及びタンパク
分解／脂肪分解／デンプン分解の混合活性を有するよう
な酵素を包含する酵素の単離に関する一般的な科学文献
中に存在する。本発明によって考えられる酵素は植物、
動物又は微生物の供給源から公知の方法で容易に得るこ
とができる。
くの同定及び単離方法がタンパク分解活性及びタンパク
分解／脂肪分解／デンプン分解の混合活性を有するよう
な酵素を包含する酵素の単離に関する一般的な科学文献
中に存在する。本発明によって考えられる酵素は植物、
動物又は微生物の供給源から公知の方法で容易に得るこ
とができる。
組換えDNA方法の出現によって、安定なタンパク分解
酵素の新規な供給源と種類とが利用可能になると予想さ
れる。このような酵素は、本明細書に述べる基準を満た
すかぎり、本発明の範囲に入ると見なすべきである。
酵素の新規な供給源と種類とが利用可能になると予想さ
れる。このような酵素は、本明細書に述べる基準を満た
すかぎり、本発明の範囲に入ると見なすべきである。
パンクレアチンとサブチリジンが好ましい酵素であ
り、トリプシンが本発明に用いるために最も好ましい酵
素である。パンクレアチンは哺乳動物の膵臓から抽出さ
れ、Scientific Protein Laboratories（米国、ウィ
スコンシン州、Waunakee）、Novo Industries（デンマ
ーク、Bagsvaerd）、Sigma Chemical Co.（米国、ミ
ズーリ州、セントルイス）及びBoehringer Mannheim
（米国、インディアナ州、インディアナポリス）を包含
する、種々の供給源から商業的に入手可能である。パン
クレアチン米国薬局方はプロテアーゼ、リパーゼ及びア
ミラーゼの混合物であり、合衆国薬局方（“USP"）によ
って定義される。パンクレアチンの最も好ましい形はPa
ncreatin 9Xである。本明細書で用いるかぎり、“Panc
reatin 9X"はUSPプロテアーゼ単位含量の９倍を含有す
る濾過済み（0.2ミクロン）パンクレアチンを意味す
る。サブチリジンはBacillus属細菌に由来し、Novo In
dustries（デンマーク、Bagsvaerd）、Fluka Biochemi
ka（スイス、Buchs）及びBoehringer Mannheim（米
国、インディアナ州、インディアナポリス）を包含す
る、種々な供給源から商業的に入手可能である。トリプ
シンは種々な動物供給源から精製され、SigmaChemical
Co.とBoehringer Mannheimとから商業的に入手可能
である。
り、トリプシンが本発明に用いるために最も好ましい酵
素である。パンクレアチンは哺乳動物の膵臓から抽出さ
れ、Scientific Protein Laboratories（米国、ウィ
スコンシン州、Waunakee）、Novo Industries（デンマ
ーク、Bagsvaerd）、Sigma Chemical Co.（米国、ミ
ズーリ州、セントルイス）及びBoehringer Mannheim
（米国、インディアナ州、インディアナポリス）を包含
する、種々の供給源から商業的に入手可能である。パン
クレアチン米国薬局方はプロテアーゼ、リパーゼ及びア
ミラーゼの混合物であり、合衆国薬局方（“USP"）によ
って定義される。パンクレアチンの最も好ましい形はPa
ncreatin 9Xである。本明細書で用いるかぎり、“Panc
reatin 9X"はUSPプロテアーゼ単位含量の９倍を含有す
る濾過済み（0.2ミクロン）パンクレアチンを意味す
る。サブチリジンはBacillus属細菌に由来し、Novo In
dustries（デンマーク、Bagsvaerd）、Fluka Biochemi
ka（スイス、Buchs）及びBoehringer Mannheim（米
国、インディアナ州、インディアナポリス）を包含す
る、種々な供給源から商業的に入手可能である。トリプ
シンは種々な動物供給源から精製され、SigmaChemical
Co.とBoehringer Mannheimとから商業的に入手可能
である。
本発明の液体酵素組成物は、この組成物の少量を希釈
剤に加えるときに、ヒトが着用したコンタクトレンズ上
に典型的に見い出されるタンパク質、脂質、ムコ多糖
類、その他の物質の付着物を実質的に除去する又は有意
に減ずる有効量の酵素を供給するために充分な酵素濃度
を有する。本明細書で用いるかぎり、このような濃度は
“レンズを洗浄するための有効量”と表される。本発明
の液体酵素組成物に用いる酵素量は一般に約0.05〜５％
w/vの範囲である。特定の濃度の選択は、例えば選択し
た酵素若しくは酵素組合せ、選択した酵素の純度、特異
性及び効力、洗浄すべきレンズの種類、予定の洗浄頻度
（例えば、１日１回又は１週間１回）及び各洗浄の予定
時間のような、種々な要素に依存する。
剤に加えるときに、ヒトが着用したコンタクトレンズ上
に典型的に見い出されるタンパク質、脂質、ムコ多糖
類、その他の物質の付着物を実質的に除去する又は有意
に減ずる有効量の酵素を供給するために充分な酵素濃度
を有する。本明細書で用いるかぎり、このような濃度は
“レンズを洗浄するための有効量”と表される。本発明
の液体酵素組成物に用いる酵素量は一般に約0.05〜５％
w/vの範囲である。特定の濃度の選択は、例えば選択し
た酵素若しくは酵素組合せ、選択した酵素の純度、特異
性及び効力、洗浄すべきレンズの種類、予定の洗浄頻度
（例えば、１日１回又は１週間１回）及び各洗浄の予定
時間のような、種々な要素に依存する。
貯蔵中に、貯蔵の長さ及び温度条件に依存して、酵素
活性の一部が失われる可能性がある。したがって、本発
明の液体酵素組成物は本明細書に述べる濃度範囲を越え
る酵素の初期量によって製造される。本発明の好ましい
組成物は一般に約300〜6000PAU/mlの量で１種以上の酵
素を含有する。この組成物は最も好ましくは約900〜220
0PAU/mlを含有し、これは約１〜２％w/vの範囲内のパン
クレアチン、約0.1〜0.3％w/vの範囲内のサブチリジン
及び約0.1〜0.3％w/vの範囲内のトリプシンに相当す
る。この明細書の目的のために、“タンパク分解活性単
位”または“PAU"は、下記のカゼイン消化比色分析によ
って測定される、１マイクログラム（mcg）のチロシン
／分（“mcg Tyr/分”）を製造するために必要な酵素
活性量として定義される。
活性の一部が失われる可能性がある。したがって、本発
明の液体酵素組成物は本明細書に述べる濃度範囲を越え
る酵素の初期量によって製造される。本発明の好ましい
組成物は一般に約300〜6000PAU/mlの量で１種以上の酵
素を含有する。この組成物は最も好ましくは約900〜220
0PAU/mlを含有し、これは約１〜２％w/vの範囲内のパン
クレアチン、約0.1〜0.3％w/vの範囲内のサブチリジン
及び約0.1〜0.3％w/vの範囲内のトリプシンに相当す
る。この明細書の目的のために、“タンパク分解活性単
位”または“PAU"は、下記のカゼイン消化比色分析によ
って測定される、１マイクログラム（mcg）のチロシン
／分（“mcg Tyr/分”）を製造するために必要な酵素
活性量として定義される。
カゼイン−消化分析 5.0ml部分のカゼイン基質（0.65％カゼインw/v）を37
℃において10分間（min）±５秒間（sec）平衡させる。
次に、酵素溶液（0.2mg/ml）の1.0ml部分をカゼイン基
質に加え、混合物を撹流し（vortexed）、次に37℃にお
いて10min±5secインキュベートする。インキュベーシ
ョン後に、5.0mlの14％トリクロロ酢酸を加え、得られ
る混合物を直ちに撹流する。混合物を少なくともさらに
30分間インキュベートし、次に撹流し、15〜20分間遠心
する（約2000rpm）。遠心したサンプルの上清を血清フ
ィルターサンプラー中に濾過し、2.0mlのアリコートを
取り出す。この2.0mlサンプルに、5.0mlの53％Na2CO3を
加える。このサンプルを撹流し、1.0mlの0.67N Folin
フェノール試薬を加える。サンプルを再び直ちに撹流
し、次に37℃において60分間インキュベートする。次に
サンプルを可視光線分光光度計で660ナノメーター（n
m）において基準としての精製水に対して読み取る。次
にサンプル濃度をチロシン標準曲線との比較によって算
出する。
℃において10分間（min）±５秒間（sec）平衡させる。
次に、酵素溶液（0.2mg/ml）の1.0ml部分をカゼイン基
質に加え、混合物を撹流し（vortexed）、次に37℃にお
いて10min±5secインキュベートする。インキュベーシ
ョン後に、5.0mlの14％トリクロロ酢酸を加え、得られ
る混合物を直ちに撹流する。混合物を少なくともさらに
30分間インキュベートし、次に撹流し、15〜20分間遠心
する（約2000rpm）。遠心したサンプルの上清を血清フ
ィルターサンプラー中に濾過し、2.0mlのアリコートを
取り出す。この2.0mlサンプルに、5.0mlの53％Na2CO3を
加える。このサンプルを撹流し、1.0mlの0.67N Folin
フェノール試薬を加える。サンプルを再び直ちに撹流
し、次に37℃において60分間インキュベートする。次に
サンプルを可視光線分光光度計で660ナノメーター（n
m）において基準としての精製水に対して読み取る。次
にサンプル濃度をチロシン標準曲線との比較によって算
出する。
本発明の液体酵素組成物によって得れる洗浄度（clea
ning）は時間の関数である。用いる浸漬時間は一般に約
１時間から一晩中までの範囲である。しかし、さらに長
い浸漬時間（例えば24時間）を用いる予定であるなら
ば、上述したよりも低い濃度を用いることができる。
ning）は時間の関数である。用いる浸漬時間は一般に約
１時間から一晩中までの範囲である。しかし、さらに長
い浸漬時間（例えば24時間）を用いる予定であるなら
ば、上述したよりも低い濃度を用いることができる。
本発明の洗浄方法は、コンタクトレンズからのタンパ
ク質及びその他の付着物の除去を促進するために、少量
の上記液体酵素組成物の使用を含む。本発明の特定の実
施態様に用いる酵素組成物の量は、例えば用いる酵素の
純度、組成物にレンズを暴露させる指定期間（proposed
period）、レンズケアレジメ（lens care regimen）の
性質（例えば、レンズの殺菌及び洗浄の頻度）、処理す
べきレンズの種類、及び補助的な洗浄剤（例えば、界面
活性剤）の使用のような、種々な要素に依存して変化す
ることができる。しかし、本発明の洗浄方法は一般に、
殺菌溶液又は他の水性溶媒中に液体酵素組成物を分散さ
せた後に、約５〜75PAU/ml溶液の最終酵素濃度を与える
ために充分な量の上記液体酵素組成物を用いる。約５〜
25PAU/mlの最終濃度が好ましい。
ク質及びその他の付着物の除去を促進するために、少量
の上記液体酵素組成物の使用を含む。本発明の特定の実
施態様に用いる酵素組成物の量は、例えば用いる酵素の
純度、組成物にレンズを暴露させる指定期間（proposed
period）、レンズケアレジメ（lens care regimen）の
性質（例えば、レンズの殺菌及び洗浄の頻度）、処理す
べきレンズの種類、及び補助的な洗浄剤（例えば、界面
活性剤）の使用のような、種々な要素に依存して変化す
ることができる。しかし、本発明の洗浄方法は一般に、
殺菌溶液又は他の水性溶媒中に液体酵素組成物を分散さ
せた後に、約５〜75PAU/ml溶液の最終酵素濃度を与える
ために充分な量の上記液体酵素組成物を用いる。約５〜
25PAU/mlの最終濃度が好ましい。
上述したように、本発明の液体酵素組成物は比較的微
量のイオン性溶質を含有する。さらに詳しくは、この組
成物は先行技術の酵素錠剤に一般的に含まれる充填剤、
起沸剤又はその他のイオン性溶質を含有しない。本発明
の組成物はホウ酸塩又はホウ酸化合物と塩酸及び／又は
水酸化ナトリウムのイオン性溶質を含有するが、本発明
の組成物中のこれらの溶質の濃度は比較的低い。それ
故、組成物は実質的に非イオン性である。さらに、組成
物が濃縮された多数回分液体として処方されるという事
実の結果として、ごく少量の組成物、一般に１滴又は２
滴がコンタクトレンズの洗浄のために必要である。それ
故、本発明の組成物は殺菌溶液のイオン強度に殆ど影響
を与えない。以下で説明するように、本発明のこの特徴
は、液体酵素組成物を例えばポリクォータニウム−１の
ようなイオン性抗菌剤を含有する殺菌溶液と一緒にする
ときに、特に重要である。
量のイオン性溶質を含有する。さらに詳しくは、この組
成物は先行技術の酵素錠剤に一般的に含まれる充填剤、
起沸剤又はその他のイオン性溶質を含有しない。本発明
の組成物はホウ酸塩又はホウ酸化合物と塩酸及び／又は
水酸化ナトリウムのイオン性溶質を含有するが、本発明
の組成物中のこれらの溶質の濃度は比較的低い。それ
故、組成物は実質的に非イオン性である。さらに、組成
物が濃縮された多数回分液体として処方されるという事
実の結果として、ごく少量の組成物、一般に１滴又は２
滴がコンタクトレンズの洗浄のために必要である。それ
故、本発明の組成物は殺菌溶液のイオン強度に殆ど影響
を与えない。以下で説明するように、本発明のこの特徴
は、液体酵素組成物を例えばポリクォータニウム−１の
ようなイオン性抗菌剤を含有する殺菌溶液と一緒にする
ときに、特に重要である。
殺菌剤、特に例えばポリクォータニウム−１のような
ポリマー第４級アンモニウム化合物の抗菌活性は、高濃
度の塩化ナトリウム又は他のイオン性溶質によって不利
に影響される。さらに詳しくは、ポリマー第４級アンモ
ニウム化合物、特に以下の式（Ｉ）のポリマー第４級ア
ンモニウム化合物は、殺菌溶液中のイオン性溶質の濃度
が上昇すると抗菌活性を失う。それ故、低いイオン強度
（即ち、低濃度の例えば塩化ナトリウムのようなイオン
性溶質）を有する溶液の使用が好ましい。イオン性溶質
（例えば、塩化ナトリウム）と非イオン性溶質（例え
ば、グリセロール）の両方が溶液のオスモラリティ（os
molality）とトニシティ（tonicity）に影響を与えるの
で、オスモラリティとトニシティとはイオン強度の間接
的な尺度である。しかし、本発明の洗浄及び殺菌方法に
好ましく用いられる低イオン強度は一般に低張性〜等張
性の範囲内の、より好ましくは150〜350ミリオスモル／
キログラム（mOs/kg）の範囲内のトニシティ／オスモラ
リティに相当する。200〜300mOs/kgの範囲が特に好まし
く、約220msO/kgのオスモラリティが最も好ましい。
ポリマー第４級アンモニウム化合物の抗菌活性は、高濃
度の塩化ナトリウム又は他のイオン性溶質によって不利
に影響される。さらに詳しくは、ポリマー第４級アンモ
ニウム化合物、特に以下の式（Ｉ）のポリマー第４級ア
ンモニウム化合物は、殺菌溶液中のイオン性溶質の濃度
が上昇すると抗菌活性を失う。それ故、低いイオン強度
（即ち、低濃度の例えば塩化ナトリウムのようなイオン
性溶質）を有する溶液の使用が好ましい。イオン性溶質
（例えば、塩化ナトリウム）と非イオン性溶質（例え
ば、グリセロール）の両方が溶液のオスモラリティ（os
molality）とトニシティ（tonicity）に影響を与えるの
で、オスモラリティとトニシティとはイオン強度の間接
的な尺度である。しかし、本発明の洗浄及び殺菌方法に
好ましく用いられる低イオン強度は一般に低張性〜等張
性の範囲内の、より好ましくは150〜350ミリオスモル／
キログラム（mOs/kg）の範囲内のトニシティ／オスモラ
リティに相当する。200〜300mOs/kgの範囲が特に好まし
く、約220msO/kgのオスモラリティが最も好ましい。
本発明の液体酵素組成物は最小の不利な効果を示しな
がら効果的な洗浄効力を実証する、又はより好ましくは
殺菌溶液の抗菌活性への強化効果を実証する。驚くべき
ことに、本発明の液体酵素組成物がポリクォータニウム
−１、ポリマー第４級アンモニウム殺菌剤を含有する殺
菌溶液の抗菌活性を強化することが判明している。液体
酵素組成物とポリクォータニウム−１殺菌剤との組合せ
が、レンズを約１時間〜一晩中、好ましくは４〜８時間
の長時間処理する場合にポリクォータニウム−１殺菌溶
液単独よりも大きく効果的であることも発見されてい
る。便宜上、酵素によって洗浄するため又は化学的作用
剤によって殺菌するためにコンタクトレンズを典型的に
一晩浸漬するので、この発見は実用的な意義を有する。
出願人は如何なる理論に縛られることも望むわけではな
いが、抗菌活性の上記強化が酵素による経時的な微生物
膜の破壊又は溶解によると考えられる。
がら効果的な洗浄効力を実証する、又はより好ましくは
殺菌溶液の抗菌活性への強化効果を実証する。驚くべき
ことに、本発明の液体酵素組成物がポリクォータニウム
−１、ポリマー第４級アンモニウム殺菌剤を含有する殺
菌溶液の抗菌活性を強化することが判明している。液体
酵素組成物とポリクォータニウム−１殺菌剤との組合せ
が、レンズを約１時間〜一晩中、好ましくは４〜８時間
の長時間処理する場合にポリクォータニウム−１殺菌溶
液単独よりも大きく効果的であることも発見されてい
る。便宜上、酵素によって洗浄するため又は化学的作用
剤によって殺菌するためにコンタクトレンズを典型的に
一晩浸漬するので、この発見は実用的な意義を有する。
出願人は如何なる理論に縛られることも望むわけではな
いが、抗菌活性の上記強化が酵素による経時的な微生物
膜の破壊又は溶解によると考えられる。
本発明の洗浄方法は水性溶媒を用いる。水性溶媒は例
えば塩化ナトリウム及び塩化カリウムのような種々な
塩、例えばホウ酸及びホウ酸ナトリウムのような緩衝
剤、例えばキレート化剤及び防腐剤のような他の作用剤
を含むことができる。適当な水性溶媒の例は、例えばUn
isol（登録商標）Plus Solution（Alcon Laboratorie
sの登録商標）のような、生理的食塩水である。
えば塩化ナトリウム及び塩化カリウムのような種々な
塩、例えばホウ酸及びホウ酸ナトリウムのような緩衝
剤、例えばキレート化剤及び防腐剤のような他の作用剤
を含むことができる。適当な水性溶媒の例は、例えばUn
isol（登録商標）Plus Solution（Alcon Laboratorie
sの登録商標）のような、生理的食塩水である。
本発明の洗浄及び殺菌方法は抗菌剤を含有する殺菌溶
液を用いる。抗菌剤は例えば過酸化水素のような酸化性
であることも、生物との化学的又は物理的化学的相互作
用を介してそれらの抗菌活性を誘導する非酸化性ポリマ
ー抗菌剤であることもできる。本明細書で用いるかぎ
り、“ポリマー抗菌剤”なる用語は抗菌活性を有する窒
素含有ポリマー又はコポリマーを意味する。好ましいポ
リマー抗菌剤は、ポリマー第４級アンモニウム化合物で
あるポリクォータニウム−１と、ポリマービグアニドで
あるポリヘキサメチレンビグアニド（“PHMB"）又はポ
リアミノプロピルグアニド（“PAPB"）とを包含する。
これらの好ましい抗菌剤はStarkに発行された米国特許
第4,407,791号及び第4,525,346号と、Ogunbiyiに発行さ
れた米国特許第4,758,595号及び第4,836,986号とにそれ
ぞれ開示される。上記公報の全内容は本明細書に援用さ
れる。本発明の方法に適した他の抗菌剤は、例えばベン
ザルコニウムハライドのような他の第４級アンモニウム
化合物又は例えばクロルヘキシジンのような他のビグア
ニドを包含する。本発明に用いる抗菌剤は例えばチメロ
サールのような水銀含有化合物の不存在下で用いること
が好ましい。
液を用いる。抗菌剤は例えば過酸化水素のような酸化性
であることも、生物との化学的又は物理的化学的相互作
用を介してそれらの抗菌活性を誘導する非酸化性ポリマ
ー抗菌剤であることもできる。本明細書で用いるかぎ
り、“ポリマー抗菌剤”なる用語は抗菌活性を有する窒
素含有ポリマー又はコポリマーを意味する。好ましいポ
リマー抗菌剤は、ポリマー第４級アンモニウム化合物で
あるポリクォータニウム−１と、ポリマービグアニドで
あるポリヘキサメチレンビグアニド（“PHMB"）又はポ
リアミノプロピルグアニド（“PAPB"）とを包含する。
これらの好ましい抗菌剤はStarkに発行された米国特許
第4,407,791号及び第4,525,346号と、Ogunbiyiに発行さ
れた米国特許第4,758,595号及び第4,836,986号とにそれ
ぞれ開示される。上記公報の全内容は本明細書に援用さ
れる。本発明の方法に適した他の抗菌剤は、例えばベン
ザルコニウムハライドのような他の第４級アンモニウム
化合物又は例えばクロルヘキシジンのような他のビグア
ニドを包含する。本発明に用いる抗菌剤は例えばチメロ
サールのような水銀含有化合物の不存在下で用いること
が好ましい。
最も好ましい抗菌剤は構造式： ［式中、 R1とR2は同じ又は異なる基であり、N+（CH2CH2OH）3X
-、 Ｎ（CH3）２又はOHから選択される； X-は製薬的に受容されるアニオン、好ましくはクロリ
ドであり； ｎは１〜50の整数である］ を有するポリマー第４級アンモニウム化合物である。
-、 Ｎ（CH3）２又はOHから選択される； X-は製薬的に受容されるアニオン、好ましくはクロリ
ドであり； ｎは１〜50の整数である］ を有するポリマー第４級アンモニウム化合物である。
この構造の最も好ましい化合物は、Onamer MTM（Ony
x Chemical Corporationの登録商標）又はPolyquad
（登録商標）（Alcon Laboratories,Inc.の登録商標）
としても知られるポリクォータニウム−１である。ポリ
クォータニウム−１は、上記化合物［X-がクロリドであ
り、R1、R2及びｎは上記で定義した通りである］の混合
物である。
x Chemical Corporationの登録商標）又はPolyquad
（登録商標）（Alcon Laboratories,Inc.の登録商標）
としても知られるポリクォータニウム−１である。ポリ
クォータニウム−１は、上記化合物［X-がクロリドであ
り、R1、R2及びｎは上記で定義した通りである］の混合
物である。
上記抗菌剤は本発明の方法に、例えば合衆国食品医薬
品局のような政府規制当局の要求に従って、コンタクト
レンズ上に見い出される生育可能な微生物の数を実質的
に排除するか又は有意に減ずるために有効な量で用いら
れる。本発明の目的のために、この量は“殺菌するため
に有効な量”又は“抗菌有効量”と表される。抗菌剤の
使用量は、この方法を適用するレンズケアレジメの種類
のような要素に依存して変化する。例えば、レンズケア
レジメにおける強力なデイリークリーナー（daily clea
ner）の使用は、レンズ上に付着した微生物を包含する
物質の量を実質的に減らし、レンズを殺菌するために必
要な抗菌剤量を少なくすることができる。処理すべきレ
ンズの種類（例えば、“ハード”レンズ対“ソフト”レ
ンズ）も要素の１つになりうる。一般に、約0.000001重
量％〜約0.01重量％の範囲内の濃度の上記抗菌剤の１種
以上が用いられる。式（Ｉ）のポリマー第４級アンモニ
ウム化合物の最も好ましい濃度は約0.001重量％であ
る。
品局のような政府規制当局の要求に従って、コンタクト
レンズ上に見い出される生育可能な微生物の数を実質的
に排除するか又は有意に減ずるために有効な量で用いら
れる。本発明の目的のために、この量は“殺菌するため
に有効な量”又は“抗菌有効量”と表される。抗菌剤の
使用量は、この方法を適用するレンズケアレジメの種類
のような要素に依存して変化する。例えば、レンズケア
レジメにおける強力なデイリークリーナー（daily clea
ner）の使用は、レンズ上に付着した微生物を包含する
物質の量を実質的に減らし、レンズを殺菌するために必
要な抗菌剤量を少なくすることができる。処理すべきレ
ンズの種類（例えば、“ハード”レンズ対“ソフト”レ
ンズ）も要素の１つになりうる。一般に、約0.000001重
量％〜約0.01重量％の範囲内の濃度の上記抗菌剤の１種
以上が用いられる。式（Ｉ）のポリマー第４級アンモニ
ウム化合物の最も好ましい濃度は約0.001重量％であ
る。
本発明の方法に酸化性殺菌剤も使用可能である。この
ような酸化性殺菌剤は、溶液中で活性酸素を発生する種
々な過酸化物を包含する。好ましい方法はレンズの殺菌
のために0.3〜3.0％の範囲内の過酸化水素を用いる。酸
化性殺菌系を用いる方法は、米国特許第Re32,672号（Hu
th等）に開示され、この特許の全内容は本明細書に援用
される。
ような酸化性殺菌剤は、溶液中で活性酸素を発生する種
々な過酸化物を包含する。好ましい方法はレンズの殺菌
のために0.3〜3.0％の範囲内の過酸化水素を用いる。酸
化性殺菌系を用いる方法は、米国特許第Re32,672号（Hu
th等）に開示され、この特許の全内容は本明細書に援用
される。
当業者によって理解されるように、本発明に用いる殺
菌溶液は上記抗菌剤の他に、例えば適当な緩衝剤、キレ
ート化剤及び／又は金属イオン封鎖剤及びトニシティ調
節剤のような、種々な成分を含有することができる。殺
菌溶液は界面活性剤を含有することもできる。
菌溶液は上記抗菌剤の他に、例えば適当な緩衝剤、キレ
ート化剤及び／又は金属イオン封鎖剤及びトニシティ調
節剤のような、種々な成分を含有することができる。殺
菌溶液は界面活性剤を含有することもできる。
本発明の方法は典型的に、約２〜10mlの水性溶媒又は
殺菌溶液に少量の本発明の液体酵素組成物を加え、汚れ
たレンズを酵素／溶媒又は酵素／殺菌溶液中に入れ、レ
ンズを洗浄する又は洗浄かつ殺菌するために有効な時間
レンズを浸漬することを含む。液体酵素組成物の使用量
は例えば水性溶媒又は殺菌溶液の使用量のような要素に
基づいて変化することができるが、一般に約１〜２滴が
好ましい。好ましい方法は、5mlの水性溶媒又は殺菌溶
液に対して１滴（約30μｌ）を添加することを含む。液
体酵素組成物の添加の前又は後に水性溶媒又は殺菌溶液
に汚れたレンズを入れることができる。任意に、コンタ
クトレンズを最初に、酵素／溶媒又は酵素／殺菌溶液中
に浸漬する前に非酵素デイリー界面活性剤クリーナーに
よって摩擦する。レンズを通常は一晩浸漬するが、これ
より短い期間又は長い期間が本発明の方法によって考え
られる。４〜８時間の浸漬時間が好ましい。本発明の方
法は上記レジメを週１回、より好ましくは毎日実施する
ことを可能にする。
殺菌溶液に少量の本発明の液体酵素組成物を加え、汚れ
たレンズを酵素／溶媒又は酵素／殺菌溶液中に入れ、レ
ンズを洗浄する又は洗浄かつ殺菌するために有効な時間
レンズを浸漬することを含む。液体酵素組成物の使用量
は例えば水性溶媒又は殺菌溶液の使用量のような要素に
基づいて変化することができるが、一般に約１〜２滴が
好ましい。好ましい方法は、5mlの水性溶媒又は殺菌溶
液に対して１滴（約30μｌ）を添加することを含む。液
体酵素組成物の添加の前又は後に水性溶媒又は殺菌溶液
に汚れたレンズを入れることができる。任意に、コンタ
クトレンズを最初に、酵素／溶媒又は酵素／殺菌溶液中
に浸漬する前に非酵素デイリー界面活性剤クリーナーに
よって摩擦する。レンズを通常は一晩浸漬するが、これ
より短い期間又は長い期間が本発明の方法によって考え
られる。４〜８時間の浸漬時間が好ましい。本発明の方
法は上記レジメを週１回、より好ましくは毎日実施する
ことを可能にする。
本発明の種々な態様をさらに詳述するために下記実施
例を提供するが、下記実施例は本発明の範囲を限定する
ように意図されるものではない。
例を提供するが、下記実施例は本発明の範囲を限定する
ように意図されるものではない。
実施例１ 本発明の好ましい液体酵素組成物と、この組成物と組
合せて用いるために適した殺菌溶液とを以下に記載す
る。
合せて用いるために適した殺菌溶液とを以下に記載す
る。
A.液体パンクレアチン組成物 下記液体酵素組成物は本発明の好ましい実施態様を表
す。
す。
注釈：（w/v）は重量／容量を意味し；（v/v）は容量
／容量を意味し;QSは充分な量を意味する。
／容量を意味し;QSは充分な量を意味する。
上記組成物は最初にプロピレングリコール、精製水、
塩酸及びホウ酸ナトリウムを逐次一緒に混合することに
よって製造した。この溶液を無菌受容タンク中にポリッ
シュ（polish）濾過し（1.2μｍフィルター）、次に無
菌濾過した（0.2μｍフィルター）。次に、必要量のパ
ンクレアチン（約１〜２％w/v）を適当量の水に溶解し
て、この溶液をポリッシュ濾過した（0.6μｍフィルタ
ー）。次に、この酵素溶液を滅菌済みプロピレングリコ
ール／ホウ酸ナトリウム溶液を含有する無菌受容タンク
中に無菌濾過した（0.2μｍフィルター）。混合しなが
ら、受容タンクの内容を適当量の水によって一定量にし
た。上記組成物の最適pHは６〜７の範囲内であり、pH6
が最も好ましい。
塩酸及びホウ酸ナトリウムを逐次一緒に混合することに
よって製造した。この溶液を無菌受容タンク中にポリッ
シュ（polish）濾過し（1.2μｍフィルター）、次に無
菌濾過した（0.2μｍフィルター）。次に、必要量のパ
ンクレアチン（約１〜２％w/v）を適当量の水に溶解し
て、この溶液をポリッシュ濾過した（0.6μｍフィルタ
ー）。次に、この酵素溶液を滅菌済みプロピレングリコ
ール／ホウ酸ナトリウム溶液を含有する無菌受容タンク
中に無菌濾過した（0.2μｍフィルター）。混合しなが
ら、受容タンクの内容を適当量の水によって一定量にし
た。上記組成物の最適pHは６〜７の範囲内であり、pH6
が最も好ましい。
B.殺菌溶液 下記組成物は好ましい殺菌溶液を表す。
上記組成物を製造するために、クエン酸ナトリウム２
水和物、クエン酸１水和物、二ナトリウムエデテート、
塩化ナトリウム及びポリクォータニウム−１を上記相対
的濃度で精製水と混合し、ミキサーで撹拌して、成分を
溶解させた。精製水を加えて、この溶液をほぼ100％に
した。pHを6.3と記録し、NaOHによって7.0に調節した。
精製水を加えて、溶液を100％にした。溶液を撹拌し、
7.0のpH読み取り値を測定した。次に、溶液を無菌ボル
ト中に濾過し、栓をした。
水和物、クエン酸１水和物、二ナトリウムエデテート、
塩化ナトリウム及びポリクォータニウム−１を上記相対
的濃度で精製水と混合し、ミキサーで撹拌して、成分を
溶解させた。精製水を加えて、この溶液をほぼ100％に
した。pHを6.3と記録し、NaOHによって7.0に調節した。
精製水を加えて、溶液を100％にした。溶液を撹拌し、
7.0のpH読み取り値を測定した。次に、溶液を無菌ボル
ト中に濾過し、栓をした。
実施例２ 適当な殺菌溶液、例えば実施例1Bと組合せて用いるた
めに好ましい、本発明の液体サブチリジン組成物と液体
トリプシン組成物とを以下に記載する。
めに好ましい、本発明の液体サブチリジン組成物と液体
トリプシン組成物とを以下に記載する。
上記液体サブチリジン組成物と液体トリプシン組成物
は実施例１に述べた液体パンクレアチン組成物と同じ方
法で製造する。
は実施例１に述べた液体パンクレアチン組成物と同じ方
法で製造する。
実施例３ 液体酵素組成物中のホウ酸塩とプロピレングリコール
との種々な量の効果においての比較試験を行った。組成
物のアリコートを温度制御室（26.7℃±２℃）に貯蔵し
た。６週間目と12週間目に、アリコートを酵素活性に関
して上記カゼイン消化方法によって分析した。活性レベ
ルを初期レベルと比較して、残留活性％として表現し
た。本発明の液体酵素組成物に用いたホウ酸ナトリウム
量とプロピレングリコール量対代替え％量の酵素安定性
の関数としての臨界性（criticality）を実証するデー
タを以下の表Ｉに示す： 組成物６は本発明の好ましい実施態様を説明する。組
成物2,3及び４は本発明による必要量のプロピレングリ
コールを含有するが、本発明による必要量のホウ酸塩
（ホウ酸ナトリウムとホウ酸）を含有しない。組成物１
と５は本発明によって要求される範囲外のプロピレング
リコール量とホウ酸塩量とを含有する。
との種々な量の効果においての比較試験を行った。組成
物のアリコートを温度制御室（26.7℃±２℃）に貯蔵し
た。６週間目と12週間目に、アリコートを酵素活性に関
して上記カゼイン消化方法によって分析した。活性レベ
ルを初期レベルと比較して、残留活性％として表現し
た。本発明の液体酵素組成物に用いたホウ酸ナトリウム
量とプロピレングリコール量対代替え％量の酵素安定性
の関数としての臨界性（criticality）を実証するデー
タを以下の表Ｉに示す： 組成物６は本発明の好ましい実施態様を説明する。組
成物2,3及び４は本発明による必要量のプロピレングリ
コールを含有するが、本発明による必要量のホウ酸塩
（ホウ酸ナトリウムとホウ酸）を含有しない。組成物１
と５は本発明によって要求される範囲外のプロピレング
リコール量とホウ酸塩量とを含有する。
50〜70％のプロピレングリコールを含有する組成物２
〜４に関して得られた活性測定値は、６週間のインキュ
ベーション後に同様な安定性（室温において86.6〜92.9
％）が得られることを示したが、40または90％のプロピ
レングリコールを含有する組成物１と５は有意に低い安
定性であった（それぞれ、71.9％と検出不能なレベ
ル）。６週間のインキュベーションを通して、組成物１
〜５は組成物６（97.9％）よりも低い安定性であった
（71.9〜92.9％）。さらに、組成物６は安定性の大きい
持続期間を示し、組成物１〜５の44〜74％の範囲に比べ
て12週間目に98.4％であった。
〜４に関して得られた活性測定値は、６週間のインキュ
ベーション後に同様な安定性（室温において86.6〜92.9
％）が得られることを示したが、40または90％のプロピ
レングリコールを含有する組成物１と５は有意に低い安
定性であった（それぞれ、71.9％と検出不能なレベ
ル）。６週間のインキュベーションを通して、組成物１
〜５は組成物６（97.9％）よりも低い安定性であった
（71.9〜92.9％）。さらに、組成物６は安定性の大きい
持続期間を示し、組成物１〜５の44〜74％の範囲に比べ
て12週間目に98.4％であった。
実施例４ 通常の貯蔵温度における実施例１の液体酵素組成物の
安定性を実証するデータを確認した。組成物のアリコー
トを温度制御室（26.7℃±２℃、RT）又は35℃に維持し
た室において貯蔵した。指定された時点において、アリ
コートを上述したカゼイン消化方法によって酵素活性に
関して試験した。活性レベルを初期レベルと比較し、残
留活性％として表現した。結果は以下の表IIに示す。
安定性を実証するデータを確認した。組成物のアリコー
トを温度制御室（26.7℃±２℃、RT）又は35℃に維持し
た室において貯蔵した。指定された時点において、アリ
コートを上述したカゼイン消化方法によって酵素活性に
関して試験した。活性レベルを初期レベルと比較し、残
留活性％として表現した。結果は以下の表IIに示す。
表IIに示すデータは本発明の液体酵素組成物の安定性
を実証する。これらのデータは別々の４ロットと実験と
の編集に基づくものである。これらのデータは実際に、
室温における12週間を通しての酵素活性に関する有害な
影響を示さず、最終測定値は98.4％である。実施例１の
液体酵素組成物は35℃の高温における12週間の活性の維
持にも有効であり、活性の約20％低下を示したにすぎな
い。
を実証する。これらのデータは別々の４ロットと実験と
の編集に基づくものである。これらのデータは実際に、
室温における12週間を通しての酵素活性に関する有害な
影響を示さず、最終測定値は98.4％である。実施例１の
液体酵素組成物は35℃の高温における12週間の活性の維
持にも有効であり、活性の約20％低下を示したにすぎな
い。
実施例５ パンクレアチンのプロテアーゼ成分の１種、トリプシ
ンは他のプロテアーゼ成分の１種のキモトリプシンより
も有意に安定であることが発見されている。この発見
を、0.3％w/vのトリプシンとキモトリプシンとをそれぞ
れ含有する液体酵素組成物の相対的安定性を比較した研
究によって実証した。酵素成分を除いて、組成物は上記
実施例１に述べた組成物と同じであった。組成物のアリ
コートを35℃に維持した室において貯蔵した。指定され
た時点において、アリコートを以下に述べるアゾカゼイ
ン消化方法によって酵素活性に関して試験した。活性レ
ベルを初期レベルと比較し、残留活性％として表現し
た。この研究の結果は以下の表IIIに示す。
ンは他のプロテアーゼ成分の１種のキモトリプシンより
も有意に安定であることが発見されている。この発見
を、0.3％w/vのトリプシンとキモトリプシンとをそれぞ
れ含有する液体酵素組成物の相対的安定性を比較した研
究によって実証した。酵素成分を除いて、組成物は上記
実施例１に述べた組成物と同じであった。組成物のアリ
コートを35℃に維持した室において貯蔵した。指定され
た時点において、アリコートを以下に述べるアゾカゼイ
ン消化方法によって酵素活性に関して試験した。活性レ
ベルを初期レベルと比較し、残留活性％として表現し
た。この研究の結果は以下の表IIIに示す。
アゾカゼイン方法 この分析には下記溶液を用いる： （１）緩衝剤溶液:0.9％塩化ナトリウムを含有する0.05
Mリン酸ナトリウム緩衝剤、pH7.6。
Mリン酸ナトリウム緩衝剤、pH7.6。
（２）基質溶液：上記緩衝剤溶液中の2mg/mlアゾカゼイ
ン リン酸塩緩衝剤中で適当に希釈した（酵素活性が標準
曲線の範囲内であるように）酵素組成物1mlに2mlのアゾ
カゼイン基質溶液（2mg/ml）を混合することによって、
分析を開始する。37℃における20分間のインキュベーシ
ョン後に、インキュベーターから混合物を取り出し、1m
lのトリクロロ酢酸（14％w/v）を加えて、酵素反応を停
止させる。この混合物を充分に撹流し、室温において20
分間放置する。2500rpmで15分間遠心した（Beckman GS
−6R遠心機によって）後に、上清を血清サンプラーによ
って濾過する。次に、2mlの透明な黄色濾液を0.4mlの0.
1N水酸化ナトリウムによって中性pHに調節し、440nm波
長の光線の吸光度を分光光度計によって測定する。加水
分解したアゾカゼイン量を同じ条件下で展開した既知濃
度のアゾカゼイン溶液の標準曲線に基づいて算出する。
酵素活性単位（“AZ U"）は、37℃において１μｇのア
ゾカゼイン基質／分を加水分解する酵素量として定義す
る。
ン リン酸塩緩衝剤中で適当に希釈した（酵素活性が標準
曲線の範囲内であるように）酵素組成物1mlに2mlのアゾ
カゼイン基質溶液（2mg/ml）を混合することによって、
分析を開始する。37℃における20分間のインキュベーシ
ョン後に、インキュベーターから混合物を取り出し、1m
lのトリクロロ酢酸（14％w/v）を加えて、酵素反応を停
止させる。この混合物を充分に撹流し、室温において20
分間放置する。2500rpmで15分間遠心した（Beckman GS
−6R遠心機によって）後に、上清を血清サンプラーによ
って濾過する。次に、2mlの透明な黄色濾液を0.4mlの0.
1N水酸化ナトリウムによって中性pHに調節し、440nm波
長の光線の吸光度を分光光度計によって測定する。加水
分解したアゾカゼイン量を同じ条件下で展開した既知濃
度のアゾカゼイン溶液の標準曲線に基づいて算出する。
酵素活性単位（“AZ U"）は、37℃において１μｇのア
ゾカゼイン基質／分を加水分解する酵素量として定義す
る。
キモトリプシン組成物、本発明の一部ではない代替え
組成物と対照的に、トリプシン組成物は35℃における優
れた安定性プロフィルを示した。このようなものとし
て、トリプシンのみを含む液体酵素組成物は本発明の最
も好ましい組成物である。
組成物と対照的に、トリプシン組成物は35℃における優
れた安定性プロフィルを示した。このようなものとし
て、トリプシンのみを含む液体酵素組成物は本発明の最
も好ましい組成物である。
実施例６ 種々な温度における実施例２の液体トリプシン組成物
の安定性を実証するデータを確認した。組成物のアリコ
ート室温（“RT"）又は35℃、40℃若しくは45℃におい
て貯蔵した。指定された時点において、アリコートを上
記アゾカゼイン消化方法によって酵素活性に関して試験
した。活性レベルを初期レベルと比較し、残留活性％と
して表現した。結果は以下の表IVに示す。
の安定性を実証するデータを確認した。組成物のアリコ
ート室温（“RT"）又は35℃、40℃若しくは45℃におい
て貯蔵した。指定された時点において、アリコートを上
記アゾカゼイン消化方法によって酵素活性に関して試験
した。活性レベルを初期レベルと比較し、残留活性％と
して表現した。結果は以下の表IVに示す。
実施例７ 上記実施例１に述べた液体酵素組成物と殺菌溶液とを
混合することによって形成される水性系によって得られ
る殺菌（kill）の速度と程度を測定することによって本
発明の殺菌効力を評価した。系を６種類の微生物： Staphylococcus epidermidis、Pseudomonas aerugino
sa、Serratia marcescens、Candida albicans、Asper
gillus fumigatus及びHerpes simplexに対して試験し
た。試験方法と結果を以下に記載する。
混合することによって形成される水性系によって得られ
る殺菌（kill）の速度と程度を測定することによって本
発明の殺菌効力を評価した。系を６種類の微生物： Staphylococcus epidermidis、Pseudomonas aerugino
sa、Serratia marcescens、Candida albicans、Asper
gillus fumigatus及びHerpes simplexに対して試験し
た。試験方法と結果を以下に記載する。
Staphylococcus epidermidis、Pseudomonas aerugi
nosa、Serratia marcescens、Candida albicans及びA
spergillus fumigatusに対する試験に関しては、下記
方法を用いた： 0.1ml量の接種物（108コロニー形成単位/ml）を10ml
量の実施例１の10ml量の殺菌溶液に最初に加えた後に、
２滴の実施例１の液体酵素組成物を加えた。同様に接種
した10ml量の実施例１の殺菌溶液を対照として用いた。
これらの溶液を試験を通して室温に維持した。各微生物
と試験溶液とを個別に試験した。４反復（ｎ＝８）サン
プルのセットを各微生物に関して試験した。
nosa、Serratia marcescens、Candida albicans及びA
spergillus fumigatusに対する試験に関しては、下記
方法を用いた： 0.1ml量の接種物（108コロニー形成単位/ml）を10ml
量の実施例１の10ml量の殺菌溶液に最初に加えた後に、
２滴の実施例１の液体酵素組成物を加えた。同様に接種
した10ml量の実施例１の殺菌溶液を対照として用いた。
これらの溶液を試験を通して室温に維持した。各微生物
と試験溶液とを個別に試験した。４反復（ｎ＝８）サン
プルのセットを各微生物に関して試験した。
１、２、３、４、６、８及び24時間の特定の時間間隔
で、Staphylococcus epidermidis、Pseudomonas aeru
ginosa、Serratia marcescens、Candida albicans及
びAspergillus fumigatusを含有する1ml量の接種済み
試験溶液を取り出し、無菌0.9％塩化ナトリウム希釈ブ
ランク中で適当な連続希釈物を製造した。0.07％Asolec
tinと0.5％Polysorbate80とを含有する大豆−カゼイン
消化寒天によって注入プレート（pour plate）を製造し
た。０時点では、1.0ml量の生理的食塩水対照を取り出
し、同じ回収媒質と希釈ブランクとを用いて連続希釈注
入プレートを製造した。０時点生理的食塩水対照カウン
トを初期カウントとして用いた。注入プレートを30℃〜
35℃において適当なインキュベーション期間インキュベ
ートした。次に、各時間間隔で生残微生物数を測定し
た。結果は下記の表Ｖ〜IXに要約する。
で、Staphylococcus epidermidis、Pseudomonas aeru
ginosa、Serratia marcescens、Candida albicans及
びAspergillus fumigatusを含有する1ml量の接種済み
試験溶液を取り出し、無菌0.9％塩化ナトリウム希釈ブ
ランク中で適当な連続希釈物を製造した。0.07％Asolec
tinと0.5％Polysorbate80とを含有する大豆−カゼイン
消化寒天によって注入プレート（pour plate）を製造し
た。０時点では、1.0ml量の生理的食塩水対照を取り出
し、同じ回収媒質と希釈ブランクとを用いて連続希釈注
入プレートを製造した。０時点生理的食塩水対照カウン
トを初期カウントとして用いた。注入プレートを30℃〜
35℃において適当なインキュベーション期間インキュベ
ートした。次に、各時間間隔で生残微生物数を測定し
た。結果は下記の表Ｖ〜IXに要約する。
Herpes simplexに対して試験するために、下記方法
を用いた： １滴の実施例１の液体酵素組成物を含有する5mlの実
施例１の殺菌溶液と、5mlの殺菌溶液を含有する対照溶
液とに125μｌのHerpes simplexを接種して、約1x55の
Tissue Culture Infective Dose−50（TCID50）を得
た。１、２、３、４、６及び８時間の時間間隔で、試験
溶液又は対照溶液のアリコートを取り出し、AOAC中和剤
（１リットルの0.25Mリン酸塩緩衝剤中の40gのAsolecti
nと280mlのポリソルベート80、pH7.2）と1:1で混合し、
最小必須培地（MEM）中で10培に希釈することによって
中和した。1mlアリコートをVERO単層（monolayer）、１
希釈につき４通りにプレーティングし、空気中５±１％
CO2における37℃±１℃において30分間吸収させた。各
時点からのサンプルを２通りにランした。結果は以下の
表Ｘに要約する。
を用いた： １滴の実施例１の液体酵素組成物を含有する5mlの実
施例１の殺菌溶液と、5mlの殺菌溶液を含有する対照溶
液とに125μｌのHerpes simplexを接種して、約1x55の
Tissue Culture Infective Dose−50（TCID50）を得
た。１、２、３、４、６及び８時間の時間間隔で、試験
溶液又は対照溶液のアリコートを取り出し、AOAC中和剤
（１リットルの0.25Mリン酸塩緩衝剤中の40gのAsolecti
nと280mlのポリソルベート80、pH7.2）と1:1で混合し、
最小必須培地（MEM）中で10培に希釈することによって
中和した。1mlアリコートをVERO単層（monolayer）、１
希釈につき４通りにプレーティングし、空気中５±１％
CO2における37℃±１℃において30分間吸収させた。各
時点からのサンプルを２通りにランした。結果は以下の
表Ｘに要約する。
表Ｖ〜Ｘに示すように、液体酵素／殺菌溶液組合せに
よって得られた対数減少値（log reduction）は一般
に、殺菌溶液対照によって得られた対数減少値よりも大
きかった。この差はS.epidermidis、P.aeruginosa、S.m
arcescens及びH.simplexに対して統計的に有意であっ
た。C.albicansとA.fumagitusとに対する抗菌活性は大
体等しかった。
よって得られた対数減少値（log reduction）は一般
に、殺菌溶液対照によって得られた対数減少値よりも大
きかった。この差はS.epidermidis、P.aeruginosa、S.m
arcescens及びH.simplexに対して統計的に有意であっ
た。C.albicansとA.fumagitusとに対する抗菌活性は大
体等しかった。
実施例８ 本発明の他の実施態様の殺菌効力を、実施例２のサブ
チリジン液体酵素組成物と実施例１と殺菌溶液とを組合
せることによって形成した水性系によって得られた殺菌
の速度と程度とを測定することによって評価した。この
系をSerratia marcescensに対して試験した。実施例７
の試験方法に従った。サンプル時間は２、４、24時間及
び７日間であり、対数減少値は４時間と24時間に関して
算出した。対数減少値として表現される試験結果は以下
の表XIに示す。
チリジン液体酵素組成物と実施例１と殺菌溶液とを組合
せることによって形成した水性系によって得られた殺菌
の速度と程度とを測定することによって評価した。この
系をSerratia marcescensに対して試験した。実施例７
の試験方法に従った。サンプル時間は２、４、24時間及
び７日間であり、対数減少値は４時間と24時間に関して
算出した。対数減少値として表現される試験結果は以下
の表XIに示す。
表XIに説明するように、サブチリジン含有液体酵素組
成物は実施例１の殺菌溶液の抗菌活性に対して強化効果
を４時間目に及ぼした。
成物は実施例１の殺菌溶液の抗菌活性に対して強化効果
を４時間目に及ぼした。
実施例９ 本発明の他の実施態様の殺菌効力を、実施例２の液体
トリプシン組成物と実施例１に述べた殺菌溶液とを組合
せることによって形成した水性系によって得られた殺菌
の速度と程度とを測定することによって評価した。この
系をSerratia marcescens、Staphylococcus aureus、
Pseudomonas aeruginosa、Candida albicans及びFusa
rium solaniに対して試験した。実施例７の試験方法に
従った。サンプル時間は４、６及び24時間であった。対
数減少値として表現される試験結果は以下の表XIIに示
す。
トリプシン組成物と実施例１に述べた殺菌溶液とを組合
せることによって形成した水性系によって得られた殺菌
の速度と程度とを測定することによって評価した。この
系をSerratia marcescens、Staphylococcus aureus、
Pseudomonas aeruginosa、Candida albicans及びFusa
rium solaniに対して試験した。実施例７の試験方法に
従った。サンプル時間は４、６及び24時間であった。対
数減少値として表現される試験結果は以下の表XIIに示
す。
実施例10 下記比較例は種々な殺菌剤を含む本発明の液体酵素組
成物の効果を実証する。本発明の液体酵素組成物、特に
実施例１の液体酵素組成物（以下では、“液体酵素”又
は“LE"と呼ぶ）の、ポリクォータニウム−１多目的溶
液（実施例1B組成物）とポリマービグアニド多目的溶液
（ReNu（登録商標）多目的溶液）との抗菌活性に対する
効果を評価した。
成物の効果を実証する。本発明の液体酵素組成物、特に
実施例１の液体酵素組成物（以下では、“液体酵素”又
は“LE"と呼ぶ）の、ポリクォータニウム−１多目的溶
液（実施例1B組成物）とポリマービグアニド多目的溶液
（ReNu（登録商標）多目的溶液）との抗菌活性に対する
効果を評価した。
10mlのポリクォータニウム−１殺菌溶液又はポリマー
ビグアニド殺菌溶液に２滴の液体酵素を滴加した。単独
の各殺菌溶液も対照として試験した。実施例７に述べた
プロトコールに従った。Staphylococcus epidermidi
s、Pseudomonas aeruginosa、Serratia marcescens、
Candida albicans及びAspergillus fumigatusに対し
て得られた対数減少値としての抗菌データを４時間目に
確認した。試験結果は以下の表XIIIに示す。
ビグアニド殺菌溶液に２滴の液体酵素を滴加した。単独
の各殺菌溶液も対照として試験した。実施例７に述べた
プロトコールに従った。Staphylococcus epidermidi
s、Pseudomonas aeruginosa、Serratia marcescens、
Candida albicans及びAspergillus fumigatusに対し
て得られた対数減少値としての抗菌データを４時間目に
確認した。試験結果は以下の表XIIIに示す。
結果は、ポリクォータニウム−Ｉ殺菌溶液に対する液
体酵素の不利な効果が無いことと、４時間後のS.marces
cens、P.aeruginosa及びS.epidermidisの殺菌の強化と
を実証する。この逆に、この液体酵素組成物はポリマー
ビグアニド殺菌溶液の抗菌活性に対しては不利な効果を
有した。これらの結果は、ポリクォータニウム−Ｉ殺菌
溶液を本発明の液体酵素組成物と一緒にする、本発明の
好ましい方法によって得られた予想外の結果を説明す
る。
体酵素の不利な効果が無いことと、４時間後のS.marces
cens、P.aeruginosa及びS.epidermidisの殺菌の強化と
を実証する。この逆に、この液体酵素組成物はポリマー
ビグアニド殺菌溶液の抗菌活性に対しては不利な効果を
有した。これらの結果は、ポリクォータニウム−Ｉ殺菌
溶液を本発明の液体酵素組成物と一緒にする、本発明の
好ましい方法によって得られた予想外の結果を説明す
る。
実施例11 本発明の組成物と方法の効力を他の既知組成物と方法
に比較した135日間試験を行った。３種類の異なる臨床
観察：（１）III型とIV型レンズ付着物の頻度（Rudko等
級付け系）；（２）レンズ交換の頻度と理由；及び
（３）重要なスリット−ランプ検査結果（findings）の
頻度を実施した。“III型”と“IV型”レンズ付着物は
重度に付着したレンズと見なされる。“スリット−ラン
プ検査結果”は臨床医によって視力検定医のスリットラ
ンプ装置を用いて角膜上で観察される異常と定義され
る。
に比較した135日間試験を行った。３種類の異なる臨床
観察：（１）III型とIV型レンズ付着物の頻度（Rudko等
級付け系）；（２）レンズ交換の頻度と理由；及び
（３）重要なスリット−ランプ検査結果（findings）の
頻度を実施した。“III型”と“IV型”レンズ付着物は
重度に付着したレンズと見なされる。“スリット−ラン
プ検査結果”は臨床医によって視力検定医のスリットラ
ンプ装置を用いて角膜上で観察される異常と定義され
る。
３種類の異なる洗浄組成物とそれらの関連方法とを本
発明の方法（“LE"）と比較した：（１）“歴史的（his
torical）対照”−レンズを毎日界面活性剤洗浄剤で洗
浄し、その後に殺菌溶液に８時間浸漬し、これに組合せ
て、溶解パンクレアチン錠剤を含む殺菌溶液に１週間１
回８時間レンズを浸漬する５種類の試験から成るデータ
セット；（２）“プロトコール1"−クエン酸塩を含有す
るポリクォータニウム−Ｉ殺菌溶液（実施例1B組成物）
を用いるプロトコール、このプロトコールでは、レンズ
を毎日数秒間この溶液で摩擦し、次にこの溶液中に８時
間浸漬し、これと組合せて溶解パンクレアチン錠剤を含
むポリクォータニウム−Ｉ殺菌溶液（実施例1B組成物）
に１週間１回８時間レンズを浸漬する；（３）“プロト
コール2"−界面活性剤を含有するポリマービグアニド殺
菌溶液を用いるプロトコール、このプロトコールでは、
レンズを毎日数秒間摩擦し、次にこの溶液中に８時間浸
漬し、これと組合せて界面活性剤と溶解サブチリジン錠
剤とを含むポリマービグアニド殺菌溶液中に１週間１回
レンズを少なくとも15分間浸漬し、その後にレンズを取
り出して、レンズを界面活性剤を含む新鮮なポリマービ
グアニド溶液中に入れて、８時間浸漬する；及び（４）
“LE"−本発明の方法と組成物、この方法では、レンズ
を毎日界面活性剤洗浄剤で摩擦し、その後に、5mlのポ
リクォータニウム−Ｉ溶液（実施例1B組成物）と１滴の
実施例１の液体酵素組成物（“液体酵素”）中にレンズ
を８時間浸漬する。以下の表XIVはこの研究の組成物と
プロトコールの表による比較を示す。
発明の方法（“LE"）と比較した：（１）“歴史的（his
torical）対照”−レンズを毎日界面活性剤洗浄剤で洗
浄し、その後に殺菌溶液に８時間浸漬し、これに組合せ
て、溶解パンクレアチン錠剤を含む殺菌溶液に１週間１
回８時間レンズを浸漬する５種類の試験から成るデータ
セット；（２）“プロトコール1"−クエン酸塩を含有す
るポリクォータニウム−Ｉ殺菌溶液（実施例1B組成物）
を用いるプロトコール、このプロトコールでは、レンズ
を毎日数秒間この溶液で摩擦し、次にこの溶液中に８時
間浸漬し、これと組合せて溶解パンクレアチン錠剤を含
むポリクォータニウム−Ｉ殺菌溶液（実施例1B組成物）
に１週間１回８時間レンズを浸漬する；（３）“プロト
コール2"−界面活性剤を含有するポリマービグアニド殺
菌溶液を用いるプロトコール、このプロトコールでは、
レンズを毎日数秒間摩擦し、次にこの溶液中に８時間浸
漬し、これと組合せて界面活性剤と溶解サブチリジン錠
剤とを含むポリマービグアニド殺菌溶液中に１週間１回
レンズを少なくとも15分間浸漬し、その後にレンズを取
り出して、レンズを界面活性剤を含む新鮮なポリマービ
グアニド溶液中に入れて、８時間浸漬する；及び（４）
“LE"−本発明の方法と組成物、この方法では、レンズ
を毎日界面活性剤洗浄剤で摩擦し、その後に、5mlのポ
リクォータニウム−Ｉ溶液（実施例1B組成物）と１滴の
実施例１の液体酵素組成物（“液体酵素”）中にレンズ
を８時間浸漬する。以下の表XIVはこの研究の組成物と
プロトコールの表による比較を示す。
結果は図１〜３にグラフによって示す。本発明の液体
酵素組成物（“LE"）を含むプロトコールは、他の既知
方法及び組成物と比べて、レンズをIII型及びIV型付着
物なく維持することに優れた効力を示す。図１に示すよ
うに、本発明はIII型及びIV型レンズ付着物を除去した
が（0.0％発生頻度（frequency））、他のプロトコール
は6.5〜8.4％レンズ付着物発生頻度を示した。
酵素組成物（“LE"）を含むプロトコールは、他の既知
方法及び組成物と比べて、レンズをIII型及びIV型付着
物なく維持することに優れた効力を示す。図１に示すよ
うに、本発明はIII型及びIV型レンズ付着物を除去した
が（0.0％発生頻度（frequency））、他のプロトコール
は6.5〜8.4％レンズ付着物発生頻度を示した。
図２は、本発明の組成物と方法の洗浄効力をさらに実
証する。LE組成物によって洗浄したレンズは、試験した
他の組成物と方法の1.4〜8.5％の範囲に比べて0.3％の
頻度でのレンズ付着物のために、交換を必要とした。LE
組成物は他の３種類の組成物と方法とに比べて低いスリ
ットランプ検査結果を実証した（図３）。
証する。LE組成物によって洗浄したレンズは、試験した
他の組成物と方法の1.4〜8.5％の範囲に比べて0.3％の
頻度でのレンズ付着物のために、交換を必要とした。LE
組成物は他の３種類の組成物と方法とに比べて低いスリ
ットランプ検査結果を実証した（図３）。
本発明はその広い態様において、上記に示し、説明し
た特定の詳細に限定されない。本発明の原理から逸脱せ
ずに、本発明の利点を犠牲にすることなく、添付請求の
範囲内でこのような詳細から新しい展開を行うことがで
きる。
た特定の詳細に限定されない。本発明の原理から逸脱せ
ずに、本発明の利点を犠牲にすることなく、添付請求の
範囲内でこのような詳細から新しい展開を行うことがで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１１Ｄ 17/08 Ｃ１１Ｄ 17/08 (72)発明者 アスグハリアン，バーラム アメリカ合衆国 76016 テキサス州ア ーリントン，タウンレイク サークル 6628 (72)発明者 ホン，ボル − シュウェ アメリカ合衆国 76016 テキサス州ア ーリントン，クロス ベンド ドライブ 3920 (72)発明者 ビルボールト，ティエリー アメリカ合衆国 07960 ニュー ジャ ージー州 モリス タウンシップ，ワイ ドフラワー レーン 58 (72)発明者 ローゼンタール，ルス アン アメリカ合衆国 76009 テキサス州ア ルバラド，オーク ドライブ 4424 (56)参考文献 特開 平６−281894（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−143718（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−289255（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G02C 13/00 A61L 2/18 C11D 7/10 C11D 7/26 C11D 7/42 C11D 17/08
Claims (6)
- 【請求項１】コンタクトレンズを洗浄しかつ殺菌する方
法にあって、 レンズを殺菌する有効量の抗菌剤を含有する殺菌水溶液
中にレンズを入れる工程と； 前記殺菌溶液中に、レンズを洗浄するための有効量の酵
素と、50〜70％v/vの炭素数２〜３ポリオールと、４〜
８％w/vのホウ酸塩又はホウ酸化合物と、水とを含む少
量の液体酵素洗浄組成物を分散させて、殺菌剤／酵素水
溶液を形成する工程と； レンズを前記殺菌剤／酵素水溶液中にレンズを洗浄かつ
殺菌するために充分な時間浸漬する工程と を含む方法。 - 【請求項２】前記洗浄組成物が少なくとも9000PAU/mlの
量のパンクレアチン又はトリプシンと、50％v/vの量の
プロピレングリコールと、7.6％w/vの量のホウ酸ナトリ
ウムとを含む、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】前記洗浄組成物中の酵素濃度が0.05〜5.0
％w/vである、請求項１記載の方法。 - 【請求項４】抗菌剤が0.00001％〜0.05％w/vのポリクォ
ータニウム−Ｉを含む、請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項５】殺菌溶液が 約0.5％w/vの塩化ナトリウムと、 約0.05％w/vの二ナトリウムエデテートと、 約0.02％w/vのクエン酸１水和物と、 約0.6％w/vのクエン酸ナトリウム２水和物と、 約0.001％w/vのポリクォータニウム−Ｉと 水と を含み、pH7.0を有する請求項１記載の方法。
- 【請求項６】殺菌剤／酵素溶液が150〜350mOsモル/kgの
オスモラリティを有する、請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/477,001 | 1995-06-07 | ||
| US08/477,001 US5604190A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Stable liquid enzyme compositions and methods of use in contact lens cleaning and disinfecting systems |
| US08/544,753 | 1995-10-18 | ||
| US08/544,753 US5723421A (en) | 1995-06-07 | 1995-10-18 | Stable liquid enzyme compositions and methods of use in contact lens cleaning and disinfecting systems |
| US544,753 | 1995-10-18 | ||
| US477,001 | 1995-10-18 | ||
| PCT/US1996/009689 WO1996040854A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-06-07 | Stable liquid enzyme compositions and methods of use in contact lens cleaning and disinfecting systems |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000222665A Division JP2001083471A (ja) | 1995-06-07 | 2000-07-24 | 安定な液体酵素組成物とコンタクトレンズ洗浄及び殺菌系への使用方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09507929A JPH09507929A (ja) | 1997-08-12 |
| JP3135925B2 true JP3135925B2 (ja) | 2001-02-19 |
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