KR100188356B1 - 중공형 마이크로캡슈울의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
중공형 마이크로캡슈울의 제조
(i) 수성용매내에 단백질 용액을 제조하고 및 (ii) 수성용매가 증발하도록 상기 용액을 가스상으로 분무시킴으로써, 중공형 마이크로캡슈울을 형성하는 방법에 있어서, 수용액이 물보다 휘발성이 큰 액체를 함유하는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슈울의 제조방법.
단백질은 바람직하게는 알부민이며 휘발성 액체는 바람직하게는 에탄올이다.
마이크로캡슈울은 초음파 에코원성 대비제로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 중공형(中空形)단백질성 마이크로캡슈울에 관한 것이다. 이들 마이크로캡슈울의 하나의 용도는 초음파 화상진단(ultrasound imaging)의 질을 강화하는 것이다.
체내의 기포가 초음파심장검사에 이용될 수 있다는 사실이 얼마동안 알려져 왔다.
WO 92/18164호는, 벽형성재, 바람직하게는 알부민과 같은 단백질의 용액을 분무-건조하여 마이크로캡슈울을 제조하는 방법을 개시하고 있다. WO 94/08627호에 있어서는, 용액이 가열 챔버내로 분무되는 압력이 저하되어, 보다 큰 마이크로캡슈울이 형성되거나, 분무되는 용액내에 계면활성제를 포함시키는 등의 방법으로 혈류내의 마이크로캡슈울의 반감기가 중가되거나, 또는 대전된 화합물의 용액내에 마이크로캡슈울을 부유시키는등의 방법에 의하여 마이크로캡슈울이 신체의 선별부위에 겨냥된다.
US-A-4 420442호(샌즈(Sands); 70 코포레이션)는 현탁액이 분무-건조되어 중공형 소구체를 형성하기 전에, 필름형성 고체의 분산액에 유기용매를 첨가하는 방법을 개시하고 있는데, 여기서 용매(예를들면 셀로솔브(cellosolve) 또는 디그림(diglyme))는 물보다 휘발성이 적었다.
본 발명자들은, 분무-건조되는 수용액내에 휘발성 화합물을 포함시킴으로서, 성능이 개선되고, 크기 분포가 보다 좁으며, 보다 엷은 외각의 마이크로캡슈울이 높은 수율로 제조될 수 있는것을 발견하였다.
본 발명의 하나의 관점은, (i)수성용매에 용해된 수용성 물질의 용액을 마련하고 및 (ii)수성용매가 증발되도록 상기 용액을 가스속으로 분무하여, 중공성 마이크로캡슈울을 제조하는 단계를 포함하는데 있어서, 수용액이 물보다 휘발성이 큰 액체를 함유하는것을 특징으로 하는 마이크로캡슈울 제조방법을 제공하는 것이다. 적절한 휘발성 액체에는 에탄올(바람직한 휘발성 액체)(b.p. 78.3℃), 메탄올(b.p. 64.5℃), 및 아세톤(b.p. 56℃)이다. 휘발성 액체는 벽형성재에 대한 용매로 작용할 필요가 있으며, 사용되는 비율에서 물과 혼화될 수 있어야 한다.
휘발성 액체인 수용액의 비율은, 휘발성 화합물농도와 벽형성재, 용액이 분무되는 온도 및 압력, 및 요구되는 마이크로캡슈울 제품에 따라 변한다. 통상적으로는, 용액의 0.1%-80% v/v, 바람직하게는 1-50% v/v 및 가장 바람직하게는 5-30% v/v, 예를들면 약 20% v/v가 휘발성 액체이다. 휘발성 액체의 혼합물이 사용될 수도 있는데, 이 경우 이들 백분율은 휘발성 액체의 총함량을 가르킨다.
분무-건조방법은 소정의 마이크로캡슈울 제품을 즉시 제공할 수 있는 1단계 공정일 수 있다. 선택적으로, 직후 제품은, 마이크로캡슈울의 단백질 외각을 좀 더 가교결합하여 불용화시키기 위한 가열등과 같은, 후자의 공정단계를 밟을 수 있다. 이것은 2단계 공정을 계속한다.
예를들면 초음파 진단법에서의 에코원성 대비제(echogenic contrast agent)와 같은 용도(제품의 하나의 목적용도)로서 인체 혈류에 주입되는 제품에 대하여는, 전공정이 무균조건하에서 바람직하게 수행된다. 즉, 단백질 용액은 살균되며, 비발열성이고, 챔버내의 가스는 우선 0.27m 필터를 통과하고, 분무-건조기는 처음부터 오우토클레이브 처리되는 등이다 선택적으로, 또는 추가하여, 최종제품이 전리선에 노출되는 등에 의하여 살균될 수 있다.
벽형성재는, 바람직하게는 단백질(비천연 발생 폴리펩티드 및 폴리아미노산을 포함하기 위하여 사용된 용어)과 같은, 수용성 물질이다. 예를들면, 그것은 교원질, 젤라틴 또는(혈청)알부민일 수 있는데, 각각의 경우(마이크로캡슈울이 인체에 부여되는 경우), 바람직하게는 인체를 근원으로 하는것(즉, 인체로부터 유도된, 또는 구조적으로 인체 단백질에 해당하는것)또는 폴리라이신 또는 폴리글루타메이트이다. 그것은 공혈(供血) 또는 HA를 발현하기 위하여 형질전환 또는 형질이입된 미생물(세포주를 포함하여)의 발효로부터 유도된 인체혈청 알부민(HA)일 수 있다. 선택적으로, 라이신, 맨니톨, 텍스트란, 팔미트산 또는 베헨산과 같은, 단순 또는 복합 탄수화물, 단순 아미노산 또는 지방산이 사용될 수 있다.
HA(EP-A-322094호에 기술된 바와같은 인체 알부민의 유사체 및 단편과, 단량체 알부민의 중합체를 포함하는 용어)를 발현하는 기술은, EP-A-20139호 및 EP-A-286424호에 개시되어있다 모든 문헌이 여기서 참고로 인용된다.
HA의 유사체 및 단편은, (i)본 발명의 방법에 있어서 마이크로캡슈울을 제조할 수 있으며, 및 (ii)그 아미노산 배열의 최소 50%(바람직하게는 최소 75%, 80%, 90% 또는 95%)의 연속적인 영역이, 천연-동일 인체 알부민의 최소 50%(바람직하게는 75%, 80%, 90% 또는 95%)의 연속적인 영역과, 최소 80% 일치(바람직하게는 최소 90%, 95% 또는 99% 일치)하는 모든 펩티드를 포함한다.
재조합 DNA 기술에 의하여 제조되는 HA가 사용될 수 있다. 즉 당분야에 알려져 있는 바와같이, 효모 또는 기타 미생물에 HA-코드화 뉴클레오티드 배열을 발현하고 및 생성물을 정제함으로써, HA가 제조될 수 있다. 이와같은 물질은, 혈청유도물질과 결합된 지방산을 결여하고 있다. 바람직하게는 HA는 지방산이 실제적으로 없으며, 즉, 그것은 1% 미만의 혈청유도물질의 지방산을 함유한다. 바람직하게는 지방산은 HA내에서 검출될 수 없다.
수용액 또는 분산액은 바람직하게는 0.1-50% w/v, 좀 더 바람직하게는 약 1.0-25, 0% w/v 또는 5.0-30.0% w/v의 단백질인데, 특히 재료가 알부민일 경우이다. 약 5∼15% w/v가 이상적이다. 벽형성재의 흔할물이 사용될 수 있는데, 이 경우 상기 백분율은 벽형성재의 총함량을 가르킨다.
분무되는 제재는 벽형성재, 물 및 휘발성 액체이외의 물질을 함유할 수 있다. 즉, 수성상은 1∼2 중량%의 설탕과 같은 친수성 화합물 및 안정제로서의 중합체, 예를들면 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐 피를리돈(PVP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 젤라틴, 폴리글루탐산 및 전분, 덱스트란, 한천, 크산탄(xanthan)등과 같은 다당류를 함유할 수 있다.
기능제가 포함될 수 있는데, 예를들면 1.0∼40.0% w/w로, X-선 대비제(예 를들면 헥사브릭스(Hexabrix)(이옥사글산(ioxaglicacid)), 옵티레이(Optiiay)(이오버솔(ioversol)), 옴니파크(Omnipaque)(이오헥솔(iohexol))또는 이 소바이스(Isovice)(이오파미돌(iopamidol))또는 자기공명 이메징제(예를들면, 콜로이드 산화철 또는 가도펜테트산과 같은 가돌리늄 킬레이트)가 포함된다.
유사한 수성상이 캐리어액으로서 사용될 수 있는데, 여기서 최종 마이크로캡슈울 제품이, 사용전에 부유된다. 대부분의 생리학적으로 수용가능한 계면활성제, 예를들면 달걀 레시틴 또는 콩레시틴, 또는 포화 합성레시틴과 같은 합성레시틴, 예를들면 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디팔미토일 포스파티딜콜린 또는 디스테아로일 포스파티딜콜린 또는 디오레일 포스파티딜콜린 또는 디오레일 포스파티딜콜린과 같은 불포화 합성레시틴을 포함하는 계면활성제가 사용될 수 있다(0.1-5중량%). 기타 계면활성제에는, 유리지방산, 지방산과 폴리옥시프로필렌 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 글리콜과 같은 폴리옥시알킬렌 화합물의 에스테르; 지방알코올과 폴리옥시알킬렌 글리코올의 에테르; 지방산과 폴리옥시알킬화 소르비탄의 에스테르; 비누; 스테아르산 글리세를-폴리알킬렌, 리시놀산 글리세롤-폴리옥시에틸렌; 폴리알킬렌 글리콜의 단독 및 공중합체, 폴리에톡시화 콩기름 및 아주까리 기름과 수소화유도체; 수크로오스 또는 기타 탄수화물과 지방산, 지방알코올의 에테르 및 에스테르; 포화 또는 불포화 지방산, 글리세라이드 또는 콩기름 및 수크로오스의 모노;디-및 트리글리세라이드가 포함된다. 그러나 바람직하게는, 캐리어액은 계면활성제를 함유하지 않는다.
분산성, 탄성 및 물투과성과 같은 물리적 특성을 수식하기 위하여 마이크로캡슈울의 벽에 첨가제가 첨합될 수 있다.
유용한 첨가제중에서, 지방, 왁스 및 고분자 탄화수소와 같이, 물투과성을 감소시키기 위하여 벽을 7소수화(hydrophobize)할 수 있는 화합물을 선택할 수 있다. 주입가능한 액체-캐리어에서 마이크로캡슈울의 분산성을 증가시키는 첨가제는 인지질과 같은 양극성 화합물이며; 그들은 또한 물투과성 및 생물분해성의 속도를 증가시킨다. 그러나 바람직하게는, 마이크로캡슈울은 마이크로캡슈울의 분산성을 증가시키는 첨가제를 함유하지 않는데, 그 이유는, 최소한 마이크로캡슈울이 알부민으로 제조된 경우는 첨가제가 필요하지 않다는 것을 본 발명자들이 발견하였기 때문이다.
벽에 첨합되는 첨가제의 양은 극히 가변적인데, 필요에 따라 좌우된다. 어떤 경우에는 첨가제가 전혀 사용되지 않으며; 다른 경우에는 벽의 약 40.0중량%에 달할 수 있는 양도 가능하다.
벽형성재의 용액은, 직경 0.05-50.0㎛의 분리된 마이크로캡슈울을 생성할 수 있는, 임의의 적절한 기술로 미립화되고 분무-건조된다. 이들 수치는 마이크로캡슈울 용적의 최소 90%를 가르키며, 직경은 쿨터 멀티사이저II(Coulter Multisizer II)로 측정된다. 마이크로캡슈울이라는 용어는 공간을 내포하고 있는 중공형 입자를 의미하는데, 그 공간은 고형물질이 아닌 가스 또는 중기로 충전되어 있다. Maltesers(등록상표)로서 영국에서 판매되는 과자류와 유사한 허니컴형 입자는 형성되지 않는다. 공간이 전체적으로 내포될 필요(이것이 바람직하기는 하지만)는 없으며, 마이크로캡슈울이 일반적으로 구형이기는 하나, 정확하게는 구형일 필요는 없다. 마이크로캡슈울이 구형이 아닌 경우에는, 상술한 직경은, 비구형 마이크로잼슈울과 질량이 동일하며, 동일한 용적의 중공형 공간을 내포하는 대응구형 마이크로캡슈울의 직경을 의미한다.
분무공정은, 예를들면 가압하에 최소한 하나의 오르피스로 제재를 관통시키거나, 또는 뜨거운 공기나 기타 불활성 가스의 챔버내에서 원심 분무기를 사용함으로써 제재의 에어로졸을 형성하는 단계를 포함한다. 챔버는 충분히 커서, 분사된 최대 방울이 건조전에 벽에 부딪히지 않도록 하여야 한다. 만일 마이크로캡슈울이 화상진단용으로 혈류에 주입될 예정인 경우, 챔버내의 가스 또는 증기는, 초음파심장검사에 있어서 마이크로캡슈울의 투여에 부수되는 양으로 혈류에 투여될 때, 청결(즉, 바람직하게는 무균 및 발열성원이 없는 상태) 및 비독성이다. 단백질 제재로부터의 액체의 증발속도는, 중공형 마이크로캡슈울을 형성할 수 있도록 충분히 높아야 하나, 마이크로캡슈울을 파열시킬 정도로 높아서는 안된다 증발속도는 가스유속, 단백질제재내의 단백질 농도, 액상 캐리어의 특성, 용액의 공급속도 및 가장 중요하게는, 에어로졸과 충돌하는 가스의 온도를 변화시킴으로써 조절될 수 있다. 낮은 공급원료 유속과 고도의 분무화가 조화를 이루는 분무-건조 및 공기건조에 의하여 작은 크기의 분포가 달성된다. 그 효과는 매우 한정된 크기 및 조밀한 크기 분포의 마이크로캡슈울을 제조하는데 있다. 몇몇 연구자가 공기식 노즐의 평균 액체입자크기를 정의하기 위한 정식을 만들었다; 평균 액체입자크기에 영향을 미치는 다양한 매개변수의 간단한 설명은 다음과 같다:
여기서
D= 평균 액체입자크기
A= 노즐설계와 관련된 상수
B= 액체점도와 관련된 상수
V= 액체 및 노즐사이의 상대적인 공기속도
d= 공기 밀도
Mair및 Mliq= 공기 및 액체의 질량
a 및 b= 노즐설계와 관련된 상수
(명확히 하기위하여, V는 제곱되며, (v2.d)는 a승 된것이고(Mair/Mliq)는 마이너스 b승 된 것이다.)
확실히, 임의의 소정 노즐의 설계에 있어서, 액체입자 크기는 노즐에서의 상대속도와 함께 공기와 액체의 질량비에 의하여 대부분 영향을 받는다. 가장 보편적인 건조용으로서, 액체에 대한 공기의 비율은 0.1∼1.0범위이며, 이 비율에서 평균 액체입자 크기는 15∼20㎛으로 나타난다. 여기에 기술된 범위의 크기의 마이크로캡슈울을 제조하기 위하여, 본 발명자들은 20∼1000이 되는 액체에 대한 공기의 비율을 일반적으로 사용한다. 그 효과는, 분포의 크기가 매우 좁은, 표준에 비하여 극히 작은 입자를 고속으로 제조하는데 있다. 액체에 대한 공기의 비율이 보다 낮은 상태에서 제조된 마이크로캡슈울에 있어서, 약간 큰 입자가 제조되나, 그럼에도 불구하고 그들은 여전히 조밀한 크기의 분포를 갖는데, 이것은 에멀죤 기술로 제조된 마이크로캡슈울 보다 우수하다.
수용액중의 알부민 농도 5.0∼25.0%에서, 입구 가스의 온도 약100℃이상, 바람직하게는 110℃이상이면, 일반적 중공상태를 확보하는데 있어서 충분하며, 캡슈울을 파열시키지 않고도 온도가 250℃까지 될 수도 있다. 적어도 알부민의 경우에 있어서는 약 180℃∼240℃, 바람직하게는 210℃-230℃ 및 가장 바람직하게는 약 220℃가 이상적이다. 온도는, 본 발명의 방법의 1단계 변법에서, 벽형성재의 최소한의 부분(통상 외부) 및 때로는 실질적으로 벽형성재의 모든 부분을 불용화하는데 충분할 수 있다. 에어로졸에 의하여 충돌되는 가스의 온도는, 에어로졸이 운반되는 속도 및 단백질 제재의 액상 농도에도 좌우되기 때문에, 출구온도는 챔버내에서 적당한 온도를 유지하도록 감시될 수 있다. 출구온도는 40℃-150℃가 적절한 것으로 판명되었다.
2단계 공정에 있어서, 벽형성재가 단백질인 경우, 중간 마이크로캡슈울은 통상적으로 96-98% 단량체 단백질을 포함하며, 벽형성재 자체와 동일한 수용성을 유지한다. 그들은 초음파 화상진단에 대하여 제한된 생체내 수명을 지닌다. 그러나 그들은 초음파 화상진단용으로 사용될 수 있으며, 또는 그들은, 2단계 공정의. 제2단계가 수행되기전에, 저장 및 운송될 수 있다. 따라서 그들은 본 발명의 추가의 관점을 형성한다.
공정의 제2단계에 있어서, 제1단계에서 제조된 중간 마이크로캡슈울은 고정되고 수용성이 작아져서 그들은 보다 장기간 존속하는 반면에, 생물 분해성이 아닐정도로 불용성 및 불활성은 아니다. 이 단계는 또한 마이크로캡슈울을 강화시켜서 마이크로캡슈울은 엄격한 투여, 혈관전단 및 심실내압을 보다 잘 견딜 수 있다. 마이크로캡슈울이 파열되면, 그들은 에코원성(echogenic)이 떨어지게 된다. 슈나이더(Schneider)등(1992, Invest. Radiol. 27, 134-139페이지)은, 종전기술로 초음파 처리된 알부민 마이크로캡슈울은 이와같은 강도를 갖지 못하며, 통상적인 좌심실의 압력에 노출되었을때 그들의 에코원성을 신속히 상실한다는 것을 나타내고 있다. 본 공정의 제2단계는, 열(예를들면 마이크로파 열, 복사열 또는 예를들면 종래의 오븐내의 열공기), 이온화 조사(예를들면 10.0∼100.0KGy의 감마선으로)또는 포룸알데히드, 글루타르알데히드, 산화에틸렌 또는 기타 제재등을 사용하는 용매내에서의 화학적 가교결합을 채택할 수 있으며, 제1단계에서 제조된 실질적으로 건조한 중간 마이크로캡슈울상에서, 또는 적절한 촉매와 같이, 마이크로캡슈울이 불용성인 액체내의 마이크로현탁액상에서 수행된다. 본 공정의 1단계 방식에 있어서, 글루타르알데히드와 같은 가교결합체가 분무-건조챔버에 분무되거나 또는 분무수단의 바로 상류의 단백질 제재에 도입될 수도 있다. 선택적으로, 챔버의 온도는 마이크로캡슈울을 불용화하기에 충분할 정도로 높을 수 있다.
중간체 마이크로캡슈울과 같은 방법으로 측정한 최종제품은, 필요할 경우, 직경이 0.1-50.0㎛인 마이크로캡슈울로 구성될 수 있으나, 본 발명의 방법으로는 용적범위가 0.1∼20.0㎛ 및 특히 1.0-8.0㎛인 것이 얻어질 수 있으며, 그것이 초음파심장검사용으로 바람직하다. 제1단계에서 제조된 크기를 결정하는데 있어서, 제2단계가 마이크로캡슈울의 크기를 변경시킬 수 있다는 사실을 고려할 필요가 있다.
본 발명의 방법은, 소정의 특성을 지닌 마이크로캡슈울을 얻기 위하여, 조절될 수 있다는 것이 판명되었다. 즉, 단백질 용액이 분무노즐로 공급되는 압력은, 예를들면 1.0∼20.0 × 105pa, 바람직하게는 5.0∼10.0 × 105pa 및 가장 바람직하게는 약 7.5 × 105pa로 변할 수 있다. 마찬가지로, 액체의 유속도 변할 수 있다. 앞에서 및 아래에 개시된 바와같이 기타 매개변수도 변할 수 있다. 이와같은 방법으로, 신규의 마이크로캡슈울이 얻어질 수 있다. 본 발명자들은 휘발성분을 함유하는 원료로부터 제조된 마이크로캡슈울이 보다 평탄한 표면을 지닌, 보다 완전한 중공형 캡슈울을 제공하며, 휘발성분이 결여된 상태에서 제조된 캡슈울 보다 작다는 것을 발견하였다.
특히, 벽형성재의 양에 비하여 반사능의 정도가 높은 제품이 얻어질 수 있다. 예를들면, 마이크로캡슈울의 13㎍/㎖의 균일한 현탁액은 -1.0dB이상의 3.5MHz 초음파로 반사능을 제공한다. -0.3이상의 높은 반사능은 불필요할 수 있으며, -0.7∼-0.5 정도의 반사능이 편리하다.
바람직하게는, 마이크로캡슈울 벽내의 단백질의 50%이상이 가교결합된다. 바람직하게는 최소 75%, 90%, 95%, 98.0%, 98.5% 또는 99%의 단백질이 충분히 가교결합되어, 1%의 HC1용액에 대한 2분간의 추출에 저항하게 된다. 추출된 단백질은 쿠마시 블루(Coomassie Blue)단백질 검정법, 브래드포드(Bradford)를 사용하여 검출된다. 가교결합의 정도는, 단백질의 가열, 주사 또는 화학적처리를 변경시킴으로써 조절된다. 가교결합 공정중에, 단백질 단량체는 가교결합되어, 하기 실시예3에서 나타내는 바와같은, 겔투과 HPLC 또는 겔 전기영동에 의하여 검출되는 바와같이, 단순한 용해방법으로는 얻을 수 없게 된다. 계속 처리하면 이미 가교결합된 물질이 더욱 가교결합되어, 상술한 HC1 추출로도 원상태로 되지 않는다. 175℃에서 가열하는 동안에, 본 발명에 의한 HA 마이크로캡슈울은 20분간에 걸친 과정중에 HC1-추출가능 단백질의 약99%를 상실하는 반면에 150℃ 20분간 가열하면 단지 5%의 HC1-추출가능 단백질이 분리되며, 30분이면 47.5%, 40분은 83%, 60분은 93%, 80분은 97% 및 100분이면 97.8%의 HC1-추출가능 단백질이 분리된다. 여기서 양호한 가교결합 정도를 달성하기 위하여는, 마이크로캡슈울은 최소 17-20분에서 175℃로, 최소 80분에서 150℃ 및 대응하는 장단시간에 따라 적절한 은도로 가열될 수 있다.
본 발명의 마이크로캡슈울은 보존성을 개선하고, 응집을 방지하며 또는 재부유를 지원하기 위하여 첨가제의 존재 또는 부재하에 건조상태로 저장될 수 있다. 첨가제로서는, 0.1∼200.0중량%의 수용성의 생리학적으로 수용가능한 화합물, 예를들면 만니톨, 가락토오스, 락토오스 또는 수쿠로스 또는 텍스트란, 크산탄, 한천, 전분, PVP, 폴리글루탐산, 폴리비닐알코올(PVA) 및 젤라틴과 같은 친수성 폴리마가 선택될 수 있다. 주입가능한 액체 캐리어상내의 마이크로캡슈울의 유용한 수명, 즉 유용한 에코원성 신호가 관측되는 기간은 필요에 따라 2, 3분에서 수개월까지 지속되도록 조절 될 수 있는데, 이것은 벽의 다공도, 용해도 또는 가교결합도를 조절함으로써 수행될 수 있다. 이들 매개변수는 벽형성재 및 첨가제를 적절히 선택하고 및 분무-건조 챔버내의 증발속도 및 온도를 조정함으로써 조절될 수 있다.
마이크로캡슈울의 응집을 최소화하기 위하여, 0.5mm 스크린이 부착된 프리치(Fritsch)원심 핀밀 또는 글렌 크레스톤(Glen Creston)공기충격 제트밀을 사용하여, 적절한 불활성 부형제와 함께 마이크로캡슈울이 미분쇄 될 수 있다.
적절한 부형제는, 불활성이며 정맥내용으로 적합한 미분쇄 분말인데, 예를들면 락토오스, 글루코오스, 만니톨, 소르비톤, 가락토오스, 말토오스 또는 염화나트륨이 있다. 일단 미분쇄되면, 마이크로캡슈울/부형제 혼합물은 수성매체에 부유되어 비기능성/결함성 마이크로캡슈울의 제거를 용이하게 하거나, 또는 별도의 공정을 수행하지 않고도 분산을 위하여 최종용기에 놓여질 수 있게 된다.
수성상태에서의 후속적인 재구성을 용이하게 하기 위하여, 흔적량의 계면활성제가 미분쇄 단계 및/또는 수성매체에 내포되어 응집현상을 방지할 수 있다. 이 목적용으로 적합한 음이온, 양이온 및 비이온 계면활성제는 폴록사머(poloxamer), 소르비타 에스테르, 폴리소르베이트 및 렉시틴이다.
마이크로캡슈울 현탁액은 다음에 부유될 수 있거나, 또는 임의의 결함입자를 침전시키기 위하여 원심분리될 수 있는데, 상기 결함입자는 표면결함을 지니고 있어서, 사용시에 표면을 액체로 채움으로써 더 이상의 에코원성이 아니게 된다.
마이크로캡슈울 현탁액은 다음에 다시 혼합되어 균일한 입자분포를 보증하며, 세척되어, 등장(等張) 만니톨과 같은 정맥주사에 적합한 완충액에서 재구성된다. 현탁액은 감마선 조사, 건조가열 또는 산화에틸렌 등으로 냉동건조 및 수반되는 살균작용을 위하여 분액될 수 있다.
불용화 또는 고정된 마이크로캡슈울의 응집을 방지하기 위한 선택적인 방법은, 폴록사머(poloxamer), 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트 및 레시틴과 같은 적절한 계면활성제를 함유하는 수성매질에 그들을 직접 부유시키는 것이다. 다음에 응집방지는 적절한 균질기를 사용하여 달성 될 수 있다.
마이크로캡슈울 현탁액은 다음에 상기와 같이 결함입자를 침전시키기 위하여 부유되거나 또는 원심분리되어, 상기와 같이 다시 처리될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 열고정단계의 생성물은, 위에서와 같은 밀링에 의하여 탈응집된다.
본 발명의 마이크로캡슈울이 건조상태로 거래될 수 있기는 하나, 특히 그들이 주사후 한정된 수명을 지니도록 설계된 경우에는, 기성제품, 즉, 주사용의 수성액체 캐리어내의 마이크로캡슈울의 현탁액으로도 판매하는 것이 요망스러울 수 있다.
그러나 제품은 일반적으로 건조분말형태로 공급 및 저장되어, 투여직전에 적절한 무균, 발열성원이 없는 액체에 부유된다. 현탁액은 일반적으로 주맥 또는 기타 혈관과 같은 적절한 정맥에 약 1.0-10.7ml로 주사하여 투여된다.
약 1.0 × 105~1.0 × 1012입자/ml의 마이크로캡슈울 농도가 적절한데, 약 5.0 X 105~5.0 × 109이 바람직하다.
초음파 화상진단이 다양한 동물 및 인체기관 시스템에 적용가능하나, 그 중요한 용도중의 하나는 심근조직의 영상 및 관류 또는 혈류패턴을 얻는데 있다.
상기 기술은 스캐너 및 영상장치로 구성되어 있는 초음파 스캐닝 기구를 이용한다. 초음파 스캐닝 기구는 예정된 영역, 이 경우에는 인체의 심장영역의 시각적 영상을 제공한다. 통상적으로 전송기가 촬영될 영역위의 피부상에 직접 놓인다. 스캐너는 초음파 전송기를 포함하여 다양한 전자부품을 수용한다. 전송기는 심장영역의 섹터스캔(sector scan)을 수행하는 초음파를 제공한다. 초음파는 심장역역의 다양한 부분에 의하여 반사되고 수용전송기에 의하여 수용되며 당분야에 공지된 펄스-반사법에 따라 처리된다. 처리후, 시그날은 검토를 위하여 영상장치(역시 당분야에 공지된)로 보내진다.
본 발명의 방법에 있어서, 환자가 수술준비가 되고, 스캐너가 설치된 후, 마이크로캡슈울 현탁액이 팔정맥등을 통하여 주사된다. 대비제는 정맥을 통하여 심장의 우측정맥방향으로, 폐쪽으로 향하는 주폐동맥을 지나서, 폐를 횡단하여 폐정맥으로 및 최종적으로 심장의 좌심방 및 좌심실 공간으로 흐른다.
본 발명의 마이크로캡슈울로, 혈액이 폐를 관통하는데 소요되는 시간, 혈류패턴, 좌심방의 크기, 승모판(좌심방 및 좌심실을 분리하고 있는)의 능력, 좌심실공간의 챔버크기 및 벽운동 이상성을 고려하여 관측 및 진단이 가능하게 된다. 좌심실로부터 대비제를 배출하여, 대동맥막의 성능 및 좌심실로부터 배출된 배출구획 또는 용적의 백분율도 분석될 수 있다. 마지막으로, 조직내의 대비패턴이 어떤 역역이 부적절하게 살포되었는지를 나타내게 된다.
요약하면, 이와같은 패턴의 영상은 심장내의 이상혈류특성, 막의 성능, 챔버크기 및 벽운동을 진단하는데 도움이 되며, 심근혈류의 잠재적인 지시인자를 제공하게 된다.
마이크로캡슈울은 정맥내 주사로부터 좌측심장 영상형성을 가능케 한다. 알부민 마이크로캡슈울이 말초정맥에 주사되면, 폐내외압차 통과가 가능하게 된다. 이것은 심근조직은 물론 좌심실(LV)의 초음파심장검사의 불투명화를 초래한다.
위에서 간략히 언급한 스캐너 이외에, 미국특허 제4,134,554호 및 4,315,435호에 개시된 바와 같은 기타의 초음파 스캐너도 있다. 기본적으로 이들 특허는, 움직이는 기관의 동적 가시화에 충분한 프레임 레이트(frame rate)의 초음파 에너지에 의하여, 동물 또는 인체 해부의 횡단편의 연속되는 2차원 영상을 제조하기 위한 동적횡단 초음파 검사법(DCE, Dynamic Cross-sectional Echography)을 포함하는 다양한 기술에 관한 것이다. DCE에서 이용된 장치의 형태는 일반적으로 DCE 스캐너라고 불리우는데, 좁은 비임 또는 라인형태로 짧은, 음파맥박을 전달 및 수용한다. 반사된 시그널의 강도는 시간의 함수인데, 이것은 명목상 음속을 사용하여 위치로 전환되며 초음파 탐지기 디스플레이와 유사한 방식으로 음극선관 또는 레이다 또는 기타 적절한 기구상에 디스플레이 된다. DCE가, 간, 쓸개, 췌장 및 신장을 포함하는 맡은 기관시스템의 영상을 제조하는.데 사용될 수 있는 한편, 심장의 조직 및 주혈관의 시각화에도 자주 사용된다.
마이크로캡슈울이 말초정맥부위에 주사된 경우라도, 다양한 영역을 영상화하는데 이용될 수 있다. 이들 영역에는(이들만에 극한되는 것은 아니나) (1) 심장을 향한 정맥배액 시스템; (2) 운동 트레드밀((treadmill)시험중의 심근 조직 및 혈류특성; 및 (3) 경구섭취 또는 조직을 향한 혈류를 증가시키기 위한 약물의 정맥내 주사속의 심근조직이 포함된다. 또한, 마이크로캡슈울은, (1) 관상동맥 정맥이식; (2) 관상동맥 혈관형성(좁아진 동맥의 구상확대); (3) 혈전용해제(스트렙토키나아제와 같은)의 사용; 또는 (4) 최근의 심장발증으로 인한 혈류결함 또는 변화와 같은 간섭으로 인한 심근조직 혈류에 있어서의 변화를 묘사하는데 유용할 수 있다.
또한, 관상동맥 촬영(디지탈 차감혈관촬영)시에, 마이크로캡슈울을 주사하면, 혈관촬영공정으로부터 얻어진 데이타를 증가시키고 보완시키는 조직혈류특성에 관한 데이타를 제공할 수 있는데, 혈관촬영공정은 혈관의 해부학적 조직만을 식별한다.
본 발명의 마이크로캡슈울을 사용하여, 초음파 기술에 의하여 현재 영상화되고 있는 간, 비장, 신장을 포함하는 기타 비심장기관시스템이, 현재 위에서와 같이 얻어지고 있는 영상의 향상, 및」또는 종전기술의 초음파 촬영법을 사용하여서는 영상화가 불가능하였던 관류 및 혈류특성을 나타내는 새로운 영상의 생성에 적합할 수있다.
본 발명의 바람직한 양상이 실시예 및 제1도를 참고로 하여 기술되는데, 제1도는 본 발명의 방법의 제1단계를 위한 적절한 분무-건조장치의 앞부분 및 한 측면이 부분적으로 절단된 투시도이다.
[분부-건조장치]
에이/에스 니로 아토마이저사(A/S Nire Atfnnizer, Soeborg, 덴마크)로부터 상품명 모빌 마이노오(Mobile Minor)로 거래되는 적절한 분모 건조기(제1도)를 구입할 수 있다. 분무 건조기는 단백질용액의 저장기(1) 및 공기흐름패턴을 효율적으로 조절하는 천정공기 분산기(2)를 포함한다. 소용돌이치는 공기는, 공기압 최소 4.0 바아에서 칙고 6.0 바아의 공기 터어빈으로 구동되는 회전분무기 또는 노즐분무기(3)(예를들면 M-O2/B Minor형)주위로 향한다. 6.0 바아에서 분무기 회전속도는 약 33.00rpm에 도달한다. 분무기로 압축공기를 공급 및 차단하는 것은 기구판넬(9)에 위치한 발브에 의하여 수행된다. 분무기에 대한 압축공기의 최대 소비량은 6.0 바아의 압력에서 17Nm3/h 이다. 스테인레스강 AISI 329로 제조되는 펌프공급튜우브 및 분무기 휠을 제외하고는, 공급액체 및 분말과 접촉하게 되는 모든 부분은 스테인레스강 AISI 316으로 제조되어, 강한 원심분리력을 견디게 된다.
챔버뚜껑을 올릴때 공기식 인양기구를 작동시키는 공기발브용 스위치(6) 및 챔버정상부에 접근하기 위하여, 기계에는 계단(5)이 있다.
건조챔버는 스테인레스강 AISI 316으로 제조된 내부, Rockwool(등록상표)로 절연된 웰, 및 연강시트로 피복된 외부를 갖고 있다. 건조챔버의 지붕은 내부가 스테인레스강 AISI 316 및 외부는 스테인레스강 AISI 304로 제조되어 있다.
스테인레스강 AISI 304로 제조된 공기분산기(2)는 최상의 가능한 건조효과를 달성하기 위한 건조챔버내의 공기분배를 위하여 사용된다. 스테인레스강 AISI 316으로 제조된 공기닥트(4)는, 배출공기 및 분말을 사이클론(7)으로 횡방향 운송하는데, 사이클론은 스테인레스강 AISI 316으로 제조되며, 분말 및 공기를 분리하도록 설계되어 있다.
나비발브형의 폐쇄발브도 스테인레스강 AISI 316으로 제조되며 실리콘 고무로 제조된 가스켓을 지니고 있는데, 스프링장치에 의하여 사이클론 아래에 견고히 부착된 분말수집 유리항아리(8)로 사이클론 하부의 분말을 배출하는데 사용된다.
실루민(silumin)으로 제조되고, 3상 농형모터, 0.25kw, 및 V-벨트구동의 원심배출팬(10)이. 건조챔버 및 사이클론을 통하여 공기 및 분말을 배출한다. 댐퍼(11)가 공기흐름을 조절한다.
공기가열기(12)가 전기로 건조공기를 가열(총소모 7.5kw/h. 무한히 가변적임)하여 입구공기온도를 약 350℃까지 상승시킬 수 있으나, 이 온도는 본 발명의 마이크로캡슈울을 제조하기에는 일반적으로 너무 높다.
[증발능력]
2-유체 노즐분무용 장치도 채택될 수 있는데, 그것은 스테인레스강 AISI 316으로 제조되며, 노즐홀더 및 노즐을 지닌 입구 락이프로 구성되고, 건조챔버의 천정에 위치하게 된다. 이 장치는 오일」물 분리기, 캄압발브 및 2-유체 노즐로 흐르는 압축공기용 압력계기를 포함한다. 압축공기 소모량: 압력, 0.5~2.0 바아(0.5-2.0 × 105Pa)에서 8∼15kg/h 분무기에 공급되는 벽-형성재의 운송용으로 적절한 공급펌프는 연동펌프이다. 이 펌프에는 모터(1 × 220V, 50Hz, 0.18kW)및 수동조정을 위한 연속 가변 기아를 구기하고 있다. 실리콘으로 제조된 공급파이프는 공급탱크(국부공급)로부터 공급펌프를 통하여 분무기로 연결된다.
예비필터, 스테인레스강으로 제조된 펄터물체 및 고표율 공기필터로 구성되어 있는 고효율 공기여과기가, 들어오는 건조공기를 처리하여 그것을 완전하게 깨끗이 하는데 사용된다.
[공정]
25.0% v/v 에탄을을 지닌, 발열성이 없는 물(주사에 적합한)에 용해된, 10.0% w/v의 무살균, 발열성원이 없는 rHA 용액이, 상술한 분무건조기에 설치된 2개의 유체노즐 아토마이저의 노즐에 펌핑되었다. 연동펌프속도는 약4.0g/분으로 유지되어, 입구공기온도가 220℃, 출구공기온도는 95℃로 유지되었다.
압축공기는, 2.0∼10.0 바아(2.0-6.0 × 105Pa)에서 2유체 분무화 노즐로 공급되었다. 이 범위에서, 평균 크기가 2.0∼3.0㎛인 마이크로캡슈울이 얻어진다.
전형적으로 평균입자크기를 증가시키면(분무화 압력의 감압에 의하여) 크기가 10㎛이상인 마이크로캡슈울의 양이 중가하게 된다(표1참조).
이 특정 실시예에서는 마이크로캡슈울을 제조하기 위하여 5.0 × 10 Pa의 압력이 사용되었다.
공정의 제2단계에 있어서, 갈렌켐프 팬오븐(Gallentamp fan oven)을 사용하여 유리 비이커에서 5g의 마이크로캡슈울이 가열되었다. HPLC로 측정할때, 100% 고정된 마이크로캡슈울을 산출하는데 175℃의 온도에서 1시간이면 충분하였다. 이 열고정 효과는 시험관내 에코원성 반감기를 2, 3초로부터 30분이상으로 증가시키는데 있다. 항온처리의 온도 및 시간을 변경함으로써 고정의 정도를 약 5%∼100% 사이로 변화시킬 수 있다.
열고정후, 마이크로캡슈울은 탈응집화되어, 두방법중 하나의 방법으로 물에 분산된다. 제1방법은 우선, 열고정된 소구체를 같은 중량의 미분쇄 락토오스(평균직경 5㎛)와 혼합한다. 다음에 혼합물은 0.5mm스크린 및 12톱니 로우터의 프리취(Fritsch)원심분리 밀을 관통한다. 분쇄된 소구체는 수집되어 다시 밀을 관통하여 완전한 혼합이 일어나도록 한다. 혼합된 분말은 다음에 1mg.ml Puronic F68(등록상표)를 함유하는 물에 재부유된다. 전형적으로, 100ml의 물 및 Plurcnic F68에 10g의 마이크로캡슈울 및 락토오스가 첨가되었다. 탈응집화의 제2방법은, 100mg Pluronic F68을 함유하는 100m1의 물에, 5g의 열-고정 마이크로캡슈울을 첨가하는 것이다. 마이크로캡슈울은 실버손(Silverson) 균질기(2.54cm의 원통형 균질화 프로브 및 고전단 스크린을 지닌 모델 L4R)을 사용하여 분산되어, 60초간 균질화된다.
재부유된 소구체는 부유선별기술을 이용하여 결함없는(가스함유) 소구체 및 파열 소구체로 분리되었다. 가스함유 소구체는 1시간에 걸쳐 표면에 부유되고, 요구되는 가스를 함유하지 않는 가라앉은 분류물로부터 딸아 내었다.
분리공정은 원심분리에 의하여 촉진되었다. 2개의 분류물을 분리하는 데는 5000 x g로 30초간의 원심분리면 충분하다.
분리후, 결함없는 마이크로캡슈울은 락토오스 및 Pluronic F68 존재하에 냉동-건조되었다. 냉동건조의 최적조건은, 50mg의 락토오스 및 5mg의 Pluronic F68을 함유하고 있는 5ml의 물에 30mg의 마이크로캡슈울을 재부유하는 것이다. 냉동건조된 마이크로캡슈울은 액체(예를들면, 물, 식염수)에 재분산되어 단순분산 분포를 이루게 된다.
[실시예 2]
실시예1과 동일한 방법이기는 하나, 조건은 다음과 같이하여 마이크로캡슈울이 제조되었다.
25% w/w 에탄을의 발열성이 없는 물(주사에 적합한)에 용해된 100±10mg/ml의 무균, 발열성원이 없는 혈청-유도인체 알부민이, 분무건조 공급원료로서 사용되었다.
연동펌프를 사용하여, 알부민 공급원료가 4±1.5g/분의 속도로 펌핑되어, 입구온도가 220±0.5℃, 출구온도가 80±10℃로 유지되었다.
추가의 분무-건조조건은 다음과 같다: 공기유동, 50±2%; 분무화 압력, 8.0±0.5 바아; 건조공기유동, 9±2mm HO.
제조된 마이크로캡슈울은 250ml의 스테인레스강 비이커에서 5±1g의 분취량으로 176±2℃에서 55±5분간 열-고정되었다.
열-고정후, 마이크로캡슈울은 탈응집되었다. 수집된 마이크로캡슈울에 2:1 비율로 글루코오스가 첨가되어, 글렌 크레스톤(Glen Creston)공기충격 제트밀로 혼합 및 분쇄되었다.
탈응집된 마이크로캡슈울은 유리 바이알에 충전되고, 질소로 세척된 바이알은 밀봉되었다. 제품은 25-35kGy 적량의 방사선 조사에 의하여 최종적으로 살균되었다.
[실시예 3]
마이크로캡슈울내의 유리 단량체 알부민의 검정
20ml 유리병내의 100mg의 마이크로캡슈울에 1ml 용적의 에탄올을 첨가하여 30초간 초음파 처리하였다. 이 현탁액에 19m1의 물을 첨가 하였다.
혼합물을 벤치-톱 마이크로 퓨즈(bench-top microfuge, Gilson사)에서 20초간 원심분리되어, 투명한 부분이 검정되었다. 검정은, 57ml의 유분을 자동적으로 시마드주(Shimadzu) LC6A HPLC상에 적재하고, 인산나트륨 완충액(pH 7.0)을 사용하여 1ml/분의 유속으로 TSK 겔투과 칼럼상에서 크로마토그라피 처리함으로써 수행 되었다.
HA 단량체를 나타내는 최고 높이를 기록하여, 1∼10mg/m1 단량체 HA사이의 표준곡선을 이용하여 단량체의 농도를 측정하는데 사용하였다.
고정된 마이크로캡슈울내의 단량체 농도를 측정하고, 이 값을 미고정 마이크로캡슈울의 단량체 농도의 백분율로 표시함으로써 유리 단량체 HA의 %가 계산되었다.
오븐에서 분무건조된 마이크로캡슈울을 가열하면(실시예1에서 기술한 바와같이), 검출될 수 있는 단량체의 양이 감소하게 된다. 검출가능한 단량체 HA의 이와같은 감소는, 단량체 HA가, 상술한 HPLC 방법으로는 검정될 수 없는 불용성 중합체로 변성 및 가교결합되기 때문이다.
HA 검출기수준을 평가하기 위하여 HPLC 방법을 사용하면, 15분간의 항온처리 후에는, HA 마이크로캡슈울내에 유리 단량체 HA가 존재하지 않는다는 것이 명백하다. 그러나, 보다 장기간 가열함으로써 HA 마이크로캡슈을울 더욱 가교결합시킬 수 있는 것이 여전히 가능하다.
이와같이 가열을 연장하면 마이크로캡슈울의 가교결합 정도가 증가하여, 강도가 증가된 마이크로캡슈울을 생성하게 되어, 결과적으로 압력에 보다 저항성이 있게 된다.
항온처리의 온도 및 시간을 신중하게 조절하면, 가교결합 정도(따라서 압력 저항성)가 조절된 마이크로캡슈울의 제조가 가능하게 된다.
[실시예 4]
마이크로캡슈울 분류
본 발명의 방법의 장점은, 마이크로캡슈울의 중간 크기 및 크기분포가 조정될 수 있다는 것이다. 그러나, 필요할 경우, 부유등에 의하여 소정의 크기를 다시 선별할 수 있다. 마이크로캡슈울의 균일한 분산에 있어서, 입자가 클수록 밀도가 보다 낮기 때문에(포위된 공기가 보다 맡기 때문에), 큰입자가 작은입자보다 빨리 표면으로 상승하게 된다. 따라서 분산상태를 유지하면, 시간에 따라 입자크기 분포가 용액의 임의의 레벨에서 변하게 된다.
약 165mm의 액체 칼럼을 이루는 유리병내의 6% w/v 염화나트륨 및 0.1% w/v Pluronic F68(등록상표)을 함유하는 2000m1의 수용액에 마이크로캡슈울이 분산되었다. 시간간격에 따라 샘플을 채취하기 위하여 액체표면으로 부터 50mm 하방에 샘플튜브가 설치되었다.
설치시간 및 염화나트릅 농도를 변경시킴으로써, 다양한 입자크기 분포 및 2㎛이하의 마이크로캡슈울의 분류가 가능하였다.
분류를 위한 기타의 습식기술에는, 유체역학 크로마토그라피 및 필드 플로우 프렉션네이션(field flow fractionation)이 포함된다. 현탁분리 및 직교류 분리(cross flow separation)의 원리를 이용하는 '건식' 기술이, 마이크로스플리트(Microsplit British Rem.), 지그-재그(Zigzag, Alpine) 및 터어보(Turbo, Nissuin)분류기의 형태도 공업적으로 가능하다.
[실시예 5: 인체혈청 알부민 마이크로캡슈울의 특질화]
본 발명의 방법에 의하여 제조된 중공형 마이크로캡슈울은, 평균크기가 보다 작으며 외각특성의 개선으로 인하여, 제조에 사용된 벽형성재의 양이, 종래의 제조방법에서 사용된 양에 비하여 현저히 적다는 것이 판명되었다. 그러나, 이러함에도 불구하고, 마이크로캡슈울의 에코원성은 종래에 제조된 것보다 우수하다. 이 신규의 특성은, 알부민의 마이크로그람/ml당 에코원성의 데실벨(dB)로서 측정 및 표현된다. 에코원성은 초음파를 반사 또는 후방산란(backscatter)할 수 있는 물질의 능력으로 정의될 수 있다. 후방산란의 강도는 데시벨로서 영상분석에 의하여 정량된다. 시그널의 강도가 클수록, 샘플의 에코원성이 크다.
감정에 사용된 모든물은 발열성이 없으며, 사용하기 2일전에 받아서 공기에 노출시킴으로서 탈가스되도록 한다.
400ml의 폴리프로필렌 시험비이커(Fisons Scientific Equipment, 영국)에, 350ml의 물이 첨가되고, 사용전에 공기방울은 표면에 떠오르도록 하였다.
초음파기계(Hew1ett Packard Sonos 1000)가 사용되고, 제어는 다음과 같이 설정되었다; TGC(총이득제어, Total Gain Central)#1, #2, #3, #4, #5, #6, #7, 모두=125; 압축=128dB: 및 송신=60dB, 8cm로 설정된 깊이에서, 3.5MHz 전송기가 사용되었다.
전송기는 1.5cm 깊이의 물속으로 도입되고, 마그네틱 폴로우어(maglletic follower)가 75rpm으로 설정되었다. 후방산란 강도의 배경기록이 최초로 이루어졌다. 영상분석기(Seescan, 영국 캠프리지)를 사용하여, 1.2초간 초음파 주사를 기록하고, 그 기록을 10개의 개별시간 프레임으로 나누었다. 각 프레임이 후방산란 강도에 대하여 분석되고 통계적인 결과가 계산되었다.
균등한 용적의, 부유된 마이크로캡슈울을, 공기방울이 들어가는 것을 피하면서 주의깊게 첨가하였다. 첨가된 용적은, 투여후 초음파 시험세포내의 마이크로캡슈울 농도가 1 × 10 ml가 되는 정도의 것이었다. 영상분석기를 사용하여 실제시간의 초음파 주사가 포착되어 후방산란 강도가 측정되기 전에, 마이크로캡슈울은 물에 균일하게 분산되도록 방치되었다.
초음파기구는, 스테인레스강 반사기 및 에이티에스 라보라토리스 인크사(ATS Laboratiories Inc, Bridgeport, CT06608, USA)제품인 실리콘 고무 블록을 의태하는 에코반사성 조직을 증가시키는 시리즈를 기준으로 하여 보정되었다.
보정곡선이 그어지고, 아래에서와 같이 결정된, 비데오 디스플레이 유니트(VDS, Video Display Unit)의 후속 측정치가, 작성된 보정곡선으로부터 dB로 전환되었다. 검정은 3회 반복되었으며, 평균강도 측정치가 계산되었다.
변형된 켈달(Kieldahl)검정법을 사용하여, 인체혈청 알부민 마이크로캡슈울의 단백질 함량이 측정되었다. 검정으로 마이크로캡슈울의 샘플의 질소함량이 측정된 다음, 총 단백질 농도가 계산된다. 이 결과로부터, 마이크로캡슈울의 고정된 수치의 단백질 및 구체적으로는 에코원성 걱정에 첨가된 샘플의 단백질 함량이 계산될 수 있다.
과산화수소에 의하여 산화되는 샘플내에 존재하는 임의의 탄수화물을 지닌 티케이터 소화시스템 12(Tecator Digestion System 12)를 사용하여 마이크로캡슈울이 소화되었다. 임의의 단백질, 및 따라서, 존재하는 질소는 소화중에 황산암모늄으로 전환 되었다. 다음에 이것은 알카리 조건하에서 증기증류에 의하여 암모니아로 전환 되었다. 유리된 암모니아는 응축되어 붕산에 흡수되고, 흡수된 양은 염산으로 적정하여 측정되었다. 이 공정은 켈텍 오우토 1030(Kjeltec Auto 1030)분석기를 사용하여 자동화되었다. 적절한 기준을 이용하여, 샘플에 존재하는 단백질량이 계산될 수 있다.
총 단백질분석으로부터, 에코원성 검정세포에 첨가된 단백질량이 측정되었다.. 투여된 마이크로캡슈울의 수는 첨가된 단백질의 중량으로서 계산되었으며, 따라서 마이크로캡슈울의 마이크로그람/ml 당 에코원성이 측정되었다.
[실시예 6]
결함없는 가스함유 입자의 수를 극대화하기 위한 분무건조 조건의 최적화
본 발명자들은 위에서, 초음파대비 화상진단용의 부드럽고, 구형이며 중공형인 마이크로입자의 제조에 관하여 기술하였다. 6㎛ 이상인 입자의 수를 최소화하고, 가스함유 중공형 입자를 최대화하는 것이 바람직하다. 액체공급 속도가, 결함없는 구형입자의 산출에 미치는 영향을 검사하기 위하여, 실시예1에 기술된 조건하에서 일련의 실험이 수행되었다. 본 발명자들은, 액체의 공급속도를 증가시키면, 초기 분무건조중에 형성되는 무결함 마이크로캡슈울의 수가 감소한다는 것을 발견하였다(표4). 액체속도가 4에서 16ml/분으로 중가함에 따라, 평균입자 크기 및 전체적인 압력 안정성, 즉 외각의 두께는 변하지 않았으나, 총 에코원성은 변하였다. 본 발명자들은 증발속도가 낮을수록(보다 높은 액체 유속에서), 형성되는 무결함 가스함유 입자의 수가 적어진다는 것을 발견하였다.
Claims (41)
- (i) 수성용매내에 0.1~50% w/v로 벽형성재의 용액을 제조하고 및 (ii) 수성용매가 증발하도록 상기 용액을 가스속으로 분무시킴으로써, 중공형 마이크로캡슈울을 형성하는 방법에 있어서, 수용액이 물보다 휘발성이 큰 액체를 0.1∼80% v/v로 함유하며, 상기 휘발성 액체가 벽형성재에 대한 용매이며 사용되는 비율 조건에서 물과 혼화성인 것을 특징으로 차는 마이크로캡슈울의 게조방법.
- 제1항에 있어서, 휘발성 액체의 비등점이 대기압에서 20℃ ∼100℃인 방법.
- 제1항에 있어서, 휘발성 액체가 에탄을 또는 메탄올인 방법.
- 제1항 내지 3항중 임의의 한 항에 있어서, 휘발성 액체가 수용액의 5.0~30.0% v/v를 구성하는 방법.
- 제1항 내지 3항중 임의의 한 항에 있어서, 벽 형성재가 단백질인 방법.
- 마이크로캡슈울이 20℃에서 탈가스 물에 부유되어 13.0㎍/ml의 균등한 마이크로캡슈울 농도를 나타낼 때, 3.5MHz 초음파에 대하여 -0.1dB 이상의 반사도를 지니는 것을 특징으로 하는 중공형 마이크로캡슈울을 포함하는 초음파 대비제.
- 제4항에 있어서, 벽 형성재가 단백질인 방법.
- 제5항에 있어서, 단백질이 알부민, 교원질 또는 젤라틴인 방법.
- 제7항에 있어서, 단백질이 알부민, 교원질 또는 젤라틴인 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 단백질이 알부민인 방법.
- 제1항 내지 3항 및 제7항 내지 9항중 임의의 한 항에 있어서, 용액내의 벽형성재의 농도가 1.0~25.0% w/v인 방법.
- 제4항에 있어서, 용액내의 벽형성재의 농도가 1.0~25.0% w/v인 방법.
- 제5항에 있어서, 용액내의 벽형성재의 농도가 1.0~25.0% w/v인 방법.
- 제10항에 있어서, 용액내의 벽형성재의 농도가 1.0~250.% w/v인 방법.
- 제11항에 있어서, 용액내의 벽형성재의 농도가 5.0~15.0% w/v인 방법.
- 제12항 내지 14항 중 임의의 한 항에 있어서, 용액내의 벽형성재의 논도가 5.0~15.0% w/v인 방법.
- 제1항 내지 3항, 제7항 내지 9항 및 12항 내지 15항중 임의의 한 항에 있어서, 용액이 X-선 대비제 또는 자기공명 촬영 대비제를 추가로 포함하는 방법.
- 제4항에 있어서, 용액이 X-선 대비제 또는 자기공명 촬영 대비제를 추가로 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 용액이 X-선 대비제 또는 자기공명 촬영 대비제를 추가로 포함하는 방법.
- 제10항에 있어서, 용액이, X-선 대비제 또는 자기공명 촬영 대비제를 추가로 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 용액이 X-선 대비제 또는 자기공명 촬영 대비제를 추가로 포함하는 방법.
- 제16항에 있어서, 용액이 X-선 대비제 또는 자기공명 촬영 대비제를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 3항 제7항 내지 9항, 제12항 내지 15항 및 제18항 내지 22항 중 임의의 한 항에 있어서, 마이크로캡슈울을 더욱 불응화하기 위한 열처리, 또는 마이크로캡슈울을 살균하기 위한 방사선 처리에 의하여, 사용전에 마이크로캡슈울이 다시 처리되는 방법.
- 제4항에 있어서, 마이크로캡슈울을 더욱 불용화하기 위한 열처리, 또는 마이크로캡슈울을 살균하기 위한 방사선 처리에 의하여, 사용전에 마이크로캡슈울이 다시 처리되는 방법.
- 제5항에 있어서, 마이크로캡슈울을 더욱 불용화하기 위한 열처리. 또는 마이크로캡슈울을 살균하기 위한 방사선 처리에 의하여. 사용전에 마이크로캡슈울이 다시 처리되는 방법.
- 제10항에 있어서, 마이크로캡슈울을 더욱 불용화하기 위한 열처리. 또는 마이크로캡슈울을 살균하기 위한 방사선 처리에 의하여. 사용전에 마이크로캡슈울이 다시 처리되는 방법.
- 제11항에 있어서, 마이크로캡슈울을 더욱 불용화하기 위한 열처리. 또는 마이크로캡슈울을 살균하기 위한 방사선 처리에 의하여. 사용전에 마이크로캡슈울이 다시 처리되는 방법.
- 제16항에 있어서, 마이크로캡슈울을 더욱 불용화하기 위한 열처리, 또는 마이크로캡슈울을 살균하기 위한 방사선 처리에 의하여, 사용전에 마이크로캡슈울이 다시 처리되는 방법.
- 제17항에 있어서, 마이크로캡슈울을 더욱 불용화하기 위한 열처리, 또는 마이크로캡슈울을 살균하기 위한 방사선 처리에 의하여, 사용전에 마이크로캡슈울이 다시 처리되는 방법.
- 제1항 내지 3항, 제7항 내지 9항, 제12항 내지 15항, 제18항 내지 22항 및 제24항 내지 29항중 임의의 한 항에 있어서, 무균의, 정맥내 주사 가능한 제품이 산출되도록 공정이 진행되는 방법.
- 제4항에 있어서, 무균의, 정맥내 주사 가능한 제품이 산출되도록 공정이 진행되는 방법.
- 제5항에 있어서, 무균의, 정맥내 주사 가능한 제품이 산출되도록 공정이 진행되는 방법.
- 제10항에 있어서, 무균의, 정맥내 주사 가능한 제품이 산출되도록 공정이 진행되는 방법.
- 제11항에 있어서, 무균의, 정맥내 주사 가능한 제품이 산출되도록 공정이 진행되는 방법.
- 제16항에 있어서, 무균의, 정맥내 주사 가능한 제품이 산출되도록 공정이 진행되는 방법.
- 제17항에 있어서, 무균의, 정맥내 주사 가능한 제품이 산출되도록 공정이 진행되는 방법.
- 제23항에 있어서, 무균의, 정맥내 주사 가능한 제품이 산출되도록 공정이 진행되는 방법.
- 제1항 내지 3항, 4항, 5항, 및 제7항 내지 37항중 임의의 한 항의 방법에 의하여 제조된 마이크로캡슈울.
- 제1항 내지 3항, 4항, 5항 및 제7항 내지 37항중 임의의 한 항의 방법에 의하여 얻어질 수 있는 마이크로캡슈울.
- 밀봉된 물약병내의 제6항, 제38항 또는 39항에 의한 무균, 건조 마이크로캡슈울을 포함하는 의약품 조성물.
- 무균의, 정맥내 주사 가능한 매질에 부유된. 제6항, 38항 또는 39항에 의한 무균의 마이크로캡슈울을 포함하는 의약품 조성물.
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