CN1138828A - 中空微胶囊的制备 - Google Patents
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Abstract
一种形成微胶囊的方法，包括：(i)提供蛋白质在含水溶剂中的溶液，(ii)将上述溶液喷入气体中，使水溶剂蒸发，因此形成中空微胶囊，其特点是水溶液中含有一种比水挥发性更大的液体。蛋白优选白蛋白，挥发性液体优选乙醇。微胶囊可用作超声波回声特性造影剂。
Description
本发明涉及中空蛋白微胶囊的制备。这些微胶囊的用途之一是增强超声波成像。
一段时间以来，已知人体内的气泡能用于回波心力记录器。
WO 92/18164公开了喷雾干燥一种成壳材料的溶液，材料优选蛋白质如白蛋白，来形成微胶囊。在WO 94/08627中述及，当把溶液喷入加热室时，降低压力，以形成更大的微胶囊，或往被喷注的溶液中加入表面活性剂，来增加血流中微胶囊的半寿命，或通过把微胶囊悬浮在一带电化合物的溶液中，将微胶囊导向体内被选定的部位。
US-A-4 420 442(Sands；PQ Corpn)公开了在喷雾干燥悬浮液，形成中空微胶囊之前，往成膜固体的分散液中加入有机溶剂，但是溶剂(例如溶纤剂或二甘醇二甲醚)比水难挥发。
我们现在已发现，往被喷雾干燥的水溶液中加入一种挥发性的化合物，能高产率形成具有改良性质的微胶囊，并且尺寸分布更窄，壳更薄。
本发明的一个方面是提供一种形成微胶囊的方法，包括：(i)提供一种含水溶剂中水溶性物质的溶液；(ii)将上述溶液喷入一气体中，则水溶剂蒸发，因此形成中空微胶囊，其特点是此水溶液含有挥发性比水更大的液体。
适合的挥发性液体包括乙醇(优选的挥发性液体)(沸点78.3℃)，甲醇(b.p.64.5℃)，和丙酮(b.p.56℃)。挥发性液体被用作成壳物质的溶剂，而且在所用比例下，能与水混溶。
挥发性液体在水溶液中的比例随挥发性化合物的性质，成壳材料的浓度和性质，喷入溶液时的温度和压力，以及微胶囊产品的需要而变化。溶液中挥发性液体一般在0.1-80％v/v之间，优选1-50％v/v，最优选5-30％v/v，例如20％v/v。也可用挥发性液体的混合物，在这种情况下，这些百分比则指的是挥发性液体的总含量。
喷雾干燥可一步进行，直接提供所需的微胶囊产品。另外，也可将直接得到的产品经过另外的步骤，如加热，使之进一步交联，并且降低微胶囊蛋白外壳的溶解性。即构成两步法。
对于一种将用于注射到人体血液中的产品，例如在超声波诊断方法中作为具有回波特性的造影剂(此产品的一个预定用途)，全过程最好在无菌条件下进行。因此，蛋白溶液为无菌且为非热解性，加热室中的气体首先通过一个0.2μm的滤器，喷雾干燥器最初经高压灭菌等。另外，最终的产品也应进行无菌处理，例如使之经致电离辐射杀菌。
成壳物质是水溶性的，优选蛋白质(此术语用于包括非天然存在的多肽和多氨酸)。例如：胶原蛋白，明胶或(血清)白蛋白，在每一情况中(如果微胶囊是用于人体的)最好选用来源于人体的蛋白(即由人体中得到的或与体蛋白结构相当的)，以及聚赖氨酸或聚谷氨酸。蛋白质也可以是由损赠血液中得到的，或经微生物发酵(包括细胞系列)得到的人血清白蛋白(HA)，后者已经被转化而表达HA。另外，也可以使用简单或复杂的糖类，简单的氨基酸或脂肪酸，例如赖氨酸，甘露糖醇，葡聚糖，正十六烷酸或二十二碳烷酸。
表达HA(此术语包括人白蛋白的类似物和碎片，例如EP-A-322094中的蛋白，以及单体白蛋白的聚合物)的技术已经在EP-A-201239和EP-A-286424中公开。它们均在此引入，作为参考。HA的“类似物和碎片”包括如下全部多肽：(i)在本发明的方法中能形成微胶囊的多肽，(ii)其中该氨基酸序列的至少50％(优选至少75％，80％，90％或95％)的连续区域，至少有80％(优选至少90％，95％或99％)相应于性质相同的人体白蛋白的至少50％(优选75％，80％，90％或95％)的连续区域。也可以用DNA重组技术制得的HA。因此，该HA可由现有技术中已知的方法，通过表达酵母或其他微生物中的HA-编码核甙酸系列，并且纯化产品而制备。此材料不含与血清衍生物有关的脂肪酸，最好基本上不含脂肪酸；即血清衍生物的脂肪酸水平含量不超过1％。优选在HA中，不能检测出脂肪酸。
水溶液或分散液中，尤其在材料为白蛋白时，蛋白含量优选0.1-50％w/v最好选用1.0-25.0％或5.0-30.0％。大约5-15％是最佳的。也可用成壳材料的混合物，上述百分比则指成壳材料的总含量。
待喷雾的制剂中可含有除成壳物质，水和挥发性液体以外的物质。因此，水相可含重量比为1-20％的糖类和聚合物等水溶性亲水化合物作为稳定剂，例如：聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(PEG)，明胶，聚谷氨酸，和聚糖类，如淀粉，葡聚糖，琼脂，黄原胶等。
也可包括功能试剂：例如1.0-40.0％w/w的X-射线造影剂(例如Hexabrix(ioxaglic acid)，Optiray(ioversol)，Omnipaque(iohexol)或Isovice(iopamidol))，或磁共振显影剂(例如氧化铁胶体或钆螯合物，如gadopenteticacid)。
相似的水相可用作液体载体，最后的微胶囊产品在使用前悬浮于其中。可以使用表面活性剂(0.1-5％(重量))，包括大部分生理上可吸收的表面活性剂，例如：蛋卵磷脂或大豆磷脂，或合成磷脂如饱和的合成膦脂，例如：二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱，或二硬脂酰磷脂酰胆碱，或不饱和的合成磷脂，例如二油酰磷脂酰胆碱或二亚油酰磷脂酰胆碱。其它表面活性剂包括游离脂肪酸，脂肪酸与聚氧化烯化合物如聚氧丙二醇和聚氧乙二醇形成的酯；脂肪醇与聚氧亚烷基二醇形成的醚；脂肪酸与聚氧烷基化脱水山梨糖醇形成的酯；肥皂；甘油-聚烷烯基硬脂酸酯；甘油-聚氧乙烯基蓖麻醇酸酯；聚亚烷基二醇的均聚物和共聚物；聚乙氧基化豆油、蓖麻油和加氢衍生物；蔗糖或其它糖类与脂肪酸、脂肪醇形成的醚和酯，这些均可以是聚氧烷基化的；饱和或不饱和脂肪酸的单、双和三甘油脂，甘油脂或大豆油及蔗糖。但是，载体液体中最好不含表面活性剂。
可以在微胶囊的壳中注入添加剂，以改进其物理性质如分散性，弹性以及透水性。
在有用的添加剂中，可举出的化合物如脂肪，蜡以及高分子量的烃，可使壳“憎水化”，以降低其透水性。在可注射的液体载体中，增加微胶囊分散性的添加剂是两亲的化合物，如磷脂；它们也增加透水性和生物可降解速率。但是，微胶囊中最好不含使之分散性增加的添加剂，因为我们已经发现；至少用白蛋白制微胶囊时是不必要的。
壳中加入的添加剂的量视需要而定，变化极大。某些情况下，根本不用添加剂，而另外的条件下，添加剂的总量可占壳重量的40.0％左右。
通过任何适当的技术，使成壳物质的溶液雾化和喷雾干燥，产生直径为0.05-50.0μm，分散的微胶囊。这些粒子至少占微胶囊总量的90％，直径由CoulterMultisizer II测定。“微胶囊”这一术语指的是包围着一个空间的中空颗粒，此空间充满气体或蒸汽，但不含任何固体材料。没有形成与糖果类似的，在UK中作为“Maltesers”(Regd TM)出售的蜂窝结构的颗粒。内部空间不必完全被包围(尽管这种情况优选)，微胶囊也不必为精确的球形，但是一般为球形。如果微胶囊不是球形，则上述直径指的是与非球形微胶囊质量相当，且包围的中空空间体积也相同的相应的球形微胶囊的直径。
雾化作用包括：通过例如在一定压力下，迫使制剂经过至少一个锐孔，或在有温暖空气或其它惰性气体的容器内，使用离心雾化器，形成制剂的气溶胶。该容器应足够大，使最大的注射液滴在干燥前不会撞击内壁。如果微胶囊要被注射到血流中，用于诊断成像，当它以给药量伴随回波心力记录器中微胶囊给药进入血流时，则容器中的气体或蒸汽应是干净的(即最好无菌且不含致病质)，无毒的。蛋白制剂中液体的蒸发速率应足够大，以形成中空微胶囊，但不能太高，以至于使微胶囊破裂。该蒸发速率可以通过改变气体流速，蛋白制剂中蛋白浓度，液体载体性质，溶液的进料速率，以及很重要的，气体与气溶胶相遇时的温度而得以控制。低进料流速与极大量的雾化干燥气相结合，进行喷雾干燥，可得到小尺寸分布。目的是为了生产极小尺寸和极窄尺寸分布的微胶囊。一些工作者已经设计出规定气体喷嘴处液滴平均尺寸的方程式；下面是影响液滴平均尺寸的各种参数的简单表达形式：
D＝A(V2·d)a+B·(Mair/Mliq)-b其中
D＝平均液滴尺寸
A＝与喷嘴设计相关的常数
B＝与液体粘度相关的常数
V＝液体与喷嘴之间相应的空气速度
d＝空气密度
Mair和Mliq＝空气和液流的质量
a和b＝与喷嘴设计相关的常数(为避免疑问，V被平方，(V2·d)随a次幂而增加，(Mair/Mliq)随负b次幂而增加)
显然，对任一给定的喷嘴设计，液滴尺寸主要受喷嘴处相应速度以及同时受空气与液体质量比的影响。对于多数一般干燥作用，空气与液体比值范围为0.1-10，在此比值下，液滴平均尺寸为15-20μm。为了生产本文描述的尺寸范围内的微胶囊，我们通常采用的空气与液体比值范围为20-100。目的是为了在高比值下生产与比较标准相比极小的颗粒，而且尺寸分布极窄。若在空气与液体比值较低条件下制备微胶囊，则生成较大的颗粒，但是，尺寸分布仍然很窄，比用乳液技术制备的微胶囊好。
当白蛋白在水中浓度为5.0-25.0％时，入口气体的温度至少约100℃，最好至少约110℃，足以确保中空；温度也可以高至250℃而不至使胶囊破裂。最好是大约180-240℃，优选约210-230℃，更优选约220℃，至少是对白蛋白而言。在本发明的一步法中，此温度足以使部分(通常是外面)成壳材料不溶，通常，基本上使所有成壳材料均不溶。因为气体与空气溶胶相遇时的温度也依赖于空气溶胶的传递速度以及蛋白制剂中液体含量，因此，应监测出口温度，以确保容器内温度足够高。已发现，出口处适宜温度为40-150℃。
在两步法中，如果成壳物质是蛋白，中间微胶囊典型地包括96-98％的单体蛋白，并且和成壳材料本身的水溶性相同。超声波成像中，他们具有有限的体内寿命。但是，他们可用于超声波成像，或者在进行二步法的第二步之前保存并转移。因此，这构成了本发明的另一方面。
在本方法的第二步中，使经第一步制备的中间微胶囊固定，并且使之更加不溶于水，这样，中间微胶囊存在更持久，然而也不能太不溶和惰性，以至于不能生物降解。此步骤也增强了微胶囊，使之能更好地承受给药的严格条件，血管切力和心室压力。如果微胶囊破裂，它们则会变得更加不具有回声特性。Schneider等人(1992)Invest，Radid.27，134-139指出，现有技术声处理的白蛋白微胶囊无此能力，当经受一定压力，主要是左心室的压力时，迅速失去回声特性。此法的第二步采用了加热(例如微波热，辐射热或热空气，例如传统的烘箱)，致电离照射(例如，用10.0-100.0kGy剂量的γ射线)或用化学交联剂溶于溶剂，例如，甲醛，戊二醛，环氧乙烷或其他试剂用于蛋白的交联，第二步在由第一步形成的基本上干燥的中间微胶囊上进行，或在微胶囊不溶的液体，例如一适当溶剂中，这种微胶囊的悬浮液上进行。在一步法中，交联剂如戊二醛可喷入喷雾干燥器中，或者就在喷雾装置的上游加入到蛋白制剂中。另外，容器中温度可足够高，使微胶囊不溶。
按与中间微胶囊相同的方法测定的最后产品，如果需要，应含有直径为0.1-50.0μm的微胶囊，但是用本发明的方法得到的大部分为0.1-20.0μm，特别是直径为1.0-8.0μm的微胶囊，更适用于回声心力记录器。值得注意的是：第二步可能改变第一步制备的微胶囊的测定尺寸。
已经发现，可以控制本发明方法来得到所需特性的微胶囊。因此，蛋白溶液供给喷嘴时的压力可以改变，例如从1.0-20.0×105Pa，优选5.0-10.0×105Pa，最好约7.5×105Pa。相似地，也可改变液体的流动速度。也可以改变前面及后面公开了的其它参数。这样，可得到新的微胶囊。我们已发现，含有挥发性成分的原料形成的微胶囊与不含挥发性成分形成的胶囊相比，提供了更完整的中空胶囊，并且具有更平整的表面，颗粒更小。
特别是，相对于一定量的成壳材料，可得到反射性更高的产品。例如，一种13μg/ml微胶囊的均匀悬浮液，对3.5MHz超声波提供至少-1.0dB的反射率。比-0.3更高的反射比可能是不需要的，一般反射比在-0.7--0.5左右。
优选在微胶囊壳中至少50％的蛋白是交联的。最好至少75％，90％，95％，98.0％，98.5％或99％的蛋白是充分交联的，它足以抵抗用1％HCl溶液提取2分钟。被提取的蛋白用Coomassie Blue protein assay，Bradford检测。通过改变加热，照射或蛋白的化学处理来控制交联程度。交联过程中，蛋白单体交联，并且如凝胶渗透HPLC或凝胶电泳所检测的，在一简单溶解过程中，迅速变得无效，如后面实例3所显示。连续处理使已交联材料进一步交联，并且在上述HCl提取作用中，变得无效。175℃时，加热20分钟后，本发明的HA微胶囊中可能失去大约99％的HCl可提取蛋白。然而，150℃时，加热20mins只除去约5％的HCl可提取蛋白，30mins除去47.5％，40mins除去83％，60mins除去93％，80mins除去97％，100mins除去97.8％。因此，为得到更好的交联水平，微胶囊在175℃时，至少加热17-20mins，150℃下，至少加热80mins，其它温度下时间相应缩短或增加。
本发明的微胶囊无论有无添加剂，应干燥保存，以提高防腐性，防止聚结或有助于再悬浮作用。添加剂可选用重量百分比为0.1-200.0％，生理上可吸收的水溶性化合物，如：甘露糖醇，半乳糖，乳糖，蔗糖或亲水性聚合物如：葡聚糖，黄原胶，琼脂，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚谷氨酸，聚乙烯醇(PVA)和明胶。可注射的液体载体相中微胶囊的有用寿命，即观察到有用回声心力记录信号的阶段，能根据需要，控制在持续几分钟到几个月之间，可通过控制孔隙度，壳的溶解度或交联程度来实现。可通过正确选择壳形成材料和添加剂，以及调节喷雾干燥器内的蒸发速率和温度，来控制这些参数。
为尽量减小微胶囊的附聚作用，利用配备有0.5mm筛子的Fritsch离心栓研磨机(Fritsch centrifugal pin mill)或Glen Creston空气压缩喷射研磨机(GlenCreston air impact jet mill)，把微胶囊与适当的惰性赋形剂一起研磨。合适的赋形剂是研磨得很细的粉末，惰性且适用于静脉内使用，如乳糖，葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇，半乳糖，麦芽糖或氯化钠。一经研磨，微胶囊/赋形剂混合物就能悬浮于液体介质中，便于脱除无用的/缺陷微胶囊，或者，也可将此混合物置于用于分配的最终容器中，不再进一步加工。为便于后来在水相中重组，在研磨阶段和/或在水相介质中加入痕量表面活性剂，以防止附聚作用。适用于此的阳离子、阴离子和非离子的表面活性剂包括poloxamers，脱水山梨糖醇酯，多山梨酸酯和卵磷脂。
微胶囊悬浮液可被浮选，或被离心以沉降有表面缺陷的缺陷颗粒，这些颗粒在应用时，将填充液体，不再具有回声特性。
然后，再将微胶囊悬浮液混合，以确保颗粒分布，再用适合于静脉注射的缓冲液，如等渗(压)甘露糖醇，进行洗涤和重组。等分此悬浮液，用于冷冻干燥，并且通过γ射线照射，干燥加热或环氧乙烷进行此后的灭菌处理。
解聚不溶的或固定的微胶囊的一种可选方法是：将它们直接悬浮于一含有适当表面活性剂的水相介质中，表活剂如：poloxamers，脱水山梨糖醇酯，多山梨酸酯和卵磷脂。再用一适当的均化器就能解聚。
微胶囊悬浮液然后可被浮选，或被离心以沉降缺陷离子，再进行如上的进一步处理。
在本发明的优选实施方案中，经过上述研磨作用可使热固定步骤中的产品解聚。
虽然本发明的微胶囊能在干燥状态下出售，但是尤其也可设计成以注射后有一有限寿命的方式出售。同样，也可出售制备好的制剂，即微胶囊在一适于注射的含水液体载体中的悬浮液。
但是，产品一般以干燥粉末供给和保存，给药前，才将其悬浮于一适当的灭菌、非热解液体中。通常，此悬浮液给药方式是通过注射约1.0-10.0ml到适当静脉中，如cubital vein或其它血管中。适当的微胶囊的浓度大约为1.0×105-1.0×1012颗粒/ml，优选大约5.0×105-5.0×109。
虽然超声波成像适用于各种动物和人体器官系统，但主要的应用之一是用于获得心肌组织和灌注或血流方式的图像。
此技术采用由扫描器和成像仪器组成的超声波扫描装置。该装置产生一预定区域的视觉影像，如人体的心脏区域。通常，将能量转换器直接放于待成像区域的皮肤上。扫描器含有包括超声波能量转换器在内的多种电学部件。能量转换器产生扫描心脏区域的超声波。超声波经心脏区域各部分反射，由接收转换器接收，并根据本技术领域中已知的脉冲-回声方法处理。处理后，信号送到成像仪器中(也是本技术领域中已知的)，用于观察。
在本发明的方法中，“选定”病人，放置扫描器后，注射微胶囊悬浮液，例如经手臂静脉注射。造影剂从静脉流到心脏的右静脉，经主要的肺动脉到肺，穿过肺，经微血管到肺静脉，最后到心脏的左心房和左心室腔。
用本发明的微胶囊，根据血流经肺所需总时间，血流方式，左心房大小，房室瓣(分开左心房和左心室)的能力，左心室腔的大小和壁运动的不规则性，来进行观察和诊断。根据由左心室喷出的造影剂，可分析主动脉瓣膜的能力，以及从左心室喷出的体积分数或体积百分数。最后，组织中的造影图形将表明，假如有的话，哪一区域未被完全灌注。
总之，此成像方式将有助于诊断心脏中异常血流特征，瓣膜能力，腔大小和壁运动，并将提供一种显示心肌扩散运动的潜在标识。
经静脉注射，微胶囊能使左心脏成像。白蛋白微胶囊注射到外围静脉时，它能流过肺部管道。这就产生了左心室(LV)腔和心肌组织的回声心力记录图像。
除以上简要描述的扫描器外，还存在其它超声波扫描器，在US Patents Nos.4,134,554和4,315,435中公开了实例。基本上，这些专利涉及了各种技术，包括：动态横截面回声深度记录器(DCE)，通过一定速率的超声波能量，产生动物或人体横截面的连续二维图像，该速率足以显示运动器官的动态。DCE中所用仪器类型一般称为DCE扫描器，并传输和接收以窄束或窄浅形式的声波脉冲。反射信号的强度是时间的函数，它被转换成用公称声速表示的位置，并显示于阳极射线管或其它类似于雷达或声呐等适当的显示装置上。尽管DCE能用于产生许多器官系统的图像，包括肝，胆囊，胰脏和肾，但它常用于显示心脏的组织和主要血管的图像。
即使在外围的静脉处注射时，微胶囊也可用于各种区域成像。那些区域包括(不限于)：(1)到心脏的静脉管道系统；(2)在脚踏传动式磨试验或类似试验中的心肌组织和灌注特征；(3)药品口服或静脉注射后的心肌组织，设计为用于增加到组织的血流。另外，微胶囊可用于描述心肌运动组织因障碍而产生的变化，如(1)冠状动脉静脉接合；(2)冠状动脉原生质体(窄小动脉的充气膨胀)；(3)用溶血试剂(如链激酶)，来溶解冠状动脉内的血块；或(4)因近期心脏病引起的灌注缺陷或变化。
另外，根据冠状脉博描记图(或数字减少脉博描记图)的时间，注射微胶囊可提供关于组织灌注特征的数据，增加和完善了由脉博描记程序中得到的数据，此程序仅用于鉴定血管组织。
通过采用本发明的微胶囊，目前用超声波技术成像的其它非心肌运动器官系统，包括肝，脾和肾，可适于增强这种现在所得图像，和/或产生显示灌注和流动特征的新图像，而这些特征用现有技术领域中的超声波成像技术还不能成像。
现在将根据实例，参照图1来描述本发明的优选方面，图1是本发明第1阶段中，适当喷雾干燥仪器正面和一个侧面的部分剖面透视图。
实例1喷雾干燥装置
可从A/S Niro Atomizer，Soeborg，Denmark得到注有“Mobile Minor”商标的合适的喷雾干燥器(图1)。喷雾干燥器包括蛋白溶液储存器1，和确保有效控制气流方式的顶部气体扩散器2。涡形空气直接围绕旋转雾化器或喷雾器3(例如M-02/B Minor型)，由空气涡轮机在空气压力最低为4.0bar，最高值为6.0bar下驱动。6.0bar时，喷雾器轮速达到大约33,000rpm。通过置于控制台9中的阀门调节对喷雾器压缩空气的开关。在压力为6.0bar时，喷雾器压缩空气最大消耗为17Nm3/h。除抽料管和喷雾器轮子由不锈钢AISI 329制备外，与液体原料和粉末接触的所有部分由不锈钢AISI 316制造，以抵抗高离心力。
此机器含有通向容器顶端的阶梯5和一个空气阀开关6，当提升容器盖时，用于操作气体提升装置。
干燥器内部由不锈钢AISI 316制备，用Rockwool(Regd TM)绝缘，外面覆盖软钢层。干燥器顶端内部由不锈钢AISI 316制备，外部由不锈钢AISI 304制备。
气体扩散器2用不锈钢AISI 304制成，用于干燥器内气体分布，以尽可能达到最大干燥效率。气体导管4用不锈钢AISI 316制成，用于横向输送消耗的气体，并且把粉末输送到旋风分离器7。旋风分离器用不锈钢AISI 316制成，用于分离粉末和空气。
蝶形关闭阀也用不锈钢AISI 316制成，有一个硅橡胶垫圈，用于从旋风分离器下端释放粉末到粉末收集玻璃罐8中，此罐经弹簧装置紧置于旋风分离器下。
离心排气扇10由铝硅合金制成，带有3-相鼠笼式马达，0.25kW，和有护带的V-传动带，经干燥器和旋风分离器抽取空气和粉末。阻尼器11控制气体流动。
空气加热器12电加热干燥空气(总耗7.5kWh/h，可变)，能使内部气温高达约350℃，但此温度用于制本发明的微胶囊则太高。蒸发量
| 干燥空气 | 内部气温 | 外部气温 | 蒸发量 |
| 85kg/h | 150℃ | 80℃ | 1,3kg/h |
| 85kg/h | 170℃ | 85℃ | 1,7kg/h |
| 80kg/h | 200℃ | 90℃ | 2,5kg/h |
| 80kg/h | 240℃ | 90℃ | 3,4kg/h |
| 75kg/h | 350℃ | 90℃ | 7,0kg/h |
可在干燥器顶端增加双流喷嘴雾化器设备，它由不锈钢AISI 316制成，由带喷嘴夹具的输入管和喷嘴组成。此设备包括：一个油/水分离器，减压阀，和压缩气体通到双流体喷嘴的压力表。压缩空气消耗：在压力为0.5-2.0bar(0.5-2.0×105Pa)下，8-15kg/h。
将成壳制剂原料输送到喷雾器中的适当原料泵是有压缩力的泵。该泵有一个马达(1×220V，50Hz，0.18kW)和手动调节的连续可调装置。聚烃硅氧塑料软管制成的原料管，将原料从原料容器(局部供料)经原料泵送到喷雾装置。
一个无水空气过滤器，包括：预过滤器，由不锈钢制成的过滤体，和无水空气过滤器，用于处理通入的干燥空气，使之完全干净。方法
将无菌、无致病质的rHA在不含致病质水(适合于注射)中浓度为10.0％w/v，含25.0％v/v乙醇的溶液抽至装在上述商业喷雾干燥单元内的双流喷雾器的喷嘴中。有压缩力的泵速率恒定在大约4.0g/min，这样，入口空气气温为220℃，出口空气气温保持为95℃。
在2.0-10.0巴(2.0-6.0×105Pa)下，把压缩气体供给双流雾化器的喷嘴。在此范围内得到平均尺寸为2.0-3.0μm的微胶囊。
典型颗粒平均尺寸增加(通过降低雾化压力)导致尺寸超过10μm的微胶囊数量增加(见表1)
表1雾化作用压力对直径＞10μm的微胶囊频率的影响
| 雾化压力(×105Pa) | ％大于10μm的频率 |
| 6.0 | 0.8 |
| 5.0 | 3.0 |
| 3.5 | 6.6 |
| 2.5 | 8.6 |
| 2.0 | 13.1 |
在此具体实例中，采用5.0×105Pa的压力来产生微胶囊。
本方法的第二步中，用Gallenkamp fan oven加热玻璃烧杯中的5g微胶囊。175℃下，加热1小时，足以产生经HPLC测定为100％固定的微胶囊。这种热固定效应是用于增加体外回声特性的半寿命，从几秒钟到超过30分钟。通过改变保温培养的温度和时间长度，有可能在大约5％和100％之间改变固定程度。
热固定后，用两种方法之一，使微胶囊解聚并且分散在水中。方法1包括：首先把经过热固定的球状体与等重量研磨得很细的乳糖(平均直径5μm)混合。
把混合物经过带有0.5mm筛和12齿转子的Fritsch离心研磨机研磨。收集研磨后的球状体，再一次研磨，确保完全混合。研磨后的粉末再悬浮在含1mg·ml-1Pluronic F68(Regd TM)的水中。通常，往100ml水和Pluronic F68中加入10g微胶囊和乳糖。解聚的方法2包括：往含有100mg Pluronic F68的100ml水中加入5g热固定后的微胶囊。用Silverson均化器使微胶囊分散(L4R型，带有2.54cm管式均化探针和高强力筛)，均化60秒。
用浮选技术将再悬浮的球状物分离成完整的(含气体)和破裂的球体。1小时后，可看见含有气体的球状物浮到表面，把它们从不含所需气体的沉淀部分上面轻轻倒出。
可通过离心法加速分离过程。在5000×g下离心30秒，足以分离这两部。
分离后，在乳糖和Pluromc F68存在下，冷冻干燥完整的微胶囊。冷冻干燥的最佳条件包括：在5ml含50mg乳糖和5mg Pluronic F68的水中，再悬浮30mg微胶囊。冷冻干燥后的微胶囊可再分散在液体(如水，盐水)中，达到单分散分布。实例2
以下述条件，如实例1一样制备微胶囊。
采用100±10mg/ml无菌、从人血清中得到的无致病质的HA在含25％w/w乙醇的无致病质水(适于注射)中的溶液，作为喷雾干燥原料。
用有压缩力的泵，在4±1.5g/min速率下抽取白蛋白原料，这样，内部温度为220±0.5℃，外部温度为80±10℃。
其它喷雾干燥条件如下：气流，50±2％；喷雾压力，8.0±0.5barg；干燥空气流，9±2mm H2O。
在176±2℃下，将制备好的微胶囊在250ml不锈钢烧杯中，以5±1g等分试样，热固定55±5分钟。
热固定后，使微胶囊解聚。按2∶1比率往收集的微胶囊中加入蔗糖，用GlenCreston空气压缩喷射研磨机混合和研磨。
把解聚后的微胶囊填入用氩气吹洗过的玻璃瓶中，密封盖紧。最后，在25-35kGy剂量之间照射产品，使之灭菌。实施例3：微胶囊中游离单体白蛋白的分析
往20ml玻璃杯中的100mg微胶囊中加入1ml乙醇，超声处理30秒，加入19mlH2O到此悬浮液中。
在台上微形离心机(Gilson)中，使混合物离心20秒，分析澄清部分。试验是通过把50ml清液自动加到Shimadzu LC6A HPLC，在1ml/分流速下，采用磷酸钠缓冲液(pH 7.0)，用TSK凝胶渗透柱进行色谱分析。
记录代表HA单体的峰高，利用标准曲线测定单体HA在1-10mgml-1之间的单体浓度。
通过测量固定的微胶囊中单体浓度，并且以此数据代表未固定的微胶囊中单体浓度百分比，计算出游离的单体HA的％。
用一个炉(如实例1所述)加热喷雾干燥后的微胶囊，导致可检测单体数量减少。可检测单体HA减少，是因为单体HA变性和交联成不溶性聚合物，不能用上述HPLC方法分析。
用HPLC法评估HA监测水平。表明，保温培养15天后，在HA微胶囊中无游离的单体HA存在。但是，加热更久，仍然可能进一步交联HA微胶囊。
延长加热时间导致微胶囊交联度增加，则产生相应更抗压的，强度增加的微胶囊。
小心控制保温培养温度和时间，有可能产生控制交联范围(及因此是耐压性)的微胶囊。实例4：微胶囊分级
本发明的一个优点是：可控制微胶囊于适中尺寸和尺寸分布。但是，也可进一步例如通过浮选得到所需尺寸大小的微胶囊。均化分散微胶囊时，较大颗粒因其密度小(含有更多的空气)，而比小颗粒更快地上升到表面。因而通过让分散液静止，可任意改变溶液中的颗粒尺寸随不同分散时间的分布。
把微胶囊分散在盛有2000ml，含6％w/v NaCl和0.1％w/v Pluronic F68(Regd TM)水溶液的玻璃杯中，得到液柱大约165μm。样品管放在距液体上表面以下50mm处，以便在一定时间间隔内移走样品。
改变静止时间和氯化钠浓度，可制备各种尺寸分布的颗粒，并且使微胶囊分级低达2μm。
用于分级的其它湿法技术包括流体动力色谱法和场流分离。‘干法’技术利用淘析和横流分离原理，商业上可以如下形式购得：Microsplit(British Rem.)，Zig-zag(Alpine)和Turbo(Nissuin)分级器。实例5：人血清白蛋白微胶囊的表征
用本发明方法制备的中空微胶囊，因为平均尺寸更小并且改进了壳特性，所以制备所用的成壳物质数量大大低于以前制备方法的用量。但尽管这样，微胶囊回声特性仍然比以前制备的更好。测定这种新特征，并表示为：每微克/ml的白蛋白中回声特性的分贝(dB)值。回声特性定义为材料反射或“反向散射”超声波的能力。经图像分析，用分贝值定量反向散射强度。信号强度越大，样品的回声特性越强。
分析所用的水应全部无致病质，用之前两天取出，通过置于空气中脱气。
往400ml聚丙烯试验烧杯(Fisons Scientfic Equipment，UK)中，加入350ml水，使用之前让所有气泡浮到表面。
利用Hewlett Packard Sonos 1000超声仪，条件控制如下：TGC(总增益控制)#1，#2，#3，#4，#5，#6，#7，全部＝128；收缩器(Compress)＝128dB；传送器＝60dB。在深度为8cm处，放置一个3.5MHz振子。
把振子放在水下1.5cm处，磁输出器设为75转/分钟。预先取得反射强度的背景记录。用图像分析器(Seescan，Combridge，UK)记录超声波扫描1.2秒，然后，把记录分为10个独立时间段。分析每一段时间的反射强度，计算统计结果。
小心加入等量悬浮的微胶囊，避免带入气泡。加入量控制在给药后，超声试验池中微胶囊浓度为1×106/ml。在图像分析器“捕获”到实时超声扫描和测定反射强度之前，微胶囊应均匀分散在水中。
参照由ATS Laboratories Inc，Bridgeport，CT06608，USA提供的不锈钢反射器，和一系列模拟硅橡胶块的增加回声反射性组织，来样准超声仪。画出校准曲线，然后将测定的一系列Video Display Units的测定值，由所制的样准曲线转换回dB。重复分析3次，求出平均测定强度。
用一个改进的Kjeldahl分析器测定人血清白蛋白微胶囊中蛋白含量。分析测定微胶囊样品中含氮量，然后计算得到总蛋白浓度；从此结果可求出一定数量微胶囊中的蛋白，尤其是求出加到回声特性分析中样品的蛋白含量。
用Tecator Digestion System 12吸收微胶囊，同时样品中存在的所有碳水化合物被过氧化氢氧化。在吸收过程中，所有蛋白因而存在的氮被转化成硫酸铵。然后在碱性条件下，经水蒸汽蒸馏又转化成氨。冷凝释放出的氨气，用硼酸吸收，然后用盐酸滴定，测定出被吸收的量。此过程用Kjeltec Auto 1030分析器自动操作。采用适当标准，可求出样品中存在的蛋白含量。
由总蛋白分析试验，测定出加入到回声特性试验池中的蛋白含量。加入的微胶囊的数目被作为加入蛋白的重量计算出，因此测定出每微克/ml微胶囊的回声特性。表2：回声特性与微胶囊重量
实例6：获得最大数量完整的、含气体的颗粒的最佳喷雾干燥条件
| 批号 | 回声特性(VDU) | 加入微胶囊的浓度(μg/ml) | 总VDU，μg/ml微胶囊 |
| AIP101/941 | 26 | 13.23 | 1.97 |
| AIP101/942 | 26 | 12.29 | 2.11 |
| AIP101/943 | 25 | 13.80 | 1.92 |
| AIP101/944 | 26 | 12.47 | 2.09 |
| 平均结果 | - | - | 2.023±0.09 |
| 批号 | 回声特性(dB) | 加入微胶囊的Wt(μg/ml) | dB/μg/ml微胶囊 |
| AIP101/941 | -7.4 | 13.23 | -0.56 |
| AIP101/942 | -7.4 | 12.29 | -0.6 |
| AIP101/943 | -7.3 | 13.80 | -0.53 |
| AIP101/944 | -7.4 | 12.47 | -0.59 |
| 平均结果 | - | - | 0.57±0.04 |
以上我们描述了用于回声造影成像的平滑、球形、中空微胶囊的制备。需要尽可能减小大于6μm的颗粒数量，增加含气体的中空颗粒数量。在实例1所述条件下，进行了一系列实验，来检测液体进料速率对完整的球形颗粒产量的影响。我们发现：增大液体进料速率，最初喷雾干燥过程中形成的完整微胶囊数量减少(表4)。当液体流速从4增加到16ml/min时，平均颗粒尺寸和总的压力稳定性，即壳厚度，没有改变，但是总的回声特性的确改变了。我们发现：较低蒸发速率(在较高液体流速下)形成更少量的完整的含气体的颗粒。表4
| 流动速率(ml/min) | 4 | 8 | 12 | 16 |
| 平均尺寸(μm) | 3.08 | 3.04 | 3.13 | 3.07 |
| 回声特性(图像 密度 单位) | 22 | 21 | 14 | 10 |
| 受压后的回声特性(图像 密度 单位) | 20 | 18 | 10 | 8 |
Claims (19)
1.一种形成微胶囊的方法，包括：(i)提供材料在含水溶剂中的溶液，(ii)将上述溶液喷到气体中，使含水溶剂蒸发，因此形成中空微胶囊，其特征在于水溶液中含有挥发性比水大的液体。
2.根据权利要求1的方法，其中挥发性液体的沸点在大气压下，为20℃-100℃。
3.根据权利要求1的方法，其中挥发性液体是乙醇或甲醇。
4.根据以上任一权利要求的方法，其中挥发性液体占水溶液的0.1-80.0％v/v。
5.根据权利要求4的方法，其中挥发性液体占水溶液的5.0-30.0％v/v。
6.根据以上任一权利要求的方法，其中材料是蛋白质。
7.根据权利要求6的方法，其中蛋白质为白蛋白，胶原蛋白或明胶。
8.根据权利要求7的方法，其中蛋白质为白蛋白。
9.根据以上任一权利要求的方法，其中材料在溶液中的浓度为1.0-25.0％w/v。
10.根据权利要求9的方法，其中材料在溶液中的浓度为5.0-15.0％w/v。
11.根据以上任一权利要求的方法，其中溶液另外含有X-射线造影剂或磁共振成像造影剂。
12.根据以上任一权利要求的方法，其中微胶囊在使用之前被进一步处理，例如通过热处理使微胶囊更加不溶，或者经照射使之灭菌。
13.根据以上任一权利要求的方法，其中实施此法是为了制备无菌、可用于静脉注射的产品。
14.根据以上任一权利要求的方法制备的微胶囊。
15.由权利要求1-14中任一方法得到的微胶囊。
16.包含中空微胶囊的超声造影剂，其特征在于：当在20℃时，把微胶囊悬浮于脱气的水中，得到均匀微胶囊浓度为13.0μg/ml，微胶囊对3.5MHz超声波的反射率至少为-1.0dB。
17.一种在密封瓶中包含有权利要求14，15或16的无菌、干燥微胶囊的药物组合物。
18.一种包含权利要求14，15或16的，悬浮于无菌，可静脉注射介质中的无菌微胶囊的药物组合物。
19.一种提供人或动物病体部位图像的方法，包括：(i)给病体引入权利要求14，15或16的微胶囊，(ii)照射病人，(iii)根据微胶囊的反射性，传递性或共振，在病人的上述部位产生图像。
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