KR0143062B1 - 개질된 표면을 지닌 고체 기재의 제조방법 - Google Patents

개질된 표면을 지닌 고체 기재의 제조방법

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KR0143062B1
KR0143062B1 KR1019920700841A KR920700841A KR0143062B1 KR 0143062 B1 KR0143062 B1 KR 0143062B1 KR 1019920700841 A KR1019920700841 A KR 1019920700841A KR 920700841 A KR920700841 A KR 920700841A KR 0143062 B1 KR0143062 B1 KR 0143062B1
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엘리자베스 다알
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Abstract

본 발명은 고체 기재의 표면을 개질시키는 방법과 이 방법으로 제조한 기재에 관한 것이다. 고체 기재의 표면상에 고평균 분자량의 폴리아민을 흡착시키고, 상기에 크로톤알데히드를 동시에 또는 별도의 단계로 첨가하여 가교 결합시킨 후, 임의적으로 음이온성 다당류의 층 및 상기 언급된 크로톤알데히드와 가교 결합한 폴리아민의 층을 교대로 한 층 또는 여러 층 흡착시키고, 마지막으로 임의로 가교 결합시키지 않은 상기 언급한 폴리아민을 흡착시켜 상기 고체 기재의 표면상에 생물학적 활성을 가진 화학적 물질과 공유 결합 또는 이온 결합할 수 있는 1 차 자유 아미노기를 제공함을 특징으로 하는 기재의 표면을 개질하는 방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
개질된 표면을 지닌 고체 기재의 제조 방법
본 발명은 개질된 표면을 지닌 기재의 제조 방법과 이 방법으로 제조한 기재에 관한 것이다.
[기술 분야]
주지되고 있는 바와 같이 생물학적 활성을 가진 화학적 물질은 작용기가 표면 개질로 기재 표면위에 이용 가능하게 만들어진다면 이 기재 표면위에 결합시킬 수 있다. 상기 기재 표면위에 그러한 작용기는 상기 화학적 물질상의 작용기와 공유적으로 반응하거나 하전을 띠어 이온 상호 작용을 할 수도 있다.
[종래의 기술]
심재위에 폴리아민(polyamine)을 흡착시키고 이 폴리아민과 이작용기성시약(bifunotional reagent)을 접촉하여 가교 결합하여 상기 폴리아민을 안정화시킴으로써, 효소가 공유적으로 결합할 수 있는 작용기를 가진 표면을 제조하는 고정화 효소용 지지체의 제조 방법이 미합중국 특허 제 4,565,740 호(Rohrbach 등)에 기술되어 있다. 이 특허에서 사용한 가교 결합제는 디알데히드(dialdehyde) 및 디이소시안산염(diisocyanate)으로 구성되는 군중에서 선택된다.
미합중국 특허 제 4,229,838 호(Mano 등)에서는 안티트룸빈성 특성을 가진 혈관의 인공삽입물(vascular prothesis)이 그것의 다공성 표면위에 특이적 폴리아민, 즉 폴리에틸렌 이민(polyethylene imine)을 흡착시키고, 디알데히드와 같은 이작용기제로 가교 결합시킨 후, 잔류 아미노기를 4가화하여 양하전의 표면을 만들어 음하전의 헤파린이 흡착되는 방식으로 제조된다는 것을 개시하고 있다.
미합중국 특허 제 4,565,740 호(Golander 와 Larsson)에서는 중합체성 양이온 계면 활성제의 복합물, 즉 1 가 뿐만 아니라 2 가 및/또는 3 가 아미노질소, 바람직하게는 폴리에틸렌 이민 또는 폴리아미드와 디알데히드로서 알데히드기 사이에 1-4 탄소원자를 가진 디알데히드를 가재의 표면으로 운반하여 흡착시키고, 마지막으로 상기 복합물의 중간층들로 중합체성 음이온 계면 활성제를 여러 층 부가적으로 흡착시켜 제조한 표면 개질된 기재를 개시하고 있다. 상기와 같은 개질된 표면에 생물학적 활성 화합물을 이온 결합으로 흡착시키거나 공유 결합으로 결합시킬 수 있다.
개질된 표면은 고 밀도의 반응적인 작용기를 가져야 한다. 또한 그 반응은 재현 가능해야 하며 정상 반응 조건하에서 실시성이 용이해야 하며, 개질된 표면층에서 어떤 유출도 일어나지 않도록 개질된 표면은 안정해야 한다.
실제로 상기 마지막으로 언급한 종래의 기술에 따르는 방법으로 상기 모든 조건을 만족스럽게 충족하는 표면 개질된 기재를 제조하기는 어렵다.
[발명의 개요]
본 발명에서는 상기 기재의 표면에 고 평균 분자량의 폴리아민으로 구성된 층을 한층 흡착시켜 매우 우수한 개질된 표면을 제조할 수 있음을 밝히고 있다. 상기 폴리아민은 알데히드 기능과 함께 C-C 이중 결합을 갖는 모노알데히드인 크로톤알데히드(crotonaldehyde)로 가교 결합시킴으로써 안정화된다. 다음 상기 가교 결합된 제 1 층의 폴리아민층 위에 음이온성 다당류의 층과 상기 가교 결합한 폴리아민의 층을 한층 또는 여러층 교대로 흡착시킨 후 상기 언급된 폴리아민을 마지막 층으로 가교 결합하지 않고 흡착시켜 1 차 자유 아미노기를 가진 개질된 표면을 수득한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 방법에 따라 상기 기재를 pH 8-10, 특히 pH 9 의 폴리아민 수용액과 접촉시킨다. 초기 폴리아민 용액의 농도는 1-10 중량% 범위, 특히 5 중량% 이고, 이 용액 1 ㎖ 를 최종 부피 500-2000 ㎖, 특히 1000 ㎖ 로 희석한다. 이 최종 용액에는 또한 100-100 ㎕, 특히 340 ㎕ 의 크로톤알데히드를 함유한다. 대안적으로 상기 기체를 처음 상기 언급된 농도와 pH 의 폴리아민 용액으로 처리한 후, 상기 언급된 농도와 pH 의 크로톤알데히드 용액으로 처리한다. 온도는 중요하지 않으므로, 실온에서 처리하는 것이 바람직하다.
상기 기재를 물로 세척한 후, 용액 1000 ㎖ 중에 10 ㎎ - 500 ㎎, 바람직하게는 100 ㎎ 의 음이온성 다당류를 함유하는 상기 다당류 용액으로 처리한다. 이 단계는 40-70℃ 의 범위, 바람직하게는 55℃에서 실시하고, pH 1-5, 바람직하게는 pH 3에서 실시한다.
다시 물로 세척한 후, 상기 첫 단계를 1 회 또는 여러회 반복하여 처리하고, 마지막으로 다당류층을 한층 흡착시킨 후, 상기 기재를 상기 언급된 농도의 1-20 배, 바람직하게는 10 배 농도의 폴리아민 용액으로 상기 언급된 온도와 pH 에서 처리한다.
상기 폴리아민은 중합체서 지방족 아민이 바람직하며, 특히 고 평균 분자량의 폴리에틸렌 아민이 바람직하나, 고 평균 분자량을 가지고 1 차 자유 아미노기를 운반하는 임의의 폴리아민도 사용될 수 있다.
음이온성 다당류는 황산화된 다당류가 바람직하다.
임의적으로 아민화된 표면을 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제로 환원시켜 더욱 안정화시킬 수 있다.
본 발명에 따라 개질된 표면은 표면의 화학적 물질이 이온적 또는 공유적으로 결합할 수 있는 1 차 자유 아미노기를 가지고 있다.
특히 화학적 물질내의 알데히드는 쉬프 염기의 형성으로 결합되고, 마지막으로 쉬프 염기를 2 차 아민으로 전환시키는 환원과 같은 반응으로 안정화된다.
본 발명에 따라 하기의 장점을 수득할 수 있다.
- 생물학적 활성 물질이 접촉할 때, 높은 생물학적 활성을 나타내는 고밀도의 반응적인 아미노기.
- 매우 낮은 농도의 가교 결합체.
- 매우 안정한 최종적인 표면.
본원의 방법 및 미합중국 특허 제 4,565,740 호(Golander 와 Larsson)의 실시예에 나타낸 종래의 기술에 따라 증가된 생물학적 활성을 하기 2 가치 비교 실시예에서와 같이 표면을 개질시킨 후 수득되는 헤파린화(heparinization)의 정도로 나타내는 결합 부위의 밀도로서 비교할 수 있다.
a) 본 발명에 따라, 가교 결합제를 저농도로 사용하여 수득된 결과를 비교하고 ;
b) 종래의 기술에 따라 가교 결합제의 고 농도를 사용할 때, 하기 2 가지 방법으로 수득되는 결과를 비교하여 나타낼 수 있다.
[비교 실시예 a]
본 실시예에서는 먼저 폴리에틸렌(PE) 튜빙을 농황산내 과망간산 칼륨으로 에칭한 후 상기 튜빙을 하기 용액과 접촉시킨다 ;
1a) 5% 폴리민(Polymin)SN*1 ㎖ 와 크로톤알데히드 340 ㎕ 를 함유하는 pH 9 의 0.17 M 붕삼염 완충액(1 ℓ).
2a) 5% 폴리민 SN*1 ㎖ 와 글루타르알데히드 25 중량% 를 함유하는 용액 1.54 ㎖를 포함하는 pH 9 의 0.17 M 붕산염 완충액(1 ℓ).
3) 0.1 g 덱스트란 황산염을 함유하는 0.15 M 염화나트륨 용액(1ℓ)(55℃에서 pH 3).
4) 5% 폴리민 SN*10 ㎖ 를 함유하는 물 1 ℓ, pH 9.
5) 아질산으로 분해된 0.25 g 헤파린(미합중국 특허 제 4,613,665 호(Larm)에 개시)과 소듐 시아노보로하이드라이드 0.025 g 을 함유하는 0.15 M 염화나트륨 용액 1ℓ(55℃에서 pH 3.9).
6) 0.17 M 붕산염 완충액(pH 9).
폴리민 SN*은 BASF 에서 시판하는 폴리에틸렌 이민이다. 사용한 덱스트란 황산염은 파마시아의 시판품이다.
상기 PE- 튜빙을 하기의 순서대로 여러 공정으로 처리하고 각 단계 사이에 물로 세척하였다 :
본 발명에 있어서 : 1a, 3, 1a, 3, 4, 5 및 6.
종래의 기술에 있어서 : 2a, 3, 2a, 3, 4, 5 및 6.
다음 상기 튜빙을 24 시간 동안 알부민 용액으로 세척하고 헤파린 활성에 대한 하기 결과를 수득하였다.
트롬빈 저해로서 측정한 안티트롬빈의 흡수 IU/㎠
상기 결과는 본 발명의 가교 결합제를 본 발명에 따라 저농도로 사용할 때 종래 기술의 가교 결합제와 비교했을 때, 본 발명의 가교 결합체와 본 발명의 방법을 사용함으로써 헤파린 활성이 급격히 증가됨을 명백히 제시하고 있다.
[비교 실시예 b]
상기 튜빙을 상기 용액 (1a) 와 (2a) 대신 하기 (1b) 와 (2b) 로 각각 대체하는 것을 제외하고는 실시예 a) 와 같이 처리하였다.
1b) 5% 폴리민 SN*1 ㎖ 와 4.12 ㎖ 크로톤알데히드를 함유하는 1 ℓ 의 0.17 M 붕산염 완충액(pH 9).
2b) 5% 폴리민 SN*1 ㎖ 와 20 ㎖ 글루타르알데히드(25% 용액)를 함유하는 1 ℓ 의 0.17 M 붕산염 완충액(pH 9).
이로써 헤파린 활성에 대해 다음과 같은 결과를 수득했다 :
트롬빈 저해로서 측정한 안티트롬빈의 흡수 IU/㎠
상기 결과는 본 발명의 가교 결합제를 종래 기술 방법상의 가교 결합제의 농도만큼 사용할 때도 또한 더욱 우수한 활성을 수득한다는 것을 나타낸다.
또한 실시예 a) 와 실시예 b) 를 비교해 보면, 본 발명의 특이적 가교 결합제인 크로톤알데히드를 본 발명의 방법에 따라 10 배 더 낮은 농도로 사용하는 것이 생물학적 활성 물질을 본 발명에 따라 개질된 표면에 접촉시킬 때 보다 매우 높은 활성을 수득할 수 있음을 알 수 있다.
본 발명에 따라 처리된 표면에 생물학적 활성의 손실없이 아미노기와 반응할 수 있는 작용기를 운반하는 화학적 물질을 결합시킬 수 있다. 상기 화학적 물질의 예로는 알데히드기를 가진 헤파린 단편으로서, 이것은 미합중국 특허 제 4,613,665 호 (Larm)에 개시되어 있는 헤파린화된 표면의 제조 방법과 같이 아질산으로 헤파린을 분해시켜 생성한다.
물론 헤파린 이외의 다른 화학적 물질 즉, 다른 생물학적 활성을 가지면서 아미노기와 반응하는 기를 운반하거나 아미노기와 반응하기 위해 활성화하는 화학적 물질이 본 발명에 따라 개질된 표면에 결합할 수 있다.
임의적으로 마지막 층인 폴리아민층의 표면상에 1 차 자유 아미노기를 4가화하여 음전하의 생물학적 화합물을 이온 결합시킬 수 있다. 미합중국 특허 제 4,565,740 호에 나타낸 종래 기술에 서술한 바와 같이 상기 기재는 의약용품, 특히 혈액접촉용 의약용품의 생산에 일반적으로 이용되는 스테인레스스틸과 같은 금속, 알루미늄, 유리 또는 중합체성 재료와 같은 임의의 재료가 사용될 수 있다. 그러한 품목의 예로는 튜브, 카테터(catheter), 산소 공급기, 여과기, 혈관내 프로브(intra vascular prove), 혈액 펌프 등이다.

Claims (9)

  1. 고체 기재의 표면에 고 평균 분자량의 폴리아민을 흡착시키고, 이것과 크로톤알데히드를 동시적으로 또는 별도의 단계로 첨가하여 가교 결합시켜 상기 기재의 표면상에 아미노기를 생성하고, 임의로 음이온성 다당류의 층 및 크로톤알데히드로 가교 결합된 상기 언급한 폴리아민의 층이 교대로 위치한 한 층 또는 여러 층을 흡착시키며, 임의로 가교 결합되지 않은 폴리아민을 최종적으로 흡착시켜, 1 차 자유 아미노기를 제공하는 것을 특징으로 하는 상기 기재의 표면을 개질하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 모든 아미노기가 이온 결합을 위해 4가화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 기재가 금속, 유리 또는 중합체성 재료인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 기재가 스테인레스 스틸 또는 알루미늄인 것을 특징으로 하는 방법
  5. 제2항에 있어서, 상기 기재가 폴리염화비닐, 폴리우레탄, 실리콘 고무, 폴리테트라 플루오로에틸렌, 폴리스티렌 및 폴리올레핀증에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 다당류가 덱스트란 황산염인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 폴리아민이 폴리에틸렌이민인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 크로톤알데히드로 가교 결합된 폴리아민으로 구성된 층 및 임의적으로 크로톤알데히드로 임의 가교 결합된 상기 폴리아민의 층과 중합체성 음이온 계면 활성제 층이 교대로 위치한 한 층 또는 여러층을 포함하며, 이로써 그 표면에는 생물학적 활성 물질이 이온 결합할 수 있는 아미노기가 제공된 개질된 표면을 지닌 기재.
  9. 폴리아민과 크로톤알데히드로 구성된 층 뿐만 아니라 다당류의 층 및 상기 크로톤알데히드와 가교 결합된 폴리아민의 층이 교대로 위치한 한 층 또는 여러 층을 포함하고, 최종적으로 상기 폴리아민의 층을 포함하며, 이로써 그 표면에 생물학적 활성을 가진 화학적 물질과 공유 반응을 할 수 있는 아미노기가 제공된 개질된 표면을 지닌 기재.
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