JPWO2021097376A5 - - Google Patents
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Description
他の実施形態
上に示される本開示は、独立した実用性を有する複数の別個な本発明を包含し得る。これらの本発明の各々はその好ましい形態（複数可）で開示されているが、本明細書において開示され例示されるその具体的な実施形態は限定の意味で解釈されるべきではない、というのも、多数の変形形態が可能であるからである。本発明の主題は、本明細書に開示される様々な要素、特徴、機能及び／または特性のあらゆる新規かつ非自明な組合せ及び部分的組合せを含む。以下の特許請求の範囲は、新規かつ非自明であるとみなされる特定の組合せ及び部分的組合せを詳しく示している。特徴、機能、要素及び／または特性の他の組合せ及び部分的組合せで具現される本発明は、本出願の中、本出願から優先権を主張する出願の中、または関連出願の中で特許請求され得る。そのような請求項は、異なる発明に関するものであろうと同じ発明に関するものであろうと、範囲が元の請求項に比べてより広いかより狭いか等しいかまたは異なるかを問わず、同じく本開示の本発明の主題に含まれるとみなされる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
医薬組成物であって、
（ｉ）サイトカインポリペプチド［Ａ］、阻止部分［Ｄ］、任意選択の半減期延長部分［Ｈ］、及びプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーを含む、融合ポリペプチド；ならびに
（ｉｉ）第２治療剤
を含み、前記サイトカインポリペプチドと、前記阻止部分と、存在する場合の前記任意選択の半減期延長要素とが前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーによって機能可能に連結されており、前記融合ポリペプチドが、弱化したサイトカイン受容体賦活作用を有し、前記融合ポリペプチドの前記サイトカイン受容体賦活作用が、
前記プロテアーゼ切断可能リンカーの切断によって生成した前記サイトカインポリペプチドを含有するポリペプチドのサイトカイン受容体賦活作用
に比べて約１０分の１以下である、前記医薬組成物。
（項目２）
前記サイトカインポリペプチドが、
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＴＧＦ、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、ＴＮＦ、ＴＧＦベータ、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、または上記のいずれかのムテイン、多様体、活性断片もしくはサブユニット
からなる群から選択される、項目１に記載の医薬組成物。
（項目３）
前記サイトカインポリペプチドが、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、または上記のいずれかのムテイン、多様体、活性断片もしくはサブユニットである、項目２に記載の医薬組成物。
（項目４）
前記融合ポリペプチドが、式：
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］
〔式中、［Ａ］はサイトカインポリペプチドであり、［Ｄ］は阻止部分であり、［Ｈ］は半減期延長部分であり、［Ｌ１］はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２］は、任意選択的にプロテアーゼ切断可能であるポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２’］はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーである〕
を有する、項目１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目５）
前記第２治療剤が、
第２サイトカインポリペプチド［Ａ］、阻止部分［Ｄ］、任意選択の半減期延長要素［Ｈ］、及びプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカー［Ｌ］
の各々を少なくとも１つずつ含む第２融合ポリペプチドであり、前記サイトカインポリペプチドと、前記サイトカイン阻止部分と、存在する場合の前記任意選択の半減期延長要素とが前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーによって機能可能に連結されており、前記融合ポリペプチドが、弱化したサイトカイン受容体賦活作用を有し、前記融合ポリペプチドの前記サイトカイン受容体賦活作用が、
前記プロテアーゼ切断可能リンカーの切断によって生成した前記サイトカインポリペプチドを含有するポリペプチドのサイトカイン受容体賦活作用
に比べて約１０分の１以下である、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目６）
前記第２サイトカインポリペプチドが、
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＴＧＦ、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、ＴＮＦ、ＴＧＦベータ、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、そのムテイン及びその活性断片
からなる群から選択される、項目４に記載の医薬組成物。
（項目７）
前記第２サイトカインポリペプチドが、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片である、項目５に記載の医薬組成物。
（項目８）
前記第２融合ポリペプチドが、式：
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］
〔式中、［Ａ］はサイトカインポリペプチドであり、［Ｄ］は阻止部分であり、［Ｈ］は半減期延長部分であり、［Ｌ１］はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２］は、任意選択的にプロテアーゼ切断可能であるポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２’］はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーである〕
を有する、項目４～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目９）
前記第１融合ポリペプチドがＩＬ－２ポリペプチドを含み、前記第２融合ポリペプチドが、異なるＩＬ－２ポリペプチド、ＩＬ－１２ポリペプチド、インターフェロンアルファポリペプチド、インターフェロンベータポリペプチド、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片を含む、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記第１融合ポリペプチドがＩＬ－１２ポリペプチドを含み、前記第２融合ポリペプチドが、異なるＩＬ－１２ポリペプチド、ＩＬ－２ポリペプチド、インターフェロンアルファポリペプチド、インターフェロンベータポリペプチド、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片を含む、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記第１融合ポリペプチドがインターフェロンアルファポリペプチドまたはインターフェロンベータポリペプチドを含み、前記第２融合ポリペプチドが、異なるインターフェロンアルファポリペプチド、異なるインターフェロンベータポリペプチド、ＩＬ－２ポリペプチド、ＩＬ－１２ポリペプチド、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片を含む、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１２）
付加的な第３治療剤をさらに含む、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１３）
前記第２治療剤が、がんを治療するための薬剤である、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１４）
前記第２治療剤が免疫調節剤である、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１５）
前記第２治療剤が、化学療法剤、放射線療法、免疫療法剤、Ｔ細胞アゴニストサイトカイン、ＣＡＲ－Ｔ、抗体－薬物複合体、または腫瘍溶解性ウイルス療法である、項目１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１６）
各プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーが独立して、
カリクレイン、トロンビン、キマーゼ、カルボキシペプチダーゼＡ、カテプシンＧ、カテプシンＬ、エラスターゼ、ＰＲ－３、グランザイムＭ、カルパイン、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、ＡＤＡＭ、ＦＡＰ、カテプシンＬ、プラスミノーゲン活性化因子、カテプシン、カスパーゼ、トリプターゼ及び腫瘍細胞表面プロテアーゼ
からなる群から選択されるプロテアーゼによって切断されることができる配列を含む、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１７）
前記半減期延長要素が、血清アルブミン結合ドメイン、血清アルブミン、トランスフェリンもしくは免疫グロブリンＦｃ、またはその断片を含む、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１８）
前記阻止要素が、前記サイトカインポリペプチドに結合する抗体または抗体の抗原結合性断片を含む、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１９）
前記融合ポリペプチドが、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２０）
前記第２治療剤が、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む第２融合タンパク質であり、前記第２融合タンパク質が同じでない、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２１）
前記融合ポリペプチドが第２ポリペプチドに共有結合または非共有結合で結合している、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２２）
前記第２ポリペプチド鎖と前記融合ポリペプチドの前記阻止部分とが相補的であり、一緒になって機能性結合部位を形成する、項目２１に記載の医薬組成物。
（項目２３）
前記機能性結合部位が、前記融合ポリペプチド中に含有される前記サイトカインポリペプチドに対する特異性を有する、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２４）
前記機能性結合部位が抗体のＦａｂ断片である、項目２１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２５）
前記第１融合ポリペプチドが二量体化する、項目２１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２６）
医薬組成物であって、
（ｉ）配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む第１融合ポリペプチド、ならびに
（ｉｉ）配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む第２融合ポリペプチド
を含み、前記第１融合ポリペプチドと前記第２融合ポリペプチドとが同じでない、前記医薬組成物。
（項目２７）
医薬組成物であって、
（ｉ）
配列番号３６２、３６３、３２５、２８６、５７９、５８１または５８２から選択されるアミノ酸配列を含む第１ポリペプチド鎖、及び
配列番号２６３、２６４または３３３のアミノ酸配列を含む第２ポリペプチド配列
を含む、第１融合ポリペプチド、ならびに
（ｉｉ）第２治療剤
を含み、前記第２治療剤が、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む第２融合ポリペプチドであり、前記第１融合ポリペプチドと前記第２融合ポリペプチドとが同じでない、前記医薬組成物。
（項目２８）
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８及び６３６～６４６からなる群から選択されるアミノ酸配列、または
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８及び６３６～６４６との少なくとも約８０％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、融合ポリペプチド。
（項目２９）
前記融合ポリペプチドが、配列番号２７２、２８６、３６２、３３６、３４８、３６３または５８０から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１６に記載の融合ポリペプチド。
（項目３０）
ポリペプチドであって、
第２ポリペプチドに共有結合または非共有結合で結合している第１ポリペプチド
を含み、前記第１ポリペプチドが、
配列番号３６２、３６３、３２５、２８６、５７９、５８１もしくは５８２から選択されるアミノ酸配列、または
配列番号３６２、３６３、３２５、２８６、５７９、５８１もしくは５８２との少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列
を含み、前記第２ポリペプチド配列が、
配列番号２６３、２６４もしくは３３３のアミノ酸配列、または
配列番号２６３、２６４もしくは３３３との少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、前記ポリペプチド。
（項目３１）
配列番号３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９及び５２３～５３８からなる群から選択されるアミノ酸配列、または
配列番号３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９及び５２３～５３８との少なくとも約８０％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、融合ポリペプチド。
（項目３２）
配列番号４２１～４３０及び５３９～５７８からなる群から選択されるアミノ酸配列、または
配列番号４２１～４３０及び５３９～５７８との少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、融合ポリペプチド。
（項目３３）
前記融合ポリペプチドが、配列番号４２４、４２８、５４１、５５６、５６０、５６８または５７３から選択されるアミノ酸配列を含む、項目３３に記載の融合ポリペプチド。
（項目３４）
がんまたはがんに関連するウイルス感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物または１つ以上の融合ポリペプチドを投与することを含む、前記方法。
（項目３５）
項目１～２７または項目２８～３３のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドをコードする核酸。
（項目３６）
項目３５に記載の核酸を含むベクター。
（項目３７）
項目３６に記載のベクターを含む宿主細胞。
（項目３８）
項目３７に記載の宿主細胞を前記融合ポリペプチドの発現及び回収に適した条件で培養することを含む、医薬組成物を作る方法。
（項目３９）
合剤であって、がんの治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、
（ｉ）サイトカインポリペプチド［Ａ］、阻止部分［Ｄ］、任意選択の半減期延長部分［Ｈ］、及びプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーを含む、治療的有効量の融合ポリペプチド；ならびに
（ｉｉ）治療的有効量の第２治療剤
を含み、前記サイトカインポリペプチドと、前記サイトカイン阻止部分と、存在する場合の前記任意選択の半減期延長要素とが前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーによって機能可能に連結されており、前記融合ポリペプチドが、弱化したサイトカイン受容体賦活作用を有し、前記融合ポリペプチドの前記サイトカイン受容体賦活作用が、
前記プロテアーゼ切断可能リンカーの切断によって生成した前記サイトカインポリペプチドを含有するポリペプチドのサイトカイン受容体賦活作用
に比べて約１０分の１以下である、前記合剤。
（項目４０）
対象においてがんを治療する方法であって、
（ｉ）サイトカインポリペプチド［Ａ］、阻止部分［Ｄ］、任意選択の半減期延長部分［Ｈ］、及びプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーを含む、治療的有効量の融合ポリペプチド；ならびに
（ｉｉ）治療的有効量の第２治療剤
の投与を、それを必要とする前記対象において行うことを含み、前記サイトカインポリペプチドと、前記サイトカイン阻止部分と、存在する場合の前記任意選択の半減期延長要素とが前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーによって機能可能に連結されており、前記融合ポリペプチドが、弱化したサイトカイン受容体賦活作用を有し、前記融合ポリペプチドの前記サイトカイン受容体賦活作用が、
前記プロテアーゼ切断可能リンカーの切断によって生成した前記サイトカインポリペプチドを含有するポリペプチドのサイトカイン受容体賦活作用
に比べて約１０分の１以下である、前記方法。
（項目４１）
前記サイトカインポリペプチドが、
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＴＧＦ、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、ＴＮＦ、ＴＧＦベータ、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目３９に記載の使用、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記サイトカインポリペプチドが、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、または上記のいずれかのムテイン、多様体、活性断片もしくはサブユニットである、項目４１に記載の使用または方法。
（項目４３）
前記融合ポリペプチドが、式：
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］
〔式中、Ａはサイトカインポリペプチドであり、Ｄは阻止部分であり、Ｈは半減期延長部分であり、Ｌ１はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーであり、Ｌ２は、任意選択的にプロテアーゼ切断可能であるポリペプチドリンカーであり、Ｌ２’はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーである〕
を有する、項目３９～４２のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目４４）
前記第２治療剤が、
サイトカインポリペプチド［Ａ］、阻止部分［Ｄ］、任意選択の半減期延長部分［Ｈ］、及びプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーを含む、第２融合ポリペプチド
であり、前記サイトカインポリペプチドと、前記サイトカイン阻止部分と、存在する場合の前記任意選択の半減期延長要素とが前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーによって機能可能に連結されており、前記融合ポリペプチドが、弱化したサイトカイン受容体賦活作用を有し、前記融合ポリペプチドの前記サイトカイン受容体賦活作用が、
前記プロテアーゼ切断可能リンカーの切断によって生成した前記サイトカインポリペプチドを含有するポリペプチドのサイトカイン受容体賦活作用
に比べて約１０分の１以下である、項目３９～４３のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目４５）
前記第２サイトカインポリペプチドが、
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＴＧＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、ＩＦＮガンマ、ＴＮＦ、ＴＧＦベータ、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、または上記のいずれかのムテイン、多様体、活性断片もしくはサブユニット
からなる群から選択される、項目４４に記載の使用または方法。
（項目４６）
前記サイトカインポリペプチドが、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片である、項目４５に記載の使用または方法。
（項目４７）
前記第２融合ポリペプチドが、式：
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］
〔式中、Ａはサイトカインポリペプチドであり、Ｄは阻止部分であり、Ｈは半減期延長部分であり、Ｌ１はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーであり、Ｌ２は、任意選択的にプロテアーゼ切断可能であるポリペプチドリンカーであり、Ｌ２’はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーである〕
を有する、項目３９～４６のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目４８）
前記第１融合ポリペプチドがＩＬ－２ポリペプチドを含み、前記第２融合ポリペプチドが、異なるＩＬ－２ポリペプチド、ＩＬ－１２ポリペプチド、インターフェロンアルファポリペプチド、インターフェロンベータポリペプチド、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片を含む、項目３９～４７のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目４９）
前記第１融合ポリペプチドがＩＬ－１２ポリペプチドを含み、前記第２融合ポリペプチドが、異なるＩＬ－１２ポリペプチド、ＩＬ－２ポリペプチド、ＩＦＮアルファポリペプチド、インターフェロンベータポリペプチド、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片を含む、項目３９～４７のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５０）
前記第１融合ポリペプチドがインターフェロンアルファポリペプチドまたはＩＦＮベータポリペプチドを含み、前記第２融合ポリペプチドが、異なるインターフェロンアルファポリペプチド、異なるインターフェロンベータポリペプチド、ＩＬ－２ポリペプチド、ＩＬ－１２ポリペプチド、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片を含む、項目３９～５０のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５１）
付加的な第３治療剤をさらに含む、先行項目のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５２）
前記第２治療剤が、がんを治療するための薬剤である、項目３９～５１のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５３）
前記第２治療剤が免疫調節剤である、項目３９～５２のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５４）
前記第２治療剤が、化学療法剤、放射線療法、免疫療法剤、Ｔ細胞アゴニストサイトカイン、ＣＡＲ－Ｔ、抗体－薬物複合体、または腫瘍溶解性ウイルス療法である、項目３９～５３のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５５）
各プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーが独立して、
カリクレイン、トロンビン、キマーゼ、カルボキシペプチダーゼＡ、カテプシンＧ、カテプシンＬ、エラスターゼ、ＰＲ－３、グランザイムＭ、カルパイン、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、ＡＤＡＭ、ＦＡＰ、カテプシンＬ、プラスミノーゲン活性化因子、カテプシン、カスパーゼ、トリプターゼ及び腫瘍細胞表面プロテアーゼ
からなる群から選択されるプロテアーゼによって切断されることができる配列を含む、項目３９～５４のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５６）
前記半減期延長要素が、血清アルブミン結合ドメイン、血清アルブミン、トランスフェリンもしくは免疫グロブリンＦｃ、またはその断片を含む、項目３９～５５のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５７）
前記サイトカイン阻止部分が、前記サイトカインポリペプチドに結合する抗体または抗体の抗原結合性断片を含む、項目３９～５６のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５８）
前記第１融合ポリペプチドが、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目３９～５６のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５９）
前記第２治療剤が、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目３９～５７のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目６０）
前記第１融合ポリペプチドが、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸を含み、前記第２治療剤が、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、６３６～６４６、５７９～６０８、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記融合ポリペプチドと前記第２治療剤とが異なっている、項目３９～５７のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目６１）
前記第１融合ポリペプチドが第２ポリペプチド鎖に共有結合または非共有結合で結合している、項目３９～６０のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目６２）
前記第２ポリペプチド鎖と前記融合ポリペプチドの前記阻止部分とが相補的であり、一緒になって機能性結合部位を形成する、項目６１に記載の使用または方法。
（項目６３）
前記機能性結合部位が、前記融合ポリペプチド中に含有される前記サイトカインポリペプチドに対する特異性を有する、項目６２に記載の使用または方法。
（項目６４）
前記機能性結合部位が抗体のＦａｂ断片である、項目６１～６３のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目６５）
前記第１融合ポリペプチドが二量体化する、項目６１～６４のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目６６）
前記第１融合ポリペプチドが第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、前記第１ポリペプチドが、配列番号３６２、３６３、３２５、２８６、５７９、５８１または５８２から選択されるアミノ酸配列を含み、前記第２ポリペプチド配列が、配列番号２６３、２６４または３３３のアミノ酸配列を含む、項目３９～６５のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目６７）
（ｉ）
配列番号３６２、３６３、３２５、２８６、５７９、５８１または５８２から選択されるアミノ酸配列を含む第１ポリペプチド鎖、及び
配列番号２６３、２６４または３３３のアミノ酸配列を含む第２ポリペプチド配列
を含む、第１融合ポリペプチド、ならびに
（ｉｉ）第２治療剤
を含み、前記第２治療剤が、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む第２融合ポリペプチドであり、前記第１融合ポリペプチドと前記第２融合ポリペプチドとが同じでない、項目３９～６５のいずれか１項に記載の方法または使用。
（項目６８）
前記がんが、メラノーマ、腎癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、膀胱癌または肺癌である、項目３９～６７のいずれか１項に記載の使用または方法。
上に示される本開示は、独立した実用性を有する複数の別個な本発明を包含し得る。これらの本発明の各々はその好ましい形態（複数可）で開示されているが、本明細書において開示され例示されるその具体的な実施形態は限定の意味で解釈されるべきではない、というのも、多数の変形形態が可能であるからである。本発明の主題は、本明細書に開示される様々な要素、特徴、機能及び／または特性のあらゆる新規かつ非自明な組合せ及び部分的組合せを含む。以下の特許請求の範囲は、新規かつ非自明であるとみなされる特定の組合せ及び部分的組合せを詳しく示している。特徴、機能、要素及び／または特性の他の組合せ及び部分的組合せで具現される本発明は、本出願の中、本出願から優先権を主張する出願の中、または関連出願の中で特許請求され得る。そのような請求項は、異なる発明に関するものであろうと同じ発明に関するものであろうと、範囲が元の請求項に比べてより広いかより狭いか等しいかまたは異なるかを問わず、同じく本開示の本発明の主題に含まれるとみなされる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
医薬組成物であって、
（ｉ）サイトカインポリペプチド［Ａ］、阻止部分［Ｄ］、任意選択の半減期延長部分［Ｈ］、及びプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーを含む、融合ポリペプチド；ならびに
（ｉｉ）第２治療剤
を含み、前記サイトカインポリペプチドと、前記阻止部分と、存在する場合の前記任意選択の半減期延長要素とが前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーによって機能可能に連結されており、前記融合ポリペプチドが、弱化したサイトカイン受容体賦活作用を有し、前記融合ポリペプチドの前記サイトカイン受容体賦活作用が、
前記プロテアーゼ切断可能リンカーの切断によって生成した前記サイトカインポリペプチドを含有するポリペプチドのサイトカイン受容体賦活作用
に比べて約１０分の１以下である、前記医薬組成物。
（項目２）
前記サイトカインポリペプチドが、
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＴＧＦ、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、ＴＮＦ、ＴＧＦベータ、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、または上記のいずれかのムテイン、多様体、活性断片もしくはサブユニット
からなる群から選択される、項目１に記載の医薬組成物。
（項目３）
前記サイトカインポリペプチドが、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、または上記のいずれかのムテイン、多様体、活性断片もしくはサブユニットである、項目２に記載の医薬組成物。
（項目４）
前記融合ポリペプチドが、式：
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］
〔式中、［Ａ］はサイトカインポリペプチドであり、［Ｄ］は阻止部分であり、［Ｈ］は半減期延長部分であり、［Ｌ１］はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２］は、任意選択的にプロテアーゼ切断可能であるポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２’］はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーである〕
を有する、項目１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目５）
前記第２治療剤が、
第２サイトカインポリペプチド［Ａ］、阻止部分［Ｄ］、任意選択の半減期延長要素［Ｈ］、及びプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカー［Ｌ］
の各々を少なくとも１つずつ含む第２融合ポリペプチドであり、前記サイトカインポリペプチドと、前記サイトカイン阻止部分と、存在する場合の前記任意選択の半減期延長要素とが前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーによって機能可能に連結されており、前記融合ポリペプチドが、弱化したサイトカイン受容体賦活作用を有し、前記融合ポリペプチドの前記サイトカイン受容体賦活作用が、
前記プロテアーゼ切断可能リンカーの切断によって生成した前記サイトカインポリペプチドを含有するポリペプチドのサイトカイン受容体賦活作用
に比べて約１０分の１以下である、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目６）
前記第２サイトカインポリペプチドが、
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＴＧＦ、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、ＴＮＦ、ＴＧＦベータ、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、そのムテイン及びその活性断片
からなる群から選択される、項目４に記載の医薬組成物。
（項目７）
前記第２サイトカインポリペプチドが、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片である、項目５に記載の医薬組成物。
（項目８）
前記第２融合ポリペプチドが、式：
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］
〔式中、［Ａ］はサイトカインポリペプチドであり、［Ｄ］は阻止部分であり、［Ｈ］は半減期延長部分であり、［Ｌ１］はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２］は、任意選択的にプロテアーゼ切断可能であるポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２’］はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーである〕
を有する、項目４～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目９）
前記第１融合ポリペプチドがＩＬ－２ポリペプチドを含み、前記第２融合ポリペプチドが、異なるＩＬ－２ポリペプチド、ＩＬ－１２ポリペプチド、インターフェロンアルファポリペプチド、インターフェロンベータポリペプチド、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片を含む、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記第１融合ポリペプチドがＩＬ－１２ポリペプチドを含み、前記第２融合ポリペプチドが、異なるＩＬ－１２ポリペプチド、ＩＬ－２ポリペプチド、インターフェロンアルファポリペプチド、インターフェロンベータポリペプチド、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片を含む、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記第１融合ポリペプチドがインターフェロンアルファポリペプチドまたはインターフェロンベータポリペプチドを含み、前記第２融合ポリペプチドが、異なるインターフェロンアルファポリペプチド、異なるインターフェロンベータポリペプチド、ＩＬ－２ポリペプチド、ＩＬ－１２ポリペプチド、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片を含む、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１２）
付加的な第３治療剤をさらに含む、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１３）
前記第２治療剤が、がんを治療するための薬剤である、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１４）
前記第２治療剤が免疫調節剤である、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１５）
前記第２治療剤が、化学療法剤、放射線療法、免疫療法剤、Ｔ細胞アゴニストサイトカイン、ＣＡＲ－Ｔ、抗体－薬物複合体、または腫瘍溶解性ウイルス療法である、項目１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１６）
各プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーが独立して、
カリクレイン、トロンビン、キマーゼ、カルボキシペプチダーゼＡ、カテプシンＧ、カテプシンＬ、エラスターゼ、ＰＲ－３、グランザイムＭ、カルパイン、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、ＡＤＡＭ、ＦＡＰ、カテプシンＬ、プラスミノーゲン活性化因子、カテプシン、カスパーゼ、トリプターゼ及び腫瘍細胞表面プロテアーゼ
からなる群から選択されるプロテアーゼによって切断されることができる配列を含む、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１７）
前記半減期延長要素が、血清アルブミン結合ドメイン、血清アルブミン、トランスフェリンもしくは免疫グロブリンＦｃ、またはその断片を含む、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１８）
前記阻止要素が、前記サイトカインポリペプチドに結合する抗体または抗体の抗原結合性断片を含む、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１９）
前記融合ポリペプチドが、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２０）
前記第２治療剤が、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む第２融合タンパク質であり、前記第２融合タンパク質が同じでない、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２１）
前記融合ポリペプチドが第２ポリペプチドに共有結合または非共有結合で結合している、先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２２）
前記第２ポリペプチド鎖と前記融合ポリペプチドの前記阻止部分とが相補的であり、一緒になって機能性結合部位を形成する、項目２１に記載の医薬組成物。
（項目２３）
前記機能性結合部位が、前記融合ポリペプチド中に含有される前記サイトカインポリペプチドに対する特異性を有する、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２４）
前記機能性結合部位が抗体のＦａｂ断片である、項目２１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２５）
前記第１融合ポリペプチドが二量体化する、項目２１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２６）
医薬組成物であって、
（ｉ）配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む第１融合ポリペプチド、ならびに
（ｉｉ）配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む第２融合ポリペプチド
を含み、前記第１融合ポリペプチドと前記第２融合ポリペプチドとが同じでない、前記医薬組成物。
（項目２７）
医薬組成物であって、
（ｉ）
配列番号３６２、３６３、３２５、２８６、５７９、５８１または５８２から選択されるアミノ酸配列を含む第１ポリペプチド鎖、及び
配列番号２６３、２６４または３３３のアミノ酸配列を含む第２ポリペプチド配列
を含む、第１融合ポリペプチド、ならびに
（ｉｉ）第２治療剤
を含み、前記第２治療剤が、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む第２融合ポリペプチドであり、前記第１融合ポリペプチドと前記第２融合ポリペプチドとが同じでない、前記医薬組成物。
（項目２８）
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８及び６３６～６４６からなる群から選択されるアミノ酸配列、または
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８及び６３６～６４６との少なくとも約８０％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、融合ポリペプチド。
（項目２９）
前記融合ポリペプチドが、配列番号２７２、２８６、３６２、３３６、３４８、３６３または５８０から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１６に記載の融合ポリペプチド。
（項目３０）
ポリペプチドであって、
第２ポリペプチドに共有結合または非共有結合で結合している第１ポリペプチド
を含み、前記第１ポリペプチドが、
配列番号３６２、３６３、３２５、２８６、５７９、５８１もしくは５８２から選択されるアミノ酸配列、または
配列番号３６２、３６３、３２５、２８６、５７９、５８１もしくは５８２との少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列
を含み、前記第２ポリペプチド配列が、
配列番号２６３、２６４もしくは３３３のアミノ酸配列、または
配列番号２６３、２６４もしくは３３３との少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、前記ポリペプチド。
（項目３１）
配列番号３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９及び５２３～５３８からなる群から選択されるアミノ酸配列、または
配列番号３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９及び５２３～５３８との少なくとも約８０％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、融合ポリペプチド。
（項目３２）
配列番号４２１～４３０及び５３９～５７８からなる群から選択されるアミノ酸配列、または
配列番号４２１～４３０及び５３９～５７８との少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、融合ポリペプチド。
（項目３３）
前記融合ポリペプチドが、配列番号４２４、４２８、５４１、５５６、５６０、５６８または５７３から選択されるアミノ酸配列を含む、項目３３に記載の融合ポリペプチド。
（項目３４）
がんまたはがんに関連するウイルス感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物または１つ以上の融合ポリペプチドを投与することを含む、前記方法。
（項目３５）
項目１～２７または項目２８～３３のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドをコードする核酸。
（項目３６）
項目３５に記載の核酸を含むベクター。
（項目３７）
項目３６に記載のベクターを含む宿主細胞。
（項目３８）
項目３７に記載の宿主細胞を前記融合ポリペプチドの発現及び回収に適した条件で培養することを含む、医薬組成物を作る方法。
（項目３９）
合剤であって、がんの治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、
（ｉ）サイトカインポリペプチド［Ａ］、阻止部分［Ｄ］、任意選択の半減期延長部分［Ｈ］、及びプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーを含む、治療的有効量の融合ポリペプチド；ならびに
（ｉｉ）治療的有効量の第２治療剤
を含み、前記サイトカインポリペプチドと、前記サイトカイン阻止部分と、存在する場合の前記任意選択の半減期延長要素とが前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーによって機能可能に連結されており、前記融合ポリペプチドが、弱化したサイトカイン受容体賦活作用を有し、前記融合ポリペプチドの前記サイトカイン受容体賦活作用が、
前記プロテアーゼ切断可能リンカーの切断によって生成した前記サイトカインポリペプチドを含有するポリペプチドのサイトカイン受容体賦活作用
に比べて約１０分の１以下である、前記合剤。
（項目４０）
対象においてがんを治療する方法であって、
（ｉ）サイトカインポリペプチド［Ａ］、阻止部分［Ｄ］、任意選択の半減期延長部分［Ｈ］、及びプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーを含む、治療的有効量の融合ポリペプチド；ならびに
（ｉｉ）治療的有効量の第２治療剤
の投与を、それを必要とする前記対象において行うことを含み、前記サイトカインポリペプチドと、前記サイトカイン阻止部分と、存在する場合の前記任意選択の半減期延長要素とが前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーによって機能可能に連結されており、前記融合ポリペプチドが、弱化したサイトカイン受容体賦活作用を有し、前記融合ポリペプチドの前記サイトカイン受容体賦活作用が、
前記プロテアーゼ切断可能リンカーの切断によって生成した前記サイトカインポリペプチドを含有するポリペプチドのサイトカイン受容体賦活作用
に比べて約１０分の１以下である、前記方法。
（項目４１）
前記サイトカインポリペプチドが、
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＴＧＦ、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、ＴＮＦ、ＴＧＦベータ、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目３９に記載の使用、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記サイトカインポリペプチドが、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、または上記のいずれかのムテイン、多様体、活性断片もしくはサブユニットである、項目４１に記載の使用または方法。
（項目４３）
前記融合ポリペプチドが、式：
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］
〔式中、Ａはサイトカインポリペプチドであり、Ｄは阻止部分であり、Ｈは半減期延長部分であり、Ｌ１はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーであり、Ｌ２は、任意選択的にプロテアーゼ切断可能であるポリペプチドリンカーであり、Ｌ２’はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーである〕
を有する、項目３９～４２のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目４４）
前記第２治療剤が、
サイトカインポリペプチド［Ａ］、阻止部分［Ｄ］、任意選択の半減期延長部分［Ｈ］、及びプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーを含む、第２融合ポリペプチド
であり、前記サイトカインポリペプチドと、前記サイトカイン阻止部分と、存在する場合の前記任意選択の半減期延長要素とが前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーによって機能可能に連結されており、前記融合ポリペプチドが、弱化したサイトカイン受容体賦活作用を有し、前記融合ポリペプチドの前記サイトカイン受容体賦活作用が、
前記プロテアーゼ切断可能リンカーの切断によって生成した前記サイトカインポリペプチドを含有するポリペプチドのサイトカイン受容体賦活作用
に比べて約１０分の１以下である、項目３９～４３のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目４５）
前記第２サイトカインポリペプチドが、
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＴＧＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、ＩＦＮガンマ、ＴＮＦ、ＴＧＦベータ、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、または上記のいずれかのムテイン、多様体、活性断片もしくはサブユニット
からなる群から選択される、項目４４に記載の使用または方法。
（項目４６）
前記サイトカインポリペプチドが、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片である、項目４５に記載の使用または方法。
（項目４７）
前記第２融合ポリペプチドが、式：
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］
〔式中、Ａはサイトカインポリペプチドであり、Ｄは阻止部分であり、Ｈは半減期延長部分であり、Ｌ１はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーであり、Ｌ２は、任意選択的にプロテアーゼ切断可能であるポリペプチドリンカーであり、Ｌ２’はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーである〕
を有する、項目３９～４６のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目４８）
前記第１融合ポリペプチドがＩＬ－２ポリペプチドを含み、前記第２融合ポリペプチドが、異なるＩＬ－２ポリペプチド、ＩＬ－１２ポリペプチド、インターフェロンアルファポリペプチド、インターフェロンベータポリペプチド、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片を含む、項目３９～４７のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目４９）
前記第１融合ポリペプチドがＩＬ－１２ポリペプチドを含み、前記第２融合ポリペプチドが、異なるＩＬ－１２ポリペプチド、ＩＬ－２ポリペプチド、ＩＦＮアルファポリペプチド、インターフェロンベータポリペプチド、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片を含む、項目３９～４７のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５０）
前記第１融合ポリペプチドがインターフェロンアルファポリペプチドまたはＩＦＮベータポリペプチドを含み、前記第２融合ポリペプチドが、異なるインターフェロンアルファポリペプチド、異なるインターフェロンベータポリペプチド、ＩＬ－２ポリペプチド、ＩＬ－１２ポリペプチド、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片を含む、項目３９～５０のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５１）
付加的な第３治療剤をさらに含む、先行項目のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５２）
前記第２治療剤が、がんを治療するための薬剤である、項目３９～５１のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５３）
前記第２治療剤が免疫調節剤である、項目３９～５２のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５４）
前記第２治療剤が、化学療法剤、放射線療法、免疫療法剤、Ｔ細胞アゴニストサイトカイン、ＣＡＲ－Ｔ、抗体－薬物複合体、または腫瘍溶解性ウイルス療法である、項目３９～５３のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５５）
各プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーが独立して、
カリクレイン、トロンビン、キマーゼ、カルボキシペプチダーゼＡ、カテプシンＧ、カテプシンＬ、エラスターゼ、ＰＲ－３、グランザイムＭ、カルパイン、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、ＡＤＡＭ、ＦＡＰ、カテプシンＬ、プラスミノーゲン活性化因子、カテプシン、カスパーゼ、トリプターゼ及び腫瘍細胞表面プロテアーゼ
からなる群から選択されるプロテアーゼによって切断されることができる配列を含む、項目３９～５４のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５６）
前記半減期延長要素が、血清アルブミン結合ドメイン、血清アルブミン、トランスフェリンもしくは免疫グロブリンＦｃ、またはその断片を含む、項目３９～５５のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５７）
前記サイトカイン阻止部分が、前記サイトカインポリペプチドに結合する抗体または抗体の抗原結合性断片を含む、項目３９～５６のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５８）
前記第１融合ポリペプチドが、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目３９～５６のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目５９）
前記第２治療剤が、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目３９～５７のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目６０）
前記第１融合ポリペプチドが、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸を含み、前記第２治療剤が、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、６３６～６４６、５７９～６０８、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記融合ポリペプチドと前記第２治療剤とが異なっている、項目３９～５７のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目６１）
前記第１融合ポリペプチドが第２ポリペプチド鎖に共有結合または非共有結合で結合している、項目３９～６０のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目６２）
前記第２ポリペプチド鎖と前記融合ポリペプチドの前記阻止部分とが相補的であり、一緒になって機能性結合部位を形成する、項目６１に記載の使用または方法。
（項目６３）
前記機能性結合部位が、前記融合ポリペプチド中に含有される前記サイトカインポリペプチドに対する特異性を有する、項目６２に記載の使用または方法。
（項目６４）
前記機能性結合部位が抗体のＦａｂ断片である、項目６１～６３のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目６５）
前記第１融合ポリペプチドが二量体化する、項目６１～６４のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目６６）
前記第１融合ポリペプチドが第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、前記第１ポリペプチドが、配列番号３６２、３６３、３２５、２８６、５７９、５８１または５８２から選択されるアミノ酸配列を含み、前記第２ポリペプチド配列が、配列番号２６３、２６４または３３３のアミノ酸配列を含む、項目３９～６５のいずれか１項に記載の使用または方法。
（項目６７）
（ｉ）
配列番号３６２、３６３、３２５、２８６、５７９、５８１または５８２から選択されるアミノ酸配列を含む第１ポリペプチド鎖、及び
配列番号２６３、２６４または３３３のアミノ酸配列を含む第２ポリペプチド配列
を含む、第１融合ポリペプチド、ならびに
（ｉｉ）第２治療剤
を含み、前記第２治療剤が、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む第２融合ポリペプチドであり、前記第１融合ポリペプチドと前記第２融合ポリペプチドとが同じでない、項目３９～６５のいずれか１項に記載の方法または使用。
（項目６８）
前記がんが、メラノーマ、腎癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、膀胱癌または肺癌である、項目３９～６７のいずれか１項に記載の使用または方法。
Claims (78)
- 第２ポリペプチドに共有結合または非共有結合で結合している融合ポリペプチドを含む医薬組成物であって、
前記融合ポリペプチドが、サイトカインポリペプチド［Ａ］、阻止部分［Ｄ］、半減期延長部分［Ｈ］及びプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーを含み；
前記第２ポリペプチドと前記融合ポリペプチドの前記阻止部分とは相補的であり、一緒になって、前記サイトカインについての、抗体のＦａｂ断片である機能性結合部位を形成し；
前記サイトカインポリペプチドが、ＩＬ－２ポリペプチドであり；
前記阻止部分が、ＶＨ－ＣＨ１であり、前記第２ポリペプチドが、相補的ＶＬ－ＣＬを含むか、または前記阻止部分がＶＬ－ＣＬであり、前記第２ポリペプチドが相補的なＶＨ－ＣＨ１を含み；
前記半減期延長部分が、血清アルブミンまたは血清アルブミン結合ドメイン、例えば、ヒト血清アルブミンまたはヒト血清アルブミンに結合する抗原結合ポリペプチドであり；
前記サイトカインポリペプチド、前記阻止部分及び半減期延長部分が、前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーによって機能可能に連結されており、前記融合ポリペプチドが、弱化したＩＬ－２－受容体賦活作用を有し、前記融合ポリペプチドの前記ＩＬ－２－受容体賦活作用は、前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーの切断によって生成したＩＬ－２ポリペプチドを含有するポリペプチドのＩＬ－２－受容体賦活作用に比べて約１０分の１以下である、前記医薬組成物。 - 前記融合ポリペプチドが、式：
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］、
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］、
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］、
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］、
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］、または
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］
を有し；
［Ａ］は、前記ＩＬ－２ポリペプチドであり、［Ｄ］は、前記阻止部分であり、［Ｈ］は、前記半減期延長部分であり、［Ｌ１］は、プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２］は、任意選択的にプロテアーゼ切断可能であるポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２’］は、プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーである、請求項１に記載の医薬組成物。 - 前記融合ポリペプチドが、式：［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］を有する、請求項２に記載の医薬組成物。
- 前記融合ポリペプチドが、ＶＨ－ＣＨ１を含み、前記第２ポリペプチドがＶＬ－ＣＬを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記融合ポリペプチドが、ＶＬ－ＣＬを含み、前記第２ポリペプチドが、ＶＨ－ＣＨ１を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記プロテアーゼ切断可能リンカーが、配列番号６０９のアミノ酸配列を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーの切断によって生成された前記ＩＬ－２ポリペプチドが、前記半減期延長部分も前記ＩＬ－２阻止部分も含有しない、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記第２ポリペプチドが、配列番号２６３、配列番号２６４または配列番号３３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- （ｉ）前記融合ポリペプチドが、配列番号２８６、３２５、３６２、３６３、５７９、５８１もしくは５８２からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号２８６、３２５、３６２、３６３、５７９、５８１もしくは５８２との少なくとも８０％同一性を有するアミノ酸配列を含む；及び
（ｉｉ）前記第２ポリペプチドが、配列番号２６３、配列番号２６４もしくは配列番号３３３からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号２６３、配列番号２６４もしくは配列番号３３３との少なくとも８０％同一性を有するアミノ酸配列を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。 - 医薬組成物であって、
（ｉ）サイトカインポリペプチド［Ａ］、阻止部分［Ｄ］、任意選択の半減期延長部分［Ｈ］、及びプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーを含む、融合ポリペプチド；ならびに
（ｉｉ）第２治療剤
を含み、前記サイトカインポリペプチドと、前記阻止部分と、存在する場合の前記任意選択の半減期延長要素とが前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーによって機能可能に連結されており、前記融合ポリペプチドが、弱化したサイトカイン受容体賦活作用を有し、前記融合ポリペプチドの前記サイトカイン受容体賦活作用が、
前記プロテアーゼ切断可能リンカーの切断によって生成した前記サイトカインポリペプチドを含有するポリペプチドのサイトカイン受容体賦活作用
に比べて約１０分の１以下である、前記医薬組成物。 - 前記サイトカインポリペプチドが、
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＴＧＦ、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、ＴＮＦ、ＴＧＦベータ、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、または上記のいずれかのムテイン、多様体、活性断片もしくはサブユニット
からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。 - 前記サイトカインポリペプチドが、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、または上記のいずれかのムテイン、多様体、活性断片もしくはサブユニットである、請求項１１に記載の医薬組成物。
- 前記融合ポリペプチドが、式：
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］
〔式中、［Ａ］はサイトカインポリペプチドであり、［Ｄ］は阻止部分であり、［Ｈ］は半減期延長部分であり、［Ｌ１］はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２］は、任意選択的にプロテアーゼ切断可能であるポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２’］はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーである〕
を有する、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。 - 前記第２治療剤が、
第２サイトカインポリペプチド［Ａ］、阻止部分［Ｄ］、任意選択の半減期延長要素［Ｈ］、及びプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカー［Ｌ］
の各々を少なくとも１つずつ含む第２融合ポリペプチドであり、前記サイトカインポリペプチドと、前記サイトカイン阻止部分と、存在する場合の前記任意選択の半減期延長要素とが前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーによって機能可能に連結されており、前記融合ポリペプチドが、弱化したサイトカイン受容体賦活作用を有し、前記融合ポリペプチドの前記サイトカイン受容体賦活作用が、
前記プロテアーゼ切断可能リンカーの切断によって生成した前記サイトカインポリペプチドを含有するポリペプチドのサイトカイン受容体賦活作用
に比べて約１０分の１以下である、請求項１０～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 - 前記第２サイトカインポリペプチドが、
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＴＧＦ、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、ＴＮＦ、ＴＧＦベータ、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、そのムテイン及びその活性断片
からなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。 - 前記第２サイトカインポリペプチドが、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片である、請求項１４に記載の医薬組成物。
- 前記第２融合ポリペプチドが、式：
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］
〔式中、［Ａ］はサイトカインポリペプチドであり、［Ｄ］は阻止部分であり、［Ｈ］は半減期延長部分であり、［Ｌ１］はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２］は、任意選択的にプロテアーゼ切断可能であるポリペプチドリンカーであり、［Ｌ２’］はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーである〕
を有する、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。 - 前記第１融合ポリペプチドがＩＬ－２ポリペプチドを含み、前記第２融合ポリペプチドが、異なるＩＬ－２ポリペプチド、ＩＬ－１２ポリペプチド、インターフェロンアルファポリペプチド、インターフェロンベータポリペプチド、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片を含む、請求項１０～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記第１融合ポリペプチドがＩＬ－１２ポリペプチドを含み、前記第２融合ポリペプチドが、異なるＩＬ－１２ポリペプチド、ＩＬ－２ポリペプチド、インターフェロンアルファポリペプチド、インターフェロンベータポリペプチド、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片を含む、請求項１０～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記第１融合ポリペプチドがインターフェロンアルファポリペプチドまたはインターフェロンベータポリペプチドを含み、前記第２融合ポリペプチドが、異なるインターフェロンアルファポリペプチド、異なるインターフェロンベータポリペプチド、ＩＬ－２ポリペプチド、ＩＬ－１２ポリペプチド、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片を含む、請求項１０～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 付加的な第３治療剤をさらに含む、請求項１０～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記第２治療剤が、がんを治療するための薬剤である、請求項１０～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記第２治療剤が免疫調節剤である、請求項１０～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記第２治療剤が、化学療法剤、放射線療法、免疫療法剤、Ｔ細胞アゴニストサイトカイン、ＣＡＲ－Ｔ、抗体－薬物複合体、または腫瘍溶解性ウイルス療法である、請求項１０～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 各プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーが独立して、
カリクレイン、トロンビン、キマーゼ、カルボキシペプチダーゼＡ、カテプシンＧ、カテプシンＬ、エラスターゼ、ＰＲ－３、グランザイムＭ、カルパイン、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、ＡＤＡＭ、ＦＡＰ、カテプシンＬ、プラスミノーゲン活性化因子、カテプシン、カスパーゼ、トリプターゼ及び腫瘍細胞表面プロテアーゼ
からなる群から選択されるプロテアーゼによって切断されることができる配列を含む、請求項１０～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。 - 前記半減期延長要素が、血清アルブミン結合ドメイン、血清アルブミン、トランスフェリンもしくは免疫グロブリンＦｃ、またはその断片を含む、請求項１０～２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記阻止要素が、前記サイトカインポリペプチドに結合する抗体または抗体の抗原結合性断片を含む、請求項１０～２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記融合ポリペプチドが、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１０～２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。 - 前記第２治療剤が、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む第２融合タンパク質であり、前記第２融合タンパク質が同じでない、請求項１０～２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。 - 前記融合ポリペプチドが第２ポリペプチドに共有結合または非共有結合で結合している、請求項１０～２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記第２ポリペプチド鎖と前記融合ポリペプチドの前記阻止部分とが相補的であり、一緒になって機能性結合部位を形成する、請求項３０に記載の医薬組成物。
- 前記機能性結合部位が、前記融合ポリペプチド中に含有される前記サイトカインポリペプチドに対する特異性を有する、請求項３１に記載の医薬組成物。
- 前記機能性結合部位が抗体のＦａｂ断片である、請求項３０～３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記第１融合ポリペプチドが二量体化する、請求項３０～３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物であって、
（ｉ）配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む第１融合ポリペプチド、ならびに
（ｉｉ）配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む第２融合ポリペプチド
を含み、前記第１融合ポリペプチドと前記第２融合ポリペプチドとが同じでない、前記医薬組成物。 - 医薬組成物であって、
（ｉ）
配列番号３６２、３６３、３２５、２８６、５７９、５８１または５８２から選択されるアミノ酸配列を含む第１ポリペプチド鎖、及び
配列番号２６３、２６４または３３３のアミノ酸配列を含む第２ポリペプチド配列
を含む、第１融合ポリペプチド、ならびに
（ｉｉ）第２治療剤
を含み、前記第２治療剤が、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む第２融合ポリペプチドであり、前記第１融合ポリペプチドと前記第２融合ポリペプチドとが同じでない、前記医薬組成物。 - 配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８及び６３６～６４６からなる群から選択されるアミノ酸配列、または
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８及び６３６～６４６との少なくとも約８０％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、融合ポリペプチド。 - 前記融合ポリペプチドが、配列番号２７２、２８６、３６２、３３６、３４８、３６３または５８０から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１６に記載の融合ポリペプチド。
- 融合ポリペプチドであって、
第２ポリペプチドに共有結合または非共有結合で結合している第１ポリペプチド
を含み、前記第１ポリペプチドが、
配列番号３６２、３６３、３２５、２８６、５７９、５８１もしくは５８２から選択されるアミノ酸配列、または
配列番号３６２、３６３、３２５、２８６、５７９、５８１もしくは５８２との少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列
を含み、前記第２ポリペプチド配列が、
配列番号２６３、２６４もしくは３３３のアミノ酸配列、または
配列番号２６３、２６４もしくは３３３との少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、前記融合ポリペプチド。 - 配列番号３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９及び５２３～５３８からなる群から選択されるアミノ酸配列、または
配列番号３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９及び５２３～５３８との少なくとも約８０％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、融合ポリペプチド。 - 配列番号４２１～４３０及び５３９～５７８からなる群から選択されるアミノ酸配列、または
配列番号４２１～４３０及び５３９～５７８との少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列
を含む、融合ポリペプチド。 - 前記融合ポリペプチドが、配列番号４２４、４２８、５４１、５５６、５６０、５６８または５７３から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項４１に記載の融合ポリペプチド。
- がんまたはがんに関連するウイルス感染症の治療処置のための医薬の製造のための、請求項３７～４２のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドまたは請求項１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項３７～４２のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドをコードする核酸。
- 請求項４４に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項４５に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項４６に記載の宿主細胞を前記融合ポリペプチドの発現及び回収に適した条件で培養することを含む、医薬組成物を作る方法。
- 合剤であって、がんの治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、
（ｉ）サイトカインポリペプチド［Ａ］、阻止部分［Ｄ］、任意選択の半減期延長部分［Ｈ］、及びプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーを含む、治療的有効量の融合ポリペプチド；ならびに
（ｉｉ）治療的有効量の第２治療剤
を含み、前記サイトカインポリペプチドと、前記サイトカイン阻止部分と、存在する場合の前記任意選択の半減期延長要素とが前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーによって機能可能に連結されており、前記融合ポリペプチドが、弱化したサイトカイン受容体賦活作用を有し、前記融合ポリペプチドの前記サイトカイン受容体賦活作用が、
前記プロテアーゼ切断可能リンカーの切断によって生成した前記サイトカインポリペプチドを含有するポリペプチドのサイトカイン受容体賦活作用
に比べて約１０分の１以下である、前記合剤。 - 前記サイトカインポリペプチドが、
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＴＧＦ、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、ＴＮＦ、ＴＧＦベータ、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項４８に記載の合剤。 - 前記サイトカインポリペプチドが、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、または上記のいずれかのムテイン、多様体、活性断片もしくはサブユニットである、請求項４９に記載の合剤。
- 前記サイトカインポリペプチドが、ＩＬ－２またはＩＬ－１２である、請求項４９に記載の合剤。
- 前記融合ポリペプチドが、式：
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］
〔式中、Ａはサイトカインポリペプチドであり、Ｄは阻止部分であり、Ｈは半減期延長部分であり、Ｌ１はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーであり、Ｌ２は、任意選択的にプロテアーゼ切断可能であるポリペプチドリンカーであり、Ｌ２’はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーである〕
を有する、請求項４８～５１のいずれか１項に記載の合剤。 - 前記第２治療剤が、
サイトカインポリペプチド［Ａ］、阻止部分［Ｄ］、任意選択の半減期延長部分［Ｈ］、及びプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーを含む、第２融合ポリペプチド
であり、前記サイトカインポリペプチドと、前記サイトカイン阻止部分と、存在する場合の前記任意選択の半減期延長要素とが前記プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーによって機能可能に連結されており、前記融合ポリペプチドが、弱化したサイトカイン受容体賦活作用を有し、前記融合ポリペプチドの前記サイトカイン受容体賦活作用が、
前記プロテアーゼ切断可能リンカーの切断によって生成した前記サイトカインポリペプチドを含有するポリペプチドのサイトカイン受容体賦活作用
に比べて約１０分の１以下である、請求項４８～５１のいずれか１項に記載の合剤。 - 前記第２サイトカインポリペプチドが、
ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＴＧＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、ＩＦＮガンマ、ＴＮＦ、ＴＧＦベータ、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、または上記のいずれかのムテイン、多様体、活性断片もしくはサブユニット
からなる群から選択される、請求項５３に記載の合剤。 - 前記サイトカインポリペプチドが、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片である、請求項５４に記載の合剤。
- 前記第２融合ポリペプチドが、式：
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ａ］－［Ｌ１］－［Ｄ］－［Ｌ２］－［Ｈ］
［Ｈ］－［Ｌ２］－［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］
［Ｈ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｄ］
［Ｄ］－［Ｌ１］－［Ａ］－［Ｌ２’］－［Ｈ］
〔式中、Ａはサイトカインポリペプチドであり、Ｄは阻止部分であり、Ｈは半減期延長部分であり、Ｌ１はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーであり、Ｌ２は、任意選択的にプロテアーゼ切断可能であるポリペプチドリンカーであり、Ｌ２’はプロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーである〕
を有する、請求項４８～５５のいずれか１項に記載の合剤。 - 前記第１融合ポリペプチドがＩＬ－２ポリペプチドを含み、前記第２融合ポリペプチドが、異なるＩＬ－２ポリペプチド、ＩＬ－１２ポリペプチド、インターフェロンアルファポリペプチド、インターフェロンベータポリペプチド、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片を含む、請求項４８～５６のいずれか１項に記載の合剤。
- 前記第１融合ポリペプチドがＩＬ－１２ポリペプチドを含み、前記第２融合ポリペプチドが、異なるＩＬ－１２ポリペプチド、ＩＬ－２ポリペプチド、ＩＦＮアルファポリペプチド、インターフェロンベータポリペプチド、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片を含む、請求項４８～５６のいずれか１項に記載の合剤。
- 前記第１融合ポリペプチドがインターフェロンアルファポリペプチドまたはＩＦＮベータポリペプチドを含み、前記第２融合ポリペプチドが、異なるインターフェロンアルファポリペプチド、異なるインターフェロンベータポリペプチド、ＩＬ－２ポリペプチド、ＩＬ－１２ポリペプチド、または上記のいずれかのムテインもしくは活性断片を含む、請求項３８～５８のいずれか１項に記載の合剤。
- 付加的な第３治療剤をさらに含む、請求項３８～５９のいずれか１項に記載の合剤。
- 前記第２治療剤が、がんを治療するための薬剤である、請求項４８～６０のいずれか１項に記載の合剤。
- 前記第２治療剤が免疫調節剤である、請求項４８～６０のいずれか１項に記載の合剤。
- 前記第２治療剤が、化学療法剤、放射線療法、免疫療法剤、Ｔ細胞アゴニストサイトカイン、ＣＡＲ－Ｔ、抗体－薬物複合体、または腫瘍溶解性ウイルス療法である、請求項４８～６２のいずれか１項に記載の合剤。
- 各プロテアーゼ切断可能ポリペプチドリンカーが独立して、
カリクレイン、トロンビン、キマーゼ、カルボキシペプチダーゼＡ、カテプシンＧ、カテプシンＬ、エラスターゼ、ＰＲ－３、グランザイムＭ、カルパイン、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、ＡＤＡＭ、ＦＡＰ、カテプシンＬ、プラスミノーゲン活性化因子、カテプシン、カスパーゼ、トリプターゼ及び腫瘍細胞表面プロテアーゼ
からなる群から選択されるプロテアーゼによって切断されることができる配列を含む、請求項４８～６３のいずれか１項に記載の合剤。 - 前記半減期延長要素が、血清アルブミン結合ドメイン、血清アルブミン、トランスフェリンもしくは免疫グロブリンＦｃ、またはその断片を含む、請求項４８～６４のいずれか１項に記載の合剤。
- 前記サイトカイン阻止部分が、前記サイトカインポリペプチドに結合する抗体または抗体の抗原結合性断片を含む、請求項４８～６５のいずれか１項に記載の合剤。
- 前記第１融合ポリペプチドが、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項４８～６６のいずれか１項に記載の合剤。 - 前記第２治療剤が、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項４８～６６のいずれか１項に記載の合剤。 - 前記第１融合ポリペプチドが、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸を含み、前記第２治療剤が、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、６３６～６４６、５７９～６０８、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記融合ポリペプチドと前記第２治療剤とが異なっている、請求項４８～６６のいずれか１項に記載の合剤。 - 前記第１融合ポリペプチドが第２ポリペプチド鎖に共有結合または非共有結合で結合している、請求項４８～６９のいずれか１項に記載の合剤。
- 前記第２ポリペプチド鎖と前記融合ポリペプチドの前記阻止部分とが相補的であり、一緒になって機能性結合部位を形成する、請求項７０に記載の合剤。
- 前記機能性結合部位が、前記融合ポリペプチド中に含有される前記サイトカインポリペプチドに対する特異性を有する、請求項７１に記載の合剤。
- 前記機能性結合部位が抗体のＦａｂ断片である、請求項７０～７３のいずれか１項に記載の合剤。
- 前記第１融合ポリペプチドが二量体化する、請求項７０～７３のいずれか１項に記載の合剤。
- 前記第１融合ポリペプチドが第１ポリペプチド及び第２ポリペプチドを含み、前記第１ポリペプチドが、配列番号３６２、３６３、３２５、２８６、５７９、５８１または５８２から選択されるアミノ酸配列を含み、前記第２ポリペプチド配列が、配列番号２６３、２６４または３３３のアミノ酸配列を含む、請求項４８～７４のいずれか１項に記載の合剤。
- （ｉ）
配列番号３６２、３６３、３２５、２８６、５７９、５８１または５８２から選択されるアミノ酸配列を含む第１ポリペプチド鎖、及び
配列番号２６３、２６４または３３３のアミノ酸配列を含む第２ポリペプチド配列
を含む、第１融合ポリペプチド、ならびに
（ｉｉ）第２治療剤
を含み、前記第２治療剤が、
配列番号２５７～３００、３０２～３１７、３２５～３５３、３５５～３６５、３６６、３７２～３８１、３８３～３８５、３８８～４２０、５７９～６０８、６３６～６４６、３６８～３７１、４３４～４４０、４５３～５１９、５２３～５３８、４２１～４３０及び５３９～５７８
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む第２融合ポリペプチドであり、前記第１融合ポリペプチドと前記第２融合ポリペプチドとが同じでない、請求項４８～７４のいずれか１項に記載の合剤。 - 前記がんが、メラノーマ、腎癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、膀胱癌または肺癌である、請求項４８～７６のいずれか１項に記載の合剤。
- がんまたはがんに関連するウイルス感染症の治療処置のための、請求項３７～４２のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドを含む組成物または請求項１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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