JPWO2020047452A5 - - Google Patents
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Description
均等物
本明細書に引用するそれぞれの及び全ての特許、特許出願及び刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明は、特定の実施形態を参照して開示しているが、本発明のさらなる実施形態及び変形形態は、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の当業者によって考案され得ることが明らかである。下記の特許請求の範囲は、全てのこのような実施形態及び均等な変形形態を含むと解釈されることを意図する。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を作製する方法であって、
（ｉ）細胞（例えば、Ｔ細胞、例えば凍結された又は新鮮な白血球アフェレーシス産物から単離されたＴ細胞）の集団を、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する薬剤及び／又は前記細胞の表面上の共刺激分子を刺激する薬剤と接触（例えば、結合）させるステップ；
（ｉｉ）前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を、前記ＣＡＲをコードする核酸分子（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ分子）と接触させ、それにより前記核酸分子を含む細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を提供するステップ、及び
（ｉｉｉ）保存（例えば、凍結保存培地中の前記細胞の集団を再製剤化すること）又は投与のために前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を採取するステップ
を含み、
（ａ）ステップ（ｉｉ）は、ステップ（ｉ）と一緒に又はステップ（ｉ）の開始後の２０時間以内、例えばステップ（ｉ）の開始後の１２、１３、１４、１５、１６、１７若しくは１８時間以内、例えばステップ（ｉ）の開始後の１８時間以内に実施され、及び
ステップ（ｉｉｉ）は、ステップ（ｉ）の開始後の３０（例えば、２６）時間以内、例えばステップ（ｉ）の開始後の２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０時間以内、例えばステップ（ｉ）の開始後の２４時間以内に実施されるか、
（ｂ）ステップ（ｉｉ）は、ステップ（ｉ）と一緒に又はステップ（ｉ）の開始後の２０時間以内、例えばステップ（ｉ）の開始後の１２、１３、１４、１５、１６、１７若しくは１８時間以内、例えばステップ（ｉ）の開始後の１８時間以内に実施され、及び
ステップ（ｉｉｉ）は、ステップ（ｉｉ）の開始後の３０時間以内、例えばステップ（ｉｉ）の開始後の２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０時間以内に実施されるか、又は
（ｃ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、例えば、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団と比べて、生存細胞の数によって評価されて増殖されないか又は５、１０、１５、２０、２５、３０、３５若しくは４０％以下、例えば１０％以下だけ増殖され、
任意選択で、ステップ（ｉｉ）における前記核酸分子は、ウイルスベクター上にあり、任意選択で、ステップ（ｉｉ）における前記核酸分子は、ウイルスベクター上のＲＮＡ分子であり、任意選択で、ステップ（ｉｉ）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を、前記ＣＡＲをコードする核酸分子を含むウイルスベクターで形質導入することを含む、方法。
２．ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤は、ＣＤ３を刺激する薬剤（例えば、抗ＣＤ３抗体）であり、共刺激分子を刺激する前記薬剤は、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＴＩＭ１、ＣＤ２、ＣＤ２２６又はそれらの任意の組み合わせを刺激する薬剤であり、任意選択で、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤又は共刺激分子を刺激する前記薬剤は、抗体（例えば、単一ドメイン抗体（例えば、重鎖可変ドメイン抗体）、ペプチボディ、Ｆａｂフラグメント若しくはｓｃＦｖ）、小分子又はリガンド（例えば、天然に存在するリガンド、組換えリガンド若しくはキメラリガンド）から選択され、任意選択で、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤又は共刺激分子を刺激する前記薬剤は、ビーズを含まず、任意選択で、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤は、抗ＣＤ３抗体を含み、且つ共刺激分子を刺激する前記薬剤は、抗ＣＤ２８抗体を含み、任意選択で、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤は、コロイドポリマーナノマトリックスに共有結合された抗ＣＤ３抗体を含み、且つ共刺激分子を刺激する前記薬剤は、コロイドポリマーナノマトリックスに共有結合された抗ＣＤ２８抗体を含み、任意選択で、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤及び共刺激分子を刺激する前記薬剤は、Ｔ Ｃｅｌｌ ＴｒａｎｓＡｃｔ（商標）を含む、上記１に記載の方法。
３．ステップ（ｉ）は、ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現細胞のパーセンテージを増加させ、例えば、ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉ）なしである以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、ＣＡＲ発現細胞のより高いパーセンテージ（例えば、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０又は６０％高い）を示す、上記１又は２に記載の方法。
４．（ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞のパーセンテージと同じであるか又は５若しくは１０％以下だけ異なるか；
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージは、例えば、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞のパーセンテージと比べて少なくとも１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８又は３倍だけ増加されるか；
（ｃ）前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ナイーブＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）の期間中に増加し、例えばステップ（ｉｉ）の開始後の１８～２４時間で少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５又は６０％だけ増加するか；又は
（ｄ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞のパーセンテージと比べて減少しないか又は５若しくは１０％以下だけ減少する、上記１～３のいずれかに記載の方法。
５．（ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、ナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のより高いパーセンテージ（例えば、少なくとも１０、２０、３０又は４０％高い）を示すか；
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージより高い（例えば、少なくとも１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８又は３倍高い）か；
（ｃ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ナイーブＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞中のＣＡＲ発現ナイーブＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージより高い（例えば、少なくとも４、６、８、１０又は１２倍高い）か；
（ｄ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、ナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のより高いパーセンテージ（例えば、少なくとも１０、２０、３０又は４０％高い）を示すか；
（ｅ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージより高い（例えば、少なくとも１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８又は３倍高い）か；又は
（ｆ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ナイーブＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞中のＣＡＲ発現ナイーブＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージより高い（例えば、少なくとも４、６、８、１０又は１２倍高い）、上記１～４のいずれかに記載の方法。
６．（ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＤ９５＋セントラルメモリーＴ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＤ９５＋セントラルメモリーＴ細胞のパーセンテージと同じであるか又は５若しくは１０％以下だけ異なるか；
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて少なくとも２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０％だけ低下されるか；
（ｃ）ＣＡＲ発現セントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）の期間中に減少し、例えばステップ（ｉｉ）の開始後の１８～２４時間で少なくとも８、１０、１２、１４、１６又は２０％だけ減少するか；又は
（ｄ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて増加しないか又は５若しくは１０％以下だけ増加する、上記１～５のいずれかに記載の方法。
７．（ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、セントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＤ９５＋セントラルメモリーＴ細胞のより低いパーセンテージ（例えば、少なくとも１０、２０、３０又は４０％低い）を示すか；
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージより低い（例えば、少なくとも２０、３０、４０又は５０％低い）か；
（ｃ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現セントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞中のＣＡＲ発現セントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージより低い（例えば、少なくとも１０、２０、３０又は４０％低い）か；
（ｄ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、セントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＤ９５＋セントラルメモリーＴ細胞のより低いパーセンテージ（例えば、少なくとも１０、２０、３０又は４０％低い）を示すか；
（ｅ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージより低い（例えば、少なくとも２０、３０、４０又は５０％低い）か；又は
（ｆ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現セントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞中のＣＡＲ発現セントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージより低い（例えば、少なくとも１０、２０、３０又は４０％低い）、上記１～６のいずれかに記載の方法。
８．（ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて増加されるか；
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ステムメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ステムメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて増加されるか；
（ｃ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞中のステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージより高いか；又は
（ｄ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ステムメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞中のＣＡＲ発現ステムメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージより高いか；
（ｅ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞中のステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージより高いか；又は
（ｆ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ステムメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞中のＣＡＲ発現ステムメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージより高い、上記１～７のいずれかに記載の方法。
９．（ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ＴＥＭ ｖｓ．Ｄｏｗｎ ＴＳＣＭ）は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ＴＥＭ ｖｓ．Ｄｏｗｎ ＴＳＣＭ）とほぼ同じであるか又は約２５、５０、７５、１００若しくは１２５％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）か；
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ＴＥＭ ｖｓ．Ｄｏｗｎ ＴＳＣＭ）は、
ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞、又は
ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞
のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ＴＥＭ ｖｓ．Ｄｏｗｎ ＴＳＣＭ）より低い（例えば、少なくとも約１００、１５０、２００、２５０又は３００％低い）か；
（ｃ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ Ｔｒｅｇ ｖｓ．Ｄｏｗｎ Ｔｅｆｆ）は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ Ｔｒｅｇ ｖｓ．Ｄｏｗｎ Ｔｅｆｆ）とほぼ同じであるか又は約２５、５０、１００、１５０若しくは２００％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）か；
（ｄ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ Ｔｒｅｇ ｖｓ．Ｄｏｗｎ Ｔｅｆｆ）は、
ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞、又は
ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞
のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ Ｔｒｅｇ ｖｓ．Ｄｏｗｎ Ｔｅｆｆ）より低い（例えば、少なくとも約５０、１００、１２５、１５０又は１７５％低い）か；
（ｅ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｄｏｗｎ ｓｔｅｍｎｅｓｓ）は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｄｏｗｎ ｓｔｅｍｎｅｓｓ）とほぼ同じであるか又は約２５、５０、１００、１５０、２００若しくは２５０％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）か；
（ｆ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｄｏｗｎ ｓｔｅｍｎｅｓｓ）は、
ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞、又は
ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞
のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｄｏｗｎ ｓｔｅｍｎｅｓｓ）より低い（例えば、少なくとも約５０、１００又は１２５％低い）か；
（ｇ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ｈｙｐｏｘｉａ）は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ｈｙｐｏｘｉａ）とほぼ同じであるか又は約１２５、１５０、１７５若しくは２００％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）か；
（ｈ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ｈｙｐｏｘｉａ）は、
ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞、又は
ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞
のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ｈｙｐｏｘｉａ）より低い（例えば、少なくとも約４０、５０、６０、７０又は８０％低い）か；
（ｊ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ａｕｔｏｐｈａｇｙ）は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ａｕｔｏｐｈａｇｙ）とほぼ同じであるか又は約１８０、１９０、２００若しくは２１０％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）か；又は
（ｋ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ａｕｔｏｐｈａｇｙ）は、
ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞、又は
ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞
のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ａｕｔｏｐｈａｇｙ）より低い（例えば、少なくとも約２０、３０又は４０％低い）、上記１～８のいずれかに記載の方法。
１０．ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、前記ＣＡＲによって認識される抗原を発現する細胞と一緒にインキュベートされた後、例えば図２９Ｃ～２９Ｄに関して実施例８に記載される方法を用いて評価されるように、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞又はステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８若しくは９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞よりも高いレベル（例えば、少なくとも２、４、６、８、１０、１２又は１４倍高い）でＩＬ－２を分泌する、上記１～９のいずれかに記載の方法。
１１．ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、インビボで投与された後、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、又はステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８若しくは９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞と比べてより長く持続するか又はより高いレベルで増殖する（例えば、図４Ｃに関して実施例１に記載される方法を用いて評価されるように）、上記１～１０のいずれかに記載の方法。
１２．ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、インビボで投与された後、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞又はステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８若しくは９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞よりも強力な抗腫瘍活性（例えば、低用量、例えば０．１５×１０６、０．２×１０６、０．２５×１０６又は０．３×１０６個の生存ＣＡＲ発現細胞でより強力な抗腫瘍活性）を示す、上記１～１１のいずれかに記載の方法。
１３．ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団と比べて、例えば生存細胞の数によって評価されて増殖されないか又は５、１０、１５、２０、２５、３０、３５若しくは４０％以下だけ増殖され、任意選択で、ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中の生存細胞の数は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中の生存細胞の数から減少する、上記１～１２のいずれかに記載の方法。
１４．ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団と比べて増殖されないか又は２時間未満、例えば１若しくは１．５時間未満だけ増殖される、上記１～１３のいずれかに記載の方法。
１５．ステップ（ｉ）及び／又は（ｉｉ）は、ＩＬ－２、ＩＬ－１５（例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａ））、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、ＩＬ－６（例えば、ＩＬ－６／ｓＩＬ－６Ｒａ）、ＬＳＤ１阻害剤、ＭＡＬＴ１阻害剤又はそれらの組み合わせを含む細胞培地（例えば、無血清培地）中で実施される、上記１～１４のいずれかに記載の方法。
１６．ステップ（ｉ）及び／又は（ｉｉ）は、血清代替品を含む無血清細胞培地中で実施される、上記１～１５のいずれかに記載の方法。
１７．前記血清代替品は、ＣＴＳ（商標）Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｅｌｌ Ｓｅｒｕｍ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ（ＩＣＳＲ）である、上記１６に記載の方法。
１８．ステップ（ｉ）前に、
（ｉｖ）（任意選択で）実体、例えば研究室、病院又は医療提供者から新鮮な白血球アフェレーシス産物（或いは新鮮な全血液産物、新鮮な骨髄産物又は新鮮な腫瘍若しくは臓器生検若しくは切除（例えば、胸腺除去からの新鮮な産物）などの造血組織の代替供給源）を受け取るステップ、及び
（ｖ）新鮮な白血球アフェレーシス産物（或いは新鮮な全血液産物、新鮮な骨髄産物又は新鮮な腫瘍若しくは臓器生検若しくは切除（例えば、胸腺除去からの新鮮な産物）などの造血組織の代替供給源）から、ステップ（ｉ）で接触された前記細胞（例えば、Ｔ細胞、例えばＣＤ８＋及び／又はＣＤ４＋Ｔ細胞）の集団を単離するステップ
をさらに含み、任意選択で、
ステップ（ｉｉｉ）は、ステップ（ｖ）の開始後の３５時間以内、例えばステップ（ｖ）の開始後の２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４又は３５時間以内、例えばステップ（ｖ）の開始後の３０時間以内に実施されるか、又は
ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｖ）の終了時の前記細胞の集団と比べて、生存細胞の数によって評価されて増殖されないか又は５、１０、１５、２０、２５、３０、３５若しくは４０％以下、例えば１０％以下だけ増殖される、上記１～１７のいずれかに記載の方法。
１９．ステップ（ｉ）前に、実体、例えば研究室、病院又は医療提供者から、白血球アフェレーシス産物（或いは全血液、骨髄又は腫瘍若しくは臓器生検若しくは切除（例えば、胸腺除去）から単離された凍結保存Ｔ細胞などの造血組織の代替供給源）から単離された凍結保存Ｔ細胞を受け取るステップをさらに含む、上記１～１７のいずれかに記載の方法。
２０．ステップ（ｉ）前に、
（ｉｖ）（任意選択で）実体、例えば研究室、病院又は医療提供者から凍結保存白血球アフェレーシス産物（或いは凍結保存全血液産物、凍結保存骨髄産物又は凍結保存腫瘍若しくは臓器生検若しくは切除（例えば、胸腺除去からの凍結保存産物）などの造血組織の代替供給源）を受け取るステップ、及び
（ｖ）凍結保存白血球アフェレーシス産物（或いは凍結保存全血液産物、凍結保存骨髄産物又は凍結保存腫瘍若しくは臓器生検若しくは切除（例えば、胸腺除去からの凍結保存産物）などの造血組織の代替供給源）から、ステップ（ｉ）で接触された前記細胞（例えば、Ｔ細胞、例えばＣＤ８＋及び／又はＣＤ４＋Ｔ細胞）の集団を単離するステップ
をさらに含み、任意選択で、
ステップ（ｉｉｉ）は、ステップ（ｖ）の開始後の３５時間以内、例えばステップ（ｖ）の開始後の２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４又は３５時間以内、例えばステップ（ｖ）の開始後の３０時間以内に実施されるか、又は
ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｖ）の終了時の前記細胞の集団と比べて、生存細胞の数によって評価されて増殖されないか又は５、１０、１５、２０、２５、３０、３５若しくは４０％以下、例えば１０％以下だけ増殖される、上記１～１７のいずれかに記載の方法。
２１．ステップ（ｖｉ）：ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団の一部を少なくとも２、２．５、３、３．５、４、４．５、５．５．６、６．５又は７日、例えば少なくとも２日且つ７日以下にわたって培養し、及び前記一部中のＣＡＲ発現レベルを測定する（例えば、前記一部中の生存ＣＡＲ発現細胞のパーセンテージを測定する）ステップ
をさらに含み、任意選択で、
ステップ（ｉｉｉ）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を採取及び凍結することを含み、且つステップ（ｖｉ）は、ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団の一部を解凍し、前記部分を少なくとも２、２．５、３、３．５、４、４．５、５．５、６、６．５又は７日、例えば少なくとも２日且つ７日以下にわたって培養し、及び前記一部中のＣＡＲ発現レベルを測定する（例えば、前記一部中の生存ＣＡＲ発現細胞のパーセンテージを測定する）ことを含む、上記１～２０のいずれかに記載の方法。
２２．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を作製する方法であって、
（１）細胞（例えば、Ｔ細胞、例えば凍結白血球アフェレーシス産物から単離されたＴ細胞）の集団を、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＬ－６又はそれらの組み合わせから選択されるサイトカインと接触させるステップ、
（２）前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を、前記ＣＡＲをコードする核酸分子（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ分子）と接触させ、それにより前記核酸分子を含む細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を提供するステップ、及び
（３）保存（例えば、凍結保存培地中の前記細胞の集団を再製剤化すること）又は投与のために前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を採取するステップ
を含み、
（ａ）ステップ（２）は、ステップ（１）と一緒に又はステップ（１）の開始後の５時間以内、例えばステップ（１）の開始後の１、２、３、４又は５時間以内に実施され、及び
ステップ（３）は、ステップ（１）の開始後の２６時間以内、例えばステップ（１）の開始後の２２、２３又は２４時間以内、例えばステップ（１）の開始後の２４時間以内に実施されるか、又は
（ｂ）ステップ（３）からの前記細胞の集団は、例えば、ステップ（１）の開始時の前記細胞の集団と比べて、生存細胞の数によって評価されて増殖されないか又は５、１０、１５、２０、２５、３０、３５若しくは４０％以下、例えば１０％以下だけ増殖され、
任意選択で、ステップ（２）における前記核酸分子は、ウイルスベクター上にあり、任意選択で、ステップ（ｉｉ）における前記核酸分子は、ウイルスベクター上のＲＮＡ分子であり、任意選択で、ステップ（ｉｉ）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を、前記ＣＡＲをコードする核酸分子を含むウイルスベクターで形質導入することを含む、方法。
２３．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－２と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
２４．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－７と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
２５．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－１５（例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａ））と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
２６．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－２１と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
２７．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－６（例えば、ＩＬ－６／ｓＩＬ－６Ｒａ）と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
２８．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－７及びＩＬ－１５（例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａ））と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
２９．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－７及びＩＬ－２１と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
３０．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－１５（例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａ））及びＩＬ－２１と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
３１．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－７、ＩＬ－１５（例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａ））及びＩＬ－２１と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
３２．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－６（例えば、ＩＬ－６／ｓＩＬ－６Ｒａ）及びＩＬ－１５（例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａ））と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
３３．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－２及びＩＬ－６（例えば、ＩＬ－６／ｓＩＬ－６Ｒａ）と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
３４．ステップ（３）からの前記細胞の集団は、前記細胞の集団を例えば抗ＣＤ３抗体と接触させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、ＣＡＲ発現細胞の中でナイーブ細胞のより高いパーセンテージ（例えば、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５又は４０％高い）を示す、上記２２～３３のいずれかに記載の方法。
３５．ステップ（３）からの前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージは、
（ａ）ステップ（１）の開始時の前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞のパーセンテージと同じであるか又は５若しくは１０％以下だけ異なるか、又は
（ｂ）ステップ（１）の開始時の前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞のパーセンテージと比べて増加される、例えば少なくとも１０又は２０％だけ増加される、上記２２～３４のいずれかに記載の方法。
３６．ステップ（３）からの前記細胞の集団は、ステップ（３）が、ステップ（１）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（１）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、ナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のより高いパーセンテージ（例えば、少なくとも１０、２０、３０又は４０％高い）を示す、上記２２～３５のいずれかに記載の方法。
３７．ステップ（３）からの前記細胞の集団は、ステップ（２）後且つステップ（３）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、ナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のより高いパーセンテージ（例えば、少なくとも１０、２０、３０又は４０％高い）を示す、上記２２～３６のいずれかに記載の方法。
３８．ステップ（３）からの前記細胞の集団は、インビボで投与された後、ステップ（３）が、ステップ（１）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（１）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、より長く持続するか又はより高いレベルで増殖する（例えば、図４Ｃに関して実施例１に記載される方法を用いて評価されるように）、上記２２～３７のいずれかに記載の方法。
３９．ステップ（３）からの前記細胞の集団は、インビボで投与された後、ステップ（２）後且つステップ（３）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、より長く持続するか又はより高いレベルで増殖する（例えば、図４Ｃに関して実施例１に記載される方法を用いて評価されるように）、上記２２～３８のいずれかに記載の方法。
４０．ステップ（３）からの前記細胞の集団は、ステップ（１）の開始時の前記細胞の集団と比べて、例えば生存細胞の数によって評価されて増殖されないか又は５、１０、１５、２０、２５、３０、３５若しくは４０％以下、例えば１０％以下だけ増殖され、任意選択で、ステップ（３）からの前記細胞の集団中の生存細胞の数は、ステップ（１）の開始時の前記細胞の集団中の生存細胞の数から減少する、上記２２～３９のいずれかに記載の方法。
４１．ステップ（３）からの前記細胞の集団は、ステップ（１）の開始時の前記細胞の集団と比べて増殖されないか又は２時間未満、例えば１若しくは１．５時間未満だけ増殖される、上記２２～４０のいずれかに記載の方法。
４２．前記細胞の集団は、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する薬剤及び／又は前記細胞の表面上の共刺激分子を刺激する薬剤とインビトロで接触されないか、又は接触される場合、前記接触させるステップは、２時間未満、例えば１若しくは１．５時間以下である、上記２２～４１のいずれかに記載の方法。
４３．ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤は、ＣＤ３（例えば、抗ＣＤ３抗体）を刺激する薬剤であり、共刺激分子を刺激する前記薬剤は、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＴＩＭ１、ＣＤ２、ＣＤ２２６又はそれらの任意の組み合わせを刺激する薬剤であり、任意選択で、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤又は共刺激分子を刺激する前記薬剤は、抗体（例えば、単一ドメイン抗体（例えば、重鎖可変ドメイン抗体）、ペプチボディ、Ｆａｂフラグメント若しくはｓｃＦｖ）、小分子又はリガンド（例えば、天然に存在するリガンド、組換えリガンド若しくはキメラリガンド）から選択される、上記４２に記載の方法。
４４．ステップ（１）及び／又は（２）は、
５、４、３、２、１又は０％以下の血清であって、任意選択で、ステップ（１）及び／又は（２）は、約２％の血清を含む細胞培地中で実施される、血清、又は
ＬＳＤ１阻害剤又はＭＡＬＴ１阻害剤
を含む細胞培地中で実施される、上記２２～４３のいずれかに記載の方法。
４５．実体、例えば研究室、病院又は医療提供者から凍結保存白血球アフェレーシス産物（或いは凍結保存全血液産物、凍結保存骨髄産物又は凍結保存腫瘍若しくは臓器生検若しくは切除（例えば、胸腺除去からの凍結保存産物）などの造血組織の代替供給源）を受け取るステップをさらに含む、上記２２～４４のいずれかに記載の方法。
４６．ステップ（ｉ）又はステップ（１）の開始時の前記細胞の集団は、ＩＬ６Ｒ発現細胞（例えば、ＩＬ６Ｒα及び／又はＩＬ６Ｒβについて陽性の細胞）について濃縮されている、上記１～４５のいずれかに記載の方法。
４７．ステップ（ｉ）又はステップ（１）の開始時の前記細胞の集団は、５０、６０又は７０％以上のＩＬ６Ｒ発現細胞（例えば、ＩＬ６Ｒα及び／又はＩＬ６Ｒβについて陽性の細胞）を含む、上記１～４６のいずれかに記載の方法。
４８．ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）又はステップ（１）及び（２）は、ＩＬ－１５（例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａ））を含む細胞培地中で実施される、上記１～４７のいずれかに記載の方法。
４９．ＩＬ－１５は、前記細胞の集団が例えば１０、１５、２０又は２５日後に増殖する能力を増加させる、上記４８に記載の方法。
５０．ＩＬ－１５は、前記細胞の集団中のＩＬ６Ｒβ発現細胞のパーセンテージを増加させる、上記４８に記載の方法。
５１．前記ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む、上記１～５０のいずれかに記載の方法。
５２．前記抗原結合ドメインは、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＢＣＭＡ、メソテリン、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ２、Ｔｎ抗原、ｓＴｎ抗原、Ｔｎ－Ｏ－グリコペプチド、ｓＴｎ－Ｏ－グリコペプチド、ＰＳＭＡ、ＣＤ９７、ＴＡＧ７２、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、ＫＩＴ、ＩＬ－１３Ｒａ２、レグマン、ＧＤ３、ＣＤ１７１、ＩＬ－１１Ｒａ、ＰＳＣＡ、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、ＶＥＧＦＲ２、ルイスＹ、ＣＤ２４、ＰＤＧＦＲ－β、ＳＳＥＡ－４、葉酸受容体α、ＥＲＢＢ（例えば、ＥＲＢＢ２）、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲ、ＮＣＡＭ、エフリンＢ２、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｓＬｅ、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ－アセチル－ＧＤ２、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＦＡＰ、レグマイン、ＨＰＶ Ｅ６若しくはＥ７、ＭＬ－ＩＡＰ、ＣＬＤＮ６、ＴＳＨＲ、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、Ｆｏｓ関連抗原、好中球エラスターゼ、ＴＲＰ－２、ＣＹＰ１Ｂ１、精子タンパク質１７、βヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＡＦＰ、チログロブリン、ＰＬＡＣ１、グロボＨ、ＲＡＧＥ１、ＭＮ－ＣＡ ＩＸ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、腸カルボキシエステラーゼ、ｍｕｔ ｈｓｐ ７０－２、ＮＡ－１７、ＮＹ－ＢＲ－１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＧＰＲ２０、Ｌｙ６ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＧＦＲα４又はＭＨＣに提示される前記抗原のいずれかのペプチドから選択される抗原に結合する、上記５１に記載の方法。
５３．前記抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ又はＣＡＲ配列を含み、任意選択で、
（ａ）前記抗原結合ドメインは、ＢＣＭＡに結合し、且つ表３～１５に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ若しくはＣＡＲ配列又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９９％の同一性を有する配列を含むか；
（ｂ）前記抗原結合ドメインは、ＣＤ１９に結合し、且つ表２に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ若しくはＣＡＲ配列又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９９％の同一性を有する配列を含むか；
（ｃ）前記抗原結合ドメインは、ＣＤ２０に結合し、且つ本明細書に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ若しくはＣＡＲ配列又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９９％の同一性を有する配列を含むか；又は
（ｄ）前記抗原結合ドメインは、ＣＤ２２に結合し、且つ本明細書に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ若しくはＣＡＲ配列又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む、上記５１又は５２に記載の方法。
５４．前記抗原結合ドメインは、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨ及びＶＬは、リンカーによって連結され、任意選択で、前記リンカーは、配列番号６３又は１０４のアミノ酸配列を含む、上記５１～５３のいずれかに記載の方法。
５５．（ａ）前記膜貫通ドメインは、Ｔ細胞受容体のα、β又はζ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３ε、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７及びＣＤ１５４から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含むか、
（ｂ）前記膜貫通ドメインは、ＣＤ８の膜貫通ドメインを含むか、
（ｃ）前記膜貫通ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又は
（ｄ）前記核酸分子は、前記膜貫通ドメインをコードする核酸配列を含み、前記核酸配列は、配列番号１７の核酸配列又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する核酸配列を含む、上記５１～５４のいずれかに記載の方法。
５６．前記抗原結合ドメインは、ヒンジ領域によって前記膜貫通ドメインに連結され、任意選択で、
（ａ）前記ヒンジ領域は、配列番号２、３若しくは４のアミノ酸配列又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又は
（ｂ）前記核酸分子は、前記ヒンジ領域をコードする核酸配列を含み、前記核酸配列は、配列番号１３、１４若しくは１５の核酸配列又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する核酸配列を含む、上記５１～５５のいずれかに記載の方法。
５７．前記細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインを含み、任意選択で、前記一次シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζ、ＴＣＲζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）、ＦｃεＲＩ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２又はＣＤ６６ｄに由来する機能性シグナル伝達ドメインを含み、任意選択で、
（ａ）前記一次シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζに由来する機能性シグナル伝達ドメインを含むか、
（ｂ）前記一次シグナル伝達ドメインは、配列番号９若しくは１０のアミノ酸配列又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又は
（ｃ）前記核酸分子は、前記一次シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含み、前記核酸配列は、配列番号２０若しくは２１の核酸配列又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する核酸配列を含む、上記５１～５６のいずれかに記載の方法。
５８．前記細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含み、任意選択で、前記共刺激シグナル伝達ドメインは、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、Ｂ７－Ｈ３、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２８－ＯＸ４０、ＣＤ２８－４－１ＢＢ又はＣＤ８３と特異的に結合するリガンドを含み、任意選択で、
（ａ）前記共刺激シグナル伝達ドメインは、４－１ＢＢに由来する機能性シグナル伝達ドメインを含むか、
（ｂ）前記共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又は
（ｃ）前記核酸分子は、前記共刺激シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含み、前記核酸配列は、配列番号１８の核酸配列又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する核酸配列を含む、上記５１～５７のいずれかに記載の方法。
５９．前記細胞内シグナル伝達ドメインは、４－１ＢＢに由来する機能性シグナル伝達ドメインと、ＣＤ３ζに由来する機能性シグナル伝達ドメインとを含み、任意選択で、前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）と、配列番号９若しくは１０のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）とを含み、任意選択で、前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列と、配列番号９又は１０のアミノ酸配列とを含む、上記５１～５８のいずれかに記載の方法。
６０．前記ＣＡＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含むリーダー配列をさらに含む、上記５１～５９のいずれかに記載の方法。
６１．上記１～６０のいずれかに記載の方法によって作製されるＣＡＲ発現細胞（例えば、自家又は同種異系ＣＡＲ発現Ｔ細胞又はＮＫ細胞）の集団。
６２．ＣＡＲを発現するように操作された細胞の集団（「ＣＡＲ発現細胞の集団」）であって、
（ａ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞のパーセンテージと比べて、ほぼ同じパーセンテージのナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞；
（ｂ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞のパーセンテージと比べて、ナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞の約５％～約１０％以内の変化；
（ｃ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞のパーセンテージと比べて、増加された、例えば少なくとも１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８又は３倍増加されたパーセンテージのナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞；
（ｄ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて、ほぼ同じパーセンテージのセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞；
（ｅ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて、セントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞の約５％～約１０％以内の変化；
（ｆ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて、減少された、例えば少なくとも２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０％減少されたパーセンテージのセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞；
（ｇ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて、ほぼ同じパーセンテージのステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞；
（ｈ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて、ステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞の約５％～約１０％以内の変化；又は
（ｉ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて、増加されたパーセンテージのステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞
を含む細胞の集団。
６３．ＣＡＲを発現するように操作された細胞の集団（「ＣＡＲ発現細胞の集団」）であって、
（ａ）前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ＴＥＭ ｖｓ．Ｄｏｗｎ ＴＳＣＭ）は、前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ＴＥＭ ｖｓ．Ｄｏｗｎ ＴＳＣＭ）とほぼ同じであるか又は約２５、５０、７５、１００若しくは１２５％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）か；
（ｂ）前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ Ｔｒｅｇ ｖｓ．Ｄｏｗｎ Ｔｅｆｆ）は、前記ＣＡＲを発現するように操作される前の前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ Ｔｒｅｇ ｖｓ．Ｄｏｗｎ Ｔｅｆｆ）とほぼ同じであるか又は約２５、５０、１００、１５０若しくは２００％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）か；
（ｃ）前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｄｏｗｎ ｓｔｅｍｎｅｓｓ）は、前記ＣＡＲを発現するように操作される前の前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｄｏｗｎ ｓｔｅｍｎｅｓｓ）とほぼ同じであるか又は約２５、５０、１００、１５０、２００若しくは２５０％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）か；
（ｄ）前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ｈｙｐｏｘｉａ）は、前記ＣＡＲを発現するように操作される前の前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ｈｙｐｏｘｉａ）とほぼ同じであるか又は約１２５、１５０、１７５若しくは２００％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）か；又は
（ｅ）前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ａｕｔｏｐｈａｇｙ）は、前記ＣＡＲを発現するように操作される前の前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ａｕｔｏｐｈａｇｙ）とほぼ同じであるか又は約１８０、１９０、２００若しくは２１０％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）、細胞の集団。
６４．上記６１～６３のいずれかに記載のＣＡＲ発現細胞の集団と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
６５．対象の免疫応答を増加させる方法であって、上記６１～６３のいずれかに記載のＣＡＲ発現細胞の集団又は上記６４に記載の医薬組成物を前記対象に投与し、それにより前記対象の免疫応答を増加させるステップを含む方法。
６６．対象の癌を処置する方法であって、上記６１～６３のいずれかに記載のＣＡＲ発現細胞の集団又は上記６４に記載の医薬組成物を前記対象に投与し、それにより前記対象の前記癌を処置するステップを含む方法。
６７．前記癌は、例えば、中皮腫、悪性胸膜中皮腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、扁平上皮癌、大細胞肺癌、膵臓癌、膵管腺癌、食道腺癌、乳癌、膠芽腫、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、子宮頸癌、皮膚癌、黒色腫、腎癌、肝臓癌、脳腫瘍、胸腺腫、肉腫、癌腫、子宮癌、腎臓癌、消化管癌、尿路上皮癌、咽頭癌、頭部及び頸部癌、直腸癌、食道癌若しくは膀胱癌の１つ以上から選択される固形癌又はその転移である、上記６６に記載の方法。
６８．前記癌は、例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（ＢＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（ＴＡＬＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性炎症を伴うＤＬＢＣＬ、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性腫瘍、濾胞性リンパ腫、小児性濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞型若しくは大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ球増殖性病態、ＭＡＬＴリンパ腫（粘膜関連リンパ組織型節外性濾胞辺縁帯リンパ腫）、辺縁帯リンパ腫、骨髄形成異常、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、脾リンパ腫／白血病、脾臓びまん性赤脾髄小細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病－変異型、リンパ形質細胞性リンパ腫、Ｈ鎖病、プラズマ細胞骨髄腫、孤立性骨形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、節性辺縁帯リンパ腫、小児性節性辺縁帯リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に発生する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は分類不能なリンパ腫から選択される液性癌である、上記６６に記載の方法。
６９．第２の治療薬を前記対象に投与するステップをさらに含む、上記６５～６８のいずれかに記載の方法。
７０．前記第２の治療薬は、ＩＬ－１５（例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａ））である、上記６９に記載の方法。
７１．前記第２の治療薬は、イブルチニブである、上記６９に記載の方法。
７２．イブルチニブは、約６００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１２０ｍｇ又は１００ｍｇの用量で毎日１回投与される、上記７１に記載の方法。
７３．イブルチニブは、４２０ｍｇ、２８０ｍｇ又は１４０ｍｇの用量で毎日１回投与される、上記７１に記載の方法。
７４．イブルチニブは、前記ＣＡＲ発現細胞の集団の前記投与前、それと同時又はその後に投与される、上記７１～７３のいずれかに記載の方法。
７５．前記ＣＡＲ発現細胞の集団は、上記２１において測定されるＣＡＲ発現細胞のパーセンテージに基づいて決定された用量で投与される、上記６５～７４のいずれかに記載の方法。
７６．前記ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＣＤ１９ＣＡＲ発現細胞）の集団は、約０．５×１０６～５０×１０６個の生存ＣＡＲ発現細胞、例えば約５×１０６個の生存ＣＡＲ発現細胞の用量で投与され、任意選択で、前記ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＣＤ１９ＣＡＲ発現細胞）の集団は、５×１０６個の生存ＣＡＲ発現細胞の用量で投与される、上記６５～７５のいずれかに記載の方法。
７７．前記ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＣＤ１９ＣＡＲ発現細胞）の集団は、約２．５×１０６～２．５×１０８個の生存ＣＡＲ発現細胞、例えば約２．５×１０７個の生存ＣＡＲ発現細胞の用量で投与され、任意選択で、前記ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＣＤ１９ＣＡＲ発現細胞）の集団は、２．５×１０７個の生存ＣＡＲ発現細胞の用量で投与される、上記６５～７５のいずれかに記載の方法。
７８．前記ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＣＤ１９ＣＡＲ発現細胞）の集団は、約１．２５×１０７～１．２５×１０９個の生存ＣＡＲ発現細胞、例えば約１．２５×１０８個の生存ＣＡＲ発現細胞の用量で投与され、任意選択で、前記ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＣＤ１９ＣＡＲ発現細胞）の集団は、１．２５×１０８個の生存ＣＡＲ発現細胞の用量で投与される、上記６５～７５のいずれかに記載の方法。
７９．前記ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現細胞）の集団は、約２．５×１０６～２．５×１０８個の生存ＣＡＲ発現細胞、例えば約１×１０７又は５×１０７個の生存ＣＡＲ発現細胞の用量で投与される、上記６５～７５のいずれかに記載の方法。
８０．前記対象は、ＣＬＬ又はＳＬＬを有する、上記６６～７９のいずれかに記載の方法。
８１．前記対象は、ＤＬＢＣＬ、例えば再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬを有する、上記６６～７９のいずれかに記載の方法。
８２．前記対象は、例えば、少なくとも２、２．５、３、３．５又は４日、例えば約３日にわたってサイトカイン放出症候群の兆候についてモニターされる、上記６５～８１のいずれかに記載の方法。
８３．対象の免疫応答を増加させる方法に使用するためのものであり、前記方法は、有効量の前記ＣＡＲ発現細胞の集団又は有効量の前記医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、上記６１～６３のいずれかに記載のＣＡＲ発現細胞の集団又は上記６４に記載の医薬組成物。
８４．対象の癌を処置する方法に使用するためのものであり、前記方法は、有効量の前記ＣＡＲ発現細胞の集団又は有効量の前記医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、上記６１～６３のいずれかに記載のＣＡＲ発現細胞の集団又は上記６４に記載の医薬組成物。
本明細書に引用するそれぞれの及び全ての特許、特許出願及び刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明は、特定の実施形態を参照して開示しているが、本発明のさらなる実施形態及び変形形態は、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の当業者によって考案され得ることが明らかである。下記の特許請求の範囲は、全てのこのような実施形態及び均等な変形形態を含むと解釈されることを意図する。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を作製する方法であって、
（ｉ）細胞（例えば、Ｔ細胞、例えば凍結された又は新鮮な白血球アフェレーシス産物から単離されたＴ細胞）の集団を、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する薬剤及び／又は前記細胞の表面上の共刺激分子を刺激する薬剤と接触（例えば、結合）させるステップ；
（ｉｉ）前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を、前記ＣＡＲをコードする核酸分子（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ分子）と接触させ、それにより前記核酸分子を含む細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を提供するステップ、及び
（ｉｉｉ）保存（例えば、凍結保存培地中の前記細胞の集団を再製剤化すること）又は投与のために前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を採取するステップ
を含み、
（ａ）ステップ（ｉｉ）は、ステップ（ｉ）と一緒に又はステップ（ｉ）の開始後の２０時間以内、例えばステップ（ｉ）の開始後の１２、１３、１４、１５、１６、１７若しくは１８時間以内、例えばステップ（ｉ）の開始後の１８時間以内に実施され、及び
ステップ（ｉｉｉ）は、ステップ（ｉ）の開始後の３０（例えば、２６）時間以内、例えばステップ（ｉ）の開始後の２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０時間以内、例えばステップ（ｉ）の開始後の２４時間以内に実施されるか、
（ｂ）ステップ（ｉｉ）は、ステップ（ｉ）と一緒に又はステップ（ｉ）の開始後の２０時間以内、例えばステップ（ｉ）の開始後の１２、１３、１４、１５、１６、１７若しくは１８時間以内、例えばステップ（ｉ）の開始後の１８時間以内に実施され、及び
ステップ（ｉｉｉ）は、ステップ（ｉｉ）の開始後の３０時間以内、例えばステップ（ｉｉ）の開始後の２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０時間以内に実施されるか、又は
（ｃ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、例えば、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団と比べて、生存細胞の数によって評価されて増殖されないか又は５、１０、１５、２０、２５、３０、３５若しくは４０％以下、例えば１０％以下だけ増殖され、
任意選択で、ステップ（ｉｉ）における前記核酸分子は、ウイルスベクター上にあり、任意選択で、ステップ（ｉｉ）における前記核酸分子は、ウイルスベクター上のＲＮＡ分子であり、任意選択で、ステップ（ｉｉ）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を、前記ＣＡＲをコードする核酸分子を含むウイルスベクターで形質導入することを含む、方法。
２．ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤は、ＣＤ３を刺激する薬剤（例えば、抗ＣＤ３抗体）であり、共刺激分子を刺激する前記薬剤は、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＴＩＭ１、ＣＤ２、ＣＤ２２６又はそれらの任意の組み合わせを刺激する薬剤であり、任意選択で、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤又は共刺激分子を刺激する前記薬剤は、抗体（例えば、単一ドメイン抗体（例えば、重鎖可変ドメイン抗体）、ペプチボディ、Ｆａｂフラグメント若しくはｓｃＦｖ）、小分子又はリガンド（例えば、天然に存在するリガンド、組換えリガンド若しくはキメラリガンド）から選択され、任意選択で、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤又は共刺激分子を刺激する前記薬剤は、ビーズを含まず、任意選択で、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤は、抗ＣＤ３抗体を含み、且つ共刺激分子を刺激する前記薬剤は、抗ＣＤ２８抗体を含み、任意選択で、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤は、コロイドポリマーナノマトリックスに共有結合された抗ＣＤ３抗体を含み、且つ共刺激分子を刺激する前記薬剤は、コロイドポリマーナノマトリックスに共有結合された抗ＣＤ２８抗体を含み、任意選択で、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤及び共刺激分子を刺激する前記薬剤は、Ｔ Ｃｅｌｌ ＴｒａｎｓＡｃｔ（商標）を含む、上記１に記載の方法。
３．ステップ（ｉ）は、ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現細胞のパーセンテージを増加させ、例えば、ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉ）なしである以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、ＣＡＲ発現細胞のより高いパーセンテージ（例えば、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０又は６０％高い）を示す、上記１又は２に記載の方法。
４．（ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞のパーセンテージと同じであるか又は５若しくは１０％以下だけ異なるか；
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージは、例えば、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞のパーセンテージと比べて少なくとも１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８又は３倍だけ増加されるか；
（ｃ）前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ナイーブＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）の期間中に増加し、例えばステップ（ｉｉ）の開始後の１８～２４時間で少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５又は６０％だけ増加するか；又は
（ｄ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞のパーセンテージと比べて減少しないか又は５若しくは１０％以下だけ減少する、上記１～３のいずれかに記載の方法。
５．（ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、ナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のより高いパーセンテージ（例えば、少なくとも１０、２０、３０又は４０％高い）を示すか；
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージより高い（例えば、少なくとも１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８又は３倍高い）か；
（ｃ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ナイーブＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞中のＣＡＲ発現ナイーブＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージより高い（例えば、少なくとも４、６、８、１０又は１２倍高い）か；
（ｄ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、ナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のより高いパーセンテージ（例えば、少なくとも１０、２０、３０又は４０％高い）を示すか；
（ｅ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージより高い（例えば、少なくとも１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８又は３倍高い）か；又は
（ｆ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ナイーブＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞中のＣＡＲ発現ナイーブＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージより高い（例えば、少なくとも４、６、８、１０又は１２倍高い）、上記１～４のいずれかに記載の方法。
６．（ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＤ９５＋セントラルメモリーＴ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＤ９５＋セントラルメモリーＴ細胞のパーセンテージと同じであるか又は５若しくは１０％以下だけ異なるか；
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて少なくとも２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０％だけ低下されるか；
（ｃ）ＣＡＲ発現セントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）の期間中に減少し、例えばステップ（ｉｉ）の開始後の１８～２４時間で少なくとも８、１０、１２、１４、１６又は２０％だけ減少するか；又は
（ｄ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて増加しないか又は５若しくは１０％以下だけ増加する、上記１～５のいずれかに記載の方法。
７．（ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、セントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＤ９５＋セントラルメモリーＴ細胞のより低いパーセンテージ（例えば、少なくとも１０、２０、３０又は４０％低い）を示すか；
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージより低い（例えば、少なくとも２０、３０、４０又は５０％低い）か；
（ｃ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現セントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞中のＣＡＲ発現セントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージより低い（例えば、少なくとも１０、２０、３０又は４０％低い）か；
（ｄ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、セントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＤ９５＋セントラルメモリーＴ細胞のより低いパーセンテージ（例えば、少なくとも１０、２０、３０又は４０％低い）を示すか；
（ｅ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージより低い（例えば、少なくとも２０、３０、４０又は５０％低い）か；又は
（ｆ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現セントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞中のＣＡＲ発現セントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージより低い（例えば、少なくとも１０、２０、３０又は４０％低い）、上記１～６のいずれかに記載の方法。
８．（ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて増加されるか；
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ステムメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ステムメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて増加されるか；
（ｃ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞中のステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージより高いか；又は
（ｄ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ステムメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞中のＣＡＲ発現ステムメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージより高いか；
（ｅ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞中のステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージより高いか；又は
（ｆ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ステムメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞中のＣＡＲ発現ステムメモリーＴ細胞、例えばＣＡＲ発現ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージより高い、上記１～７のいずれかに記載の方法。
９．（ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ＴＥＭ ｖｓ．Ｄｏｗｎ ＴＳＣＭ）は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ＴＥＭ ｖｓ．Ｄｏｗｎ ＴＳＣＭ）とほぼ同じであるか又は約２５、５０、７５、１００若しくは１２５％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）か；
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ＴＥＭ ｖｓ．Ｄｏｗｎ ＴＳＣＭ）は、
ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞、又は
ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞
のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ＴＥＭ ｖｓ．Ｄｏｗｎ ＴＳＣＭ）より低い（例えば、少なくとも約１００、１５０、２００、２５０又は３００％低い）か；
（ｃ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ Ｔｒｅｇ ｖｓ．Ｄｏｗｎ Ｔｅｆｆ）は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ Ｔｒｅｇ ｖｓ．Ｄｏｗｎ Ｔｅｆｆ）とほぼ同じであるか又は約２５、５０、１００、１５０若しくは２００％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）か；
（ｄ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ Ｔｒｅｇ ｖｓ．Ｄｏｗｎ Ｔｅｆｆ）は、
ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞、又は
ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞
のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ Ｔｒｅｇ ｖｓ．Ｄｏｗｎ Ｔｅｆｆ）より低い（例えば、少なくとも約５０、１００、１２５、１５０又は１７５％低い）か；
（ｅ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｄｏｗｎ ｓｔｅｍｎｅｓｓ）は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｄｏｗｎ ｓｔｅｍｎｅｓｓ）とほぼ同じであるか又は約２５、５０、１００、１５０、２００若しくは２５０％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）か；
（ｆ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｄｏｗｎ ｓｔｅｍｎｅｓｓ）は、
ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞、又は
ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞
のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｄｏｗｎ ｓｔｅｍｎｅｓｓ）より低い（例えば、少なくとも約５０、１００又は１２５％低い）か；
（ｇ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ｈｙｐｏｘｉａ）は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ｈｙｐｏｘｉａ）とほぼ同じであるか又は約１２５、１５０、１７５若しくは２００％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）か；
（ｈ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ｈｙｐｏｘｉａ）は、
ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞、又は
ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞
のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ｈｙｐｏｘｉａ）より低い（例えば、少なくとも約４０、５０、６０、７０又は８０％低い）か；
（ｊ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ａｕｔｏｐｈａｇｙ）は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ａｕｔｏｐｈａｇｙ）とほぼ同じであるか又は約１８０、１９０、２００若しくは２１０％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）か；又は
（ｋ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ａｕｔｏｐｈａｇｙ）は、
ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞、又は
ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞
のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ａｕｔｏｐｈａｇｙ）より低い（例えば、少なくとも約２０、３０又は４０％低い）、上記１～８のいずれかに記載の方法。
１０．ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、前記ＣＡＲによって認識される抗原を発現する細胞と一緒にインキュベートされた後、例えば図２９Ｃ～２９Ｄに関して実施例８に記載される方法を用いて評価されるように、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞又はステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８若しくは９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞よりも高いレベル（例えば、少なくとも２、４、６、８、１０、１２又は１４倍高い）でＩＬ－２を分泌する、上記１～９のいずれかに記載の方法。
１１．ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、インビボで投与された後、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、又はステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８若しくは９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞と比べてより長く持続するか又はより高いレベルで増殖する（例えば、図４Ｃに関して実施例１に記載される方法を用いて評価されるように）、上記１～１０のいずれかに記載の方法。
１２．ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、インビボで投与された後、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（ｉ）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞又はステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８若しくは９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞よりも強力な抗腫瘍活性（例えば、低用量、例えば０．１５×１０６、０．２×１０６、０．２５×１０６又は０．３×１０６個の生存ＣＡＲ発現細胞でより強力な抗腫瘍活性）を示す、上記１～１１のいずれかに記載の方法。
１３．ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団と比べて、例えば生存細胞の数によって評価されて増殖されないか又は５、１０、１５、２０、２５、３０、３５若しくは４０％以下だけ増殖され、任意選択で、ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中の生存細胞の数は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中の生存細胞の数から減少する、上記１～１２のいずれかに記載の方法。
１４．ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団と比べて増殖されないか又は２時間未満、例えば１若しくは１．５時間未満だけ増殖される、上記１～１３のいずれかに記載の方法。
１５．ステップ（ｉ）及び／又は（ｉｉ）は、ＩＬ－２、ＩＬ－１５（例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａ））、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、ＩＬ－６（例えば、ＩＬ－６／ｓＩＬ－６Ｒａ）、ＬＳＤ１阻害剤、ＭＡＬＴ１阻害剤又はそれらの組み合わせを含む細胞培地（例えば、無血清培地）中で実施される、上記１～１４のいずれかに記載の方法。
１６．ステップ（ｉ）及び／又は（ｉｉ）は、血清代替品を含む無血清細胞培地中で実施される、上記１～１５のいずれかに記載の方法。
１７．前記血清代替品は、ＣＴＳ（商標）Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｅｌｌ Ｓｅｒｕｍ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ（ＩＣＳＲ）である、上記１６に記載の方法。
１８．ステップ（ｉ）前に、
（ｉｖ）（任意選択で）実体、例えば研究室、病院又は医療提供者から新鮮な白血球アフェレーシス産物（或いは新鮮な全血液産物、新鮮な骨髄産物又は新鮮な腫瘍若しくは臓器生検若しくは切除（例えば、胸腺除去からの新鮮な産物）などの造血組織の代替供給源）を受け取るステップ、及び
（ｖ）新鮮な白血球アフェレーシス産物（或いは新鮮な全血液産物、新鮮な骨髄産物又は新鮮な腫瘍若しくは臓器生検若しくは切除（例えば、胸腺除去からの新鮮な産物）などの造血組織の代替供給源）から、ステップ（ｉ）で接触された前記細胞（例えば、Ｔ細胞、例えばＣＤ８＋及び／又はＣＤ４＋Ｔ細胞）の集団を単離するステップ
をさらに含み、任意選択で、
ステップ（ｉｉｉ）は、ステップ（ｖ）の開始後の３５時間以内、例えばステップ（ｖ）の開始後の２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４又は３５時間以内、例えばステップ（ｖ）の開始後の３０時間以内に実施されるか、又は
ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｖ）の終了時の前記細胞の集団と比べて、生存細胞の数によって評価されて増殖されないか又は５、１０、１５、２０、２５、３０、３５若しくは４０％以下、例えば１０％以下だけ増殖される、上記１～１７のいずれかに記載の方法。
１９．ステップ（ｉ）前に、実体、例えば研究室、病院又は医療提供者から、白血球アフェレーシス産物（或いは全血液、骨髄又は腫瘍若しくは臓器生検若しくは切除（例えば、胸腺除去）から単離された凍結保存Ｔ細胞などの造血組織の代替供給源）から単離された凍結保存Ｔ細胞を受け取るステップをさらに含む、上記１～１７のいずれかに記載の方法。
２０．ステップ（ｉ）前に、
（ｉｖ）（任意選択で）実体、例えば研究室、病院又は医療提供者から凍結保存白血球アフェレーシス産物（或いは凍結保存全血液産物、凍結保存骨髄産物又は凍結保存腫瘍若しくは臓器生検若しくは切除（例えば、胸腺除去からの凍結保存産物）などの造血組織の代替供給源）を受け取るステップ、及び
（ｖ）凍結保存白血球アフェレーシス産物（或いは凍結保存全血液産物、凍結保存骨髄産物又は凍結保存腫瘍若しくは臓器生検若しくは切除（例えば、胸腺除去からの凍結保存産物）などの造血組織の代替供給源）から、ステップ（ｉ）で接触された前記細胞（例えば、Ｔ細胞、例えばＣＤ８＋及び／又はＣＤ４＋Ｔ細胞）の集団を単離するステップ
をさらに含み、任意選択で、
ステップ（ｉｉｉ）は、ステップ（ｖ）の開始後の３５時間以内、例えばステップ（ｖ）の開始後の２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４又は３５時間以内、例えばステップ（ｖ）の開始後の３０時間以内に実施されるか、又は
ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｖ）の終了時の前記細胞の集団と比べて、生存細胞の数によって評価されて増殖されないか又は５、１０、１５、２０、２５、３０、３５若しくは４０％以下、例えば１０％以下だけ増殖される、上記１～１７のいずれかに記載の方法。
２１．ステップ（ｖｉ）：ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団の一部を少なくとも２、２．５、３、３．５、４、４．５、５．５．６、６．５又は７日、例えば少なくとも２日且つ７日以下にわたって培養し、及び前記一部中のＣＡＲ発現レベルを測定する（例えば、前記一部中の生存ＣＡＲ発現細胞のパーセンテージを測定する）ステップ
をさらに含み、任意選択で、
ステップ（ｉｉｉ）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を採取及び凍結することを含み、且つステップ（ｖｉ）は、ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団の一部を解凍し、前記部分を少なくとも２、２．５、３、３．５、４、４．５、５．５、６、６．５又は７日、例えば少なくとも２日且つ７日以下にわたって培養し、及び前記一部中のＣＡＲ発現レベルを測定する（例えば、前記一部中の生存ＣＡＲ発現細胞のパーセンテージを測定する）ことを含む、上記１～２０のいずれかに記載の方法。
２２．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を作製する方法であって、
（１）細胞（例えば、Ｔ細胞、例えば凍結白血球アフェレーシス産物から単離されたＴ細胞）の集団を、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＬ－６又はそれらの組み合わせから選択されるサイトカインと接触させるステップ、
（２）前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を、前記ＣＡＲをコードする核酸分子（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ分子）と接触させ、それにより前記核酸分子を含む細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を提供するステップ、及び
（３）保存（例えば、凍結保存培地中の前記細胞の集団を再製剤化すること）又は投与のために前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を採取するステップ
を含み、
（ａ）ステップ（２）は、ステップ（１）と一緒に又はステップ（１）の開始後の５時間以内、例えばステップ（１）の開始後の１、２、３、４又は５時間以内に実施され、及び
ステップ（３）は、ステップ（１）の開始後の２６時間以内、例えばステップ（１）の開始後の２２、２３又は２４時間以内、例えばステップ（１）の開始後の２４時間以内に実施されるか、又は
（ｂ）ステップ（３）からの前記細胞の集団は、例えば、ステップ（１）の開始時の前記細胞の集団と比べて、生存細胞の数によって評価されて増殖されないか又は５、１０、１５、２０、２５、３０、３５若しくは４０％以下、例えば１０％以下だけ増殖され、
任意選択で、ステップ（２）における前記核酸分子は、ウイルスベクター上にあり、任意選択で、ステップ（ｉｉ）における前記核酸分子は、ウイルスベクター上のＲＮＡ分子であり、任意選択で、ステップ（ｉｉ）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団を、前記ＣＡＲをコードする核酸分子を含むウイルスベクターで形質導入することを含む、方法。
２３．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－２と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
２４．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－７と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
２５．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－１５（例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａ））と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
２６．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－２１と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
２７．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－６（例えば、ＩＬ－６／ｓＩＬ－６Ｒａ）と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
２８．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－７及びＩＬ－１５（例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａ））と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
２９．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－７及びＩＬ－２１と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
３０．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－１５（例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａ））及びＩＬ－２１と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
３１．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－７、ＩＬ－１５（例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａ））及びＩＬ－２１と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
３２．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－６（例えば、ＩＬ－６／ｓＩＬ－６Ｒａ）及びＩＬ－１５（例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａ））と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
３３．ステップ（１）は、前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をＩＬ－２及びＩＬ－６（例えば、ＩＬ－６／ｓＩＬ－６Ｒａ）と接触させることを含む、上記２２に記載の方法。
３４．ステップ（３）からの前記細胞の集団は、前記細胞の集団を例えば抗ＣＤ３抗体と接触させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、ＣＡＲ発現細胞の中でナイーブ細胞のより高いパーセンテージ（例えば、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５又は４０％高い）を示す、上記２２～３３のいずれかに記載の方法。
３５．ステップ（３）からの前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のパーセンテージは、
（ａ）ステップ（１）の開始時の前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞のパーセンテージと同じであるか又は５若しくは１０％以下だけ異なるか、又は
（ｂ）ステップ（１）の開始時の前記細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞のパーセンテージと比べて増加される、例えば少なくとも１０又は２０％だけ増加される、上記２２～３４のいずれかに記載の方法。
３６．ステップ（３）からの前記細胞の集団は、ステップ（３）が、ステップ（１）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（１）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、ナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のより高いパーセンテージ（例えば、少なくとも１０、２０、３０又は４０％高い）を示す、上記２２～３５のいずれかに記載の方法。
３７．ステップ（３）からの前記細胞の集団は、ステップ（２）後且つステップ（３）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、ナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞のより高いパーセンテージ（例えば、少なくとも１０、２０、３０又は４０％高い）を示す、上記２２～３６のいずれかに記載の方法。
３８．ステップ（３）からの前記細胞の集団は、インビボで投与された後、ステップ（３）が、ステップ（１）の開始後、２６時間を超えて、例えばステップ（１）の開始後、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２日を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、より長く持続するか又はより高いレベルで増殖する（例えば、図４Ｃに関して実施例１に記載される方法を用いて評価されるように）、上記２２～３７のいずれかに記載の方法。
３９．ステップ（３）からの前記細胞の集団は、インビボで投与された後、ステップ（２）後且つステップ（３）前に前記細胞（例えば、Ｔ細胞）の集団をインビトロで３日超、例えば５、６、７、８又は９日にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、より長く持続するか又はより高いレベルで増殖する（例えば、図４Ｃに関して実施例１に記載される方法を用いて評価されるように）、上記２２～３８のいずれかに記載の方法。
４０．ステップ（３）からの前記細胞の集団は、ステップ（１）の開始時の前記細胞の集団と比べて、例えば生存細胞の数によって評価されて増殖されないか又は５、１０、１５、２０、２５、３０、３５若しくは４０％以下、例えば１０％以下だけ増殖され、任意選択で、ステップ（３）からの前記細胞の集団中の生存細胞の数は、ステップ（１）の開始時の前記細胞の集団中の生存細胞の数から減少する、上記２２～３９のいずれかに記載の方法。
４１．ステップ（３）からの前記細胞の集団は、ステップ（１）の開始時の前記細胞の集団と比べて増殖されないか又は２時間未満、例えば１若しくは１．５時間未満だけ増殖される、上記２２～４０のいずれかに記載の方法。
４２．前記細胞の集団は、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する薬剤及び／又は前記細胞の表面上の共刺激分子を刺激する薬剤とインビトロで接触されないか、又は接触される場合、前記接触させるステップは、２時間未満、例えば１若しくは１．５時間以下である、上記２２～４１のいずれかに記載の方法。
４３．ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤は、ＣＤ３（例えば、抗ＣＤ３抗体）を刺激する薬剤であり、共刺激分子を刺激する前記薬剤は、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＴＩＭ１、ＣＤ２、ＣＤ２２６又はそれらの任意の組み合わせを刺激する薬剤であり、任意選択で、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤又は共刺激分子を刺激する前記薬剤は、抗体（例えば、単一ドメイン抗体（例えば、重鎖可変ドメイン抗体）、ペプチボディ、Ｆａｂフラグメント若しくはｓｃＦｖ）、小分子又はリガンド（例えば、天然に存在するリガンド、組換えリガンド若しくはキメラリガンド）から選択される、上記４２に記載の方法。
４４．ステップ（１）及び／又は（２）は、
５、４、３、２、１又は０％以下の血清であって、任意選択で、ステップ（１）及び／又は（２）は、約２％の血清を含む細胞培地中で実施される、血清、又は
ＬＳＤ１阻害剤又はＭＡＬＴ１阻害剤
を含む細胞培地中で実施される、上記２２～４３のいずれかに記載の方法。
４５．実体、例えば研究室、病院又は医療提供者から凍結保存白血球アフェレーシス産物（或いは凍結保存全血液産物、凍結保存骨髄産物又は凍結保存腫瘍若しくは臓器生検若しくは切除（例えば、胸腺除去からの凍結保存産物）などの造血組織の代替供給源）を受け取るステップをさらに含む、上記２２～４４のいずれかに記載の方法。
４６．ステップ（ｉ）又はステップ（１）の開始時の前記細胞の集団は、ＩＬ６Ｒ発現細胞（例えば、ＩＬ６Ｒα及び／又はＩＬ６Ｒβについて陽性の細胞）について濃縮されている、上記１～４５のいずれかに記載の方法。
４７．ステップ（ｉ）又はステップ（１）の開始時の前記細胞の集団は、５０、６０又は７０％以上のＩＬ６Ｒ発現細胞（例えば、ＩＬ６Ｒα及び／又はＩＬ６Ｒβについて陽性の細胞）を含む、上記１～４６のいずれかに記載の方法。
４８．ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）又はステップ（１）及び（２）は、ＩＬ－１５（例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａ））を含む細胞培地中で実施される、上記１～４７のいずれかに記載の方法。
４９．ＩＬ－１５は、前記細胞の集団が例えば１０、１５、２０又は２５日後に増殖する能力を増加させる、上記４８に記載の方法。
５０．ＩＬ－１５は、前記細胞の集団中のＩＬ６Ｒβ発現細胞のパーセンテージを増加させる、上記４８に記載の方法。
５１．前記ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む、上記１～５０のいずれかに記載の方法。
５２．前記抗原結合ドメインは、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＢＣＭＡ、メソテリン、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ２、Ｔｎ抗原、ｓＴｎ抗原、Ｔｎ－Ｏ－グリコペプチド、ｓＴｎ－Ｏ－グリコペプチド、ＰＳＭＡ、ＣＤ９７、ＴＡＧ７２、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、ＫＩＴ、ＩＬ－１３Ｒａ２、レグマン、ＧＤ３、ＣＤ１７１、ＩＬ－１１Ｒａ、ＰＳＣＡ、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、ＶＥＧＦＲ２、ルイスＹ、ＣＤ２４、ＰＤＧＦＲ－β、ＳＳＥＡ－４、葉酸受容体α、ＥＲＢＢ（例えば、ＥＲＢＢ２）、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲ、ＮＣＡＭ、エフリンＢ２、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｓＬｅ、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ－アセチル－ＧＤ２、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＦＡＰ、レグマイン、ＨＰＶ Ｅ６若しくはＥ７、ＭＬ－ＩＡＰ、ＣＬＤＮ６、ＴＳＨＲ、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、Ｆｏｓ関連抗原、好中球エラスターゼ、ＴＲＰ－２、ＣＹＰ１Ｂ１、精子タンパク質１７、βヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＡＦＰ、チログロブリン、ＰＬＡＣ１、グロボＨ、ＲＡＧＥ１、ＭＮ－ＣＡ ＩＸ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、腸カルボキシエステラーゼ、ｍｕｔ ｈｓｐ ７０－２、ＮＡ－１７、ＮＹ－ＢＲ－１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＧＰＲ２０、Ｌｙ６ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＧＦＲα４又はＭＨＣに提示される前記抗原のいずれかのペプチドから選択される抗原に結合する、上記５１に記載の方法。
５３．前記抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ又はＣＡＲ配列を含み、任意選択で、
（ａ）前記抗原結合ドメインは、ＢＣＭＡに結合し、且つ表３～１５に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ若しくはＣＡＲ配列又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９９％の同一性を有する配列を含むか；
（ｂ）前記抗原結合ドメインは、ＣＤ１９に結合し、且つ表２に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ若しくはＣＡＲ配列又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９９％の同一性を有する配列を含むか；
（ｃ）前記抗原結合ドメインは、ＣＤ２０に結合し、且つ本明細書に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ若しくはＣＡＲ配列又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９９％の同一性を有する配列を含むか；又は
（ｄ）前記抗原結合ドメインは、ＣＤ２２に結合し、且つ本明細書に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ若しくはＣＡＲ配列又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９９％の同一性を有する配列を含む、上記５１又は５２に記載の方法。
５４．前記抗原結合ドメインは、ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨ及びＶＬは、リンカーによって連結され、任意選択で、前記リンカーは、配列番号６３又は１０４のアミノ酸配列を含む、上記５１～５３のいずれかに記載の方法。
５５．（ａ）前記膜貫通ドメインは、Ｔ細胞受容体のα、β又はζ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３ε、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７及びＣＤ１５４から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含むか、
（ｂ）前記膜貫通ドメインは、ＣＤ８の膜貫通ドメインを含むか、
（ｃ）前記膜貫通ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又は
（ｄ）前記核酸分子は、前記膜貫通ドメインをコードする核酸配列を含み、前記核酸配列は、配列番号１７の核酸配列又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する核酸配列を含む、上記５１～５４のいずれかに記載の方法。
５６．前記抗原結合ドメインは、ヒンジ領域によって前記膜貫通ドメインに連結され、任意選択で、
（ａ）前記ヒンジ領域は、配列番号２、３若しくは４のアミノ酸配列又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又は
（ｂ）前記核酸分子は、前記ヒンジ領域をコードする核酸配列を含み、前記核酸配列は、配列番号１３、１４若しくは１５の核酸配列又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する核酸配列を含む、上記５１～５５のいずれかに記載の方法。
５７．前記細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインを含み、任意選択で、前記一次シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζ、ＴＣＲζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）、ＦｃεＲＩ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２又はＣＤ６６ｄに由来する機能性シグナル伝達ドメインを含み、任意選択で、
（ａ）前記一次シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζに由来する機能性シグナル伝達ドメインを含むか、
（ｂ）前記一次シグナル伝達ドメインは、配列番号９若しくは１０のアミノ酸配列又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又は
（ｃ）前記核酸分子は、前記一次シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含み、前記核酸配列は、配列番号２０若しくは２１の核酸配列又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する核酸配列を含む、上記５１～５６のいずれかに記載の方法。
５８．前記細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含み、任意選択で、前記共刺激シグナル伝達ドメインは、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、Ｂ７－Ｈ３、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２８－ＯＸ４０、ＣＤ２８－４－１ＢＢ又はＣＤ８３と特異的に結合するリガンドを含み、任意選択で、
（ａ）前記共刺激シグナル伝達ドメインは、４－１ＢＢに由来する機能性シグナル伝達ドメインを含むか、
（ｂ）前記共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又は
（ｃ）前記核酸分子は、前記共刺激シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含み、前記核酸配列は、配列番号１８の核酸配列又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する核酸配列を含む、上記５１～５７のいずれかに記載の方法。
５９．前記細胞内シグナル伝達ドメインは、４－１ＢＢに由来する機能性シグナル伝達ドメインと、ＣＤ３ζに由来する機能性シグナル伝達ドメインとを含み、任意選択で、前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）と、配列番号９若しくは１０のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列）とを含み、任意選択で、前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列と、配列番号９又は１０のアミノ酸配列とを含む、上記５１～５８のいずれかに記載の方法。
６０．前記ＣＡＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含むリーダー配列をさらに含む、上記５１～５９のいずれかに記載の方法。
６１．上記１～６０のいずれかに記載の方法によって作製されるＣＡＲ発現細胞（例えば、自家又は同種異系ＣＡＲ発現Ｔ細胞又はＮＫ細胞）の集団。
６２．ＣＡＲを発現するように操作された細胞の集団（「ＣＡＲ発現細胞の集団」）であって、
（ａ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞のパーセンテージと比べて、ほぼ同じパーセンテージのナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞；
（ｂ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞のパーセンテージと比べて、ナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞の約５％～約１０％以内の変化；
（ｃ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞のパーセンテージと比べて、増加された、例えば少なくとも１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、２．６、２．８又は３倍増加されたパーセンテージのナイーブ細胞、例えばナイーブＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞；
（ｄ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて、ほぼ同じパーセンテージのセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞；
（ｅ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて、セントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞の約５％～約１０％以内の変化；
（ｆ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて、減少された、例えば少なくとも２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０％減少されたパーセンテージのセントラルメモリー細胞、例えばセントラルメモリーＴ細胞、例えばＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞；
（ｇ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて、ほぼ同じパーセンテージのステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞；
（ｈ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて、ステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞の約５％～約１０％以内の変化；又は
（ｉ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞のパーセンテージと比べて、増加されたパーセンテージのステムメモリーＴ細胞、例えばＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞
を含む細胞の集団。
６３．ＣＡＲを発現するように操作された細胞の集団（「ＣＡＲ発現細胞の集団」）であって、
（ａ）前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ＴＥＭ ｖｓ．Ｄｏｗｎ ＴＳＣＭ）は、前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ＴＥＭ ｖｓ．Ｄｏｗｎ ＴＳＣＭ）とほぼ同じであるか又は約２５、５０、７５、１００若しくは１２５％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）か；
（ｂ）前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ Ｔｒｅｇ ｖｓ．Ｄｏｗｎ Ｔｅｆｆ）は、前記ＣＡＲを発現するように操作される前の前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ Ｔｒｅｇ ｖｓ．Ｄｏｗｎ Ｔｅｆｆ）とほぼ同じであるか又は約２５、５０、１００、１５０若しくは２００％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）か；
（ｃ）前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｄｏｗｎ ｓｔｅｍｎｅｓｓ）は、前記ＣＡＲを発現するように操作される前の前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｄｏｗｎ ｓｔｅｍｎｅｓｓ）とほぼ同じであるか又は約２５、５０、１００、１５０、２００若しくは２５０％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）か；
（ｄ）前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ｈｙｐｏｘｉａ）は、前記ＣＡＲを発現するように操作される前の前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ｈｙｐｏｘｉａ）とほぼ同じであるか又は約１２５、１５０、１７５若しくは２００％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）か；又は
（ｅ）前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ａｕｔｏｐｈａｇｙ）は、前記ＣＡＲを発現するように操作される前の前記細胞の集団のＧｅｎｅＳｅｔＳｃｏｒｅ中央値（Ｕｐ ａｕｔｏｐｈａｇｙ）とほぼ同じであるか又は約１８０、１９０、２００若しくは２１０％以下だけ異なる（例えば、それ以下だけ増加される）、細胞の集団。
６４．上記６１～６３のいずれかに記載のＣＡＲ発現細胞の集団と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
６５．対象の免疫応答を増加させる方法であって、上記６１～６３のいずれかに記載のＣＡＲ発現細胞の集団又は上記６４に記載の医薬組成物を前記対象に投与し、それにより前記対象の免疫応答を増加させるステップを含む方法。
６６．対象の癌を処置する方法であって、上記６１～６３のいずれかに記載のＣＡＲ発現細胞の集団又は上記６４に記載の医薬組成物を前記対象に投与し、それにより前記対象の前記癌を処置するステップを含む方法。
６７．前記癌は、例えば、中皮腫、悪性胸膜中皮腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、扁平上皮癌、大細胞肺癌、膵臓癌、膵管腺癌、食道腺癌、乳癌、膠芽腫、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、子宮頸癌、皮膚癌、黒色腫、腎癌、肝臓癌、脳腫瘍、胸腺腫、肉腫、癌腫、子宮癌、腎臓癌、消化管癌、尿路上皮癌、咽頭癌、頭部及び頸部癌、直腸癌、食道癌若しくは膀胱癌の１つ以上から選択される固形癌又はその転移である、上記６６に記載の方法。
６８．前記癌は、例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（ＢＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（ＴＡＬＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性炎症を伴うＤＬＢＣＬ、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性腫瘍、濾胞性リンパ腫、小児性濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞型若しくは大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ球増殖性病態、ＭＡＬＴリンパ腫（粘膜関連リンパ組織型節外性濾胞辺縁帯リンパ腫）、辺縁帯リンパ腫、骨髄形成異常、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、脾リンパ腫／白血病、脾臓びまん性赤脾髄小細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病－変異型、リンパ形質細胞性リンパ腫、Ｈ鎖病、プラズマ細胞骨髄腫、孤立性骨形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、節性辺縁帯リンパ腫、小児性節性辺縁帯リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に発生する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は分類不能なリンパ腫から選択される液性癌である、上記６６に記載の方法。
６９．第２の治療薬を前記対象に投与するステップをさらに含む、上記６５～６８のいずれかに記載の方法。
７０．前記第２の治療薬は、ＩＬ－１５（例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａ））である、上記６９に記載の方法。
７１．前記第２の治療薬は、イブルチニブである、上記６９に記載の方法。
７２．イブルチニブは、約６００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１２０ｍｇ又は１００ｍｇの用量で毎日１回投与される、上記７１に記載の方法。
７３．イブルチニブは、４２０ｍｇ、２８０ｍｇ又は１４０ｍｇの用量で毎日１回投与される、上記７１に記載の方法。
７４．イブルチニブは、前記ＣＡＲ発現細胞の集団の前記投与前、それと同時又はその後に投与される、上記７１～７３のいずれかに記載の方法。
７５．前記ＣＡＲ発現細胞の集団は、上記２１において測定されるＣＡＲ発現細胞のパーセンテージに基づいて決定された用量で投与される、上記６５～７４のいずれかに記載の方法。
７６．前記ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＣＤ１９ＣＡＲ発現細胞）の集団は、約０．５×１０６～５０×１０６個の生存ＣＡＲ発現細胞、例えば約５×１０６個の生存ＣＡＲ発現細胞の用量で投与され、任意選択で、前記ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＣＤ１９ＣＡＲ発現細胞）の集団は、５×１０６個の生存ＣＡＲ発現細胞の用量で投与される、上記６５～７５のいずれかに記載の方法。
７７．前記ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＣＤ１９ＣＡＲ発現細胞）の集団は、約２．５×１０６～２．５×１０８個の生存ＣＡＲ発現細胞、例えば約２．５×１０７個の生存ＣＡＲ発現細胞の用量で投与され、任意選択で、前記ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＣＤ１９ＣＡＲ発現細胞）の集団は、２．５×１０７個の生存ＣＡＲ発現細胞の用量で投与される、上記６５～７５のいずれかに記載の方法。
７８．前記ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＣＤ１９ＣＡＲ発現細胞）の集団は、約１．２５×１０７～１．２５×１０９個の生存ＣＡＲ発現細胞、例えば約１．２５×１０８個の生存ＣＡＲ発現細胞の用量で投与され、任意選択で、前記ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＣＤ１９ＣＡＲ発現細胞）の集団は、１．２５×１０８個の生存ＣＡＲ発現細胞の用量で投与される、上記６５～７５のいずれかに記載の方法。
７９．前記ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現細胞）の集団は、約２．５×１０６～２．５×１０８個の生存ＣＡＲ発現細胞、例えば約１×１０７又は５×１０７個の生存ＣＡＲ発現細胞の用量で投与される、上記６５～７５のいずれかに記載の方法。
８０．前記対象は、ＣＬＬ又はＳＬＬを有する、上記６６～７９のいずれかに記載の方法。
８１．前記対象は、ＤＬＢＣＬ、例えば再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬを有する、上記６６～７９のいずれかに記載の方法。
８２．前記対象は、例えば、少なくとも２、２．５、３、３．５又は４日、例えば約３日にわたってサイトカイン放出症候群の兆候についてモニターされる、上記６５～８１のいずれかに記載の方法。
８３．対象の免疫応答を増加させる方法に使用するためのものであり、前記方法は、有効量の前記ＣＡＲ発現細胞の集団又は有効量の前記医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、上記６１～６３のいずれかに記載のＣＡＲ発現細胞の集団又は上記６４に記載の医薬組成物。
８４．対象の癌を処置する方法に使用するためのものであり、前記方法は、有効量の前記ＣＡＲ発現細胞の集団又は有効量の前記医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、上記６１～６３のいずれかに記載のＣＡＲ発現細胞の集団又は上記６４に記載の医薬組成物。
Claims (38)
- キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞の集団を作製する方法であって、
（ｉ）細胞の集団を、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する薬剤及び／又は前記細胞の表面上の共刺激分子を刺激する薬剤と接触させるステップ；
（ｉｉ）前記細胞の集団を、前記ＣＡＲをコードする核酸分子と接触させ、それにより前記核酸分子を含む細胞の集団を提供するステップ；及び
（ｉｉｉ）保存又は投与のために前記細胞の集団を採取するステップ
を含み、
ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団と比べて、増殖されないか又は４０％以下だけ増殖される、方法。 - ステップ（ｉｉ）は、ステップ（ｉ）と一緒に又はステップ（ｉ）の開始後の２０時間以内に実施され、
（ａ）ステップ（ｉｉｉ）は、ステップ（ｉ）の開始後の３０時間以内に実施されるか；又は
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）は、ステップ（ｉｉ）の開始後の３０時間以内に実施される、請求項１に記載の方法。 - （ａ）ステップ（ｉｉ）における前記核酸分子は、ウイルスベクター上にあり；
（ｂ）細胞の集団が、Ｔ細胞の集団、任意選択で凍結された又は新鮮な白血球アフェレーシス産物から単離されたＴ細胞の集団を含み；及び／又は
（ｃ）ステップ（ｉｉｉ）の保存は、凍結保存培地中の前記細胞の集団を再製剤化することを含む、
請求項１又は２に記載の方法。 - （ａ）ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤は、ＣＤ３を刺激する薬剤であり；
（ｂ）ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤又は共刺激分子を刺激する前記薬剤は、抗体、小分子又はリガンドから選択され；
（ｃ）ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤又は共刺激分子を刺激する前記薬剤は、ビーズを含まず；
（ｄ）共刺激分子を刺激する前記薬剤は、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＴＩＭ１、ＣＤ２、ＣＤ２２６又はそれらの任意の組み合わせを刺激する薬剤であり；及び／又は
（ｅ）ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤は、抗ＣＤ３抗体である、
請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。 - （ａ）前記抗体は、単一ドメイン抗体、重鎖可変ドメイン抗体、ペプチボディ、Ｆａｂフラグメント若しくはｓｃＦｖであり、及び／又は
（ｂ）前記リガンドは、天然に存在するリガンド、組換えリガンド若しくはキメラリガンドである、
請求項４に記載の方法。 - ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤は、抗ＣＤ３抗体を含み、且つ共刺激分子を刺激する前記薬剤は、抗ＣＤ２８抗体を含み、任意選択で、
（ａ）ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤は、コロイドポリマーナノマトリックスに共有結合された抗ＣＤ３抗体を含み、且つ共刺激分子を刺激する前記薬剤は、コロイドポリマーナノマトリックスに共有結合された抗ＣＤ２８抗体を含むか；又は
（ｂ）ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を刺激する前記薬剤及び共刺激分子を刺激する前記薬剤は、Ｔ Ｃｅｌｌ ＴｒａｎｓＡｃｔ（商標）を含む、
請求項４又は５に記載の方法。 - （ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のナイーブ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のナイーブ細胞のパーセンテージと同じであるか又は５若しくは１０％以下だけ異なる；
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のナイーブ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のナイーブ細胞のパーセンテージと比べて減少しないか又は５若しくは１０％以下だけ減少する；
（ｃ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞と同じであるか又は５若しくは１０％以下だけ異なる；及び／又は
（ｄ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞のパーセンテージと比べて増加しないか又は５若しくは１０％以下だけ増加する、
請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。 - ステップ（ｉ）は、ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現細胞のパーセンテージを増加させ、例えば、ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉ）なしである以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、ＣＡＲ発現細胞のより高いパーセンテージを示す、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- （ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のナイーブ細胞のパーセンテージは、例えば、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のナイーブ細胞のパーセンテージと比べて少なくとも１．２倍だけ増加されるか；又は
（ｂ）前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ナイーブＴ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）の期間中に増加し、又はステップ（ｉｉ）の開始後の１８～２４時間で増加する、
請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。 - （ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて実施される以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、ナイーブ細胞のより高いパーセンテージを示す；
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のナイーブ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞中のナイーブ細胞のパーセンテージより高い；
（ｃ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ナイーブＴ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えて実施される以外には同様の方法によって作製された細胞中のＣＡＲ発現ナイーブＴ細胞のパーセンテージより高い；
（ｄ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞の集団をインビトロで３日超にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、ナイーブ細胞のより高いパーセンテージを示す；
（ｅ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のナイーブ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞の集団をインビトロで３日超にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞中のナイーブ細胞のパーセンテージより高い；
（ｆ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ナイーブＴ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞の集団をインビトロで３日超にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞中のＣＡＲ発現ナイーブＴ細胞のパーセンテージより高い；
（ｇ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞のパーセンテージと比べて少なくとも２０％だけ低下される：及び／又は
（ｈ）ＣＡＲ発現セントラルメモリーＴ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）の期間中、又はステップ（ｉｉ）の開始後の１８～２４時間で減少する、
請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。 - （ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、セントラルメモリー細胞のより低いパーセンテージを示すか；
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞中のセントラルメモリー細胞のパーセンテージより低いか；
（ｃ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現セントラルメモリーＴ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞中のＣＡＲ発現セントラルメモリーＴ細胞のパーセンテージより低いか；
（ｄ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞の集団をインビトロで３日超にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、セントラルメモリー細胞のより低いパーセンテージを示すか；
（ｅ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のセントラルメモリー細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞の集団をインビトロで３日超にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞中のセントラルメモリー細胞のパーセンテージより低いか；又は
（ｆ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現セントラルメモリーＴ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞の集団をインビトロで３日超にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞中のＣＡＲ発現セントラルメモリーＴ細胞のパーセンテージより低い、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。 - （ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞のパーセンテージと比べて増加されるか；
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ステムメモリーＴ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ステムメモリーＴ細胞パーセンテージと比べて増加されるか；
（ｃ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞中のステムメモリーＴ細胞のパーセンテージより高いか；
（ｄ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ステムメモリーＴ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞中のＣＡＲ発現ステムメモリーＴ細胞のパーセンテージより高いか；
（ｅ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞の集団をインビトロで３日超にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞中のステムメモリーＴ細胞のパーセンテージより高いか；又は
（ｆ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中のＣＡＲ発現ステムメモリーＴ細胞のパーセンテージは、ステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞の集団をインビトロで３日超にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞中のＣＡＲ発現ステムメモリーＴ細胞のパーセンテージより高い、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ナイーブ細胞は、ナイーブＴ細胞、又はＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋Ｔ細胞であり；
前記セントラルメモリー細胞は、セントラルメモリーＴ細胞、又はＣＤ９５＋セントラルメモリーＴ細胞、又はＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞であり；及び／又は
前記ステムメモリーＴ細胞は、ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞である、請求項７～１２のいずれか一項に記載の方法。 - （ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、前記ＣＡＲによって認識される抗原を発現する細胞と一緒にインキュベートされた後、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞、又はステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞の集団をインビトロで３日超にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞よりも高いレベルでＩＬ－２を分泌する；
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、インビボで投与された後、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞と比べて、又はステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞の集団をインビトロで３日超にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞と比べてより長く持続するか又はより高いレベルで増殖する；及び／又は
（ｃ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、インビボで投与された後、ステップ（ｉｉｉ）が、ステップ（ｉ）の開始後、２６時間を超えてから実施される以外には同様の方法によって作製された細胞又はステップ（ｉｉ）後且つステップ（ｉｉｉ）前に前記細胞の集団をインビトロで３日超にわたって増殖させるステップをさらに含む以外には同様の方法によって作製された細胞よりも強力な抗腫瘍活性を示す、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。 - （ａ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団と比べて、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５若しくは４０％以下だけ増殖され；
（ｂ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団と比べて、１０％以下だけ増殖され；
（ｃ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団と比べて、生存細胞の数によって評価されて増殖されないか又は５、１０、１５、２０、２５、３０、３５若しくは４０％以下だけ増殖され；
（ｄ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団中の生存細胞の数は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団中の生存細胞の数から減少する；
（ｅ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団と比べて増殖されないか又は２時間未満、例えば１若しくは１．５時間未満だけ増殖され；
（ｆ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、増殖されない；及び／又は
（ｇ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団と比べて、生存細胞の数によって評価されて増殖されない、
請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。 - （ａ）ステップ（ｉ）及び／又は（ｉｉ）は、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、ＩＬ－６、ＬＳＤ１阻害剤、ＭＡＬＴ１阻害剤又はそれらの組み合わせを含む細胞培地中で実施され、任意選択で前記ＩＬ－１５はｈｅｔＩＬ－１５又はＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａであり、及び／又は前記ＩＬ－６はＩＬ－６／ｓＩＬ－６Ｒａであり；
（ｂ）ステップ（ｉ）及び／又は（ｉｉ）は、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、ＩＬ－６、ＬＳＤ１阻害剤、ＭＡＬＴ１阻害剤又はそれらの組み合わせを含む無血清培地中で実施され、任意選択で前記ＩＬ－１５はｈｅｔＩＬ－１５又はＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａであり、及び／又は前記ＩＬ－６はＩＬ－６／ｓＩＬ－６Ｒａであり；
（ｃ）ステップ（ｉ）及び／又は（ｉｉ）は、血清代替品を含む無血清細胞培地中で実施され；及び／又は
（ｄ）ステップ（ｉ）及び／又は（ｉｉ）は、ＣＴＳ（商標）Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｅｌｌ Ｓｅｒｕｍ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ（ＩＣＳＲ）を含む無血清細胞培地中で実施される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。 - ステップ（ｉ）前に、
（Ｉ）（ｉｖ）任意選択で実体、例えば研究室、病院又は医療提供者から新鮮な白血球アフェレーシス産物或いは新鮮な全血液産物、新鮮な骨髄産物又は新鮮な腫瘍若しくは臓器生検若しくは切除、又は胸腺除去からの新鮮な産物などの造血組織の代替供給源を受け取るステップ、及び
（ｖ）新鮮な白血球アフェレーシス産物、或いは新鮮な全血液産物、新鮮な骨髄産物又は新鮮な腫瘍若しくは臓器生検若しくは切除、又は胸腺除去からの新鮮な産物などの造血組織の代替供給源から、ステップ（ｉ）で接触された前記細胞の集団を単離するステップ
をさらに含み、任意選択で、
ステップ（ｉｉｉ）は、ステップ（ｖ）の開始後の３５時間以内に実施されるか、又は
ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｖ）の終了時の前記細胞の集団と比べて、増殖されないか又は４０％以下だけ増殖される、又は
（ＩＩ）実体、例えば研究室、病院又は医療提供者から、白血球アフェレーシス産物、或いは全血液、骨髄又は腫瘍若しくは臓器生検若しくは切除、又は胸腺除去から単離された凍結保存Ｔ細胞などの造血組織の代替供給源から単離された凍結保存Ｔ細胞を受け取るステップをさらに含む、
請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。 - ステップ（ｉ）前に、
（ｉｖ）任意選択で実体、例えば研究室、病院又は医療提供者から凍結保存白血球アフェレーシス産物、或いは凍結保存全血液産物、凍結保存骨髄産物又は凍結保存腫瘍若しくは臓器生検若しくは切除、又は胸腺除去からの凍結保存産物などの造血組織の代替供給源を受け取るステップ、及び
（ｖ）凍結保存白血球アフェレーシス産物、或いは凍結保存全血液産物、凍結保存骨髄産物又は凍結保存腫瘍若しくは臓器生検若しくは切除、又は胸腺除去からの凍結保存産物などの造血組織の代替供給源から、ステップ（ｉ）で接触された前記細胞の集団を単離するステップ
をさらに含み、任意選択で、
ステップ（ｉｉｉ）は、ステップ（ｖ）の開始後の３５時間以内に実施されるか、又は
ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団は、ステップ（ｖ）の終了時の前記細胞の集団と比べて、増殖されないか又は４０％以下だけ増殖される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。 - ステップ（ｖｉ）：ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団の一部を少なくとも２日、例えば少なくとも２日且つ７日以下にわたって培養し、及び前記一部中のＣＡＲ発現レベル又は生存ＣＡＲ発現細胞のパーセンテージを測定するステップ
をさらに含み、任意選択で、
ステップ（ｉｉｉ）は、前記細胞の集団を採取及び凍結することを含み、且つステップ（ｖｉ）は、ステップ（ｉｉｉ）からの前記細胞の集団の一部を解凍し、前記部分を少なくとも２日、例えば少なくとも２日且つ７日以下にわたって培養し、及び前記一部中のＣＡＲ発現レベル又は生存ＣＡＲ発現細胞のパーセンテージを測定することを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。 - （ａ）ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団は、ＩＬ６Ｒ発現細胞、任意選択でＩＬ６Ｒα及び／又はＩＬ６Ｒβについて陽性の細胞について濃縮されている；
（ｂ）ステップ（ｉ）の開始時の前記細胞の集団は、５０％以上のＩＬ６Ｒ発現細胞、任意選択でＩＬ６Ｒα及び／又はＩＬ６Ｒβについて陽性の細胞を含む；及び／又は
（ｃ）ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）は、ＩＬ－１５、例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａ）を含む細胞培地中で実施され、任意選択でＩＬ－１５は、前記細胞の集団が例えば１０、１５、２０又は２５日後に増殖する能力を増加させる、又はＩＬ－１５は、前記細胞の集団中のＩＬ６Ｒβ発現細胞のパーセンテージを増加させる、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み、任意選択で
（ａ）前記抗原結合ドメインは、
（ｉ）ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＢＣＭＡ、メソテリン、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ２、Ｔｎ抗原、ｓＴｎ抗原、Ｔｎ－Ｏ－グリコペプチド、ｓＴｎ－Ｏ－グリコペプチド、ＰＳＭＡ、ＣＤ９７、ＴＡＧ７２、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、ＫＩＴ、ＩＬ－１３Ｒａ２、レグマン、ＧＤ３、ＣＤ１７１、ＩＬ－１１Ｒａ、ＰＳＣＡ、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、ＶＥＧＦＲ２、ルイスＹ、ＣＤ２４、ＰＤＧＦＲ－β、ＳＳＥＡ－４、葉酸受容体α、ＥＲＢＢ（例えば、ＥＲＢＢ２）、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲ、ＮＣＡＭ、エフリンＢ２、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｓＬｅ、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ－アセチル－ＧＤ２、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＦＡＰ、レグマイン、ＨＰＶ Ｅ６若しくはＥ７、ＭＬ－ＩＡＰ、ＣＬＤＮ６、ＴＳＨＲ、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、Ｆｏｓ関連抗原、好中球エラスターゼ、ＴＲＰ－２、ＣＹＰ１Ｂ１、精子タンパク質１７、βヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＡＦＰ、チログロブリン、ＰＬＡＣ１、グロボＨ、ＲＡＧＥ１、ＭＮ－ＣＡ ＩＸ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、腸カルボキシエステラーゼ、ｍｕｔ ｈｓｐ ７０－２、ＮＡ－１７、ＮＹ－ＢＲ－１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＧＰＲ２０、Ｌｙ６ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＧＦＲα４又はＭＨＣに提示される前記抗原のいずれかのペプチドから選択される抗原に結合する；及び／又は
（ｉｉ）ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨ及びＶＬは、リンカーによって連結され、任意選択で、前記リンカーは、配列番号６３又は１０４のアミノ酸配列を含む；
（ｂ）前記膜貫通ドメインは、Ｔ細胞受容体のα、β又はζ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３ε、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７及びＣＤ１５４から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む；
（ｃ）前記膜貫通ドメインは、ＣＤ８の膜貫通ドメインを含む；
（ｄ）前記膜貫通ドメインは、配列番号６のアミノ酸配列又はそれと少なくとも約８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；及び／又は
（e）前記核酸分子は、前記膜貫通ドメインをコードする核酸配列を含み、前記核酸配列は、配列番号１７の核酸配列又はそれと少なくとも約８５％の配列同一性を有する核酸配列を含む、
請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗原結合ドメインは、ヒンジ領域によって前記膜貫通ドメインに連結され、任意選択で、
（ａ）前記ヒンジ領域は、配列番号２、３若しくは４のアミノ酸配列又はそれと少なくとも約８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又は
（ｂ）前記核酸分子は、前記ヒンジ領域をコードする核酸配列を含み、前記核酸配列は、配列番号１３、１４若しくは１５の核酸配列又はそれと少なくとも約８５％の配列同一性を有する核酸配列を含む、請求項２１に記載の方法。 - 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインを含み、任意選択で、前記一次シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζ、ＴＣＲζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）、ＦｃεＲＩ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２又はＣＤ６６ｄに由来する機能性シグナル伝達ドメインを含み、任意選択で、
（ａ）前記一次シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζに由来する機能性シグナル伝達ドメインを含むか、
（ｂ）前記一次シグナル伝達ドメインは、配列番号９若しくは１０のアミノ酸配列又はそれと少なくとも約８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又は
（ｃ）前記核酸分子は、前記一次シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含み、前記核酸配列は、配列番号２０若しくは２１の核酸配列又はそれと少なくとも約８５％の配列同一性を有する核酸配列を含む、請求項２１又は２２に記載の方法。 - 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含み、任意選択で、前記共刺激シグナル伝達ドメインは、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、Ｂ７－Ｈ３、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２８－ＯＸ４０、ＣＤ２８－４－１ＢＢ又はＣＤ８３と特異的に結合するリガンドを含み、任意選択で、
（ａ）前記共刺激シグナル伝達ドメインは、４－１ＢＢに由来する機能性シグナル伝達ドメインを含むか、
（ｂ）前記共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列又はそれと少なくとも約８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又は
（ｃ）前記核酸分子は、前記共刺激シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含み、前記核酸配列は、配列番号１８の核酸配列又はそれと少なくとも約８５％の配列同一性を有する核酸配列を含む、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。 - （ａ）前記細胞内シグナル伝達ドメインは、４－１ＢＢに由来する機能性シグナル伝達ドメインと、ＣＤ３ζに由来する機能性シグナル伝達ドメインとを含み、任意選択で、前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列）と、配列番号９若しくは１０のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列）とを含み、任意選択で、前記細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列と、配列番号９又は１０のアミノ酸配列とを含む；
（ｂ）前記ＣＡＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含むリーダー配列をさらに含む；
（ｃ）前記抗原結合ドメインは、ＢＣＭＡに結合し、且つ表３～１５に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ若しくはＣＡＲ配列又はそれと少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む；
（ｄ）前記抗原結合ドメインは、ＣＤ１９に結合し、且つ表２に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ若しくはＣＡＲ配列又はそれと少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む；
（ｅ）前記抗原結合ドメインは、ＣＤ２０に結合し、且つ本明細書に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ若しくはＣＡＲ配列又はそれと少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む；又は
（ｆ）前記抗原結合ドメインは、ＣＤ２２に結合し、且つ本明細書に開示されるＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、ｓｃＦｖ若しくはＣＡＲ配列又はそれと少なくとも８０％の同一性を有する配列を含む、
請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記抗原結合ドメインは、ＣＤ１９に結合し、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、
（ａ）ＨＣ ＣＤＲ１は、配列番号２９５のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）ＨＣ ＣＤＲ２は、配列番号２９６のアミノ酸配列を含み；
（ｃ）ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号２９７のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）ＬＣ ＣＤＲ１は、配列番号２９８のアミノ酸配列を含み；
（ｅ）ＬＣ ＣＤＲ２は、配列番号２９９のアミノ酸配列を含み；且つ
（ｆ）ＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号３００のアミノ酸配列を含み；．
任意選択で、
（ｉ）ＣＡＲは、配列番号３０１のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％の配列同一性を有する配列を含む；及び／又は
（ｉｉ）ＣＡＲをコードする核酸分子は、配列番号３０２の核酸配列、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％の配列同一性を有する配列を含む、
請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記抗原結合ドメインは、ＢＭＣＡに結合し、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、
（ｉ）ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８６、８７、８８、９５、９６、及び９７のアミノ酸配列を含み；
（ｉｉ）ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号４７、８９、８８、９８、９９、及び１００のアミノ酸配列を含み；
（ｉｉｉ）ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号９０、９１、９２、１０１、９９、及び９７のアミノ酸配列を含み；
任意選択で、
（ｉ）ＣＡＲは、配列番号１０７のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％の配列同一性を有する配列を含む；及び／又は
（ｉｉ）ＣＡＲをコードする核酸分子は、配列番号１０８の核酸配列、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％の配列同一性を有する配列を含む、
請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。 - 請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法によって作製されるＣＡＲ発現細胞であって、任意選択で、自家又は同種異系ＣＡＲ発現Ｔ細胞又はＮＫ細胞であるＣＡＲ発現細胞の集団。
- ＣＡＲを発現するように操作された細胞の集団（「ＣＡＲ発現細胞の集団」）であって、
（ａ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のナイーブ細胞のパーセンテージと比べて、ほぼ同じパーセンテージのナイーブ細胞；
（ｂ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のナイーブ細胞のパーセンテージと比べて、ナイーブ細胞の約５％～約１０％以内の変化；
（ｃ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のナイーブ細胞のパーセンテージと比べて、増加された、例えば少なくとも１．２倍増加されたパーセンテージのナイーブ細胞；
（ｄ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のセントラルメモリー細胞のパーセンテージと比べて、ほぼ同じパーセンテージのセントラルメモリー細胞；
（ｅ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のセントラルメモリー細胞のパーセンテージと比べて、セントラルメモリー細胞の約５％～約１０％以内の変化；
（ｆ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のセントラルメモリー細胞のパーセンテージと比べて、減少された、例えば少なくとも２０％減少されたパーセンテージのセントラルメモリー細胞；
（ｇ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞のパーセンテージと比べて、ほぼ同じパーセンテージのステムメモリーＴ細胞；
（ｈ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞のパーセンテージと比べて、ステムメモリーＴ細胞の約５％～約１０％以内の変化；又は
（ｉ）前記ＣＡＲを発現するように操作される前の同じ細胞の集団中のステムメモリーＴ細胞のパーセンテージと比べて、増加されたパーセンテージのステムメモリーＴ細胞
を含む集団であって、
任意選択で、前記ナイーブ細胞はナイーブＴ細胞又はＣＤ４５ＲＯ－ＣＣＲ７＋細胞であるか、前記セントラルメモリー細胞はセントラルメモリーＴ細胞又はＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞であるか、又は前記ステムメモリーＴ細胞は、ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ９５＋ＩＬ－２受容体β＋ＣＣＲ７＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞である、
集団。 - 請求項２８又は２９に記載のＣＡＲ発現細胞の集団であって、
前記ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記抗原結合ドメインは、ＣＤ１９に結合し、重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、
（ａ）ＨＣ ＣＤＲ１は、配列番号２９５のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）ＨＣ ＣＤＲ２は、配列番号２９６のアミノ酸配列を含み；
（ｃ）ＨＣ ＣＤＲ３は、配列番号２９７のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）ＬＣ ＣＤＲ１は、配列番号２９８のアミノ酸配列を含み；
（ｅ）ＬＣ ＣＤＲ２は、配列番号２９９のアミノ酸配列を含み；且つ
（ｆ）ＬＣ ＣＤＲ３は、配列番号３００のアミノ酸配列を含み；．
任意選択で、
（ｉ）ＣＡＲは、配列番号３０１のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％の配列同一性を有する配列を含む；及び／又は
（ｉｉ）ＣＡＲをコードする核酸分子は、配列番号３０２の核酸配列、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％の配列同一性を有する配列を含む、
集団。 - 請求項２８又は２９に記載のＣＡＲ発現細胞の集団であって、
前記ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記抗原結合ドメインは、ＢＭＣＡに結合し、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３を含み、
（ｉ）ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８６、８７、８８、９５、９６、及び９７のアミノ酸配列を含み；
（ｉｉ）ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号４７、８９、８８、９８、９９、及び１００のアミノ酸配列を含み；
（ｉｉｉ）ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３は、それぞれ配列番号９０、９１、９２、１０１、９９、及び９７のアミノ酸配列を含み；
任意選択で、
（ｉ）ＣＡＲは、配列番号１０７のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％の配列同一性を有する配列を含む；及び／又は
（ｉｉ）ＣＡＲをコードする核酸分子は、配列番号１０８の核酸配列、又はそれと少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％の配列同一性を有する配列を含む、
集団。 - 請求項２８～３１のいずれか一項に記載のＣＡＲ発現細胞の集団と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- （ａ）対象の免疫応答を増加させるか；又は
（ｂ）対象の癌を処置する
方法における使用のための、請求項２８～３１のいずれか一項に記載のＣＡＲ発現細胞の集団又は請求項３２に記載の医薬組成物。 - （ａ）対象の免疫応答を増加させるか；又は
（ｂ）対象の癌を処置する
ための医薬の製造における、請求項２８～３１のいずれか一項に記載のＣＡＲ発現細胞の集団又は請求項３２に記載の医薬組成物の使用。 - 前記癌は、
（ｉ）固形癌、任意選択で、中皮腫、悪性胸膜中皮腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、扁平上皮癌、大細胞肺癌、膵臓癌、膵管腺癌、食道腺癌、乳癌、膠芽腫、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、子宮頸癌、皮膚癌、黒色腫、腎癌、肝臓癌、脳腫瘍、胸腺腫、肉腫、癌腫、子宮癌、腎臓癌、消化管癌、尿路上皮癌、咽頭癌、頭部及び頸部癌、直腸癌、食道癌若しくは膀胱癌の１つ以上から選択される固形癌又はその転移である；
（ｉｉ）液性癌、任意選択で、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（ＢＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（ＴＡＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性炎症を伴うＤＬＢＣＬ、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性腫瘍、濾胞性リンパ腫、小児性濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞型若しくは大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ球増殖性病態、ＭＡＬＴリンパ腫（粘膜関連リンパ組織型節外性濾胞辺縁帯リンパ腫）、辺縁帯リンパ腫、骨髄形成異常、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、脾リンパ腫／白血病、脾臓びまん性赤脾髄小細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病－変異型、リンパ形質細胞性リンパ腫、Ｈ鎖病、プラズマ細胞骨髄腫、孤立性骨形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、節性辺縁帯リンパ腫、小児性節性辺縁帯リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に発生する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は分類不能なリンパ腫から選択される液性癌である；又は
（ｉｉｉ）ＣＬＬ、ＳＬＬ、ＤＬＢＣＬ、又は再発性及び／又は難治性ＤＬＢＣＬから選択される、
請求項３３に記載の使用のためのＣＡＲ発現細胞の集団又は医薬組成物、又は請求項３４に記載の使用。 - 第２の治療薬を前記対象に投与するステップをさらに含み、任意選択で、
（ａ）前記第２の治療薬は、ＩＬ－１５、例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＩＬ１５／ｓＩＬ－１５Ｒａ）である；
（ｂ）前記第２の治療薬は、イブルチニブである；
（ｃ）前記第２の治療薬は、イブルチニブであり、イブルチニブは、約６００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１２０ｍｇ又は１００ｍｇの用量で毎日１回投与される；
（ｄ）前記第２の治療薬は、イブルチニブであり、イブルチニブは、４２０ｍｇ、２８０ｍｇ又は１４０ｍｇの用量で毎日１回投与される；又は
（ｅ）前記第２の治療薬は、イブルチニブであり、イブルチニブは、前記ＣＡＲ発現細胞の集団の前記投与前、それと同時又はその後に投与される；
請求項３３～３５のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ発現細胞の集団又は医薬組成物、又は使用。 - （ａ）前記ＣＡＲ発現細胞の集団は、請求項１９の方法において測定されるＣＡＲ発現細胞のパーセンテージに基づいて決定された用量で投与される；
（ｂ）前記ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＣＤ１９ＣＡＲ発現細胞）の集団は、約０．５×１０６～５０×１０６個の生存ＣＡＲ発現細胞又は約５×１０６個の生存ＣＡＲ発現細胞の用量で投与される；
（ｃ）前記ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＣＤ１９ＣＡＲ発現細胞）の集団は、約２．５×１０６～２．５×１０８個の生存ＣＡＲ発現細胞又は約２．５×１０７個の生存ＣＡＲ発現細胞の用量で投与される；
（ｄ）前記ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＣＤ１９ＣＡＲ発現細胞）の集団は、約１．２５×１０７～１．２５×１０９個の生存ＣＡＲ発現細胞又は約１．２５×１０８個の生存ＣＡＲ発現細胞の用量で投与される；
（ｅ）前記ＣＡＲ発現細胞（例えば、ＢＣＭＡ ＣＡＲ発現細胞）の集団は、約２．５×１０６～２．５×１０８個の生存ＣＡＲ発現細胞又は約１×１０７又は５×１０７個の生存ＣＡＲ発現細胞の用量で投与される；又は
（ｆ）前記ＣＡＲは、ＣＤ１９ＣＡＲであり、ＣＤ１９ＣＡＲ発現細胞の集団は、約１×１０７～２×１０７個の用量で投与される；
請求項３３～３６のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ発現細胞の集団又は医薬組成物、又は使用。 - 前記対象は、例えば、少なくとも２、２．５、３、３．５又は４日、又は約３日にわたってサイトカイン放出症候群の兆候についてモニターされる、請求項３３～３７のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ発現細胞の集団又は医薬組成物、又は使用。
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