RU2021108422A - Способы получения клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор - Google Patents
Способы получения клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021108422A RU2021108422A RU2021108422A RU2021108422A RU2021108422A RU 2021108422 A RU2021108422 A RU 2021108422A RU 2021108422 A RU2021108422 A RU 2021108422A RU 2021108422 A RU2021108422 A RU 2021108422A RU 2021108422 A RU2021108422 A RU 2021108422A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cells
- population
- cell population
- iii
- car
- Prior art date
Links
- 108091006028 chimera Proteins 0.000 title claims 3
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 title 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 title 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims 327
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims 139
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims 111
- 102100008151 CCR7 Human genes 0.000 claims 39
- 101700036258 MECOM Proteins 0.000 claims 39
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 30
- 210000003071 memory T lymphocyte Anatomy 0.000 claims 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 24
- 101700079540 FAS Proteins 0.000 claims 22
- 102100016439 FAS Human genes 0.000 claims 22
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims 19
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims 19
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 19
- -1 ICOS Proteins 0.000 claims 18
- 102100008254 SELL Human genes 0.000 claims 18
- 101710038663 SELL Proteins 0.000 claims 18
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims 17
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 claims 16
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims 16
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 14
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 claims 14
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 claims 14
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 14
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims 13
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims 13
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims 13
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims 13
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims 10
- 102100005826 CD19 Human genes 0.000 claims 9
- 101700087100 CD19 Proteins 0.000 claims 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 8
- 230000000139 costimulatory Effects 0.000 claims 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 7
- 108009000409 Autophagy Proteins 0.000 claims 6
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 claims 6
- 206010012818 Diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims 6
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims 6
- 230000006877 autophagy Effects 0.000 claims 6
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims 6
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 claims 6
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 claims 6
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 claims 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 6
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 claims 6
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 claims 6
- 230000003612 virological Effects 0.000 claims 6
- 208000003950 B-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims 5
- 102100005026 IL21 Human genes 0.000 claims 5
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 claims 5
- 102100009537 TNFRSF9 Human genes 0.000 claims 5
- 101710040535 TNFRSF9 Proteins 0.000 claims 5
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 claims 5
- 239000002609 media Substances 0.000 claims 5
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 claims 4
- 102100000189 CD22 Human genes 0.000 claims 4
- 101700020617 CD22 Proteins 0.000 claims 4
- 102100019461 CD28 Human genes 0.000 claims 4
- 101700033362 CD28 Proteins 0.000 claims 4
- 102100013077 CD4 Human genes 0.000 claims 4
- 101700022938 CD4 Proteins 0.000 claims 4
- 102100008191 CD8A Human genes 0.000 claims 4
- 101700054655 CD8A Proteins 0.000 claims 4
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 claims 4
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 claims 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 4
- 102100017643 SLAMF1 Human genes 0.000 claims 4
- 102100008790 TNFRSF14 Human genes 0.000 claims 4
- 102100013135 TNFRSF4 Human genes 0.000 claims 4
- 101710040448 TNFRSF4 Proteins 0.000 claims 4
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 4
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 claims 4
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical group C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 4
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 claims 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 4
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-N-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-N,1-N-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 claims 3
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 claims 3
- 102100019289 CD2 Human genes 0.000 claims 3
- 101700024689 CD2 Proteins 0.000 claims 3
- 102100019459 CD27 Human genes 0.000 claims 3
- 101700056583 CD27 Proteins 0.000 claims 3
- 102100013137 CD40 Human genes 0.000 claims 3
- 101710040446 CD40 Proteins 0.000 claims 3
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 3
- 102100016385 HAVCR1 Human genes 0.000 claims 3
- 102100019334 ITGA4 Human genes 0.000 claims 3
- 101710006711 ITGA4 Proteins 0.000 claims 3
- 102100012155 ITGA6 Human genes 0.000 claims 3
- 102100019442 ITGAL Human genes 0.000 claims 3
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 claims 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 3
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 claims 3
- 102100017641 SLAMF6 Human genes 0.000 claims 3
- 101710030439 SLAMF6 Proteins 0.000 claims 3
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 claims 3
- 101710038603 TNFRSF18 Proteins 0.000 claims 3
- 102100003096 TNFRSF18 Human genes 0.000 claims 3
- 101710040533 TNFRSF8 Proteins 0.000 claims 3
- 102100009538 TNFRSF8 Human genes 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims 3
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 claims 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims 3
- 102100011141 ALK Human genes 0.000 claims 2
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 claims 2
- 101710039069 CD160 Proteins 0.000 claims 2
- 102100014174 CD160 Human genes 0.000 claims 2
- 102100000188 CD244 Human genes 0.000 claims 2
- 101700000388 CD244 Proteins 0.000 claims 2
- 102100000196 CD248 Human genes 0.000 claims 2
- 101700053901 CD248 Proteins 0.000 claims 2
- 101710008039 DR3R Proteins 0.000 claims 2
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 claims 2
- 230000035693 Fab Effects 0.000 claims 2
- 102100008185 IL6R Human genes 0.000 claims 2
- 101710022769 IL6R Proteins 0.000 claims 2
- 102100019333 ITGA1 Human genes 0.000 claims 2
- 101710006705 ITGA1 Proteins 0.000 claims 2
- 101710006669 ITGA6 Proteins 0.000 claims 2
- 102100012153 ITGAD Human genes 0.000 claims 2
- 101710006584 ITGAD Proteins 0.000 claims 2
- 102100012151 ITGAE Human genes 0.000 claims 2
- 101710006585 ITGAE Proteins 0.000 claims 2
- 101710006573 ITGAL Proteins 0.000 claims 2
- 102100019441 ITGAM Human genes 0.000 claims 2
- 102100019437 ITGAX Human genes 0.000 claims 2
- 101710006689 ITGAX Proteins 0.000 claims 2
- 102100001478 ITGB1 Human genes 0.000 claims 2
- 101710006661 ITGB1 Proteins 0.000 claims 2
- 102100001475 ITGB2 Human genes 0.000 claims 2
- 101710006663 ITGB2 Proteins 0.000 claims 2
- 101700018814 KDM1A Proteins 0.000 claims 2
- 102100000513 KDM1A Human genes 0.000 claims 2
- 102100019598 KLRF1 Human genes 0.000 claims 2
- 101700086173 KLRF1 Proteins 0.000 claims 2
- 101700047494 LDL1 Proteins 0.000 claims 2
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 claims 2
- 102100010544 MALT1 Human genes 0.000 claims 2
- 102100000165 MS4A1 Human genes 0.000 claims 2
- 101710010909 MS4A1 Proteins 0.000 claims 2
- 206010026798 Mantle cell lymphomas Diseases 0.000 claims 2
- 108010063698 Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation 1 Protein Proteins 0.000 claims 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 2
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 claims 2
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 claims 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 101710028439 SLAMF1 Proteins 0.000 claims 2
- 101700032951 SWM1 Proteins 0.000 claims 2
- 101710006827 Su(var)3-3 Proteins 0.000 claims 2
- 108060008273 TIMELESS Proteins 0.000 claims 2
- 102100003107 TNFRSF25 Human genes 0.000 claims 2
- 101710038569 TNFRSF25 Proteins 0.000 claims 2
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 claims 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 2
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 claims 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 claims 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 2
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 claims 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 claims 2
- 201000006039 nodal marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 claims 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 claims 2
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100020523 ADGRE5 Human genes 0.000 claims 1
- 101710005032 ADGRE5 Proteins 0.000 claims 1
- 102000017918 ADRB3 Human genes 0.000 claims 1
- 101700073744 ADRB3 Proteins 0.000 claims 1
- 101700014023 AFP Proteins 0.000 claims 1
- 101700065995 AFP1 Proteins 0.000 claims 1
- 101710033641 ALK Proteins 0.000 claims 1
- 102100007529 ANKRD30A Human genes 0.000 claims 1
- 101710026735 ANKRD30A Proteins 0.000 claims 1
- 101700061082 ANPX Proteins 0.000 claims 1
- 101700082057 ANPY Proteins 0.000 claims 1
- 101700077278 ANTF Proteins 0.000 claims 1
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010002412 Angiocentric lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims 1
- 206010073480 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 102100007327 BIRC7 Human genes 0.000 claims 1
- 101700012308 BIRC8 Proteins 0.000 claims 1
- 101710042656 BQ2027_MB1231C Proteins 0.000 claims 1
- 102100009333 BTLA Human genes 0.000 claims 1
- 101700047069 BTLA Proteins 0.000 claims 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000009899 Burkitt Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 102100016446 CCDC54 Human genes 0.000 claims 1
- 101710023968 CCDC54 Proteins 0.000 claims 1
- 108010017009 CD11b Antigen Proteins 0.000 claims 1
- 102100000166 CD226 Human genes 0.000 claims 1
- 101700022117 CD226 Proteins 0.000 claims 1
- 102000007645 CD24 Antigen Human genes 0.000 claims 1
- 108010071965 CD24 Antigen Proteins 0.000 claims 1
- 102100019456 CD276 Human genes 0.000 claims 1
- 101700015421 CD276 Proteins 0.000 claims 1
- 102100016493 CD33 Human genes 0.000 claims 1
- 101700017647 CD33 Proteins 0.000 claims 1
- 102100016530 CD37 Human genes 0.000 claims 1
- 101700044364 CD37 Proteins 0.000 claims 1
- 108010058905 CD44v6 antigen Proteins 0.000 claims 1
- 102100005828 CD5 Human genes 0.000 claims 1
- 101700066525 CD5 Proteins 0.000 claims 1
- 102100005832 CD69 Human genes 0.000 claims 1
- 101700080416 CD69 Proteins 0.000 claims 1
- 102100019453 CD7 Human genes 0.000 claims 1
- 101700063101 CD7 Proteins 0.000 claims 1
- 102100019451 CD80 Human genes 0.000 claims 1
- 101700080477 CD80 Proteins 0.000 claims 1
- 102100008204 CD82 Human genes 0.000 claims 1
- 101700087069 CD82 Proteins 0.000 claims 1
- 102100008186 CD83 Human genes 0.000 claims 1
- 101700013105 CD83 Proteins 0.000 claims 1
- 102100017642 CD84 Human genes 0.000 claims 1
- 101710028436 CD84 Proteins 0.000 claims 1
- 102100016531 CD9 Human genes 0.000 claims 1
- 101700017162 CD9 Proteins 0.000 claims 1
- 102100014435 CD96 Human genes 0.000 claims 1
- 101710026045 CD96 Proteins 0.000 claims 1
- 102100011828 CEACAM1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710043957 CEACAM1 Proteins 0.000 claims 1
- 101710043954 CEACAM3 Proteins 0.000 claims 1
- 102100011836 CEACAM3 Human genes 0.000 claims 1
- 101710043956 CEACAM5 Proteins 0.000 claims 1
- 101710043948 CEACAM7 Proteins 0.000 claims 1
- 102100012302 CLDN6 Human genes 0.000 claims 1
- 101710018272 CLDN6 Proteins 0.000 claims 1
- 102100011418 CRTAM Human genes 0.000 claims 1
- 102100001891 CTAG1A Human genes 0.000 claims 1
- 101710004449 CTAG1A Proteins 0.000 claims 1
- 102100004047 CYP1B1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710036800 CYP1B1 Proteins 0.000 claims 1
- 108010088013 Carbonic Anhydrase IX Proteins 0.000 claims 1
- 102000008646 Carbonic Anhydrase IX Human genes 0.000 claims 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 claims 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 claims 1
- 208000005024 Castleman Disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010052015 Cytokine release syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 101710004105 DCT Proteins 0.000 claims 1
- 102100007097 DCT Human genes 0.000 claims 1
- 101710038745 EEF1A2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100011168 EFNB2 Human genes 0.000 claims 1
- 102100010782 EGFR Human genes 0.000 claims 1
- 101700039191 EGFR Proteins 0.000 claims 1
- 102100010912 EPCAM Human genes 0.000 claims 1
- 108060002563 EPCAM Proteins 0.000 claims 1
- 101700025368 ERBB2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100016662 ERBB2 Human genes 0.000 claims 1
- 108010044090 Ephrin-B2 Proteins 0.000 claims 1
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 claims 1
- 102100009984 FAP Human genes 0.000 claims 1
- 101710008097 FAP Proteins 0.000 claims 1
- 102100015540 FCGR1A Human genes 0.000 claims 1
- 101710003440 FCGR1A Proteins 0.000 claims 1
- 102100015541 FCGR3A Human genes 0.000 claims 1
- 101710044656 FCGR3A Proteins 0.000 claims 1
- 101710044657 FCGR3B Proteins 0.000 claims 1
- 101700010580 FLO11 Proteins 0.000 claims 1
- 101700036477 FOLH1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100008453 FOLH1 Human genes 0.000 claims 1
- 102000006815 Folate receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108020005243 Folate receptors Proteins 0.000 claims 1
- 229960000304 Folic Acid Drugs 0.000 claims 1
- 101700053916 GLMN Proteins 0.000 claims 1
- 102100006970 GPRC5D Human genes 0.000 claims 1
- 101710045409 GPRC5D Proteins 0.000 claims 1
- 102100011142 GRAP2 Human genes 0.000 claims 1
- 101700074338 GRAP2 Proteins 0.000 claims 1
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000000439 HCL-V Diseases 0.000 claims 1
- 101700079958 HCST Proteins 0.000 claims 1
- 102100004898 HCST Human genes 0.000 claims 1
- 102100020459 HLA-B Human genes 0.000 claims 1
- 101710009008 HLA-B Proteins 0.000 claims 1
- 101700071120 HSTN Proteins 0.000 claims 1
- 108010007712 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 1 Proteins 0.000 claims 1
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 229940084986 Human Chorionic Gonadotropin Drugs 0.000 claims 1
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 claims 1
- 102100004115 ICAM1 Human genes 0.000 claims 1
- 101700025474 ISP2 Proteins 0.000 claims 1
- 101710006572 ITGAM Proteins 0.000 claims 1
- 102100012517 ITGB7 Human genes 0.000 claims 1
- 101710006575 ITGB7 Proteins 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 108010030465 Integrin alpha6beta1 Proteins 0.000 claims 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 claims 1
- 102100013180 KDR Human genes 0.000 claims 1
- 101710030888 KDR Proteins 0.000 claims 1
- 102100012225 KLRC2 Human genes 0.000 claims 1
- 101710036391 KLRC2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100007895 KLRD1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100012223 KLRK1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710036390 KLRK1 Proteins 0.000 claims 1
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 claims 1
- 102100004400 L1CAM Human genes 0.000 claims 1
- 101700039980 L1CAM Proteins 0.000 claims 1
- 101700026790 LAT Proteins 0.000 claims 1
- 102100016713 LCP2 Human genes 0.000 claims 1
- 101700036603 LCP2 Proteins 0.000 claims 1
- 101700006721 LMP2 Proteins 0.000 claims 1
- 101710040442 LTBR Proteins 0.000 claims 1
- 102100013136 LTBR Human genes 0.000 claims 1
- 101700026174 LY6K Proteins 0.000 claims 1
- 101700031346 LY9 Proteins 0.000 claims 1
- 101700005306 LYC1 Proteins 0.000 claims 1
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 claims 1
- 208000001152 Leukemia, Prolymphocytic, B-Cell Diseases 0.000 claims 1
- 102000016799 Leukocyte Elastase Human genes 0.000 claims 1
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 claims 1
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 claims 1
- 208000003747 Lymphoid Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 210000003563 Lymphoid Tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 208000006557 Lymphoma, B-Cell, Marginal Zone Diseases 0.000 claims 1
- 208000006116 Lymphomatoid Granulomatosis Diseases 0.000 claims 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 101700007600 MOK Proteins 0.000 claims 1
- 102100018023 MOK Human genes 0.000 claims 1
- 102100006037 MUC1 Human genes 0.000 claims 1
- 101700052761 MUC1 Proteins 0.000 claims 1
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 claims 1
- 102100007544 NCAM1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100007907 NCR1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710009580 NCR1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100007909 NCR2 Human genes 0.000 claims 1
- 101710009579 NCR2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100007908 NCR3 Human genes 0.000 claims 1
- 101710009588 NCR3 Proteins 0.000 claims 1
- 108091008156 NK cell receptors Proteins 0.000 claims 1
- 108010069196 Neural Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 claims 1
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 claims 1
- 102100003616 OR51E2 Human genes 0.000 claims 1
- 101710013186 OR51E2 Proteins 0.000 claims 1
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 101700038215 PAG1 Proteins 0.000 claims 1
- 101700029542 PANX3 Proteins 0.000 claims 1
- 102100017721 PANX3 Human genes 0.000 claims 1
- 102100004939 PDGFRB Human genes 0.000 claims 1
- 102100001544 PLAC1 Human genes 0.000 claims 1
- 108050005091 PLAC1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100004171 PLXDC2 Human genes 0.000 claims 1
- 101710038511 PLXDC2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100003665 PRDX1 Human genes 0.000 claims 1
- 101700042090 PRDX1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100017963 PSCA Human genes 0.000 claims 1
- 101700038464 PSCA Proteins 0.000 claims 1
- 101700004495 PSG2 Proteins 0.000 claims 1
- 101700008337 PSMA Proteins 0.000 claims 1
- 102100018285 PSMB9 Human genes 0.000 claims 1
- 101710033536 PSMB9 Proteins 0.000 claims 1
- 102100005499 PTPRC Human genes 0.000 claims 1
- 101700059076 PTPRC Proteins 0.000 claims 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000000277 Pancreatic Ducts Anatomy 0.000 claims 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000007525 Plasmablastic Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 claims 1
- 206010065857 Primary effusion lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 101700044827 RNMT Proteins 0.000 claims 1
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 102100014586 SELPLG Human genes 0.000 claims 1
- 101710023851 SELPLG Proteins 0.000 claims 1
- 102100001289 SEMA4D Human genes 0.000 claims 1
- 101710023772 SEMA4D Proteins 0.000 claims 1
- 102100017640 SLAMF7 Human genes 0.000 claims 1
- 101710030435 SLAMF7 Proteins 0.000 claims 1
- 101710003940 SPA17 Proteins 0.000 claims 1
- 102100004033 SPNS1 Human genes 0.000 claims 1
- 101700027603 SPNS1 Proteins 0.000 claims 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 102000008115 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Human genes 0.000 claims 1
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000000952 Spleen Anatomy 0.000 claims 1
- 206010062113 Splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 108091008153 T cell receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010032166 TARP Proteins 0.000 claims 1
- 101700039171 TEM1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100008336 TG Human genes 0.000 claims 1
- 102100009534 TNF Human genes 0.000 claims 1
- 101710030862 TNFRSF13C Proteins 0.000 claims 1
- 102100009743 TNFRSF13C Human genes 0.000 claims 1
- 101710038601 TNFRSF14 Proteins 0.000 claims 1
- 101710038524 TNFRSF1B Proteins 0.000 claims 1
- 102100003105 TNFRSF1B Human genes 0.000 claims 1
- 102100000184 TRIM26 Human genes 0.000 claims 1
- 101710021280 TRIM26 Proteins 0.000 claims 1
- 102100008409 TSHR Human genes 0.000 claims 1
- 101700037166 TSHR Proteins 0.000 claims 1
- 108060008723 TYROBP Proteins 0.000 claims 1
- 102100008188 TYROBP Human genes 0.000 claims 1
- 208000008732 Thymoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000001541 Thymus Gland Anatomy 0.000 claims 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 claims 1
- 229960002175 Thyroglobulin Drugs 0.000 claims 1
- 206010044334 Trance Diseases 0.000 claims 1
- 101700000989 UPK2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100015928 UPK2 Human genes 0.000 claims 1
- 101710009757 UROD Proteins 0.000 claims 1
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010047802 Waldenstrom's macroglobulinaemias Diseases 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 101710004777 afgp8 Proteins 0.000 claims 1
- 230000000735 allogeneic Effects 0.000 claims 1
- 102000031064 asparaginylendopeptidase Human genes 0.000 claims 1
- 108010055066 asparaginylendopeptidase Proteins 0.000 claims 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims 1
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 claims 1
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 108010072917 class-I restricted T cell-associated molecule Proteins 0.000 claims 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 claims 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000008325 diseases of cellular proliferation Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 claims 1
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108040009258 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000006569 extramedullary plasmacytoma Diseases 0.000 claims 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 claims 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000008064 heavy chain disease Diseases 0.000 claims 1
- 102000035501 human TERT protein Human genes 0.000 claims 1
- 108091005810 human TERT protein Proteins 0.000 claims 1
- 101700024633 ibp Proteins 0.000 claims 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 claims 1
- 101710008286 kay Proteins 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000006439 lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000001589 lymphoproliferative Effects 0.000 claims 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 claims 1
- 201000005282 malignant pleural mesothelioma Diseases 0.000 claims 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 102000003735 mesothelin Human genes 0.000 claims 1
- 108090000015 mesothelin Proteins 0.000 claims 1
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 201000007224 myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 101710027502 pagA Proteins 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000008006 pharynx cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 claims 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000004017 serum-free culture media Substances 0.000 claims 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 1
- 101700023239 sle Proteins 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 201000006576 solitary osseous plasmacytoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000000445 splenic manifestation of leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims 1
- 102000002689 toll-like receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108020000411 toll-like receptors Proteins 0.000 claims 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
Claims (190)
1. Способ получения популяции клеток (например, T-клеток), которые экспрессируют химерный антигенный рецептор (CAR), где способ включает:
(i) приведение в контакт (например, связывание) популяции клеток (например, T-клеток, например T-клеток, выделенных из замороженного или свежего продукта, полученного в результате лейкафереза) со средством, которое стимулирует комплекс CD3/TCR, и/или средством, которое стимулирует костимулирующую молекулу на поверхности клеток;
(ii) приведение в контакт популяции клеток (например, T-клеток) с молекулой нуклеиновой кислоты (например, молекулой ДНК или РНК), кодирующей CAR, с получением таким образом популяции клеток (например, T-клеток), содержащих указанную молекулу нуклеиновой кислоты, и
(iii) сбор популяции клеток (например, T-клеток) для хранения (например, повторное составление популяции клеток в среде для криоконсервирования) или введения, где
(a) стадию (ii) проводят вместе со стадией (i) или не позже чем через 20 часов после начала стадии (i), например не позже чем через 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 часов после начала стадии (i), например не позже чем через 18 часов после начала стадии (i), и
стадию (iii) проводят не позже чем через 30 (например, 26) часов после начала стадии (i), например не позже чем через 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 часов после начала стадии (i), например не позже чем через 24 часа после начала стадии (i),
(b) стадию (ii) проводят вместе со стадией (i) или не позже чем через 20 часов после начала стадии (i), например не позже чем через 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 часов после начала стадии (i), например не позже чем через 18 часов после начала стадии (i), и
стадию (iii) проводят не позже чем через 30 часов после начала стадии (ii), например не позже чем через 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 часов после начала стадии (ii), или
(c) популяцию клеток из стадии (iii) не размножают или размножают до увеличения количества клеток на не более чем 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40%, например не более чем 10%, например, согласно оценке по числу живых клеток, по сравнению с популяцией клеток в начале стадии (i),
при этом необязательно молекула нуклеиновой кислоты на стадии (ii) находится в вирусном векторе, при этом необязательно молекула нуклеиновой кислоты на стадии (ii) представляет собой молекулу РНК, находящуюся в вирусном векторе, при этом необязательно стадия (ii) включает осуществление трансдукции популяции клеток (например, T-клеток) с помощью вирусного вектора, содержащего молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую CAR.
2. Способ по п. 1, где средство, которое стимулирует комплекс CD3/TCR, представляет собой средство, которое стимулирует CD3 (например, антитело к CD3), и где средство, которое стимулирует костимулирующую молекулу, представляет собой средство, которое стимулирует CD28, ICOS, CD27, HVEM, LIGHT, CD40, 4-1BB, OX40, DR3, GITR, CD30, TIM1, CD2, CD226 или любую их комбинацию, при этом необязательно средство, которое стимулирует комплекс CD3/TCR, или средство, которое стимулирует костимулирующую молекулу, выбраны из антитела (например, однодоменного антитела (например, антитела на основе вариабельного домена тяжелой цепи), пептитела, Fab-фрагмента или scFv), малой молекулы или лиганда (например, существующего в природе, рекомбинантного или химерного лиганда), при этом необязательно средство, которое стимулирует комплекс CD3/TCR, или средство, которое стимулирует костимулирующую молекулу, не содержат гранулу, при этом необязательно средство, которое стимулирует комплекс CD3/TCR, содержит антитело к CD3, и средство, которое стимулирует костимулирующую молекулу, содержит антитело к CD28, при этом необязательно средство, которое стимулирует комплекс CD3/TCR, содержит антитело к CD3, ковалентно присоединенное к коллоидной полимерной наноматрице, и средство, которое стимулирует костимулирующую молекулу, содержит антитело к CD28, ковалентно присоединенное к коллоидной полимерной наноматрице, при этом необязательно средство, которое стимулирует комплекс CD3/TCR, и средство, которое стимулирует костимулирующую молекулу, содержат T Cell TransActTM.
3. Способ по п. 1 или 2, где стадия (i) обеспечивает повышение процентной доли клеток, экспрессирующих CAR, в популяции клеток из стадии (iii), например, популяция клеток из стадии (iii) демонстрирует более высокую процентную долю клеток, экспрессирующих CAR (например, выше на по меньшей мере 10, 20, 30, 40, 50 или 60%), по сравнению с клетками, полученными способом без стадии (i), в остальном аналогичным данному способу.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где
(a) процентная доля необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ T-клеток, в популяции клеток из стадии (iii) является такой же, как процентная доля необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ клеток, в популяции клеток в начале стадии (i), или отличается от нее на не более чем 5 или 10%;
(b) процентная доля необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ T-клеток, в популяции клеток из стадии (iii) является повышенной, например в по меньшей мере 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0, 2,2, 2,4, 2,6, 2,8 или 3 раза, по сравнению с процентной долей необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ клеток, в популяции клеток в начале стадии (i);
(c) процентная доля необученных T-клеток, экспрессирующих CAR, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ T-клеток, экспрессирующих CAR, в популяции клеток повышается в ходе стадии (ii), например повышается, например, на по меньшей мере 30, 35, 40, 45, 50, 55 или 60%, за 18-24 часа после начала стадии (ii); или
(d) процентная доля необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ T-клеток, в популяции клеток из стадии (iii) не снижается или снижается на не более чем 5 или 10% по сравнению с процентной долей необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ клеток, в популяции клеток в начале стадии (i).
5. Способ по любому из пп. 1-4, где
(a) популяция клеток из стадии (iii) демонстрирует более высокую процентную долю необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ T-клеток (например, выше на по меньшей мере 10, 20, 30 или 40%), по сравнению с клетками, полученными способом, в котором стадию (iii) проводят через более чем 26 часов после начала стадии (i), например более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала стадии (i), в остальном аналогичным данному способу;
(b) процентная доля необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ T-клеток, в популяции клеток из стадии (iii) является более высокой (например, выше в по меньшей мере 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0, 2,2, 2,4, 2,6, 2,8 или 3 раза), чем процентная доля необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ T-клеток, среди клеток, полученных способом, в котором стадию (iii) проводят через более чем 26 часов после начала стадии (i), например более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала стадии (i), в остальном аналогичным данному способу;
(c) процентная доля необученных T-клеток, экспрессирующих CAR, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ T-клеток, экспрессирующих CAR, в популяции клеток из стадии (iii) является более высокой (например, выше в по меньшей мере 4, 6, 8, 10 или 12 раз), чем процентная доля необученных T-клеток, экспрессирующих CAR, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ T-клеток, экспрессирующих CAR, среди клеток, полученных способом, в котором стадию (iii) проводят через более чем 26 часов после начала стадии (i), например более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала стадии (i), в остальном аналогичным данному способу;
(d) популяция клеток из стадии (iii) демонстрирует более высокую процентную долю необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ T-клеток (например, выше на по меньшей мере 10, 20, 30 или 40%), по сравнению с клетками, полученными способом, который дополнительно включает после стадии (ii) и до стадии (iii) размножение популяции клеток (например, T-клеток) in vitro в течение более чем 3 дней, например в течение 5, 6, 7, 8 или 9 дней, в остальном аналогичным данному способу;
(e) процентная доля необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ T-клеток, в популяции клеток из стадии (iii) является более высокой (например, выше в по меньшей мере 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0, 2,2, 2,4, 2,6, 2,8 или 3 раза), чем процентная доля необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ T-клеток, среди клеток, полученных способом, который дополнительно включает после стадии (ii) и до стадии (iii) размножение популяции клеток (например, T-клеток) in vitro в течение более чем 3 дней, например в течение 5, 6, 7, 8 или 9 дней, в остальном аналогичным данному способу; или
(f) процентная доля необученных T-клеток, экспрессирующих CAR, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ T-клеток, экспрессирующих CAR, в популяции клеток из стадии (iii) является более высокой (например, выше в по меньшей мере 4, 6, 8, 10 или 12 раз), чем процентная доля необученных T-клеток, экспрессирующих CAR, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ T-клеток, экспрессирующих CAR, среди клеток, полученных способом, который дополнительно включает после стадии (ii) и до стадии (iii) размножение популяции клеток (например, T-клеток) in vitro в течение более чем 3 дней, например в течение 5, 6, 7, 8 или 9 дней, в остальном аналогичным данному способу.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где
(a) процентная доля центральных клеток памяти, например центральных T-клеток памяти, например центральных CD95+ Т-клеток памяти, в популяции клеток из стадии (iii) является такой же, как процентная доля центральных клеток памяти, например центральных T-клеток памяти, например центральных CD95+ Т-клеток памяти, в популяции клеток в начале стадии (i), или отличается от нее на не более чем 5 или 10%;
(b) процентная доля центральных клеток памяти, например центральных T-клеток памяти, например CCR7+CD45RO+ T-клеток, в популяции клеток из стадии (iii) является уменьшенной на по меньшей мере 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50% по сравнению с процентной долей центральных клеток памяти, например центральных T-клеток памяти, например CCR7+CD45RO+ T-клеток, в популяции клеток в начале стадии (i);
(c) процентная доля центральных T-клеток памяти, экспрессирующих CAR, например CCR7+CD45RO+ клеток, экспрессирующих CAR, снижается в ходе стадии (ii), например снижается, например, на по меньшей мере 8, 10, 12, 14, 16, 18 или 20%, за 18-24 часа после начала стадии (ii); или
(d) процентная доля центральных клеток памяти, например центральных T-клеток памяти, например CCR7+CD45RO+ T-клеток, в популяции клеток из стадии (iii) не повышается или повышается на не более чем 5 или 10% по сравнению с процентной долей центральных клеток памяти, например центральных T-клеток памяти, например CCR7+CD45RO+ T-клеток, в популяции клеток в начале стадии (i).
7. Способ по любому из пп. 1-6, где
(a) популяция клеток из стадии (iii) демонстрирует более низкую процентную долю центральных клеток памяти, например центральных T-клеток памяти, например центральных CD95+ Т-клеток памяти (например, ниже на по меньшей мере 10, 20, 30 или 40%), по сравнению с клетками, полученными способом, в котором стадию (iii) проводят через более чем 26 часов после начала стадии (i), например более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала стадии (i), в остальном аналогичным данному способу;
(b) процентная доля центральных клеток памяти, например центральных T-клеток памяти, например CCR7+CD45RO+ T-клеток, в популяции клеток из стадии (iii) является более низкой (например, ниже на по меньшей мере 20, 30, 40 или 50%), чем процентная доля центральных клеток памяти, например центральных T-клеток памяти, например CCR7+CD45RO+ T-клеток, среди клеток, полученных способом, в котором стадию (iii) проводят через более чем 26 часов после начала стадии (i), например более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала стадии (i), в остальном аналогичным данному способу;
(c) процентная доля центральных T-клеток памяти, экспрессирующих CAR, например CCR7+CD45RO+ T-клеток, экспрессирующих CAR, в популяции клеток из стадии (iii) является более низкой (например, ниже на по меньшей мере 10, 20, 30 или 40%), чем процентная доля центральных T-клеток памяти, экспрессирующих CAR, например CCR7+CD45RO+ T-клеток, экспрессирующих CAR, среди клеток, полученных способом, в котором стадию (iii) проводят через более чем 26 часов после начала стадии (i), например более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала стадии (i), в остальном аналогичным данному способу;
(d) популяция клеток из стадии (iii) демонстрирует более низкую процентную долю центральных клеток памяти, например центральных T-клеток памяти, например центральных CD95+ Т-клеток памяти (например, ниже на по меньшей мере 10, 20, 30, или 40%), по сравнению с клетками, полученными способом, который дополнительно включает после стадии (ii) и до стадии (iii) размножение популяции клеток (например, T-клеток) in vitro в течение более чем 3 дней, например в течение 5, 6, 7, 8 или 9 дней, в остальном аналогичным данному способу;
(e) процентная доля центральных клеток памяти, например центральных T-клеток памяти, например CCR7+CD45RO+ T-клеток, в популяции клеток из стадии (iii) является более низкой (например, ниже на по меньшей мере 20, 30, 40 или 50%), чем процентная доля центральных клеток памяти, например центральных T-клеток памяти, например CCR7+CD45RO+ T-клеток, среди клеток, полученных способом, который дополнительно включает после стадии (ii) и до стадии (iii) размножение популяции клеток (например, T-клеток) in vitro в течение более чем 3 дней, например в течение 5, 6, 7, 8 или 9 дней, в остальном аналогичным данному способу; или
(f) процентная доля центральных T-клеток памяти, экспрессирующих CAR, например CCR7+CD45RO+ T-клеток, экспрессирующих CAR, в популяции клеток из стадии (iii) является более низкой (например, ниже на по меньшей мере 10, 20, 30 или 40%), чем процентная доля центральных T-клеток памяти, экспрессирующих CAR, например CCR7+CD45RO+ T-клеток, экспрессирующих CAR, среди клеток, полученных способом, который дополнительно включает после стадии (ii) и до стадии (iii) размножение популяции клеток (например, T-клеток) in vitro в течение более чем 3 дней, например в течение 5, 6, 7, 8 или 9 дней, в остальном аналогичным данному способу.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где
(a) процентная доля стволовых T-клеток памяти, например CD45RA+CD95+IL-2-рецептор-β+CCR7+CD62L+ T-клеток, в популяции клеток из стадии (iii) является повышенной по сравнению с процентной долей стволовых T-клеток памяти, например CD45RA+CD95+IL-2-рецептор-β+CCR7+CD62L+ T-клеток, в популяции клеток в начале стадии (i);
(b) процентная доля стволовых T-клеток памяти, экспрессирующих CAR, например CD45RA+CD95+IL-2-рецептор-β+CCR7+CD62L+ T-клеток, экспрессирующих CAR, в популяции клеток из стадии (iii) является повышенной по сравнению с процентной долей стволовых T-клеток памяти, экспрессирующих CAR, например CD45RA+CD95+IL-2-рецептор-β+CCR7+CD62L+ T-клеток, экспрессирующих CAR, в популяции клеток в начале стадии (i);
(c) процентная доля стволовых T-клеток памяти, например CD45RA+CD95+IL-2-рецептор-β+CCR7+CD62L+ T-клеток, в популяции клеток из стадии (iii) является более высокой, чем процентная доля стволовых T-клеток памяти, например CD45RA+CD95+IL-2-рецептор-β+CCR7+CD62L+ T-клеток, среди клеток, полученных способом, в котором стадию (iii) проводят через более чем 26 часов после начала стадии (i), например более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала стадии (i), в остальном аналогичным данному способу; или
(d) процентная доля стволовых T-клеток памяти, экспрессирующих CAR, например CD45RA+CD95+IL-2-рецептор-β+CCR7+CD62L+ T-клеток, экспрессирующих CAR, в популяции клеток из стадии (iii) является более высокой, чем процентная доля стволовых T-клеток памяти, экспрессирующих CAR, например CD45RA+CD95+IL-2-рецептор-β+CCR7+CD62L+ T-клеток, экспрессирующих CAR, среди клеток, полученных способом, в котором стадию (iii) проводят через более чем 26 часов после начала стадии (i), например более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала стадии (i), в остальном аналогичным данному способу.
(e) процентная доля стволовых T-клеток памяти, например CD45RA+CD95+IL-2-рецептор-β+CCR7+CD62L+ T-клеток, в популяции клеток из стадии (iii) является более высокой, чем процентная доля стволовых T-клеток памяти, например CD45RA+CD95+IL-2-рецептор-β+CCR7+CD62L+ T-клеток, среди клеток, полученных способом, который дополнительно включает после стадии (ii) и до стадии (iii) размножение популяции клеток (например, T-клеток) in vitro в течение более чем 3 дней, например в течение 5, 6, 7, 8 или 9 дней, в остальном аналогичным данному способу; или
(f) процентная доля стволовых T-клеток памяти, экспрессирующих CAR, например CD45RA+CD95+IL-2-рецептор-β+CCR7+CD62L+ T-клеток, экспрессирующих CAR, в популяции клеток из стадии (iii) является более высокой, чем процентная доля стволовых T-клеток памяти, экспрессирующих CAR, например CD45RA+CD95+IL-2-рецептор-β+CCR7+CD62L+ T-клеток, экспрессирующих CAR, среди клеток, полученных способом, который дополнительно включает после стадии (ii) и до стадии (iii) размножение популяции клеток (например, T-клеток) in vitro в течение более чем 3 дней, например в течение 5, 6, 7, 8 или 9 дней, в остальном аналогичным данному способу.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где
(a) медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые в TEM относительно подавляемых в TSCM) популяции клеток из стадии (iii) является приблизительно таким же, как медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые в TEM относительно подавляемых в TSCM) популяции клеток в начале стадии (i), или отличается от него на не более чем (например, является повышенным на не более чем) приблизительно 25, 50, 75, 100 или 125%;
(b) медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые в TEM относительно подавляемых в TSCM) популяции клеток из стадии (iii) является более низким (например, ниже на по меньшей мере приблизительно 100, 150, 200, 250 или 300%), чем медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые в TEM относительно подавляемых в TSCM) для
клеток, полученных способом, в котором стадию (iii) проводят через более чем 26 часов после начала стадии (i), например более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала стадии (i), в остальном аналогичным данному способу, или
клеток, полученных способом, который дополнительно включает после стадии (ii) и до стадии (iii) размножение популяции клеток (например, T-клеток) in vitro в течение более чем 3 дней, например в течение 5, 6, 7, 8 или 9 дней, в остальном аналогичным данному способу;
(c) медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые в Treg относительно подавляемых в Teff) популяции клеток из стадии (iii) является приблизительно таким же, как медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые в Treg относительно подавляемых в Teff) популяции клеток в начале стадии (i), или отличается от него на не более чем (например, является повышенным на не более чем) приблизительно 25, 50, 100, 150 или 200%;
(d) медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые в Treg относительно подавляемых в Teff) популяции клеток из стадии (iii) является более низким (например, ниже на по меньшей мере приблизительно 50, 100, 125, 150 или 175%), чем медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые в Treg относительно подавляемых в Teff) для
клеток, полученных способом, в котором стадию (iii) проводят через более чем 26 часов после начала стадии (i), например более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала стадии (i), в остальном аналогичным данному способу, или
клеток, полученных способом, который дополнительно включает после стадии (ii) и до стадии (iii) размножение популяции клеток (например, T-клеток) in vitro в течение более чем 3 дней, например в течение 5, 6, 7, 8 или 9 дней, в остальном аналогичным данному способу;
(e) медианное значение показателя GeneSetScore (подавление функции "стволовости") популяции клеток из стадии (iii) является приблизительно таким же, как медианное значение показателя GeneSetScore (подавление функции "стволовости") популяции клеток в начале стадии (i), или отличается от него на не более чем (например, является повышенным на не более чем) приблизительно 25, 50, 100, 150, 200 или 250%;
(f) медианное значение показателя GeneSetScore (подавление функции "стволовости") популяции клеток из стадии (iii) является более низким (например, ниже на по меньшей мере приблизительно 50, 100 или 125%), чем медианное значение показателя GeneSetScore (подавление функции "стволовости") для
клеток, полученных способом, в котором стадию (iii) проводят через более чем 26 часов после начала стадии (i), например более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала стадии (i), в остальном аналогичным данному способу, или
клеток, полученных способом, который дополнительно включает после стадии (ii) и до стадии (iii) размножение популяции клеток (например, T-клеток) in vitro в течение более чем 3 дней, например в течение 5, 6, 7, 8 или 9 дней, в остальном аналогичным данному способу;
(g) медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые при гипоксии) популяции клеток из стадии (iii) является приблизительно таким же, как медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые при гипоксии) популяции клеток в начале стадии (i), или отличается от него на не более чем (например, является повышенным на не более чем) приблизительно 125, 150, 175 или 200%;
(h) медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые при гипоксии) популяции клеток из стадии (iii) является более низким (например, ниже на по меньшей мере приблизительно 40, 50, 60, 70 или 80%), чем медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые при гипоксии) для
клеток, полученных способом, в котором стадию (iii) проводят через более чем 26 часов после начала стадии (i), например более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала стадии (i), в остальном аналогичным данному способу, или
клеток, полученных способом, который дополнительно включает после стадии (ii) и до стадии (iii) размножение популяции клеток (например, T-клеток) in vitro в течение более чем 3 дней, например в течение 5, 6, 7, 8 или 9 дней, в остальном аналогичным данному способу;
(j) медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые при аутофагии) популяции клеток из стадии (iii) является приблизительно таким же, как медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые при аутофагии) популяции клеток в начале стадии (i), или отличается от него на не более чем (например, является повышенным на не более чем) приблизительно 180, 190, 200 или 210%; или
(k) медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые при аутофагии) популяции клеток из стадии (iii) является более низким (например, ниже на по меньшей мере 20, 30 или 40%), чем медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые при аутофагии) для
клеток, полученных способом, в котором стадию (iii) проводят через более чем 26 часов после начала стадии (i), например более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала стадии (i), в остальном аналогичным данному способу, или
клеток, полученных способом, который дополнительно включает после стадии (ii) и до стадии (iii) размножение популяции клеток (например, T-клеток) in vitro в течение более чем 3 дней, например в течение 5, 6, 7, 8 или 9 дней, в остальном аналогичным данному способу.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где популяция клеток из стадии (iii) после инкубации с клеткой, экспрессирующей антиген, который распознается CAR, секретирует IL-2 на более высоком уровне (например, выше в по меньшей мере 2, 4, 6, 8, 10, 12 или 14 раз), чем клетки, полученные способом, в котором стадию (iii) проводят через более чем 26 часов после начала стадии (i), например более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала стадии (i), в остальном аналогичным данному способу, или клетки, полученные способом, который дополнительно включает после стадии (ii) и до стадии (iii) размножение популяции клеток (например, T-клеток) in vitro в течение более чем 3 дней, например в течение 5, 6, 7, 8 или 9 дней, в остальном аналогичным данному способу, например, согласно оценке с применением способов, описанных в примере 8 в отношении фиг. 29C-29D.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где популяция клеток из стадии (iii) после введения in vivo персистирует дольше или размножается на более высоком уровне (например, согласно оценке с применением способов, описанных в примере 1 в отношении фиг. 4C) по сравнению с клетками, полученными способом, в котором стадию (iii) проводят через более чем 26 часов после начала стадии (i), например более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала стадии (i), в остальном аналогичным данному способу, или по сравнению с клетками, полученными способом, который дополнительно включает после стадии (ii) и до стадии (iii) размножение популяции клеток (например, T-клеток) in vitro в течение более чем 3 дней, например в течение 5, 6, 7, 8 или 9 дней, в остальном аналогичным данному способу.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где популяция клеток из стадии (iii) после введения in vivo демонстрирует более сильную противоопухолевую активность (например, более сильную противоопухолевую активность при низкой дозе, например дозе не более 0,15×106, 0,2×106, 0,25×106 или 0,3×106 жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR), чем клетки, полученные способом, в котором стадию (iii) проводят через более чем 26 часов после начала стадии (i), например более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала стадии (i), в остальном аналогичным данному способу, или клетки, полученные способом, который дополнительно включает после стадии (ii) и до стадии (iii) размножение популяции клеток (например, T-клеток) in vitro в течение более чем 3 дней, например в течение 5, 6, 7, 8 или 9 дней, в остальном аналогичным данному способу.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где популяцию клеток из стадии (iii) не размножают или размножают до увеличения количества клеток на не более чем 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40%, например не более чем 10%, например, согласно оценке по числу живых клеток, по сравнению с популяцией клеток в начале стадии (i), где необязательно число живых клеток в популяции клеток из стадии (iii) уменьшается по сравнению с числом живых клеток в популяции клеток в начале стадии (i).
14. Способ по любому из пп. 1-13, где популяцию клеток из стадии (iii) не размножают или размножают до увеличения количества клеток, обеспечиваемого за менее чем 2 часа, например менее чем 1 или 1,5 часа, по сравнению с популяцией клеток в начале стадии (i).
15. Способ по любому из пп. 1-14, где стадии (i) и/или (ii) проводят в средах для клеток (например, бессывороточных средах), содержащих IL-2, IL-15 (например, hetIL-15 (IL15/sIL-15Ra)), IL-7, IL-21, IL-6 (например, IL-6/sIL-6Ra), ингибитор LSD1, ингибитор MALT1 или их комбинацию.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где стадии (i) и/или (ii) проводят в бессывороточных средах для клеток, содержащих заменитель сыворотки.
17. Способ по п. 16, где заменитель сыворотки представляет собой заменитель сыворотки для иммунных клеток (ICSR) CTS™.
18. Способ по любому из пп. 1-17, дополнительно включающий перед стадией (i)
(iv) (необязательно) получение свежего продукта, полученного в результате лейкафереза (или альтернативного источника гемопоэтической ткани, такого как продукт, представляющий собой свежую цельную кровь, продукт, представляющий собой свежий костный мозг, или свежий продукт, полученный в результате биопсии или удаления опухоли или органа (например, свежий продукт, полученный в результате тимэктомии)) от некоторой организации, например лаборатории, больницы или медицинского учреждения, и
(v) выделение популяции клеток (например, T-клеток, например CD8+ и/или CD4+ T-клеток), приводимых в контакт на стадии (i), из свежего продукта, полученного в результате лейкафереза (или альтернативного источника гемопоэтической ткани, такого как продукт, представляющий собой свежую цельную кровь, продукт, представляющий собой свежий костный мозг, или свежий продукт, полученный в результате биопсии или удаления опухоли или органа (например, свежий продукт, полученный в результате тимэктомии)), где необязательно
стадию (iii) проводят не позже чем через 35 часов после начала стадии (v), например не позже чем через 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 или 35 часов после начала стадии (v), например не позже чем через 30 часов после начала стадии (v), или
популяцию клеток из стадии (iii) не размножают или размножают до увеличения количества клеток на не более чем 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40%, например не более чем 10%, например, согласно оценке по числу живых клеток, по сравнению с популяцией клеток в конце стадии (v).
19. Способ по любому из пп. 1-17, дополнительно включающий перед стадией (i) получение криоконсервированных T-клеток, выделенных из продукта, полученного в результате лейкафереза (или альтернативного источника гемопоэтической ткани, такого как криоконсервированные T-клетки, выделенные из цельной крови, костного мозга или продукта, полученного в результате биопсии или удаления опухоли или органа (например, тимэктомии)) от некоторой организации, например лаборатории, больницы или медицинского учреждения.
20. Способ по любому из пп. 1-17, дополнительно включающий перед стадией (i)
(iv) (необязательно) получение криоконсервированного продукта, полученного в результате лейкафереза (или альтернативного источника гемопоэтической ткани, такого как продукт, представляющий собой криоконсервированную цельную кровь, продукт, представляющий собой криоконсервированный костный мозг, или криоконсервированный продукт, полученный в результате биопсии или удаления опухоли или органа (например, криоконсервированный продукт, полученный в результате тимэктомии)), от некоторой организации, например лаборатории, больницы или медицинского учреждения, и
(v) выделение популяции клеток (например, T-клеток, например CD8+ и/или CD4+ T-клеток), приводимых в контакт на стадии (i), из криоконсервированного продукта, полученного в результате лейкафереза (или альтернативного источника гемопоэтической ткани, такого как продукт, представляющий собой криоконсервированную цельную кровь, продукт, представляющий собой криоконсервированный костный мозг, или криоконсервированный продукт, полученный в результате биопсии или удаления опухоли или органа (например, криоконсервированный продукт, полученный в результате тимэктомии)), при этом необязательно
стадию (iii) проводят не позже чем через 35 часов после начала стадии (v), например не позже чем через 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 или 35 часов после начала стадии (v), например не позже чем через 30 часов после начала стадии (v), или
популяцию клеток из стадии (iii) не размножают или размножают до увеличения количества клеток на не более чем 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40%, например не более чем 10%, например, согласно оценке по числу живых клеток, по сравнению с популяцией клеток в конце стадии (v).
21. Способ по любому из пп. 1-20, дополнительно включающий стадию (vi):
культивирования части популяции клеток из стадии (iii) в течение по меньшей мере 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 или 7 дней, например от по меньшей мере 2 дней до не более 7 дней, и измерение уровня экспрессии CAR в этой части (например, измерение процентной доли жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, в этой части), где необязательно
стадия (iii) включает сбор и замораживание популяции клеток (например, T-клеток), и стадия (vi) включает размораживание части популяции клеток из стадии (iii), культивирование этой части в течение по меньшей мере 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 или 7 дней, например от по меньшей мере 2 дней до не более 7 дней, и измерение уровня экспрессии CAR в этой части (например, измерение процентной доли жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, в этой части).
22. Способ получения популяции клеток (например, T-клеток), которые экспрессируют химерный антигенный рецептор (CAR), где способ включает:
(1) приведение в контакт популяции клеток (например, T-клеток, например T-клеток, выделенных из замороженного продукта, полученного в результате лейкафереза) с цитокином, выбранным из IL-2, IL-7, IL-15, IL-21, IL-6 или их комбинации,
(2) приведение в контакт популяции клеток (например, T-клеток) с молекулой нуклеиновой кислоты (например, молекулой ДНК или РНК), кодирующей CAR, с получением таким образом популяции клеток (например, T-клеток), содержащих указанную молекулу нуклеиновой кислоты, и
(3) сбор популяции клеток (например, T-клеток) для хранения (например, повторное составление популяции клеток в среде для криоконсервирования) или введения, при этом
(a) стадию (2) проводят вместе со стадией (1) или не позже чем через 5 часов после начала стадии (1), например не позже чем через 1, 2, 3, 4 или 5 часов после начала стадии (1), и
стадию (3) проводят не позже чем через 26 часов после начала стадии (1), например не позже чем через 22, 23 или 24 часа после начала стадии (1), например не позже чем через 24 часа после начала стадии (1), или
(b) популяцию клеток из стадии (3) не размножают или размножают до увеличения количества клеток на не более чем 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40%, например не более чем 10%, например, согласно оценке по числу живых клеток, по сравнению с популяцией клеток в начале стадии (1),
при этом необязательно молекула нуклеиновой кислоты на стадии (2) находится в вирусном векторе, при этом необязательно молекула нуклеиновой кислоты на стадии (ii) представляет собой молекулу РНК, находящуюся в вирусном векторе, при этом необязательно стадия (ii) включает осуществление трансдукции популяции клеток (например, T-клеток) с помощью вирусного вектора, содержащего молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую CAR.
23. Способ по п. 22, где стадия (1) включает приведение в контакт популяции клеток (например, T-клеток) с IL-2.
24. Способ по п. 22, где стадия (1) включает приведение в контакт популяции клеток (например, T-клеток) с IL-7.
25. Способ по п. 22, где стадия (1) включает приведение в контакт популяции клеток (например, T-клеток) с IL-15 (например, hetIL-15 (IL15/sIL-15Ra)).
26. Способ по п. 22, где стадия (1) включает приведение в контакт популяции клеток (например, T-клеток) с IL-21.
27. Способ по п. 22, где стадия (1) включает приведение в контакт популяции клеток (например, T-клеток) с IL-6 (например, IL-6/sIL-6Ra).
28. Способ по п. 22, где стадия (1) включает приведение в контакт популяции клеток (например, T-клеток) с IL-7 и IL-15 (например, hetIL-15 (IL15/sIL-15Ra)).
29. Способ по п. 22, где стадия (1) включает приведение в контакт популяции клеток (например, T-клеток) с IL-7 и IL-21.
30. Способ по п. 22, где стадия (1) включает приведение в контакт популяции клеток (например, T-клеток) с IL-15 (например, hetIL-15 (IL15/sIL-15Ra)) и IL-21.
31. Способ по п. 22, где стадия (1) включает приведение в контакт популяции клеток (например, T-клеток) с IL-7, IL-15 (например, hetIL-15 (IL15/sIL-15Ra)) и IL-21.
32. Способ по п. 22, где стадия (1) включает приведение в контакт популяции клеток (например, T-клеток) с IL-6 (например, IL-6/sIL-6Ra) и IL-15 (например, hetIL-15 (IL15/sIL-15Ra)).
33. Способ по п. 22, где стадия (1) включает приведение в контакт популяции клеток (например, T-клеток) с IL-2 и IL-6 (например, IL-6/sIL-6Ra).
34. Способ по любому из пп. 22-33, где популяция клеток из стадии (3) демонстрирует более высокую процентную долю необученных клеток среди клеток, экспрессирующих CAR (например, выше на по меньшей мере 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40%), по сравнению с клетками, полученными способом, который дополнительно включает приведение в контакт популяции клеток, например, с антителом к CD3, в остальном аналогичным данному способу.
35. Способ по любому из пп. 22-34, где процентная доля необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ T-клеток, в популяции клеток из стадии (3)
(a) является такой же, как процентная доля необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ клеток, в популяции клеток в начале стадии (1), или отличается от нее на не более чем 5 или 10%, или
(b) является повышенной, например повышенной на по меньшей мере 10 или 20%, по сравнению с процентной долей необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ клеток, в популяции клеток в начале стадии (1).
36. Способ по любому из пп. 22-35, где популяция клеток из стадии (3) демонстрирует более высокую процентную долю необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ T-клеток (например, выше на по меньшей мере 10, 20, 30 или 40%), по сравнению с клетками, полученными способом, в котором стадию (3) проводят через более чем 26 часов после начала стадии (1), например более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала стадии (1), в остальном аналогичным данному способу.
37. Способ по любому из пп. 22-36, где популяция клеток из стадии (3) демонстрирует более высокую процентную долю необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RA+ CD45RO- CCR7+ T-клеток (например, выше на по меньшей мере 10, 20, 30 или 40%), по сравнению с клетками, полученными способом, который дополнительно включает после стадии (2) и до стадии (3) размножение популяции клеток (например, T-клеток) in vitro в течение более чем 3 дней, например в течение 5, 6, 7, 8 или 9 дней, в остальном аналогичным данному способу.
38. Способ по любому из пп. 22-37, где популяция клеток из стадии (3) после введения in vivo персистирует дольше или размножается на более высоком уровне (например, согласно оценке с применением способов, описанных в примере 1 в отношении фиг. 4C) по сравнению с клетками, полученными способом, в котором стадию (3) проводят через более чем 26 часов после начала стадии (1), например более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 дней после начала стадии (1), в остальном аналогичным данному способу.
39. Способ по любому из пп. 22-38, где популяция клеток из стадии (3) после введения in vivo персистирует дольше или размножается на более высоком уровне (например, согласно оценке с применением способов, описанных в примере 1 в отношении фиг. 4C) по сравнению с клетками, полученными способом, который дополнительно включает после стадии (2) и до стадии (3) размножение популяции клеток (например, T-клеток) in vitro в течение более чем 3 дней, например в течение 5, 6, 7, 8 или 9 дней, в остальном аналогичным данному способу.
40. Способ по любому из пп. 22-39, где популяцию клеток из стадии (3) не размножают или размножают до увеличения количества клеток на не более чем 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40%, например не более чем 10%, например, согласно оценке по числу живых клеток, по сравнению с популяцией клеток в начале стадии (1), при этом необязательно число живых клеток в популяции клеток из стадии (3) уменьшается по сравнению с числом живых клеток в популяции клеток в начале стадии (1).
41. Способ по любому из пп. 22-40, где популяцию клеток из стадии (3) не размножают или размножают до увеличения количества клеток, обеспечиваемого за менее чем 2 часа, например менее чем 1 или 1,5 часа, по сравнению с популяцией клеток в начале стадии (1).
42. Способ по любому из пп. 22-41, где популяцию клеток не приводят в контакт in vitro со средством, которое стимулирует комплекс CD3/TCR, и/или средством, которое стимулирует костимулирующую молекулу на поверхности клеток, или в случае, если приводят в контакт, стадия приведения в контакт составляет менее 2 часов, например не более 1 или 1,5 часа.
43. Способ по п. 42, где средство, которое стимулирует комплекс CD3/TCR, представляет собой средство, которое стимулирует CD3 (например, антитело к CD3), и где средство, которое стимулирует костимулирующую молекулу, представляет собой средство, которое стимулирует CD28, ICOS, CD27, HVEM, LIGHT, CD40, 4-1BB, OX40, DR3, GITR, CD30, TIM1, CD2, CD226 или любую их комбинацию, при этом необязательно средство, которое стимулирует комплекс CD3/TCR, или средство, которое стимулирует костимулирующую молекулу, выбрано из антитела (например, однодоменного антитела (например, антитела на основе вариабельного домена тяжелой цепи), пептитела, Fab-фрагмента или scFv), малой молекулы или лиганда (например, существующего в природе, рекомбинантного или химерного лиганда).
44. Способ по любому из пп. 22-43, где стадии (1) и/или (2) проводят в средах для клеток, содержащих
не более 5, 4, 3, 2, 1 или 0% сыворотки, где необязательно стадии (1) и/или (2) проводят в средах для клеток, содержащих приблизительно 2% сыворотки, или
ингибитор LSD1, или ингибитор MALT1.
45. Способ по любому из пп. 22-44, дополнительно включающий получение криоконсервированного продукта, полученного в результате лейкафереза (или альтернативного источника гемопоэтической ткани, такого как продукт, представляющий собой криоконсервированную цельную кровь, продукт, представляющий собой криоконсервированный костный мозг, или криоконсервированный продукт, полученный в результате биопсии или удаления опухоли или органа (например, криоконсервированный продукт, полученный в результате тимэктомии)), от некоторой организации, например лаборатории, больницы или медицинского учреждения.
46. Способ по любому из пп. 1-45, где популяция клеток в начале стадии (i) или стадии (1) была обогащена клетками, экспрессирующими IL6R (например, клетками, которые являются положительными в отношении IL6Rα и/или IL6Rβ).
47. Способ по любому из пп. 1-46, где популяция клеток в начале стадии (i) или стадии (1) содержит не менее 50, 60 или 70% клеток, экспрессирующих IL6R (например, клеток, которые являются положительными в отношении IL6Rα и/или IL6Rβ).
48. Способ по любому из пп. 1-47, где стадии (i) и (ii) или стадии (1) и (2) проводят в средах для клеток, содержащих IL-15 (например, hetIL-15 (IL15/sIL-15Ra)).
49. Способ по п. 48, где IL-15 обеспечивает повышение способности популяции клеток к размножению, например, через 10, 15, 20 или 25 дней.
50. Способ по п. 48, где IL-15 обеспечивает повышение процентной доли клеток, экспрессирующих IL6Rβ, в популяции клеток.
51. Способ по любому из пп. 1-50, где CAR содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен.
52. Способ по п. 51, где антигенсвязывающий домен связывается с антигеном, выбранным из CD19, CD20, CD22, BCMA, мезотелина, EGFRvIII, GD2, Tn-антигена, sTn-антигена, Tn-O-гликопептидов, sTn-O-гликопептидов, PSMA, CD97, TAG72, CD44v6, CEA, EPCAM, KIT, IL-13Ra2, легумана, GD3, CD171, IL-11Ra, PSCA, MAD-CT-1, MAD-CT-2, VEGFR2, антигена Y системы Льюис, CD24, PDGFR-бета, SSEA-4, рецептора фолиевой кислоты альфа, ERBB (например, ERBB2), Her2/neu, MUC1, EGFR, NCAM, эфрина B2, CAIX, LMP2, sLe, HMWMAA, o-ацетил-GD2, рецептора фолиевой кислоты бета, TEM1/CD248, TEM7R, FAP, легумаина, E6 или E7 HPV, ML-IAP, CLDN6, TSHR, GPRC5D, ALK, полисиаловой кислоты, Fos-родственного антигена, эластазы нейтрофилов, TRP-2, CYP1B1, белка спермы 17, бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека, AFP, тиреоглобулина, PLAC1, globoH, RAGE1, MN-CA IX, обратной транскриптазы теломеразы человека, кишечной карбоксилэстеразы, мутантного варианта hsp 70-2, NA-17, NY-BR-1, UPK2, HAVCR1, ADRB3, PANX3, NY-ESO-1, GPR20, Ly6k, OR51E2, TARP, GFRα4 или пептида любого из этих антигенов, презентированного на MHC.
53. Способ по п. 51 или 52, где антигенсвязывающий домен содержит последовательности CDR, VH, VL, scFv или CAR, раскрытые в данном документе, при этом необязательно
(a) антигенсвязывающий домен связывается с BCMA и содержит последовательности CDR, VH, VL, scFv или CAR, раскрытые в таблицах 3-15, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью с ними;
(b) антигенсвязывающий домен связывается с CD19 и содержит последовательности CDR, VH, VL, scFv или CAR, раскрытые в таблице 2, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью с ними;
(c) антигенсвязывающий домен связывается с CD20 и содержит последовательности CDR, VH, VL, scFv или CAR, раскрытые в данном документе, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью с ними; или
(d) антигенсвязывающий домен связывается с CD22 и содержит последовательности CDR, VH, VL, scFv или CAR, раскрытые в данном документе, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью с ними.
54. Способ по любому из пп. 51-53, где антигенсвязывающий домен содержит VH и VL, где VH и VL соединены линкером, где необязательно линкер содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 63 или 104.
55. Способ по любому из пп. 51-54, где
(a) трансмембранный домен предусматривает трансмембранный домен белка, выбранного из альфа-, бета- или дзета-цепи T-клеточного рецептора, CD28, CD3-эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 и CD154,
(b) трансмембранный домен предусматривает трансмембранный домен CD8,
(c) трансмембранный домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 6 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней, или
(d) молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую трансмембранный домен, где последовательность нуклеиновой кислоты предусматривает последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 17 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
56. Способ по любому из пп. 51-55, где антигенсвязывающий домен присоединен к трансмембранному домену с помощью шарнирной области, где необязательно
(a) шарнирная область содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2, 3 или 4 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней, или
(b) молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую шарнирную область, где последовательность нуклеиновой кислоты предусматривает последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 13, 14 или 15 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
57. Способ по любому из пп. 51-56, где внутриклеточный сигнальный домен предусматривает первичный сигнальный домен, где необязательно первичный сигнальный домен предусматривает функциональный сигнальный домен, полученный из CD3-дзета, TCR-дзета, FcR-гамма, FcR-бета, CD3-гамма, CD3-дельта, CD3-эпсилон, CD5, CD22, CD79a, CD79b, CD278 (ICOS), FcεRI, DAP10, DAP12 или CD66d, где необязательно
(a) первичный сигнальный домен предусматривает функциональный сигнальный домен, полученный из CD3-дзета,
(b) первичный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9 или 10 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней; или
(c) молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую первичный сигнальный домен, где последовательность нуклеиновой кислоты предусматривает последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 20 или 21 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
58. Способ по любому из пп. 51-57, где внутриклеточный сигнальный домен предусматривает костимулирующий сигнальный домен, где необязательно костимулирующий сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен, полученный из молекулы MHC I класса, белкового рецептора TNF, иммуноглобулиноподобного белка, рецептора цитокина, интегрина, сигнальной молекулы активации лимфоцитов (белка SLAM), активирующего рецептора NK-клеток, BTLA, лиганда Toll-подобного рецептора, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-1, 4-1BB (CD137), B7-H3, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8-альфа, CD8-бета, IL2R-бета, IL2R-гамма, IL7R-альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD28-OX40, CD28-4-1BB или лиганда, который специфично связывается с CD83, где необязательно
(a) костимулирующий сигнальный домен предусматривает функциональный сигнальный домен, полученный из 4-1BB,
(b) костимулирующий сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7 или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней, или
(c) молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую костимулирующий сигнальный домен, где последовательность нуклеиновой кислоты предусматривает последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 18 или последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней.
59. Способ по любому из пп. 51-58, где внутриклеточный сигнальный домен предусматривает функциональный сигнальный домен, полученный из 4-1BB, и функциональный сигнальный домен, полученный из CD3-дзета, где необязательно внутриклеточный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7 (или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней) и аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9 или 10 (или аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95% или 99% идентичностью последовательности с ней), при этом необязательно внутриклеточный сигнальный домен содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7 и аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9 или 10.
60. Способ по любому из пп. 51-59, где CAR дополнительно содержит лидерную последовательность, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1.
61. Популяция клеток, экспрессирующих CAR (например, аутогенных или аллогенных T-клеток или NK-клеток, экспрессирующих CAR), полученная посредством способа по любому из пп. 1-60.
62. Популяция клеток, сконструированных таким образом, чтобы они экспрессировали CAR ("популяция клеток, экспрессирующих CAR"), при этом указанная популяция предусматривает:
(a) приблизительно такую же процентную долю необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RO- CCR7+ T-клеток, по сравнению с процентной долей необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RO- CCR7+ клеток, в той же популяции клеток до применения в отношении них конструирования для обеспечения экспрессии CAR;
(b) изменение количества необученных клеток, например необученных Т-клеток, например CD45RO- CCR7+ T-клеток, находящееся в пределах от приблизительно 5% до приблизительно 10%, например, по сравнению с процентной долей необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RO- CCR7+ клеток, в той же популяции клеток до применения в отношении них конструирования для обеспечения экспрессии CAR;
(c) повышенную процентную долю необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RO- CCR7+ T-клеток, например повышенную в по меньшей мере 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0, 2,2, 2,4, 2,6, 2,8 или 3 раза, по сравнению с процентной долей необученных клеток, например необученных T-клеток, например CD45RO- CCR7+ клеток, в такой же популяции клеток до применения в отношении них конструирования для обеспечения экспрессии CAR;
(d) приблизительно такую же процентную долю центральных клеток памяти, например центральных T-клеток памяти, например CCR7+CD45RO+ T-клеток, по сравнению с процентной долей центральных клеток памяти, например центральных T-клеток памяти, например CCR7+CD45RO+ T-клеток, в той же популяции клеток до применения в отношении них конструирования для обеспечения экспрессии CAR;
(e) изменение количества центральных клеток памяти, например центральных T-клеток памяти, например CCR7+CD45RO+ T-клеток, находящееся в пределах от приблизительно 5% до приблизительно 10%, по сравнению с процентной долей центральных клеток памяти, например центральных T-клеток памяти, например CCR7+CD45RO+ T-клеток, в той же популяции клеток до применения в отношении них конструирования для обеспечения экспрессии CAR;
(f) сниженную процентную долю центральных клеток памяти, например центральных T-клеток памяти, например CCR7+CD45RO+ T-клеток, например сниженную на по меньшей мере 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50%, по сравнению с процентной долей центральных клеток памяти, например центральных T-клеток памяти, например CCR7+CD45RO+ T-клеток, в той же популяции клеток до применения в отношении них конструирования для обеспечения экспрессии CAR;
(g) приблизительно такую же процентную долю стволовых T-клеток памяти, например CD45RA+CD95+IL-2-рецептор-β+CCR7+CD62L+ T-клеток, по сравнению с процентной долей стволовых T-клеток памяти, например CD45RA+CD95+IL-2-рецептор-β+CCR7+CD62L+ T-клеток, в той же популяции клеток до применения в отношении них конструирования для обеспечения экспрессии CAR;
(h) изменение количества стволовых T-клеток памяти, например CD45RA+CD95+IL-2-рецептор-β+CCR7+CD62L+ T-клеток, находящееся в пределах от приблизительно 5% до приблизительно 10%, по сравнению с процентной долей стволовых T-клеток памяти, например CD45RA+CD95+IL-2-рецептор-β+CCR7+CD62L+ T-клеток, в той же популяции клеток до применения в отношении них конструирования для обеспечения экспрессии CAR; или
(i) повышенную процентную долю стволовых T-клеток памяти, например CD45RA+CD95+IL-2-рецептор-β+CCR7+CD62L+ T-клеток, по сравнению с процентной долей стволовых T-клеток памяти, например CD45RA+CD95+IL-2-рецептор-β+CCR7+CD62L+ T-клеток, в той же популяции клеток до применения в отношении них конструирования для обеспечения экспрессии CAR.
63. Популяция клеток, сконструированных таким образом, чтобы они экспрессировали CAR ("популяция клеток, экспрессирующих CAR"), где
(a) медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые в TEM относительно подавляемых в TSCM) популяции клеток является приблизительно таким же, как медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые в TEM относительно подавляемых в TSCM) той же популяции клеток до применения в отношении них конструирования для обеспечения экспрессии CAR, или отличается от него на не более чем (например, является повышенным на не более чем) приблизительно 25, 50, 75, 100 или 125%;
(b) медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые в Treg относительно подавляемых в Teff) популяции клеток является приблизительно таким же, как медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые в Treg относительно подавляемых в Teff) популяции клеток до применения в отношении них конструирования для обеспечения экспрессии CAR, или отличается от него на не более чем (например, является повышенным на не более чем) приблизительно 25, 50, 100, 150 или 200%;
(c) медианное значение показателя GeneSetScore (подавление функции "стволовости") популяции клеток является приблизительно таким же, как медианное значение показателя GeneSetScore (подавление функции "стволовости") популяции клеток до применения в отношении них конструирования для обеспечения экспрессии CAR, или отличается от него на не более чем (например, является повышенным на не более чем) приблизительно 25, 50, 100, 150, 200 или 250%;
(d) медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые при гипоксии) популяции клеток является приблизительно таким же, как медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые при гипоксии) популяции клеток до применения в отношении них конструирования для обеспечения экспрессии CAR, или отличается от него на не более чем (например, является повышенным на не более чем) приблизительно 125, 150, 175 или 200%; или
(e) медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые при аутофагии) популяции клеток является приблизительно таким же, как медианное значение показателя GeneSetScore (активируемые при аутофагии) популяции клеток до применения в отношении них конструирования для обеспечения экспрессии CAR, или отличается от него на не более чем (например, является повышенным на не более чем) приблизительно 180, 190, 200 или 210%.
64. Фармацевтическая композиция, содержащая популяцию клеток, экспрессирующих CAR, по любому из пп. 61-63 и фармацевтически приемлемый носитель.
65. Способ усиления иммунного ответа у субъекта, включающий введение популяции клеток, экспрессирующих CAR, по любому из пп. 61-63 или фармацевтической композиции по п. 64 субъекту с обеспечением таким образом усиления иммунного ответа у субъекта.
66. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение популяции клеток, экспрессирующих CAR, по любому из пп. 61-63 или фармацевтической композиции по п. 64 субъекту с обеспечением таким образом лечения рака у субъекта.
67. Способ по п. 66, где рак представляет собой солидный рак, например, выбранный из одного или нескольких из мезотелиомы, злокачественной мезотелиомы плевры, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточного рака легкого, крупноклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, аденокарциномы протоков поджелудочной железы, аденокарциномы пищевода, рака молочной железы, глиобластомы, рака яичника, колоректального рака, рака предстательной железы, рака шейки матки, рака кожи, меланомы, рака почки, рака печени, рака головного мозга, тимомы, саркомы, карциномы, рака матки, рака почки, рака желудочно-кишечного тракта, уротелиального рака, рака глотки, рака головы и шеи, рака прямой кишки, рака пищевода или рака мочевого пузыря или их метастазов.
68. Способ по п. 66, где рак представляет собой гемобластоз, например, выбранный из хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), лимфомы из клеток мантийной зоны (MCL), множественной миеломы, острого лимфоидного лейкоза (ALL), лимфомы Ходжкина, B-клеточного острого лимфоидного лейкоза (BALL), T-клеточного острого лимфоидного лейкоза (TALL), малого лимфоцитарного лейкоза (SLL), B-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, новообразования из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток, лимфомы Беркитта, диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), DLBCL, ассоциированной с хроническим воспалением, хронического миелоидного лейкоза, миелопролиферативных новообразований, фолликулярной лимфомы, фолликулярной лимфомы у детей, волосатоклеточного лейкоза, мелкоклеточной или крупноклеточной фолликулярной лимфомы, злокачественных лимфопролиферативных состояний, MALT-лимфомы (экстранодальной лимфомы маргинальной зоны из лимфоидной ткани слизистых оболочек), лимфомы маргинальной зоны, миелодисплазии, миелодиспластического синдрома, неходжкинской лимфомы, плазмобластной лимфомы, новообразования из плазмоцитоидных дендритных клеток, макроглобулинемии Вальденстрема, лимфомы маргинальной зоны селезенки, лимфомы/лейкоза селезенки, диффузной мелкоклеточной B-клеточной лимфомы красной пульпы селезенки, варианта волосатоклеточного лейкоза, лимфоплазмоцитарной лимфомы, болезни тяжелых цепей, плазмоклеточной миеломы, солитарной плазмоцитомы кости, внекостной плазмоцитомы, нодальной лимфомы маргинальной зоны, нодальной лимфомы маргинальной зоны у детей, первичной кожной лимфомы из клеток центра фолликула, лимфоматоидного гранулематоза, первичной медиастинальной (тимусной) крупноклеточной B-клеточной лимфомы, внутрисосудистой крупноклеточной B-клеточной лимфомы, ALK+ крупноклеточной B-клеточной лимфомы, крупноклеточной B-клеточной лимфомы, возникающей при HHV8-ассоциированной многоочаговой болезни Кастельмана, первичной выпотной лимфомы, B-клеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза (AML) или неклассифицируемой лимфомы.
69. Способ по любому из пп. 65-68, дополнительно включающий введение второго терапевтического средства субъекту.
70. Способ по п. 69, где второе терапевтическое средство представляет собой IL-15 (например, hetIL-15 (IL15/sIL-15Ra)).
71. Способ по п. 69, где второе терапевтическое средство представляет собой ибрутиниб.
72. Способ по п. 71, где ибрутиниб вводят один раз в сутки в дозе, составляющей приблизительно 600 мг, приблизительно 550 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 480 мг, приблизительно 460 мг, приблизительно 440 мг, приблизительно 420 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 280 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 190 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 170 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 140 мг, приблизительно 130 мг, приблизительно 120 мг или 100 мг.
73. Способ по п. 71, где ибрутиниб вводят один раз в сутки в дозе, составляющей 420 мг, 280 мг или 140 мг.
74. Способ по любому из пп. 71-73, где ибрутиниб вводят до введения популяции клеток, экспрессирующих CAR, одновременно с ним или после него.
75. Способ по любому из пп. 65-74, где популяцию клеток, экспрессирующих CAR, вводят в дозе, определенной исходя из процентной доли клеток, экспрессирующих CAR, измеренной согласно п. 21.
76. Способ по любому из пп. 65-75, где популяцию клеток, экспрессирующих CAR (например, CD19-клеток, экспрессирующих CAR), вводят в дозе, составляющей от приблизительно 0,5×106 до 50×106 жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, например приблизительно 5×106 жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, где необязательно популяцию клеток, экспрессирующих CAR (например, CD19-клеток, экспрессирующих CAR), вводят в дозе, составляющей 5×106 жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR.
77. Способ по любому из пп. 65-75, где популяцию клеток, экспрессирующих CAR (например, CD19-клеток, экспрессирующих CAR), вводят в дозе, составляющей от приблизительно 2,5×106 до 2,5×108 жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, например приблизительно 2,5×107 жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, где необязательно популяцию клеток, экспрессирующих CAR (например, CD19-клеток, экспрессирующих CAR), вводят в дозе, составляющей 2,5×107 жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR.
78. Способ по любому из пп. 65-75, где популяцию клеток, экспрессирующих CAR (например, CD19-клеток, экспрессирующих CAR), вводят в дозе, составляющей от приблизительно 1,25×107 до 1,25×109 жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, например приблизительно 1,25×108 жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, где необязательно популяцию клеток, экспрессирующих CAR (например, CD19-клеток, экспрессирующих CAR), вводят в дозе, составляющей 1,25×108 жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR.
79. Способ по любому из пп. 65-75, где популяцию клеток, экспрессирующих CAR (например, клеток, экспрессирующих CAR для BCMA), вводят в дозе, составляющей от приблизительно 2,5×106 до 2,5×108 жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, например приблизительно 1×107 или 5×107 жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR.
80. Способ по любому из пп. 66-79, где у субъекта имеется CLL или SLL.
81. Способ по любому из пп. 66-79, где у субъекта имеется DLBCL, например рецидивирующая и/или рефрактерная DLBCL.
82. Способ по любому из пп. 65-81, где у субъекта отслеживают признаки синдрома высвобождения цитокинов, например, в течение по меньшей мере 2, 2,5, 3, 3,5 или 4 дней, например в течение приблизительно 3 дней.
83. Популяция клеток, экспрессирующих CAR, по любому из пп. 61-63 или фармацевтическая композиция по п. 64 для применения в способе усиления иммунного ответа у субъекта, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества популяции клеток, экспрессирующих CAR, или эффективного количества фармацевтической композиции.
84. Популяция клеток, экспрессирующих CAR, по любому из пп. 61-63 или фармацевтическая композиция по п. 64 для применения в способе лечения рака у субъекта, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества популяции клеток, экспрессирующих CAR, или эффективного количества фармацевтической композиции.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/726,155 | 2018-08-31 | ||
US62/773,679 | 2018-11-30 | ||
US62/858,482 | 2019-06-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021108422A true RU2021108422A (ru) | 2022-09-30 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2020506700A5 (ru) | ||
JPWO2020047452A5 (ru) | ||
JP2020513828A5 (ru) | ||
IL295878A (en) | Methods for producing cells expressing a chimeric antigen receptor | |
JP2019513347A5 (ru) | ||
JP2021500894A (ja) | キメラ抗原受容体発現細胞を作製する方法 | |
IL295604A (en) | Methods for producing cells expressing a chimeric antigen receptor | |
JP2017535292A5 (ru) | ||
JP2017513818A5 (ru) | ||
JP2020513839A5 (ru) | ||
US20210062150A1 (en) | Methods of preparing t cells for t cell therapy | |
WO2020057641A1 (zh) | 表达有趋化因子的细胞及用途 | |
TW201930342A (zh) | 包含nkg2d結構域的多特異性嵌合受體及其使用方法 | |
KR20240058915A (ko) | 동종이계 인간 t 세포의 대체 생성 | |
JP2023515364A (ja) | キメラ抗原受容体及びその適用 | |
US20220118014A1 (en) | Placenta-derived allogeneic car-t cells and uses thereof | |
RU2021108422A (ru) | Способы получения клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор | |
JPWO2021173985A5 (ru) | ||
JPWO2019165116A5 (ru) | ||
JPWO2021071962A5 (ru) | ||
US11976297B2 (en) | Engineered immune cells with receptor cross-talk | |
WO2024051831A1 (zh) | 组成型嵌合细胞因子受体及表达其的免疫细胞及应用 | |
AU2020397953A1 (en) | Placenta-derived allogeneic CAR-T cells and uses thereof | |
TW202340457A (zh) | 同種異體治療細胞 | |
Fry et al. | Genetically Engineered T Cell Therapies and Immune System Engagers for Graft-Versus-Host Disease and Graft Versus Leukemia |