JP2020513828A5

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Publication number: JP2020513828A5
Application number: JP2019552085A
Authority: JP
Filing date: 2018-03-22
Publication date: 2021-04-30

Claims

キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞（例えば、細胞集団）、例えば免疫エフェクター細胞であって、
前記ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
前記細胞は、Ｔｅｔ２関連遺伝子（例えば、１つ以上のＴｅｔ２関連遺伝子）の変化した発現及び／又は機能を有する、細胞（例えば、細胞集団）、例えば免疫エフェクター細胞。
（ａ）Ｔｅｔ２関連遺伝子の低減又は排除された発現及び／又は機能を有する、
（ｂ）Ｔｅｔ２関連遺伝子の増加又は活性化された発現及び／又は機能を有する、
（ｃ）第１のＴｅｔ２関連遺伝子の低減又は排除された発現及び／又は機能並びに第２のＴｅｔ２関連遺伝子の増加又は活性化された発現及び／又は機能を有する、および／または
（ｄ）Ｔｅｔ２の低減又は排除された発現及び／又は機能を更に有する、
請求項１に記載の細胞。
（ｉ）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子は、ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１から選択される１つ以上（例えば、２、３、４、５つ又は全て）の遺伝子を含む、所望により、前記細胞は、ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１から選択される１つ以上（例えば、２、３、４、５つ又は全て）の遺伝子の低減又は排除された発現及び／又は機能を有する、
（ｉｉ）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子は、表８から選択される１つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれを超える）遺伝子を含む、所望により、
（ａ）前記細胞は、表８、列Ｂから選択される１つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれを超える）遺伝子の低減又は排除された発現及び／又は機能を有する、および／または
（ｂ）前記細胞は、表８、列Ａから選択される１つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれを超える）遺伝子の増加又は活性化された発現及び／又は機能を有する、
（ｉｉｉ）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子は、表９、列Ｄから選択される１つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれを超える）遺伝子を含む、所望により、
（ａ）前記細胞は、表９、列Ｄから選択される１つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれを超える）遺伝子の低減又は排除された発現及び／又は機能を有する、および／または
（ｂ）前記細胞は、表９、列Ｄから選択される１つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれを超える）遺伝子の増加又は活性化された発現及び／又は機能を有する、
（ｉｖ）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子は、表９、列Ａから選択される経路（例えば、１つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれを超える）経路）における１つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれを超える）遺伝子を含む、所望により、
（ａ）前記細胞は、表９、列Ａから選択される１つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれを超える）遺伝子の低減又は排除された発現及び／又は機能を有する、
（ｂ）前記細胞は、表９、列Ａから選択される１つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれを超える）遺伝子の増加又は活性化された発現及び／又は機能を有する、および／または
（ｃ）前記経路は、
（１）白血球分化経路（例えば、白血球分化経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行１から選択される）；
（２）免疫系プロセスの正の調節経路（例えば、免疫系プロセスの正の調節経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行５６から選択される）；
（３）膜貫通受容体タンパク質チロシンキナーゼシグナル伝達経路（例えば、膜貫通受容体タンパク質チロシンキナーゼシグナル伝達経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行８５から選択される）；
（４）解剖学的構造形態形成の調節経路（例えば、解剖学的構造形態形成の調節経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行１２８から選択される）；
（５）ＮＦＫＢを介したＴＮＦＡシグナル伝達の経路（例えば、ＮＦＫＢを介したＴＮＦＡシグナル伝達の経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行１３４から選択される）；
（６）ヒドロラーゼ活性の正の調節経路（例えば、ヒドロラーゼ活性の正の調節経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行１３７から選択される）；
（７）創傷治癒経路（例えば、創傷治癒経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行１４１から選択される）；
（８）α−βＴ細胞活性化経路（例えば、α−βＴ細胞活性化経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行１４９から選択される）；
（９）細胞成分移動の調節経路（例えば、細胞成分移動の調節経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行１８０から選択される）；
（１０）炎症反応経路（例えば、炎症反応経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行１９７から選択される）；
（１１）骨髄細胞分化経路（例えば、骨髄細胞分化経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行２０６から選択される）；
（１２）サイトカイン産生経路（例えば、サイトカイン産生経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行２２１から選択される）；
（１３）ＵＶ応答の下方制御の経路（例えば、ＵＶ応答の下方制御の経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行２３３から選択される）；
（１４）多細胞生物プロセスの負の調節経路（例えば、多細胞生物プロセスの負の調節経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行２３５から選択される）；
（１５）血管形態形成経路（例えば、血管形態形成経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行２３７から選択される）；
（１６）ＮＦＡＴ依存性転写経路（例えば、ＮＦＡＴ依存性転写経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行２４３から選択される）；
（１７）アポトーシスプロセスの正の調節経路（例えば、アポトーシスプロセスの正の調節経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行２５０から選択される）；
（１８）低酸素経路（例えば、低酸素経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行２５６から選択される）；
（１９）ＫＲＡＳシグナル伝達による上方制御の経路（例えば、ＫＲＡＳシグナル伝達による上方制御の経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行２５８から選択される）；または
（２０）ストレス活性化プロテインキナーゼシグナル伝達カスケードの経路（例えば、ストレス活性化プロテインキナーゼシグナル伝達カスケードの経路に関連する前記１つ以上の遺伝子は、表９、行２６０から選択される）
の１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は全て）から選択される、
請求項１〜２のいずれか一項に記載の細胞。
前記Ｔｅｔ２関連遺伝子は、セントラルメモリー表現型に関連する遺伝子（例えば、１つ以上の遺伝子）を含む、所望により、前記セントラルメモリー表現型は、
（ｉ）セントラルメモリーＴ細胞表現型である；
（ｉｉ）ナイーブ細胞（例えば、ナイーブＴ細胞）におけるＣＣＲ７及び／又はＣＤ４５ＲＯの発現レベルと比較してＣＣＲ７及び／又はＣＤ４５ＲＯのより高い発現レベルを含む；
（ｉｉｉ）ナイーブ細胞（例えば、ナイーブＴ細胞）におけるＣＤ４５ＲＡの発現レベルと比較してＣＤ４５ＲＡのより低い発現レベルを含む；
（ｉｖ）前記細胞の増強された抗原依存性増殖を含む；および／または
（ｖ）例えば、前記細胞が抗ＣＤ３又は抗ＣＤ２８抗体で活性化される場合、ＩＦＮ−γ及び／又はＣＤ１０７ａの低下した発現レベルを含む、
請求項１または２に記載の細胞。
前記細胞は、前記Ｔｅｔ２関連遺伝子のモジュレーター（例えば、阻害剤又はアクティベーター）を含む、所望により、
（ｉ）前記モジュレーター（例えば、阻害剤又はアクティベーター）は、（１）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子又はその調節エレメント内の１つ以上の部位を標的とする遺伝子編集系、（２）前記遺伝子編集系の１つ以上の成分をコードする核酸、又は（３）それらの組み合わせである、所望により、前記遺伝子編集系は、
（ａ）ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ系、ＴＡＬＥＮ系及びメガヌクレアーゼ系からなる群から選択される；
（ｂ）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子の初期エクソン又はイントロンの標的配列に結合する；
（ｃ）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子の標的配列に結合し、及び前記標的配列は、エクソン４の上流、例えばエクソン１、エクソン２又はエクソン３にある；
（ｄ）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子の後期エクソン又はイントロンの標的配列に結合する；
（ｅ）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子の標的配列に結合し、及び前記標的配列は、最後から４番目のエクソンの下流、例えば最後から３番目のエクソン、最後から２番目のエクソン又は最後のエクソンにある；および／または
（ｆ）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子の標的配列にハイブリダイズする標的化配列を含むｇＲＮＡ分子を含むＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系である；
（ｉｉ）前記モジュレーター（例えば、阻害剤）は、前記Ｔｅｔ２関連遺伝子に特異的なｓｉＲＮＡ若しくはｓｈＲＮＡ又は前記ｓｉＲＮＡ若しくはｓｈＲＮＡをコードする核酸である、所望により、前記ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡは、前記Ｔｅｔ２関連遺伝子のｍＲＮＡの配列に相補的な配列を含む；
（ｉｉｉ）前記モジュレーター（例えば、阻害剤又はアクティベーター）は、小分子である；または
（ｉｖ）前記モジュレーター（例えば、阻害剤又はアクティベーター）は、タンパク質である、所望により、前記モジュレーター（例えば、阻害剤）は；
（ａ）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子によってコードされるタンパク質のドミナントネガティブ結合パートナー又は前記ドミナントネガティブ結合パートナーをコードする核酸である；または
（ｂ）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子によってコードされるタンパク質のドミナントネガティブ（例えば、触媒的に不活性な）変異体又は前記ドミナントネガティブ変異体をコードする核酸である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の細胞。
第１のＴｅｔ２関連遺伝子の阻害剤及び第２のＴｅｔ２関連遺伝子のアクティベーターを含む；および／またはＴｅｔ２の阻害剤を更に含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の細胞。
（ｉ）前記抗原結合ドメインは、ＣＤ１９、ＴＳＨＲ、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ１７１、ＣＳ−１、ＣＬＬ−１、ＣＤ３３、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＢＣＭＡ、ＴｎＡｇ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、ＦＡＰ、ＴＡＧ７２、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ−１３Ｒａ２、メソテリン、ＩＬ−１１Ｒａ、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ルイスＹ、ＣＤ２４、ＰＤＧＦＲ−β、ＳＳＥＡ−４、ＣＤ２０、葉酸受容体α、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲ、ＮＣＡＭ、Ｐｒｏｓｔａｓｅ、ＰＡＰ、ＥＬＦ２Ｍ、エフリンＢ２、ＩＧＦ−Ｉ受容体、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｇｐ１００、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロシナーゼ、ＥｐｈＡ２、フコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ−アセチル−ＧＤ２、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ１７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＷＴ１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＧＥ−１ａ、ＭＡＧＥ−Ａ１、レグマイン、ＨＰＶＥ６、Ｅ７、ＭＡＧＥＡ１、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＭＡＤ−ＣＴ−２、Ｆｏｓ関連抗原１、ｐ５３、ｐ５３変異体、プロステイン、サバイビン及びテロメラーゼ、ＰＣＴＡ−１／ガレクチン８、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ−ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＲＡＧＥ−１、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔｈｓｐ７０−２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５及びＩＧＬＬ１からなる群から選択される腫瘍抗原に結合する；
（ｉｉ）前記抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレット又は国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレットに記載される抗体又は抗体断片である；
（ｉｉｉ）前記膜貫通ドメインは、配列番号１２のアミノ酸配列の少なくとも１、２若しくは３つの修飾であるが、２０、１０若しくは５つ以下の修飾を有するアミノ酸配列、又は配列番号１２のアミノ酸配列と９５〜９９％の同一性を有する配列、又は配列番号１２の配列を含む；
（ｉｖ）前記抗原結合ドメインは、ヒンジ領域によって前記膜貫通ドメインに結合され、前記ヒンジ領域は、配列番号２若しくは配列番号６又はそれと９５〜９９％の同一性を有する配列を含む；
（ｖ）前記細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン及び／又は共刺激シグナル伝達ドメインを含み、前記一次シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、共通ＦｃＲγ（ＦＣＥＲ１Ｇ）、ＦｃＲβ（ＦｃεＲ１ｂ）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＦｃγＲＩＩａ、ＤＡＰ１０又はＤＡＰ１２から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む、所望により、前記一次シグナル伝達ドメインは、配列番号１８若しくは配列番号２０のアミノ酸配列の少なくとも１、２若しくは３つの修飾であるが、２０、１０若しくは５つ以下の修飾を有するアミノ酸配列、又は配列番号１８若しくは配列番号２０のアミノ酸配列と９５〜９９％の同一性を有する配列、又は配列番号１８若しくは配列番号２０のアミノ酸配列を含む；
（ｖｉ）前記細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメイン又は一次シグナル伝達ドメイン及び共刺激シグナル伝達ドメインを含み、前記共刺激シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６及びＮＫＧ２Ｄからなる群から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む、所望により、前記共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号１４若しくは配列番号１６のアミノ酸配列の少なくとも１、２若しくは３つの修飾であるが、２０、１０若しくは５つ以下の修飾を有するアミノ酸配列又は配列番号１４若しくは配列番号１６のアミノ酸配列と９５〜９９％の同一性を有する配列、または配列番号１４又は配列番号１６の配列を含む；
（ｖｉｉ）前記細胞内ドメインは、配列番号１４又は配列番号１６の配列及び配列番号１８又は配列番号２０の配列を含み、前記細胞内シグナル伝達ドメインを含む前記配列は、同じフレームにおいて且つ単一のポリペプチド鎖として発現される；および／または
（ｖｉｉｉ）前記細胞は、配列番号２の配列を含むリーダー配列を更に含む、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の細胞。
前記細胞（例えば、ヒト細胞）が、免疫エフェクター細胞（例えば、免疫エフェクター細胞集団）である、所望により、前記免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞又はそれらの組み合わせ）又はＮＫ細胞である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の細胞。
前記細胞が、ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の阻害剤を含む、所望により、
（ｉ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の前記阻害剤は、（１）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１遺伝子又はその調節エレメント内の１つ以上の部位を標的とする遺伝子編集系、（２）前記遺伝子編集系の１つ以上の成分をコードする核酸、又は（３）それらの組み合わせである、所望により、前記遺伝子編集系は、
（ａ）ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ系、ＴＡＬＥＮ系及びメガヌクレアーゼ系からなる群から選択される；
（ｂ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１遺伝子の初期エクソン又はイントロンの標的配列に結合する；
（ｃ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１遺伝子の標的配列に結合し、及び前記標的配列は、エクソン４の上流、例えばエクソン１、エクソン２又はエクソン３、例えばエクソン３にある；
（ｄ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１遺伝子の後期エクソン又はイントロンの標的配列に結合する；
（ｅ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１遺伝子の標的配列に結合し、及び前記標的配列は、最後から４番目のエクソンの下流、例えば最後から３番目のエクソン、最後から２番目のエクソン又は最後のエクソンにある；および／または
（ｆ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１遺伝子の標的配列にハイブリダイズする標的化配列を含むｇＲＮＡ分子を含むＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ系である；
（ｉｉ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の前記阻害剤は、ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ、又はＰＲＤＭ１に特異的なｓｉＲＮＡ若しくはｓｈＲＮＡ又は前記ｓｉＲＮＡ若しくはｓｈＲＮＡをコードする核酸である、所望により、前記ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡは、ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１ｍＲＮＡの配列に相補的な配列を含む；
（ｉｉｉ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の前記阻害剤は、小分子である；
（ｉｖ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の前記阻害剤は、タンパク質であり、例えばＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ若しくはＰＲＤＭ１遺伝子によってコードされるタンパク質のドミナントネガティブ結合パートナー又は前記ドミナントネガティブ結合パートナーをコードする核酸である；または
（ｖ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の前記阻害剤は、タンパク質であり、例えばＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ若しくはＰＲＤＭ１遺伝子によってコードされるタンパク質のドミナントネガティブ（例えば、触媒的に不活性な）変異体又は前記ドミナントネガティブ変異体をコードする核酸である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の細胞。
前記細胞が、Ｔｅｔ２の両アレル性破壊を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の細胞。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞（例えば、細胞集団）、例えば免疫エフェクター細胞であって、
前記ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み、
前記細胞は、Ｔｅｔ２遺伝子の両アレル性破壊を有する、または
前記細胞は、破壊されていないＴｅｔ２、例えば野生型Ｔｅｔ２または単一アレル性Ｔｅｔ２破壊を有するＣＡＲ発現細胞と比較して、Ｔｅｔ２の低減又は排除された発現及び／又は機能を有する、
所望により、
（１）前記細胞は、破壊されていないＴｅｔ２、例えば野生型Ｔｅｔ２または単一アレル性Ｔｅｔ２破壊を有するＣＡＲ発現細胞と比較して、以下の特徴：
（ｉ）増殖可能性の増加、例えば実施例１のアッセイにより測定した場合、少なくとも１．５、２、３、４、５又は６倍の増殖；
（ｉｉ）短命の記憶Ｔ細胞の１つ以上の特性、例えば実施例１のアッセイにより測定した場合、ＥＯＭＥＳの発現の増加、ＫＬＲＧ１の発現の減少、細胞傷害活性の増加又は記憶Ｔ細胞電位の増加；
（ｉｉｉ）エフェクター機能の増加、例えば実施例１のアッセイにより測定した場合、ＣＤ１０７ａ、グランザイムＢ及びパーフォリンの脱顆粒の増加；
（ｉｖ）実施例１のアッセイにより測定した場合、細胞溶解活性の増加；および／または
（ｖ）増殖能力の増加、例えば実施例１のアッセイにより測定した場合、Ｋｉ６７の増加
の１つ、２つ、３つ、４つ又はそれを超える数（例えば、全て）を有する；および／または
（２）免疫エフェクター細胞又はＣＡＲ発現細胞におけるＴｅｔ２の両アレル性破壊は、
（ｉ）野生型Ｔｅｔ２アレルにより産生されるＴｅｔ２タンパク質と比較して、Ｔｅｔ２タンパク質の機能を変化させる、例えば低下させる変異；および／または
（ｉｉ）細胞集団を
（ａ）Ｔｅｔ２阻害剤、例えばＴｅｔ２の小分子阻害剤（例えば、２−ヒドロキシグルタレート）；
（ｂ）レンチウイルス（例えば、本明細書に記載のＣＡＲ分子をコードするレンチウイルス）；
（ｃ）ドミナントネガティブＴｅｔ２アイソフォーム；
（ｄ）ドミナントネガティブＴｅｔ２をコードする核酸；
（ｅ）Ｔｅｔ２を標的とするＲＮＡｉ剤（例えば、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ）；および／または
（ｆ）Ｔｅｔ２を標的とするＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９又はＴｅｔ２を標的とするＺＦＮ／ＴＡＬＥＮ
と接触させること
の１つ以上によって引き起こされる、細胞（例えば、細胞集団）、例えば免疫エフェクター細胞。
ＣＡＲ発現細胞、例えば請求項１〜１１のいずれか一項に記載の細胞、例えばＣＡＲ１９発現細胞（例えば、ＣＴＬ０１９又はＣＴＬ１１９）の治療有効性を高める方法であって、エクスビボで前記細胞におけるＴｅｔ２関連遺伝子（例えば、１つ以上のＴｅｔ２関連遺伝子）の発現及び／又は機能を変化させる（例えば、低減又は増加させる）工程を含み、前記Ｔｅｔ２関連遺伝子は、
（ｉ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の１つ以上、
（ｉｉ）表８に列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｉｉ）表９、列Ｄに列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｖ）表９、列Ａに列挙される１つ以上の経路に関連する１つ以上の遺伝子、又は
（ｖ）セントラルメモリー表現型に関連する１つ以上の遺伝子
の１つ以上（例えば、２、３、４つ又は全て）から選択される、
所望により、前記方法は、Ｔｅｔ２の発現及び／又は機能を変化させる（例えば、低減する）ことを更に含む、方法。
ＣＡＲ発現細胞、例えば請求項１〜１２のいずれか一項に記載の細胞、例えばＣＡＲ１９発現細胞（例えば、ＣＴＬ０１９又はＣＴＬ１１９）の治療有効性を高める方法において使用するための、Ｔｅｔ２関連遺伝子（例えば、１つ以上のＴｅｔ２関連遺伝子）のモジュレーター（例えば、阻害剤又はアクティベーター）を含む医薬組成物であって、
前記方法が、前記細胞を、
（ｉ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の１つ以上、
（ｉｉ）表８に列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｉｉ）表９、列Ｄに列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｖ）表９、列Ａに列挙される１つ以上の経路に関連する１つ以上の遺伝子、又は
（ｖ）セントラルメモリー表現型に関連する１つ以上の遺伝子
（の例えば２、３、４つ又は全て）から選択されるＴｅｔ２関連遺伝子（例えば、１つ以上のＴｅｔ２関連遺伝子）のモジュレーター（例えば、阻害剤又はアクティベーター）と接触させる工程を含む、
所望により、
（ａ）前記阻害剤は、（１）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子又はその調節エレメント内の１つ以上の部位を標的とする遺伝子編集系、（２）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子の発現を阻害する核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ）、（３）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子によってコードされるタンパク質（例えば、ドミナントネガティブ、例えば触媒的に不活性なもの）又は前記Ｔｅｔ２関連遺伝子によってコードされるタンパク質の結合パートナー、（４）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子の発現及び／又は機能を阻害する小分子、（５）（１）〜（３）のいずれかをコードする核酸、及び（６）（１）〜（５）の任意の組み合わせからなる群から選択される、
（ｂ）前記方法は、前記細胞をＴｅｔ２の阻害剤と接触させることを更に含む；および／または
（ｃ）前記接触は、エクスビボまたはインビボで起こる、所望により、前記接触は、ＣＡＲをコードする核酸の前記細胞への送達前にインビボで起こる、または前記細胞が、それを必要とする対象に投与された後にインビボで起こる、
医薬組成物。
処置を必要とする対象において癌を処置する方法において使用するための細胞を含む医薬組成物であって、前記方法は、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の細胞の有効量を前記対象に投与することを含む、医薬組成物。
前記方法は、
（ｉ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の１つ以上、
（ｉｉ）表８に列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｉｉ）表９、列Ｄに列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｖ）表９、列Ａに列挙される１つ以上の経路に関連する１つ以上の遺伝子、又は
（ｖ）セントラルメモリー表現型に関連する１つ以上の遺伝子
（の例えば２、３、４つ又は全て）から選択されるＴｅｔ２関連遺伝子（例えば、１つ以上のＴｅｔ２関連遺伝子）のモジュレーター（例えば、阻害剤又はアクティベーター）を前記対象に投与することを更に含む、所望により、前記方法は、前記対象にＴｅｔ２の阻害剤を投与することを更に含む、請求項１４に記載の使用のための医薬組成物。
処置を必要とする対象において腫瘍抗原の発現に関連する疾患（例えば増殖性疾患、前癌状態、癌及び前記腫瘍抗原の発現に関連する非癌関連の適応症）を処置する方法において使用するためのＣＡＲ発現細胞療法を含む医薬組成物であって、
前記方法は、前記ＣＡＲ発現細胞療法と、
（ｉ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の１つ以上、
（ｉｉ）表８に列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｉｉ）表９、列Ｄに列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｖ）表９、列Ａに列挙される１つ以上の経路に関連する１つ以上の遺伝子、又は
（ｖ）セントラルメモリー表現型に関連する１つ以上の遺伝子
（の例えば２、３、４つ又は全て）から選択されるＴｅｔ２関連遺伝子（例えば、１つ以上のＴｅｔ２関連遺伝子）のモジュレーター（例えば、阻害剤又はアクティベーター）と前記対象に投与することを含む、
所望により、
（ａ）前記方法は、前記対象にＴｅｔ２の阻害剤を投与することを更に含む；
（ｂ）前記対象は、前記ＣＡＲ発現細胞療法の開始前に前記モジュレーター（例えば、阻害剤）の前処置、前記モジュレーター（例えば、阻害剤）及び前記ＣＡＲ発現細胞療法による同時処置、および／またはＣＡＲ発現細胞療法後の前記モジュレーター（例えば、阻害剤）による処置を受ける；および／または
（ｃ）前記癌は、血液癌又は固形腫瘍である、所望により、前記癌は、
（１）慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性白血病、急性リンパ系白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ系白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ系白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞の新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型若しくは大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性のリンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常及び骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽細胞リンパ腫、形質細胞様樹状細胞の新生物、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症又は前白血病の１つ以上から選択される血液癌；または
（２）結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、小腸癌、食道癌、黒色腫、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣の癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形腫瘍、膀胱癌、腎臓癌又は尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、環境的に誘発された癌、前記癌の組み合わせ及び前記癌の転移性病変からなる群から選択される癌
である、医薬組成物。
対象の処置における使用のためのＴｅｔ２関連遺伝子（例えば、１つ以上のＴｅｔ２関連遺伝子）のモジュレーター（例えば、阻害剤又はアクティベーター）を含む医薬組成物であって、前記Ｔｅｔ２関連遺伝子は、
（ｉ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の１つ以上、
（ｉｉ）表８に列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｉｉ）表９、列Ｄに列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｖ）表９、列Ａに列挙される１つ以上の経路に関連する１つ以上の遺伝子、又は
（ｖ）セントラルメモリー表現型に関連する１つ以上の遺伝子
（の例えば２、３、４つ又は全て）から選択され、前記対象は、ＣＡＲ発現細胞を含む治療を受けたか、受けているか又は受けることになる、所望により、前記対象は、Ｔｅｔ２の阻害剤を受けたか、受けているか又は受けることになる、医薬組成物。
ＣＡＲ発現細胞、例えば請求項１〜１７のいずれか一項に記載の細胞、例えばＣＡＲ１９発現細胞（例えば、ＣＴＬ０１９又はＣＴＬ１１９）の治療有効性を高める方法における医薬の製造のための、Ｔｅｔ２関連遺伝子（例えば、１つ以上のＴｅｔ２関連遺伝子）のモジュレーター（例えば、阻害剤又はアクティベーター）の使用であって、
前記方法が、前記細胞を、
（ｉ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の１つ以上、
（ｉｉ）表８に列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｉｉ）表９、列Ｄに列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｖ）表９、列Ａに列挙される１つ以上の経路に関連する１つ以上の遺伝子、又は
（ｖ）セントラルメモリー表現型に関連する１つ以上の遺伝子
（の例えば２、３、４つ又は全て）から選択されるＴｅｔ２関連遺伝子（例えば、１つ以上のＴｅｔ２関連遺伝子）のモジュレーター（例えば、阻害剤又はアクティベーター）と接触させる工程を含む、
所望により、
（ａ）前記阻害剤は、（１）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子又はその調節エレメント内の１つ以上の部位を標的とする遺伝子編集系、（２）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子の発現を阻害する核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ）、（３）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子によってコードされるタンパク質（例えば、ドミナントネガティブ、例えば触媒的に不活性なもの）又は前記Ｔｅｔ２関連遺伝子によってコードされるタンパク質の結合パートナー、（４）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子の発現及び／又は機能を阻害する小分子、（５）（１）〜（３）のいずれかをコードする核酸、及び（６）（１）〜（５）の任意の組み合わせからなる群から選択される、
（ｂ）前記方法は、前記細胞をＴｅｔ２の阻害剤と接触させることを更に含む；および／または
（ｃ）前記接触は、エクスビボまたはインビボで起こる、所望により、前記接触は、ＣＡＲをコードする核酸の前記細胞への送達前にインビボで起こる、または前記細胞が、それを必要とする対象に投与された後にインビボで起こる、
使用。
処置を必要とする対象において癌を処置する方法における医薬の製造のための細胞の使用であって、前記方法は、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の細胞の有効量を前記対象に投与することを含む、使用。
前記方法は、
（ｉ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の１つ以上、
（ｉｉ）表８に列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｉｉ）表９、列Ｄに列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｖ）表９、列Ａに列挙される１つ以上の経路に関連する１つ以上の遺伝子、又は
（ｖ）セントラルメモリー表現型に関連する１つ以上の遺伝子
（の例えば２、３、４つ又は全て）から選択されるＴｅｔ２関連遺伝子（例えば、１つ以上のＴｅｔ２関連遺伝子）のモジュレーター（例えば、阻害剤又はアクティベーター）を前記対象に投与することを更に含む、所望により、前記方法は、前記対象にＴｅｔ２の阻害剤を投与することを更に含む、請求項１９に記載の使用。
処置を必要とする対象において腫瘍抗原の発現に関連する疾患（例えば増殖性疾患、前癌状態、癌及び前記腫瘍抗原の発現に関連する非癌関連の適応症）を処置する方法における医薬の製造のための、ＣＡＲ発現細胞療法の使用であって、
前記方法は、前記ＣＡＲ発現細胞療法と、
（ｉ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の１つ以上、
（ｉｉ）表８に列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｉｉ）表９、列Ｄに列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｖ）表９、列Ａに列挙される１つ以上の経路に関連する１つ以上の遺伝子、又は
（ｖ）セントラルメモリー表現型に関連する１つ以上の遺伝子
（の例えば２、３、４つ又は全て）から選択されるＴｅｔ２関連遺伝子（例えば、１つ以上のＴｅｔ２関連遺伝子）のモジュレーター（例えば、阻害剤又はアクティベーター）と前記対象に投与することを含む、
所望により、
（ａ）前記方法は、前記対象にＴｅｔ２の阻害剤を投与することを更に含む；
（ｂ）前記対象は、前記ＣＡＲ発現細胞療法の開始前に前記モジュレーター（例えば、阻害剤）の前処置、前記モジュレーター（例えば、阻害剤）及び前記ＣＡＲ発現細胞療法による同時処置、および／またはＣＡＲ発現細胞療法後の前記モジュレーター（例えば、阻害剤）による処置を受ける；および／または
（ｃ）前記癌は、血液癌又は固形腫瘍である、所望により、前記癌は、
（１）慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性白血病、急性リンパ系白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ系白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ系白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞の新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型若しくは大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性のリンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常及び骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽細胞リンパ腫、形質細胞様樹状細胞の新生物、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症又は前白血病の１つ以上から選択される血液癌；または
（２）結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、小腸癌、食道癌、黒色腫、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣の癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形腫瘍、膀胱癌、腎臓癌又は尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、環境的に誘発された癌、前記癌の組み合わせ及び前記癌の転移性病変からなる群から選択される癌
である、使用。
対象の前記処置における医薬の製造のための、Ｔｅｔ２関連遺伝子（例えば、１つ以上のＴｅｔ２関連遺伝子）のモジュレーター（例えば、阻害剤又はアクティベーター）の使用であって、前記Ｔｅｔ２関連遺伝子は、
（ｉ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の１つ以上、
（ｉｉ）表８に列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｉｉ）表９、列Ｄに列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｖ）表９、列Ａに列挙される１つ以上の経路に関連する１つ以上の遺伝子、又は
（ｖ）セントラルメモリー表現型に関連する１つ以上の遺伝子
（の例えば２、３、４つ又は全て）から選択され、前記対象は、ＣＡＲ発現細胞を含む治療を受けたか、受けているか又は受けることになる、所望により、前記対象は、Ｔｅｔ２の阻害剤を受けたか、受けているか又は受けることになる、使用。
ＣＡＲ発現細胞を製造する方法であって、
（ａ）ＣＡＲをコードする核酸を、前記核酸（又はそのＣＡＲコード部分）がＴｅｔ２関連遺伝子（例えば、１つ以上のＴｅｔ２関連遺伝子）内（例えば、前記Ｔｅｔ２関連遺伝子のイントロン又はエクソン内）の細胞のゲノムに組み込まれ、それにより前記Ｔｅｔ２関連遺伝子の発現及び／又は機能が変化される（例えば、低減又は排除される）ように細胞に導入すること；または
（ｂ）ＣＡＲ発現細胞を、Ｔｅｔ２関連遺伝子（例えば、１つ以上のＴｅｔ２関連遺伝子）のモジュレーター（例えば、阻害剤又はアクティベーター）とエクスビボで接触させること
を含み、
前記Ｔｅｔ２関連遺伝子は、
（ｉ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の１つ以上、
（ｉｉ）表８に列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｉｉ）表９、列Ｄに列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｖ）表９、列Ａに列挙される１つ以上の経路に関連する１つ以上の遺伝子、又は
（ｖ）セントラルメモリー表現型に関連する１つ以上の遺伝子
（の例えば２、３、４つ又は全て）から選択される、
所望により、細胞が、Ｔｅｔ２の発現及び／又は機能を低減又は排除されている、
方法。
ＣＡＲをコードする配列と、
（ｉ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の１つ以上、
（ｉｉ）表８に列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｉｉ）表９、列Ｄに列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｖ）表９、列Ａに列挙される１つ以上の経路に関連する１つ以上の遺伝子、又は
（ｖ）セントラルメモリー表現型に関連する１つ以上の遺伝子
（の例えば２、３、４つ又は全て）から選択されるＴｅｔ２関連遺伝子（例えば、１つ以上のＴｅｔ２関連遺伝子）のモジュレーター（例えば、阻害剤又はアクティベーター）をコードする配列とを含むベクターであって、
所望により、
（ａ）前記ベクターは、Ｔｅｔ２遺伝子の阻害剤をコードする配列をさらに含む；
（ｂ）前記モジュレーター（例えば、阻害剤）は、（１）前記遺伝子又はその調節エレメント内の１つ以上の部位を標的とする遺伝子編集系、（２）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子の発現を阻害する核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ）、（３）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子によってコードされるタンパク質（例えば、ドミナントネガティブ、例えば触媒的に不活性なもの）又は前記Ｔｅｔ２関連遺伝子によってコードされるタンパク質の結合パートナー、及び（４）（１）〜（３）のいずれかをコードする核酸又はそれらの組み合わせである；および／または
（ｃ）ＣＡＲをコードする前記配列及び前記阻害剤をコードする前記配列は、２Ａ部位によって分離されている、
ベクター。
Ｔｅｔ２関連遺伝子（例えば、１つ以上のＴｅｔ２関連遺伝子）又はその調節エレメントの配列に特異的な遺伝子編集系であって、前記Ｔｅｔ２関連遺伝子は、
（ｉ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の１つ以上、
（ｉｉ）表８に列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｉｉ）表９、列Ｄに列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｖ）表９、列Ａに列挙される１つ以上の経路に関連する１つ以上の遺伝子、又は
（ｖ）セントラルメモリー表現型に関連する１つ以上の遺伝子
（の例えば２、３、４つ又は全て）から選択される、
所望により、
（ａ）前記遺伝子編集系は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ遺伝子編集系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ系、ＴＡＬＥＮ系又はメガヌクレアーゼ系である、所望により、前記遺伝子編集系は、
前記Ｔｅｔ２関連遺伝子又はその調節エレメントの配列に特異的な標的化配列を含むｇＲＮＡ分子及びＣａｓ９タンパク質、
前記Ｔｅｔ２関連遺伝子又はその調節エレメントの配列に特異的な標的化配列を含むｇＲＮＡ分子及びＣａｓ９タンパク質をコードする核酸、
前記Ｔｅｔ２関連遺伝子又はその調節エレメントの配列に特異的な標的化配列を含むｇＲＮＡ分子をコードする核酸及びＣａｓ９タンパク質、又は
前記Ｔｅｔ２関連遺伝子又はその調節エレメントの配列に特異的な標的化配列を含むｇＲＮＡ分子をコードする核酸及びＣａｓ９タンパク質をコードする核酸
を含む；および／または
（ｂ）前記遺伝子編集系は、テンプレートＤＮＡを更に含む、所望により、前記テンプレートＤＮＡは、ＣＡＲ、例えば請求項１〜２４のいずれか一項に記載のＣＡＲをコードする核酸配列を含む、
遺伝子編集系。
ＣＡＲ発現細胞をエクスビボで製造するための組成物であって、
前記組成物が、
（ｉ）ＩＦＮＧ、ＮＯＴＣＨ２、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＬ２ＲＡ又はＰＲＤＭ１の１つ以上、
（ｉｉ）表８に列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｉｉ）表９、列Ｄに列挙される１つ以上の遺伝子、
（ｉｖ）表９、列Ａに列挙される１つ以上の経路に関連する１つ以上の遺伝子、又は
（ｖ）セントラルメモリー表現型に関連する１つ以上の遺伝子
（の例えば２、３、４つ又は全て）から選択されるＴｅｔ２関連遺伝子（例えば、１つ以上のＴｅｔ２関連遺伝子）のモジュレーター（例えば、阻害剤又はアクティベーター）を含む、
所望により、
（ａ）前記組成物は、Ｔｅｔ２の阻害剤をさらに含む；および／または
（ｂ）前記モジュレーター（例えば、阻害剤）は、（１）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子又はその調節エレメント内の１つ以上の部位を標的とする遺伝子編集系、（２）前記Ｔｅｔ２関連遺伝子の発現を阻害する核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ）、（３）前記遺伝子によってコードされるタンパク質（例えば、ドミナントネガティブ、例えば触媒的に不活性なもの）又は前記Ｔｅｔ２関連遺伝子によってコードされるタンパク質の結合パートナー、又は（４）（１）〜（３）のいずれかをコードする核酸又はそれらの組み合わせである、
組成物。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の１つ以上の細胞を含む細胞集団であって、
（ａ）前記細胞集団は、前記細胞におけるＴｅｔ２関連遺伝子（例えば、１つ以上のＴｅｔ２関連遺伝子）の発現及び／又は機能が低減又は排除されている１つ以上の細胞を含まない細胞集団より高い（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０倍高い）パーセンテージのＴｓｃｍ細胞（例えば、ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ６２Ｌ＋ＣＣＲ７＋（任意選択によりＣＤ２７＋ＣＤ９５＋）Ｔ細胞）を含む；または
（ｂ）前記細胞集団の少なくとも５０％（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％）は、セントラルメモリーＴ細胞表現型を有する、所望により、
（ｉ）前記セントラルメモリー細胞表現型は、セントラルメモリーＴ細胞表現型である；および／または
（ｉｉ）前記細胞集団の少なくとも５０％（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％）は、ＣＤ４５ＲＯ及び／又はＣＣＲ７を発現する、
細胞集団。