JPWO2020022272A1 - インフルエンザワクチンを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原;および
(2)ワクチンアジュバント。
[項3]該インフルエンザHAスプリットワクチン抗原のHA幹領域が外部に露出した形状である、項2に記載の組成物。
[項11]該ワクチンアジュバントが、TLR7、TLR8、およびTLR9からなる群から選択される一つもしくはそれ以上のTLRの生理活性を亢進する物質である、項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
[項12]該ワクチンアジュバントが、少なくともTLR7の生理活性を亢進する物質である、項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
[項13]該ワクチンアジュバントが、少なくともTLR8の生理活性を亢進する物質である、項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
[項14]該ワクチンアジュバントが、少なくともTLR9の生理活性を亢進する物質である、項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
[項16]該TLR7の生理活性を亢進する低分子量化合物または該コンジュゲート化合物に含まれる該TLR7の生理活性を亢進する低分子量化合物が、分子量200〜600を有し、かつ、アデニン骨格、ピリミジン骨格、イミダゾキノリン骨格、イミダゾピリジン骨格、またはキナゾリン骨格を有する、項15に記載の組成物。
[項17]該TLR7の生理活性を亢進する低分子量化合物または該コンジュゲート化合物に含まれる該TLR7の生理活性を亢進する低分子量化合物が、ピリミジン骨格、アデニン骨格またはイミダゾキノリン骨格を有する、項16に記載の組成物。
[項18]該脂質が、スクワレンまたはスクワランから誘導される脂質である、項15〜17のいずれか一項に記載の組成物。
R1は水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R2は、水素原子、または炭素数1〜6のアルキル基を表し、
R3は、炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数1〜3のアルキル基または炭素数1〜3のアルコキシ基を表し、
Y1は、単結合またはメチレンを表し、
Y2は、単結合または−C(O)−を表し、
Lは、炭素数2または3の直鎖アルキレンを表し、
R5およびR6は、独立して水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を表すか、あるいは、R5は、R6と一緒になって置換もしくは無置換の5〜8員の含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよく、前記5〜8員の含窒素飽和ヘテロ環が置換されている場合、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選択される同一もしくは異なる1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
mは0または1を表し、
で示される化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩である、項15〜18、および20のいずれか一項に記載の組成物。
[項22]該コンジュゲート化合物が、
(4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-アミノ-4-{[(3S)-1-ヒドロキシヘキサン-3-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]ベンジル}(メチル)アミノ]エチル}-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエンアミド;
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-メトキシベンジル}ピペラジン-1-イル)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエン-1-オン;
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-メトキシベンゾイル}ピペラジン-1-イル)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエン-1-オン;
4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエノイル]アミノ}エチル)-3-メトキシベンズアミド;
4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエノイル](メチル)アミノ}エチル)-3-メトキシベンズアミド;
またはそれらの製薬学的に許容される塩である、項15〜18、20および21のいずれか一項に記載の組成物。
[項23]該TLR7の生理活性を亢進する化合物が、
(4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-アミノ-4-{[(3S)-1-ヒドロキシヘキサン-3-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]ベンジル}(メチル)アミノ]エチル}-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエンアミド;
4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエノイル]アミノ}エチル)-3-メトキシベンズアミド;
またはそれらの製薬学的に許容される塩である、項15〜18、および20〜22のいずれか一項に記載の組成物。
[項26]予防が必要な温血動物に、予防上の有効量のユニバーサルインフルエンザワクチン抗原と、予防上の有効量のワクチンアジュバント(例えばTLR7の生理活性を亢進する物質)を投与することを含む、インフルエンザを予防するための方法。
[項29]ワクチンアジュバント(例えばTLR7の生理活性を亢進する物質)と組み合わせたインフルエンザの予防における使用のための、ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原。
[項31]ワクチンアジュバント(例えばTLR7の生理活性を亢進する物質)を含むインフルエンザの予防のための組成物の製造における、ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原の使用。
[項32−1]ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原がワクチンアジュバント(例えばTLR7の生理活性を亢進する物質)の投与前にもしくは投与後に、または同時に投与される、項25および26に記載の方法、項27に記載のキット、項28に記載のワクチンアジュバント、または項29に記載の該抗原。
a)ホルマリン処理をしていないインフルエンザHAスプリットワクチンに酸性処理を施すことにより、HA幹領域のLAHに結合する抗体を産生するインフルエンザHAスプリットワクチン抗原を製造する工程;および
b)工程a)で得られたワクチン抗原と、ワクチンアジュバントとを混合する工程。
a)インフルエンザHAスプリットワクチンに酸性処理を施す工程、
b)その後ホルマリン処理を施すことにより、HA幹領域のLAHに結合する抗体を産生するインフルエンザHAスプリットワクチン抗原を製造する工程;および
c)工程b)で得られたワクチン抗原と、ワクチンアジュバントとを混合する工程。
a)ホルマリン処理をしていないインフルエンザHAスプリットワクチンに酸性処理を施すことにより、HA幹領域のLAHに結合する抗体を産生するインフルエンザHAスプリットワクチン抗原を製造する工程;および
b)工程a)で得られたワクチンと、ワクチンアジュバントとを組み合わせてキットとする工程。
a)インフルエンザHAスプリットワクチンに酸性処理を施す工程、
b)その後ホルマリン処理を施すことにより、HA幹領域のLAHに結合する抗体を産生するインフルエンザHAスプリットワクチン抗原を製造する工程;および
c)工程b)で得られたワクチンと、ワクチンアジュバントとを組み合わせてキットとする工程。
6−アミノ−9−({6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イル}メチル)−2−エトキシ−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−9−({6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−イル}メチル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;
N−(4−{[6−アミノ−2−(ブチルアミノ)−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンゾイル)グリシン;
メチル (3−{[[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル](3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート(英語名:Methyl (3-{[[3-(6-amino-2-butoxy-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)propyl](3-morpholin-4-ylpropyl)amino]methyl}phenyl)acetate);または
メチル (4−{[[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル](3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート(英語名:methyl (4-{[[3-(6-amino-2-butoxy-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)propyl](3-piperidin-1-ylpropyl)amino]methyl}phenyl)acetate)。
R1は水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R2は、水素原子、または炭素数1〜6のアルキル基を表し、
R3は、炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数1〜3のアルキル基または炭素数1〜3のアルコキシ基を表し、
Y1は、単結合またはメチレンを表し、
Y2は、単結合または−C(O)−を表し、
Lは、炭素数2または3の直鎖アルキレンを表し、
R5およびR6は、独立して水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を表すか、あるいは、R5は、R6と一緒になって置換もしくは無置換の5〜8員の含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよく、前記5〜8員の含窒素飽和ヘテロ環が置換されている場合、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選択される同一もしくは異なる1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
mは0または1を表し、
当該含窒素飽和ヘテロ環が置換される場合の置換基として、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボニル基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子、更に好ましくはヒドロキシ基又はハロゲン原子が挙げられ、同一もしくは異なる1〜4個の置換基で置換されていてもよい。
(4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-アミノ-4-{[(3S)-1-ヒドロキシヘキサン-3-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]ベンジル}(メチル)アミノ]エチル}-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエンアミド(特許文献12、実施例1の化合物、下記式(2));
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-メトキシベンジル}ピペラジン-1-イル)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエン-1-オン(特許文献12、実施例2の化合物);
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-メトキシベンゾイル}ピペラジン-1-イル)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエン-1-オン(特許文献12、実施例3の化合物);
4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエノイル]アミノ}エチル)-3-メトキシベンズアミド(特許文献12、実施例4の化合物、下記式(3));
4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエノイル](メチル)アミノ}エチル)-3-メトキシベンズアミド(特許文献12、実施例5の化合物);
またはそれらの製薬学的に許容される塩が挙げられる。
市販のインフルエンザHAワクチン(販売名)は、生物学的製剤基準(平成16年3月30日 厚生労働省告示 第155号,最終改正:平成30年11月30日 厚生労働省告示 第409号)に記載の通り、エーテル等でウイルスを分解後、脂溶剤を除去した後にホルムアルデヒド又はこれと同等な作用を有する物質により処理する工程が既に施されている。市販のインフルエンザHAワクチン(販売名)はインフルエンザHAスプリットワクチンであるものの、既にホルムアルデヒド等の処理が施されているため、本発明のインフルエンザHAスプリットワクチンの製造には用いないことが好ましい。
使用されるホルマリンのグレードとしては、医療用として使用可能なグレードであることが好ましい。
本発明のインフルエンザHAスプリットワクチンの好ましい例として、H3N2型インフルエンザウイルスおよびH1N1型インフルエンザウイルスに由来するものが挙げられる。
好ましいHA亜型としてはH1型、H3型およびB型が挙げられる。
複数種の亜型を含むワクチンとして接種される場合には、H1型、H3型およびB型からなる群から選択される1〜3種の亜型が含まれていることが好ましい。
対しても感染防御効果を有しうる。また例えばH1N1型インフルエンザウイルス粒子(A/Puerto Rico/8/34(H1N1))から現行HAスプリットワクチンを調整し、酸性処理を施した場合、A/Puerto Rico/8/34(H1N1)のみならず、例えば、A/Narita/1/09(H1N1)、A/Beijing/262/95(H1N1)、A/Brazil/11/78(H1N1)、A/Chile/1/83(H1N1)、A/New Jersey/8/76(H1N1)、A/Taiwan/1/86(H1N1)、A/Yamagata/32/89(H1N1)、A/New Caledonia/20/99(H1N1)、A/Solomon Islands/3/2006(H1N1)、A/Brisbane/59/2007(H1N1)またはA/Mexico/4108/2009(H1N1)等に対しても感染防御効果を有しうる。
式(1):
R1は水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R2は、水素原子、または炭素数1〜6のアルキル基を表し、
R3は、炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数1〜3のアルキル基または炭素数1〜3のアルコキシ基を表し、
Y1は、単結合またはメチレンを表し、
Y2は、単結合または−C(O)−を表し、
Lは、炭素数2または3の直鎖アルキレンを表し、
R5およびR6は、独立して水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を表すか、あるいは、R5は、R6と一緒になって置換もしくは無置換の5〜8員の含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよく、前記5〜8員の含窒素飽和ヘテロ環が置換されている場合、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選択される同一もしくは異なる1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
mは0または1を表し、
で示される化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原とワクチンアジュバントの組み合わせの別の態様として、HA幹領域が外部に露出した形状であることによりHA幹領域のLAHの抗原性が高められており、かつ、HA幹領域のLAHに結合する抗体を産生することができるインフルエンザHAスプリットワクチン抗原と、以下から選択されるTLR7の生理活性を亢進する化合物との組み合わせが挙げられる;
(4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-アミノ-4-{[(3S)-1-ヒドロキシヘキサン-3-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]ベンジル}(メチル)アミノ]エチル}-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエンアミド;
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-メトキシベンジル}ピペラジン-1-イル)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエン-1-オン;
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-メトキシベンゾイル}ピペラジン-1-イル)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエン-1-オン;
4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエノイル]アミノ}エチル)-3-メトキシベンズアミド;
4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエノイル](メチル)アミノ}エチル)-3-メトキシベンズアミド;
またはそれらの製薬学的に許容される塩。
ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原とワクチンアジュバントの組み合わせの別の態様として、HA幹領域が外部に露出した形状であることによりHA幹領域のLAHの抗原性が高められており、かつ、HA幹領域のLAHに結合する抗体を産生することができるインフルエンザHAスプリットワクチン抗原と、以下から選択されるTLR7の生理活性を亢進する化合物との組み合わせが挙げられる;
(4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-アミノ-4-{[(3S)-1-ヒドロキシヘキサン-3-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]ベンジル}(メチル)アミノ]エチル}-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエンアミド;
4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエノイル]アミノ}エチル)-3-メトキシベンズアミド;
またはそれらの製薬学的に許容される塩。
ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原とワクチンアジュバントの組み合わせの別の態様として、インフルエンザHAスプリットワクチンに酸性処理を施すことにより製造される、HA幹領域のLAHに結合する抗体を産生することができるインフルエンザHAスプリットワクチン抗原と、以下から選択されるTLR7の生理活性を亢進する化合物との組み合わせが挙げられる;
(4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-アミノ-4-{[(3S)-1-ヒドロキシヘキサン-3-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]ベンジル}(メチル)アミノ]エチル}-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエンアミド;
4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエノイル]アミノ}エチル)-3-メトキシベンズアミド;
またはそれらの製薬学的に許容される塩。
リン酸緩衝生理食塩水に懸濁したH3N2型インフルエンザウイルス粒子(X31株)もしくはH1N1型インフルエンザウイルス粒子(A/Puerto Rico/8/34株)に、最終濃度が0.1v/v%になるようTween80を添加し懸濁した。ジエチルエーテルを加えさらに懸濁し、水層とジエチルエーテル層が完全に分離するまで静置した後、ジエチルエーテル層を取り除いた。このエーテル抽出を繰り返した後、回収した水層に残存するジエチルエーテルを常圧で留去し、HAスプリットワクチンとした。
HAスプリットワクチンをリン酸緩衝生理食塩水で懸濁後、酸性処理として0.15Mクエン酸緩衝液(pH 3.5)を添加しpHを5.0にした。室温で30分静置した後、1M Tris緩衝液 (pH8.0)を加えて、pHを7.3に戻した。その後、遠心分離を行い、膜融合型HAスプリットワクチンとした。作製した膜融合型HAスプリットワクチンに、最終濃度0.05v/v%になるようホルマリンを加えて数日静置した。
3-1.H3N2型インフルエンザワクチンの接種
BALB/cマウス(メス、6〜12週令)に、H3N2型の現行HAスプリットワクチンまたは膜融合型HAスプリットワクチン(10 μgワクチン + 10 v/v % AddaVaxアジュバント(InvivoGen)をリン酸緩衝生理食塩水に溶解し、液量200 μlにする)を腹腔内接種した。初回ワクチン接種28日後に、膜融合型HAワクチン(10 μgワクチンのみをリン酸緩衝生理食塩水に溶解し、液量200 μlにする)を腹腔内接種した。追加ワクチン接種から14日後以降に、ワクチンを接種したマウスより採血を行い、血清を回収した。
下記に示す手法により、ELISA法(Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay)にて、H3N2型の現行HAスプリットワクチンまたは膜融合型HAスプリットワクチンを腹腔内接種したBALB/cマウスの血清中のLAH抗体濃度を測定した。
H3N2型ウイルス感染防御実験では、ワクチン非接種マウス、または、H3N2型の現行HAスプリットワクチン若しくは膜融合型HAスプリットワクチン接種後のマウスより回収した血清を、BALB/cマウス(メス、6〜12週令)に200 μlずつ腹腔内投与した。
5-1.H1N1型インフルエンザウイルス粒子
C57BL/6マウス(メス、6〜12週令)に、H1N1型の現行HAスプリットワクチンまたは膜融合型HAスプリットワクチン(10 μgワクチン + 10 μg CpG-ODN1760をリン酸緩衝生理食塩水に懸濁し、等量のFreund’s incomplete adjuvant (ROCKLAND) と混合して液量200 μlにする)を腹腔内接種した。初回ワクチン接種28日後に、膜融合型HAスプリットワクチン(初回ワクチン接種と同様に、10 μgワクチン + 10 μg CpG-ODNをリン酸緩衝生理食塩水に懸濁し、等量のFreund’s incomplete adjuvant (ROCKLAND) と混合して液量200 μlにする)を腹腔内接種した。追加ワクチン接種から14日後以降に、ワクチンを接種したマウスより採血を行い、血清を回収した。
下記に示す手法により、ELISA法にて、H1N1型の現行HAスプリットワクチンまたは膜融合型HAスプリットワクチンを腹腔内接種したC57BL/6マウスの血清中のLAH抗体濃度を測定した。
H1N1型ウイルス感染防御実験では、ワクチン非接種マウス、または、H1N1型の現行HAスプリットワクチン若しくは膜融合型HAスプリットワクチン接種後のマウスより回収した血清を、C57BL/6マウス(メス、6〜12週令)に200 μlずつ腹腔内投与した。
A-1
調製法
2.96gのジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、2.04gの卵黄ホスファチジルグリセロール(EPG)、および0.5gのTLR7アゴニスト((4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-アミノ-4-{[(3S)-1-ヒドロキシヘキサン-3-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]ベンジル}(メチル)アミノ]エチル}-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエンアミド)(以下、化合物Aという)をそれぞれはかり取り、さらに、シクロヘキサン20g、エタノール0.4gを加え、溶解した。0.2μmのメンブランフィルターを用いてろ過を行い、凍結乾燥した。9v/v%スクロース水溶液を用いて添加分散した。エクストルーダーを用いてリポソーム液を調製し、0.22μmのろ過フィルターを通した後、凍結乾燥した。復水は注射用蒸留水を用いて要時行った。
A-2
調製法
4mgのTLR7アゴニスト(メチル (4−{[[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル](3−ピペリジン−1−イルプロピル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート・塩酸塩)(以下、化合物Bという)を秤量し、1mLの0.1v/v% Tween80を含有する0.6v/v% リン酸緩衝生理食塩水(pH6)を添加して懸濁した。
A-3
調製法
TLR7アゴニスト(化合物A)、スクワラン、トリオレイン酸ソルビタン、α-トコフェロール、が1:225:25:25の重量比となるように、化合物Aを油性成分(スクワラン、トリオレイン酸ソルビタン及びα-トコフェロール)に溶解させた。化合物A、アスコルビン酸Na、ポリソルベート80、スクロースが1:10:25:500の重量比となるように、注射用水に水性成分(スクロース、ポリソルベート80及びアスコルビン酸ナトリウム)を溶解後、上記油性組成物を加えて予備混合を行い、超高圧乳化分散機を用いて乳化分散させた。0.2μmの滅菌フィルターを通してろ過した後、ガラス製バイアルに1 mLずつ充填し、凍結乾燥した。復水は注射用蒸留水を用いて要時行った。
X31型由来膜融合型HAスプリットワクチン(10μg)に、リン酸緩衝生理食塩水、50μgのTLR7アゴニスト(化合物A)を含むA-1、200μgのTLR7アゴニスト(化合物B)を含むA-2、10μgのTLR7アゴニスト(化合物A)を含むA-3、X31型由来膜融合型HAスプリットワクチン液と等容量のAddaVaxアジュバント(InvivoGen)、もしくは10 μgのCpG-ODN1760をリン酸緩衝生理食塩水に懸濁し等量のFreund’s incomplete adjuvant (ROCKLAND) と混合したものをそれぞれ調製した。C57BL/6マウス(メス、6〜12週令)の大腿部皮内もしくは大腿部の筋肉内(片側50 μlで合計100 μl)に接種した。3週間後に同じマウスに同じ抗原および同じ条件で追加免疫を行い、追加免疫2週間後に採血を行い、血清を回収した。
下記に示す手法により、ELISA法にてマウスの血清中のHA抗体濃度を測定した。
即ち、組換えHA蛋白質(H3N2型インフルエンザウイルスのX31株もしくはA/Uruguay/716/2007)を10 μg/mlにてリン酸緩衝生理食塩水(pH 7.3)に溶解し、96ウェルプレートに100 μlずつ添加した。4℃で一晩静置した後、リン酸緩衝生理食塩水にて各ウェルを3回洗浄し、1v/v%牛血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩水を150 μlずつ添加した。室温で2時間静置後、リン酸緩衝生理食塩水にて各ウェルを3回洗浄し、Tween20を0.05v/v%と1v/v%牛血清アルブミンを含むリン酸緩衝液にて段階希釈したマウス血清と、濃度既知の標準モノクローナル抗体(H3; クローン名V15-5)を各ウェルに100 μlずつ添加した。室温で2時間静置後、リン酸緩衝生理食塩水(Tween20を0.05v/v%含む)にて各ウェルを3回洗浄し、0.05v/v%Tween20と1v/v%牛血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩水にて希釈したペルオキシダーゼ標識抗マウスIgG1抗体もしくは抗IgG2c抗体(Southern Biotech)を各ウェルに100 μlずつ添加した。室温で2時間静置後、リン酸緩衝生理食塩水(Tween20を0.05v/v%含む)にて各ウェルを3回洗浄し、基質としてクエン酸緩衝液(pH 5.0) 60 mlにo-phenylendiamine tablet (シグマ) 30 mgと24 μlの30%過酸化水素水(30%w/w; シグマ)を加えたものを調整し、それを各ウェルに100 μlずつ添加した。発色後50 μlの1mol/L硫酸(和光純薬工業)で反応を止め、Microplate Reader 450型(Biorad)を用いて490 nmの吸光値を測定した。
追加免疫から3週間後、ワクチン株とは抗原性の異なる別のH3N2型インフルエンザウイルス (A/Guizhou/54/89)を5マウスlethal dose50 (50%のマウスに致死性感染をおこすウイルス量の5倍)にて麻酔下において経鼻投与することでウイルス感染を行った。ウイルス感染から14日間、毎日マウスの体重測定および観察を行い、体重の推移と生存率を調べた。25%の体重減少が認められたマウスが生じた場合は、安楽殺処分とした。
H1N1型インフルエンザウイルスのPR8株由来膜融合型HAスプリットワクチン(10μg)に、リン酸緩衝生理食塩水、50μgのTLR7アゴニスト(化合物A)を含むA-1、10μgのTLR7アゴニスト(化合物A)を含むA-3、もしくはPR8株由来膜融合型HAスプリットワクチン液と等容量のAddaVaxアジュバント(InvivoGen)と混合したものをそれぞれ調製した。C57BL/6マウス(メス、6〜12週令)の大腿部皮内もしくは大腿部の筋肉内(片側50 μlで合計100 μl)に接種した。3週間後に同じマウスに同じ抗原および同じ条件で追加免疫を行い、追加免疫2週間後に採血を行い、血清を回収した。
下記に示す手法により、ELISA法にてマウスの血清中のHA抗体濃度を測定した。
即ち、組換えHA蛋白質(H1N1型インフルエンザウイルスのPR8株もしくはA/Narita/1/09)を10 μg/mlにてリン酸緩衝生理食塩水(pH 7.3)に溶解し、96ウェルプレートに100 μlずつ添加した。4℃で一晩静置した後、リン酸緩衝生理食塩水にて各ウェルを3回洗浄し、1v/v%牛血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩水を150 μlずつ添加した。室温で2時間静置後、リン酸緩衝生理食塩水にて各ウェルを3回洗浄し、Tween20を0.05v/v%と1v/v%牛血清アルブミンを含むリン酸緩衝液にて段階希釈したマウス血清と、濃度既知の標準モノクローナル抗体(H1;クローン名F2)を各ウェルに100 μlずつ添加した。室温で2時間静置後、リン酸緩衝生理食塩水(Tween20を0.05v/v%含む)にて各ウェルを3回洗浄し、0.05v/v%Tween20と1v/v%牛血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩水にて希釈したペルオキシダーゼ標識抗マウスIgG1抗体もしくは抗IgG2c抗体(Southern Biotech)を各ウェルに100 μlずつ添加した。室温で2時間静置後、リン酸緩衝生理食塩水(Tween20を0.05v/v%含む)にて各ウェルを3回洗浄し、基質としてクエン酸緩衝液(pH 5.0) 60 mlにo-phenylendiamine tablet (シグマ) 30 mgと24 μlの30%過酸化水素水(30%w/w; シグマ)を加えたものを調整し、それを各ウェルに100 μlずつ添加した。発色後50 μlの1mol/L硫酸(和光純薬工業)で反応を止め、Microplate Reader 450型(Biorad)を用いて490 nmの吸光値を測定した。
追加免疫から4週間後、ワクチン株とは抗原性の異なる別のH1N1型インフルエンザウイルス (A/Narita/1/09)を5マウスlethal dose50 (50%のマウスに致死性感染をおこすウイルス量の5倍)にて麻酔下において経鼻投与することでウイルス感染を行った。ウイルス感染から14日間、毎日マウスの体重測定および観察を行い、体重の推移と生存率を調べた。25%の体重減少が認められたマウスが生じた場合は、安楽殺処分とした。
リン酸緩衝生理食塩水に懸濁したH3N2型インフルエンザウイルス粒子(X31株)に、最終濃度が0.1v/v%になるようTween80を添加し懸濁した。ジエチルエーテルを加えさらに懸濁し、水層とジエチルエーテル層が完全に分離するまで静置した後、ジエチルエーテル層を取り除いた。このエーテル抽出を繰り返した後、回収した水層に残存するジエチルエーテルを常圧で留去した。さらに、最終濃度0.05v/v%になるようホルマリンを加えて数日静置し、ホルマリン前処理HAスプリットワクチンとした。
ホルマリン前処理HAスプリットワクチンをリン酸緩衝生理食塩水で懸濁後、酸性処理として0.15Mクエン酸緩衝液(pH 3.5)を添加しpHを5.0にした。室温で30分静置した後、1M Tris緩衝液 (pH8.0)を加えて、pHを7.3に戻した。その後、遠心分離を行った。
LAH epitopeに対する抗体結合性は、実施例1における7.と同様の操作を実施し、結合性の変化を算出した。ここで、モノクローナル抗体は、図6における#2、#4及び#5と同じ抗体、およびコントロールとしてHAヘッド領域に結合するモノクローナル抗体#6を用いた。
4-1.H3N2型インフルエンザワクチンの接種
BALB/cマウス(メス、6〜12週令)に、H3N2型の現行HAスプリットワクチンまたは膜融合型HAスプリットワクチン(10 μgワクチン + 10 v/v % AddaVaxアジュバント(InvivoGen)をリン酸緩衝生理食塩水に溶解し、液量200 μlにする)を腹腔内接種した。接種から12日後以降に、ワクチンを接種したマウスより採血を行い、血清を回収した。
4-2.ELISA法による測定
LAH抗体価は、実施例1における3-2.と同様の操作を実施し、測定した。
Claims (30)
- 以下の(1)および(2)を含む組成物;
(1)ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原;および
(2)ワクチンアジュバント。 - 該ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原が、HA幹領域のLAHに結合する抗体を産生することができるインフルエンザHAスプリットワクチン抗原である、請求項1に記載の組成物。
- 該インフルエンザHAスプリットワクチン抗原のHA幹領域が外部に露出した形状である、請求項2に記載の組成物。
- 該ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原が、HA幹領域が外部に露出した形状であることによりHA幹領域のLAHの抗原性が高められており、かつ、HA幹領域のLAHに結合する抗体を産生することができる、インフルエンザHAスプリットワクチン抗原である、請求項1に記載の組成物。
- 該ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原が、インフルエンザHAスプリットワクチンに酸性処理を施すことにより製造される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 該ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原が、インフルエンザHAスプリットワクチンに酸性処理を施す工程と、その後ホルマリン処理を施す工程とを含む製造プロセスにより製造される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 該ワクチンアジュバントが、TLRの生理活性を亢進する物質である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 該ワクチンアジュバントが、TLR7、TLR8、およびTLR9からなる群から選択される一つもしくはそれ以上のTLRの生理活性を亢進する物質である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 該ワクチンアジュバントが、少なくともTLR7の生理活性を亢進する物質である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 該ワクチンアジュバントが、少なくともTLR8の生理活性を亢進する物質である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 該ワクチンアジュバントが、少なくともTLR9の生理活性を亢進する物質である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 該TLR7の生理活性を亢進する物質が、TLR7の生理活性を亢進する低分子量化合物、またはTLR7の生理活性を亢進する低分子量化合物と脂質とがスペーサーを介して化学的に結合しているコンジュゲート化合物である、請求項8または9に記載の組成物。
- 該TLR7の生理活性を亢進する低分子量化合物または該コンジュゲート化合物に含まれる該TLR7の生理活性を亢進する低分子量化合物が、分子量200〜600を有し、かつ、アデニン骨格、ピリミジン骨格、イミダゾキノリン骨格、イミダゾピリジン骨格、またはキナゾリン骨格を有する、請求項12に記載の組成物。
- 該TLR7の生理活性を亢進する低分子量化合物または該コンジュゲート化合物に含まれる該TLR7の生理活性を亢進する低分子量化合物が、ピリミジン骨格、アデニン骨格またはイミダゾキノリン骨格を有する、請求項13に記載の組成物。
- 該脂質が、スクワレンまたはスクワランから誘導される脂質である、請求項12〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 該TLR7の生理活性を亢進する化合物が、アデニン骨格を有する低分子量化合物とスクワレンまたはスクワランから誘導される脂質とがスペーサーを介して化学的に結合しているコンジュゲート化合物またはその製薬学的に許容される塩である、請求項12〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 該TLR7の生理活性を亢進する化合物が、ピリミジン骨格を有する低分子量化合物とスクワレンまたはスクワランから誘導される脂質とがスペーサーを介して化学的に結合しているコンジュゲート化合物またはその製薬学的に許容される塩である、請求項12〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 該TLR7の生理活性を亢進する化合物が、下記式(1):
R1は水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R2は、水素原子、または炭素数1〜6のアルキル基を表し、
R3は、炭素数1〜3のアルキル基を表し、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数1〜3のアルキル基または炭素数1〜3のアルコキシ基を表し、
Y1は、単結合またはメチレンを表し、
Y2は、単結合または−C(O)−を表し、
Lは、炭素数2または3の直鎖アルキレンを表し、
R5およびR6は、独立して水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を表すか、あるいは、R5は、R6と一緒になって置換もしくは無置換の5〜8員の含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよく、前記5〜8員の含窒素飽和ヘテロ環が置換されている場合、ヒドロキシ基およびハロゲン原子から選択される同一もしくは異なる1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
mは0または1を表し、
で示される化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩である、請求項12〜15、および17のいずれか一項に記載の組成物。 - 該コンジュゲート化合物が、
(4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-アミノ-4-{[(3S)-1-ヒドロキシヘキサン-3-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]ベンジル}(メチル)アミノ]エチル}-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエンアミド;
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-メトキシベンジル}ピペラジン-1-イル)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエン-1-オン;
(4E,8E,12E,16E,20E)-1-(4-{4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-メトキシベンゾイル}ピペラジン-1-イル)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエン-1-オン;
4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエノイル]アミノ}エチル)-3-メトキシベンズアミド;
4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエノイル](メチル)アミノ}エチル)-3-メトキシベンズアミド;
またはそれらの製薬学的に許容される塩である、請求項12〜15、17および18のいずれか一項に記載の組成物。 - 該TLR7の生理活性を亢進する化合物が、
(4E,8E,12E,16E,20E)-N-{2-[{4-[(2-アミノ-4-{[(3S)-1-ヒドロキシヘキサン-3-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]ベンジル}(メチル)アミノ]エチル}-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエンアミド;
4-[(2-アミノ-4-{[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]アミノ}-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-N-(2-{[(4E,8E,12E,16E,20E)-4,8,12,17,21,25-ヘキサメチルヘキサコサ-4,8,12,16,20,24-ヘキサエノイル]アミノ}エチル)-3-メトキシベンズアミド;
またはそれらの製薬学的に許容される塩である、請求項12〜15、および17〜19のいずれか一項に記載の組成物。 - 請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物を含む、インフルエンザワクチン。
- 予防が必要な温血動物に、予防上の有効量の請求項1〜20のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、インフルエンザを予防するための方法。
- 予防が必要な温血動物に、予防上の有効量のユニバーサルインフルエンザワクチン抗原と、予防上の有効量のワクチンアジュバントを投与することを含む、インフルエンザを予防するための方法。
- ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原、およびワクチンアジュバントを含む、インフルエンザを予防するためのキット。
- ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原と組み合わせたインフルエンザの予防における使用ための、ワクチンアジュバント。
- ワクチンアジュバントと組み合わせたインフルエンザの予防における使用のための、ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原。
- ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原を含むインフルエンザの予防のための組成物の製造における、ワクチンアジュバントの使用。
- ワクチンアジュバントを含むインフルエンザの予防のための組成物の製造における、ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原の使用。
- ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原とワクチンアジュバントとが、同時にまたは別々に投与される、請求項22および23に記載の方法、請求項24に記載のキット、請求項25に記載のワクチンアジュバント、または請求項26に記載の該抗原。
- ユニバーサルインフルエンザワクチン抗原がワクチンアジュバントの投与前にもしくは投与後に、または同時に投与される、請求項22および23に記載の方法、請求項24に記載のキット、請求項25に記載のワクチンアジュバント、または請求項26に記載の該抗原。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013173256A2 (en) * | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Kj Biosciences, Llc | New and improved influenza vaccines |
JP2016516090A (ja) * | 2013-03-29 | 2016-06-02 | セルトリオン・インコーポレイテッド | 2以上のインフルエンザaウイルス中和結合分子を含む組成物 |
WO2017056494A1 (en) * | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Adenine conjugate compounds and their use as vaccine adjuvants |
WO2017061532A1 (ja) * | 2015-10-07 | 2017-04-13 | 大日本住友製薬株式会社 | ピリミジン化合物 |
JP2018501801A (ja) * | 2014-12-31 | 2018-01-25 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 新規多価ナノ粒子に基づくワクチン |
Family Cites Families (34)
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---|---|---|---|---|
ZA848968B (en) | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
ES2232871T3 (es) | 1996-07-03 | 2005-06-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nuevos derivados de purina. |
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EP2155743B1 (en) | 2007-05-08 | 2012-08-29 | AstraZeneca AB | Imidazoquinolines with immuno-modulating properties |
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EP2396328A2 (en) | 2009-02-11 | 2011-12-21 | The Regents of The University of California | Toll-like receptor modulators and treatment of diseases |
EA201101650A1 (ru) | 2009-05-21 | 2012-07-30 | Астразенека Аб | Новые производные пиримидина и их применение в лечении злокачественных новообразований и последующих заболеваний |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013173256A2 (en) * | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Kj Biosciences, Llc | New and improved influenza vaccines |
JP2016516090A (ja) * | 2013-03-29 | 2016-06-02 | セルトリオン・インコーポレイテッド | 2以上のインフルエンザaウイルス中和結合分子を含む組成物 |
JP2018501801A (ja) * | 2014-12-31 | 2018-01-25 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 新規多価ナノ粒子に基づくワクチン |
WO2017056494A1 (en) * | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Adenine conjugate compounds and their use as vaccine adjuvants |
WO2017061532A1 (ja) * | 2015-10-07 | 2017-04-13 | 大日本住友製薬株式会社 | ピリミジン化合物 |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
IMPAGLIAZZO, ANTONIETTA ET AL.: "A stable trimeric influenza hemagglutinin stem as a broadly protective immunogen", SCIENCE, vol. Vol. 349, Issue 6254, JPN6019039553, 18 September 2015 (2015-09-18), pages 1301 - 1306, ISSN: 0005086747 * |
KOSTOLANSKY, F. ET AL.: "Inhibition of influenza virus haemolytic and haemagglutination activities by monoclonal antibodies t", ACTA VIROLOGICA, vol. 33, no. 6, JPN6019039556, December 1989 (1989-12-01), pages 504 - 512, XP009525985, ISSN: 0005086749 * |
KRAMMER, FLORIAN: "Novel universal influenza virus vaccine approaches", CURRENT OPINION IN VIROLOGY, vol. 17, JPN6019039559, April 2016 (2016-04-01), pages 95 - 103, XP055780354, ISSN: 0005086750, DOI: 10.1016/j.coviro.2016.02.002 * |
STEINHAGEN, FOLKERT ET AL.: "TLR-based immune adjuvants", VACCINE, vol. Vol. 29, Issue 17, JPN6019039554, 12 April 2011 (2011-04-12), pages 3341 - 3355, ISSN: 0005086748 * |
VACCINE, vol. 26, JPN6023025099, 2008, pages 6068 - 6076, ISSN: 0005086752 * |
WHITE, J. M. ET AL., J. CELL BIOL., vol. 105, JPN6023025098, 1987, pages 2887 - 2896, ISSN: 0005086751 * |
YASSINE, HADI M. ET AL.: "Hemagglutinin-stem nanoparticles generate heterosubtypic influenza protection", NATURE MEDICINE, vol. 21, no. 9, JPN6019039551, September 2015 (2015-09-01), pages 1065 - 1070, XP002755796, ISSN: 0005086746, DOI: 10.1038/nm.3927 * |
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