JP2017524682A - CpGオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年6月26日に出願された中国特許出願第201410294142.3号の優先権を主張しており、上記中国特許出願のすべての内容は参考により本明細書に援用される。
<免疫アジュバント>
本発明の免疫アジュバントとは、当業者が熟知している免疫アジュバントであり、一般的に、(1)マイコバクテリウム、コリネバクテリウムパルヴム、百日咳菌、グラム陰性桿菌の抽出物のリポ多糖、及びマイコバクテリウムの抽出物のムラミールジペプチドなどの通常の微生物及びその生成物と、(2)例えば、ポリイノシン酸:シチジル酸(poly1:C)、ポリアデニル酸(poly1:A:μ)などのポリヌクレオチドと、(3)フロイントアジュバントと、(4)例えば、ミョウバンなどの無機物との4種類に分けられる。免疫アジュバントは、主として(1)単核食細胞系を刺激し、それにより抗原に対する処理能力及び提示能力を向上させるというメカニズムと、(2)体内における抗原の生存期間を延長し、免疫細胞との接触確率を高めるというメカニズムと、(3)抗原注射部位及びその所属リンパ節の炎症反応を誘発し、免疫細胞増殖作用への刺激に有利であるというメカニズムによって発効する。
本発明に係るCpGオリゴヌクレオチドは、新型の免疫アジュバントに属し、ホスホジエステル結合によって接続してなる非メチル化ジヌクレオチドであり、免疫刺激作用を有する。CpG−ODNは、B細胞の増殖分化を促進してIL−6を分泌することにより抗体の分泌を誘導し、また、単球、マクロファージ、樹状細胞などの抗原提示細胞を活性化して多種のサイトカイン(例えば、IL−12、IL−6、TNF−α、IFN−α、及びIFN−βなど)を分泌することができる。サイトカインにより、細胞傷害性T細胞(CTL)及びナチュラルキラー細胞(NK細胞)の活性を間接的に促進し、細胞内の病原体を誘導して細胞免疫を生じさせ、また、NK細胞及びT細胞のIFN−γ分泌を誘導することができる。CpG−ODNは、先天性免疫応答を誘導する以外、(1)B細胞抗原受容体により発生する信号伝達経路とCpGにより発生するB細胞信号伝達経路との間に強い相乗効果が存在するという理由と、(2)抗原特異的TヘルパーTh1様サイトカイン(T helper Th1 like cytokine)を強めることによりB細胞及びT細胞の抗原特異的反応を増強し得るという理由と、(3)細胞反応に共刺激分子(costimulatory molecule)の正の制御が必要であるという理由で、抗原特異的反応を増強することができる。
a.CpGモチーフは、CpG−ODNが免疫刺激作用を生じるための基本構造であり、CpGジヌクレオチドとその5'末端の2つの塩基及び3'末端の2つの塩基とからなる。
b.CpG両側のプリン及びピリミジンとCpGの間隔とは、いずれもCpG−ODNの免疫刺激活性及びその作用特性に影響を与える。
c.ODNに含まれるCpGモチーフの数について、一般的に、2〜4個のCpGモチーフが最適であり、CpGモチーフの間の間隔について、一般的に、少なくとも2つの塩基、望ましくはチミンを隔てる。
d.poly−G配列(3つ以上のグアニンからなる)を含有するCpG−ODNは、形質細胞様樹状細胞(pDC)を刺激してインターフェロン−αを生成する作用が比較的強い一方、完全チオ化修飾されたCpG−ODNは、最も安定でかつB細胞に対する刺激作用が最も良いが、pDCを刺激してIFN−αを生成する作用が部分的チオ化修飾されたCpG−ODNに及ばない。
本発明に係るアルミニウムアジュバントは、当技術分野で公知かつ常用の免疫アジュバントであり、溶液からタンパク質抗原を強く吸着して沈殿を形成することができる。そのアルミニウムアジュバントを生体に接種した後、「抗原プール」を形成して抗原を徐々に放出し、抗原作用時間を十分に延長することができる。同時に、局部(注射部位)のマクロファージの応答を促進することもできる。本発明のアルミニウムアジュバントは、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、及び硫酸アルミニウムから選ぶことができる。
本発明に係る抗原は、生体の免疫システムを誘導して免疫応答を生成可能であり、かつインビボ又はインビトロで免疫応答の生成物(抗体及び/又はエフェクター細胞)と結合して特異的反応を発生可能な物質であり、タンパク質、脂質、糖類、核酸、化合物などが含まれる。ここで、抗原としてのタンパク質は、修飾又は非修飾のタンパク質を含む。上記修飾は、例えば、糖基化又は甲基化であり、例えば、上記タンパク質が環化される修飾、又は上記タンパク質が脂質に結合される修飾である。感染源又は疾患と関連する抗原は、例えば、エンベロープタンパク質、カプシドタンパク質、表面タンパク質、毒素、細胞壁、抗原脂質などの感染源の一部である抗原を含む。その他の適切な抗原は、宿主抗原を含んでもよい。このような宿主抗原は、感染又は疾患のマーカーに誘導、修飾、過剰発現される抗原を含む。感染源、感染、病状、もしくは疾患から誘導されたすべての抗原、又は感染源、感染、病状もしくは疾患と関連するすべての抗原は、本発明に適用される。
本発明に係るB型肝炎表面抗原(HBsAg)は、226個のアミノ酸残基からなり、低分子Sタンパク質と、中分子Mタンパク質と、高分子Lタンパク質との3種類の共通C末端を有するタンパク質成分を含む。S領域は、Sタンパク質をコードするS遺伝子と、preS1タンパク質をコードするpreS1遺伝子と、preS2タンパク質をコードするpreS2遺伝子との3つの領域に分けられ、これらの領域は、リーディングフレームの位相が同一であり、連続的に直列に配列される。S遺伝子領域がコードする生成物は、ウイルス及びサブウイルス粒子の組み立てにおける主成分である以外、生体を刺激して中和抗体(防御抗体とも呼ばれる)を生成する。以前は、Sタンパク質のみが生体を刺激して中和抗体を生成できると考えられたが、現在の研究によると、preS1ポリペプチド及びpreS2ポリペプチドは、いずれも免疫原性が強く、複数の優位性抗原決定基を含有し、preS抗原によるT細胞免疫反応は、ある個体のSタンパク質に対する免疫不応答状態、又は同時にSタンパク質及びpreS2タンパク質に対する二重不応答状態の克服に寄与することを示した。B型肝炎表面抗原(HBsAg)は、合計14個のシステイン残基(Cys)を有し、Cysのジスルフィド結合で複雑な立体構造を形成する。HBsAgは、血清学でadrと、adwと、ayrと、aywとの4つの主要なサブタイプに分けられる。共通抗原a決定基(common antigen a determinant)は、Sタンパク質の124〜147位のアミノ酸残基に位置し、親水性二環状構造を形成し、この構造がa決定基の抗原性と緊密な関係を持つだけでなく、免疫原性とも重要な関係を持つ。B型肝炎表面抗原(HBsAg)は、完整なウイルスではなく、B型肝炎ウイルスの外部カプシドタンパク質(external capsid protein)である。このような表面抗原は、ウイルス遺伝物質を含有せず、感染性及び病原性を有しないが、免疫原性、すなわち生体を刺激して防御抗体を生成する能力を保有する。以前、B型肝炎ウイルスキャリアの血液からB型肝炎表面抗原を抽出し、精製、不活化などの厳しい工程により血漿由来B型肝炎ワクチンを製造したが、このようなワクチンは、安全、由来、及びコストなどの理由(例えば、血液由来疾患を引き起こす可能性、及び大量の血漿を無駄にする可能性がある)で排除された。
本発明の医薬組成物における各成分の濃度は、生体の免疫システムを誘導して免疫応答を発生するのに十分な量である。本発明の医薬組成物における各成分の濃度は、使用する特定の免疫アジュバント、抗原の活性、投与経路、併用するその他の成分、治療又は予防する特定疾患の重症度、及び投与方法などに依存する。本発明の医薬組成物における各成分の濃度は、安全性及び治療効果を最適にさせた濃度である。典型的に、インビトロ及び/又はインビボでのオリジナル試験からの用量−効果関係は、組成物における各成分の濃度の決定に指導作用を提供できる。
本発明の医薬組成物は、抗原と、配列5’-tcgacgttcgtcgttcgtcgttc-3’を含有するCpGオリゴヌクレオチドと、アルミニウムアジュバントとを含む以外、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。本発明の「薬学的に許容される賦形剤」には、溶媒、分散媒、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、調味剤、顔料、及びそれらの組み合わせ又は類似物が含まれる。上記薬学的に許容される賦形剤は、当業者が熟知しているものである(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Printing Company,1990: 1289-1329を参照、この参考文献が本明細書に参照として組み込まれる)。
本発明の上記医薬組成物は、水溶液の形、塩水溶液の形、粒子、エアゾール、粉末、錠剤、糖衣錠剤、微カプセル、坐剤、シロップ、エマルション、懸濁剤、クリーム剤、点滴剤、又はその他の多種の薬物送達システムに適している形であってもよい。
本発明における「ワクチン」とは、抗原に対する免疫反応を誘導するように設計された製剤を指す。ワクチンは、免疫反応を増強したり特定方向への反応を促進したりするように治療過程に投与される治療用ワクチンであってもよく、疾患を患う前又は疾患を患った直後に投与される予防用ワクチンであってもよい。発生した疾患の治療及び将来再発可能な疾患の予防の面において、ワクチンは、治療用と予防用を両立するものであってもよい。ワクチンは、当該技術分野の常用の投与方法によって治療対象に投与され得る。本明細書で使用される用語「投与」は、患者に物質を提供するすべての適切な方法を含む。一般的な経路には、経口投与、舌下投与、径粘膜投与、経皮投与、直腸投与、膣内投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、髄腔内投与、カテーテルによる投与、インプラントによる投与などが含まれる。
本発明の医薬組成物は、治療対象体内の抗原に対する免疫反応を誘導するために使用され得る。その使用方法は、有効量の本発明の医薬組成物を治療対象に投与することを含んでもよいし、有効量の本発明の医薬組成物を治療対象に再投与することをさらに含んでもよい。ここで、再投与の時間間隔は2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、又は12週間であり、同一又は異なる投与経路により同一又は異なる量で投与され得る。治療対象に本発明の医薬組成物を2回投与することにより、治療対象体内の抗原に対する免疫反応を誘導して防御抗体応答レベルを生じさせることができ、従来の3回投与で免疫反応を誘導する方法と比べて、投与回数を減少させ、治療対象体内の免疫反応を誘導するための全過程の免疫時間を短縮することができる。
本発明で使用される用語「治療対象」とは、霊長類動物(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなどを含むがこれらに限定されない動物を指す。好ましくは、上記動物は哺乳動物である。好適な実施形態において、上記治療対象はヒトである。
本発明における免疫細胞とは、免疫応答に関与するすべての細胞及び免疫応答と関連するすべての細胞、並びにそれらの前駆細胞を指し、T細胞(例えば、CD4+細胞、CD8+細胞、及び様々なその他のT細胞サブクラス)、B細胞、ナチュラルキラー細胞(NK細胞)、マクロファージ、単球、樹状細胞、及び好中性顆粒球を含む。
本実施例は、B型肝炎表面抗原(HBsAg)、水酸化アルミニウム、及びCpGオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を提供する。当該医薬組成物におけるHBsAg、Al(OH)3、及びCpG−ODNの濃度は、それぞれ下記の表1に示される。
(1)B型肝炎表面抗原(HBsAg、アルミニウムアジュバントを含有せず、北京NationalVaccine and Serum Institute)。
HBsAg(5μg/ml)100μlを被覆液10mlに加えて希釈した後、希釈されたHBsAgをELISAプレートの各ウェルに加え、4℃下で一夜静置した。翌日、ELISAプレートを取り出して、各ウェルにおける液体を吸い尽くした後洗浄液300μlを加えて室温で3分間放置する操作を3回繰り返した。その後、各ウェルにブロッキング液300μlを加え、室温で1時間放置した後、洗浄を行った。続いて、各ウェルに異なる濃度のAl(OH)3溶液及びCpG−ODN溶液(Al(OH)3及びCpG−ODNの濃度は表1を参照)を加えた。その後、サンプル希釈液で希釈された(希釈比1:100000)HRP標識ヤギ抗マウスIgG2a及びIgG1を加え、室温、暗条件下で1時間放置した。続いて、各ウェルに基体液100μlを加え、室温、暗条件下で10〜20分間培養した後、停止液50μlを添加した。停止液を添加してから5分間以内でマイクロプレートリーダーにより450nmの吸光度を測定した。
図1に示すように(ここで、ブランクサンプルを対照とする)、水酸化アルミニウムの濃度がそれぞれ25μg/ml、125μg/ml、及び500μg/mlである条件下で、CpG−ODNは25〜500μg/mlの濃度範囲において、IgGの生成を顕著に誘導することができる。水酸化アルミニウムの濃度が25μg/mlで、CpG−ODNの濃度が125μg/mlである場合、及び水酸化アルミニウムの濃度が125μg/mlで、CpG−ODNの濃度が25μg/mlである場合、水酸化アルミニウムとCpG−ODNを併用して誘導生成したIgGの量が最も多い。また、CpG−ODNと水酸化アルミニウムを併用して生成したIgGの量は、水酸化アルミニウムを単独使用する場合に生成したIgGの量より多く、低濃度〜中濃度の(25〜125μg/ml)CpG−ODNと水酸化アルミニウムを併用して生成したIgGの量は、高濃度(高于125μg/ml)のCpG−ODNと水酸化アルミニウムを併用して生成したIgGの量よりやや多い。
本実施例は、B型肝炎表面抗原(HBsAg)、水酸化アルミニウム、及びCpGオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を提供する。当該医薬組成物におけるHBsAg、Al(OH)3、及びCpG−ODNの濃度は、それぞれ下記の表2に示される。
実験動物:クリーンBALB/C雌性マウス、4〜6週齢(Beijing VitalRiver Laboratory Animal Technology Co., Ltd)、体重15〜25g。
異なる濃度のCpG−ODN溶液と、水酸化アルミニウム溶液と、HBsAg溶液とを含む混合溶液50μlを、氷において10分間放置した後、希釈した。希釈されたサンプル(1μgB型肝炎表面抗原を含有する)100μlをそれぞれ4〜5週齢雌性BALB/Cマウス(8匹/群)の左前脛筋肉に注射した。0週目及び4週目と免疫を2回行った。2週目、4週目、6週目、8週目、及び10週目にそれぞれ尾静脈から採血を行い、12週目にマウスを殺処分して全血を採取した。基礎血清は免疫の5日前に得た。B型肝炎表面抗体キットを用いて、免疫前並びに免疫後2週目、4週目、6週目、8週目及び10週目のマウス血清における抗HBs抗体レベルを測定した。
図4に示すように、抗体測定結果から、アジュバントとしてのCpG−ODN及び水酸化アルミニウムを含むB型肝炎ワクチンは、免疫後6〜8週目にいずれも高力価抗HBsの生成を誘導することができ、抗体力価が時間の経過に伴って増加し、上昇速度が10週目まで穏やかな傾向があることが分かった。これは、アジュバントとしてのCpG−ODN及び水酸化アルミニウムを含むワクチン群は、対照群(10#、Al(OH)3単一アジュバントしか含まない)のワクチンと比較して、より良い免疫原性を有し、防御抗体の生成を迅速に刺激でき、かつ抗体が時間の経過に伴って高レベルを維持できることを示した。
本実施例は、B型肝炎表面抗原(HBsAg)、水酸化アルミニウム、及びCpGオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を提供する。当該医薬組成物におけるHBsAg、Al(OH)3、及びCpG−ODNの濃度は、それぞれ下記の表3に示される。
実験動物:クリーンBALB/C雌性マウス、4〜6週齢(Beijing Vital River LaboratoryAnimal Technology Co., Ltd)、体重15〜25g。
異なる濃度のCpG−ODN溶液と、異なる濃度の水酸化アルミニウム溶液と、異なる濃度のHBsAg溶液とを含む混合溶液50μlを、氷において10分間放置した後、下記の表4における比例に応じて連続希釈した。下記の表4に示す各希釈度のCpG−ODNと、水酸化アルミニウムと、HBsAgとの混合溶液を4〜6週齢、体重14g〜16gのBALB/c雌性マウス(10匹)に接種し、1匹あたり1.0mlの混合溶液を腹腔内注射した。4〜6週間飼養した後、マウス眼球から約1ml採血し、採取されたマウス血液を室温で1時間以上放置した後、8,000rpm/分の速度で2分間遠心分離し、免疫血清を得た。B型肝炎表面抗体キットを用いて、製造業者の操作規程に基づいて下記のように抗HBsを測定した。
ここで、50%陽転率終点対数=50%陽転率超えの希釈度(含有量)対数+距離比×希釈系列対数であり、
下記の表4は、本実施例に係る異なる濃度のHBsAg、Al(OH)3及びCpG−ODNを含む医薬組成物により体液性免疫応答を活性化した効果、及び抗HBs陽転率を誘導した結果を示す。
実施例3で提供される異なる濃度のB型肝炎表面抗原(HBsAg)、水酸化アルミニウム、及びCpGオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を用いて、下記の実験方法で当該医薬組成物の、特異的細胞免疫応答を誘導するときの作用を測定する。
実験動物:クリーンBALB/C雌性マウス、4〜6週齢(Beijing VitalRiver Laboratory Animal Technology Co., Ltd)、体重15〜25g、8匹/群。
異なる濃度のCpG−ODN溶液と、水酸化アルミニウム溶液と、HBsAg溶液とを含む混合溶液50μlを、氷において10分間放置した後、希釈した。希釈されたサンプル(1μgB型肝炎表面抗原を含有する)100μlをそれぞれ4〜5週齢雌性BALB/Cマウス(8匹/群)の左前脛筋肉に注射した。0週目及び4週目と免疫を2回行った。5週目にマウスを殺処分した。脾臓を取り出して脾臓細胞を調製した。抗IFN−γ抗体でPVDF膜96ウェルプレートを被覆し、マウス脾臓リンパ球を調製し計数した。ブロッキングした後、細胞を培養し、プレートを洗浄して顕色を行い、ELISPOTプレートをCTL ELISPOTアッセイ(Enzyme-Linked Immune Spot Assay)のプレート自動読取装置に置き、パラメーターを調節して画像を採取し、計数を行った。
図5に示すように、採取された画像におけるスポットの密度は、水酸化アルミニウム濃度が300μg/mlでCpG−ODN濃度が125μg/mlである条件下で最も高く、すなわち、抗原と抗体の結合が最も多く、その次が、水酸化アルミニウム濃度が400μg/mlでCpG−ODN濃度が125μg/mlである条件、次に、水酸化アルミニウム濃度が300μg/mlでCpG−ODN濃度が250μg/mlである条件下である。CpG−ODNを含まない条件下では、採取された画像にスポットがほとんど存在せず、すなわち、抗原と抗体の結合がほとんどない。これは、IFN−γの分泌を誘導する面で、水酸化アルミニウムのみを含む10#サンプルワクチンにより誘導して発生したIFN−γ発現レベルは、水酸化アルミニウムとCpG−ODNとの二アジュバントを含む1#〜9#サンプルワクチンよりも低く、水酸化アルミニウム単一アジュバントワクチンは、Th2型免疫応答を刺激できるが、誘導して発生したTh1細胞免疫反応が望ましくないことを示した。水酸化アルミニウムとCpG−ODNとの二アジュバントを含む1#〜9#サンプルワクチンにより誘導して生成したIFN−γのレベルは、10#サンプルワクチンよりも明らかに高い一方、体液性免疫応答の研究結果からも、水酸化アルミニウムとCpG−ODNとの二アジュバントを含むワクチンにより刺激して生成した抗体レベルが、水酸化アルミニウム単一アジュバント群より明らかに高いことを示した。これは、B型肝炎ワクチンとして水酸化アルミニウム及びCpG−ODNを二アジュバントを併用した相乗効果により、体液性免疫を増強できるだけでなく、IFN−γの発現を誘導してTh1細胞免疫応答を活性化することもできることを示した。このような二アジュバント製剤は、従来の水酸化アルミニウムのみを含む単一アジュバントのB型肝炎ワクチンよりも優位性がある。そのため、二アジュバントワクチンは、ウイルス性疾患の治療及び予防作用を同時に有し、実用化の将来性がある。
本発明で提供される(a)1μg/ml〜100μg/mlの抗原と、(b)25μg/ml〜500μg/mlの配列5’-tcgacgttcgtcgttcgtcgttc-3’を含有するCpGオリゴヌクレオチドと、(c)25μg/ml〜500μg/mlのアルミニウムアジュバントとを含む医薬組成物は、B型肝炎表面抗原に対する免疫反応を誘導しかつB型肝炎ワクチン免疫効果を増強することができる。本発明に係る二アジュバントを含む医薬組成物は、ワクチンとして使用されてもよく、従来の水酸化アルミニウムのみを含む単一アジュバントワクチンよりも優位性がある。2つのアジュバントの相乗効果により、体液性免疫を増強できるだけでなく、Th1細胞免疫応答を活性化することもできる。本発明の医薬組成物により製造されたワクチンは、細胞外のウイルスを中和できるだけでなく、感染細胞に潜伏しているウイルスを徹底的に除去することもできる。
Claims (22)
- 治療対象体内の免疫反応を誘導するための医薬組成物であって、
(a)1μg/ml〜100μg/mlの抗原と、
(b)25μg/ml〜500μg/mlの配列5’-tcgacgttcgtcgttcgtcgttc-3’を含有するCpGオリゴヌクレオチドと、
(c)25μg/ml〜500μg/mlのアルミニウムアジュバントと、
を含む、医薬組成物。 - 前記CpGオリゴヌクレオチドの配列は、5’-tcgacgttcgtcgttcgtcgttc-3’である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アルミニウムアジュバントは、水酸化アルミニウムを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗原は、ウイルスと関連する抗原である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルスは、組換えヒトB型肝炎ウイルスから選ばれる、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記抗原は、B型肝炎表面抗原である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記アルミニウムアジュバントの濃度は、25μg/ml〜125μg/ml、又は125μg/ml〜500μg/ml、又は125μg/ml〜400μg/ml、又は125μg/ml〜300μg/ml、又は250μg/ml〜500μg/ml、又は300μg/ml〜400μg/ml、又は400μg/ml〜500μg/ml、又は300μg/ml〜500μg/mlである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記配列5’-tcgacgttcgtcgttcgtcgttc-3’を含有するCpGオリゴヌクレオチドの濃度は、125μg/ml〜500μg/ml、又は25μg/ml〜125μg/ml、又は125μg/ml〜250μg/ml、又は250μg/ml〜500μg/mlである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗原の濃度は、20μg/mLである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗原の濃度が20μg/mLで、前記CpGオリゴヌクレオチドの濃度が500μg/mlで、前記アルミニウムアジュバントの濃度が25μg/mlであり、又は
前記抗原の濃度が20μg/mlで、前記アルミニウムアジュバントの濃度が25μg/mlで、前記CpG−ODNの濃度が125μg/mlであり、又は
前記抗原の濃度が20μg/mlで、前記アルミニウムアジュバントの濃度が125μg/mlで、前記CpG−ODNの濃度が25μg/mlであり、又は
前記抗原の濃度が20μg/mlで、前記アルミニウムアジュバントの濃度が300μg/mlで、前記CpG−ODNの濃度が125μg/mlであり、又は
前記抗原の濃度が20μg/mlで、前記アルミニウムアジュバントの濃度が400μg/mlで、前記CpG−ODNの濃度が125μg/mlであり、又は
前記抗原の濃度が20μg/mlで、前記アルミニウムアジュバントの濃度が125μg/mlで、前記CpG−ODNの濃度が500μg/mlである、請求項1に記載の医薬組成物。 - 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物の、治療対象体内の抗原に対する免疫反応を誘導するための薬剤の製造における使用。
- 前記薬剤は、B型肝炎ワクチン又はC型肝炎ワクチンである、請求項12に記載の応用。
- 前記薬剤は、遺伝子組換えB型肝炎ワクチンである、請求項12に記載の応用。
- 前記遺伝子組換えB型肝炎ワクチンは、組換え酵母B型肝炎ワクチン及び組換えCHO B型肝炎ワクチンを含む、請求項14に記載の応用。
- 前記薬剤は、非経口投与のための剤形、経口投与のための剤形、又は経皮投与のための剤形に調製される、請求項12に記載の応用。
- 前記非経口投与のための剤形は、注射剤である、請求項14に記載の応用。
- 前記経口投与のための剤形は、錠剤、丸薬、カプセル、ゲル、シロップ、スラリー、又は懸濁液である、請求項14に記載の応用。
- 治療対象体内の抗原に対する免疫反応を誘導する方法であって、
有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記治療対象に投与することを含む、方法。 - 有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記治療対象に再投与することをさらに含む、請求項19に記載の方法。
- 前記再投与の時間間隔は、2週間〜12週間である、請求項20に記載の方法。
- 前記再投与の時間間隔は、4週間である、請求項21に記載の方法。
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