JPWO2019175260A5 - - Google Patents
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Description
治療方法
アルツハイマー病（ＡＤ）などのタウオパチーに罹患している成人ヒトは、髄腔内又は脳室内投与経路などの任意の好適な投与経路を介して、治療に有効な本開示のオリゴヌクレオチドの化合物、例えば、配列番号１に相当する核酸塩基配列を有し、且つ本開示に従って修飾されたオリゴヌクレオチドを投与される。好適な投与経路は、静脈内若しくは皮下投与経路などの全身投与又は髄腔内若しくは脳室内投与経路を介したＣＮＳへの直接的な投与を含んでもよい。治療は、ＡＤなどのタウオパチーの１つ以上の症状が改善するまで、又は例えば、タウタンパク質レベルが低減されるまで継続される。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を付記する。
［発明１］
式（Ｉ）：
（式中、
Ｒは、Ｈ又は正に荷電した対イオンであり、
Ｂは、核酸塩基であり、
Ｒ １ は、－（ＣＲ’ ２ ） ２ ＯＣＲ’ ３ であり、且つ
Ｒ’は、それぞれの場合において独立して、Ｈ又はＦである）の１個以上のヌクレオチドを含むＭＡＰＴ遺伝子の少なくとも一部と相補的なオリゴヌクレオチド。
［発明２］
前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、式（Ｉ）のヌクレオチドである、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３］
前記オリゴヌクレオチドが、２～４０個のヌクレオチドを含む、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明４］
前記オリゴヌクレオチドが、２～２６個の式（Ｉ）のヌクレオチドを含む、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明５］
前記オリゴヌクレオチドが、５～１０個の式（Ｉ）のヌクレオチドを含む、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明６］
Ｂが、式（Ｉ）の少なくとも１個のヌクレオチドにおいて未修飾核酸塩基である、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明７］
Ｂが、式（Ｉ）の少なくとも１個のヌクレオチドにおいて修飾核酸塩基である、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８］
Ｂが、式（Ｉ）の各ヌクレオチドにおいて未修飾核酸塩基である、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明９］
Ｂが、式（Ｉ）の各ヌクレオチドにおいて修飾核酸塩基である、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１０］
各Ｒ’が、式（Ｉ）の少なくとも１個のヌクレオチドにおいてＨである、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１１］
各Ｒ’が、式（Ｉ）の各ヌクレオチドにおいてＨである、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１２］
Ｒ １ が、式（Ｉ）の少なくとも１個のヌクレオチドにおいて－（ＣＨ ２ ） ２ ＯＣＨ ３ である、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１３］
Ｒ １ が、式（Ｉ）の各ヌクレオチドにおいて－（ＣＨ ２ ） ２ ＯＣＨ ３ である、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１４］
前記オリゴヌクレオチドがさらに、式（ＩＩ）：
（式中、
Ｙは、Ｓ又はＯであり、
Ｒは、Ｈ又は正に荷電した対イオンであり、
Ｂは、核酸塩基であり、
Ｒ ２ は、－ＣＲ’ ３ 、－ＣＲ’ ２ ＯＣＲ’ ３ 、－（ＣＲ’ ２ ） ３ ＯＣＲ’ ３ 又は－（ＣＲ’ ２ ） １～２ ＣＲ’ ３ であるか、又はＲ ２ は、－（ＣＲ’ ２ ） ２ ＯＣＲ’ ３ であり、且つＹはＯであり、且つ
Ｒ’は、それぞれの場合において独立して、Ｈ又はＦである）の１個以上のヌクレオチドを含む、発明１～１３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１５］
前記オリゴヌクレオチドが、式（ＩＩ）（式中、Ｒ ２ は、－ＣＲ’ ３ である）の少なくとも１個のヌクレオチドを含む、発明１４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１６］
前記オリゴヌクレオチドが、式（ＩＩ）（式中、Ｒ ２ は、－（ＣＲ’ ２ ） １～２ ＯＣＲ’ ３ である）の少なくとも１個のヌクレオチドを含む、発明１４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１７］
前記オリゴヌクレオチドが、式（ＩＩ）（式中、Ｒ ２ は、－（ＣＲ’ ２ ） １～２ ＣＲ’ ３ である）の少なくとも１個のヌクレオチドを含む、発明１４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１８］
Ｂが、式（ＩＩ）の少なくとも１個のヌクレオチドにおいて修飾核酸塩基である、発明１４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１９］
Ｙが、式（ＩＩ）の少なくとも１個のヌクレオチドにおいてＳである、発明１４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２０］
Ｙが、式（ＩＩ）の少なくとも１個のヌクレオチドにおいてＯである、発明１４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２１］
Ｙが、式（ＩＩ）の各ヌクレオチドにおいてＳである、発明１４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２２］
Ｙが、式（ＩＩ）の各ヌクレオチドにおいてＯである、発明１４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２３］
前記オリゴヌクレオチドがさらに、式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）：
（式中、
Ｙは、Ｓ又はＯであり、
Ｒは、Ｈ又は正に荷電した対イオンであり、且つ
Ｂは、核酸塩基である）の１個以上のヌクレオチドを含む、発明１～２２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２４］
前記オリゴヌクレオチドがさらに、式（Ｖ’）：
（式中、
Ｙは、Ｓ又はＯであり、
Ｒは、Ｈ又は正に荷電した対イオンであり、
Ｂは、それぞれの場合において独立して、天然若しくは未修飾核酸塩基又は修飾核酸塩基であり、
Ａは、－（ＣＲ’’Ｒ’’） １～２ －であり、且つ
Ｒ’’は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ又はＭｅである）の１個以上のヌクレオチドを含む、発明１～２３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２５］
前記オリゴヌクレオチドが、式（ＶＩ）：
５’Ｘ－Ｙ－Ｚ３’ （ＶＩ）
（式中、
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、２～１０個のヌクレオチドを含むドメインであり、前記Ｘ及びＺドメインの少なくとも１つは、少なくとも１個の式（Ｉ）のヌクレオチドを含み、且つ前記Ｙドメインのヌクレオチドの各々は、２’－デオキシヌクレオチドである）のコンストラクトにおいて配置される、発明１～２４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２６］
前記オリゴヌクレオチドが、１８～２２個のヌクレオチドを含む、発明２４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２７］
前記Ｘ及びＺドメインがそれぞれ、５～１０個のヌクレオチドを含む、発明２４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２８］
前記Ｙドメインが、５～１０個のヌクレオチドを含む、発明２４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２９］
前記Ｘ及びＺドメインがそれぞれ、５～１０個のヌクレオチドを含み、且つ前記Ｙドメインが、５～１０個のヌクレオチドを含む、発明２４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３０］
前記Ｘ及びＺドメインがそれぞれ、５個のヌクレオチドを含み、且つ前記Ｙドメインが、１０個のヌクレオチドを含む、発明２４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３１］
前記Ｘ及びＺドメインの各ヌクレオチドが、式（Ｉ）のヌクレオチドである、発明２４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３２］
前記Ｘドメインの少なくとも１個のヌクレオチド及び前記Ｚドメインの少なくとも１個のヌクレオチドがそれぞれ、独立して、式（ＩＩ）のヌクレオチド、式（ＩＩＩａ）のヌクレオチド、及び式（ＩＩＩｂ）のヌクレオチドからなる群から選択される、発明２４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３３］
前記Ｘ及びＺドメインの少なくとも１個のヌクレオチドの各々が、同じヌクレオチドである、発明３２に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３４］
前記Ｙドメインの各ヌクレオチドが、チオホスフェートサブユニット間結合を介して連結される、発明２４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３５］
前記オリゴヌクレオチドが、一本鎖である、発明１～３４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３６］
前記オリゴヌクレオチドが、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、発明３５に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３７］
前記オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に相当する、発明１～３６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３８］
前記オリゴヌクレオチドが、式（ＶＩ）：
５’Ｘ－Ｙ－Ｚ３’ （ＶＩ）
（式中、
前記Ｘ及びＺドメインはそれぞれ、５個のヌクレオチドを含み、各ヌクレオチドは、式（ＩＩ）：
（式中、
Ｙは、Ｓであり、
Ｒは、Ｈであり、
Ｂは、核酸塩基であり、
Ｒ ２ は、（ＣＲ’ ２ ） ２ ＯＣＲ’ ３ であり、各Ｒ’は、Ｈであり；且つ
前記Ｙドメインは、それぞれホスホロチオエート結合を介して連結された１０個のヌクレオチドを含み且つそれぞれ２’－デオキシヌクレオチドを含む）の構造を有する）のコンストラクトにおいて配置される、発明３７に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３９］
式（ＶＩ）：
５’Ｘ－Ｙ－Ｚ３’ （ＶＩ）
（式中、
Ｘ－Ｙ－Ｚは、１８～２２個のヌクレオシドの配列を含むキメラオリゴヌクレオチドであり、且つ任意選択によりリガンド標的化基に対して５’及び／又は３’末端でコンジュゲートされ；
Ｘは、３～１０ヌクレオシド長である修飾ヌクレオシドの配列を含むドメインであり；
Ｚは、３～１０ヌクレオシド長である修飾ヌクレオシドの配列を含むドメインであり；且つ
Ｙは、チオホスフェートサブユニット間結合を介して連結された２～１０個の２’－デオキシ－ヌクレオシドの配列を含むドメインである）によって表されるＭＡＰＴ遺伝子の少なくとも一部と相補的なキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４０］
前記Ｙドメインが、６～１０個のヌクレオシド長である、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４１］
前記Ｘ及び／又はＺドメインが、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダート又はＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダートサブユニット間結合を介して連結された修飾ヌクレオシドの配列を含む、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４２］
前記Ｙドメインが、少なくとも１つのホスホジエステルサブユニット間結合を含む、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４３］
前記Ｙドメインが、チオホスフェートサブユニット間結合、及び任意選択により、１個又は２個のホスホジエステルサブユニット間結合を介して連結された２’－デオキシ－ヌクレオシドからなる、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４４］
前記Ｘドメインが、修飾ヌクレオシドを含み、前記修飾が、独立して、２’－Ｆ、２’－Ｆ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－ＯＭｅ、２’－ＯＭｅ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－Ｏ－メトキシエトキシ、２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’、立体構造的に制限されたヌクレオシド、２’－ＯＨ－Ｎ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダート及び２’－ＯＨ－Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダートからなる群から選択される、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４５］
Ｚの機能ドメインが、修飾ヌクレオシドを含み、前記修飾が、２’－Ｆ、２’－Ｆ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－ＯＭｅ、２’－ＯＭｅ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－Ｏ－メトキシエトキシ、２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’、立体構造的に制限されたヌクレオシド、２’－ＯＨ－Ｎ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダート及び２’－ＯＨ－Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダートからなる群から選択される、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４６］
前記Ｘ及び／又はＺドメインが、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダートサブユニット間結合を介して連結された１個以上の２’－デオキシ－ヌクレオシドを含む、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４７］
前記Ｘ及びＺドメインが、１個以上の２’－アラビノ－Ｆ及び／又は２’－リボ－Ｆ修飾ヌクレオシドを含み、各前記ヌクレオシドが、独立して、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダート又はＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダートサブユニット間結合の少なくとも１つを介して連結される、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４８］
前記Ｘ及びＺドメインが、１個以上の２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドを含み、各前記ヌクレオシドが、独立して、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダート、Ｎ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダート、又はチオホスフェートサブユニット間結合の少なくとも１つを介して連結される、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４９］
前記Ｘ及びＺドメインの各々における前記修飾ヌクレオシドが、チオホスフェートサブユニット間結合を介して連結された２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドであり、且つ前記修飾ヌクレオシドが、５－メチルシトシン核酸塩基を含むが、任意選択によりシトシンを含まない、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５０］
前記修飾ヌクレオシドが、２，６－ジアミノプリン核酸塩基を含むが、任意選択によりアデニンを含まない、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５１］
前記修飾ヌクレオシドが、５－メチルウラシル核酸塩基を含むが、任意選択によりウラシルを含まない、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５２］
前記修飾ヌクレオシドが、２，６－ジアミノプリン核酸塩基を含むが、アデニン及び５－メチルウラシル核酸塩基、並びに任意選択によりウラシルを含まない、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５３］
前記Ｙドメインが、６～８個の２’－デオキシ－ヌクレオシドを含む、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５４］
前記Ｘ及びＺドメインの各々における前記修飾ヌクレオシドが、チオホスフェートサブユニット間結合を介して任意選択により連結された２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシド及び立体構造的に制限されたヌクレオシドを含み、且つ前記２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドが、５－メチルシトシン核酸塩基を含むが、任意選択によりシトシンを含まない、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５５］
前記Ｘ及びＺドメインの各々における前記修飾ヌクレオシドが、２’－ＯＭｅ及び立体構造的に制限されたヌクレオシドを含む、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５６］
前記Ｘ及びＺドメインの各々における前記修飾ヌクレオシドが、立体構造的に制限されたヌクレオシドを含み、且つ少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダート又はＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダートサブユニット間結合を含む、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５７］
前記Ｙドメインが、７～８個の２’－デオキシ－ヌクレオシドを含む、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５８］
前記２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドが、５－メチルウラシル核酸塩基を含むが、任意選択によりウラシルを含まない、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５９］
前記Ｙドメインが、９～１０個の２’－デオキシ－ヌクレオシドを含む、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明６０］
前記Ｘ及びＺドメインが、式（Ａ１）：
（式中、
Ａは、それぞれの場合において独立して、ＮＨ又はＯであり；
Ｂは、それぞれの場合において独立して、未修飾又は修飾核酸塩基であり；
Ｗは、それぞれの場合において独立して、ＯＲ又はＳＲであり、Ｒは、Ｈ又は正に荷電した対イオンであり；
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、及びＯ－メトキシエトキシからなる群から選択され；
Ｒ’’’は、Ｈであるか、又はＲ’及びＲ’’’を合わせて－Ｏ－ＣＨ ２ －又は－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ２ －を形成し、且つ
ａは、３～９の整数であり、
Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’がそれぞれＨである場合、ＡはＮＨであり、且つ任意選択によりＡがＯである場合、ＷはＳＲである）によって表されるヌクレオチドを含む、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明６１］
前記Ｘ及び／又はＺドメインが、１個以上のオリゴヌクレオチドを含み、前記修飾が、２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’である、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明６２］
前記Ｘドメインが、１個以上のオリゴヌクレオチドを含み、前記修飾が２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’である、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明６３］
前記Ｚドメインが、１個以上のオリゴヌクレオチドを含み、前記修飾が２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’である、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明６４］
前記オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に相当する、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明６５］
ＭＡＰＴ遺伝子配列の少なくとも一部と相補的な配列を有するキメラオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、式（ＶＩＩ）：
５’－Ｘ’－Ｙ’－Ｚ’－３’ （ＶＩＩ）
（式中、
Ｘ’－Ｙ’－Ｚ’は、１６～２２個のヌクレオシドの配列を含むキメラオリゴヌクレオチドであり、且つ任意選択により５’及び／又は３’末端でコンジュゲートされ；
Ｘ’は、３～１０ヌクレオシド長である修飾ヌクレオシドの配列を含むドメインであり；
Ｚ’は、３～１０ヌクレオシド長である修飾ヌクレオシドの配列を含むドメインであり；且つ
Ｙ’は、サブユニット間結合を介して連結された２～４個の２’－デオキシ－ヌクレオシドの配列を含むドメインであり、
前記Ｘ’及び／又はＺ’ドメインは、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダート又はＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダートサブユニット間結合を介して連結された修飾ヌクレオシドの配列を含む）によって表されるコンストラクトを含む、キメラオリゴヌクレオチド。
［発明６６］
前記Ｙ’ドメインが、チオホスフェートサブユニット間結合、及び任意選択により、１個のホスホジエステルサブユニット間結合を介して連結された２’－デオキシ－ヌクレオシドからなる、発明６５に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明６７］
前記Ｘ’ドメインが、９～１０個のヌクレオシド長である、発明６５に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明６８］
前記Ｘ’ドメインが、修飾ヌクレオシドを含み、前記修飾が、２’－Ｆ、２’－Ｆ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－ＯＭｅ、２’－ＯＭｅ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－Ｏ－メトキシエトキシ、２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’、及び立体構造的に制限されたヌクレオシドからなる群から選択される、発明６５に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明６９］
前記Ｚ’ドメインが、修飾ヌクレオシドを含み、前記修飾が、２’－Ｆ、２’－Ｆ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－ＯＨ、２’－ＯＭｅ、２’－ＯＭｅ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－Ｏ－メトキシエトキシ、２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’、及び立体構造的に制限されたヌクレオシドからなる群から選択される、発明６５に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明７０］
前記Ｘ’及び／又はＺ’ドメインが、１個以上の２’－アラビノ－Ｆ及び／又は２’－リボ－Ｆ修飾ヌクレオシドを含む、発明６５に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明７１］
前記Ｘ’及び／又はＺ’ドメインにおける前記修飾ヌクレオシドが、２’－ＯＭｅ及び立体構造的に制限されたヌクレオシドを含む、発明６５に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明７２］
前記Ｘ’及び／又はＺ’ドメインにおける前記修飾ヌクレオシドが、立体構造的に制限されたヌクレオシド及びＮ３’→Ｐ５’修飾を含む、発明６５に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明７３］
前記配列が、表Ｂにおいて２～４個のヌクレオチドＹドメインを有するものから選択される、発明６５に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明７４］
前記オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に相当する、発明６５に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明７５］
ＭＡＰＴ遺伝子配列の少なくとも一部と相補的な配列を有するオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、以下の式（Ａ）：
（式中、
Ｘ Ａ は、ＮＨ又はＯであり、
Ｙは、ＯＲ又はＳＲであり、Ｒは、Ｈ又は正に荷電した対イオンであり、
Ｂ Ａ は、それぞれの場合において独立して、天然若しくは未修飾核酸塩基又は修飾核酸塩基であり、
Ｒ Ａ ’及びＲ Ａ ’’はそれぞれ、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｏ－メトキシエトキシから選択され、且つ
Ｒ Ａ ’’’は、Ｈであるか、又はＲ Ａ ’及びＲ Ａ ’’’を合わせて－Ｏ－ＣＨ ２ －又は－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ２ －を形成する）の１個以上のヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド。
［発明７６］
Ｒ Ａ ’及びＲ Ａ ’’’がＨであり；且つＲ Ａ ’’がＦである、発明７５に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明７７］
Ｒ Ａ ’及びＲ Ａ ’’がＨであり；且つＲ Ａ ’’’がＦ、ＯＨ、Ｈ又はＯＭｅである、発明７５に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明７８］
Ｘ Ａ がＮＨであり；Ｂ Ａ が未修飾又は修飾核酸塩基であり；Ｒ Ａ ’及びＲ Ａ ’’’を合わせて、立体構造的に制限されたヌクレオシド（例えば、－Ｏ－ＣＨ ２ －又は－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ２ －）を形成し；且つＲＡ’’がＨである、発明７５に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明７９］
Ｒ Ａ ’及びＲ Ａ ’’の少なくとも１つが、Ｈである、発明７５に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８０］
Ｂ Ａ がプリン核酸塩基であるとき、Ｒ Ａ ’及びＲ Ａ ’’の少なくとも１つは、ＯＨ又はＦであり、且つ／又はＢ Ａ がピリミジン核酸塩基であるとき、Ｒ Ａ ’及びＲ Ａ ’’の少なくとも１つは、ＯＭｅ、ＯＨ又はＦである、発明７５に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８１］
前記修飾核酸塩基が、５－メチルシトシン、２，６－ジアミノプリン、５－メチルウラシル、及びｇ－クランプから選択される、発明７５に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８２］
ＭＡＰＴ遺伝子配列と相補的な配列を有するオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、以下の式（ＩＸ）：
（式中、
Ｒは、Ｈ又は正に荷電した対イオンであり、
Ｂ Ｂ は、それぞれの場合において独立して、天然若しくは未修飾核酸塩基又は修飾核酸塩基であり、
Ｒ Ｂ ’及びＲ Ｂ ’’はそれぞれ、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｏ－メトキシエトキシから選択され、且つ
Ｒ Ｂ ’’’は、Ｈであるか、又はＲ Ｂ ’及びＲ Ｂ ’’’を合わせて－Ｏ－ＣＨ ２ －又は－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ２ －を形成する）の１０個以上のヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド。
［発明８３］
Ｒ Ｂ ’及びＲ Ｂ ’’’がＨであり；且つＲ Ｂ ’’がＦである、発明８２に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８４］
Ｒ Ｂ ’及びＲ Ｂ ’’がＨであり；且つＲ Ｂ ’’’がＦ、ＯＨ、Ｈ又はＯＭｅである、発明８２に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８５］
Ｂ Ｂ が未修飾又は修飾核酸塩基であり；Ｒ Ｂ ’及びＲ Ｂ ’’’を合わせて、立体構造的に制限されたヌクレオシド（例えば、－Ｏ－ＣＨ ２ －又は－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ２ －）を形成し；且つＲ Ｂ ’’がＨである、発明８２に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８６］
Ｒ Ｂ ’及びＲ Ｂ ’’の少なくとも１つが、Ｈである、発明８２に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８７］
Ｂ Ｂ がプリン核酸塩基であるとき、Ｒ Ｂ ’及びＲ Ｂ ’’の少なくとも１つは、ＯＨ又はＦであり、且つ／又はＢ Ｂ がピリミジン核酸塩基であるとき、Ｒ Ｂ ’及びＲ Ｂ ’’の少なくとも１つは、ＯＭｅ、ＯＨ又はＦである、発明８２に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８８］
前記修飾核酸塩基が、５－メチルシトシン、２，６－ジアミノプリン、５－メチルウラシル、及びｇ－クランプから選択される、発明８２に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８９］
発明１～８８のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［発明９０］
前記組成物が、髄腔内又は脳室内送達に好適である、発明８９に記載の医薬組成物。
［発明９１］
ＣＮＳ細胞におけるＭＡＰＴ遺伝子発現を阻害する方法であって、前記細胞を発明１～９０のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含む、方法。
［発明９２］
ＣＮＳ細胞におけるＭＡＰＴ ｍＲＮＡの転写を阻害する方法であって、前記細胞を発明１～９０のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含む、方法。
［発明９３］
タウオパチーを有する対象を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の発明１～９０のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物を投与することを含む、方法。
［発明９４］
前記タウオパチーが、アルツハイマー病である、発明９３に記載の方法。
［発明９５］
ＭＡＰＴ遺伝子と複合体を形成した前記オリゴヌクレオチドが、＞３７℃の融解温度（Ｔｍ）を有する、発明１～９４のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［発明９６］
タウオパチーを有する対象を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の発明１～９０のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物を投与することを含む、方法。
［発明９７］
前記タウオパチーが、アルツハイマー病である、発明９６に記載の方法。
［発明９８］
ＣＮＳ細胞においてＭＡＰＴ ｍＲＮＡの発現を阻害する方法であって、前記細胞を発明１～９０のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含み、前記オリゴヌクレオチドが、前記ＭＡＰＴ ｍＲＮＡの少なくとも一部と相補的であるか又はハイブリダイズする核酸塩基配列を含有する、方法。
［発明９９］
タウオパチーを有する対象を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の発明１～９０のいずれかに記載の前記オリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド又は組成物を投与することを含み、前記オリゴヌクレオチドが、前記ＭＡＰＴ遺伝子配列の少なくとも一部と相補的であるか又はハイブリダイズする核酸塩基配列を含有する、方法。
［発明１００］
前記タウオパチーが、アルツハイマー病である、発明９９に記載の方法。
［発明１０１］
標的核酸と発明１～９０のいずれかに記載の前記オリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド又は組成物を含むアンチセンス化合物を接触させることによってＭＡＰＴ遺伝子の発現を調節する方法であって、前記オリゴヌクレオチドが、前記ＭＡＰＴ遺伝子の少なくとも一部と相補的であるか又はハイブリダイズする核酸塩基配列を含有する、方法。
［発明１０２］
前記ＭＡＰＴ遺伝子の一部が、エクソン５である、発明９８、９９及び１０１のいずれかに記載の方法。
アルツハイマー病（ＡＤ）などのタウオパチーに罹患している成人ヒトは、髄腔内又は脳室内投与経路などの任意の好適な投与経路を介して、治療に有効な本開示のオリゴヌクレオチドの化合物、例えば、配列番号１に相当する核酸塩基配列を有し、且つ本開示に従って修飾されたオリゴヌクレオチドを投与される。好適な投与経路は、静脈内若しくは皮下投与経路などの全身投与又は髄腔内若しくは脳室内投与経路を介したＣＮＳへの直接的な投与を含んでもよい。治療は、ＡＤなどのタウオパチーの１つ以上の症状が改善するまで、又は例えば、タウタンパク質レベルが低減されるまで継続される。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を付記する。
［発明１］
式（Ｉ）：
Ｒは、Ｈ又は正に荷電した対イオンであり、
Ｂは、核酸塩基であり、
Ｒ １ は、－（ＣＲ’ ２ ） ２ ＯＣＲ’ ３ であり、且つ
Ｒ’は、それぞれの場合において独立して、Ｈ又はＦである）の１個以上のヌクレオチドを含むＭＡＰＴ遺伝子の少なくとも一部と相補的なオリゴヌクレオチド。
［発明２］
前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、式（Ｉ）のヌクレオチドである、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３］
前記オリゴヌクレオチドが、２～４０個のヌクレオチドを含む、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明４］
前記オリゴヌクレオチドが、２～２６個の式（Ｉ）のヌクレオチドを含む、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明５］
前記オリゴヌクレオチドが、５～１０個の式（Ｉ）のヌクレオチドを含む、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明６］
Ｂが、式（Ｉ）の少なくとも１個のヌクレオチドにおいて未修飾核酸塩基である、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明７］
Ｂが、式（Ｉ）の少なくとも１個のヌクレオチドにおいて修飾核酸塩基である、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８］
Ｂが、式（Ｉ）の各ヌクレオチドにおいて未修飾核酸塩基である、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明９］
Ｂが、式（Ｉ）の各ヌクレオチドにおいて修飾核酸塩基である、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１０］
各Ｒ’が、式（Ｉ）の少なくとも１個のヌクレオチドにおいてＨである、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１１］
各Ｒ’が、式（Ｉ）の各ヌクレオチドにおいてＨである、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１２］
Ｒ １ が、式（Ｉ）の少なくとも１個のヌクレオチドにおいて－（ＣＨ ２ ） ２ ＯＣＨ ３ である、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１３］
Ｒ １ が、式（Ｉ）の各ヌクレオチドにおいて－（ＣＨ ２ ） ２ ＯＣＨ ３ である、発明１に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１４］
前記オリゴヌクレオチドがさらに、式（ＩＩ）：
Ｙは、Ｓ又はＯであり、
Ｒは、Ｈ又は正に荷電した対イオンであり、
Ｂは、核酸塩基であり、
Ｒ ２ は、－ＣＲ’ ３ 、－ＣＲ’ ２ ＯＣＲ’ ３ 、－（ＣＲ’ ２ ） ３ ＯＣＲ’ ３ 又は－（ＣＲ’ ２ ） １～２ ＣＲ’ ３ であるか、又はＲ ２ は、－（ＣＲ’ ２ ） ２ ＯＣＲ’ ３ であり、且つＹはＯであり、且つ
Ｒ’は、それぞれの場合において独立して、Ｈ又はＦである）の１個以上のヌクレオチドを含む、発明１～１３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１５］
前記オリゴヌクレオチドが、式（ＩＩ）（式中、Ｒ ２ は、－ＣＲ’ ３ である）の少なくとも１個のヌクレオチドを含む、発明１４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１６］
前記オリゴヌクレオチドが、式（ＩＩ）（式中、Ｒ ２ は、－（ＣＲ’ ２ ） １～２ ＯＣＲ’ ３ である）の少なくとも１個のヌクレオチドを含む、発明１４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１７］
前記オリゴヌクレオチドが、式（ＩＩ）（式中、Ｒ ２ は、－（ＣＲ’ ２ ） １～２ ＣＲ’ ３ である）の少なくとも１個のヌクレオチドを含む、発明１４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１８］
Ｂが、式（ＩＩ）の少なくとも１個のヌクレオチドにおいて修飾核酸塩基である、発明１４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明１９］
Ｙが、式（ＩＩ）の少なくとも１個のヌクレオチドにおいてＳである、発明１４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２０］
Ｙが、式（ＩＩ）の少なくとも１個のヌクレオチドにおいてＯである、発明１４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２１］
Ｙが、式（ＩＩ）の各ヌクレオチドにおいてＳである、発明１４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２２］
Ｙが、式（ＩＩ）の各ヌクレオチドにおいてＯである、発明１４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２３］
前記オリゴヌクレオチドがさらに、式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）：
Ｙは、Ｓ又はＯであり、
Ｒは、Ｈ又は正に荷電した対イオンであり、且つ
Ｂは、核酸塩基である）の１個以上のヌクレオチドを含む、発明１～２２のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２４］
前記オリゴヌクレオチドがさらに、式（Ｖ’）：
Ｙは、Ｓ又はＯであり、
Ｒは、Ｈ又は正に荷電した対イオンであり、
Ｂは、それぞれの場合において独立して、天然若しくは未修飾核酸塩基又は修飾核酸塩基であり、
Ａは、－（ＣＲ’’Ｒ’’） １～２ －であり、且つ
Ｒ’’は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ又はＭｅである）の１個以上のヌクレオチドを含む、発明１～２３のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２５］
前記オリゴヌクレオチドが、式（ＶＩ）：
５’Ｘ－Ｙ－Ｚ３’ （ＶＩ）
（式中、
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、２～１０個のヌクレオチドを含むドメインであり、前記Ｘ及びＺドメインの少なくとも１つは、少なくとも１個の式（Ｉ）のヌクレオチドを含み、且つ前記Ｙドメインのヌクレオチドの各々は、２’－デオキシヌクレオチドである）のコンストラクトにおいて配置される、発明１～２４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２６］
前記オリゴヌクレオチドが、１８～２２個のヌクレオチドを含む、発明２４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２７］
前記Ｘ及びＺドメインがそれぞれ、５～１０個のヌクレオチドを含む、発明２４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２８］
前記Ｙドメインが、５～１０個のヌクレオチドを含む、発明２４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明２９］
前記Ｘ及びＺドメインがそれぞれ、５～１０個のヌクレオチドを含み、且つ前記Ｙドメインが、５～１０個のヌクレオチドを含む、発明２４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３０］
前記Ｘ及びＺドメインがそれぞれ、５個のヌクレオチドを含み、且つ前記Ｙドメインが、１０個のヌクレオチドを含む、発明２４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３１］
前記Ｘ及びＺドメインの各ヌクレオチドが、式（Ｉ）のヌクレオチドである、発明２４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３２］
前記Ｘドメインの少なくとも１個のヌクレオチド及び前記Ｚドメインの少なくとも１個のヌクレオチドがそれぞれ、独立して、式（ＩＩ）のヌクレオチド、式（ＩＩＩａ）のヌクレオチド、及び式（ＩＩＩｂ）のヌクレオチドからなる群から選択される、発明２４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３３］
前記Ｘ及びＺドメインの少なくとも１個のヌクレオチドの各々が、同じヌクレオチドである、発明３２に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３４］
前記Ｙドメインの各ヌクレオチドが、チオホスフェートサブユニット間結合を介して連結される、発明２４に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３５］
前記オリゴヌクレオチドが、一本鎖である、発明１～３４のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３６］
前記オリゴヌクレオチドが、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、発明３５に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３７］
前記オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に相当する、発明１～３６のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３８］
前記オリゴヌクレオチドが、式（ＶＩ）：
５’Ｘ－Ｙ－Ｚ３’ （ＶＩ）
（式中、
前記Ｘ及びＺドメインはそれぞれ、５個のヌクレオチドを含み、各ヌクレオチドは、式（ＩＩ）：
Ｙは、Ｓであり、
Ｒは、Ｈであり、
Ｂは、核酸塩基であり、
Ｒ ２ は、（ＣＲ’ ２ ） ２ ＯＣＲ’ ３ であり、各Ｒ’は、Ｈであり；且つ
前記Ｙドメインは、それぞれホスホロチオエート結合を介して連結された１０個のヌクレオチドを含み且つそれぞれ２’－デオキシヌクレオチドを含む）の構造を有する）のコンストラクトにおいて配置される、発明３７に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明３９］
式（ＶＩ）：
５’Ｘ－Ｙ－Ｚ３’ （ＶＩ）
（式中、
Ｘ－Ｙ－Ｚは、１８～２２個のヌクレオシドの配列を含むキメラオリゴヌクレオチドであり、且つ任意選択によりリガンド標的化基に対して５’及び／又は３’末端でコンジュゲートされ；
Ｘは、３～１０ヌクレオシド長である修飾ヌクレオシドの配列を含むドメインであり；
Ｚは、３～１０ヌクレオシド長である修飾ヌクレオシドの配列を含むドメインであり；且つ
Ｙは、チオホスフェートサブユニット間結合を介して連結された２～１０個の２’－デオキシ－ヌクレオシドの配列を含むドメインである）によって表されるＭＡＰＴ遺伝子の少なくとも一部と相補的なキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４０］
前記Ｙドメインが、６～１０個のヌクレオシド長である、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４１］
前記Ｘ及び／又はＺドメインが、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダート又はＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダートサブユニット間結合を介して連結された修飾ヌクレオシドの配列を含む、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４２］
前記Ｙドメインが、少なくとも１つのホスホジエステルサブユニット間結合を含む、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４３］
前記Ｙドメインが、チオホスフェートサブユニット間結合、及び任意選択により、１個又は２個のホスホジエステルサブユニット間結合を介して連結された２’－デオキシ－ヌクレオシドからなる、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４４］
前記Ｘドメインが、修飾ヌクレオシドを含み、前記修飾が、独立して、２’－Ｆ、２’－Ｆ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－ＯＭｅ、２’－ＯＭｅ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－Ｏ－メトキシエトキシ、２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’、立体構造的に制限されたヌクレオシド、２’－ＯＨ－Ｎ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダート及び２’－ＯＨ－Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダートからなる群から選択される、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４５］
Ｚの機能ドメインが、修飾ヌクレオシドを含み、前記修飾が、２’－Ｆ、２’－Ｆ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－ＯＭｅ、２’－ＯＭｅ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－Ｏ－メトキシエトキシ、２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’、立体構造的に制限されたヌクレオシド、２’－ＯＨ－Ｎ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダート及び２’－ＯＨ－Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダートからなる群から選択される、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４６］
前記Ｘ及び／又はＺドメインが、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダートサブユニット間結合を介して連結された１個以上の２’－デオキシ－ヌクレオシドを含む、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４７］
前記Ｘ及びＺドメインが、１個以上の２’－アラビノ－Ｆ及び／又は２’－リボ－Ｆ修飾ヌクレオシドを含み、各前記ヌクレオシドが、独立して、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダート又はＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダートサブユニット間結合の少なくとも１つを介して連結される、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４８］
前記Ｘ及びＺドメインが、１個以上の２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドを含み、各前記ヌクレオシドが、独立して、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダート、Ｎ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダート、又はチオホスフェートサブユニット間結合の少なくとも１つを介して連結される、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明４９］
前記Ｘ及びＺドメインの各々における前記修飾ヌクレオシドが、チオホスフェートサブユニット間結合を介して連結された２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドであり、且つ前記修飾ヌクレオシドが、５－メチルシトシン核酸塩基を含むが、任意選択によりシトシンを含まない、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５０］
前記修飾ヌクレオシドが、２，６－ジアミノプリン核酸塩基を含むが、任意選択によりアデニンを含まない、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５１］
前記修飾ヌクレオシドが、５－メチルウラシル核酸塩基を含むが、任意選択によりウラシルを含まない、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５２］
前記修飾ヌクレオシドが、２，６－ジアミノプリン核酸塩基を含むが、アデニン及び５－メチルウラシル核酸塩基、並びに任意選択によりウラシルを含まない、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５３］
前記Ｙドメインが、６～８個の２’－デオキシ－ヌクレオシドを含む、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５４］
前記Ｘ及びＺドメインの各々における前記修飾ヌクレオシドが、チオホスフェートサブユニット間結合を介して任意選択により連結された２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシド及び立体構造的に制限されたヌクレオシドを含み、且つ前記２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドが、５－メチルシトシン核酸塩基を含むが、任意選択によりシトシンを含まない、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５５］
前記Ｘ及びＺドメインの各々における前記修飾ヌクレオシドが、２’－ＯＭｅ及び立体構造的に制限されたヌクレオシドを含む、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５６］
前記Ｘ及びＺドメインの各々における前記修飾ヌクレオシドが、立体構造的に制限されたヌクレオシドを含み、且つ少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダート又はＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダートサブユニット間結合を含む、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５７］
前記Ｙドメインが、７～８個の２’－デオキシ－ヌクレオシドを含む、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５８］
前記２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドが、５－メチルウラシル核酸塩基を含むが、任意選択によりウラシルを含まない、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明５９］
前記Ｙドメインが、９～１０個の２’－デオキシ－ヌクレオシドを含む、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明６０］
前記Ｘ及びＺドメインが、式（Ａ１）：
Ａは、それぞれの場合において独立して、ＮＨ又はＯであり；
Ｂは、それぞれの場合において独立して、未修飾又は修飾核酸塩基であり；
Ｗは、それぞれの場合において独立して、ＯＲ又はＳＲであり、Ｒは、Ｈ又は正に荷電した対イオンであり；
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、及びＯ－メトキシエトキシからなる群から選択され；
Ｒ’’’は、Ｈであるか、又はＲ’及びＲ’’’を合わせて－Ｏ－ＣＨ ２ －又は－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ２ －を形成し、且つ
ａは、３～９の整数であり、
Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’がそれぞれＨである場合、ＡはＮＨであり、且つ任意選択によりＡがＯである場合、ＷはＳＲである）によって表されるヌクレオチドを含む、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明６１］
前記Ｘ及び／又はＺドメインが、１個以上のオリゴヌクレオチドを含み、前記修飾が、２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’である、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明６２］
前記Ｘドメインが、１個以上のオリゴヌクレオチドを含み、前記修飾が２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’である、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明６３］
前記Ｚドメインが、１個以上のオリゴヌクレオチドを含み、前記修飾が２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’である、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明６４］
前記オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に相当する、発明３９に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明６５］
ＭＡＰＴ遺伝子配列の少なくとも一部と相補的な配列を有するキメラオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、式（ＶＩＩ）：
５’－Ｘ’－Ｙ’－Ｚ’－３’ （ＶＩＩ）
（式中、
Ｘ’－Ｙ’－Ｚ’は、１６～２２個のヌクレオシドの配列を含むキメラオリゴヌクレオチドであり、且つ任意選択により５’及び／又は３’末端でコンジュゲートされ；
Ｘ’は、３～１０ヌクレオシド長である修飾ヌクレオシドの配列を含むドメインであり；
Ｚ’は、３～１０ヌクレオシド長である修飾ヌクレオシドの配列を含むドメインであり；且つ
Ｙ’は、サブユニット間結合を介して連結された２～４個の２’－デオキシ－ヌクレオシドの配列を含むドメインであり、
前記Ｘ’及び／又はＺ’ドメインは、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダート又はＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダートサブユニット間結合を介して連結された修飾ヌクレオシドの配列を含む）によって表されるコンストラクトを含む、キメラオリゴヌクレオチド。
［発明６６］
前記Ｙ’ドメインが、チオホスフェートサブユニット間結合、及び任意選択により、１個のホスホジエステルサブユニット間結合を介して連結された２’－デオキシ－ヌクレオシドからなる、発明６５に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明６７］
前記Ｘ’ドメインが、９～１０個のヌクレオシド長である、発明６５に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明６８］
前記Ｘ’ドメインが、修飾ヌクレオシドを含み、前記修飾が、２’－Ｆ、２’－Ｆ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－ＯＭｅ、２’－ＯＭｅ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－Ｏ－メトキシエトキシ、２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’、及び立体構造的に制限されたヌクレオシドからなる群から選択される、発明６５に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明６９］
前記Ｚ’ドメインが、修飾ヌクレオシドを含み、前記修飾が、２’－Ｆ、２’－Ｆ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－ＯＨ、２’－ＯＭｅ、２’－ＯＭｅ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－Ｏ－メトキシエトキシ、２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’、及び立体構造的に制限されたヌクレオシドからなる群から選択される、発明６５に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明７０］
前記Ｘ’及び／又はＺ’ドメインが、１個以上の２’－アラビノ－Ｆ及び／又は２’－リボ－Ｆ修飾ヌクレオシドを含む、発明６５に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明７１］
前記Ｘ’及び／又はＺ’ドメインにおける前記修飾ヌクレオシドが、２’－ＯＭｅ及び立体構造的に制限されたヌクレオシドを含む、発明６５に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明７２］
前記Ｘ’及び／又はＺ’ドメインにおける前記修飾ヌクレオシドが、立体構造的に制限されたヌクレオシド及びＮ３’→Ｐ５’修飾を含む、発明６５に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明７３］
前記配列が、表Ｂにおいて２～４個のヌクレオチドＹドメインを有するものから選択される、発明６５に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明７４］
前記オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に相当する、発明６５に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
［発明７５］
ＭＡＰＴ遺伝子配列の少なくとも一部と相補的な配列を有するオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、以下の式（Ａ）：
Ｘ Ａ は、ＮＨ又はＯであり、
Ｙは、ＯＲ又はＳＲであり、Ｒは、Ｈ又は正に荷電した対イオンであり、
Ｂ Ａ は、それぞれの場合において独立して、天然若しくは未修飾核酸塩基又は修飾核酸塩基であり、
Ｒ Ａ ’及びＲ Ａ ’’はそれぞれ、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｏ－メトキシエトキシから選択され、且つ
Ｒ Ａ ’’’は、Ｈであるか、又はＲ Ａ ’及びＲ Ａ ’’’を合わせて－Ｏ－ＣＨ ２ －又は－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ２ －を形成する）の１個以上のヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド。
［発明７６］
Ｒ Ａ ’及びＲ Ａ ’’’がＨであり；且つＲ Ａ ’’がＦである、発明７５に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明７７］
Ｒ Ａ ’及びＲ Ａ ’’がＨであり；且つＲ Ａ ’’’がＦ、ＯＨ、Ｈ又はＯＭｅである、発明７５に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明７８］
Ｘ Ａ がＮＨであり；Ｂ Ａ が未修飾又は修飾核酸塩基であり；Ｒ Ａ ’及びＲ Ａ ’’’を合わせて、立体構造的に制限されたヌクレオシド（例えば、－Ｏ－ＣＨ ２ －又は－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ２ －）を形成し；且つＲＡ’’がＨである、発明７５に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明７９］
Ｒ Ａ ’及びＲ Ａ ’’の少なくとも１つが、Ｈである、発明７５に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８０］
Ｂ Ａ がプリン核酸塩基であるとき、Ｒ Ａ ’及びＲ Ａ ’’の少なくとも１つは、ＯＨ又はＦであり、且つ／又はＢ Ａ がピリミジン核酸塩基であるとき、Ｒ Ａ ’及びＲ Ａ ’’の少なくとも１つは、ＯＭｅ、ＯＨ又はＦである、発明７５に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８１］
前記修飾核酸塩基が、５－メチルシトシン、２，６－ジアミノプリン、５－メチルウラシル、及びｇ－クランプから選択される、発明７５に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８２］
ＭＡＰＴ遺伝子配列と相補的な配列を有するオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、以下の式（ＩＸ）：
Ｒは、Ｈ又は正に荷電した対イオンであり、
Ｂ Ｂ は、それぞれの場合において独立して、天然若しくは未修飾核酸塩基又は修飾核酸塩基であり、
Ｒ Ｂ ’及びＲ Ｂ ’’はそれぞれ、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｏ－メトキシエトキシから選択され、且つ
Ｒ Ｂ ’’’は、Ｈであるか、又はＲ Ｂ ’及びＲ Ｂ ’’’を合わせて－Ｏ－ＣＨ ２ －又は－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ２ －を形成する）の１０個以上のヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド。
［発明８３］
Ｒ Ｂ ’及びＲ Ｂ ’’’がＨであり；且つＲ Ｂ ’’がＦである、発明８２に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８４］
Ｒ Ｂ ’及びＲ Ｂ ’’がＨであり；且つＲ Ｂ ’’’がＦ、ＯＨ、Ｈ又はＯＭｅである、発明８２に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８５］
Ｂ Ｂ が未修飾又は修飾核酸塩基であり；Ｒ Ｂ ’及びＲ Ｂ ’’’を合わせて、立体構造的に制限されたヌクレオシド（例えば、－Ｏ－ＣＨ ２ －又は－Ｏ－（ＣＨ ２ ） ２ －）を形成し；且つＲ Ｂ ’’がＨである、発明８２に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８６］
Ｒ Ｂ ’及びＲ Ｂ ’’の少なくとも１つが、Ｈである、発明８２に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８７］
Ｂ Ｂ がプリン核酸塩基であるとき、Ｒ Ｂ ’及びＲ Ｂ ’’の少なくとも１つは、ＯＨ又はＦであり、且つ／又はＢ Ｂ がピリミジン核酸塩基であるとき、Ｒ Ｂ ’及びＲ Ｂ ’’の少なくとも１つは、ＯＭｅ、ＯＨ又はＦである、発明８２に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８８］
前記修飾核酸塩基が、５－メチルシトシン、２，６－ジアミノプリン、５－メチルウラシル、及びｇ－クランプから選択される、発明８２に記載のオリゴヌクレオチド。
［発明８９］
発明１～８８のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［発明９０］
前記組成物が、髄腔内又は脳室内送達に好適である、発明８９に記載の医薬組成物。
［発明９１］
ＣＮＳ細胞におけるＭＡＰＴ遺伝子発現を阻害する方法であって、前記細胞を発明１～９０のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含む、方法。
［発明９２］
ＣＮＳ細胞におけるＭＡＰＴ ｍＲＮＡの転写を阻害する方法であって、前記細胞を発明１～９０のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含む、方法。
［発明９３］
タウオパチーを有する対象を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の発明１～９０のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物を投与することを含む、方法。
［発明９４］
前記タウオパチーが、アルツハイマー病である、発明９３に記載の方法。
［発明９５］
ＭＡＰＴ遺伝子と複合体を形成した前記オリゴヌクレオチドが、＞３７℃の融解温度（Ｔｍ）を有する、発明１～９４のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［発明９６］
タウオパチーを有する対象を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の発明１～９０のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物を投与することを含む、方法。
［発明９７］
前記タウオパチーが、アルツハイマー病である、発明９６に記載の方法。
［発明９８］
ＣＮＳ細胞においてＭＡＰＴ ｍＲＮＡの発現を阻害する方法であって、前記細胞を発明１～９０のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含み、前記オリゴヌクレオチドが、前記ＭＡＰＴ ｍＲＮＡの少なくとも一部と相補的であるか又はハイブリダイズする核酸塩基配列を含有する、方法。
［発明９９］
タウオパチーを有する対象を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の発明１～９０のいずれかに記載の前記オリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド又は組成物を投与することを含み、前記オリゴヌクレオチドが、前記ＭＡＰＴ遺伝子配列の少なくとも一部と相補的であるか又はハイブリダイズする核酸塩基配列を含有する、方法。
［発明１００］
前記タウオパチーが、アルツハイマー病である、発明９９に記載の方法。
［発明１０１］
標的核酸と発明１～９０のいずれかに記載の前記オリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド又は組成物を含むアンチセンス化合物を接触させることによってＭＡＰＴ遺伝子の発現を調節する方法であって、前記オリゴヌクレオチドが、前記ＭＡＰＴ遺伝子の少なくとも一部と相補的であるか又はハイブリダイズする核酸塩基配列を含有する、方法。
［発明１０２］
前記ＭＡＰＴ遺伝子の一部が、エクソン５である、発明９８、９９及び１０１のいずれかに記載の方法。
Claims (33)
- 式（ＶＩ）：
５’Ｘ－Ｙ－Ｚ３’ （ＶＩ）
（式中、
Ｘ－Ｙ－Ｚは、１８～２２個のヌクレオシドの配列を含むキメラオリゴヌクレオチドであり、且つ任意選択によりリガンド標的化基に対して５’及び／又は３’末端でコンジュゲートされ；
Ｘは、３～１０ヌクレオシド長である修飾ヌクレオシドの配列を含むドメインであり；
Ｚは、３～１０ヌクレオシド長である修飾ヌクレオシドの配列を含むドメインであり；且つ
Ｙは、チオホスフェートサブユニット間結合を介して連結された２～１０個の２’－デオキシ－ヌクレオシドの配列を含むドメインであり、
前記オリゴヌクレオチドは、配列番号３、配列番号４、配列番号５及び配列番号６に示される塩基配列の少なくとも１つと親和性を示すものである）によって表されるＭＡＰＴ遺伝子の少なくとも一部と相補的なキメラオリゴヌクレオチド。 - 前記Ｙドメインが、６～１０個のヌクレオシド長である、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記Ｘ及び／又はＺドメインが、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダート又はＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダートサブユニット間結合を介して連結された修飾ヌクレオシドの配列を含む、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記Ｙドメインが、少なくとも１つのホスホジエステルサブユニット間結合を含む、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記Ｙドメインが、チオホスフェートサブユニット間結合、及び任意選択により、１個又は２個のホスホジエステルサブユニット間結合を介して連結された２’－デオキシ－ヌクレオシドからなる、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記Ｘドメインが、修飾ヌクレオシドを含み、前記修飾が、独立して、２’－Ｆ、２’－Ｆ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－ＯＭｅ、２’－ＯＭｅ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－Ｏ－メトキシエトキシ、２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’、立体構造的に制限されたヌクレオシド、２’－ＯＨ－Ｎ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダート及び２’－ＯＨ－Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダートからなる群から選択される、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- Ｚの機能ドメインが、修飾ヌクレオシドを含み、前記修飾が、２’－Ｆ、２’－Ｆ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－ＯＭｅ、２’－ＯＭｅ－Ｎ３’→Ｐ５’、２’－Ｏ－メトキシエトキシ、２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’、立体構造的に制限されたヌクレオシド、２’－ＯＨ－Ｎ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダート及び２’－ＯＨ－Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダートからなる群から選択される、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記Ｘ及び／又はＺドメインが、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダートサブユニット間結合を介して連結された１個以上の２’－デオキシ－ヌクレオシドを含む、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記Ｘ及びＺドメインが、１個以上の２’－アラビノ－Ｆ及び／又は２’－リボ－Ｆ修飾ヌクレオシドを含み、各前記ヌクレオシドが、独立して、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダート又はＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダートサブユニット間結合の少なくとも１つを介して連結される、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記Ｘ及びＺドメインが、１個以上の２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドを含み、各前記ヌクレオシドが、独立して、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダート、Ｎ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダート、又はチオホスフェートサブユニット間結合の少なくとも１つを介して連結される、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記Ｘ及びＺドメインの各々における前記修飾ヌクレオシドが、チオホスフェートサブユニット間結合を介して連結された２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドであり、且つ前記修飾ヌクレオシドが、５－メチルシトシン核酸塩基を含むが、任意選択によりシトシンを含まない、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記修飾ヌクレオシドが、２，６－ジアミノプリン核酸塩基を含むが、任意選択によりアデニンを含まない、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記修飾ヌクレオシドが、５－メチルウラシル核酸塩基を含むが、任意選択によりウラシルを含まない、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記修飾ヌクレオシドが、２，６－ジアミノプリン核酸塩基を含むが、アデニン及び５－メチルウラシル核酸塩基、並びに任意選択によりウラシルを含まない、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記Ｙドメインが、６～８個の２’－デオキシ－ヌクレオシドを含む、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記Ｘ及びＺドメインの各々における前記修飾ヌクレオシドが、チオホスフェートサブユニット間結合を介して任意選択により連結された２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシド及び立体構造的に制限されたヌクレオシドを含み、且つ前記２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドが、５－メチルシトシン核酸塩基を含むが、任意選択によりシトシンを含まない、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記Ｘ及びＺドメインの各々における前記修飾ヌクレオシドが、２’－ＯＭｅ及び立体構造的に制限されたヌクレオシドを含む、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記Ｘ及びＺドメインの各々における前記修飾ヌクレオシドが、立体構造的に制限されたヌクレオシドを含み、且つ少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホロアミダート又はＮ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダートサブユニット間結合を含む、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記Ｙドメインが、７～８個の２’－デオキシ－ヌクレオシドを含む、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドが、５－メチルウラシル核酸塩基を含むが、任意選択によりウラシルを含まない、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記Ｙドメインが、９～１０個の２’－デオキシ－ヌクレオシドを含む、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記Ｘ及びＺドメインが、式（Ａ１）：
Ａは、それぞれの場合において独立して、ＮＨ又はＯであり；
Ｂは、それぞれの場合において独立して、未修飾又は修飾核酸塩基であり；
Ｗは、それぞれの場合において独立して、ＯＲ又はＳＲであり、Ｒは、Ｈ又は正に荷電した対イオンであり；
Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、及びＯ－メトキシエトキシからなる群から選択され；
Ｒ’’’は、Ｈであるか、又はＲ’及びＲ’’’を合わせて－Ｏ－ＣＨ２－又は－Ｏ－（ＣＨ２）２－を形成し、且つ
ａは、３～９の整数であり、
Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’がそれぞれＨである場合、ＡはＮＨであり、且つ任意選択によりＡがＯである場合、ＷはＳＲである）によって表されるヌクレオチドを含む、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。 - 前記Ｘ及び／又はＺドメインが、１個以上のオリゴヌクレオチドを含み、前記修飾が、２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’である、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記Ｘドメインが、１個以上のオリゴヌクレオチドを含み、前記修飾が２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’である、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記Ｚドメインが、１個以上のオリゴヌクレオチドを含み、前記修飾が２’－Ｏ－メトキシエトキシ－Ｎ３’→Ｐ５’である、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１、配列番号４０、配列番号４１、又は配列番号４２に相当する、請求項１に記載のキメラオリゴヌクレオチド。
- 請求項１～２６のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記組成物が、髄腔内又は脳室内送達に好適である、請求項２７に記載の医薬組成物。
- ＣＮＳ細胞におけるＭＡＰＴ遺伝子発現を阻害する方法であって、前記細胞を請求項１～２８のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含む、方法。
- ＣＮＳ細胞におけるＭＡＰＴ ｍＲＮＡの転写を阻害する方法であって、前記細胞を請求項１～２８のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含む、方法。
- ＭＡＰＴ遺伝子と複合体を形成した前記オリゴヌクレオチドが、＞３７℃の融解温度（Ｔｍ）を有する、請求項１～２８のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- ＣＮＳ細胞においてＭＡＰＴ ｍＲＮＡの発現を阻害する方法であって、前記細胞を請求項１～２８のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含み、前記オリゴヌクレオチドが、前記ＭＡＰＴ ｍＲＮＡの少なくとも一部と相補的であるか又はハイブリダイズする核酸塩基配列を含有する、方法。
- 標的核酸と請求項１～２８のいずれかに記載の前記オリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド又は組成物を含むアンチセンス化合物を接触させることによってＭＡＰＴ遺伝子の発現を調節する方法であって、前記オリゴヌクレオチドが、前記ＭＡＰＴ遺伝子の少なくとも一部と相補的であるか又はハイブリダイズする核酸塩基配列を含有する、方法。
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