JP2019530656A - 4’−リン酸アナログ及びそれを含むオリゴヌクレオチド - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年9月2日に提出された米国仮特許出願番号第62/383,207号及び2016年9月12日に提出された米国仮特許出願番号第62/393,401号出願日の利益を主張し、これに依拠し、これらの全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示をより容易に理解するために、特定の用語は、最初に以下に定義する。以下の用語及び他の用語に対するさらなる定義は、本明細書を通して説明され得る。以下に記載される用語の定義が、参照により組み込まれる出願または特許における定義と矛盾する場合、本出願に記載される定義は、用語の意味を理解するために使用されるべきである。
本明細書中で使用される場合、「5’末端ヌクレオチド」という用語は、オリゴヌクレオチドの5’末端に位置するヌクレオチドを指す。5’末端ヌクレオチドは、本出願では、「N1ヌクレオチド」とも呼ばれ得る。
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、及びアリールカルボニル部分を指す。
本明細書で使用される場合、「脂肪族基」という用語は、1つ以上の官能基で任意に置換される、飽和及び不飽和の両方の直鎖(すなわち、非分枝鎖)または分枝鎖の炭化水素を指す。「置換脂肪族」という用語は、置換基を有する脂肪族部分を指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子部分に結合したアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有し、且つ約2〜約20の範囲の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を指す。「置換アルケニル」は、1つ以上の置換基をさらに有するアルケニル基を指す。本明細書で使用される場合、「低級アルケニル」は、約2〜約6の炭素原子を有するアルケニル部分を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、1〜約20の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を指す。本明細書に現れる時はいつでも、「C1−C6アルキル」のような数値範囲は、アルキル基が、1つのみの炭素原子、2つの炭素原子、3つの炭素原子など、6つ以下の炭素原子を含んでもよいが、「アルキル」という用語は、数値範囲の炭素原子が指定されていない場合も含む。例えば、「アルキル」という用語は、C1−C10間のサブレンジ(例えば、C1−C6)を指し得る。「置換アルキル」は、置換基を有するアルキル部分を指す。本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、1〜約6つの炭素原子を有するアルキル部分を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」という用語は、アミン官能基を有するアルキルラジカルを指す。アルキルアミノは、置換されても、置換されなくてもよい。
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有し、且つ約2〜約20の範囲の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を指す。「置換アルキニル」は、1つ以上の置換基をさらに有するアルキニル基を指す。本明細書で使用される場合、「低級アルキニル」は、約2〜約6つの炭素原子を有するアルキニル部分を指す。
本明細書で使用される場合、「およそ」または「約」という用語は、目的の1つ以上の値に適用される場合、所定の参照値と同様の値を指す。特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途文脈から明らかでない限り、記載の参照値のいずれかの(より大きいまたはより小さい)方向に、25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、またはそれ未満に入る幅広い値を指す(このような数が可能な値の100%を超える場合を除く)。
本明細書で使用される場合、「アプタマー」という用語は、核酸、タンパク質、特定の全細胞、または特定の組織を含む特定の標的に対して結合親和性を有するオリゴヌクレオチドを指す。アプタマーは、当該技術分野で既知の方法を使用して、例えば、核酸の大きなランダム配列プールからin vitro選択することにより、得られてもよい。Lee et al.,Nucleic Acid Res.,2004,32:D95−D100。
本明細書で使用される場合、「アンタゴミア」という用語は、外因性RNAi阻害剤分子または天然のmiRNAのガイド鎖を含む特定の標的に対する結合親和性を有するオリゴヌクレオチドを指す(Krutzfeldt et al.Nature 2005,438(7068):685−689)。
二本鎖RNAi阻害剤分子は、2つのオリゴヌクレオチド鎖:アンチセンス鎖及びセンス鎖、を含む。アンチセンス鎖またはその領域は、標的核酸の対応する領域と、部分的に、実質的に、または完全に相補的である。加えて、二本鎖RNAi阻害物質分子またはその領域のアンチセンス鎖は、二本鎖RNAi阻害物質分子またはその領域のセンス鎖と、部分的に、実質的に、または完全に相補的である。特定の実施形態では、アンチセンス鎖は、標的核酸配列と非相補的であるヌクレオチドを含有してもよい。非相補的ヌクレオチドは、相補配列のどちら側にあってもよく、または相補配列の両側にあってもよい。特定の実施形態では、アンチセンス鎖またはその領域は、センス鎖またはその領域と部分的にまたは実質的に相補的である場合、非相補的ヌクレオチドは、1つ以上の相補的な領域(例えば、1つ以上のミスマッチ)の間に位置してもよい。二本鎖RNAi阻害剤分子のアンチセンス鎖は、ガイド鎖とも呼ばれる。
本明細書で使用される「芳香族基」という用語は、4n+2π電子(式中、nは整数である)を含有する非局在化π電子系を有する平面環を指す。芳香環は、5、6、7、8、9、または9つを超える原子から形成することができる。「芳香族」という用語は、炭素環式アリール(例えば、フェニル)及び複素環式アリール(または「ヘテロアリール」もしくは「ヘテロ芳香族」)基(例えば、ピリジン)の両方を包含するものである。用語は、単環式または縮合環式多環式環、すなわち、炭素原子の隣接対を共有する環、を含む。「置換芳香族」は、1つ以上の置換基をさらに有する芳香族基を指す。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、5〜19までの範囲の炭素原子を有する芳香族単環式または多環式基を指す。「置換アリール」は、1つ以上の置換基をさらに有するアリール基を指す。
本明細書で使用される場合、「標準的RNA阻害剤分子」という用語は、核酸の2つの鎖を指し、それぞれは、二本鎖核酸の形成のための19塩基対長である中央の相補的な領域及び3’末端のそれぞれの2つのヌクレオチドオーバーハングを有する21ヌクレオチド長である。
本明細書で使用される場合、「相補的」という用語は、2つのヌクレオチドが互いに塩基対を形成することを許容する(例えば、2つの対向する核酸上または単一の核酸鎖の対向領域上の)2つのヌクレオチドの間の構造的関係を指す。例えば、対向する核酸のピリミジンヌクレオチドと相補的な1つの核酸のプリンヌクレオチドは、互いに水素結合を形成することにより、一緒に塩基対合してもよい。一部の実施形態では、相補的ヌクレオチドは、Watson−Crick様式で、または安定な二重鎖の形成を可能にする任意の他の様式で塩基対合し得る。「完全な相補性」または100%の相補性は、第1のオリゴヌクレオチド鎖または第1のオリゴヌクレオチド鎖のセグメントの各ヌクレオチドモノマーが、第2のオリゴヌクレオチド鎖または第2のオリゴヌクレオチド鎖のセグメントの各ヌクレオチドモノマーを有する塩基対を形成し得る状態を指す。100%未満の相補性は、2つのオリゴヌクレオチド鎖(または2つのオリゴヌクレオチド鎖の2つのセグメント)の一部であるが、全部ではないヌクレオチドモノマーが互いに塩基対を形成し得る状況を指す。「実質的相補性」は、互いに90%以上の相補性を示す2つのオリゴヌクレオチド鎖(または2つのオリゴヌクレオチド鎖のセグメント)を指す。「十分に相補的」とは、標的mRNAによりコードされるタンパク質の量が低減するような、標的mRNAと核酸阻害剤分子の間の相補性を指す。
本明細書で使用される場合、「相補鎖」という用語は、他の鎖と、部分的に、実質的に、または完全に相補的である二本鎖核酸阻害剤分子の鎖を指す。
本明細書で使用される場合、「従来のアンチセンスオリゴヌクレオチド」という用語は、以下の機序:(1)立体障害、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、遺伝子の転写、pre−mRNAのスプライシング、及びmRNAの翻訳を直接干渉することによる遺伝子発現及び/またはコードされたタンパク質の産生に関与する事象のシーケンスにおける一部のステップを妨げる;(2)RNase Hによる標的遺伝子のRNA転写物の酵素消化の誘導;(3)RNase Lによる標的遺伝子のRNA転写物の酵素消化の誘導;(4)RNase Pによる標的遺伝子のRNA転写物の酵素消化の誘導;(5)二本鎖RNaseによる標的遺伝子のRNA転写物の酵素消化の誘導;ならびに(6)組み合わされた立体障害及び同じアンチセンスオリゴでの酵素消化活性の誘導、のうちの1つにより標的遺伝子の発現を阻害する一本鎖オリゴヌクレオチドを指す。従来のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、RNAi阻害剤分子のようなRNAi作用機序を有さない。RNAi阻害剤分子は、アンチセンス鎖がAgo2タンパク質を目的の標的(複数可)に向けるように、RNAiアンチセンス鎖と結合するAgo2の要件を含むいくつかの方法で、従来のアンチセンスオリゴヌクレオチドと区別することができ、Ago2は、標的のサイレンシングに必要とされる。
Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats(「CRISPR」)は、侵入するファージ及びプラスミドに対する防御に関与する微生物ヌクレアーゼ系である。Wright et al.,Cell,2016,164:29−44。本原核生物系は、真核生物細胞のゲノムにおいて目的の標的核酸配列を編集することに使用されるために適合されている。Cong et al.,Science,2013,339:819−23;Mali et al.,Science,2013,339:823−26;Woo Cho et al.,Nat.Biotechnology,2013,31(3):230−232。本明細書で使用される場合、「CRISPR RNA」という用語は、「CRISPR」RNA(crRNA)部分及び/またはトランス活性化crRNA(tracrRNA)部分を含む核酸を指し、CRISPR部分は、トレーサーメイト配列及びtracrRNA部分がハイブリダイズしてガイドRNAを形成するように、標的核酸と部分的に、実質的に、または完全に相補的である第1の配列及びtracrRNA部分と十分に相補的である第2の配列(トレーサーメイト配列とも呼ばれる)を有する。ガイドRNAは、CASエンドヌクレアーゼ(例えば、Cas9)などのエンドヌクレアーゼと複合体を形成し、標的核酸の切断を媒介するヌクレアーゼを導く。特定の実施形態では、crRNA部分は、キメラガイドRNAを形成するように、tracrRNA部分に融合される。Jinek et al.,Science,2012,337:816−21。特定の実施形態では、crRNA部分の第1の配列は、標的核酸にハイブリダイズする約16〜約24ヌクレオチド、好ましくは、約20ヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、ガイドRNAは、約10〜500ヌクレオチドである。他の態様では、ガイドRNAは、約20〜100ヌクレオチドである。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、3〜12の炭素、例えば、3〜8つの炭素、例えば、3〜6つの炭素、を含有する環状(即ち、環含有)炭化水素基を指す。「置換シクロアルキル」は、1つ以上の置換基をさらに有するシクロアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「送達剤」という用語は、オリゴヌクレオチドと複合化または結合され、且つ細胞への移入を媒介するトランスフェクション剤またはリガンドを指す。本用語は、例えば、オリゴヌクレオチドの負電荷に結合する正味の正電荷を有するカチオン性リポソームを包含する。本用語は、GalNAc及びコレステロールなどの、本明細書に記載されるようなコンジュゲートも包含し、これは、特定の組織への送達を導くように、オリゴヌクレオチドに共有結合させることができる。さらなる特定の好適な送達剤もまた、本明細書に記載される。
本明細書で使用される場合、「デオキシリボヌクレオチド」という用語は、糖部分の2’位に水素基を有するヌクレオチドを指す。
本明細書で使用される場合、「ジスルフィド」という用語は、基
本明細書で使用される場合、核酸(例えば、オリゴヌクレオチド)に関して「二重鎖」という用語は、ヌクレオチドの2つの逆平行配列の相補的塩基対合を通して形成される二重らせん構造を指す。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、例えば、所望の粘稠性または安定化効果を提供するためか、またはこれに寄与するために、組成物中に含まれ得る非治療薬を指す。
本明細書で使用される場合、「フラノース」という用語は、5員環構造を有する炭水化物を指し、環構造は、4つの炭素原子及び1つの酸素原子を有し、式XVII:
本明細書で使用される場合、「グルタチオン」(GSH)という用語は、以下の式XVIIIの構造を有するトリペプチドを指す。GSHは、およそ1〜10mMの濃度で細胞中に存在する。GSHは、ジスルフィド結合を含むグルタチオン感受性結合を還元する。過程で、グルタチオンは、酸化型であるグルタチオンジスルフィド(GSSG)に変換される。酸化されると、グルタチオンは、電子供与体としてNADPHを使用して、グルタチオン還元酵素により還元することができる。
本明細書で使用される場合、「グルタチオン感受性化合物」または「グルタチオン感受性部分」という用語は互換的に使用され、ジスルフィド架橋またはスルホニル基などの、少なくとも1つのグルタチオン感受性結合を含有する任意の化合物(例えば、オリゴヌクレオチド、ヌクレオチド、もしくはヌクレオシド)または部分を指す。本明細書で使用される場合、「グルタチオン感受性オリゴヌクレオチド」は、グルタチオン感受性結合を含有する少なくとも1つのヌクレオチドを含有するオリゴヌクレオチドである。
本明細書で使用される場合、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、互換性であり、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される原子を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、それに取り付けられた1つ以上のハロゲン原子を有するアルキル基を指し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル等のような基により例示される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する芳香環系を指す。ヘテロアリール環は、1つ以上のヘテロアリール環、芳香族、もしくは非芳香族炭化水素環またはヘテロシクロアルキル環に縮合することができるか、または別の方法で結合することができる。
本明細書で使用される場合、「複素環」または「複素環式」という用語は、環構造の部分として1つ以上のヘテロ原子(例えば、N、O、Sなど)を含有し、且つ3〜14の炭素原子の範囲を有する非芳香族環式(すなわち、環含有)基を指す。「置換複素環式」または「置換複素環」は、1つ以上の置換基をさらに有する複素環式基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヌクレオチド間結合基」または「ヌクレオチド間結合」という用語は、2つのヌクレオシド部分を共有結合することが可能な化学基を指す。通常は、化学基は、ホスホまたはホスファイト基を含有するリン含有結合基である。ホスホ結合基は、ホスホジエステル結合、ホスホロジチオアート結合、ホスホロチオアート結合、ホスホトリエステル結合、チオノアルキルホスホナート結合、チオノアルキルホスホトリエステル結合、ホスホルアミダイト結合、ホスホナート結合、及び/またはボラノホスファート結合を含むものとする。多くのリン含有結合は、例えば、米国特許第3,687,808号;同第4,469,863号;同第4,476,301号;同第5,023,243号;同第5,177,196号;同第5,188,897号;同第5,264,423号;同第5,276,019号;同第5,278,302号;同第5,286,717号;同第5,321,131号;同第5,399,676号;同第5,405,939号;同第5,453,496号;同第5,455,233号;同第5,466,677号;同第5,476,925号;同第5,519,126号;同第5,536,821号;同第5,541,306号;同第5,550,111号;同第5,563,253号;同第5,571,799号;同第5,587,361号;同第5,194,599号;同第5,565,555号;同第5,527,899号;同第5,721,218号;同第5,672,697号、及び同第5,625,050号に開示されるように、当該技術分野で周知である。他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、リン原子を含有しない1つ以上のヌクレオチド間結合基、このような短鎖アルキルもしくはシクロアルキルヌクレオチド間結合、混合したヘテロ原子及びアルキルもしくはシクロアルキルヌクレオチド間結合、または限定されないが、シロキサン主鎖;硫化物、スルホキシド、及びスルホン主鎖;ホルムアセチル及びチオホルムアセチル主鎖;メチレンホルムアセチル及びチオホルムアセチル主鎖;リボアセチル主鎖;アルケン含有主鎖;スルファマート主鎖;メチレンイミノ及びメチレンヒドラジノ主鎖;スルホナート及びスルホンアミド主鎖;ならびにアミド主鎖を有するものを含む、1つ以上の短鎖ヘテロ原子もしくは複素環式ヌクレオチド間結合を含有する。非リン含有結合は、例えば、米国特許第5,034,506号;同第5,166,315号;同第5,185,444号;同第5,214,134号;同第5,216,141号;同第5,235,033号;同第5,264,562号;同第5,264,564号;同第5,405,938号;同第5,434,257号;同第5,466,677号;同第5,470,967号;同第5,489,677号;同第5,541,307号;同第5,561,225号;同第5,596,086号;同第5,602,240号;同第5,610,289号;同第5,602,240号;同第5,608,046号;同第5,610,289号;同第5,618,704号;同第5,623,070号;同第5,663,312号;同第5,633,360号;同第5,677,437号;同第5,792,608号;同第5,646,269号;及び同第5,677,439号に開示されるように、当該技術分野で周知である。
本明細書で使用される場合、「ループ」という用語は、核酸の一本鎖により形成される構造を指し、特定の一本鎖ヌクレオチド領域に隣接する相補的領域は、相補的領域間の一本鎖ヌクレオチド領域が二重鎖形成またはWatson−Crick塩基対合から除外されるようにハイブリダイズする。ループは、任意の長さの一本鎖ヌクレオチド領域である。ループの例としては、ヘアピン及びテトラループのような構造中に存在する不対合のヌクレオチドが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「マイクロRNA」、「成熟マイクロRNA」、「miRNA」、及び「miR」という用語は、互換性であり、植物及び動物のゲノムにおいてコードされる非コードRNA分子を指す。通常は、成熟マイクロRNAは、長さが約18〜25ヌクレオチドである。特定の場合では、高度に保存された、内因的に発現されたマイクロRNAは、特定のmRNAの3’−非翻訳領域(3’−UTR)に結合することにより遺伝子の発現を制御する。特定の成熟マイクロRNAは、長さが数百ヌクレオチドであることが多い、長い内因性プライマリーマイクロRNA転写物(pre−マイクロRNA、pri−マイクロRNA、pri−mir、pri−miR、またはpri−pre−マイクロRNAとしても知られる)に由来するようにみえる(Lee,et al.,EMBO J.,2002,21(17),4663−4670)。
本明細書で使用される場合、「修飾ヌクレオシド」という用語は、修飾もしくはユニバーサル核酸塩基または修飾糖のうちの1つ以上を含有するヌクレオシドを指す。修飾またはユニバーサル核酸塩基(本明細書では塩基アナログとも呼ばれる)は一般に、ヌクレオシド糖部分の1’位に位置し、1’位のアデニン、グアニン、シトシン、チミン、及びウラシル以外の核酸塩基を指す。特定の実施形態では、修飾またはユニバーサル核酸塩基は、窒素塩基である。特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、窒素原子を含有しない。例えば、米国特許出願第20080274462号を参照のこと。特定の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、核酸塩基を含有しない(無塩基)。修飾糖(本明細書では糖アナログとも呼ばれる)は、例えば、修飾が糖の2’−、3’−、4’−、または5’−炭素の位置で起こる場合、修飾デオキシリボースまたはリボース部分を含む。修飾糖は、ロック核酸(「LNA」)(例えば、Koshkin et al.(1998),Tetrahedron,54,3607−3630を参照のこと);架橋型核酸(「BNA」)(例えば、米国特許第7,427,672号及びMitsuoka et al.(2009),Nucleic Acids Res.,37(4):1225−38);ならびにアンロック核酸(「UNA」)(例えば、Snead et al.(2013),Molecular Therapy−Nucleic Acids,2,e103(doi:10.1038/mtna.2013.36))中に存在するような非天然代替炭素構造も含んでもよい。本開示の文脈における好適な修飾もしくはユニバーサル核酸塩基または修飾糖は、本明細書に記載される。
本明細書で使用される場合、「修飾ヌクレオチド」という用語は、修飾またはユニバーサル核酸塩基、修飾糖、または修飾リン酸のうちの1つ以上を含有するヌクレオチドを指す。修飾またはユニバーサル核酸塩基(本明細書では塩基アナログとも呼ばれる)は一般に、ヌクレオシド糖部分の1’位に位置し、1’位のアデニン、グアニン、シトシン、チミン、及びウラシル以外の核酸塩基を指す。特定の実施形態では、修飾またはユニバーサル核酸塩基は、窒素塩基である。特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、窒素原子を含有しない。例えば、米国特許出願第20080274462号を参照のこと。特定の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、核酸塩基を含まない(無塩基)。修飾糖(本明細書では糖アナログとも呼ばれる)は、例えば、修飾が糖の2’−、3’−、4’−、または5’−炭素の位置で起こる場合、修飾デオキシリボースまたはリボース部分を含む。修飾糖は、ロック核酸(「LNA」)(例えば、Koshkin et al.(1998),Tetrahedron,54,3607−3630を参照のこと)、架橋型核酸(「BNA」)(例えば、米国特許第7,427,672号及びMitsuoka et al.(2009),Nucleic Acids Res.,37(4):1225−38);ならびにアンロック核酸(「UNA」)(例えば、Snead et al.(2013),Molecular Therapy−Nucleic Acids,2,e103(doi:10.1038/mtna.2013.36))中に存在するような非天然代替炭素構造も含んでもよい。修飾リン酸基は、天然のヌクレオチドには存在しないリン酸基の修飾を指し、本明細書に記載されるような天然に存在しないリン酸模倣体を含む。修飾リン酸基は、本明細書に記載のように、リン含有ヌクレオチド間結合基及び非リン含有結合基の両方を含む天然に存在しないヌクレオチド間結合基も含む。本開示の文脈における好適な修飾もしくはユニバーサル核酸塩基、修飾糖、または修飾リン酸は本明細書に記載される。
本明細書で使用される場合、「裸のオリゴヌクレオチド」という用語は、保護脂質ナノ粒子または他の保護製剤に製剤化されておらず、且つそれにより、in vivoで投与された時に、血液及びエンドソーム/リソソーム区画に露出されるオリゴヌクレオチドを指す。
本明細書で使用される場合、「天然ヌクレオシド」という用語は、糖(例えば、デオキシリボースもしくはリボースまたはそれらのアナログ)とのN−グリコシド結合における複素環式窒素塩基を指す。天然の複素環式窒素塩基は、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、及びチミンを含む。
本明細書で使用される場合、「天然ヌクレオチド」という用語は、リン酸基に結合している糖(例えば、リボースもしくはデオキシリボースまたはそれらのアナログ)とのN−グリコシド結合中の複素環式窒素塩基を指す。天然の複素環窒素塩基は、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、及びチミンを含む。
本明細書で使用される場合、「核酸阻害剤分子」という用語は、標的遺伝子の発現を低減または排除するオリゴヌクレオチド分子を指し、オリゴヌクレオチド分子は、標的遺伝子のmRNAの配列を特異的に標的とする領域を含有する。通常は、核酸阻害剤分子の標的領域は、核酸阻害剤分子の効果を特定の標的遺伝子に向けるために、標的遺伝子のmRNA上の配列と十分に相補的な配列を含む。核酸阻害剤分子は、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、及び/または修飾ヌクレオチドを含んでもよい。
本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド」という用語は、天然ヌクレオチドまたは修飾ヌクレオシドを指す。
本明細書で使用される場合、「ヌクレオチド」という用語は、天然ヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチドを指す。
本明細書で使用される場合、「ヌクレオチド位置」という用語は、5’末端のヌクレオチドから数えられた場合、オリゴヌクレオチド中のヌクレオチドの位置を指す。例えば、ヌクレオチド位置1は、オリゴヌクレオチドの5’末端ヌクレオチドを指す。
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「オリゴヌクレオチド」という用語は、2〜2500ヌクレオチドの範囲であるポリマー形態のヌクレオチドを指す。オリゴヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であってよい。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは通常、例えば、オリゴヌクレオチドが遺伝子療法に使用される場合、500〜1500ヌクレオチドを有する。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であり、7〜100ヌクレオチドを有する。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であり、15〜100ヌクレオチドを有する。別の実施形態では、オリゴヌクレオチドは通常、例えば、オリゴヌクレオチドが核酸阻害剤分子である場合、15〜50ヌクレオチドを有する一本鎖または二本鎖である。別の実施形態では、オリゴヌクレオチドは通常、例えば、オリゴヌクレオチドが核酸阻害剤分子である場合、25〜40ヌクレオチドを有する一本鎖または二本鎖である。さらに別の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であり、19〜40または19〜25ヌクレオチドを有し、通常は、例えば、オリゴヌクレオチドは、二本鎖核酸阻害剤分子であり、少なくとも18〜25の塩基対の二重鎖を形成する。他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、一本鎖であり、15〜25ヌクレオチドを有し、通常は、例えば、オリゴヌクレオチドヌクレオチドは、一本鎖RNAi阻害剤分子である。通常は、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、1つ以上のリン含有ヌクレオチド間結合基を含有する。他の実施形態では、ヌクレオチド間結合基は、本明細書に記載されるような非リン含有結合である。
本明細書で使用される場合、「オーバーハング」という用語は、二本鎖核酸阻害剤分子のいずれかの鎖のいずれかの末端の、末端の塩基対合しないヌクレオチド(複数可)を指す。特定の実施形態では、オーバーハングは、第1の鎖または領域が二重鎖を形成する相補鎖の末端を越えて伸長する1つの鎖または領域からもたらされる。塩基対の水素結合により二重鎖を形成することが可能な2つのオリゴヌクレオチド領域の一方または両方は、2つのポリヌクレオチドまたは領域で共有される相補性の3’末端及び/または5’末端を越えて伸長する5’末端及び/または3’末端を有してもよい。二重鎖の3’末端及び/または5’末端を越えて伸長する一本鎖領域は、オーバーハングと呼ばれる。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、薬理学的有効量のリン酸アナログ修飾オリゴヌクレオチド及び薬学的に許容される賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、「薬理学的有効量」、「治療的有効量」、または「有効量」は、意図される薬理学的、治療的、または予防的結果を生じるのに有効な本開示のリン酸アナログ修飾オリゴヌクレオチドの量を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、賦形剤が、妥当な利益/危険率に見合って、過度の有害な副作用(例えば、毒性、刺激、及びアレルギー反応)がなく、ヒト及び/または動物での使用に適することを意味する。
本明細書で使用される場合、「ホスホルアミダイト」という用語は、窒素含有三価リン誘導体を指す。好適なホスホルアミダイトの例は、本明細書に記載される。
本明細書で使用される場合、「ポテンシー」は、細胞において意図された標的に対する特定のレベルの活性を得るために、in vivoまたはin vitro投与されなければならないオリゴヌクレオチドまたは他の薬物の量を指す。例えば、1mg/kgの用量で対象においてその標的の発現を90%抑制するオリゴヌクレオチドは、100mg/kgの用量で対象においてその標的の発現を90%抑制するオリゴヌクレオチドよりも高いポテンシーを有する。
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、所望の反応の特定の条件下で官能基に非反応性を可逆的に与える基として、従来の化学的意味で使用される。所望の反応の後、保護基は、保護官能基を脱保護するために除去され得る。全ての保護基は、合成される分子の実質的な割合を劣化させない条件下で除去可能であるべきである。
本明細書で使用される場合、「リボヌクレオチド」という用語は、糖部分の2’位にヒドロキシル基を有する天然または修飾ヌクレオチドを指す。
本明細書で使用される場合、「リボザイム」という用語は、DNAまたはRNAのいずれかであり得る、異なる標的核酸配列を特異的に認識及び切断する触媒核酸分子を指す。各リボザイムは、触媒的構成要素(「触媒ドメイン」とも呼ばれる)及び触媒ドメインの両側に1つずつある2つの結合ドメインからなる標的配列結合構成要素を有する。
本明細書で使用される場合、「RNAi阻害剤分子」という用語は、(a)アンチセンス鎖もしくはアンチセンス鎖の一部が標的mRNAの切断においてアルゴノート2(Ago2)エンドヌクレアーゼにより使用されるセンス鎖(パッセンジャー)及びアンチセンス鎖(ガイド)を有する二本鎖核酸阻害剤分子(「dsRNAi阻害剤分子」)または(b)アンチセンス鎖(もしくはそのアンチセンス鎖の一部)が標的mRNAの切断においてAgo2エンドヌクレアーゼにより使用される単一のアンチセンス鎖を有する一本鎖核酸阻害剤分子(「ssRNAi阻害剤分子」)、のいずれかを指す。
二本鎖RNAi阻害剤分子は、2つのオリゴヌクレオチド鎖:アンチセンス鎖及びセンス鎖、を含む。センス鎖またはその領域は、二本鎖RNAi阻害物質分子またはその領域のアンチセンス鎖と部分的に、実質的に、または完全に相補的である。特定の実施形態では、センス鎖は、アンチセンス鎖と非相補的であるヌクレオチドも含有してもよい。非相補的ヌクレオチドは、相補配列のどちら側にあってもよく、または相補配列の両側にあってもよい。特定の実施形態では、センス鎖またはその領域は、アンチセンス鎖またはその領域と部分的にまたは実質的に相補的である場合、非相補的ヌクレオチドは、1つ以上の相補的な領域の間に位置してもよい(例えば、1つ以上のミスマッチ)。センス鎖は、パッセンジャー鎖とも呼ばれる。
本明細書で使用される「置換基」または「置換」という用語は、所与の構造中の水素ラジカルの、置換基のラジカルとの置換を指す。任意の所与の構造中の2つ以上の位置が2つ以上の置換基で置換され得る時、置換基は、別途指示のない限り、全ての位置で同じか、または異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物と相溶性のある全ての許容される置換基を含むと考えられる。許容される置換基は、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環及び複素環、芳香族及び非芳香族置換基を含む。本開示は、有機化合物の許容される置換基によるいかなる手法でも限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、「スルホニル基」という用語は、二価の基、−SO2−を含有する化合物を指す。特定の実施形態では、硫黄原子は、2つの炭素原子及び2つの酸素原子に共有結合している。他の実施形態では、硫黄原子は、炭素原子、窒素原子、及び2つの酸素原子に共有結合している。
本明細書で使用される場合、「全身投与」という用語は、血流中の薬物のin vivo全身吸収または蓄積、続く、全身への分布を指す。
本明細書で使用される場合、「標的部位」、「標的配列」、「標的核酸」、「標的領域」、「標的遺伝子」という用語は、互換的に使用され、例えば、その標的配列と部分的に、実質的に、または完全に、もしくは十分に相補的であるガイド/アンチセンス領域内に配列を含有するRNAi阻害剤分子により媒介される切断のために、「標的」とされるRNAまたはDNA配列を指す。
本明細書で使用される場合、「テトラループ」という用語は、隣接するWatson−Crickハイブリダイズしたヌクレオチドの安定性に寄与する安定な2次構造を形成するループ(一本鎖領域)を指す。理論に限定されることなく、テトラループは、スタッキング相互作用により隣接するWatson−Crick塩基対を安定化し得る。加えて、テトラループにおけるヌクレオチド間の相互作用は、非Watson−Crick塩基対合、スタッキング相互作用、水素結合、及び接触相互作用を含むが、これらに限定されない(Cheong et al.,Nature 1990; 346(6285):680−2;Heus and Pardi,Science 1991;253(5016):191−4)。テトラループは、ランダム塩基からなる単純なモデルループ配列から予想されるよりも高い、隣接する二重鎖の融解温度(Tm)の増加をもたらす。例えば、テトラループは、長さが少なくとも2塩基対の二重鎖を含むヘアピンに、10mMのNaHPO4中で、少なくとも50℃、少なくとも55℃、少なくとも56℃、少なくとも58℃、少なくとも60℃、少なくとも65℃、または少なくとも75℃の融解温度をもたらし得る。テトラループは、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、及びそれらの組み合わせを含有してもよい。特定の実施形態では、テトラループは、4つのヌクレオチドからなる。特定の実施形態では、テトラループは、5つのヌクレオチドからなる。
本出願は、核酸阻害剤分子などのリン酸アナログ修飾オリゴヌクレオチドを提供する。目的のオリゴヌクレオチドの5’末端ヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにリン酸含有部分で修飾される。本修飾は、血中及び/または細胞内、例えば、細胞のエンドソーム/リソソーム区画内に存在する、ホスファターゼ及び/またはヌクレアーゼ、例えば、エキソヌクレアーゼ、に対しオリゴヌクレオチドを保護することを助け得るので、in vivoでの使用に特に適する。通常は、リン酸アナログ修飾オリゴヌクレオチドは、dsRNAi阻害剤分子、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、アプタマー、miRNA、及びssRNAi阻害剤分子などの核酸阻害剤分子である。
II.リン酸アナログ修飾オリゴヌクレオチド
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式Iまたは式II:
Bは、天然核酸塩基、修飾核酸塩基、ユニバーサル塩基であるか、または存在せず、
M1は、O、S、NR’、CR’R”であり、
R4、R5、R6、もしくはR7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルからなる選択されるか、またはR4、R5、R6、及びR7のうちの2つは、一緒になって5〜8員環を形成し、環は任意に、ヘテロ原子を含有し、
X1は、存在しないか、またはO、S、NR’、もしくはCR’R”から選択され、
Yは、5’末端ヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに結合させるヌクレオチド間結合基であり、
R8は、グルタチオン感受性部分であるか、または存在しない、
R8がグルタチオン感受性部分である場合、X2は、O、S、Se、もしくはNR’であるか、またはR8が存在しない場合、X2は、H、OH、SH、NH2、ハロゲン、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルアミノもしくはジアルキルアミノであり、アルキル、アルケニル、及びアルキニルの1つ以上のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(R’)、C(O)、N(R’)C(O)O、OC(O)N(R’)、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環もしくは任意に置換されたシクロアルキル、O、S、Se、またはNHR’のうちの1つ以上で干渉されてもよく、
R’及びR”はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のシクロアルキルである)で表される5’末端ヌクレオチドを含む。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式III:
Bは、天然核酸塩基、修飾核酸塩基、ユニバーサル塩基であるか、または存在せず、
Yは、5’末端ヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに結合させるヌクレオチド間結合基であり、
X2はOH、F、OCH3、またはOCH2CH2OCH3であり、且つR8は存在しないか、またはX2はOであり、且つR8はグルタチオン感受性部分である)で表される5’末端ヌクレオチドを含む。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、式IV:
Yは、5’末端ヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに結合させるヌクレオチド間結合基であり、
X2は、OH、F、OCH3、またはOCH2CH2OCH3である)で表される5’末端ヌクレオチドを含む。
4.式V
Yは、5’末端ヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに結合させるヌクレオチド間結合基であり、
X2は、OH、F、OCH3、またはOCH2CH2OCH3である)で表される5’末端ヌクレオチドを含む。
一実施形態では、オリゴヌクレオチドは、5’末端ヌクレオチドを含み、5’末端ヌクレオチドは、式VI:
Vは、Oであり、
Zは、糖部分を含むヌクレオシドであり、
Yは、5’末端ヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに結合させるヌクレオチド間結合基であり、
Vは、糖部分の4’−炭素に結合している)で表される。
一実施形態では、オリゴヌクレオチドは、5’末端ヌクレオチドを含み、5’末端ヌクレオチドは、式VII:
R2及びR3はそれぞれ独立して、OH、SH、NH2、OCH3、OR9、OCH2CH2CN、OCH2OCOC(CH3)3、及びOCH2OCH2CH2Si(CH3)3から選択され、R9は、アルキルであり、OH、SH、及びNH2は、任意に保護基で保護され、
Vは、O、S、NR’、CR’R”であり、R’及びR”はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換脂肪族、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Zは、糖部分を含むヌクレオシドであり、
Yは、5’末端ヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに結合させるヌクレオチド間結合基であり、
Vは、糖部分の4’−炭素に結合している)で表される。
一部の実施形態では、本開示は、式VIIIまたは式IX:
R2及びR3はそれぞれ独立して、OH、SH、NH2、OCH3、OR9、OCH2CH2CN、OCH2OCOC(CH3)3、及びOCH2OCH2CH2Si(CH3)3から選択され、R9は、アルキルであり、OH、SH、及びNH2は、任意に保護され、
Wは、NまたはSであり、
B、M1、R4、R5、R6、R7、R8、X1、X2、及びYは、式Iまたは式IIに記載の通りである)で表される5’末端ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを提供する。
特定の実施形態では、4’−リン酸アナログを含むオリゴヌクレオチドは、核酸阻害剤分子である。種々のオリゴヌクレオチド構造は、一本鎖及び二本鎖オリゴヌクレオチドを含む核酸阻害剤分子として使用されており、これらの種々のオリゴヌクレオチドのいずれかは、式I〜IXのいずれか1つの5’末端ヌクレオチドを含む、本明細書に記載されるような4’−リン酸アナログ修飾ヌクレオチドを含むように修飾することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載の核酸阻害剤分子は、センス(またはパッセンジャー)鎖及びアンチセンス(またはガイド)鎖を有し、且つ本明細書に記載されるような、4’−リン酸アナログを有する少なくとも1つのヌクレオチドを含む二本鎖RNAi阻害剤分子である。上記のように、例えば、(a)各鎖が、19〜25ヌクレオチドのサイズを有し、1〜5ヌクレオチドの少なくとも1つの3’−オーバーハングを有する、二本鎖核酸分子(例えば、米国特許第8,372,968号を参照のこと);(b)ダイサー酵素によりin vivoでプロセシングされて、RNAi阻害剤分子を活性化する長い二本鎖RNAi阻害剤分子(例えば、米国特許第8,883,996号を参照のこと);及び(c)鎖の1つが、熱力学的に安定化するテトラループ構造を含む構造を含む、少なくとも1つの鎖の少なくとも一端が分子の二本鎖標的領域を越えて伸長する二本鎖核酸阻害剤分子(例えば、これらの二本鎖の核酸阻害剤分子の開示について参照により取り込まれる米国特許第8,513,207号、米国特許第8,927,705号、WO2010/033225、及びWO2016/100401を参照のこと)を含む様々な二本鎖RNAi阻害剤分子構造が当該分野で既知である。
[01]特定の実施形態では、dsRNAi阻害剤分子は、(a)5’末端から最初の20ヌクレオチドがガイド鎖に相補的であり、且つ続く16ヌクレオチドがステム・テトラループを形成するステム・テトラループを含有し、且つ長さが36ヌクレオチドであるパッセンジャー鎖、及び、(b)ガイド鎖及びパッセンジャー鎖が、連続するオリゴヌクレオチドを形成しない別々の鎖である、長さ22ヌクレオチドであり、且つ3’末端に2ヌクレオチドの一本鎖オーバーハングを有するガイド鎖(例えば、図1A〜1Dを参照のこと)、を含む。
特定の実施形態では、核酸阻害剤分子は、式I〜IXのいずれか1つに記載の5’末端ヌクレオチドを含む一本鎖核酸阻害剤分子である。一本鎖核酸阻害剤分子は、当該技術分野で既知である。例えば、最近の取り組みにより、ssRNAi阻害剤分子の活性が実証されている(例えば、Matsui et al.,Molecular Therapy,2016,24(5):946−55を参照のこと)。また、特定の標的遺伝子の発現を低減させるアンチセンス分子は、数十年間使用されている。Pelechano and Steinmetz,Nature Review Genetics,2013,14:880−93。これらの構造の共通の主題における多数の変形形態が、広範囲の標的に対して開発されている。一本鎖核酸阻害剤分子としては、例えば、従来のアンチセンスオリゴヌクレオチド、マイクロRNA、リボザイム、アプタマー、アンタゴミア、及びssRNAi阻害剤分子が挙げられ、これらは全て、当該技術分野で既知である。
本開示の修飾オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の4’−リン酸アナログに加えて、修飾を含んでもよい。通常は、核酸阻害剤分子の複数のヌクレオチドサブユニットは、ヌクレアーゼに対する耐性または免疫原性の低下などの分子の種々の特徴を改善するように修飾される。例えば、Bramsen et al.(2009),Nucleic Acids Res.,37,2867−2881を参照のこと。多くのヌクレオチド修飾は、オリゴヌクレオチド分野で、特に、核酸阻害剤分子に、使用されている。このような修飾は、糖部分、ホスホエステル結合、及び核酸塩基を含む、ヌクレオチドの任意の部分に対して行うことができる。核酸阻害剤分子の特定の実施形態では、1ヌクレオチドから全ヌクレオチドは、例えば、当該技術分野で既知及び本明細書に記載の2’−炭素修飾を使用して、糖部分の2’−炭素で修飾される。2’−炭素修飾の代表例としては、2’−F、2’−O−メチル(「2’−OMe」または「2’−OCH3」)、2’−O−メトキシエチル(「2’−MOE」または「2’−OCH2CH2OCH3」)が挙げられるが、これらに限定されない。修飾は、本明細書に記載されるように、ヌクレオチドの糖部分の他の部分、例えば、5’−炭素、においても起こり得る。
本明細書に開示の4’−リン酸アナログは通常、核酸阻害剤分子に組み込まれるが、他の核酸は、本明細書に記載の4’−リン酸アナログ修飾ヌクレオチドを含むように修飾することができる(例えば、式I〜IXのうちのいずれか1つに記載の5’末端ヌクレオチド)。本開示の修飾オリゴヌクレオチドは、5’末端ヌクレオチドにおけるリン酸アナログの存在が望ましい、目的の任意のオリゴヌクレオチドを含んでもよい。例として、本出願の教示に従って修飾することができる他の核酸は、他の治療用核酸、例えば、遺伝子治療または遺伝子編集のためのオリゴヌクレオチド、例えば、CRISPR核酸分子を含む。例えば、Cong et al.,Science,2013,339:819−23;Mali et al.,Science,2013,339:823−26;Woo Cho et al.,Nat.Biotechnology,2013,31(3):230−232を参照のこと。加えて、本開示のリン酸アナログを含むオリゴヌクレオチドは、in vitroで使用することもできる。このようなオリゴヌクレオチドは、例えば、プローブ、プライマー、リンカー、アダプター、または遺伝子フラグメントを含む。
本開示の別の態様は、標準的なオリゴヌクレオチド合成方法に使用することができる、本明細書に記載の4’−リン酸アナログを含むヌクレオシドホスホルアミダイトに関する。通常は、リン酸アナログは、オキシメチル基の酸素原子が糖部分またはそのアナログの4’−炭素に結合しているオキシメチルホスホナートである。他の実施形態では、リン酸アナログは、チオメチル基の硫黄原子またはアミノメチル基の窒素原子が糖部分またはそのアナログの4’−炭素に結合しているチオメチルホスホナートまたはアミノメチルホスホナートである。
一部の実施形態では、本開示のヌクレオシドホスホルアミダイトは、式Xまたは式XI:
Rc及びRdはそれぞれ独立して、CH3、CH2CH3、CH2CH2CN、CH2OCOC(CH3)3、CH2OCH2CH2Si(CH3)3、または保護基から選択され、
X10は、存在しないか、またはO、S、NR’、もしくはCR’R”から選択され、
R10は、ホスホルアミダイトである)で表される。
一部の実施形態では、本開示のヌクレオシドホスホルアミダイトは、式XII:
Bは、天然核酸塩基、修飾核酸塩基、ユニバーサル塩基であるか、または存在せず、
R10は、ホスホルアミダイトであり、
X2はOH、F、OCH3、またはOCH2CH2OCH3であり、且つR8は存在しないか、またはX2はOであり、且つR8はグルタチオン感受性部分である)で表される。
特定の実施形態では、ヌクレオシドホスホルアミダイトは、式XIII:
R10は、ホスホルアミダイトであり、
X2は、OH、F、OCH3、またはOCH2CH2OCH3である)で表される。
特定の実施形態では、ヌクレオシドホスホルアミダイトは、式XIV:
R10は、ホスホルアミダイトであり、
X2は、OH、F、OCH3、またはOCH2CH2OCH3である)で表される。
一部の実施形態では、本開示のリン酸アナログ修飾ヌクレオシドホスホルアミダイトは、式XV:
Vは、Oであり、
Z1は、ホスホルアミダイト及び糖部分を含むヌクレオシドであり、
Vは、糖部分の4’−炭素に結合している)で表される。
一部の実施形態では、本開示のリン酸アナログ修飾ヌクレオシドホスホルアミダイトは、式XVI:
R2及びR3はそれぞれ独立して、保護されたOH、保護されたSH、または保護されたNH2、OCH3、OR9、OCH2CH2CN、OCH2OCOC(CH3)3、及びOCH2OCH2CH2Si(CH3)3から選択され、R9は、アルキルであり、
Vは、O、S、NR’、CR’R”であり、R’及びR”はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換脂肪族、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
Z1は、ホスホルアミダイト及び糖部分を含むヌクレオシドであり、
Vは、糖部分の4’−炭素に結合している)で表される。
4’−リン酸アナログ修飾ヌクレオシドホスホルアミダイトの一部の実施形態では、保護基は、B、すなわち、天然核酸塩基、修飾核酸塩基、またはユニバーサル核酸塩基、に結合している。Bに対する好適な保護基としては、アセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、イソブチリル、ベンゾイル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、フェノキシアセチル、ジメチルホルムアミジン、ジブチルホルムアミジン、及びN,N−ジフェニルカルバマートが挙げられる。
上記の4’−リン酸アナログ含有オリゴヌクレオチド及びヌクレオシドでは、Bは、天然核酸塩基、修飾核酸塩基、またはユニバーサル核酸塩基を表す。好適な天然核酸塩基は、プリン及びピリミジン塩基、例えば、アデニン(A)、チミン(T)、シトシン(C)、グアニン(G)、またはウラシル(U)を含む。好適な修飾核酸塩基としては、ジアミノプリン及びその誘導体、アルキル化プリンまたはピリミジン、アシル化プリンまたはピリミジン、チオール化プリンまたはピリミジンなどが挙げられる。
式I〜XVIでは、必要に応じて、好適な脂肪族基は、通常は、約2〜約10炭素原子、より一般的には、約2〜約6炭素原子、例えば、約2〜約5炭素原子、を含有する。
本出願に記載の4’−リン酸アナログ修飾オリゴヌクレオチドは、標準的なホスホルアミダイト法を含む、当該技術分野で既知の様々な合成方法を使用して作製することができる。任意のホスホルアミダイト合成方法は、本発明の4’−リン酸アナログ修飾オリゴヌクレオチドを合成するために使用することができる。特定の実施形態では、ホスホルアミダイトを固相合成法で使用して、反応性中間体ホスファイト化合物を得、その後、既知の方法を使用して、これを酸化し、ホスホジエステルまたはホスホロチオアートヌクレオチド間結合を通常有するホスホナート修飾オリゴヌクレオチドを生成する。本開示のオリゴヌクレオチド合成は、当該技術分野で既知の方法を使用して、5’から3’へ、または3’から5’へのいずれかの方向に実施することができる。
本開示は、4’−リン酸アナログ修飾核酸阻害剤分子及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本開示に有用な薬学的に許容される賦形剤は、従来のものである。Remington’s Pharmaceutical Sciences,by E.W.Martin,Mack Publishing Co.,Easton,PA,15th Edition(1975)は、1つ以上の治療用組成物の薬学的送達に適する組成物及び製剤について記載する。薬学的に許容される賦形剤として役立ち得る材料の一部の例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖;トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体;麦芽;ゼラチン;カカオバター及び座薬ワックスなどの賦形剤;ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油などの油;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;(等張食塩水;リンガー液);エチルアルコール;pH緩衝溶液;グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのポリオール;ならびに医薬製剤に用いられる他の非毒性適合物質が挙げられる。
4’−リン酸アナログ含有オリゴヌクレオチド(例えば、核酸阻害剤分子)を含む医薬組成物は、任意の意図された投与経路のために従来の賦形剤と共に製剤化されてもよい。
4’−リン酸アナログ含有オリゴヌクレオチド(例えば、核酸阻害剤分子)は、取り込み、分布、もしくは吸収を助けるための、例えば、米国特許第6,815,432号、同第6,586,410号、同第6,858,225号、同第7,811,602号、同第7,244,448号、及び同第8,158,601号に開示されるようなリポソーム及び脂質;米国特許第6,835,393号、同第7,374,778号、同第7,737,108号、同第7,718,193号、同第8,137,695号、ならびに米国公報特許出願第2011/0143434号、同第2011/0129921号、同第2011/0123636号、同第2011/0143435号、同第2011/0142951号、同第2012/0021514号、同第2011/0281934号、同第2011/0286957号、及び同第2008/0152661号に開示されるようなポリマー材料;カプシド、カプソイド、または受容体標的化分子を含む他の分子、分子構造、または化合物類の混合物と混合され、カプセル化され、コンジュゲートされ、または別の方法で結合されてもよい。
本明細書に記載の4’−リン酸アナログ含有核酸阻害剤分子は、細胞内の標的遺伝子の発現を調節する方法に使用することができる。通常は、このような方法は、標的遺伝子の発現を調節するのに十分な量で、4’−リン酸アナログ含有核酸阻害剤分子を細胞に導入することを含む。特定の実施形態では、この方法は、in vivoで行われる。この方法は、in vitroまたはex vivoで実施することもできる。特定の実施形態では、細胞は、限定されないが、ヒト細胞を含む哺乳動物細胞である。
下記のスキーム1は、以下の、ジエチル保護されたオキシメチルホスホナートを含むヌクレオシドホスホルアミダイト:(2R,3S,4R,5R)−5−(3−((ベンジルオキシ)メチル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−((ジエトキシホスホリル)メトキシ)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル(2−シアノエチル)ジイソプロピルホスホルアミダイト(ホスホルアミダイト1)の合成を示す。
2’−O−メチルウリジン(150g、580.9mmol)のピリジン(1.5L)溶液を、氷浴中で冷却した。溶液に、tert−ブチルクロロジメチルシラン(96.3g、639.0mmol)を、数回に分けて、15分で添加した。反応混合物を、室温で5時間撹拌した。次に、反応混合物を、氷浴中で冷却した。塩化ベンゾイル(165.5g、1.2mol)を、15分で反応混合物に滴加した。反応混合物を、室温で12時間連続撹拌した後、酢酸エチル(2L)で希釈した。溶液を、水(3L×3)、飽和NaHCO3溶液(1L×2)、及び食塩水(1L)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、1B(500g、粗製)の淡黄色残渣を得、これを、次のステップに直接使用した。
前のステップ(1B)からの生成物(500g、粗製)を、DMF(5L)に溶解した。溶液を、氷浴中で冷却した。ベンジルクロロメチルエーテル(74.2g、1.16mol)及びDBU(239.8g、1.58mol)を加え、反応混合物を、室温まで温め、16時間撹拌した。反応を、0.1NのHCl(2L)でクエンチし、酢酸エチル(2L)で希釈した。有機層を、分離した。次に、それを、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗物質を、CH2Cl2:MeOH(20:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物1C(500g、837.9mmol)を黄色油状物として得た。
1C(250g、419mmol)のMeOH(1.5L)溶液を、氷浴中に置き、塩化アセチル(24.9g、502.7mmol)を、15分で滴加した。反応物を、室温まで温め、2時間撹拌した。Ag2CO3(138.6g、502.7mmol)を、反応物に加え、1時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、真空濃縮して、表題化合物1D(400g、粗製)を黄色油状物として得た。
[アセトキシ(フェニル)−ヨードニル]アセタート(293.7g、912mmol)を、水(1L)及びCH3CN(1L)中の1D(200g、414.5mmol)及びTEMPO(15.64g、99.48mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を、室温で12時間撹拌し、次に、酢酸エチルで希釈した。有機層を、分離し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗物質を、CH2Cl2:MeOH(20:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物1E(150g、837.9mmol)を黄色油状物として得た。
乾燥フラスコに、1E(20g、40.3mmol)及びPb(OAc)4(53.6g、120.8mmol)を入れた。反応混合物をアルゴンでパージした後、DMF(150mL)を加えた。反応物を、遮光し、室温で16時間撹拌した。それを、水(600mL)でクエンチし、酢酸エチル(400mL)で希釈した。得られた懸濁液を、セライトパッドで濾過した。固体を、酢酸エチルですすいだ。有機層を、分離し、真空濃縮した。粗物質を、石油エーテル:酢酸エチル(3:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題生成物1F(7g、13.7mmol)をα/β混合物として得た。
反応を、アルゴン下で実施した。ジエチル(ヒドロキシメチル)ホスホナート(26.4g、156.7mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(27.8g、196.0mmol)を、1F(20g、39.2mmol)の無水CH2Cl2(130mL)溶液に加えた。反応液を、室温で16時間撹拌した。反応を、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。粗物質を、石油エーテル:酢酸エチル(3:1〜1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物1G(7g、13.7mmol)を白色泡状物として得た。
1G(9g、14.6mmol)のTFA(90mL)溶液を、80℃で30分間撹拌し、次に、真空濃縮した。粗物質を、CH2Cl2:MeOH(70:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物1H(6.8g、13.7mmol)を白色泡状物として得た。
1H(5g、10mmol)のアンモニア・メタノール(7N、50mL)溶液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、真空濃縮した。粗物質を、CH2Cl2:MeOH(70:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物1I(3.3g、25.4mmol)を白色泡状物として得た。
DIPEA(2.4g、18.3mmol)を、1I(4g、10.1mmol)の無水CH2Cl2(40mL)溶液に加え、続いて、3−[クロロ−(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル]オキシプロパンニトリル(3.4g、14.2mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次に、MeOHでクエンチした。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、水、及び食塩水で洗浄した。有機層を真空濃縮した。粗物質を、CH2Cl2:MeOH(70:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物ホスホルアミダイト1(2.9g、10.1mmol)を白色固体として得た。
下記のスキーム2は、以下の、ジエチル保護されたオキシメチルホスホナートを含むヌクレオシドホスホルアミダイト:2−シアノエチル((2R,3R,4R,5R)−2−((ジエトキシホスホリル)メトキシ)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロテトラヒドロフラン−3−イル)ジイソプロピルホスホルアミダイト(ホスホルアミダイト2)の合成を示す。実施例1に記載の手順に従って、ホスホルアミダイト2を調製した。
下記のスキーム3は、以下の、ジメチル保護されたオキシメチルホスホナートを含むヌクレオシドホスホルアミダイト:(2R,3S,4R,5R)−5−(3−((ベンジルオキシ)メチル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−((ジメトキシホスホリル)メトキシ)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル(2−シアノエチル)ジイソプロピルホスホルアミダイト(ホスホルアミダイト3)の合成を示す。実施例1に記載の手順に従って、ホスホルアミダイト3を調製した。
下記のスキーム4は、以下の、ジメチル保護されたオキシメチルホスホナートを含むヌクレオシドホスホルアミダイト:2−シアノエチル((2R,3R,4R,5R)−2−((ジメトキシホスホリル)メトキシ)−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロテトラヒドロフラン−3−イル)ジイソプロピルホスホルアミダイトの合成を示す。実施例1に記載の手順に従って、ホスホルアミダイト4を調製した。
4’−オキシメチルホスホナートを有する炭素環式ヌクレオシドホスホルアミダイトを合成した。炭素環式ヌクレオシドは、ヌクレオシドアナログに抗ウイルス性を付与することができる修飾である、ヌクレオシドのテトラヒドロフラン環の代わりにシクロペンタン環を有するヌクレオシドアナログの部類を表す。例えば、米国特許第6,001,840号を参照のこと。換言すれば、炭素環式ヌクレオシドは、糖部分のフラノース環の酸素原子が炭素原子で置換されるヌクレオシドアナログである。
2’−修飾ヌクレオシドホスホルアミダイト、すなわち、2’−F及び2’−OMe修飾ヌクレオシドホスホルアミダイトを使用して、対照化合物5’−OH、2’−F;対照化合物5’−PO4、2’−F;対照化合物5’−OH、2’−OMe;及び対照化合物5’−PO4、2’−OMe(図1A及び1C)を合成した。2’−F及び2’−OMe修飾ヌクレオシドホスホルアミダイト使用して、試験化合物完全脱保護、2’−F;試験化合物モノメチル保護、2’−F;試験化合物完全脱保護、2’−OMe;及び試験化合物モノメチル保護、2’−OMe(図1B及び1D)も合成した。各化合物は、22ヌクレオチドのガイド鎖及び36ヌクレオチドのパッセンジャー鎖を含み、パッセンジャー鎖は、ポリエチレングリコール−GalNAcリガンドにそれぞれコンジュゲートされるテトラループに4ヌクレオチドを含む。図1A〜Dを参照のこと。対照及び試験化合物は、遺伝子AのmRNAを標的とする同じ一次配列、同一のパッセンジャー鎖、及びヌクレオチド位置1を除くガイド鎖上の同じ化学修飾パターンを共有し、特定の化合物は、2’−Fを含有し、他のものは、2’−OMeを含有し、各試験化合物は、対照化合物には存在しないリン酸アナログ(4’−オキシメチルホスホナート)を含有する。図1A〜Dを参照のこと。各化合物中のヌクレオチドの全てを、糖環の2’−炭素で修飾した。
ジエチルホスホナートエステルホスホルアミダイトを用いて、実施例6に記載のオリゴヌクレオチド合成手順を繰り返して、さらなるdsRNA阻害剤分子を合成した。より具体的には、以下に示されるホスホルアミダイト1(実施例1)またはホスホルアミダイト2(実施例2)を、オリゴヌクレオチドガイド鎖の5’末端にカップリングさせた。
実施例6で調製したdsRNAi阻害剤分子を、製造者のプロトコールに従って、96ウェルプレート中でLIPOFECTAMINE(登録商標)RNAiMax(Thermo Fisher Scientific Inc.、メリーランド州ロックビル)を使用して、HEK293細胞にリバーストランスフェクトした。LIPOFECTAMINE(登録商標)RNAiMax(Thermo Fisher Scientific Inc.、メリーランド州ロックビル)は、様々な細胞型にわたってRNAi阻害剤分子のトランスフェクション効率を高めるように設計されたカチオン性脂質製剤である。さらに、HEK293細胞に、遺伝子Aプラスミドをトランスフェクトした。dsRNAi阻害剤分子の最終濃度は、1000pM〜0.0128pMの範囲であった。HEK293細胞を、12000細胞/ウェルで96ウェルプレートに添加し、プレートを、37℃で48時間インキュベートした。48時間後、1ウェル当たり30μlのISCRIPT(商標)溶解緩衝液(Bio−RadLaboratories、カリフォルニア州ヘラクレス)を添加することにより、細胞を溶解した。次に、22μlの溶解物を新しいプレートに移し、大容量cDNA逆転写キット(Applied Biosystems Corporation、カリフォルニア州カールスバッド)を使用して、cDNAを調製した。55℃で、ヒトSFRS9−F569(HEX)遺伝子に対して正規化された標的配列を用いて、定量PCRを実施した。GraphPad Prism(GraphPad Software Inc.,カリフォルニア州ラホヤ)を使用して、グラフをプロットし、IC50値を算出した。
初代サル肝細胞を、Life Technologies Corporation(カリフォルニア州カールスバッド)から入手し、製造者のプロトコールに従って、CORNING(登録商標)BIOCOAT(商標)96ウェルプレート中で解凍及びプレーティングした。4〜6時間プレーティングした後、培地を、1ウェル当たり90μlのWilliams Eインキュベーション培地と交換した。試験化合物完全脱保護、2’−F及び試験化合物モノメチル保護、2’−Fを、1μMの濃度で開始して12.8pMまで連続希釈した(5倍低減)。LIPOFECTAMINE(登録商標)(Thermo Fisher Scientfic,Inc.)などのカチオン性脂質トランスフェクション剤の非存在下で、10μlの試験化合物をそれぞれのウェルに加えた。プレートを、37℃で24時間インキュベートし、RNA標的のノックダウンを試験した。製造者のプロトコールに従って、SV96全RNA単離システム(Promega、ウィスコンシン州マディソン)を使用して、標的RNAを抽出及び精製した。大容量cDNA逆転写キット(Applied Biosystems Corporation、カリフォルニア州カールスバッド)を使用して、cDNAを調製した。ホモサピエンスペプチジルプロリルイソメラーゼB PPIBに対して正規化されたRNA標的を用いて、定量的PCRを60℃で行った。GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software Inc.、カリフォルニア州ラホヤ)を使用して、グラフをプロットし、IC50値を算出した。
凍結保存されたヒト肝細胞(Triangle Research Laboratories、ノースカロライナ州ダーラム;ロット#HUM4111B)を、製造者の使用説明書に従って、コラーゲンIでコーティングした96ウェルプレート(BD Biosciences)中の肝細胞プレーティング培地(Triangle Research Laboratories)で、解凍及びプレーティングした。4時間後、培地を、無血清維持培地(Triangle Research Laboratories、ノースカロライナ州ダーラム)と交換した。試験化合物完全脱保護、2’−F及び試験化合物モノメチル保護、2’−Fを、1μMの濃度で開始して0.13nMまで連続希釈し;培地に添加し;LIPOFECTAMINE(登録商標)(Thermo Fisher Scientfic,Inc.)などのカチオン性脂質トランスフェクション剤の非存在下で24時間インキュベートした。次の日、培地を交換し、細胞をさらに24時間成長させた。
in vitroで4’−オキシメチルホスホナート化合物の安定性を評価するために、3μMの対照化合物5’−OH、2’−OMe;対照化合物5’−PO4、2’−OMe:及び試験化合物完全脱保護、2’−OMeを、1mg/mLのラット肝臓トリトソーム(Sekisui Xenotech、カンザス州カンザスシティ)中でインキュベートした。ラット肝臓トリトソームは、Triton WR1339(Tyloxapolとも呼ばれる)で処置されているラット肝臓細胞由来のリソソームである。続いて、製造者の使用説明書に従って、96ウェル/100mgのCLARITY(登録商標)OTX(商標)カートリッジSPEプレート(Phenomenex、カルフォルニア州トーランス)及び96ウェルプレート真空マニホールドを使用して、2つの対照化合物及び1つの試験化合物をリソソームマトリックスから抽出した。TURBOVAP(登録商標)(Biotage、ノースカロライナ州シャーロット)溶媒蒸発ユニットを使用して、溶出液を蒸発させ、水中で再構成し、LC−MSで分析した。
CD−1雌マウスに、下記の投薬量レベル及び二本鎖核酸阻害剤分子を使用して、10μL/gの容量で皮下投与した。対照群に、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を投与した。動物を、処置の72または240時間後に死亡させた。肝臓の左中葉を取り出し、1〜4mmのパンチを取り出し、ドライアイス上の96ウェルプレートに入れた。CFX384 TOUCH(商標)リアルタイムPCR検出システム(BioRad Laboratories、Inc.、カリフォルニア州ヘラクレス)を使用するqPCRで、標的mRNAの低減を測定した。全ての試料を、PBSで処置された対照動物で正規化し、GraphPad Prism software(GraphPad Software Inc.,カリフォルニア州ラホヤ)を使用してプロットした。
第1の実験では、雄及び雌のカニクイザルに、対照化合物5’−OH、2’−OMe及び試験化合物完全脱保護、2’−OMeを、体重1キログラム当たり3ミリグラムで投与した。これらの化合物は、図1C及び1Dに示されるように、ガイド鎖の1位のヌクレオチドを除いて同一であり、対照化合物は、5’−OH基を有し、試験化合物は、完全に脱保護された4’−オキシメチルホスホナートを有する。第2の実験では、雄及び雌のカニクイザルに、試験化合物完全脱保護、2’−OMe及び試験化合物モノメチル保護、2’−OMeを、体重1キログラム当たり3ミリグラムで投与した。これら2つの試験化合物は、ガイド鎖の1位のヌクレオチド上の4’−オキシメチルホスホナートを除いて同一であり;図1Dに示されるように、4’−オキシメチルホスホナートの一方は、完全に脱保護され、他方は、単一のメチル基で保護される(すなわち、モノメチル保護される)。二本鎖核酸阻害剤分子を、10ml/kgの容量で皮下投与した。対照群に、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を投与した。
Claims (49)
- オリゴヌクレオチドであって、5’末端ヌクレオチドを含み、前記5’末端ヌクレオチドが、式IまたはII:
Bは、天然核酸塩基、修飾核酸塩基、ユニバーサル塩基であるか、または存在せず、
M1は、O、S、NR’、CR’R”であり、
R4、R5、R6、もしくはR7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルから選択されるか、またはR4、R5、R6、及びR7のうちの2つは、一緒になって5〜8員環を形成し、前記環は任意に、ヘテロ原子を含有し、
X1は、存在しないか、またはO、S、NR’、もしくはCR’R”から選択され、
Yは、前記5’末端ヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに結合させるヌクレオチド間結合基であり、
R8は、グルタチオン感受性部分であるか、または存在しない、
R8がグルタチオン感受性部分である場合、X2は、O、S、Se、もしくはNR’であるか、またはR8が存在しない場合、X2は、H、OH、SH、NH2、ハロゲン、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルアミノもしくはジアルキルアミノであり、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルの1つ以上のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(R’)、C(O)、N(R’)C(O)O、OC(O)N(R’)、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環もしくは任意に置換されたシクロアルキル、O、S、Se、またはNHR’のうちの1つ以上で干渉されてもよく、
R’及びR”はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のシクロアルキルである)で表される、前記オリゴヌクレオチド。 - 前記5’末端ヌクレオチドが、式Iで表される、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが式Iで表され、X2がOH、F、OCH2CH2OCH3、もしくはOCH3であり、且つR8が存在しないか、またはX2がOであり、且つR8がグルタチオン感受性部分である、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- オリゴヌクレオチドであって、5’末端ヌクレオチドを含み、前記5’末端ヌクレオチドが、式III:
Bは、天然核酸塩基、修飾核酸塩基、ユニバーサル塩基であるか、または存在せず、
Yは、前記5’末端ヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに結合させるヌクレオチド間結合基であり、
X2はOH、F、OCH3、またはOCH2CH2OCH3であり、且つR8は存在しないか、またはX2はOであり、且つR8はグルタチオン感受性部分である)で表される、前記オリゴヌクレオチド。 - X2がOH、F、またはOCH3であり、R8が存在しない、請求項4に記載のオリゴヌクレオチド。
- Ra及びRbが水素であるか、RaがCH3もしくはCH2CH3であり且つRbが水素であるか、またはRa及びRbがそれぞれCH3もしくはCH2CH3である、先行請求項のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- オリゴヌクレオチドであって、5’末端ヌクレオチドを含み、前記5’末端ヌクレオチドが、式IV:
Yは、前記5’末端ヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに結合させるヌクレオチド間結合基であり、
X2は、OH、F、OCH3、またはOCH2CH2OCH3である)で表される、前記オリゴヌクレオチド。 - オリゴヌクレオチドであって、5’末端ヌクレオチドを含み、前記5’末端ヌクレオチドが、式V:
Yは、前記5’末端ヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに結合させるヌクレオチド間結合基であり、
X2は、OH、F、OCH3、またはOCH2CH2OCH3である)で表される、前記オリゴヌクレオチド。 - オリゴヌクレオチドであって、5’末端ヌクレオチドを含み、前記5’末端ヌクレオチドが、式VI:
Vは、Oであり、
Zは、糖部分を含むヌクレオシドであり、
Yは、前記5’末端ヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに結合させるヌクレオチド間結合基であり、
Vは、前記糖部分の4’−炭素に結合している)で表される、前記オリゴヌクレオチド。 - 前記糖部分が、フラノースである、請求項9に記載のオリゴヌクレオチド。
- オリゴヌクレオチドであって、5’末端ヌクレオチドを含み、前記5’末端ヌクレオチドが、4’−オキシメチルホスホナートを含み、前記4’−オキシメチルホスホナートが、−O−CH2−PO(OH)2または−O−CH2−PO(OR)2であり、Rは独立して、H、CH3、アルキル基、または保護基から選択される、前記オリゴヌクレオチド。
- 前記アルキル基が、CH2CH3である、請求項11に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、第1の鎖及び第2の鎖を含む二本鎖RNAi阻害剤分子であり、前記第1の鎖が、センス鎖であり、前記第2の鎖が、アンチセンス鎖である、先行請求項のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記二本鎖RNAi阻害剤分子が、15〜45ヌクレオチドの前記センス鎖及び前記アンチセンス鎖の間の相補的な領域を含む、請求項13に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖及び前記アンチセンス鎖の間の前記相補的な領域が、20〜30ヌクレオチドである、請求項14に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖及び前記アンチセンス鎖の間の前記相補的な領域が、21〜26ヌクレオチドである、請求項15に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖及び前記アンチセンス鎖の間の前記相補的な領域が、19〜24ヌクレオチドである、請求項14に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記センス鎖及び前記アンチセンス鎖の間の前記相補的な領域が、19〜21ヌクレオチドである、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記5’末端ヌクレオチドが、前記アンチセンス鎖に位置する、請求項13〜18のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記5’末端ヌクレオチドが、前記センス鎖に位置する、請求項13〜19のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記二本鎖RNAi阻害剤分子が、テトラループを含有する、請求項13〜20のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項1〜10のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、一本鎖RNAi阻害剤分子である、請求項22に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、従来のアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、またはアプタマーである、請求項22に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記一本鎖RNAi阻害剤分子が、長さが14〜50ヌクレオチドである、請求項23または24に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記一本鎖RNAi阻害剤分子が、長さが約16〜30、18〜22、または20〜22ヌクレオチドである、請求項25に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、裸のオリゴヌクレオチドである、先行請求項のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも1つの送達剤をさらに含み、前記少なくとも1つの送達剤が、細胞の外膜を超える前記オリゴヌクレオチドの輸送を容易にするように、前記オリゴヌクレオチドにコンジュゲートされる、先行請求項のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記送達剤が、炭水化物、ペプチド、脂質、ビタミン、及び抗体からなる群より選択される、先行請求項のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記送達剤が、N−アセチルガラクトサミン(GalNAc)、マンノース−6−リン酸、ガラクトース、オリゴ糖、多糖、コレステロール、ポリエチレングリコール、葉酸、ビタミンA、ビタミンE、リトコール酸、及びカチオン性脂質から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 医薬組成物であって、請求項13〜30のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド及び薬学的に許容される賦形剤を含む、前記医薬組成物。
- 対象における標的遺伝子の発現を低減させる方法であって、前記標的遺伝子の発現を低減させるのに十分な量で、それを必要とする対象に、請求項31に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記投与することが、全身投与を含む、請求項32に記載の方法。
- ヌクレオシドホスホルアミダイトであって、前記ヌクレオシドホスホルアミダイトが、式Xまたは式XI:
Bは、天然核酸塩基、修飾核酸塩基、ユニバーサル塩基であるか、または存在せず、
M1は、O、S、NR’、CR’R”であり、
R4、R5、R6、もしくはR7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、OH、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルから選択されるか、またはR4、R5、R6、及びR7のうちの2つは、一緒になって5〜8員環を形成し、前記環は任意に、ヘテロ原子を含有し、
X10は、存在しないか、またはO、S、NR’、もしくはCR’R”から選択され、
R10は、ホスホルアミダイトであり、
R8は、グルタチオン感受性部分であるか、または存在しない、
R8がグルタチオン感受性部分である場合、X2は、O、S、Se、もしくはNR’であるか、またはR8が存在しない場合、X2は、H、OH、SH、NH2、ハロゲン、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルアミノもしくはジアルキルアミノであり、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルの1つ以上のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(R’)、C(O)、N(R’)C(O)O、OC(O)N(R’)、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環もしくは任意に置換されたシクロアルキル、O、S、Se、またはNHR’のうちの1つ以上で干渉されてもよく、
R’及びR”はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のシクロアルキルである)で表される、前記ヌクレオシドホスホルアミダイト。 - M1がOであり、X10がOである、請求項34に記載のヌクレオシドホスホルアミダイト。
- X2がOであり、R8がグルタチオン感受性部分である、請求項34または35に記載のヌクレオシドホスホルアミダイト。
- X2がF、OCH2CH2OCH3、またはOCH3であり、R8が存在しない、請求項34または35のいずれか1項に記載のヌクレオシドホスホルアミダイト。
- Rc及びRdがそれぞれCH3であるか、またはRc及びRdがそれぞれCH2CH3である、請求項34〜37のいずれか1項に記載のヌクレオシドホスホルアミダイト。
- ヌクレオシドホスホルアミダイトであって、前記ヌクレオシドホスホルアミダイトが、式XII:
Bは、天然核酸塩基、修飾核酸塩基、ユニバーサル塩基であるか、または存在せず、
R10は、ホスホルアミダイトであり、
X2はOH、F、OCH3、またはOCH2CH2OCH3であり、且つR8は存在しないか、またはX2はOであり、且つR8はグルタチオン感受性部分である)で表される、前記ヌクレオシドホスホルアミダイト。 - Rc及びRdがそれぞれ独立して、CH3、CH2CH3、または保護基から選択される、請求項39に記載のヌクレオシドホスホルアミダイト。
- X2がFまたはOCH3であり、R8が存在しない、請求項39または40に記載のヌクレオシドホスホルアミダイト。
- X2がOであり、R8がグルタチオン感受性部分である、請求項39または40に記載のヌクレオシドホスホルアミダイト。
- ヌクレオシドホスホルアミダイトであって、前記ヌクレオシドホスホルアミダイトが、式XIII:
R10は、ホスホルアミダイトであり、
X2は、OH、F、OCH3、またはOCH2CH2OCH3である)で表される、前記ヌクレオシドホスホルアミダイト。 - ヌクレオシドホスホルアミダイトであって、前記ヌクレオシドホスホルアミダイトが、式XIV:
R10は、ホスホルアミダイトであり、
X2は、OH、F、OCH3、またはOCH2CH2OCH3である)で表される、前記ヌクレオシドホスホルアミダイト。 - ヌクレオシドホスホルアミダイトであって、前記ヌクレオシドホスホルアミダイトが、式XV:
Vは、Oであり、
Z1は、ホスホルアミダイト及び糖部分を含むヌクレオシドであり、
Vは、前記糖部分の4’−炭素に結合している)で表される、前記ヌクレオシドホスホルアミダイト。 - 前記糖部分が、フラノースである、請求項45に記載のヌクレオチドホスホルアミダイト。
- Rc及びRdがそれぞれCH3であるか、またはRc及びRdがそれぞれCH2CH3である、請求項45または46に記載のヌクレオチドホスホルアミダイト。
- 前記オリゴヌクレオチドが、第1鎖及び第2鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項1〜12のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記二本鎖オリゴヌクレオチドの各鎖が、長さが15〜100または15〜50ヌクレオチドである、請求項48に記載のオリゴヌクレオチド。
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