TW202204619A - 短干擾核酸(siNA)分子及其用於冠狀病毒疾病之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於醫藥化合物及製劑及其用於治療疾病之方法的領域。本發明描述包含經修飾之核苷酸的短干擾核酸(siNA)分子、含有其的組合物及其用於治療或預防冠狀病毒感染的用途。特定言之，本發明屬於有效對抗廣譜冠狀病毒，且尤其β-冠狀病毒，包括COVID-19之病原體SARS-CoV-2之siNA分子的領域。

Description

短干擾核酸(siNA)分子及其用於冠狀病毒疾病之用途
本發明屬於醫藥化合物及製劑及其用於治療疾病之方法的領域。描述包含經修飾之核苷酸的短干擾核酸(siNA)分子、含有其的組合物及其用於治療或預防冠狀病毒感染的用途。特定言之，本發明屬於有效對抗廣譜冠狀病毒，且尤其β-冠狀病毒，包括COVID-19之病原體SARS-CoV-2之siNA分子的領域。
提供以下論述僅在於幫助讀者理解本發明且並不認為描述或構成其先前技術。
冠狀病毒疾病2019 (COVID-19) (亦稱為新冠狀病毒肺炎或2019-nCoV急性呼吸道疾病)為由病毒嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (severe respiratory syndrome coronavirus 2；SARS-CoV-2) (亦稱為新冠狀病毒2019或2019-nCoV)引起之傳染性疾病。該疾病首先在2019年12月鑑別出且在全球範圍內擴散，引起大流行性。COVID-19之症狀包括發熱、咳嗽、呼吸短促、疲勞、頭痛、嗅覺喪失、鼻塞、喉嚨痛、咳痰、肌肉或關節疼痛、發冷、噁心、嘔吐及腹瀉。在重症病例中，症狀可包括喚醒困難、意識模糊、面部或嘴唇發青、咳血、白血球計數降低及腎衰竭。併發症可包括肺炎、病毒敗血症、急性呼吸窘迫症候群及腎衰竭。
COVID-19尤其威脅公眾健康。該病毒為高度觸染性的，且研究目前指示，其可由無症狀攜帶者或由症狀前之彼等者擴散。同樣，該疾病之初期進展非常緩慢，使得攜帶者通常不能認識到其已感染，主導其將多個其他人暴露於病毒。COVID-19易於傳染、其受害者之高住院率及其死亡率之組合使得該病毒成為重大的公眾健康風險，尤其對於未配備有健康照護系統以為大流行性級別數目之患者提供支持性護理的國家而言。尚無針對COVID-19之疫苗或特異性抗病毒治療，且因此迫切需要治療或治癒。
SARS-CoV-2並非為引發疾病之唯一冠狀病毒。其為β冠狀病毒，包括其他人類病原體之冠狀病毒屬，包括SARS-CoV (SARS之病原體)、MERS-CoV (MERS之病原體)及HCoV-OC43 (感冒之病原體)。此等病毒之感染性及其引起之疾病之嚴重程度有很大差別。β-冠狀病毒亦可顯現為人畜共通感染，擴散至人類及動物且自人類及動物擴散。另外，非人類物種，諸如駱駝、蝙蝠、老虎、非人類靈長類動物及兔可能易受β-冠狀病毒影響。因此，現迫切需要治療或治癒多種冠狀病毒。
RNA干擾(RNAi)為針對雙股RNA之生物反應，該雙股RNA介導對內源性寄生性與外源性病原性核酸之抗性且調節蛋白質編碼基因之表現。已針對用於治療多種疾病之RNAi療法開發出短干擾核酸(siNA) (諸如siRNA)。舉例而言，已提出RNAi療法用於治療代謝疾病、神經退化性疾病、癌症及病原性感染(參見例如Rondindone,Biotechniques , 2018, 40(4S), doi.org/10.2144/000112163；Boudreau及Davidson,Curr Top Dev Biol , 2006, 75:73-92；Chalbatani等人,Int J Nanomedicine , 2019, 14:3111-3128；Arbuthnot,Drug News Perspect, 2010, 23(6):341-50；及Chernikov等人,Front. Pharmacol. , 2019, doi.org/10.3389/fphar.2019.00444，其中之每一者以全文引用之方式併入)。
本發明提供適用於對抗冠狀病毒，且尤其COVID-19之病原體SARS-CoV-2之siNA分子。因此，本發明滿足此項技術中對可安全且有效地治療或預防人類中之冠狀病毒感染之化合物的需要。
本文揭示短干擾核酸(siNA)分子，其可用於治療及/或預防病毒疾病及感染，諸如由冠狀病毒(如SARS-CoV-2)引起之疾病(例如COVID-19)或感染。在一些實施例中，siNA可為雙股siNA (ds-siNA)。
在一個態樣中，本發明提供siNA，其包含：(a)包含第一核苷酸序列之有義股，其中該第一核苷酸序列之長度為15至30個核苷酸且包含與對應於SEQ ID NO: 1-1203及2411-3392中之任一者之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的核苷酸序列；及(b)包含第二核苷酸序列之反義股，其中該第二核苷酸序列之長度為15至30個核苷酸且包含與該第一核苷酸序列至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補的核苷酸序列。
在另一態樣中，本發明提供siNA，其包含：(a)有義股，其包含第一核苷酸序列，其中該第一核苷酸序列與對應於位置以下內之15至30個核苷酸之RNA一致：SEQ ID NO: 2407之位置190-216、233-279、288-324、455-477、626-651、704-723、3352-3378、5384-5403、6406-6483、7532-7551、9588-9606、10484-10509、11609-11630、11834-11853、12023-12045、12212-12234、12401-12420、12839-12867、12885-12924、12966-12990、13151-13176、13363-13386、13388-13416、13458-13416、13458-13520、13762-13790、14290-14312、14404-14429、14500-14531、14623-14642、14650-14687、14698-14717、14722-14748、14750-14777、14821-14846、14854-14873、14875-14903、14962-14990、14992-15020、15055-15140、15172-15200、15310-15332、15346-15367、15496-15518、15622-15644、15838-15869、15886-15905、15985-16010、16057-16079、16186-16205、16430-16448、16822-16865、16954-16976、17008-17042、17080-17111、17137-17156、17269-17289、17530-17549、17563-17582、17680-17699、17746-17765、17857-17876、17956-17975、18100-18122、18196-18218、19618-19639、19783-19802、19831-19850、20107-20130、20776-20795、21502-21524、24302-24325、24446-24465、24620-24651、24662-24684、25034-25057、25104-25128、25364-25387、25502-25530、26191-26227、26232-26267、26269-26330、26332-26394、26450-26481、26574-26600、27003-27064、27093-27111、27183-27212、27382-27407、27511-27533、27771-27818、28270-28296、28397-28434、28513-28546、28673-28692、28706-28726、28744-28794、28799-28827、28946-28972、28976-29034、29144-29172、29174-29196、29228-29259、29285-29305、29342-29394、29444-29463、29543-29566、29598-29630、29652-29687、29689-29731、29733-29757或29770-29828；及(b)反義股。
在另一態樣中，本發明提供siNA，其包含：(a)反義股，其包含第二核苷酸序列，其中該第二核苷酸序列與對應於以下內之15至30個核苷酸之RNA互補：SEQ ID NO: 2407之位置190-216、233-279、288-324、455-477、626-651、704-723、3352-3378、5384-5403、6406-6483、7532-7551、9588-9606、10484-10509、11609-11630、11834-11853、12023-12045、12212-12234、12401-12420、12839-12867、12885-12924、12966-12990、13151-13176、13363-13386、13388-13416、13458-13416、13458-13520、13762-13790、14290-14312、14404-14429、14500-14531、14623-14642、14650-14687、14698-14717、14722-14748、14750-14777、14821-14846、14854-14873、14875-14903、14962-14990、14992-15020、15055-15140、15172-15200、15310-15332、15346-15367、15496-15518、15622-15644、15838-15869、15886-15905、15985-16010、16057-16079、16186-16205、16430-16448、16822-16865、16954-16976、17008-17042、17080-17111、17137-17156、17269-17289、17530-17549、17563-17582、17680-17699、17746-17765、17857-17876、17956-17975、18100-18122、18196-18218、19618-19639、19783-19802、19831-19850、20107-20130、20776-20795、21502-21524、24302-24325、24446-24465、24620-24651、24662-24684、25034-25057、25104-25128、25364-25387、25502-25530、26191-26227、26232-26267、26269-26330、26332-26394、26450-26481、26574-26600、27003-27064、27093-27111、27183-27212、27382-27407、27511-27533、27771-27818、28270-28296、28397-28434、28513-28546、28673-28692、28706-28726、28744-28794、28799-28827、28946-28972、28976-29034、29144-29172、29174-29196、29228-29259、29285-29305、29342-29394、29444-29463、29543-29566、29598-29630、29652-29687、29689-29731、29733-29757或29770-29828；及(b)有義股。
在另一態樣中，本發明提供siNA，其包含：(a)有義股，其包含與對應於SEQ ID NO: 1-1203及2411-3392中之任一者之RNA一致的核苷酸序列；及(b)反義股。
在另一態樣中，本發明提供siNA，其包含：(a)反義股，其包含與對應於SEQ ID NO: 1204-2406及3393-4374中之任一者之RNA一致的核苷酸序列；及(b)有義股。
在一些實施例中，有義股可包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且在自5'端之位置3、5、7、8、9、10、11、12、14、17及/或19處之核苷酸為2'-氟核苷酸；及反義股可包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。
在一些實施例中，有義股可包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸；及反義股可包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且在自5'端之位置2、5、6、8、10、14、16、17及/或18處之核苷酸為2'-氟核苷酸。
在一些實施例中，有義股可包含16、17、18、19、20、21、22、23個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股中70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之核苷酸可為獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，(i)有義股之至少2、3、4、5或6個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸；(ii)有義股之不超過10、9、8、7、6、5、4、3或2個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸；(iii)有義股序列之至少10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸；及/或(iv)有義股之不超過25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。
在一些實施例中，反義股可包含16、17、18、19、20、21、22、23個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股中70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之核苷酸為獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，(i)反義股之至少2、3、4、5或6個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸；(ii)反義股之不超過10、9、8、7、6、5、4、3或2個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸；(iii)反義股序列之至少10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸；及/或(iv)反義股之25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。
在一些實施例中，有義股及/或反義股可包含一或多個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，siNA可進一步包含磷酸化阻斷子及/或5'-穩定化端帽。
在一些實施例中，有義股可進一步包含與第一核苷酸序列相鄰之TT序列。
在一些實施例中，siNA之至少一端可為鈍端。在一些實施例中，siNA之至少一端可包含懸垂臂，其中該懸垂臂包含至少一個核苷酸。在一些實施例中，siNA之兩端可包含懸垂臂，其中該懸垂臂包含至少一個核苷酸。
在一些實施例中，有義股可進一步包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個或更多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，反義股可進一步包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個或更多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
在一些實施例中，有義股及/或反義股可包含一或多個經修飾之核苷酸。在一些實施例中，經修飾之核苷酸係獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸。在一些實施例中，至少一個2'-氟核苷酸或2'-O -甲基核苷酸為式(V)之2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物：
Figure 02_image001
，其中R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H，Q1 及Q2 獨立地為S或O，R5 為-OCD3 、-F或-OCH3 ，且R6 及R7 獨立地為H或D。
在一些實施例中，有義股及/或反義股包含至少一個選自以下之經修飾之核苷酸：
Figure 02_image003
(LNA)；
Figure 02_image005
(ScpBNA或「cp」)；
Figure 02_image007
(AmNA)，其中R為H或烷基(或當R為烷基時，AmNA(N-Me))；
Figure 02_image009
(GuNA)；及
Figure 02_image011
，其中B為核鹼基。
在一些實施例中，siNA可進一步包含磷酸化阻斷子及/或5'-穩定化端帽。在一些實施例中，磷酸化阻斷子具有式(IV)之結構：
Figure 02_image013
，其中R1 為核鹼基，R4 為-O-R30 或-NR31 R32 ，R30 為經取代或未經取代之C1 -C8 烷基；及 R31 及R32 與其所連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環。在一些實施例中，R4 為-OCH3 或-N(CH2 CH2 )2 O。在一些實施例中，磷酸化阻斷子與有義股之5'端連接。在一些實施例中，磷酸化阻斷子經由一或多個獨立地選自以下之連接子與有義股之5'端連接：磷酸二酯連接子、硫代磷酸酯連接子及二硫代磷酸酯連接子。
在一些實施例中，5'-穩定化端帽為5'-乙烯基膦酸酯。在一些實施例中，5'-乙烯基膦酸酯係選自5'-(E )-膦酸乙烯酯或5'-(Z )-膦酸乙烯酯。在一些實施例中，5'-乙烯基膦酸酯為氘化膦酸乙烯酯。在一些實施例中，氘化膦酸乙烯酯為單氘化膦酸乙烯酯或二氘化膦酸乙烯酯。
在一些實施例中，5'-穩定化端帽具有式(Ia)之結構：
Figure 02_image015
，其中R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H；R2 為
Figure 02_image017
Figure 02_image019
Figure 02_image021
、-CH=CD-Z、-CD=CH-Z、-CD=CD-Z、-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z且R20 為氫，或R2 與R20 一起形成經-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z取代之3員至7員碳環；n為1、2、3或4； Z為-ONR23 R24 、-OP(O)OH(CH2 )m CO2 R23 、-OP(S)OH(CH2 )m CO2 R23 、-P(O)(OH)2 、-P(O)(OH)(OCH3 )、-P(O)(OH)(OCD3 )、-SO2 (CH2 )m P(O)(OH)2 、-SO2 NR23 R25 、-NR23 R24 或-NR23 SO2 R25 ；R21 及R22 獨立地為氫或C1 -C6 烷基，或R21 與R22 一起形成側氧基；R23 為氫或C1 -C6 烷基，R24 為-SO2 R25 或-C(O)R25 ，或R23 及R24 與其所連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環；R25 為C1 -C6 烷基；及m為1、2、3或4。在一些實施例中，R1 為芳基。在一些實施例中，芳基為苯基。
在一些實施例中，5'-穩定化端帽具有式(Ib)之結構：
Figure 02_image023
，其中 R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H， R2 為
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
、-CH=CD-Z、-CD=CH-Z、-CD=CD-Z、-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z且R20 為氫；或 R2 與R20 一起形成經-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z取代之3員至7員碳環； n為1、2、3或4； Z為-ONR23 R24 、-OP(O)OH(CH2 )m CO2 R23 、-OP(S)OH(CH2 )m CO2 R23 、-P(O)(OH)2 、-P(O)(OH)(OCH3 )、-P(O)(OH)(OCD3 )、-SO2 (CH2 )m P(O)(OH)2 、-SO2 NR23 R25 、-NR23 R24 ， R21 及R22 獨立地為氫或C1 -C6 烷基；或R21 與R22 一起形成側氧基； R23 為氫或C1 -C6 烷基； R24 為-SO2 R25 或-C(O)R25 ；或 R23 及R24 與其所連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環； R25 為C1 -C6 烷基；及 m為1、2、3或4。
在一些實施例中，5'-穩定化端帽係選自由以下組成之群：式(1)至式(15)、式(9X)至式(12X)及式(9Y)至式(12Y)：
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
，其中R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H。
在一些實施例中，5'-穩定化端帽係選自由以下組成之群：式(1A)-(15A)、式(9B)-(12B)、式(9AX)-(12AX)、式(9AY)-(12AY)、式(9BX)-(12BX)及式(9BY)-(12BY)：
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image045
。
在一些實施例中，5'-穩定化端帽可與反義股之5'端連接。在一些實施例中，5'-穩定化端帽可經由一或多個獨立地選自以下之連接子與反義股之5'端連接：磷酸二酯連接子、硫代磷酸酯連接子、胺基亞磷酸酯(HEG)連接子、三乙二醇(TEG)連接子或二硫代磷酸酯連接子。
在一些實施例中，有義股由21個核苷酸組成。在一些實施例中，2'-O -甲基核苷酸位於自有義股之5'端之位置18-21處。
在一些實施例中，反義股由23個核苷酸組成。在一些實施例中，2'-O -甲基核苷酸位於自反義股之5'端之位置18-23處。
在另一態樣中，本發明提供一種siNA，其選自以下：ds-siNA-005；ds-siNA-006；ds-siNA-007；ds-siNA-008；ds-siNA-009；ds-siNA-010；ds-siNA-011；ds-siNA-012；ds-siNA-013；ds-siNA-014；ds-siNA-015；ds-siNA-016；ds-siNA-017；ds-siNA-018；ds-siNA-019；ds-siNA-020；ds-siNA-021；ds-siNA-022；ds-siNA-023；ds-siNA-024；ds-siNA-025；ds-siNA-026；ds-siNA-027；ds-siNA-028；ds-siNA-029；ds-siNA-030；ds-siNA-031；ds-siNA-032；ds-siNA-033；ds-siNA-034；ds-siNA-035；ds-siNA-036；ds-siNA-037；ds-siNA-038；ds-siNA-039；ds-siNA-040；ds-siNA-041；ds-siNA-042；ds-siNA-043；ds-siNA-044；ds-siNA-045；ds-siNA-046；ds-siNA-047；ds-siNA-048；ds-siNA-049；ds-siNA-050；ds-siNA-051；ds-siNA-052；ds-siNA-053；ds-siNA-054；ds-siNA-055；ds-siNA-056；ds-siNA-057；ds-siNA-058；ds-siNA-059；ds-siNA-060；ds-siNA-061；ds-siNA-062；ds-siNA-063；ds-siNA-064；ds-siNA-065；ds-siNA-066；ds-siNA-067；ds-siNA-068；ds-siNA-069；ds-siNA-070；ds-siNA-071；ds-siNA-072；ds-siNA-073；ds-siNA-074；ds-siNA-075；ds-siNA-076；ds-siNA-077；ds-siNA-078；ds-siNA-079；ds-siNA-080；ds-siNA-081；ds-siNA-082；ds-siNA-083；ds-siNA-084；ds-siNA-085；ds-siNA-086；ds-siNA-087；ds-siNA-088；ds-siNA-089；ds-siNA-090；ds-siNA-091；ds-siNA-092；ds-siNA-093；ds-siNA-094；ds-siNA-095；ds-siNA-096；ds-siNA-097；ds-siNA-098；ds-siNA-099；ds-siNA-100；ds-siNA-101；ds-siNA-102；ds-siNA-103；ds-siNA-104；ds-siNA-105；ds-siNA-106；ds-siNA-107；ds-siNA-108；ds-siNA-109；ds-siNA-110；ds-siNA-111；ds-siNA-112；ds-siNA-113；ds-siNA-114；ds-siNA-115；ds-siNA-116；ds-siNA-117；ds-siNA-118；ds-siNA-119；ds-siNA-120；ds-siNA-121；ds-siNA-122；ds-siNA-123；ds-siNA-124；ds-siNA-125；ds-siNA-126；ds-siNA-127；ds-siNA-128；ds-siNA-129；ds-siNA-130；ds-siNA-131；ds-siNA-132；ds-siNA-133；ds-siNA-134；ds-siNA-135；ds-siNA-136；ds-siNA-137；ds-siNA-138；ds-siNA-139；ds-siNA-140；ds-siNA-141；ds-siNA-142；ds-siNA-143；ds-siNA-144；ds-siNA-145；ds-siNA-146；ds-siNA-147；ds-siNA-148；ds-siNA-149；ds-siNA-150；ds-siNA-151；ds-siNA-152；ds-siNA-153；ds-siNA-154；ds-siNA-155；ds-siNA-156；ds-siNA-157；ds-siNA-158；ds-siNA-159；ds-siNA-160；ds-siNA-161；ds-siNA-162；ds-siNA-163；ds-siNA-164；ds-siNA-165；ds-siNA-166；ds-siNA-167；ds-siNA-168；ds-siNA-169；ds-siNA-170；ds-siNA-171；ds-siNA-172；ds-siNA-173；ds-siNA-174；ds-siNA-175；ds-siNA-176；ds-siNA-177；ds-siNA-178；ds-siNA-179；ds-siNA-180；ds-siNA-181；ds-siNA-182；ds-siNA-183；ds-siNA-184；ds-siNA-185；ds-siNA-186；ds-siNA-187；ds-siNA-188；ds-siNA-189；ds-siNA-190；ds-siNA-191；ds-siNA-192；ds-siNA-193；ds-siNA-194；ds-siNA-195；ds-siNA-196；ds-siNA-197；ds-siNA-198；ds-siNA-199；ds-siNA-200；ds-siNA-201；ds-siNA-202；ds-siNA-203；ds-siNA-204；ds-siNA-205；ds-siNA-206；ds-siNA-207；ds-siNA-208；ds-siNA-209；ds-siNA-210；ds-siNA-211；ds-siNA-212；ds-siNA-213；ds-siNA-214；ds-siNA-215；ds-siNA-216；ds-siNA-217；ds-siNA-218；ds-siNA-219；ds-siNA-220；ds-siNA-221；及ds-siNA-222。
在一些實施例中，siNA係選自以下：ds-siNA-196 (分別包含SEQ ID NO: 4578及4800之有義股及反義股)、ds-siNA-197 (分別包含SEQ ID NO: 4579及4801之有義股及反義股)、ds-siNA-198 (分別包含SEQ ID NO: 4580及4802之有義股及反義股)、ds-siNA-199 (分別包含SEQ ID NO: 4581及4803之有義股及反義股)、ds-siNA-217 (分別包含SEQ ID NO: 4599及4821之有義股及反義股)、ds-siNA-218 (分別包含SEQ ID NO: 4600及4822之有義股及反義股)、ds-siNA-219 (分別包含SEQ ID NO: 4601及4823之有義股及反義股)、ds-siNA-220 (分別包含SEQ ID NO: 4602及4824之有義股及反義股)、ds-siNA-221 (分別包含SEQ ID NO: 4603及4825之有義股及反義股)及ds-siNA-222 (分別包含SEQ ID NO: 4604及4826之有義股及反義股)。
在一些實施例中，siNA係選自以下：ds-siNA-196 (分別包含SEQ ID NO: 4578及4800之有義股及反義股)、ds-siNA-197 (分別包含SEQ ID NO: 4579及4801之有義股及反義股)、ds-siNA-198 (分別包含SEQ ID NO: 4580及4802之有義股及反義股)及ds-siNA-199 (分別包含SEQ ID NO: 4581及4803之有義股及反義股)。
在一些實施例中，siNA係選自：ds-siNA-217 (分別包含SEQ ID NO: 4599及4821之有義股及反義股)、ds-siNA-218 (分別包含SEQ ID NO: 4600及4822之有義股及反義股)、ds-siNA-219 (分別包含SEQ ID NO: 4601及4823之有義股及反義股)、ds-siNA-220 (分別包含SEQ ID NO: 4602及4824之有義股及反義股)、ds-siNA-221 (分別包含SEQ ID NO: 4603及4825之有義股及反義股)及ds-siNA-222 (分別包含SEQ ID NO: 4604及4826之有義股及反義股)。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含至少一種如本文所描述之實施例中任一者之siNA及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
在一些實施例中，醫藥組合物可包含兩種或更多種如本文所描述之實施例中任一者之siNA。
在另一態樣中，本發明提供用於治療有需要之個體之疾病之方法，其包含向該個體投與如本文所描述之實施例中任一者之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之實施例中任一者之ds-siNA之用途，其用於製造用於治療疾病之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供用於治療有需要之個體之疾病之方法，其包含向該個體投與如本文所描述之實施例中任一者之siNA。在一些實施例中，其中疾病為病毒疾病。在一些實施例中，病毒疾病係由RNA病毒引起。在一些實施例中，RNA病毒為單股RNA病毒(ssRNA病毒)。在一些實施例中，ssRNA病毒為正義單股RNA病毒((+)ssRNA病毒)。在一些實施例中，(+)ssRNA病毒為冠狀病毒。在一些實施例中，冠狀病毒為β-冠狀病毒。在一些實施例中，β-冠狀病毒為嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2) (亦臨時稱為2019新冠狀病毒或2019-nCOV))、人類冠狀病毒OC43 (hCoV-OC43)、中東呼吸道症候群相關冠狀病毒(MERS-CoV，亦臨時稱為2012新冠狀病毒或2012-nCoV)或嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒(SARS-CoV，亦稱為SARS-CoV-1)。在一些實施例中，β-冠狀病毒為SARS-CoV-2。在一些實施例中，β-冠狀病毒為SARS-CoV。在一些實施例中，β-冠狀病毒為MERS-CoV。在一些實施例中，β-冠狀病毒為hCoV-OC43。
在一些實施例中，疾病為呼吸道疾病。在一些實施例中，呼吸道疾病為病毒肺炎。在一些實施例中，呼吸道疾病為急性呼吸道感染。在一些實施例中，呼吸道疾病為感冒。在一些實施例中，呼吸道疾病為嚴重急性呼吸道症候群(SARS)。在一些實施例中，呼吸道疾病為中東呼吸道症候群(MERS)。在一些實施例中，疾病為冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)。在一些實施例中，呼吸道疾病引起一或多個選自以下之症狀：咳嗽、喉嚨痛、流鼻涕、打噴嚏、頭痛、發熱、呼吸短促、肌痛、腹痛、疲勞、呼吸困難、持續性胸部疼痛或壓力、喚醒困難、嗅覺及味覺喪失、肌肉或關節疼痛、發冷、噁心或嘔吐、鼻塞、腹瀉、咯血、結膜充血、產痰、胸悶及心悸。在一些實施例中，呼吸道疾病可導致選自以下之併發症：鼻竇炎、中耳炎、肺炎、急性呼吸窘迫症候群、彌散性血管內凝血、心包炎及腎衰竭。在一些實施例中，呼吸道疾病為特發性的。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之β-冠狀病毒引起之疾病之方法，其包含向該個體投與siNA，該siNA包含長度為15至30個核苷酸的有義股，其中有義股與SEQ ID NO: 2407、2408、2409及2410中之任兩個、三個或四個之區內的序列至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致。在一些實施例中，有義股與對應於SEQ ID NO: 2407、2408、2409及2410中之每一者之區的RNA序列一致。在一些實施例中，有義股係選自由對應於SEQ ID NO: 1-1203及2411-3392之序列組成之群。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之β-冠狀病毒引起之疾病之方法，其包含向該個體投與siNA，該siNA包含長度為15至30個核苷酸的反義股，其中反義股與SEQ ID NO: 2407、2408、2409及2410中之任兩個、三個或四個之區內的序列互補。在一些實施例中，第二核苷酸序列與對應於SEQ ID NO: 2407、2408、2409及2410中之每一者之區之RNA序列至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補。在一些實施例中，反義股包含對應於SEQ ID NO: 1204-2406及3393-4374中之一者之序列。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之β-冠狀病毒引起之疾病之方法，其包含向該個體投與siNA，該siNA包含長度為15至30個核苷酸的有義股，其中有義股與以下之基因體中之任兩個、三個或四個之區內的序列至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致：嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)、人類冠狀病毒OC43 (hCoV-OC43)、中東呼吸道症候群相關冠狀病毒(MERS-CoV)及嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒(SARS-CoV)。在一些實施例中，有義股與以下之基因體中之每一者之區內的序列一致：嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)、人類冠狀病毒OC43 (hCoV-OC43)、中東呼吸道症候群相關冠狀病毒(MERS-CoV)及嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒(SARS-CoV)。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之個體之β-冠狀病毒引起之疾病之方法，其包含向該個體投與siNA，該siNA包含長度為15至30個核苷酸的反義股，其中反義股與以下之基因體中之任兩個、三個或四個之區內的序列至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補：嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)、人類冠狀病毒OC43 (hCoV-OC43)、中東呼吸道症候群相關冠狀病毒(MERS-CoV)及嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒(SARS-CoV)。在一些實施例中，第二核苷酸序列與以下之基因體中之每一者之區內的序列互補：嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)、人類冠狀病毒OC43 (hCoV-OC43)、中東呼吸道症候群相關冠狀病毒(MERS-CoV)及嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒(SARS-CoV)。
一種治療有需要之個體之β-冠狀病毒引起之疾病之方法，其包含向該個體投與選自以下之siNA：ds-siNA-005；ds-siNA-006；ds-siNA-007；ds-siNA-008；ds-siNA-009；ds-siNA-010；ds-siNA-011；ds-siNA-012；ds-siNA-013；ds-siNA-014；ds-siNA-015；ds-siNA-016；ds-siNA-017；ds-siNA-018；ds-siNA-019；ds-siNA-020；ds-siNA-021；ds-siNA-022；ds-siNA-023；ds-siNA-024；ds-siNA-025；ds-siNA-026；ds-siNA-027；ds-siNA-028；ds-siNA-029；ds-siNA-030；ds-siNA-031；ds-siNA-032；ds-siNA-033；ds-siNA-034；ds-siNA-035；ds-siNA-036；ds-siNA-037；ds-siNA-038；ds-siNA-039；ds-siNA-040；ds-siNA-041；ds-siNA-042；ds-siNA-043；ds-siNA-044；ds-siNA-045；ds-siNA-046；ds-siNA-047；ds-siNA-048；ds-siNA-049；ds-siNA-050；ds-siNA-051；ds-siNA-052；ds-siNA-053；ds-siNA-054；ds-siNA-055；ds-siNA-056；ds-siNA-057；ds-siNA-058；ds-siNA-059；ds-siNA-060；ds-siNA-061；ds-siNA-062；ds-siNA-063；ds-siNA-064；ds-siNA-065；ds-siNA-066；ds-siNA-067；ds-siNA-068；ds-siNA-069；ds-siNA-070；ds-siNA-071；ds-siNA-072；ds-siNA-073；ds-siNA-074；ds-siNA-075；ds-siNA-076；ds-siNA-077；ds-siNA-078；ds-siNA-079；ds-siNA-080；ds-siNA-081；ds-siNA-082；ds-siNA-083；ds-siNA-084；ds-siNA-085；ds-siNA-086；ds-siNA-087；ds-siNA-088；ds-siNA-089；ds-siNA-090；ds-siNA-091；ds-siNA-092；ds-siNA-093；ds-siNA-094；ds-siNA-095；ds-siNA-096；ds-siNA-097；ds-siNA-098；ds-siNA-099；ds-siNA-100；ds-siNA-101；ds-siNA-102；ds-siNA-103；ds-siNA-104；ds-siNA-105；ds-siNA-106；ds-siNA-107；ds-siNA-108；ds-siNA-109；ds-siNA-110；ds-siNA-111；ds-siNA-112；ds-siNA-113；ds-siNA-114；ds-siNA-115；ds-siNA-116；ds-siNA-117；ds-siNA-118；ds-siNA-119；ds-siNA-120；ds-siNA-121；ds-siNA-122；ds-siNA-123；ds-siNA-124；ds-siNA-125；ds-siNA-126；ds-siNA-127；ds-siNA-128；ds-siNA-129；ds-siNA-130；ds-siNA-131；ds-siNA-132；ds-siNA-133；ds-siNA-134；ds-siNA-135；ds-siNA-136；ds-siNA-137；ds-siNA-138；ds-siNA-139；ds-siNA-140；ds-siNA-141；ds-siNA-142；ds-siNA-143；ds-siNA-144；ds-siNA-145；ds-siNA-146；ds-siNA-147；ds-siNA-148；ds-siNA-149；ds-siNA-150；ds-siNA-151；ds-siNA-152；ds-siNA-153；ds-siNA-154；ds-siNA-155；ds-siNA-156；ds-siNA-157；ds-siNA-158；ds-siNA-159；ds-siNA-160；ds-siNA-161；ds-siNA-162；ds-siNA-163；ds-siNA-164；ds-siNA-165；ds-siNA-166；ds-siNA-167；ds-siNA-168；ds-siNA-169；ds-siNA-170；ds-siNA-171；ds-siNA-172；ds-siNA-173；ds-siNA-174；ds-siNA-175；ds-siNA-176；ds-siNA-177；ds-siNA-178；ds-siNA-179；ds-siNA-180；ds-siNA-181；ds-siNA-182；ds-siNA-183；ds-siNA-184；ds-siNA-185；ds-siNA-186；ds-siNA-187；ds-siNA-188；ds-siNA-189；ds-siNA-190；ds-siNA-191；ds-siNA-192；ds-siNA-193；ds-siNA-194；ds-siNA-195；ds-siNA-196；ds-siNA-197；ds-siNA-198；ds-siNA-199；ds-siNA-200；ds-siNA-201；ds-siNA-202；ds-siNA-203；ds-siNA-204；ds-siNA-205；ds-siNA-206；ds-siNA-207；ds-siNA-208；ds-siNA-209；ds-siNA-210；ds-siNA-211；ds-siNA-212；ds-siNA-213；ds-siNA-214；ds-siNA-215；ds-siNA-216；ds-siNA-217；ds-siNA-218；ds-siNA-219；ds-siNA-220；ds-siNA-221；及ds-siNA-222。在一些實施例中，siNA係選自以下：ds-siNA-196 (分別包含SEQ ID NO: 4578及4800之有義股及反義股)、ds-siNA-197 (分別包含SEQ ID NO: 4579及4801之有義股及反義股)、ds-siNA-198 (分別包含SEQ ID NO: 4580及4802之有義股及反義股)、ds-siNA-199 (分別包含SEQ ID NO: 4581及4803之有義股及反義股)、ds-siNA-217 (分別包含SEQ ID NO: 4599及4821之有義股及反義股)、ds-siNA-218 (分別包含SEQ ID NO: 4600及4822之有義股及反義股)、ds-siNA-219 (分別包含SEQ ID NO: 4601及4823之有義股及反義股)、ds-siNA-220 (分別包含SEQ ID NO: 4602及4824之有義股及反義股)、ds-siNA-221 (分別包含SEQ ID NO: 4603及4825之有義股及反義股)及ds-siNA-222 (分別包含SEQ ID NO: 4604及4826之有義股及反義股)。在一些實施例中，siNA係選自以下：ds-siNA-196 (分別包含SEQ ID NO: 4578及4800之有義股及反義股)、ds-siNA-197 (分別包含SEQ ID NO: 4579及4801之有義股及反義股)、ds-siNA-198 (分別包含SEQ ID NO: 4580及4802之有義股及反義股)及ds-siNA-199 (分別包含SEQ ID NO: 4581及4803之有義股及反義股)。在一些實施例中，siNA係選自：ds-siNA-217 (分別包含SEQ ID NO: 4599及4821之有義股及反義股)、ds-siNA-218 (分別包含SEQ ID NO: 4600及4822之有義股及反義股)、ds-siNA-219 (分別包含SEQ ID NO: 4601及4823之有義股及反義股)、ds-siNA-220 (分別包含SEQ ID NO: 4602及4824之有義股及反義股)、ds-siNA-221 (分別包含SEQ ID NO: 4603及4825之有義股及反義股)及ds-siNA-222 (分別包含SEQ ID NO: 4604及4826之有義股及反義股)。在一些實施例中，β-冠狀病毒可為SARS-CoV-2。在一些實施例中，β-冠狀病毒引起之疾病可為COVID-19。
在所揭示之方法及用途之一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為非人類靈長類。在一些實施例中，個體為貓。在一些實施例中，個體為駱駝。
在所揭示之方法及用途之一些實施例中，靜脈內、皮下或經由吸入投與siNA。
在所揭示之方法及用途之一些實施例中，個體已用一或多種額外冠狀病毒治療劑治療。在所揭示之方法之一些實施例中，個體同時用一或多種額外冠狀病毒治療劑治療。
前述一般描述及隨後詳細描述為例示性及解釋性的且意欲提供如所主張之本發明之其他解釋。根據以下本發明之附圖簡要說明及實施方式，其他目標、優勢及新穎特徵對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。
交叉參考聲明
本申請案主張2020年4月10日申請之美國臨時申請案第63/008,273號之優先權，該案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
本文揭示短干擾核酸(siNA)分子。在一些實施例中，siNA為雙股siNA (ds-siNA)。在一些實施例中，ds-siNA包含有義股及反義股。在一些實施例中，ds-siNA包含：(a)包含第一核苷酸序列之有義股，其中第一核苷酸序列之長度為15至30個核苷酸；及(b)包含第二核苷酸序列之反義股，其中第二核苷酸序列之長度為15至30個核苷酸且包含為第一核苷酸序列之反向互補序列的核苷酸序列。
本文進一步揭示醫藥組合物，其包含如本文所描述之實施例中任一者之ds-siNA及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。在一些實施例中，所揭示之組合物可包含兩種或更多種如本文所描述之實施例中任一者之ds-siNA。
本文進一步揭示一種用於治療有需要之個體之疾病之方法，其包含向個體投與一或多種本文所描述之任一實施例之siNA或醫藥組合物。在一些實施例中，疾病為病毒感染，諸如冠狀病毒感染(例如COVID-19)。
本文進一步揭示一種一或多種如本文所描述之實施例中任一者之ds-siNA之用途，其用於製造用於治療疾病之藥劑，該疾病諸如病毒感染，或更具體言之，冠狀病毒感染(例如COVID-19)。
本文進一步揭示一種用於治療有需要之個體之疾病之方法，其包含向個體投與一或多種本文所描述之任一實施例之ds-siNA或醫藥組合物。
本文進一步揭示一種治療有需要之個體之β-冠狀病毒引起之疾病(例如COVID-19)之方法，其包含向個體投與一或多種如本文所描述之實施例中任一者之ds-siNA。
如下文更詳細地描述，所揭示siNA分子可包含經修飾之核苷酸。經修飾之核苷酸可選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸。本文所描述之siNA分子可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個或更多個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。本文所描述之siNA分子可包含至少一個磷酸化阻斷子。本文所描述之siNA分子可包含5'-穩定化端帽。本文所描述之siNA分子可包含一或多個鈍端。本文所描述之siNA分子可包含一或多個懸垂臂。
此外，所揭示之siNA分子可包含：(a)磷酸化阻斷子；及(b) siNA。siNA可包含至少5個核苷酸。核苷酸可為經修飾之核苷酸、非經修飾之核苷酸或其任何組合。核苷酸可為核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸或其任何組合。siNA可為單股的。替代地，siNA為雙股的。雙股siNA可包含一或多個鈍端。雙股siNA可包含一或多個懸垂臂。雙股siNA可包含鈍端及懸垂臂。
此外，所揭示之siNA分子可包含：(a)結合的部分；及(b) siNA。siNA可包含至少5個核苷酸。核苷酸可為經修飾之核苷酸、非經修飾之核苷酸或其任何組合。核苷酸可為核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸或其任何組合。siNA可為單股的。替代地，siNA為雙股的。雙股siNA可包含一或多個鈍端。雙股siNA可包含一或多個懸垂臂。雙股siNA可包含鈍端及懸垂臂。
此外，所揭示之siNA分子可包含：(a) 5'-穩定化端帽；及(b) siNA。siNA可包含至少5個核苷酸。核苷酸可為經修飾之核苷酸、非經修飾之核苷酸或其任何組合。核苷酸可為核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸或其任何組合。siNA可為單股的。替代地，siNA為雙股的。雙股siNA可包含一或多個鈍端。雙股siNA可包含一或多個懸垂臂。雙股siNA可包含鈍端及懸垂臂。
此外，所揭示之siNA分子可包含：(a)至少一個磷酸化阻斷子、結合的部分或5'-穩定化端帽；及(b) siNA。siNA可包含至少5個核苷酸。核苷酸可為經修飾之核苷酸、非經修飾之核苷酸或其任何組合。核苷酸可為核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸或其任何組合。siNA可為單股的。替代地，siNA為雙股的。雙股siNA可包含一或多個鈍端。雙股siNA可包含一或多個懸垂臂。雙股siNA可包含鈍端及懸垂臂。
本文中亦描述例示性siNA，其可用於治療及/或預防冠狀病毒感染(例如COVID-19)。 定義
應理解，方法不限於所描述之特定實施例且因此可變化。亦應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的且不意欲為限制性的。本發明技術之範疇將僅藉由隨附申請專利範圍所限制。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。儘管在本發明之實踐或測試中亦可使用與本文中所描述之方法及材料類似或等效之任何方法及材料，但現描述代表性說明性方法及材料。
在提供值範圍時，應理解本發明涵蓋彼範圍之上限與下限之間的各中間值(除非上下文另外明確指出，否則至下限單位之十分之一)及彼所陳述範圍內之任何其他所陳述或中間值。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內且亦涵蓋於本發明內，在所陳述範圍內受到任何特定排他性限制。當所陳述之範圍包括限制中之一者或兩者時，排除彼等所包括之限制中之任一者或兩者之範圍亦包括於本發明中。
如在本說明書及申請專利範圍中所使用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括單數及複數個參考物。
如本文所用，術語「包含」意欲意謂組合物及方法包括所敍述之要素，但不排除其他要素。當用於定義組合物及方法時，「基本上由…組成」應意謂排除對於該組合物或方法具有任何必需意義的其他要素。「由…組成」應意謂所主張之組合物及大部分方法步驟排除超過痕量的其他成分要素。由此等過渡術語中之每一者定義之實施例均在本發明之範疇內。因此，預期該等方法及組合物可包括額外步驟及組分(包含)，或替代地包括不重要的步驟及組合物(基本上由…組成)，或替代地僅意欲所陳述之方法步驟或組合物(由…組成)。
如本文所用，「約」意謂加或減10%以及所規定數目。舉例而言，「約10」應理解為「10」及「9-11」。
如本文所用，「視情況(optional/optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中事件或情形不發生之情況。
術語「個體(individual)」、「個體(subject)」及「患者」在本文中可互換使用，且係指根據所揭示之方法或用途所治療之任何個別哺乳動物，例如牛、犬、貓、馬、猿猴、豬、駱駝、蝙蝠或人類。在較佳實施例中，個體為人類。
如本文所用，片語「有效量」、「治療有效量」及「治療量」意謂在個體中提供特定藥理學效果(其中在需要此類治療之個體中投與siNA)之siNA劑量或濃度，該特定藥理學效果亦即治療或預防冠狀病毒感染(例如MERS、SARS或COVID-19)。需要強調的為，治療有效量或治療量之siNA在治療本文所描述之感染時未必一直有效，即使熟習此項技術者將此類劑量視為治療有效量。僅為方便起見，例示性劑量、藥物遞送量、治療有效量及治療量提供於下。熟習此項技術者可視治療特定個體及/或病狀之需要來根據標準操作調整此類量。治療有效量可基於以下而變化：投與途徑及劑型、個體之年齡及體重及/或個體之健康狀況，包括冠狀病毒感染之類型及嚴重程度。
如本文所用，提及冠狀病毒感染，術語「治療(treatment/treating)」係指減少或消除病毒負荷及/或改善或緩解感染之一或多個症狀，諸如咳嗽、呼吸短促、身體疼痛、發冷及/或發熱。
如本文所用，提及冠狀病毒感染，術語「預防(prevent/preventing)」係指阻止暴露於冠狀病毒之個體發展感染及/或避免發展感染之一或多個症狀，諸如咳嗽、呼吸短促、身體疼痛、發冷及/或發熱。「預防」可在病毒負荷從未超出個體開始感覺患病或呈現症狀之臨限位準時進行。在一些實施例中，「預防」亦可係指一旦已治療或治癒初始感染後預防隨後感染。
如本文所用，術語「醫藥組合物」係指活性劑與惰性或活性載劑之組合，此組合使得該組合物尤其適合於活體內或離體診斷或治療用途。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」係指任一種標準醫藥載劑，諸如磷酸鹽緩衝鹽水溶液、水、乳液(例如諸如油/水或水/油乳液)，及各種類型的潤濕劑。組合物亦可包括穩定劑及防腐劑。關於載劑、穩定劑及佐劑之實例，參見例如Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 第15版, Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]。
如本文所用，片語「非經腸投與(parenteral administration/administered parenterally)」意謂除經腸及局部投與之外的投與模式，通常為注射，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。
如本文所用，片語「全身性投與(systemic administration/administered systemically)」、「周邊投與(peripheral administration/administered peripherally)」意謂將除直接至中樞神經系統中之外投與化合物、藥物或其他材料，使得其進入患者之系統且因此經受代謝及其他類似過程，例如皮下投與。
如本文所用，術語「核鹼基」係指形成核苷之生物學含氮化合物。核鹼基之實例包括(但不限於)胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、芳基、雜芳基及其類似物或衍生物。
目標基因可為細胞或病毒中之任何基因。本文中，「目標基因」及「目標序列」同義地使用。
出於本發明之目的，用T殘基置換RNA序列之所有U殘基之DNA序列與RNA序列「一致」，且反之亦然。因此，「與對應於」DNA序列之「RNA一致」之序列構成所有T經U置換之DNA序列。序列中存在經修飾之核苷酸或2'-去氧核苷酸不會使得序列不「與RNA一致」，而實際上為經修飾之RNA。
如本文所用，「經修飾之核苷酸」包括未經修飾之核苷酸鹼基、糖(包括(但不限於) 2'-取代)或磷酸酯(包括(但不限於)替代性核苷酸間連接子，諸如硫代磷酸酯或磷酸酯連接子中之橋聯氧經橋聯硫取代)或其組合之化學結構中含有修飾或取代的任何核酸或核酸類似物殘基。本文中顯示經修飾之核苷酸之非限制性實例。
如本文所用，術語「d2vd3核苷酸」係指包含式(10)之5'-穩定化端帽之核苷酸：
Figure 02_image047
。
在通篇說明書中，在組合物描述為具有、包括或包含特定組分的情況下，或在製程及方法描述為具有、包括或包含特定步驟的情況下，另外經考慮，存在基本上由所敍述組分組成或由所敍述組分組成的本發明之組合物，且存在基本上由所敍述處理步驟組成或由所敍述處理步驟組成的根據本發明之製程及方法。
一般而言，除非另外規定，否則指定百分比之組合物係以重量計。此外，若變數未附定義，則以該變數之先前定義為准。 冠狀病毒及冠狀病毒感染
可向個體投與本文所描述之siNA分子及組合物以治療疾病。本文進一步揭示本文所揭示之任一種siNA分子或組合物之用途，其用於製造用於治療疾病之藥劑。
在所揭示之方法及用途之一些實施例中，所治療之疾病為病毒疾病。在一些實施例中，病毒疾病係由RNA病毒引起。在一些實施例中，RNA病毒為單股RNA病毒(ssRNA病毒)。在一些實施例中，ssRNA病毒為正義單股RNA病毒((+)ssRNA病毒)。在一些實施例中，(+)ssRNA病毒為冠狀病毒。
冠狀病毒為在哺乳動物中引起呼吸道感染且包含長度為大約30千鹼基之基因體之病毒科(亦即，冠狀病毒科)。冠狀病毒科分為四個屬，且基因體在多個開讀框中編碼28種蛋白質，包括自聚合蛋白質轉譯後裂解之16種非結構蛋白(nsp)(參見圖1)。
冠狀病毒科包括α-冠狀病毒或β-冠狀病毒兩者，其兩者均主要感染蝙蝠，但亦可感染其他哺乳動物，如人類、駱駝及兔。迄今為止，β-冠狀病毒已具有更高臨床重要性，引起流行病，包括嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、中東呼吸道症候群(MERS)及COVID-19。其他致病β-冠狀病毒包括OC44及HKU1。致病α-冠狀病毒之非限制性實例包括(但不限於) 229E及NL63。
在一些實施例中，冠狀病毒為β-冠狀病毒。在一些實施例中，β-冠狀病毒係選自由以下組成之群：嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2) (亦臨時稱為2019新冠狀病毒或2019-nCOV))、人類冠狀病毒OC43 (hCoV-OC43)、中東呼吸道症候群相關冠狀病毒(MERS-CoV，亦臨時稱為2012新冠狀病毒或2012-nCoV)及嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒(SARS-CoV，亦稱為SARS-CoV-1)。在一些實施例中，β-冠狀病毒為COVID-19之病原體SARS-CoV-2。
如圖2及圖3中所示，若干致病冠狀病毒在編碼非結構蛋白(nsp)之基因體之區中，且更具體言之，在編碼nsp8-nsp15之區中共用較高程度之同源性。實際上，在β-冠狀病毒之大約7 kB序列(2019-nCoV之約核苷酸12900至約核苷酸19900)中存在大約65%一致性，且nsp8至nsp15之基因體跨度之一些子區段可包含95%或更高一致性。此區中之所有基因均編碼與複製相關之非結構蛋白。因此，基因體之此區段適合於用可為多種不同類型之冠狀病毒，諸如MERS-CoV、SARS-CoV-1及SARS-CoV-2提供廣譜治療之siNA靶向。
不希望受理論所束縛，在進入細胞後，本文所揭示之任一種ds-siNA分子可與細胞中的蛋白質相互作用以形成RNA誘導型靜默複合體(RNA-Induced Silencing Complex；RISC)。在ds-siNA成為RISC之一部分後，可以使ds-siNA解開以形成單股siNA (ss-siNA)。ss-siNA可包含ds-siNA之反義股。反義股可與互補信使RNA (mRNA)結合，此引起編碼mRNA之基因靜默。
在一些實施例中，目標基因為病毒基因。在一些實施例中，病毒基因係來自RNA病毒。在一些實施例中，RNA病毒為單股RNA病毒(ssRNA病毒)。在一些實施例中，ssRNA病毒為正義單股RNA病毒((+)ssRNA病毒)。在一些實施例中，(+)ssRNA病毒為冠狀病毒。在一些實施例中，冠狀病毒為β-冠狀病毒。在一些實施例中，β-冠狀病毒為嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2) (亦臨時稱為2019新冠狀病毒或2019-nCOV))、人類冠狀病毒OC43 (hCoV-OC43)、中東呼吸道症候群相關冠狀病毒(MERS-CoV，亦臨時稱為2012新冠狀病毒或2012-nCoV)、嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒(SARS-CoV，亦稱為SARS-CoV-1)。在一些實施例中，β-冠狀病毒為SARS-CoV-2。
在一些實施例中，目標基因係選自SARS-CoV-2之基因體。在一些實施例中，SARS-CoV-2具有SEQ ID NO: 2407之核苷酸序列中顯示的基因體序列，該基因體序列對應於Genbank寄存編號NC_045512.2的核苷酸序列，其以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，目標基因係選自SARS-CoV之基因體。在一些實施例中，SARS-CoV具有SEQ ID NO: 2408之核苷酸序列中顯示的基因體序列，該基因體序列對應於Genbank寄存編號NC_004718.3的核苷酸序列，其以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，目標基因係選自MERS-CoV之基因體。在一些實施例中，MERS-CoV具有SEQ ID NO: 2409之核苷酸序列中顯示的基因體序列，該基因體序列對應於Genbank寄存編號NC_019843.3的核苷酸序列，其以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，目標基因係選自hCoV-OC43之基因體。在一些實施例中，hCoV-OC43具有SEQ ID NO: 2410之核苷酸序列中顯示的基因體序列，該基因體序列對應於Genbank寄存編號NC_006213.1的核苷酸序列，其以全文引用的方式併入本文中。 短干擾核酸(siNA)分子
如上文所指示，本發明提供包含經修飾之核苷酸的siNA分子。本文所描述之任一種siNA分子可為雙股siNA (ds-siNA)分子。術語「siNA分子」與「ds-siNA分子」可互換使用。在一些實施例中，ds-siNA分子包含有義股及反義股。
所揭示之siNA分子可包含：(a)至少一個磷酸化阻斷子、結合的部分或5'-穩定化端帽；及(b)短干擾核酸(siNA)。在一些實施例中，磷酸化阻斷子為本文所揭示之磷酸化阻斷子。在一些實施例中，5'-穩定化端帽為本文所揭示之5'-穩定化端帽。siNA可以包含本文所揭示之第一核苷酸、第二核苷酸、有義股或反義股序列中之任一者。siNA可包含5至100、5至90、10至100、10至90、10至80、10至70、10至60、10至50、10至30、10至25、15至100、15至90、15至80、15至70、15至60、15至50、15至30或15至25個核苷酸。siNA可包含至少5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40個核苷酸。siNA可包含少於或等於50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20或19個核苷酸。核苷酸可為經修飾之核苷酸。siNA可為單股的。siNA可為雙股的。siNA可包含：(a)有義股，其包含15至30、15至25、15至24、15至23、15至22、15至21、17至30、17至25、17至24、17至23、17至22、17至21、18至30、18至25、18至24、18至23、18至22、18至21、19至30、19至25、19至24、19至23、19至22、19至21、20至25、20至24、20至23、21至25、21至24或21至23個核苷酸；及(b)反義股，其包含15至30、15至25、15至24、15至23、15至22、15至21、17至30、17至25、17至24、17至23、17至22、17至21、18至30、18至25、18至24、18至23、18至22、18至21、19至30、19至25、19至24、19至23、19至22、19至21、20至25、20至24、20至23、21至25、21至24或21至23個核苷酸。siNA可包含：(a)有義股，其包含約15、16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸；及(b)反義股，其包含約15、16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。siNA可包含：(a)包含約19個核苷酸的有義股；及(b)包含約21個核苷酸的反義股。siNA可包含：(a)包含約21個核苷酸的有義股；及(b)包含約23個核苷酸的反義股。
在一些實施例中，本文所揭示之任一種siNA分子進一步包含一或多個獨立地選自以下之連接子：磷酸二酯(PO)連接子、硫代磷酸酯(PS)連接子、二硫代磷酸酯連接子及PS模擬連接子。在一些實施例中，PS模擬連接子為硫連接子。在一些實施例中，連接子為核苷酸間連接子。替代地或另外，連接子將siNA分子之核苷酸與至少一個磷酸化阻斷子、結合的部分或5'-穩定化端帽連接。在一些實施例中，連接子將結合的部分與磷酸化阻斷子或5'-穩定化端帽連接。
表1詳述SEQ ID NO: 1-2406及3393-4374中揭示之適用於有義股及反義股的本發明之序列。表2詳述SEQ ID NO: 2407-2410中揭示之四種病原性β-冠狀病毒之代表性基因體序列。應理解，對應於此等序列之RNA序列構成所有T經U置換之相同序列。
在一些實施例中，目標基因為在SEQ ID NO: 2407、2408、2409及2410之任兩個、三個或四個之區內之長度為15至30、15至25、15至23、17至23、19至23或19至21個核苷酸，且較佳長度為19或21個核苷酸的序列。在一些實施例中，第一核苷酸序列與對應於SEQ ID NO: 2407、2408、2409及2410中之每一者之區的RNA序列一致。在一些實施例中，目標基因為在以下之基因體之任兩個、三個或四個之區內之長度為15至30、15至25、15至23、17至23、19至23或19至21個核苷酸，且較佳長度為19或21個核苷酸的序列：嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)、人類冠狀病毒OC43 (hCoV-OC43)、中東呼吸道症候群相關冠狀病毒(MERS-CoV)及嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒(SARS-CoV)。在一些實施例中，第一核苷酸序列與對應於以下之基因體之兩個、三個或四個中之每一者之區的RNA序列一致：嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)、人類冠狀病毒OC43 (hCoV-OC43)、中東呼吸道症候群相關冠狀病毒(MERS-CoV)及嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒(SARS-CoV)。在一些實施例中，第一核苷酸序列與目標基因一致。在一些實施例中，第二核苷酸序列與目標基因互補。
在一些實施例中，第二核苷酸序列與SEQ ID NO: 2407、2408、2409及2410之任兩個、三個或四個之區內的序列互補。在一些實施例中，第二核苷酸序列與對應於SEQ ID NO: 2407、2408、2409及2410中之每一者之區的RNA序列互補。在一些實施例中，第二核苷酸序列包含對應於SEQ ID NO: 1204-2406及3393-4374中之一者之序列。
在一些實施例中，第二核苷酸與SEQ ID NO: 2407、2408、2409或2410內之核苷酸區互補。在一些實施例中，第二核苷酸序列與以下內之15至30、15至25、15至23、15至22、15至21、17至25、17至23、17至22、17至21或19至21個核苷酸，且較佳19至21個核苷酸，且更佳19或21個核苷酸互補：SEQ ID NO: 2407之位置190-216、233-279、288-324、455-477、626-651、704-723、3352-3378、5384-5403、6406-6483、7532-7551、9588-9606、10484-10509、11609-11630、11834-11853、12023-12045、12212-12234、12401-12420、12839-12867、12885-12924、12966-12990、13151-13176、13363-13386、13388-13416、13458-13416、13458-13520、13762-13790、14290-14312、14404-14429、14500-14531、14623-14642、14650-14687、14698-14717、14722-14748、14750-14777、14821-14846、14854-14873、14875-14903、14962-14990、14992-15020、15055-15140、15172-15200、15310-15332、15346-15367、15496-15518、15622-15644、15838-15869、15886-15905、15985-16010、16057-16079、16186-16205、16430-16448、16822-16865、16954-16976、17008-17042、17080-17111、17137-17156、17269-17289、17530-17549、17563-17582、17680-17699、17746-17765、17857-17876、17956-17975、18100-18122、18196-18218、19618-19639、19783-19802、19831-19850、20107-20130、20776-20795、21502-21524、24302-24325、24446-24465、24620-24651、24662-24684、25034-25057、25104-25128、25364-25387、25502-25530、26191-26227、26232-26267、26269-26330、26332-26394、26450-26481、26574-26600、27003-27064、27093-27111、27183-27212、27382-27407、27511-27533、27771-27818、28270-28296、28397-28434、28513-28546、28673-28692、28706-28726、28744-28794、28799-28827、28946-28972、28976-29034、29144-29172、29174-29196、29228-29259、29285-29305、29342-29394、29444-29463、29543-29566、29598-29630、29652-29687、29689-29731、29733-29757或29770-29828。在一些實施例中，第二核苷酸序列與SEQ ID NO: 1-1203及2411-3392中之任一者互補。在一些實施例中，第二核苷酸序列與對應於SEQ ID NO: 1204-2406及3393-4374中之任一者的RNA一致。
在一些實施例中，第一核苷酸序列與SEQ ID NO: 2407、2408、2409或2410內之核苷酸區一致，不同之處在於SEQ ID NO: 2407、2408、2409或2410中之胸腺嘧啶(T)經尿嘧啶(U)置換。在一些實施例中，第一核苷酸序列與以下內之15至30、15至25、15至23、15至22、15至21、17至25、17至23、17至22、17至21或19至21個核苷酸，且較佳19至21個核苷酸，且更佳19或21個核苷酸一致：SEQ ID NO: 2407之位置190-216、233-279、288-324、455-477、626-651、704-723、3352-3378、5384-5403、6406-6483、7532-7551、9588-9606、10484-10509、11609-11630、11834-11853、12023-12045、12212-12234、12401-12420、12839-12867、12885-12924、12966-12990、13151-13176、13363-13386、13388-13416、13458-13416、13458-13520、13762-13790、14290-14312、14404-14429、14500-14531、14623-14642、14650-14687、14698-14717、14722-14748、14750-14777、14821-14846、14854-14873、14875-14903、14962-14990、14992-15020、15055-15140、15172-15200、15310-15332、15346-15367、15496-15518、15622-15644、15838-15869、15886-15905、15985-16010、16057-16079、16186-16205、16430-16448、16822-16865、16954-16976、17008-17042、17080-17111、17137-17156、17269-17289、17530-17549、17563-17582、17680-17699、17746-17765、17857-17876、17956-17975、18100-18122、18196-18218、19618-19639、19783-19802、19831-19850、20107-20130、20776-20795、21502-21524、24302-24325、24446-24465、24620-24651、24662-24684、25034-25057、25104-25128、25364-25387、25502-25530、26191-26227、26232-26267、26269-26330、26332-26394、26450-26481、26574-26600、27003-27064、27093-27111、27183-27212、27382-27407、27511-27533、27771-27818、28270-28296、28397-28434、28513-28546、28673-28692、28706-28726、28744-28794、28799-28827、28946-28972、28976-29034、29144-29172、29174-29196、29228-29259、29285-29305、29342-29394、29444-29463、29543-29566、29598-29630、29652-29687、29689-29731、29733-29757或29770-29828。在一些實施例中，第一核苷酸序列與對應於SEQ ID NO: 1-1203及2411-3392中之任一者的RNA一致。在一些實施例中，第一核苷酸序列與SEQ ID NO: 1204-2406及3393-4374中之任一者互補。
本發明之例示性siNA分子顯示於圖4中。如圖4中所示，例示性siNA分子可包含有義股(101)及反義股(102)。有義股(101)可包含第一寡核苷酸序列(103)。第一寡核苷酸序列(103)可包含一或多個硫代磷酸酯核苷間鍵聯(109)。硫代磷酸酯核苷間鍵聯(109)可在第一寡核苷酸序列(103)之5'或3'末端處之核苷酸之間。硫代磷酸酯核苷間鍵聯(109)可在自第一寡核苷酸序列(103)之5'端的前三個核苷酸之間。第一寡核苷酸序列(103)可包含一或多個2'-氟核苷酸(110)。第一寡核苷酸序列(103)可包含一或多個2'-O -甲基核苷酸(111)。第一寡核苷酸序列(103)可包含15個或更多個獨立地選自2'-氟核苷酸(110)及2'-O -甲基核苷酸(111)的經修飾之核苷酸。有義股(101)可進一步包含磷酸化阻斷子(105)。有義股(101)可進一步包含視情況存在之結合的部分(106)。反義股(102)可包含第二寡核苷酸序列(104)。第二寡核苷酸序列(104)可包含一或多個硫代磷酸酯核苷間鍵聯(109)。硫代磷酸酯核苷間鍵聯(109)可在第二寡核苷酸序列(104)之5'或3'末端處之核苷酸之間。硫代磷酸酯核苷間鍵聯(109)可在自第二寡核苷酸序列(104)之5'端之前三個核苷酸之間。硫代磷酸酯核苷間鍵聯(109)可在自第二寡核苷酸序列(104)之3'端之前三個核苷酸之間。第二寡核苷酸序列(104)可包含一或多個2'-氟核苷酸(110)。第二寡核苷酸序列(104)可包含一或多個2'-O -甲基核苷酸(111)。第二寡核苷酸序列(104)可包含15個或更多個獨立地選自2'-氟核苷酸(110)及2'-O -甲基核苷酸(111)的經修飾之核苷酸。反義股(102)可進一步包含5'-穩定化端帽(107)。siNA可進一步包含一或多個鈍端。替代地或另外，siNA之一端可包含懸垂臂(108)。懸垂臂(108)可為有義股(101)之一部分。懸垂臂(108)可為反義股(102)之一部分。懸垂臂(108)可不同於第一核苷酸序列(103)。懸垂臂(108)可不同於第二核苷酸序列(104)。懸垂臂(108)可為第一核苷酸序列(103)之一部分。懸垂臂(108)可為第二核苷酸序列(104)之一部分。懸垂臂(108)可包含1個或更多個核苷酸。懸垂臂(108)可包含1個或更多個去氧核糖核苷酸。懸垂臂(108)可包含1個或更多個經修飾之核苷酸。懸垂臂(108)可包含1個或更多個經修飾之核糖核苷酸。有義股(101)可短於反義股(102)。有義股(101)可與反義股(102)同樣長。有義股(101)可長於反義股(102)。
本發明之另一例示性siNA分子顯示於圖5中。如圖5中所示，例示性siNA分子可包含有義股(201)及反義股(202)。有義股(201)可包含第一寡核苷酸序列(203)。第一寡核苷酸序列(203)可包含一或多個硫代磷酸酯核苷間鍵聯(209)。硫代磷酸酯核苷間鍵聯(209)可在第一寡核苷酸序列(203)之5'或3'末端處之核苷酸之間。硫代磷酸酯核苷間鍵聯(209)可在自第一寡核苷酸序列(203)之5'端的前三個核苷酸之間。第一寡核苷酸序列(203)可包含一或多個2'-氟核苷酸(210)。第一寡核苷酸序列(203)可包含一或多個2'-O -甲基核苷酸(211)。第一寡核苷酸序列(203)可包含15個或更多個獨立地選自2'-氟核苷酸(210)及2'-O -甲基核苷酸(211)的經修飾之核苷酸。有義股(201)可進一步包含磷酸化阻斷子(205)。有義股(201)可進一步包含視情況存在之結合的部分(206)。反義股(202)可包含第二寡核苷酸序列(204)。第二寡核苷酸序列(204)可包含一或多個硫代磷酸酯核苷間鍵聯(209)。硫代磷酸酯核苷間鍵聯(209)可在第二寡核苷酸序列(204)之5'或3'末端處之核苷酸之間。硫代磷酸酯核苷間鍵聯(209)可在自第二寡核苷酸序列(204)之5'端之前三個核苷酸之間。硫代磷酸酯核苷間鍵聯(209)可在自第二寡核苷酸序列(204)之3'端之前三個核苷酸之間。第二寡核苷酸序列(204)可包含一或多個2'-氟核苷酸(210)。第二寡核苷酸序列(204)可包含一或多個2'-O -甲基核苷酸(211)。第二寡核苷酸序列(204)可包含15個或更多個獨立地選自2'-氟核苷酸(210)及2'-O -甲基核苷酸(211)的經修飾之核苷酸。反義股(202)可進一步包含5'-穩定化端帽(207)。siNA可進一步包含一或多個懸垂臂(208)。懸垂臂(208)可為有義股(201)之一部分。懸垂臂(208)可為反義股(202)之一部分。懸垂臂(208)可不同於第一核苷酸序列(203)。懸垂臂(208)可不同於第二核苷酸序列(204)。懸垂臂(208)可為第一核苷酸序列(203)之一部分。懸垂臂(208)可為第二核苷酸序列(204)之一部分。懸垂臂(208)可與第一核苷酸序列(203)之3'端相鄰。懸垂臂(208)可與第一核苷酸序列(203)之5'端相鄰。懸垂臂(208)可與第二核苷酸序列(204)之3'端相鄰。懸垂臂(208)可與第二核苷酸序列(204)之5'端相鄰。懸垂臂(208)可包含1個或更多個核苷酸。懸垂臂(208)可包含1個或更多個去氧核糖核苷酸。懸垂臂(208)可包含TT序列。懸垂臂(208)可包含1個或更多個經修飾之核苷酸。懸垂臂(208)可包含1個或更多本文所揭示之經修飾之核苷酸(例如2-氟核苷酸、2'-O -甲基核苷酸、2'-氟核苷酸模擬物、2'-O -甲基核苷酸模擬物或包含經修飾之核鹼基之核苷酸)。懸垂臂(208)可包含1個或更多個經修飾之核糖核苷酸。有義股(201)可短於反義股(202)。有義股(201)可與反義股(202)同樣長。有義股(201)可長於反義股(202)。
圖6A至圖6I描述例示性ds-siNA修飾模式。如圖6A至圖6G中所示，例示性ds-siNA分子可具有下式： 5'-An 1 Bn 2 An 3 Bn 4 An 5 Bn 6 An 7 Bn 8 An 9 -3' 3'-Cq 1 Aq 2 Bq 3 Aq 4 Bq 5 Aq 6 Bq 7 Aq 8 Bq 9 Aq 10 Bq 11 Aq 12 -5' 其中： 上股為有義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的第一核苷酸序列，其中該第一核苷酸序列包含15至30個核苷酸； 下股為反義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補的第二核苷酸序列，其中該第二核苷酸序列包含15至30個核苷酸； 各A獨立地為2'-O -甲基核苷酸或包含5'穩定化端帽或磷酸化阻斷子的核苷酸； B為2'-氟核苷酸； C表示懸垂核苷酸且為2'-O -甲基核苷酸； n1 = 1-4個核苷酸長度； 各n2 、n6 、n8 、q3 、q5 、q7 、q9 、q11 及q12 獨立地為0-1個核苷酸長度； 各n3 及n4 獨立地為1-3個核苷酸長度； n5 為1-10個核苷酸長度； n7 為0-4個核苷酸長度； 各n9 、q1 及q2 獨立地為0-2個核苷酸長度； q4 為0-3個核苷酸長度； q6 為0-5個核苷酸長度； q8 為2-7個核苷酸長度；及 q10 為2-11個核苷酸長度。
ds-siNA可進一步包含結合的部分。ds-siNA可進一步包含：(i)在自有義股之5'端之位置1與2及位置2與3處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯；及(ii)在自反義股之5'端之位置1與2、位置2與3、位置19與20及位置20與21處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯。ds-siNA可進一步包含5'-穩定化端帽。5'-穩定化端帽可為膦酸乙烯酯。5'-穩定化端帽可與反義股之5'端連接。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。例示性ds-siNA分子可具有下式： 5'-A2-4 B1 A1-3 B2-3 A2-10 B0-1 A0-4 B0-1 A0-2 -3' 3'-C2 A0-2 B0-1 A0-3 B0-1 A0-5 B0-1 A2-7 B1 A2-11 B1 A1 -5' 其中： 上股為有義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的第一核苷酸序列，其中該第一核苷酸序列包含15至30個核苷酸； 下股為反義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補的第二核苷酸序列，其中該第二核苷酸序列包含15至30個核苷酸； 各A獨立地為2'-O -甲基核苷酸或包含5'穩定化端帽或磷酸化阻斷子的核苷酸； B為2'-氟核苷酸； C表示懸垂核苷酸且為2'-O -甲基核苷酸。
ds-siNA可進一步包含結合的部分。ds-siNA可進一步包含：(i)在自有義股之5'端之位置1與2及位置2與3處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯；及(ii)在自反義股之5'端之位置1與2、位置2與3、位置19與20及位置20與21處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯。ds-siNA可進一步包含5'-穩定化端帽。5'-穩定化端帽可為膦酸乙烯酯。膦酸乙烯酯可為氘化膦酸乙烯酯。氘化膦酸乙烯酯可為單氘化膦酸乙烯酯。氘化膦酸乙烯酯可為單-或二-氘化膦酸乙烯酯。5'-穩定化端帽可與反義股之5'端連接。5'-穩定化端帽可與反義股之3'端連接。5'-穩定化端帽可與有義股之5'端連接。5'-穩定化端帽可與有義股之3'端連接。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。
圖6A至圖6I中顯示之例示性ds-siNA包含：(i)包含19-21個核苷酸之有義股；及(ii)包含21-23個核苷酸之反義股。ds-siNA可進一步包含(iii)視情況存在之結合的部分，其中該結合的部分與反義股之3'端連接，且在一些實施例中，當其與部分結合時在有義股之3'端處將不需要ps，且此類結合亦可導致移除有義股上之5'懸垂臂。ds-siNA可包含2個核苷酸的懸垂臂，該懸垂臂由自反義股之5'端之位置20及21處的核苷酸組成。ds-siNA可包含2個核苷酸的懸垂臂，該懸垂臂由自反義股之5'端之位置22及23處的核苷酸組成。ds-siNA可進一步包含1、2、3、4、5、6個或更多個硫代磷酸酯(ps)核苷間鍵聯。至少一個硫代磷酸酯核苷間鍵聯可在自有義股之5'端之位置1與2或位置2與3處之核苷酸之間。至少一個硫代磷酸酯核苷間鍵聯可在自反義股之5'端之位置1與2或位置2與3處之核苷酸之間。至少一個硫代磷酸酯核苷間鍵聯可在自反義股之5'端之位置19與20、位置20與21、位置21與22或位置22與23處之核苷酸之間。如圖6A至圖6G中所示，有義股中4-6個核苷酸可為2'-氟核苷酸。如圖6A至圖6G中所示，反義股中2-5個核苷酸可為2'-氟核苷酸。如圖6A至圖6G中所示，有義股中13-15個核苷酸可為2'-O -甲基核苷酸。如圖6A至圖6G中所示，反義股中14-19個核苷酸可為2'-O -甲基核苷酸。如圖6A至圖6G中所示，ds-siNA在有義股及反義股上之2'-氟核苷酸之間不含有鹼基對。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。
如圖6A中所示，ds-siNA可包含：(a)由21個核苷酸組成的有義股，其中2'-氟核苷酸在自有義股之5'端的位置3、7-9、12及17處，且其中2'-O -甲基核苷酸在自有義股之5'端的位置1、2、4-6、10、11、13-16、18-21處；(b)由21個核苷酸組成的反義股，其中自反義股之5'端之位置2及14處的核苷酸為2'-氟核苷酸；且其中在位置1、3-13及15-21處的核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。ds-siNA可進一步包含與有義股之3'端連接的結合的部分。ds-siNA可進一步包含：(i)在自有義股之5'端之位置1與2、位置2與3、位置19與20及位置20與21處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯；及(ii)在自反義股之5'端之位置1與2、位置2與3、位置19與20及位置20與21處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為2'-氟核苷酸模擬物。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f4P、f2P或fX核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-O -甲基核苷酸為2'-O -甲基核苷酸模擬物。
如圖6B中所示，ds-siNA可包含：(a)由21個核苷酸組成的有義股，其中2'-氟核苷酸在自有義股之5'端的位置3、7、8、12及17處，且其中2'-O -甲基核苷酸在自有義股之5'端的位置1、2、4-6、9-11、13-16及18-21處；(b)由21個核苷酸組成的反義股，其中自反義股之5'端之位置2及14處的核苷酸為2'-氟核苷酸；且其中在位置1、3-13及15-21處的核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。ds-siNA可進一步包含與有義股之3'端連接的結合的部分。ds-siNA可進一步包含：(i)在自有義股之5'端之位置1與2、位置2與3、位置19與20及位置20與21處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯；及(ii)在自反義股之5'端之位置1與2、位置2與3、位置19與20及位置20與21處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為2'-氟核苷酸模擬物。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f4P、f2P或fX核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-O -甲基核苷酸為2'-O -甲基核苷酸模擬物。
如圖6C中所示，ds-siNA可包含：(a)由21個核苷酸組成的有義股，其中2'-氟核苷酸在自有義股之5'端的位置3、7-9、12及17處，且其中2'-O -甲基核苷酸在自有義股之5'端的位置1、2、4-6、10、11、13-16及18-21處；(b)由21個核苷酸組成的反義股，其中反義股中的核苷酸包含交替的1:3修飾模式，且其中1個核苷酸為2'-氟核苷酸且3個核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。ds-siNA可進一步包含與有義股之3'端連接的結合的部分。ds-siNA可進一步包含：(i)在自有義股之5'端之位置1與2、及位置2與3、位置19與20及位置20與21處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯；及(ii)在自反義股之5'端之位置1與2、位置2與3、位置19與20及位置20與21處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯。ds-siNA在反義股上可包含2-5個交替1:3修飾模式。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為2'-氟核苷酸模擬物。在一些實施例中，有義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f4P、f2P或fX核苷酸。在一些實施例中，反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f4P、f2P或fX核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-O -甲基核苷酸為2'-O -甲基核苷酸模擬物。
如圖6D中所示，ds-siNA可包含：(a)由21個核苷酸組成的有義股，其中2'-氟核苷酸在自有義股之5'端的位置5及7-9處，且其中2'-O -甲基核苷酸在自有義股之5'端的位置1-4、6及10-21處；(b)由21個核苷酸組成的反義股，其中反義股中的核苷酸包含交替的1:3修飾模式，且其中1個核苷酸為2'-氟核苷酸且3個核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。ds-siNA可進一步包含與有義股之3'端連接的結合的部分。ds-siNA可進一步包含：(i)在自有義股之5'端之位置1與2、位置2與3、位置19與20及位置20與21處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯；及(ii)在自反義股之5'端之位置1與2、位置2與3、位置19與20及位置20與21處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯。ds-siNA在反義股上可包含2-5個交替1:3修飾模式。交替的1:3修飾模式可以始於自反義股之5'端之位置2、6、10、14及/或18中任一者處之核苷酸。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為2'-氟核苷酸模擬物。在一些實施例中，有義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f4P、f2P或fX核苷酸。在一些實施例中，反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f4P、f2P或fX核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-O -甲基核苷酸為2'-O -甲基核苷酸模擬物。
如圖6E中所示，ds-siNA可包含：(a)由21個核苷酸組成的有義股，其中2'-氟核苷酸在自有義股之5'端的位置5及7-9處，且其中2'-O -甲基核苷酸在自有義股之5'端的位置1-4、6及10-21處；(b)由21個核苷酸組成的反義股，其中自反義股之5'端之位置2、5、8、14及17處的核苷酸為2'-氟核苷酸；且其中在位置1、3-13及15-21處的核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。ds-siNA可進一步包含與有義股之3'端連接的結合的部分。ds-siNA可進一步包含：(i)在自有義股之5'端之位置1與2、位置2與3、位置19與20及位置20與21處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯；及(ii)在自反義股之5'端之位置1與2、位置2與3、位置19與20及位置20與21處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯。ds-siNA在反義股上可包含2-5個交替1:2修飾模式。交替的1:2修飾模式可以始於自反義股之5'端之位置2、5、8、14及/或17中任一者處之核苷酸。在一些實施例中，ds-siNA包含：(a)由19個核苷酸組成的有義股，其中2'-氟核苷酸在自有義股之5'端的位置5及7-9處，且其中2'-O -甲基核苷酸在自有義股之5'端的位置1-4、6及10-19處；(b)由21個核苷酸組成的反義股，其中2'-氟核苷酸在自反義股之5'端的位置2、5、8、14及17處，且其中2'-O -甲基核苷酸在自有義股之5'端的位置1、3、4、6、7、9-13、15、16及18-21處。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為2'-氟核苷酸模擬物。在一些實施例中，有義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f4P、f2P或fX核苷酸。在一些實施例中，反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f4P、f2P或fX核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-O -甲基核苷酸為2'-O -甲基核苷酸模擬物。
如圖6F中所示，ds-siNA可包含：(a)由21個核苷酸組成的有義股，其中2'-氟核苷酸在自有義股之5'端的位置5及7-9處，且其中2'-O -甲基核苷酸在自有義股之5'端的位置1-4、6及10-21處；(b)由21個核苷酸組成的反義股，其中2'-氟核苷酸在自反義股之5'端的位置2、6、14及16處，且其中2'-O -甲基核苷酸在自反義股之5'端的位置1、3-5、7-13、15及17-21處。ds-siNA可進一步包含與有義股之3'端連接的結合的部分。ds-siNA可進一步包含：(i)在自有義股之5'端之位置1與2、位置2與3、位置19與20及位置20與21處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯；及(ii)在自反義股之5'端之位置1與2、位置2與3、位置19與20及位置20與21處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f4P、f2P或fX核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f4P核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置2、6、14及16處之至少1、2、3或4個2'-氟-核苷酸為f4P核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置2、6、14及16處之至少一個2'-氟-核苷酸為f4P核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置2、6、14及16處之至少兩個2'-氟-核苷酸為f4P核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置2、6、14及16處之少於或等於3個2'-氟-核苷酸為f4P核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置2、6、14及16處之少於或等於2個2'-氟-核苷酸為f4P核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置2處之2'-氟-核苷酸為f4P核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置6處之2'-氟-核苷酸為f4P核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置14處之2'-氟-核苷酸為f4P核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置16處之2'-氟-核苷酸為f4P核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f2P核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置2、6、14及16處之至少1、2、3或4個2'-氟-核苷酸為f2P核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置2、6、14及16處之至少一個2'-氟核苷酸為f2P核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置2、6、14及16處之至少兩個2'-氟-核苷酸為f2P核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置2、6、14及16處之少於或等於3個2'-氟-核苷酸為f2P核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置2、6、14及16處之少於或等於2個2'-氟-核苷酸為f2P核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置2處之2'-氟-核苷酸為f2P核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置6處之2'-氟-核苷酸為f2P核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置14處之2'-氟-核苷酸為f2P核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置16處之2'-氟-核苷酸為f2P核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為fX核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置2、6、14及16處之至少1、2、3或4個2'-氟-核苷酸為fX核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置2、6、14及16處之至少一個2'-氟核苷酸為fX核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置2、6、14及16處之至少兩個2'-氟-核苷酸為fX核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置2、6、14及16處之少於或等於3個2'-氟-核苷酸為fX核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置2、6、14及16處之少於或等於2個2'-氟-核苷酸為fX核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置2處之2'-氟-核苷酸為fX核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置6處之2'-氟-核苷酸為fX核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置14處之2'-氟-核苷酸為fX核苷酸。在一些實施例中，在自反義股之5'端之位置16處之2'-氟-核苷酸為fX核苷酸。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為2'-氟核苷酸模擬物。在一些實施例中，有義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f4P、f2P或fX核苷酸。在一些實施例中，反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f4P、f2P或fX核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-O -甲基核苷酸為2'-O -甲基核苷酸模擬物。
如圖6G中所示，ds-siNA可包含：(a)由21個核苷酸組成的有義股，其中2'-氟核苷酸在自有義股之5'端的位置5、9-11、14及19處，且其中2'-O -甲基核苷酸在自有義股之5'端的位置1-4、6-8、12、13、15-18、20及21處；及(b)由23個核苷酸組成的反義股，其中2'-氟核苷酸在自反義股之5'端的位置2及14處，且其中2'-O -甲基核苷酸在自反義股之5'端的位置1、3-13及15-23處。ds-siNA可進一步包含與有義股之3'端連接的結合的部分。ds-siNA可進一步包含：(i)在自有義股之5'端之位置1與2、位置2與3及位置20與21處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯；及(ii)在自反義股之5'端之位置1與2、位置2與3、位置21與22及位置22與23處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為2'-氟核苷酸模擬物。在一些實施例中，有義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f4P、f2P或fX核苷酸。在一些實施例中，反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f4P、f2P或fX核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-O -甲基核苷酸為2'-O -甲基核苷酸模擬物。
如圖6H中所示，ds-siNA可包含：(a)由21個核苷酸組成的有義股，其中2'-氟核苷酸在自有義股之5'端的位置7及9-11處，且其中2'-O -甲基核苷酸在自有義股之5'端的位置1-6、8及12-21處；(b)由23個核苷酸組成的反義股，其中2'-氟核苷酸在自反義股之5'端的位置2、6、14及16處，且其中2'-O -甲基核苷酸在自反義股之5'端的位置1、3-5、7-13、15及17-23處。ds-siNA可進一步包含與有義股之3'端連接的結合的部分。ds-siNA可進一步包含：(i)在自有義股之5'端之位置1與2、位置2與3及位置20與21處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯；及(ii)在自反義股之5'端之位置1與2、位置2與3、位置21與22及位置22與23處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為2'-氟核苷酸模擬物。在一些實施例中，有義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f4P、f2P或fX核苷酸。在一些實施例中，反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f4P、f2P或fX核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-O -甲基核苷酸為2'-O -甲基核苷酸模擬物。
如圖6I中所示，ds-siNA可包含：(a)由21個核苷酸組成的有義股，其中2'-氟核苷酸在自有義股之5'端的位置7及9-11處，且其中2'-O -甲基核苷酸在自有義股之5'端的位置1-6、8及12-21處；及(b)由23個核苷酸組成的反義股，其中2'-核苷酸在自反義股之5'端的位置2、5、8、14、17及20處，且其中2'-O -甲基核苷酸在自反義股之5'端的位置1、3、4、6、9-13、15、16、18、19及21-23處。ds-siNA可進一步包含與有義股之3'端連接的結合的部分。ds-siNA可進一步包含：(i)在自有義股之5'端之位置1與2、位置2與3及位置20與21處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯；及(ii)在自反義股之5'端之位置1與2、位置2與3、位置21與22及位置22與23處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'穩定化端帽。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，自有義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自反義股之5'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自有義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，自反義股之3'端之位置1處的2'-O -甲基核苷酸為d2vd3核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為2'-氟核苷酸模擬物。在一些實施例中，有義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f4P、f2P或fX核苷酸。在一些實施例中，反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-氟核苷酸為f4P、f2P或fX核苷酸。在一些實施例中，有義股或反義股上之至少1、2、3、4個或更多個2'-O -甲基核苷酸為2'-O -甲基核苷酸模擬物。
在一些實施例中，反義股中之核苷酸可包含交替的1:2修飾模式，其中1個核苷酸為2'-氟核苷酸且2個核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，反義股中之核苷酸可包含交替的1:1修飾模式(亦即，交替模式)，其中在交替方式中，1個核苷酸為2'-氟核苷酸且1個核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。此等交替的修飾模式可始於反義股之任何核苷酸。
本文所揭示之任一種siNA可包含有義股及反義股。有義股可包含長度為15至30個核苷酸之第一核苷酸序列。反義股可包含長度為15至30個核苷酸之第二核苷酸序列。
本發明之雙股短干擾核酸(ds-siNA)分子可包含：(a)有義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的第一核苷酸序列，其中第一核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；及(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且在自第一核苷酸序列之5'端之位置3、5、7、8、9、10、11、12、14、17及/或19處的核苷酸為2'-氟核苷酸；及(b)反義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補的第二核苷酸序列，其中第二核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；及(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。
本發明之雙股短干擾核酸(ds-siNA)分子可包含：(a)有義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的第一核苷酸序列，其中第一核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；及(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且在自第一核苷酸序列之5'端之位置3、5、7、8、9、10、11、12、14、17及/或19處的核苷酸為2'-氟核苷酸；及(b)反義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補的第二核苷酸序列，其中第二核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；及(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。
本發明之雙股短干擾核酸(ds-siNA)分子可包含：(a)有義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的第一核苷酸序列，其中第一核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；及(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且在自第一核苷酸序列之5'端之位置7處的核苷酸為2'-氟核苷酸；及(b)反義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補的第二核苷酸序列，其中第二核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；及(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。
本發明之雙股短干擾核酸(ds-siNA)分子可包含：(a)有義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的第一核苷酸序列，其中第一核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；及(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且在自第一核苷酸序列之5'端之位置7、9、10及/或11處的核苷酸為2'-氟核苷酸；及(b)反義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補的第二核苷酸序列，其中第二核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；及(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。
本發明之雙股短干擾核酸(ds-siNA)分子可包含：(a)有義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的第一核苷酸序列，其中第一核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；及(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸；及(b)反義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補的第二核苷酸序列，其中第二核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；及(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且在自第二核苷酸序列之5'端之位置2、5、6、8、10、14、16、17及/或18處的核苷酸為2'-氟核苷酸。
本發明之雙股短干擾核酸(ds-siNA)分子可包含：(a)有義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的第一核苷酸序列，其中第一核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；及(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸；及(b)反義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補的第二核苷酸序列，其中第二核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；及(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且在第二核苷酸序列之位置2處的核苷酸為2'-氟核苷酸。
本發明之雙股短干擾核酸(ds-siNA)分子可包含：(a)有義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的第一核苷酸序列，其中第一核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸；及(iii)包含1個或更多個硫代磷酸酯核苷間鍵聯；及(b)反義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補的第二核苷酸序列，其中第二核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸；及(iii)包含1個或更多個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
本發明之雙股短干擾核酸(ds-siNA)分子可包含：(a)有義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的第一核苷酸序列，其中第一核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；及(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸一2'-氟核苷酸；及(b)反義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補的第二核苷酸序列，其中第二核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；及(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸，其中ds-siNA可進一步包含磷酸化阻斷子及/或5'-穩定化端帽。
本發明之雙股短干擾核酸(ds-siNA)分子可包含：(I)有義股，其包含(A)第一核苷酸序列，該第一核苷酸序列與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致，其中第一核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；及(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸；及(B)磷酸化阻斷子；及(II)反義股，其包含第二核苷酸序列，該第二核苷酸序列與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補，其中第二核苷酸序列：(a)長度為15至30個核苷酸；及(b)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。
本發明之雙股短干擾核酸(ds-siNA)分子可包含：(I)有義股，其包含第一核苷酸序列，該第一核苷酸序列與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致，其中第一核苷酸序列：(a)長度為15至30個核苷酸；及(b)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸；及(II)反義股，其包含(A)第二核苷酸序列，該第二核苷酸序列與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補，其中第二核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；及(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸；及(B) 5'-穩定化端帽。
本發明之雙股短干擾核酸(ds-siNA)分子可包含：(I)有義股，其包含(A)第一核苷酸序列，該第一核苷酸序列與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致，其中第一核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；及(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸；及(B)磷酸化阻斷子；及(II)反義股，其包含(A)第二核苷酸序列，該第二核苷酸序列與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補，其中第二核苷酸序列：(i)長度為15至30個核苷酸；及(ii)包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸；及(B) 5'-穩定化端帽。
本發明之雙股短干擾核酸(ds-siNA)分子可包含：(a)有義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的第一核苷酸序列，其中第一核苷酸序列包含表1中揭示之序列中之任一者的核苷酸序列；及(b)反義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補的第二核苷酸序列，其中第二核苷酸序列包含表1中揭示之序列中之任一者的核苷酸序列。
雙股短干擾核酸(ds-siNA)分子包含：(a)有義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的第一核苷酸序列，其中第一核苷酸序列包含如表2中所示的核苷酸序列；及(b)反義股，其包含與對應於目標基因之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補的第二核苷酸序列，其中第二核苷酸序列包含如表2中所示的核苷酸序列。
本文進一步揭示包含本文所描述之兩種或更多種siNA分子的組合物。本文進一步揭示包含所描述之任一種siNA分子及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的組合物。本文進一步揭示包含本文所描述之兩種或更多種siNA分子的組合物，其用作藥劑。本文進一步揭示包含所描述之任一種siNA分子及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的組合物，其用作藥劑。
本文進一步揭示治療有需要之個體之感染(例如COVID-19)的方法，該方法包含向個體投與本文所描述之任一種siNA分子。本文進一步揭示本文所描述之任一種siNA分子之用途，其用於製造用於治療感染(例如COVID-19)之藥劑。 A.        siNA有義股
本文所描述之任一種siNA分子或寡聚物可包含有義股。有義股可包含第一核苷酸序列。第一核苷酸序列之長度可為15至30、15至25、15至23、17至23、19至23或19至21個核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之長度為15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之長度為至少19個核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之長度為至少21個核苷酸。
在一些實施例中，有義股與第一核苷酸序列具有相同長度。在一些實施例中，有義股長於第一核苷酸序列。在一些實施例中，有義股可相較於第一核苷酸序列進一步包含1、2、3、4或5個或更多個核苷酸。在一些實施例中，有義股可進一步包含去氧核糖核酸(DNA)。在一些實施例中，DNA為胸腺嘧啶(T)。在一些實施例中，有義股可進一步包含TT序列。在一些實施例中，TT序列與第一核苷酸序列相鄰。在一些實施例中，有義股可進一步包含一或多個與第一核苷酸序列相鄰的經修飾之核苷酸。在一些實施例中，一或多個經修飾之核苷酸係獨立地選自本文所揭示之經修飾之核苷酸中之任一者(例如2'-氟核苷酸、2'-O-甲基核苷酸、2'-氟核苷酸模擬物、2'-O -甲基核苷酸模擬物或包含經修飾之核鹼基之核苷酸)。
在一些實施例中，ds-siNA之至少一端可為鈍端。在一些實施例中，ds-siNA之至少一端可包含懸垂臂，其中該懸垂臂包含至少一個核苷酸。在一些實施例中，ds-siNA之兩端可包含懸垂臂，其中該懸垂臂包含至少一個核苷酸。
在一些實施例中，第一核苷酸序列包含15、16、17、18、19、20、21、22、23個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列中70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之核苷酸為獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列中100%之核苷酸為獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸。在一些實施例中，2'-O -甲基核苷酸為2'-O -甲基核苷酸模擬物。在一些實施例中，2'-氟核苷酸為2'-氟核苷酸模擬物。
在一些實施例中，第一核苷酸序列之約15至30、15至25、15至24、15至23、15至22、15至21、17至30、17至25、17至24、17至23、17至22、17至21、18至30、18至25、18至24、18至23、18至22、18至21、19至30、19至25、19至24、19至23、19至22、19至21、20至25、20至24、20至23、21至25、21至24或21至23個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之約2至20個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之約5至25個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之約10至25個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之約12至25個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少約12個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少約13個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少約14個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少約15個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少約16個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少約17個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少約18個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少約19個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之少於或等於25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之少於或等於21個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之少於或等於20個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之少於或等於19個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之少於或等於18個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之少於或等於17個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之少於或等於16個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之少於或等於15個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之少於或等於14個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之少於或等於13個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基嘧啶。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少5、6、7、8、9或10個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基嘧啶。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基嘌呤。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少5、6、7、8、9或10個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基嘌呤。在一些實施例中，2'-O -甲基核苷酸為2'-O -甲基核苷酸模擬物。
在一些實施例中，第一核苷酸序列之2至15個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之2至10個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之2至6個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之1至6、1至5、1至4或1至3個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少1、2、3、4、5或6個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少1個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少2個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少3個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少4個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少5個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少6個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之10、9、8、7、6、5、4、3個或更少個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之10個或更少個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之7個或更少個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之6個或更少個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之5個或更少個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之4個或更少個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之3個或更少個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之2個或更少個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟嘧啶。在一些實施例中，第一核苷酸序列之1、2、3、4、5或6個經修飾之核苷酸為2'-氟嘧啶。在一些實施例中，第一核苷酸序列之至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟嘌呤。在一些實施例中，第一核苷酸序列之1、2、3、4、5或6個經修飾之核苷酸為2'-氟嘌呤。在一些實施例中，2'-氟核苷酸為2'-氟核苷酸模擬物。
在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置3、5、7、8、9、10、11、12、14、17及/或19處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置3、5、7、8、9、10、11、12、14、17及/或19處的至少兩個核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置3、5、7、8、9、10、11、12、14、17及/或19處的至少三個核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置3、5、7、8、9、10、11、12、14、17及/或19處的至少四個核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置3、5、7、8、9、10、11、12、14、17及/或19處的至少五個核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置3、5、7、8、9、10、11、12、14、17及/或19處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置3處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置7處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置8處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置9處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置12處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置17處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，2'-氟核苷酸為2'-氟核苷酸模擬物。
在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置3、5、7、8、9、10、11、12、14、17及/或19處的至少1、2、3、4、5、6或7個核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置3、5、7、8、9、10、11、12、14、17及/或19處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置3、5、7、8、9、10、11、12、14、17及/或19處的至少兩個核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置3、5、7、8、9、10、11、12、14、17及/或19處的至少三個核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置3、5、7、8、9、10、11、12、14、17及/或19處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置3處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置5處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置7處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置8處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置9處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置10處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置11處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置12處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置14處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置17處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置19處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置3、7、8、9、12及/或17處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置3、7、8及/或17處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置3、7、8、9、12及/或17處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置5、7、8及/或9處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第一核苷酸序列之5'端之位置5、9、10、11、12及/或19處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，2'-氟核苷酸為2'-氟核苷酸模擬物。2'-氟核苷酸模擬物可選自以下：f4P =
Figure 02_image049
、f2P =
Figure 02_image051
及fX =
Figure 02_image053
。
在一些實施例中，2'-氟核苷酸或2'-O -甲基核苷酸為2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物。在一些實施例中，2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物為式(V)之核苷酸模擬物：
Figure 02_image055
，其中R1 獨立地為核鹼基、芳基、雜芳基或H，Q1 及Q2 獨立地為S或O，R5 獨立地為-OCD3 、-F或-OCH3 ，且R6 及R7 獨立地為H、D或CD3 。在一些實施例中，核鹼基係選自胞嘧啶、鳥嘌呤、腺嘌呤、尿嘧啶、芳基、雜芳基及其類似物或衍生物。
在一些實施例中，2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物為式(16)-式(20)之核苷酸模擬物：
Figure 02_image057
， 其中R1 獨立地為核鹼基且R2 為F或-OCH3 。在一些實施例中，核鹼基係選自胞嘧啶、鳥嘌呤、腺嘌呤、尿嘧啶、芳基、雜芳基及其類似物或衍生物。
在一些實施例中，第一核苷酸序列包含核糖核酸(RNA)，由核糖核酸(RNA)組成，或基本上由核糖核酸(RNA)組成。在一些實施例中，第一核苷酸序列包含經修飾之RNA，由經修飾之RNA組成，或基本上由經修飾之RNA組成。在一些實施例中，經修飾之RNA係選自2'-O -甲基RNA及2'-氟RNA。在一些實施例中，第一核苷酸序列之15、16、17、18、19、20、21、22或23個經修飾之核苷酸係獨立地選自2'-O -甲基RNA及2'-氟RNA。
在一些實施例中，有義股可進一步包含一或多個獨立地選自以下之核苷間鍵聯：磷酸二酯(PO)核苷間鍵聯、硫代磷酸酯(PS)核苷間鍵聯、二硫代磷酸酯核苷間鍵聯及PS模擬核苷間鍵聯。在一些實施例中，PS模擬核苷間鍵聯為磺酸基核苷酸間鍵聯。
在一些實施例中，有義股可進一步包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個或更多個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，有義股包含20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4或3個或更少個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，有義股包含2至10、2至8、2至6、1至5、1至4、1至3或1至2個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，有義股包含1至2個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，有義股包含2至4個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，至少一個硫代磷酸酯核苷間鍵聯係在自第一核苷酸序列之5'端之位置1與位置2處的核苷酸之間。在一些實施例中，至少一個硫代磷酸酯核苷間鍵聯係在自第一核苷酸序列之5'端之位置2與位置3處的核苷酸之間。在一些實施例中，有義股包含兩個在自第一核苷酸序列之5'端之位置1至3處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
在一些實施例中，本文所揭示之任一種有義股可包含5'端帽單體。在一些實施例中，本文所揭示之任一種第一核苷酸序列可包含5'端帽單體。 B.        siNA反義股
本文所描述之任一種siNA分子可包含反義股。反義股可包含第二核苷酸序列。第二核苷酸序列之長度可為15至30、15至25、15至23、17至23、19至23或19至21個核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之長度為15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之長度為至少19個核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之長度為至少21個核苷酸。
在一些實施例中，反義股與第二核苷酸序列具有相同長度。在一些實施例中，反義股長於第二核苷酸序列。在一些實施例中，反義股可相較於第二核苷酸序列進一步包含1、2、3、4或5個或更多個核苷酸。在一些實施例中，反義股與有義股具有相同長度。在一些實施例中，反義股長於有義股。在一些實施例中，反義股可相較於有義股進一步包含1、2、3、4或5個或更多個核苷酸。在一些實施例中，反義股可進一步包含去氧核糖核酸(DNA)。在一些實施例中，DNA為胸腺嘧啶(T)。在一些實施例中，反義股可進一步包含TT序列。在一些實施例中，反義股可進一步包含一或多個與第二核苷酸序列相鄰的經修飾之核苷酸。在一些實施例中，一或多個經修飾之核苷酸係獨立地選自本文所揭示之經修飾之核苷酸中之任一者(例如2'-氟核苷酸、2'-O-甲基核苷酸、2'-氟核苷酸模擬物、2'-O -甲基核苷酸模擬物或包含經修飾之核鹼基之核苷酸)。
在一些實施例中，第二核苷酸序列包含15、16、17、18、19、20、21、22、23個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列中70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之核苷酸為獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列中100%之核苷酸為獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，第二核苷酸序列之約15至30、15至25、15至24、15至23、15至22、15至21、17至30、17至25、17至24、17至23、17至22、17至21、18至30、18至25、18至24、18至23、18至22、18至21、19至30、19至25、19至24、19至23、19至22、19至21、20至25、20至24、20至23、21至25、21至24或21至23個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之約2至20個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之約5至25個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之約10至25個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之約12至25個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少約12個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少約13個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少約14個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少約15個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少約16個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少約17個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少約18個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少約19個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之少於或等於25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之少於或等於21個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之少於或等於20個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之少於或等於19個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之少於或等於18個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之少於或等於17個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之少於或等於16個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之少於或等於15個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之少於或等於14個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之少於或等於13個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基嘧啶。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少5、6、7、8、9或10個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基嘧啶。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基嘌呤。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少5、6、7、8、9或10個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基嘌呤。在一些實施例中，2'-O -甲基核苷酸為2'-O -甲基核苷酸模擬物。
在一些實施例中，第二核苷酸序列之2至15個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之2至10個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之2至6個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之1至6、1至5、1至4或1至3個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少1、2、3、4、5或6個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少1個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少2個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少3個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少4個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少5個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之10、9、8、7、6、5、4、3個或更少個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之10個或更少個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之7個或更少個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之6個或更少個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之5個或更少個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之4個或更少個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之3個或更少個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之2個或更少個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟嘧啶。在一些實施例中，第二核苷酸序列之1、2、3、4、5或6個經修飾之核苷酸為2'-氟嘧啶。在一些實施例中，第二核苷酸序列之至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟嘌呤。在一些實施例中，第二核苷酸序列之1、2、3、4、5或6個經修飾之核苷酸為2'-氟嘌呤。在一些實施例中，2'-氟核苷酸為2'-氟核苷酸模擬物。2'-氟核苷酸模擬物可選自以下：f4P =
Figure 02_image059
、f2P =
Figure 02_image061
及fX =
Figure 02_image063
。
在一些實施例中，2'-氟核苷酸或2'-O -甲基核苷酸為2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物。在一些實施例中，2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物為式(V)之核苷酸模擬物：
Figure 02_image065
，其中R1 獨立地為核鹼基、芳基、雜芳基或H，Q1 及Q2 獨立地為S或O，R5 獨立地為-OCD3 、-F或-OCH3 ，且R6 及R7 獨立地為H、D或CD3 。在一些實施例中，核鹼基係選自胞嘧啶、鳥嘌呤、腺嘌呤、尿嘧啶、芳基、雜芳基及其類似物或衍生物。
在一些實施例中，2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物為式(16)-式(20)之核苷酸模擬物：
Figure 02_image067
， 其中R1 為核鹼基且R2 獨立地為F或-OCH3 。在一些實施例中，核鹼基係選自胞嘧啶、鳥嘌呤、腺嘌呤、尿嘧啶、芳基、雜芳基及其類似物或衍生物。
在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置2、5、6、8、10、14、16、17及/或18處的至少1、2、3、4、5、6、7、8或9個核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置2、5、6、8、10、14、16、17及/或18處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置2、5、6、8、10、14、16、17及/或18處的至少兩個核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置2、5、6、8、10、14、16、17及/或18處的至少三個核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置2、5、6、8、10、14、16、17及/或18處的至少四個核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置2、5、6、8、10、14、16、17及/或18處的至少五個核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置2及/或14處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置2、6及/或16處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置2、6、14及/或16處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置2、6、10、14及/或18處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置2、5、8、14及/或17處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置2處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置5處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置6處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置8處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置10處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置14處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置16處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置17處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，在自第二核苷酸序列之5'端之位置18處的核苷酸為2'-氟核苷酸。在一些實施例中，2'-氟核苷酸為2'-氟核苷酸模擬物。2'-氟核苷酸模擬物可選自以下：f4P =
Figure 02_image069
、f2P =
Figure 02_image071
及fX =
Figure 02_image073
。
在一些實施例中，第二核苷酸序列中之核苷酸係以交替的1:3修飾模式排列，其中1個核苷酸為2'-氟核苷酸且3個核苷酸為2'-O -甲基核苷酸，且其中交替的1:3修飾模式出現至少2次。在一些實施例中，交替的1:3修飾模式出現2-5次。在一些實施例中，交替的1:3修飾模式中之至少兩者連續出現。在一些實施例中，交替的1:3修飾模式中之至少兩者非連續出現。在一些實施例中，至少1、2、3、4或5個交替的1:3修飾模式始於自反義股之5'端的核苷酸位置2、6、10、14及/或18。在一些實施例中，至少一個交替的1:3修飾模式始於自反義股之5'端的核苷酸位置2。在一些實施例中，其中至少一個交替的1:3修飾模式始於自反義股之5'端的核苷酸位置6。在一些實施例中，至少一個交替的1:3修飾模式始於自反義股之5'端的核苷酸位置10。在一些實施例中，至少一個交替的1:3修飾模式始於自反義股之5'端的核苷酸位置14。在一些實施例中，至少一個交替的1:3修飾模式始於自反義股之5'端的核苷酸位置18。在一些實施例中，2'-氟核苷酸為2'-氟核苷酸模擬物。2'-氟核苷酸模擬物可選自以下：f4P =
Figure 02_image075
、f2P =
Figure 02_image077
及fX =
Figure 02_image079
。
在一些實施例中，第二核苷酸序列中之核苷酸係以交替的1:2修飾模式排列，其中1個核苷酸為2'-氟核苷酸且2個核苷酸為2'-O -甲基核苷酸，且其中交替的1:2修飾模式出現至少2次。在一些實施例中，交替的1:2修飾模式出現2-5次。在一些實施例中，交替的1:2修飾模式中之至少兩者連續出現。在一些實施例中，交替的1:2修飾模式中之至少兩者非連續出現。在一些實施例中，至少1、2、3、4或5個交替的1:2修飾模式始於自反義股之5'端的核苷酸位置2、5、8、14及/或17。在一些實施例中，至少一個交替的1:2修飾模式始於自反義股之5'端的核苷酸位置2。在一些實施例中，至少一個交替的1:2修飾模式始於自反義股之5'端的核苷酸位置5。在一些實施例中，至少一個交替的1:2修飾模式始於自反義股之5'端的核苷酸位置8。在一些實施例中，至少一個交替的1:2修飾模式始於自反義股之5'端的核苷酸位置14。在一些實施例中，至少一個交替的1:2修飾模式始於自反義股之5'端的核苷酸位置17。在一些實施例中，2'-氟核苷酸為2'-氟核苷酸模擬物。2'-氟核苷酸模擬物可選自以下：f4P =
Figure 02_image081
、f2P =
Figure 02_image083
及fX =
Figure 02_image085
。
在一些實施例中，第二核苷酸序列包含核糖核酸(RNA)，由核糖核酸(RNA)組成，或基本上由核糖核酸(RNA)組成。在一些實施例中，第二核苷酸序列包含經修飾之RNA，由經修飾之RNA組成，或基本上由經修飾之RNA組成。在一些實施例中，經修飾之RNA係選自2'-O -甲基RNA及2'-氟RNA。在一些實施例中，第二核苷酸序列之15、16、17、18、19、20、21、22或23個經修飾之核苷酸係獨立地選自2'-O -甲基RNA及2'-氟RNA。在一些實施例中，2'-氟核苷酸為2'-氟核苷酸模擬物。2'-氟核苷酸模擬物可選自以下：f4P =
Figure 02_image087
、f2P =
Figure 02_image089
及fX =
Figure 02_image091
。
在一些實施例中，有義股可進一步包含一或多個獨立地選自以下之核苷酸間鍵聯：磷酸二酯(PO)核苷間鍵聯、硫代磷酸酯(PS)核苷間鍵聯、二硫代磷酸酯核苷間鍵聯及PS模擬物核苷間鍵聯。在一些實施例中，PS模擬核苷間鍵聯為磺酸基核苷酸間鍵聯。
在一些實施例中，反義股可進一步包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個或更多個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，反義股包含20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4或3個或更少個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，反義股包含2至10、2至8、2至6、1至5、1至4、1至3或1至2個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，反義股包含2至10、2至8、2至6、1至5、1至4、1至3或1至2個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，反義股包含2至8個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，反義股包含3至8個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，反義股包含4至8個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，至少一個硫代磷酸酯核苷間鍵聯係在自第二核苷酸序列之5'端的位置1與2處的核苷酸之間。在一些實施例中，至少一個硫代磷酸酯核苷間鍵聯係在自第二核苷酸序列之5'端之位置2與3處的核苷酸之間。在一些實施例中，至少一個硫代磷酸酯核苷間鍵聯係在自第二核苷酸序列之3'端之位置1與2處的核苷酸之間。在一些實施例中，至少一個硫代磷酸酯核苷間鍵聯係在自第二核苷酸序列之3'端之位置2與3處的核苷酸之間。在一些實施例中，反義股包含兩個在自第一核苷酸序列之5'端之位置1至3處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，反義股包含兩個在自第一核苷酸序列之3'端之位置1至3處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，反義股包含：(a)兩個在自第一核苷酸序列之5'端之位置1至3處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯；及(b)兩個在自第一核苷酸序列之3'端之位置1至3處之核苷酸之間的硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
在一些實施例中，ds-siNA之至少一端為鈍端。在一些實施例中，ds-siNA之至少一端包含懸垂臂，其中該懸垂臂包含至少一個核苷酸。在一些實施例中，ds-siNA之兩端包含懸垂臂，其中該懸垂臂包含至少一個核苷酸。在一些實施例中，懸垂臂包含1至5個核苷酸、1至4個核苷酸、1至3個核苷酸或1至2個核苷酸。在一些實施例中，懸垂臂由1至2個核苷酸組成。
在一些實施例中，本文所揭示之任一種反義股可包含5'端帽單體。在一些實施例中，本文所揭示之任一種第二核苷酸序列可包含5'端帽單體。 經修飾之核苷酸
本文進一步揭示包含一或多個經修飾之核苷酸之siNA分子。在一些實施例中，本文所揭示之任一種siNA包含一或多個經修飾之核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之任一種有義股包含一或多個經修飾之核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之任一種第一核苷酸序列包含一或多個經修飾之核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之任一種反義股包含一或多個經修飾之核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之任一種第二核苷酸序列包含一或多個經修飾之核苷酸。在一些實施例中，一或多個經修飾之核苷酸與第一核苷酸序列相鄰。在一些實施例中，至少一個經修飾之核苷酸與第一核苷酸序列之5'端相鄰。在一些實施例中，至少一個經修飾之核苷酸與第一核苷酸序列之3'端相鄰。在一些實施例中，至少一個經修飾之核苷酸與第一核苷酸序列之5'端相鄰，且至少一個經修飾之核苷酸與第一核苷酸序列之3'端相鄰。在一些實施例中，一或多個經修飾之核苷酸與第二核苷酸序列相鄰。在一些實施例中，至少一個經修飾之核苷酸與第二核苷酸序列之5'端相鄰。在一些實施例中，至少一個經修飾之核苷酸與第二核苷酸序列之3'端相鄰。在一些實施例中，至少一個經修飾之核苷酸與第二核苷酸序列之5'端相鄰，且至少一個經修飾之核苷酸與第二核苷酸序列之3'端相鄰。在一些實施例中，本文所揭示之有義股或第一核苷酸序列中之任一者中之2'-O -甲基核苷酸經經修飾之核苷酸置換。在一些實施例中，本文所揭示之反義股或第二核苷酸序列中之任一者中之2'-O -甲基核苷酸經經修飾之核苷酸置換。
在一些實施例中，本文所揭示之siNA分子、siNA、有義股、第一核苷酸序列、反義股及第二核苷酸序列中之任一者包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個或更多個經修飾之核苷酸。在一些實施例中，siNA分子、siNA、有義股、第一核苷酸序列、反義股或第二核苷酸序列中1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之核苷酸為經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，經修飾之核苷酸係選自由以下組成之群：2'-氟核苷酸、2'-O -甲基核苷酸、2'-氟核苷酸模擬物、2'-O -甲基核苷酸模擬物、鎖定核酸及包含經修飾之核鹼基之核苷酸。
在一些實施例中，本文所揭示之任一種siNA包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個或更多個2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物。在一些實施例中，本文所揭示之任一種有義股包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個或更多個2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物。在一些實施例中，本文所揭示之任一種第一核苷酸序列包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個或更多個2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物。在一些實施例中，本文所揭示之任一種反義股包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個或更多個2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物。在一些實施例中，本文所揭示之任一種第二核苷酸序列包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個或更多個2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物。在一些實施例中，2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物為式(16)-式(20)之核苷酸模擬物：
Figure 02_image093
， 其中R1 為核鹼基且R2 獨立地為F或-OCH3 。在一些實施例中，核鹼基係選自胞嘧啶、鳥嘌呤、腺嘌呤、尿嘧啶、芳基、雜芳基及其類似物或衍生物。
在一些實施例中，本文所揭示之siNA分子包含至少一個2'-氟核苷酸、至少一個2'-O -甲基核苷酸及至少一個2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物。在一些實施例中，至少一個2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物與第一核苷酸序列相鄰。在一些實施例中，至少一個2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物與第一核苷酸序列之5'端相鄰。在一些實施例中，至少一個2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物與第一核苷酸序列之3'端相鄰。在一些實施例中，至少一個2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物與第二核苷酸序列相鄰。在一些實施例中，至少一個2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物與第二核苷酸序列之5'端相鄰。在一些實施例中，至少一個2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物與第二核苷酸序列之3'端相鄰。在一些實施例中，第一核苷酸序列不包含2'-氟核苷酸模擬物。在一些實施例中，第一核苷酸序列不包含2'-O -甲基核苷酸模擬物。在一些實施例中，第二核苷酸序列不包含2'-氟核苷酸模擬物。在一些實施例中，第二核苷酸序列不包含2'-O -甲基核苷酸模擬物。
在一些實施例中，本文所揭示之任一種siNA包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個或更多個鎖定核酸。在一些實施例中，本文所揭示之任一種有義股包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個或更多個鎖定核酸。在一些實施例中，本文所揭示之任一種第一核苷酸序列包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個或更多個鎖定核酸。在一些實施例中，本文所揭示之任一種反義股包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個或更多個鎖定核酸。在一些實施例中，本文所揭示之任一種第二核苷酸序列包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個或更多個鎖定核酸。在一些實施例中，鎖定核酸係選自
Figure 02_image095
(LNA)；
Figure 02_image097
(ScpBNA或「cp」)；
Figure 02_image099
(AmNA)，其中R為H或烷基(或當R為烷基時，AmNA(N-Me))；
Figure 02_image101
(GuNA)；及
Figure 02_image103
， 其中B為核鹼基。在一些實施例中，本文所揭示之siNA、有義股、第一核苷酸序列、反義股或第二核苷酸序列中之任一者至少包含經修飾之核苷酸，該經修飾之核苷酸為
Figure 02_image105
(LNA)。在一些實施例中，本文所揭示之siNA、有義股、第一核苷酸序列、反義股或第二核苷酸序列中之任一者至少包含經修飾之核苷酸，該經修飾之核苷酸為
Figure 02_image107
(ScpBNA或「cp」)。在一些實施例中，本文所揭示之siNA、有義股、第一核苷酸序列、反義股或第二核苷酸序列中之任一者至少包含經修飾之核苷酸，該經修飾之核苷酸為
Figure 02_image109
(AmNA)，其中R為H或烷基(或當R為烷基時，AmNA(N-Me))。在一些實施例中，本文所揭示之siNA、有義股、第一核苷酸序列、反義股或第二核苷酸序列中之任一者至少包含經修飾之核苷酸，該經修飾之核苷酸為
Figure 02_image111
(GuNA)。在一些實施例中，本文所揭示之siNA、有義股、第一核苷酸序列、反義股或第二核苷酸序列中之任一者至少包含經修飾之核苷酸，該經修飾之核苷酸為
Figure 02_image113
，其中B為核鹼基。 磷酸化阻斷子
本文進一步揭示包含磷酸化阻斷子之siNA分子。在一些實施例中，本文所揭示之有義股或第一核苷酸序列中之任一者中之2'-O -甲基核苷酸經含有磷酸化阻斷子的核苷酸置換。在一些實施例中，本文所揭示之反義股或第二核苷酸序列中之任一者中之2'-O -甲基核苷酸經含有磷酸化阻斷子的核苷酸置換。在一些實施例中，本文所揭示之有義股或第一核苷酸序列中之任一者中之2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。在一些實施例中，本文所揭示之反義股或第二核苷酸序列中之任一者中之2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有磷酸化阻斷子。
在一些實施例中，本文所揭示之任一種siNA分子包含式(IV)之磷酸化阻斷子：
Figure 02_image115
，其中R1 為核鹼基，R4 為-O-R30 或-NR31 R32 ，R30 為經取代或未經取代之C1 -C8 烷基；及R31 及R32 與其所連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，本文所揭示之任一種siNA分子包含式(IV)之磷酸化阻斷子：
Figure 02_image117
式(IV)，其中R1 為核鹼基，且R4 為-OCH3 或-N(CH2 CH2 )2 O。
在一些實施例中，siNA分子包含：(a)式(IV)之磷酸化阻斷子：
Figure 02_image119
，其中R1 為核鹼基，R4 為-O-R30 或-NR31 R32 ，R30 為經取代或未經取代之C1 -C8 烷基；且R31 及R32 與其所連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環；及(b) siNA，其中磷酸化阻斷子與siNA結合。
在一些實施例中，siNA分子包含：(a)式(IV)之磷酸化阻斷子：
Figure 02_image121
式(IV)，其中R1 為核鹼基，且R4 為-OCH3 或-N(CH2 CH2 )2 O；及(b) siNA，其中磷酸化阻斷子與siNA結合。
在一些實施例中，磷酸化阻斷子與有義股或第一核苷酸序列之3'端連接。在一些實施例中，磷酸化阻斷子經由1、2、3、4或5個或更多個連接子與有義股或第一核苷酸序列之3'端連接。在一些實施例中，磷酸化阻斷子與有義股或第一核苷酸序列之5'端連接。在一些實施例中，磷酸化阻斷子經由1、2、3、4或5個或更多個連接子與有義股或第一核苷酸序列之5'端連接。在一些實施例中，磷酸化阻斷子與反義股或第二核苷酸序列之3'端連接。在一些實施例中，磷酸化阻斷子經由1、2、3、4或5個或更多個連接子與反義股或第二核苷酸序列之3'端連接。在一些實施例中，磷酸化阻斷子與反義股或第二核苷酸序列之5'端連接。在一些實施例中，磷酸化阻斷子經由1、2、3、4或5個或更多個連接子與反義股或第二核苷酸序列之5'端連接。在一些實施例中，一或多個連接子係獨立地選自由以下組成之群：磷酸二酯連接子、硫代磷酸酯連接子及二硫代磷酸酯連接子。 5'-穩定化端帽
本文進一步揭示包含5'-穩定化端帽之siNA分子。如本文所用，術語「5'-穩定化端帽」及「5'端帽」可互換地使用。在一些實施例中，本文所揭示之有義股或第一核苷酸序列中之任一者中之2'-O -甲基核苷酸經含有5'-穩定化端帽的核苷酸置換。在一些實施例中，本文所揭示之反義股或第二核苷酸序列中之任一者中之2'-O -甲基核苷酸經含有5'-穩定化端帽的核苷酸置換。在一些實施例中，本文所揭示之有義股或第一核苷酸序列中之任一者中之2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'-穩定化端帽。在一些實施例中，本文所揭示之反義股或第二核苷酸序列中之任一者中之2'-O -甲基核苷酸進一步經修飾以含有5'-穩定化端帽。
在一些實施例中，5'-穩定化端帽為5'磷酸酯模擬物。在一些實施例中，5'-穩定化端帽為經修飾之5'磷酸酯模擬物。在一些實施例中，經修飾之5'磷酸酯為經化學修飾之5'磷酸酯。在一些實施例中，5'-穩定化端帽為5'-膦酸乙烯酯。在一些實施例中，5'-膦酸乙烯酯為5'-(E )-膦酸乙烯酯或5'-(Z )-膦酸乙烯酯。在一些實施例中，5'-乙烯基膦酸酯為氘化膦酸乙烯酯。在一些實施例中，氘化膦酸乙烯酯為單氘化膦酸乙烯酯。在一些實施例中，氘化膦酸乙烯酯為二氘化膦酸乙烯酯。在一些實施例中，5'-穩定化端帽為磷酸酯模擬物。磷酸酯模擬物之實例揭示於Parmar等人, 2018,J Med Chem, 61(3):734-744；國際公開案第WO2018/045317號及第WO2018/044350號；及美國專利第10,087,210號中，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本文所揭示之siNA分子、有義股、第一核苷酸序列、反義股或第二核苷酸序列中之任一者包含式(Ia)之5'-穩定化端帽：
Figure 02_image123
，其中R1 為H、核鹼基、芳基或雜芳基；R2 為
Figure 02_image125
Figure 02_image127
Figure 02_image129
、-CH=CD-Z、-CD=CH-Z、-CD=CD-Z、-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z，且R20 為H；或R2 及R20 一起形成經-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z取代之3員至7員碳環；n為1、2、3或4；Z為-ONR23 R24 、-OP(O)OH(CH2 )m CO2 R23 、-OP(S)OH(CH2 )m CO2 R23 、-P(O)(OH)2 、-P(O)(OH)(OCH3 )、-P(O)(OH)(OCD3 )、-SO2 (CH2 )m P(O)(OH)2 、-SO2 NR23 R25 、-NR23 R24 、-NR23 SO2 R25 ；R21 及R22 獨立地為氫或C1 -C6 烷基，或R21 及R22 一起形成側氧基；R23 為氫或C1 -C6 烷基；R24 為-SO2 R25 或-C(O)R25 ；或R23 及R24 與其所連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環；R25 為C1 -C6 烷基；及m為1、2、3或4。在一些實施例中，R1 為芳基。在一些實施例中，芳基為苯基。
在一些實施例中，本文所揭示之siNA分子、有義股、第一核苷酸序列、反義股或第二核苷酸序列中之任一者包含式(Ib)之5'-穩定化端帽：
Figure 02_image131
，其中R1 為H、核鹼基、芳基或雜芳基；R2 為
Figure 02_image133
Figure 02_image135
Figure 02_image137
、-CH=CD-Z、-CD=CH-Z、-CD=CD-Z、-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z，且R20 為H；或R2 及R20 一起形成經-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z取代之3員至7員碳環；n為1、2、3或4；Z為-ONR23 R24 、-OP(O)OH(CH2 )m CO2 R23 、-OP(S)OH(CH2 )m CO2 R23 、-P(O)(OH)2 、-P(O)(OH)(OCH3 )、-P(O)(OH)(OCD3 )、-SO2 (CH2 )m P(O)(OH)2 、-SO2 NR23 R25 、-NR23 R24 、-NR23 SO2 R25 ；R21 及R22 獨立地為氫或C1 -C6 烷基，或R21 及R22 一起形成側氧基；R23 為氫或C1 -C6 烷基；R24 為-SO2 R25 或-C(O)R25 ；或R23 及R24 與其所連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環；R25 為C1 -C6 烷基；及m為1、2、3或4。在一些實施例中，R1 為芳基。在一些實施例中，芳基為苯基。
在一些實施例中，本文所揭示之siNA分子、有義股、第一核苷酸序列、反義股或第二核苷酸序列中之任一者包含式(Ic)之5'-穩定化端帽：
Figure 02_image139
，其中R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H， R2 為
Figure 02_image141
Figure 02_image143
Figure 02_image145
、-CH=CD-Z、-CD=CH-Z、-CD=CD-Z、-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z，且R20 為氫；或R2 及R20 一起形成經-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z取代之3員至7員碳環；n為1、2、3或4；Z為-ONR23 R24 、-OP(O)OH(CH2 )m CO2 R23 、-OP(S)OH(CH2 )m CO2 R23 、-P(O)(OH)2 、-P(O)(OH)(OCH3 )、-P(O)(OH)(OCD3 )、-SO2 (CH2 )m P(O)(OH)2 、-SO2 NR23 R25 、-NR23 R24 或-NR23 SO2 R25 ；R21 及R22 獨立地為氫或C1 -C6 烷基，或R21 及R22 一起形成側氧基；R23 為氫或C1 -C6 烷基；R24 為-SO2 R25 或-C(O)R25 ；或R23 及R24 與其所連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環；R25 為C1 -C6 烷基；及m為1、2、3或4。在一些實施例中，R1 為芳基。在一些實施例中，芳基為苯基。
在一些實施例中，本文所揭示之siNA分子、有義股、第一核苷酸序列、反義股或第二核苷酸序列中之任一者包含式(IIa)之5'-穩定化端帽：
Figure 02_image147
，其中R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H，R2 為
Figure 02_image149
Figure 02_image151
、-CH2 SO2 NHCH3 或
Figure 02_image153
，R9 為-SO2 CH3 或-COCH3 ，
Figure 02_image155
為雙鍵或單鍵，R10 = -CH2 PO3 H或-NHCH3 ，R11 為-CH2 -或-CO-，且R12 為H且R13 為CH3 ，或R12 與R13 一起形成-CH2 CH2 CH2 -。在一些實施例中，R1 為芳基。在一些實施例中，芳基為苯基。
在一些實施例中，本文所揭示之siNA分子、有義股、第一核苷酸序列、反義股或第二核苷酸序列中之任一者包含式(IIb)之5'-穩定化端帽：
Figure 02_image157
，其中R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H，R2 為
Figure 02_image159
Figure 02_image161
、-CH2 SO2 NHCH3 或
Figure 02_image163
，R9 為-SO2 CH3 或-COCH3 ，
Figure 02_image165
為雙鍵或單鍵，R10 = -CH2 PO3 H或-NHCH3 ，R11 為-CH2 -或-CO-，且R12 為H且R13 為CH3 ，或R12 與R13 一起形成-CH2 CH2 CH2 -。在一些實施例中，R1 為芳基。在一些實施例中，芳基為苯基。
在一些實施例中，本文所揭示之siNA分子、有義股、第一核苷酸序列、反義股或第二核苷酸序列中之任一者包含式(III)之5'-穩定化端帽：
Figure 02_image167
，其中R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H，L為-CH2 -、-CH=CH-、-CO-或-CH2 CH2 -，且A為-ONHCOCH3 、-ONHSO2 CH3 、-PO3 H、-OP(SOH)CH2 CO2 -H、-SO2 CH2 PO3 H、-SO2 NHCH3 、-NHSO2 CH3 或-N(SO2 CH2 CH2 CH2 )。在一些實施例中，R1 為芳基。在一些實施例中，芳基為苯基。
在一些實施例中，本文所揭示之siNA分子、有義股、第一核苷酸序列、反義股或第二核苷酸序列中之任一者包含5'-穩定化端帽，該端帽選自實例5-11、33-35、38、39、43及49-53的5'端帽單體。
本文進一步揭示siNA分子，其包含：(a)式(Ia)之5'-穩定化端帽：
Figure 02_image169
，其中R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H；R2 為
Figure 02_image171
Figure 02_image173
Figure 02_image175
、-CH=CD-Z、-CD=CH-Z、-CD=CD-Z、-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z，且R20 為H；或R2 及R20 一起形成經-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z取代之3員至7員碳環；n為1、2、3或4；Z為-ONR23 R24 、-OP(O)OH(CH2 )m CO2 R23 、-OP(S)OH(CH2 )m CO2 R23 、-P(O)(OH)2 、-P(O)(OH)(OCH3 )、-P(O)(OH)(OCD3 )、-SO2 (CH2 )m P(O)(OH)2 、-SO2 NR23 R25 、-NR23 R24 、-NR23 SO2 R25 ；R21 及R22 獨立地為氫或C1 -C6 烷基，或R21 及R22 一起形成側氧基；R23 為氫或C1 -C6 烷基；R24 為-SO2 R25 或-C(O)R25 ；或R23 及R24 與其所連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環；R25 為C1 -C6 烷基；及m為1、2、3或4；及(b)短干擾核酸(siNA)，其中5'-穩定化端帽與siNA結合。在一些實施例中，R1 為芳基。在一些實施例中，芳基為苯基。
本文進一步揭示siNA分子，其包含：(a)式(Ib)之5'-穩定化端帽：
Figure 02_image177
，其中R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H；R2 為
Figure 02_image179
Figure 02_image181
Figure 02_image183
、-CH=CD-Z、-CD=CH-Z、-CD=CD-Z、-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z，且R20 為H；或R2 及R20 一起形成經-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z取代之3員至7員碳環；n為1、2、3或4；Z為-ONR23 R24 、-OP(O)OH(CH2 )m CO2 R23 、-OP(S)OH(CH2 )m CO2 R23 、-P(O)(OH)2 、-P(O)(OH)(OCH3 )、-P(O)(OH)(OCD3 )、-SO2 (CH2 )m P(O)(OH)2 、-SO2 NR23 R25 、-NR23 R24 、-NR23 SO2 R25 ；R21 及R22 獨立地為氫或C1 -C6 烷基，或R21 及R22 一起形成側氧基；R23 為氫或C1 -C6 烷基；R24 為-SO2 R25 或-C(O)R25 ；或R23 及R24 與其所連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環；R25 為C1 -C6 烷基；及m為1、2、3或4；及(b)短干擾核酸(siNA)，其中5'-穩定化端帽與siNA結合。在一些實施例中，R1 為芳基。在一些實施例中，芳基為苯基。
本文進一步揭示siNA分子，其包含：(a)式(Ic)之5'-穩定化端帽：
Figure 02_image185
，其中R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H，R2 為
Figure 02_image187
Figure 02_image189
Figure 02_image191
、-CH=CD-Z、-CD=CH-Z、-CD=CD-Z、-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z，且R20 為氫；或R2 及R20 一起形成經-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z取代之3員至7員碳環；n為1、2、3或4；Z為-ONR23 R24 、-OP(O)OH(CH2 )m CO2 R23 、-OP(S)OH(CH2 )m CO2 R23 、-P(O)(OH)2 、-P(O)(OH)(OCH3 )、-P(O)(OH)(OCD3 )、-SO2 (CH2 )m P(O)(OH)2 、-SO2 NR23 R25 、-NR23 R24 或-NR23 SO2 R25 ；R21 及R22 獨立地為氫或C1 -C6 烷基，或R21 及R22 一起形成側氧基；R23 為氫或C1 -C6 烷基；R24 為-SO2 R25 或-C(O)R25 ；或R23 及R24 與其所連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環；R25 為C1 -C6 烷基；及m為1、2、3或4；及(b)短干擾核酸(siNA)，其中5'-穩定化端帽與siNA結合。在一些實施例中，R1 為芳基。在一些實施例中，芳基為苯基。
在一些實施例中，siNA分子包含：(a)式(IIa)之5'-穩定化端帽：
Figure 02_image193
，其中R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H，R2 為
Figure 02_image195
Figure 02_image197
、-CH2 SO2 NHCH3 或
Figure 02_image199
，R9 為-SO2 CH3 或-COCH3 ，其中
Figure 02_image201
為雙鍵或單鍵，R10 = -CH2 PO3 H或-NHCH3 ，R11 為-CH2 -或-CO-，且R12 為H且R13 為CH3 ，或R12 與R13 一起形成-CH2 CH2 CH2 -；及(b)短干擾核酸(siNA)，其中5'-穩定化端帽與siNA結合。在一些實施例中，R1 為芳基。在一些實施例中，芳基為苯基。
在一些實施例中，siNA分子包含：(a)式(IIb)之5'-穩定化端帽：
Figure 02_image203
，其中R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H，R2 為
Figure 02_image205
Figure 02_image207
、-CH2 SO2 NHCH3 或
Figure 02_image209
，R9 為-SO2 CH3 或-COCH3 ，其中
Figure 02_image211
為雙鍵或單鍵，R10 = -CH2 PO3 H或-NHCH3 ，R11 為-CH2 -或-CO-，且R12 為H且R13 為CH3 ，或R12 與R13 一起形成-CH2 CH2 CH2 -；及(b)短干擾核酸(siNA)，其中5'-穩定化端帽與siNA結合。在一些實施例中，R1 為芳基。在一些實施例中，芳基為苯基。
在一些實施例中，siNA分子包含：(a)式(III)之5'-穩定化端帽：
Figure 02_image213
，其中R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H，L為-CH2 -、-CH=CH-、-CO-或-CH2 CH2 -，且A為-ONHCOCH3 、-ONHSO2 CH3 、-PO3 H、-OP(SOH)CH2 CO2 -H、-SO2 CH2 PO3 H、-SO2 NHCH3 、-NHSO2 CH3 或-N(SO2 CH2 CH2 CH2 )；及(b) siNA，其中5'-穩定化端帽與siNA結合。在一些實施例中，R1 為芳基。在一些實施例中，芳基為苯基。
在一些實施例中，本文所揭示之任一種siNA分子包含選自由以下組成之群的5'-穩定化端帽：式(1)至式(15)、式(9X)至式(12X)及式(9Y)至式(12Y)：
Figure 02_image215
Figure 02_image217
Figure 02_image219
， 其中R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H。在一些實施例中，R1 為芳基。在一些實施例中，芳基為苯基。
在一些實施例中，本文所揭示之任一種siNA分子包含選自由以下組成之群的5'-穩定化端帽：式(1A)-(15A)、式(9B)-(12B)、式(9AX)-(12AX)、式(9AY)-(12AY)、式(9BX)-(12BX)及式(9BY)-(12BY)：
Figure 02_image221
Figure 02_image223
Figure 02_image225
。
在一些實施例中，本文所揭示之任一種siNA分子包含選自由式(21)至式(35)組成之群的5'-穩定化端帽：
Figure 02_image227
Figure 02_image229
，其中R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H。在一些實施例中，R1 為芳基。在一些實施例中，芳基為苯基。
在一些實施例中，本文所揭示之任一種siNA分子包含選自由以下組成之群的5'-穩定化端帽：式(21A)-(35A)、式(29B)-(32B)、式(29AX)-(32AX)、式(29AY)-(32AY)、式(29BX)-(32BX)及式(29BY)-(32BY)：
Figure 02_image231
Figure 02_image233
Figure 02_image235
。
在一些實施例中，5'-穩定化端帽與反義股之5'端連接。在一些實施例中，5'-穩定化端帽經由1、2、3、4或5個或更多個連接子與反義股之5'端連接。在一些實施例中，一或多個連接子係獨立地選自由以下組成之群：磷酸二酯(p或po)連接子、硫代磷酸酯(ps)連接子、胺基亞磷酸酯(HEG)連接子、三乙二醇(TEG)連接子及/或二硫代磷酸酯連接子。 連接子
在一些實施例中，本文所揭示之siNA、有義股、第一核苷酸序列、反義股及/或第二核苷酸序列中之任一者包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23個或更多個核苷間連接子。在一些實施例中，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個核苷間連接子係獨立地選自由以下組成之群：磷酸二酯(p或po)連接子、硫代磷酸酯(ps)連接子或二硫代磷酸酯連接子。
在一些實施例中，本文所揭示之siNA、有義股、第一核苷酸序列、反義股及/或第二核苷酸序列中之任一者進一步包含1、2、3、4個或更多個連接子，該等連接子將結合的部分、磷酸化阻斷子及/或5'端帽與siNA、有義股、第一核苷酸序列、反義股及/或第二核苷酸序列連接。在一些實施例中，1、2、3、4個或更多個連接子係獨立地選自由以下組成之群：磷酸二酯(p或po)連接子、硫代磷酸酯(ps)連接子、胺基亞磷酸酯(HEG)連接子、三乙二醇(TEG)連接子及/或二硫代磷酸酯連接子。在一些實施例中，一或多個連接子係獨立地選自由以下組成之群：p-(ps)2、(ps)2-p-TEG-p、(ps)2-p-HEG-p及(ps)2-p-(HEG-p)2。 具體實施例
本發明提供多種siNA，其可用於治療或預防病毒感染，具體言之冠狀病毒(例如SARS-CoV-2)感染，諸如COVID-19。下表3提供併入前述章節之核酸序列、經修飾之核苷酸、磷酸化阻斷劑、5'穩定化端帽及/或連接子之siNA之非限制性清單。熟習此項技術者應理解，可藉由將表1中揭示之序列(或表2中揭示之序列之片段)與前述章節之經修飾之核苷酸、磷酸化阻斷劑、5'穩定化端帽及/或連接子組合來構築其他例示性siNA。
表3 - 例示性siNA
名稱 SEQ ID NO: 有義序列(5'→3') SEQ ID NO: 無意序列(5'→3')
ds-siNA-001 4383 rGrCrUrCrCrUrArArUrUrArCrArCrUrCrArArCTT 4605 rGrUrUrGrArGrUrGrUrArArUrUrArGrGrArGrCTT
ds-siNA-002 4384 rGrGrArUrGrArGrGrArArGrGrCrArArUrUrUrATT 4606 rUrArArArUrUrGrCrCrUrUrCrCrUrCrArUrCrCTT
ds-siNA-003 4385 rCrCrGrCrUrGrGrArGrArGrCrArArCrUrGrCrATT 4607 rUrGrCrArGrUrUrGrCrUrCrUrCrCrUrGrCrGrGTT
ds-siNA-004 4386 rGrCrUrArUrGrArArArCrGrArUrArUrGrGrGrCTT 4608 rGrCrCrCrArUrArUrCrGrUrUrUrCrArUrArGrCTT
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ds-siNA-118 4500 fCpsmApsfAmUfAmGfCmCfGmCfCmAfCmUfAmGfAmGfGTpsT 4722 mCpsfCpsmUfCmUfAmGfUmGfGmCfGmGfCmUfAmUfUmGpsTpsT
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ds-siNA-126 4508 mApsfGpsmGfAmAfCmAfUmGfUmCfUmGfGmAfCmCfUmApsTpsT 4730 fUpsmApsfGmGfUmCfCmAfGmAfCmAfUmGfUmUfCmCfUTpsT
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ds-siNA-128 4510 fUpsmUpsfUmGfAmGfCmUfUmUfGmGfGmCfUmAfAmGfCTpsT 4732 mGpsfCpsmUfUmAfGmCfCmCfAmAfAmGfCmUfCmAfAmApsTpsT
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ds-siNA-153 4535 fCpsmUpsfCmUfGmAfAmGfAmAfGmUfAmGfUmGfGmAfAmApsfA 4757 mUpsfUpsmUfUmCfCmAfCmUfAmCfUmUfCmUfUmCfAmGfAmGpsTpsT
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ds-siNA-157 4539 mApsfCpsmAfAmCfUmAfCmAfGmCfCmAfUmAfAmCfCmUfUmUpsTpsT 4761 fApsmApsfAmGfGmUfUmAfUmGfGmCfUmGfUmAfGmUfUmGpsfU
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ds-siNA-173 4555 fUpsmGpsfGmUfAmCfUmGfGmUfAmAfGmAfGmUfCmAfUmUpsfU 4777 mApsfApsmAfUmGfAmCfUmCfUmUfAmCfCmAfGmUfAmCfCmApsTpsT
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ds-siNA-186 4568 fCpsmGpsfUmGfCmUfAmCfAmAfCmUfUmCfCmUfCmAfAmGpsfG 4790 mCpsfCpsmUfUmGfAmGfGmAfAmGfUmUfGmUfAmGfCmAfCmGpsTpsT
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ds-siNA-196 4578 mApsmGpsmAmCfAmAmGmGfAfAfCmUmGfAmUmUmAmCfAmApsmA 4800 vmUpsfUpsmUmGmUmAmAmUmCmAmGmUmUfCmCmUmUmGmUmCmUpsTpsT
ds-siNA-197 4579 fApsmApsfCmUfGmCfUmUfAmUfGmCfUmAfAmUfAmGfUmGpsfU 4801 vmApsfCpsmAfCmUfAmUfUmAfGmCfAmUfAmAfGmCfAmGfUmUpsTpsT
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ds-siNA-199 4581 fCpsmUpsfAmCfUmCfUmUfGmUfGmCfAmGfAmAfUmGfAmApsfU 4803 vmApsfUpsmUfCmAfUmUfCmUfGmCfAmCfAmAfGmAfGmUfAmGpsTpsT
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ds-siNA-206 4588 fApsmGpsfAmUfGmCfGmGfUmGfAmUfUmGfUmUfUmAfCTpsT 4810 mGpsfUpsmAfAmAfCmAfAmUfCmAfCmCfGmCfAmUfCmUpsTpsT
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ds-siNA-208 4590 fUpsmUpsfUmAfAmUfGmUfUmAfGmUfGmAfUmGfCmUfUTpsT 4812 mApsfApsmGfCmAfUmCfAmCfUmAfAmCfAmUfUmAfAmApsTpsT
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ds-siNA-218 4600 mApsmGpsmAmCmAmAfGmGfAfAfCmUmGmAmUmUmAmCmAmAmA 4822 vmUpsfUpsmUmGmUfAmAmUmCmAmGmUmUfCmCfUmUmGmUmCmUpsmUpsmU
ds-siNA-219 4601 mApsmGpsmAmCmAmAfGmGfAfAfCmUmGmAmUmUmAmCmAmAmA 4823 vmUpsfUpsmUmGfUmAmAfUmCmAmGmUmUfCmCmUfUmGmUfCmUpsmUpsmU
ds-siNA-220 4602 fCpsmUpsfAmCfUmCfUmUfGmUfGmCfAmGfAmAfUmGfAmAfU 4824 vmApsfUpsmUfCmAfUmUfCmUfGmCfAmCfAmAfGmAfGmUfAmGpsTpsT
ds-siNA-221 4603 mCpsmUpsmAmCmUmCfUmUfGfUfGmCmAmGmAmAmUmGmAmAmU 4825 vmApsfUpsmUmCmAfUmUmCmUmGmCmAmCfAmAfGmAmGmUmAmGpsmUpsmU
ds-siNA-222 4604 mCpsmUpsmAmCmUmCfUmUfGfUfGmCmAmGmAmAmUmGmAmAmU 4826 vmApsfUpsmUmCfAmUmUfCmUmGmCmAmCfAmAmGfAmGmUfAmGpsmUpsmU
ds-siNA-223 4827 mApsmGpsmAmCfAmAmGmGfAfAfCmUmGfAmUmUmAmCfApsmApsmA 4829 vmUpsfUpsmUmGmUmAmAmUmCmAmGmUmUfCmCmUmUmGmUmCmUpsmUpsmU
ds-siNA-224 4828 fCpsmUpsfAmCfUmCfUmUfGmUfGmCfAmGfAmAfUmGfApsmApsfU 4830 vmApsfUpsmUfCmAfUmUfCmUfGmCfAmCfAmAfGmAfGmUfAmGpsmUpsmU
mX = 2'-O -甲基核苷酸；fX = 2'-氟核苷酸；ps=硫代磷酸酯鍵聯；vX= 5'膦酸乙烯酯核苷酸；vmX = 5'膦酸乙烯酯，2'-O -甲基核苷酸
在一些實施例中，本發明之siNA可包含選自SEQ ID NO: 4383至4604、4827及4828中之任一者之有義股。在一些實施例中，本發明之siNA可包含選自SEQ ID NO: 4605至4826、4829及4830中之任一者之反義股。在一些實施例中，本發明之siNA可包含選自SEQ ID NO: 4383至4604、4827及4828中之任一者的有義股及選自SEQ ID NO: 4605至4826、4829及4830中之任一者的反義股。在一些實施例中，本發明之siNA可包含分別選自以下SEQ ID NO:之有義股及反義股： 4383及4605； 4384及4606； 4385及4607； 4386及4608； 4387及4609； 4388及4610； 4389及4611； 4390及4612； 4391及4613； 4392及4614； 4393及4615； 4394及4616； 4395及4617； 4396及4618； 4397及4619； 4398及4620； 4399及4621； 4400及4622； 4401及4623； 4402及4624； 4403及4625； 4404及4626； 4405及4627； 4406及4628； 4407及4629； 4408及4630； 4409及4631； 4410及4632； 4411及4633； 4412及4634； 4413及4635； 4414及4636； 4415及4637； 4416及4638； 4417及4639； 4418及4640； 4419及4641； 4420及4642； 4421及4643； 4422及4644； 4423及4645； 4424及4646； 4425及4647； 4426及4648； 4427及4649； 4428及4650； 4429及4651； 4430及4652； 4431及4653； 4432及4654； 4433及4655； 4434及4656； 4435及4657； 4436及4658； 4437及4659； 4438及4660； 4439及4661； 4440及4662； 4441及4663； 4442及4664； 4443及4665； 4444及4666； 4445及4667； 4446及4668； 4447及4669； 4448及4670； 4449及4671； 4450及4672； 4451及4673； 4452及4674； 4453及4675； 4454及4676； 4455及4677； 4456及4678； 4457及4679； 4458及4680； 4459及4681； 4460及4682； 4461及4683； 4462及4684； 4463及4685； 4464及4686； 4465及4687； 4466及4688； 4467及4689； 4468及4690； 4469及4691； 4470及4692； 4471及4693； 4472及4694； 4473及4695； 4474及4696； 4475及4697； 4476及4698； 4477及4699； 4478及4700； 4479及4701； 4480及4702； 4481及4703； 4482及4704； 4483及4705； 4484及4706； 4485及4707； 4486及4708； 4487及4709； 4488及4710； 4489及4711； 4490及4712； 4491及4713； 4492及4714； 4493及4715； 4494及4716； 4495及4717； 4496及4718； 4497及4719； 4498及4720； 4499及4721； 4500及4722； 4501及4723； 4502及4724； 4503及4725； 4504及4726； 4505及4727； 4506及4728； 4507及4729； 4508及4730； 4509及4731； 4510及4732； 4511及4733； 4512及4734； 4513及4735； 4514及4736； 4515及4737； 4516及4738； 4517及4739； 4518及4740； 4519及4741； 4520及4742； 4521及4743； 4522及4744； 4523及4745； 4524及4746； 4525及4747； 4526及4748； 4527及4749； 4528及4750； 4529及4751； 4530及4752； 4531及4753； 4532及4754； 4533及4755； 4534及4756； 4535及4757； 4536及4758； 4537及4759； 4538及4760； 4539及4761； 4540及4762； 4541及4763； 4542及4764； 4543及4765； 4544及4766； 4545及4767； 4546及4768； 4547及4769； 4548及4770； 4549及4771； 4550及4772； 4551及4773； 4552及4774； 4553及4775； 4554及4776； 4555及4777； 4556及4778； 4557及4779； 4558及4780； 4559及4781； 4560及4782； 4561及4783； 4562及4784； 4563及4785； 4564及4786； 4565及4787； 4566及4788； 4567及4789； 4568及4790； 4569及4791； 4570及4792； 4571及4793； 4572及4794； 4573及4795； 4574及4796； 4575及4797； 4576及4798； 4577及4799； 4578及4800； 4579及4801； 4580及4802； 4581及4803； 4582及4804； 4583及4805； 4584及4806； 4585及4807； 4586及4808； 4587及4809； 4588及4810； 4589及4811； 4590及4812； 4591及4813； 4592及4814； 4593及4815； 4594及4816； 4595及4817； 4596及4818； 4597及4819； 4598及4820； 4599及4821； 4600及4822； 4601及4823； 4602及4824； 4603及4825； 4604及4826； 4827及4829；以及 4828及4830。
在一些實施例中，siNA可選自以下：ds-siNA-196 (分別包含SEQ ID NO: 4578及4800之有義股及反義股)、ds-siNA-197 (分別包含SEQ ID NO: 4579及4801之有義股及反義股)、ds-siNA-198 (分別包含SEQ ID NO: 4580及4802之有義股及反義股)、ds-siNA-199 (分別包含SEQ ID NO: 4581及4803之有義股及反義股)、ds-siNA-217 (分別包含SEQ ID NO: 4599及4821之有義股及反義股)、ds-siNA-218 (分別包含SEQ ID NO: 4600及4822之有義股及反義股)、ds-siNA-219 (分別包含SEQ ID NO: 4601及4823之有義股及反義股)、ds-siNA-220 (分別包含SEQ ID NO: 4602及4824之有義股及反義股)、ds-siNA-221 (分別包含SEQ ID NO: 4603及4825之有義股及反義股)及ds-siNA-222 (分別包含SEQ ID NO: 4604及4826之有義股及反義股)。
在一些實施例中，siNA可選自以下：ds-siNA-196 (分別包含SEQ ID NO: 4578及4800之有義股及反義股)、ds-siNA-197 (分別包含SEQ ID NO: 4579及4801之有義股及反義股)、ds-siNA-198 (分別包含SEQ ID NO: 4580及4802之有義股及反義股)及ds-siNA-199 (分別包含SEQ ID NO: 4581及4803之有義股及反義股)。此等siNA包含5'-膦酸乙烯酯且衍生於在併入5'-膦酸乙烯酯之前在活病毒分析中顯示高效能的siNA。判定5'-VP進一步改良所有構築體之效能(參見實例)。最強效siNA為ds-siNA-196及ds-siNA-199，選擇其用於進一步修飾。
在一些實施例中，siNA可選自：ds-siNA-217 (分別包含SEQ ID NO: 4599及4821之有義股及反義股)、ds-siNA-218 (分別包含SEQ ID NO: 4600及4822之有義股及反義股)、ds-siNA-219 (分別包含SEQ ID NO: 4601及4823之有義股及反義股)、ds-siNA-220 (分別包含SEQ ID NO: 4602及4824之有義股及反義股)、ds-siNA-221 (分別包含SEQ ID NO: 4603及4825之有義股及反義股)及ds-siNA-222 (分別包含SEQ ID NO: 4604及4826之有義股及反義股)。此等siNA為ds-siNA-196及ds-siNA-199進一步經修飾形式，其具有不同的2'-氟含量(親本siNA中之每一者的三種變體)。在篩選分析中，所有此等siNA亦顯示高效能(參見實例)。
另外，可藉由改變或調整如本文所揭示之經修飾之核苷酸、磷酸化阻斷子、5'-穩定化端帽及/或連接子來製備具體實施例(ds-siNA-001至ds-siNA-224)之類似物。舉例而言，ds-siNA-223為ds-siNA-196之類似物，其中已併入額外ps及mUmU懸垂臂來替代dTdT。類似地，ds-siNA-224為ds-siNA-199之類似物，其中已併入額外ps及mUmU懸垂臂來替代dTdT。熟習此項技術者應理解，可類似地構築其他類似物。
前述具體實施例中之任一者可單獨或與1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種或更多種本文所揭示之額外siNA組合併入醫藥組合物中。依照本文所揭示之方法及用途，前述具體實施例中之任一者可用於治療或預防病毒感染，諸如冠狀病毒感染(例如COVID-19)。 醫藥組合物
本發明亦涵蓋包含本發明之siNA之醫藥組合物。一個實施例為一種醫藥組合物，其包含一或多種本發明之siNA及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含本文所描述之siNA分子、有義股、反義股、第一核苷酸序列或第二核苷酸序列中之任一者。組合物可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個或更多個本文所描述之siNA分子。組合物可包含含有SEQ ID NO: 1-1203、2411-3392、4383-4604、4827及4828中之任一者之核苷酸序列的第一核苷酸序列(亦即，有義股)。在一些實施例中，組合物包含含有SEQ ID NO: 1204-2406、3393-4374、4605-4826、4829及4830中之任一者之核苷酸序列的第二核苷酸序列(亦即，反義股)。在一些實施例中，組合物包含含有SEQ ID NO: 1-1203、2411-3392、4383-4604、4827及4828中之任一者之核苷酸序列的有義股。在一些實施例中，組合物包含含有SEQ ID NO: 1204-2406、3393-4374、4605-4826、4829及4830中之任一者之核苷酸序列的反義股。
替代地或另外，醫藥組合物可包含：(a)磷酸化阻斷子；及(b) siNA。在一些實施例中，磷酸化阻斷子為本文所揭示之任一種磷酸化阻斷子。在一些實施例中，siNA為本文所揭示之任一種siNA。在一些實施例中，siNA包含本文所描述之有義股、反義股、第一核苷酸序列或第二核苷酸序列中之任一者。
在一些實施例中，siNA包含本文所描述之有義股、反義股、第一核苷酸序列或第二核苷酸序列中之任一者。在一些實施例中，siNA包含一或多個經修飾之核苷酸。在一些實施例中，一或多個經修飾之核苷酸係獨立地選自2'-氟核苷酸及2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，2'-氟核苷酸或2'-O -甲基核苷酸係獨立地選自本文所揭示之2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物中之任一者。在一些實施例中，siNA包含含有本文所揭示之任一種修飾模式的核苷酸序列。在一些實施例中，組合物包含：(a)結合的部分；及(b)短干擾核酸(siNA)。在一些實施例中，siNA為本文所揭示之任一種siNA。在一些實施例中，siNA包含本文所描述之有義股、反義股、第一核苷酸序列或第二核苷酸序列中之任一者。
在一些實施例中，siNA包含本文所描述之有義股、反義股、第一核苷酸序列或第二核苷酸序列中之任一者。在一些實施例中，siNA包含一或多個經修飾之核苷酸。在一些實施例中，一或多個經修飾之核苷酸係獨立地選自2'-氟核苷酸及2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，2'-氟核苷酸或2'-O -甲基核苷酸係獨立地選自本文所揭示之2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物中之任一者。在一些實施例中，siNA包含含有本文所揭示之任一種修飾模式的核苷酸序列。
在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a) 5'-穩定化端帽；及(b) siNA。在一些實施例中，5'-穩定化端帽為本文所揭示之任一種5-穩定化端帽。在一些實施例中，siNA為本文所揭示之任一種siNA。在一些實施例中，siNA包含本文所描述之有義股、反義股、第一核苷酸序列或第二核苷酸序列中之任一者。在一些實施例中，siNA包含一或多個經修飾之核苷酸。在一些實施例中，一或多個經修飾之核苷酸係獨立地選自2'-氟核苷酸及2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，2'-氟核苷酸或2'-O -甲基核苷酸係獨立地選自本文所揭示之2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物中之任一者。在一些實施例中，siNA包含含有本文所揭示之任一種修飾模式的核苷酸序列。
在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a)至少一個磷酸化阻斷子、結合的部分或5'-穩定化端帽；及(b)短干擾核酸(siNA)。在一些實施例中，磷酸化阻斷子為本文所揭示之任一種磷酸化阻斷子。在一些實施例中，5'-穩定化端帽為本文所揭示之任一種5-穩定化端帽。在一些實施例中，siNA為本文所揭示之任一種siNA。在一些實施例中，siNA包含本文所描述之有義股、反義股、第一核苷酸序列或第二核苷酸序列中之任一者。在一些實施例中，siNA包含一或多個經修飾之核苷酸。在一些實施例中，一或多個經修飾之核苷酸係獨立地選自2'-氟核苷酸及2'-O -甲基核苷酸。在一些實施例中，2'-氟核苷酸或2'-O -甲基核苷酸係獨立地選自本文所揭示之2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物中之任一者。在一些實施例中，siNA包含含有本文所揭示之任一種修飾模式的核苷酸序列。
在一些實施例中，含有本發明之siNA之醫藥組合物經調配用於經由非經腸遞送來全身性投與。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注；此外皮下投與，例如經由植入裝置。在一較佳實施例中，含有本發明之siNA之醫藥組合物經調配用於皮下(SC)或靜脈內(IV)遞送。非經腸投與用之調配物可包括無菌水溶液，其亦可含有緩衝劑、稀釋劑及如由熟習此項技術者理解之其他醫藥學上可接受之添加劑。對於靜脈內使用，可控制溶質之總濃度以使得製劑等張。
含有本發明之siNA之醫藥組合物適用於治療例如與冠狀病毒基因，更具體言之非結構蛋白，諸如nsp8、nsp9、nsp10、nsp11、nsp12、nsp13、nsp14或nsp15之表現或活性相關之疾病或病症。
在一些實施例中，醫藥組合物包含：本發明之siNA，其與目標病毒RNA序列(例如冠狀病毒之非結構蛋白)互補或雜交；及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。當醫藥組合物包含兩種或更多種siNA時，siNA可以變化量存在。舉例而言，在一些實施例中，第一siNA與第二siNA之重量比為1:4至4:1，例如1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1或4:1。在一些實施例中，第一siNA與第二siNA之莫耳比為1:4至4:1，例如1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1或4:1。
在一些實施例中，醫藥組合物包含用一或多種醫藥學上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑調配的一定量之一或多種本文所描述之siNA分子。醫藥組合物可專門調配用於以固體或液體形式投與，包括適合於以下之彼等：(1)非經腸投與，例如藉由皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射，呈例如無菌溶液或懸浮液或持續釋放調配物；(2)局部施用，例如呈乳膏、軟膏或施用於皮膚之長效貼片或噴霧；(3)陰道內或直腸內，例如呈子宮托、乳膏或泡沫；(4)舌下；(5)經眼；(6)透皮；或(7)經鼻。
潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、鹽酸半胱胺酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
本發明之調配物包括適合於經鼻、局部(包括頰內及舌下)、經直腸、經陰道及/或非經腸投與之彼等調配物。調配物可宜以單位劑型呈現且可藉由藥學技術中熟知之任何方法製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量將視所治療之宿主、特定投與模式而變化。可與載劑材料合併以產生單一劑型之活性成分的量一般為產生治療效果之化合物(例如siNA分子)的量。一般而言，以百分之一百計，此量的範圍為約0.1%至約99%活性成分，較佳為約5%至約70%，最佳為約10%至約30%。
在一些實施例中，本發明之調配物包含選自由以下組成之群的賦形劑：環糊精、纖維素、脂質體、微胞形成劑(例如膽汁酸)及聚合物載劑(例如聚酯及聚酸酐)；及本發明之化合物(例如siNA分子)。
製備此等調配物或組合物之方法包括將本發明之化合物(例如siNA分子)與載劑及視情況存在之一或多種附屬成分合併之步驟。一般而言，藉由將本發明之化合物(例如siNA分子)與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密合併且必要時接著使產物成形來製備調配物。
本發明之調配物適合於呈於水溶液或非水性液體中之懸浮液、或水包油或油包水液乳膠或呈酏劑或糖漿，各自含有預定量之本發明之化合物(例如siNA分子)作為活性成分。本發明之化合物(例如siNA分子)亦可以推注、舐劑或糊劑形式投與。
在本發明之劑型中，活性成分可與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收加速劑，諸如四級銨化合物及界面活性劑，諸如泊洛沙姆(poloxamer)及月桂基硫酸鈉；(7)潤濕劑，諸如鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯及非離子界面活性劑；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸及其混合物；(10)著色劑；及(11)控釋劑，諸如交聯聚維酮或乙基纖維素。
所揭示之劑型可藉由例如經由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入呈臨用前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式之滅菌劑來滅菌。此等組合物亦可視情況含有失透劑且可具有使得其僅在或優先在胃腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可在適當時與一或多種上文所描述之賦形劑一起呈微囊封形式。
本發明之化合物(例如siNA分子)之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑(諸如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(詳言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除活性化合物(例如siNA分子)之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍膠，及其混合物。
用於經直腸或經陰道投與之本發明之醫藥組合物之調配物可以栓劑形式呈現，其可藉由將本發明之一或多種化合物(例如siNA分子)與一或多種適合的無刺激性賦形劑或載劑(包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯)混合來製備，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此熔融於直腸或陰道腔中且釋放活性化合物(例如siNA分子)。
適於經陰道投與之本發明之調配物亦包括子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物，其含有諸如此項技術中已知適當之載劑。
本發明之化合物(例如siNA分子)之局部或經皮投與劑型包括粉末、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物(例如siNA分子)可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除本發明之活性化合物(例如siNA分子)之外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅，或其混合物。
除本發明之化合物(例如siNA分子)之外，粉末及噴霧劑亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
經皮貼片的額外優勢為向身體提供本發明之化合物(例如siNA分子)的控制性遞送。可藉由將化合物(例如siNA分子)溶解或分散於適當介質中來製造此類劑型。亦可使用吸收增強劑來增加化合物(例如siNA分子)之透皮量。此類流動(flux)之速率可藉由提供速率控制膜或使化合物(例如siNA分子)分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
眼用調配物、眼膏、粉末、溶液及其類似物亦考慮在本發明之範疇內。
本發明之適合於非經腸投與的醫藥組合物包含本發明之一或多種化合物(例如siNA分子)與一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液或無菌粉末的組合，無菌粉末可在臨用前復原成無菌可注射溶液或分散液，該等組合物可含有糖、醇、抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使得調配物對指定接受者之血液等張之溶質，或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明之醫藥組合物中之適合的水性及非水性載劑的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)，藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物)來確保預防止微生物對主題化合物之作用。亦可能需要在組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括延遲吸收之藥劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些情況下，為了延長藥物之效果，需要減緩藥物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用具有不佳水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式之延遲吸收藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現。
可注射積存形式係藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成主題化合物(例如siNA分子)之微膠囊基質而製成。視藥物與聚合物之比率及所用之特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射積存調配物亦可藉由將藥物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
當本發明之化合物(例如siNA分子)作為藥品投與人類及動物時，其可給與其本身或以含有例如0.1至99% (更佳地，10至30%)活性成分與醫藥學上可接受之載劑之組合的醫藥組合物給與。 治療及投與之方法
本發明之siNA分子可用於治療或預防有需要之個體之疾病。在一些實施例中，治療或預防有需要之個體之疾病的方法包含向個體投與本文所揭示之任一種siNA分子。在一些實施例中，治療或預防有需要之個體之疾病之方法包含向個體投與本文所揭示之任一種組合物。
在所揭示之方法及用途之一些實施例中，疾病為呼吸道疾病。在一些實施例中，呼吸道疾病為病毒感染。在一些實施例中，呼吸道疾病為病毒肺炎。在一些實施例中，呼吸道疾病為急性呼吸道感染。在一些實施例中，呼吸道疾病為感冒。在一些實施例中，呼吸道疾病為嚴重急性呼吸道症候群(SARS)。在一些實施例中，呼吸道疾病為中東呼吸道症候群(MERS)。在一些實施例中，疾病為冠狀病毒疾病2019 (例如COVID-19)。在一些實施例中，呼吸道疾病可包括一或多個選自以下之症狀：咳嗽、喉嚨痛、流鼻涕、打噴嚏、頭痛、發熱、呼吸短促、肌痛、腹痛、疲勞、呼吸困難、持續性胸部疼痛或壓力、喚醒困難、嗅覺及味覺喪失、肌肉或關節疼痛、發冷、噁心或嘔吐、鼻塞、腹瀉、咯血、結膜充血、產痰、胸悶及心悸。在一些實施例中，呼吸道疾病可包括選自以下之併發症：鼻竇炎、中耳炎、肺炎、急性呼吸窘迫症候群、彌散性血管內凝血、心包炎及腎衰竭。在一些實施例中，呼吸道疾病為特發性的。
在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為非人類靈長類。在一些實施例中，個體為貓。在一些實施例中，個體為駱駝。在其中個體為人類之較佳實施例中，個體可為至少40歲、至少45歲、至少50歲、至少55歲、至少60歲、至少65歲、至少70歲、至少75歲或至少80歲或更大。在一些實施例中，個體為兒科個體(亦即，小於18歲)。
本發明之製劑(例如siNA分子或其醫藥組合物)可以非經腸、局部或經直腸給予或呈吸入劑形式投與。其當然以適合於各投與途徑之形式給予。舉例而言，其以錠劑或膠囊形式投與，藉由注射、輸注或吸入投與；以洗劑或軟膏形式局部投與；以栓劑形式經直腸投與。注射、輸注或吸入為較佳的。
此等化合物可藉由任何適合投與途徑向人類及其他動物投與以供治療或作為預防劑，投與途徑包括經鼻(如藉由例如噴霧劑)、經直腸、陰道內、非經腸、腦池內及局部(如藉由粉末、軟膏或滴劑，包括經頰及舌下)。在一些實施例中，如藉由例如吸入器、噴霧器或呈氣溶膠化形式吸入化合物或組合物。
不管所選擇投與途徑如何，藉由熟習此項技術者已知之習知方法，將可以適合的水合形式使用的本發明之化合物(例如siNA分子)及/或本發明之醫藥組合物調配成醫藥學上可接受之劑型。
在一些實施例中，本發明提供治療或預防冠狀病毒感染之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如本文所揭示之siNA或醫藥組合物中之一或多者。在一些實施例中，冠狀病毒感染係選自由以下組成之群：中東呼吸道症候群(MERS)、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)及COVID-19。在一些實施例中，個體已用一或多種額外冠狀病毒治療劑治療。在一些實施例中，個體同時用一或多種額外冠狀病毒治療劑治療。
本發明之醫藥組合物中之活性成分(例如siNA分子)之實際劑量水準可變化，以便獲得有效達成對於特定患者、組合物及投與模式而言之所要治療反應(對於患者無毒性)的一定量之活性成分。
所選擇劑量水準將視多種因素而定，包括所用之本發明之特定化合物(例如siNA分子)或其酯、鹽或醯胺之活性、投與途徑、投與時間、所用特定化合物之排泄或代謝速率、吸收速率及程度、治療持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病史，及醫學技術中熟知之類似因素。
一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易地判定及開具所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫開始可以低於為了達成所要治療效果所需之水準給與醫藥組合物中所用之本發明之化合物(例如siNA分子)，且逐漸增加劑量直至達成所要效果。
一般而言，本發明之化合物(例如siNA分子)的適合日劑量為化合物的一種量，其為有效產生治療效果之最低劑量。此類有效劑量一般視上文所描述之因素而定。較佳，化合物以約0.01 mg/kg至約200 mg/kg，更佳約0.1 mg/kg至約100 mg/kg，甚至更佳約0.5 mg/kg至約50 mg/kg投與。在一些實施例中，化合物以等於或大於以下之劑量投與：0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95或1 mg/kg。在一些實施例中，化合物以等於或小於以下之劑量投與：200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、95、90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20或15 mg/kg。在一些實施例中，化合物之每日總劑量等於或大於10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195或100 mg。
必要時，活性化合物(例如siNA)之有效日劑量可以兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次劑量或子劑量投與，此等劑量或子劑量視情況以單位劑型在全天內以適當間隔分開投與。在一些實施例中，化合物投與至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15次。較佳給藥為每天一次投與。在一些實施例中，化合物一週投與至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21次。在一些實施例中，化合物一月投與至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21次。在一些實施例中，化合物每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天投與一次。在一些實施例中，化合物每3天投與。在一些實施例中，化合物每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15週投與一次。在一些實施例中，化合物每月投與。在一些實施例中，化合物每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個月投與一次。在一些實施例中，化合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70天時段內投與至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52或53次。在一些實施例中，化合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52或53週時段內投與至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52或53次。在一些實施例中，化合物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52或53個月時段內投與至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52或53次。在一些實施例中，化合物以一週至少一次投與持續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70週時段。在一些實施例中，化合物以一週至少一次投與持續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70個月時段。在一些實施例中，化合物以一週至少兩次投與持續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70週時段。在一些實施例中，化合物以一週至少兩次投與持續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70個月時段。在一些實施例中，化合物以每兩週至少一次投與持續至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70週時段。在一些實施例中，化合物以每兩週至少一次投與持續至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70個月時段。在一些實施例中，化合物以每四週至少一次投與持續至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70週時段。在一些實施例中，化合物以每四週至少一次投與持續至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70個月時段。
在一些實施例中，本文所揭示之siNA或組合物中之任一者係以顆粒或病毒載體形式投與。在一些實施例中，病毒載體為腺病毒、腺相關病毒(AAV)、α病毒、黃病毒、單純疱疹病毒、慢病毒、麻疹病毒、微小RNA病毒、痘病毒、反轉錄病毒或棒狀病毒之載體。在一些實施例中，病毒載體為重組病毒載體。在一些實施例中，病毒載體係選自AAVrh.74、AAVrh.10、AAVrh.20、AAV-1、AAV-2、AAV-3、AAV-4、AAV-5、AAV-6、AAV-7、AAV-8、AAV-9、AAV-10、AAV-11、AAV-12及AAV-13。
所描述方法之個體可為哺乳動物，且其包括人類及非人類哺乳動物。在一些實施例中，個體為人類，諸如成人。
所揭示之siNA可單獨或與一或多種額外冠狀病毒治療劑及/或抗病毒劑組合投與。額外冠狀病毒治療劑及/或抗病毒劑可為小分子(例如核苷類似物或蛋白酶抑制劑)或生物製劑(例如抗體或肽)。適合的冠狀病毒治療劑之實例包括(但不限於)瑞美德韋(remdesivir)、法匹拉韋(favipiravir)、莫努拉韋(molnupiravir)、地塞米松(dexamethasone)、巴尼單抗(bamlanivimab)、卡瑞單抗(casirivimab)、依德單抗(imdevimab)、恢復期血漿及干擾素。適合的抗病毒劑之實例包括(但不限於)巴洛沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil)、奧司他韋(oseltamivir)、阿那米韋(anamivir)、阿糖腺苷(vidarabine)、阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、紮西他濱(zalcitabine)、拉米夫定(lamivudine)、沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利巴韋林(ribavirin)、金剛胺(amantadine)、金剛烷乙胺(rimantadine)、瑞美德韋、法匹拉韋及莫努拉韋(molnupiravir)。
當本文所描述之化合物(例如siNA分子)與另一者一起共投與時，有效量可小於化合物單獨使用時的量。實例
實例 1 ： siNA 合成
此實例描述用於合成ds-siNA (諸如表6中所揭示之siNA (如ds-siNA ID所標識))的例示性方法。
2'-OMe胺基亞磷酸酯5'-O-DMT-去氧腺苷(NH-Bz)；3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基亞磷酸酯5'-O-DMT-去氧鳥苷(NH-ibu)；3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基亞磷酸酯5'-O-DMT-去氧胞嘧啶(NH-Bz)；3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基亞磷酸酯5'-O-DMT-尿苷3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基亞磷酸酯以及固體載體係購自Chemgenes Corp. MA。
Figure 02_image237
2'-F -5'-O-DMT-(NH-Bz)腺苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基亞磷酸酯；2'-F -5'-O-DMT-(NH-ibu)-鳥苷3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基亞磷酸酯5'-O-DMT-(NH-Bz)-胞嘧啶；2'-F-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基亞磷酸酯5'-O-DMT-尿苷2'-F-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基亞磷酸酯及固體載體係購自Thermo Fischer Milwaukee WI, USA。
Figure 02_image239
全部單體在真空乾燥器中用除濕劑(P2 O5 ，室溫24 h)乾燥。與核苷連接的固體載體(CPG)及通用載體係獲自LGC及Chemgenes。用於合成後工作流程之化學物質及溶劑係購自VWR/Sigma市售來源且在不進行任何純化或處理之情況下使用。溶劑(乙腈)及溶液(胺基酸酯及活化劑)在合成期間儲存在分子篩上。
在DNA/RNA合成器(Expedite 8909或ABI-394)上，使用標準寡核苷酸胺基亞磷酸酯化學試劑，自預負載於CPG載體上之寡核苷酸的3'殘基開始合成寡核苷酸。在5-(乙硫基)-1H-四唑活化劑存在下，使胺基磷酸酯於CH3 CN中之0.1M溶液與固體結合的寡核苷酸進行延長偶合，隨後進行延長加帽，氧化及去保護，得到經修飾之寡核苷酸。使用0.1M I2 、THF:吡啶:水-7:2:1作為氧化劑，同時使用DDTT ((二甲基胺基-亞甲基)胺基)-3H-1,2,4-二噻唑啉-3-硫酮作為硫轉移劑用於合成寡核糖核苷酸硫代磷酸酯。全部經修飾之胺基亞磷酸酯之逐步偶合效率大於98%。
試劑 詳細描述
去阻斷溶液 含3%二氯乙酸(DCA)之二氯甲烷(DCM)
胺基酸酯濃度 0.1 M於無水乙腈中
活化劑 0.25 M乙基-硫-四唑(ETT)
帽-A溶液 含乙酸酐之吡啶/THF
帽-B溶液 含16% 1-甲基咪唑之THF
氧化溶液 0.02M I2 ，THF:吡啶:水-7:2:1
硫化溶液 含0.2 M DDTT之吡啶/乙腈1:1
裂解及去保護
去保護及自固體載體裂解係利用氨甲基胺(1:1，AMA)之混合物在65℃維持15 min達成，當使用通用連接子時，保持在65℃去保護90 min，或在55℃加熱固體載體與氨水(28%)溶液16 h以使鹼基不穩定的保護基去保護。
粗 SiNA 定量或原始分析
將樣本溶解於去離子水(1.0 mL)中且如下定量：首先在Nanodrop上用單獨的水(2 μl)進行空白實驗，接著在260 nm下獲得寡核苷酸樣本讀數。將粗物質乾燥且儲存在-20℃。
粗 HPLC/LC-MS 分析
對於粗HPLC及LC-MS分析而言，分析0.1 OD之粗樣本。在確認粗LC-MS資料之後，接著進行純化步驟。
HPLC 純化
藉由陰離子交換HPLC純化未結合的寡核苷酸。緩衝液為含20 mM磷酸鈉之10% CH3 CN，pH 8.5 (緩衝液A)；及含20 mM磷酸鈉之10% CH3 CN，1.0 M NaBr，pH 8.5 (緩衝液B)。合併含有全長寡核苷酸之溶離份。
經 純化之 SiNA 之去鹽
接著，使用Sephadex G-25 M (Amersham Biosciences)對經純化之無水siNA進行去鹽。料筒用10 mL去離子水調節三次。最後，在極其緩慢的逐滴溶離情況下，將充分溶解於2.5 mL不含RNA酶之水中的經純化之siNA施加至料筒中。無鹽siNA用3.5 ml去離子水直接溶離至螺帽小瓶中。
IEX HPLC 及電噴霧 LC/MS 分析
將大致0.10 OD之siNA溶解於水中且接著吸取於特定小瓶中以用於IEX-HPLC及LC/MS分析。分析型HPLC及ES LC-MS確立化合物之完整性。
雙螺旋製備
將單股寡核苷酸(有義股及反義股)退火(1:1莫耳當量，90℃加熱3 min，隨後在室溫加熱20 min)，得到雙螺旋ds-siNA。在尺寸排阻層析(SEC)上分析最終化合物。
實例 2 ： 5' 端帽單體之合成
Figure 02_image241
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Figure 02_image243
實例 2 單體 實例 2 單體合成流程
(2) 之製備 ： 向1 (15 g，57.90 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液中添加AcSK (11.24 g，98.43 mmol)及TBAI (1.07 g，2.89 mmol)，且在25℃攪拌混合物12 h。如LCMS監測完成後，混合物用H2 O (10 mL)稀釋且用EA (200 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(200 mL × 3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈無色油狀之2 (14.5 g，96.52%產率，98%純度)。ESI-LCMS：254.28 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 4.78 - 4.65 (m, 2H), 3.19 (d,J =14.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.32 (t,J =6.7 Hz, 12H);31 P NMR (162 MHz, CDCl3 ) δ = 20.59。
(3) 之製備： 向2 (14.5 g，57.02 mmol)於CH3 CN (50 mL)及MeOH (25 mL)中之溶液中添加NaOH (3 M，28.51 mL)，且在25℃在Ar下攪拌混合物12 h。如TLC監測完成後，減壓濃縮反應混合物以移除CH3 CN及CH3 OH。殘餘物用水(50 mL)稀釋且用6M HCl調整至pH=7，且混合物用EA (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈無色油狀之3 (12.1 g，粗物質)。
(4) 之製備： 在25℃，向3 (12.1 g，57.01 mmol)於CH3 CN (25 mL)及MeOH (25 mL)中之溶液中逐滴添加A (14.77 g，57.01 mmol)，且在25℃在Ar下攪拌混合物12 h。如LCMS監測完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈無色油狀之4 (19.5 g，78.85%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 4.80 - 4.66 (m, 4H), 2.93 (d,J =11.3 Hz, 4H), 1.31 (dd,J =3.9, 6.1 Hz, 24H);31 P NMR (162 MHz, CDCl3 ) δ = 22.18。
(5) 之製備： 在25℃，向4 (19.5 g，49.95 mmol)於MeOH (100 mL)及H2 O (100 mL)中之溶液中分數份添加過硫酸氫鉀(61.41 g，99.89 mmol)，且在25℃在Ar下攪拌混合物12 h。如LCMS監測完成後，過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液以移除MeOH。用EA (50 mL × 3)萃取殘餘物。經合併之有機層用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。在25℃用i-Pr2 O及正己烷(1:2，100 mL)濕磨粗產物30 min，得到呈白色固體狀之5 (15.6 g，73.94%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 4.92 - 4.76 (m, 4H), 4.09 (d,J =16.1 Hz, 4H), 1.37 (dd,J =3.5, 6.3 Hz, 24H);31 P NMR (162 MHz, CDCl3 ) δ = 10.17。
(7) 之製備： 在15℃、在氬氣下向5 (6.84 g，16.20 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中添加LiBr (937.67 mg，10.80 mmol)直至溶解，隨後添加DIEA (1.40 g，10.80 mmol，1.88 mL)。在15℃攪拌混合物15 min。添加6 (4 g，10.80 mmol)。在15℃攪拌混合物3 h。如LCMS監測完成後，反應混合物藉由添加H2 O (40 mL)淬滅，且用EA (40 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟反相層析(120 g C-18管柱，0~60% ACN/H2 O梯度之溶離劑，80 mL/min)來純化，得到呈無色油狀之7 (5.7 g，61.95%產率)。ESI-LCMS: 611.2 [M+H]+ ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 );  δ = 9.26 (s, 1H), 7.50 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 5.95 (d,J =2.7 Hz, 1H), 5.80 (dd,J =2.1, 8.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 2H), 4.66 (d,J =7.2 Hz, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.77 (dd,J =2.7, 4.9 Hz, 1H), 3.62 (d,J =3.1 Hz, 1H), 3.58 (d,J =3.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 1.36 (td,J =1.7, 6.1 Hz, 12H), 0.92 (s, 9H), 0.12 (s, 6H);31 P NMR (162 MHz, CDCl3 ) δ = 9.02
(8) 之製備： 在N2 下，向7 (5.4 g，8.84 mmol)於THF (80 mL)中之混合物中添加Pd/C (5.4 g，10%純度)。對懸浮液進行真空脫氣且用H2 吹掃若干次。在H2 (15 psi)下、在20℃攪拌混合物1小時。如LCMS監測完成後，過濾反應混合物，且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之8 (5.12 g，94.5%產率)。ESI-LCMS: 613.3 [M+H]+ ; H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ = 9.31 (s, 1H), 7.37 (d,J =8.0 Hz, 1H), 5.80 - 5.69 (m, 2H), 4.87 - 4.75 (m, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.37 - 1.34 (m, 12H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H);31 P NMR (162 MHz, CD3 CN) δ = 9.41。
(9) 之製備： 向8 (4.4 g，7.18 mmol)於THF (7.2 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，7.18 mL)，且在20℃攪拌混合物1小時。如LCMS監測完成後，反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋且用EA (50 mL × 4)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0~5% MeOH/DCM梯度的溶離劑，40 mL/min)來純化，得到呈白色固體狀之9 (3.2 g，88.50%產率)。ESI-LCMS: 499.2 [M+H]+ 1 ; 1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ = 9.21 (s, 1H), 7.36 (d,J =8.3 Hz, 1H), 5.81 - 5.72 (m, 2H), 4.88 - 4.74 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.84 (dd,J =1.9, 5.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 7H), 2.98 (s, 1H), 2.44 - 2.15 (m, 2H), 1.36 (d,J =6.0 Hz, 12H);31 P NMR (162 MHz, CD3 CN) δ = 9.48。
( 實例 2 單體 ) 之製備 ： 在0℃，向9 (3.4 g，6.82 mmol，1eq )及4A MS (3.4 g)於MeCN (50 mL)中之混合物中，添加P1 (2.67 g，8.87 mmol，2.82 mL，1.3eq )，隨後在0℃添加1H-咪唑-4,5-二甲腈(886.05 mg，7.50 mmol)。在20℃攪拌混合物2 h。如LCMS監測完成後，反應混合物藉由添加NaHCO3 飽和水溶液(50 mL)淬滅且用DCM (100 mL)稀釋。有機層用NaHCO3 飽和水溶液(50 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：YMC-Triart Prep C18 250*50 mm*10 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：15%)純化，得到不純產物。不純產物藉由急驟矽膠管柱(0%至5% i-PrOH/DCM + 0.5% TEA)進一步純化，得到呈白色固體狀之實例2單體(2.1 g，43.18%產率)。ESI-LCMS: 721.2 [M+Na]+ ; H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ = 9.29 (s,1H), 7.45 (d,J =8.1 Hz, 1H), 5.81 (d,J =4.2 Hz, 1H), 5.65 (d,J =8.1 Hz, 1H), 4.79 - 4.67 (m, 2H), 4.26 - 4.05 (m, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.63 (m, 6H), 3.53 - 3.33 (m, 5H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.33 - 1.28 (m, 12H), 1.22 - 1.16 (m, 1H), 1.22 - 1.16 (m, 11H);31 P NMR (162 MHz, CD3 CN) δ = 149.89, 149.78, 10.07, 10.02。
實例 3 ： 5' 端帽單體之合成
Figure 02_image245
實例 3 單體 實例 3 單體合成流程
(2) 之製備 ： 向1 (5 g，13.42 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中，添加PPh3 (4.58 g，17.45 mmol)及2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(2.85 g，17.45 mmol)，隨後在15℃逐滴添加DIAD (4.07 g，20.13 mmol，3.91 mL)於DMF (10 mL)中之溶液。在15℃攪拌所得溶液18小時。反應混合物接著用DCM (50 mL)稀釋，用H2 O (60 mL × 3)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到殘餘物。接著，殘餘物用EtOH (55 mL)濕磨30 min，且所收集白色粉末用EtOH (10 mL × 2)洗滌且乾燥，得到呈白色粉末狀之2 (12.2 g，85.16%產率) (將反應設定為兩個批次且合併) ESI-LCMS：518.1 [M+H]+ 。
(3) 之製備： 將2 (6 g，11.59 mmol)懸浮於MeOH (50 mL)中，且接著在20℃逐滴添加NH2 NH2 .H2 O (3.48 g，34.74 mmol，3.38 mL，50%純度)。在20℃攪拌反應混合物4小時。完成後，反應混合物用EA (20 mL)稀釋且用NaHCO3 (10 mL × 2)及鹽水(10 mL)洗滌。接著，合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到呈白色粉末狀之3 (8.3 g，92.5%產率)。(將反應設定為兩個批次且合併)。ESI-LCMS: 388.0 [M+H]+ ; 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ =11.39 (br s, 1H), 7.72 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.24 - 6.09 (m, 2H), 5.80 (d,J =4.9 Hz, 1H), 5.67 (d,J =8.1 Hz,1H), 4.26 (t,J =4.9 Hz, 1H), 4.03 -3.89 (m, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 3H),3.33 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.09 (d,J =1.3 Hz, 6H)
(4) 之製備： 在N2 下，在-78℃，向3 (7 g，18.06 mmol)及Py (1.43 g，18.06 mmol，1.46 mL)於DCM (130 mL)中之溶液中，逐滴添加MsCl (2.48 g，21.68 mmol，1.68 mL)於DCM (50 mL)中之溶液。使反應混合物在30 min內升溫至15℃且在15℃攪拌3 h。反應混合物藉由在0℃添加冰-水(70 mL)淬滅，且接著用DCM (50 mL × 3)萃取。經合併之有機層用NaHCO3 飽和水溶液(50 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；30 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0至20% i-PrOH/DCM梯度的溶離劑，30 mL/min)來純化，得到呈白色固體狀之4 (6.9 g，77.94%產率)。ESI-LCMS: 466.1 [M+H]+ ; 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.41 (br s, 1H), 10. 15 (s, 1H), 7. 69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.65 (d, J=8. 1 Hz, 1H), 4.24 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 3H), 3. 87 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0. 10 (d, J=1.5 Hz, 6H)
(5) 之製備： 在15℃，向4 (6.9 g，14.82 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，16.30 mL)。在15℃攪拌反應混合物18小時，且接著蒸發，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；24 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0至9% MeOH/乙酸乙酯梯度的溶離劑，30 mL/min)純化，得到呈白色固體狀之5 (1.8 g，50.8%產率)。ESI-LCMS: 352.0 [M+H]+ ;1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.40 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 7.66 (d,J =8.1 Hz, 1H), 5.83 (d,J =4. 9 Hz, 1H), 5.65 (dd,J =1. 8, 8. 1 Hz, 1H), 5.36 (d,J =6. 2 Hz, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 4H), 3. 82 (t,J =5.1 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)
( 實例 3 單體 ) 之製備 ： 在15℃，向5 (3 g，8.54 mmol)及DIEA (2.21 g，17.08 mmol，2.97 mL)於ACN (90 mL)中之混合物中逐滴添加P2 (3.03 g，12.81 mmol)。在15℃攪拌反應混合物5 h。完成後，反應混合物用EA (40 mL)稀釋且用5% NaHCO3 (20 mL)淬滅。有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0~15% i-PrOH/(DCM + 2% TEA)梯度的溶離劑，20 mL/min)來純化，得到呈白色固體狀之實例 3 單體 (2.1 g，43.93%產率)。ESI-LCMS: 552.3 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ = 8.78 (br s, 1H), 7.57 (dd, J=4.6, 8.2 Hz, 1H), 5.97 - 5.80 (m, 1H), 5.67 (d, J=8. 3Hz, 1H), 4.46 - 4.11 (m, 4H), 3.95 -3.58 (m, 5H), 3.44 (d, J=16. 3 Hz, 3H), 3.02 (d, J=7. 5 Hz, 3H), 2. 73 -2.59 (m, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 12H);31 P NMR (162 MHz, CD3 CN) δ = 150.30, 150.10
實例 4 ： 5' 端帽單體之合成
Figure 02_image247
實例 4 單體 實例 4 單體合成流程
(2) 之製備 ： 在15℃，在N2 下，向1 (5 g，12.90 mmol)及TEA (1.57 g，15.48 mmol，2.16 mL)於DCM (50 mL)中之溶液中逐滴添加含P-4 (2.24 g，15.48 mmol，1.67 mL)之DCM (10 mL)。在15℃攪拌反應混合物3 h。如LCMS及TLC (PE:EtOAc = 0:1)監測完成後，將反應混合物濃縮至乾燥，用H2 O (20 mL)稀釋且用EA (50 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL × 3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0~95%乙酸乙酯/石油醚梯度的溶離劑，60 mL/min)來純化，得到呈白色固體狀之2 (5.3 g，71.3%產率)。ESI-LCMS: 496.1 [M+H]+ ; H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ= 0.10 (d, J=4.02 Hz, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 3.42 - 3.54 (m, 3 H) 3.65 - 3.70 (m, 1 H) 3.76 - 3.89 (m, 6 H) 4.00 (dd, J=10.92, 2.89 Hz, 1 H) 4.08 - 4.13 (m, 1 H) 4.15 - 4.23 (m, 2 H) 5.73 (dd, J=8.28, 2.01 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 9.10 (s, 1 H);31 P NMR (162 MHz, CD3 CN) δ = 9.65
(3) 之製備： 向2 (8.3 g，16.75 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，16.75 mL)及CH3 COOH (1.01 g，16.75 mmol，957.95 μL)。在20℃攪拌混合物12小時。如LCMS監測完成後，減壓濃縮反應混合物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA = 0~100%；MeOH/EA = 0~10%)純化，得到呈白色固體狀之3 (5 g，77.51%產率)。ESI-LCMS:  382.1 [M+H]+ ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ= 3.35 (s, 3 H) 3.65 (br d,J =2.76 Hz, 3 H) 3.68 (d,J =2.76 Hz, 3 H) 3.77 (t,J =5.08 Hz, 1 H) 3.84 - 4.10 (m, 4 H) 5.33 (br d,J =5.52 Hz, 1 H) 5.62 (d,J =7.77 Hz, 1 H) 5.83 (d,J =4.94 Hz, 1 H) 7.69 (d,J =7.71 Hz, 1 H) 9.08 (d,J =16.81 Hz, 1 H) 11.39 (br s, 1 H);31 P NMR (162 MHz, CD3 CN) δ = 15.41
( 實例 4 單體 ) 之製備 ： 在20℃，向3 (2 g，5.25 mmol)及DIPEA (2.03 g，15.74 mmol，2.74 mL，3 eq)於MeCN (21 mL)及吡啶(7 mL)中之溶液中逐滴添加P2 (1.86 g，7.87 mmol)，且在20℃攪拌混合物3小時。如LCMS監測完成後，反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EA (50 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL )洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；25 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0~45% (乙酸乙酯:EtOH=4:1)/石油醚梯度的溶離劑)來純化，得到呈白色固體狀之實例 4 單體 (1.2 g，38.2%產率)。ESI-LCMS: 604.1 [M+H]+ ; 1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ= 1.12 - 1.24 (m, 12 H) 2.61 - 2.77 (m, 2 H) 3.43 (d, J=17.64 Hz, 3 H) 3.59 - 3.69 (m, 2 H) 3.71 - 3.78 (m, 6 H) 3.79 - 4.14 (m, 5 H) 4.16 - 4.28 (m, 1 H) 4.29 - 4.42 (m, 1 H) 5.59 - 5.72 (m, 1 H) 5.89 (t, J=4.53 Hz, 1 H) 7.48 (br d, J=12.76 Hz, 1 H) 7.62 - 7.74 (m, 1 H) 9.26 (br s, 1 H);31 P NMR (162 MHz, CD3 CN) δ = 150.57, 149.96, 9.87
實例 5 ： 5' 端帽單體之合成
Figure 02_image249
Figure 02_image251
實例 5 單體 實例 5 單體合成流程
(2) 之製備 ： 在10℃，向1 (30 g，101.07 mmol，87%純度)於CH3 CN (1.2 L)及Py (60 mL)中之溶液中一次性添加I2 (33.35 g，131.40 mmol，26.47 mL)及PPh3 (37.11 g，141.50 mmol)。在25℃攪拌反應物48 h。完成後，混合物用Na2 S2 O3 飽和水溶液(300 mL)及NaHCO3 飽和水溶液(300 mL)稀釋，濃縮以移除CH3 CN，且用EtOAc (300 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；330 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0~ 60%甲醇/二氯甲烷梯度之溶離劑，100 mL/min)純化，得到呈棕色固體狀之2 (28.2 g，72%產率)。ESI-LCMS: 369.1 [M+H]+ ; H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.43 (s, 1H), 7.68 (d,J =8.1 Hz, 1H), 5.86 (d,J =5.5 Hz, 1H), 5.69 (d,J =8.1 Hz, 1H), 5.46 (d,J =6.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.40 (dd,J =6.9, 10.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H)。
(3) 之製備： 在10℃，向2 (12 g，32.6 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加AgNO3 (11.07 g，65.20 mmol)、2,4,6-三甲基吡啶(11.85 g，97.79 mmol，12.92 mL)及DMTCl (22.09 g，65.20 mmol)，且在10℃攪拌反應混合物16小時。完成後，過濾混合物且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0~50%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑，60 mL/min)來純化，得到呈黃色固體狀之3 (17 g，70.78%產率)。ESI-LCMS: 693.1 [M+Na]+ 1 ; H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.46 (s, 1H), 7.60 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J =7.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 6H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.93 (d,J =8.8 Hz, 4H), 5.97 (d,J =6.0 Hz, 1H), 5.69 (d,J =8.0 Hz, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 1H), 3.75 (d,J =1.2 Hz, 6H), 3.57 (t,J =5.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.06 (t,J =10.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H)。
(4) 之製備： 在25℃，向3 (17 g，25.35 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加AcSK (11.58 g，101.42 mmol)，且在60℃攪拌反應物2小時。混合物用H2 O (600 mL)稀釋且用EtOAc (300 mL × 4)萃取。經合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之4 (15.6 g，粗物質)，其不經進一步純化即直接使用。ESI-LCMS: 641.3 [M+H]+ 。
(5) 之製備： 在10℃，在Ar下，向4 (15.6 g，25.21 mmol)於CH3 CN (200 mL)中之溶液中添加DTT (11.67 g，75.64 mmol，11.22 mL)及LiOH.H2 O (1.06 g，25.21 mmol)。在10℃攪拌反應物1小時。減壓濃縮混合物以移除CH3 CN，且殘餘物用H2 O (400 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；220 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0~60%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑，100 mL/min)來純化，得到呈白色固體狀之5 (8.6 g，56.78%產率)。ESI-LCMS: 599.3 [M+Na]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.79 (s, 1H), 7.61 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 4H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 6.85 (dd,J =2.8, 8.8 Hz, 4H), 5.85 (d,J =1.3 Hz, 1H), 5.68 (dd,J =2.0, 8.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 3.91 (dd,J =4.8, 8.2 Hz, 1H), 3.81 (d,J =1.6 Hz, 6H), 3.33 (s, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 1.11 (t,J =8.8 Hz, 1H)。
( 實例 5 單體 ) 之製備： 在10℃，在Ar下，向5 (6 g，10.40 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液中一次性添加P1 (4.08 g，13.53 mmol，4.30 mL)及DCI (1.35 g，11.45 mmol)。在10℃攪拌反應物2小時。反應混合物用NaHCO3 飽和水溶液(50 mL)稀釋且用DCM (20 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：YMC-Triart Prep C18 250*50 mm*10 μm；移動相：[水(10mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：35%-81%，20 min)純化，得到呈黃色固體狀之實例 5 單體 (3.54 g，43.36%產率)。ESI-LCMS: 776.4 [M+H]+ ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.65 - 7.38 (m, 7H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 6.90 ( d,J =8.4 Hz, 4H), 5.92 ( s, 1H), 5.66 ( t,J =8.2 Hz, 1H), 4.13 ( d,J =4.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.59 (m, 10H), 3.33 ( d,J =5.8 Hz, 3H), 3.12 - 2.94 (m,1H), 2.78 - 2.60 (m, 3H), 2.55-2.48 (m, 1H), 1.36 - 0.98 (m, 12H);31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ) δ = 162.69。
實例 6 ： 5' 端帽單體之合成
Figure 02_image253
Figure 02_image255
實例 6 單體 實例 6 單體合成流程
(2) 之製備 ： 在0℃，向1 (22.6 g，45.23 mmol)於DCM (500 mL)及H2 O (125 mL)中之溶液中添加TEMPO (6.40 g，40.71 mmol)及DIB (29.14 g，90.47 mmol)。在20℃攪拌混合物20 h。如LCMS監測完成後，將NaHCO3 飽和水溶液添加至混合物中以調整至pH ＞8。混合物用H2 O (200 mL)稀釋且用DCM (100 mL × 3)洗滌。收集水層，用HCl (4 M)調整至pH ＜ 5，且用DCM (200 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2 (17.5 g，68.55%產率)。ESI-LCMS: 514.2 [M+H]+ ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.27 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.06 (d,J =7.5 Hz, 2H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 6.28 (d,J =6.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.54 (dd,J =4.1, 6.7 Hz, 1H), 4.48 (d,J =1.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.18 (d,J =4.8 Hz, 6H)。
(3) 之製備： 在0℃，向2 (9.3 g，18.11 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl2 (3.23 g，27.16 mmol，1.97 mL)。在20℃攪拌混合物0.5小時。如LCMS監測完成後，反應混合物藉由添加NaHCO3 飽和水溶液(80 mL)淬滅且減壓濃縮以移除MeOH。用DCM (80 mL × 3)萃取水層。經合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0~5% MeOH/DCM梯度的溶離劑，85 mL/min)純化，得到呈黃色固體狀之3 (5.8 g，60%產率)。ESI-LCMS: 528.3 [M+H]+ ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.28 (s, 1H), 8.79 (d,J =7.3 Hz, 2H), 8.06 (d,J =7.5 Hz, 2H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 6.28 (d,J =6.6 Hz, 1H), 4.87 (dd,J =2.4, 4.0 Hz, 1H), 4.61 (dd,J =4.3, 6.5 Hz, 1H), 4.57 (d,J =2.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.17 (d,J =2.2 Hz, 6H)。
(4) 之製備： 在0℃，向3 (5.7 g，10.80 mmol)於CD3 OD (120 mL)中之混合物中分數份添加NaBD4 (1.63 g，43.21 mmol)，且在20℃攪拌混合物1小時。如LCMS監測完成後，藉由AcOH (~ 10 mL)中和反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0~5% MeOH/DCM梯度之溶離劑，40 mL/min)來純化，得到呈黃色固體狀之4 (4.15 g，7.61 mmol，70.45%產率)。ESI-LCMS: 502.2 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.23 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.04 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 6.14 (d,J =6.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 3.98 (d,J =3.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.13 (d,J =1.5 Hz, 6H)。
(5) 之製備： 在25℃，向4 (4.85 g，9.67 mmol)於吡啶(50 mL)中之溶液中添加DMTrCl (5.90 g，17.40 mmol)且攪拌混合物2小時。如LCMS監測完成後，減壓濃縮反應混合物，以移除吡啶。殘餘物用EtOAc (150 mL)稀釋且用H2 O (50 mL × 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0~70% EA/PE梯度之溶離劑，60 mL/min)純化，得到呈黃色固體狀之5 (6.6 g，84.06%產率)。ESI-LCMS: 804.3[M+H]+ ,1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.22 (s, 1H), 8.68 (d,J =11.0 Hz, 2H), 8.03 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 7H), 6.88 - 6.79 (m, 4H), 6.17 (d,J =4.2 Hz, 1H), 4.72 (t,J =5.0 Hz, 1H), 4.60 (t,J =4.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.12 - 0.03 (m, 6H)。
(6) 之製備： 向5 (6.6 g，8.21 mmol)於THF (16 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，8.21 mL)，且在20℃攪拌混合物2小時。如LCMS監測完成後，反應混合物用EA (150 mL)稀釋且用H2 O (50 mL × 3)洗滌。有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，10-100% EA/PE梯度之溶離劑，30 mL/min)純化，得到呈黃色固體狀之6 (5.4 g，94.4%產率)。ESI-LCMS: 690.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.24 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.05 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 7H), 6.84 (dd,J =5.9, 8.9 Hz, 4H), 6.19 (d,J =4.8 Hz, 1H), 5.36 (d,J =6.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.48 (q,J =5.1 Hz, 1H), 4.11 (d,J =4.8 Hz, 1H), 3.72 (d,J =1.0 Hz, 6H), 3.40 (s, 3H)。
( 實例 6 單體 ) 之製備： 在0℃，向6 (8.0 g，11.60 mmol)於MeCN (150 mL)中之溶液中添加P-1 (4.54 g，15.08 mmol，4.79 mL)，隨後一次性添加DCI (1.51 g，12.76 mmol)。使混合物升溫至20℃且攪拌2 h。如LCMS監測完成後，反應混合物藉由添加NaHCO3 飽和水溶液(50 mL)淬滅且用DCM (250 mL)稀釋。有機層用NaHCO3 飽和水溶液(50 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠管柱(0%至60% EA/PE + 0.5% TEA)純化，得到呈白色固體狀之實例 6 單體 (5.75 g，55.37%產率，99.4%純度)。ESI-LCMS: 890.4 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ = 9.55 (s, 1H), 8.63 - 8.51 (m, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 1H), 7.98 (br d,J =7.5 Hz, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.17 (m, 7H), 6.84 - 6.77 (m, 4H), 6.14 (d,J =4.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 3.91 - 3.61 (m, 9H), 3.50 - 3.43 (m, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.50 (t,J =6.0 Hz, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 10H), 1.09 (d,J =6.8 Hz, 2H);31 P NMR (162 MHz, CD3 CN) δ = 150.01, 149.65
實例 7 ： 5' 端帽單體之合成
Figure 02_image257
Figure 02_image259
實例 7 單體 實例 7 單體合成流程
(2) 之製備 ： 向1 (10 g，27.22 mmol)於CH3 CN (200 mL)及H2 O (50 mL)中之溶液中添加TEMPO (3.85 g，24.50 mmol)及DIB (17.54 g，54.44 mmol)。在25℃攪拌混合物12 h。如LCMS監測完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。用EtOAc (600 mL)濕磨殘餘物30 min。過濾所得懸浮液且用EtOAc (300 mL × 2)洗滌所收集固體，得到呈白色固體狀之2 (20.09 g，91.5%產率)。ESI-LCMS：382.0 [M+H]+ 。
(3) 之製備： 在0℃，向2 (6 g，15.73 mmol)於MeOH(100 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl2 (2.81 g，23.60 mmol，1.71 mL)。在25℃攪拌混合物12 h。如LCMS監測完成後，反應混合物藉由添加NaHCO3 (4 g)淬滅且在25℃攪拌30 min。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之3 (18.8 g，95.6%產率)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。(將反應平行設定為3個批次且合併)。ESI-LCMS: 396.1 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ= 12.26 - 11.57 (m, 2H), 8.42 - 8.06 (m, 1H), 6.14 - 5.68 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.33 (dd,J =4.0, 7.3 Hz, 1H), 3.77  (m, 3H), , 3.30 (s, 3H), 2.81 - 2.69 (m, 1H),  1.11 (s, 6H)
(4 及 5) 之製備： 在0℃，向3 (10.1 g，25.55 mmol)於CD3 OD (120 mL)中之混合物中分數份添加NaBD4 (3.29 g，86.86 mmol，3.4eq )。在25℃攪拌混合物1 h。如LCMS監測完成後，用AcOH (~ 15 mL)中和反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0~7.4% MeOH/DCM梯度的溶離劑，80 mL/min)純化，得到呈黃色固體狀之4 (2.98 g，6.88 mmol，27%產率)。ESI-LCMS: 370.1[M+H]+ 及呈黃色固體狀之5 (10.9 g，粗物質)。ESI-LCMS: 300.1[M+H]+ ;1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ = 7.85 (s, 1H), 5.87 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.34 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 4H)
6 之製備： 向4 (1.9 g，4.58 mmol，純度85.7%)於吡啶(19 mL)中之溶液中添加DMTrCl (2.02 g，5.96 mmol)。在N2 下在25℃攪拌混合物2 h。如LCMS監測完成後，反應混合物用MeOH (10 mL)中和且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物用H2 O (10 mL × 3)稀釋且用EA (20 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；25 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0~77% PE:(EA + 10% EtOH):1% TEA的溶離劑，35 mL/min)純化，得到呈白色泡沫狀之6 (2.6 g，81.71%產率，96.71%純度)。ESI-LCMS: 672.2 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ= 12.02 ( s, 1H), 7.96 ( s, 1H), 7.83 (s, 1H),7.51 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.37(d, J=8.6 Hz, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 2H),6.80 (t, J=8.4 Hz, 4H), 5.88 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.69 (t, J=5.7 Hz,1H), 4.64 (s, 1H), 4.54 (s, 1H),4.19 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J=4.5 Hz, 6H), 3.60 - 3.38 (m, 3H),2.81 (s, 1H), 1.81 (td, J=6.9, 13.7Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3H),0.80 (d, J=6.9 Hz, 3H)
實例 7 單體之製備： 在0℃，向6 (8.4 g，12.5 mmol)於MeCN (80 mL)中之溶液中添加P-1 (4.9 g，16.26 mmol，5.16 mL)，隨後在0℃在Ar下一次性添加DCI (1.624 g，13.76 mmol)。在25℃攪拌混合物2 h。如LCMS監測完成後，反應混合物用NaHCO3 飽和水溶液(20 mL)淬滅，且用DCM (50 mL × 2)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0~52% PE:EA (10% EtOH):5% TEA的溶離劑，80 mL/min)純化，得到呈白色泡沫狀之實例 7 單體 (3.4 g，72.1%產率)。ESI-LCMS: 872.4 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ= 12.46 - 11.07 (m, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.84 (d, J=14.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J=6.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.17 (m, 7H), 6.85 - 6.77 (m, 4H), 5.95 - 5.77 (m, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.24 (dd, J=4.0, 13.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J=2.0 Hz, 7H), 3.66 - 3.53 (m, 3H), 3.42 (d, J=11.8 Hz, 3H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.60 - 2.42 (m, 2H), 1.16 - 1.00 (m, 18H);31 P NMR (162 MHz, CD3 CN) δ = 149.975, 149.9
實例 8 ： 5' 端帽單體之合成
Figure 02_image261
Figure 02_image263
實例 8 單體 實例 8 單體合成流程
(2) 之製備 ： 在20℃，向1 (40 g，58.16 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液中一次性添加咪唑(11.88 g，174.48 mmol)、NaI (13.08 g，87.24 mmol)及TBSCl (17.52 g，116.32 mmol)。在20℃攪拌反應混合物12 h。完成後，混合物用EA (200 mL)稀釋。有機層用鹽水/水(80 mL/80 mL × 4)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到呈黃色固體狀之2 (50.8 g，粗物質)。ESI-LCMS: 802.3 [M+H]+
(3) 之製備： 在0℃，向2 (8.4 g，10.47 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液中逐滴添加Et3 SiH (3.06 g，26.3 mmol，4.2 mL)及TFA (1.29 g，0.84 mL)。在20℃攪拌反應混合物2 h。反應混合物用NaHCO3 飽和水溶液(15 mL)及鹽水(80 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0~83% EA/PE梯度之溶離劑，80 mL/min)純化，得到呈白色固體狀之3 (2.92 g，55.8%產率)。ESI-LCMS: 500.2 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ= 8.79 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.64 - 7.58 (m,1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 5.98 - 5.93 (m, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.98 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.00 - 0.90 (m, 9H), 0.15 (d, J=7.0 Hz, 6H)。
(4) 之製備： 將3 (6 g，12.01 mmol)及N-甲磺醯基胺基甲酸三級丁酯(3.52 g，18.01 mmol)與甲苯(50 mL)一起共蒸發，溶解於無水THF (100 mL)中，且冷卻至0℃。接著添加PPh3 (9.45 g，36.03 mmol)，隨後逐滴添加含DIAD (7.28 g，36.03 mmol，7.00 mL)之無水THF (30 mL)。在20℃攪拌反應混合物18 h。完成後，反應混合物接著用DCM (100 mL)稀釋且用水(70 mL)及鹽水(70 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑，60 mL/min)隨後反相HPLC (0.1% NH3 .H2 O條件，溶離劑在74%下)純化，得到呈白色固體狀之4 (2.88 g，25%產率)。ESI-LCMS: 677.1 [M+H]+ ;1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ= 9.24 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.05 (br d,J=7.3 Hz, 2H), 7.66 - 7.42 (m, 4H), 6.16 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.52 (br t, J=4.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 1H), 3.97 (br dd, J=8.0, 14.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.14 (d, J=0.8 Hz, 6H)。
(5) 之製備： 向4 (2.8 g，4.14 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加TBAF (4 M，1.03 mL)且在20℃攪拌混合物12 h。接著蒸發反應混合物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0~6% MeOH/乙酸乙酯梯度的溶離劑，20 mL/min)來純化，得到呈白色固體狀之5 (2.1 g，83.92%產率)。ESI-LCMS: 563.1[M+H]+ ;1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ= 8.85 - 8.77 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 - 7.99 (m, 2H), 7.64 -7.50 (m, 4H), 6.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 4.29 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
(6) 之製備： 在0℃，向5 (2.1 g，3.73 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (7.70 g，67.53 mmol，5 mL)。在20℃攪拌反應混合物24 h。完成後，反應物用NaHCO3 飽和水溶液淬滅以達至pH 7。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在低壓下蒸發。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0~7% DCM/MeOH梯度的溶離劑，20 mL/min)純化，得到1.6 g (不純，75% LCMS純度)，隨後進行製備型HPLC [FA條件，管柱：Boston Uni C18 40*150*5 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：8%-38%，7.7 min]，得到呈白色固體狀之6 (1.04 g，63.7%產率)。ESI-LCMS: 485.0 [M+Na]+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ= 11.27 - 11.21 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.68 -7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (t, J=6.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.55 (t,J=5.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.91(s, 3H)。
( 實例 8 單體 ) 之製備： 在0℃，在Ar氛圍下，一次性向6 (1 g，2.16 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加P1 (977.58 mg，3.24 mmol，1.03 mL)，隨後添加DCI (306.43 mg，2.59 mmol)。對混合物進行脫氣且用Ar吹掃3次，升溫至20℃，且在Ar氛圍下攪拌2小時。如LCMS及TLC (PE:EtOAc = 4:1)監測完成後，反應混合物用NaHCO3 飽和水溶液(30 mL)稀釋且用DCM (50 mL × 2)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。粗產物藉由反相HPLC (40 g C18管柱：中性條件，0~57%之含0.3% NH4 HCO3 之H2 O/CH3 CN醚梯度的溶離劑，35 mL/min)純化，得到呈白色固體狀之實例 8 單體 (0.49 g，33.7%產率)。ESI-LCMS: 663.1[M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ= 1.19 - 1.29 (m, 12 H) 2.71 (q, J=5.77 Hz, 2 H) 2.94 (d, J=6.27 Hz, 3 H) 3.35 (d, J=15.56 Hz, 3 H) 3.40 - 3.52 (m, 2 H) 3.61 - 3.97 (m, 4 H) 4.23 - 4.45 (m, 1 H) 4.55 - 4.74 (m, 2 H) 6.02 (dd, J=10.67, 6.40 Hz, 1 H) 7.25 (br s, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 2 H) 7.59 - 7.68 (m, 1 H) 8.01 (d, J=7.78 Hz, 2 H) 8.28 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 9.69 (br s, 1 H);31 P NMR (162 MHz, CD3 CN) δ = 150.92, 149.78。
實例 9 ： 5'- 穩定化端帽經修飾之寡核苷酸之合成
此實例提供一種用於合成包含本文所揭示之5'-穩定化端帽之siNA的例示性方法。將5'-穩定化端帽及/或氘化之胺基亞磷酸酯溶解於無水乙腈中，且使用標準胺基亞磷酸酯化學試劑在Expedite 8909合成器上執行寡核苷酸合成。使胺基亞磷酸酯於無水CH3 CN中之0.12 M溶液在苯甲基-硫-四唑(BTT)活化劑存在下與固體結合的寡核苷酸進行延長的偶聯(12分鐘)，隨後進行標準加帽、氧化及硫化，產生經修飾之寡核苷酸。使用0.02 M I2 、THF:吡啶:水7:2:1作為氧化劑，同時使用DDTT (二甲胺基-亞甲基)胺基)-3H-1,2,4-二噻唑啉-3-硫酮作為硫轉移劑用於合成具有硫代磷酸酯主鏈的寡核糖核苷酸。所有經修飾之胺基亞磷酸酯之逐步偶合效率達到約98%。合成之後，將固體載體與氨水(28%)溶液一起在45℃加熱16 h，或使用含0.05 M K2 CO3 之甲醇使鹼不穩定的保護基去保護。使用異丙醇將粗寡核苷酸沈澱且離心(Eppendorf 5810R，3000g，4℃，15 min)，獲得集結粒(pellet)。接著使用離子交換層析(TSK凝膠管柱，20 mM NaH2 PO4 、10% CH3 CN、1 M NaBr，梯度20-60% B，經20個管柱體積)且藉由HPLC離子變化層析對溶離份進行分析。合併純溶離份且藉由Sephadex G-25管柱去鹽且蒸發至乾燥。藉由HPLC分析及ESI-MS分析測定純度及分子量。使單股RNA寡核苷酸(有義股及反義股)在90℃退火(1:1莫耳當量) 3 min，隨後在室溫退火40 min，產生雙螺旋。
實例 10 ： 人類表現 ACE-2 之 A549 細胞中之 SARS-CoV-2-Nanoluc 抗病毒分析
分析已根據Xie X等人, 2020,Nature Communications , doi.org/10.1038/s41467-020-19055-7修改。
使穩定表現人類ACE2之A549細胞在由補充有10%胎牛血清、1%青黴素/鏈黴素、1% HEPES及10 μg/mL殺稻瘟菌素S之高葡萄糖DMEM組成之培養基中生長。使細胞在37℃、5% CO2 下生長。所有培養基及抗生素均係購自ThermoFisher Scientific (Waltham, MA)。經由將奈米螢光素酶基因插入至傳染性cDNA純系SARS-CoV-2病毒(病毒株2019-nCoV/USA_WA1/2020)之ORF7基因中，來產生SARS-CoV-2-Nluc病毒。對於SARS-CoV-2-Nluc抗病毒分析而言，將A549-hACE2細胞(每孔12,000個細胞，於50 μL含有2%FBS之無酚紅培養基中)塗鋪至白色不透明96孔盤(購自Corning, Corning, NY)中。次日，將50 μl SARS-CoV-2-Nluc病毒(MOI 0.08)添加至細胞中，且在37℃與5% CO2 一起培育3小時。將寡核苷酸稀釋於Opti-MEM培養基中，且與等體積的經稀釋之轉染試劑RNAiMaX (0.2微升/孔) (ThermoFisher)混合。在室溫培育轉染混合物10分鐘，且接著在感染後3小時將其添加至細胞盤中(20微升/孔)。感染後48小時，將60 μL奈米螢光素酶受質(Promega＜ Madison, WI)添加至各孔。使用Synergy™ Neo2微量盤讀取器(BioTek, Winooski, VT)來量測螢光素酶訊號。如下計算抗病毒抑制%：[(寡核苷酸處理細胞感染樣本) − (無寡核苷酸感染對照)]/[(未感染對照) − (無寡核苷酸感染對照)]×100；使用GraphPad (San Diego, CA) prism軟體版本8.3.1，抗病毒劑量-反應曲線產生為S形擬合、log(抑制劑)相對於反應-變化斜率(四參數)模型，且計算EC50 ，其為對應於病毒細胞病變效應之50%抑制的預測寡核苷酸濃度。
用此分析評定之siNA之結果顯示於本說明書結尾處之表4之標記為「SARS-CoV-2 nanoluc hACE-2 A549分析」的欄中。
實例 11 ： COS-7 細胞中之三濃度報導子質體螢光素酶及細胞毒性分析
以15.0 × 104 個細胞/孔，將COS-7猴纖維母細胞(ATCC，CRL-1651)接種至96孔培養盤中，且在補充有10%胎牛血清(FBS；Sigma-Aldrich，F4135 )及1%青黴素-鏈黴素(P/S；Corning，30-002-CI)之達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium，DMEM；Hyclone，SH30022)中在37℃及5% CO2 下培養。在培育6小時後，根據製造商之方案，在Opti-MEM (Invitrogen，11058-021)中，使用0.3 μL 脂染胺3000轉染試劑(1:1試劑/psi-CHECK2-SARS-CoV-2 DNA比率；Invitrogen)，以50奈克/孔，用psiCHECK2-SARS-CoV-2質體(由Genscript定製合成)短暫轉染細胞。在培育隔夜後，移除培養基且用100 μl新鮮生長培養基置換。將測試siNA以及適當對照組(Ambion siNA，ThermoFisher)稀釋於Opti-MEM (Invitrogen，11058-021)中至1、10或100 nM之最終濃度。接著，根據製造商之方案，使用0.3微升/孔RNAiMAX轉染試劑(1:1比率；Invitrogen)，用測試siNA轉染細胞，重複兩次。在大致48小時後，將培養盤平衡至室溫，根據製造商之方案，將100 µL雙重螢光素酶報導子分析試劑(Promega，E6120)添加至各孔。在Envision讀盤器(Perkin Elmer)上量測發光。接著，結果藉由計算兩次重複中之每一者之海腎與螢火蟲螢光素酶表現之比率來定量，且報導為相對於無藥物對照(用psiCHECK2-SARS-CoV-2質體假擬轉染)之螢光素酶活性的抑制百分比。對於不同盤集合，重複該分析，且在COS-7細胞處理後48小時評定測試siNA之細胞毒性。根據製造商之方案，將細胞溶解且用細胞-效價Glo試劑(Promega)分析。
用此分析評定之siNA之結果顯示於本說明書結尾處之表4之標記為「pSiCHECK-2報導子分析Cos-7至少50%抑制」的欄中。資料報導為相對於無藥物對照(用psiCHECK2-SARS-CoV-2質體假擬轉染)之存活率%。
實例 12 ： Cos7 細胞中之 報導子質體螢光素酶及細胞毒性分析
以15.0 × 104 個細胞/孔，將COS-7猴纖維母細胞(ATCC，CRL-1651)接種至96孔培養盤中，且在補充有10%胎牛血清(FBS；Sigma-Aldrich，F4135)及1%青黴素-鏈黴素(P/S；Corning，30-002-CI)之達爾伯克改良伊格爾培養基(DMEM；Hyclone，SH30022)中在37℃及5% CO2 下培養。在培育6小時後，根據製造商之方案，在Opti-MEM (Invitrogen，11058-021)中，使用0.3 μL 脂染胺3000轉染試劑(1:1試劑/psi-CHECK2-SARS-CoV-2 DNA比率；Invitrogen)，以50奈克/孔，用psiCHECK2-SARS-CoV-2質體(由Genscript定製合成)短暫轉染細胞。在培育隔夜後，移除培養基且用100 μl新鮮生長培養基置換。將測試siNA以及適當對照組(Ambion siNA，ThermoFisher)連續稀釋於Opti-MEM (Invitrogen，11058-021)中。接著，根據製造商之方案，使用0.3微升/孔RNAiMAX轉染試劑(1:1比率；Invitrogen)，用測試siNA轉染細胞，重複兩次。在大致48小時後，將培養盤平衡至室溫，根據製造商之方案，將100 µL雙重螢光素酶報導子分析試劑(Promega，E6120)添加至各孔。在Envision讀盤器(Perkin Elmer)上量測發光。接著，結果藉由計算兩次重複中之每一者之海腎與螢火蟲螢光素酶表現之比率來定量，且報導為相對於無藥物對照(用psiCHECK2-SARS-CoV-2質體假擬轉染)之螢光素酶活性的抑制百分比，且藉由具有可變斜率之非線性回歸(四參數)擬合劑量反應曲線。在GraphPad Prism 8.3.1 (San Diego, CA)中進行統計分析，且計算EC50 ，其為對應於螢光素酶活性之50%抑制的預測寡核苷酸濃度。對於不同盤集合，重複該分析，且在COS-7細胞處理後48小時評定測試siNA之細胞毒性。根據製造商之方案，將細胞溶解且用細胞-效價Glo試劑(Promega)分析。
用此分析評定之siNA之結果顯示於本說明書結尾處之表4之標記為「pSiCHECK-2報導子分析Cos-7」的欄中。資料報導為相對於無藥物對照(用psiCHECK2-SARS-CoV-2質體假擬轉染)之存活率%，且藉由具有可變斜率之非線性回歸(四參數)，使用GraphPad prism軟體版本8.3.1擬合劑量反應曲線。 * * * * *
本說明書中提及之所有專利及公開案表明熟習本發明涉及之領域中之一般技術者之水準。所有專利及公開案以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同特定且個別地將各個別公開案以引用的方式併入一般。
此外，熟習此項技術者將易於瞭解本發明極其適合於實施目標及獲得所提及之目的及優點，以及其中固有之目的及優點。熟習此項技術者將知曉其中之修改及其他用途。此等修改涵蓋於本發明之精神內且由申請專利範圍之範疇界定，其闡述本發明之非限制性實施例。表 1 - 寡核苷酸目標序列
別名 目標上之起點 目標上之終點 SEQ ID NO 目標正向序列( 有義股) SEQ ID NO 目標反向互補序列( 反義股)
19- 聚體目標序列
NC_045512.2_19mer_win1_00190 190 208 1 CTGCTTACGGTTTCGTCCG 1204 CGGACGAAACCGTAAGCAG
NC_045512.2_19mer_win1_00191 191 209 2 TGCTTACGGTTTCGTCCGT 1205 ACGGACGAAACCGTAAGCA
NC_045512.2_19mer_win1_00192 192 210 3 GCTTACGGTTTCGTCCGTG 1206 CACGGACGAAACCGTAAGC
NC_045512.2_19mer_win1_00193 193 211 4 CTTACGGTTTCGTCCGTGT 1207 ACACGGACGAAACCGTAAG
NC_045512.2_19mer_win1_00194 194 212 5 TTACGGTTTCGTCCGTGTT 1208 AACACGGACGAAACCGTAA
NC_045512.2_19mer_win1_00195 195 213 6 TACGGTTTCGTCCGTGTTG 1209 CAACACGGACGAAACCGTA
NC_045512.2_19mer_win1_00196 196 214 7 ACGGTTTCGTCCGTGTTGC 1210 GCAACACGGACGAAACCGT
NC_045512.2_19mer_win1_00197 197 215 8 CGGTTTCGTCCGTGTTGCA 1211 TGCAACACGGACGAAACCG
NC_045512.2_19mer_win1_00198 198 216 9 GGTTTCGTCCGTGTTGCAG 1212 CTGCAACACGGACGAAACC
NC_045512.2_19mer_win1_00233 233 251 10 CTAGGTTTCGTCCGGGTGT 1213 ACACCCGGACGAAACCTAG
NC_045512.2_19mer_win1_00234 234 252 11 TAGGTTTCGTCCGGGTGTG 1214 CACACCCGGACGAAACCTA
NC_045512.2_19mer_win1_00235 235 253 12 AGGTTTCGTCCGGGTGTGA 1215 TCACACCCGGACGAAACCT
NC_045512.2_19mer_win1_00236 236 254 13 GGTTTCGTCCGGGTGTGAC 1216 GTCACACCCGGACGAAACC
NC_045512.2_19mer_win1_00237 237 255 14 GTTTCGTCCGGGTGTGACC 1217 GGTCACACCCGGACGAAAC
NC_045512.2_19mer_win1_00238 238 256 15 TTTCGTCCGGGTGTGACCG 1218 CGGTCACACCCGGACGAAA
NC_045512.2_19mer_win1_00239 239 257 16 TTCGTCCGGGTGTGACCGA 1219 TCGGTCACACCCGGACGAA
NC_045512.2_19mer_win1_00240 240 258 17 TCGTCCGGGTGTGACCGAA 1220 TTCGGTCACACCCGGACGA
NC_045512.2_19mer_win1_00241 241 259 18 CGTCCGGGTGTGACCGAAA 1221 TTTCGGTCACACCCGGACG
NC_045512.2_19mer_win1_00242 242 260 19 GTCCGGGTGTGACCGAAAG 1222 CTTTCGGTCACACCCGGAC
NC_045512.2_19mer_win1_00243 243 261 20 TCCGGGTGTGACCGAAAGG 1223 CCTTTCGGTCACACCCGGA
NC_045512.2_19mer_win1_00244 244 262 21 CCGGGTGTGACCGAAAGGT 1224 ACCTTTCGGTCACACCCGG
NC_045512.2_19mer_win1_00245 245 263 22 CGGGTGTGACCGAAAGGTA 1225 TACCTTTCGGTCACACCCG
NC_045512.2_19mer_win1_00246 246 264 23 GGGTGTGACCGAAAGGTAA 1226 TTACCTTTCGGTCACACCC
NC_045512.2_19mer_win1_00247 247 265 24 GGTGTGACCGAAAGGTAAG 1227 CTTACCTTTCGGTCACACC
NC_045512.2_19mer_win1_00248 248 266 25 GTGTGACCGAAAGGTAAGA 1228 TCTTACCTTTCGGTCACAC
NC_045512.2_19mer_win1_00249 249 267 26 TGTGACCGAAAGGTAAGAT 1229 ATCTTACCTTTCGGTCACA
NC_045512.2_19mer_win1_00250 250 268 27 GTGACCGAAAGGTAAGATG 1230 CATCTTACCTTTCGGTCAC
NC_045512.2_19mer_win1_00251 251 269 28 TGACCGAAAGGTAAGATGG 1231 CCATCTTACCTTTCGGTCA
NC_045512.2_19mer_win1_00252 252 270 29 GACCGAAAGGTAAGATGGA 1232 TCCATCTTACCTTTCGGTC
NC_045512.2_19mer_win1_00253 253 271 30 ACCGAAAGGTAAGATGGAG 1233 CTCCATCTTACCTTTCGGT
NC_045512.2_19mer_win1_00254 254 272 31 CCGAAAGGTAAGATGGAGA 1234 TCTCCATCTTACCTTTCGG
NC_045512.2_19mer_win1_00255 255 273 32 CGAAAGGTAAGATGGAGAG 1235 CTCTCCATCTTACCTTTCG
NC_045512.2_19mer_win1_00256 256 274 33 GAAAGGTAAGATGGAGAGC 1236 GCTCTCCATCTTACCTTTC
NC_045512.2_19mer_win1_00257 257 275 34 AAAGGTAAGATGGAGAGCC 1237 GGCTCTCCATCTTACCTTT
NC_045512.2_19mer_win1_00258 258 276 35 AAGGTAAGATGGAGAGCCT 1238 AGGCTCTCCATCTTACCTT
NC_045512.2_19mer_win1_00259 259 277 36 AGGTAAGATGGAGAGCCTT 1239 AAGGCTCTCCATCTTACCT
NC_045512.2_19mer_win1_00260 260 278 37 GGTAAGATGGAGAGCCTTG 1240 CAAGGCTCTCCATCTTACC
NC_045512.2_19mer_win1_00261 261 279 38 GTAAGATGGAGAGCCTTGT 1241 ACAAGGCTCTCCATCTTAC
NC_045512.2_19mer_win1_00288 288 306 39 TCAACGAGAAAACACACGT 1242 ACGTGTGTTTTCTCGTTGA
NC_045512.2_19mer_win1_00289 289 307 40 CAACGAGAAAACACACGTC 1243 GACGTGTGTTTTCTCGTTG
NC_045512.2_19mer_win1_00290 290 308 41 AACGAGAAAACACACGTCC 1244 GGACGTGTGTTTTCTCGTT
NC_045512.2_19mer_win1_00291 291 309 42 ACGAGAAAACACACGTCCA 1245 TGGACGTGTGTTTTCTCGT
NC_045512.2_19mer_win1_00292 292 310 43 CGAGAAAACACACGTCCAA 1246 TTGGACGTGTGTTTTCTCG
NC_045512.2_19mer_win1_00293 293 311 44 GAGAAAACACACGTCCAAC 1247 GTTGGACGTGTGTTTTCTC
NC_045512.2_19mer_win1_00294 294 312 45 AGAAAACACACGTCCAACT 1248 AGTTGGACGTGTGTTTTCT
NC_045512.2_19mer_win1_00295 295 313 46 GAAAACACACGTCCAACTC 1249 GAGTTGGACGTGTGTTTTC
NC_045512.2_19mer_win1_00296 296 314 47 AAAACACACGTCCAACTCA 1250 TGAGTTGGACGTGTGTTTT
NC_045512.2_19mer_win1_00297 297 315 48 AAACACACGTCCAACTCAG 1251 CTGAGTTGGACGTGTGTTT
NC_045512.2_19mer_win1_00298 298 316 49 AACACACGTCCAACTCAGT 1252 ACTGAGTTGGACGTGTGTT
NC_045512.2_19mer_win1_00299 299 317 50 ACACACGTCCAACTCAGTT 1253 AACTGAGTTGGACGTGTGT
NC_045512.2_19mer_win1_00300 300 318 51 CACACGTCCAACTCAGTTT 1254 AAACTGAGTTGGACGTGTG
NC_045512.2_19mer_win1_00301 301 319 52 ACACGTCCAACTCAGTTTG 1255 CAAACTGAGTTGGACGTGT
NC_045512.2_19mer_win1_00302 302 320 53 CACGTCCAACTCAGTTTGC 1256 GCAAACTGAGTTGGACGTG
NC_045512.2_19mer_win1_00303 303 321 54 ACGTCCAACTCAGTTTGCC 1257 GGCAAACTGAGTTGGACGT
NC_045512.2_19mer_win1_00304 304 322 55 CGTCCAACTCAGTTTGCCT 1258 AGGCAAACTGAGTTGGACG
NC_045512.2_19mer_win1_00305 305 323 56 GTCCAACTCAGTTTGCCTG 1259 CAGGCAAACTGAGTTGGAC
NC_045512.2_19mer_win1_00306 306 324 57 TCCAACTCAGTTTGCCTGT 1260 ACAGGCAAACTGAGTTGGA
NC_045512.2_19mer_win1_00455 455 473 58 CTTGAACAGCCCTATGTGT 1261 ACACATAGGGCTGTTCAAG
NC_045512.2_19mer_win1_00456 456 474 59 TTGAACAGCCCTATGTGTT 1262 AACACATAGGGCTGTTCAA
NC_045512.2_19mer_win1_00457 457 475 60 TGAACAGCCCTATGTGTTC 1263 GAACACATAGGGCTGTTCA
NC_045512.2_19mer_win1_00458 458 476 61 GAACAGCCCTATGTGTTCA 1264 TGAACACATAGGGCTGTTC
NC_045512.2_19mer_win1_00459 459 477 62 AACAGCCCTATGTGTTCAT 1265 ATGAACACATAGGGCTGTT
NC_045512.2_19mer_win1_00626 626 644 63 GTTCTTCTTCGTAAGAACG 1266 CGTTCTTACGAAGAAGAAC
NC_045512.2_19mer_win1_00627 627 645 64 TTCTTCTTCGTAAGAACGG 1267 CCGTTCTTACGAAGAAGAA
NC_045512.2_19mer_win1_00628 628 646 65 TCTTCTTCGTAAGAACGGT 1268 ACCGTTCTTACGAAGAAGA
NC_045512.2_19mer_win1_00629 629 647 66 CTTCTTCGTAAGAACGGTA 1269 TACCGTTCTTACGAAGAAG
NC_045512.2_19mer_win1_00630 630 648 67 TTCTTCGTAAGAACGGTAA 1270 TTACCGTTCTTACGAAGAA
NC_045512.2_19mer_win1_00631 631 649 68 TCTTCGTAAGAACGGTAAT 1271 ATTACCGTTCTTACGAAGA
NC_045512.2_19mer_win1_00632 632 650 69 CTTCGTAAGAACGGTAATA 1272 TATTACCGTTCTTACGAAG
NC_045512.2_19mer_win1_00633 633 651 70 TTCGTAAGAACGGTAATAA 1273 TTATTACCGTTCTTACGAA
NC_045512.2_19mer_win1_00704 704 722 71 GACGAGCTTGGCACTGATC 1274 GATCAGTGCCAAGCTCGTC
NC_045512.2_19mer_win1_00705 705 723 72 ACGAGCTTGGCACTGATCC 1275 GGATCAGTGCCAAGCTCGT
NC_045512.2_19mer_win1_03352 3352 3370 73 TGGTTATTTAAAACTTACT 1276 AGTAAGTTTTAAATAACCA
NC_045512.2_19mer_win1_03353 3353 3371 74 GGTTATTTAAAACTTACTG 1277 CAGTAAGTTTTAAATAACC
NC_045512.2_19mer_win1_03354 3354 3372 75 GTTATTTAAAACTTACTGA 1278 TCAGTAAGTTTTAAATAAC
NC_045512.2_19mer_win1_03355 3355 3373 76 TTATTTAAAACTTACTGAC 1279 GTCAGTAAGTTTTAAATAA
NC_045512.2_19mer_win1_03356 3356 3374 77 TATTTAAAACTTACTGACA 1280 TGTCAGTAAGTTTTAAATA
NC_045512.2_19mer_win1_03357 3357 3375 78 ATTTAAAACTTACTGACAA 1281 TTGTCAGTAAGTTTTAAAT
NC_045512.2_19mer_win1_03358 3358 3376 79 TTTAAAACTTACTGACAAT 1282 ATTGTCAGTAAGTTTTAAA
NC_045512.2_19mer_win1_03359 3359 3377 80 TTAAAACTTACTGACAATG 1283 CATTGTCAGTAAGTTTTAA
NC_045512.2_19mer_win1_03360 3360 3378 81 TAAAACTTACTGACAATGT 1284 ACATTGTCAGTAAGTTTTA
NC_045512.2_19mer_win1_05384 5384 5402 82 GCTGCTAACTTTTGTGCAC 1285 GTGCACAAAAGTTAGCAGC
NC_045512.2_19mer_win1_05385 5385 5403 83 CTGCTAACTTTTGTGCACT 1286 AGTGCACAAAAGTTAGCAG
NC_045512.2_19mer_win1_06406 6406 6424 84 CTCTGAAGAAGTAGTGGAA 1287 TTCCACTACTTCTTCAGAG
NC_045512.2_19mer_win1_06407 6407 6425 85 TCTGAAGAAGTAGTGGAAA 1288 TTTCCACTACTTCTTCAGA
NC_045512.2_19mer_win1_06408 6408 6426 86 CTGAAGAAGTAGTGGAAAA 1289 TTTTCCACTACTTCTTCAG
NC_045512.2_19mer_win1_06409 6409 6427 87 TGAAGAAGTAGTGGAAAAT 1290 ATTTTCCACTACTTCTTCA
NC_045512.2_19mer_win1_06410 6410 6428 88 GAAGAAGTAGTGGAAAATC 1291 GATTTTCCACTACTTCTTC
NC_045512.2_19mer_win1_06411 6411 6429 89 AAGAAGTAGTGGAAAATCC 1292 GGATTTTCCACTACTTCTT
NC_045512.2_19mer_win1_06412 6412 6430 90 AGAAGTAGTGGAAAATCCT 1293 AGGATTTTCCACTACTTCT
NC_045512.2_19mer_win1_06413 6413 6431 91 GAAGTAGTGGAAAATCCTA 1294 TAGGATTTTCCACTACTTC
NC_045512.2_19mer_win1_06414 6414 6432 92 AAGTAGTGGAAAATCCTAC 1295 GTAGGATTTTCCACTACTT
NC_045512.2_19mer_win1_06415 6415 6433 93 AGTAGTGGAAAATCCTACC 1296 GGTAGGATTTTCCACTACT
NC_045512.2_19mer_win1_06461 6461 6479 94 GTGAAAACTACCGAAGTTG 1297 CAACTTCGGTAGTTTTCAC
NC_045512.2_19mer_win1_06462 6462 6480 95 TGAAAACTACCGAAGTTGT 1298 ACAACTTCGGTAGTTTTCA
NC_045512.2_19mer_win1_06463 6463 6481 96 GAAAACTACCGAAGTTGTA 1299 TACAACTTCGGTAGTTTTC
NC_045512.2_19mer_win1_06464 6464 6482 97 AAAACTACCGAAGTTGTAG 1300 CTACAACTTCGGTAGTTTT
NC_045512.2_19mer_win1_06465 6465 6483 98 AAACTACCGAAGTTGTAGG 1301 CCTACAACTTCGGTAGTTT
NC_045512.2_19mer_win1_07532 7532 7550 99 TGTACAACTATTGTTAATG 1302 CATTAACAATAGTTGTACA
NC_045512.2_19mer_win1_07533 7533 7551 100 GTACAACTATTGTTAATGG 1303 CCATTAACAATAGTTGTAC
NC_045512.2_19mer_win1_09588 9588 9606 101 TTTACTTGTACTTGACATT 1304 AATGTCAAGTACAAGTAAA
NC_045512.2_19mer_win1_10484 10484 10502 102 TCATGTGGTAGTGTTGGTT 1305 AACCAACACTACCACATGA
NC_045512.2_19mer_win1_10485 10485 10503 103 CATGTGGTAGTGTTGGTTT 1306 AAACCAACACTACCACATG
NC_045512.2_19mer_win1_10486 10486 10504 104 ATGTGGTAGTGTTGGTTTT 1307 AAAACCAACACTACCACAT
NC_045512.2_19mer_win1_10487 10487 10505 105 TGTGGTAGTGTTGGTTTTA 1308 TAAAACCAACACTACCACA
NC_045512.2_19mer_win1_10488 10488 10506 106 GTGGTAGTGTTGGTTTTAA 1309 TTAAAACCAACACTACCAC
NC_045512.2_19mer_win1_10489 10489 10507 107 TGGTAGTGTTGGTTTTAAC 1310 GTTAAAACCAACACTACCA
NC_045512.2_19mer_win1_10490 10490 10508 108 GGTAGTGTTGGTTTTAACA 1311 TGTTAAAACCAACACTACC
NC_045512.2_19mer_win1_10491 10491 10509 109 GTAGTGTTGGTTTTAACAT 1312 ATGTTAAAACCAACACTAC
NC_045512.2_19mer_win1_11609 11609 11627 110 GTTTATTGTTTCTTAGGCT 1313 AGCCTAAGAAACAATAAAC
NC_045512.2_19mer_win1_11610 11610 11628 111 TTTATTGTTTCTTAGGCTA 1314 TAGCCTAAGAAACAATAAA
NC_045512.2_19mer_win1_11611 11611 11629 112 TTATTGTTTCTTAGGCTAT 1315 ATAGCCTAAGAAACAATAA
NC_045512.2_19mer_win1_11612 11612 11630 113 TATTGTTTCTTAGGCTATT 1316 AATAGCCTAAGAAACAATA
NC_045512.2_19mer_win1_11834 11834 11852 114 ACTGTACAGTCTAAAATGT 1317 ACATTTTAGACTGTACAGT
NC_045512.2_19mer_win1_11835 11835 11853 115 CTGTACAGTCTAAAATGTC 1318 GACATTTTAGACTGTACAG
NC_045512.2_19mer_win1_12023 12023 12041 116 TCCATGCAGGGTGCTGTAG 1319 CTACAGCACCCTGCATGGA
NC_045512.2_19mer_win1_12024 12024 12042 117 CCATGCAGGGTGCTGTAGA 1320 TCTACAGCACCCTGCATGG
NC_045512.2_19mer_win1_12025 12025 12043 118 CATGCAGGGTGCTGTAGAC 1321 GTCTACAGCACCCTGCATG
NC_045512.2_19mer_win1_12026 12026 12044 119 ATGCAGGGTGCTGTAGACA 1322 TGTCTACAGCACCCTGCAT
NC_045512.2_19mer_win1_12027 12027 12045 120 TGCAGGGTGCTGTAGACAT 1323 ATGTCTACAGCACCCTGCA
NC_045512.2_19mer_win1_12212 12212 12230 121 TCTTTGAATGTGGCTAAAT 1324 ATTTAGCCACATTCAAAGA
NC_045512.2_19mer_win1_12213 12213 12231 122 CTTTGAATGTGGCTAAATC 1325 GATTTAGCCACATTCAAAG
NC_045512.2_19mer_win1_12214 12214 12232 123 TTTGAATGTGGCTAAATCT 1326 AGATTTAGCCACATTCAAA
NC_045512.2_19mer_win1_12215 12215 12233 124 TTGAATGTGGCTAAATCTG 1327 CAGATTTAGCCACATTCAA
NC_045512.2_19mer_win1_12216 12216 12234 125 TGAATGTGGCTAAATCTGA 1328 TCAGATTTAGCCACATTCA
NC_045512.2_19mer_win1_12401 12401 12419 126 AACAACATTATCAACAATG 1329 CATTGTTGATAATGTTGTT
NC_045512.2_19mer_win1_12402 12402 12420 127 ACAACATTATCAACAATGC 1330 GCATTGTTGATAATGTTGT
NC_045512.2_19mer_win1_12839 12839 12857 128 AAATGGGCTAGATTCCCTA 1331 TAGGGAATCTAGCCCATTT
NC_045512.2_19mer_win1_12840 12840 12858 129 AATGGGCTAGATTCCCTAA 1332 TTAGGGAATCTAGCCCATT
NC_045512.2_19mer_win1_12841 12841 12859 130 ATGGGCTAGATTCCCTAAG 1333 CTTAGGGAATCTAGCCCAT
NC_045512.2_19mer_win1_12842 12842 12860 131 TGGGCTAGATTCCCTAAGA 1334 TCTTAGGGAATCTAGCCCA
NC_045512.2_19mer_win1_12843 12843 12861 132 GGGCTAGATTCCCTAAGAG 1335 CTCTTAGGGAATCTAGCCC
NC_045512.2_19mer_win1_12844 12844 12862 133 GGCTAGATTCCCTAAGAGT 1336 ACTCTTAGGGAATCTAGCC
NC_045512.2_19mer_win1_12845 12845 12863 134 GCTAGATTCCCTAAGAGTG 1337 CACTCTTAGGGAATCTAGC
NC_045512.2_19mer_win1_12846 12846 12864 135 CTAGATTCCCTAAGAGTGA 1338 TCACTCTTAGGGAATCTAG
NC_045512.2_19mer_win1_12847 12847 12865 136 TAGATTCCCTAAGAGTGAT 1339 ATCACTCTTAGGGAATCTA
NC_045512.2_19mer_win1_12848 12848 12866 137 AGATTCCCTAAGAGTGATG 1340 CATCACTCTTAGGGAATCT
NC_045512.2_19mer_win1_12849 12849 12867 138 GATTCCCTAAGAGTGATGG 1341 CCATCACTCTTAGGGAATC
NC_045512.2_19mer_win1_12885 12885 12903 139 CAGAACTGGAACCACCTTG 1342 CAAGGTGGTTCCAGTTCTG
NC_045512.2_19mer_win1_12886 12886 12904 140 AGAACTGGAACCACCTTGT 1343 ACAAGGTGGTTCCAGTTCT
NC_045512.2_19mer_win1_12887 12887 12905 141 GAACTGGAACCACCTTGTA 1344 TACAAGGTGGTTCCAGTTC
NC_045512.2_19mer_win1_12888 12888 12906 142 AACTGGAACCACCTTGTAG 1345 CTACAAGGTGGTTCCAGTT
NC_045512.2_19mer_win1_12889 12889 12907 143 ACTGGAACCACCTTGTAGG 1346 CCTACAAGGTGGTTCCAGT
NC_045512.2_19mer_win1_12890 12890 12908 144 CTGGAACCACCTTGTAGGT 1347 ACCTACAAGGTGGTTCCAG
NC_045512.2_19mer_win1_12891 12891 12909 145 TGGAACCACCTTGTAGGTT 1348 AACCTACAAGGTGGTTCCA
NC_045512.2_19mer_win1_12892 12892 12910 146 GGAACCACCTTGTAGGTTT 1349 AAACCTACAAGGTGGTTCC
NC_045512.2_19mer_win1_12893 12893 12911 147 GAACCACCTTGTAGGTTTG 1350 CAAACCTACAAGGTGGTTC
NC_045512.2_19mer_win1_12894 12894 12912 148 AACCACCTTGTAGGTTTGT 1351 ACAAACCTACAAGGTGGTT
NC_045512.2_19mer_win1_12895 12895 12913 149 ACCACCTTGTAGGTTTGTT 1352 AACAAACCTACAAGGTGGT
NC_045512.2_19mer_win1_12896 12896 12914 150 CCACCTTGTAGGTTTGTTA 1353 TAACAAACCTACAAGGTGG
NC_045512.2_19mer_win1_12897 12897 12915 151 CACCTTGTAGGTTTGTTAC 1354 GTAACAAACCTACAAGGTG
NC_045512.2_19mer_win1_12898 12898 12916 152 ACCTTGTAGGTTTGTTACA 1355 TGTAACAAACCTACAAGGT
NC_045512.2_19mer_win1_12899 12899 12917 153 CCTTGTAGGTTTGTTACAG 1356 CTGTAACAAACCTACAAGG
NC_045512.2_19mer_win1_12900 12900 12918 154 CTTGTAGGTTTGTTACAGA 1357 TCTGTAACAAACCTACAAG
NC_045512.2_19mer_win1_12901 12901 12919 155 TTGTAGGTTTGTTACAGAC 1358 GTCTGTAACAAACCTACAA
NC_045512.2_19mer_win1_12902 12902 12920 156 TGTAGGTTTGTTACAGACA 1359 TGTCTGTAACAAACCTACA
NC_045512.2_19mer_win1_12903 12903 12921 157 GTAGGTTTGTTACAGACAC 1360 GTGTCTGTAACAAACCTAC
NC_045512.2_19mer_win1_12904 12904 12922 158 TAGGTTTGTTACAGACACA 1361 TGTGTCTGTAACAAACCTA
NC_045512.2_19mer_win1_12905 12905 12923 159 AGGTTTGTTACAGACACAC 1362 GTGTGTCTGTAACAAACCT
NC_045512.2_19mer_win1_12906 12906 12924 160 GGTTTGTTACAGACACACC 1363 GGTGTGTCTGTAACAAACC
NC_045512.2_19mer_win1_12966 12966 12984 161 TAAACAACCTAAATAGAGG 1364 CCTCTATTTAGGTTGTTTA
NC_045512.2_19mer_win1_12967 12967 12985 162 AAACAACCTAAATAGAGGT 1365 ACCTCTATTTAGGTTGTTT
NC_045512.2_19mer_win1_12968 12968 12986 163 AACAACCTAAATAGAGGTA 1366 TACCTCTATTTAGGTTGTT
NC_045512.2_19mer_win1_12969 12969 12987 164 ACAACCTAAATAGAGGTAT 1367 ATACCTCTATTTAGGTTGT
NC_045512.2_19mer_win1_12970 12970 12988 165 CAACCTAAATAGAGGTATG 1368 CATACCTCTATTTAGGTTG
NC_045512.2_19mer_win1_12971 12971 12989 166 AACCTAAATAGAGGTATGG 1369 CCATACCTCTATTTAGGTT
NC_045512.2_19mer_win1_12972 12972 12990 167 ACCTAAATAGAGGTATGGT 1370 ACCATACCTCTATTTAGGT
NC_045512.2_19mer_win1_13151 13151 13169 168 AAGATGTTGTGTACACACA 1371 TGTGTGTACACAACATCTT
NC_045512.2_19mer_win1_13152 13152 13170 169 AGATGTTGTGTACACACAC 1372 GTGTGTGTACACAACATCT
NC_045512.2_19mer_win1_13153 13153 13171 170 GATGTTGTGTACACACACT 1373 AGTGTGTGTACACAACATC
NC_045512.2_19mer_win1_13154 13154 13172 171 ATGTTGTGTACACACACTG 1374 CAGTGTGTGTACACAACAT
NC_045512.2_19mer_win1_13155 13155 13173 172 TGTTGTGTACACACACTGG 1375 CCAGTGTGTGTACACAACA
NC_045512.2_19mer_win1_13156 13156 13174 173 GTTGTGTACACACACTGGT 1376 ACCAGTGTGTGTACACAAC
NC_045512.2_19mer_win1_13157 13157 13175 174 TTGTGTACACACACTGGTA 1377 TACCAGTGTGTGTACACAA
NC_045512.2_19mer_win1_13158 13158 13176 175 TGTGTACACACACTGGTAC 1378 GTACCAGTGTGTGTACACA
NC_045512.2_19mer_win1_13363 13363 13381 176 AAACACAGTCTGTACCGTC 1379 GACGGTACAGACTGTGTTT
NC_045512.2_19mer_win1_13364 13364 13382 177 AACACAGTCTGTACCGTCT 1380 AGACGGTACAGACTGTGTT
NC_045512.2_19mer_win1_13365 13365 13383 178 ACACAGTCTGTACCGTCTG 1381 CAGACGGTACAGACTGTGT
NC_045512.2_19mer_win1_13366 13366 13384 179 CACAGTCTGTACCGTCTGC 1382 GCAGACGGTACAGACTGTG
NC_045512.2_19mer_win1_13367 13367 13385 180 ACAGTCTGTACCGTCTGCG 1383 CGCAGACGGTACAGACTGT
NC_045512.2_19mer_win1_13368 13368 13386 181 CAGTCTGTACCGTCTGCGG 1384 CCGCAGACGGTACAGACTG
NC_045512.2_19mer_win1_13388 13388 13406 182 ATGTGGAAAGGTTATGGCT 1385 AGCCATAACCTTTCCACAT
NC_045512.2_19mer_win1_13389 13389 13407 183 TGTGGAAAGGTTATGGCTG 1386 CAGCCATAACCTTTCCACA
NC_045512.2_19mer_win1_13390 13390 13408 184 GTGGAAAGGTTATGGCTGT 1387 ACAGCCATAACCTTTCCAC
NC_045512.2_19mer_win1_13391 13391 13409 185 TGGAAAGGTTATGGCTGTA 1388 TACAGCCATAACCTTTCCA
NC_045512.2_19mer_win1_13392 13392 13410 186 GGAAAGGTTATGGCTGTAG 1389 CTACAGCCATAACCTTTCC
NC_045512.2_19mer_win1_13393 13393 13411 187 GAAAGGTTATGGCTGTAGT 1390 ACTACAGCCATAACCTTTC
NC_045512.2_19mer_win1_13394 13394 13412 188 AAAGGTTATGGCTGTAGTT 1391 AACTACAGCCATAACCTTT
NC_045512.2_19mer_win1_13395 13395 13413 189 AAGGTTATGGCTGTAGTTG 1392 CAACTACAGCCATAACCTT
NC_045512.2_19mer_win1_13396 13396 13414 190 AGGTTATGGCTGTAGTTGT 1393 ACAACTACAGCCATAACCT
NC_045512.2_19mer_win1_13397 13397 13415 191 GGTTATGGCTGTAGTTGTG 1394 CACAACTACAGCCATAACC
NC_045512.2_19mer_win1_13398 13398 13416 192 GTTATGGCTGTAGTTGTGA 1395 TCACAACTACAGCCATAAC
NC_045512.2_19mer_win1_13458 13458 13476 193 CGTTTTTAAACGGGTTTGC 1396 GCAAACCCGTTTAAAAACG
NC_045512.2_19mer_win1_13459 13459 13477 194 GTTTTTAAACGGGTTTGCG 1397 CGCAAACCCGTTTAAAAAC
NC_045512.2_19mer_win1_13460 13460 13478 195 TTTTTAAACGGGTTTGCGG 1398 CCGCAAACCCGTTTAAAAA
NC_045512.2_19mer_win1_13461 13461 13479 196 TTTTAAACGGGTTTGCGGT 1399 ACCGCAAACCCGTTTAAAA
NC_045512.2_19mer_win1_13462 13462 13480 197 TTTAAACGGGTTTGCGGTG 1400 CACCGCAAACCCGTTTAAA
NC_045512.2_19mer_win1_13463 13463 13481 198 TTAAACGGGTTTGCGGTGT 1401 ACACCGCAAACCCGTTTAA
NC_045512.2_19mer_win1_13464 13464 13482 199 TAAACGGGTTTGCGGTGTA 1402 TACACCGCAAACCCGTTTA
NC_045512.2_19mer_win1_13465 13465 13483 200 AAACGGGTTTGCGGTGTAA 1403 TTACACCGCAAACCCGTTT
NC_045512.2_19mer_win1_13466 13466 13484 201 AACGGGTTTGCGGTGTAAG 1404 CTTACACCGCAAACCCGTT
NC_045512.2_19mer_win1_13467 13467 13485 202 ACGGGTTTGCGGTGTAAGT 1405 ACTTACACCGCAAACCCGT
NC_045512.2_19mer_win1_13468 13468 13486 203 CGGGTTTGCGGTGTAAGTG 1406 CACTTACACCGCAAACCCG
NC_045512.2_19mer_win1_13469 13469 13487 204 GGGTTTGCGGTGTAAGTGC 1407 GCACTTACACCGCAAACCC
NC_045512.2_19mer_win1_13470 13470 13488 205 GGTTTGCGGTGTAAGTGCA 1408 TGCACTTACACCGCAAACC
NC_045512.2_19mer_win1_13471 13471 13489 206 GTTTGCGGTGTAAGTGCAG 1409 CTGCACTTACACCGCAAAC
NC_045512.2_19mer_win1_13472 13472 13490 207 TTTGCGGTGTAAGTGCAGC 1410 GCTGCACTTACACCGCAAA
NC_045512.2_19mer_win1_13473 13473 13491 208 TTGCGGTGTAAGTGCAGCC 1411 GGCTGCACTTACACCGCAA
NC_045512.2_19mer_win1_13474 13474 13492 209 TGCGGTGTAAGTGCAGCCC 1412 GGGCTGCACTTACACCGCA
NC_045512.2_19mer_win1_13475 13475 13493 210 GCGGTGTAAGTGCAGCCCG 1413 CGGGCTGCACTTACACCGC
NC_045512.2_19mer_win1_13476 13476 13494 211 CGGTGTAAGTGCAGCCCGT 1414 ACGGGCTGCACTTACACCG
NC_045512.2_19mer_win1_13477 13477 13495 212 GGTGTAAGTGCAGCCCGTC 1415 GACGGGCTGCACTTACACC
NC_045512.2_19mer_win1_13478 13478 13496 213 GTGTAAGTGCAGCCCGTCT 1416 AGACGGGCTGCACTTACAC
NC_045512.2_19mer_win1_13479 13479 13497 214 TGTAAGTGCAGCCCGTCTT 1417 AAGACGGGCTGCACTTACA
NC_045512.2_19mer_win1_13480 13480 13498 215 GTAAGTGCAGCCCGTCTTA 1418 TAAGACGGGCTGCACTTAC
NC_045512.2_19mer_win1_13481 13481 13499 216 TAAGTGCAGCCCGTCTTAC 1419 GTAAGACGGGCTGCACTTA
NC_045512.2_19mer_win1_13482 13482 13500 217 AAGTGCAGCCCGTCTTACA 1420 TGTAAGACGGGCTGCACTT
NC_045512.2_19mer_win1_13483 13483 13501 218 AGTGCAGCCCGTCTTACAC 1421 GTGTAAGACGGGCTGCACT
NC_045512.2_19mer_win1_13484 13484 13502 219 GTGCAGCCCGTCTTACACC 1422 GGTGTAAGACGGGCTGCAC
NC_045512.2_19mer_win1_13485 13485 13503 220 TGCAGCCCGTCTTACACCG 1423 CGGTGTAAGACGGGCTGCA
NC_045512.2_19mer_win1_13486 13486 13504 221 GCAGCCCGTCTTACACCGT 1424 ACGGTGTAAGACGGGCTGC
NC_045512.2_19mer_win1_13487 13487 13505 222 CAGCCCGTCTTACACCGTG 1425 CACGGTGTAAGACGGGCTG
NC_045512.2_19mer_win1_13488 13488 13506 223 AGCCCGTCTTACACCGTGC 1426 GCACGGTGTAAGACGGGCT
NC_045512.2_19mer_win1_13489 13489 13507 224 GCCCGTCTTACACCGTGCG 1427 CGCACGGTGTAAGACGGGC
NC_045512.2_19mer_win1_13490 13490 13508 225 CCCGTCTTACACCGTGCGG 1428 CCGCACGGTGTAAGACGGG
NC_045512.2_19mer_win1_13491 13491 13509 226 CCGTCTTACACCGTGCGGC 1429 GCCGCACGGTGTAAGACGG
NC_045512.2_19mer_win1_13492 13492 13510 227 CGTCTTACACCGTGCGGCA 1430 TGCCGCACGGTGTAAGACG
NC_045512.2_19mer_win1_13493 13493 13511 228 GTCTTACACCGTGCGGCAC 1431 GTGCCGCACGGTGTAAGAC
NC_045512.2_19mer_win1_13494 13494 13512 229 TCTTACACCGTGCGGCACA 1432 TGTGCCGCACGGTGTAAGA
NC_045512.2_19mer_win1_13495 13495 13513 230 CTTACACCGTGCGGCACAG 1433 CTGTGCCGCACGGTGTAAG
NC_045512.2_19mer_win1_13496 13496 13514 231 TTACACCGTGCGGCACAGG 1434 CCTGTGCCGCACGGTGTAA
NC_045512.2_19mer_win1_13497 13497 13515 232 TACACCGTGCGGCACAGGC 1435 GCCTGTGCCGCACGGTGTA
NC_045512.2_19mer_win1_13498 13498 13516 233 ACACCGTGCGGCACAGGCA 1436 TGCCTGTGCCGCACGGTGT
NC_045512.2_19mer_win1_13499 13499 13517 234 CACCGTGCGGCACAGGCAC 1437 GTGCCTGTGCCGCACGGTG
NC_045512.2_19mer_win1_13500 13500 13518 235 ACCGTGCGGCACAGGCACT 1438 AGTGCCTGTGCCGCACGGT
NC_045512.2_19mer_win1_13501 13501 13519 236 CCGTGCGGCACAGGCACTA 1439 TAGTGCCTGTGCCGCACGG
NC_045512.2_19mer_win1_13502 13502 13520 237 CGTGCGGCACAGGCACTAG 1440 CTAGTGCCTGTGCCGCACG
NC_045512.2_19mer_win1_13762 13762 13780 238 GGTGACATGGTACCACATA 1441 TATGTGGTACCATGTCACC
NC_045512.2_19mer_win1_13763 13763 13781 239 GTGACATGGTACCACATAT 1442 ATATGTGGTACCATGTCAC
NC_045512.2_19mer_win1_13764 13764 13782 240 TGACATGGTACCACATATA 1443 TATATGTGGTACCATGTCA
NC_045512.2_19mer_win1_13765 13765 13783 241 GACATGGTACCACATATAT 1444 ATATATGTGGTACCATGTC
NC_045512.2_19mer_win1_13766 13766 13784 242 ACATGGTACCACATATATC 1445 GATATATGTGGTACCATGT
NC_045512.2_19mer_win1_13767 13767 13785 243 CATGGTACCACATATATCA 1446 TGATATATGTGGTACCATG
NC_045512.2_19mer_win1_13768 13768 13786 244 ATGGTACCACATATATCAC 1447 GTGATATATGTGGTACCAT
NC_045512.2_19mer_win1_13769 13769 13787 245 TGGTACCACATATATCACG 1448 CGTGATATATGTGGTACCA
NC_045512.2_19mer_win1_13770 13770 13788 246 GGTACCACATATATCACGT 1449 ACGTGATATATGTGGTACC
NC_045512.2_19mer_win1_13771 13771 13789 247 GTACCACATATATCACGTC 1450 GACGTGATATATGTGGTAC
NC_045512.2_19mer_win1_13772 13772 13790 248 TACCACATATATCACGTCA 1451 TGACGTGATATATGTGGTA
NC_045512.2_19mer_win1_14290 14290 14308 249 GACCGTTATTTTAAATATT 1452 AATATTTAAAATAACGGTC
NC_045512.2_19mer_win1_14291 14291 14309 250 ACCGTTATTTTAAATATTG 1453 CAATATTTAAAATAACGGT
NC_045512.2_19mer_win1_14292 14292 14310 251 CCGTTATTTTAAATATTGG 1454 CCAATATTTAAAATAACGG
NC_045512.2_19mer_win1_14293 14293 14311 252 CGTTATTTTAAATATTGGG 1455 CCCAATATTTAAAATAACG
NC_045512.2_19mer_win1_14294 14294 14312 253 GTTATTTTAAATATTGGGA 1456 TCCCAATATTTAAAATAAC
NC_045512.2_19mer_win1_14404 14404 14422 254 CCACCTACAAGTTTTGGAC 1457 GTCCAAAACTTGTAGGTGG
NC_045512.2_19mer_win1_14405 14405 14423 255 CACCTACAAGTTTTGGACC 1458 GGTCCAAAACTTGTAGGTG
NC_045512.2_19mer_win1_14406 14406 14424 256 ACCTACAAGTTTTGGACCA 1459 TGGTCCAAAACTTGTAGGT
NC_045512.2_19mer_win1_14407 14407 14425 257 CCTACAAGTTTTGGACCAC 1460 GTGGTCCAAAACTTGTAGG
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NC_045512.2_19mer_win1_14411 14411 14429 261 CAAGTTTTGGACCACTAGT 1464 ACTAGTGGTCCAAAACTTG
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NC_045512.2_19mer_win1_14501 14501 14519 263 TACATAATCAGGATGTAAA 1466 TTTACATCCTGATTATGTA
NC_045512.2_19mer_win1_14502 14502 14520 264 ACATAATCAGGATGTAAAC 1467 GTTTACATCCTGATTATGT
NC_045512.2_19mer_win1_14503 14503 14521 265 CATAATCAGGATGTAAACT 1468 AGTTTACATCCTGATTATG
NC_045512.2_19mer_win1_14504 14504 14522 266 ATAATCAGGATGTAAACTT 1469 AAGTTTACATCCTGATTAT
NC_045512.2_19mer_win1_14505 14505 14523 267 TAATCAGGATGTAAACTTA 1470 TAAGTTTACATCCTGATTA
NC_045512.2_19mer_win1_14506 14506 14524 268 AATCAGGATGTAAACTTAC 1471 GTAAGTTTACATCCTGATT
NC_045512.2_19mer_win1_14507 14507 14525 269 ATCAGGATGTAAACTTACA 1472 TGTAAGTTTACATCCTGAT
NC_045512.2_19mer_win1_14508 14508 14526 270 TCAGGATGTAAACTTACAT 1473 ATGTAAGTTTACATCCTGA
NC_045512.2_19mer_win1_14509 14509 14527 271 CAGGATGTAAACTTACATA 1474 TATGTAAGTTTACATCCTG
NC_045512.2_19mer_win1_14510 14510 14528 272 AGGATGTAAACTTACATAG 1475 CTATGTAAGTTTACATCCT
NC_045512.2_19mer_win1_14511 14511 14529 273 GGATGTAAACTTACATAGC 1476 GCTATGTAAGTTTACATCC
NC_045512.2_19mer_win1_14512 14512 14530 274 GATGTAAACTTACATAGCT 1477 AGCTATGTAAGTTTACATC
NC_045512.2_19mer_win1_14513 14513 14531 275 ATGTAAACTTACATAGCTC 1478 GAGCTATGTAAGTTTACAT
NC_045512.2_19mer_win1_14623 14623 14641 276 TGCTTTTCAGTAGCTGCAC 1479 GTGCAGCTACTGAAAAGCA
NC_045512.2_19mer_win1_14624 14624 14642 277 GCTTTTCAGTAGCTGCACT 1480 AGTGCAGCTACTGAAAAGC
NC_045512.2_19mer_win1_14650 14650 14668 278 AATGTTGCTTTTCAAACTG 1481 CAGTTTGAAAAGCAACATT
NC_045512.2_19mer_win1_14651 14651 14669 279 ATGTTGCTTTTCAAACTGT 1482 ACAGTTTGAAAAGCAACAT
NC_045512.2_19mer_win1_14652 14652 14670 280 TGTTGCTTTTCAAACTGTC 1483 GACAGTTTGAAAAGCAACA
NC_045512.2_19mer_win1_14653 14653 14671 281 GTTGCTTTTCAAACTGTCA 1484 TGACAGTTTGAAAAGCAAC
NC_045512.2_19mer_win1_14654 14654 14672 282 TTGCTTTTCAAACTGTCAA 1485 TTGACAGTTTGAAAAGCAA
NC_045512.2_19mer_win1_14655 14655 14673 283 TGCTTTTCAAACTGTCAAA 1486 TTTGACAGTTTGAAAAGCA
NC_045512.2_19mer_win1_14656 14656 14674 284 GCTTTTCAAACTGTCAAAC 1487 GTTTGACAGTTTGAAAAGC
NC_045512.2_19mer_win1_14657 14657 14675 285 CTTTTCAAACTGTCAAACC 1488 GGTTTGACAGTTTGAAAAG
NC_045512.2_19mer_win1_14658 14658 14676 286 TTTTCAAACTGTCAAACCC 1489 GGGTTTGACAGTTTGAAAA
NC_045512.2_19mer_win1_14659 14659 14677 287 TTTCAAACTGTCAAACCCG 1490 CGGGTTTGACAGTTTGAAA
NC_045512.2_19mer_win1_14660 14660 14678 288 TTCAAACTGTCAAACCCGG 1491 CCGGGTTTGACAGTTTGAA
NC_045512.2_19mer_win1_14661 14661 14679 289 TCAAACTGTCAAACCCGGT 1492 ACCGGGTTTGACAGTTTGA
NC_045512.2_19mer_win1_14662 14662 14680 290 CAAACTGTCAAACCCGGTA 1493 TACCGGGTTTGACAGTTTG
NC_045512.2_19mer_win1_14663 14663 14681 291 AAACTGTCAAACCCGGTAA 1494 TTACCGGGTTTGACAGTTT
NC_045512.2_19mer_win1_14664 14664 14682 292 AACTGTCAAACCCGGTAAT 1495 ATTACCGGGTTTGACAGTT
NC_045512.2_19mer_win1_14665 14665 14683 293 ACTGTCAAACCCGGTAATT 1496 AATTACCGGGTTTGACAGT
NC_045512.2_19mer_win1_14666 14666 14684 294 CTGTCAAACCCGGTAATTT 1497 AAATTACCGGGTTTGACAG
NC_045512.2_19mer_win1_14667 14667 14685 295 TGTCAAACCCGGTAATTTT 1498 AAAATTACCGGGTTTGACA
NC_045512.2_19mer_win1_14668 14668 14686 296 GTCAAACCCGGTAATTTTA 1499 TAAAATTACCGGGTTTGAC
NC_045512.2_19mer_win1_14669 14669 14687 297 TCAAACCCGGTAATTTTAA 1500 TTAAAATTACCGGGTTTGA
NC_045512.2_19mer_win1_14698 14698 14716 298 TATGACTTTGCTGTGTCTA 1501 TAGACACAGCAAAGTCATA
NC_045512.2_19mer_win1_14699 14699 14717 299 ATGACTTTGCTGTGTCTAA 1502 TTAGACACAGCAAAGTCAT
NC_045512.2_19mer_win1_14722 14722 14740 300 TTCTTTAAGGAAGGAAGTT 1503 AACTTCCTTCCTTAAAGAA
NC_045512.2_19mer_win1_14723 14723 14741 301 TCTTTAAGGAAGGAAGTTC 1504 GAACTTCCTTCCTTAAAGA
NC_045512.2_19mer_win1_14724 14724 14742 302 CTTTAAGGAAGGAAGTTCT 1505 AGAACTTCCTTCCTTAAAG
NC_045512.2_19mer_win1_14725 14725 14743 303 TTTAAGGAAGGAAGTTCTG 1506 CAGAACTTCCTTCCTTAAA
NC_045512.2_19mer_win1_14726 14726 14744 304 TTAAGGAAGGAAGTTCTGT 1507 ACAGAACTTCCTTCCTTAA
NC_045512.2_19mer_win1_14727 14727 14745 305 TAAGGAAGGAAGTTCTGTT 1508 AACAGAACTTCCTTCCTTA
NC_045512.2_19mer_win1_14728 14728 14746 306 AAGGAAGGAAGTTCTGTTG 1509 CAACAGAACTTCCTTCCTT
NC_045512.2_19mer_win1_14729 14729 14747 307 AGGAAGGAAGTTCTGTTGA 1510 TCAACAGAACTTCCTTCCT
NC_045512.2_19mer_win1_14730 14730 14748 308 GGAAGGAAGTTCTGTTGAA 1511 TTCAACAGAACTTCCTTCC
NC_045512.2_19mer_win1_14750 14750 14768 309 TAAAACACTTCTTCTTTGC 1512 GCAAAGAAGAAGTGTTTTA
NC_045512.2_19mer_win1_14751 14751 14769 310 AAAACACTTCTTCTTTGCT 1513 AGCAAAGAAGAAGTGTTTT
NC_045512.2_19mer_win1_14752 14752 14770 311 AAACACTTCTTCTTTGCTC 1514 GAGCAAAGAAGAAGTGTTT
NC_045512.2_19mer_win1_14753 14753 14771 312 AACACTTCTTCTTTGCTCA 1515 TGAGCAAAGAAGAAGTGTT
NC_045512.2_19mer_win1_14754 14754 14772 313 ACACTTCTTCTTTGCTCAG 1516 CTGAGCAAAGAAGAAGTGT
NC_045512.2_19mer_win1_14755 14755 14773 314 CACTTCTTCTTTGCTCAGG 1517 CCTGAGCAAAGAAGAAGTG
NC_045512.2_19mer_win1_14756 14756 14774 315 ACTTCTTCTTTGCTCAGGA 1518 TCCTGAGCAAAGAAGAAGT
NC_045512.2_19mer_win1_14757 14757 14775 316 CTTCTTCTTTGCTCAGGAT 1519 ATCCTGAGCAAAGAAGAAG
NC_045512.2_19mer_win1_14758 14758 14776 317 TTCTTCTTTGCTCAGGATG 1520 CATCCTGAGCAAAGAAGAA
NC_045512.2_19mer_win1_14759 14759 14777 318 TCTTCTTTGCTCAGGATGG 1521 CCATCCTGAGCAAAGAAGA
NC_045512.2_19mer_win1_14821 14821 14839 319 CCAACAATGTGTGATATCA 1522 TGATATCACACATTGTTGG
NC_045512.2_19mer_win1_14822 14822 14840 320 CAACAATGTGTGATATCAG 1523 CTGATATCACACATTGTTG
NC_045512.2_19mer_win1_14823 14823 14841 321 AACAATGTGTGATATCAGA 1524 TCTGATATCACACATTGTT
NC_045512.2_19mer_win1_14824 14824 14842 322 ACAATGTGTGATATCAGAC 1525 GTCTGATATCACACATTGT
NC_045512.2_19mer_win1_14825 14825 14843 323 CAATGTGTGATATCAGACA 1526 TGTCTGATATCACACATTG
NC_045512.2_19mer_win1_14826 14826 14844 324 AATGTGTGATATCAGACAA 1527 TTGTCTGATATCACACATT
NC_045512.2_19mer_win1_14827 14827 14845 325 ATGTGTGATATCAGACAAC 1528 GTTGTCTGATATCACACAT
NC_045512.2_19mer_win1_14828 14828 14846 326 TGTGTGATATCAGACAACT 1529 AGTTGTCTGATATCACACA
NC_045512.2_19mer_win1_14854 14854 14872 327 GTAGTTGAAGTTGTTGATA 1530 TATCAACAACTTCAACTAC
NC_045512.2_19mer_win1_14855 14855 14873 328 TAGTTGAAGTTGTTGATAA 1531 TTATCAACAACTTCAACTA
NC_045512.2_19mer_win1_14875 14875 14893 329 TACTTTGATTGTTACGATG 1532 CATCGTAACAATCAAAGTA
NC_045512.2_19mer_win1_14876 14876 14894 330 ACTTTGATTGTTACGATGG 1533 CCATCGTAACAATCAAAGT
NC_045512.2_19mer_win1_14877 14877 14895 331 CTTTGATTGTTACGATGGT 1534 ACCATCGTAACAATCAAAG
NC_045512.2_19mer_win1_14878 14878 14896 332 TTTGATTGTTACGATGGTG 1535 CACCATCGTAACAATCAAA
NC_045512.2_19mer_win1_14879 14879 14897 333 TTGATTGTTACGATGGTGG 1536 CCACCATCGTAACAATCAA
NC_045512.2_19mer_win1_14880 14880 14898 334 TGATTGTTACGATGGTGGC 1537 GCCACCATCGTAACAATCA
NC_045512.2_19mer_win1_14881 14881 14899 335 GATTGTTACGATGGTGGCT 1538 AGCCACCATCGTAACAATC
NC_045512.2_19mer_win1_14882 14882 14900 336 ATTGTTACGATGGTGGCTG 1539 CAGCCACCATCGTAACAAT
NC_045512.2_19mer_win1_14883 14883 14901 337 TTGTTACGATGGTGGCTGT 1540 ACAGCCACCATCGTAACAA
NC_045512.2_19mer_win1_14884 14884 14902 338 TGTTACGATGGTGGCTGTA 1541 TACAGCCACCATCGTAACA
NC_045512.2_19mer_win1_14885 14885 14903 339 GTTACGATGGTGGCTGTAT 1542 ATACAGCCACCATCGTAAC
NC_045512.2_19mer_win1_14962 14962 14980 340 AAATGGGGTAAGGCTAGAC 1543 GTCTAGCCTTACCCCATTT
NC_045512.2_19mer_win1_14963 14963 14981 341 AATGGGGTAAGGCTAGACT 1544 AGTCTAGCCTTACCCCATT
NC_045512.2_19mer_win1_14964 14964 14982 342 ATGGGGTAAGGCTAGACTT 1545 AAGTCTAGCCTTACCCCAT
NC_045512.2_19mer_win1_14965 14965 14983 343 TGGGGTAAGGCTAGACTTT 1546 AAAGTCTAGCCTTACCCCA
NC_045512.2_19mer_win1_14966 14966 14984 344 GGGGTAAGGCTAGACTTTA 1547 TAAAGTCTAGCCTTACCCC
NC_045512.2_19mer_win1_14967 14967 14985 345 GGGTAAGGCTAGACTTTAT 1548 ATAAAGTCTAGCCTTACCC
NC_045512.2_19mer_win1_14968 14968 14986 346 GGTAAGGCTAGACTTTATT 1549 AATAAAGTCTAGCCTTACC
NC_045512.2_19mer_win1_14969 14969 14987 347 GTAAGGCTAGACTTTATTA 1550 TAATAAAGTCTAGCCTTAC
NC_045512.2_19mer_win1_14970 14970 14988 348 TAAGGCTAGACTTTATTAT 1551 ATAATAAAGTCTAGCCTTA
NC_045512.2_19mer_win1_14971 14971 14989 349 AAGGCTAGACTTTATTATG 1552 CATAATAAAGTCTAGCCTT
NC_045512.2_19mer_win1_14972 14972 14990 350 AGGCTAGACTTTATTATGA 1553 TCATAATAAAGTCTAGCCT
NC_045512.2_19mer_win1_14992 14992 15010 351 TCAATGAGTTATGAGGATC 1554 GATCCTCATAACTCATTGA
NC_045512.2_19mer_win1_14993 14993 15011 352 CAATGAGTTATGAGGATCA 1555 TGATCCTCATAACTCATTG
NC_045512.2_19mer_win1_14994 14994 15012 353 AATGAGTTATGAGGATCAA 1556 TTGATCCTCATAACTCATT
NC_045512.2_19mer_win1_14995 14995 15013 354 ATGAGTTATGAGGATCAAG 1557 CTTGATCCTCATAACTCAT
NC_045512.2_19mer_win1_14996 14996 15014 355 TGAGTTATGAGGATCAAGA 1558 TCTTGATCCTCATAACTCA
NC_045512.2_19mer_win1_14997 14997 15015 356 GAGTTATGAGGATCAAGAT 1559 ATCTTGATCCTCATAACTC
NC_045512.2_19mer_win1_14998 14998 15016 357 AGTTATGAGGATCAAGATG 1560 CATCTTGATCCTCATAACT
NC_045512.2_19mer_win1_14999 14999 15017 358 GTTATGAGGATCAAGATGC 1561 GCATCTTGATCCTCATAAC
NC_045512.2_19mer_win1_15000 15000 15018 359 TTATGAGGATCAAGATGCA 1562 TGCATCTTGATCCTCATAA
NC_045512.2_19mer_win1_15001 15001 15019 360 TATGAGGATCAAGATGCAC 1563 GTGCATCTTGATCCTCATA
NC_045512.2_19mer_win1_15002 15002 15020 361 ATGAGGATCAAGATGCACT 1564 AGTGCATCTTGATCCTCAT
NC_045512.2_19mer_win1_15055 15055 15073 362 ATAACTCAAATGAATCTTA 1565 TAAGATTCATTTGAGTTAT
NC_045512.2_19mer_win1_15056 15056 15074 363 TAACTCAAATGAATCTTAA 1566 TTAAGATTCATTTGAGTTA
NC_045512.2_19mer_win1_15057 15057 15075 364 AACTCAAATGAATCTTAAG 1567 CTTAAGATTCATTTGAGTT
NC_045512.2_19mer_win1_15058 15058 15076 365 ACTCAAATGAATCTTAAGT 1568 ACTTAAGATTCATTTGAGT
NC_045512.2_19mer_win1_15059 15059 15077 366 CTCAAATGAATCTTAAGTA 1569 TACTTAAGATTCATTTGAG
NC_045512.2_19mer_win1_15060 15060 15078 367 TCAAATGAATCTTAAGTAT 1570 ATACTTAAGATTCATTTGA
NC_045512.2_19mer_win1_15061 15061 15079 368 CAAATGAATCTTAAGTATG 1571 CATACTTAAGATTCATTTG
NC_045512.2_19mer_win1_15062 15062 15080 369 AAATGAATCTTAAGTATGC 1572 GCATACTTAAGATTCATTT
NC_045512.2_19mer_win1_15063 15063 15081 370 AATGAATCTTAAGTATGCC 1573 GGCATACTTAAGATTCATT
NC_045512.2_19mer_win1_15064 15064 15082 371 ATGAATCTTAAGTATGCCA 1574 TGGCATACTTAAGATTCAT
NC_045512.2_19mer_win1_15065 15065 15083 372 TGAATCTTAAGTATGCCAT 1575 ATGGCATACTTAAGATTCA
NC_045512.2_19mer_win1_15066 15066 15084 373 GAATCTTAAGTATGCCATT 1576 AATGGCATACTTAAGATTC
NC_045512.2_19mer_win1_15067 15067 15085 374 AATCTTAAGTATGCCATTA 1577 TAATGGCATACTTAAGATT
NC_045512.2_19mer_win1_15068 15068 15086 375 ATCTTAAGTATGCCATTAG 1578 CTAATGGCATACTTAAGAT
NC_045512.2_19mer_win1_15069 15069 15087 376 TCTTAAGTATGCCATTAGT 1579 ACTAATGGCATACTTAAGA
NC_045512.2_19mer_win1_15070 15070 15088 377 CTTAAGTATGCCATTAGTG 1580 CACTAATGGCATACTTAAG
NC_045512.2_19mer_win1_15071 15071 15089 378 TTAAGTATGCCATTAGTGC 1581 GCACTAATGGCATACTTAA
NC_045512.2_19mer_win1_15072 15072 15090 379 TAAGTATGCCATTAGTGCA 1582 TGCACTAATGGCATACTTA
NC_045512.2_19mer_win1_15073 15073 15091 380 AAGTATGCCATTAGTGCAA 1583 TTGCACTAATGGCATACTT
NC_045512.2_19mer_win1_15074 15074 15092 381 AGTATGCCATTAGTGCAAA 1584 TTTGCACTAATGGCATACT
NC_045512.2_19mer_win1_15075 15075 15093 382 GTATGCCATTAGTGCAAAG 1585 CTTTGCACTAATGGCATAC
NC_045512.2_19mer_win1_15076 15076 15094 383 TATGCCATTAGTGCAAAGA 1586 TCTTTGCACTAATGGCATA
NC_045512.2_19mer_win1_15077 15077 15095 384 ATGCCATTAGTGCAAAGAA 1587 TTCTTTGCACTAATGGCAT
NC_045512.2_19mer_win1_15078 15078 15096 385 TGCCATTAGTGCAAAGAAT 1588 ATTCTTTGCACTAATGGCA
NC_045512.2_19mer_win1_15079 15079 15097 386 GCCATTAGTGCAAAGAATA 1589 TATTCTTTGCACTAATGGC
NC_045512.2_19mer_win1_15080 15080 15098 387 CCATTAGTGCAAAGAATAG 1590 CTATTCTTTGCACTAATGG
NC_045512.2_19mer_win1_15081 15081 15099 388 CATTAGTGCAAAGAATAGA 1591 TCTATTCTTTGCACTAATG
NC_045512.2_19mer_win1_15082 15082 15100 389 ATTAGTGCAAAGAATAGAG 1592 CTCTATTCTTTGCACTAAT
NC_045512.2_19mer_win1_15083 15083 15101 390 TTAGTGCAAAGAATAGAGC 1593 GCTCTATTCTTTGCACTAA
NC_045512.2_19mer_win1_15084 15084 15102 391 TAGTGCAAAGAATAGAGCT 1594 AGCTCTATTCTTTGCACTA
NC_045512.2_19mer_win1_15085 15085 15103 392 AGTGCAAAGAATAGAGCTC 1595 GAGCTCTATTCTTTGCACT
NC_045512.2_19mer_win1_15086 15086 15104 393 GTGCAAAGAATAGAGCTCG 1596 CGAGCTCTATTCTTTGCAC
NC_045512.2_19mer_win1_15087 15087 15105 394 TGCAAAGAATAGAGCTCGC 1597 GCGAGCTCTATTCTTTGCA
NC_045512.2_19mer_win1_15088 15088 15106 395 GCAAAGAATAGAGCTCGCA 1598 TGCGAGCTCTATTCTTTGC
NC_045512.2_19mer_win1_15089 15089 15107 396 CAAAGAATAGAGCTCGCAC 1599 GTGCGAGCTCTATTCTTTG
NC_045512.2_19mer_win1_15090 15090 15108 397 AAAGAATAGAGCTCGCACC 1600 GGTGCGAGCTCTATTCTTT
NC_045512.2_19mer_win1_15091 15091 15109 398 AAGAATAGAGCTCGCACCG 1601 CGGTGCGAGCTCTATTCTT
NC_045512.2_19mer_win1_15092 15092 15110 399 AGAATAGAGCTCGCACCGT 1602 ACGGTGCGAGCTCTATTCT
NC_045512.2_19mer_win1_15093 15093 15111 400 GAATAGAGCTCGCACCGTA 1603 TACGGTGCGAGCTCTATTC
NC_045512.2_19mer_win1_15094 15094 15112 401 AATAGAGCTCGCACCGTAG 1604 CTACGGTGCGAGCTCTATT
NC_045512.2_19mer_win1_15095 15095 15113 402 ATAGAGCTCGCACCGTAGC 1605 GCTACGGTGCGAGCTCTAT
NC_045512.2_19mer_win1_15096 15096 15114 403 TAGAGCTCGCACCGTAGCT 1606 AGCTACGGTGCGAGCTCTA
NC_045512.2_19mer_win1_15097 15097 15115 404 AGAGCTCGCACCGTAGCTG 1607 CAGCTACGGTGCGAGCTCT
NC_045512.2_19mer_win1_15098 15098 15116 405 GAGCTCGCACCGTAGCTGG 1608 CCAGCTACGGTGCGAGCTC
NC_045512.2_19mer_win1_15099 15099 15117 406 AGCTCGCACCGTAGCTGGT 1609 ACCAGCTACGGTGCGAGCT
NC_045512.2_19mer_win1_15100 15100 15118 407 GCTCGCACCGTAGCTGGTG 1610 CACCAGCTACGGTGCGAGC
NC_045512.2_19mer_win1_15101 15101 15119 408 CTCGCACCGTAGCTGGTGT 1611 ACACCAGCTACGGTGCGAG
NC_045512.2_19mer_win1_15102 15102 15120 409 TCGCACCGTAGCTGGTGTC 1612 GACACCAGCTACGGTGCGA
NC_045512.2_19mer_win1_15103 15103 15121 410 CGCACCGTAGCTGGTGTCT 1613 AGACACCAGCTACGGTGCG
NC_045512.2_19mer_win1_15104 15104 15122 411 GCACCGTAGCTGGTGTCTC 1614 GAGACACCAGCTACGGTGC
NC_045512.2_19mer_win1_15105 15105 15123 412 CACCGTAGCTGGTGTCTCT 1615 AGAGACACCAGCTACGGTG
NC_045512.2_19mer_win1_15106 15106 15124 413 ACCGTAGCTGGTGTCTCTA 1616 TAGAGACACCAGCTACGGT
NC_045512.2_19mer_win1_15107 15107 15125 414 CCGTAGCTGGTGTCTCTAT 1617 ATAGAGACACCAGCTACGG
NC_045512.2_19mer_win1_15108 15108 15126 415 CGTAGCTGGTGTCTCTATC 1618 GATAGAGACACCAGCTACG
NC_045512.2_19mer_win1_15109 15109 15127 416 GTAGCTGGTGTCTCTATCT 1619 AGATAGAGACACCAGCTAC
NC_045512.2_19mer_win1_15110 15110 15128 417 TAGCTGGTGTCTCTATCTG 1620 CAGATAGAGACACCAGCTA
NC_045512.2_19mer_win1_15111 15111 15129 418 AGCTGGTGTCTCTATCTGT 1621 ACAGATAGAGACACCAGCT
NC_045512.2_19mer_win1_15112 15112 15130 419 GCTGGTGTCTCTATCTGTA 1622 TACAGATAGAGACACCAGC
NC_045512.2_19mer_win1_15113 15113 15131 420 CTGGTGTCTCTATCTGTAG 1623 CTACAGATAGAGACACCAG
NC_045512.2_19mer_win1_15114 15114 15132 421 TGGTGTCTCTATCTGTAGT 1624 ACTACAGATAGAGACACCA
NC_045512.2_19mer_win1_15115 15115 15133 422 GGTGTCTCTATCTGTAGTA 1625 TACTACAGATAGAGACACC
NC_045512.2_19mer_win1_15116 15116 15134 423 GTGTCTCTATCTGTAGTAC 1626 GTACTACAGATAGAGACAC
NC_045512.2_19mer_win1_15117 15117 15135 424 TGTCTCTATCTGTAGTACT 1627 AGTACTACAGATAGAGACA
NC_045512.2_19mer_win1_15118 15118 15136 425 GTCTCTATCTGTAGTACTA 1628 TAGTACTACAGATAGAGAC
NC_045512.2_19mer_win1_15119 15119 15137 426 TCTCTATCTGTAGTACTAT 1629 ATAGTACTACAGATAGAGA
NC_045512.2_19mer_win1_15120 15120 15138 427 CTCTATCTGTAGTACTATG 1630 CATAGTACTACAGATAGAG
NC_045512.2_19mer_win1_15121 15121 15139 428 TCTATCTGTAGTACTATGA 1631 TCATAGTACTACAGATAGA
NC_045512.2_19mer_win1_15122 15122 15140 429 CTATCTGTAGTACTATGAC 1632 GTCATAGTACTACAGATAG
NC_045512.2_19mer_win1_15172 15172 15190 430 TCAATAGCCGCCACTAGAG 1633 CTCTAGTGGCGGCTATTGA
NC_045512.2_19mer_win1_15173 15173 15191 431 CAATAGCCGCCACTAGAGG 1634 CCTCTAGTGGCGGCTATTG
NC_045512.2_19mer_win1_15174 15174 15192 432 AATAGCCGCCACTAGAGGA 1635 TCCTCTAGTGGCGGCTATT
NC_045512.2_19mer_win1_15175 15175 15193 433 ATAGCCGCCACTAGAGGAG 1636 CTCCTCTAGTGGCGGCTAT
NC_045512.2_19mer_win1_15176 15176 15194 434 TAGCCGCCACTAGAGGAGC 1637 GCTCCTCTAGTGGCGGCTA
NC_045512.2_19mer_win1_15177 15177 15195 435 AGCCGCCACTAGAGGAGCT 1638 AGCTCCTCTAGTGGCGGCT
NC_045512.2_19mer_win1_15178 15178 15196 436 GCCGCCACTAGAGGAGCTA 1639 TAGCTCCTCTAGTGGCGGC
NC_045512.2_19mer_win1_15179 15179 15197 437 CCGCCACTAGAGGAGCTAC 1640 GTAGCTCCTCTAGTGGCGG
NC_045512.2_19mer_win1_15180 15180 15198 438 CGCCACTAGAGGAGCTACT 1641 AGTAGCTCCTCTAGTGGCG
NC_045512.2_19mer_win1_15181 15181 15199 439 GCCACTAGAGGAGCTACTG 1642 CAGTAGCTCCTCTAGTGGC
NC_045512.2_19mer_win1_15182 15182 15200 440 CCACTAGAGGAGCTACTGT 1643 ACAGTAGCTCCTCTAGTGG
NC_045512.2_19mer_win1_15310 15310 15328 441 AGAGCCATGCCTAACATGC 1644 GCATGTTAGGCATGGCTCT
NC_045512.2_19mer_win1_15311 15311 15329 442 GAGCCATGCCTAACATGCT 1645 AGCATGTTAGGCATGGCTC
NC_045512.2_19mer_win1_15312 15312 15330 443 AGCCATGCCTAACATGCTT 1646 AAGCATGTTAGGCATGGCT
NC_045512.2_19mer_win1_15313 15313 15331 444 GCCATGCCTAACATGCTTA 1647 TAAGCATGTTAGGCATGGC
NC_045512.2_19mer_win1_15314 15314 15332 445 CCATGCCTAACATGCTTAG 1648 CTAAGCATGTTAGGCATGG
NC_045512.2_19mer_win1_15346 15346 15364 446 CTTGTTCTTGCTCGCAAAC 1649 GTTTGCGAGCAAGAACAAG
NC_045512.2_19mer_win1_15347 15347 15365 447 TTGTTCTTGCTCGCAAACA 1650 TGTTTGCGAGCAAGAACAA
NC_045512.2_19mer_win1_15348 15348 15366 448 TGTTCTTGCTCGCAAACAT 1651 ATGTTTGCGAGCAAGAACA
NC_045512.2_19mer_win1_15349 15349 15367 449 GTTCTTGCTCGCAAACATA 1652 TATGTTTGCGAGCAAGAAC
NC_045512.2_19mer_win1_15496 15496 15514 450 ACAACTGCTTATGCTAATA 1653 TATTAGCATAAGCAGTTGT
NC_045512.2_19mer_win1_15497 15497 15515 451 CAACTGCTTATGCTAATAG 1654 CTATTAGCATAAGCAGTTG
NC_045512.2_19mer_win1_15498 15498 15516 452 AACTGCTTATGCTAATAGT 1655 ACTATTAGCATAAGCAGTT
NC_045512.2_19mer_win1_15499 15499 15517 453 ACTGCTTATGCTAATAGTG 1656 CACTATTAGCATAAGCAGT
NC_045512.2_19mer_win1_15500 15500 15518 454 CTGCTTATGCTAATAGTGT 1657 ACACTATTAGCATAAGCAG
NC_045512.2_19mer_win1_15622 15622 15640 455 TATGAGTGTCTCTATAGAA 1658 TTCTATAGAGACACTCATA
NC_045512.2_19mer_win1_15623 15623 15641 456 ATGAGTGTCTCTATAGAAA 1659 TTTCTATAGAGACACTCAT
NC_045512.2_19mer_win1_15624 15624 15642 457 TGAGTGTCTCTATAGAAAT 1660 ATTTCTATAGAGACACTCA
NC_045512.2_19mer_win1_15625 15625 15643 458 GAGTGTCTCTATAGAAATA 1661 TATTTCTATAGAGACACTC
NC_045512.2_19mer_win1_15626 15626 15644 459 AGTGTCTCTATAGAAATAG 1662 CTATTTCTATAGAGACACT
NC_045512.2_19mer_win1_15838 15838 15856 460 TGGACTGAGACTGACCTTA 1663 TAAGGTCAGTCTCAGTCCA
NC_045512.2_19mer_win1_15839 15839 15857 461 GGACTGAGACTGACCTTAC 1664 GTAAGGTCAGTCTCAGTCC
NC_045512.2_19mer_win1_15840 15840 15858 462 GACTGAGACTGACCTTACT 1665 AGTAAGGTCAGTCTCAGTC
NC_045512.2_19mer_win1_15841 15841 15859 463 ACTGAGACTGACCTTACTA 1666 TAGTAAGGTCAGTCTCAGT
NC_045512.2_19mer_win1_15842 15842 15860 464 CTGAGACTGACCTTACTAA 1667 TTAGTAAGGTCAGTCTCAG
NC_045512.2_19mer_win1_15843 15843 15861 465 TGAGACTGACCTTACTAAA 1668 TTTAGTAAGGTCAGTCTCA
NC_045512.2_19mer_win1_15844 15844 15862 466 GAGACTGACCTTACTAAAG 1669 CTTTAGTAAGGTCAGTCTC
NC_045512.2_19mer_win1_15845 15845 15863 467 AGACTGACCTTACTAAAGG 1670 CCTTTAGTAAGGTCAGTCT
NC_045512.2_19mer_win1_15846 15846 15864 468 GACTGACCTTACTAAAGGA 1671 TCCTTTAGTAAGGTCAGTC
NC_045512.2_19mer_win1_15847 15847 15865 469 ACTGACCTTACTAAAGGAC 1672 GTCCTTTAGTAAGGTCAGT
NC_045512.2_19mer_win1_15848 15848 15866 470 CTGACCTTACTAAAGGACC 1673 GGTCCTTTAGTAAGGTCAG
NC_045512.2_19mer_win1_15849 15849 15867 471 TGACCTTACTAAAGGACCT 1674 AGGTCCTTTAGTAAGGTCA
NC_045512.2_19mer_win1_15850 15850 15868 472 GACCTTACTAAAGGACCTC 1675 GAGGTCCTTTAGTAAGGTC
NC_045512.2_19mer_win1_15851 15851 15869 473 ACCTTACTAAAGGACCTCA 1676 TGAGGTCCTTTAGTAAGGT
NC_045512.2_19mer_win1_15886 15886 15904 474 CATACAATGCTAGTTAAAC 1677 GTTTAACTAGCATTGTATG
NC_045512.2_19mer_win1_15887 15887 15905 475 ATACAATGCTAGTTAAACA 1678 TGTTTAACTAGCATTGTAT
NC_045512.2_19mer_win1_15985 15985 16003 476 AAAACAGATGGTACACTTA 1679 TAAGTGTACCATCTGTTTT
NC_045512.2_19mer_win1_15986 15986 16004 477 AAACAGATGGTACACTTAT 1680 ATAAGTGTACCATCTGTTT
NC_045512.2_19mer_win1_15987 15987 16005 478 AACAGATGGTACACTTATG 1681 CATAAGTGTACCATCTGTT
NC_045512.2_19mer_win1_15988 15988 16006 479 ACAGATGGTACACTTATGA 1682 TCATAAGTGTACCATCTGT
NC_045512.2_19mer_win1_15989 15989 16007 480 CAGATGGTACACTTATGAT 1683 ATCATAAGTGTACCATCTG
NC_045512.2_19mer_win1_15990 15990 16008 481 AGATGGTACACTTATGATT 1684 AATCATAAGTGTACCATCT
NC_045512.2_19mer_win1_15991 15991 16009 482 GATGGTACACTTATGATTG 1685 CAATCATAAGTGTACCATC
NC_045512.2_19mer_win1_15992 15992 16010 483 ATGGTACACTTATGATTGA 1686 TCAATCATAAGTGTACCAT
NC_045512.2_19mer_win1_16057 16057 16075 484 CCTAATCAGGAGTATGCTG 1687 CAGCATACTCCTGATTAGG
NC_045512.2_19mer_win1_16058 16058 16076 485 CTAATCAGGAGTATGCTGA 1688 TCAGCATACTCCTGATTAG
NC_045512.2_19mer_win1_16059 16059 16077 486 TAATCAGGAGTATGCTGAT 1689 ATCAGCATACTCCTGATTA
NC_045512.2_19mer_win1_16060 16060 16078 487 AATCAGGAGTATGCTGATG 1690 CATCAGCATACTCCTGATT
NC_045512.2_19mer_win1_16061 16061 16079 488 ATCAGGAGTATGCTGATGT 1691 ACATCAGCATACTCCTGAT
NC_045512.2_19mer_win1_16186 16186 16204 489 TGGGAACCTGAGTTTTATG 1692 CATAAAACTCAGGTTCCCA
NC_045512.2_19mer_win1_16187 16187 16205 490 GGGAACCTGAGTTTTATGA 1693 TCATAAAACTCAGGTTCCC
NC_045512.2_19mer_win1_16430 16430 16448 491 TAGGAGGTATGAGCTATTA 1694 TAATAGCTCATACCTCCTA
NC_045512.2_19mer_win1_16822 16822 16840 492 GGAGAGTACACCTTTGAAA 1695 TTTCAAAGGTGTACTCTCC
NC_045512.2_19mer_win1_16823 16823 16841 493 GAGAGTACACCTTTGAAAA 1696 TTTTCAAAGGTGTACTCTC
NC_045512.2_19mer_win1_16824 16824 16842 494 AGAGTACACCTTTGAAAAA 1697 TTTTTCAAAGGTGTACTCT
NC_045512.2_19mer_win1_16825 16825 16843 495 GAGTACACCTTTGAAAAAG 1698 CTTTTTCAAAGGTGTACTC
NC_045512.2_19mer_win1_16826 16826 16844 496 AGTACACCTTTGAAAAAGG 1699 CCTTTTTCAAAGGTGTACT
NC_045512.2_19mer_win1_16827 16827 16845 497 GTACACCTTTGAAAAAGGT 1700 ACCTTTTTCAAAGGTGTAC
NC_045512.2_19mer_win1_16828 16828 16846 498 TACACCTTTGAAAAAGGTG 1701 CACCTTTTTCAAAGGTGTA
NC_045512.2_19mer_win1_16829 16829 16847 499 ACACCTTTGAAAAAGGTGA 1702 TCACCTTTTTCAAAGGTGT
NC_045512.2_19mer_win1_16830 16830 16848 500 CACCTTTGAAAAAGGTGAC 1703 GTCACCTTTTTCAAAGGTG
NC_045512.2_19mer_win1_16831 16831 16849 501 ACCTTTGAAAAAGGTGACT 1704 AGTCACCTTTTTCAAAGGT
NC_045512.2_19mer_win1_16832 16832 16850 502 CCTTTGAAAAAGGTGACTA 1705 TAGTCACCTTTTTCAAAGG
NC_045512.2_19mer_win1_16833 16833 16851 503 CTTTGAAAAAGGTGACTAT 1706 ATAGTCACCTTTTTCAAAG
NC_045512.2_19mer_win1_16834 16834 16852 504 TTTGAAAAAGGTGACTATG 1707 CATAGTCACCTTTTTCAAA
NC_045512.2_19mer_win1_16835 16835 16853 505 TTGAAAAAGGTGACTATGG 1708 CCATAGTCACCTTTTTCAA
NC_045512.2_19mer_win1_16836 16836 16854 506 TGAAAAAGGTGACTATGGT 1709 ACCATAGTCACCTTTTTCA
NC_045512.2_19mer_win1_16837 16837 16855 507 GAAAAAGGTGACTATGGTG 1710 CACCATAGTCACCTTTTTC
NC_045512.2_19mer_win1_16838 16838 16856 508 AAAAAGGTGACTATGGTGA 1711 TCACCATAGTCACCTTTTT
NC_045512.2_19mer_win1_16839 16839 16857 509 AAAAGGTGACTATGGTGAT 1712 ATCACCATAGTCACCTTTT
NC_045512.2_19mer_win1_16840 16840 16858 510 AAAGGTGACTATGGTGATG 1713 CATCACCATAGTCACCTTT
NC_045512.2_19mer_win1_16841 16841 16859 511 AAGGTGACTATGGTGATGC 1714 GCATCACCATAGTCACCTT
NC_045512.2_19mer_win1_16842 16842 16860 512 AGGTGACTATGGTGATGCT 1715 AGCATCACCATAGTCACCT
NC_045512.2_19mer_win1_16843 16843 16861 513 GGTGACTATGGTGATGCTG 1716 CAGCATCACCATAGTCACC
NC_045512.2_19mer_win1_16844 16844 16862 514 GTGACTATGGTGATGCTGT 1717 ACAGCATCACCATAGTCAC
NC_045512.2_19mer_win1_16845 16845 16863 515 TGACTATGGTGATGCTGTT 1718 AACAGCATCACCATAGTCA
NC_045512.2_19mer_win1_16846 16846 16864 516 GACTATGGTGATGCTGTTG 1719 CAACAGCATCACCATAGTC
NC_045512.2_19mer_win1_16847 16847 16865 517 ACTATGGTGATGCTGTTGT 1720 ACAACAGCATCACCATAGT
NC_045512.2_19mer_win1_16954 16954 16972 518 CTAGTGCCACAAGAGCACT 1721 AGTGCTCTTGTGGCACTAG
NC_045512.2_19mer_win1_16955 16955 16973 519 TAGTGCCACAAGAGCACTA 1722 TAGTGCTCTTGTGGCACTA
NC_045512.2_19mer_win1_16956 16956 16974 520 AGTGCCACAAGAGCACTAT 1723 ATAGTGCTCTTGTGGCACT
NC_045512.2_19mer_win1_16957 16957 16975 521 GTGCCACAAGAGCACTATG 1724 CATAGTGCTCTTGTGGCAC
NC_045512.2_19mer_win1_16958 16958 16976 522 TGCCACAAGAGCACTATGT 1725 ACATAGTGCTCTTGTGGCA
NC_045512.2_19mer_win1_17008 17008 17026 523 ATCTCAGATGAGTTTTCTA 1726 TAGAAAACTCATCTGAGAT
NC_045512.2_19mer_win1_17009 17009 17027 524 TCTCAGATGAGTTTTCTAG 1727 CTAGAAAACTCATCTGAGA
NC_045512.2_19mer_win1_17010 17010 17028 525 CTCAGATGAGTTTTCTAGC 1728 GCTAGAAAACTCATCTGAG
NC_045512.2_19mer_win1_17011 17011 17029 526 TCAGATGAGTTTTCTAGCA 1729 TGCTAGAAAACTCATCTGA
NC_045512.2_19mer_win1_17012 17012 17030 527 CAGATGAGTTTTCTAGCAA 1730 TTGCTAGAAAACTCATCTG
NC_045512.2_19mer_win1_17013 17013 17031 528 AGATGAGTTTTCTAGCAAT 1731 ATTGCTAGAAAACTCATCT
NC_045512.2_19mer_win1_17014 17014 17032 529 GATGAGTTTTCTAGCAATG 1732 CATTGCTAGAAAACTCATC
NC_045512.2_19mer_win1_17015 17015 17033 530 ATGAGTTTTCTAGCAATGT 1733 ACATTGCTAGAAAACTCAT
NC_045512.2_19mer_win1_17016 17016 17034 531 TGAGTTTTCTAGCAATGTT 1734 AACATTGCTAGAAAACTCA
NC_045512.2_19mer_win1_17017 17017 17035 532 GAGTTTTCTAGCAATGTTG 1735 CAACATTGCTAGAAAACTC
NC_045512.2_19mer_win1_17018 17018 17036 533 AGTTTTCTAGCAATGTTGC 1736 GCAACATTGCTAGAAAACT
NC_045512.2_19mer_win1_17019 17019 17037 534 GTTTTCTAGCAATGTTGCA 1737 TGCAACATTGCTAGAAAAC
NC_045512.2_19mer_win1_17020 17020 17038 535 TTTTCTAGCAATGTTGCAA 1738 TTGCAACATTGCTAGAAAA
NC_045512.2_19mer_win1_17021 17021 17039 536 TTTCTAGCAATGTTGCAAA 1739 TTTGCAACATTGCTAGAAA
NC_045512.2_19mer_win1_17022 17022 17040 537 TTCTAGCAATGTTGCAAAT 1740 ATTTGCAACATTGCTAGAA
NC_045512.2_19mer_win1_17023 17023 17041 538 TCTAGCAATGTTGCAAATT 1741 AATTTGCAACATTGCTAGA
NC_045512.2_19mer_win1_17024 17024 17042 539 CTAGCAATGTTGCAAATTA 1742 TAATTTGCAACATTGCTAG
NC_045512.2_19mer_win1_17080 17080 17098 540 GGACCACCTGGTACTGGTA 1743 TACCAGTACCAGGTGGTCC
NC_045512.2_19mer_win1_17081 17081 17099 541 GACCACCTGGTACTGGTAA 1744 TTACCAGTACCAGGTGGTC
NC_045512.2_19mer_win1_17082 17082 17100 542 ACCACCTGGTACTGGTAAG 1745 CTTACCAGTACCAGGTGGT
NC_045512.2_19mer_win1_17083 17083 17101 543 CCACCTGGTACTGGTAAGA 1746 TCTTACCAGTACCAGGTGG
NC_045512.2_19mer_win1_17084 17084 17102 544 CACCTGGTACTGGTAAGAG 1747 CTCTTACCAGTACCAGGTG
NC_045512.2_19mer_win1_17085 17085 17103 545 ACCTGGTACTGGTAAGAGT 1748 ACTCTTACCAGTACCAGGT
NC_045512.2_19mer_win1_17086 17086 17104 546 CCTGGTACTGGTAAGAGTC 1749 GACTCTTACCAGTACCAGG
NC_045512.2_19mer_win1_17087 17087 17105 547 CTGGTACTGGTAAGAGTCA 1750 TGACTCTTACCAGTACCAG
NC_045512.2_19mer_win1_17088 17088 17106 548 TGGTACTGGTAAGAGTCAT 1751 ATGACTCTTACCAGTACCA
NC_045512.2_19mer_win1_17089 17089 17107 549 GGTACTGGTAAGAGTCATT 1752 AATGACTCTTACCAGTACC
NC_045512.2_19mer_win1_17090 17090 17108 550 GTACTGGTAAGAGTCATTT 1753 AAATGACTCTTACCAGTAC
NC_045512.2_19mer_win1_17091 17091 17109 551 TACTGGTAAGAGTCATTTT 1754 AAAATGACTCTTACCAGTA
NC_045512.2_19mer_win1_17092 17092 17110 552 ACTGGTAAGAGTCATTTTG 1755 CAAAATGACTCTTACCAGT
NC_045512.2_19mer_win1_17093 17093 17111 553 CTGGTAAGAGTCATTTTGC 1756 GCAAAATGACTCTTACCAG
NC_045512.2_19mer_win1_17137 17137 17155 554 TCTGCTCGCATAGTGTATA 1757 TATACACTATGCGAGCAGA
NC_045512.2_19mer_win1_17138 17138 17156 555 CTGCTCGCATAGTGTATAC 1758 GTATACACTATGCGAGCAG
NC_045512.2_19mer_win1_17269 17269 17287 556 AAATTCAAAGTGAATTCAA 1759 TTGAATTCACTTTGAATTT
NC_045512.2_19mer_win1_17270 17270 17288 557 AATTCAAAGTGAATTCAAC 1760 GTTGAATTCACTTTGAATT
NC_045512.2_19mer_win1_17271 17271 17289 558 ATTCAAAGTGAATTCAACA 1761 TGTTGAATTCACTTTGAAT
NC_045512.2_19mer_win1_17530 17530 17548 559 ATAGGTCCAGACATGTTCC 1762 GGAACATGTCTGGACCTAT
NC_045512.2_19mer_win1_17531 17531 17549 560 TAGGTCCAGACATGTTCCT 1763 AGGAACATGTCTGGACCTA
NC_045512.2_19mer_win1_17563 17563 17581 561 CGTTGTCCTGCTGAAATTG 1764 CAATTTCAGCAGGACAACG
NC_045512.2_19mer_win1_17564 17564 17582 562 GTTGTCCTGCTGAAATTGT 1765 ACAATTTCAGCAGGACAAC
NC_045512.2_19mer_win1_17680 17680 17698 563 CATGATGTTTCATCTGCAA 1766 TTGCAGATGAAACATCATG
NC_045512.2_19mer_win1_17681 17681 17699 564 ATGATGTTTCATCTGCAAT 1767 ATTGCAGATGAAACATCAT
NC_045512.2_19mer_win1_17746 17746 17764 565 CCTGCTTGGAGAAAAGCTG 1768 CAGCTTTTCTCCAAGCAGG
NC_045512.2_19mer_win1_17747 17747 17765 566 CTGCTTGGAGAAAAGCTGT 1769 ACAGCTTTTCTCCAAGCAG
NC_045512.2_19mer_win1_17857 17857 17875 567 TATGACTATGTCATATTCA 1770 TGAATATGACATAGTCATA
NC_045512.2_19mer_win1_17858 17858 17876 568 ATGACTATGTCATATTCAC 1771 GTGAATATGACATAGTCAT
NC_045512.2_19mer_win1_17956 17956 17974 569 TGCATAATGTCTGATAGAG 1772 CTCTATCAGACATTATGCA
NC_045512.2_19mer_win1_17957 17957 17975 570 GCATAATGTCTGATAGAGA 1773 TCTCTATCAGACATTATGC
NC_045512.2_19mer_win1_18100 18100 18118 571 ACACAGGCACCTACACACC 1774 GGTGTGTAGGTGCCTGTGT
NC_045512.2_19mer_win1_18101 18101 18119 572 CACAGGCACCTACACACCT 1775 AGGTGTGTAGGTGCCTGTG
NC_045512.2_19mer_win1_18102 18102 18120 573 ACAGGCACCTACACACCTC 1776 GAGGTGTGTAGGTGCCTGT
NC_045512.2_19mer_win1_18103 18103 18121 574 CAGGCACCTACACACCTCA 1777 TGAGGTGTGTAGGTGCCTG
NC_045512.2_19mer_win1_18104 18104 18122 575 AGGCACCTACACACCTCAG 1778 CTGAGGTGTGTAGGTGCCT
NC_045512.2_19mer_win1_18196 18196 18214 576 AGACTCATCTCTATGATGG 1779 CCATCATAGAGATGAGTCT
NC_045512.2_19mer_win1_18197 18197 18215 577 GACTCATCTCTATGATGGG 1780 CCCATCATAGAGATGAGTC
NC_045512.2_19mer_win1_18198 18198 18216 578 ACTCATCTCTATGATGGGT 1781 ACCCATCATAGAGATGAGT
NC_045512.2_19mer_win1_18199 18199 18217 579 CTCATCTCTATGATGGGTT 1782 AACCCATCATAGAGATGAG
NC_045512.2_19mer_win1_18200 18200 18218 580 TCATCTCTATGATGGGTTT 1783 AAACCCATCATAGAGATGA
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NC_045512.2_19mer_win1_19619 19619 19637 582 AGAGTTTAGAAAATGTGGC 1785 GCCACATTTTCTAAACTCT
NC_045512.2_19mer_win1_19620 19620 19638 583 GAGTTTAGAAAATGTGGCT 1786 AGCCACATTTTCTAAACTC
NC_045512.2_19mer_win1_19621 19621 19639 584 AGTTTAGAAAATGTGGCTT 1787 AAGCCACATTTTCTAAACT
NC_045512.2_19mer_win1_19783 19783 19801 585 TTTGAGCTTTGGGCTAAGC 1788 GCTTAGCCCAAAGCTCAAA
NC_045512.2_19mer_win1_19784 19784 19802 586 TTGAGCTTTGGGCTAAGCG 1789 CGCTTAGCCCAAAGCTCAA
NC_045512.2_19mer_win1_19831 19831 19849 587 ATACTCAATAATTTGGGTG 1790 CACCCAAATTATTGAGTAT
NC_045512.2_19mer_win1_19832 19832 19850 588 TACTCAATAATTTGGGTGT 1791 ACACCCAAATTATTGAGTA
NC_045512.2_19mer_win1_20107 20107 20125 589 AATGGAGTCACATTAATTG 1792 CAATTAATGTGACTCCATT
NC_045512.2_19mer_win1_20108 20108 20126 590 ATGGAGTCACATTAATTGG 1793 CCAATTAATGTGACTCCAT
NC_045512.2_19mer_win1_20109 20109 20127 591 TGGAGTCACATTAATTGGA 1794 TCCAATTAATGTGACTCCA
NC_045512.2_19mer_win1_20110 20110 20128 592 GGAGTCACATTAATTGGAG 1795 CTCCAATTAATGTGACTCC
NC_045512.2_19mer_win1_20111 20111 20129 593 GAGTCACATTAATTGGAGA 1796 TCTCCAATTAATGTGACTC
NC_045512.2_19mer_win1_20112 20112 20130 594 AGTCACATTAATTGGAGAA 1797 TTCTCCAATTAATGTGACT
NC_045512.2_19mer_win1_20776 20776 20794 595 ATAATGATGAATGTCGCAA 1798 TTGCGACATTCATCATTAT
NC_045512.2_19mer_win1_20777 20777 20795 596 TAATGATGAATGTCGCAAA 1799 TTTGCGACATTCATCATTA
NC_045512.2_19mer_win1_21502 21502 21520 597 ATTAGAGAAAACAACAGAG 1800 CTCTGTTGTTTTCTCTAAT
NC_045512.2_19mer_win1_21503 21503 21521 598 TTAGAGAAAACAACAGAGT 1801 ACTCTGTTGTTTTCTCTAA
NC_045512.2_19mer_win1_21504 21504 21522 599 TAGAGAAAACAACAGAGTT 1802 AACTCTGTTGTTTTCTCTA
NC_045512.2_19mer_win1_21505 21505 21523 600 AGAGAAAACAACAGAGTTG 1803 CAACTCTGTTGTTTTCTCT
NC_045512.2_19mer_win1_21506 21506 21524 601 GAGAAAACAACAGAGTTGT 1804 ACAACTCTGTTGTTTTCTC
NC_045512.2_19mer_win1_24302 24302 24320 602 AATGTTCTCTATGAGAACC 1805 GGTTCTCATAGAGAACATT
NC_045512.2_19mer_win1_24303 24303 24321 603 ATGTTCTCTATGAGAACCA 1806 TGGTTCTCATAGAGAACAT
NC_045512.2_19mer_win1_24304 24304 24322 604 TGTTCTCTATGAGAACCAA 1807 TTGGTTCTCATAGAGAACA
NC_045512.2_19mer_win1_24305 24305 24323 605 GTTCTCTATGAGAACCAAA 1808 TTTGGTTCTCATAGAGAAC
NC_045512.2_19mer_win1_24306 24306 24324 606 TTCTCTATGAGAACCAAAA 1809 TTTTGGTTCTCATAGAGAA
NC_045512.2_19mer_win1_24307 24307 24325 607 TCTCTATGAGAACCAAAAA 1810 TTTTTGGTTCTCATAGAGA
NC_045512.2_19mer_win1_24446 24446 24464 608 CTTGTTAAACAACTTAGCT 1811 AGCTAAGTTGTTTAACAAG
NC_045512.2_19mer_win1_24447 24447 24465 609 TTGTTAAACAACTTAGCTC 1812 GAGCTAAGTTGTTTAACAA
NC_045512.2_19mer_win1_24620 24620 24638 610 GCTTCTGCTAATCTTGCTG 1813 CAGCAAGATTAGCAGAAGC
NC_045512.2_19mer_win1_24621 24621 24639 611 CTTCTGCTAATCTTGCTGC 1814 GCAGCAAGATTAGCAGAAG
NC_045512.2_19mer_win1_24622 24622 24640 612 TTCTGCTAATCTTGCTGCT 1815 AGCAGCAAGATTAGCAGAA
NC_045512.2_19mer_win1_24623 24623 24641 613 TCTGCTAATCTTGCTGCTA 1816 TAGCAGCAAGATTAGCAGA
NC_045512.2_19mer_win1_24624 24624 24642 614 CTGCTAATCTTGCTGCTAC 1817 GTAGCAGCAAGATTAGCAG
NC_045512.2_19mer_win1_24625 24625 24643 615 TGCTAATCTTGCTGCTACT 1818 AGTAGCAGCAAGATTAGCA
NC_045512.2_19mer_win1_24626 24626 24644 616 GCTAATCTTGCTGCTACTA 1819 TAGTAGCAGCAAGATTAGC
NC_045512.2_19mer_win1_24627 24627 24645 617 CTAATCTTGCTGCTACTAA 1820 TTAGTAGCAGCAAGATTAG
NC_045512.2_19mer_win1_24628 24628 24646 618 TAATCTTGCTGCTACTAAA 1821 TTTAGTAGCAGCAAGATTA
NC_045512.2_19mer_win1_24629 24629 24647 619 AATCTTGCTGCTACTAAAA 1822 TTTTAGTAGCAGCAAGATT
NC_045512.2_19mer_win1_24630 24630 24648 620 ATCTTGCTGCTACTAAAAT 1823 ATTTTAGTAGCAGCAAGAT
NC_045512.2_19mer_win1_24631 24631 24649 621 TCTTGCTGCTACTAAAATG 1824 CATTTTAGTAGCAGCAAGA
NC_045512.2_19mer_win1_24632 24632 24650 622 CTTGCTGCTACTAAAATGT 1825 ACATTTTAGTAGCAGCAAG
NC_045512.2_19mer_win1_24633 24633 24651 623 TTGCTGCTACTAAAATGTC 1826 GACATTTTAGTAGCAGCAA
NC_045512.2_19mer_win1_24662 24662 24680 624 CTTGGACAATCAAAAAGAG 1827 CTCTTTTTGATTGTCCAAG
NC_045512.2_19mer_win1_24663 24663 24681 625 TTGGACAATCAAAAAGAGT 1828 ACTCTTTTTGATTGTCCAA
NC_045512.2_19mer_win1_24664 24664 24682 626 TGGACAATCAAAAAGAGTT 1829 AACTCTTTTTGATTGTCCA
NC_045512.2_19mer_win1_24665 24665 24683 627 GGACAATCAAAAAGAGTTG 1830 CAACTCTTTTTGATTGTCC
NC_045512.2_19mer_win1_24666 24666 24684 628 GACAATCAAAAAGAGTTGA 1831 TCAACTCTTTTTGATTGTC
NC_045512.2_19mer_win1_25034 25034 25052 629 AATCATACATCACCAGATG 1832 CATCTGGTGATGTATGATT
NC_045512.2_19mer_win1_25035 25035 25053 630 ATCATACATCACCAGATGT 1833 ACATCTGGTGATGTATGAT
NC_045512.2_19mer_win1_25036 25036 25054 631 TCATACATCACCAGATGTT 1834 AACATCTGGTGATGTATGA
NC_045512.2_19mer_win1_25037 25037 25055 632 CATACATCACCAGATGTTG 1835 CAACATCTGGTGATGTATG
NC_045512.2_19mer_win1_25038 25038 25056 633 ATACATCACCAGATGTTGA 1836 TCAACATCTGGTGATGTAT
NC_045512.2_19mer_win1_25039 25039 25057 634 TACATCACCAGATGTTGAT 1837 ATCAACATCTGGTGATGTA
NC_045512.2_19mer_win1_25104 25104 25122 635 AAGAAATTGACCGCCTCAA 1838 TTGAGGCGGTCAATTTCTT
NC_045512.2_19mer_win1_25105 25105 25123 636 AGAAATTGACCGCCTCAAT 1839 ATTGAGGCGGTCAATTTCT
NC_045512.2_19mer_win1_25106 25106 25124 637 GAAATTGACCGCCTCAATG 1840 CATTGAGGCGGTCAATTTC
NC_045512.2_19mer_win1_25107 25107 25125 638 AAATTGACCGCCTCAATGA 1841 TCATTGAGGCGGTCAATTT
NC_045512.2_19mer_win1_25108 25108 25126 639 AATTGACCGCCTCAATGAG 1842 CTCATTGAGGCGGTCAATT
NC_045512.2_19mer_win1_25109 25109 25127 640 ATTGACCGCCTCAATGAGG 1843 CCTCATTGAGGCGGTCAAT
NC_045512.2_19mer_win1_25110 25110 25128 641 TTGACCGCCTCAATGAGGT 1844 ACCTCATTGAGGCGGTCAA
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NC_045512.2_19mer_win1_25367 25367 25385 645 AAATTACATTACACATAAA 1848 TTTATGTGTAATGTAATTT
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NC_045512.2_19mer_win1_25511 25511 25529 657 CACTCCCTTTCGGATGGCT 1860 AGCCATCCGAAAGGGAGTG
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NC_045512.2_19mer_win1_26198 26198 26216 666 CGACTACTAGCGTGCCTTT 1869 AAAGGCACGCTAGTAGTCG
NC_045512.2_19mer_win1_26199 26199 26217 667 GACTACTAGCGTGCCTTTG 1870 CAAAGGCACGCTAGTAGTC
NC_045512.2_19mer_win1_26200 26200 26218 668 ACTACTAGCGTGCCTTTGT 1871 ACAAAGGCACGCTAGTAGT
NC_045512.2_19mer_win1_26201 26201 26219 669 CTACTAGCGTGCCTTTGTA 1872 TACAAAGGCACGCTAGTAG
NC_045512.2_19mer_win1_26202 26202 26220 670 TACTAGCGTGCCTTTGTAA 1873 TTACAAAGGCACGCTAGTA
NC_045512.2_19mer_win1_26203 26203 26221 671 ACTAGCGTGCCTTTGTAAG 1874 CTTACAAAGGCACGCTAGT
NC_045512.2_19mer_win1_26204 26204 26222 672 CTAGCGTGCCTTTGTAAGC 1875 GCTTACAAAGGCACGCTAG
NC_045512.2_19mer_win1_26205 26205 26223 673 TAGCGTGCCTTTGTAAGCA 1876 TGCTTACAAAGGCACGCTA
NC_045512.2_19mer_win1_26206 26206 26224 674 AGCGTGCCTTTGTAAGCAC 1877 GTGCTTACAAAGGCACGCT
NC_045512.2_19mer_win1_26207 26207 26225 675 GCGTGCCTTTGTAAGCACA 1878 TGTGCTTACAAAGGCACGC
NC_045512.2_19mer_win1_26208 26208 26226 676 CGTGCCTTTGTAAGCACAA 1879 TTGTGCTTACAAAGGCACG
NC_045512.2_19mer_win1_26209 26209 26227 677 GTGCCTTTGTAAGCACAAG 1880 CTTGTGCTTACAAAGGCAC
NC_045512.2_19mer_win1_26232 26232 26250 678 TGAGTACGAACTTATGTAC 1881 GTACATAAGTTCGTACTCA
NC_045512.2_19mer_win1_26233 26233 26251 679 GAGTACGAACTTATGTACT 1882 AGTACATAAGTTCGTACTC
NC_045512.2_19mer_win1_26234 26234 26252 680 AGTACGAACTTATGTACTC 1883 GAGTACATAAGTTCGTACT
NC_045512.2_19mer_win1_26235 26235 26253 681 GTACGAACTTATGTACTCA 1884 TGAGTACATAAGTTCGTAC
NC_045512.2_19mer_win1_26236 26236 26254 682 TACGAACTTATGTACTCAT 1885 ATGAGTACATAAGTTCGTA
NC_045512.2_19mer_win1_26237 26237 26255 683 ACGAACTTATGTACTCATT 1886 AATGAGTACATAAGTTCGT
NC_045512.2_19mer_win1_26238 26238 26256 684 CGAACTTATGTACTCATTC 1887 GAATGAGTACATAAGTTCG
NC_045512.2_19mer_win1_26239 26239 26257 685 GAACTTATGTACTCATTCG 1888 CGAATGAGTACATAAGTTC
NC_045512.2_19mer_win1_26240 26240 26258 686 AACTTATGTACTCATTCGT 1889 ACGAATGAGTACATAAGTT
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NC_045512.2_19mer_win1_26242 26242 26260 688 CTTATGTACTCATTCGTTT 1891 AAACGAATGAGTACATAAG
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NC_045512.2_19mer_win1_26287 26287 26305 714 AATAGCGTACTTCTTTTTC 1917 GAAAAAGAAGTACGCTATT
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NC_045512.2_19mer_win1_26301 26301 26319 728 TTTTCTTGCTTTCGTGGTA 1931 TACCACGAAAGCAAGAAAA
NC_045512.2_19mer_win1_26302 26302 26320 729 TTTCTTGCTTTCGTGGTAT 1932 ATACCACGAAAGCAAGAAA
NC_045512.2_19mer_win1_26303 26303 26321 730 TTCTTGCTTTCGTGGTATT 1933 AATACCACGAAAGCAAGAA
NC_045512.2_19mer_win1_26304 26304 26322 731 TCTTGCTTTCGTGGTATTC 1934 GAATACCACGAAAGCAAGA
NC_045512.2_19mer_win1_26305 26305 26323 732 CTTGCTTTCGTGGTATTCT 1935 AGAATACCACGAAAGCAAG
NC_045512.2_19mer_win1_26306 26306 26324 733 TTGCTTTCGTGGTATTCTT 1936 AAGAATACCACGAAAGCAA
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NC_045512.2_19mer_win1_26309 26309 26327 736 CTTTCGTGGTATTCTTGCT 1939 AGCAAGAATACCACGAAAG
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NC_045512.2_19mer_win1_26574 26574 26592 799 GAACAATGGAACCTAGTAA 2002 TTACTAGGTTCCATTGTTC
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NC_045512.2_19mer_win1_27036 27036 27054 811 ACATCACGAACGCTTTCTT 2014 AAGAAAGCGTTCGTGATGT
NC_045512.2_19mer_win1_27037 27037 27055 812 CATCACGAACGCTTTCTTA 2015 TAAGAAAGCGTTCGTGATG
NC_045512.2_19mer_win1_27038 27038 27056 813 ATCACGAACGCTTTCTTAT 2016 ATAAGAAAGCGTTCGTGAT
NC_045512.2_19mer_win1_27039 27039 27057 814 TCACGAACGCTTTCTTATT 2017 AATAAGAAAGCGTTCGTGA
NC_045512.2_19mer_win1_27040 27040 27058 815 CACGAACGCTTTCTTATTA 2018 TAATAAGAAAGCGTTCGTG
NC_045512.2_19mer_win1_27041 27041 27059 816 ACGAACGCTTTCTTATTAC 2019 GTAATAAGAAAGCGTTCGT
NC_045512.2_19mer_win1_27042 27042 27060 817 CGAACGCTTTCTTATTACA 2020 TGTAATAAGAAAGCGTTCG
NC_045512.2_19mer_win1_27043 27043 27061 818 GAACGCTTTCTTATTACAA 2021 TTGTAATAAGAAAGCGTTC
NC_045512.2_19mer_win1_27044 27044 27062 819 AACGCTTTCTTATTACAAA 2022 TTTGTAATAAGAAAGCGTT
NC_045512.2_19mer_win1_27045 27045 27063 820 ACGCTTTCTTATTACAAAT 2023 ATTTGTAATAAGAAAGCGT
NC_045512.2_19mer_win1_27046 27046 27064 821 CGCTTTCTTATTACAAATT 2024 AATTTGTAATAAGAAAGCG
NC_045512.2_19mer_win1_27093 27093 27111 822 TCAGGTTTTGCTGCATACA 2025 TGTATGCAGCAAAACCTGA
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NC_045512.2_19mer_win1_27384 27384 27402 837 TTAAACGAACATGAAAATT 2040 AATTTTCATGTTCGTTTAA
NC_045512.2_19mer_win1_27385 27385 27403 838 TAAACGAACATGAAAATTA 2041 TAATTTTCATGTTCGTTTA
NC_045512.2_19mer_win1_27386 27386 27404 839 AAACGAACATGAAAATTAT 2042 ATAATTTTCATGTTCGTTT
NC_045512.2_19mer_win1_27387 27387 27405 840 AACGAACATGAAAATTATT 2043 AATAATTTTCATGTTCGTT
NC_045512.2_19mer_win1_27388 27388 27406 841 ACGAACATGAAAATTATTC 2044 GAATAATTTTCATGTTCGT
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NC_045512.2_19mer_win1_27781 27781 27799 858 TCTATTTGTGCTTTTTAGC 2061 GCTAAAAAGCACAAATAGA
NC_045512.2_19mer_win1_27782 27782 27800 859 CTATTTGTGCTTTTTAGCC 2062 GGCTAAAAAGCACAAATAG
NC_045512.2_19mer_win1_27783 27783 27801 860 TATTTGTGCTTTTTAGCCT 2063 AGGCTAAAAAGCACAAATA
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NC_045512.2_19mer_win1_28528 28528 28546 922 CTACTACCGAAGAGCTACC 2125 GGTAGCTCTTCGGTAGTAG
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NC_045512.2_19mer_win1_28706 28706 28724 925 CACATTGGCACCCGCAATC 2128 GATTGCGGGTGCCAATGTG
NC_045512.2_19mer_win1_28707 28707 28725 926 ACATTGGCACCCGCAATCC 2129 GGATTGCGGGTGCCAATGT
NC_045512.2_19mer_win1_28708 28708 28726 927 CATTGGCACCCGCAATCCT 2130 AGGATTGCGGGTGCCAATG
NC_045512.2_19mer_win1_28744 28744 28762 928 CGTGCTACAACTTCCTCAA 2131 TTGAGGAAGTTGTAGCACG
NC_045512.2_19mer_win1_28745 28745 28763 929 GTGCTACAACTTCCTCAAG 2132 CTTGAGGAAGTTGTAGCAC
NC_045512.2_19mer_win1_28746 28746 28764 930 TGCTACAACTTCCTCAAGG 2133 CCTTGAGGAAGTTGTAGCA
NC_045512.2_19mer_win1_28747 28747 28765 931 GCTACAACTTCCTCAAGGA 2134 TCCTTGAGGAAGTTGTAGC
NC_045512.2_19mer_win1_28748 28748 28766 932 CTACAACTTCCTCAAGGAA 2135 TTCCTTGAGGAAGTTGTAG
NC_045512.2_19mer_win1_28749 28749 28767 933 TACAACTTCCTCAAGGAAC 2136 GTTCCTTGAGGAAGTTGTA
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NC_045512.2_19mer_win1_28752 28752 28770 936 AACTTCCTCAAGGAACAAC 2139 GTTGTTCCTTGAGGAAGTT
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NC_045512.2_19mer_win1_28754 28754 28772 938 CTTCCTCAAGGAACAACAT 2141 ATGTTGTTCCTTGAGGAAG
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NC_045512.2_19mer_win1_28756 28756 28774 940 TCCTCAAGGAACAACATTG 2143 CAATGTTGTTCCTTGAGGA
NC_045512.2_19mer_win1_28757 28757 28775 941 CCTCAAGGAACAACATTGC 2144 GCAATGTTGTTCCTTGAGG
NC_045512.2_19mer_win1_28758 28758 28776 942 CTCAAGGAACAACATTGCC 2145 GGCAATGTTGTTCCTTGAG
NC_045512.2_19mer_win1_28759 28759 28777 943 TCAAGGAACAACATTGCCA 2146 TGGCAATGTTGTTCCTTGA
NC_045512.2_19mer_win1_28760 28760 28778 944 CAAGGAACAACATTGCCAA 2147 TTGGCAATGTTGTTCCTTG
NC_045512.2_19mer_win1_28761 28761 28779 945 AAGGAACAACATTGCCAAA 2148 TTTGGCAATGTTGTTCCTT
NC_045512.2_19mer_win1_28762 28762 28780 946 AGGAACAACATTGCCAAAA 2149 TTTTGGCAATGTTGTTCCT
NC_045512.2_19mer_win1_28763 28763 28781 947 GGAACAACATTGCCAAAAG 2150 CTTTTGGCAATGTTGTTCC
NC_045512.2_19mer_win1_28764 28764 28782 948 GAACAACATTGCCAAAAGG 2151 CCTTTTGGCAATGTTGTTC
NC_045512.2_19mer_win1_28765 28765 28783 949 AACAACATTGCCAAAAGGC 2152 GCCTTTTGGCAATGTTGTT
NC_045512.2_19mer_win1_28766 28766 28784 950 ACAACATTGCCAAAAGGCT 2153 AGCCTTTTGGCAATGTTGT
NC_045512.2_19mer_win1_28767 28767 28785 951 CAACATTGCCAAAAGGCTT 2154 AAGCCTTTTGGCAATGTTG
NC_045512.2_19mer_win1_28768 28768 28786 952 AACATTGCCAAAAGGCTTC 2155 GAAGCCTTTTGGCAATGTT
NC_045512.2_19mer_win1_28769 28769 28787 953 ACATTGCCAAAAGGCTTCT 2156 AGAAGCCTTTTGGCAATGT
NC_045512.2_19mer_win1_28770 28770 28788 954 CATTGCCAAAAGGCTTCTA 2157 TAGAAGCCTTTTGGCAATG
NC_045512.2_19mer_win1_28771 28771 28789 955 ATTGCCAAAAGGCTTCTAC 2158 GTAGAAGCCTTTTGGCAAT
NC_045512.2_19mer_win1_28772 28772 28790 956 TTGCCAAAAGGCTTCTACG 2159 CGTAGAAGCCTTTTGGCAA
NC_045512.2_19mer_win1_28773 28773 28791 957 TGCCAAAAGGCTTCTACGC 2160 GCGTAGAAGCCTTTTGGCA
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NC_045512.2_19mer_win1_28776 28776 28794 960 CAAAAGGCTTCTACGCAGA 2163 TCTGCGTAGAAGCCTTTTG
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NC_045512.2_19mer_win1_28801 28801 28819 963 CAGAGGCGGCAGTCAAGCC 2166 GGCTTGACTGCCGCCTCTG
NC_045512.2_19mer_win1_28802 28802 28820 964 AGAGGCGGCAGTCAAGCCT 2167 AGGCTTGACTGCCGCCTCT
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NC_045512.2_19mer_win1_28953 28953 28971 979 TGAACCAGCTTGAGAGCAA 2182 TTGCTCTCAAGCTGGTTCA
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NC_045512.2_19mer_win1_28983 28983 29001 988 AAGGCCAACAACAACAAGG 2191 CCTTGTTGTTGTTGGCCTT
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NC_045512.2_19mer_win1_28999 28999 29017 1004 AGGCCAAACTGTCACTAAG 2207 CTTAGTGACAGTTTGGCCT
NC_045512.2_19mer_win1_29000 29000 29018 1005 GGCCAAACTGTCACTAAGA 2208 TCTTAGTGACAGTTTGGCC
NC_045512.2_19mer_win1_29001 29001 29019 1006 GCCAAACTGTCACTAAGAA 2209 TTCTTAGTGACAGTTTGGC
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NC_045512.2_19mer_win1_29011 29011 29029 1016 CACTAAGAAATCTGCTGCT 2219 AGCAGCAGATTTCTTAGTG
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NC_045512.2_19mer_win1_29016 29016 29034 1021 AGAAATCTGCTGCTGAGGC 2224 GCCTCAGCAGCAGATTTCT
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NC_045512.2_19mer_win1_29146 29146 29164 1024 AATCAGACAAGGAACTGAT 2227 ATCAGTTCCTTGTCTGATT
NC_045512.2_19mer_win1_29147 29147 29165 1025 ATCAGACAAGGAACTGATT 2228 AATCAGTTCCTTGTCTGAT
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NC_045512.2_19mer_win1_29151 29151 29169 1029 GACAAGGAACTGATTACAA 2232 TTGTAATCAGTTCCTTGTC
NC_045512.2_19mer_win1_29152 29152 29170 1030 ACAAGGAACTGATTACAAA 2233 TTTGTAATCAGTTCCTTGT
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NC_045512.2_19mer_win1_29174 29174 29192 1033 TGGCCGCAAATTGCACAAT 2236 ATTGTGCAATTTGCGGCCA
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NC_045512.2_19mer_win1_29176 29176 29194 1035 GCCGCAAATTGCACAATTT 2238 AAATTGTGCAATTTGCGGC
NC_045512.2_19mer_win1_29177 29177 29195 1036 CCGCAAATTGCACAATTTG 2239 CAAATTGTGCAATTTGCGG
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NC_045512.2_19mer_win1_29232 29232 29250 1042 TTGGCATGGAAGTCACACC 2245 GGTGTGACTTCCATGCCAA
NC_045512.2_19mer_win1_29233 29233 29251 1043 TGGCATGGAAGTCACACCT 2246 AGGTGTGACTTCCATGCCA
NC_045512.2_19mer_win1_29234 29234 29252 1044 GGCATGGAAGTCACACCTT 2247 AAGGTGTGACTTCCATGCC
NC_045512.2_19mer_win1_29235 29235 29253 1045 GCATGGAAGTCACACCTTC 2248 GAAGGTGTGACTTCCATGC
NC_045512.2_19mer_win1_29236 29236 29254 1046 CATGGAAGTCACACCTTCG 2249 CGAAGGTGTGACTTCCATG
NC_045512.2_19mer_win1_29237 29237 29255 1047 ATGGAAGTCACACCTTCGG 2250 CCGAAGGTGTGACTTCCAT
NC_045512.2_19mer_win1_29238 29238 29256 1048 TGGAAGTCACACCTTCGGG 2251 CCCGAAGGTGTGACTTCCA
NC_045512.2_19mer_win1_29239 29239 29257 1049 GGAAGTCACACCTTCGGGA 2252 TCCCGAAGGTGTGACTTCC
NC_045512.2_19mer_win1_29240 29240 29258 1050 GAAGTCACACCTTCGGGAA 2253 TTCCCGAAGGTGTGACTTC
NC_045512.2_19mer_win1_29241 29241 29259 1051 AAGTCACACCTTCGGGAAC 2254 GTTCCCGAAGGTGTGACTT
NC_045512.2_19mer_win1_29285 29285 29303 1052 AAATTGGATGACAAAGATC 2255 GATCTTTGTCATCCAATTT
NC_045512.2_19mer_win1_29286 29286 29304 1053 AATTGGATGACAAAGATCC 2256 GGATCTTTGTCATCCAATT
NC_045512.2_19mer_win1_29287 29287 29305 1054 ATTGGATGACAAAGATCCA 2257 TGGATCTTTGTCATCCAAT
NC_045512.2_19mer_win1_29342 29342 29360 1055 ATTGACGCATACAAAACAT 2258 ATGTTTTGTATGCGTCAAT
NC_045512.2_19mer_win1_29343 29343 29361 1056 TTGACGCATACAAAACATT 2259 AATGTTTTGTATGCGTCAA
NC_045512.2_19mer_win1_29344 29344 29362 1057 TGACGCATACAAAACATTC 2260 GAATGTTTTGTATGCGTCA
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NC_045512.2_19mer_win1_29346 29346 29364 1059 ACGCATACAAAACATTCCC 2262 GGGAATGTTTTGTATGCGT
NC_045512.2_19mer_win1_29347 29347 29365 1060 CGCATACAAAACATTCCCA 2263 TGGGAATGTTTTGTATGCG
NC_045512.2_19mer_win1_29348 29348 29366 1061 GCATACAAAACATTCCCAC 2264 GTGGGAATGTTTTGTATGC
NC_045512.2_19mer_win1_29349 29349 29367 1062 CATACAAAACATTCCCACC 2265 GGTGGGAATGTTTTGTATG
NC_045512.2_19mer_win1_29350 29350 29368 1063 ATACAAAACATTCCCACCA 2266 TGGTGGGAATGTTTTGTAT
NC_045512.2_19mer_win1_29351 29351 29369 1064 TACAAAACATTCCCACCAA 2267 TTGGTGGGAATGTTTTGTA
NC_045512.2_19mer_win1_29352 29352 29370 1065 ACAAAACATTCCCACCAAC 2268 GTTGGTGGGAATGTTTTGT
NC_045512.2_19mer_win1_29353 29353 29371 1066 CAAAACATTCCCACCAACA 2269 TGTTGGTGGGAATGTTTTG
NC_045512.2_19mer_win1_29354 29354 29372 1067 AAAACATTCCCACCAACAG 2270 CTGTTGGTGGGAATGTTTT
NC_045512.2_19mer_win1_29355 29355 29373 1068 AAACATTCCCACCAACAGA 2271 TCTGTTGGTGGGAATGTTT
NC_045512.2_19mer_win1_29356 29356 29374 1069 AACATTCCCACCAACAGAG 2272 CTCTGTTGGTGGGAATGTT
NC_045512.2_19mer_win1_29357 29357 29375 1070 ACATTCCCACCAACAGAGC 2273 GCTCTGTTGGTGGGAATGT
NC_045512.2_19mer_win1_29358 29358 29376 1071 CATTCCCACCAACAGAGCC 2274 GGCTCTGTTGGTGGGAATG
NC_045512.2_19mer_win1_29359 29359 29377 1072 ATTCCCACCAACAGAGCCT 2275 AGGCTCTGTTGGTGGGAAT
NC_045512.2_19mer_win1_29360 29360 29378 1073 TTCCCACCAACAGAGCCTA 2276 TAGGCTCTGTTGGTGGGAA
NC_045512.2_19mer_win1_29361 29361 29379 1074 TCCCACCAACAGAGCCTAA 2277 TTAGGCTCTGTTGGTGGGA
NC_045512.2_19mer_win1_29362 29362 29380 1075 CCCACCAACAGAGCCTAAA 2278 TTTAGGCTCTGTTGGTGGG
NC_045512.2_19mer_win1_29363 29363 29381 1076 CCACCAACAGAGCCTAAAA 2279 TTTTAGGCTCTGTTGGTGG
NC_045512.2_19mer_win1_29364 29364 29382 1077 CACCAACAGAGCCTAAAAA 2280 TTTTTAGGCTCTGTTGGTG
NC_045512.2_19mer_win1_29365 29365 29383 1078 ACCAACAGAGCCTAAAAAG 2281 CTTTTTAGGCTCTGTTGGT
NC_045512.2_19mer_win1_29366 29366 29384 1079 CCAACAGAGCCTAAAAAGG 2282 CCTTTTTAGGCTCTGTTGG
NC_045512.2_19mer_win1_29367 29367 29385 1080 CAACAGAGCCTAAAAAGGA 2283 TCCTTTTTAGGCTCTGTTG
NC_045512.2_19mer_win1_29368 29368 29386 1081 AACAGAGCCTAAAAAGGAC 2284 GTCCTTTTTAGGCTCTGTT
NC_045512.2_19mer_win1_29369 29369 29387 1082 ACAGAGCCTAAAAAGGACA 2285 TGTCCTTTTTAGGCTCTGT
NC_045512.2_19mer_win1_29370 29370 29388 1083 CAGAGCCTAAAAAGGACAA 2286 TTGTCCTTTTTAGGCTCTG
NC_045512.2_19mer_win1_29371 29371 29389 1084 AGAGCCTAAAAAGGACAAA 2287 TTTGTCCTTTTTAGGCTCT
NC_045512.2_19mer_win1_29372 29372 29390 1085 GAGCCTAAAAAGGACAAAA 2288 TTTTGTCCTTTTTAGGCTC
NC_045512.2_19mer_win1_29373 29373 29391 1086 AGCCTAAAAAGGACAAAAA 2289 TTTTTGTCCTTTTTAGGCT
NC_045512.2_19mer_win1_29374 29374 29392 1087 GCCTAAAAAGGACAAAAAG 2290 CTTTTTGTCCTTTTTAGGC
NC_045512.2_19mer_win1_29375 29375 29393 1088 CCTAAAAAGGACAAAAAGA 2291 TCTTTTTGTCCTTTTTAGG
NC_045512.2_19mer_win1_29376 29376 29394 1089 CTAAAAAGGACAAAAAGAA 2292 TTCTTTTTGTCCTTTTTAG
NC_045512.2_19mer_win1_29444 29444 29462 1090 ACTGTGACTCTTCTTCCTG 2293 CAGGAAGAAGAGTCACAGT
NC_045512.2_19mer_win1_29445 29445 29463 1091 CTGTGACTCTTCTTCCTGC 2294 GCAGGAAGAAGAGTCACAG
NC_045512.2_19mer_win1_29543 29543 29561 1092 GACCACACAAGGCAGATGG 2295 CCATCTGCCTTGTGTGGTC
NC_045512.2_19mer_win1_29544 29544 29562 1093 ACCACACAAGGCAGATGGG 2296 CCCATCTGCCTTGTGTGGT
NC_045512.2_19mer_win1_29545 29545 29563 1094 CCACACAAGGCAGATGGGC 2297 GCCCATCTGCCTTGTGTGG
NC_045512.2_19mer_win1_29546 29546 29564 1095 CACACAAGGCAGATGGGCT 2298 AGCCCATCTGCCTTGTGTG
NC_045512.2_19mer_win1_29547 29547 29565 1096 ACACAAGGCAGATGGGCTA 2299 TAGCCCATCTGCCTTGTGT
NC_045512.2_19mer_win1_29548 29548 29566 1097 CACAAGGCAGATGGGCTAT 2300 ATAGCCCATCTGCCTTGTG
NC_045512.2_19mer_win1_29598 29598 29616 1098 ATAGTCTACTCTTGTGCAG 2301 CTGCACAAGAGTAGACTAT
NC_045512.2_19mer_win1_29599 29599 29617 1099 TAGTCTACTCTTGTGCAGA 2302 TCTGCACAAGAGTAGACTA
NC_045512.2_19mer_win1_29600 29600 29618 1100 AGTCTACTCTTGTGCAGAA 2303 TTCTGCACAAGAGTAGACT
NC_045512.2_19mer_win1_29601 29601 29619 1101 GTCTACTCTTGTGCAGAAT 2304 ATTCTGCACAAGAGTAGAC
NC_045512.2_19mer_win1_29602 29602 29620 1102 TCTACTCTTGTGCAGAATG 2305 CATTCTGCACAAGAGTAGA
NC_045512.2_19mer_win1_29603 29603 29621 1103 CTACTCTTGTGCAGAATGA 2306 TCATTCTGCACAAGAGTAG
NC_045512.2_19mer_win1_29604 29604 29622 1104 TACTCTTGTGCAGAATGAA 2307 TTCATTCTGCACAAGAGTA
NC_045512.2_19mer_win1_29605 29605 29623 1105 ACTCTTGTGCAGAATGAAT 2308 ATTCATTCTGCACAAGAGT
NC_045512.2_19mer_win1_29606 29606 29624 1106 CTCTTGTGCAGAATGAATT 2309 AATTCATTCTGCACAAGAG
NC_045512.2_19mer_win1_29607 29607 29625 1107 TCTTGTGCAGAATGAATTC 2310 GAATTCATTCTGCACAAGA
NC_045512.2_19mer_win1_29608 29608 29626 1108 CTTGTGCAGAATGAATTCT 2311 AGAATTCATTCTGCACAAG
NC_045512.2_19mer_win1_29609 29609 29627 1109 TTGTGCAGAATGAATTCTC 2312 GAGAATTCATTCTGCACAA
NC_045512.2_19mer_win1_29610 29610 29628 1110 TGTGCAGAATGAATTCTCG 2313 CGAGAATTCATTCTGCACA
NC_045512.2_19mer_win1_29611 29611 29629 1111 GTGCAGAATGAATTCTCGT 2314 ACGAGAATTCATTCTGCAC
NC_045512.2_19mer_win1_29612 29612 29630 1112 TGCAGAATGAATTCTCGTA 2315 TACGAGAATTCATTCTGCA
NC_045512.2_19mer_win1_29652 29652 29670 1113 TAGTTAACTTTAATCTCAC 2316 GTGAGATTAAAGTTAACTA
NC_045512.2_19mer_win1_29653 29653 29671 1114 AGTTAACTTTAATCTCACA 2317 TGTGAGATTAAAGTTAACT
NC_045512.2_19mer_win1_29654 29654 29672 1115 GTTAACTTTAATCTCACAT 2318 ATGTGAGATTAAAGTTAAC
NC_045512.2_19mer_win1_29655 29655 29673 1116 TTAACTTTAATCTCACATA 2319 TATGTGAGATTAAAGTTAA
NC_045512.2_19mer_win1_29656 29656 29674 1117 TAACTTTAATCTCACATAG 2320 CTATGTGAGATTAAAGTTA
NC_045512.2_19mer_win1_29657 29657 29675 1118 AACTTTAATCTCACATAGC 2321 GCTATGTGAGATTAAAGTT
NC_045512.2_19mer_win1_29658 29658 29676 1119 ACTTTAATCTCACATAGCA 2322 TGCTATGTGAGATTAAAGT
NC_045512.2_19mer_win1_29659 29659 29677 1120 CTTTAATCTCACATAGCAA 2323 TTGCTATGTGAGATTAAAG
NC_045512.2_19mer_win1_29660 29660 29678 1121 TTTAATCTCACATAGCAAT 2324 ATTGCTATGTGAGATTAAA
NC_045512.2_19mer_win1_29661 29661 29679 1122 TTAATCTCACATAGCAATC 2325 GATTGCTATGTGAGATTAA
NC_045512.2_19mer_win1_29662 29662 29680 1123 TAATCTCACATAGCAATCT 2326 AGATTGCTATGTGAGATTA
NC_045512.2_19mer_win1_29663 29663 29681 1124 AATCTCACATAGCAATCTT 2327 AAGATTGCTATGTGAGATT
NC_045512.2_19mer_win1_29664 29664 29682 1125 ATCTCACATAGCAATCTTT 2328 AAAGATTGCTATGTGAGAT
NC_045512.2_19mer_win1_29665 29665 29683 1126 TCTCACATAGCAATCTTTA 2329 TAAAGATTGCTATGTGAGA
NC_045512.2_19mer_win1_29666 29666 29684 1127 CTCACATAGCAATCTTTAA 2330 TTAAAGATTGCTATGTGAG
NC_045512.2_19mer_win1_29667 29667 29685 1128 TCACATAGCAATCTTTAAT 2331 ATTAAAGATTGCTATGTGA
NC_045512.2_19mer_win1_29668 29668 29686 1129 CACATAGCAATCTTTAATC 2332 GATTAAAGATTGCTATGTG
NC_045512.2_19mer_win1_29669 29669 29687 1130 ACATAGCAATCTTTAATCA 2333 TGATTAAAGATTGCTATGT
NC_045512.2_19mer_win1_29689 29689 29707 1131 TGTGTAACATTAGGGAGGA 2334 TCCTCCCTAATGTTACACA
NC_045512.2_19mer_win1_29690 29690 29708 1132 GTGTAACATTAGGGAGGAC 2335 GTCCTCCCTAATGTTACAC
NC_045512.2_19mer_win1_29691 29691 29709 1133 TGTAACATTAGGGAGGACT 2336 AGTCCTCCCTAATGTTACA
NC_045512.2_19mer_win1_29692 29692 29710 1134 GTAACATTAGGGAGGACTT 2337 AAGTCCTCCCTAATGTTAC
NC_045512.2_19mer_win1_29693 29693 29711 1135 TAACATTAGGGAGGACTTG 2338 CAAGTCCTCCCTAATGTTA
NC_045512.2_19mer_win1_29694 29694 29712 1136 AACATTAGGGAGGACTTGA 2339 TCAAGTCCTCCCTAATGTT
NC_045512.2_19mer_win1_29695 29695 29713 1137 ACATTAGGGAGGACTTGAA 2340 TTCAAGTCCTCCCTAATGT
NC_045512.2_19mer_win1_29696 29696 29714 1138 CATTAGGGAGGACTTGAAA 2341 TTTCAAGTCCTCCCTAATG
NC_045512.2_19mer_win1_29697 29697 29715 1139 ATTAGGGAGGACTTGAAAG 2342 CTTTCAAGTCCTCCCTAAT
NC_045512.2_19mer_win1_29698 29698 29716 1140 TTAGGGAGGACTTGAAAGA 2343 TCTTTCAAGTCCTCCCTAA
NC_045512.2_19mer_win1_29699 29699 29717 1141 TAGGGAGGACTTGAAAGAG 2344 CTCTTTCAAGTCCTCCCTA
NC_045512.2_19mer_win1_29700 29700 29718 1142 AGGGAGGACTTGAAAGAGC 2345 GCTCTTTCAAGTCCTCCCT
NC_045512.2_19mer_win1_29701 29701 29719 1143 GGGAGGACTTGAAAGAGCC 2346 GGCTCTTTCAAGTCCTCCC
NC_045512.2_19mer_win1_29702 29702 29720 1144 GGAGGACTTGAAAGAGCCA 2347 TGGCTCTTTCAAGTCCTCC
NC_045512.2_19mer_win1_29703 29703 29721 1145 GAGGACTTGAAAGAGCCAC 2348 GTGGCTCTTTCAAGTCCTC
NC_045512.2_19mer_win1_29704 29704 29722 1146 AGGACTTGAAAGAGCCACC 2349 GGTGGCTCTTTCAAGTCCT
NC_045512.2_19mer_win1_29705 29705 29723 1147 GGACTTGAAAGAGCCACCA 2350 TGGTGGCTCTTTCAAGTCC
NC_045512.2_19mer_win1_29706 29706 29724 1148 GACTTGAAAGAGCCACCAC 2351 GTGGTGGCTCTTTCAAGTC
NC_045512.2_19mer_win1_29707 29707 29725 1149 ACTTGAAAGAGCCACCACA 2352 TGTGGTGGCTCTTTCAAGT
NC_045512.2_19mer_win1_29708 29708 29726 1150 CTTGAAAGAGCCACCACAT 2353 ATGTGGTGGCTCTTTCAAG
NC_045512.2_19mer_win1_29709 29709 29727 1151 TTGAAAGAGCCACCACATT 2354 AATGTGGTGGCTCTTTCAA
NC_045512.2_19mer_win1_29710 29710 29728 1152 TGAAAGAGCCACCACATTT 2355 AAATGTGGTGGCTCTTTCA
NC_045512.2_19mer_win1_29711 29711 29729 1153 GAAAGAGCCACCACATTTT 2356 AAAATGTGGTGGCTCTTTC
NC_045512.2_19mer_win1_29712 29712 29730 1154 AAAGAGCCACCACATTTTC 2357 GAAAATGTGGTGGCTCTTT
NC_045512.2_19mer_win1_29713 29713 29731 1155 AAGAGCCACCACATTTTCA 2358 TGAAAATGTGGTGGCTCTT
NC_045512.2_19mer_win1_29733 29733 29751 1156 CGAGGCCACGCGGAGTACG 2359 CGTACTCCGCGTGGCCTCG
NC_045512.2_19mer_win1_29734 29734 29752 1157 GAGGCCACGCGGAGTACGA 2360 TCGTACTCCGCGTGGCCTC
NC_045512.2_19mer_win1_29735 29735 29753 1158 AGGCCACGCGGAGTACGAT 2361 ATCGTACTCCGCGTGGCCT
NC_045512.2_19mer_win1_29736 29736 29754 1159 GGCCACGCGGAGTACGATC 2362 GATCGTACTCCGCGTGGCC
NC_045512.2_19mer_win1_29737 29737 29755 1160 GCCACGCGGAGTACGATCG 2363 CGATCGTACTCCGCGTGGC
NC_045512.2_19mer_win1_29738 29738 29756 1161 CCACGCGGAGTACGATCGA 2364 TCGATCGTACTCCGCGTGG
NC_045512.2_19mer_win1_29739 29739 29757 1162 CACGCGGAGTACGATCGAG 2365 CTCGATCGTACTCCGCGTG
NC_045512.2_19mer_win1_29770 29770 29788 1163 AATGCTAGGGAGAGCTGCC 2366 GGCAGCTCTCCCTAGCATT
NC_045512.2_19mer_win1_29771 29771 29789 1164 ATGCTAGGGAGAGCTGCCT 2367 AGGCAGCTCTCCCTAGCAT
NC_045512.2_19mer_win1_29772 29772 29790 1165 TGCTAGGGAGAGCTGCCTA 2368 TAGGCAGCTCTCCCTAGCA
NC_045512.2_19mer_win1_29773 29773 29791 1166 GCTAGGGAGAGCTGCCTAT 2369 ATAGGCAGCTCTCCCTAGC
NC_045512.2_19mer_win1_29774 29774 29792 1167 CTAGGGAGAGCTGCCTATA 2370 TATAGGCAGCTCTCCCTAG
NC_045512.2_19mer_win1_29775 29775 29793 1168 TAGGGAGAGCTGCCTATAT 2371 ATATAGGCAGCTCTCCCTA
NC_045512.2_19mer_win1_29776 29776 29794 1169 AGGGAGAGCTGCCTATATG 2372 CATATAGGCAGCTCTCCCT
NC_045512.2_19mer_win1_29777 29777 29795 1170 GGGAGAGCTGCCTATATGG 2373 CCATATAGGCAGCTCTCCC
NC_045512.2_19mer_win1_29778 29778 29796 1171 GGAGAGCTGCCTATATGGA 2374 TCCATATAGGCAGCTCTCC
NC_045512.2_19mer_win1_29779 29779 29797 1172 GAGAGCTGCCTATATGGAA 2375 TTCCATATAGGCAGCTCTC
NC_045512.2_19mer_win1_29780 29780 29798 1173 AGAGCTGCCTATATGGAAG 2376 CTTCCATATAGGCAGCTCT
NC_045512.2_19mer_win1_29781 29781 29799 1174 GAGCTGCCTATATGGAAGA 2377 TCTTCCATATAGGCAGCTC
NC_045512.2_19mer_win1_29782 29782 29800 1175 AGCTGCCTATATGGAAGAG 2378 CTCTTCCATATAGGCAGCT
NC_045512.2_19mer_win1_29783 29783 29801 1176 GCTGCCTATATGGAAGAGC 2379 GCTCTTCCATATAGGCAGC
NC_045512.2_19mer_win1_29784 29784 29802 1177 CTGCCTATATGGAAGAGCC 2380 GGCTCTTCCATATAGGCAG
NC_045512.2_19mer_win1_29785 29785 29803 1178 TGCCTATATGGAAGAGCCC 2381 GGGCTCTTCCATATAGGCA
NC_045512.2_19mer_win1_29786 29786 29804 1179 GCCTATATGGAAGAGCCCT 2382 AGGGCTCTTCCATATAGGC
NC_045512.2_19mer_win1_29787 29787 29805 1180 CCTATATGGAAGAGCCCTA 2383 TAGGGCTCTTCCATATAGG
NC_045512.2_19mer_win1_29788 29788 29806 1181 CTATATGGAAGAGCCCTAA 2384 TTAGGGCTCTTCCATATAG
NC_045512.2_19mer_win1_29789 29789 29807 1182 TATATGGAAGAGCCCTAAT 2385 ATTAGGGCTCTTCCATATA
NC_045512.2_19mer_win1_29790 29790 29808 1183 ATATGGAAGAGCCCTAATG 2386 CATTAGGGCTCTTCCATAT
NC_045512.2_19mer_win1_29791 29791 29809 1184 TATGGAAGAGCCCTAATGT 2387 ACATTAGGGCTCTTCCATA
NC_045512.2_19mer_win1_29792 29792 29810 1185 ATGGAAGAGCCCTAATGTG 2388 CACATTAGGGCTCTTCCAT
NC_045512.2_19mer_win1_29793 29793 29811 1186 TGGAAGAGCCCTAATGTGT 2389 ACACATTAGGGCTCTTCCA
NC_045512.2_19mer_win1_29794 29794 29812 1187 GGAAGAGCCCTAATGTGTA 2390 TACACATTAGGGCTCTTCC
NC_045512.2_19mer_win1_29795 29795 29813 1188 GAAGAGCCCTAATGTGTAA 2391 TTACACATTAGGGCTCTTC
NC_045512.2_19mer_win1_29796 29796 29814 1189 AAGAGCCCTAATGTGTAAA 2392 TTTACACATTAGGGCTCTT
NC_045512.2_19mer_win1_29797 29797 29815 1190 AGAGCCCTAATGTGTAAAA 2393 TTTTACACATTAGGGCTCT
NC_045512.2_19mer_win1_29798 29798 29816 1191 GAGCCCTAATGTGTAAAAT 2394 ATTTTACACATTAGGGCTC
NC_045512.2_19mer_win1_29799 29799 29817 1192 AGCCCTAATGTGTAAAATT 2395 AATTTTACACATTAGGGCT
NC_045512.2_19mer_win1_29800 29800 29818 1193 GCCCTAATGTGTAAAATTA 2396 TAATTTTACACATTAGGGC
NC_045512.2_19mer_win1_29801 29801 29819 1194 CCCTAATGTGTAAAATTAA 2397 TTAATTTTACACATTAGGG
NC_045512.2_19mer_win1_29802 29802 29820 1195 CCTAATGTGTAAAATTAAT 2398 ATTAATTTTACACATTAGG
NC_045512.2_19mer_win1_29803 29803 29821 1196 CTAATGTGTAAAATTAATT 2399 AATTAATTTTACACATTAG
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NC_045512.2_19mer_win1_29806 29806 29824 1199 ATGTGTAAAATTAATTTTA 2402 TAAAATTAATTTTACACAT
NC_045512.2_19mer_win1_29807 29807 29825 1200 TGTGTAAAATTAATTTTAG 2403 CTAAAATTAATTTTACACA
NC_045512.2_19mer_win1_29808 29808 29826 1201 GTGTAAAATTAATTTTAGT 2404 ACTAAAATTAATTTTACAC
NC_045512.2_19mer_win1_29809 29809 29827 1202 TGTAAAATTAATTTTAGTA 2405 TACTAAAATTAATTTTACA
NC_045512.2_19mer_win1_29810 29810 29828 1203 GTAAAATTAATTTTAGTAG 2406 CTACTAAAATTAATTTTAC
21- 聚體目標序列
NC_045512.2_21mer_win1_00190 190 210 2411 GACGAATGCCAAAGCAGGCAC 3393 CACGGACGAAACCGTAAGCAG
NC_045512.2_21mer_win1_00191 191 211 2412 ACGAATGCCAAAGCAGGCACA 3394 ACACGGACGAAACCGTAAGCA
NC_045512.2_21mer_win1_00192 192 212 2413 CGAATGCCAAAGCAGGCACAA 3395 AACACGGACGAAACCGTAAGC
NC_045512.2_21mer_win1_00193 193 213 2414 GAATGCCAAAGCAGGCACAAC 3396 CAACACGGACGAAACCGTAAG
NC_045512.2_21mer_win1_00194 194 214 2415 AATGCCAAAGCAGGCACAACG 3397 GCAACACGGACGAAACCGTAA
NC_045512.2_21mer_win1_00195 195 215 2416 ATGCCAAAGCAGGCACAACGT 3398 TGCAACACGGACGAAACCGTA
NC_045512.2_21mer_win1_00196 196 216 2417 TGCCAAAGCAGGCACAACGTC 3399 CTGCAACACGGACGAAACCGT
NC_045512.2_21mer_win1_00233 233 253 2418 GATCCAAAGCAGGCCCACACT 3400 TCACACCCGGACGAAACCTAG
NC_045512.2_21mer_win1_00234 234 254 2419 ATCCAAAGCAGGCCCACACTG 3401 GTCACACCCGGACGAAACCTA
NC_045512.2_21mer_win1_00235 235 255 2420 TCCAAAGCAGGCCCACACTGG 3402 GGTCACACCCGGACGAAACCT
NC_045512.2_21mer_win1_00236 236 256 2421 CCAAAGCAGGCCCACACTGGC 3403 CGGTCACACCCGGACGAAACC
NC_045512.2_21mer_win1_00237 237 257 2422 CAAAGCAGGCCCACACTGGCT 3404 TCGGTCACACCCGGACGAAAC
NC_045512.2_21mer_win1_00238 238 258 2423 AAAGCAGGCCCACACTGGCTT 3405 TTCGGTCACACCCGGACGAAA
NC_045512.2_21mer_win1_00239 239 259 2424 AAGCAGGCCCACACTGGCTTT 3406 TTTCGGTCACACCCGGACGAA
NC_045512.2_21mer_win1_00240 240 260 2425 AGCAGGCCCACACTGGCTTTC 3407 CTTTCGGTCACACCCGGACGA
NC_045512.2_21mer_win1_00241 241 261 2426 GCAGGCCCACACTGGCTTTCC 3408 CCTTTCGGTCACACCCGGACG
NC_045512.2_21mer_win1_00242 242 262 2427 CAGGCCCACACTGGCTTTCCA 3409 ACCTTTCGGTCACACCCGGAC
NC_045512.2_21mer_win1_00243 243 263 2428 AGGCCCACACTGGCTTTCCAT 3410 TACCTTTCGGTCACACCCGGA
NC_045512.2_21mer_win1_00244 244 264 2429 GGCCCACACTGGCTTTCCATT 3411 TTACCTTTCGGTCACACCCGG
NC_045512.2_21mer_win1_00245 245 265 2430 GCCCACACTGGCTTTCCATTC 3412 CTTACCTTTCGGTCACACCCG
NC_045512.2_21mer_win1_00246 246 266 2431 CCCACACTGGCTTTCCATTCT 3413 TCTTACCTTTCGGTCACACCC
NC_045512.2_21mer_win1_00247 247 267 2432 CCACACTGGCTTTCCATTCTA 3414 ATCTTACCTTTCGGTCACACC
NC_045512.2_21mer_win1_00248 248 268 2433 CACACTGGCTTTCCATTCTAC 3415 CATCTTACCTTTCGGTCACAC
NC_045512.2_21mer_win1_00249 249 269 2434 ACACTGGCTTTCCATTCTACC 3416 CCATCTTACCTTTCGGTCACA
NC_045512.2_21mer_win1_00250 250 270 2435 CACTGGCTTTCCATTCTACCT 3417 TCCATCTTACCTTTCGGTCAC
NC_045512.2_21mer_win1_00251 251 271 2436 ACTGGCTTTCCATTCTACCTC 3418 CTCCATCTTACCTTTCGGTCA
NC_045512.2_21mer_win1_00252 252 272 2437 CTGGCTTTCCATTCTACCTCT 3419 TCTCCATCTTACCTTTCGGTC
NC_045512.2_21mer_win1_00253 253 273 2438 TGGCTTTCCATTCTACCTCTC 3420 CTCTCCATCTTACCTTTCGGT
NC_045512.2_21mer_win1_00254 254 274 2439 GGCTTTCCATTCTACCTCTCG 3421 GCTCTCCATCTTACCTTTCGG
NC_045512.2_21mer_win1_00255 255 275 2440 GCTTTCCATTCTACCTCTCGG 3422 GGCTCTCCATCTTACCTTTCG
NC_045512.2_21mer_win1_00256 256 276 2441 CTTTCCATTCTACCTCTCGGA 3423 AGGCTCTCCATCTTACCTTTC
NC_045512.2_21mer_win1_00257 257 277 2442 TTTCCATTCTACCTCTCGGAA 3424 AAGGCTCTCCATCTTACCTTT
NC_045512.2_21mer_win1_00258 258 278 2443 TTCCATTCTACCTCTCGGAAC 3425 CAAGGCTCTCCATCTTACCTT
NC_045512.2_21mer_win1_00259 259 279 2444 TCCATTCTACCTCTCGGAACA 3426 ACAAGGCTCTCCATCTTACCT
NC_045512.2_21mer_win1_00288 288 308 2445 AGTTGCTCTTTTGTGTGCAGG 3427 GGACGTGTGTTTTCTCGTTGA
NC_045512.2_21mer_win1_00289 289 309 2446 GTTGCTCTTTTGTGTGCAGGT 3428 TGGACGTGTGTTTTCTCGTTG
NC_045512.2_21mer_win1_00290 290 310 2447 TTGCTCTTTTGTGTGCAGGTT 3429 TTGGACGTGTGTTTTCTCGTT
NC_045512.2_21mer_win1_00291 291 311 2448 TGCTCTTTTGTGTGCAGGTTG 3430 GTTGGACGTGTGTTTTCTCGT
NC_045512.2_21mer_win1_00292 292 312 2449 GCTCTTTTGTGTGCAGGTTGA 3431 AGTTGGACGTGTGTTTTCTCG
NC_045512.2_21mer_win1_00293 293 313 2450 CTCTTTTGTGTGCAGGTTGAG 3432 GAGTTGGACGTGTGTTTTCTC
NC_045512.2_21mer_win1_00294 294 314 2451 TCTTTTGTGTGCAGGTTGAGT 3433 TGAGTTGGACGTGTGTTTTCT
NC_045512.2_21mer_win1_00295 295 315 2452 CTTTTGTGTGCAGGTTGAGTC 3434 CTGAGTTGGACGTGTGTTTTC
NC_045512.2_21mer_win1_00296 296 316 2453 TTTTGTGTGCAGGTTGAGTCA 3435 ACTGAGTTGGACGTGTGTTTT
NC_045512.2_21mer_win1_00297 297 317 2454 TTTGTGTGCAGGTTGAGTCAA 3436 AACTGAGTTGGACGTGTGTTT
NC_045512.2_21mer_win1_00298 298 318 2455 TTGTGTGCAGGTTGAGTCAAA 3437 AAACTGAGTTGGACGTGTGTT
NC_045512.2_21mer_win1_00299 299 319 2456 TGTGTGCAGGTTGAGTCAAAC 3438 CAAACTGAGTTGGACGTGTGT
NC_045512.2_21mer_win1_00300 300 320 2457 GTGTGCAGGTTGAGTCAAACG 3439 GCAAACTGAGTTGGACGTGTG
NC_045512.2_21mer_win1_00301 301 321 2458 TGTGCAGGTTGAGTCAAACGG 3440 GGCAAACTGAGTTGGACGTGT
NC_045512.2_21mer_win1_00302 302 322 2459 GTGCAGGTTGAGTCAAACGGA 3441 AGGCAAACTGAGTTGGACGTG
NC_045512.2_21mer_win1_00303 303 323 2460 TGCAGGTTGAGTCAAACGGAC 3442 CAGGCAAACTGAGTTGGACGT
NC_045512.2_21mer_win1_00304 304 324 2461 GCAGGTTGAGTCAAACGGACA 3443 ACAGGCAAACTGAGTTGGACG
NC_045512.2_21mer_win1_00455 455 475 2462 GAACTTGTCGGGATACACAAG 3444 GAACACATAGGGCTGTTCAAG
NC_045512.2_21mer_win1_00456 456 476 2463 AACTTGTCGGGATACACAAGT 3445 TGAACACATAGGGCTGTTCAA
NC_045512.2_21mer_win1_00457 457 477 2464 ACTTGTCGGGATACACAAGTA 3446 ATGAACACATAGGGCTGTTCA
NC_045512.2_21mer_win1_00626 626 646 2465 CAAGAAGAAGCATTCTTGCCA 3447 ACCGTTCTTACGAAGAAGAAC
NC_045512.2_21mer_win1_00627 627 647 2466 AAGAAGAAGCATTCTTGCCAT 3448 TACCGTTCTTACGAAGAAGAA
NC_045512.2_21mer_win1_00628 628 648 2467 AGAAGAAGCATTCTTGCCATT 3449 TTACCGTTCTTACGAAGAAGA
NC_045512.2_21mer_win1_00629 629 649 2468 GAAGAAGCATTCTTGCCATTA 3450 ATTACCGTTCTTACGAAGAAG
NC_045512.2_21mer_win1_00630 630 650 2469 AAGAAGCATTCTTGCCATTAT 3451 TATTACCGTTCTTACGAAGAA
NC_045512.2_21mer_win1_00631 631 651 2470 AGAAGCATTCTTGCCATTATT 3452 TTATTACCGTTCTTACGAAGA
NC_045512.2_21mer_win1_03352 3352 3372 2471 ACCAATAAATTTTGAATGACT 3453 TCAGTAAGTTTTAAATAACCA
NC_045512.2_21mer_win1_03353 3353 3373 2472 CCAATAAATTTTGAATGACTG 3454 GTCAGTAAGTTTTAAATAACC
NC_045512.2_21mer_win1_03354 3354 3374 2473 CAATAAATTTTGAATGACTGT 3455 TGTCAGTAAGTTTTAAATAAC
NC_045512.2_21mer_win1_03355 3355 3375 2474 AATAAATTTTGAATGACTGTT 3456 TTGTCAGTAAGTTTTAAATAA
NC_045512.2_21mer_win1_03356 3356 3376 2475 ATAAATTTTGAATGACTGTTA 3457 ATTGTCAGTAAGTTTTAAATA
NC_045512.2_21mer_win1_03357 3357 3377 2476 TAAATTTTGAATGACTGTTAC 3458 CATTGTCAGTAAGTTTTAAAT
NC_045512.2_21mer_win1_03358 3358 3378 2477 AAATTTTGAATGACTGTTACA 3459 ACATTGTCAGTAAGTTTTAAA
NC_045512.2_21mer_win1_06406 6406 6426 2478 GAGACTTCTTCATCACCTTTT 3460 TTTTCCACTACTTCTTCAGAG
NC_045512.2_21mer_win1_06407 6407 6427 2479 AGACTTCTTCATCACCTTTTA 3461 ATTTTCCACTACTTCTTCAGA
NC_045512.2_21mer_win1_06408 6408 6428 2480 GACTTCTTCATCACCTTTTAG 3462 GATTTTCCACTACTTCTTCAG
NC_045512.2_21mer_win1_06409 6409 6429 2481 ACTTCTTCATCACCTTTTAGG 3463 GGATTTTCCACTACTTCTTCA
NC_045512.2_21mer_win1_06410 6410 6430 2482 CTTCTTCATCACCTTTTAGGA 3464 AGGATTTTCCACTACTTCTTC
NC_045512.2_21mer_win1_06411 6411 6431 2483 TTCTTCATCACCTTTTAGGAT 3465 TAGGATTTTCCACTACTTCTT
NC_045512.2_21mer_win1_06412 6412 6432 2484 TCTTCATCACCTTTTAGGATG 3466 GTAGGATTTTCCACTACTTCT
NC_045512.2_21mer_win1_06413 6413 6433 2485 CTTCATCACCTTTTAGGATGG 3467 GGTAGGATTTTCCACTACTTC
NC_045512.2_21mer_win1_06461 6461 6481 2486 CACTTTTGATGGCTTCAACAT 3468 TACAACTTCGGTAGTTTTCAC
NC_045512.2_21mer_win1_06462 6462 6482 2487 ACTTTTGATGGCTTCAACATC 3469 CTACAACTTCGGTAGTTTTCA
NC_045512.2_21mer_win1_06463 6463 6483 2488 CTTTTGATGGCTTCAACATCC 3470 CCTACAACTTCGGTAGTTTTC
NC_045512.2_21mer_win1_10484 10484 10504 2489 AGTACACCATCACAACCAAAA 3471 AAAACCAACACTACCACATGA
NC_045512.2_21mer_win1_10485 10485 10505 2490 GTACACCATCACAACCAAAAT 3472 TAAAACCAACACTACCACATG
NC_045512.2_21mer_win1_10486 10486 10506 2491 TACACCATCACAACCAAAATT 3473 TTAAAACCAACACTACCACAT
NC_045512.2_21mer_win1_10487 10487 10507 2492 ACACCATCACAACCAAAATTG 3474 GTTAAAACCAACACTACCACA
NC_045512.2_21mer_win1_10488 10488 10508 2493 CACCATCACAACCAAAATTGT 3475 TGTTAAAACCAACACTACCAC
NC_045512.2_21mer_win1_10489 10489 10509 2494 ACCATCACAACCAAAATTGTA 3476 ATGTTAAAACCAACACTACCA
NC_045512.2_21mer_win1_11609 11609 11629 2495 CAAATAACAAAGAATCCGATA 3477 ATAGCCTAAGAAACAATAAAC
NC_045512.2_21mer_win1_11610 11610 11630 2496 AAATAACAAAGAATCCGATAA 3478 AATAGCCTAAGAAACAATAAA
NC_045512.2_21mer_win1_12023 12023 12043 2497 AGGTACGTCCCACGACATCTG 3479 GTCTACAGCACCCTGCATGGA
NC_045512.2_21mer_win1_12024 12024 12044 2498 GGTACGTCCCACGACATCTGT 3480 TGTCTACAGCACCCTGCATGG
NC_045512.2_21mer_win1_12025 12025 12045 2499 GTACGTCCCACGACATCTGTA 3481 ATGTCTACAGCACCCTGCATG
NC_045512.2_21mer_win1_12212 12212 12232 2500 AGAAACTTACACCGATTTAGA 3482 AGATTTAGCCACATTCAAAGA
NC_045512.2_21mer_win1_12213 12213 12233 2501 GAAACTTACACCGATTTAGAC 3483 CAGATTTAGCCACATTCAAAG
NC_045512.2_21mer_win1_12214 12214 12234 2502 AAACTTACACCGATTTAGACT 3484 TCAGATTTAGCCACATTCAAA
NC_045512.2_21mer_win1_12839 12839 12859 2503 TTTACCCGATCTAAGGGATTC 3485 CTTAGGGAATCTAGCCCATTT
NC_045512.2_21mer_win1_12840 12840 12860 2504 TTACCCGATCTAAGGGATTCT 3486 TCTTAGGGAATCTAGCCCATT
NC_045512.2_21mer_win1_12841 12841 12861 2505 TACCCGATCTAAGGGATTCTC 3487 CTCTTAGGGAATCTAGCCCAT
NC_045512.2_21mer_win1_12842 12842 12862 2506 ACCCGATCTAAGGGATTCTCA 3488 ACTCTTAGGGAATCTAGCCCA
NC_045512.2_21mer_win1_12843 12843 12863 2507 CCCGATCTAAGGGATTCTCAC 3489 CACTCTTAGGGAATCTAGCCC
NC_045512.2_21mer_win1_12844 12844 12864 2508 CCGATCTAAGGGATTCTCACT 3490 TCACTCTTAGGGAATCTAGCC
NC_045512.2_21mer_win1_12845 12845 12865 2509 CGATCTAAGGGATTCTCACTA 3491 ATCACTCTTAGGGAATCTAGC
NC_045512.2_21mer_win1_12846 12846 12866 2510 GATCTAAGGGATTCTCACTAC 3492 CATCACTCTTAGGGAATCTAG
NC_045512.2_21mer_win1_12847 12847 12867 2511 ATCTAAGGGATTCTCACTACC 3493 CCATCACTCTTAGGGAATCTA
NC_045512.2_21mer_win1_12885 12885 12905 2512 GTCTTGACCTTGGTGGAACAT 3494 TACAAGGTGGTTCCAGTTCTG
NC_045512.2_21mer_win1_12886 12886 12906 2513 TCTTGACCTTGGTGGAACATC 3495 CTACAAGGTGGTTCCAGTTCT
NC_045512.2_21mer_win1_12887 12887 12907 2514 CTTGACCTTGGTGGAACATCC 3496 CCTACAAGGTGGTTCCAGTTC
NC_045512.2_21mer_win1_12888 12888 12908 2515 TTGACCTTGGTGGAACATCCA 3497 ACCTACAAGGTGGTTCCAGTT
NC_045512.2_21mer_win1_12889 12889 12909 2516 TGACCTTGGTGGAACATCCAA 3498 AACCTACAAGGTGGTTCCAGT
NC_045512.2_21mer_win1_12890 12890 12910 2517 GACCTTGGTGGAACATCCAAA 3499 AAACCTACAAGGTGGTTCCAG
NC_045512.2_21mer_win1_12891 12891 12911 2518 ACCTTGGTGGAACATCCAAAC 3500 CAAACCTACAAGGTGGTTCCA
NC_045512.2_21mer_win1_12892 12892 12912 2519 CCTTGGTGGAACATCCAAACA 3501 ACAAACCTACAAGGTGGTTCC
NC_045512.2_21mer_win1_12893 12893 12913 2520 CTTGGTGGAACATCCAAACAA 3502 AACAAACCTACAAGGTGGTTC
NC_045512.2_21mer_win1_12894 12894 12914 2521 TTGGTGGAACATCCAAACAAT 3503 TAACAAACCTACAAGGTGGTT
NC_045512.2_21mer_win1_12895 12895 12915 2522 TGGTGGAACATCCAAACAATG 3504 GTAACAAACCTACAAGGTGGT
NC_045512.2_21mer_win1_12896 12896 12916 2523 GGTGGAACATCCAAACAATGT 3505 TGTAACAAACCTACAAGGTGG
NC_045512.2_21mer_win1_12897 12897 12917 2524 GTGGAACATCCAAACAATGTC 3506 CTGTAACAAACCTACAAGGTG
NC_045512.2_21mer_win1_12898 12898 12918 2525 TGGAACATCCAAACAATGTCT 3507 TCTGTAACAAACCTACAAGGT
NC_045512.2_21mer_win1_12899 12899 12919 2526 GGAACATCCAAACAATGTCTG 3508 GTCTGTAACAAACCTACAAGG
NC_045512.2_21mer_win1_12900 12900 12920 2527 GAACATCCAAACAATGTCTGT 3509 TGTCTGTAACAAACCTACAAG
NC_045512.2_21mer_win1_12901 12901 12921 2528 AACATCCAAACAATGTCTGTG 3510 GTGTCTGTAACAAACCTACAA
NC_045512.2_21mer_win1_12902 12902 12922 2529 ACATCCAAACAATGTCTGTGT 3511 TGTGTCTGTAACAAACCTACA
NC_045512.2_21mer_win1_12903 12903 12923 2530 CATCCAAACAATGTCTGTGTG 3512 GTGTGTCTGTAACAAACCTAC
NC_045512.2_21mer_win1_12904 12904 12924 2531 ATCCAAACAATGTCTGTGTGG 3513 GGTGTGTCTGTAACAAACCTA
NC_045512.2_21mer_win1_12966 12966 12986 2532 ATTTGTTGGATTTATCTCCAT 3514 TACCTCTATTTAGGTTGTTTA
NC_045512.2_21mer_win1_12967 12967 12987 2533 TTTGTTGGATTTATCTCCATA 3515 ATACCTCTATTTAGGTTGTTT
NC_045512.2_21mer_win1_12968 12968 12988 2534 TTGTTGGATTTATCTCCATAC 3516 CATACCTCTATTTAGGTTGTT
NC_045512.2_21mer_win1_12969 12969 12989 2535 TGTTGGATTTATCTCCATACC 3517 CCATACCTCTATTTAGGTTGT
NC_045512.2_21mer_win1_12970 12970 12990 2536 GTTGGATTTATCTCCATACCA 3518 ACCATACCTCTATTTAGGTTG
NC_045512.2_21mer_win1_13151 13151 13171 2537 TTCTACAACACATGTGTGTGA 3519 AGTGTGTGTACACAACATCTT
NC_045512.2_21mer_win1_13152 13152 13172 2538 TCTACAACACATGTGTGTGAC 3520 CAGTGTGTGTACACAACATCT
NC_045512.2_21mer_win1_13153 13153 13173 2539 CTACAACACATGTGTGTGACC 3521 CCAGTGTGTGTACACAACATC
NC_045512.2_21mer_win1_13154 13154 13174 2540 TACAACACATGTGTGTGACCA 3522 ACCAGTGTGTGTACACAACAT
NC_045512.2_21mer_win1_13155 13155 13175 2541 ACAACACATGTGTGTGACCAT 3523 TACCAGTGTGTGTACACAACA
NC_045512.2_21mer_win1_13156 13156 13176 2542 CAACACATGTGTGTGACCATG 3524 GTACCAGTGTGTGTACACAAC
NC_045512.2_21mer_win1_13363 13363 13383 2543 TTTGTGTCAGACATGGCAGAC 3525 CAGACGGTACAGACTGTGTTT
NC_045512.2_21mer_win1_13364 13364 13384 2544 TTGTGTCAGACATGGCAGACG 3526 GCAGACGGTACAGACTGTGTT
NC_045512.2_21mer_win1_13365 13365 13385 2545 TGTGTCAGACATGGCAGACGC 3527 CGCAGACGGTACAGACTGTGT
NC_045512.2_21mer_win1_13366 13366 13386 2546 GTGTCAGACATGGCAGACGCC 3528 CCGCAGACGGTACAGACTGTG
NC_045512.2_21mer_win1_13388 13388 13408 2547 TACACCTTTCCAATACCGACA 3529 ACAGCCATAACCTTTCCACAT
NC_045512.2_21mer_win1_13389 13389 13409 2548 ACACCTTTCCAATACCGACAT 3530 TACAGCCATAACCTTTCCACA
NC_045512.2_21mer_win1_13390 13390 13410 2549 CACCTTTCCAATACCGACATC 3531 CTACAGCCATAACCTTTCCAC
NC_045512.2_21mer_win1_13391 13391 13411 2550 ACCTTTCCAATACCGACATCA 3532 ACTACAGCCATAACCTTTCCA
NC_045512.2_21mer_win1_13392 13392 13412 2551 CCTTTCCAATACCGACATCAA 3533 AACTACAGCCATAACCTTTCC
NC_045512.2_21mer_win1_13393 13393 13413 2552 CTTTCCAATACCGACATCAAC 3534 CAACTACAGCCATAACCTTTC
NC_045512.2_21mer_win1_13394 13394 13414 2553 TTTCCAATACCGACATCAACA 3535 ACAACTACAGCCATAACCTTT
NC_045512.2_21mer_win1_13395 13395 13415 2554 TTCCAATACCGACATCAACAC 3536 CACAACTACAGCCATAACCTT
NC_045512.2_21mer_win1_13396 13396 13416 2555 TCCAATACCGACATCAACACT 3537 TCACAACTACAGCCATAACCT
NC_045512.2_21mer_win1_13458 13458 13478 2556 GCAAAAATTTGCCCAAACGCC 3538 CCGCAAACCCGTTTAAAAACG
NC_045512.2_21mer_win1_13459 13459 13479 2557 CAAAAATTTGCCCAAACGCCA 3539 ACCGCAAACCCGTTTAAAAAC
NC_045512.2_21mer_win1_13460 13460 13480 2558 AAAAATTTGCCCAAACGCCAC 3540 CACCGCAAACCCGTTTAAAAA
NC_045512.2_21mer_win1_13461 13461 13481 2559 AAAATTTGCCCAAACGCCACA 3541 ACACCGCAAACCCGTTTAAAA
NC_045512.2_21mer_win1_13462 13462 13482 2560 AAATTTGCCCAAACGCCACAT 3542 TACACCGCAAACCCGTTTAAA
NC_045512.2_21mer_win1_13463 13463 13483 2561 AATTTGCCCAAACGCCACATT 3543 TTACACCGCAAACCCGTTTAA
NC_045512.2_21mer_win1_13464 13464 13484 2562 ATTTGCCCAAACGCCACATTC 3544 CTTACACCGCAAACCCGTTTA
NC_045512.2_21mer_win1_13465 13465 13485 2563 TTTGCCCAAACGCCACATTCA 3545 ACTTACACCGCAAACCCGTTT
NC_045512.2_21mer_win1_13466 13466 13486 2564 TTGCCCAAACGCCACATTCAC 3546 CACTTACACCGCAAACCCGTT
NC_045512.2_21mer_win1_13467 13467 13487 2565 TGCCCAAACGCCACATTCACG 3547 GCACTTACACCGCAAACCCGT
NC_045512.2_21mer_win1_13468 13468 13488 2566 GCCCAAACGCCACATTCACGT 3548 TGCACTTACACCGCAAACCCG
NC_045512.2_21mer_win1_13469 13469 13489 2567 CCCAAACGCCACATTCACGTC 3549 CTGCACTTACACCGCAAACCC
NC_045512.2_21mer_win1_13470 13470 13490 2568 CCAAACGCCACATTCACGTCG 3550 GCTGCACTTACACCGCAAACC
NC_045512.2_21mer_win1_13471 13471 13491 2569 CAAACGCCACATTCACGTCGG 3551 GGCTGCACTTACACCGCAAAC
NC_045512.2_21mer_win1_13472 13472 13492 2570 AAACGCCACATTCACGTCGGG 3552 GGGCTGCACTTACACCGCAAA
NC_045512.2_21mer_win1_13473 13473 13493 2571 AACGCCACATTCACGTCGGGC 3553 CGGGCTGCACTTACACCGCAA
NC_045512.2_21mer_win1_13474 13474 13494 2572 ACGCCACATTCACGTCGGGCA 3554 ACGGGCTGCACTTACACCGCA
NC_045512.2_21mer_win1_13475 13475 13495 2573 CGCCACATTCACGTCGGGCAG 3555 GACGGGCTGCACTTACACCGC
NC_045512.2_21mer_win1_13476 13476 13496 2574 GCCACATTCACGTCGGGCAGA 3556 AGACGGGCTGCACTTACACCG
NC_045512.2_21mer_win1_13477 13477 13497 2575 CCACATTCACGTCGGGCAGAA 3557 AAGACGGGCTGCACTTACACC
NC_045512.2_21mer_win1_13478 13478 13498 2576 CACATTCACGTCGGGCAGAAT 3558 TAAGACGGGCTGCACTTACAC
NC_045512.2_21mer_win1_13479 13479 13499 2577 ACATTCACGTCGGGCAGAATG 3559 GTAAGACGGGCTGCACTTACA
NC_045512.2_21mer_win1_13480 13480 13500 2578 CATTCACGTCGGGCAGAATGT 3560 TGTAAGACGGGCTGCACTTAC
NC_045512.2_21mer_win1_13481 13481 13501 2579 ATTCACGTCGGGCAGAATGTG 3561 GTGTAAGACGGGCTGCACTTA
NC_045512.2_21mer_win1_13482 13482 13502 2580 TTCACGTCGGGCAGAATGTGG 3562 GGTGTAAGACGGGCTGCACTT
NC_045512.2_21mer_win1_13483 13483 13503 2581 TCACGTCGGGCAGAATGTGGC 3563 CGGTGTAAGACGGGCTGCACT
NC_045512.2_21mer_win1_13484 13484 13504 2582 CACGTCGGGCAGAATGTGGCA 3564 ACGGTGTAAGACGGGCTGCAC
NC_045512.2_21mer_win1_13485 13485 13505 2583 ACGTCGGGCAGAATGTGGCAC 3565 CACGGTGTAAGACGGGCTGCA
NC_045512.2_21mer_win1_13486 13486 13506 2584 CGTCGGGCAGAATGTGGCACG 3566 GCACGGTGTAAGACGGGCTGC
NC_045512.2_21mer_win1_13487 13487 13507 2585 GTCGGGCAGAATGTGGCACGC 3567 CGCACGGTGTAAGACGGGCTG
NC_045512.2_21mer_win1_13488 13488 13508 2586 TCGGGCAGAATGTGGCACGCC 3568 CCGCACGGTGTAAGACGGGCT
NC_045512.2_21mer_win1_13489 13489 13509 2587 CGGGCAGAATGTGGCACGCCG 3569 GCCGCACGGTGTAAGACGGGC
NC_045512.2_21mer_win1_13490 13490 13510 2588 GGGCAGAATGTGGCACGCCGT 3570 TGCCGCACGGTGTAAGACGGG
NC_045512.2_21mer_win1_13491 13491 13511 2589 GGCAGAATGTGGCACGCCGTG 3571 GTGCCGCACGGTGTAAGACGG
NC_045512.2_21mer_win1_13492 13492 13512 2590 GCAGAATGTGGCACGCCGTGT 3572 TGTGCCGCACGGTGTAAGACG
NC_045512.2_21mer_win1_13493 13493 13513 2591 CAGAATGTGGCACGCCGTGTC 3573 CTGTGCCGCACGGTGTAAGAC
NC_045512.2_21mer_win1_13494 13494 13514 2592 AGAATGTGGCACGCCGTGTCC 3574 CCTGTGCCGCACGGTGTAAGA
NC_045512.2_21mer_win1_13495 13495 13515 2593 GAATGTGGCACGCCGTGTCCG 3575 GCCTGTGCCGCACGGTGTAAG
NC_045512.2_21mer_win1_13496 13496 13516 2594 AATGTGGCACGCCGTGTCCGT 3576 TGCCTGTGCCGCACGGTGTAA
NC_045512.2_21mer_win1_13497 13497 13517 2595 ATGTGGCACGCCGTGTCCGTG 3577 GTGCCTGTGCCGCACGGTGTA
NC_045512.2_21mer_win1_13498 13498 13518 2596 TGTGGCACGCCGTGTCCGTGA 3578 AGTGCCTGTGCCGCACGGTGT
NC_045512.2_21mer_win1_13499 13499 13519 2597 GTGGCACGCCGTGTCCGTGAT 3579 TAGTGCCTGTGCCGCACGGTG
NC_045512.2_21mer_win1_13500 13500 13520 2598 TGGCACGCCGTGTCCGTGATC 3580 CTAGTGCCTGTGCCGCACGGT
NC_045512.2_21mer_win1_13762 13762 13782 2599 CCACTGTACCATGGTGTATAT 3581 TATATGTGGTACCATGTCACC
NC_045512.2_21mer_win1_13763 13763 13783 2600 CACTGTACCATGGTGTATATA 3582 ATATATGTGGTACCATGTCAC
NC_045512.2_21mer_win1_13764 13764 13784 2601 ACTGTACCATGGTGTATATAG 3583 GATATATGTGGTACCATGTCA
NC_045512.2_21mer_win1_13765 13765 13785 2602 CTGTACCATGGTGTATATAGT 3584 TGATATATGTGGTACCATGTC
NC_045512.2_21mer_win1_13766 13766 13786 2603 TGTACCATGGTGTATATAGTG 3585 GTGATATATGTGGTACCATGT
NC_045512.2_21mer_win1_13767 13767 13787 2604 GTACCATGGTGTATATAGTGC 3586 CGTGATATATGTGGTACCATG
NC_045512.2_21mer_win1_13768 13768 13788 2605 TACCATGGTGTATATAGTGCA 3587 ACGTGATATATGTGGTACCAT
NC_045512.2_21mer_win1_13769 13769 13789 2606 ACCATGGTGTATATAGTGCAG 3588 GACGTGATATATGTGGTACCA
NC_045512.2_21mer_win1_13770 13770 13790 2607 CCATGGTGTATATAGTGCAGT 3589 TGACGTGATATATGTGGTACC
NC_045512.2_21mer_win1_14290 14290 14310 2608 CTGGCAATAAAATTTATAACC 3590 CCAATATTTAAAATAACGGTC
NC_045512.2_21mer_win1_14291 14291 14311 2609 TGGCAATAAAATTTATAACCC 3591 CCCAATATTTAAAATAACGGT
NC_045512.2_21mer_win1_14292 14292 14312 2610 GGCAATAAAATTTATAACCCT 3592 TCCCAATATTTAAAATAACGG
NC_045512.2_21mer_win1_14404 14404 14424 2611 GGTGGATGTTCAAAACCTGGT 3593 TGGTCCAAAACTTGTAGGTGG
NC_045512.2_21mer_win1_14405 14405 14425 2612 GTGGATGTTCAAAACCTGGTG 3594 GTGGTCCAAAACTTGTAGGTG
NC_045512.2_21mer_win1_14406 14406 14426 2613 TGGATGTTCAAAACCTGGTGA 3595 AGTGGTCCAAAACTTGTAGGT
NC_045512.2_21mer_win1_14407 14407 14427 2614 GGATGTTCAAAACCTGGTGAT 3596 TAGTGGTCCAAAACTTGTAGG
NC_045512.2_21mer_win1_14408 14408 14428 2615 GATGTTCAAAACCTGGTGATC 3597 CTAGTGGTCCAAAACTTGTAG
NC_045512.2_21mer_win1_14409 14409 14429 2616 ATGTTCAAAACCTGGTGATCA 3598 ACTAGTGGTCCAAAACTTGTA
NC_045512.2_21mer_win1_14500 14500 14520 2617 CATGTATTAGTCCTACATTTG 3599 GTTTACATCCTGATTATGTAC
NC_045512.2_21mer_win1_14501 14501 14521 2618 ATGTATTAGTCCTACATTTGA 3600 AGTTTACATCCTGATTATGTA
NC_045512.2_21mer_win1_14502 14502 14522 2619 TGTATTAGTCCTACATTTGAA 3601 AAGTTTACATCCTGATTATGT
NC_045512.2_21mer_win1_14503 14503 14523 2620 GTATTAGTCCTACATTTGAAT 3602 TAAGTTTACATCCTGATTATG
NC_045512.2_21mer_win1_14504 14504 14524 2621 TATTAGTCCTACATTTGAATG 3603 GTAAGTTTACATCCTGATTAT
NC_045512.2_21mer_win1_14505 14505 14525 2622 ATTAGTCCTACATTTGAATGT 3604 TGTAAGTTTACATCCTGATTA
NC_045512.2_21mer_win1_14506 14506 14526 2623 TTAGTCCTACATTTGAATGTA 3605 ATGTAAGTTTACATCCTGATT
NC_045512.2_21mer_win1_14507 14507 14527 2624 TAGTCCTACATTTGAATGTAT 3606 TATGTAAGTTTACATCCTGAT
NC_045512.2_21mer_win1_14508 14508 14528 2625 AGTCCTACATTTGAATGTATC 3607 CTATGTAAGTTTACATCCTGA
NC_045512.2_21mer_win1_14509 14509 14529 2626 GTCCTACATTTGAATGTATCG 3608 GCTATGTAAGTTTACATCCTG
NC_045512.2_21mer_win1_14510 14510 14530 2627 TCCTACATTTGAATGTATCGA 3609 AGCTATGTAAGTTTACATCCT
NC_045512.2_21mer_win1_14511 14511 14531 2628 CCTACATTTGAATGTATCGAG 3610 GAGCTATGTAAGTTTACATCC
NC_045512.2_21mer_win1_14650 14650 14670 2629 TTACAACGAAAAGTTTGACAG 3611 GACAGTTTGAAAAGCAACATT
NC_045512.2_21mer_win1_14651 14651 14671 2630 TACAACGAAAAGTTTGACAGT 3612 TGACAGTTTGAAAAGCAACAT
NC_045512.2_21mer_win1_14652 14652 14672 2631 ACAACGAAAAGTTTGACAGTT 3613 TTGACAGTTTGAAAAGCAACA
NC_045512.2_21mer_win1_14653 14653 14673 2632 CAACGAAAAGTTTGACAGTTT 3614 TTTGACAGTTTGAAAAGCAAC
NC_045512.2_21mer_win1_14654 14654 14674 2633 AACGAAAAGTTTGACAGTTTG 3615 GTTTGACAGTTTGAAAAGCAA
NC_045512.2_21mer_win1_14655 14655 14675 2634 ACGAAAAGTTTGACAGTTTGG 3616 GGTTTGACAGTTTGAAAAGCA
NC_045512.2_21mer_win1_14656 14656 14676 2635 CGAAAAGTTTGACAGTTTGGG 3617 GGGTTTGACAGTTTGAAAAGC
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NC_045512.2_21mer_win1_14658 14658 14678 2637 AAAAGTTTGACAGTTTGGGCC 3619 CCGGGTTTGACAGTTTGAAAA
NC_045512.2_21mer_win1_14659 14659 14679 2638 AAAGTTTGACAGTTTGGGCCA 3620 ACCGGGTTTGACAGTTTGAAA
NC_045512.2_21mer_win1_14660 14660 14680 2639 AAGTTTGACAGTTTGGGCCAT 3621 TACCGGGTTTGACAGTTTGAA
NC_045512.2_21mer_win1_14661 14661 14681 2640 AGTTTGACAGTTTGGGCCATT 3622 TTACCGGGTTTGACAGTTTGA
NC_045512.2_21mer_win1_14662 14662 14682 2641 GTTTGACAGTTTGGGCCATTA 3623 ATTACCGGGTTTGACAGTTTG
NC_045512.2_21mer_win1_14663 14663 14683 2642 TTTGACAGTTTGGGCCATTAA 3624 AATTACCGGGTTTGACAGTTT
NC_045512.2_21mer_win1_14664 14664 14684 2643 TTGACAGTTTGGGCCATTAAA 3625 AAATTACCGGGTTTGACAGTT
NC_045512.2_21mer_win1_14665 14665 14685 2644 TGACAGTTTGGGCCATTAAAA 3626 AAAATTACCGGGTTTGACAGT
NC_045512.2_21mer_win1_14666 14666 14686 2645 GACAGTTTGGGCCATTAAAAT 3627 TAAAATTACCGGGTTTGACAG
NC_045512.2_21mer_win1_14667 14667 14687 2646 ACAGTTTGGGCCATTAAAATT 3628 TTAAAATTACCGGGTTTGACA
NC_045512.2_21mer_win1_14722 14722 14742 2647 AAGAAATTCCTTCCTTCAAGA 3629 AGAACTTCCTTCCTTAAAGAA
NC_045512.2_21mer_win1_14723 14723 14743 2648 AGAAATTCCTTCCTTCAAGAC 3630 CAGAACTTCCTTCCTTAAAGA
NC_045512.2_21mer_win1_14724 14724 14744 2649 GAAATTCCTTCCTTCAAGACA 3631 ACAGAACTTCCTTCCTTAAAG
NC_045512.2_21mer_win1_14725 14725 14745 2650 AAATTCCTTCCTTCAAGACAA 3632 AACAGAACTTCCTTCCTTAAA
NC_045512.2_21mer_win1_14726 14726 14746 2651 AATTCCTTCCTTCAAGACAAC 3633 CAACAGAACTTCCTTCCTTAA
NC_045512.2_21mer_win1_14727 14727 14747 2652 ATTCCTTCCTTCAAGACAACT 3634 TCAACAGAACTTCCTTCCTTA
NC_045512.2_21mer_win1_14728 14728 14748 2653 TTCCTTCCTTCAAGACAACTT 3635 TTCAACAGAACTTCCTTCCTT
NC_045512.2_21mer_win1_14750 14750 14770 2654 ATTTTGTGAAGAAGAAACGAG 3636 GAGCAAAGAAGAAGTGTTTTA
NC_045512.2_21mer_win1_14751 14751 14771 2655 TTTTGTGAAGAAGAAACGAGT 3637 TGAGCAAAGAAGAAGTGTTTT
NC_045512.2_21mer_win1_14752 14752 14772 2656 TTTGTGAAGAAGAAACGAGTC 3638 CTGAGCAAAGAAGAAGTGTTT
NC_045512.2_21mer_win1_14753 14753 14773 2657 TTGTGAAGAAGAAACGAGTCC 3639 CCTGAGCAAAGAAGAAGTGTT
NC_045512.2_21mer_win1_14754 14754 14774 2658 TGTGAAGAAGAAACGAGTCCT 3640 TCCTGAGCAAAGAAGAAGTGT
NC_045512.2_21mer_win1_14755 14755 14775 2659 GTGAAGAAGAAACGAGTCCTA 3641 ATCCTGAGCAAAGAAGAAGTG
NC_045512.2_21mer_win1_14756 14756 14776 2660 TGAAGAAGAAACGAGTCCTAC 3642 CATCCTGAGCAAAGAAGAAGT
NC_045512.2_21mer_win1_14757 14757 14777 2661 GAAGAAGAAACGAGTCCTACC 3643 CCATCCTGAGCAAAGAAGAAG
NC_045512.2_21mer_win1_14821 14821 14841 2662 GGTTGTTACACACTATAGTCT 3644 TCTGATATCACACATTGTTGG
NC_045512.2_21mer_win1_14822 14822 14842 2663 GTTGTTACACACTATAGTCTG 3645 GTCTGATATCACACATTGTTG
NC_045512.2_21mer_win1_14823 14823 14843 2664 TTGTTACACACTATAGTCTGT 3646 TGTCTGATATCACACATTGTT
NC_045512.2_21mer_win1_14824 14824 14844 2665 TGTTACACACTATAGTCTGTT 3647 TTGTCTGATATCACACATTGT
NC_045512.2_21mer_win1_14825 14825 14845 2666 GTTACACACTATAGTCTGTTG 3648 GTTGTCTGATATCACACATTG
NC_045512.2_21mer_win1_14826 14826 14846 2667 TTACACACTATAGTCTGTTGA 3649 AGTTGTCTGATATCACACATT
NC_045512.2_21mer_win1_14875 14875 14895 2668 ATGAAACTAACAATGCTACCA 3650 ACCATCGTAACAATCAAAGTA
NC_045512.2_21mer_win1_14876 14876 14896 2669 TGAAACTAACAATGCTACCAC 3651 CACCATCGTAACAATCAAAGT
NC_045512.2_21mer_win1_14877 14877 14897 2670 GAAACTAACAATGCTACCACC 3652 CCACCATCGTAACAATCAAAG
NC_045512.2_21mer_win1_14878 14878 14898 2671 AAACTAACAATGCTACCACCG 3653 GCCACCATCGTAACAATCAAA
NC_045512.2_21mer_win1_14879 14879 14899 2672 AACTAACAATGCTACCACCGA 3654 AGCCACCATCGTAACAATCAA
NC_045512.2_21mer_win1_14880 14880 14900 2673 ACTAACAATGCTACCACCGAC 3655 CAGCCACCATCGTAACAATCA
NC_045512.2_21mer_win1_14881 14881 14901 2674 CTAACAATGCTACCACCGACA 3656 ACAGCCACCATCGTAACAATC
NC_045512.2_21mer_win1_14882 14882 14902 2675 TAACAATGCTACCACCGACAT 3657 TACAGCCACCATCGTAACAAT
NC_045512.2_21mer_win1_14883 14883 14903 2676 AACAATGCTACCACCGACATA 3658 ATACAGCCACCATCGTAACAA
NC_045512.2_21mer_win1_14962 14962 14982 2677 TTTACCCCATTCCGATCTGAA 3659 AAGTCTAGCCTTACCCCATTT
NC_045512.2_21mer_win1_14963 14963 14983 2678 TTACCCCATTCCGATCTGAAA 3660 AAAGTCTAGCCTTACCCCATT
NC_045512.2_21mer_win1_14964 14964 14984 2679 TACCCCATTCCGATCTGAAAT 3661 TAAAGTCTAGCCTTACCCCAT
NC_045512.2_21mer_win1_14965 14965 14985 2680 ACCCCATTCCGATCTGAAATA 3662 ATAAAGTCTAGCCTTACCCCA
NC_045512.2_21mer_win1_14966 14966 14986 2681 CCCCATTCCGATCTGAAATAA 3663 AATAAAGTCTAGCCTTACCCC
NC_045512.2_21mer_win1_14967 14967 14987 2682 CCCATTCCGATCTGAAATAAT 3664 TAATAAAGTCTAGCCTTACCC
NC_045512.2_21mer_win1_14968 14968 14988 2683 CCATTCCGATCTGAAATAATA 3665 ATAATAAAGTCTAGCCTTACC
NC_045512.2_21mer_win1_14969 14969 14989 2684 CATTCCGATCTGAAATAATAC 3666 CATAATAAAGTCTAGCCTTAC
NC_045512.2_21mer_win1_14970 14970 14990 2685 ATTCCGATCTGAAATAATACT 3667 TCATAATAAAGTCTAGCCTTA
NC_045512.2_21mer_win1_14992 14992 15012 2686 AGTTACTCAATACTCCTAGTT 3668 TTGATCCTCATAACTCATTGA
NC_045512.2_21mer_win1_14993 14993 15013 2687 GTTACTCAATACTCCTAGTTC 3669 CTTGATCCTCATAACTCATTG
NC_045512.2_21mer_win1_14994 14994 15014 2688 TTACTCAATACTCCTAGTTCT 3670 TCTTGATCCTCATAACTCATT
NC_045512.2_21mer_win1_14995 14995 15015 2689 TACTCAATACTCCTAGTTCTA 3671 ATCTTGATCCTCATAACTCAT
NC_045512.2_21mer_win1_14996 14996 15016 2690 ACTCAATACTCCTAGTTCTAC 3672 CATCTTGATCCTCATAACTCA
NC_045512.2_21mer_win1_14997 14997 15017 2691 CTCAATACTCCTAGTTCTACG 3673 GCATCTTGATCCTCATAACTC
NC_045512.2_21mer_win1_14998 14998 15018 2692 TCAATACTCCTAGTTCTACGT 3674 TGCATCTTGATCCTCATAACT
NC_045512.2_21mer_win1_14999 14999 15019 2693 CAATACTCCTAGTTCTACGTG 3675 GTGCATCTTGATCCTCATAAC
NC_045512.2_21mer_win1_15000 15000 15020 2694 AATACTCCTAGTTCTACGTGA 3676 AGTGCATCTTGATCCTCATAA
NC_045512.2_21mer_win1_15055 15055 15075 2695 TATTGAGTTTACTTAGAATTC 3677 CTTAAGATTCATTTGAGTTAT
NC_045512.2_21mer_win1_15056 15056 15076 2696 ATTGAGTTTACTTAGAATTCA 3678 ACTTAAGATTCATTTGAGTTA
NC_045512.2_21mer_win1_15057 15057 15077 2697 TTGAGTTTACTTAGAATTCAT 3679 TACTTAAGATTCATTTGAGTT
NC_045512.2_21mer_win1_15058 15058 15078 2698 TGAGTTTACTTAGAATTCATA 3680 ATACTTAAGATTCATTTGAGT
NC_045512.2_21mer_win1_15059 15059 15079 2699 GAGTTTACTTAGAATTCATAC 3681 CATACTTAAGATTCATTTGAG
NC_045512.2_21mer_win1_15060 15060 15080 2700 AGTTTACTTAGAATTCATACG 3682 GCATACTTAAGATTCATTTGA
NC_045512.2_21mer_win1_15061 15061 15081 2701 GTTTACTTAGAATTCATACGG 3683 GGCATACTTAAGATTCATTTG
NC_045512.2_21mer_win1_15062 15062 15082 2702 TTTACTTAGAATTCATACGGT 3684 TGGCATACTTAAGATTCATTT
NC_045512.2_21mer_win1_15063 15063 15083 2703 TTACTTAGAATTCATACGGTA 3685 ATGGCATACTTAAGATTCATT
NC_045512.2_21mer_win1_15064 15064 15084 2704 TACTTAGAATTCATACGGTAA 3686 AATGGCATACTTAAGATTCAT
NC_045512.2_21mer_win1_15065 15065 15085 2705 ACTTAGAATTCATACGGTAAT 3687 TAATGGCATACTTAAGATTCA
NC_045512.2_21mer_win1_15066 15066 15086 2706 CTTAGAATTCATACGGTAATC 3688 CTAATGGCATACTTAAGATTC
NC_045512.2_21mer_win1_15067 15067 15087 2707 TTAGAATTCATACGGTAATCA 3689 ACTAATGGCATACTTAAGATT
NC_045512.2_21mer_win1_15068 15068 15088 2708 TAGAATTCATACGGTAATCAC 3690 CACTAATGGCATACTTAAGAT
NC_045512.2_21mer_win1_15069 15069 15089 2709 AGAATTCATACGGTAATCACG 3691 GCACTAATGGCATACTTAAGA
NC_045512.2_21mer_win1_15070 15070 15090 2710 GAATTCATACGGTAATCACGT 3692 TGCACTAATGGCATACTTAAG
NC_045512.2_21mer_win1_15071 15071 15091 2711 AATTCATACGGTAATCACGTT 3693 TTGCACTAATGGCATACTTAA
NC_045512.2_21mer_win1_15072 15072 15092 2712 ATTCATACGGTAATCACGTTT 3694 TTTGCACTAATGGCATACTTA
NC_045512.2_21mer_win1_15073 15073 15093 2713 TTCATACGGTAATCACGTTTC 3695 CTTTGCACTAATGGCATACTT
NC_045512.2_21mer_win1_15074 15074 15094 2714 TCATACGGTAATCACGTTTCT 3696 TCTTTGCACTAATGGCATACT
NC_045512.2_21mer_win1_15075 15075 15095 2715 CATACGGTAATCACGTTTCTT 3697 TTCTTTGCACTAATGGCATAC
NC_045512.2_21mer_win1_15076 15076 15096 2716 ATACGGTAATCACGTTTCTTA 3698 ATTCTTTGCACTAATGGCATA
NC_045512.2_21mer_win1_15077 15077 15097 2717 TACGGTAATCACGTTTCTTAT 3699 TATTCTTTGCACTAATGGCAT
NC_045512.2_21mer_win1_15078 15078 15098 2718 ACGGTAATCACGTTTCTTATC 3700 CTATTCTTTGCACTAATGGCA
NC_045512.2_21mer_win1_15079 15079 15099 2719 CGGTAATCACGTTTCTTATCT 3701 TCTATTCTTTGCACTAATGGC
NC_045512.2_21mer_win1_15080 15080 15100 2720 GGTAATCACGTTTCTTATCTC 3702 CTCTATTCTTTGCACTAATGG
NC_045512.2_21mer_win1_15081 15081 15101 2721 GTAATCACGTTTCTTATCTCG 3703 GCTCTATTCTTTGCACTAATG
NC_045512.2_21mer_win1_15082 15082 15102 2722 TAATCACGTTTCTTATCTCGA 3704 AGCTCTATTCTTTGCACTAAT
NC_045512.2_21mer_win1_15083 15083 15103 2723 AATCACGTTTCTTATCTCGAG 3705 GAGCTCTATTCTTTGCACTAA
NC_045512.2_21mer_win1_15084 15084 15104 2724 ATCACGTTTCTTATCTCGAGC 3706 CGAGCTCTATTCTTTGCACTA
NC_045512.2_21mer_win1_15085 15085 15105 2725 TCACGTTTCTTATCTCGAGCG 3707 GCGAGCTCTATTCTTTGCACT
NC_045512.2_21mer_win1_15086 15086 15106 2726 CACGTTTCTTATCTCGAGCGT 3708 TGCGAGCTCTATTCTTTGCAC
NC_045512.2_21mer_win1_15087 15087 15107 2727 ACGTTTCTTATCTCGAGCGTG 3709 GTGCGAGCTCTATTCTTTGCA
NC_045512.2_21mer_win1_15088 15088 15108 2728 CGTTTCTTATCTCGAGCGTGG 3710 GGTGCGAGCTCTATTCTTTGC
NC_045512.2_21mer_win1_15089 15089 15109 2729 GTTTCTTATCTCGAGCGTGGC 3711 CGGTGCGAGCTCTATTCTTTG
NC_045512.2_21mer_win1_15090 15090 15110 2730 TTTCTTATCTCGAGCGTGGCA 3712 ACGGTGCGAGCTCTATTCTTT
NC_045512.2_21mer_win1_15091 15091 15111 2731 TTCTTATCTCGAGCGTGGCAT 3713 TACGGTGCGAGCTCTATTCTT
NC_045512.2_21mer_win1_15092 15092 15112 2732 TCTTATCTCGAGCGTGGCATC 3714 CTACGGTGCGAGCTCTATTCT
NC_045512.2_21mer_win1_15093 15093 15113 2733 CTTATCTCGAGCGTGGCATCG 3715 GCTACGGTGCGAGCTCTATTC
NC_045512.2_21mer_win1_15094 15094 15114 2734 TTATCTCGAGCGTGGCATCGA 3716 AGCTACGGTGCGAGCTCTATT
NC_045512.2_21mer_win1_15095 15095 15115 2735 TATCTCGAGCGTGGCATCGAC 3717 CAGCTACGGTGCGAGCTCTAT
NC_045512.2_21mer_win1_15096 15096 15116 2736 ATCTCGAGCGTGGCATCGACC 3718 CCAGCTACGGTGCGAGCTCTA
NC_045512.2_21mer_win1_15097 15097 15117 2737 TCTCGAGCGTGGCATCGACCA 3719 ACCAGCTACGGTGCGAGCTCT
NC_045512.2_21mer_win1_15098 15098 15118 2738 CTCGAGCGTGGCATCGACCAC 3720 CACCAGCTACGGTGCGAGCTC
NC_045512.2_21mer_win1_15099 15099 15119 2739 TCGAGCGTGGCATCGACCACA 3721 ACACCAGCTACGGTGCGAGCT
NC_045512.2_21mer_win1_15100 15100 15120 2740 CGAGCGTGGCATCGACCACAG 3722 GACACCAGCTACGGTGCGAGC
NC_045512.2_21mer_win1_15101 15101 15121 2741 GAGCGTGGCATCGACCACAGA 3723 AGACACCAGCTACGGTGCGAG
NC_045512.2_21mer_win1_15102 15102 15122 2742 AGCGTGGCATCGACCACAGAG 3724 GAGACACCAGCTACGGTGCGA
NC_045512.2_21mer_win1_15103 15103 15123 2743 GCGTGGCATCGACCACAGAGA 3725 AGAGACACCAGCTACGGTGCG
NC_045512.2_21mer_win1_15104 15104 15124 2744 CGTGGCATCGACCACAGAGAT 3726 TAGAGACACCAGCTACGGTGC
NC_045512.2_21mer_win1_15105 15105 15125 2745 GTGGCATCGACCACAGAGATA 3727 ATAGAGACACCAGCTACGGTG
NC_045512.2_21mer_win1_15106 15106 15126 2746 TGGCATCGACCACAGAGATAG 3728 GATAGAGACACCAGCTACGGT
NC_045512.2_21mer_win1_15107 15107 15127 2747 GGCATCGACCACAGAGATAGA 3729 AGATAGAGACACCAGCTACGG
NC_045512.2_21mer_win1_15108 15108 15128 2748 GCATCGACCACAGAGATAGAC 3730 CAGATAGAGACACCAGCTACG
NC_045512.2_21mer_win1_15109 15109 15129 2749 CATCGACCACAGAGATAGACA 3731 ACAGATAGAGACACCAGCTAC
NC_045512.2_21mer_win1_15110 15110 15130 2750 ATCGACCACAGAGATAGACAT 3732 TACAGATAGAGACACCAGCTA
NC_045512.2_21mer_win1_15111 15111 15131 2751 TCGACCACAGAGATAGACATC 3733 CTACAGATAGAGACACCAGCT
NC_045512.2_21mer_win1_15112 15112 15132 2752 CGACCACAGAGATAGACATCA 3734 ACTACAGATAGAGACACCAGC
NC_045512.2_21mer_win1_15113 15113 15133 2753 GACCACAGAGATAGACATCAT 3735 TACTACAGATAGAGACACCAG
NC_045512.2_21mer_win1_15114 15114 15134 2754 ACCACAGAGATAGACATCATG 3736 GTACTACAGATAGAGACACCA
NC_045512.2_21mer_win1_15115 15115 15135 2755 CCACAGAGATAGACATCATGA 3737 AGTACTACAGATAGAGACACC
NC_045512.2_21mer_win1_15116 15116 15136 2756 CACAGAGATAGACATCATGAT 3738 TAGTACTACAGATAGAGACAC
NC_045512.2_21mer_win1_15117 15117 15137 2757 ACAGAGATAGACATCATGATA 3739 ATAGTACTACAGATAGAGACA
NC_045512.2_21mer_win1_15118 15118 15138 2758 CAGAGATAGACATCATGATAC 3740 CATAGTACTACAGATAGAGAC
NC_045512.2_21mer_win1_15119 15119 15139 2759 AGAGATAGACATCATGATACT 3741 TCATAGTACTACAGATAGAGA
NC_045512.2_21mer_win1_15120 15120 15140 2760 GAGATAGACATCATGATACTG 3742 GTCATAGTACTACAGATAGAG
NC_045512.2_21mer_win1_15172 15172 15192 2761 AGTTATCGGCGGTGATCTCCT 3743 TCCTCTAGTGGCGGCTATTGA
NC_045512.2_21mer_win1_15173 15173 15193 2762 GTTATCGGCGGTGATCTCCTC 3744 CTCCTCTAGTGGCGGCTATTG
NC_045512.2_21mer_win1_15174 15174 15194 2763 TTATCGGCGGTGATCTCCTCG 3745 GCTCCTCTAGTGGCGGCTATT
NC_045512.2_21mer_win1_15175 15175 15195 2764 TATCGGCGGTGATCTCCTCGA 3746 AGCTCCTCTAGTGGCGGCTAT
NC_045512.2_21mer_win1_15176 15176 15196 2765 ATCGGCGGTGATCTCCTCGAT 3747 TAGCTCCTCTAGTGGCGGCTA
NC_045512.2_21mer_win1_15177 15177 15197 2766 TCGGCGGTGATCTCCTCGATG 3748 GTAGCTCCTCTAGTGGCGGCT
NC_045512.2_21mer_win1_15178 15178 15198 2767 CGGCGGTGATCTCCTCGATGA 3749 AGTAGCTCCTCTAGTGGCGGC
NC_045512.2_21mer_win1_15179 15179 15199 2768 GGCGGTGATCTCCTCGATGAC 3750 CAGTAGCTCCTCTAGTGGCGG
NC_045512.2_21mer_win1_15180 15180 15200 2769 GCGGTGATCTCCTCGATGACA 3751 ACAGTAGCTCCTCTAGTGGCG
NC_045512.2_21mer_win1_15310 15310 15330 2770 TCTCGGTACGGATTGTACGAA 3752 AAGCATGTTAGGCATGGCTCT
NC_045512.2_21mer_win1_15311 15311 15331 2771 CTCGGTACGGATTGTACGAAT 3753 TAAGCATGTTAGGCATGGCTC
NC_045512.2_21mer_win1_15312 15312 15332 2772 TCGGTACGGATTGTACGAATC 3754 CTAAGCATGTTAGGCATGGCT
NC_045512.2_21mer_win1_15346 15346 15366 2773 GAACAAGAACGAGCGTTTGTA 3755 ATGTTTGCGAGCAAGAACAAG
NC_045512.2_21mer_win1_15347 15347 15367 2774 AACAAGAACGAGCGTTTGTAT 3756 TATGTTTGCGAGCAAGAACAA
NC_045512.2_21mer_win1_15496 15496 15516 2775 TGTTGACGAATACGATTATCA 3757 ACTATTAGCATAAGCAGTTGT
NC_045512.2_21mer_win1_15497 15497 15517 2776 GTTGACGAATACGATTATCAC 3758 CACTATTAGCATAAGCAGTTG
NC_045512.2_21mer_win1_15498 15498 15518 2777 TTGACGAATACGATTATCACA 3759 ACACTATTAGCATAAGCAGTT
NC_045512.2_21mer_win1_15622 15622 15642 2778 ATACTCACAGAGATATCTTTA 3760 ATTTCTATAGAGACACTCATA
NC_045512.2_21mer_win1_15623 15623 15643 2779 TACTCACAGAGATATCTTTAT 3761 TATTTCTATAGAGACACTCAT
NC_045512.2_21mer_win1_15624 15624 15644 2780 ACTCACAGAGATATCTTTATC 3762 CTATTTCTATAGAGACACTCA
NC_045512.2_21mer_win1_15838 15838 15858 2781 ACCTGACTCTGACTGGAATGA 3763 AGTAAGGTCAGTCTCAGTCCA
NC_045512.2_21mer_win1_15839 15839 15859 2782 CCTGACTCTGACTGGAATGAT 3764 TAGTAAGGTCAGTCTCAGTCC
NC_045512.2_21mer_win1_15840 15840 15860 2783 CTGACTCTGACTGGAATGATT 3765 TTAGTAAGGTCAGTCTCAGTC
NC_045512.2_21mer_win1_15841 15841 15861 2784 TGACTCTGACTGGAATGATTT 3766 TTTAGTAAGGTCAGTCTCAGT
NC_045512.2_21mer_win1_15842 15842 15862 2785 GACTCTGACTGGAATGATTTC 3767 CTTTAGTAAGGTCAGTCTCAG
NC_045512.2_21mer_win1_15843 15843 15863 2786 ACTCTGACTGGAATGATTTCC 3768 CCTTTAGTAAGGTCAGTCTCA
NC_045512.2_21mer_win1_15844 15844 15864 2787 CTCTGACTGGAATGATTTCCT 3769 TCCTTTAGTAAGGTCAGTCTC
NC_045512.2_21mer_win1_15845 15845 15865 2788 TCTGACTGGAATGATTTCCTG 3770 GTCCTTTAGTAAGGTCAGTCT
NC_045512.2_21mer_win1_15846 15846 15866 2789 CTGACTGGAATGATTTCCTGG 3771 GGTCCTTTAGTAAGGTCAGTC
NC_045512.2_21mer_win1_15847 15847 15867 2790 TGACTGGAATGATTTCCTGGA 3772 AGGTCCTTTAGTAAGGTCAGT
NC_045512.2_21mer_win1_15848 15848 15868 2791 GACTGGAATGATTTCCTGGAG 3773 GAGGTCCTTTAGTAAGGTCAG
NC_045512.2_21mer_win1_15849 15849 15869 2792 ACTGGAATGATTTCCTGGAGT 3774 TGAGGTCCTTTAGTAAGGTCA
NC_045512.2_21mer_win1_15985 15985 16005 2793 TTTTGTCTACCATGTGAATAC 3775 CATAAGTGTACCATCTGTTTT
NC_045512.2_21mer_win1_15986 15986 16006 2794 TTTGTCTACCATGTGAATACT 3776 TCATAAGTGTACCATCTGTTT
NC_045512.2_21mer_win1_15987 15987 16007 2795 TTGTCTACCATGTGAATACTA 3777 ATCATAAGTGTACCATCTGTT
NC_045512.2_21mer_win1_15988 15988 16008 2796 TGTCTACCATGTGAATACTAA 3778 AATCATAAGTGTACCATCTGT
NC_045512.2_21mer_win1_15989 15989 16009 2797 GTCTACCATGTGAATACTAAC 3779 CAATCATAAGTGTACCATCTG
NC_045512.2_21mer_win1_15990 15990 16010 2798 TCTACCATGTGAATACTAACT 3780 TCAATCATAAGTGTACCATCT
NC_045512.2_21mer_win1_16057 16057 16077 2799 GGATTAGTCCTCATACGACTA 3781 ATCAGCATACTCCTGATTAGG
NC_045512.2_21mer_win1_16058 16058 16078 2800 GATTAGTCCTCATACGACTAC 3782 CATCAGCATACTCCTGATTAG
NC_045512.2_21mer_win1_16059 16059 16079 2801 ATTAGTCCTCATACGACTACA 3783 ACATCAGCATACTCCTGATTA
NC_045512.2_21mer_win1_16822 16822 16842 2802 CCTCTCATGTGGAAACTTTTT 3784 TTTTTCAAAGGTGTACTCTCC
NC_045512.2_21mer_win1_16823 16823 16843 2803 CTCTCATGTGGAAACTTTTTC 3785 CTTTTTCAAAGGTGTACTCTC
NC_045512.2_21mer_win1_16824 16824 16844 2804 TCTCATGTGGAAACTTTTTCC 3786 CCTTTTTCAAAGGTGTACTCT
NC_045512.2_21mer_win1_16825 16825 16845 2805 CTCATGTGGAAACTTTTTCCA 3787 ACCTTTTTCAAAGGTGTACTC
NC_045512.2_21mer_win1_16826 16826 16846 2806 TCATGTGGAAACTTTTTCCAC 3788 CACCTTTTTCAAAGGTGTACT
NC_045512.2_21mer_win1_16827 16827 16847 2807 CATGTGGAAACTTTTTCCACT 3789 TCACCTTTTTCAAAGGTGTAC
NC_045512.2_21mer_win1_16828 16828 16848 2808 ATGTGGAAACTTTTTCCACTG 3790 GTCACCTTTTTCAAAGGTGTA
NC_045512.2_21mer_win1_16829 16829 16849 2809 TGTGGAAACTTTTTCCACTGA 3791 AGTCACCTTTTTCAAAGGTGT
NC_045512.2_21mer_win1_16830 16830 16850 2810 GTGGAAACTTTTTCCACTGAT 3792 TAGTCACCTTTTTCAAAGGTG
NC_045512.2_21mer_win1_16831 16831 16851 2811 TGGAAACTTTTTCCACTGATA 3793 ATAGTCACCTTTTTCAAAGGT
NC_045512.2_21mer_win1_16832 16832 16852 2812 GGAAACTTTTTCCACTGATAC 3794 CATAGTCACCTTTTTCAAAGG
NC_045512.2_21mer_win1_16833 16833 16853 2813 GAAACTTTTTCCACTGATACC 3795 CCATAGTCACCTTTTTCAAAG
NC_045512.2_21mer_win1_16834 16834 16854 2814 AAACTTTTTCCACTGATACCA 3796 ACCATAGTCACCTTTTTCAAA
NC_045512.2_21mer_win1_16835 16835 16855 2815 AACTTTTTCCACTGATACCAC 3797 CACCATAGTCACCTTTTTCAA
NC_045512.2_21mer_win1_16836 16836 16856 2816 ACTTTTTCCACTGATACCACT 3798 TCACCATAGTCACCTTTTTCA
NC_045512.2_21mer_win1_16837 16837 16857 2817 CTTTTTCCACTGATACCACTA 3799 ATCACCATAGTCACCTTTTTC
NC_045512.2_21mer_win1_16838 16838 16858 2818 TTTTTCCACTGATACCACTAC 3800 CATCACCATAGTCACCTTTTT
NC_045512.2_21mer_win1_16839 16839 16859 2819 TTTTCCACTGATACCACTACG 3801 GCATCACCATAGTCACCTTTT
NC_045512.2_21mer_win1_16840 16840 16860 2820 TTTCCACTGATACCACTACGA 3802 AGCATCACCATAGTCACCTTT
NC_045512.2_21mer_win1_16841 16841 16861 2821 TTCCACTGATACCACTACGAC 3803 CAGCATCACCATAGTCACCTT
NC_045512.2_21mer_win1_16842 16842 16862 2822 TCCACTGATACCACTACGACA 3804 ACAGCATCACCATAGTCACCT
NC_045512.2_21mer_win1_16843 16843 16863 2823 CCACTGATACCACTACGACAA 3805 AACAGCATCACCATAGTCACC
NC_045512.2_21mer_win1_16844 16844 16864 2824 CACTGATACCACTACGACAAC 3806 CAACAGCATCACCATAGTCAC
NC_045512.2_21mer_win1_16845 16845 16865 2825 ACTGATACCACTACGACAACA 3807 ACAACAGCATCACCATAGTCA
NC_045512.2_21mer_win1_16954 16954 16974 2826 GATCACGGTGTTCTCGTGATA 3808 ATAGTGCTCTTGTGGCACTAG
NC_045512.2_21mer_win1_16955 16955 16975 2827 ATCACGGTGTTCTCGTGATAC 3809 CATAGTGCTCTTGTGGCACTA
NC_045512.2_21mer_win1_16956 16956 16976 2828 TCACGGTGTTCTCGTGATACA 3810 ACATAGTGCTCTTGTGGCACT
NC_045512.2_21mer_win1_17008 17008 17028 2829 TAGAGTCTACTCAAAAGATCG 3811 GCTAGAAAACTCATCTGAGAT
NC_045512.2_21mer_win1_17009 17009 17029 2830 AGAGTCTACTCAAAAGATCGT 3812 TGCTAGAAAACTCATCTGAGA
NC_045512.2_21mer_win1_17010 17010 17030 2831 GAGTCTACTCAAAAGATCGTT 3813 TTGCTAGAAAACTCATCTGAG
NC_045512.2_21mer_win1_17011 17011 17031 2832 AGTCTACTCAAAAGATCGTTA 3814 ATTGCTAGAAAACTCATCTGA
NC_045512.2_21mer_win1_17012 17012 17032 2833 GTCTACTCAAAAGATCGTTAC 3815 CATTGCTAGAAAACTCATCTG
NC_045512.2_21mer_win1_17013 17013 17033 2834 TCTACTCAAAAGATCGTTACA 3816 ACATTGCTAGAAAACTCATCT
NC_045512.2_21mer_win1_17014 17014 17034 2835 CTACTCAAAAGATCGTTACAA 3817 AACATTGCTAGAAAACTCATC
NC_045512.2_21mer_win1_17015 17015 17035 2836 TACTCAAAAGATCGTTACAAC 3818 CAACATTGCTAGAAAACTCAT
NC_045512.2_21mer_win1_17016 17016 17036 2837 ACTCAAAAGATCGTTACAACG 3819 GCAACATTGCTAGAAAACTCA
NC_045512.2_21mer_win1_17017 17017 17037 2838 CTCAAAAGATCGTTACAACGT 3820 TGCAACATTGCTAGAAAACTC
NC_045512.2_21mer_win1_17018 17018 17038 2839 TCAAAAGATCGTTACAACGTT 3821 TTGCAACATTGCTAGAAAACT
NC_045512.2_21mer_win1_17019 17019 17039 2840 CAAAAGATCGTTACAACGTTT 3822 TTTGCAACATTGCTAGAAAAC
NC_045512.2_21mer_win1_17020 17020 17040 2841 AAAAGATCGTTACAACGTTTA 3823 ATTTGCAACATTGCTAGAAAA
NC_045512.2_21mer_win1_17021 17021 17041 2842 AAAGATCGTTACAACGTTTAA 3824 AATTTGCAACATTGCTAGAAA
NC_045512.2_21mer_win1_17022 17022 17042 2843 AAGATCGTTACAACGTTTAAT 3825 TAATTTGCAACATTGCTAGAA
NC_045512.2_21mer_win1_17080 17080 17100 2844 CCTGGTGGACCATGACCATTC 3826 CTTACCAGTACCAGGTGGTCC
NC_045512.2_21mer_win1_17081 17081 17101 2845 CTGGTGGACCATGACCATTCT 3827 TCTTACCAGTACCAGGTGGTC
NC_045512.2_21mer_win1_17082 17082 17102 2846 TGGTGGACCATGACCATTCTC 3828 CTCTTACCAGTACCAGGTGGT
NC_045512.2_21mer_win1_17083 17083 17103 2847 GGTGGACCATGACCATTCTCA 3829 ACTCTTACCAGTACCAGGTGG
NC_045512.2_21mer_win1_17084 17084 17104 2848 GTGGACCATGACCATTCTCAG 3830 GACTCTTACCAGTACCAGGTG
NC_045512.2_21mer_win1_17085 17085 17105 2849 TGGACCATGACCATTCTCAGT 3831 TGACTCTTACCAGTACCAGGT
NC_045512.2_21mer_win1_17086 17086 17106 2850 GGACCATGACCATTCTCAGTA 3832 ATGACTCTTACCAGTACCAGG
NC_045512.2_21mer_win1_17087 17087 17107 2851 GACCATGACCATTCTCAGTAA 3833 AATGACTCTTACCAGTACCAG
NC_045512.2_21mer_win1_17088 17088 17108 2852 ACCATGACCATTCTCAGTAAA 3834 AAATGACTCTTACCAGTACCA
NC_045512.2_21mer_win1_17089 17089 17109 2853 CCATGACCATTCTCAGTAAAA 3835 AAAATGACTCTTACCAGTACC
NC_045512.2_21mer_win1_17090 17090 17110 2854 CATGACCATTCTCAGTAAAAC 3836 CAAAATGACTCTTACCAGTAC
NC_045512.2_21mer_win1_17091 17091 17111 2855 ATGACCATTCTCAGTAAAACG 3837 GCAAAATGACTCTTACCAGTA
NC_045512.2_21mer_win1_17269 17269 17289 2856 TTTAAGTTTCACTTAAGTTGT 3838 TGTTGAATTCACTTTGAATTT
NC_045512.2_21mer_win1_18100 18100 18120 2857 TGTGTCCGTGGATGTGTGGAG 3839 GAGGTGTGTAGGTGCCTGTGT
NC_045512.2_21mer_win1_18101 18101 18121 2858 GTGTCCGTGGATGTGTGGAGT 3840 TGAGGTGTGTAGGTGCCTGTG
NC_045512.2_21mer_win1_18102 18102 18122 2859 TGTCCGTGGATGTGTGGAGTC 3841 CTGAGGTGTGTAGGTGCCTGT
NC_045512.2_21mer_win1_18196 18196 18216 2860 TCTGAGTAGAGATACTACCCA 3842 ACCCATCATAGAGATGAGTCT
NC_045512.2_21mer_win1_18197 18197 18217 2861 CTGAGTAGAGATACTACCCAA 3843 AACCCATCATAGAGATGAGTC
NC_045512.2_21mer_win1_18198 18198 18218 2862 TGAGTAGAGATACTACCCAAA 3844 AAACCCATCATAGAGATGAGT
NC_045512.2_21mer_win1_19618 19618 19638 2863 GTCTCAAATCTTTTACACCGA 3845 AGCCACATTTTCTAAACTCTG
NC_045512.2_21mer_win1_19619 19619 19639 2864 TCTCAAATCTTTTACACCGAA 3846 AAGCCACATTTTCTAAACTCT
NC_045512.2_21mer_win1_20107 20107 20127 2865 TTACCTCAGTGTAATTAACCT 3847 TCCAATTAATGTGACTCCATT
NC_045512.2_21mer_win1_20108 20108 20128 2866 TACCTCAGTGTAATTAACCTC 3848 CTCCAATTAATGTGACTCCAT
NC_045512.2_21mer_win1_20109 20109 20129 2867 ACCTCAGTGTAATTAACCTCT 3849 TCTCCAATTAATGTGACTCCA
NC_045512.2_21mer_win1_20110 20110 20130 2868 CCTCAGTGTAATTAACCTCTT 3850 TTCTCCAATTAATGTGACTCC
NC_045512.2_21mer_win1_21502 21502 21522 2869 TAATCTCTTTTGTTGTCTCAA 3851 AACTCTGTTGTTTTCTCTAAT
NC_045512.2_21mer_win1_21503 21503 21523 2870 AATCTCTTTTGTTGTCTCAAC 3852 CAACTCTGTTGTTTTCTCTAA
NC_045512.2_21mer_win1_21504 21504 21524 2871 ATCTCTTTTGTTGTCTCAACA 3853 ACAACTCTGTTGTTTTCTCTA
NC_045512.2_21mer_win1_24302 24302 24322 2872 TTACAAGAGATACTCTTGGTT 3854 TTGGTTCTCATAGAGAACATT
NC_045512.2_21mer_win1_24303 24303 24323 2873 TACAAGAGATACTCTTGGTTT 3855 TTTGGTTCTCATAGAGAACAT
NC_045512.2_21mer_win1_24304 24304 24324 2874 ACAAGAGATACTCTTGGTTTT 3856 TTTTGGTTCTCATAGAGAACA
NC_045512.2_21mer_win1_24305 24305 24325 2875 CAAGAGATACTCTTGGTTTTT 3857 TTTTTGGTTCTCATAGAGAAC
NC_045512.2_21mer_win1_24620 24620 24640 2876 CGAAGACGATTAGAACGACGA 3858 AGCAGCAAGATTAGCAGAAGC
NC_045512.2_21mer_win1_24621 24621 24641 2877 GAAGACGATTAGAACGACGAT 3859 TAGCAGCAAGATTAGCAGAAG
NC_045512.2_21mer_win1_24622 24622 24642 2878 AAGACGATTAGAACGACGATG 3860 GTAGCAGCAAGATTAGCAGAA
NC_045512.2_21mer_win1_24623 24623 24643 2879 AGACGATTAGAACGACGATGA 3861 AGTAGCAGCAAGATTAGCAGA
NC_045512.2_21mer_win1_24624 24624 24644 2880 GACGATTAGAACGACGATGAT 3862 TAGTAGCAGCAAGATTAGCAG
NC_045512.2_21mer_win1_24625 24625 24645 2881 ACGATTAGAACGACGATGATT 3863 TTAGTAGCAGCAAGATTAGCA
NC_045512.2_21mer_win1_24626 24626 24646 2882 CGATTAGAACGACGATGATTT 3864 TTTAGTAGCAGCAAGATTAGC
NC_045512.2_21mer_win1_24627 24627 24647 2883 GATTAGAACGACGATGATTTT 3865 TTTTAGTAGCAGCAAGATTAG
NC_045512.2_21mer_win1_24628 24628 24648 2884 ATTAGAACGACGATGATTTTA 3866 ATTTTAGTAGCAGCAAGATTA
NC_045512.2_21mer_win1_24629 24629 24649 2885 TTAGAACGACGATGATTTTAC 3867 CATTTTAGTAGCAGCAAGATT
NC_045512.2_21mer_win1_24630 24630 24650 2886 TAGAACGACGATGATTTTACA 3868 ACATTTTAGTAGCAGCAAGAT
NC_045512.2_21mer_win1_24631 24631 24651 2887 AGAACGACGATGATTTTACAG 3869 GACATTTTAGTAGCAGCAAGA
NC_045512.2_21mer_win1_24662 24662 24682 2888 GAACCTGTTAGTTTTTCTCAA 3870 AACTCTTTTTGATTGTCCAAG
NC_045512.2_21mer_win1_24663 24663 24683 2889 AACCTGTTAGTTTTTCTCAAC 3871 CAACTCTTTTTGATTGTCCAA
NC_045512.2_21mer_win1_24664 24664 24684 2890 ACCTGTTAGTTTTTCTCAACT 3872 TCAACTCTTTTTGATTGTCCA
NC_045512.2_21mer_win1_25034 25034 25054 2891 TTAGTATGTAGTGGTCTACAA 3873 AACATCTGGTGATGTATGATT
NC_045512.2_21mer_win1_25035 25035 25055 2892 TAGTATGTAGTGGTCTACAAC 3874 CAACATCTGGTGATGTATGAT
NC_045512.2_21mer_win1_25036 25036 25056 2893 AGTATGTAGTGGTCTACAACT 3875 TCAACATCTGGTGATGTATGA
NC_045512.2_21mer_win1_25037 25037 25057 2894 GTATGTAGTGGTCTACAACTA 3876 ATCAACATCTGGTGATGTATG
NC_045512.2_21mer_win1_25104 25104 25124 2895 TTCTTTAACTGGCGGAGTTAC 3877 CATTGAGGCGGTCAATTTCTT
NC_045512.2_21mer_win1_25105 25105 25125 2896 TCTTTAACTGGCGGAGTTACT 3878 TCATTGAGGCGGTCAATTTCT
NC_045512.2_21mer_win1_25106 25106 25126 2897 CTTTAACTGGCGGAGTTACTC 3879 CTCATTGAGGCGGTCAATTTC
NC_045512.2_21mer_win1_25107 25107 25127 2898 TTTAACTGGCGGAGTTACTCC 3880 CCTCATTGAGGCGGTCAATTT
NC_045512.2_21mer_win1_25108 25108 25128 2899 TTAACTGGCGGAGTTACTCCA 3881 ACCTCATTGAGGCGGTCAATT
NC_045512.2_21mer_win1_25364 25364 25384 2900 CAGTTTAATGTAATGTGTATT 3882 TTATGTGTAATGTAATTTGAC
NC_045512.2_21mer_win1_25365 25365 25385 2901 AGTTTAATGTAATGTGTATTT 3883 TTTATGTGTAATGTAATTTGA
NC_045512.2_21mer_win1_25366 25366 25386 2902 GTTTAATGTAATGTGTATTTG 3884 GTTTATGTGTAATGTAATTTG
NC_045512.2_21mer_win1_25367 25367 25387 2903 TTTAATGTAATGTGTATTTGC 3885 CGTTTATGTGTAATGTAATTT
NC_045512.2_21mer_win1_25502 25502 25522 2904 ATGTTCGGAGTGAGGGAAAGC 3886 CGAAAGGGAGTGAGGCTTGTA
NC_045512.2_21mer_win1_25503 25503 25523 2905 TGTTCGGAGTGAGGGAAAGCC 3887 CCGAAAGGGAGTGAGGCTTGT
NC_045512.2_21mer_win1_25504 25504 25524 2906 GTTCGGAGTGAGGGAAAGCCT 3888 TCCGAAAGGGAGTGAGGCTTG
NC_045512.2_21mer_win1_25505 25505 25525 2907 TTCGGAGTGAGGGAAAGCCTA 3889 ATCCGAAAGGGAGTGAGGCTT
NC_045512.2_21mer_win1_25506 25506 25526 2908 TCGGAGTGAGGGAAAGCCTAC 3890 CATCCGAAAGGGAGTGAGGCT
NC_045512.2_21mer_win1_25507 25507 25527 2909 CGGAGTGAGGGAAAGCCTACC 3891 CCATCCGAAAGGGAGTGAGGC
NC_045512.2_21mer_win1_25508 25508 25528 2910 GGAGTGAGGGAAAGCCTACCG 3892 GCCATCCGAAAGGGAGTGAGG
NC_045512.2_21mer_win1_25509 25509 25529 2911 GAGTGAGGGAAAGCCTACCGA 3893 AGCCATCCGAAAGGGAGTGAG
NC_045512.2_21mer_win1_25510 25510 25530 2912 AGTGAGGGAAAGCCTACCGAA 3894 AAGCCATCCGAAAGGGAGTGA
NC_045512.2_21mer_win1_26191 26191 26211 2913 GGCTGCTGCTGATGATCGCAC 3895 CACGCTAGTAGTCGTCGTCGG
NC_045512.2_21mer_win1_26192 26192 26212 2914 GCTGCTGCTGATGATCGCACG 3896 GCACGCTAGTAGTCGTCGTCG
NC_045512.2_21mer_win1_26193 26193 26213 2915 CTGCTGCTGATGATCGCACGG 3897 GGCACGCTAGTAGTCGTCGTC
NC_045512.2_21mer_win1_26194 26194 26214 2916 TGCTGCTGATGATCGCACGGA 3898 AGGCACGCTAGTAGTCGTCGT
NC_045512.2_21mer_win1_26195 26195 26215 2917 GCTGCTGATGATCGCACGGAA 3899 AAGGCACGCTAGTAGTCGTCG
NC_045512.2_21mer_win1_26196 26196 26216 2918 CTGCTGATGATCGCACGGAAA 3900 AAAGGCACGCTAGTAGTCGTC
NC_045512.2_21mer_win1_26197 26197 26217 2919 TGCTGATGATCGCACGGAAAC 3901 CAAAGGCACGCTAGTAGTCGT
NC_045512.2_21mer_win1_26198 26198 26218 2920 GCTGATGATCGCACGGAAACA 3902 ACAAAGGCACGCTAGTAGTCG
NC_045512.2_21mer_win1_26199 26199 26219 2921 CTGATGATCGCACGGAAACAT 3903 TACAAAGGCACGCTAGTAGTC
NC_045512.2_21mer_win1_26200 26200 26220 2922 TGATGATCGCACGGAAACATT 3904 TTACAAAGGCACGCTAGTAGT
NC_045512.2_21mer_win1_26201 26201 26221 2923 GATGATCGCACGGAAACATTC 3905 CTTACAAAGGCACGCTAGTAG
NC_045512.2_21mer_win1_26202 26202 26222 2924 ATGATCGCACGGAAACATTCG 3906 GCTTACAAAGGCACGCTAGTA
NC_045512.2_21mer_win1_26203 26203 26223 2925 TGATCGCACGGAAACATTCGT 3907 TGCTTACAAAGGCACGCTAGT
NC_045512.2_21mer_win1_26204 26204 26224 2926 GATCGCACGGAAACATTCGTG 3908 GTGCTTACAAAGGCACGCTAG
NC_045512.2_21mer_win1_26205 26205 26225 2927 ATCGCACGGAAACATTCGTGT 3909 TGTGCTTACAAAGGCACGCTA
NC_045512.2_21mer_win1_26206 26206 26226 2928 TCGCACGGAAACATTCGTGTT 3910 TTGTGCTTACAAAGGCACGCT
NC_045512.2_21mer_win1_26207 26207 26227 2929 CGCACGGAAACATTCGTGTTC 3911 CTTGTGCTTACAAAGGCACGC
NC_045512.2_21mer_win1_26232 26232 26252 2930 ACTCATGCTTGAATACATGAG 3912 GAGTACATAAGTTCGTACTCA
NC_045512.2_21mer_win1_26233 26233 26253 2931 CTCATGCTTGAATACATGAGT 3913 TGAGTACATAAGTTCGTACTC
NC_045512.2_21mer_win1_26234 26234 26254 2932 TCATGCTTGAATACATGAGTA 3914 ATGAGTACATAAGTTCGTACT
NC_045512.2_21mer_win1_26235 26235 26255 2933 CATGCTTGAATACATGAGTAA 3915 AATGAGTACATAAGTTCGTAC
NC_045512.2_21mer_win1_26236 26236 26256 2934 ATGCTTGAATACATGAGTAAG 3916 GAATGAGTACATAAGTTCGTA
NC_045512.2_21mer_win1_26237 26237 26257 2935 TGCTTGAATACATGAGTAAGC 3917 CGAATGAGTACATAAGTTCGT
NC_045512.2_21mer_win1_26238 26238 26258 2936 GCTTGAATACATGAGTAAGCA 3918 ACGAATGAGTACATAAGTTCG
NC_045512.2_21mer_win1_26239 26239 26259 2937 CTTGAATACATGAGTAAGCAA 3919 AACGAATGAGTACATAAGTTC
NC_045512.2_21mer_win1_26240 26240 26260 2938 TTGAATACATGAGTAAGCAAA 3920 AAACGAATGAGTACATAAGTT
NC_045512.2_21mer_win1_26241 26241 26261 2939 TGAATACATGAGTAAGCAAAG 3921 GAAACGAATGAGTACATAAGT
NC_045512.2_21mer_win1_26242 26242 26262 2940 GAATACATGAGTAAGCAAAGC 3922 CGAAACGAATGAGTACATAAG
NC_045512.2_21mer_win1_26243 26243 26263 2941 AATACATGAGTAAGCAAAGCC 3923 CCGAAACGAATGAGTACATAA
NC_045512.2_21mer_win1_26244 26244 26264 2942 ATACATGAGTAAGCAAAGCCT 3924 TCCGAAACGAATGAGTACATA
NC_045512.2_21mer_win1_26245 26245 26265 2943 TACATGAGTAAGCAAAGCCTT 3925 TTCCGAAACGAATGAGTACAT
NC_045512.2_21mer_win1_26246 26246 26266 2944 ACATGAGTAAGCAAAGCCTTC 3926 CTTCCGAAACGAATGAGTACA
NC_045512.2_21mer_win1_26247 26247 26267 2945 CATGAGTAAGCAAAGCCTTCT 3927 TCTTCCGAAACGAATGAGTAC
NC_045512.2_21mer_win1_26269 26269 26289 2946 TGTCCATGCAATTATCAATTA 3928 ATTAACTATTAACGTACCTGT
NC_045512.2_21mer_win1_26270 26270 26290 2947 GTCCATGCAATTATCAATTAT 3929 TATTAACTATTAACGTACCTG
NC_045512.2_21mer_win1_26271 26271 26291 2948 TCCATGCAATTATCAATTATC 3930 CTATTAACTATTAACGTACCT
NC_045512.2_21mer_win1_26272 26272 26292 2949 CCATGCAATTATCAATTATCG 3931 GCTATTAACTATTAACGTACC
NC_045512.2_21mer_win1_26273 26273 26293 2950 CATGCAATTATCAATTATCGC 3932 CGCTATTAACTATTAACGTAC
NC_045512.2_21mer_win1_26274 26274 26294 2951 ATGCAATTATCAATTATCGCA 3933 ACGCTATTAACTATTAACGTA
NC_045512.2_21mer_win1_26275 26275 26295 2952 TGCAATTATCAATTATCGCAT 3934 TACGCTATTAACTATTAACGT
NC_045512.2_21mer_win1_26276 26276 26296 2953 GCAATTATCAATTATCGCATG 3935 GTACGCTATTAACTATTAACG
NC_045512.2_21mer_win1_26277 26277 26297 2954 CAATTATCAATTATCGCATGA 3936 AGTACGCTATTAACTATTAAC
NC_045512.2_21mer_win1_26278 26278 26298 2955 AATTATCAATTATCGCATGAA 3937 AAGTACGCTATTAACTATTAA
NC_045512.2_21mer_win1_26279 26279 26299 2956 ATTATCAATTATCGCATGAAG 3938 GAAGTACGCTATTAACTATTA
NC_045512.2_21mer_win1_26280 26280 26300 2957 TTATCAATTATCGCATGAAGA 3939 AGAAGTACGCTATTAACTATT
NC_045512.2_21mer_win1_26281 26281 26301 2958 TATCAATTATCGCATGAAGAA 3940 AAGAAGTACGCTATTAACTAT
NC_045512.2_21mer_win1_26282 26282 26302 2959 ATCAATTATCGCATGAAGAAA 3941 AAAGAAGTACGCTATTAACTA
NC_045512.2_21mer_win1_26283 26283 26303 2960 TCAATTATCGCATGAAGAAAA 3942 AAAAGAAGTACGCTATTAACT
NC_045512.2_21mer_win1_26284 26284 26304 2961 CAATTATCGCATGAAGAAAAA 3943 AAAAAGAAGTACGCTATTAAC
NC_045512.2_21mer_win1_26285 26285 26305 2962 AATTATCGCATGAAGAAAAAG 3944 GAAAAAGAAGTACGCTATTAA
NC_045512.2_21mer_win1_26286 26286 26306 2963 ATTATCGCATGAAGAAAAAGA 3945 AGAAAAAGAAGTACGCTATTA
NC_045512.2_21mer_win1_26287 26287 26307 2964 TTATCGCATGAAGAAAAAGAA 3946 AAGAAAAAGAAGTACGCTATT
NC_045512.2_21mer_win1_26288 26288 26308 2965 TATCGCATGAAGAAAAAGAAC 3947 CAAGAAAAAGAAGTACGCTAT
NC_045512.2_21mer_win1_26289 26289 26309 2966 ATCGCATGAAGAAAAAGAACG 3948 GCAAGAAAAAGAAGTACGCTA
NC_045512.2_21mer_win1_26290 26290 26310 2967 TCGCATGAAGAAAAAGAACGA 3949 AGCAAGAAAAAGAAGTACGCT
NC_045512.2_21mer_win1_26291 26291 26311 2968 CGCATGAAGAAAAAGAACGAA 3950 AAGCAAGAAAAAGAAGTACGC
NC_045512.2_21mer_win1_26292 26292 26312 2969 GCATGAAGAAAAAGAACGAAA 3951 AAAGCAAGAAAAAGAAGTACG
NC_045512.2_21mer_win1_26293 26293 26313 2970 CATGAAGAAAAAGAACGAAAG 3952 GAAAGCAAGAAAAAGAAGTAC
NC_045512.2_21mer_win1_26294 26294 26314 2971 ATGAAGAAAAAGAACGAAAGC 3953 CGAAAGCAAGAAAAAGAAGTA
NC_045512.2_21mer_win1_26295 26295 26315 2972 TGAAGAAAAAGAACGAAAGCA 3954 ACGAAAGCAAGAAAAAGAAGT
NC_045512.2_21mer_win1_26296 26296 26316 2973 GAAGAAAAAGAACGAAAGCAC 3955 CACGAAAGCAAGAAAAAGAAG
NC_045512.2_21mer_win1_26297 26297 26317 2974 AAGAAAAAGAACGAAAGCACC 3956 CCACGAAAGCAAGAAAAAGAA
NC_045512.2_21mer_win1_26298 26298 26318 2975 AGAAAAAGAACGAAAGCACCA 3957 ACCACGAAAGCAAGAAAAAGA
NC_045512.2_21mer_win1_26299 26299 26319 2976 GAAAAAGAACGAAAGCACCAT 3958 TACCACGAAAGCAAGAAAAAG
NC_045512.2_21mer_win1_26300 26300 26320 2977 AAAAAGAACGAAAGCACCATA 3959 ATACCACGAAAGCAAGAAAAA
NC_045512.2_21mer_win1_26301 26301 26321 2978 AAAAGAACGAAAGCACCATAA 3960 AATACCACGAAAGCAAGAAAA
NC_045512.2_21mer_win1_26302 26302 26322 2979 AAAGAACGAAAGCACCATAAG 3961 GAATACCACGAAAGCAAGAAA
NC_045512.2_21mer_win1_26303 26303 26323 2980 AAGAACGAAAGCACCATAAGA 3962 AGAATACCACGAAAGCAAGAA
NC_045512.2_21mer_win1_26304 26304 26324 2981 AGAACGAAAGCACCATAAGAA 3963 AAGAATACCACGAAAGCAAGA
NC_045512.2_21mer_win1_26305 26305 26325 2982 GAACGAAAGCACCATAAGAAC 3964 CAAGAATACCACGAAAGCAAG
NC_045512.2_21mer_win1_26306 26306 26326 2983 AACGAAAGCACCATAAGAACG 3965 GCAAGAATACCACGAAAGCAA
NC_045512.2_21mer_win1_26307 26307 26327 2984 ACGAAAGCACCATAAGAACGA 3966 AGCAAGAATACCACGAAAGCA
NC_045512.2_21mer_win1_26308 26308 26328 2985 CGAAAGCACCATAAGAACGAT 3967 TAGCAAGAATACCACGAAAGC
NC_045512.2_21mer_win1_26309 26309 26329 2986 GAAAGCACCATAAGAACGATC 3968 CTAGCAAGAATACCACGAAAG
NC_045512.2_21mer_win1_26310 26310 26330 2987 AAAGCACCATAAGAACGATCA 3969 ACTAGCAAGAATACCACGAAA
NC_045512.2_21mer_win1_26332 26332 26352 2988 TGTGATCGGTAGGAATGACGC 3970 CGCAGTAAGGATGGCTAGTGT
NC_045512.2_21mer_win1_26333 26333 26353 2989 GTGATCGGTAGGAATGACGCG 3971 GCGCAGTAAGGATGGCTAGTG
NC_045512.2_21mer_win1_26334 26334 26354 2990 TGATCGGTAGGAATGACGCGA 3972 AGCGCAGTAAGGATGGCTAGT
NC_045512.2_21mer_win1_26335 26335 26355 2991 GATCGGTAGGAATGACGCGAA 3973 AAGCGCAGTAAGGATGGCTAG
NC_045512.2_21mer_win1_26336 26336 26356 2992 ATCGGTAGGAATGACGCGAAG 3974 GAAGCGCAGTAAGGATGGCTA
NC_045512.2_21mer_win1_26337 26337 26357 2993 TCGGTAGGAATGACGCGAAGC 3975 CGAAGCGCAGTAAGGATGGCT
NC_045512.2_21mer_win1_26338 26338 26358 2994 CGGTAGGAATGACGCGAAGCT 3976 TCGAAGCGCAGTAAGGATGGC
NC_045512.2_21mer_win1_26339 26339 26359 2995 GGTAGGAATGACGCGAAGCTA 3977 ATCGAAGCGCAGTAAGGATGG
NC_045512.2_21mer_win1_26340 26340 26360 2996 GTAGGAATGACGCGAAGCTAA 3978 AATCGAAGCGCAGTAAGGATG
NC_045512.2_21mer_win1_26341 26341 26361 2997 TAGGAATGACGCGAAGCTAAC 3979 CAATCGAAGCGCAGTAAGGAT
NC_045512.2_21mer_win1_26342 26342 26362 2998 AGGAATGACGCGAAGCTAACA 3980 ACAATCGAAGCGCAGTAAGGA
NC_045512.2_21mer_win1_26343 26343 26363 2999 GGAATGACGCGAAGCTAACAC 3981 CACAATCGAAGCGCAGTAAGG
NC_045512.2_21mer_win1_26344 26344 26364 3000 GAATGACGCGAAGCTAACACA 3982 ACACAATCGAAGCGCAGTAAG
NC_045512.2_21mer_win1_26345 26345 26365 3001 AATGACGCGAAGCTAACACAC 3983 CACACAATCGAAGCGCAGTAA
NC_045512.2_21mer_win1_26346 26346 26366 3002 ATGACGCGAAGCTAACACACG 3984 GCACACAATCGAAGCGCAGTA
NC_045512.2_21mer_win1_26347 26347 26367 3003 TGACGCGAAGCTAACACACGC 3985 CGCACACAATCGAAGCGCAGT
NC_045512.2_21mer_win1_26348 26348 26368 3004 GACGCGAAGCTAACACACGCA 3986 ACGCACACAATCGAAGCGCAG
NC_045512.2_21mer_win1_26349 26349 26369 3005 ACGCGAAGCTAACACACGCAT 3987 TACGCACACAATCGAAGCGCA
NC_045512.2_21mer_win1_26350 26350 26370 3006 CGCGAAGCTAACACACGCATG 3988 GTACGCACACAATCGAAGCGC
NC_045512.2_21mer_win1_26351 26351 26371 3007 GCGAAGCTAACACACGCATGA 3989 AGTACGCACACAATCGAAGCG
NC_045512.2_21mer_win1_26352 26352 26372 3008 CGAAGCTAACACACGCATGAC 3990 CAGTACGCACACAATCGAAGC
NC_045512.2_21mer_win1_26353 26353 26373 3009 GAAGCTAACACACGCATGACG 3991 GCAGTACGCACACAATCGAAG
NC_045512.2_21mer_win1_26354 26354 26374 3010 AAGCTAACACACGCATGACGA 3992 AGCAGTACGCACACAATCGAA
NC_045512.2_21mer_win1_26355 26355 26375 3011 AGCTAACACACGCATGACGAC 3993 CAGCAGTACGCACACAATCGA
NC_045512.2_21mer_win1_26356 26356 26376 3012 GCTAACACACGCATGACGACG 3994 GCAGCAGTACGCACACAATCG
NC_045512.2_21mer_win1_26357 26357 26377 3013 CTAACACACGCATGACGACGT 3995 TGCAGCAGTACGCACACAATC
NC_045512.2_21mer_win1_26358 26358 26378 3014 TAACACACGCATGACGACGTT 3996 TTGCAGCAGTACGCACACAAT
NC_045512.2_21mer_win1_26359 26359 26379 3015 AACACACGCATGACGACGTTA 3997 ATTGCAGCAGTACGCACACAA
NC_045512.2_21mer_win1_26360 26360 26380 3016 ACACACGCATGACGACGTTAT 3998 TATTGCAGCAGTACGCACACA
NC_045512.2_21mer_win1_26361 26361 26381 3017 CACACGCATGACGACGTTATA 3999 ATATTGCAGCAGTACGCACAC
NC_045512.2_21mer_win1_26362 26362 26382 3018 ACACGCATGACGACGTTATAA 4000 AATATTGCAGCAGTACGCACA
NC_045512.2_21mer_win1_26363 26363 26383 3019 CACGCATGACGACGTTATAAC 4001 CAATATTGCAGCAGTACGCAC
NC_045512.2_21mer_win1_26364 26364 26384 3020 ACGCATGACGACGTTATAACA 4002 ACAATATTGCAGCAGTACGCA
NC_045512.2_21mer_win1_26365 26365 26385 3021 CGCATGACGACGTTATAACAA 4003 AACAATATTGCAGCAGTACGC
NC_045512.2_21mer_win1_26366 26366 26386 3022 GCATGACGACGTTATAACAAT 4004 TAACAATATTGCAGCAGTACG
NC_045512.2_21mer_win1_26367 26367 26387 3023 CATGACGACGTTATAACAATT 4005 TTAACAATATTGCAGCAGTAC
NC_045512.2_21mer_win1_26368 26368 26388 3024 ATGACGACGTTATAACAATTG 4006 GTTAACAATATTGCAGCAGTA
NC_045512.2_21mer_win1_26369 26369 26389 3025 TGACGACGTTATAACAATTGC 4007 CGTTAACAATATTGCAGCAGT
NC_045512.2_21mer_win1_26370 26370 26390 3026 GACGACGTTATAACAATTGCA 4008 ACGTTAACAATATTGCAGCAG
NC_045512.2_21mer_win1_26371 26371 26391 3027 ACGACGTTATAACAATTGCAC 4009 CACGTTAACAATATTGCAGCA
NC_045512.2_21mer_win1_26372 26372 26392 3028 CGACGTTATAACAATTGCACT 4010 TCACGTTAACAATATTGCAGC
NC_045512.2_21mer_win1_26373 26373 26393 3029 GACGTTATAACAATTGCACTC 4011 CTCACGTTAACAATATTGCAG
NC_045512.2_21mer_win1_26374 26374 26394 3030 ACGTTATAACAATTGCACTCA 4012 ACTCACGTTAACAATATTGCA
NC_045512.2_21mer_win1_26450 26450 26470 3031 CTCAAGGACTAGAAGACCAGA 4013 AGACCAGAAGATCAGGAACTC
NC_045512.2_21mer_win1_26451 26451 26471 3032 TCAAGGACTAGAAGACCAGAT 4014 TAGACCAGAAGATCAGGAACT
NC_045512.2_21mer_win1_26452 26452 26472 3033 CAAGGACTAGAAGACCAGATT 4015 TTAGACCAGAAGATCAGGAAC
NC_045512.2_21mer_win1_26453 26453 26473 3034 AAGGACTAGAAGACCAGATTT 4016 TTTAGACCAGAAGATCAGGAA
NC_045512.2_21mer_win1_26454 26454 26474 3035 AGGACTAGAAGACCAGATTTG 4017 GTTTAGACCAGAAGATCAGGA
NC_045512.2_21mer_win1_26455 26455 26475 3036 GGACTAGAAGACCAGATTTGC 4018 CGTTTAGACCAGAAGATCAGG
NC_045512.2_21mer_win1_26456 26456 26476 3037 GACTAGAAGACCAGATTTGCT 4019 TCGTTTAGACCAGAAGATCAG
NC_045512.2_21mer_win1_26457 26457 26477 3038 ACTAGAAGACCAGATTTGCTT 4020 TTCGTTTAGACCAGAAGATCA
NC_045512.2_21mer_win1_26458 26458 26478 3039 CTAGAAGACCAGATTTGCTTG 4021 GTTCGTTTAGACCAGAAGATC
NC_045512.2_21mer_win1_26459 26459 26479 3040 TAGAAGACCAGATTTGCTTGA 4022 AGTTCGTTTAGACCAGAAGAT
NC_045512.2_21mer_win1_26460 26460 26480 3041 AGAAGACCAGATTTGCTTGAT 4023 TAGTTCGTTTAGACCAGAAGA
NC_045512.2_21mer_win1_26461 26461 26481 3042 GAAGACCAGATTTGCTTGATT 4024 TTAGTTCGTTTAGACCAGAAG
NC_045512.2_21mer_win1_26574 26574 26594 3043 CTTGTTACCTTGGATCATTAT 4025 TATTACTAGGTTCCATTGTTC
NC_045512.2_21mer_win1_26575 26575 26595 3044 TTGTTACCTTGGATCATTATC 4026 CTATTACTAGGTTCCATTGTT
NC_045512.2_21mer_win1_26576 26576 26596 3045 TGTTACCTTGGATCATTATCC 4027 CCTATTACTAGGTTCCATTGT
NC_045512.2_21mer_win1_26577 26577 26597 3046 GTTACCTTGGATCATTATCCA 4028 ACCTATTACTAGGTTCCATTG
NC_045512.2_21mer_win1_26578 26578 26598 3047 TTACCTTGGATCATTATCCAA 4029 AACCTATTACTAGGTTCCATT
NC_045512.2_21mer_win1_26579 26579 26599 3048 TACCTTGGATCATTATCCAAA 4030 AAACCTATTACTAGGTTCCAT
NC_045512.2_21mer_win1_26580 26580 26600 3049 ACCTTGGATCATTATCCAAAG 4031 GAAACCTATTACTAGGTTCCA
NC_045512.2_21mer_win1_27033 27033 27053 3050 CGATGTAGTGCTTGCGAAAGA 4032 AGAAAGCGTTCGTGATGTAGC
NC_045512.2_21mer_win1_27034 27034 27054 3051 GATGTAGTGCTTGCGAAAGAA 4033 AAGAAAGCGTTCGTGATGTAG
NC_045512.2_21mer_win1_27035 27035 27055 3052 ATGTAGTGCTTGCGAAAGAAT 4034 TAAGAAAGCGTTCGTGATGTA
NC_045512.2_21mer_win1_27036 27036 27056 3053 TGTAGTGCTTGCGAAAGAATA 4035 ATAAGAAAGCGTTCGTGATGT
NC_045512.2_21mer_win1_27037 27037 27057 3054 GTAGTGCTTGCGAAAGAATAA 4036 AATAAGAAAGCGTTCGTGATG
NC_045512.2_21mer_win1_27038 27038 27058 3055 TAGTGCTTGCGAAAGAATAAT 4037 TAATAAGAAAGCGTTCGTGAT
NC_045512.2_21mer_win1_27039 27039 27059 3056 AGTGCTTGCGAAAGAATAATG 4038 GTAATAAGAAAGCGTTCGTGA
NC_045512.2_21mer_win1_27040 27040 27060 3057 GTGCTTGCGAAAGAATAATGT 4039 TGTAATAAGAAAGCGTTCGTG
NC_045512.2_21mer_win1_27041 27041 27061 3058 TGCTTGCGAAAGAATAATGTT 4040 TTGTAATAAGAAAGCGTTCGT
NC_045512.2_21mer_win1_27042 27042 27062 3059 GCTTGCGAAAGAATAATGTTT 4041 TTTGTAATAAGAAAGCGTTCG
NC_045512.2_21mer_win1_27043 27043 27063 3060 CTTGCGAAAGAATAATGTTTA 4042 ATTTGTAATAAGAAAGCGTTC
NC_045512.2_21mer_win1_27044 27044 27064 3061 TTGCGAAAGAATAATGTTTAA 4043 AATTTGTAATAAGAAAGCGTT
NC_045512.2_21mer_win1_27183 27183 27203 3062 CATGTCATTCACTGTTGTCTA 4044 ATCTGTTGTCACTTACTGTAC
NC_045512.2_21mer_win1_27184 27184 27204 3063 ATGTCATTCACTGTTGTCTAC 4045 CATCTGTTGTCACTTACTGTA
NC_045512.2_21mer_win1_27185 27185 27205 3064 TGTCATTCACTGTTGTCTACA 4046 ACATCTGTTGTCACTTACTGT
NC_045512.2_21mer_win1_27186 27186 27206 3065 GTCATTCACTGTTGTCTACAA 4047 AACATCTGTTGTCACTTACTG
NC_045512.2_21mer_win1_27187 27187 27207 3066 TCATTCACTGTTGTCTACAAA 4048 AAACATCTGTTGTCACTTACT
NC_045512.2_21mer_win1_27188 27188 27208 3067 CATTCACTGTTGTCTACAAAG 4049 GAAACATCTGTTGTCACTTAC
NC_045512.2_21mer_win1_27189 27189 27209 3068 ATTCACTGTTGTCTACAAAGT 4050 TGAAACATCTGTTGTCACTTA
NC_045512.2_21mer_win1_27190 27190 27210 3069 TTCACTGTTGTCTACAAAGTA 4051 ATGAAACATCTGTTGTCACTT
NC_045512.2_21mer_win1_27191 27191 27211 3070 TCACTGTTGTCTACAAAGTAG 4052 GATGAAACATCTGTTGTCACT
NC_045512.2_21mer_win1_27192 27192 27212 3071 CACTGTTGTCTACAAAGTAGA 4053 AGATGAAACATCTGTTGTCAC
NC_045512.2_21mer_win1_27382 27382 27402 3072 CTAATTTGCTTGTACTTTTAA 4054 AATTTTCATGTTCGTTTAATC
NC_045512.2_21mer_win1_27383 27383 27403 3073 TAATTTGCTTGTACTTTTAAT 4055 TAATTTTCATGTTCGTTTAAT
NC_045512.2_21mer_win1_27384 27384 27404 3074 AATTTGCTTGTACTTTTAATA 4056 ATAATTTTCATGTTCGTTTAA
NC_045512.2_21mer_win1_27385 27385 27405 3075 ATTTGCTTGTACTTTTAATAA 4057 AATAATTTTCATGTTCGTTTA
NC_045512.2_21mer_win1_27386 27386 27406 3076 TTTGCTTGTACTTTTAATAAG 4058 GAATAATTTTCATGTTCGTTT
NC_045512.2_21mer_win1_27387 27387 27407 3077 TTGCTTGTACTTTTAATAAGA 4059 AGAATAATTTTCATGTTCGTT
NC_045512.2_21mer_win1_27511 27511 27531 3078 ATGCTCCCGTTAAGTGGTAAA 4060 AAATGGTGAATTGCCCTCGTA
NC_045512.2_21mer_win1_27512 27512 27532 3079 TGCTCCCGTTAAGTGGTAAAG 4061 GAAATGGTGAATTGCCCTCGT
NC_045512.2_21mer_win1_27513 27513 27533 3080 GCTCCCGTTAAGTGGTAAAGT 4062 TGAAATGGTGAATTGCCCTCG
NC_045512.2_21mer_win1_27771 27771 27791 3081 AATTAACTGAAGATAAACACG 4063 GCACAAATAGAAGTCAATTAA
NC_045512.2_21mer_win1_27772 27772 27792 3082 ATTAACTGAAGATAAACACGA 4064 AGCACAAATAGAAGTCAATTA
NC_045512.2_21mer_win1_27773 27773 27793 3083 TTAACTGAAGATAAACACGAA 4065 AAGCACAAATAGAAGTCAATT
NC_045512.2_21mer_win1_27774 27774 27794 3084 TAACTGAAGATAAACACGAAA 4066 AAAGCACAAATAGAAGTCAAT
NC_045512.2_21mer_win1_27775 27775 27795 3085 AACTGAAGATAAACACGAAAA 4067 AAAAGCACAAATAGAAGTCAA
NC_045512.2_21mer_win1_27776 27776 27796 3086 ACTGAAGATAAACACGAAAAA 4068 AAAAAGCACAAATAGAAGTCA
NC_045512.2_21mer_win1_27777 27777 27797 3087 CTGAAGATAAACACGAAAAAT 4069 TAAAAAGCACAAATAGAAGTC
NC_045512.2_21mer_win1_27778 27778 27798 3088 TGAAGATAAACACGAAAAATC 4070 CTAAAAAGCACAAATAGAAGT
NC_045512.2_21mer_win1_27779 27779 27799 3089 GAAGATAAACACGAAAAATCG 4071 GCTAAAAAGCACAAATAGAAG
NC_045512.2_21mer_win1_27780 27780 27800 3090 AAGATAAACACGAAAAATCGG 4072 GGCTAAAAAGCACAAATAGAA
NC_045512.2_21mer_win1_27781 27781 27801 3091 AGATAAACACGAAAAATCGGA 4073 AGGCTAAAAAGCACAAATAGA
NC_045512.2_21mer_win1_27782 27782 27802 3092 GATAAACACGAAAAATCGGAA 4074 AAGGCTAAAAAGCACAAATAG
NC_045512.2_21mer_win1_27783 27783 27803 3093 ATAAACACGAAAAATCGGAAA 4075 AAAGGCTAAAAAGCACAAATA
NC_045512.2_21mer_win1_27784 27784 27804 3094 TAAACACGAAAAATCGGAAAG 4076 GAAAGGCTAAAAAGCACAAAT
NC_045512.2_21mer_win1_27785 27785 27805 3095 AAACACGAAAAATCGGAAAGA 4077 AGAAAGGCTAAAAAGCACAAA
NC_045512.2_21mer_win1_27786 27786 27806 3096 AACACGAAAAATCGGAAAGAC 4078 CAGAAAGGCTAAAAAGCACAA
NC_045512.2_21mer_win1_27787 27787 27807 3097 ACACGAAAAATCGGAAAGACG 4079 GCAGAAAGGCTAAAAAGCACA
NC_045512.2_21mer_win1_27788 27788 27808 3098 CACGAAAAATCGGAAAGACGA 4080 AGCAGAAAGGCTAAAAAGCAC
NC_045512.2_21mer_win1_27789 27789 27809 3099 ACGAAAAATCGGAAAGACGAT 4081 TAGCAGAAAGGCTAAAAAGCA
NC_045512.2_21mer_win1_27790 27790 27810 3100 CGAAAAATCGGAAAGACGATA 4082 ATAGCAGAAAGGCTAAAAAGC
NC_045512.2_21mer_win1_27791 27791 27811 3101 GAAAAATCGGAAAGACGATAA 4083 AATAGCAGAAAGGCTAAAAAG
NC_045512.2_21mer_win1_27792 27792 27812 3102 AAAAATCGGAAAGACGATAAG 4084 GAATAGCAGAAAGGCTAAAAA
NC_045512.2_21mer_win1_27793 27793 27813 3103 AAAATCGGAAAGACGATAAGG 4085 GGAATAGCAGAAAGGCTAAAA
NC_045512.2_21mer_win1_27794 27794 27814 3104 AAATCGGAAAGACGATAAGGA 4086 AGGAATAGCAGAAAGGCTAAA
NC_045512.2_21mer_win1_27795 27795 27815 3105 AATCGGAAAGACGATAAGGAA 4087 AAGGAATAGCAGAAAGGCTAA
NC_045512.2_21mer_win1_27796 27796 27816 3106 ATCGGAAAGACGATAAGGAAC 4088 CAAGGAATAGCAGAAAGGCTA
NC_045512.2_21mer_win1_27797 27797 27817 3107 TCGGAAAGACGATAAGGAACA 4089 ACAAGGAATAGCAGAAAGGCT
NC_045512.2_21mer_win1_27798 27798 27818 3108 CGGAAAGACGATAAGGAACAA 4090 AACAAGGAATAGCAGAAAGGC
NC_045512.2_21mer_win1_28270 28270 28290 3109 ATTTTACAGACTATTACCTGG 4091 GGTCCATTATCAGACATTTTA
NC_045512.2_21mer_win1_28271 28271 28291 3110 TTTTACAGACTATTACCTGGG 4092 GGGTCCATTATCAGACATTTT
NC_045512.2_21mer_win1_28272 28272 28292 3111 TTTACAGACTATTACCTGGGG 4093 GGGGTCCATTATCAGACATTT
NC_045512.2_21mer_win1_28273 28273 28293 3112 TTACAGACTATTACCTGGGGT 4094 TGGGGTCCATTATCAGACATT
NC_045512.2_21mer_win1_28274 28274 28294 3113 TACAGACTATTACCTGGGGTT 4095 TTGGGGTCCATTATCAGACAT
NC_045512.2_21mer_win1_28275 28275 28295 3114 ACAGACTATTACCTGGGGTTT 4096 TTTGGGGTCCATTATCAGACA
NC_045512.2_21mer_win1_28276 28276 28296 3115 CAGACTATTACCTGGGGTTTT 4097 TTTTGGGGTCCATTATCAGAC
NC_045512.2_21mer_win1_28397 28397 28417 3116 GGGGTTCCAAATGGGTTATTA 4098 ATTATTGGGTAAACCTTGGGG
NC_045512.2_21mer_win1_28398 28398 28418 3117 GGGTTCCAAATGGGTTATTAT 4099 TATTATTGGGTAAACCTTGGG
NC_045512.2_21mer_win1_28399 28399 28419 3118 GGTTCCAAATGGGTTATTATG 4100 GTATTATTGGGTAAACCTTGG
NC_045512.2_21mer_win1_28400 28400 28420 3119 GTTCCAAATGGGTTATTATGA 4101 AGTATTATTGGGTAAACCTTG
NC_045512.2_21mer_win1_28401 28401 28421 3120 TTCCAAATGGGTTATTATGAC 4102 CAGTATTATTGGGTAAACCTT
NC_045512.2_21mer_win1_28402 28402 28422 3121 TCCAAATGGGTTATTATGACG 4103 GCAGTATTATTGGGTAAACCT
NC_045512.2_21mer_win1_28403 28403 28423 3122 CCAAATGGGTTATTATGACGC 4104 CGCAGTATTATTGGGTAAACC
NC_045512.2_21mer_win1_28404 28404 28424 3123 CAAATGGGTTATTATGACGCA 4105 ACGCAGTATTATTGGGTAAAC
NC_045512.2_21mer_win1_28405 28405 28425 3124 AAATGGGTTATTATGACGCAG 4106 GACGCAGTATTATTGGGTAAA
NC_045512.2_21mer_win1_28406 28406 28426 3125 AATGGGTTATTATGACGCAGA 4107 AGACGCAGTATTATTGGGTAA
NC_045512.2_21mer_win1_28407 28407 28427 3126 ATGGGTTATTATGACGCAGAA 4108 AAGACGCAGTATTATTGGGTA
NC_045512.2_21mer_win1_28408 28408 28428 3127 TGGGTTATTATGACGCAGAAC 4109 CAAGACGCAGTATTATTGGGT
NC_045512.2_21mer_win1_28409 28409 28429 3128 GGGTTATTATGACGCAGAACC 4110 CCAAGACGCAGTATTATTGGG
NC_045512.2_21mer_win1_28410 28410 28430 3129 GGTTATTATGACGCAGAACCA 4111 ACCAAGACGCAGTATTATTGG
NC_045512.2_21mer_win1_28411 28411 28431 3130 GTTATTATGACGCAGAACCAA 4112 AACCAAGACGCAGTATTATTG
NC_045512.2_21mer_win1_28412 28412 28432 3131 TTATTATGACGCAGAACCAAG 4113 GAACCAAGACGCAGTATTATT
NC_045512.2_21mer_win1_28413 28413 28433 3132 TATTATGACGCAGAACCAAGT 4114 TGAACCAAGACGCAGTATTAT
NC_045512.2_21mer_win1_28414 28414 28434 3133 ATTATGACGCAGAACCAAGTG 4115 GTGAACCAAGACGCAGTATTA
NC_045512.2_21mer_win1_28513 28513 28533 3134 TCTACTGGTTTAACCGATGAT 4116 TAGTAGCCAATTTGGTCATCT
NC_045512.2_21mer_win1_28514 28514 28534 3135 CTACTGGTTTAACCGATGATG 4117 GTAGTAGCCAATTTGGTCATC
NC_045512.2_21mer_win1_28515 28515 28535 3136 TACTGGTTTAACCGATGATGG 4118 GGTAGTAGCCAATTTGGTCAT
NC_045512.2_21mer_win1_28516 28516 28536 3137 ACTGGTTTAACCGATGATGGC 4119 CGGTAGTAGCCAATTTGGTCA
NC_045512.2_21mer_win1_28517 28517 28537 3138 CTGGTTTAACCGATGATGGCT 4120 TCGGTAGTAGCCAATTTGGTC
NC_045512.2_21mer_win1_28518 28518 28538 3139 TGGTTTAACCGATGATGGCTT 4121 TTCGGTAGTAGCCAATTTGGT
NC_045512.2_21mer_win1_28519 28519 28539 3140 GGTTTAACCGATGATGGCTTC 4122 CTTCGGTAGTAGCCAATTTGG
NC_045512.2_21mer_win1_28520 28520 28540 3141 GTTTAACCGATGATGGCTTCT 4123 TCTTCGGTAGTAGCCAATTTG
NC_045512.2_21mer_win1_28521 28521 28541 3142 TTTAACCGATGATGGCTTCTC 4124 CTCTTCGGTAGTAGCCAATTT
NC_045512.2_21mer_win1_28522 28522 28542 3143 TTAACCGATGATGGCTTCTCG 4125 GCTCTTCGGTAGTAGCCAATT
NC_045512.2_21mer_win1_28523 28523 28543 3144 TAACCGATGATGGCTTCTCGA 4126 AGCTCTTCGGTAGTAGCCAAT
NC_045512.2_21mer_win1_28524 28524 28544 3145 AACCGATGATGGCTTCTCGAT 4127 TAGCTCTTCGGTAGTAGCCAA
NC_045512.2_21mer_win1_28525 28525 28545 3146 ACCGATGATGGCTTCTCGATG 4128 GTAGCTCTTCGGTAGTAGCCA
NC_045512.2_21mer_win1_28526 28526 28546 3147 CCGATGATGGCTTCTCGATGG 4129 GGTAGCTCTTCGGTAGTAGCC
NC_045512.2_21mer_win1_28706 28706 28726 3148 GTGTAACCGTGGGCGTTAGGA 4130 AGGATTGCGGGTGCCAATGTG
NC_045512.2_21mer_win1_28744 28744 28764 3149 GCACGATGTTGAAGGAGTTCC 4131 CCTTGAGGAAGTTGTAGCACG
NC_045512.2_21mer_win1_28745 28745 28765 3150 CACGATGTTGAAGGAGTTCCT 4132 TCCTTGAGGAAGTTGTAGCAC
NC_045512.2_21mer_win1_28746 28746 28766 3151 ACGATGTTGAAGGAGTTCCTT 4133 TTCCTTGAGGAAGTTGTAGCA
NC_045512.2_21mer_win1_28747 28747 28767 3152 CGATGTTGAAGGAGTTCCTTG 4134 GTTCCTTGAGGAAGTTGTAGC
NC_045512.2_21mer_win1_28748 28748 28768 3153 GATGTTGAAGGAGTTCCTTGT 4135 TGTTCCTTGAGGAAGTTGTAG
NC_045512.2_21mer_win1_28749 28749 28769 3154 ATGTTGAAGGAGTTCCTTGTT 4136 TTGTTCCTTGAGGAAGTTGTA
NC_045512.2_21mer_win1_28750 28750 28770 3155 TGTTGAAGGAGTTCCTTGTTG 4137 GTTGTTCCTTGAGGAAGTTGT
NC_045512.2_21mer_win1_28751 28751 28771 3156 GTTGAAGGAGTTCCTTGTTGT 4138 TGTTGTTCCTTGAGGAAGTTG
NC_045512.2_21mer_win1_28752 28752 28772 3157 TTGAAGGAGTTCCTTGTTGTA 4139 ATGTTGTTCCTTGAGGAAGTT
NC_045512.2_21mer_win1_28753 28753 28773 3158 TGAAGGAGTTCCTTGTTGTAA 4140 AATGTTGTTCCTTGAGGAAGT
NC_045512.2_21mer_win1_28754 28754 28774 3159 GAAGGAGTTCCTTGTTGTAAC 4141 CAATGTTGTTCCTTGAGGAAG
NC_045512.2_21mer_win1_28755 28755 28775 3160 AAGGAGTTCCTTGTTGTAACG 4142 GCAATGTTGTTCCTTGAGGAA
NC_045512.2_21mer_win1_28756 28756 28776 3161 AGGAGTTCCTTGTTGTAACGG 4143 GGCAATGTTGTTCCTTGAGGA
NC_045512.2_21mer_win1_28757 28757 28777 3162 GGAGTTCCTTGTTGTAACGGT 4144 TGGCAATGTTGTTCCTTGAGG
NC_045512.2_21mer_win1_28758 28758 28778 3163 GAGTTCCTTGTTGTAACGGTT 4145 TTGGCAATGTTGTTCCTTGAG
NC_045512.2_21mer_win1_28759 28759 28779 3164 AGTTCCTTGTTGTAACGGTTT 4146 TTTGGCAATGTTGTTCCTTGA
NC_045512.2_21mer_win1_28760 28760 28780 3165 GTTCCTTGTTGTAACGGTTTT 4147 TTTTGGCAATGTTGTTCCTTG
NC_045512.2_21mer_win1_28761 28761 28781 3166 TTCCTTGTTGTAACGGTTTTC 4148 CTTTTGGCAATGTTGTTCCTT
NC_045512.2_21mer_win1_28762 28762 28782 3167 TCCTTGTTGTAACGGTTTTCC 4149 CCTTTTGGCAATGTTGTTCCT
NC_045512.2_21mer_win1_28763 28763 28783 3168 CCTTGTTGTAACGGTTTTCCG 4150 GCCTTTTGGCAATGTTGTTCC
NC_045512.2_21mer_win1_28764 28764 28784 3169 CTTGTTGTAACGGTTTTCCGA 4151 AGCCTTTTGGCAATGTTGTTC
NC_045512.2_21mer_win1_28765 28765 28785 3170 TTGTTGTAACGGTTTTCCGAA 4152 AAGCCTTTTGGCAATGTTGTT
NC_045512.2_21mer_win1_28766 28766 28786 3171 TGTTGTAACGGTTTTCCGAAG 4153 GAAGCCTTTTGGCAATGTTGT
NC_045512.2_21mer_win1_28767 28767 28787 3172 GTTGTAACGGTTTTCCGAAGA 4154 AGAAGCCTTTTGGCAATGTTG
NC_045512.2_21mer_win1_28768 28768 28788 3173 TTGTAACGGTTTTCCGAAGAT 4155 TAGAAGCCTTTTGGCAATGTT
NC_045512.2_21mer_win1_28769 28769 28789 3174 TGTAACGGTTTTCCGAAGATG 4156 GTAGAAGCCTTTTGGCAATGT
NC_045512.2_21mer_win1_28770 28770 28790 3175 GTAACGGTTTTCCGAAGATGC 4157 CGTAGAAGCCTTTTGGCAATG
NC_045512.2_21mer_win1_28771 28771 28791 3176 TAACGGTTTTCCGAAGATGCG 4158 GCGTAGAAGCCTTTTGGCAAT
NC_045512.2_21mer_win1_28772 28772 28792 3177 AACGGTTTTCCGAAGATGCGT 4159 TGCGTAGAAGCCTTTTGGCAA
NC_045512.2_21mer_win1_28773 28773 28793 3178 ACGGTTTTCCGAAGATGCGTC 4160 CTGCGTAGAAGCCTTTTGGCA
NC_045512.2_21mer_win1_28774 28774 28794 3179 CGGTTTTCCGAAGATGCGTCT 4161 TCTGCGTAGAAGCCTTTTGGC
NC_045512.2_21mer_win1_28799 28799 28819 3180 TCGTCTCCGCCGTCAGTTCGG 4162 GGCTTGACTGCCGCCTCTGCT
NC_045512.2_21mer_win1_28800 28800 28820 3181 CGTCTCCGCCGTCAGTTCGGA 4163 AGGCTTGACTGCCGCCTCTGC
NC_045512.2_21mer_win1_28801 28801 28821 3182 GTCTCCGCCGTCAGTTCGGAG 4164 GAGGCTTGACTGCCGCCTCTG
NC_045512.2_21mer_win1_28802 28802 28822 3183 TCTCCGCCGTCAGTTCGGAGA 4165 AGAGGCTTGACTGCCGCCTCT
NC_045512.2_21mer_win1_28803 28803 28823 3184 CTCCGCCGTCAGTTCGGAGAA 4166 AAGAGGCTTGACTGCCGCCTC
NC_045512.2_21mer_win1_28804 28804 28824 3185 TCCGCCGTCAGTTCGGAGAAG 4167 GAAGAGGCTTGACTGCCGCCT
NC_045512.2_21mer_win1_28805 28805 28825 3186 CCGCCGTCAGTTCGGAGAAGA 4168 AGAAGAGGCTTGACTGCCGCC
NC_045512.2_21mer_win1_28806 28806 28826 3187 CGCCGTCAGTTCGGAGAAGAG 4169 GAGAAGAGGCTTGACTGCCGC
NC_045512.2_21mer_win1_28807 28807 28827 3188 GCCGTCAGTTCGGAGAAGAGC 4170 CGAGAAGAGGCTTGACTGCCG
NC_045512.2_21mer_win1_28946 28946 28966 3189 CTGTCTAACTTGGTCGAACTC 4171 CTCAAGCTGGTTCAATCTGTC
NC_045512.2_21mer_win1_28947 28947 28967 3190 TGTCTAACTTGGTCGAACTCT 4172 TCTCAAGCTGGTTCAATCTGT
NC_045512.2_21mer_win1_28948 28948 28968 3191 GTCTAACTTGGTCGAACTCTC 4173 CTCTCAAGCTGGTTCAATCTG
NC_045512.2_21mer_win1_28949 28949 28969 3192 TCTAACTTGGTCGAACTCTCG 4174 GCTCTCAAGCTGGTTCAATCT
NC_045512.2_21mer_win1_28950 28950 28970 3193 CTAACTTGGTCGAACTCTCGT 4175 TGCTCTCAAGCTGGTTCAATC
NC_045512.2_21mer_win1_28951 28951 28971 3194 TAACTTGGTCGAACTCTCGTT 4176 TTGCTCTCAAGCTGGTTCAAT
NC_045512.2_21mer_win1_28952 28952 28972 3195 AACTTGGTCGAACTCTCGTTT 4177 TTTGCTCTCAAGCTGGTTCAA
NC_045512.2_21mer_win1_28976 28976 28996 3196 AGACCATTTCCGGTTGTTGTT 4178 TTGTTGTTGGCCTTTACCAGA
NC_045512.2_21mer_win1_28977 28977 28997 3197 GACCATTTCCGGTTGTTGTTG 4179 GTTGTTGTTGGCCTTTACCAG
NC_045512.2_21mer_win1_28978 28978 28998 3198 ACCATTTCCGGTTGTTGTTGT 4180 TGTTGTTGTTGGCCTTTACCA
NC_045512.2_21mer_win1_28979 28979 28999 3199 CCATTTCCGGTTGTTGTTGTT 4181 TTGTTGTTGTTGGCCTTTACC
NC_045512.2_21mer_win1_28980 28980 29000 3200 CATTTCCGGTTGTTGTTGTTC 4182 CTTGTTGTTGTTGGCCTTTAC
NC_045512.2_21mer_win1_28981 28981 29001 3201 ATTTCCGGTTGTTGTTGTTCC 4183 CCTTGTTGTTGTTGGCCTTTA
NC_045512.2_21mer_win1_28982 28982 29002 3202 TTTCCGGTTGTTGTTGTTCCG 4184 GCCTTGTTGTTGTTGGCCTTT
NC_045512.2_21mer_win1_28983 28983 29003 3203 TTCCGGTTGTTGTTGTTCCGG 4185 GGCCTTGTTGTTGTTGGCCTT
NC_045512.2_21mer_win1_28984 28984 29004 3204 TCCGGTTGTTGTTGTTCCGGT 4186 TGGCCTTGTTGTTGTTGGCCT
NC_045512.2_21mer_win1_28985 28985 29005 3205 CCGGTTGTTGTTGTTCCGGTT 4187 TTGGCCTTGTTGTTGTTGGCC
NC_045512.2_21mer_win1_28986 28986 29006 3206 CGGTTGTTGTTGTTCCGGTTT 4188 TTTGGCCTTGTTGTTGTTGGC
NC_045512.2_21mer_win1_28987 28987 29007 3207 GGTTGTTGTTGTTCCGGTTTG 4189 GTTTGGCCTTGTTGTTGTTGG
NC_045512.2_21mer_win1_28988 28988 29008 3208 GTTGTTGTTGTTCCGGTTTGA 4190 AGTTTGGCCTTGTTGTTGTTG
NC_045512.2_21mer_win1_28989 28989 29009 3209 TTGTTGTTGTTCCGGTTTGAC 4191 CAGTTTGGCCTTGTTGTTGTT
NC_045512.2_21mer_win1_28990 28990 29010 3210 TGTTGTTGTTCCGGTTTGACA 4192 ACAGTTTGGCCTTGTTGTTGT
NC_045512.2_21mer_win1_28991 28991 29011 3211 GTTGTTGTTCCGGTTTGACAG 4193 GACAGTTTGGCCTTGTTGTTG
NC_045512.2_21mer_win1_28992 28992 29012 3212 TTGTTGTTCCGGTTTGACAGT 4194 TGACAGTTTGGCCTTGTTGTT
NC_045512.2_21mer_win1_28993 28993 29013 3213 TGTTGTTCCGGTTTGACAGTG 4195 GTGACAGTTTGGCCTTGTTGT
NC_045512.2_21mer_win1_28994 28994 29014 3214 GTTGTTCCGGTTTGACAGTGA 4196 AGTGACAGTTTGGCCTTGTTG
NC_045512.2_21mer_win1_28995 28995 29015 3215 TTGTTCCGGTTTGACAGTGAT 4197 TAGTGACAGTTTGGCCTTGTT
NC_045512.2_21mer_win1_28996 28996 29016 3216 TGTTCCGGTTTGACAGTGATT 4198 TTAGTGACAGTTTGGCCTTGT
NC_045512.2_21mer_win1_28997 28997 29017 3217 GTTCCGGTTTGACAGTGATTC 4199 CTTAGTGACAGTTTGGCCTTG
NC_045512.2_21mer_win1_28998 28998 29018 3218 TTCCGGTTTGACAGTGATTCT 4200 TCTTAGTGACAGTTTGGCCTT
NC_045512.2_21mer_win1_28999 28999 29019 3219 TCCGGTTTGACAGTGATTCTT 4201 TTCTTAGTGACAGTTTGGCCT
NC_045512.2_21mer_win1_29000 29000 29020 3220 CCGGTTTGACAGTGATTCTTT 4202 TTTCTTAGTGACAGTTTGGCC
NC_045512.2_21mer_win1_29001 29001 29021 3221 CGGTTTGACAGTGATTCTTTA 4203 ATTTCTTAGTGACAGTTTGGC
NC_045512.2_21mer_win1_29002 29002 29022 3222 GGTTTGACAGTGATTCTTTAG 4204 GATTTCTTAGTGACAGTTTGG
NC_045512.2_21mer_win1_29003 29003 29023 3223 GTTTGACAGTGATTCTTTAGA 4205 AGATTTCTTAGTGACAGTTTG
NC_045512.2_21mer_win1_29004 29004 29024 3224 TTTGACAGTGATTCTTTAGAC 4206 CAGATTTCTTAGTGACAGTTT
NC_045512.2_21mer_win1_29005 29005 29025 3225 TTGACAGTGATTCTTTAGACG 4207 GCAGATTTCTTAGTGACAGTT
NC_045512.2_21mer_win1_29006 29006 29026 3226 TGACAGTGATTCTTTAGACGA 4208 AGCAGATTTCTTAGTGACAGT
NC_045512.2_21mer_win1_29007 29007 29027 3227 GACAGTGATTCTTTAGACGAC 4209 CAGCAGATTTCTTAGTGACAG
NC_045512.2_21mer_win1_29008 29008 29028 3228 ACAGTGATTCTTTAGACGACG 4210 GCAGCAGATTTCTTAGTGACA
NC_045512.2_21mer_win1_29009 29009 29029 3229 CAGTGATTCTTTAGACGACGA 4211 AGCAGCAGATTTCTTAGTGAC
NC_045512.2_21mer_win1_29010 29010 29030 3230 AGTGATTCTTTAGACGACGAC 4212 CAGCAGCAGATTTCTTAGTGA
NC_045512.2_21mer_win1_29011 29011 29031 3231 GTGATTCTTTAGACGACGACT 4213 TCAGCAGCAGATTTCTTAGTG
NC_045512.2_21mer_win1_29012 29012 29032 3232 TGATTCTTTAGACGACGACTC 4214 CTCAGCAGCAGATTTCTTAGT
NC_045512.2_21mer_win1_29013 29013 29033 3233 GATTCTTTAGACGACGACTCC 4215 CCTCAGCAGCAGATTTCTTAG
NC_045512.2_21mer_win1_29014 29014 29034 3234 ATTCTTTAGACGACGACTCCG 4216 GCCTCAGCAGCAGATTTCTTA
NC_045512.2_21mer_win1_29144 29144 29164 3235 GATTAGTCTGTTCCTTGACTA 4217 ATCAGTTCCTTGTCTGATTAG
NC_045512.2_21mer_win1_29145 29145 29165 3236 ATTAGTCTGTTCCTTGACTAA 4218 AATCAGTTCCTTGTCTGATTA
NC_045512.2_21mer_win1_29146 29146 29166 3237 TTAGTCTGTTCCTTGACTAAT 4219 TAATCAGTTCCTTGTCTGATT
NC_045512.2_21mer_win1_29147 29147 29167 3238 TAGTCTGTTCCTTGACTAATG 4220 GTAATCAGTTCCTTGTCTGAT
NC_045512.2_21mer_win1_29148 29148 29168 3239 AGTCTGTTCCTTGACTAATGT 4221 TGTAATCAGTTCCTTGTCTGA
NC_045512.2_21mer_win1_29149 29149 29169 3240 GTCTGTTCCTTGACTAATGTT 4222 TTGTAATCAGTTCCTTGTCTG
NC_045512.2_21mer_win1_29150 29150 29170 3241 TCTGTTCCTTGACTAATGTTT 4223 TTTGTAATCAGTTCCTTGTCT
NC_045512.2_21mer_win1_29151 29151 29171 3242 CTGTTCCTTGACTAATGTTTG 4224 GTTTGTAATCAGTTCCTTGTC
NC_045512.2_21mer_win1_29152 29152 29172 3243 TGTTCCTTGACTAATGTTTGT 4225 TGTTTGTAATCAGTTCCTTGT
NC_045512.2_21mer_win1_29174 29174 29194 3244 ACCGGCGTTTAACGTGTTAAA 4226 AAATTGTGCAATTTGCGGCCA
NC_045512.2_21mer_win1_29175 29175 29195 3245 CCGGCGTTTAACGTGTTAAAC 4227 CAAATTGTGCAATTTGCGGCC
NC_045512.2_21mer_win1_29176 29176 29196 3246 CGGCGTTTAACGTGTTAAACG 4228 GCAAATTGTGCAATTTGCGGC
NC_045512.2_21mer_win1_29228 29228 29248 3247 GCGTAACCGTACCTTCAGTGT 4229 TGTGACTTCCATGCCAATGCG
NC_045512.2_21mer_win1_29229 29229 29249 3248 CGTAACCGTACCTTCAGTGTG 4230 GTGTGACTTCCATGCCAATGC
NC_045512.2_21mer_win1_29230 29230 29250 3249 GTAACCGTACCTTCAGTGTGG 4231 GGTGTGACTTCCATGCCAATG
NC_045512.2_21mer_win1_29231 29231 29251 3250 TAACCGTACCTTCAGTGTGGA 4232 AGGTGTGACTTCCATGCCAAT
NC_045512.2_21mer_win1_29232 29232 29252 3251 AACCGTACCTTCAGTGTGGAA 4233 AAGGTGTGACTTCCATGCCAA
NC_045512.2_21mer_win1_29233 29233 29253 3252 ACCGTACCTTCAGTGTGGAAG 4234 GAAGGTGTGACTTCCATGCCA
NC_045512.2_21mer_win1_29234 29234 29254 3253 CCGTACCTTCAGTGTGGAAGC 4235 CGAAGGTGTGACTTCCATGCC
NC_045512.2_21mer_win1_29235 29235 29255 3254 CGTACCTTCAGTGTGGAAGCC 4236 CCGAAGGTGTGACTTCCATGC
NC_045512.2_21mer_win1_29236 29236 29256 3255 GTACCTTCAGTGTGGAAGCCC 4237 CCCGAAGGTGTGACTTCCATG
NC_045512.2_21mer_win1_29237 29237 29257 3256 TACCTTCAGTGTGGAAGCCCT 4238 TCCCGAAGGTGTGACTTCCAT
NC_045512.2_21mer_win1_29238 29238 29258 3257 ACCTTCAGTGTGGAAGCCCTT 4239 TTCCCGAAGGTGTGACTTCCA
NC_045512.2_21mer_win1_29239 29239 29259 3258 CCTTCAGTGTGGAAGCCCTTG 4240 GTTCCCGAAGGTGTGACTTCC
NC_045512.2_21mer_win1_29285 29285 29305 3259 TTTAACCTACTGTTTCTAGGT 4241 TGGATCTTTGTCATCCAATTT
NC_045512.2_21mer_win1_29342 29342 29362 3260 TAACTGCGTATGTTTTGTAAG 4242 GAATGTTTTGTATGCGTCAAT
NC_045512.2_21mer_win1_29343 29343 29363 3261 AACTGCGTATGTTTTGTAAGG 4243 GGAATGTTTTGTATGCGTCAA
NC_045512.2_21mer_win1_29344 29344 29364 3262 ACTGCGTATGTTTTGTAAGGG 4244 GGGAATGTTTTGTATGCGTCA
NC_045512.2_21mer_win1_29345 29345 29365 3263 CTGCGTATGTTTTGTAAGGGT 4245 TGGGAATGTTTTGTATGCGTC
NC_045512.2_21mer_win1_29346 29346 29366 3264 TGCGTATGTTTTGTAAGGGTG 4246 GTGGGAATGTTTTGTATGCGT
NC_045512.2_21mer_win1_29347 29347 29367 3265 GCGTATGTTTTGTAAGGGTGG 4247 GGTGGGAATGTTTTGTATGCG
NC_045512.2_21mer_win1_29348 29348 29368 3266 CGTATGTTTTGTAAGGGTGGT 4248 TGGTGGGAATGTTTTGTATGC
NC_045512.2_21mer_win1_29349 29349 29369 3267 GTATGTTTTGTAAGGGTGGTT 4249 TTGGTGGGAATGTTTTGTATG
NC_045512.2_21mer_win1_29350 29350 29370 3268 TATGTTTTGTAAGGGTGGTTG 4250 GTTGGTGGGAATGTTTTGTAT
NC_045512.2_21mer_win1_29351 29351 29371 3269 ATGTTTTGTAAGGGTGGTTGT 4251 TGTTGGTGGGAATGTTTTGTA
NC_045512.2_21mer_win1_29352 29352 29372 3270 TGTTTTGTAAGGGTGGTTGTC 4252 CTGTTGGTGGGAATGTTTTGT
NC_045512.2_21mer_win1_29353 29353 29373 3271 GTTTTGTAAGGGTGGTTGTCT 4253 TCTGTTGGTGGGAATGTTTTG
NC_045512.2_21mer_win1_29354 29354 29374 3272 TTTTGTAAGGGTGGTTGTCTC 4254 CTCTGTTGGTGGGAATGTTTT
NC_045512.2_21mer_win1_29355 29355 29375 3273 TTTGTAAGGGTGGTTGTCTCG 4255 GCTCTGTTGGTGGGAATGTTT
NC_045512.2_21mer_win1_29356 29356 29376 3274 TTGTAAGGGTGGTTGTCTCGG 4256 GGCTCTGTTGGTGGGAATGTT
NC_045512.2_21mer_win1_29357 29357 29377 3275 TGTAAGGGTGGTTGTCTCGGA 4257 AGGCTCTGTTGGTGGGAATGT
NC_045512.2_21mer_win1_29358 29358 29378 3276 GTAAGGGTGGTTGTCTCGGAT 4258 TAGGCTCTGTTGGTGGGAATG
NC_045512.2_21mer_win1_29359 29359 29379 3277 TAAGGGTGGTTGTCTCGGATT 4259 TTAGGCTCTGTTGGTGGGAAT
NC_045512.2_21mer_win1_29360 29360 29380 3278 AAGGGTGGTTGTCTCGGATTT 4260 TTTAGGCTCTGTTGGTGGGAA
NC_045512.2_21mer_win1_29361 29361 29381 3279 AGGGTGGTTGTCTCGGATTTT 4261 TTTTAGGCTCTGTTGGTGGGA
NC_045512.2_21mer_win1_29362 29362 29382 3280 GGGTGGTTGTCTCGGATTTTT 4262 TTTTTAGGCTCTGTTGGTGGG
NC_045512.2_21mer_win1_29363 29363 29383 3281 GGTGGTTGTCTCGGATTTTTC 4263 CTTTTTAGGCTCTGTTGGTGG
NC_045512.2_21mer_win1_29364 29364 29384 3282 GTGGTTGTCTCGGATTTTTCC 4264 CCTTTTTAGGCTCTGTTGGTG
NC_045512.2_21mer_win1_29365 29365 29385 3283 TGGTTGTCTCGGATTTTTCCT 4265 TCCTTTTTAGGCTCTGTTGGT
NC_045512.2_21mer_win1_29366 29366 29386 3284 GGTTGTCTCGGATTTTTCCTG 4266 GTCCTTTTTAGGCTCTGTTGG
NC_045512.2_21mer_win1_29367 29367 29387 3285 GTTGTCTCGGATTTTTCCTGT 4267 TGTCCTTTTTAGGCTCTGTTG
NC_045512.2_21mer_win1_29368 29368 29388 3286 TTGTCTCGGATTTTTCCTGTT 4268 TTGTCCTTTTTAGGCTCTGTT
NC_045512.2_21mer_win1_29369 29369 29389 3287 TGTCTCGGATTTTTCCTGTTT 4269 TTTGTCCTTTTTAGGCTCTGT
NC_045512.2_21mer_win1_29370 29370 29390 3288 GTCTCGGATTTTTCCTGTTTT 4270 TTTTGTCCTTTTTAGGCTCTG
NC_045512.2_21mer_win1_29371 29371 29391 3289 TCTCGGATTTTTCCTGTTTTT 4271 TTTTTGTCCTTTTTAGGCTCT
NC_045512.2_21mer_win1_29372 29372 29392 3290 CTCGGATTTTTCCTGTTTTTC 4272 CTTTTTGTCCTTTTTAGGCTC
NC_045512.2_21mer_win1_29373 29373 29393 3291 TCGGATTTTTCCTGTTTTTCT 4273 TCTTTTTGTCCTTTTTAGGCT
NC_045512.2_21mer_win1_29374 29374 29394 3292 CGGATTTTTCCTGTTTTTCTT 4274 TTCTTTTTGTCCTTTTTAGGC
NC_045512.2_21mer_win1_29543 29543 29563 3293 CTGGTGTGTTCCGTCTACCCG 4275 GCCCATCTGCCTTGTGTGGTC
NC_045512.2_21mer_win1_29544 29544 29564 3294 TGGTGTGTTCCGTCTACCCGA 4276 AGCCCATCTGCCTTGTGTGGT
NC_045512.2_21mer_win1_29545 29545 29565 3295 GGTGTGTTCCGTCTACCCGAT 4277 TAGCCCATCTGCCTTGTGTGG
NC_045512.2_21mer_win1_29546 29546 29566 3296 GTGTGTTCCGTCTACCCGATA 4278 ATAGCCCATCTGCCTTGTGTG
NC_045512.2_21mer_win1_29598 29598 29618 3297 TATCAGATGAGAACACGTCTT 4279 TTCTGCACAAGAGTAGACTAT
NC_045512.2_21mer_win1_29599 29599 29619 3298 ATCAGATGAGAACACGTCTTA 4280 ATTCTGCACAAGAGTAGACTA
NC_045512.2_21mer_win1_29600 29600 29620 3299 TCAGATGAGAACACGTCTTAC 4281 CATTCTGCACAAGAGTAGACT
NC_045512.2_21mer_win1_29601 29601 29621 3300 CAGATGAGAACACGTCTTACT 4282 TCATTCTGCACAAGAGTAGAC
NC_045512.2_21mer_win1_29602 29602 29622 3301 AGATGAGAACACGTCTTACTT 4283 TTCATTCTGCACAAGAGTAGA
NC_045512.2_21mer_win1_29603 29603 29623 3302 GATGAGAACACGTCTTACTTA 4284 ATTCATTCTGCACAAGAGTAG
NC_045512.2_21mer_win1_29604 29604 29624 3303 ATGAGAACACGTCTTACTTAA 4285 AATTCATTCTGCACAAGAGTA
NC_045512.2_21mer_win1_29605 29605 29625 3304 TGAGAACACGTCTTACTTAAG 4286 GAATTCATTCTGCACAAGAGT
NC_045512.2_21mer_win1_29606 29606 29626 3305 GAGAACACGTCTTACTTAAGA 4287 AGAATTCATTCTGCACAAGAG
NC_045512.2_21mer_win1_29607 29607 29627 3306 AGAACACGTCTTACTTAAGAG 4288 GAGAATTCATTCTGCACAAGA
NC_045512.2_21mer_win1_29608 29608 29628 3307 GAACACGTCTTACTTAAGAGC 4289 CGAGAATTCATTCTGCACAAG
NC_045512.2_21mer_win1_29609 29609 29629 3308 AACACGTCTTACTTAAGAGCA 4290 ACGAGAATTCATTCTGCACAA
NC_045512.2_21mer_win1_29610 29610 29630 3309 ACACGTCTTACTTAAGAGCAT 4291 TACGAGAATTCATTCTGCACA
NC_045512.2_21mer_win1_29652 29652 29672 3310 ATCAATTGAAATTAGAGTGTA 4292 ATGTGAGATTAAAGTTAACTA
NC_045512.2_21mer_win1_29653 29653 29673 3311 TCAATTGAAATTAGAGTGTAT 4293 TATGTGAGATTAAAGTTAACT
NC_045512.2_21mer_win1_29654 29654 29674 3312 CAATTGAAATTAGAGTGTATC 4294 CTATGTGAGATTAAAGTTAAC
NC_045512.2_21mer_win1_29655 29655 29675 3313 AATTGAAATTAGAGTGTATCG 4295 GCTATGTGAGATTAAAGTTAA
NC_045512.2_21mer_win1_29656 29656 29676 3314 ATTGAAATTAGAGTGTATCGT 4296 TGCTATGTGAGATTAAAGTTA
NC_045512.2_21mer_win1_29657 29657 29677 3315 TTGAAATTAGAGTGTATCGTT 4297 TTGCTATGTGAGATTAAAGTT
NC_045512.2_21mer_win1_29658 29658 29678 3316 TGAAATTAGAGTGTATCGTTA 4298 ATTGCTATGTGAGATTAAAGT
NC_045512.2_21mer_win1_29659 29659 29679 3317 GAAATTAGAGTGTATCGTTAG 4299 GATTGCTATGTGAGATTAAAG
NC_045512.2_21mer_win1_29660 29660 29680 3318 AAATTAGAGTGTATCGTTAGA 4300 AGATTGCTATGTGAGATTAAA
NC_045512.2_21mer_win1_29661 29661 29681 3319 AATTAGAGTGTATCGTTAGAA 4301 AAGATTGCTATGTGAGATTAA
NC_045512.2_21mer_win1_29662 29662 29682 3320 ATTAGAGTGTATCGTTAGAAA 4302 AAAGATTGCTATGTGAGATTA
NC_045512.2_21mer_win1_29663 29663 29683 3321 TTAGAGTGTATCGTTAGAAAT 4303 TAAAGATTGCTATGTGAGATT
NC_045512.2_21mer_win1_29664 29664 29684 3322 TAGAGTGTATCGTTAGAAATT 4304 TTAAAGATTGCTATGTGAGAT
NC_045512.2_21mer_win1_29665 29665 29685 3323 AGAGTGTATCGTTAGAAATTA 4305 ATTAAAGATTGCTATGTGAGA
NC_045512.2_21mer_win1_29666 29666 29686 3324 GAGTGTATCGTTAGAAATTAG 4306 GATTAAAGATTGCTATGTGAG
NC_045512.2_21mer_win1_29667 29667 29687 3325 AGTGTATCGTTAGAAATTAGT 4307 TGATTAAAGATTGCTATGTGA
NC_045512.2_21mer_win1_29689 29689 29709 3326 ACACATTGTAATCCCTCCTGA 4308 AGTCCTCCCTAATGTTACACA
NC_045512.2_21mer_win1_29690 29690 29710 3327 CACATTGTAATCCCTCCTGAA 4309 AAGTCCTCCCTAATGTTACAC
NC_045512.2_21mer_win1_29691 29691 29711 3328 ACATTGTAATCCCTCCTGAAC 4310 CAAGTCCTCCCTAATGTTACA
NC_045512.2_21mer_win1_29692 29692 29712 3329 CATTGTAATCCCTCCTGAACT 4311 TCAAGTCCTCCCTAATGTTAC
NC_045512.2_21mer_win1_29693 29693 29713 3330 ATTGTAATCCCTCCTGAACTT 4312 TTCAAGTCCTCCCTAATGTTA
NC_045512.2_21mer_win1_29694 29694 29714 3331 TTGTAATCCCTCCTGAACTTT 4313 TTTCAAGTCCTCCCTAATGTT
NC_045512.2_21mer_win1_29695 29695 29715 3332 TGTAATCCCTCCTGAACTTTC 4314 CTTTCAAGTCCTCCCTAATGT
NC_045512.2_21mer_win1_29696 29696 29716 3333 GTAATCCCTCCTGAACTTTCT 4315 TCTTTCAAGTCCTCCCTAATG
NC_045512.2_21mer_win1_29697 29697 29717 3334 TAATCCCTCCTGAACTTTCTC 4316 CTCTTTCAAGTCCTCCCTAAT
NC_045512.2_21mer_win1_29698 29698 29718 3335 AATCCCTCCTGAACTTTCTCG 4317 GCTCTTTCAAGTCCTCCCTAA
NC_045512.2_21mer_win1_29699 29699 29719 3336 ATCCCTCCTGAACTTTCTCGG 4318 GGCTCTTTCAAGTCCTCCCTA
NC_045512.2_21mer_win1_29700 29700 29720 3337 TCCCTCCTGAACTTTCTCGGT 4319 TGGCTCTTTCAAGTCCTCCCT
NC_045512.2_21mer_win1_29701 29701 29721 3338 CCCTCCTGAACTTTCTCGGTG 4320 GTGGCTCTTTCAAGTCCTCCC
NC_045512.2_21mer_win1_29702 29702 29722 3339 CCTCCTGAACTTTCTCGGTGG 4321 GGTGGCTCTTTCAAGTCCTCC
NC_045512.2_21mer_win1_29703 29703 29723 3340 CTCCTGAACTTTCTCGGTGGT 4322 TGGTGGCTCTTTCAAGTCCTC
NC_045512.2_21mer_win1_29704 29704 29724 3341 TCCTGAACTTTCTCGGTGGTG 4323 GTGGTGGCTCTTTCAAGTCCT
NC_045512.2_21mer_win1_29705 29705 29725 3342 CCTGAACTTTCTCGGTGGTGT 4324 TGTGGTGGCTCTTTCAAGTCC
NC_045512.2_21mer_win1_29706 29706 29726 3343 CTGAACTTTCTCGGTGGTGTA 4325 ATGTGGTGGCTCTTTCAAGTC
NC_045512.2_21mer_win1_29707 29707 29727 3344 TGAACTTTCTCGGTGGTGTAA 4326 AATGTGGTGGCTCTTTCAAGT
NC_045512.2_21mer_win1_29708 29708 29728 3345 GAACTTTCTCGGTGGTGTAAA 4327 AAATGTGGTGGCTCTTTCAAG
NC_045512.2_21mer_win1_29709 29709 29729 3346 AACTTTCTCGGTGGTGTAAAA 4328 AAAATGTGGTGGCTCTTTCAA
NC_045512.2_21mer_win1_29710 29710 29730 3347 ACTTTCTCGGTGGTGTAAAAG 4329 GAAAATGTGGTGGCTCTTTCA
NC_045512.2_21mer_win1_29711 29711 29731 3348 CTTTCTCGGTGGTGTAAAAGT 4330 TGAAAATGTGGTGGCTCTTTC
NC_045512.2_21mer_win1_29733 29733 29753 3349 GCTCCGGTGCGCCTCATGCTA 4331 ATCGTACTCCGCGTGGCCTCG
NC_045512.2_21mer_win1_29734 29734 29754 3350 CTCCGGTGCGCCTCATGCTAG 4332 GATCGTACTCCGCGTGGCCTC
NC_045512.2_21mer_win1_29735 29735 29755 3351 TCCGGTGCGCCTCATGCTAGC 4333 CGATCGTACTCCGCGTGGCCT
NC_045512.2_21mer_win1_29736 29736 29756 3352 CCGGTGCGCCTCATGCTAGCT 4334 TCGATCGTACTCCGCGTGGCC
NC_045512.2_21mer_win1_29737 29737 29757 3353 CGGTGCGCCTCATGCTAGCTC 4335 CTCGATCGTACTCCGCGTGGC
NC_045512.2_21mer_win1_29770 29770 29790 3354 TTACGATCCCTCTCGACGGAT 4336 TAGGCAGCTCTCCCTAGCATT
NC_045512.2_21mer_win1_29771 29771 29791 3355 TACGATCCCTCTCGACGGATA 4337 ATAGGCAGCTCTCCCTAGCAT
NC_045512.2_21mer_win1_29772 29772 29792 3356 ACGATCCCTCTCGACGGATAT 4338 TATAGGCAGCTCTCCCTAGCA
NC_045512.2_21mer_win1_29773 29773 29793 3357 CGATCCCTCTCGACGGATATA 4339 ATATAGGCAGCTCTCCCTAGC
NC_045512.2_21mer_win1_29774 29774 29794 3358 GATCCCTCTCGACGGATATAC 4340 CATATAGGCAGCTCTCCCTAG
NC_045512.2_21mer_win1_29775 29775 29795 3359 ATCCCTCTCGACGGATATACC 4341 CCATATAGGCAGCTCTCCCTA
NC_045512.2_21mer_win1_29776 29776 29796 3360 TCCCTCTCGACGGATATACCT 4342 TCCATATAGGCAGCTCTCCCT
NC_045512.2_21mer_win1_29777 29777 29797 3361 CCCTCTCGACGGATATACCTT 4343 TTCCATATAGGCAGCTCTCCC
NC_045512.2_21mer_win1_29778 29778 29798 3362 CCTCTCGACGGATATACCTTC 4344 CTTCCATATAGGCAGCTCTCC
NC_045512.2_21mer_win1_29779 29779 29799 3363 CTCTCGACGGATATACCTTCT 4345 TCTTCCATATAGGCAGCTCTC
NC_045512.2_21mer_win1_29780 29780 29800 3364 TCTCGACGGATATACCTTCTC 4346 CTCTTCCATATAGGCAGCTCT
NC_045512.2_21mer_win1_29781 29781 29801 3365 CTCGACGGATATACCTTCTCG 4347 GCTCTTCCATATAGGCAGCTC
NC_045512.2_21mer_win1_29782 29782 29802 3366 TCGACGGATATACCTTCTCGG 4348 GGCTCTTCCATATAGGCAGCT
NC_045512.2_21mer_win1_29783 29783 29803 3367 CGACGGATATACCTTCTCGGG 4349 GGGCTCTTCCATATAGGCAGC
NC_045512.2_21mer_win1_29784 29784 29804 3368 GACGGATATACCTTCTCGGGA 4350 AGGGCTCTTCCATATAGGCAG
NC_045512.2_21mer_win1_29785 29785 29805 3369 ACGGATATACCTTCTCGGGAT 4351 TAGGGCTCTTCCATATAGGCA
NC_045512.2_21mer_win1_29786 29786 29806 3370 CGGATATACCTTCTCGGGATT 4352 TTAGGGCTCTTCCATATAGGC
NC_045512.2_21mer_win1_29787 29787 29807 3371 GGATATACCTTCTCGGGATTA 4353 ATTAGGGCTCTTCCATATAGG
NC_045512.2_21mer_win1_29788 29788 29808 3372 GATATACCTTCTCGGGATTAC 4354 CATTAGGGCTCTTCCATATAG
NC_045512.2_21mer_win1_29789 29789 29809 3373 ATATACCTTCTCGGGATTACA 4355 ACATTAGGGCTCTTCCATATA
NC_045512.2_21mer_win1_29790 29790 29810 3374 TATACCTTCTCGGGATTACAC 4356 CACATTAGGGCTCTTCCATAT
NC_045512.2_21mer_win1_29791 29791 29811 3375 ATACCTTCTCGGGATTACACA 4357 ACACATTAGGGCTCTTCCATA
NC_045512.2_21mer_win1_29792 29792 29812 3376 TACCTTCTCGGGATTACACAT 4358 TACACATTAGGGCTCTTCCAT
NC_045512.2_21mer_win1_29793 29793 29813 3377 ACCTTCTCGGGATTACACATT 4359 TTACACATTAGGGCTCTTCCA
NC_045512.2_21mer_win1_29794 29794 29814 3378 CCTTCTCGGGATTACACATTT 4360 TTTACACATTAGGGCTCTTCC
NC_045512.2_21mer_win1_29795 29795 29815 3379 CTTCTCGGGATTACACATTTT 4361 TTTTACACATTAGGGCTCTTC
NC_045512.2_21mer_win1_29796 29796 29816 3380 TTCTCGGGATTACACATTTTA 4362 ATTTTACACATTAGGGCTCTT
NC_045512.2_21mer_win1_29797 29797 29817 3381 TCTCGGGATTACACATTTTAA 4363 AATTTTACACATTAGGGCTCT
NC_045512.2_21mer_win1_29798 29798 29818 3382 CTCGGGATTACACATTTTAAT 4364 TAATTTTACACATTAGGGCTC
NC_045512.2_21mer_win1_29799 29799 29819 3383 TCGGGATTACACATTTTAATT 4365 TTAATTTTACACATTAGGGCT
NC_045512.2_21mer_win1_29800 29800 29820 3384 CGGGATTACACATTTTAATTA 4366 ATTAATTTTACACATTAGGGC
NC_045512.2_21mer_win1_29801 29801 29821 3385 GGGATTACACATTTTAATTAA 4367 AATTAATTTTACACATTAGGG
NC_045512.2_21mer_win1_29802 29802 29822 3386 GGATTACACATTTTAATTAAA 4368 AAATTAATTTTACACATTAGG
NC_045512.2_21mer_win1_29803 29803 29823 3387 GATTACACATTTTAATTAAAA 4369 AAAATTAATTTTACACATTAG
NC_045512.2_21mer_win1_29804 29804 29824 3388 ATTACACATTTTAATTAAAAT 4370 TAAAATTAATTTTACACATTA
NC_045512.2_21mer_win1_29805 29805 29825 3389 TTACACATTTTAATTAAAATC 4371 CTAAAATTAATTTTACACATT
NC_045512.2_21mer_win1_29806 29806 29826 3390 TACACATTTTAATTAAAATCA 4372 ACTAAAATTAATTTTACACAT
NC_045512.2_21mer_win1_29807 29807 29827 3391 ACACATTTTAATTAAAATCAT 4373 TACTAAAATTAATTTTACACA
NC_045512.2_21mer_win1_29808 29808 29828 3392 CACATTTTAATTAAAATCATC 4374 CTACTAAAATTAATTTTACAC
表 2 - 冠狀病毒之基因體序列
SEQ ID NO 描述 序列
2407 SARS-CoV-2基因體    (Genbank寄存編號NC_045512.2) attaaaggtttataccttcccaggtaacaaaccaaccaactttcgatctcttgtagatctgttctctaaacgaactttaaaatctgtgtggctgtcactcggctgcatgcttagtgcactcacgcagtataattaataactaattactgtcgttgacaggacacgagtaactcgtctatcttctgcaggctgcttacggtttcgtccgtgttgcagccgatcatcagcacatctaggtttcgtccgggtgtgaccgaaaggtaagatggagagccttgtccctggtttcaacgagaaaacacacgtccaactcagtttgcctgttttacaggttcgcgacgtgctcgtacgtggctttggagactccgtggaggaggtcttatcagaggcacgtcaacatcttaaagatggcacttgtggcttagtagaagttgaaaaaggcgttttgcctcaacttgaacagccctatgtgttcatcaaacgttcggatgctcgaactgcacctcatggtcatgttatggttgagctggtagcagaactcgaaggcattcagtacggtcgtagtggtgagacacttggtgtccttgtccctcatgtgggcgaaataccagtggcttaccgcaaggttcttcttcgtaagaacggtaataaaggagctggtggccatagttacggcgccgatctaaagtcatttgacttaggcgacgagcttggcactgatccttatgaagattttcaagaaaactggaacactaaacatagcagtggtgttacccgtgaactcatgcgtgagcttaacggaggggcatacactcgctatgtcgataacaacttctgtggccctgatggctaccctcttgagtgcattaaagaccttctagcacgtgctggtaaagcttcatgcactttgtccgaacaactggactttattgacactaagaggggtgtatactgctgccgtgaacatgagcatgaaattgcttggtacacggaacgttctgaaaagagctatgaattgcagacaccttttgaaattaaattggcaaagaaatttgacaccttcaatggggaatgtccaaattttgtatttcccttaaattccataatcaagactattcaaccaagggttgaaaagaaaaagcttgatggctttatgggtagaattcgatctgtctatccagttgcgtcaccaaatgaatgcaaccaaatgtgcctttcaactctcatgaagtgtgatcattgtggtgaaacttcatggcagacgggcgattttgttaaagccacttgcgaattttgtggcactgagaatttgactaaagaaggtgccactacttgtggttacttaccccaaaatgctgttgttaaaatttattgtccagcatgtcacaattcagaagtaggacctgagcatagtcttgccgaataccataatgaatctggcttgaaaaccattcttcgtaagggtggtcgcactattgcctttggaggctgtgtgttctcttatgttggttgccataacaagtgtgcctattgggttccacgtgctagcgctaacataggttgtaaccatacaggtgttgttggagaaggttccgaaggtcttaatgacaaccttcttgaaatactccaaaaagagaaagtcaacatcaatattgttggtgactttaaacttaatgaagagatcgccattattttggcatctttttctgcttccacaagtgcttttgtggaaactgtgaaaggtttggattataaagcattcaaacaaattgttgaatcctgtggtaattttaaagttacaaaaggaaaagctaaaaaaggtgcctggaatattggtgaacagaaatcaatactgagtcctctttatgcatttgcatcagaggctgctcgtgttgtacgatcaattttctcccgcactcttgaaactgctcaaaattctgtgcgtgttttacagaaggccgctataacaatactagatggaatttcacagtattcactgagactcattgatgctatgatgttcacatctgatttggctactaacaatctagttgtaatggcctacattacaggtggtgttgttcagttgacttcgcagtggctaactaacatctttggcactgtttatgaaaaactcaaacccgtccttgattggcttgaagagaagtttaaggaaggtgtagagtttcttagagacggttgggaaattgttaaatttatctcaacctgtgcttgtgaaattgtcggtggacaaattgtcacctgtgcaaaggaaattaaggagagtgttcagacattctttaagcttgtaaataaatttttggctttgtgtgctgactctatcattattggtggagctaaacttaaagccttgaatttaggtgaaacatttgtcacgcactcaaagggattgtacagaaagtgtgttaaatccagagaagaaactggcctactcatgcctctaaaagccccaaaagaaattatcttcttagagggagaaacacttcccacagaagtgttaacagaggaagttgtcttgaaaactggtgatttacaaccattagaacaacctactagtgaagctgttgaagctccattggttggtacaccagtttgtattaacgggcttatgttgctcgaaatcaaagacacagaaaagtactgtgcccttgcacctaatatgatggtaacaaacaataccttcacactcaaaggcggtgcaccaacaaaggttacttttggtgatgacactgtgatagaagtgcaaggttacaagagtgtgaatatcacttttgaacttgatgaaaggattgataaagtacttaatgagaagtgctctgcctatacagttgaactcggtacagaagtaaatgagttcgcctgtgttgtggcagatgctgtcataaaaactttgcaaccagtatctgaattacttacaccactgggcattgatttagatgagtggagtatggctacatactacttatttgatgagtctggtgagtttaaattggcttcacatatgtattgttctttctaccctccagatgaggatgaagaagaaggtgattgtgaagaagaagagtttgagccatcaactcaatatgagtatggtactgaagatgattaccaaggtaaacctttggaatttggtgccacttctgctgctcttcaacctgaagaagagcaagaagaagattggttagatgatgatagtcaacaaactgttggtcaacaagacggcagtgaggacaatcagacaactactattcaaacaattgttgaggttcaacctcaattagagatggaacttacaccagttgttcagactattgaagtgaatagttttagtggttatttaaaacttactgacaatgtatacattaaaaatgcagacattgtggaagaagctaaaaaggtaaaaccaacagtggttgttaatgcagccaatgtttaccttaaacatggaggaggtgttgcaggagccttaaataaggctactaacaatgccatgcaagttgaatctgatgattacatagctactaatggaccacttaaagtgggtggtagttgtgttttaagcggacacaatcttgctaaacactgtcttcatgttgtcggcccaaatgttaacaaaggtgaagacattcaacttcttaagagtgcttatgaaaattttaatcagcacgaagttctacttgcaccattattatcagctggtatttttggtgctgaccctatacattctttaagagtttgtgtagatactgttcgcacaaatgtctacttagctgtctttgataaaaatctctatgacaaacttgtttcaagctttttggaaatgaagagtgaaaagcaagttgaacaaaagatcgctgagattcctaaagaggaagttaagccatttataactgaaagtaaaccttcagttgaacagagaaaacaagatgataagaaaatcaaagcttgtgttgaagaagttacaacaactctggaagaaactaagttcctcacagaaaacttgttactttatattgacattaatggcaatcttcatccagattctgccactcttgttagtgacattgacatcactttcttaaagaaagatgctccatatatagtgggtgatgttgttcaagagggtgttttaactgctgtggttatacctactaaaaaggctggtggcactactgaaatgctagcgaaagctttgagaaaagtgccaacagacaattatataaccacttacccgggtcagggtttaaatggttacactgtagaggaggcaaagacagtgcttaaaaagtgtaaaagtgccttttacattctaccatctattatctctaatgagaagcaagaaattcttggaactgtttcttggaatttgcgagaaatgcttgcacatgcagaagaaacacgcaaattaatgcctgtctgtgtggaaactaaagccatagtttcaactatacagcgtaaatataagggtattaaaatacaagagggtgtggttgattatggtgctagattttacttttacaccagtaaaacaactgtagcgtcacttatcaacacacttaacgatctaaatgaaactcttgttacaatgccacttggctatgtaacacatggcttaaatttggaagaagctgctcggtatatgagatctctcaaagtgccagctacagtttctgtttcttcacctgatgctgttacagcgtataatggttatcttacttcttcttctaaaacacctgaagaacattttattgaaaccatctcacttgctggttcctataaagattggtcctattctggacaatctacacaactaggtatagaatttcttaagagaggtgataaaagtgtatattacactagtaatcctaccacattccacctagatggtgaagttatcacctttgacaatcttaagacacttctttctttgagagaagtgaggactattaaggtgtttacaacagtagacaacattaacc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2408 SARS-CoV-1基因體    (寄存編號NC_004718.3) 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2409 MERS-CoV基因體    (寄存編號NC_019843.3) 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2410 hCoV-OC43基因體    (寄存編號NC_006213.1) 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表 4 - 所 評定 siNA 之 生物分析結果
siNA 名稱 SARS-CoV-2 nanoluc hACE-2 A549 分析 pSiCHECK-2 報導子分析Cos-7 pSiCHECK-2 報導子分析Cos-7 至少50% 抑制
A ：＜0.1 nM EC50 ； B ：0.1-1.0nM EC50 ； C ：＞ 1 nM EC50 A ：＜0.2 nM EC50 ； B ：0.2-1.0nM EC50 ； C ：＞ 1 nM EC50 是(y)/ 否(n)/ 未測定(u) 。 w/ ＞ 70% 抑制之siNA 在w/EC50 後出現(followed up) (hACE-2 A549 分析)
ds-siNA-006       n
ds-siNA-007       n
ds-siNA-008       n
ds-siNA-009       n
ds-siNA-010       u
ds-siNA-011    B y
ds-siNA-012       y
ds-siNA-013       n
ds-siNA-014       n
ds-siNA-015       n
ds-siNA-016       n
ds-siNA-017       n
ds-siNA-018    B y
ds-siNA-019       y
ds-siNA-020       y
ds-siNA-021       y
ds-siNA-022       n
ds-siNA-023       n
ds-siNA-024       n
ds-siNA-025       u
ds-siNA-026       u
ds-siNA-027       y
ds-siNA-028       n
ds-siNA-029       n
ds-siNA-030    B y
ds-siNA-031       n
ds-siNA-032       n
ds-siNA-033       u
ds-siNA-034       u
ds-siNA-035       n
ds-siNA-036       y
ds-siNA-037       n
ds-siNA-038       n
ds-siNA-039    A y
ds-siNA-040    A y
ds-siNA-041       y
ds-siNA-042       n
ds-siNA-043       n
ds-siNA-044       n
ds-siNA-045       n
ds-siNA-046       y
ds-siNA-047       y
ds-siNA-048       y
ds-siNA-049       n
ds-siNA-050       n
ds-siNA-051    B y
ds-siNA-052       y
ds-siNA-053       n
ds-siNA-054       n
ds-siNA-055       n
ds-siNA-056       n
ds-siNA-057       u
ds-siNA-058       u
ds-siNA-059       u
ds-siNA-060       y
ds-siNA-061    B y
ds-siNA-062    B y
ds-siNA-063       n
ds-siNA-064       y
ds-siNA-065       y
ds-siNA-066       n
ds-siNA-067    B y
ds-siNA-068       n
ds-siNA-069       n
ds-siNA-070       n
ds-siNA-071       n
ds-siNA-072       n
ds-siNA-073       n
ds-siNA-074       n
ds-siNA-075    C y
ds-siNA-076       y
ds-siNA-077       n
ds-siNA-078       n
ds-siNA-079       u
ds-siNA-080       n
ds-siNA-081    A y
ds-siNA-082    B y
ds-siNA-083    B y
ds-siNA-084       y
ds-siNA-085       y
ds-siNA-086       n
ds-siNA-087    A y
ds-siNA-088       y
ds-siNA-089    B y
ds-siNA-090       n
ds-siNA-091       n
ds-siNA-092       n
ds-siNA-093       n
ds-siNA-094       n
ds-siNA-095 B B y
ds-siNA-096       y
ds-siNA-097       n
ds-siNA-098       y
ds-siNA-099       n
ds-siNA-100       n
ds-siNA-101       n
ds-siNA-102       n
ds-siNA-103       n
ds-siNA-104       n
ds-siNA-105       u
ds-siNA-106    B y
ds-siNA-107       y
ds-siNA-108       y
ds-siNA-109       n
ds-siNA-110       n
ds-siNA-111       n
ds-siNA-112       n
ds-siNA-113       y
ds-siNA-114       y
ds-siNA-115    B y
ds-siNA-116       y
ds-siNA-117       n
ds-siNA-118       n
ds-siNA-119       y
ds-siNA-120       u
ds-siNA-121       u
ds-siNA-122       y
ds-siNA-123       n
ds-siNA-124       n
ds-siNA-125    B y
ds-siNA-126       n
ds-siNA-127       n
ds-siNA-128       u
ds-siNA-129       u
ds-siNA-130       n
ds-siNA-131       y
ds-siNA-132       n
ds-siNA-133       n
ds-siNA-134    A y
ds-siNA-135    A y
ds-siNA-136       y
ds-siNA-137       n
ds-siNA-138       n
ds-siNA-139       n
ds-siNA-140       n
ds-siNA-141       n
ds-siNA-142       y
ds-siNA-143       y
ds-siNA-144       n
ds-siNA-145       n
ds-siNA-146    B y
ds-siNA-147       n
ds-siNA-148       n
ds-siNA-149       n
ds-siNA-150    C y
ds-siNA-151       n
ds-siNA-152       u
ds-siNA-153       u
ds-siNA-154       u
ds-siNA-155       y
ds-siNA-156    B y
ds-siNA-157    B y
ds-siNA-158       n
ds-siNA-159       y
ds-siNA-160       y
ds-siNA-161       n
ds-siNA-162    B y
ds-siNA-163       n
ds-siNA-164       y
ds-siNA-165       y
ds-siNA-166       y
ds-siNA-167       y
ds-siNA-168       n
ds-siNA-169       n
ds-siNA-170 C B y
ds-siNA-171       y
ds-siNA-172       y
ds-siNA-173    B y
ds-siNA-174       u
ds-siNA-175       y
ds-siNA-176 C A y
ds-siNA-177    A y
ds-siNA-178    B y
ds-siNA-179    B y
ds-siNA-180    B y
ds-siNA-181       y
ds-siNA-182       y
ds-siNA-183    A y
ds-siNA-184    B y
ds-siNA-185       n
ds-siNA-186       n
ds-siNA-187       n
ds-siNA-188       n
ds-siNA-189       n
ds-siNA-190       y
ds-siNA-191       y
ds-siNA-192       y
ds-siNA-193 B B y
ds-siNA-194       n
ds-siNA-195       n
ds-siNA-196 A B   
ds-siNA-197 B B   
ds-siNA-198 B A   
ds-siNA-199 A B   
ds-siNA-217    A   
ds-siNA-218    A   
ds-siNA-219    A   
ds-siNA-220    A   
ds-siNA-221    A   
ds-siNA-222    A   
101:有義股 102:反義股 103:第一寡核苷酸序列 104:第二寡核苷酸序列 105:磷酸化阻斷子 106:結合的部分 107:5'-穩定化端帽 108:懸垂臂 109:硫代磷酸酯核苷間鍵聯 110:2'-氟核苷酸 111:2'-O-甲基核苷酸 201:有義股 202:反義股 203:第一寡核苷酸序列 204:第二寡核苷酸序列 205:磷酸化阻斷子 206:結合的部分 207:5'-穩定化端帽 208:懸垂臂 209:硫代磷酸酯核苷間鍵聯 210:2'-氟核苷酸 211:2'-O-甲基核苷酸
圖1 (Figure 1/FIG. 1)顯示冠狀病毒科及其四個屬(上圖)以及NCBI 407之全長基因體(下圖)，該全長基因體在多個開讀框(ORF)中編碼28種蛋白質。
圖2 (Figure 2/FIG. 2)顯示多種冠狀病毒之間的百分比一致性(上圖)，該等冠狀病毒包括突發急性呼吸道症候群冠狀病毒(SARS-CoV)、中東呼吸道症候群冠狀病毒(MERS-CoV)及人類冠狀病毒OC43；及編碼非結構蛋白8 (nsp8)與非結構蛋白15 (nsp15)之基因體之高度類似區D比對(下圖)。
圖3 (Figure 3/FIG. 3)顯示nsp8-nsp15之細節。
圖4 (Figure 4/FIG. 4)顯示例示性siNA分子。
圖5 (Figure 5/FIG 5)顯示例示性siNA分子。
圖6A至圖6I (Figures 6A-6I/FIGs. 6A-6I)顯示例示性雙股siNA分子。

Claims (83)

  1. 一種短干擾核酸(siNA)分子，其包含：  (a)包含第一核苷酸序列之有義股，其中該第一核苷酸序列之長度為15至30個核苷酸且包含與對應於SEQ ID NO: 1-1203及2411-3392中之任一者之RNA至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致的核苷酸序列；及  (b)包含第二核苷酸序列之反義股，其中該第二核苷酸序列之長度為15至30個核苷酸且包含與該第一核苷酸序列至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補的核苷酸序列。
  2. 一種短干擾核酸(siNA)分子，其包含：(a)包含第一核苷酸序列之有義股，其中該第一核苷酸序列與對應於以下內之15至30個核苷酸的RNA一致：SEQ ID NO: 2407之位置190-216、233-279、288-324、455-477、626-651、704-723、3352-3378、5384-5403、6406-6483、7532-7551、9588-9606、10484-10509、11609-11630、11834-11853、12023-12045、12212-12234、12401-12420、12839-12867、12885-12924、12966-12990、13151-13176、13363-13386、13388-13416、13458-13416、13458-13520、13762-13790、14290-14312、14404-14429、14500-14531、14623-14642、14650-14687、14698-14717、14722-14748、14750-14777、14821-14846、14854-14873、14875-14903、14962-14990、14992-15020、15055-15140、15172-15200、15310-15332、15346-15367、15496-15518、15622-15644、15838-15869、15886-15905、15985-16010、16057-16079、16186-16205、16430-16448、16822-16865、16954-16976、17008-17042、17080-17111、17137-17156、17269-17289、17530-17549、17563-17582、17680-17699、17746-17765、17857-17876、17956-17975、18100-18122、18196-18218、19618-19639、19783-19802、19831-19850、20107-20130、20776-20795、21502-21524、24302-24325、24446-24465、24620-24651、24662-24684、25034-25057、25104-25128、25364-25387、25502-25530、26191-26227、26232-26267、26269-26330、26332-26394、26450-26481、26574-26600、27003-27064、27093-27111、27183-27212、27382-27407、27511-27533、27771-27818、28270-28296、28397-28434、28513-28546、28673-28692、28706-28726、28744-28794、28799-28827、28946-28972、28976-29034、29144-29172、29174-29196、29228-29259、29285-29305、29342-29394、29444-29463、29543-29566、29598-29630、29652-29687、29689-29731、29733-29757或29770-29828；及(b)反義股。
  3. 一種短干擾核酸(siNA)分子，其包含：(a)包含第二核苷酸序列之反義股，其中該第二核苷酸序列與對應於以下內之15至30個核苷酸的RNA互補：SEQ ID NO: 2407之位置190-216、233-279、288-324、455-477、626-651、704-723、3352-3378、5384-5403、6406-6483、7532-7551、9588-9606、10484-10509、11609-11630、11834-11853、12023-12045、12212-12234、12401-12420、12839-12867、12885-12924、12966-12990、13151-13176、13363-13386、13388-13416、13458-13416、13458-13520、13762-13790、14290-14312、14404-14429、14500-14531、14623-14642、14650-14687、14698-14717、14722-14748、14750-14777、14821-14846、14854-14873、14875-14903、14962-14990、14992-15020、15055-15140、15172-15200、15310-15332、15346-15367、15496-15518、15622-15644、15838-15869、15886-15905、15985-16010、16057-16079、16186-16205、16430-16448、16822-16865、16954-16976、17008-17042、17080-17111、17137-17156、17269-17289、17530-17549、17563-17582、17680-17699、17746-17765、17857-17876、17956-17975、18100-18122、18196-18218、19618-19639、19783-19802、19831-19850、20107-20130、20776-20795、21502-21524、24302-24325、24446-24465、24620-24651、24662-24684、25034-25057、25104-25128、25364-25387、25502-25530、26191-26227、26232-26267、26269-26330、26332-26394、26450-26481、26574-26600、27003-27064、27093-27111、27183-27212、27382-27407、27511-27533、27771-27818、28270-28296、28397-28434、28513-28546、28673-28692、28706-28726、28744-28794、28799-28827、28946-28972、28976-29034、29144-29172、29174-29196、29228-29259、29285-29305、29342-29394、29444-29463、29543-29566、29598-29630、29652-29687、29689-29731、29733-29757或29770-29828；及(b)有義股。
  4. 一種短干擾核酸(siNA)分子，其包含：(a)有義股，其包含與對應於SEQ ID NO: 1-1203及2411-3392中之任一者之RNA一致的核苷酸序列；及(b)反義股。
  5. 一種干擾核酸(siNA)分子，其包含：(a)反義股，其包含與對應於SEQ ID NO: 1204-2406及3393-4374中之任一者之RNA一致的核苷酸序列；及(b)有義股。
  6. 如請求項1至5中任一項之siNA，其中該有義股包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸，且在自5'端之位置3、5、7、8、9、10、11、12、14、17及/或19處之核苷酸為2'-氟核苷酸；及該反義股包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸。
  7. 如請求項1至6中任一項之siNA，其中該有義股包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且至少一個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸；及該反義股包含15個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸，其中至少一個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸且在自5'端之位置2、5、6、8、10、14、16、17及/或18處之核苷酸為2'-氟核苷酸。
  8. 如請求項1至7中任一項之siNA，其中該有義股包含16、17、18、19、20、21、22、23個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸。
  9. 如請求項1至7中任一項之siNA，其中該有義股中70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之核苷酸為獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸。
  10. 如請求項1至9中任一項之siNA，其中：  (i)該有義股之至少2、3、4、5或6個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸； (ii)該有義股之不超過10、9、8、7、6、5、4、3或2個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸； (iii)該有義股序列之至少10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸；及/或 (iv)該有義股之不超過25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。
  11. 如請求項1至10中任一項之siNA，其中該反義股包含16、17、18、19、20、21、22、23個或更多個獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸。
  12. 如請求項1至11中任一項之siNA，其中該反義股中70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之核苷酸為獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸的經修飾之核苷酸。
  13. 如請求項1至12中任一項之siNA，其中：  (i)該反義股之至少2、3、4、5或6個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸； (ii)該反義股之不超過10、9、8、7、6、5、4、3或2個經修飾之核苷酸為2'-氟核苷酸； (iii)該反義股序列之至少10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸；及/或 (iv)該反義股之不超過25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2個經修飾之核苷酸為2'-O -甲基核苷酸。
  14. 如請求項1至13中任一項之siNA，其中該有義股及/或該反義股包含一或多個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  15. 如請求項1至14中任一項之siNA，其中該siNA進一步包含磷酸化阻斷子及/或5'-穩定化端帽。
  16. 如請求項1至15中任一項之siNA，其中該有義股進一步包含與該第一核苷酸序列相鄰之TT序列。
  17. 如請求項1至11中任一項之siNA，其中該siNA之至少一端為鈍端。
  18. 如請求項1至11中任一項之siNA，其中該siNA之至少一端包含懸垂臂，其中該懸垂臂包含至少一個核苷酸。
  19. 如請求項1至11中任一項之siNA，其中在該siNA之兩端處包含懸垂臂，其中該懸垂臂包含至少一個核苷酸。
  20. 如請求項1至5中任一項之siNA，其中該有義股包含一或多個經修飾之核苷酸。
  21. 如請求項1至20中任一項之siNA，其中該有義股進一步包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個或更多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
  22. 如請求項1至5中任一項之siNA，其中該反義股包含一或多個經修飾之核苷酸。
  23. 如請求項1至22中任一項之siNA，其中該反義股進一步包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個或更多個硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯。
  24. 如請求項6至23中任一項之siNA，其中該等經修飾之核苷酸係獨立地選自2'-O -甲基核苷酸及2'-氟核苷酸。
  25. 如請求項24之siNA，其中至少一個2'-氟核苷酸或2'-O -甲基核苷酸為式(V)之2'-氟或2'-O -甲基核苷酸模擬物：
    Figure 03_image265
    ，其中  R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H，  Q1 及Q2 獨立地為S或O，  R5 為-OCD3 、-F或-OCH3 ，及  R6 及R7 獨立地為H或D；  或選自以下之2'-氟核苷酸模擬物：f4P =
    Figure 03_image267
    ；f2P =
    Figure 03_image269
    ；及fX =
    Figure 03_image271
    。
  26. 如請求項1至25中任一項之siNA，其中該有義股及/或該反義股包含至少一個選自以下之經修飾之核苷酸：
    Figure 03_image273
    (LNA)；
    Figure 03_image275
    (ScpBNA或「cp」)；
    Figure 03_image277
    (AmNA)，其中R為H或烷基(或當R為烷基時，AmNA(N-Me))；
    Figure 03_image279
    (GuNA)；及
    Figure 03_image281
    ，其中B為核鹼基。
  27. 如請求項1至25中任一項之siNA，其中該ds-siNA進一步包含磷酸化阻斷子及/或5'-穩定化端帽。
  28. 如請求項26之siNA，其中該磷酸化阻斷子具有式(IV)之結構：
    Figure 03_image283
    ，其中  R1 為核鹼基， R4 為-O-R30 或-NR31 R32 ， R30 為經取代或未經取代之C1 -C8 烷基；及 R31 及R32 與其所連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環。
  29. 如請求項28之siNA，其中R4 為-OCH3 或-N(CH2 CH2 )2 O。
  30. 如請求項26至29中任一項之siNA，其中該磷酸化阻斷子與該有義股之5'端連接。
  31. 如請求項30之siNA，其中該磷酸化阻斷子經由一或多個獨立地選自以下之連接子與該有義股之5'端連接：磷酸二酯連接子、硫代磷酸酯連接子及二硫代磷酸酯連接子。
  32. 如請求項26之siNA，其中該5'-穩定化端帽為5'-乙烯基膦酸酯。
  33. 如請求項32之siNA，其中該5'-乙烯基膦酸酯係選自5'-(E )-膦酸乙烯酯或5'-(Z )-膦酸乙烯酯。
  34. 如請求項32或33之siNA，其中該5'-乙烯基膦酸酯為氘化膦酸乙烯酯。
  35. 如請求項34之siNA，其中該氘化膦酸乙烯酯為單氘化膦酸乙烯酯或二氘化膦酸乙烯酯。
  36. 如請求項26之siNA，其中該5'-穩定化端帽具有式(Ia)之結構：
    Figure 03_image285
    ，其中  R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H，  R2 為
    Figure 03_image287
    Figure 03_image289
    Figure 03_image291
    、-CH=CD-Z、-CD=CH-Z、-CD=CD-Z、-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z且R20 為氫；或  R2 與R20 一起形成經-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z取代之3員至7員碳環；  n為1、2、3或4；  Z為-ONR23 R24 、-OP(O)OH(CH2 )m CO2 R23 、-OP(S)OH(CH2 )m CO2 R23 、-P(O)(OH)2 、-P(O)(OH)(OCH3 )、-P(O)(OH)(OCD3 )、-SO2 (CH2 )m P(O)(OH)2 、-SO2 NR23 R25 、-NR23 R24 或-NR23 SO2 R25 ；  R21 及R22 獨立地為氫或C1 -C6 烷基；或R21 與R22 一起形成側氧基；  R23 為氫或C1 -C6 烷基；  R24 為-SO2 R25 或-C(O)R25 ；或  R23 及R24 與其所連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環；  R25 為C1 -C6 烷基；及  m為1、2、3或4。
  37. 如請求項36之siNA，其中R1 為芳基。
  38. 如請求項37之siNA，其中該芳基為苯基。
  39. 如請求項26之siNA，其中該5'-穩定化端帽具有式(Ib)之結構：
    Figure 03_image293
    ，其中  R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H，  R2 為
    Figure 03_image295
    Figure 03_image297
    Figure 03_image299
    、-CH=CD-Z、-CD=CH-Z、-CD=CD-Z、-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z且R20 為氫；或  R2 與R20 一起形成經-(CR21 R22 )n -Z或-(C2 -C6 伸烯基)-Z取代之3員至7員碳環；  n為1、2、3或4；  Z為-ONR23 R24 、-OP(O)OH(CH2 )m CO2 R23 、-OP(S)OH(CH2 )m CO2 R23 、-P(O)(OH)2 、-P(O)(OH)(OCH3 )、-P(O)(OH)(OCD3 )、-SO2 (CH2 )m P(O)(OH)2 、-SO2 NR23 R25 、-NR23 R24 ，  R21 及R22 獨立地為氫或C1 -C6 烷基；或R21 與R22 一起形成側氧基；  R23 為氫或C1 -C6 烷基；  R24 為-SO2 R25 或-C(O)R25 ；或  R23 及R24 與其所連接之氮一起形成經取代或未經取代之雜環；  R25 為C1 -C6 烷基；及  m為1、2、3或4。
  40. 如請求項26之siNA，其中該5'-穩定化端帽係選自由以下組成之群：式(1)至式(15)、式(9X)至式(12X)及式(9Y)至式(12Y)：
    Figure 03_image301
    Figure 03_image303
    Figure 03_image305
    ，其中R1 為核鹼基、芳基、雜芳基或H。
  41. 如請求項26之siNA，其中該5'-穩定化端帽係選自由以下組成之群：式(1A)-(15A)、式(9B)-(12B)、式(9AX)-(12AX)、式(9AY)-(12AY)、式(9BX)-(12BX)及式(9BY)-(12BY)：
    Figure 03_image307
    Figure 03_image309
    Figure 03_image311
    Figure 03_image313
    。
  42. 如請求項26或32至41中任一項之siNA，其中該5'-穩定化端帽與該反義股之5'端連接。
  43. 如請求項42之siNA，其中該5'-穩定化端帽經由一或多個獨立地選自以下之連接子與該反義股之5'端連接：磷酸二酯連接子、硫代磷酸酯連接子、胺基亞磷酸酯(HEG)連接子、三乙二醇(TEG)連接子或二硫代磷酸酯連接子。
  44. 如請求項1至43中任一項之siNA分子，其中該有義股由21個核苷酸組成。
  45. 如請求項44之siNA分子，其中2'-O -甲基核苷酸位於自該有義股之5'端之位置18-21處。
  46. 如請求項1至45中任一項之siNA分子，其中該反義股由23個核苷酸組成。
  47. 如請求項46之siNA分子，其中2'-O -甲基核苷酸位於自該反義股之5'端之位置18-23處。
  48. 一種siNA，其選自以下：ds-siNA-005；ds-siNA-006；ds-siNA-007；ds-siNA-008；ds-siNA-009；ds-siNA-010；ds-siNA-011；ds-siNA-012；ds-siNA-013；ds-siNA-014；ds-siNA-015；ds-siNA-016；ds-siNA-017；ds-siNA-018；ds-siNA-019；ds-siNA-020；ds-siNA-021；ds-siNA-022；ds-siNA-023；ds-siNA-024；ds-siNA-025；ds-siNA-026；ds-siNA-027；ds-siNA-028；ds-siNA-029；ds-siNA-030；ds-siNA-031；ds-siNA-032；ds-siNA-033；ds-siNA-034；ds-siNA-035；ds-siNA-036；ds-siNA-037；ds-siNA-038；ds-siNA-039；ds-siNA-040；ds-siNA-041；ds-siNA-042；ds-siNA-043；ds-siNA-044；ds-siNA-045；ds-siNA-046；ds-siNA-047；ds-siNA-048；ds-siNA-049；ds-siNA-050；ds-siNA-051；ds-siNA-052；ds-siNA-053；ds-siNA-054；ds-siNA-055；ds-siNA-056；ds-siNA-057；ds-siNA-058；ds-siNA-059；ds-siNA-060；ds-siNA-061；ds-siNA-062；ds-siNA-063；ds-siNA-064；ds-siNA-065；ds-siNA-066；ds-siNA-067；ds-siNA-068；ds-siNA-069；ds-siNA-070；ds-siNA-071；ds-siNA-072；ds-siNA-073；ds-siNA-074；ds-siNA-075；ds-siNA-076；ds-siNA-077；ds-siNA-078；ds-siNA-079；ds-siNA-080；ds-siNA-081；ds-siNA-082；ds-siNA-083；ds-siNA-084；ds-siNA-085；ds-siNA-086；ds-siNA-087；ds-siNA-088；ds-siNA-089；ds-siNA-090；ds-siNA-091；ds-siNA-092；ds-siNA-093；ds-siNA-094；ds-siNA-095；ds-siNA-096；ds-siNA-097；ds-siNA-098；ds-siNA-099；ds-siNA-100；ds-siNA-101；ds-siNA-102；ds-siNA-103；ds-siNA-104；ds-siNA-105；ds-siNA-106；ds-siNA-107；ds-siNA-108；ds-siNA-109；ds-siNA-110；ds-siNA-111；ds-siNA-112；ds-siNA-113；ds-siNA-114；ds-siNA-115；ds-siNA-116；ds-siNA-117；ds-siNA-118；ds-siNA-119；ds-siNA-120；ds-siNA-121；ds-siNA-122；ds-siNA-123；ds-siNA-124；ds-siNA-125；ds-siNA-126；ds-siNA-127；ds-siNA-128；ds-siNA-129；ds-siNA-130；ds-siNA-131；ds-siNA-132；ds-siNA-133；ds-siNA-134；ds-siNA-135；ds-siNA-136；ds-siNA-137；ds-siNA-138；ds-siNA-139；ds-siNA-140；ds-siNA-141；ds-siNA-142；ds-siNA-143；ds-siNA-144；ds-siNA-145；ds-siNA-146；ds-siNA-147；ds-siNA-148；ds-siNA-149；ds-siNA-150；ds-siNA-151；ds-siNA-152；ds-siNA-153；ds-siNA-154；ds-siNA-155；ds-siNA-156；ds-siNA-157；ds-siNA-158；ds-siNA-159；ds-siNA-160；ds-siNA-161；ds-siNA-162；ds-siNA-163；ds-siNA-164；ds-siNA-165；ds-siNA-166；ds-siNA-167；ds-siNA-168；ds-siNA-169；ds-siNA-170；ds-siNA-171；ds-siNA-172；ds-siNA-173；ds-siNA-174；ds-siNA-175；ds-siNA-176；ds-siNA-177；ds-siNA-178；ds-siNA-179；ds-siNA-180；ds-siNA-181；ds-siNA-182；ds-siNA-183；ds-siNA-184；ds-siNA-185；ds-siNA-186；ds-siNA-187；ds-siNA-188；ds-siNA-189；ds-siNA-190；ds-siNA-191；ds-siNA-192；ds-siNA-193；ds-siNA-194；ds-siNA-195；ds-siNA-196；ds-siNA-197；ds-siNA-198；ds-siNA-199；ds-siNA-200；ds-siNA-201；ds-siNA-202；ds-siNA-203；ds-siNA-204；ds-siNA-205；ds-siNA-206；ds-siNA-207；ds-siNA-208；ds-siNA-209；ds-siNA-210；ds-siNA-211；ds-siNA-212；ds-siNA-213；ds-siNA-214；ds-siNA-215；ds-siNA-216；ds-siNA-217；ds-siNA-218；ds-siNA-219；ds-siNA-220；ds-siNA-221；及ds-siNA-222。
  49. 如請求項48之siNA，其中該siNA係選自以下：ds-siNA-196 (分別包含SEQ ID NO: 4578及4800之有義股及反義股)、ds-siNA-197 (分別包含SEQ ID NO: 4579及4801之有義股及反義股)、ds-siNA-198 (分別包含SEQ ID NO: 4580及4802之有義股及反義股)、ds-siNA-199 (分別包含SEQ ID NO: 4581及4803之有義股及反義股)、ds-siNA-217 (分別包含SEQ ID NO: 4599及4821之有義股及反義股)、ds-siNA-218 (分別包含SEQ ID NO: 4600及4822之有義股及反義股)、ds-siNA-219 (分別包含SEQ ID NO: 4601及4823之有義股及反義股)、ds-siNA-220 (分別包含SEQ ID NO: 4602及4824之有義股及反義股)、ds-siNA-221 (分別包含SEQ ID NO: 4603及4825之有義股及反義股)及ds-siNA-222 (分別包含SEQ ID NO: 4604及4826之有義股及反義股)。
  50. 如請求項48之siNA，其中該siNA係選自以下：ds-siNA-196 (分別包含SEQ ID NO: 4578及4800之有義股及反義股)、ds-siNA-197 (分別包含SEQ ID NO: 4579及4801之有義股及反義股)、ds-siNA-198 (分別包含SEQ ID NO: 4580及4802之有義股及反義股)及ds-siNA-199 (分別包含SEQ ID NO: 4581及4803之有義股及反義股)。
  51. 如請求項48之siNA，其中該siNA係選自以下：ds-siNA-217 (分別包含SEQ ID NO: 4599及4821之有義股及反義股)、ds-siNA-218 (分別包含SEQ ID NO: 4600及4822之有義股及反義股)、ds-siNA-219 (分別包含SEQ ID NO: 4601及4823之有義股及反義股)、ds-siNA-220 (分別包含SEQ ID NO: 4602及4824之有義股及反義股)、ds-siNA-221 (分別包含SEQ ID NO: 4603及4825之有義股及反義股)及ds-siNA-222 (分別包含SEQ ID NO: 4604及4826之有義股及反義股)。
  52. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至51中任一項之siNA及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  53. 一種醫藥組合物，其包含兩種或更多種如請求項1至51中任一項之siNA。
  54. 如請求項52或53之醫藥組合物，其中該組合物經調配用於靜脈內(IV)、皮下或吸入投與。
  55. 一種如請求項1至51中任一項之siNA之用途，其用於製造用於治療疾病之藥劑。
  56. 一種治療有需要之個體之疾病之方法，其包含向該個體投與如請求項1至51中任一項之siNA。
  57. 一種治療有需要之個體之疾病之方法，其包含向該個體投與如請求項1至51中任一項之組合物。
  58. 如請求項56或57之方法，其中該疾病為病毒疾病。
  59. 如請求項58之方法，其中該病毒疾病係由RNA病毒引起，視情況其中該RNA病毒為單股RNA病毒(ssRNA病毒)，視情況其中該ssRNA病毒為正義單股RNA病毒((+)ssRNA病毒)，視情況其中(+)ssRNA病毒為冠狀病毒，且視情況其中該冠狀病毒為β-冠狀病毒。
  60. 如請求項59之方法，其中該β-冠狀病毒為嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2) (亦臨時稱為2019新冠狀病毒或2019-nCOV)、人類冠狀病毒OC43 (hCoV-OC43)、中東呼吸道症候群相關冠狀病毒(MERS-CoV，亦臨時稱為2012新冠狀病毒或2012-nCoV)或嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒(SARS-CoV，亦稱為SARS-CoV-1)。
  61. 如請求項60之方法，其中該β-冠狀病毒為SARS-CoV-2。
  62. 如請求項56或57之方法，其中該疾病為呼吸道疾病。
  63. 如請求項62之方法，其中該疾病為冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)。
  64. 如請求項62或63之方法，其中該呼吸道疾病引起一或多個選自以下之症狀：咳嗽、喉嚨痛、流鼻涕、打噴嚏、頭痛、發熱、呼吸短促、肌痛、腹痛、疲勞、呼吸困難、持續性胸部疼痛或壓力、喚醒困難、嗅覺及味覺喪失、肌肉或關節疼痛、發冷、噁心或嘔吐、鼻塞、腹瀉、咯血、結膜充血、產痰、胸悶及心悸。
  65. 如請求項62或63之方法，其中該呼吸道疾病可引起選自以下之併發症：鼻竇炎、中耳炎、肺炎、急性呼吸窘迫症候群、彌散性血管內凝血、心包炎及腎衰竭。
  66. 一種治療有需要之個體之β-冠狀病毒引起之疾病之方法，其包含向該個體投與siNA，該siNA包含長度為15至30個核苷酸的有義股，其中第一核苷酸序列與SEQ ID NO: 2407、2408、2409及2410中之任兩個、三個或四個之區內的序列至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致。
  67. 如請求項66之方法，其中該有義股與對應於SEQ ID NO: 2407、2408、2409及2410中之每一者之區之RNA序列一致。
  68. 如請求項66之方法，其中該有義股係選自由以下組成之群：SEQ ID NO: 1-1203、2411-3392、4383-4604、4827及4828。
  69. 一種治療有需要之個體之β-冠狀病毒引起之疾病之方法，其包含向該個體投與siNA，該siNA包含長度為15至30個核苷酸的反義股，其中該反義股與SEQ ID NO: 2407、2408、2409及2410中之任兩個、三個或四個之區內的序列至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補。
  70. 如請求項69之方法，其中該反義股與對應於SEQ ID NO: 2407、2408、2409及2410中之每一者之區之RNA序列互補。
  71. 如請求項69之方法，其中該反義股係選自由以下組成之群：SEQ ID NO: 1204-2406、3393-4374、4605-4826、4829及4830。
  72. 一種治療有需要之個體之β-冠狀病毒引起之疾病之方法，其包含向該個體投與siNA，該siNA包含長度為15至30個核苷酸的第一核苷酸序列，其中該第一核苷酸序列與以下之基因體中之任兩個、三個或四個之區內的序列至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%一致：嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)、人類冠狀病毒OC43 (hCoV-OC43)、中東呼吸道症候群相關冠狀病毒(MERS-CoV)及嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒(SARS-CoV)。
  73. 如請求項72之方法，其中該第一核苷酸序列與以下之基因體中之每一者之區內的序列一致：嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)、人類冠狀病毒OC43 (hCoV-OC43)、中東呼吸道症候群相關冠狀病毒(MERS-CoV)及嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒(SARS-CoV)。
  74. 一種治療有需要之個體之β-冠狀病毒引起之疾病之方法，其包含向該個體投與siNA，該siNA包含長度為15至30個核苷酸的第二核苷酸序列，其中該第二核苷酸序列與以下之基因體中之任兩個、三個或四個之區內的序列至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補：嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)、人類冠狀病毒OC43 (hCoV-OC43)、中東呼吸道症候群相關冠狀病毒(MERS-CoV)及嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒(SARS-CoV)。
  75. 如請求項74之方法，其中該第二核苷酸序列與以下之基因體中之每一者之區內的序列互補：嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)、人類冠狀病毒OC43 (hCoV-OC43)、中東呼吸道症候群相關冠狀病毒(MERS-CoV)及嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒(SARS-CoV)。
  76. 一種治療有需要之個體之β-冠狀病毒引起之疾病之方法，其包含向該個體投與如請求項48至51中任一項之siNA。
  77. 如請求項76之方法，其中該β-冠狀病毒為SARS-CoV-2。
  78. 如請求項76或77之方法，其中該β-冠狀病毒引起之疾病為COVID-19。
  79. 如請求項56至78中任一項之方法，其中該個體為哺乳動物。
  80. 如請求項56至78中任一項之方法，其中該個體為人類。
  81. 如請求項56至80中任一項之方法，其中靜脈內、皮下或經由吸入投與該ds-siNA。
  82. 如請求項56至81中任一項之方法，其中該個體已用一或多種額外冠狀病毒治療劑及/或抗病毒劑治療。
  83. 如請求項56至82中任一項之方法，其中該個體同時用一或多種額外冠狀病毒治療劑及/或抗病毒劑治療。
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