JPWO2019158655A5 - - Google Patents

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  1. 式（Ｉ）
    Figure 2019158655000001
    によって表されるピリミジン誘導体、あるいはその光学異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグ；
    （式中、
    Ｘ１及びＸ２は、独立して、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、又はＣ２－６アルキニルである）であり；ただし、Ｘ１又はＸ２のうちの一方がＮに等しい場合、Ｘ１又はＸ２の残りが、ＣＨ、ＣＲ８から選択され；
    －Ｙ－は、－Ｏ－又は－Ｓ－であり；
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ２－６－アルケニル、Ｃ２－６－アルキニル、Ｃ３－６－シクロアルキル、アリール、アリール－Ｃ１－６－アルキルであり、該アルキル又はシクロアルキルの部分は、場合により、ＯＨ又はハロゲンで一置換又は多置換されており、そして、該アリール部分は、場合により、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２ 、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ８、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＲ８、－ＣＯＮ（Ｒ８）２、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＲ８、又は－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２で一置換又は多置換されており；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ８、－Ｎ（Ｒ８）２ 、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲ８、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＲ８、－ＣＯＮ（Ｒ８）２、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＲ８、又は－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２である）。
  2. 少なくとも１つの検出可能な同位体を含む、請求項１記載のピリミジン誘導体。
  3. 前記検出可能な同位体が、３Ｈ、１８Ｆ、１９Ｆ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、１２０Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１５Ｏ、及び１３Ｎから選択される、請求項２記載のピリミジン誘導体。
  4. Ｒ３及びＲ７が、水素であり、そして、Ｒ４及びＲ５が、独立して、ハロゲンである、請求項１～３のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
  5. Ｘ１が、ＣＨ又はＣＲ８であり、そして、Ｘ２が、Ｎである、請求項１～４のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
  6. Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－９－メチル－２－（プロピルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（１ｃ）；
    ９－メチル－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル）－２－（プロピルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（２ｃ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－９－エチル－２－（プロピルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（３ｃ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－９－プロピル－２－（プロピルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（４ｃ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－９－イソプロピル－２－（プロピルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（５ｃ）；
    ９－シクロプロピル－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－２－（プロピルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（６ｃ）；
    ９－ブチル－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－２－（プロピルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（７ｃ）；
    ９－（sec－ブチル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－２－（プロピルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（８ｃ）；
    ９－（tert－ブチル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－２－（プロピルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（９ｃ）；
    ９－シクロブチル－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－２－（プロピルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（１０ｃ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－９－ペンチル－２－（プロピルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（１１ｃ）；
    ９－シクロペンチル－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－２－（プロピルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（１２ｃ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－９－ヘキシル－２－（プロピルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（１３ｃ）；
    ９－シクロヘキシル－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－２－（プロピルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（１４ｃ）；
    ９－アリル－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－２－（プロピルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（１５ｃ）；
    ２－（６－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－（プロピルチオ）－９Ｈ－プリン－９－イル）エタノール（１６ｃ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－９－（プロパ－２－イン－１－イル）－２－（プロピルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（１７ｃ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－２－（プロピルチオ）－９－（２，２，２－トリフルオロエチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（１８ｃ）；
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（６－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－２－（プロピルチオ）－９Ｈ－プリン－９－イル）シクロペンタン－１，２，３－トリオール（１９ｄ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－２－（エチルチオ）－９－メチル－９Ｈ－プリン－６－アミン（２０ｃ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－９－エチル－２－（エチルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（２１ｃ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－９－メチル－２－（メチルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（２２ｃ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－９－メチル－２－プロポキシ－９Ｈ－プリン－６－アミン塩酸塩（２３ｔ．ＨＣｌ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－９－エチル－２－（メチルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン（２４ｃ）；
    ２－（ブチルチオ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－９－メチル－９Ｈ－プリン－６－アミン（２５ｃ）；
    ２－（ブチルチオ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－９－エチル－９Ｈ－プリン－６－アミン（２６ｃ）；
    から選択される、請求項５記載のピリミジン誘導体、あるいはその光学異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグ。
  7. Ｘ１が、Ｎであり、そして、Ｘ２が、ＣＨ又はＣＲ８である、請求項１～４のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
  8. Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－１－メチル－６－（メチルチオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２７ｋ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－６－（エチルチオ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（２８ｘ．ＨＣｌ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－６－（プロピルチオ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（２９ｘ．ＨＣｌ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－１－エチル－６－（メチルチオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３０ｋ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－１－エチル－６－（エチルチオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（３１ｘ．ＨＣｌ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－１－エチル－６－（プロピルチオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（３２ｘ．ＨＣｌ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－１－イソプロピル－６－（メチルチオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（３３ｋ．ＨＣｌ）；
    Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－６－（メチルチオ）－１－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（３４ｋ．ＨＣｌ）；
    から選択される、請求項７記載のピリミジン誘導体、あるいはその光学異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグ。
  9. Ｘ１及びＸ２が、ＣＨ又はＣＲ８である、請求項１～４のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
  10. Ｒ３及びＲ７が、Ｈであり、そして、Ｒ４、Ｒ５が、フッ素である、請求項１～９のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
  11. 処置において使用するための、請求項１～１０のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
  12. 細菌感染の処置又は予防を必要とする宿主哺乳類におけるこのような処置又は予防において使用するための、請求項１～１１のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
  13. 薬学的に許容し得る希釈剤、補助剤、及び／又は担体と組み合わせて、請求項１～１０のいずれか一項記載のピリミジン誘導体を含む医薬組成物。
  14. 細菌感染の処置又は予防を必要とする宿主哺乳類におけるこのような処置又は予防において使用するための、請求項１３記載のピリミジン誘導体を含む医薬組成物。
  15. 細菌感染がグラム陽性細菌によって引き起こされる、請求項１４記載のピリミジン誘導体を含む医薬組成物。
  16. 有効量の請求項１～１０のいずれか一項記載のピリミジン誘導体を医療デバイスの表面上に適用することを含む、バイオフィルム形成における細菌を殺傷するか又は細胞成長を予防するエクスビボの方法。
  17. 前記医療デバイスが、心血管デバイスである、請求項１６記載の方法。
  18. 前記医療デバイスが、人工心臓弁又はペースメーカーである、請求項１６記載の方法。
  19. Ｘ１が、ＣＨ又はＣＲ８であり、Ｘ２が、Ｎである、請求項５又は６記載の式（Ｉ）のピリミジン誘導体を調製する方法であって、以下：
    Figure 2019158655000002
    １）出発生成物として２－置換４，６－ジハロゲノロピリミジン－５－アミン（Ｘｈ）を調製する工程と；
    ２）該２－置換４，６－ハロゲノピリミジン－５－アミン（Ｘｈ）をＲ２ＮＨ２と反応させて、中間体（Ｘａ）（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）に定義したとおりである）を得る工程と；
    ３）加熱下、酸の存在下で該中間体（Ｘａ）をトリアルキルオルトホルマートと反応させて、中間体２，９－二置換６－ハロゲノ－９Ｈ－プリン（Ｘｂ）を得る工程と；
    ４）加熱下で、中間体（Ｘｂ）のハロゲン原子を（Ｒ３～Ｒ７）－置換フェニルシクロプロピルアミンによって置換して、式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、Ｙは、Ｓである）（Ｘｃ）を得る工程と；
    場合により、その薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを形成する工程と
    を含む、方法。
  20. 前記出発生成物（Ｘｈ）が、
    Figure 2019158655000003
    １）加熱下でチオバルビツール酸をＲ１ハロゲン化物と反応させて、２－置換ピリミジン－４，６－ジオール（Ｘｅ）を得；
    ２）冷却下で２－置換ピリミジン－４，６－ジオール（Ｘｅ）を硝酸と反応させて中間体（Ｘｆ）を得、続いて、有機塩基の存在下で求核置換を行って、２－置換４，６－ジハロゲノ－５－ニトロピリミジン（Ｘｇ）を与え；
    ３）該２－置換４，６－ジハロゲノ－５－ニトロピリミジン（Ｘｇ）を還元して、対応する２－置換４，６－ジハロゲノピリミジン－５－アミン（Ｘｈ）にする
    ことによって得られる、請求項１９記載の方法。
  21. Ｘｃ（式中、Ｙは、Ｓである）のチオエーテル基を対応するエーテル官能基（Ｙ＝Ｏ）に変換して式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、Ｙは、Ｏである）（Ｘｔ）を得る反応と；
    Figure 2019158655000004
    場合により、その薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを形成することと
    を更に含む、請求項１９記載の方法。
  22. Figure 2019158655000005
    １）（Ｘｃ）の前記チオエーテル官能基を過酸によって酸化して、中間体（Ｘｑ）においてメチルスルホニル基を与える第１の反応と、
    ２）該中間体（Ｘｑ）をアルキルチオールで求核置換して式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、Ｙは、Ｓであり、そして、Ｒ１は、メチルではない）（Ｘｗ）を与える更なる反応と
    を含む変換反応を更に含む、請求項１９記載の方法。
  23. 請求項７又は８記載の式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、Ｘ１は、Ｎであり、そして、Ｘ２は、ＣＨ又はＣＲ８である）を調製する方法であって、
    Figure 2019158655000006
    １）加熱下でチオバルビツール酸をＲ１ハロゲン化物と反応させて、２－置換ピリミジン－４，６－ジオール（Ｘｅ）を得る工程と；
    ２）ＤＭＦの存在下で該２－置換ピリミジン４，６－ジオール（Ｘｅ）をホスホリルハロゲン化物と反応させて、対応する２－置換４，６－ジハロゲノピリミジン－５－カルバルデヒド（Ｘｉ）を得る工程と；
    ３）冷却下で、該２－置換４，６－ジハロゲノピリミジン－５－カルバルデヒド（Ｘｉ）を非置換ヒドラジンと反応させて、非アルキル化１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（Ｘｉ’）を与え、続いて、Ｒ２ハロゲン化物でアルキル化して、中間体（Ｘｊ）を与え、そして、Ｒ３～Ｒ７－置換フェニルシクロプロピルアミンで求核置換して、（Ｘｋ）を与える工程と；
    場合により、その薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを形成する工程と
    を含む、方法。
  24. Ｘｋ（Ｙ＝Ｓ）のチオエーテル基を対応するエーテル官能基（Ｙ＝Ｏ）に変換して、式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、Ｙは、Ｏである）（Ｘｕ）を得る反応と；
    Figure 2019158655000007
    場合により、その薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを形成することと
    を更に含む、請求項２３記載の方法。
  25. Figure 2019158655000008
    （Ｘｋ）の前記チオエーテル官能基を過酸によって酸化して、中間体（Ｘｒ）においてメチルスルホニル基を与える第１の反応、及びアルキルチオールで求核置換して式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、Ｙは、Ｓであり、そして、Ｒ１は、メチルではない）（Ｘｘ）を与える更なる反応
    を含む変換反応と；
    場合により、その薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを形成することと
    を更に含む、請求項２３記載の調製する方法。
  26. 請求項９記載の式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、Ｘ１及びＸ２は、ＣＨ又はＣＲ８である）を調製する方法であって、以下：
    Figure 2019158655000009
    １）加熱下で、アルカリ性媒体中において６－アミノ－４－ヒドロキシピリミジン－２－チオールをＲ１ハロゲン化物と反応させて、２－置換６－アミノピリミジン－４－オール（Ｘｌ）を与える工程と；
    ２）加熱下で、該２－置換６－アミノピリミジン－４－オール（Ｘｌ）をハロゲノアセトアルデヒドで変換して、２－置換７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（Ｘｍ）を与える工程と；
    ３）加熱下で（Ｘｍ）をホスホリルハロゲン化物と反応させて、２－置換４－ハロゲノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（Ｘｎ）を与える工程と、
    ４）（Ｘｎ）のハロゲン原子を（Ｒ３～Ｒ７）－置換フェニルシクロプロピルアミンで置換してＸｏ’を与え、続いて、アルカリ性媒体中においてＲ２ハロゲン化物でアルキル化して（Ｘｐ）を与える工程と；
    場合により、その薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを形成する工程と
    を含む、方法。
  27. （Ｘｐ）（式中、Ｙは、Ｓである）のチオエーテル基を対応するエーテル官能基（Ｙ＝Ｏ）に変換して、式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、Ｙは、Ｏである）（Ｘｖ）を得る反応と；
    Figure 2019158655000010
    場合により、その薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを形成することと
    を更に含む、請求項２６記載の方法。
  28. Figure 2019158655000011
    （Ｘｐ）の前記チオエーテル官能基を過酸によって酸化して、中間体（Ｘｓ）においてメチルスルホニル基を与える第１の反応、及びアルキルチオールで求核置換して式（Ｉ）のピリミジン誘導体（式中、Ｙは、Ｓであり、そして、Ｒ１は、メチルではない）（Ｘｙ）を与える更なる反応
    を含む変換反応と；
    場合により、その薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグを形成することと
    を更に含む、請求項２６記載の方法。
  29. 細菌感染の診断又は予後判定において使用するための検出可能な同位体を含む、請求項２～１０のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
  30. 前記細菌の感染又は混入が、グラム陽性細菌によって引き起こされる、請求項１２又は２９記載のピリミジン誘導体。
  31. 前記細菌の感染又は混入が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（S. aureus）（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）（ＭＲＳＥ）、グリコペプチド中度耐性黄色ブドウ球菌（ＧＩＳＡ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣｏＮＳ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、ベータ溶血性ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｂ群連鎖球菌、ＧＢＳ）のうちの１つ以上によって引き起こされる、請求項３０記載のピリミジン誘導体。
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