JP7316672B2 - 細菌感染を予防及び処置するためのピリミジン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、検出可能な同位体を場合により含む新規ピリミジン誘導体、それらの医薬組成物、及びそれらを調製する方法に関する。本発明は、また、細菌感染の予防及び処置において使用するための新規ピリミジン誘導体、及びバイオフィルム形成の阻害におけるそれらの使用に関する。
最後に、本発明は、細菌感染の診断又は予後判定において放射性トレーサとして使用するための、検出可能な同位体を場合により含むピリミジン誘導体を提供する。
序論
細菌は、多くの場合、保健医療関連感染(医療デバイス関連感染)の原因とみなされ、患者の罹患率及び死亡率を増加させ、そして、保健医療サービスに対する莫大な財政負担を課す。ペニシリン、カルバペネム、セファロスポリン、キノロン、アミノグリコシド、及びグリコペプチド等の様々な分類に属する抗生物質に対して次第に多くの細菌が耐性になってきており、そして、より多くの数の感染の治癒が困難になってきているので、危機的な状況になっている。
抗生物質に対する耐性の増加は、これら重篤な感染症に利用可能な処置の選択肢が限られていることから、深刻化している公衆衛生上の懸念である。世界保健機関によれば、「抗生物質耐性は、今日、国際保健、食料の安全、及び開発に対する最大の脅威の1つである。抗生物質耐性は、いかなる国のいかなる年齢のいかなる人にも影響を及ぼし得る。抗生物質耐性は自然発生するが、ヒト及び動物における抗生物質の誤用がその過程を加速させている。抗生物質耐性によって、入院期間が長くなり、医療費が高くなり、そして、死亡率が高くなる。」
欧州では、抗生物質耐性によって、年間約25,000人が死亡し、そして、250万日の余分な入院が生じている(出典:Center for Disease Control and prevention, Global Health)。抗微生物耐性に関連する臨床負荷には、年間約150億ユーロの費用を要すると推定される。
例えば、欧州15ヶ国では、血流黄色ブドウ球菌(S. aureus)感染のうちの10%超がメチシリン耐性株(MRSA)によって引き起こされており、これら国々のうちの数ヶ国では50%に迫る耐性率を示している(European Centre for Disease Prevention and Control Antimicrobial Resistance Interactive Database(EARS-NET))。
Center for Disease Control and Preventionによれば、2011年には、80,000人超が侵襲的MRSAに感染し、そして、関連死者数は11,285人であった。UC Davisの研究者による研究によって、市中感染MRSAによる小児入院者数が2000年から2007年の間に2倍になったことが見出された(Agency for Healthcare Research and Quality statistics)。
MRSAは、世界の幾つかの地域において蔓延している。
したがって、新規抗細菌療法が当技術分野において緊急に必要とされている。
発明の概要
本発明者らは、驚くべきことに、抗細菌活性を有し、そして、宿主哺乳類における細菌感染の処置又は予防、並びに細菌の混入及び汚染の処置及び/又は予防において使用することができる、検出可能な同位体を場合により含む新規ピリミジン誘導体を見出した。
検出可能な同位体を場合により含むピリミジン誘導体は、また、細菌感染の診断又は予後判定において放射性トレーサとして使用することもできる。
本発明者は、また、段階1若しくは2等の早期段階でバイオフィルム形成における細菌成長を制御するか、又は該バイオフィルムがマトリックス形成の成熟段階に達しており、そして、表面から剥離し始め、その結果として、細菌が他の箇所へ広がっている最も後期の段階3を含むバイオフィルムの形成の全ての段階において細菌を殺傷する方法において、このようなピリミジン誘導体を使用できることを見出した。
対照(CTRL)としてビヒクルのみを含有する培地と比較して、10μMの濃度で試験分子2329(1c)、2348(3c)、2412(15c)、2452(17c)を含有する培地中における黄色ブドウ球菌(Xen29-ATCC 12600)のバイオフィルム形成(段階2)の阻害を示す。 表皮ブドウ球菌の成熟バイオフィルム(段階3:24時間バイオフィルム)上における、異なる濃度の分子2329(1c)による24時間処理の効果を示す。クリスタルバイオレットで染色された表皮ブドウ球菌のバイオフィルムのバイオマスは、570nmにおける色素の吸光度に比例する。 対照としてビヒクルのみを含有する培地(Ctrl)と比較して、20μMの濃度でピラゾロ分子2666(28x.HCl)及びプリン分子2511(24c)を含有する培地中における黄色ブドウ球菌(Xen29-ATCC 12600)のバイオフィルム形成(段階2)の阻害の動態を示す。
詳細な説明
第1の態様では、本発明は、式(I)によって表される新規ピリミジン誘導体
Figure 0007316672000001

あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグ;
(式中、
及びXは、独立して、N、CH、CR(式中、Rは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルである)であり;ただし、X又はXのうちの一方がNに等しい場合、残りのX又はXが、CH、CRから選択され;
-Y-は、-O-又は-S-であり;
及びRは、独立して、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキルであり、該アルキル又はシクロアルキルの部分は、場合により、OH又はハロゲンで一置換又は多置換されており、そして、該アリール部分は、場合により、ハロゲン、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-OH、-NO、-CN、-NH、-NHR、-N(R -COOH、-COOR、-CONH、-CONHR、-CON(R、-SONH、-SONHR、又は-SON(Rで一置換又は多置換されており;
、R、R、R、及びRは、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-OH、-NO、-CN、-NH、-NHR、-N(R -COOH、-COOR、-CONH、-CONHR、-CON(R、-SONH、-SONHR、又は-SON(Rである)
を提供する
その範囲内で、本発明は、式(I)のピリミジン誘導体の全ての光学異性体(そのうちの幾つかは光学的に活性である)を含み、そして、それらのラセミ混合物を含むそれらの混合物だけでなく、それらの多形も含む。
用語「C1-6-アルキル」とは、本明細書中で使用するとき、単独で又は組み合わせて、1~6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖状の飽和炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル等を指す。
用語「C2-6-アルケニル」とは、本明細書中で使用するとき、単独で又は組み合わせて、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する2~6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖状の不飽和炭化水素鎖、例えば、ビニル、アリル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル等を指す。
用語「C2-6-アルキニル」とは、本明細書中で使用するとき、単独で又は組み合わせて、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する2~6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖状の不飽和炭化水素鎖、例えば、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル等を指す。
用語「C3-6-シクロアルキル」とは、本明細書中で使用するとき、単独で又は組み合わせて、3~6個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素の基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを指す。
用語「アリール」とは、本明細書中で使用するとき、単独で又は組み合わせて、6~20個の炭素原子を有する単環式又は多環式の芳香環、例えば、フェニル、アントラセニル、ナフチル等を指す。
用語「C1-6-アルコキシ」とは、本明細書中で使用するとき、エーテル酸素からのその自由原子価結合を有し、そして、1~6個の炭素原子を有する、エーテル酸素を通して連結しているC1-6-アルキル基を含む直鎖又は分枝鎖状の一価置換基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシを指す。
用語「-CN」は、本明細書中で使用するとき、炭素-窒素三重結合を指す。
用語ハロゲンとは、本明細書中で使用するとき、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
許容し得る塩は、薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、又は場合によりアルキル化アンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、安息香酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ピクリン酸等を含み、そして、Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に列挙され、参照により本明細書中に援用される薬学的に許容し得る塩に関連する酸、又はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム等を含む。
用語プロドラッグは、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug discovery(第5版、1995年)に、それらの薬理学的効果を示す前に生体内変換を受ける化合物として定義されている。したがって、用語プロドラッグは、本明細書中で使用するとき、生物学的条件下で得られる生体加水分解性エステル官能基、生体加水分解性カルバマート官能基、生体加水分解性ウレイド等の生体加水分解性部分を含む一般式(I)の化合物のアナログ又は誘導体を指す。プロドラッグは、周知の方法、例えば、Burgers medicinal chemistry and drug discovery (1995)172-178, 949-982(Manfred E.Wolff)に記載されているものを使用して調製することができる。
一実施態様では、本発明は、イミダゾロ基を含み、そして、式(I)(式中、Xは、CH又はCRであり、そして、Xは、Nである)によって表されるピリミジン誘導体;又はその許容し得る塩若しくはプロドラッグに関し;イミダゾロ基を含む該ピリミジン誘導体は、プリン誘導体と呼ばれることもある。
好ましいイミダゾロ基を含むピリミジン誘導体は、式(IV)
Figure 0007316672000002

に示すフェニルシクロプロピル基を含み、例えば、9-メチル-N-((1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(2c);あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグである。
より好ましいイミダゾロ基を含むピリミジン誘導体は、式II
Figure 0007316672000003

に示す3,4-ジフルオロフェニルシクロプロピル基を含む。
最も好ましいイミダゾロ基を含むピリミジン誘導体は、例えば式(III)
Figure 0007316672000004

に示す3,4-ジフルオロフェニルシクロプロピルアミノ基によって置換されており、そして、例えば、
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(1c);
9-メチル-N-((1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(2c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(3c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-プロピル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(4c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-イソプロピル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(5c);
9-シクロプロピル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(6c);
9-ブチル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(7c);
9-(sec-ブチル)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(8c);
9-(tert-ブチル)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(9c);
9-シクロブチル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(10c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-ペンチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(11c);
9-シクロペンチル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(12c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-ヘキシル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(13c);
9-シクロヘキシル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(14c);
9-アリル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(15c);
2-(6-(((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-9-イル)エタノール(16c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(17c.);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-6-アミン(18c);
(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2,3-トリオール(19d);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(エチルチオ)-9-メチル-9H-プリン-6-アミン(20c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(エチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(21c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(22c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-プロポキシ-9H-プリン-6-アミン塩酸塩(23t.HCl);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(24c);
2-(ブチルチオ)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-9H-プリン-6-アミン(25c);
2-(ブチルチオ)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-9H-プリン-6-アミン(26c);
あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグである。
最も好ましいイミダゾロ基を含むピリミジン誘導体は、
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(1c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(3c);
9-アリル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(15c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(17c);
(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2,3-トリオール(19d);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(22c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(24c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(エチルチオ)-9-メチル-9H-プリン-6-アミン(20c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(エチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(21c);
2-(ブチルチオ)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-9H-プリン-6-アミン(25c);
あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグである。
別の実施態様では、本発明は、ピラゾロ基を含み、そして、式(I)(式中、Xは、Nであり、そして、Xは、CH又はCRである)によって表されるピリミジン誘導体;あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグに関する。
好ましいピラゾロ基を含むピリミジン誘導体は、3,4-ジフルオロフェニルシクロプロピル基によって置換されており、最も好ましいピラゾロ基を含むピリミジン誘導体は、3,4-ジフルオロフェニルシクロプロピルアミノ基によって置換されており、例えば、
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-メチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(27k);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(エチルチオ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(28x.HCl);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(プロピルチオ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(29x.HCl);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-エチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(30k);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-エチル-6-(エチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(31x.HCl);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-エチル-6-(プロピルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(32x.HCl);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-イソプロピル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(33k.HCl);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(メチルチオ)-1-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(34k.HCl);
あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグである。
最も好ましいピラゾロ基を含むピリミジン誘導体は、
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-メチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(27k);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-エチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(30k);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(エチルチオ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(28xHCl);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-イソプロピル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(33kHCl);
あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグである。
別の実施態様では、本発明は、ピロロ基を含み、そして、式(I)(式中、X及びXは、CH又はCRである)によって表されるピリミジン誘導体;あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグに関する。
好ましいピロロ基を含むピリミジン誘導体は、3,4-ジフルオロフェニルシクロプロピル基を含む。最も好ましいピロロ基を含むピリミジン誘導体は、3,4-ジフルオロフェニルシクロプロピルアミノ基を含む。
最も好ましいピロロ基を含むピリミジン誘導体は、
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-7-エチル-2-(メチルチオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(35p.HCl);
あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグである。
更なる態様では、本発明は、また、少なくとも1つの検出可能な同位体を含む、式(I)に係るピリミジン誘導体、又はその許容し得る塩に関する。
好ましい式(I)に係るピリミジン誘導体は、H、18F、19F、11C、13C、14C、75Br、76Br、120I、123I、125I、131I、15O、及び13Nから選択される少なくとも1つの検出可能な同位体を含む。
別の好ましい式(I)に係るピリミジン誘導体は、H、18F、19F、11C、14C、及び123Iから選択される検出可能な同位体を含む。
更に他の好ましい式(I)に係るピリミジン誘導体は、18F及び11Cから選択される検出可能な同位体を含む。
最も好ましい式(I)に係るピリミジン誘導体、又はその塩は、検出可能な同位体18Fを含む。
少なくとも1つの検出可能な同位体を含む好ましいピリミジン誘導体、又はその異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩は、また、フェニルシクロプロピル基(IV)
Figure 0007316672000005

を含む。
少なくとも1つの検出可能な同位体を含む最も好ましいピリミジン誘導体は、また、3,4-ジフルオロフェニルシクロプロピル基を含む。
別の態様では、本発明は、また、式(I)によって表されるピリミジン誘導体を調製する新規方法に関する。
ピリミジン誘導体及びその許容し得る塩は、以下の化学経路に従って調製される:
第1の実施態様では、式(I)に係り、そして、ピリミジン誘導体又はその許容し得る塩であり、イミダゾロ基を含むか又は対応するプリン誘導体は、まず、スキーム1に従って、出発生成物である2-置換-4,6-ジハロゲノピリミジン-5-アミン(Xh)(例えば、2-置換-4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン)を調製し、そして、スキーム2における以下の工程ib~iiibに従って該出発生成物を試薬と更に反応させることを含む、一般的な共通の化学経路に従って作製される。一般的な化学経路は、-Y-=-S-又は-O-を有するイミダゾロ基を含むピリミジン誘導体に共通である。3つの中間体XaXbXc(式中、R、R、R、R、R、R、及びRは、式(I)に定義されたとおりである)の形成は、3つの工程ib~iiibに沿って連続して提供される。
最後に、チオエーテル(式中、Yは、Sである)ピリミジン誘導体を対応するエーテル(Y=O)ピリミジン誘導体への変換を可能にする追加の化学経路によって、イミダゾロ基を含み、そして、-Y-=-O-を有するピリミジン誘導体を分化させる(スキーム3)。
1 以下の化学経路に従った、出発生成物:2-置換4,6-ジハロゲノピリミジン-5-アミン(例えば、2-置換4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン)の調製:
Figure 0007316672000006

(式中、Rは、式(I)で上に定義したとおりである)。
20℃~100℃の温度で、KOH等の水性アルカリ性媒体中においてチオバルビツール酸をハロゲン化物Rhalと反応させ(工程ia)、続いて、-20℃~室温で変動する低温において、酢酸等の別の酸の存在下で、硝酸を使用してニトロ化反応を行い(工程iia)、そして、-20℃~100℃の変動する温度で、ジエチルアミン、2,6ルチジン等の有機塩基を使用して、塩化ホスホリル等のホスホリルハロゲン化物とともに芳香族求核置換を行う(工程iiia)ことによって、2-置換4,6-ジハロゲノ-5-ニトロピリミジンXg(例えば、2-置換4,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン)を得た。
次いで、該2-置換4,6-ジハロゲノ-5-ニトロピリミジンXgを、室温で、酢酸等の酸性媒体中で鉄によって還元して、対応する2-置換4,6-ジハロゲノピリミジン-5-アミンXh(例えば、2-置換4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン)を得た(工程iva)。
2 以下の工程ib~ivbに従った、出発生成物と試薬との反応
Figure 0007316672000007
第1の工程(ib)では、例えば100℃の温度でメタノール等のアルコール中において実行される、RNHと該2-置換4,6-ジハロゲノピリミジン-5-アミン(Xh)(例えば、2-置換4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン)との反応によって、N,2-二置換6-ハロゲノピリミジン-4,5-ジアミン(Xa)(例えば、N,2-二置換6-クロロピリミジン-4,5-ジアミン)が得られる。
第1の工程に続いて、例えば130℃の温度で酢酸等の酸の存在下において実行される、オルトギ酸トリエチル等のトリアルキルオルトホルマートによる中間体Xaの閉環反応によって(工程iib)、対応する中間体2,9-二置換6-ハロゲノ-9H-プリン(Xb)(例えば、2,9-二置換6-クロロ-9H-プリン)が得られる。
工程iiibでは、例えば90℃の温度で、(R~R)-置換フェニルシクロプロピルアミンによって中間体Xbのハロゲン原子(好ましくは塩素原子)を求核置換することによって、2,9-二置換N-((R~R)-置換フェニル)シクロプロピル-9H-プリン-6-アミン(Xc)が得られる。
ペンタン-1,2,3-トリオール中間体のアセトニドの場合、酸性水アルコール条件で脱保護を行ってペンタン-1,2,3-トリオールXdを与える(工程ivb)。この反応は室温で実行される。
3 チオエーテル(Y=S)ピリミジン誘導体の対応するエーテル(Y=O)ピリミジン誘導体への変換:
Figure 0007316672000008
それぞれイミダゾロ基(Xt)、ピラゾロ(Xu)、及びピロロ基(Xv)を含むピリミジン誘導体に対応する化合物XtXu、及びXvは、対応するメチルチオ化合物XcXk、及びXpから出発して2段階で得てもよい(スキーム3)。
第1の反応は、室温又は加熱下で実行される、このチオエーテル官能基の硫黄原子を酸化してメチルスルホニル基を得る(工程ic)ことからなる。10℃~80℃の温度で実行される、XqXr、及びXsのアルコオラート(alcoolate)による置換によって、エーテル誘導体XtXu、及びXvを得た(工程iic)。
あるいは、スキーム3bisに従って、それぞれイミダゾロ、ピラゾロ、又はピロロの基を含み、そして、Yが、Sに等しく、そして、Rが、-CHとは異なる、式(I)のピリミジン誘導体に対応する化合物XwXxXyを得ることもできる。それは、メチルスルファニル置換ピリミジン誘導体(式中、Yは、Sであり、そして、Rは、メチル基である)の他の対応するアルキルスルファニル置換ピリミジン誘導体(式中、Yは、Sであり、そして、Rは、メチル基とは異なる)への変換に対応する。変換は、2段階で実行される。対応するメチルチオ化合物XcXkXpから出発する第1の工程は、スキーム3と同様に室温又は加熱下で実行される、チオエーテル官能基の硫黄原子を酸化反応させてメチルスルホニル基を得る(工程ic)ことである。
Figure 0007316672000009
第2の工程(スキーム3bisにおけるiiic)は、XqXrXsにおけるメチルスルホニル基のアルキルチオールを用いた置換反応であり、その結果、アルキルスルファニル置換誘導体XwXxXy(式中、Rは、-CHとは異なる)が得られる。この置換反応は、10℃~100℃の温度で実行される。
第2の実施態様では、一般的に、以下の化学経路に従って、ピラゾロ基を含み、そして、式(I)(式中、Xは、Nであり、そして、Xは、CH又はCRである)によって表されるピリミジン誘導体又はその許容し得る塩が調製される:
Figure 0007316672000010

(式中、R、R、R、R、R、R、及びRは、一般式(I)において定義されたとおりである)。
例えば80℃の温度におけるチオバルビツール酸とRハロゲン化物との反応(工程id)後、DMFの存在下、0℃~110℃の温度で、該2-置換ピリミジン4,6-ジオールXeを塩化ホスホリル等のホスホリルハロゲン化物と反応させて、対応する2-置換4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボアルデヒドXiを得る(工程iid)。
置換ヒドラジンを用いたXiの閉環反応によって、-80℃~20℃の温度で、対応する1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンXjを与えた(工程iiid)。
チオエーテル(Y=S)ピリミジン誘導体の対応するエーテル(Y=O)ピリミジン誘導体(Xu)への更なる変換は、上記スキーム3に従って行うことができる。
あるいは、ピラゾロ基を含む式(I)のピリミジン誘導体は、スキーム4bisに従って調製することもでき、この場合、工程(id)及び(iid)はスキーム4と同一であるが、非置換ヒドラジンによって工程(vd)でXiの閉環を実行して、-80℃~20℃の温度で非アルキル化1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンXi’を与え(工程vd)、続いて、工程vidにおいてN-アルキル化されて、0℃~80℃の温度でXjを与える。
Figure 0007316672000011
第3の実施態様では、一般的に、以下の化学経路に従って、ピロロ基を含み、そして、式(I)(式中、X及びXは、CH又はCRである)によって表されるピリミジン誘導体又はその許容し得る塩が調製される:
Figure 0007316672000012

(式中、R、R、R、R、R、R、及びRは、式(I)において定義されたとおりである)。
アルカリ性媒体中において70℃~110℃の温度で、6-アミノ-2-メルカプトピリミジン-4-オールを該Rハロゲン化物と反応させることによって、該2-置換6-アミノ-4-ヒドロキシピリミジンXlを得た(工程ie)。
60℃~100℃の温度でクロロアセトアルデヒド等のハロゲノアセトアルデヒドを用いて、Xlを対応する7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンXmに変換する(工程iie)。
次いで、0℃~11℃の温度で、塩化ホスホリル等のホスホリルハロゲン化物を使用して芳香族求核置換を行って、Xnを与え(工程iiie)、続いて、N-アルキル化して0℃~100℃の温度でXoを与える(工程ive)。
40℃~90℃の温度で適切なフェニルシクロプロピルアミンによってXoの塩素原子を求核置換することによって、2,7-二置換N-((R~R)-置換フェニル)シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(Xp)を得た(工程ve)。
あるいは、ピロロ基を含み、そして、式(I)(式中、X及びXは、CH又はCRである)によって表されるピリミジン誘導体は、スキーム5bisに従って与えてもよく、この場合、工程ie~iiieは、スキーム5と同一であるが、40℃~90℃の温度で(R~R)-置換フェニルシクロプロピルアミンを用いて、Xnにおける塩素原子等のハロゲン原子の求核置換を実行して(工程vie)、Xo’を与え、続いて、0℃~100℃の温度においてRハロゲン化物でN-アルキル化して(工程viie)、Xpを与える。
Figure 0007316672000013
チオエーテル(Y=S)ピリミジン誘導体の対応するエーテル(Y=O)ピリミジン誘導体(Xv)への更なる変換は、上記スキーム3に従って行うことができる。
少なくとも1つの検出可能な同位体を含む式(I)によって表されるピリミジン誘導体又はその許容し得る塩の調製にも同じ反応が用いられ、最後の工程として検出可能な同位体を組み込むことが含まれる。このような検出可能な同位体の組み込み又は標識の工程は、当業者に周知であり、そして、当技術分野において、例えば、Lanstrom et al Acta.Chem.Scand 1999, 53,651において記載されている。
第2の態様では、本発明は、細菌感染の処置又は予防を必要とする宿主哺乳類におけるこのような処置又は予防において使用するための、式(I)のピリミジン誘導体又はその許容し得る塩若しくはプロドラッグを提供する。
用語「細菌感染」とは、本明細書中で使用するとき、一般的に、望ましくない細菌の存在を指し、そして、主に、細菌による身体、身体組織、又は細胞の侵襲に関するが、本明細書中では互換的に使用されて、細菌汚染(典型的には、例えば、バイオセンサ、心血管移植片、カテーテル、コンタクトレンズ、及び手術器具の表面上における不要の混入を指す)又は他の種類の混入(食品、飼料、及び他の流体製品におけるような)も指す。
細菌の混入又は感染の起源は多様であり得る。
グラム陽性細菌によって引き起こされる感染は、単に罹患率及び死亡率の観点だけでなく、患者の管理及び感染制御対策の実行に対する支出の増大の観点でも、大きな公衆衛生上の負担となる。黄色ブドウ球菌及び腸球菌は、病院環境に定着している細菌であり、そして、それらの高頻度の多剤耐性が処置を複雑化する。
黄色ブドウ球菌は、比較的良性の皮膚感染から生命を脅かす病態(例えば、心内膜炎及び骨髄炎)に及ぶ、広範囲な臨床徴候の原因となる重要な細菌である。それは、共生細菌(ヒト集団の約30パーセントに定着)でもある。
1990年代以降、黄色ブドウ球菌の疫学において2つの主な転換が起こった:地域関連の皮膚及び軟組織の感染の流行(大部分が、特定のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌[MRSA]株が原因)と、医療関連感染者数の増加(特に、感染性心内膜炎及び人工デバイスの感染)である。
グリコペプチド中度耐性黄色ブドウ球菌(GISA)と命名された株で見出されたグリコペプチド系抗生物質耐性の出現は、別の大きな懸念の源であるが、その理由は、特に病院において、この分類の抗生物質、特にバンコマイシンが、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌株(MRSA)によって引き起こされる感染と戦うための主な手段の1つであるためである。GISAの感染率は比較的低い(試験した全てのMRSA分離菌の約1.3%を占める)が、特に、集中治療室(ICU)等の高リスク部門に入院している患者の間では、GISA感染に起因する死亡率が非常に高い(約70%)。
コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(CoNS)は、皮膚の常在菌叢の最も高頻度の細菌である。これら細菌は、臨床検体における一般的な混入菌であり、そして、菌血症及び心内膜炎を含む臨床的に重大な感染の病原体として認識されている。CoNS感染の特別なリスクを有する患者は、人工器官、ペースメーカー、血管内カテーテルを備える患者、及び免疫不全宿主を含む。
コアグラーゼ陰性ブドウ球菌は、集中治療室における血流分離菌の約3分の1を占めるので、これら生物は、院内血流感染の最大の原因となっている。
腸球菌種は、尿路感染、菌血症、心内膜炎、及び髄膜炎を含む様々な感染症を引き起こし得る。腸球菌は、細胞壁活性剤(ペニシリン、アンピシリン、及びバンコマイシン)の殺傷効果に対して比較的耐性であり、そして、アミノグリコシド不透過性である。
バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)は、院内感染の次第に一般的になりつつありかつ処置が困難な原因である。
VRE感染の複数の流行が、多様な病院状況(例えば、内科及び外科の集中治療室、並びに内科及び小児科の病棟)で報告されており、そして、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌と同様に、VREは、多くの大病院で蔓延している。
ベータ溶血性ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae、B群連鎖球菌、GBS)は、別のグラム陽性細菌である。この細菌は、新生児において敗血症及び/又は髄膜炎を引き起こし得る。また、高齢者及び免疫不全成人における罹患及び死亡の重大な原因でもある。感染の合併症は、敗血症、肺炎、骨髄炎、心内膜炎、及び尿路感染症を含む。
ヒト医療を離れて、コンパニオン・アニマル(例えば、ネコ、イヌ、及びウマ)にも、宿主適応なしにMRSAが定着及び感染し得るので、ヒト感染症の病原巣として作用し得る。また、細菌は、動物を宿主としたとき、異なる耐性を発生させる場合がある。
特定の実施態様では、細菌感染は、グラム陽性細菌による感染である。更なる特定の実施態様では、細菌感染は、黄色ブドウ球菌及び/又は腸球菌及び/又は連鎖球菌による感染である。
特定の実施態様では、細菌感染は、従来の抗細菌剤に対して耐性である細菌によって引き起こされる。更なる特定の実施態様では、細菌感染は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)(MRSE)、グリコペプチド中度耐性黄色ブドウ球菌(GISA)、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(CoNS)、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)、ベータ溶血性ストレプトコッカス・アガラクチア(B群連鎖球菌、GBS)のうちの1つ以上によって引き起こされる。
細菌感染とは、特に、グラム陽性細菌感染、例えば、肺炎、敗血症、心内膜炎、骨髄炎、髄膜炎、尿路、皮膚、及び軟組織の感染を意味する。細菌感染の原因は多様であり得、そして、例えば生体材料移植片の使用によって引き起こされ得る。
生体材料又は生体材料移植片とは、宿主動物において臨床使用するための、例えば、人工関節、ペースメーカー、移植可能な除細動器、血管内又は導尿のカテーテル、冠動脈ステントを含むステント、人工心臓弁、バイオプロテーゼ、眼内レンズ、歯科インプラント、乳房インプラント、気管内チューブ、胃瘻チューブ等のための全ての移植可能な異種材料を意味する。
宿主動物とは、細菌処置の処置又は予防を必要としている、好ましくはヒトであるが、動物も意味する。
細菌感染の予防とは、感染の獲得リスクの低減、又は感染の再発の低減若しくは阻害を意味する。例えば、ピリミジン誘導体は、感染を予防するために外科的処置の前に予防として投与してよい。
第1の実施態様では、細菌感染の処置又は予防において使用するためのピリミジン誘導体は、イミダゾロ基を含むピリミジン誘導体(式(I)中、Xが、CH又はCRであり、そして、Xが、Nである)である。
驚くべきことに、イミダゾロ基を含む、好ましくはジフルオロフェニルシクロプロピル基が存在する該ピリミジン誘導体は、抗生物質活性を呈することが見出された。
細菌感染の処置又は予防において使用するための、イミダゾロ基を含む好ましい、そして、最も好ましいピリミジン誘導体又はその許容し得る塩若しくはプロドラッグは、本発明の第1の態様に記載されているものである。
別の実施態様では、細菌感染の処置又は予防において使用するためのピリミジン誘導体は、ピラゾロ基を含むピリミジン誘導体(式(I)中、Xが、Nであり、そして、Xが、CH又はCRである)である。
同様に、ピラゾロ基を含む、好ましくはジフルオロフェニルシクロプロピル基が存在する該ピリミジン誘導体も、驚くべきことに、抗生物質活性を呈する。
細菌感染の処置又は予防において使用するための、ピラゾロ基を含む好ましい、そして、最も好ましいピリミジン誘導体、あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグは、本発明の第1の態様に記載されているものである。
別の実施態様では、細菌感染の処置又は予防において使用するためのピリミジン誘導体は、ピロロ基を含むピリミジン誘導体(式(I)中、X及びXが、CH又はCRである)である。
同様に、ピロロ基を含む、好ましくはジフルオロフェニルシクロプロピル基が存在する該ピリミジン誘導体も、驚くべきことに、抗生物質活性を呈する。
細菌感染の処置又は予防において使用するための、ピロロ基を含む好ましい、そして、最も好ましいピリミジン誘導体又はその許容し得る塩若しくはプロドラッグは、本発明の第1の態様に記載されているものである。
特定の実施態様では、本発明に係るピリミジン誘導体は、数日間にわたって患者に投与される(特に、予防の場合)。ピリミジン誘導体は、3g/日未満の非毒性用量で、そのまま又は医薬組成物として投与され得る。
本発明の更なる好ましい態様は、細菌感染の予防又は処置において使用するための、式(I)のピリミジン誘導体、あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグの医薬組成物である。
医薬組成物は、生理学的適合性を有する乾燥粉末又は液体組成物であってよい。組成物は、ピリミジン誘導体に加えて、補助物質、保存剤、溶媒、及び/又は粘度調整剤を含む。溶媒とは、例えば、水、生理食塩水、若しくは任意の他の生理学的溶液、エタノール、グリセロール、植物油等の油、又はこれらの混合物を意味する。粘度調整剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースを意味する。
本発明のピリミジン誘導体は、経口、静脈内、血管内、筋肉内、非経口、又は局所への投与を通してその効果を発揮し、そして、更に、非経口投与用組成物、特に注射用組成物に、又は局所投与用組成物に使用してもよい。また、ナノ医療用途のためにナノ粒子に充填してもよく、特にエアゾール組成物で使用するとき、そのバイオアベイラビリティを改善するためにペグ化してもよい。エアゾール組成物は、例えば、溶液、懸濁液、微粉混合物等である。該組成物は、ネブライザ、定量吸入器、若しくは乾燥粉末吸入器、又はこのような投与のために設計された任意のデバイスを使用することによって投与される。
ガレノス組成物(galenic compositions)の例は、錠剤、カプセル剤、粉剤、丸剤、シロップ剤、咀嚼剤、顆粒剤等を含む。これらは、周知の技術を通して、そして、賦形剤、滑沢剤、及び結合剤等の典型的な添加剤を用いて生成され得る。
好適な補助物質及び医薬組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., 1980, Mack Publishing Co., edited by Oslo et al.に記載されている。典型的には、組成物を等張にするために、適切な量の薬学的に許容し得る塩が該組成物において使用される。薬学的に許容し得る物質の例は、生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液を含む。溶液のpHは、好ましくは約5~約8、そして、より好ましくは約7~約7.5である。
本発明の更なる態様は、細菌感染の処置又は予防を必要とする宿主哺乳類におけるこのような処置又は予防の方法である。該方法は、有効量の式(I)に定義されたとおりのピリミジン誘導体、あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグ;好ましくは、ジフルオロフェニルシクロプロピル基で置換されているピリミジン誘導体;例えば、本発明の第1の態様において選択されたもの;そして、最も好ましくは、
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(1c);
9-アリル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(15c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(17c);
(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2,3-トリオール(19d);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(22c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(24c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(エチルチオ)-9-メチル-9H-プリン-6-アミン(20c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(エチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(21c);
2-(ブチルチオ)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-9H-プリン-6-アミン(25c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-メチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(27k);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-エチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(30k);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(エチルチオ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(28x.HCl);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-イソプロピル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(33k.HCl);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-7-エチル-2-(メチルチオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(35p.HCl);
の群から選択されるピリミジン誘導体、あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグを宿主に投与することを含む。
更なる態様では、本発明は、宿主哺乳類における生体材料移植片の表面上におけるバイオフィルム形成の阻害剤としての、式(I)のピリミジン誘導体、あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグの使用を提供する。
より特には、本発明は、細菌感染の予防において使用するための、式(I)の誘導体、あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグであって、生体材料移植片の表面に適用されるピリミジン誘導体を提供する。特定の実施態様では、感染は、移植片関連感染(すなわち、移植片の存在によって引き起こされる)の感染である。同様に、本発明は、例えば移植片の細菌の混入又は汚染を予防及び処置するための、本明細書中に記載の本発明の誘導体の使用を提供する。記載全体を通して、これら様々なインビボ、エクスビボ、及びインビトロの態様での誘導体の使用が想定されることが理解されるであろう。
生体材料移植片、例えば、ペースメーカー及び移植可能な除細動器[ICD])は、0.8~5.7%の範囲の感染率で感染する可能性がある。
感染は、生体材料移植片を収容する皮下ポケット又はリードの皮下セグメントに関与し得る。通常関連する菌血症及び/又は血管内感染を伴う、リードの経静脈部分に関与するより深い部分の感染が生じる場合もある。これは、このような移植片を有する患者が、それに関連する疾患に罹患することを示す。
通常、移植時点における混入に起因して、移植片及び/又はポケット自体が感染源になる場合もあり、異なる源の菌血症に続発する場合もある。
ペースメーカーポケットへの皮膚細菌叢の周術期混入は、皮下感染の最も一般的な起源であると考えられる。
例えば、心臓移植片関連感染性心内膜炎(CDRIE)は、生命を脅かす病態であり、移植数の増加に起因して発生率が増加している(欧州では年間81,000例のペースメーカー移植)。
黄色ブドウ球菌及びコアグラーゼ陰性ブドウ球菌(多くの場合、表皮ブドウ球菌)は、発電機ポケット感染の65~75パーセント及びデバイス関連心内膜炎の最大89パーセントを引き起こす。移植の2週間以内に生じるエピソードは、黄色ブドウ球菌に起因している可能性がより高い。
関与している部品に関係なく、感染した生体材料移植片の処置を成功させるには、一般的に、移植片の除去及び原因となる細菌を標的とする抗生物質の投与を必要とする。重要なことに、内科的療法のみでは、高い死亡率及び再発のリスクを伴う。
人工弁心内膜炎(PVE)は、結果的に死に至る可能性のある重大な感染症である。
細菌は、手術中に直接混入することによって、又は手術後最初の数日間及び数週間に血行性散布を介して弁人工器官に達し得る。細菌は、人工器官-弁輪界面に、そして、縫合経路に沿って弁周囲組織に直接アクセスするが、その理由は、弁の縫合輪、心臓弁輪、及び縫合糸アンカーが、弁の移植後早期には内皮化しないためである。弁の構造は、宿主タンパク質、例えば、フィブロネクチン及びフィブリノゲンでコーティングされ、これに細菌が付着し、そして、感染を開始させ得る。
早期PVE(移植の2ヶ月間以内)に最も頻繁に遭遇する細菌は、黄色ブドウ球菌及びコアグラーゼ陰性ブドウ球菌である。
後期PVE(弁移植の2ヶ月間後)に最も頻繁に遭遇する細菌は、連鎖球菌及び黄色ブドウ球菌、続いて、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌及び腸球菌である。
手術後最初の年にPVEを引き起こすコアグラーゼ陰性ブドウ球菌は、ほぼ例外なく、表皮ブドウ球菌である。該細菌の84~87パーセントがメチシリン耐性であり、したがって、全てのベータラクタム系抗生物質に対して耐性である。
人工関節周囲感染(PJI)は、関節置換手術の1~2パーセントで生じる別の病因であり、そして、関節形成の失敗の主な原因である。
バイオフィルムは、PJIの病態形成において重要な役割を果たす。バイオフィルム内の細菌は療法に対して耐性になり;その結果、バイオフィルムを外科的デブリードマンによって物理的に破壊又は除去しない限り、抗細菌療法は成功しないことが多い。
人工関節感染は、以下の特徴を有する。早発性感染は、通常、移植中に獲得され、そして、黄色ブドウ球菌等の病原性細菌又は混合感染に起因することが多い。また、遅発性感染も、通常、移植中に獲得される。無痛性の症状と一致して、遅発性感染は、通常、弱毒性細菌、例えば、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌又は腸球菌によって引き起こされる。血行性播種から生じる晩発性感染は、典型的には急性であり、そして、黄色ブドウ球菌又はベータ溶血性連鎖球菌に起因することが多い。
本発明は、手術なしに人工関節周囲感染(PJI)を阻害することを可能にする。特定の実施態様では、移植片は、移植前に本発明のピリミジン誘導体で処理される。更に又は代替的には、感染を予防又は処置するために本発明のピリミジン誘導体を患者に投与する。
更なる態様では、本発明は、生体材料移植片として使用されやすい又はそうではない医療デバイスの表面上におけるバイオフィルムの阻害剤としての、式(I)のピリミジン誘導体又はその塩の使用を提供する。
具体的な実施態様では、バイオフィルム形成は、グラム陽性細菌によって引き起こされる。
医療デバイスとは、具体的には、医療に又はヒト若しくは動物の医療の実施に関連するか、あるいは疾患を治癒させる、又は処置する、又は予防するために使用することを意図する、例えば手術用デバイス、針、チューブ、手袋等の任意の器具、用具、デバイス(例えば、人工肺、蠕動ポンプチャンバ、腎臓膜等;創傷包帯、軟組織フィラー、根管フィラー、コンタクトレンズ、血液バッグ等の医療品)だけでなく、哺乳類宿主に導入するために無菌である必要のある生体材料も意味する。
好ましくは、式(I)のピリミジン誘導体又はその許容し得る塩若しくはプロドラッグは、ジフルオロフェニルシクロプロピル基を有し;そして、最も好ましくは、
(N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(1c);
9-アリル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(15c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(17c);
(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2,3-トリオール(19d);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(22c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(24c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(エチルチオ)-9-メチル-9H-プリン-6-アミン(20c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(エチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(21c);
2-(ブチルチオ)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-9H-プリン-6-アミン(25c);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-メチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(27k);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-エチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(30k);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(エチルチオ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(28x.HCl);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-イソプロピル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(33k.HCl);
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-7-エチル-2-(メチルチオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(35p.HCl);
あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグである。
表面上におけるバイオフィルムの最も好ましい阻害剤は、以下に示すとおりのN-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(1c):
Figure 0007316672000014

あるいはその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩、又はプロドラッグである。
医療デバイス及び生体材料移植片は、細菌が定着しやすく、そして、それぞれ、ヒト若しくは動物の身体の外側又はヒト若しくは動物の身体の内側で使用されるときのいずれも、細菌のバイオフィルム形成によって感染し得る。
感染した生体材料移植片を宿主から除去せざるを得ない状況を避けるため又は細菌感染を阻害するために高用量の抗生物質を宿主に更に投与することを避けるために、驚くべきことに、式(I)のピリミジン誘導体又はその許容し得る塩を医療デバイス又は生体材料移植片の表面上に直接適用することによって、細菌混入が防止されることが見出された。
このような適用は、当技術分野において周知の様々な技術、例えば、式(I)のピリミジン誘導体若しくはその塩、あるいは式(I)のピリミジン誘導体、又はその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩を含む医薬組成物を、コーティングされる表面に浸漬させるか又は該表面に噴霧することによって実行され得る。
表面とは、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリテトラフルオロエチレン、シリコーン等、又はコポリマーで作製される表面等のゴム又はプラスチックの表面だけでなく、好ましくは、金属表面(例えば、ステンレス鋼、銀、金、チタン、金属合金、熱分解炭素等)の任意の種類の表面を意味する。また、生体吸収性又は生体材料の表面(例えば、生体材料で作製されたバイオプロテーゼ又はデバイス(例えば、ブタ心臓弁又はウシ心膜))でも使用することができる。
表面上におけるバイオフィルムの阻害とは、段階1において表面上における細菌の付着を防止又は阻害することから始まるが、それだけでなく、主に、段階2において表面上における細菌の成長、増殖、及び微小コロニーの形成を阻害することも含む、バイオフィルムの形成の全ての段階における細菌のバイオフィルム形成の阻害を意味する。バイオフィルムの阻害とは、成熟段階3におけるマトリックスの阻害、及び定着段階におけるマトリックスからの細菌分散の阻害も意味する。バイオフィルムの阻害とは、バイオフィルム形成の全ての段階における細菌の殺傷も意味する。
本発明に係る更なる態様は、表面上におけるバイオフィルム形成中に細菌を殺傷するか又は細菌の成長を防止する方法である。
該方法は、基材上における細菌の付着及び生存を低減する予防段階において、又はバイオフィルムが既に存在する段階において、又は更には従来の抗細菌剤に対するバリアとして細菌を保護するバイオフィルムのより複雑な構造が確立されたマトリックス形成を伴う成熟段階において、表面上に式(I)のピリミジン誘導体、又はその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩を適用することを含む。
細菌を、特に様々な生体材料又は医療デバイス上で巧みに生存するものにする要因は、付着及びバイオフィルムの生成を含む。
バイオフィルム形成の初期段階は表面への接着/付着であり、これは、剪断応力条件においてより強くなる。この付着の主な原因となるタンパク質は、多糖類細胞間アドヘシン(PIA)であり、これによって、細菌が互いに、更には表面に結合して、バイオフィルムを生成する。バイオフィルム形成の第2段階は、群落構造及び生態系の発達であり、これによって成熟バイオフィルムが生じる。最後の段階は、表面からの剥離であり、その結果、他の箇所に広がる。バイオフィルム形成の全ての段階において、細胞間情報伝達を媒介するクオラムセンシング(QS)システムが関与している。
バイオフィルムにおける細菌は、免疫系の構成要素及び抗微生物剤を含む外的脅威から細菌を保護する、主に多糖類、核酸(細胞外DNA)及びタンパク質からなる細胞外高分子物質(EPS)を生成する。更に、バイオフィルムにおける細菌は代謝が低下し、このことから抗生物質に対する感受性が低くなるが;これは、大部分の抗微生物剤が、有効であるためにはある程度の細胞活性を必要とするという事実によるものである。このような耐性を強化する別の要因は、EPSマトリックスバリアの存在により、バイオフィルム全体にわたる抗生物質の拡散が損なわれることである。
バイオフィルムでは、より速い速度でプラスミド交換が行われるので、自然に生じる及び抗微生物剤によって誘導される耐性が発生する機会が増加することも周知であった。
バイオフィルムを排除するために開発されたストラテジは、バイオフィルム形成における3つの異なる段階を標的とする:初期段階、すなわち、細菌の表面への付着の阻害;成熟プロセス又は段階2の間のバイオフィルム構造の破壊;QSシステム又は段階3の阻害。
これらバイオフィルムの抗生物質に対する高い耐性から、長期にわたる抗生物質による処理と共に、宿主から生体材料移植片を除去することを避けるために、段階2において微生物の成長及びバイオフィルムの形成を制御及び防止する必要性が高まっている。
表面上における細菌を殺傷するか又は細菌成長を防止する方法は、一般的に、生体材料移植片、又は移植可能な若しくはそうではない任意の医療デバイスに適用される。
生体材料移植片又は医療デバイスは、好ましくは、宿主哺乳類において臨床使用するための移植可能な異種材料(例えば、人工器官、ペースメーカー、移植可能な除細動器、血管内カテーテル、冠動脈ステント、心臓弁、眼内レンズ等)であるが、無菌である必要のある他の移植不可能な医療デバイス(例えば、創傷包帯、局所麻酔薬を含有する軟組織フィラー、補助的薬剤を含む根管フィラー等)も含む。
細菌を殺傷するか又は細菌成長を防止する方法は、このような抗細菌処理を必要とする実験用又は手術用のデバイスの表面にも適用され得る。実際に、該方法は、医療又はヒト若しくは動物の医療の実施に関連するか、あるいは疾患を治癒させる、又は処置する、又は予防するために使用することを意図する任意のデバイス、用具、器具に適用することができ、そして、これらに限定されるものではない。
更なる態様では、本発明は、宿主哺乳類における細菌感染の診断又は予後判定において使用するための、検出可能なマーカーを場合により含む、式(I)の新規ピリミジン誘導体又はその塩を提供する。
用語「検出可能なマーカー」とは、本明細書中で使用するとき、検出可能な(そのため、ピリミジン誘導体の存在を決定することができる)任意の種類のタグを指す。特定の実施態様では、マーカーは、ピリミジン誘導体を放射性トレーサとして使用することを可能にする同位体である。
本発明は、また、宿主哺乳類における細菌感染の診断又は予後判定において使用するための、検出可能なマーカーを場合により含む、式(I)の新規ピリミジン誘導体又はその塩を含む医薬組成物を提供する。
驚くべきことに、検出可能な同位体原子を場合により含む式(I)のピリミジン誘導体又はその組成物を使用して、例えば、人工弁手術後に発生する疾患である心内膜炎を診断するため等、宿主哺乳類における細菌感染を検出し得ることが見出された。実際、検出可能な標識を含む本発明に係るピリミジン誘導体又はその組成物は、宿主における細菌感染を同定することができ、そして、細菌細胞によって吸収され得る。したがって、ピリミジン誘導体又はその組成物は、例えば、インビボイメージング用の放射性トレーサとして使用してもよい。
一般的に、診断で使用される検出方法は、マーカーの性質に依存する。例えば、インビボイメージングの目的のためには、ピリミジン誘導体は放射性トレーサを含み、そして、検出機器の種類は放射性トレーサに依存する。例えば、本発明に係る少なくとも1つの検出可能な同位体を場合により含むピリミジン誘導体は、ベータ線、ガンマ線、ポジトロン、又はx線イメージングを使用して検出され得る(例えば、ベータ線又はガンマ線が、関連する同位体によって提供され、そして、適切な波長で検出される)。
検出可能な同位体を場合により含むピリミジン誘導体は、例えば、X線イメージング、磁気共鳴の分光法(MRS)又は画像法(MRI)、超音波検査、ポジトロン放出断層撮影法(PET)、及び単一放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)と共に使用され得る。
検出可能なピリミジン誘導体は、周知の有機化学技術によって、MRS/MRIの場合、同位体19F若しくは13C又はこれらの組み合わせを通して検出することができる。
他の検出可能なピリミジン誘導体は、PET技術の場合、19F、11C、75Br、76Br、若しくは120I又はこれらの組み合わせから選択される同位体も含み得る。
他の検出可能なピリミジン誘導体は、Bengt Langstrom in Acta Chemica Scandinavia, 53:651-669 (1999)又はthe journal of Nuclear Medicine 58(7): 1094-1099(2017) A.M.J.Paans in https://cds.cern.ch/record/1005065/files/p363.pdfに記載のとおり、PETインビボイメージングの場合、18F若しくは11C又はこれらの組み合わせから選択される同位体を含む。
ピリミジン誘導体は、Kulkarni, Int.J.Rad.Appl.& Inst (partB)18:647(1991)に記載のとおり、SPECTの場合、123I及び131Iも含み得る。
また、ピリミジン誘導体は、テクネチウム-99m(99mTc)でも検出可能であり得る。このような金属イオンに結合するリガンドを導入するためのピリミジン誘導体の修飾は、当業者によって実行することができる。99mTcの検出可能な誘導体の調製は、当技術分野において周知である(Zhuang in Nuclear Medicine & Biology 26(2):217-24 (1999))。
例えば、細菌感染の診断又は予後判定において放射性トレーサとして使用するための、好ましい式(I)のピリミジン誘導体、又はその異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩は、式(IV)
Figure 0007316672000015

に示すとおりのフェニルシクロプロピル基を含む。
例えば、放射性トレーサとして使用するための、最も好ましい式(I)のピリミジン誘導体又はその異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、又はアルキル化アンモニウム塩は、ジフルオロフェニルシクロプロピル基を含む。
放射性トレーサとして使用するための、最も好ましい式(I)のピリミジン誘導体又はその異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、又はアルキル化アンモニウム塩は、式(II)に示すとおりの3,4ジフルオロフェニルシクロプロピル基を含む。
放射性トレーサとは、宿主哺乳類由来の細胞、組織、又は流体について研究するため、そして、例えば人工弁の表面において宿主における細菌感染の存在及び重要性を同定するために、トレーサとして使用される放射性核種又は同位体によって1つ以上の原子が置換されているピリミジン誘導体を意味する。
放射性核種又は同位体とは、例えば、H、18F、19F、11C、13C、14C、75Br、76Br、120I、123I、125I、131I、15O、13Nを意味する。
放射性トレーサとは、例えば、磁気共鳴画像法(MRI)用のMRI造影剤若しくはMRトレーサ;又はコントラスト増強超音波画像法で使用される造影剤等の造影剤に関連するピリミジン誘導体も意味する。
放射性トレーサとして使用されるピリミジン誘導体又はその組成物は、選択される撮像デバイスに関連する用量で、吸入、摂取、若しくは注射によって、又は哺乳類宿主における移植されたリザーバを介して、局所的に又は全身に投与される。投与は、経口、非経口、局所、経直腸、経鼻、経膣であってよい。
非経口とは、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内等を意味する。
宿主に対する投与の用量レベルは、宿主の年齢、体重、全身健康、性別、投与時間、投与形態等に依存し、そして、当業者に周知である。用量レベルは、選択される撮像技術に従って0.001μg/kg/日~10,000mg/kg/日で変動し得る。
得られる宿主哺乳類の細菌感染のインビボ画像は、例えば、人工弁の位置で提供される。
本発明のピリミジン誘導体の更なる用途は、例えば生体サンプル等のサンプル中の細菌混入をモニタリングすることを含む。これが対象とする典型的なサンプルは、水、血液、肉等である。
以後、以下の非限定的な実施例によって本発明を説明する。
1. 新規ピリミジン誘導体の調製:
実施例1: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(1c)の合成
6-クロロ-N4-メチル-2-(プロピルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(1a
Figure 0007316672000016

4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミン(0.5g、2.1mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、メチルアミン(メタノール中 33% w/w)の溶液(0.76mL、6.3mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:96%。
融点:119~121℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.64 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.87 (d, J=4.5 Hz, 3H, NHCH3), 2.96 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.71 (s, 2H, NH2), 7.01 (q, J=4.4 Hz, 1H, NHCH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.6 (SCH2CH2CH3), 27.8 (NHCH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 120.0 (C-5), 137.1 (C-6), 153.2 (C-4), 155.4 (C-2)。
6-クロロ-9-メチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン(1b
Figure 0007316672000017

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(1a)(233.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で1時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:77%。
融点:75~78℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.74 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.18 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.79 (s, 3H, NCH3), 8.48 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (SCH2CH2CH3), 22.0 (SCH2CH2CH3), 29.9 (NCH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 127.9 (C-5), 147.0 (C-8), 148.7 (C-6), 153.2 (C-4), 163.9 (C-2)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(1c
Figure 0007316672000018

アセトニトリル(2.5mL)中の(1b)(122.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:42%。
融点:94~96℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.32 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.65 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.02 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.12 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.76 (s, 3H, NCH3), 5.98 (bs, 1H, NH), 6.97 (m, 1H, 6'-H), 7.07 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.59 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.4 (SCH2CH2CH3), 16.2 (NHCH(CH2)CHPh), 22.8 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 29.7 (NCH3), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.4 (NHCH(CH2)CHPh), 115.5 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.4 (C-5), 122.6 (C-6'), 137.9 (C-1'), 139.5 (C-8), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.8 (C-4), 154.5 (C-6), 165.6 (C-2)。
実施例2: 9-メチル-N-((1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(2c)の合成
9-メチル-N-((1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(2c
Figure 0007316672000019

アセトニトリル(2.5mL)中の(1b)(122.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-フェニルシクロプロパンアミン(56.0mg、1.1mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で4時間加熱した。溶媒を真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:27%。
融点:171~172.5℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.33 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.60 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.13 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.92 (m, 1H, SCH2CH2CH3), 3.06 (m, 1H, SCH2CH2CH3), 3.22 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.75 (s, 3H, NCH3), 5.97 (bs, 1H, NH), 7.19 (m, 3H, 2'-H/4'-H/6'-H), 7.30 (m, 2H, 3'-H/5'-H), 7.58 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 16.8 (NHCH(CH2)CHPh), 22.8 (SCH2CH2CH3), 25.7 (NHCH(CH2)CHPh), 29.7 (NCH3), 33.3 (SCH2CH2CH3), 33.5 (NHCH(CH2)CHPh), 117.4 (C-5), 126.0 (C-4'), 126.2 (C-2'/C-6'), 128.3 (C-3'/C-5'), 139.5 (C-8), 140.9 (C-1'), 150.8 (C-4), 154.6 (C-6), 165.6 (C-2)。
実施例3: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(3c)の合成
6-クロロ-N-エチル-2-(プロピルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(3a
Figure 0007316672000020

4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミン(0.5g、2.1mmol)をメタノール中のエチルアミン2.0M溶液(3.2mL、6.4mmol)に溶解した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:77%。
融点:96~98℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H, NHCH2CH3), 1.63 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.94 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.37 (m, 2H, NHCH2CH3), 4.75 (s, 2H, NH2), 6.95 (t, J=4.8 Hz, 1H, NHCH2CH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 14.3 (NHCH2CH3), 22.7 (SCH2CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 35.7 (NHCH2CH3), 119.8 (C-5), 137.3 (C-6), 152.5 (C-4), 155.3 (C-2)。
6-クロロ-9-エチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン(3b
Figure 0007316672000021

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(3a)(247.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で1時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:77%。
融点:96~97.5℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.44 (t, J=7.3 Hz, 3H, NCH2CH3), 1.74 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.17 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.24 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH3), 8.56 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (SCH2CH2CH3), 14.6 (NCH2CH3), 22.0 (SCH2CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 39.9 (NCH2CH3), 128.1 (C-5), 146.0 (C-8), 148.8 (C-6), 152.7 (C-4), 163.8 (C-2)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(3c
Figure 0007316672000022

アセトニトリル(2.5mL)中の(3b)(129.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:43%。
融点:109.5~111.5℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.32 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.50 (t, J=7.3 Hz, 3H, NCH2CH3), 1.67 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.03 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.12 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.18 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH3), 5.90 (bs, 1H, NH), 6.99 (m, 1H, 6'-H), 7.08 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.63 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.4 (SCH2CH2CH3), 15.5 (NCH2CH3), 16.1 (NHCH(CH2)CHPh), 22.9 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 38.7 (NCH2CH3), 115.6 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.6 (C-5), 122.7 (C-6'), 137.9 (C-1'), 138.5 (C-8), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.3 (C-4), 154.5 (C-6), 165.4 (C-2)。
実施例4: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-プロピル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(4c)の合成
6-クロロ-N-プロピル-2-(プロピルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(4a
Figure 0007316672000023

4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミン(0.5g、2.1mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、n-プロピルアミン(370.0mg、6.3mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で30分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:91%。
融点:100~102℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H, NHCH2CH2CH3), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.56 (h, J=7.3 Hz, 2H, NHCH2CH2CH3), 1.64 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.93 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.32 (m, 2H, NHCH2CH2CH3), 4.76 (s, 2H, NH2), 6.96 (t, J=4.8 Hz, 1H, NHCH2CH2CH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 11.5 (NHCH2CH2CH3), 13.3 (SCH2CH2CH3), 21.9 (NHCH2CH2CH3), 22.8 (SCH2CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 42.7 (NHCH2CH2CH3), 119.8 (C-5), 137.3 (C-6), 152.6 (C-4), 155.2 (C-2)。
6-クロロ-9-プロピル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン(4b
Figure 0007316672000024

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(4a)(261.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で1時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:94%。
融点:液体。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3H, NCH2CH2CH3), 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.74 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.86 (h, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH2CH3), 3.17 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.18 (t, J=7.0 Hz, 2H, NCH2CH2CH3), 8.55 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 10.9 (NCH2CH2CH3), 13.2 (SCH2CH2CH3), 22.1 (SCH2CH2CH3), 22.3 (NCH2CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 45.3 (NCH2CH2CH3), 128.0 (C-5), 146.4 (C-8), 148.9 (C-6), 152.9 (C-4), 163.8 (C-2)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-プロピル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(4c
Figure 0007316672000025

アセトニトリル(2.5mL)中の(4b)(136.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:45%。
融点:97~99℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J=7.4 Hz, 6H, NCH2CH2CH3/SCH2CH2CH3), 1.32 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.67 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.90 (h, J=7.4 Hz, 2H, NCH2CH2CH3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.03 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.11 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.09 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2CH2CH3), 5.86 (bs, 1H, NH), 7.00 (m, 1H, 6'-H), 7.09 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.61 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 11.2 (NCH2CH2CH3), 13.4 (SCH2CH2CH3), 15.7 (NHCH(CH2)CHPh), 22.9 (SCH2CH2CH3), 23.3 (NCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 45.3 (NCH2CH2CH3), 115.6 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.6 (C-5), 122.7 (C-6'), 137.9 (C-1'), 139.0 (C-8),147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.5 (C-4), 154.5 (C-6), 165.4 (C-2)。
実施例5: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-イソプロピル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(5c)の合成
6-クロロ-N-イソプロピル-2-(プロピルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(5a
Figure 0007316672000026

4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミン(0.5g、2.1mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、イソプロピルアミン(370.0mg、6.3mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で90分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:95%。
融点:81~83℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.19 (d, J=6.5 Hz, 6H, NHCH(CH3)2), 1.63 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.93 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.16 (m, 1H, NHCH(CH3)2), 4.81 (s, 2H, NH2), 6.69 (d, J=6.9 Hz, 1H, NHCH(CH3)2)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.2 (NHCH(CH3)2), 22.8 (SCH2CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 42.6 (NHCH(CH3)2), 119.7 (C-5), 137.3 (C-6), 151.7 (C-4), 155.1 (C-2)。
6-クロロ-9-イソプロピル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン(5b
Figure 0007316672000027

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(5a)(261.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で1時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:37%。
融点:121~122.5℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.56 (d, J=6.8 Hz, 6H, NCH(CH3)2), 1.74 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.80 (hept, J=6.8 Hz, 1H, NCH(CH3)2), 8.62 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 21.7 (NCH(CH3)2), 22.1 (SCH2CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 47.9 (NCH(CH3)2), 128.4 (C-5), 144.7 (C-8), 148.9 (C-6), 152.3 (C-4), 163.5 (C-2)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-イソプロピル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(5c
Figure 0007316672000028

アセトニトリル(2.5mL)中の(5b)(136.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:47%。
融点:98.5~100.5℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.31 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.58 (dd, J=6.8 Hz/1.6 Hz, 6H, NCH(CH3)2), 1.68 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.08 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.04 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.10 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.77 (hept, J=6.8 Hz, 1H, NCH(CH3)2), 5.95 (bs, 1H, NH), 7.00 (m, 1H, 6'-H), 7.09 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.68 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.5 (SCH2CH2CH3), 16.0 (NHCH(CH2)CHPh), 22.6 (NCH(CH3)2), 22.9 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 47.0 (NCH(CH3)2), 115.7 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.9 (C-5), 122.8 (C-6'), 136.7 (C-8), 137.9 (C-1'), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.0 (C-4), 154.6 (C-6), 165.1 (C-2)。
実施例6: 9-シクロプロピル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(6c)の合成
6-クロロ-N-シクロプロピル-2-(プロピルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(6a
Figure 0007316672000029

4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミン(0.5g、2.1mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、シクロプロピルアミン(360.0mg、6.3mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で30分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:92%。
融点:96~98℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.49 (s, 2H, NHCH(CH2)2), 0.73 (d, J=5.7 Hz, 2H, NHCH(CH2)2), 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.66 (h, J=7.0 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.80 (m, 1H, NHCH(CH2)2), 2.97 (t, J=6.9 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.74 (s, 2H, NH2), 7.09 (s, 1H, NHCH(CH2)2)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 6.2 (NHCH(CH2)2), 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.8 (SCH2CH2CH3), 24.1 (NHCH(CH2)2), 32.2 (SCH2CH2CH3), 120.0 (C-5), 137.3 (C-6), 153.4 (C-4), 155.2 (C-2)。
6-クロロ-9-シクロプロピル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン(6b
Figure 0007316672000030

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(6a)(259.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で1時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:58%。
融点:128.5~130℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.09 (m, 2H, NCH(CH2)2), 1.16 (m, 2H, NCH(CH2)2), 1.75 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.17 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.55 (m, 1H, NCH(CH2)2), 8.52 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 5.4 (NCH(CH2)2), 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.1 (SCH2CH2CH3), 25.6 (NCH(CH2)2), 32.7 (SCH2CH2CH3), 128.2 (C-5), 146.7 (C-8), 148.8 (C-6), 153.9 (C-4), 163.9 (C-2)。
9-シクロプロピル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(6c
Figure 0007316672000031

アセトニトリル(2.5mL)中の(6b)(135.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:40%。
融点:137~139℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.10 (m, 2H, NCH(CH2)2), 1.13 (m, 2H, NCH(CH2)2), 1.31 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.68 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.08 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.03 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.10 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.38 (tt, J=7.1 Hz/3.9 Hz, 1H, NCH(CH2)2), 5.88 (bs, 1H, NH), 6.99 (m, 1H, 6'-H), 7.08 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.61 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 5.9 (NCH(CH2)2), 13.5 (SCH2CH2CH3), 16.1 (NHCH(CH2)CHPh), 22.9 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 25.3 (NCH(CH2)2), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 115.6 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.4 (C-5), 122.7 (C-6'), 137.9 (C-1'), 139.4 (C-8),147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 151.6 (C-4), 154.4 (C-6), 165.6 (C-2)。
実施例7: 9-ブチル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(7c)の合成
-ブチル-6-クロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(7a
Figure 0007316672000032

4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミン(0.5g、2.1mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、n-ブチルアミン(460.0mg、6.3mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で30分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:95%。
融点:液体。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H, NHCH2CH2CH2CH3), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.35 (h, J=7.4 Hz, 2H, NHCH2CH2CH2CH3), 1.55 (p, J=7.5 Hz, 2H, NHCH2CH2CH2CH3), 1.64 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.95 (t, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.37 (m, 2H, NHCH2CH2CH2CH3), 4.76 (s, 2H, NH2), 6.94 (t, J=5.2 Hz, 1H, NHCH2CH2CH2CH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 13.7 (NHCH2CH2CH2CH3), 19.6 (NHCH2CH2CH2CH3), 22.8 (SCH2CH2CH3), 30.8 (NHCH2CH2CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 40.6 (NHCH2CH2CH2CH3), 119.8 (C-5), 137.3 (C-6), 152.6 (C-4), 155.2 (C-2)。
9-ブチル-6-クロロ-2-(プロピルチオ)-9H-プリン(7b
Figure 0007316672000033

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(7a)(275.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で1時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:72%。
融点:液体。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H, NCH2CH2CH2CH3), 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.26 (h, J=7.4 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 1.74 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.83 (p, J=7.2 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.22 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 8.56 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (SCH2CH2CH3), 13.3 (NCH2CH2CH2CH3), 19.2 (NCH2CH2CH2CH3), 22.1 (SCH2CH2CH3), 30.9 (NCH2CH2CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 43.3 (NCH2CH2CH2CH3), 127.9 (C-5), 146.3 (C-8), 148.9 (C-6), 152.8 (C-4), 163.8 (C-2)。
9-ブチル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(7c
Figure 0007316672000034

アセトニトリル(2.5mL)中の(7b)(143.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:61%。
融点:85~87℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (m, 6H, NCH2CH2CH2CH3/SCH2CH2CH3), 1.33 (m, 4H, NCH2CH2CH2CH3/NHCH(CH2)CHPh), 1.68 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.86 (p, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 2.10 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.03 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.13 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.14 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH3), 6.19 (bs, 1H, NH), 6.99 (m, 1H, 6'-H), 7.08 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.64 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.5 (SCH2CH2CH3/NCH2CH2CH2CH3), 16.0 (NHCH(CH2)CHPh), 19.8 (NCH2CH2CH2CH3), 22.9 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 31.9 (NCH2CH2CH2CH3), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.4 (NHCH(CH2)CHPh), 43.5 (NCH2CH2CH2CH3), 115.7 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.5 (C-5), 122.7 (C-6'), 136.5 (C-8), 137.9 (C-1'), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.4 (C-4), 154.3 (C-6), 165.8 (C-2)。
実施例8: 9-(sec-ブチル)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(8c)の合成
-(sec-ブチル)-6-クロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(8a
Figure 0007316672000035

4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミン(0.5g、2.1mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、sec-ブチルアミン(460.0mg、6.3mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で90分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:81%。
融点:液体。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H, NHCH(CH3)CH2CH3), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H, NHCH(CH3)CH2CH3), 1.53 (m, 2H, NHCH(CH3)CH2CH3), 1.64 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.93 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.01 (hept, J=6.6 Hz, 1H, NHCH(CH3)CH2CH3), 4.81 (s, 2H, NH2), 6.64 (d, J=7.5 Hz, 1H, NHCH(CH3)CH2CH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 10.5 (NHCH(CH3)CH2CH3), 13.3 (SCH2CH2CH3), 19.8 (NHCH(CH3)CH2CH3), 22.8 (SCH2CH2CH3), 28.6 (NHCH(CH3)CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 47.9 (NHCH(CH3)CH2CH3), 119.7 (C-5), 137.3 (C-6), 152.0 (C-4), 155.0 (C-2)。
9-(sec-ブチル)-6-クロロ-2-(プロピルチオ)-9H-プリン(8b
Figure 0007316672000036

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(8a)(275.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で4時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:39%。
融点:64~66℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.74 (t, J=7.4 Hz, 3H, NCH(CH3)CH2CH3), 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.57 (d, J=6.9 Hz, 3H, NCH(CH3)CH2CH3), 1.74 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.95 (m, 2H, NCH(CH3)CH2CH3), 3.15 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 4.57 (m, 1H, NCH(CH3)CH2CH3), 8.63 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 10.5 (NCH(CH3)CH2CH3), 13.3 (SCH2CH2CH3), 19.8 (NCH(CH3)CH2CH3), 22.1 (SCH2CH2CH3), 28.3 (NCH(CH3)CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 53.6 (NCH(CH3)CH2CH3), 128.2 (C-5), 145.1 (C-8), 149.0 (C-6), 152.5 (C-4), 163.6 (C-2)。
9-(sec-ブチル)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(8c
Figure 0007316672000037

アセトニトリル(2.5mL)中の(8b)(143.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で4時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:66%。
融点:68~71℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (td, J=7.4 Hz/1.6 Hz, 3H, NCH(CH3)CH2CH3), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.33 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.57 (d, J=6.9 Hz, 3H, NCH(CH3)CH2CH3), 1.69 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.95 (m, 2H, NCH(CH3)CH2CH3), 2.10 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.03 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.11 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.52 (m, 1H, NCH(CH3)CH2CH3), 6.12 (bs, 1H, NH), 7.00 (m, 1H, 6'-H), 7.10 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.67 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 10.7 (NCH(CH3)CH2CH3), 13.5 (SCH2CH2CH3), 15.9 (NHCH(CH2)CHPh), 20.6 (NCH(CH3)CH2CH3), 22.9 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 29.5 (NCH(CH3)CH2CH3), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 53.0 (NCH(CH3)CH2CH3), 115.8 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.3 (C-5), 122.8 (C-6'), 137.0 (C-8), 137.9 (C-1'), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.3 (C-4), 154.4 (C-6), 165.1 (C-2)。
実施例9: 9-(tert-ブチル)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(9c)の合成
-(tert-ブチル)-6-クロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(9a
Figure 0007316672000038

4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミン(0.5g、2.1mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、tert-ブチルアミン(460.0mg、6.3mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で24時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:88%。
融点:88~89℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.43 (s, 9H, NHC(CH3)3), 1.62 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.95 (t, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.91 (bs, 2H, NH2), 6.19 (s, 1H, NHC(CH3)3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.9 (SCH2CH2CH3), 28.5 (NHC(CH3)3), 31.9 (SCH2CH2CH3), 51.9 (NHC(CH3)3), 120.3 (C-5), 137.6 (C-6), 152.1 (C-4), 154.5 (C-2)。
9-(tert-ブチル)-6-クロロ-2-(プロピルチオ)-9H-プリン(9b
Figure 0007316672000039

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(9a)(275.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で10時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:41%。
融点:116~117℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.74 (m, 11H, SCH2CH2CH3/NC(CH3)3), 3.14 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 8.54 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.1 (SCH2CH2CH3), 28.3 (NC(CH3)3), 32.7 (SCH2CH2CH3), 58.0 (NC(CH3)3), 129.0 (C-5), 144.2 (C-8), 149.3 (C-6), 152.6 (C-4), 162.9 (C-2)。
9-(tert-ブチル)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(9c
Figure 0007316672000040

アセトニトリル(2.5mL)中の(9b)(143.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で2時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:56%。
融点:125~128℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.29 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.77 (m, 11H, SCH2CH2CH3/NC(CH3)3), 2.08 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.06 (m, 3H, SCH2CH2CH3/NHCH(CH2)CHPh), 5.95 (bs, 1H, NH), 7.08 (m, 2H, 5'-H/6'-H), 7.17 (m, 1H, 2'-H), 7.70 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.6 (SCH2CH2CH3), 15.6 (NHCH(CH2)CHPh), 23.1 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 29.0 (NC(CH3)3), 33.0 (NHCH(CH2)CHPh), 33.2 (SCH2CH2CH3), 57.1 (NC(CH3)3), 116.2 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 118.9 (C-5), 123.1 (C-6'), 136.5 (C-8), 137.8 (C-1'), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.7 (C-4), 154.9 (C-6), 164.3 (C-2)。
実施例10: 9-シクロブチル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(10c)の合成
6-クロロ-N-シクロブチル-2-(プロピルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(10a
Figure 0007316672000041

4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミン(0.5g、2.1mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、シクロブチルアミン(440.0mg、6.3mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:96%。
融点:73~75.5℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.63 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.72 (m, 2H, NHCH(CH2)3), 1.95 (m, 2H, NHCH(CH2)3), 2.29 (m, 2H, NHCH(CH2)3), 2.94 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.38 (h, J=8.0 Hz, 1H, NHCH(CH2)3), 4.80 (s, 2H, NH2), 7.11 (d, J=6.3 Hz, 1H, NHCH(CH2)3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 14.9 (NHCH(CH2)3), 22.7 (SCH2CH2CH3), 30.2 (NHCH(CH2)3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 46.3 (NHCH(CH2)3), 119.7 (C-5), 137.4 (C-6), 151.5 (C-4), 155.1 (C-2)。
6-クロロ-9-シクロブチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン(10b
Figure 0007316672000042

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(10a)(273.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で1時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:62%。
融点:89~91.5℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.75 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.90 (m, 2H, NCH(CH2)3), 2.47 (m, 2H, NCH(CH2)3), 2.73 (m, 2H, NCH(CH2)3), 3.17 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 5.03 (p, J=8.6 Hz, 1H, NCH(CH2)3), 8.66 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 14.8 (NCH(CH2)3), 22.1 (SCH2CH2CH3), 29.2 (NCH(CH2)3), 32.7 (SCH2CH2CH3), 48.8 (NCH(CH2)3), 128.3 (C-5), 145.1 (C-8), 148.9 (C-6), 152.5 (C-4), 163.7 (C-2)。
9-シクロブチル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(10c
Figure 0007316672000043

アセトニトリル(2.5mL)中の(10b)(142.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で2時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:76%。
融点:143~145℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.32 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.70 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.95 (m, 2H, NCH(CH2)3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.56 (m, 2H, NCH(CH2)3), 2.64 (m, 2H, NCH(CH2)3), 3.04 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.10 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.95 (p, J=8.6 Hz, 1H, NCH(CH2)3), 6.06 (bs, 1H, NH), 7.00 (m, 1H, 6'-H), 7.09 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.74 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.5 (SCH2CH2CH3), 15.3 (NCH(CH2)3), 16.0 (NHCH(CH2)CHPh), 22.9 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 30.5 (NCH(CH2)3), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 48.8 (NCH(CH2)3), 115.8 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.5 (C-5), 122.8 (C-6'), 137.3 (C-8), 137.8 (C-1'), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.4 (C-4), 154.5 (C-6), 165.2 (C-2)。
実施例11: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-ペンチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(11c)の合成
6-クロロ-N-ペンチル-2-(プロピルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(11a
Figure 0007316672000044

4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミン(0.5g、2.1mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、n-ペンチルアミン(550.0mg、6.3mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で30分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:96%。
融点:68~69℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (t, J=7.0 Hz, 3H, NHCH2CH2CH2CH2CH3), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.30 (m, 4H, NHCH2CH2CH2CH2CH3), 1.55 (p, J=7.3 Hz, 2H, NHCH2CH2CH2CH2CH3), 1.63 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.94 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.34 (m, 2H, NHCH2CH2CH2CH2CH3), 4.75 (s, 2H, NH2), 6.95 (t, J=5.2 Hz, 1H, NHCH2CH2CH2CH2CH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 13.9 (NHCH2CH2CH2CH2CH3), 21.9 (NHCH2CH2CH2CH2CH3), 22.8 (SCH2CH2CH3), 28.3 (NHCH2CH2CH2CH2CH3), 28.7 (NHCH2CH2CH2CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 40.8 (NHCH2CH2CH2CH2CH3), 119.8 (C-5), 137.3 (C-6), 152.6 (C-4), 155.2 (C-2)。
6-クロロ-9-ペンチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン(11b
Figure 0007316672000045

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(11a)(289.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で1時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:87%。
融点:液体。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.23 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 1.31 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 1.75 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.86 (p, J=7.2 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 3.17 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.22 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 8.56 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 13.7 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 21.5 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 22.1 (SCH2CH2CH3), 28.1 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 28.5 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 43.6 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 127.9 (C-5), 146.3 (C-8), 148.9 (C-6), 152.8 (C-4), 163.8 (C-2)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-ペンチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(11c
Figure 0007316672000046

アセトニトリル(2.5mL)中の(11b)(150.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で3時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:83%。
融点:98~100.5℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.32 (m, 6H, NCH2CH2CH2CH2CH3/NHCH(CH2)CHPh), 1.68 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.87 (p, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.04 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.10 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.12 (t, J=7.2 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 5.97 (bs, 1H, NH), 7.00 (m, 1H, 6'-H), 7.09 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.60 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.5 (SCH2CH2CH3), 13.9 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 16.0 (NHCH(CH2)CHPh), 22.2 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 22.9 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 28.7 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 29.7 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 43.7 (NCH2CH2CH2CH2CH3), 115.7 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.5 (C-5), 122.7 (C-6'), 137.9 (C-1'), 139.0 (C-8), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.5 (C-4), 154.6 (C-6), 165.4 (C-2)。
実施例12: 9-シクロペンチル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(12c)の合成
6-クロロ-N-シクロペンチル-2-(プロピルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(12a
Figure 0007316672000047

4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミン(0.5g、2.1mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、シクロペンチルアミン(536.0mg、6.3mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で2時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:95%。
融点:86~88℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.49 (m, 2H, NHCH(CH2)4), 1.55 (m, 2H, NHCH(CH2)4), 1.64 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 1.70 (m, 2H, NHCH(CH2)4), 1.96 (m, 2H, NHCH(CH2)4), 2.94 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.25 (h, J=6.7 Hz, 1H, NHCH(CH2)4), 4.83 (s, 2H, NH2), 6.76 (d, J=6.3 Hz, 1H, NHCH(CH2)4)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.9 (SCH2CH2CH3), 23.5 (NHCH(CH2)4), 32.1 (SCH2CH2CH3), 32.2 (NHCH(CH2)4), 52.7 (NHCH(CH2)4), 119.9 (C-5), 137.2 (C-6), 152.0 (C-4), 155.0 (C-2)。
6-クロロ-9-シクロペンチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン(12b
Figure 0007316672000048

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(12a)(287.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で1時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:37%。
融点:81~83℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.01 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.74 (m, 4H, SCH2CH2CH3/NCH(CH2)4), 1.90 (m, 2H, NCH(CH2)4), 2.06 (m, 2H, NCH(CH2)4), 2.19 (m, 2H, NCH(CH2)4), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.90 (p, J=7.6 Hz, 1H, NCH(CH2)4), 8.59 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (SCH2CH2CH3), 22.1 (SCH2CH2CH3), 23.8 (NCH(CH2)4), 31.5 (NCH(CH2)4), 32.6 (SCH2CH2CH3), 56.4 (NCH(CH2)4), 128.5 (C-5), 145.2 (C-8), 148.9 (C-6), 152.5 (C-4), 163.5 (C-2)。
9-シクロペンチル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(12c
Figure 0007316672000049

アセトニトリル(2.5mL)中の(12b)(149.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で3時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:35%。
融点:112~114℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.31 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.68 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.79 (m, 2H, NCH(CH2)4), 1.94 (m, 2H, NCH(CH2)4), 1.99 (m, 2H, NCH(CH2)4), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.26 (m, 2H, NCH(CH2)4), 3.04 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.10 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.84 (p, J=7.4 Hz, 1H, NCH(CH2)4), 5.92 (bs, 1H, NH), 7.00 (m, 1H, 6'-H), 7.09 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.65 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.5 (SCH2CH2CH3), 16.0 (NHCH(CH2)CHPh), 22.9 (SCH2CH2CH3), 24.1 (NCH(CH2)4), 25.3 (NHCH(CH2)CHPh), 32.6 (NCH(CH2)4), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 56.0 (NCH(CH2)4), 115.7 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.9 (C-5), 122.8 (C-6'), 137.4 (C-8), 137.9 (C-1'), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.0 (C-4), 154.6 (C-6), 165.0 (C-2)。
実施例13: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-ヘキシル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(13c)の合成
6-クロロ-N-ヘキシル-2-(プロピルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(13a
Figure 0007316672000050

4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミン(0.5g、2.1mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、n-ヘキシルアミン(638.0mg、6.3mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:85%。
融点:54~57℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (t, J=6.4 Hz, 3H, NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.29 (m, 6H, NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 1.54 (p, J=6.9 Hz, 2H, NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 1.63 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.94 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.34 (m, 2H, NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 4.76 (s, 2H, NH2), 6.95 (t, J=4.9 Hz, 1H, NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 13.9(NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 22.1 (NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 22.8 (SCH2CH2CH3), 26.1 (NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 28.6 (NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 31.0 (NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 40.9 (NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 119.8 (C-5), 137.3 (C-6), 152.6 (C-4), 155.2 (C-2)。
6-クロロ-9-ヘキシル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン(13b
Figure 0007316672000051

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(13a)(303.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で1時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:90%。
融点:液体。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.83 (t, J=6.8 Hz, 3H, NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.25 (m, 6H, NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 1.74 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.84 (p, J=7.2 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.21 (t, J=7.1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 8.56 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 13.8 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 21.9 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 22.1 (SCH2CH2CH3), 25.5 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 28.8 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 30.5 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 43.6 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 127.9 (C-5), 146.3 (C-8), 148.9 (C-6), 152.8 (C-4), 163.8 (C-2)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-ヘキシル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(13c
Figure 0007316672000052

アセトニトリル(2.5mL)中の(13b)(157.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:60%。
融点:84~86℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (m, 3H, NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.30 (m, 8H, NCH2CH2CH2CH2CH2CH3/NHCH(CH2)CHPh), 1.68 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.86 (m, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.03 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.10 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.12 (t, J=7.2 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 5.96 (bs, 1H, NH), 6.99 (m, 1H, 6'-H), 7.09 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.60 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.5 (SCH2CH2CH3), 14.0 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 16.0 (NHCH(CH2)CHPh), 22.5 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 22.9 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 26.3 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 29.9 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 31.2 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 43.7 (NCH2CH2CH2CH2CH2CH3), 115.7 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.5 (C-5), 122.7 (C-6'), 137.9 (C-1'), 139.0 (C-8), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.5 (C-4), 154.6 (C-6), 165.4 (C-2)。
実施例14: 9-シクロヘキシル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(14c)の合成
6-クロロ-N-シクロヘキシル-2-(プロピルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(14a
Figure 0007316672000053

4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミン(0.5g、2.1mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、シクロヘキシルアミン(625.0mg、6.3mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:91%。
融点:90~93℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.22 (m, 5H, NHCH(CH2)5), 1.64 (m, 3H, SCH2CH2CH3/NHCH(CH2)5), 1.75 (m, 2H, NHCH(CH2)5), 1.93 (m, 2H, NHCH(CH2)5), 2.92 (t, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.84 (m, 1H, NHCH(CH2)5), 4.82 (s, 2H, NH2), 6.68 (d, J=7.1 Hz, 1H, NHCH(CH2)5)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.4 (SCH2CH2CH3), 23.0 (SCH2CH2CH3), 24.8 (NHCH(CH2)5), 25.3 (NHCH(CH2)5), 32.1 (SCH2CH2CH3), 32.3 (NHCH(CH2)5), 49.9 (NHCH(CH2)5), 119.7 (C-5), 137.4 (C-6), 151.6 (C-4), 155.0 (C-2)。
6-クロロ-9-シクロヘキシル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン(14b
Figure 0007316672000054

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(14a)(301.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で2時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:62%。
融点:93~95℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.25 (m, 1H, NCH(CH2)5), 1.44 (m, 2H, NCH(CH2)5), 1.75 (m, 3H, SCH2CH2CH3/NCH(CH2)5), 1.87 (m, 2H, NCH(CH2)5), 1.99 (m, 4H, NCH(CH2)5), 3.15 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.41 (m, 1H, NCH(CH2)5), 8.61 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.2 (SCH2CH2CH3), 24.8 (NCH(CH2)5), 25.0 (NCH(CH2)5), 31.7 (NCH(CH2)5), 32.7 (SCH2CH2CH3), 55.0 (NCH(CH2)5), 128.3 (C-5), 144.8 (C-8), 149.0 (C-6), 152.3 (C-4), 163.5 (C-2)。
9-シクロヘキシル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(14c
Figure 0007316672000055

アセトニトリル(2.5mL)中の(14b)(156.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:84%。
融点:85~88℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.30 (m, 3H, NHCH(CH2)CHPh/NCH(CH2)5), 1.49 (m, 2H, NCH(CH2)5), 1.68 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.79 (m, 3H, NCH(CH2)5) 1.92 (m, 2H, NCH(CH2)5), 2.08 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.14 (m, 2H, NCH(CH2)5), 3.03 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.11 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.36 (m, 1H, NCH(CH2)5), 5.98 (bs, 1H, NH), 6.99 (m, 1H, 6'-H), 7.08 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.67 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.5 (SCH2CH2CH3), 16.1 (NHCH(CH2)CHPh), 23.0 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 25.3 (NCH(CH2)5), 25.6 (NCH(CH2)5), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 54.2 (NCH(CH2)5), 115.6 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.7 (C-5), 122.7 (C-6'), 137.0 (C-8), 138.0 (C-1'), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.5 (C-4), 154.6 (C-6), 165.0 (C-2)。
実施例15: 9-アリル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(15c)の合成
-アリル-6-クロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(15a
Figure 0007316672000056

4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミン(0.5g、2.1mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、アリルアミン(360.0mg、6.3mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で30分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:92%。
融点:55~57℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.62 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.93 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.02 (tt, J=5.4 Hz/1.5 Hz, 2H, NHCH2CHCH2), 4.80 (s, 2H, NH2), 5.11 (dq, J=10.3 Hz/1.4 Hz, 1H, NHCH2CHCH2), 5.18 (dq, J=17.2 Hz/1.5 Hz, 1H, NHCH2CHCH2), 5.92 (ddt, J=17.1 Hz/10.4 Hz/5.3 Hz, 1H, NHCH2CHCH2), 7.15 (t, J=5.4 Hz, 1H, NHCH2CHCH2)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.7 (SCH2CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 43.1 (NHCH2CHCH2), 115.6 (NHCH2CHCH2), 120.0 (C-5), 135.0 (NHCH2CHCH2), 137.5 (C-6), 152.3 (C-4), 155.2 (C-2)。
9-アリル-6-クロロ-2-(プロピルチオ)-9H-プリン(15b
Figure 0007316672000057

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(15a)(259.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で2時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:89%。
融点:47.5~49.5℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.73 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.15 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.87 (dt, J=5.5 Hz/1.3 Hz, 2H, NCH2CHCH2), 5.13 (dd, J=17.1 Hz/1.3 Hz, 1H, NCH2CHCH2), 5.24 (dd, J=10.3 Hz/1.3 Hz, 1H, NCH2CHCH2), 6.07 (m, 1H, NCH2CHCH2), 8.52 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (SCH2CH2CH3), 22.0 (SCH2CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 45.7 (NCH2CHCH2), 118.2 (NCH2CHCH2), 127.9 (C-5), 132.4 (NCH2CHCH2), 146.2 (C-8), 149.0 (C-6), 152.7 (C-4), 164.1 (C-2)。
9-アリル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(15c
Figure 0007316672000058

アセトニトリル(2.5mL)中の(15b)(135.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:89%。
融点:液体。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.32 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.66 (h, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.04 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.12 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.74 (d, J=5.9 Hz, 2H, NCH2CHCH2), 5.23 (dd, J=17.1 Hz/1.0 Hz, 1H, NCH2CHCH2), 5.30 (dd, J=10.2 Hz/1.0 Hz, 1H, NCH2CHCH2), 6.01 (m, 2H, NCH2CHCH2/NH), 6.99 (m, 1H, 6'-H), 7.08 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.62 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.4 (SCH2CH2CH3), 16.1 (NHCH(CH2)CHPh), 22.8 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 45.6 (NCH2CHCH2), 115.6 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.3 (C-5), 119.0 (NCH2CHCH2), 122.7 (C-6'), 132.0 (NCH2CHCH2), 137.9 (C-1'), 138.7 (C-8),147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.3 (C-4), 154.6 (C-6), 165.7 (C-2)。
実施例16: 2-(6-(((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-9-イル)エタノール(16c)の合成
2-((5-アミノ-6-クロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-4-イル)アミノ)エタノール(16a
Figure 0007316672000059

4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミン(0.5g、2.1mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、2-アミノエタノール(385.0mg、6.3mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で30分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:79%。
融点:99~102℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.63 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.93 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.43 (d, J=5.7 Hz, 2H, NHCH2CH2OH), 3.55 (d, J=5.7 Hz, 2H, NHCH2CH2OH), 4.78 (t, J=5.5 Hz, 1H, NHCH2CH2OH), 4.80 (s, 2H, NH2), 7.03 (t, J=5.2 Hz, 1H, NHCH2CH2OH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.7 (SCH2CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 43.7 (NHCH2CH2OH), 59.2 (NHCH2CH2OH), 120.0 (C-5), 137.4 (C-6), 152.7 (C-4), 155.1 (C-2)。
2-(6-クロロ-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-9-イル)エタノール(16b
Figure 0007316672000060

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(16a)(263.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で4時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:57%。
融点:81~83℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.73 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.17 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.78 (q, J=5.4 Hz, 2H, NCH2CH2OH), 4.26 (t, J=5.4 Hz, 2H, NCH2CH2OH), 4.99 (t, J=5.6 Hz, 1H, OH), 8.48 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (SCH2CH2CH3), 22.0 (SCH2CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 46.5 (NCH2CH2OH), 58.7 (NCH2CH2OH), 128.0 (C-5), 146.8 (C-8), 148.7 (C-6), 153.0 (C-4), 163.7 (C-2)。
2-(6-(((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-9-イル)エタノール(16c
Figure 0007316672000061

アセトニトリル(2.5mL)中の(16b)(137.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:42%。
融点:81~83℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.32 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.66 (bh, J=7.3 Hz, 3H, OH/SCH2CH2CH3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.01 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.11 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.02 (m, 2H, NCH2CH2OH), 4.29 (m, 2H, NCH2CH2OH), 6.05 (bs, 1H, NH), 7.00 (m, 1H, 6'-H), 7.09 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.61 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.4 (SCH2CH2CH3), 15.9 (NHCH(CH2)CHPh), 22.6 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 33.1 (SCH2CH2CH3), 33.2 (NHCH(CH2)CHPh), 48.2 (NCH2CH2OH), 61.6 (NCH2CH2OH), 115.7 (d, J=17 Hz, C-2'), 117.0 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.7 (C-5), 122.7 (C-6'), 137.7 (C-1'), 139.7 (C-8), 147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.1 (C-4), 154.6 (C-6), 165.8 (C-2)。
実施例17: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン塩酸塩(17c.HCl)の合成
6-クロロ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(プロピルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(17a
Figure 0007316672000062

4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミン(0.5g、2.1mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、プロパルギルアミン(347.0mg、6.3mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で3時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:78%。
融点:90~92℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.66 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.97 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.15 (t, J=2.4 Hz, 1H, NHCH2CCH), 4.16 (dd, J=4.8 Hz/2.3 Hz, 2H, NHCH2CCH), 4.83 (s, 2H, NH2), 7.41 (t, J=4.7 Hz, 1H, NHCH2CCH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.7 (SCH2CH2CH3), 30.1 (NHCH2CCH), 32.2 (SCH2CH2CH3), 73.1 (NHCH2CCH), 81.1 (NHCH2CCH), 120.3 (C-5), 137.9 (C-6), 151.8 (C-4), 155.1 (C-2)。
6-クロロ-9-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン(17b
Figure 0007316672000063

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(17a)(258.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で2時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:62%。
融点:68~70℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.75 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.19 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.57 (t, J=2.5 Hz, 1H, NCH2CCH), 5.13 (d, J=2.5 Hz, 2H, NCH2CCH), 8.58 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (SCH2CH2CH3), 22.0 (SCH2CH2CH3), 32.7 (SCH2CH2CH3), 33.1 (NCH2CCH), 76.6 (NCH2CCH), 77.2 (NCH2CCH), 127.9 (C-5), 145.5 (C-8), 149.1 (C-6), 152.3 (C-4), 164.4 (C-2)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(17c
Figure 0007316672000064

アセトニトリル(2.5mL)中の(17b)(134.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で4時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:86%。
融点:72~74℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.33 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.65 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.50 (t, J=2.6 Hz, 1H, NCH2CCH), 3.03 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.12 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.90 (d, J=2.6 Hz, 2H, NCH2CCH), 6.00 (bs, 1H, NH), 6.98 (m, 1H, 6'-H), 7.08 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.84 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.4 (SCH2CH2CH3), 16.1 (NHCH(CH2)CHPh), 22.8 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 32.8 (NCH2CCH), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 74.9 (NCH2CCH), 76.1 (NCH2CCH), 115.6 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.9 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.3 (C-5), 122.6 (C-6'), 137.8 (C-1'), 138.1 (C-8),147.9-149.9 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 149.9 (C-4), 154.6 (C-6), 166.0 (C-2)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン塩酸塩(17c.HCl
Figure 0007316672000065

ジエチルエーテル(5mL)中の(17c)(200.0mg、0.5mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中の飽和HCl溶液を滴加した。標題化合物の得られた沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率:99%。
融点:178~180℃。
実施例18: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-6-アミン(18c)の合成
6-クロロ-2-(プロピルチオ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4,5-ジアミン(18a
Figure 0007316672000066

4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミン(0.5g、2.1mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、2,2,2-トリフルオロエタンアミン(625.0mg、6.3mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で24時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:76%。
融点:107~109℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.63 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.95 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.29 (m, 2H, NHCH2CF3), 4.95 (s, 2H, NH2), 7.53 (s, 1H, NHCH2CF3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (SCH2CH2CH3), 22.6 (SCH2CH2CH3), 32.1 (SCH2CH2CH3), 41.2 (q, J=33 Hz, NHCH2CF3), 120.5 (C-5), 122.7-126.0 (m, NHCH2CF3), 138.8 (C-6), 151.9 (C-4), 154.8 (C-2)。
6-クロロ-2-(プロピルチオ)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン(18b
Figure 0007316672000067

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(18a)(301.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で2時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:48%。
融点:140~143℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.73 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 3.19 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 5.27 (q, J=9.2 Hz, 2H, NCH2CF3), 8.60 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.1 (SCH2CH2CH3), 22.0 (SCH2CH2CH3), 32.6 (SCH2CH2CH3), 43.9 (q, J=35 Hz, NCH2CF3), 123.4 (q, J=280 Hz, NCH2CF3), 127.6 (C-5), 146.2 (C-8), 149.6 (C-6), 152.9 (C-4), 165.2 (C-2)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-6-アミン(18c
Figure 0007316672000068

アセトニトリル(2.5mL)中の(18b)(156.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:89%。
融点:102~104℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.34 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.67 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.11 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.03 (m, 2H, SCH2CH2CH3), 3.10 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.73 (qd, J=8.5 Hz/3.1 Hz, 2H, NCH2CF3), 6.06 (bs, 1H, NH), 6.99 (m, 1H, 6'-H), 7.09 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.70 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.4 (SCH2CH2CH3), 15.9 (NHCH(CH2)CHPh), 22.7 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 44.0 (q, J=36 Hz, NCH2CF3), 115.7 (d, J=17 Hz, C-2'), 116.8 (C-5), 117.0 (d, J=17 Hz, C-5'), 122.7 (C-6'), 122.8 (q, J=279 Hz, CF3), 137.7 (C-1'), 138.2 (C-8), 148.0-150.0 (dd, J=246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.2-151.2 (dd, J=247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.6 (C-4), 154.7 (C-6), 166.8 (C-2)。
実施例19: (1S,2R,3S,4R)-4-(6-(((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2,3-トリオール(19d)の合成
(3aR,4S,6R,6aS)-6-((5-アミノ-6-クロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール(19a
Figure 0007316672000069

4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミン(0.5g、2.1mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、(3aR,4S,6R,6aS)-6-アミノ-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール(1.1g、6.3mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で12時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:90%。
融点:未検出。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.21 (s, 3H, C(CH3)2), 1.36 (s, 3H, C(CH3)2), 1.64 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 1.71 (m, 1H, 5'-H), 2.22 (m, 1H, 5'-H), 2.98 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.06 (bs, 1H, 4'-H), 4.26 (bs, 1H, 6'-H), 4.41 (d, J=5.9 Hz, 1H, 3a'-H), 4.51 (d, J=6.0 Hz, 1H, 6a'-H), 4.70 (s, 2H, NH2), 5.27 (d, J=3.1 Hz, 1H, OH), 6.63 (d, J=7.1 Hz, 1H, NH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.9 (SCH2CH2CH3), 24.1 (C(CH3)2), 26.5 (C(CH3)2), 32.1 (SCH2CH2CH3), 35.9 (C-5'), 57.2 (C-6'), 75.3 (C-4'), 84.5 (C-6a'), 85.7 (3a'), 109.7 (C(CH3)2), 119.7 (C-5), 136.6 (C-6), 152.4 (C-4), 155.9 (C-2)。
(3aR,4S,6R,6aS)-6-(6-クロロ-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール(19b
Figure 0007316672000070

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(19a)(375.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で10時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:23%。
融点:未検出。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.25 (s, 3H, C(CH3)2), 1.45 (s, 3H, C(CH3)2), 1.75 (h, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.25 (m, 1H, 5'-H), 2.51 (m, 1H, 5'-H), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.18 (bs, 1H, 4'-H), 4.56 (d, J=6.2 Hz, 1H, 3a'-H), 4.86 (m, 1H, 6'-H), 5.04 (dd, J=6.1 Hz/1.9 Hz, 1H, 6a'-H), 5.47 (bs, 1H, OH), 8.59 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 22.2 (SCH2CH2CH3), 24.3 (C(CH3)2), 26.6 (C(CH3)2), 32.7 (SCH2CH2CH3), 36.4 (C-5'), 60.4 (C-6'), 74.6 (C-4'), 83.9 (C-6a'), 86.1 (C-3a'), 110.9 (C(CH3)2), 128.1 (C-5), 146.0 (C-8), 148.9 (C-6), 152.7 (C-4), 163.9 (C-2)。
(3aR,4S,6R,6aS)-6-(6-(((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-9-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール(19c
Figure 0007316672000071

アセトニトリル(2.5mL)中の(19b)(193.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:91%。
融点:未検出。
1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.32 (s, 3H, C(CH3)2), 1.34 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.51 (s, 3H, C(CH3)2), 1.61 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.13 (m, 1H, 5"-H), 2.96 (m, 3H, 5"-H/SCH2CH2CH3), 3.13 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.42 (m, 1H, 4"-H), 4.74 (m, 1H, 6"-H), 4.79 (d, J=5.3 Hz, 1H, 3a"-H), 4.98 (d, J=5.3 Hz, 1H, 6a"-H), 5.99 (bs, 1H, OH), 6.03 (bs, 1H, NH), 6.93 (m, 1H, 6'-H), 7.05 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.67 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.3 (SCH2CH2CH3), 16.2 (NHCH(CH2)CHPh), 22.6 (SCH2CH2CH3), 24.5 (C(CH3)2), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 27.1 (C(CH3)2), 33.2 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 38.8 (C-5"), 64.0 (C-6"), 76.0 (C-4"), 86.2 (C-6a"), 88.0 (C-3a"), 111.4 (C(CH3)2), 115.3 (d, J=17 Hz, C-2'), 117.0 (d, J=17 Hz, C-5'), 118.3 (C-5), 122.4 (C-6'), 137.7 (C-1'), 139.8 (C-8), 148.0-150.0 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.3-151.3 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.5 (C-4), 154.7 (C-6), 165.7 (C-2)。
(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2,3-トリオール(19d
Figure 0007316672000072

メタノール(2mL)及び12N HCl(1mL)中の(19c)(259.0mg、0.5mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:76%。
融点:92~94℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.34 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.59 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.10 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.14 (m, 1H, 5"-H), 2.71 (bs, 1H, 3"-OH), 2.83 (m, 1H, SCH2CH2CH3), 2.98 (m, 2H, 5"-H/SCH2CH2CH3), 3.12 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.14 (m, 1H, 3"-H), 4.27 (m, 1H, 1"-H), 4.47 (bs, 1H, 2"-OH), 4.56 (m, 1H, 4"-H), 4.76 (m, 1H, 2"-H), 4.98 (bs, 1H, 1"-OH), 6.16 (bs, 1H, NH), 6.93 (m, 1H, 6'-H), 7.04 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.59 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.2 (SCH2CH2CH3), 16.2 (NHCH(CH2)CHPh), 22.5 (SCH2CH2CH3), 25.2 (NHCH(CH2)CHPh), 33.1 (SCH2CH2CH3), 33.3 (NHCH(CH2)CHPh), 35.8 (C-5"), 61.5 (C-4"), 74.8 (C-1"), 76.9 (C-2"), 78.0 (C-3"), 115.3 (d, J=17 Hz, C-2'), 117.0 (d, J=17 Hz, C-5'), 118.3 (C-5), 122.3 (C-6'), 137.8 (C-1'), 139.0 (C-8), 148.0-150.0 (dd, 246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.3-151.3 (dd, 247 Hz/13 Hz, C-3'), 149.3 (C-4), 154.6 (C-6), 165.8 (C-2)。
実施例20: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(エチルチオ)-9-メチル-9H-プリン-6-アミン(20c)の合成
2-(エチルチオ)ピリミジン-4,6-ジオール(20e
Figure 0007316672000073

2-チオバルビツール酸(2.5g、17.4mmol)をKOH 10%(25mL)に溶解し、ヨウ化エチル(1.63mL、20.0mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、80℃で1時間加熱した。氷浴で5℃まで冷却した後、塩酸6Nの添加により混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。
収率:69%。
融点:>300℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH3), 3.08 (q, J=7.3 Hz, 2H, SCH2), 5.12 (s, 1H, CH), 11.68 (bs, 2H, OH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.6 (SCH3), 24.0 (CH2), 85.6 (CH), 158.1 (C-4/C-6), 162.8 (C-2)。
2-(エチルチオ)-5-ニトロピリミジン-4,6-ジオール(20f
Figure 0007316672000074

氷浴上で5℃に冷却した酢酸(6mL)に、発煙硝酸(2.5mL)及び(20e)(1.8g、10.5mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物を氷浴で5℃に冷却し、水(50mL)を加え、そして得られた沈殿物を濾別した。
収率:69%。
融点:210~213℃(分解)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH3), 3.17 (q, J=7.3 Hz, 2H, SCH2)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.4 (CH3), 24.7 (SCH2), 117.4 (C-5), 158.9 (C-4/C-6), 164.0 (C-2)。
4,6-ジクロロ-2-(エチルチオ)-5-ニトロピリミジン(20g
Figure 0007316672000075

氷浴で5℃に冷却したPOCl(10mL)中の(20f)(1.5g、6.9mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(2.5mL)を滴加した。80℃で2時間撹拌した後、混合物を砕氷に注ぎ、そして酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を水及び飽和炭酸水素(hydrogenocarbonate)ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルを真空下で蒸発乾固した。得られた油性の残留物を、更に精製することなく次の工程で用いた(20h)。
収率:85%。
融点:油状物。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.35 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH3), 3.18 (q, J=7.3 Hz, 2H, SCH2)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.0 (CH3), 25.3 (SCH2), 149.1 (C-4/C-6), 154.5 (C-5), 165.4 (C-2)。
4,6-ジクロロ-2-(エチルチオ)ピリミジン-5-アミン(20h
Figure 0007316672000076

メタノール(10mL)及び酢酸(4mL)中の(20g)(1.0g、3.9mmol)の溶液に、鉄粉(1.07g、19.5mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、酢酸エチル(50mL)を加え、そして懸濁液を濾過した。濾液を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を真空下で蒸発乾固した。水を残留物上に加え、得られた沈殿物を濾別した。
収率:86%。
融点:48~50℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH3), 3.02 (q, J=7.3 Hz, 2H, SCH2), 5.90 (s, 2H, NH2)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.3 (CH3), 24.9 (SCH2), 133.5 (C-5), 143.7 (C-4/C-6), 153.8 (C-2)。
6-クロロ-2-(エチルチオ)-N-メチルピリミジン-4,5-ジアミン(20a
Figure 0007316672000077

4,6-ジクロロ-2-(エチルチオ)ピリミジン-5-アミン(20h)(0.5g、2.2mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、メチルアミン(メタノール中 33%w/w)の溶液(0.80mL、6.6mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:87%。
融点:112~114℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH3), 2.87 (d, J=3.8 Hz, 3H, NHCH3), 2.97 (q, J=7.2 Hz, 2H, SCH2), 4.70 (s, 2H, NH2), 7.00 (s, 1H, NH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.9 (CH3), 24.5 (SCH2), 27.8 (NHCH3), 120.1 (C-5), 137.2 (C-6), 153.3 (C-4), 155.4 (C-2)。
6-クロロ-2-(エチルチオ)-9-メチル-9H-プリン(20b
Figure 0007316672000078

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(20a)(219.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で1時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:86%。
融点:89~100℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.37 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH3), 3.20 (q, J=7.3 Hz, 2H, SCH2), 3.79 (s, 3H, NCH3), 8.48 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.3 (CH3), 25.2 (SCH2), 30.0 (NCH3), 127.9 (C-5), 147.0 (C-8), 148.8 (C-6), 153.2 (C-4), 163.8 (C-2)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(エチルチオ)-9-メチル-9H-プリン-6-アミン(20c
Figure 0007316672000079

アセトニトリル(2.5mL)中の(20b)(114.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:89%。
融点:116~118.5℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH3), 1.32 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 2.09 (ddd, J=9.5 Hz/6.3 Hz/3.2 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.02 (m, 2H, SCH2), 3.12 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.76 (s, 3H, NCH3), 5.96 (bs, 1H, NH), 6.97 (m, 1H, 6'-H), 7.07 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.60 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.9 (CH3), 16.3 (NHCH(CH2)CHPh), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 25.7 (SCH2), 29.8 (NCH3), 33.5 (NHCH(CH2)CHPh), 115.6 (d, J=17 Hz, C-2'), 117.1 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.6 (C-5), 122.7 (C-6'), 138.1 (C-1'), 139.7 (C-8), 148.0-150.0 (dd, J=246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.3-151.3 (dd, J=247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.9 (C-4), 154.7 (C-6), 165.6 (C-2)。
実施例21: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(エチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(21c)の合成
6-クロロ-N-エチル-2-(エチルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(21a
Figure 0007316672000080

4,6-ジクロロ-2-(エチルチオ)ピリミジン-5-アミン(20h)(0.5g、2.2mmol)をメタノール中のエチルアミン2.0Mの溶液(3.3mL、6.6mmol)に溶解した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:91%。
融点:93~95℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H, NHCH2CH3), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H, SCH2CH3), 2.96 (q, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH3), 3.38 (p, J=6.1 Hz, 2H, NHCH2CH3), 4.74 (s, 2H, NH2), 6.93 (s, 1H, NH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.4 (NHCH2CH3), 15.0 (SCH2CH3), 24.5 (SCH2CH3), 35.8 (NHCH2CH3), 119.9 (C-5), 137.3 (C-6), 152.6 (C-4), 155.2 (C-2)。
6-クロロ-9-エチル-2-(エチルチオ)-9H-プリン(21b
Figure 0007316672000081

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(21a)(233.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で1時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:91%。
融点:64~66℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.37 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH3), 1.45 (t, J=7.3 Hz, 3H, NCH2CH3), 3.19 (q, J=7.3 Hz, 2H, SCH2), 4.25 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2), 8.56 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.3 (SCH2CH3), 14.7 (NCH2CH3), 25.2 (SCH2), 39.0 (NCH2), 128.1 (C-5), 146.1 (C-8), 148.9 (C-6), 152.7 (C-4), 163.7 (C-2)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(エチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(21c
Figure 0007316672000082

アセトニトリル(2.5mL)中の(21b)(121.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:96%。
融点:107.5~109.5℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH3), 1.32 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.50 (t, J=7.3 Hz, 3H, NCH2CH3), 2.08 (ddd, J=9.5 Hz/6.4 Hz/3.3 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.03 (m, 2H, SCH2CH3), 3.11 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.19 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH3), 5.94 (bs, 1H, NH), 6.98 (m, 1H, 6'-H), 7.08 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.63 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.9 (SCH2CH3), 15.7 (NCH2CH3), 16.3 (NHCH(CH2)CHPh), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 25.7 (SCH2CH3), 33.5 (NHCH(CH2)CHPh), 38.8 (NCH2CH3), 115.7 (d, J=17 Hz, C-2'), 117.0 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.8 (C-5), 122.8 (C-6'), 138.1 (C-1'), 138.6 (C-8), 148.0-150.0 (dd, J=246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.3-151.3 (dd, J=247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.4 (C-4), 154.7 (C-6), 165.3 (C-2)。
実施例22: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(22c)の合成
2-(メチルチオ)ピリミジン-4,6-ジオール(22e
Figure 0007316672000083

2-チオバルビツール酸(2,5g、17.4mmol)をKOH 10%(25mL)に溶解し、ヨウ化メチル(1.25mL、20.0mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、80℃で1時間加熱した。氷浴で5℃まで冷却した後、塩酸6Nの添加により混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。
収率:77%。
融点:>300℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.46 (s, 3H, SCH3), 5.13 (s, 1H, CH), 11.71 (bs, 2H, OH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 12.7 (SCH3), 85.5 (CH), 158.9 (C-4/C-6), 163.5 (C-2)。
2-(メチルチオ)-5-ニトロピリミジン-4,6-ジオール(22f
Figure 0007316672000084

氷浴上で5℃に冷却した酢酸(6mL)に、発煙硝酸(2.5mL)及び(22e)(2.0g、12.6mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物を氷浴上で5℃に冷却し、水(50mL)を加え、そして得られた沈殿物を濾別した。
収率:67%。
融点:220~221℃(分解)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.56 (s, 3H, SCH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (SCH3), 117.4 (C-5), 158.7 (C-4/C-6), 164.6 (C-2)。
4,6-ジクロロ-2-(メチルチオ)-5-ニトロピリミジン(22g
Figure 0007316672000085

氷浴上で5℃に冷却したPOCl(10mL)中の(22f)(1.5g、7.4mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(2.5mL)を滴加した。80℃で2時間撹拌した後、混合物を砕氷に注ぎ、そして得られた沈殿物を濾別した。
収率:92%。
融点:63~64℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.56 (s, 3H, SCH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH3), 149.0 (C-4/C-6), 154.5 (C-5), 166.1 (C-2)。
4,6-ジクロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-アミン(22h
Figure 0007316672000086

メタノール(10mL)及び酢酸(4mL)中の(22g)(1.0g、4.2mmol)の溶液に、鉄粉(1,07g、19.5mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、酢酸エチル(50mL)を加え、そして懸濁液を濾過した。濾液を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を真空下で蒸発乾固した。水を残留物上に加え、得られた沈殿物を濾別した。
収率:95%。
融点:105~108℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.45 (s, 3H, SCH3), 5.90 (s, 2H, NH2)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.8 (SCH3), 133.4 (C-5), 143.7 (C-4/C-6), 154.4 (C-2)。
6-クロロ-N-メチル-2-(メチルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(22a
Figure 0007316672000087

4,6-ジクロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-アミン(22h)(0.5g、2.4mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、メチルアミン(メタノール中 33% w/w)の溶液(0.87mL、7.2mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:82%。
融点:141~143℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.38 (s, 3H, SCH3), 2.88 (d, J=3.0 Hz, 3H, NHCH3), 4.70 (s, 2H, NH2), 7.01 (s, 1H, NH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH3), 27.8 (NHCH3), 120.1 (C-5), 137.2 (C-6), 153.3 (C-4), 155.9 (C-2)。
6-クロロ-9-メチル-2-(メチルチオ)-9H-プリン(22b
Figure 0007316672000088

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(22a)(205.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で1時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:92%。
融点:140~142℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.61 (s, 3H, SCH3), 3.80 (s, 3H, NCH3), 8.49 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.1 (SCH3), 30.0 (NCH3), 127.9 (C-5), 147.0 (C-8), 148.8 (C-6), 153.2 (C-4), 164.4 (C-2)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(22c
Figure 0007316672000089

アセトニトリル(2.5mL)中の(22b)(107.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:80%。
融点:156~159℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.33 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 2.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.45 (s, 3H, SCH3), 3.12 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.77 (s, 3H, NCH3), 5.95 (bs, 1H, NH), 7.00 (m, 1H, 6'-H), 7.09 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.60 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.5 (SCH3), 16.1 (NHCH(CH2)CHPh), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 29.8 (NCH3), 33.4 (NHCH(CH2)CHPh), 115.9 (d, J=17 Hz, C-2'), 117.0 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.5 (C-5), 122.9 (C-6'), 137.9 (C-1'), 139.7 (C-8), 148.0-150.0 (dd, J=246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.3-151.3 (dd, J=247 Hz/13 Hz, C-3'), 151.0 (C-4), 154.7 (C-6), 166.0 (C-2)。
実施例23: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-プロポキシ-9H-プリン-6-アミン塩酸塩(23t.HCl)の合成
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-(メチルスルホニル)-9H-プリン-6-アミン(23q
Figure 0007316672000090

塩化メチレン(10mL)中の(22c)(125.0mg、0.36mmol)の溶液を、氷浴上で5℃まで冷却し、3-クロロ過安息香酸(140.0mg、0.80mmol)を補給した。室温で4時間撹拌した後、混合物をNaOH 0.1M溶液(2×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして塩化メチレンを真空下で蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに懸濁し、濾別した。
収率:88%。
融点:206~208.5℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 2.17 (td, J=8.0 Hz/3.3 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.08 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.19 (s, 3H, SO2CH3), 3.91 (s, 3H, NCH3), 6.49 (bs, 1H, NH), 7.11 (m, 3H, 2'-H/5'-H/6'-H), 7.88 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 15.7 (NHCH(CH2)CHPh), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 30.5 (NCH3), 33.1 (NHCH(CH2)CHPh), 39.4 (SO2CH3), 115.8 (d, J=16 Hz, C-2'), 117.3 (d, J=17 Hz, C-5'), 120.9 (C-5), 123.3 (C-6'), 137.3 (C-1'), 143.0 (C-8), 148.5-149.9 (dd, J=247 Hz/12 Hz, C-4'), 149.7-151.1 (dd, J=248 Hz/13 Hz, C-3'), 149.2 (C-4), 155.7 (C-6)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-プロポキシ-9H-プリン-6-アミン(23t
Figure 0007316672000091

ナトリウムを氷浴上でプロパン-1-オール(3mL)に溶解し、(23q)(150.0mg、0.40mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物を水(50mL)とジクロロメタン(2×50mL)に分配した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた油状物を更に精製することなく次の工程(23t.HCl)で用いた。
収率:73%。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3), 1.30 (dt, J=7.5 Hz/6.2 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 1.39 (ddd, J=9.7 Hz/5.9 Hz/4.7 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 1.75 (h, J=7.3 Hz, 2H, OCH2CH2CH3), 2.10 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.16 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.74 (s, 3H, NCH3), 4.18 (m, 2H, OCH2CH2CH3), 6.86 (bs, 1H, NH), 6.94 (m, 1H, 6'-H), 7.07 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.57 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 10.5 (OCH2CH2CH3), 16.2 (NHCH(CH2)CHPh), 22.4 (OCH2CH2CH3), 25.1 (NHCH(CH2)CHPh), 29.8 (NCH3), 33.6 (NHCH(CH2)CHPh), 69.3 (OCH2CH2CH3), 115.4 (C-5), 115.7 (C-2'), 117.0 (C-5'), 122.6 (C-6'), 138.3 (C-1'), 139.1 (C-8), 148.0-149.9 (C-4'), 149.4-151.3 (C-3'), 151.7 (C-4), 156.1 (C-6), 162.6 (C-2)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-プロポキシ-9H-プリン-6-アミン塩酸塩(23t.HCl
Figure 0007316672000092

ジエチルエーテル(5mL)中の(23t)(90.0mg、0.25mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中の飽和HCl溶液を滴加した。標題化合物の得られた沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率:95%。
融点:199~202℃。
実施例24: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(24c)の合成
6-クロロ-N-エチル-2-(メチルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(24a
Figure 0007316672000093

4,6-ジクロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-アミン(22h)(0.5g、2.4mmol)をメタノール中のエチルアミン2.0M溶液(3.6mL、7.2mmol)に溶解した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:86%。
融点:120~122℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, SCH3), 3.38 (qd, J=7.2 Hz/5.3 Hz, 2H, NCH2), 4.76 (s, 2H, NH2), 6.94 (t, J=4.8 Hz, 1H, NH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH3), 14.3 (CH3), 35.7 (NCH2), 119.8 (C-5), 137.2 (C-6), 152.4 (C-4), 155.7 (C-2)。
6-クロロ-9-エチル-2-(メチルチオ)-9H-プリン(24b
Figure 0007316672000094

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(24a)(219.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で1時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:77%。
融点:99.5~101.5℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.45 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH3), 2.60 (s, 3H, SCH3), 4.25 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2), 8.57 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.1 (SCH3), 14.7 (CH3), 39.0 (NCH2), 128.0 (C-5), 146.0 (C-8), 148.8 (C-6), 152.7 (C-4), 164.3 (C-2)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(24c
Figure 0007316672000095

アセトニトリル(2.5mL)中の(24b)(114.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:38%。
融点:126~127.5℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (td, J=8.0 Hz/6.9 Hz/4.0 Hz, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.51 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH3), 2.08 (td, J=8.1 Hz/6.7 Hz/3.2 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.45 (s, 3H, SCH3), 3.11 (bs, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.20 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2), 5.97 (bs, 1H, NH), 7.01 (m, 1H, 6'-H), 7.10 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.64 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.6 (SCH3), 15.6 (CH3), 16.1 (NHCH(CH2)CHPh), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 33.4 (NHCH(CH2)CHPh), 38.8 (NCH2), 115.9 (d, J=17 Hz, C-2'), 117.0 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.7 (C-5), 123.0 (C-6'), 138.0 (C-1'), 138.6 (C-8), 148.0-150.0 (dd, J=246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.3-151.3 (dd, J=247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.4 (C-4), 154.7 (C-6), 165.8 (C-2)。
実施例25: 2-(ブチルチオ)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-9H-プリン-6-アミン(25c)の合成
2-(ブチルチオ)ピリミジン-4,6-ジオール(25e
Figure 0007316672000096

2-チオバルビツール酸(2.5g、17.4mmol)をKOH 10%(25mL)に溶解し、ヨウ化ブチル(2.27mL、20.0mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、80℃で1時間加熱した。氷浴で5℃まで冷却した後、塩酸6Nの添加により混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。
収率:72%。
融点:>300℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.38 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.60 (p, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.09 (t, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 5.12 (s, 1H, CH), 11.64 (bs, 2H, OH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH2CH2CH2CH3), 21.3 (SCH2CH2CH2CH3), 29.2 (SCH2CH2CH2CH3), 30.8 (SCH2CH2CH2CH3), 85.6 (CH), 158.1 (C-4/C-6), 162.9 (C-2)。
2-(ブチルチオ)-5-ニトロピリミジン-4,6-ジオール(25f
Figure 0007316672000097

氷浴上で5℃に冷却した酢酸(6mL)に、発煙硝酸(2.5mL)及び(25e)(2.0g、10.0mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物を氷浴上で5℃に冷却し、水(50mL)を加え、そして得られた沈殿物を濾別した。
収率:68%。
融点:178~179.5℃(分解)。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.39 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.63 (p, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.18 (t, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH2CH2CH2CH3), 21.2 (SCH2CH2CH2CH3), 29.9 (SCH2CH2CH2CH3), 30.5 (SCH2CH2CH2CH3), 117.5 (C-5), 158.9 (C-4/C-6), 164.2 (C-2)。
2-(ブチルチオ)-4,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(25g
Figure 0007316672000098

氷浴上で5℃に冷却したPOCl(10mL)中の(25f)(1.5g、6.1mmol)の溶液に、2,6-ルチジン(2.5mL)を滴加した。80℃で2時間撹拌した後、混合物を砕氷に注ぎ、そして酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルを真空下で蒸発乾固した。得られた油性の残留物を、次の工程(25h)で更に精製することなく用いた。
収率:92%。
融点:油状物。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.39 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.65 (p, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.17 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.4 (SCH2CH2CH2CH3), 21.2 (SCH2CH2CH2CH3), 30.2 (SCH2CH2CH2CH3), 30.3 (SCH2CH2CH2CH3), 149.0 (C-4/C-6), 154.7 (C-5), 165.6 (C-2)。
2-(ブチルチオ)-4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(25h
Figure 0007316672000099

メタノール(10mL)及び酢酸(4mL)中の(25g)(1g、3.5mmol)の溶液に、鉄粉(0.78g、14.0mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、酢酸エチル(50mL)を加え、そして懸濁液を濾過した。濾液を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を真空下で蒸発乾固した。得られた油性の残留物を、次の工程で更に精製することなく用いた(25a)。
収率:97%。
融点:油状物。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.39 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.61 (p, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.03 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 5.88 (s, 2H, NH2)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH2CH2CH2CH3), 21.3 (SCH2CH2CH2CH3), 30.2 (SCH2CH2CH2CH3), 30.7 (SCH2CH2CH2CH3), 133.5 (C-5), 143.7 (C-4/C-6), 154.0 (C-2)。
2-(ブチルチオ(butylhio))-6-クロロ-2-N-メチルピリミジン-4,5-ジアミン(25a
Figure 0007316672000100

2-(ブチルチオ)-4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(25h)(0.5g、2.0mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、メチルアミン(メタノール中 33% w/w)の溶液(0.73mL、6.0mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:87%。
融点:油状物。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.38 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.61 (p, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 2.87 (d, J=4.5 Hz, 3H, NHCH3), 2.98 (t, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 4.69 (s, 2H, NH2), 6.99 (q, J=4.4 Hz, 1H, NHCH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.6 (SCH2CH2CH2CH3), 21.5 (SCH2CH2CH2CH3), 27.8 (NHCH3), 29.8 (SCH2CH2CH2CH3), 31.4 (SCH2CH2CH2CH3), 120.0 (C-5), 137.2 (C-6), 153.3 (C-4), 155.5 (C-2)。
2-(ブチルチオ)-6-クロロ-9-メチル-9H-プリン(25b
Figure 0007316672000101

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(25a)(247.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で1時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:76%。
融点:56~58℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.44 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.70 (p, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.20 (t, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.79 (s, 3H, NCH3), 8.48 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH2CH2CH2CH3), 21.4 (SCH2CH2CH2CH3), 30.0 (NCH3), 30.3 (SCH2CH2CH2CH3), 30.8 (SCH2CH2CH2CH3), 127.9 (C-5), 147.0 (C-8), 148.8 (C-6), 153.2 (C-4), 163.9 (C-2)。
2-(ブチルチオ)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-9H-プリン-6-アミン(25c
Figure 0007316672000102

アセトニトリル(2.5mL)中の(25b)(128.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:66%。
融点:98~100℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.33 (m, 4H, NHCH(CH2)CHPh/SCH2CH2CH2CH3), 1.62 (p, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 2.09 (ddd, J=9.5 Hz/6.4 Hz/3.2 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.02 (m, 1H, SCH2CH2CH2CH3), 3.11 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh/SCH2CH2CH2CH3), 3.76 (s, 3H, NCH3), 5.92 (bs, 1H, NH), 6.98 (m, 1H, 6'-H), 7.07 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.59 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.9 (SCH2CH2CH2CH3), 16.3 (NHCH(CH2)CHPh), 22.1 (SCH2CH2CH2CH3), 25.3 (NHCH(CH2)CHPh), 29.8 (NCH3), 31.1 (SCH2CH2CH2CH3), 31.8 (SCH2CH2CH2CH3), 33.5 (NHCH(CH2)CHPh), 115.7 (d, J=17 Hz, C-2'), 117.1 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.6 (C-5), 122.8 (C-6'), 138.0 (C-1'), 139.7 (C-8), 148.0-150.0 (dd, J=246 Hz/13 Hz, C-4'), 149.4-151.4 (dd, J=247 Hz/13 Hz, C-3'), 150.8 (C-4), 154.7 (C-6), 165.6 (C-2)。
実施例26: 2-(ブチルチオ)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-9H-プリン-6-アミン(26c)の合成
2-(ブチルチオ)-6-クロロ-N-エチルピリミジン-4,5-ジアミン(26a
Figure 0007316672000103

4,6-ジクロロ-2-(エチルチオ)ピリミジン-5-アミン(25h)(0.5g、2.0mmol)を、メタノール中のエチルアミン2.0M溶液(3.0mL、6.0mmol)に溶解した。反応混合物を密封容器中に導入し、100℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:91%。
融点:80~82℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H, NHCH2CH3), 1.38 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.60 (p, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 2.96 (t, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.38 (p, J=7.0 Hz, 2H, NHCH2CH3), 4.74 (s, 2H, NH2), 6.95 (t, J=4.7 Hz, 1H, NHCH2CH3)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH2CH2CH2CH3), 14.4 (NHCH2CH3), 21.5 (SCH2CH2CH2CH3), 29.8 (SCH2CH2CH2CH3), 31.5 (SCH2CH2CH2CH3), 35.7 (NHCH2CH3), 119.8 (C-5), 137.3 (C-6), 152.5 (C-4), 155.4 (C-2)。
2-(ブチルチオ)-6-クロロ-9-エチル-9H-プリン(26b
Figure 0007316672000104

酢酸(2.5mL)及びオルトギ酸トリエチル(2.5mL、15mmol)中の(26a)(261.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で1時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:70%。
融点:69~71℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.45 (m, 5H, SCH2CH2CH2CH3/NCH2CH3), 1.70 (p, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.19 (t, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 4.25 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH3), 8.56 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH2CH2CH2CH3), 14.7 (NCH2CH3), 21.4 (SCH2CH2CH2CH3), 30.3 (SCH2CH2CH2CH3), 30.8 (SCH2CH2CH2CH3), 39.0 (NCH2CH3), 128.1 (C-5), 146.0 (C-8), 148.9 (C-6), 152.7 (C-4), 163.8 (C-2)。
2-(ブチルチオ)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-9H-プリン-6-アミン(26c
Figure 0007316672000105

アセトニトリル(2.5mL)中の(26b)(135.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。真空下でアセトニトリル及びトリエチルアミンを蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:56%。
融点:92~94℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.31 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 1.36 (m, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.50 (t, J=7.3 Hz, 3H, NCH2CH3), 1.63 (p, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 2.09 (ddd, J=9.5 Hz/6.6 Hz/3.2 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.02 (m, 1H, SCH2CH2CH2CH3), 3.10 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh/SCH2CH2CH2CH3), 4.18 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH3), 5.93 (bs, 1H, NH), 6.99 (m, 1H, 6'-H), 7.08 (m, 2H, 2'-H/5'-H), 7.63 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.9 (SCH2CH2CH2CH3), 15.6 (NCH2CH3), 16.2 (NHCH(CH2)CHPh), 22.1 (SCH2CH2CH2CH3), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 31.1 (SCH2CH2CH2CH3), 31.8 (SCH2CH2CH2CH3), 33.5 (NHCH(CH2)CHPh), 38.8 (NCH2CH3), 115.8 (d, J=17 Hz, C-2'), 117.1 (d, J=17 Hz, C-5'), 117.8 (C-5), 122.9 (C-6'), 138.1 (C-1'), 138.6 (C-8), 148.2-150.1 (dd, J=246 Hz/12 Hz, C-4'), 149.4-151.4 (dd, J=235 Hz/10 Hz, C-3'), 150.3 (C-4), 154.7 (C-6), 165.6 (C-2)。
実施例27: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-メチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(27k)の合成
4,6-ジクロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボアルデヒド(27i
Figure 0007316672000106

POCl(3.2mL)を氷浴上で5℃に冷却し、ジメチルホルムアミド(20mL、215mmol)に対して滴加した。次に、2-(メチルチオ)ピリミジン-4,6-ジオール(22e)(5g、31.6mmol)を少量ずつ加え、混合物を100℃で20時間撹拌した。混合物を砕氷に注ぎ、CHCl(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で蒸発乾固した。
収率:52%。
融点:87~89℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.57 (s, 3H, SCH3), 10.07 (s, 1H, COH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.3 (SCH3), 112.9 (C-5), 159.3 (C-4/C-6), 168.2 (C-2), 186.6 (COH)。
4-クロロ-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(27i’)
Figure 0007316672000107

氷浴上で5℃に冷却したTHF(25mL)中の(27i)(2.5g、11.2mmol)の懸濁液に、ヒドラジン一水和物(0.65mL、13mmol)及びトリエチルアミン(1.8mL、13mmol)を滴加した。5℃で1時間撹拌した後、混合物を真空下で蒸発乾固し、そして残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:95%。
融点:>300℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.59 (s, 3H, SCH3), 8.32 (s, 1H, CH), 14.25 (bs, 1H, NH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.9 (SCH3), 109.6 (C-3a), 133.1 (C-3), 152.9-155.4 (C-4/C-7a), 168.7 (C-6)。
4-クロロ-1-メチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(27j
Figure 0007316672000108

氷浴上で5℃に冷却したアセトニトリル(10mL)中の(27i’)(1.0g、5.0mmol)の溶液に、NaH(144mg、6.0mmol)及びヨードメタン(0.47mL、7.5mmol)を加えた。50℃で3時間撹拌した後、アセトニトリルを真空下で蒸発乾固し、そして残留物を水(50mL)とジクロロメタン(2×50mL)に分配した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:82%。
融点:85~87℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.63 (s, 3H, SCH3), 4.00 (s, 3H, NCH3), 8.34 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.9 (SCH3), 34.0 (NCH3), 110.0 (C-3a), 132.3 (C-3), 152.9 (C-4), 153.5 (C-7a), 168.8 (C-6)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-メチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(27k
Figure 0007316672000109

アセトニトリル(2.5mL)中の(27j)(107.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:84%。
融点: 128.5~130℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 2.17 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.55 (s, 3H, SCH3), 3.10 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.95 (s, 3H, NCH3), 5.87 (bs, 1H, NH), 6.87 (m, 2H, 2'-H/6'-H), 7.12 (q, J=8.7 Hz, 1H, 5'-H), 7.59 (s, 1H, 3-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.2 (SCH3), 18.3 (NHCH(CH2)CHPh), 25.6 (NHCH(CH2)CHPh), 33.8 (NCH3), 34.9 (NHCH(CH2)CHPh), 97.8 (C-3a), 114.6 (C-2'), 117.4 (C-5'), 121.7 (C-6'), 132.0 (C-3), 136.8 (C-1'), 149.7-150.8 (C-3'/C-4'), 154.8 (C-7a), 169.2 (C-6)。
実施例28: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(エチルチオ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(28x.HCl)の合成
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-メチル-6-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(28r
Figure 0007316672000110

塩化メチレン(10mL)中の(27j)(125.0mg、0.36mmol)の溶液を、氷浴上で5℃まで冷却し、3-クロロ過安息香酸(140.0mg、0.80mmol)を補給した。室温で4時間撹拌した後、混合物をNaOH 0.1M溶液(2×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして塩化メチレンを真空下で蒸発乾固した。得られた油性の残留物を、更に精製することなく次の工程で用いた(28x)。
収率:58%。
融点:油状物。
1H NMR (CDCl3) δ 1.50 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 2.23 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.18 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.34 (s, 3H, SO2CH3), 4.07 (s, 3H, NCH3), 6.48 (s, 1H, NH), 6.86 (m, 2H, 2'-H/6'-H), 7.15 (s, 1H, 5'-H), 7.75 (s, 1H, 3-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 18.3 (NHCH(CH2)CHPh), 26.1 (NHCH(CH2)CHPh), 34.4 (NCH3), 35.1 (NHCH(CH2)CHPh), 39.1 (SO2CH3), 100.5 (C-3a), 114.5 (C-2'), 117.9 (C-5'), 121.8 (C-6'), 133.0 (C-3), 136.0 (C-1'), 150.1 (C-3'/C-4'), 153.4 (C-7a), 159.5 (C-4), 162.4 (C-6)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(エチルチオ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(28x.HCl
Figure 0007316672000111

THF(6mL)中の(28r)(150.0mg、0.40mmol)の溶液に、エタンチオール(0.06mL、0.80mmol)及びKCO(110.0mg、0.80mmol)を補給した。室温で24時間撹拌した後、THFを真空下で蒸発乾固し、そして残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をジエチルエーテル(10mL)に溶解し、ジエチルエーテル中の飽和HCl溶液を滴加した。標題化合物の沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率:67%。
融点:164~168℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH3), 1.52 (d, J=6.0 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 1.69 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.37 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.09 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.33 (q, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH3), 4.00 (s, 3H, NCH3), 6.84 (d, J=7.0 Hz, 1H, 6'-H), 6.89 (t, J=8.5 Hz, 1H, 2'-H), 7.15 (q, J=8.4 Hz, 1H, 5'-H), 7.73 (s, 1H, 3-H), 10.48 (bs, 1H, NH)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.1 (SCH2CH3), 17.6 (NHCH(CH2)CHPh), 25.5 (NHCH(CH2)CHPh), 25.9 (SCH2CH3), 34.5 (NCH3), 35.3 (NHCH(CH2)CHPh), 96.3 (C-3a), 114.8 (C-2'), 118.1 (C-5'), 122.1 (C-6'), 135.5 (C-3), 135.3 (C-1'), 148.9-150.1 (C-4'), 150.3-151.4 (C-3'), 151.7 (C-4), 154.2 (C-7a), 160.8 (C-6)。
実施例29: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(プロピルチオ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(29x.HCl)の合成
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-メチル-6-(プロピルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(29x.HCl
Figure 0007316672000112

THF(6mL)中の(28r)(150.0mg、0.40mmol)の溶液に、プロパンチオール(0.07mL、0.80mmol)及びKCO(110.0mg、0.80mmol)を補給した。室温で24時間撹拌した後、THFを真空下で蒸発乾固し、そして残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をジエチルエーテル(10mL)に溶解し、ジエチルエーテル中の飽和HCl溶液を滴加した。標題化合物の沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率:66%。
融点:110~115℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.51 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 1.68 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 1.82 (h, J=7.0 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.36 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh/SCH2CH2CH3), 3.29 (t, J=6.8 Hz, 1H, SCH2CH2CH3), 4.00 (s, 3H, NCH3), 6.84 (d, J=5.9 Hz, 1H, 6'-H), 6.89 (t, J=8.5 Hz, 1H, 2'-H), 7.15 (q, J=8.5 Hz, 1H, 5'-H), 7.73 (s, 1H, 3-H) , 10.37 (bs, 1H, NH)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.5 (SCH2CH2CH3), 17.6 (NHCH(CH2)CHPh), 22.3 (SCH2CH2CH3), 25.5 (NHCH(CH2)CHPh), 33.3 (SCH2CH2CH3), 34.4 (NCH3), 35.3 (NHCH(CH2)CHPh), 96.3 (C-3a), 114.8 (C-2'), 118.1 (C-5'), 122.1 (C-6'), 135.1 (C-3), 135.6 (C-1'), 148.9-150.1 (C-4'), 150.4-151.4 (C-3'), 151.8 (C-4), 154.3 (C-7a), 160.9 (C-6)。
実施例30: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-エチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(30k.HCl)の合成
4-クロロ-1-エチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(30j
Figure 0007316672000113

氷浴上で5℃に冷却したアセトニトリル(10mL)中の(27i’)(1.0g、5.0mmol)の溶液に、NaH(144mg、6.0mmol)及びヨードエタン(0.60mL、7.5mmol)を加えた。50℃で3時間撹拌した後、アセトニトリルを真空下で蒸発乾固し、そして残留物を水(50mL)とジクロロメタン(2×50mL)に分配した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:77%。
融点:92~93.5℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H, NCH2CH3), 2.62 (s, 3H, SCH3), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2H, NCH2CH3), 8.34 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.9 (SCH3), 14.4 (NCH2CH3), 42.2 (NCH2CH3), 110.1 (C-3a), 132.3 (C-3), 153.0 (C-4/C-7a), 168.7 (C-6)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-エチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(30k.HCl
Figure 0007316672000114

アセトニトリル(2.5mL)中の(30j)(114.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をジエチルエーテル(10mL)に溶解し、ジエチルエーテル中の飽和HCl溶液を滴加した。標題化合物の沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率:54%。
融点:176~180℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (t, J=7.3 Hz, 4H, NHCH(CH2)CHPh/NCH2CH3), 1.69 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.37 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.71 (s, 3H, SCH3), 3.09 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.41 (m, 2H, NCH2CH3), 6.85 (d, J=6.8 Hz, 1H, 6'-H), 6.89 (t, J=8.6 Hz, 1H, 2'-H), 7.16 (q, J=8.4 Hz, 1H, 5'-H), 7.75 (s, 1H, 3-H), 10.55 (s, 1H, NH)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.0 (SCH3), 14.7 (NCH2CH3), 17.7 (NHCH(CH2)CHPh), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 35.3 (NHCH(CH2)CHPh), 43.0 (NCH2CH3), 96.3 (C-3a), 114.8 (C-2'), 118.1 (C-5'), 122.1 (C-6'), 135.2 (C-3), 135.5 (C-1'), 148.9-150.1 (C-4'), 150.3-151.5 (C-3'), 151.0 (C-7a), 154.2 (C-4), 160.8 (C-6)。
実施例31: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-エチル-6-(エチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(31x.HCl)の合成
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-エチル-6-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(31r
Figure 0007316672000115

塩化メチレン(10mL)中の(30k)(125.0mg、0.35mmol)の溶液を、氷浴上で5℃まで冷却し、3-クロロ過安息香酸(140.0mg、0.80mmol)を補給した。室温で4時間撹拌した後、混合物をNaOH 0.1M溶液(2×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、塩化メチレンを真空下で蒸発乾固し、そして残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:87%。
融点:95~100℃(分解)。
1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (m, 5H, NHCH(CH2)CHPh/NCH2CH3), 2.24 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.20 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.33 (s, 3H, SO2CH3), 4.53 (m, 2H, NCH2CH3), 6.58 (bs, 1H, NH), 6.90 (m, 2H, 2'-H/6'-H), 7.15 (m, 1H, 5'-H), 7.75 (s, 1H, 3-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.9 (NCH2CH3), 17.9 (NHCH(CH2)CHPh), 25.7 (NHCH(CH2)CHPh), 34.5 (NHCH(CH2)CHPh), 39.2 (SO2CH3), 42.8 (NCH2CH3), 99.5 (C-3a), 114.8 (C-2'), 118.2 (C-5'), 122.1 (C-6'), 131.7 (C-3), 135.7 (C-1'), 148.9-150.1 (C-4'), 150.3-151.5 (C-3'), 152.8 (C-7a), 159.3 (C-4), 162.3 (C-6)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-エチル-6-(エチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(31x.HCl
Figure 0007316672000116

THF(6mL)中の(31r)(150.0mg、0.38mmol)の溶液に、エタンチオール(0.06mL、0.80mmol)及びKCO(110.0mg、0.80mmol)を補給した。室温で24時間撹拌した後、THFを真空下で蒸発乾固し、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をジエチルエーテル(10mL)に溶解し、ジエチルエーテル中の飽和HCl溶液を滴加した。標題化合物の沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率:64%。
融点:168~172℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH3), 1.51 (t, J=7.2 Hz, 4H, NCH2CH3/NHCH(CH2)CHPh), 1.69 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.37 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.09 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.32 (q, J=7.1 Hz, 2H, SCH2CH3), 4.40 (hept, J=6.9 Hz, 2H, NCH2CH3), 6.85 (d, J=6.2 Hz, 1H, 6'-H), 6.89 (t, J=8.8 Hz, 1H, 2'-H), 7.15 (q, J=8.5 Hz, 1H, 5'-H), 7.74 (s, 1H, 3-H), 10.49 (bs, 1H, NH)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.1 (SCH2CH3), 14.7 (NCH2CH3), 17.6 (NHCH(CH2)CHPh), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 25.9 (SCH2CH3), 35.3 (NHCH(CH2)CHPh), 43.0 (NCH2CH3), 100.1 (C-3a), 114.8 (C-2'), 118.1 (C-5'), 122.1 (C-6'), 135.2 (C-3), 135.6 (C-1'), 148.9-150.1 (C-4'), 150.3-151.4 (C-3'), 151.1 (C-4), 154.2 (C-7a), 160.4 (C-6)。
実施例32: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-エチル-6-(プロピルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(32x.HCl)の合成
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-エチル-6-(プロピルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(32x.HCl
Figure 0007316672000117

THF(6mL)中の(31r)(150.0mg、0.38mmol)の溶液に、プロパンチオール(0.07mL、0.80mmol)及びKCO(110.0mg、0.80mmol)を補給した。室温で24時間撹拌した後、THFを真空下で蒸発乾固し、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をジエチルエーテル(10mL)に溶解し、ジエチルエーテル中の飽和HCl溶液を滴加した。標題化合物の沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率:62%。
融点:150~154℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH3), 1.51 (t, J=7.3 Hz, 4H, NCH2CH3/NHCH(CH2)CHPh), 1.69 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 1.82 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 2.37 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.08 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 3.28 (t, J=7.1 Hz, 2H, SCH2CH2CH3), 4.39 (hept, J=6.9 Hz, 2H, NCH2CH3), 6.85 (d, J=7.0 Hz, 1H, 6'-H), 6.89 (t, J=8.8 Hz, 1H, 2'-H), 7.15 (q, J=8.4 Hz, 1H, 5'-H), 7.73 (s, 1H, 3-H), 10.50 (bs, 1H, NH)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.5 (SCH2CH2CH3), 14.7 (NCH2CH3), 17.6 (NHCH(CH2)CHPh), 22.3 (SCH2CH2CH3), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 33.3 (SCH2CH2CH3), 35.3 (NHCH(CH2)CHPh), 43.0 (NCH2CH3), 96.3 (C-3a), 114.8 (C-2'), 118.1 (C-5'), 122.1 (C-6'), 135.2 (C-3), 141.3 (C-1'), 149.2-150.4 (C-4'), 150.3-151.4 (C-3'), 151.1 (C-4), 154.2 (C-7a), 160.6 (C-6)。
実施例33: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-イソプロピル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(33k.HCl)の合成
4-クロロ-1-イソプロピル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(33j
Figure 0007316672000118

氷浴上で5℃に冷却したアセトニトリル(10mL)中の(27i’)(1.0g、5.0mmol)の溶液に、NaH(144mg、6.0mmol)及び2-ヨードプロパン(0.75mL、7.5mmol)を加えた。50℃で3時間撹拌した後、アセトニトリルを真空下で蒸発乾固し、そして残留物を水(50mL)とジクロロメタン(2×50mL)に分配した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:73%。
融点:114~115.5℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.50 (d, J=6.5 Hz, 6H, CH(CH3)2), 2.62 (s, 3H, SCH3), 5.07 (hept, J=6.6 Hz, 1H, CH(CH3)2), 8.33 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 14.4 (SCH3), 22.1 (CH(CH3)2), 49.9 (CH(CH3)2), 110.7 (C-3a), 132.6 (C-3), 153.0-153.4 (C-4/C-7a), 169.0 (C-6)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-イソプロピル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(33k.HCl
Figure 0007316672000119

アセトニトリル(2.5mL)中の(33j)(121.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をジエチルエーテル(10mL)に溶解し、ジエチルエーテル中の飽和HCl溶液を滴加した。標題化合物の沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率:87%。
融点:159~163℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.50 (q, J=6.7 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 1.54 (d, J=6.7 Hz, 3H, NCH(CH3)2), 1.55 (d, J=6.7 Hz, 3H, NCH(CH3)2), 1.70 (ddd, J=10.4 Hz/6.6 Hz/4.5 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.37 (ddd, J=9.7 Hz/6.4 Hz/3.1 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.71 (s, 3H, SCH3), 3.09 (dq, J=7.3 Hz/3.2 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 5.08 (hept, J=6.7 Hz, 1H, NCH(CH3)2), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1H, 6'-H), 6.89 (m, 1H, 2'-H), 7.16 (dt, J=9.6 Hz/8.4 Hz, 1H, 5'-H), 7.75 (s, 1H, 3-H), 10.57 (s, 1H, NH)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.0 (SCH3), 17.7 (NHCH(CH2)CHPh), 21.9 (CH(CH3)2), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 35.2 (NHCH(CH2)CHPh), 50.1 (CH(CH3)2), 96.3 (C-3a), 114.7 (C-2'), 118.1 (C-5'), 122.0 (C-6'), 135.0 (C-3), 135.6 (C-1'), 148.9-150.1 (C-4'), 150.3-151.5 (C-3'), 150.4 (C-7a), 154.1 (C-4), 160.4 (C-6)。
実施例34: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(メチルチオ)-1-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(34k.HCl)の合成
4-クロロ-1-プロピル-6-(メチルチオ)-1-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(34j
Figure 0007316672000120

氷浴上で5℃に冷却したアセトニトリル(10mL)中の(27i’)(1.0g、5.0mmol)の溶液に、NaH(144mg、6.0mmol)及び1-ヨードプロパン(0.73mL、7.5mmol)を加えた。50℃で3時間撹拌した後、アセトニトリルを真空下で蒸発乾固し、そして残留物を水(50mL)とジクロロメタン(2×50mL)に分配した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:78%。
融点:41~43℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.83 (t, J=6.0 Hz, 3H, NCH2CH2CH3), 1.88 (h, J=6.1 Hz, 2H, NCH2CH2CH3), 2.62 (s, 3H, SCH3), 4.35 (t, J=6.2 Hz, 2H, NCH2CH2CH3), 8.35 (s, 1H, CH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 11.0 (NCH2CH2CH3), 13.9 (SCH3), 22.2 (NCH2CH2CH3), 48.6 (NCH2CH2CH3), 110.0 (C-3a), 132.4 (C-3), 153.0 (C-4), 153.5 (C-7a), 168.7 (C-6)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(メチルチオ)-1-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(34k.HCl
Figure 0007316672000121

アセトニトリル(2.5mL)中の(34j)(121.0mg、0.5mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(93.0mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をジエチルエーテル(10mL)に溶解し、ジエチルエーテル中の飽和HCl溶液を滴加した。標題化合物の沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率:76%。
融点:155~159℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H, NCH2CH2CH3), 1.51 (q, J=6.7 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 1.69 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 1.94 (h, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH2CH3), 2.38 (ddd, J=9.6 Hz/6.4 Hz/3.0 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.71 (s, 3H, SCH3), 3.09 (dd, J=6.7 Hz/3.5 Hz, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.32 (m, 2H, NCH2CH2CH3), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1H, 6'-H), 6.89 (m, 1H, 2'-H), 7.16 (m, 1H, 5'-H), 7.75 (s, 1H, 3-H), 10.57 (s, 1H, NH)。
13C NMR (CDCl3) δ 11.3 (NCH2CH2CH3), 14.0 (SCH3), 17.6 (NHCH(CH2)CHPh), 22.8 (NCH2CH2CH3), 25.4 (NHCH(CH2)CHPh), 35.3 (NHCH(CH2)CHPh), 49.5 (NCH2CH2CH3), 96.1 (C-3a), 114.8 (C-2'), 118.1 (C-5'), 122.0 (C-6'), 135.2 (C-3), 135.5 (C-1'), 148.9-150.1 (C-4'), 150.3-151.5 (C-3'), 151.5 (C-7a), 154.2 (C-4), 160.8 (C-6)。
実施例35: N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-7-エチル-2-(メチルチオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(35p.HCl)の合成
6-アミノ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-オール(35l
Figure 0007316672000122

6-アミノ-2-メルカプトピリミジン-4-オール(2.5g、17.5mmol)をKOH 10%(25mL)に溶解し、ヨウ化メチル(1.25mL、20.0mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、80℃で1時間加熱した。氷浴で5℃まで冷却した後、塩酸6Nの添加により混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、そして乾燥した。
収率:95%。
融点:261~264℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.42 (s, 3H, SCH3), 4.90 (s, 1H, CH), 6.44 (s, 2H, NH2), 11.47 (s, 1H, OH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 12.6 (SCH3), 81.2 (C-5), 163.6 (C-2), 164.3 (C-6)。
2-(メチルチオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オール(35m
Figure 0007316672000123

水(40mL)中の35l(1.57g、10.0mmol)の懸濁液に、酢酸ナトリウム(2.0g、24.5mmol)及び50%クロロアセトアルデヒド水溶液(2mL、14.2mmol)を加えた。80℃で1時間後、反応混合物を氷浴上で5℃まで冷却し、得られた沈殿物を濾別し、そしてシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:45%。
融点:>300℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.52 (s, 3H, SCH3), 6.36 (m, 1H, 5-H), 6.91 (m, 1H, 6-H), 11.75 (s, 1H, NH), 12.03 (s, 1H, OH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 12.8 (SCH3), 102.0 (C-5), 104.2 (C-4a), 119.3 (C-6), 148.3 (C-7a), 154.2 (C-2), 158.8 (C-4)。
4-クロロ-2-(メチルチオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(35n
Figure 0007316672000124

氷浴上で5℃に冷却したPOCl(10mL)中の(35m)(1.0g、5.5mmol)の溶液に、ジエチルアニリン(1.0mL、6.2mmol)を滴加した。80℃で2時間撹拌した後、混合物を砕氷に注ぎ、得られた沈殿物を濾別し、そしてシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:33%。
融点:206~208℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.56 (s, 3H, SCH3), 6.52 (s, 1H, 5-H), 7.52 (s, 1H, 6-H), 12.39 (s, 1H, NH)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.8 (SCH3), 99.0 (C-5), 113.2 (C-4a), 126.9 (C-6), 150.4-152.7 (C-4/C-7a), 162.7 (C-2)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(メチルチオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(35o’
Figure 0007316672000125

アセトニトリル(5mL)中の(35n)(200.0mg、1.0mmol)の溶液に、(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン(340.0mg、2.0mmol)及びトリエチルアミン(0.30mL)を補給し、次に還流下、90℃で1時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:15%。
融点:208~211℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.34 (m, 2H, NHCH(CH2)CHPh), 2.03 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.30 (s, 3H, SCH3), 3.03 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 6.40 (s, 1H, 5-H), 6.93 (s, 1H, 2'-H), 7.08 (s, 1H, 6'-H), 7.33 (m, 2H, 6-H/5'-H), 7.84 (s, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 11.40 (s, 1H, NH)。
13C NMR (CDCl3) δ 13.3 (SCH3), 99.5 (C-5), 112.1 (C-4a), 117.0 (C-5'), 119.9 (C-2'), 122.9 (C-6'), 139.6 (C-1'), 147.0-148.3 (C-4'), 148.6-150.0 (C-3'), 162.3 (C-2)。
N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-7-エチル-2-(メチルチオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(35p.HCl
Figure 0007316672000126

氷浴上で5℃に冷却したアセトニトリル(10mL)中の(35o’)(166.0mg、0.5mmol)の溶液に、NaH(15mg、0.6mmol)及びヨードエタン(0.060mL、0.75mmol)を加えた。50℃で1時間撹拌した後、アセトニトリルを真空下で蒸発乾固し、そして残留物を水(50mL)とジクロロメタン(2×50mL)に分配した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物をジエチルエーテル(10mL)に溶解し、ジエチルエーテル中の飽和HCl溶液を滴加した。標題化合物の沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収率:74%。
融点:189~194℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (t, J=7.3 Hz, 4H, NHCH(CH2)CHPh/NCH2CH3), 1.66 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.30 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 2.70 (s, 3H, SCH3), 3.09 (m, 1H, NHCH(CH2)CHPh), 4.22 (q, J=7.3 Hz, 2H, NCH2CH3), 6.35 (d, J=3.4 Hz, 1H, 5-H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H, 6'-H), 6.87 (m, 1H, 2'-H), 6.90 (d, J=3.6 Hz, 1H, 6-H), 7.13 (q, J=8.5 Hz, 1H, 5'-H), 9.99 (s, 1H, NH)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.0 (SCH3), 15.5 (NCH2CH3), 17.9 (NHCH(CH2)CHPh), 25.7 (NHCH(CH2)CHPh), 35.2 (NHCH(CH2)CHPh), 40.3 (NCH2CH3), 98.1 (C-4a), 103.4 (C-5), 114.8 (C-2'), 117.8 (C-5'), 122.0 (C-6'), 125.4 (C-6), 136.4 (C-1'), 148.3 (7a), 149.1-151.1 (C-3'/C-4'), 153.4 (C-4), 155.9 (C-2)。
2. 細菌感染の予防及び処置において使用するためのピリミジン誘導体の例
実施例1:表皮ブドウ球菌に対する分子2329、2348、2412、2452、及び2461の抗細菌効果:最小発育阻止濃度(MIC)の決定。
分子2329、2348、2412、2452、及び2461は、それぞれ、以下の式に対応する:
Figure 0007316672000127
2329は、N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミンである(上記で1cとも呼ばれる)
2348は、N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(上記で3cとも呼ばれる)
Figure 0007316672000128
2412は、9-アリル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(15cとも呼ばれる)
2461は、(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2,3-トリオール(19dとも呼ばれる)。
Figure 0007316672000129
2452は、N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(17cとも呼ばれる)。
分子2329、2348、2412、2452、及び2461の最小発育阻止濃度(MIC)を、EUCAST(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)の推奨に従って表皮ブドウ球菌(ATCC 35984、RP62Aとしても知られている)において決定した。
簡潔に述べると、トリプトンソイアガー(TSA)プレートで成長させたシングルコロニーを、トリプトンソイブロス(TSB)に再懸濁させ、そして、好気条件(37℃、220rpmで振盪しながら)で一晩(O/N)培養し、次の日、ミュラー-ヒントンブロス(MHB)中の1:50接種材料を好気条件で3時間インキュベートし、そして、3×10CFU/mLに対応する1:100希釈の接種材料を、1% DMSO(ビヒクル)中の様々な濃度の分子の存在下又は非存在下でインキュベートした。O/N成長させた後、分光計において600nmで各培養物のODを測定した(OD600)。MICは、細菌が目視で成長していない濃度、すなわち、600nmにおけるΔODがゼロに等しい濃度を表す(ブランクは培地のみである)。
表皮ブドウ球菌(ATCC 35984)に対する分子2329、2348、及び2461のMICは、20μMに等しいが、分子2412及び2452については50μMを上回る。
実施例2: 黄色ブドウ球菌に対する分子2329、2348、2412、2452、及び2461の抗細菌効果:最小発育阻止濃度(MIC)の決定。
細菌成長を防止するのに必要な最低濃度である最小発育阻止濃度(MIC)を決定するために、臨床的に関連するグラム陽性細菌株として黄色ブドウ球菌の様々な株を使用して更なる実験を実施する:黄色ブドウ球菌ATCC 25904、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)ATCC BAA-1556、グリコペプチド中度耐性(GISA)黄色ブドウ球菌Mu-50(ATCC 700695)。生物発光株黄色ブドウ球菌Xen29(ATCC 12600)も使用した。この株は、NCTC8532とも表記される胸膜液分離菌である親株黄色ブドウ球菌ATCC 12600に由来している。黄色ブドウ球菌Xen29は、細菌染色体上の単一組込部位に改変フォトラブダス・ルミネセンス(Photorhabdus luminescens)luxABCDEオペロンの安定なコピーを有する。
黄色ブドウ球菌の様々な株から選択したシングルコロニーを、脳-心臓浸出物(BHI)ブロスに再懸濁させ、そして、好気条件(37℃、220rpmで振盪しながら)で一晩(O/N)培養し、次の日、ミュラー-ヒントンブロス(MHB)中の1:100接種材料を好気条件で3時間インキュベートし(OD=0,08~0,1)、そして、3×10CFU/mLに対応する1:300希釈の接種材料を、1% DMSO中の様々な濃度の試験分子の存在下又は非存在下でインキュベートする。O/N成長させた後、分光計(Victor 3-Perkin Elmer)において600nmで各培養物のODを測定した(OD600)。MICは、細菌が目視で成長していない濃度、すなわち、600nmにおけるΔODがゼロに等しい濃度を表す(ブランクは培地のみである)。黄色ブドウ球菌ATCC 25904及びXen29(ATCC 12600)に対する2329、2348、2412、2452、及び2461のMICは、20~25μMに等しい。分子2329が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)ATCC BAA-1556に対して最も強力であり、MICは20μMに等しいが、分子2348及び2461は25μMのMICを有しており、そして、分子2412及び2452のMICは、2~25及び50μMに含まれている。グリコペプチド中度耐性(GISA)黄色ブドウ球菌Mu-50(ATCC 700695)に対する分子2329のMICは、25~30μMであるが、分子2348、2412、及び2452については50μMを上回る。
実施例3: フェカリス菌(E. faecalis)に対する分子2329、2348、2412、2452、及び2461の抗細菌効果:最小発育阻止濃度(MIC)の決定。
細菌成長を防止するのに必要な最低濃度である最小発育阻止濃度(MIC)を決定するために、臨床的に関連するグラム陽性細菌株のバンコマイシン耐性(VRE)フェカリス菌ATCC BAA-2365を使用して更なる実験を実施した。
フェカリス菌VREから選択したシングルコロニーを、脳-心臓浸出物(BHI)ブロスに再懸濁させ、そして、好気条件(37℃、220rpmで振盪しながら)で一晩(O/N)培養し、次の日、ミュラー-ヒントンブロス(MHB)中の1:100接種材料を好気条件で3時間インキュベートし(OD=0,08~0,1)、そして、3×10CFU/mLに対応する1:300希釈の接種材料を、1% DMSO中の様々な濃度の試験分子の存在下又は非存在下でインキュベートする。O/N成長させた後、分光計(Victor 3-Perkin Elmer)において600nmで各培養物のODを測定する(OD600)。MICは、細菌が目視で成長していない濃度、すなわち、600nmにおけるΔODがゼロに等しい濃度を表す(ブランクは培地のみである)。フェカリス菌バンコマイシン耐性(VRE)ATCC BAA-2365に対する分子2329及び2461のMICは25μMに等しかったが、分子2348、2412、及び2452については50μMを上回る。
全ての実験の結果を表1に示す。
Figure 0007316672000130
実施例4: 黄色ブドウ球菌のバイオフィルム形成の阻害剤としての分子2329、2348の使用。
生物発光黄色ブドウ球菌(Xen29、Perkin Elmer-(ATCC 12600))をTSB培地中で一晩成長させた後、新しいTSBで100倍希釈し、そして、細菌培養物のOD600が0.6(約1~3×10CFU/mLに対応)に達するまで37℃で好気的にインキュベートする。次いで、細菌培養物を、新しいTSBで1×10CFU/mLに希釈する。希釈した細菌懸濁液のアリコート 600μLを48ウェルプレートの各ウェルに分注する。37℃で静止条件下において3時間細菌を付着させる。培地を除去した後、ウェルをPBSで2回すすいでプランクトン細菌を排除し、そして、0.5% グルコースを補給したTSBを補充する。
次いで、分子2329又は2348を最終濃度10μMで添加する。IVISカメラシステム(Xenogen Corp.)を使用して、13時間にわたって60分間毎にバイオフィルム形成を撮影する。次いで、各ウェルからの全光子放射をLiving Imageソフトウェアパッケージ(Xenogen Corp.)を使用して定量する。
図1中、バイオフィルム形成は、表面単位あたりの光子放射の強度として表される。分子2329及び2348は、10μMの用量で使用したとき、バイオフィルム形成を完全に防止した。
実施例5: 黄色ブドウ球菌のバイオフィルム形成を遅延させるための分子2412及び2452の使用。
生物発光黄色ブドウ球菌(Xen29、Perkin Elmer-(ATCC 12600))をTSB培地中で一晩成長させた後、新しいTSBで100倍希釈し、そして、細菌培養物のOD600が0.6(約1~3×10CFU/mLに対応)に達するまで37℃で好気的にインキュベートする。次いで、細菌培養物を、新しいTSBで1×10CFU/mLに希釈する。希釈した細菌懸濁液のアリコート 600μLを48ウェルプレートの各ウェルに分注した。37℃で静止条件下において3時間細菌を付着させる。培地を除去した後、ウェルをPBSで2回すすいでプランクトン細菌を排除し、そして、0.5% グルコースを補給したTSBを補充する。
次いで、分子2412又は2452を最終濃度10μMで添加する。IVISカメラシステム(Xenogen Corp.)を使用して、13時間にわたって60分間毎にバイオフィルム形成を撮影する。次いで、各ウェルからの全光子放射をLiving Imageソフトウェアパッケージ(Xenogen Corp.)を使用して定量する。
図1中、バイオフィルム形成は、表面単位あたりの光子放射の強度として表される。分子2412及び2452は、ビヒクル対照(1% DMSO)と比較して、10μMの用量で使用したとき、バイオフィルム形成を遅延させることができる。
実施例6:表皮ブドウ球菌(ATCC 35984)24時間成熟バイオフィルムに対する分子2329の効果
別の実験において、0.5×10CFU/mL 表皮ブドウ球菌細胞を4時間付着させ、そして、0.25% グルコースの存在下で更に24時間バイオフィルムを形成させ、この時点で、0.25% グルコースを含むTSB中で24時間様々な濃度の分子2329でバイオフィルムを処理し、そして、クリスタルバイオレット染色を使用してバイオフィルムのバイオマスを決定した。
バイオフィルム分析については、まずバイオフィルムを0,9% NaClで3回洗浄して全てのプランクトン細菌を排除し、その後、蒸留水(dH0)中の1% クリスタルバイオレット染色溶液と共にインキュベートした。
ウェルをdH0で3回洗浄して、未結合のクリスタルバイオレットを排除した。次いで、10% 酢酸 400μLを添加し、そして、RTで10分間インキュベートする。570nmにおいてトリプリケートで吸光度を測定し、これは、バイオフィルムの全バイオマスを反映する。図2は、80μM 2329が表皮ブドウ球菌の24時間成熟バイオフィルムを低減できたことを示す。
実施例7:ピラゾロピリミジン分子2539、2544、2666 2676、2693、2783、2784、及び2782、並びにプリン分子2498、2511、2525、2527、2833、及び2840の、MRSEとも呼ばれる表皮ブドウ球菌(S. epidermidis-(ATCC 35984))に対する抗細菌効果:最小発育阻止濃度(MIC)の決定。
ピラゾロピリミジン分子2539、2544、2666、2676、2693、2783、2784、及び2782は、以下の式に対応する:
Figure 0007316672000131
2539は、N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-メチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンである(上記で27kとも呼ばれる);
2544は、N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-エチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンである(上記で30kとも呼ばれる)。
Figure 0007316672000132
2666は、N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(エチルチオ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩である(上記で28x.HClとも呼ばれる);
2676は、N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-イソプロピル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(上記で33k.HClとも呼ばれる)。
Figure 0007316672000133
2693は、N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(メチルチオ)-1-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(上記で34k.HClとも呼ばれる)。
Figure 0007316672000134
2783は、N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(エチルチオ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(上記で31x.HClとも呼ばれる);
2782は、N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(プロピルチオ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(上記で29x.HClとも呼ばれる)。
Figure 0007316672000135
2784は、N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(プロピルチオ)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(上記で32x.HClとも呼ばれる)。
プリン分子2498、2511、2525、2527、2833、及び2840は、以下の式に対応する:
Figure 0007316672000136
2498は、N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(上記で22cとも呼ばれる);
2511は、N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(上記で24cとも呼ばれる)。
Figure 0007316672000137
2525は、N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(エチルチオ)-9-メチル-9H-プリン-6-アミン(上記で20cとも呼ばれる);
2527は、N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(エチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(上記で21cとも呼ばれる)。
Figure 0007316672000138
2833は、2-(ブチルチオ)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-9H-プリン-6-アミン(上記で25cとも呼ばれる);
2840は、2-(ブチルチオ)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-9H-プリン-6-アミン(上記で26cとも呼ばれる)。
ピラゾロピリミジン分子2539、2544、2666、2676、2693、2783、2784、及び2782、並びにプリン分子2498、2511、2525、2527、2833、及び2840の最小発育阻止濃度(MIC)を、EUCAST(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)の推奨に従って表皮ブドウ球菌(ATCC 35984、RP62A又はMRSEとしても知られている)において決定した。
簡潔に述べると、アガープレートで成長させたシングルコロニーを、トリプトンソイブロス(TSB)培地に再懸濁させ、そして、好気条件(37℃、220rpmで振盪しながら)で一晩(O/N)培養し、次の日、ミュラー-ヒントンブロス(MHB)中の1:50接種材料を好気条件で3時間インキュベートし(OD=0.08~0.1)、そして、3×10CFU/mLに対応する1:300希釈の接種材料を、1% DMSO(ビヒクル)中の様々な濃度の各分子の存在下又は非存在下でインキュベートした。O/N成長させた後、分光計(Victor 3-Perkin Elmer)において600nmで各培養物のODを測定した(OD600)。MICは、細菌が目視で成長していない濃度、すなわち、600nmにおけるΔODがゼロに等しい濃度を表す(ΔODは、分子のODとブランク(培地のみ)のODとの間の差である)。
ピラゾロピリミジン分子2539、2544、2666、及び2676並びにプリン分子2498、2511、2525、2527、及び2833は、MHB培地中におけるMRSEの成長を阻害することができた。MIC値を表2に報告する。ピラゾロピリミジン分子2693、2782、2783、及び2784並びにプリン分子2511及び2840は、100μM以下では表皮ブドウ球菌に対して不活性であった。
実施例8: ピラゾロピリミジン分子2539、2544、2666 2676、2693、2783、2784、及び2782、並びにプリン分子2498、2511、2525、2527、2833、及び2840の、黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対する抗細菌効果:最小発育阻止濃度(MIC)の決定。
臨床的に関連するグラム陽性細菌株として黄色ブドウ球菌の様々な株を使用して更なる実験を実施する:メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)ATCC BAA-1556及び黄色ブドウ球菌Xen29(Perkin Elmer ATCC 12600)。
MRSA又はXen29における上述の分子のMICを決定するために、MRSA又はXen29のシングルコロニーを脳-心臓浸出物(BHI)ブロスに再懸濁させ、そして、好気条件(37℃、220rpmで振盪しながら)で一晩(O/N)培養し、次の日、ミュラー-ヒントンブロス(MHB)中の1:100接種材料を好気条件で3時間インキュベートし(OD=0,08~0,1)、そして、3×10CFU/mLに対応する1:300希釈の接種材料を、1% DMSO中の様々な濃度の試験分子の存在下又は非存在下でインキュベートする。O/N成長させた後、分光計(Victor 3-Perkin Elmer)において600nmで各培養物のODを測定した(OD600)。MICは、細菌が目視で成長していない濃度、すなわち、600nmにおけるΔODがゼロに等しい濃度を表す(ブランクは培地のみである)。
ピラゾロピリミジン分子2539、2544、2666、2676、2693、2783、2782、2784、並びにプリン分子2498、2511、2525、2527、2833、及び2840はMRSA(ATCC BAA-1556)に対して活性であったが、分子2539、2544、2666、2498、2511、2525、及び2527は、Xen29(ATCC 12600)の成長を阻害することができた。これら分子のこれら黄色ブドウ球菌株に対するMIC値を表2に報告する。
Figure 0007316672000139
実施例9: 黄色ブドウ球菌(Xen29-ATCC 12600)のバイオフィルム形成の阻害剤としてのピラゾロピリミジン分子2666及びプリン分子2511の使用。
生物発光黄色ブドウ球菌をTSB培地中でO/N成長させた後、新しいTSBで100倍希釈し、そして、細菌培養物のOD600が0.6(約1~3×10CFU/mLに対応)に達するまで、37℃で好気的にインキュベートした。次いで、細菌培養物を新しいTSBで1×10CFU/mLに希釈し、そして、アリコート 600μLを48ウェルプレートの各ウェルに分注した。37℃で静止条件下において3時間細菌を付着させる。培地を除去した後、ウェルをPBSで2回すすいでプランクトン細菌を排除し、そして、0.5% グルコースを補給したTSBを補充した。次いで、分子2666及び2511を最終濃度20μMで添加した。IVISカメラシステム(Xenogen Corp.)を使用して、13時間にわたって60分間毎にバイオフィルム形成を撮影する。次いで、各ウェルからの全光子放射(光子/秒:p/s)をLiving Imageソフトウェアパッケージ(Xenogen Corp.)を使用して定量する。
図3は、ビヒクル対照(Ctrl)の存在下におけるバイオフィルム形成と比較した、20μM ピラゾロピリミジン分子2666及びプリン分子2511による黄色ブドウ球菌(Xen29-ATCC 12600)バイオフィルム形成(段階2)の阻害の動態を示す。
バイオフィルム形成は、各ウェルから放射された1秒間あたりの光子信号の強度(放射輝度)に比例する。分子2666及び2511は、20μMで使用したとき、バイオフィルムの成長を阻害した。
実施例10: MRSAに対する殺細菌剤としてのピラゾロピリミジン分子2666の使用、そして、それぞれMRSA及びMRSEに対する殺細菌剤としてのプリン分子2329及び2833の使用。
MRSA株についてのピラゾロピリミジン分子2666の最小殺細菌濃度(MBC)、並びにそれぞれMRSA及びMRSEの株に対するプリン分子2329及び2833のMBCを決定した。
MBCを決定するために、MRSAについてはピラゾロピリミジン分子2666の存在下で又はMRSEについてはプリン分子2833若しくはMRSAについては2329の存在下で、MICの決定のとおり細菌を成長させた。24時間目に、ブロス微量希釈法によってTSBアガープレートに細菌をプレーティングし、そして、プレートに形成されたコロニーを次の日にカウントした。
MBCは、初期接種材料の99.9%の細菌が24時間で殺傷される最低濃度を表す。
MRSAについての分子2666及び2329のMBCは40μMであったが、MRSEについての2833のMBCは50μMであり、これは、そのMICのわずか約2倍に相当する。
3. 本発明に係るピリミジン誘導体と国際公開第2009/034386号に開示されているプリンとの比較。
国際公開第2009/034386号の実施例から2つの分子(25、81)を合成した。この特許出願では、フェカリス菌、フェシウム菌(E. faecium)及び黄色ブドウ球菌由来のMurI酵素を阻害するこれら2つの分子の能力について記載されている。これら2つの分子は、フェカリス菌及びフェシウム菌由来のMurIアイソザイムの酵素活性を阻害することができ、半最高阻害濃度(IC50)はそれぞれ2及び5μMに等しい(国際公開第2009/034386号の表9)。対照的に、これら2つの分子について、黄色ブドウ球菌のMurIアイソザイムに対してはIC50>400μMが報告されており、これは、この細菌株由来のMurI酵素を阻害できないことを示す。国際公開第2009/034386号は、これらプリン分子の抗細菌有効性を示す他の試験については全く報告していない。
試験した2つの黄色ブドウ球菌株、メチシリン耐性株(MRSA、ATCC BAA-1556)及びXen29(Perkin Elmer-ATCC 12600)に対しても、表皮ブドウ球菌(MRSE ATCC 35984)に対しても、これら分子の抗細菌活性は見出せなかった。
Xbにおける塩素原子の求核置換を別のアミンによって実行することを除いて、本発明の記載と類似の化学経路に従って分子を合成した。
Figure 0007316672000140
=CHであるとき、以下のスキーム6に従ってXzから出発して、対応するアルコキシ置換化合物Xz’’(式中、Y=O)が提供された。
Figure 0007316672000141
実施例1: 2-(ブチルチオ)-9-(3-クロロ-2,6-ジフルオロベンジル)-9H-プリン-6-アミン(36z)
Figure 0007316672000142

Xbにおける塩素原子の求核置換を別のアミンR-NH、本実施例ではアンモニアを用いて実行することを除いて、本発明の記載に類似の化学経路に従って36z(国際公開第2009/034386における分子25)を合成した。
2-(ブチルチオ)-6-クロロ-N-(3-クロロ-2,6-ジフルオロベンジル)ピリミジン-4,5-ジアミン(36a
Figure 0007316672000143

2-(ブチルチオ)-4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(25h)(0.5g、2.0mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、3-クロロ-2,6-ジフルオロベンジルアミン(0.78mL、6.0mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、130℃で2時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:77%。
融点:148~150℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.37 (h, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.58 (p, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 2.97 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 4.65 (d, J=4.5 Hz, 2H, NHCH2), 4.83 (s, 2H, NH2), 7.20 (t, J=8.9 Hz, 1H, 5'-H), 7.34 (s, 1H, NH), 7.62 (q, J=8.6 Hz, 1H, 4'-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH2CH2CH2CH3), 21.4 (SCH2CH2CH2CH3), 29.7 (SCH2CH2CH2CH3), 31.2 (SCH2CH2CH2CH3), 33.4 (NCH2), 112.6 (C-5'), 115.4 (C-3'), 116.0 (C-1'), 120.2 (C-5), 130.0 (C-4'), 137.7 (C-6), 151.8 (C-4), 155.1 (C-2), 155.2-157.2 (C-6'), 158.7-160.6 (C-2')。
2-(ブチルチオ)-6-クロロ-9-(3-クロロ-2,6-ジフルオロベンジル)-9H-プリン(36b
Figure 0007316672000144

酢酸(3.0mL)及びオルトギ酸トリエチル(3.0mL、18mmol)中の(36a)(393.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で4時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:59%。
融点:109~111℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.40 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.62 (p, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.11 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 5.57 (s, 2H, NCH2), 7.22 (td, J=9.1 Hz/1.5 Hz, 1H, 5'-H), 7.69 (td, J=8.8 Hz/5.8 Hz, 1H, 4'-H), 8.66 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.5 (SCH2CH2CH2CH3), 21.3 (SCH2CH2CH2CH3), 30.2 (SCH2CH2CH2CH3), 30.6 (SCH2CH2CH2CH3), 36.1 (NCH2), 112.9 (C-5'), 113.1 (C-1'), 115.7 (C-3'), 127.7 (C-5), 131.3 (C-4'), 149.1 (C-4), 152.5 (C-6), 155.3-156.7 (C-6'), 158.8-160.2 (C-2'), 164.4 (C-2)。
2-(ブチルチオ)-9-(3-クロロ-2,6-ジフルオロベンジル)-9H-プリン-6-アミン(36z
Figure 0007316672000145

アンモニアを、密封容器中に入れたアセトニトリル(2.5mL)中の(36b)(200.0mg、0.5mmol)の溶液中で5分間バブリングした。混合物を110℃で3時間加熱した。アセトニトリル及びアンモニアの真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:29%。
融点:133.5~135.5℃。
36zの一致性及び純度を、NMR分光法及び元素分析によって証明し、以下に報告する:
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H, SCH2CH2CH2CH3), 1.38 (h, J=7.4 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 1.57 (p, J=7.3 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 3.00 (t, J=7.2 Hz, 2H, SCH2CH2CH2CH3), 5.42 (s, 2H, NCH2), 7.20 (t, J=8.8 Hz, 1H, 5'-H), 7.28 (s, 2H, NH2), 7.66 (m, 1H, 4'-H), 8.11 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.6 (SCH2CH2CH2CH3), 21.3 (SCH2CH2CH2CH3), 29.5 (SCH2CH2CH2CH3), 31.1 (SCH2CH2CH2CH3), 35.4 (NCH2), 112.8 (C-5'), 113.9 (C-1'), 115.6 (C-3'), 116.2 (C-5), 130.9 (C-4'), 149.9 (C-4), 155.2-156.7 (C-6'), 155.4 (C-6), 158.8-160.2 (C-2'), 163.8 (C-2)。
分析 (C16H16ClF2N5S) 理論値: C, 50.06; H, 4.20; N, 18.25; S, 8.35。実測値: C, 49.84; H, 4.25; N, 18.09; S, 7.93。
細菌株に対する抗生物質の有効性を評価するために、EUCASTによって推奨されているプロトコルに従ってその最小発育阻止濃度(MIC)を決定することによって、分子36zをその潜在的抗細菌活性について試験した。簡潔に述べると、36z(国際公開第2009/034386号における分子25)についてのMRSA(ATCC BAA-1556)又はXen29(Perkin Elmer-ATCC 12600)におけるMICは、好気条件(37℃、220rpmで振盪しながら)で一晩(O/N)脳-心臓浸出物(BHI)ブロス中においてMRSA又はXen29のシングルコロニーを培養することによって決定し、一方、MRSE(ATCC 35984)についてのMICは、TSB中でO/N、MRSEを培養することによって決定した。次の日、ミュラー-ヒントンブロス(MHB)中の1:100接種材料を好気条件で3時間インキュベートし(OD=0.08~0.1)、そして、3×10CFU/mLに対応する1:300希釈の接種材料を、1% DMSO中の様々な濃度の試験分子の存在下又は非存在下でインキュベートする。O/N成長させた後、分光計(Victor 3-Perkin Elmer)において600nmで各培養物のODを測定した(OD600)。MICは、細菌が目視で成長していない濃度、すなわち、600nmにおけるΔODがゼロに等しい濃度を表す(ブランクは培地のみである)。200μM以下の濃度で分子を使用したとき、MRSA(ATCC BAA-1556)、Xen29(Perkin Elmer-ATCC 12600又はMRSE(ATCC 35984)の株に対して抗細菌活性はみられなかった。
実施例2: 2-ブトキシ-9-(3-クロロ-2,6-ジフルオロベンジル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(37z’’)
Figure 0007316672000146

Xbにおける塩素原子の求核置換を別のアミンR-NH(本実施例において3-(アミノエチル)ピリジン)で実行したことを除いて、本発明に記載されたものと類似する化学経路に従って37z’’(国際公開第2009/034386における分子81)を合成した。
6-クロロ-N-(3-クロロ-2,6-ジフルオロベンジル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(37a
Figure 0007316672000147

4,6-ジクロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-アミン(22h)(0.5g、2.4mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、3-クロロ-2,6-ジフルオロベンジルアミン(0.78mL、6.0mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、130℃で2時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:96%。
融点:207~212℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.36 (s, 3H, SCH3), 4.65 (d, J=5.0 Hz, 2H, NHCH2), 4.85 (s, 2H, NH2), 7.19 (td, J=9.0 Hz/1.1 Hz, 1H, 5'-H), 7.38 (t, J=5.1 Hz, 1H, NH), 7.62 (td, J=8.7 Hz/5.7 Hz, 1H, 4'-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.4 (SCH3), 33.4 (NHCH2), 112.6 (C-5'), 115.4 (C-3'), 116.1 (C-1'), 120.2 (C-5), 129.9 (C-4'), 137.7 (C-6), 151.8 (C-4), 155.5 (C-2), 155.5-156.9 (C-6'), 159.0-160.4 (C-2')。
6-クロロ-9-(3-クロロ-2,6-ジフルオロベンジル)-2-(メチルチオ)-9H-プリン(37b
Figure 0007316672000148

酢酸(3.0mL)及びオルトギ酸トリエチル(3.0mL、18mmol)中の(37a)(351.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で4時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:68%。
融点:167~169.5℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.51 (s, 3H, SCH3), 5.57 (s, 2H, NCH2), 7.23 (td, J=9.0 Hz/1.1 Hz, 1H, 5'-H), 7.69 (td, J=8.8 Hz/5.8 Hz, 1H, 4'-H), 8.67 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.8 (SCH3), 36.1 (NCH2), 112.9 (C-5'), 113.0 (C-1'), 115.6 (C-3'), 127.6 (C-5), 131.3 (C-4'), 149.1 (C-4), 152.5 (C-6), 155.4-156.8 (C-6'), 158.8-160.2 (C-2'), 164.8 (C-2)。
9-(3-クロロ-2,6-ジフルオロベンジル)-2-(メチルチオ)-N-(ピリジン-3-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(37z
Figure 0007316672000149

アセトニトリル(3mL)中の(37b)(180.0mg、0.5mmol)の溶液に、3-(アミノメチル)ピリジン(0.10mL、1.0mmol)及びトリエチルアミン(0.10mL)を補給し、次に還流下、90℃で5時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:92%。
融点:149~151℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.54 (s, 3H, SCH3), 4.84 (bs, 2H, NHCH2), 5.39 (s, 2H, NCH2), 6.17 (bs, 1H, NHCH2), 6.91 (t, J=8.8 Hz, 1H, 5"-H), 7.23 (dd, J=7.7 Hz/4.8 Hz, 1H, 5'-H), 7.39 (td, J=8.6 Hz/5.8 Hz, 1H, 4"-H), 7.70 (m, 2H, 8-H/6'-H), 8.51 (dd, J=4.7 Hz/1.3 Hz, 1H, 4'-H), 8.62 (d, J=1.6 Hz, 1H, 2'-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.5 (SCH3), 35.3 (NCH2), 42.1 (NHCH2), 112.4 (C-5"), 113.3 (C-1"), 117.3 (C-3"/C-5), 123.6 (C-5'), 131.3 (C-4"), 134.4 (C-1'), 135.7 (C-6/C-6'), 138.8 (C-8), 149.0 (C-4'), 149.5 (C-2'), 153.9 (C-4), 156.2-157.7 (C-6"), 159.1-160.6 (C-2"), 166.4 (C-2)。
9-(3-クロロ-2,6-ジフルオロベンジル)-2-(メチルスルホニル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(37z’
Figure 0007316672000150

塩化メチレン(10mL)中の(37z)(250.0mg、0.58mmol)の溶液を、氷浴上で5℃まで冷却し、3-クロロ過安息香酸(225.0mg、1.30mmol)を補給した。室温で2時間撹拌した後、混合物をNaOH 0.1M溶液(2×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして塩化メチレンを真空下で蒸発乾固した。残留物を更に精製することなく次の工程(37z’’)で用いた。
収率:72%。
2-ブトキシ-9-(3-クロロ-2,6-ジフルオロベンジル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(37z’’
Figure 0007316672000151

ナトリウム金属(46.0mg、2mmol)を、ブタン-1-オール(3mL)に氷浴上で溶解し、(37z’)(150.0mg、0.32mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物を水(50mL)とジクロロメタン(2×50mL)に分配した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:78%。
融点:143~145℃
37z’’の化合物の一致性及び純度を、NMR分光法及び元素分析によって証明し、以下に報告する:
1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H, OCH2CH2CH2CH3), 1.49 (h, J=7.4 Hz, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 1.78 (p, J=7.3 Hz, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 4.34 (t, J=6.8 Hz, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 4.85 (bs, 2H, NHCH2), 5.36 (s, 2H, NCH2), 5.75 (bs, 1H, NHCH2), 6.92 (td, J=8.9 Hz/1.5 Hz, 1H, 5"-H), 7.24 (dd, J=7.8 Hz/4.8 Hz, 1H, 5'-H), 7.39 (td, J=8.6 Hz/5.7 Hz, 1H, 4"-H), 7.63 (s, 1H, 8-H), 7.69 (d, J=7.9 Hz, 1H, 6'-H), 8.52 (dd, J=4.8 Hz/1.4 Hz, 1H, 4'-H), 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H, 2'-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 14.1 (OCH2CH2CH2CH3), 19.4 (OCH2CH2CH2CH3), 31.2 (OCH2CH2CH2CH3), 35.1 (NCH2), 42.1 (NHCH2), 67.5 (OCH2CH2CH2CH3), 112.4 (C-5"), 113.4 (C-1"), 117.3 (C-3"/C-5), 123.6 (C-5'), 131.3 (C-4"), 134.3 (C-1'), 135.6 (C-6/C-6'), 138.4 (C-8), 149.1 (C-4'), 149.5 (C-2'), 151.5 (C-4), 155.5 (C-6), 156.2-157.7 (C-6"), 159.2-160.6 (C-2"), 162.5 (C-2)。
分析 (C22H21ClF2N6O) 理論値: C, 57.58; H, 4.61; N, 18.31。実測値: C, 57.19; H, 4.68; N, 18.07。
細菌株に対する抗生物質の有効性を評価するために、EUCASTによって推奨されているプロトコルに従って最終的な最小発育阻止濃度を決定することによって、分子37z’’をその潜在的抗細菌活性について試験した。簡潔に述べると、37z’’(国際公開第2009/034386号における分子81)についてのMRSA(ATCC BAA-1556)又はXen29(Perkin Elmer-ATCC 12600)におけるMICは、好気条件(37℃、220rpmで振盪しながら)で一晩(O/N)脳-心臓浸出物(BHI)ブロス中においてMRSA又はXen29のシングルコロニーを培養することによって決定し、一方、MRSE(ATCC 35984)についてのMICは、TSB中でO/N、MRSEを培養することによって決定した。次の日、ミュラー-ヒントンブロス(MHB)中の1:100接種材料を好気条件で3時間インキュベートし(OD=0,08~0,1)、そして、3×10CFU/mLに対応する1:300希釈の接種材料を、1% DMSO中の様々な濃度の試験分子の存在下又は非存在下でインキュベートする。O/N成長させた後、分光計(Victor 3-Perkin Elmer)において600nmで各培養物のODを測定した(OD600)。MICは、細菌が目視で成長していない濃度、すなわち、600nmにおけるΔODがゼロに等しい濃度を表す(ブランクは培地のみである)。200μM以下の濃度で分子を使用したとき、MRSA(ATCC BAA-1556)、Xen29(Perkin Elmer-ATCC 12600)又はMRSE(ATCC 35984)の株に対して抗細菌活性はみられなかった。
実施例3: 2-ブトキシ-N-シクロプロピル-9-(2,6-ジフルオロ-3-メチルベンジル)-9H-プリン-6-アミン(38z”)
Figure 0007316672000152

複素環の6位において連結している窒素原子に結合しているシクロプロピル環を有する38z’’(国際公開第2009/034386号における分子129)を合成した。この化合物の化学構造は、本願に記載の化合物の化学構造に最も密接に関連している。
6-クロロ-N-(2,6-ジフルオロ-3-メチルベンジル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4,5-ジアミン(38a
Figure 0007316672000153

4,6-ジクロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-アミン(22h)(0.5g、2.4mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、2,6-ジフルオロ-3-メチルベンジルアミン(0.80mL、6.0mmol)を補給した。反応混合物を密封容器中に導入し、130℃で2時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:95%。
融点:190~192℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.21 (s, 3H, CH3), 2.38 (s, 3H, SCH3), 4.61 (d, J=4.8 Hz, 2H, NHCH2), 4.85 (s, 2H, NH2), 7.01 (t, J=8.8 Hz, 1H, 5'-H), 7.27 (m, 2H, NHCH2/4'-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.4 (SCH3), 13.8 (CH3), 33.1 (NHCH2), 110.8 (C-5'), 113.4 (C-1'), 120.1 (C-5), 120.2 (C-3'), 130.8 (C-4'), 137.5 (C-6), 151.8 (C-4), 155.5 (C-2), 158.5-159.9 (C-2'/C-6')。
6-クロロ-9-(2,6-ジフルオロ-3-メチルベンジル)-2-(メチルチオ)-9H-プリン(38b
Figure 0007316672000154

酢酸(3.0mL)及びオルトギ酸トリエチル(3.0mL、18mmol)中の(38a)(331.0mg、1mmol)の溶液を、還流下、130℃の温度で3時間加熱した。酢酸及びオルトギ酸トリエチルを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:66%。
融点:124~126℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.19 (s, 3H, CH3), 2.52 (s, 3H, SCH3), 5.52 (s, 2H, NCH2), 7.05 (t, J=8.9 Hz, 1H, 5'-H), 7.34 (q, J=8.4 Hz, 1H, 4'-H), 8.63 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (DMSO-d6) δ 13.6 (CH3), 13.8 (SCH3), 35.9 (NCH2), 110.6 (C-1'), 111.1 (m, C-5'), 120.6 (C-3'), 127.6 (C-5), 132.2 (C-4'), 149.0 (C-4), 152.5 (C-6), 158.3-159.7 (C-2'/C-6'), 164.7 (C-2)。
N-シクロプロピル-9-(2,6-ジフルオロ-3-メチルベンジル)-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(38z
Figure 0007316672000155

アセトニトリル(3mL)中の(38b)(170.0mg、0.5mmol)の溶液に、シクロプロピルアミン(0.07mL、1.0mmol)及びトリエチルアミン(0.10mL)を補給し、次に還流下、90℃で5時間加熱した。アセトニトリル及びトリエチルアミンを真空下で蒸留した後、残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:86%。
融点:150~152℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.60 (m, 2H, CH(CH2)2), 0.86 (m, 2H, CH(CH2)2), 2.23 (s, 3H, CH3), 2.60 (s, 3H, SCH3), 3.06 (bs, 1H, CH(CH2)2), 5.36 (s, 2H, NCH2), 5.77 (bs, 1H, NH), 6.83 (t, J=8.3 Hz, 1H, 5'-H), 7.14 (q, J=8.3 Hz, 1H, 4'-H), 7.66 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 7.6 (CH(CH2)2), 14.3 (CH3), 14.6 (SCH3), 24.4 (CH(CH2)2), 35.1 (NCH2), 111.1 (C-5'), 111.2 (C-1'), 117.1 (C-5), 121.1 (C-3'), 132.0 (C-4'), 138.8 (C-8), 155.2 (C-4), 159.0-160.4 (C-2'/C-6'), 166.0 (C-2)。
N-シクロプロピル-9-(2,6-ジフルオロ-3-メチルベンジル)-2-(メチルスルホニル)-9H-プリン-6-アミン(38z’
Figure 0007316672000156

塩化メチレン(10mL)中の(38z)(195.0mg、0.54mmol)の溶液を、氷浴上で5℃まで冷却し、3-クロロ過安息香酸(208.0mg、1.20mmol)を補給した。室温で2時間撹拌した後、混合物をNaOH 0.1M溶液(2×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして塩化メチレンを真空下で蒸発乾固した。残留物を更に精製することなく次の工程(38z’’)で用いた。
収率:69%。
2-ブトキシ-N-シクロプロピル-9-(2,6-ジフルオロ-3-メチルベンジル)-9H-プリン-6-アミン(38z’’
Figure 0007316672000157

ナトリウム金属(46.0mg、2mmol)を、ブタン-1-オール(3mL)に氷浴上で溶解し、(37z’)(150.0mg、0.38mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物を水(50mL)とジクロロメタン(2×50mL)に分配した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率:75%。
融点:123~125℃。
化合物38z’’の一致性及び純度を、NMR分光法及び元素分析によって証明し、以下に報告する:
1H NMR (CDCl3) δ 0.60 (m, 2H, CH(CH2)2), 0.86 (m, 2H, CH(CH2)2), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H, OCH2CH2CH2CH3), 1.50 (h, J=7.4 Hz, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 1.81 (p, J=7.0 Hz, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 2.23 (s, 3H, CH3), 3.06 (bs, 1H, CH(CH2)2), 4.38 (t, J=6.9 Hz, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 5.32 (s, 2H, NCH2), 5.75 (bs, 1H, NH), 6.83 (td, J=8.7 Hz/1.1 Hz, 1H, 5'-H), 7.14 (q, J=8.3 Hz, 1H, 4'-H), 7.59 (s, 1H, 8-H)。
13C NMR (CDCl3) δ 7.6 (CH(CH2)2), 14.1 (OCH2CH2CH2CH3), 14.3 (CH3), 19.4 (OCH2CH2CH2CH3), 24.2 (CH(CH2)2), 31.2 (OCH2CH2CH2CH3), 34.8 (NCH2), 67.2 (OCH2CH2CH2CH3), 111.0 (C-5'), 111.3 (C-1'), 115.8 (C-5), 121.2 (C-3'), 132.0 (C-4'), 138.4 (C-8), 156.8 (C-4), 158.7-160.6 (C-2'/C-6'), 160.7 (C-2)。
分析 (C20H23F2N5O) 理論値: C, 62.00; H, 5.98; N, 18.08。実測値: C, 61.97; H, 6.07; N, 18.03。
細菌株に対する抗生物質の有効性を評価するために、EUCASTによって推奨されているプロトコルに従って最終的な最小発育阻止濃度を決定することによって、分子38z’’(国際公開第2009/034386号における分子129)をその潜在的抗細菌活性について試験した。簡潔に述べると、38z’’(国際公開第2009/034386号における分子129)についてのMRSA(ATCC BAA-1556)又はXen29(Perkin Elmer-ATCC 12600)におけるMICは、好気条件(37℃、220rpmで振盪しながら)において一晩(O/N)脳-心臓浸出物(BHI)ブロス中においてMRSA又はXen29のシングルコロニーを培養することによって決定し、一方、MRSE(ATCC 35984)についてのMICは、TSB中でO/N、MRSEを培養することによって決定した。次の日、ミュラー-ヒントンブロス(MHB)中の1:100接種材料を好気条件で3時間インキュベートし(OD=0,08~0,1)、そして、3×10CFU/mLに対応する1:300希釈の接種材料を、1% DMSO中の様々な濃度の試験分子の存在下又は非存在下でインキュベートする。O/N成長させた後、分光計(Victor 3-Perkin Elmer)において600nmで各培養物のODを測定した(OD600)。MICは、細菌が目視で成長していない濃度、すなわち、600nmにおけるΔODがゼロに等しい濃度を表す(ブランクは培地のみである)。200μM以下の濃度で分子を使用したとき、MRSA、Xen29、及びMRSEの株に対して抗細菌活性はみられなかった。

Claims (37)

  1. 式(I)
    Figure 0007316672000158

    によって表されるピリミジン誘導体、あるいはその光学異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩
    (式中、
    及びXは、独立して、N、CH、CR(式中、Rは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルである)であり;ただし、X又はXのうちの一方がNに等しい場合、X又はXの残りが、CH、CRから選択され;
    -Y-は、-O-又は-S-であり;
    及びRは、独立して、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、アリール、アリール-C1-6-アルキルであり、該アルキル又はシクロアルキルの部分は、場合により、OH又はハロゲンで一置換又は多置換されており、そして、該アリール部分は、場合により、ハロゲン、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-OH、-NO、-CN、-NH、-NHR、-N(R、-COOH、-COOR、-CONH、-CONHR、-CON(R、-SONH、-SONHR、又は-SON(Rで一置換又は多置換されており;
    、R、R、R、及びRは、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-OH、-NO、-CN、-NH、-NHR、-N(R、-COOH、-COOR、-CONH、-CONHR、-CON(R、-SONH、-SONHR、又は-SON(Rである)。
  2. 少なくとも1つの検出可能な同位体を含む、請求項1記載のピリミジン誘導体。
  3. 前記検出可能な同位体が、H、18F、19F、11C、13C、14C、75Br、76Br、120I、123I、125I、131I、15O、及び13Nから選択される、請求項2記載のピリミジン誘導体。
  4. 及びRが、水素であり、そして、R及びRが、独立して、ハロゲンである、請求項1~3のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
  5. が、CH又はCRであり、そして、Xが、Nである、請求項1~4のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
  6. N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(1c);
    9-メチル-N-((1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(2c);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(3c);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-プロピル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(4c);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-イソプロピル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(5c);
    9-シクロプロピル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(6c);
    9-ブチル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(7c);
    9-(sec-ブチル)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(8c);
    9-(tert-ブチル)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(9c);
    9-シクロブチル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(10c);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-ペンチル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(11c);
    9-シクロペンチル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(12c);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-ヘキシル-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(13c);
    9-シクロヘキシル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(14c);
    9-アリル-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(15c);
    2-(6-(((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-9-イル)エタノール(16c);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-6-アミン(17c);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(プロピルチオ)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-6-アミン(18c);
    (1S,2R,3S,4R)-4-(6-(((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-2-(プロピルチオ)-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2,3-トリオール(19d);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-2-(エチルチオ)-9-メチル-9H-プリン-6-アミン(20c);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(エチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(21c);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(22c);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-2-プロポキシ-9H-プリン-6-アミン塩酸塩(23t.HCl);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン(24c);
    2-(ブチルチオ)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-メチル-9H-プリン-6-アミン(25c);
    2-(ブチルチオ)-N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-9-エチル-9H-プリン-6-アミン(26c);
    から選択される、請求項5記載のピリミジン誘導体、あるいはその光学異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩
  7. が、Nであり、そして、Xが、CH又はCRである、請求項1~4のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
  8. N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-メチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(27k);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(エチルチオ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(28x.HCl);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(プロピルチオ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(29x.HCl);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-エチル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(30k);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-エチル-6-(エチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(31x.HCl);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-エチル-6-(プロピルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(32x.HCl);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-1-イソプロピル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(33k.HCl);
    N-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)-6-(メチルチオ)-1-プロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(34k.HCl);
    から選択される、請求項7記載のピリミジン誘導体、あるいはその光学異性体、ラセミ混合物、その薬学的に許容し得る酸付加塩、薬学的に許容し得る金属塩、若しくはアルキル化アンモニウム塩
  9. 及びXが、CH又はCRである、請求項1~4のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
  10. 及びRが、Hであり、そして、R、Rが、フッ素である、請求項1~9のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
  11. 処置において使用するための、請求項1~10のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
  12. 細菌感染の処置又は予防を必要とする宿主哺乳類におけるこのような処置又は予防において使用するための、請求項1~11のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
  13. 薬学的に許容し得る希釈剤、補助剤、及び/又は担体と組み合わせて、請求項1~10のいずれか一項記載のピリミジン誘導体を含む医薬組成物。
  14. 細菌感染の処置又は予防を必要とする宿主哺乳類におけるこのような処置又は予防において使用するための、請求項13記載のピリミジン誘導体を含む医薬組成物。
  15. 細菌感染がグラム陽性細菌によって引き起こされる、請求項14記載のピリミジン誘導体を含む医薬組成物。
  16. 有効量の請求項1~10のいずれか一項記載のピリミジン誘導体を医療デバイスの表面上に適用することを含む、バイオフィルム形成における細菌を殺傷するか又は細胞成長を予防するエクスビボの方法。
  17. 前記医療デバイスが、心血管デバイスである、請求項16記載の方法。
  18. 前記医療デバイスが、人工心臓弁又はペースメーカーである、請求項16記載の方法。
  19. が、CHであり、Xが、Nである、請求項5又は6記載の式(I)のピリミジン誘導体を調製する方法であって、以下:
    Figure 0007316672000159

    1)出発生成物として2-置換4,6-ジハロゲノロピリミジン-5-アミン(Xh)を調製する工程と;
    2)該2-置換4,6-ハロゲノピリミジン-5-アミン(Xh)をRNHと反応させて、中間体(Xa)(式中、Rは、式(I)に定義したとおりである)を得る工程と;
    3)加熱下、酸の存在下で該中間体(Xa)をトリアルキルオルトホルマートと反応させて、中間体2,9-二置換6-ハロゲノ-9H-プリン(Xb)を得る工程と;
    4)加熱下で、中間体(Xb)のハロゲン原子を(R~R)-置換フェニルシクロプロピルアミンによって置換して、式(I)のピリミジン誘導体(式中、Yは、Sである)(Xc)を得る工程と;
    場合により、その薬学的に許容し得るを形成する工程と
    を含む、方法。
  20. 前記出発生成物(Xh)が、
    Figure 0007316672000160

    1)加熱下でチオバルビツール酸をRハロゲン化物と反応させて、2-置換ピリミジン-4,6-ジオール(Xe)を得;
    2)冷却下で2-置換ピリミジン-4,6-ジオール(Xe)を硝酸と反応させて中間体(Xf)を得、続いて、有機塩基の存在下で求核置換を行って、2-置換4,6-ジハロゲノ-5-ニトロピリミジン(Xg)を与え;
    3)該2-置換4,6-ジハロゲノ-5-ニトロピリミジン(Xg)を還元して、対応する2-置換4,6-ジハロゲノピリミジン-5-アミン(Xh)にする
    ことによって得られる、請求項19記載の方法。
  21. Xc(式中、Yは、Sである)のチオエーテル基を対応するエーテル官能基(Y=O)に変換して式(I)のピリミジン誘導体(式中、Yは、Oである)(Xt)を得る反応と;
    Figure 0007316672000161

    場合により、その薬学的に許容し得るを形成することと
    を更に含む、請求項19記載の方法。
  22. Figure 0007316672000162

    1)(Xc)の前記チオエーテル官能基を過酸によって酸化して、中間体(Xq)においてメチルスルホニル基を与える第1の反応と、
    2)該中間体(Xq)をアルキルチオールで求核置換して式(I)のピリミジン誘導体(式中、Yは、Sであり、そして、Rは、メチルではない)(Xw)を与える更なる反応と
    を含む変換反応を更に含む、請求項19記載の方法。
  23. 請求項7又は8記載の式(I)のピリミジン誘導体(式中、Xは、Nであり、そして、Xは、CHである)を調製する方法であって、
    Figure 0007316672000163

    1)加熱下でチオバルビツール酸をRハロゲン化物と反応させて、2-置換ピリミジン-4,6-ジオール(Xe)を得る工程と;
    2)DMFの存在下で該2-置換ピリミジン4,6-ジオール(Xe)をホスホリルハロゲン化物と反応させて、対応する2-置換4,6-ジハロゲノピリミジン-5-カルバルデヒド(Xi)を得る工程と;
    3)冷却下で、該2-置換4,6-ジハロゲノピリミジン-5-カルバルデヒド(Xi)を非置換ヒドラジンと反応させて、非アルキル化1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(Xi’)を与え、続いて、Rハロゲン化物でアルキル化して、中間体(Xj)を与え、そして、R~R-置換フェニルシクロプロピルアミンで求核置換して、(Xk)を与える工程と;
    場合により、その薬学的に許容し得るを形成する工程と
    を含む、方法。
  24. Xk(Y=S)のチオエーテル基を対応するエーテル官能基(Y=O)に変換して、式(I)のピリミジン誘導体(式中、Yは、Oである)(Xu)を得る反応と;
    Figure 0007316672000164

    場合により、その薬学的に許容し得るを形成することと
    を更に含む、請求項23記載の方法。
  25. Figure 0007316672000165

    (Xk)の前記チオエーテル官能基を過酸によって酸化して、中間体(Xr)においてメチルスルホニル基を与える第1の反応、及びアルキルチオールで求核置換して式(I)のピリミジン誘導体(式中、Yは、Sであり、そして、Rは、メチルではない)(Xx)を与える更なる反応
    を含む変換反応と;
    場合により、その薬学的に許容し得るを形成することと
    を更に含む、請求項23記載の調製する方法。
  26. 請求項9記載の式(I)のピリミジン誘導体(式中、X及びXは、CHである)を調製する方法であって、以下:
    Figure 0007316672000166

    1)加熱下で、アルカリ性媒体中において6-アミノ-4-ヒドロキシピリミジン-2-チオールをRハロゲン化物と反応させて、2-置換6-アミノピリミジン-4-オール(Xl)を与える工程と;
    2)加熱下で、該2-置換6-アミノピリミジン-4-オール(Xl)をハロゲノアセトアルデヒドで変換して、2-置換7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オール(Xm)を与える工程と;
    3)加熱下で(Xm)をホスホリルハロゲン化物と反応させて、2-置換4-ハロゲノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(Xn)を与える工程と、
    4)(Xn)のハロゲン原子を(R~R)-置換フェニルシクロプロピルアミンで置換してXo’を与え、続いて、アルカリ性媒体中においてRハロゲン化物でアルキル化して(Xp)を与える工程と;
    場合により、その薬学的に許容し得るを形成する工程と
    を含む、方法。
  27. (Xp)(式中、Yは、Sである)のチオエーテル基を対応するエーテル官能基(Y=O)に変換して、式(I)のピリミジン誘導体(式中、Yは、Oである)(Xv)を得る反応と;
    Figure 0007316672000167

    場合により、その薬学的に許容し得るを形成することと
    を更に含む、請求項26記載の方法。
  28. Figure 0007316672000168

    (Xp)の前記チオエーテル官能基を過酸によって酸化して、中間体(Xs)においてメチルスルホニル基を与える第1の反応、及びアルキルチオールで求核置換して式(I)のピリミジン誘導体(式中、Yは、Sであり、そして、Rは、メチルではない)(Xy)を与える更なる反応
    を含む変換反応と;
    場合により、その薬学的に許容し得るを形成することと
    を更に含む、請求項26記載の方法。
  29. 細菌感染の診断又は予後判定において使用するための検出可能な同位体を含む、請求項2~10のいずれか一項記載のピリミジン誘導体。
  30. 前記細菌の感染又は混入が、グラム陽性細菌によって引き起こされる、請求項12又は29記載のピリミジン誘導体。
  31. 前記細菌の感染又は混入が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(S. aureus)(MRSA)、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)(MRSE)、グリコペプチド中度耐性黄色ブドウ球菌(GISA)、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(CoNS)、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)、ベータ溶血性ストレプトコッカス・アガラクチア(B群連鎖球菌、GBS)のうちの1つ以上によって引き起こされる、請求項30記載のピリミジン誘導体。
  32. 前記医療デバイスが、カテーテルである、請求項16に記載の方法。
  33. 局所投与用の、請求項12に記載のピリミジン誘導体。
  34. 宿主哺乳類に局所投与される、請求項14又は15に記載の医薬組成物。
  35. 細菌感染の処置又は予防を必要とする宿主哺乳類におけるこのような処置又は予防において使用するための医薬組成物の調製における、請求項1~10のいずれか一項に記載のピリミジン誘導体の使用。
  36. 細菌感染がグラム陽性細菌によって引き起こされる、請求項35記載の使用。
  37. 前記医薬組成物が、宿主哺乳類に局所投与される、請求項35又は36記載の使用。
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