JPWO2019140095A5

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Publication number: JPWO2019140095A5
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Publication date: 2022-01-19
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Description

[00277]２－エチニル－５－フルオロ－４－メトキシピリミジン（２）：
[00278]フッ化カリウム（２４４ｇ、４．２ｍｏｌ、０．０２３当量）を、化合物／メタノール（７）溶液へと、Ｎ２下で添加し、その後、混合物を、反応が完了するまで、１～２時間、２０～３０℃で撹拌した（注記：ＩＰＣ対照：０．５％未満の残った化合物（７））。反応混合物を、水（１８０ｋｇ）を、１０分にわたって、２０～３０℃で添加することにより、クエンチした（注記：クエンチはわずかに発熱性である）。反応混合物を、大部分のメタノールが蒸留されるまで、真空下で３～５体積まで濃縮した（注記：ジャケット温度は、３０℃未満で保つべきである）。その後、ＭＴＢＥ（２５０ｋｇ）を、混合物へと添加し、１時間撹拌して、静置し、分離した。有機質層を維持し、水層をＭＴＢＥ（８０ｋｇ）で再抽出し、静置し、分離し、水層を破棄した。合わせた有機層を、水（１×１００ｋｇ）で洗浄し、その後、生じた有機層を、真空下で３～４体積まで濃縮した（注記：ジャケット温度は、３０℃未満で保つべきである）。メチルシクロヘキサン（２００ｋｇ）を添加し、その後、３０℃未満で、３～４体積まで蒸留した。生じた溶液を、０～５℃に冷却し、３時間撹拌した。生じたスラリーを濾過し、濾過ケーキを、予冷したメチルシクロヘキサン（６０ｋｇ）で洗浄した。単離した湿ったケーキを、真空下で、２０～３０℃で、２４～４８時間乾燥させて、灰白色の固体（２０．１ｋｇ、８３％の収率、ＨＰＬＣ純度＝９９．８％、分析＝９７．８％）として表題の化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.00 (d, J=0.86 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 8.22 (d, J=2.69 Hz, 1 H).
[00279]（Ｅ）－３－（５－フルオロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）－１－（イソオキサゾール－３－イル）－３－（メトキシ（メチル）アミノ）プロパ－２－エン－１－オン（４’）：
[00280]化合物（２）（２０．０ｋｇ、１２８．６ｍｏｌ、１．０当量）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０８ｋｇ）を、反応器（Ｒ１）へと、２０～３０℃で、Ｎ２下で添加した。混合物を、化合物（２）が完全に溶解するまで撹拌し、２０～３０℃で、０．５～１時間撹拌し、その後、－９０～－７５℃に冷却した（注記：化合物（２）が、低温で沈殿することがある）。ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム溶液２．５Ｍ（３９．０ｋｇ、１３９．２ｍｏｌ、１．０８当量）を、－８５℃未満の内部温度を維持しながら、反応混合物に、１１時間にわたって滴下した。（注記：反応は発熱性であった。温度は、重合副生成物を最小限に抑えるために、－７５℃未満で保つべきである。灰白色の粘質の懸濁液が、添加中に観察された。）添加後、次いでメタノール（１８ｋｇ）で洗浄した。その後、混合物を、－８５℃で２時間撹拌した。Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド（５）（２２．８ｋｇ、１４６．０ｍｏｌ、１．１当量）を、－８０℃未満の内部温度を維持しながら、反応懸濁液に、添加漏斗を介して、３時間にわたって投入した。（注記：反応はわずかに発熱性であった。また、灰白色の懸濁液は、茶色の懸濁液へと徐々に変化した。）添加後、次いでメタノール（１８ｋｇ）で洗浄した。その後、混合物を、－７０～－６０℃に１時間にわたって加温し、その後、－７０～－６０℃で１．５時間撹拌した。一方で、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（３．９ｋｇ、３９．９ｍｏｌ、０．３当量）、氷酢酸（８．０ｋｇ、１３３．２ｍｏｌ、１．０３当量）、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１９０ｋｇ）を、別の反応器（Ｒ２）へと添加した。反応混合物を、２０～３０℃で０．５～１時間撹拌して溶液を得て、０～５℃に冷却し、その後、０～５℃で、０．５～６時間撹拌した。反応混合物を、１０℃未満の内部温度を維持しながら、Ｒ１から、Ｒ２中の勢いよく撹拌された酸性溶液へと、１０～６０分にわたって移した。移した後、次いでＥｔＯＡｃ（９２ｋｇ）で洗浄して、その後、Ｒ１をすすぎ、Ｒ２と合わせた。その後、７％重炭酸ナトリウム溶液（１２０ｋｇ）を、Ｒ２中の反応混合物に添加し、混合物を、２０～３０℃に加温し、その後、２０～３０℃で０．５～１時間撹拌した。（注記：反応を、反応混合物をアセトニトリル／水へとクエンチすることによりモニタリングし、ＩＰＣを報告した）。２層の層を分離し、水性層を廃棄した。有機層を、１０％硫酸ナトリウム溶液（２×１３０ｋｇ）で２度洗浄し、その後、セライトを通して濾過した後、次いでＥｔＯＡｃ（５７ｋｇ）で洗浄した。合わせた濾液を、真空下で３～４の体積まで濃縮した（注記：ジャケット温度を４０℃未満で保つべきである）。メタノール（１７０ｋｇ）を添加し、その後、３～５体積まで４０℃未満で蒸留した。生じた溶液を、６０～７０℃に加温し、０．５～１時間撹拌し、その後、８～９時間にわたって、０～５℃に徐々に冷却した。反応スラリーを、０～５℃で、さらに５～８時間撹拌し、その後、濾過し、濾過ケーキを、予冷したメタノールですすいだ。単離した湿ったケーキを、真空下で、３０～４０℃で、２４～４８時間乾燥させて、灰白色の固体（２８．９５ｋｇ、７３％の収率、ＨＰＬＣ純度＝９９．５％、分析＝９８．７％）として表題の化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.03 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 6.46 (s, 1 H), 6.55 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=2.69 Hz, 1 H).
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
［１］式（４）の化合物を調製するためのプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程、

および、
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ^１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有する、プロセス。
［２］式ＩＩの化合物を調製するためのプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：

ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程：

および、
ｉｉｉ）式（４）の化合物を、式Ｒ^２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＮＨ_２のヒドラジンまたはその塩と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式ＩＩの化合物を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ^１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ^２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；および、
各Ｒ^５は、独立して、メチル、メトキシまたはハロゲンである、プロセス。
［３］式ＩＩの化合物を調製するプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４）の化合物を形成する工程：

ｉｉｉａ）式（４）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４）の化合物を形成する工程：

および、
ｉｉｉｂ）式（２４）の中間体を、式（２２）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩの化合物を用意する工程

を含み、式中：
Ｒ^１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ^２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；
各Ｒ^５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；
Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
［４］化合物（９）を調製するプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉｉ）式（４）の化合物を、式Ｒ^２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＮＨ_２のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式ＩＩの化合物を形成する工程；

および、
ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、アルコール化合物（９）を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ^１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ^２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；および、
各Ｒ^５は、独立して、メチル、メトキシまたはハロゲンである、プロセス。
［５］化合物（９）を調製するためのプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉｉｂ）式（２１）の中間体を、式（２２）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩの化合物を用意する工程：

および、
ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、アルコール化合物（９）を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ^１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ^２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；
各Ｒ^５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；および、
Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
［６］式ＩＩＩの化合物を調製するプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉｉ）式（４）の化合物を、式Ｒ^２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＮＨ_２のヒドラジンまたはその塩と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式ＩＩの化合物を形成する工程、

ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、式（９）のアルコール化合物を形成する工程：

および、
ｖ）式（９）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＩＩＩの化合物を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ^１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；
Ｒ^２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；および、
各Ｒ^５は、独立して、メチル、メトキシまたはハロゲンである、プロセス。
［７］式ＩＩＩの化合物を調製するプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉｉｂ）式（２４）の中間体を、式（２２）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩの化合物を用意する工程：

および、
ｖ）式（９）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＩＩＩの化合物を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ^１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ^２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；
各Ｒ^５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；ならびに、
Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
［８］式ＩＶの化合物を調製するプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｖ）式（９）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて、任意選択で塩基の存在下で、非プロトン性有機溶媒中で塩素化して、式ＩＩＩの化合物を形成する工程：

および、
ｖｉ）式（１０）のアミン化合物：

を、式ＩＩＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＶの化合物を得る工程
を含み、式中：
Ｒ^１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；
Ｒ^２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し、
各Ｒ^５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ^６は、水素、またはＲ^８の０～３つのインスタンスで置換されているＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^７は、水素、またはＲ^８の０～３つのインスタンスで置換されているＣ_１－４アルキルであり；および、
各Ｒ^８は、独立して、－ＯＨ、Ｃ_１－３ハロアルキル、ハロゲン、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、プロセス。
［９］式ＩＶの化合物を調製するプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｖ）式（９）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＩＩＩの化合物を形成する工程：

および、
ｖｉ）式（１０）のアミン化合物：

を、式ＩＩＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＶの化合物を得る工程
を含み、式中：
Ｒ^１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；
Ｒ^２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^５の最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し、
各Ｒ^５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；
Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基であり；
Ｒ^６は、水素、またはＲ^８の０～３つのインスタンスで置換されているＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^７は、水素、またはＲ^８の０～３つのインスタンスで置換されているＣ_１－４アルキルであり；および、
各Ｒ^８は、独立して、－ＯＨ、Ｃ_１－３ハロアルキル、ハロゲン、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、プロセス。
［１０］式（２）の化合物は：
ａ）式（５）のジブロモピリミジン化合物：

を、塩基（メタノール中）またはメトキシド塩（非プロトン性溶媒中）と反応させて、式（６）のブロモピリミジン化合物を形成する工程：

ｂ）式（６）のブロモピリミジン化合物を、エチニルトリメチルシランと、非プロトン性有機溶媒中で、塩基およびＰｄ触媒の存在下で、任意選択でＣｕ（Ｉ）触媒の存在下でカップリングし、式（７）の化合物を形成する工程：

ならびに、
ｃ）式（７）の化合物を脱シリル化して、式（２）のピリミジン化合物を形成する工程を含むプロセスにより調製される、［１］～［９］のいすれかに記載のプロセス。
［１１］式（１）の化合物は、式（８）のカルボン酸：

を、塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と反応させた後、塩基の存在下でＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、式（１）のアミドを形成することにより調製される、［１］～［１０］のいすれかに記載のプロセス。
［１２］Ｒ^１は、５員のヘテロアリール環である、［１］～［１１］のいすれかに記載のプロセス。
［１３］Ｒ^１は、ＮおよびＯからなる群から選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する、未置換の５員のヘテロアリール環である、［１２］に記載のプロセス。
［１４］Ｒ^２は、Ｒ^５の最大２つのインスタンスで任意選択で置換されているフェニルである、［２］～［１３］のいすれかに記載のプロセス。
［１５］Ｒ^２は、Ｒ^５の１つのインスタンスで任意選択で置換されているフェニルである、［２］～［１３］のいすれかに記載のプロセス。
［１６］Ｒ^２は、式

により示される、［２］～［１３］のいすれかに記載のプロセス。
［１７］Ｒ^２は、Ｒ^５の最大２つのインスタンスで任意選択で置換されている６員のヘテロアリールであり；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含む、［２］～［１３］のいすれかに記載のプロセス。
［１８］各Ｒ^５は、独立して、メチルまたはハロゲンである、［２］～［１７］のいすれかに記載のプロセス。
［１９］各Ｒ^５は、独立して、ハロゲンである、［１８］に記載のプロセス。
［２０］各Ｒ^５は、フルオロである、［１８］に記載のプロセス。
［２１］Ｒ^６は、水素、またはＲ^８の０～３つのインスタンスで置換されているＣ_１－２アルキルである、［８］～［２０］のいすれかに記載のプロセス。
［２２］Ｒ^６は、水素である、［２１］に記載のプロセス。
［２３］Ｒ^７は、水素、またはＲ^８の０～３つのインスタンスで置換されているＣ_１－２アルキルである、［８］～［２２］のいすれかに記載のプロセス。
［２４］Ｒ^７は、Ｒ^８の３つのインスタンスで置換されているＣ_１－２アルキルである、［２３］に記載のプロセス。
［２５］各Ｒ^８は、独立して、－ＯＨ、トリフルオロメチル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、［８］～［２４］のいすれかに記載のプロセス。
［２６］Ｒ^１は、ＮおよびＯからなる群から選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する未置換の５員のヘテロアリール環であり；
Ｒ^２は、フェニルであり、Ｒ^５の１または２つのインスタンスで任意選択で置換されており；
各Ｒ^５は、フルオロであり；
Ｒ^６は、水素であり；
Ｒ^７は、Ｒ^８の３つのインスタンスで置換されているＣ_１－２アルキルであり、各Ｒ^８は、独立して、－ＯＨ、トリフルオロメチル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、［１］～［１１］のいすれかに記載のプロセス。
［２７］Ｒ^１は、ＮおよびＯからなる群から選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する未置換の５員のヘテロアリール環であり；
Ｒ^２は、

であり；
各Ｒ^５は、フルオロであり；
Ｒ^６は、水素であり；
Ｒ^７は、Ｒ^８の３つのインスタンスで置換されているＣ_１－２アルキルであり、各Ｒ^８は、独立して、－ＯＨ、トリフルオロメチル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、［１］～［１１］のいすれかに記載のプロセス。
［２８］工程ｉ）の塩基は、ｎ－ブチルリチウムである、［１］～［２７］のいすれかに記載のプロセス。
［２９］プロセスは、式（１）のアミドおよび式（２）のピリミジン化合物の反応生成物を、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩、および酸を含む溶液と接触させて、式（４）の化合物を形成する工程を含む、［１］～［２８］のいすれかに記載のプロセス。
［３０］溶液は、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を含む、［２９］に記載のプロセス。
［３１］酸は、酸性水溶液である、［２９］または［３０］に記載のプロセス。
［３２］酸は、塩化水素である、［３１］に記載のプロセス。
［３３］酸は、氷酢酸である、［２９］または［３０］に記載のプロセス。
［３４］式（４’）の化合物を調製するプロセスであって：

ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：

および、
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程
を含むプロセス。
［３５］式Ｖの化合物を調製するプロセスであって：

ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：

および、
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式

のヒドラジンまたはその塩と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程
を含むプロセス。
［３６］式Ｖの化合物を調製するプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：

ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：

および、
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：

を含み、
式中、Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
［３７］化合物（９’）を調製するためのプロセスであって：

ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式

のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：

および、
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、アルコール化合物（９’）を形成する工程
を含むプロセス。
［３８］化合物（９’）を調製するためのプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：

および、
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、アルコール化合物（９’）を形成する工程
を含み、式中、Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
［３９］式ＶＩの化合物を調製するプロセスであって：

ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式

のヒドラジンまたはその塩と、任意選択で塩基の存在下で縮合させて、式Ｖの化合物を形成する工程：

ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：

および、
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程
を含むプロセス。
［４０］式ＶＩの化合物を調製するプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程；

および、
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程
を含み、式中、Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
［４１］式ＶＩＩの化合物を調製するプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式

ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程：

および、
ｖｉ）式（１０）のアミン化合物：

を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る工程
を含み、式中：
Ｒ^６は、水素、またはＲ^８の０～３つのインスタンスで置換されているＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^７は、水素、またはＲ^８の０～３つのインスタンスで置換されているＣ_１－４アルキルであり；および、
各Ｒ^８は、独立して、－ＯＨ、Ｃ_１－３ハロアルキル、ハロゲン、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、プロセス。
［４２］式ＶＩＩの化合物を調製するプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

および、
ｖｉ）式（１０）のアミン化合物：

を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る工程
を含み、式中：
Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基であり；
Ｒ^６は、水素、またはＲ^８の０～３つのインスタンスで置換されているＣ_１－４アルキルであり；
Ｒ^７は、水素、またはＲ^８の０～３つのインスタンスで置換されているＣ_１－４アルキルであり；および、
各Ｒ^８は、独立して、－ＯＨ、Ｃ_１－３ハロアルキル、ハロゲン、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、プロセス。
［４３］式（２）の化合物は：
ａ）式（５）のジブロモピリミジン化合物：

および、
ｃ）式（７）の化合物を脱シリル化して、（２）のピリミジン化合物を形成する工程
を含むプロセスにより調製される、［３４］～［４２］のいすれかに記載のプロセス。
［４４］式（１’）の化合物は、式（８’）のカルボン酸：

を、塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と反応させた後、塩基の存在下でＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、式（１’）のアミドを形成することにより調製される、［３４］～［４３］のいすれかに記載のプロセス。
［４５］Ｒ^６は、水素、またはＲ^８の０～３つのインスタンスで置換されているＣ_１－２アルキルである、［４１］～［４４］のいすれかに記載のプロセス。
［４６］Ｒ^６は、水素である、［４５］に記載のプロセス。
［４７］Ｒ^７は、水素、またはＲ^８の０～３つのインスタンスで置換されているＣ_１－２アルキルである、［４１］～［４６］のいすれかに記載のプロセス。
［４８］Ｒ^７は、Ｒ^８の３つのインスタンスで置換されているＣ_１－２アルキルである、［４７］に記載のプロセス。
［４９］各Ｒ^８は、独立して、－ＯＨ、トリフルオロメチル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、［４１］～［４８］のいすれかに記載のプロセス。
［５０］Ｒ^６は、水素であり；Ｒ^７は、Ｒ^８の３つのインスタンスで置換されているＣ_１－２アルキルであり、各Ｒ^８は、独立して、－ＯＨ、トリフルオロメチル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、［４１］～［４９］に記載のプロセス。
［５１］式ＩＡの化合物を調製するプロセスであって：

ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式

ｖｉ）式（１７）のアミン：

を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＡの化合物を得る工程
を含むプロセス。
［５２］式ＩＡの化合物を調製するプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

および、
ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物
を形成する工程：

ならびに、
ｖｉ）式（１７）のアミン：

を、式ＶＩＡの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＡの化合物を得る工程
を含み、式中、Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
［５３］プロセスはさらに、メタノールおよび水の混合物中での、式ＩＡの化合物の再結晶を含む、［５１］または［５２］に記載のプロセス。
［５４］再結晶は、Ａ’）式ＩＡの化合物を、メタノールに、３０℃～６５℃の間の温度で溶解させて、式ＩＡの化合物のメタノール溶液を得る工程；Ｂ’）工程Ａ’）の式ＩＡの化合物のメタノール溶液を濾過して、式ＩＡの化合物の濾過されたメタノール溶液を形成する工程；Ｃ’）式ＩＡの化合物の濾過されたメタノール溶液に、５０℃～６０℃の間の温度で水を添加して、スラリーを得る工程；Ｄ’）工程‘３）のスラリーを冷却して、式ＩＡの再結晶化合物を得る工程；および、Ｅ’）式ＩＡの再結晶化合物を濾過し、乾燥させる工程を含む、［５３］に記載のプロセス。
［５５］式ＩＢの化合物を調製するプロセスであって：

ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式

および、
ｖｉ）式（１３’）のアミン：

を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＢの化合物を得る工程
を含むプロセス。
［５６］式ＩＢの化合物を調製するプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉ）ｐＨ＞５で、任意選択で、添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物
を形成する工程：

ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの
化合物を形成する工程：

および、
ｖｉ）式（１３’）のアミン：

を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＢの化合物を得る工程
を含み、式中、Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
［５７］式ＩＣの化合物を調製するプロセスであって：

ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式

および、
ｖｉ）式（１９Ａ）のアミンまたは式（１９）のそのＨＣｌ塩：

を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＣの化合物を得る工程
を含むプロセス。
［５８］式ＩＣの化合物を調製するプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＣの化合物を得る工程
を含み、式中、Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
［５９］式ＩＤの化合物を調製するプロセスであって：

ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式

および、
ｖｉ）式（１５Ａ）のアミンまたは式（１５）のそのＨＣｌ塩：

を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＤの化合物を得る工程
を含むプロセス。
［６０］式ＩＤの化合物を調製するプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＤの化合物を得る工程
を含み、式中、Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
［６１］式ＩＣの化合物を調製するプロセスであって：

ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式

および、
ｖｉ）式（１８）で示されるアミンの（Ｌ）－リンゴ酸塩（２１）：

を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＣの化合物を得る工程
を含むプロセス。
［６２］式ＩＣの化合物を調製するプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＣの化合物を得る工程
を含み、式中、Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
［６３］式ＩＤの化合物を調製するプロセスであって：

ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程

ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式

および、
ｖｉ）式（１４）で示されるアミンの（Ｄ）－リンゴ酸塩（２０）：

を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＤの化合物を得る工程
を含むプロセス。
［６４］式ＩＤの化合物を調製するプロセスであって：

プロセスは：
ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）

のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：

を、式ＶＩの化合物と、任意選択で塩基の存在下で反応させて、式ＩＤの化合物を得る工程
を含み、式中、Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、プロセス。
［６５］式ＩＤの化合物を結晶化して、化合物の形態Ｂを得る工程をさらに含む、［６３］または［６４］に記載のプロセス。
［６６］結晶化は：Ａ）式ＩＤの化合物を、アセトニトリルおよび水に、４０℃～８０℃の間の温度で溶解して、化合物の溶液を形成する工程；Ｂ）工程Ａ）の溶液を濾過して、化合物の濾過した溶液を形成する工程；Ｃ）濾過した溶液を、４０℃～８０℃の間の温度で加熱し、水を添加して、スラリーを得る工程；Ｄ）工程Ｃ）のスラリーを冷却して、式ＩＤの化合物の結晶形態Ｂを得る工程；ならびに、Ｅ）式ＩＤの化合物の結晶形態Ｂを濾過し、乾燥させる工程を含む、［６５］に記載のプロセス。
［６７］式（２）の化合物は：
ａ）式（５）のジブロモピリミジン化合物：

ならびに、
ｃ）式（７）の化合物を脱シリル化して、（２）のピリミジン化合物を形成する工程
を含むプロセスにより調製される、［３４］～［６６］のいすれかに記載のプロセス。
［６８］式（１’）の化合物は、式（８’）のカルボン酸：

を、塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と反応させた後、塩基の存在下でＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、式（１’）のアミドを形成することにより調製される、［３４］～［６７］のいすれかに記載のプロセス。
［６９］工程ｉ）の塩基は、ｎ－ブチルリチウムである、［３４］～［６８］のいすれかに記載のプロセス。
［７０］プロセスは、式（１’）のアミドおよび式（２）のピリミジン化合物の間の反応の反応生成物を、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩、および酸を含む溶液と接触させて、式（４’）の化合物を形成する工程を含む、［３４］～［６９］のいすれかに記載のプロセス。
［７１］溶液は、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を含む、［７０］に記載のプロセス。
［７２］酸は、酸性水溶液である、［７０］または［７１］に記載のプロセス。
［７３］酸は、塩化水素である、［７２］に記載のプロセス。
［７４］酸は、氷酢酸である、［７０］または［７１］に記載のプロセス。
［７５］Ｘは、－Ｂｒである、［３］、［５］、［７］、［９］、［１１］～［３３］、［３６］、［４０］、［４２］～［５０］、［５２］～［５４］、［５６］、［５８］、［６０］、［６２］、および［６４］～［７４］のいすれかに記載のプロセス。
［７６］式（３）または（４）の化合物であって：

式中、Ｒ^１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで任意選択で置換されており；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含む、化合物。
［７７］Ｒ^１は、５員のヘテロアリール環である、［７６］に記載の化合物。
［７８］Ｒ^１は、ＮおよびＯからなる群から選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する、未置換の５員のヘテロアリール環である、［７７］に記載の化合物。
［７９］化合物は、式（３’）または（４’）により表される、［７８］に記載の化合物。

［８０］以下の式のいずれか１つにより示される化合物。

［８１］式ＩＡの化合物の結晶形態Ａであって、：

粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン中に、４．２、９．１、９．８、１７．２、１７．７、１８．２、２７．５、および３６．０度２θの角度から選択される、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８つの主要なピークを有する結晶形態Ａ。
［８２］図１のＸＲＰＤパターンを有する、［８１］に記載の結晶形態Ａ。
［８３］示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルにおいて、１６０℃～１６５℃の間の温度の吸熱開始点を有する、［８１］または［８２］に記載の結晶形態Ａ。
［８４］吸熱開始点は、１６３．１℃である、［８３］に記載の結晶形態Ａ。
［８５］化合物の少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％は、化合物の結晶形態Ａである、［８１］～［８４］のいすれかに記載の結晶形態Ａ。

Claims

式（４）の化合物を調製するための方法であって：

方法は：
ｉ）式（１）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程、

および、
ｉｉ）ｐＨ＞５で、その混合物を反応させて、ここで添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で反応させてもよく、式（４）の化合物を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ^１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで置換されていてもよく；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有する、方法。
式ＩＩの化合物を調製するための方法であって：

方法は：
ｉ）式（１）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：

ｉｉ）ｐＨ＞５で、その混合物を反応させて、ここで添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で反応させてもよく、式（４）の化合物を形成する工程：

および、
ｉｉｉ）式（４）の化合物を、式Ｒ^２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＮＨ_２のヒドラジンまたはその塩とを縮合させて、ここで塩基の存在下で縮合させてもよく、式ＩＩの化合物を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ^１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで置換されていてもよく；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ^２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^５の最大３つのインスタンスで置換されていてもよく；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；および、
各Ｒ^５は、独立して、メチル、メトキシまたはハロゲンである、方法。
式ＩＩの化合物を調製する方法であって：

方法は：
ｉ）式（１）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：

ｉｉ）ｐＨ＞５で、その混合物を反応させて、ここで添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で反応させてもよく、式（４）の化合物を形成する工程：

ｉｉｉａ）式（４）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４）の化合物を形成する工程：

および、
ｉｉｉｂ）式（２４）の中間体を、式（２２）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩの化合物を用意する工程

を含み、式中：
Ｒ^１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで置換されていてもよく；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ^２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^５の最大３つのインスタンスで置換されていてもよく；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；
各Ｒ^５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；
Ｘは、（ｉ）－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基、または（ｉｉ）－Ｂｒである、方法。
化合物（９）を調製する方法であって：

方法は：
ｉ）式（１）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：

ｉｉ）ｐＨ＞５で、その混合物を反応させて、ここで添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で反応させてもよく、式（４）の化合物を形成する工程：

ｉｉｉ）式（４）の化合物を、式Ｒ^２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＮＨ_２のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と縮合させて、ここで塩基の存在下で縮合させてもよく、式ＩＩの化合物を形成する工程；

および、
ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、アルコール化合物（９）を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ^１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで置換されていてもよく；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ^２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^５の最大３つのインスタンスで置換されていてもよく；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；および、
各Ｒ^５は、独立して、メチル、メトキシまたはハロゲンである、方法。
化合物（９）を調製するための方法であって：

方法は：
ｉ）式（１）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：

ｉｉ）ｐＨ＞５で、その混合物を反応させて、ここで添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で反応させてもよく、式（４）の化合物を形成する工程：

ｉｉｉａ）式（４）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４）の化合物を形成する工程：

ｉｉｉｂ）式（２１）の中間体を、式（２２）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩの化合物を用意する工程：

および、
ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、アルコール化合物（９）を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ^１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで置換されていてもよく；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ^２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^５の最大３つのインスタンスで置換されていてもよく；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；
各Ｒ^５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；および、
Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、方法。
式ＩＩＩの化合物を調製する方法であって：

方法は：
ｉ）式（１）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：

ｉｉ）ｐＨ＞５で、その混合物を反応させて、ここで添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で反応させてもよく、式（４）の化合物を形成する工程：

ｉｉｉ）式（４）の化合物を、式Ｒ^２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＮＨ_２のヒドラジンまたはその塩と縮合させて、ここで塩基の存在下で縮合させてもよく、式ＩＩの化合物を形成する工程、

ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、式（９）のアルコール化合物を形成する工程：

および、
ｖ）式（９）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＩＩＩの化合物を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ^１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで置換されていてもよく；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；
Ｒ^２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^５の最大３つのインスタンスで置換されていてもよく；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；および、
各Ｒ^５は、独立して、メチル、メトキシまたはハロゲンである、方法。
式ＩＩＩの化合物を調製する方法であって：

方法は：
ｉ）式（１）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３）の中間体を形成する工程：

ｉｉ）ｐＨ＞５で、その混合物を反応させて、ここで添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で反応させてもよく、式（４）の化合物を形成する工程：

ｉｉｉａ）式（４）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４）の化合物を形成する工程：

ｉｉｉｂ）式（２４）の中間体を、式（２２）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩの化合物を用意する工程：

ｉｖ）式ＩＩの化合物を脱メチル化して、式（９）のアルコール化合物を形成する工程：

および、
ｖ）式（９）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＩＩＩの化合物を形成する工程
を含み、式中：
Ｒ^１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで置換されていてもよく；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含有し；および、
Ｒ^２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^５の最大３つのインスタンスで置換されていてもよく；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含有し；
各Ｒ^５は、独立して、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり；ならびに、
Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、方法。
式（２）の化合物は：
ａ）式（５）のジブロモピリミジン化合物：

を、塩基（メタノール中）またはメトキシド塩（非プロトン性溶媒中）と反応させて、式（６）のブロモピリミジン化合物を形成する工程：

ｂ）式（６）のブロモピリミジン化合物を、エチニルトリメチルシランと、非プロトン性有機溶媒中で、塩基およびＰｄ触媒の存在下でカップリングし、ここでＣｕ（Ｉ）触媒の存在下でカップリングしてもよく、式（７）の化合物を形成する工程：

ならびに、
ｃ）式（７）の化合物を脱シリル化して、式（２）のピリミジン化合物を形成する工程を含む方法により調製される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
式（１）の化合物は、式（８）のカルボン酸：

を、塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と反応させた後、塩基の存在下でＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、式（１）のアミドを形成することにより調製される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
（ｉ）Ｒ^１は、５員のヘテロアリール環である、または（ｉｉ）Ｒ ^１は、ＮおよびＯからなる群から選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する、未置換の５員のヘテロアリール環である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
（ｉ）Ｒ^２は、Ｒ^５の最大２つのインスタンスで置換されていてもよいフェニルである、（ｉｉ）Ｒ ^２は、Ｒ ^５の１つのインスタンスで置換されていてもよいフェニルである、または（ｉｉｉ）Ｒ ^２は、式

により示される、または（ｉｖ）Ｒ ^２は、Ｒ ^５の最大２つのインスタンスで任意選択で置換されている６員のヘテロアリールであり；ここで、前記６員のヘテロアリール環は、最大２個の窒素環原子を含む、請求項２～７のいずれか一項に記載の方法。
（ｉ）各Ｒ^５は、独立して、メチルまたはハロゲンである、または（ｉｉ）各Ｒ ^５は、フルオロである、請求項２～７のいずれか一項に記載の方法。
式（４’）の化合物を調製する方法であり：

ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：

および、
ｉｉ）ｐＨ＞５で、その混合物を反応させて、ここで添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で反応させてもよく、式（４’）の化合物を形成する工程
を含む、請求項１に記載の方法。
式Ｖの化合物を調製する方法であり：

ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：

ｉｉ）ｐＨ＞５で、その混合物を反応させて、ここで添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で反応させてもよく、式（４’）の化合物を形成する工程：

および、
ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式

のヒドラジンまたはその塩と縮合させ、ここで塩基の存在下で縮合させてもよく、式Ｖの化合物を形成する工程
を含む、請求項２に記載の方法。
式Ｖの化合物を調製する方法であり：

方法は：
ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：

ｉｉ）ｐＨ＞５で、その混合物を反応させて、ここで添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で反応させてもよく、式（４’）の化合物を形成する工程：

ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：

および、
ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を提供する工程：

を含み、
式中、（ｉ）Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、または（ｉｉ）Ｘは－Ｂｒである、請求項３に記載の方法。
化合物（９’）を調製するための方法であり：

ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：

ｉｉ）ｐＨ＞５で、その混合物を反応させて、ここで添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で反応させてもよく、その混合物を反応させて、式（４’）の化合物を形成する工程：

ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式

のヒドラジンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）と縮合させて、ここで塩基の存在下で縮合させてもよく、式Ｖの化合物を形成する工程：

および、
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、アルコール化合物（９’）を形成する工程
を含む、請求項４に記載の方法。
化合物（９’）を調製するための方法であり：

方法は：
ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：

ｉｉ）ｐＨ＞５で、その混合物を反応させて、ここで添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で反応させてもよく、式（４’）の化合物を形成する工程：

ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：

ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程：

および、
ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、アルコール化合物（９’）を形成する工程
を含み、式中、Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、請求項５に記載の方法。
式ＶＩの化合物を調製する方法であり：

ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：

ｉｉ）ｐＨ＞５で、その混合物を反応させて、ここで添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩の存在下で反応させてもよく、式（４’）の化合物を形成する工程：

ｉｉｉ）式（４’）の化合物を、式

のヒドラジンまたはその塩と縮合させて、ここで塩基の存在下で縮合させてもよく、式Ｖの化合物を形成する工程：

ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：

および、
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程
を含む、請求項６に記載の方法。
式ＶＩの化合物を調製する方法であり：

方法は：
ｉ）式（１’）のアミド：

を、式（２）のピリミジン化合物：

と、非プロトン性有機溶媒中で、塩基の存在下でカップリングして、酸でクエンチした後に、式（３’）の中間体を形成する工程：

ｉｉ）ｐＨ＞５で、その混合物を反応させて、ここで添加したＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）の存在下で反応させてもよく、式（４’）の化合物を形成する工程：

ｉｉｉａ）式（４’）の化合物を、ヒドラジン（例えば、ヒドラジン水和物）と縮合させて、式（２４’）の化合物を形成する工程：

ｉｉｉｂ）式（２４’）の中間体を、式（２３Ａ）のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式Ｖの化合物を用意する工程；

ｉｖ）式Ｖの化合物を脱メチル化して、式（９’）のアルコール化合物を形成する工程：

および、
ｖ）式（９’）のアルコール化合物を、塩化ホスホリルを用いて塩素化して、式ＶＩの化合物を形成する工程
を含み、式中、Ｘは、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃｌ、－Ｆ、およびスルホン酸エステル（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）から選択される脱離基である、請求項７に記載の方法。
式（２）の化合物が：
ａ）式（５）のジブロモピリミジン化合物：

を、塩基（メタノール中）またはメトキシド塩（非プロトン性溶媒中）と反応させて、式（６）のブロモピリミジン化合物を形成する工程：

ｂ）式（６）のブロモピリミジン化合物を、エチニルトリメチルシランと、非プロトン性有機溶媒中で、塩基およびＰｄ触媒の存在下でカップリングし、ここでＣｕ（Ｉ）触媒の存在下でカップリングしてもよく、式（７）の化合物を形成する工程：

および、
ｃ）式（７）の化合物を脱シリル化して、（２）のピリミジン化合物を形成する工程
を含む方法により調製される、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の方法。
式（１’）の化合物が、式（８’）のカルボン酸：

を、塩化オキサリルまたは同等のアミドカップリング試薬と反応させた後、塩基の存在下でＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、式（１’）のアミドを形成することにより調製される、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の方法。
式（３）または（４）の化合物であって：

式中、（ｉ）Ｒ^１は、フェニル、または５～６員のヘテロアリール環であり；ハロゲンまたはメチルからなる群から独立して選択される最大３つのインスタンスで置換されていてもよく；ここで、前記５または６員のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される最大３個の環原子を含む、（ｉｉ）Ｒ ^１は、５員のヘテロアリール環である、または（ｉｉｉ）Ｒ ^１は、ＮおよびＯからなる群から選択される最大２個の環ヘテロ原子を含有する、未置換の５員のヘテロアリール環である、化合物。
化合物は、式（３’）または（４’）により表される、請求項２２に記載の化合物。