JPWO2018088566A1 - 虚血性疾患、緑内障、視神経疾患、網膜変性疾患、血管新生性網膜疾患、がん、神経変性、もしくは自己免疫疾患の治療又は予防剤、及び低酸素誘導因子阻害剤 - Google Patents

虚血性疾患、緑内障、視神経疾患、網膜変性疾患、血管新生性網膜疾患、がん、神経変性、もしくは自己免疫疾患の治療又は予防剤、及び低酸素誘導因子阻害剤 Download PDF

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Abstract

細胞毒性が低く眼科治療に適した新規なＨＩＦ阻害剤、及び、虚血性疾患、緑内障、視神経疾患、網膜変性疾患、網膜変性疾患、血管新生性網膜疾患、がん、神経変性、もしくは自己免疫疾患の治療又は予防剤を提供する。本発明は、虚血性疾患、緑内障、視神経疾患、網膜変性疾患、網膜変性疾患、血管新生性網膜疾患、がん、神経変性、もしくは自己免疫疾患の治療又は予防剤であって、アジサイ属に属する植物、スイセン属に属する植物、ブドウ属に属する植物、アブラナ属に属する植物、及びキビナゴ属に属する魚類等からなる群から選択される１つ以上又はその抽出物を有効成分として含有する、治療又は予防剤である。

Description

本発明は、虚血性疾患、緑内障、視神経疾患（虚血性視神経症、外傷性視神経症、視神経炎など）、網膜変性疾患、血管新生性網膜疾患、がん、神経変性、もしくは自己免疫疾患の治療又は予防剤、及び低酸素誘導因子阻害剤に関する。
ＨＩＦ（Ｈｙｐｏｘｉａ Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｆａｃｔｏｒ：低酸素誘導因子）は、細胞に対する酸素供給が不足状態に陥った際に誘導される転写因子であり、低酸素適応応答、幹細胞の維持や炎症の制御などの恒常性維持など多彩な生理活性を有しているが、一方でＨＩＦが過剰発現することががんの発症・進展に大きく関わっていると考えられている。
そのため、例えば、非特許文献１に開示されるように、ＨＩＦは、がん治療のターゲットとして研究されている。
Ｏｎｎｉｓ Ｂ， ｅｔ ａｌ．"Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＨＩＦ−１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ"Ｊ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｍｅｄ． ２００９，
他方、がんのみでなく、眼科領域における疾患についても、ＨＩＦを阻害することで治療効果が期待できる。しかしながら、ＨＩＦ阻害剤の多くは非特許文献１に開示されるように抗がん剤であるため、細胞毒性が強く、例えば、眼疾患に対しそのまま臨床応用することが難しい。その為、安全性の高い新規ＨＩＦ阻害剤が求められている。
また、眼疾患の中には網膜虚血に伴うものが多く、そのような眼疾患として、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、糖尿病網膜症、緑内障、加齢黄斑変性などが挙げられる。これら眼疾患は直接的に視力低下を引き起こし、視機能へ不可逆的な障害を与える可能性がある。現在、網膜虚血性疾患の合併症に対して抗ＶＥＧＦ（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ：血管内皮増殖因子）抗体製剤による治療法が臨床応用されているが、長期的な抗ＶＥＧＦ療法は網膜組織障害を惹起し視覚への影響が示唆されている。
本発明は以上の実情に鑑みてなされたものであり、細胞毒性が低く眼科治療に適した新規なＨＩＦ阻害剤、及び、虚血性疾患、緑内障、視神経疾患、網膜変性疾患、血管新生性網膜疾患、がん、神経変性、もしくは自己免疫疾患の治療又は予防剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、所定の植物、魚が、安全性高くＨＩＦ阻害活性を有すること、また、ＶＥＧＦの転写因子であるＨＩＦが、網膜虚血性疾患への抗ＶＥＧＦ療法に代わる新規治療標的になり得ることを見出し、本発明を完成するに至った。より具体的には、本発明は以下の構成からなる。
（１） 虚血性疾患、緑内障、視神経疾患、網膜色素変性、血管新生性網膜疾患、がん、神経変性、もしくは自己免疫疾患の治療又は予防剤であって、
フクロソウ属に属する植物、ヤマモモ属に属する植物、スイセン属に属する植物、アジサイ属に属する植物、ブドウ属に属する植物、ヤナギ属に属する植物、ツバキ属に属する植物、イラクサ属に属する植物、サカキ属に属する植物、ダイコン属に属する植物、ペウムス（Ｐｅｕｍｕｓ）属に属する植物、トケイソウ属に属する植物、スギ属に属する植物、チューリップ属に属する植物、トチバニンジン属に属する植物、ウコン属に属する植物、アブラナ属に属する植物、エキノカクタス属に属する植物、タベブイア属に属する植物、ヤマノイモに属する植物、スモモ属に属する植物、ウォルフィポリア属に属する植物、モモ属に属する植物、ホウレンソウ属に属する植物、トウガラシ属に属する植物、マンゴー属に属する植物、ユキノシタ属に属する植物、サトイモ属に属する植物、アオサ属に属する植物、チトセラン属に属する植物、トウガン属に属する植物、サンショウ属に属する植物、ダイズ属に属する植物、キビナゴ属に属する魚類、及びメダイ属に属する魚類から選択される１つ以上、又はその抽出物を有効成分として含有する、治療又は予防剤。
（２） アジサイ属に属する植物、スイセン属に属する植物、ブドウ属に属する植物、アブラナ属に属する植物、及びキビナゴ属に属する魚類からなる群から選択される１つ以上又はその抽出物を有効成分として含有する、（１）に記載の治療又は予防剤。
（３） アジサイ、スイセン、巨峰、ブロッコリー、及びきびなごからなる群から選択される１つ以上又はその抽出物を有効成分として含有する、（１）に記載の治療又は予防剤。
（４） フクロソウ属に属する植物、ヤマモモ属に属する植物、スイセン属に属する植物、アジサイ属に属する植物、ブドウ属に属する植物、ヤナギ属に属する植物、ツバキ属に属する植物、イラクサ属に属する植物、サカキ属に属する植物、ダイコン属に属する植物、ペウムス（Ｐｅｕｍｕｓ）属に属する植物、トケイソウ属に属する植物、スギ属に属する植物、チューリップ属に属する植物、トチバニンジン属に属する植物、アブラナ属に属する植物、エキノカクタス属に属する植物、タベブイア属に属する植物、ヤマノイモに属する植物、スモモ属に属する植物、ウォルフィポリア属に属する植物、モモ属に属する植物、ホウレンソウ属に属する植物、トウガラシ属に属する植物、マンゴー属に属する植物、ユキノシタ属に属する植物、サトイモ属に属する植物、アオサ属に属する植物、チトセラン属に属する植物、トウガン属に属する植物、サンショウ属に属する植物、ダイズ属に属する植物、キビナゴ属に属する魚類、及びメダイ属に属する魚類から選択される１つ以上、又はその抽出物を含有する、低酸素誘導因子阻害剤。
（５） アジサイ属に属する植物、スイセン属に属する植物、ブドウ属に属する植物、アブラナ属に属する植物、及びキビナゴ属に属する魚類からなる群から選択される１つ以上又はその抽出物を含有する、（４）に記載の低酸素誘導因子阻害剤。
（６） アジサイ、スイセン、巨峰、ブロッコリー、及びきびなごからなる群から選択される１つ以上又はその抽出物を含有する、（４）に記載の低酸素誘導因子阻害剤。
（７） 上記（４）〜（６）のいずれか１項に記載の低酸素誘導因子阻害剤を含む網膜神経保護剤。
（８） 虚血性疾患、緑内障、視神経疾患、網膜色素変性、もしくは神経変性の治療又は予防剤であって、ハロフジノンを有効成分として含有する、治療又は予防剤。
（９） ハロフジノンを含有する、低酸素誘導因子阻害剤。
（１０） ハロフジノンを含有する、網膜神経保護剤。
本発明によれば、細胞毒性を低く抑えた上で、ＨＩＦ阻害効果を奏することができる。
また、本発明によれば、網膜神経を保護することができ、虚血性疾患、緑内障、視神経疾患、網膜色素変性、血管新生性網膜疾患、がん、神経変性、もしくは自己免疫疾患に対する治療又は予防剤を提供し得る。
６６１Ｗ細胞において、ＣｏＣｌ２とｔｏｐｏ又はＤＸＲとを用いてＨＩＦ活性を測定したグラフである。 ＮＩＨ３Ｔ３細胞において、ＣｏＣｌ２とｔｏｐｏ又はＤＸＲとを用いてＨＩＦ活性を測定したグラフである。 ６６１Ｗ細胞において、ＣｏＣｌ２と、スイセン・球根、スイセン・根、紫陽花・花・ガク、又はスイセン・葉の抽出物とを用いてＨＩＦ活性を測定したグラフである。 ６６１Ｗ細胞において、ＣｏＣｌ２と巨峰・枝、又はきびなごの抽出物とを用いてＨＩＦ活性を測定したグラフである。 ＮＩＨ３Ｔ３細胞において、ＣｏＣｌ２とスイセン・葉、紫陽花・花・ガク、スイセン・球根、スイセン・根、巨峰・枝、ねこやなぎ、きびなご、初嵐・雄蕊雌蕊・椿、初嵐・花びら・椿・白、ネトル、ラディッシュ・葉、サカキ・茎、ラディッシュ・実、ボルド茶、パッションフラワー、杉、チューリップ・葉、毛人参、紅侘助・花びら・椿・ピンク、サンセベリアの抽出物とを用いてＨＩＦ活性を測定したグラフである。 ６６１Ｗ細胞において、ＣｏＣｌ２と紫陽花・茎の抽出物とを用いてＨＩＦ活性を測定したグラフである。 ＮＩＨ３Ｔ３細胞において、ＣｏＣｌ２と紫陽花・茎、小磯・ガク・椿、紅侘助・ガク・椿、ゲンノショウコ・根、ターメリック・粉末、タヒボ茶、冬瓜・実・種子、ゲンノショウコ・根元、ブクリョウ、ブロッコリー・根、ネトル、ほうれん草・葉、タロイモ・球根、だるま鯛、サンショー、又はナムプリ・唐辛子調味料の抽出物とを用いてＨＩＦ活性を測定したグラフである。 ６６１Ｗ細胞において、ＣｏＣｌ２と、紫陽花・花・ガク、又はブロッコリーの抽出物とを用いてＨＩＦ活性を測定したグラフである。 ＮＩＨ３Ｔ３細胞において、ＣｏＣｌ２と、紫陽花・花・ガク、ＧＲＯＷＴＨ ＦＡＣＴＯＲ ＣＯＮＣＥＮＴＲＡＴＥ、Ｆｉｓｈ Ｐｒｏｔｅｉｎ、ターメリック、ボニロン、お茶・枝、Ｂｉｏ−Ａｃｔｉｖｅ Ｓｈａｒｋ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ Ｐｏｗｄｅｒ、ブロッコリー・根、白刺金鯱・サボテン・根、だるま鯛、阿蘇高菜種、タヒボ茶、むかご、マンゴー・種、プルーン・種、ユキノシタ・根、ブクリョウ、枝豆・皮、アーモンド・殻、タロイモ・球根又はあおさ・ヒトエグサの抽出物とを用いてＨＩＦ活性を測定したグラフである。 ＮＩＨ３Ｔ３細胞において、ＣｏＣｌ２と、ゲンノショウコ・根、又はヤマモモ・葉の抽出物とを用いてＨＩＦ活性を測定したグラフである。 ６６１Ｗ細胞において、ＣｏＣｌ２とハロフジノンとを用いてＨＩＦ活性を測定したグラフである。 ＮＩＨ３Ｔ３細胞において、ＣｏＣｌ２とハロフジノンとを用いてＨＩＦ活性を測定したグラフである。 ＡＲＰＥ１９細胞において、ＣｏＣｌ２とハロフジノンとを用いてＨＩＦ活性を測定したグラフである。 ６６１Ｗ細胞において、ＣｏＣｌ２とハロフジノンとを用いて（ａ）ｂｎｉｐ３遺伝子の発現量、（ｂ）ｇｌｕｔ１遺伝子の発現量、（ｃ）ｐｄｋ１遺伝子の発現量を測定したグラフである。 低酸素条件下のＮＩＨ３Ｔ３細胞においてきびなごを用いてＨＩＦ活性を測定したグラフである。 ハロフジノン投与群及びＰＢＳ投与群（コントロール）の暗所で行った網膜電図検査（杆体系及び錐体系機能評価）結果を示す図である。 ハロフジノン投与群及びＰＢＳ投与群の明所で行った網膜電図検査（錐体系機能評価）結果を示す図である。 ハロフジノン投与群及びＰＢＳ投与群の網膜電図（ＥＲＧ）測定結果を示す図である。 ハロフジノン投与群及びＰＢＳ投与群の視覚誘発電位（ＶＥＰ）測定結果を示す図である。 ハロフジノン投与群及びＰＢＳ投与群の光干渉断層法（ＯＣＴ）による網膜全層厚の測定結果を示す図である。
以下、本発明の具体的な実施形態について詳細に説明するが、本発明は以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜変更を加えて実施することができる。なお、説明が重複する箇所については、適宜説明を省略する場合があるが、発明の要旨を限定するものではない。
＜治療又は予防剤＞
本発明の治療又は予防剤は、虚血性疾患、緑内障、視神経疾患、網膜色素変性、血管新生性網膜疾患、がん、神経変性、もしくは自己免疫疾患の治療又は予防剤であって、フクロソウ属に属する植物、ヤマモモ属に属する植物、スイセン属に属する植物、アジサイ属に属する植物、ブドウ属に属する植物、ヤナギ属に属する植物、ツバキ属に属する植物、イラクサ属に属する植物、サカキ属に属する植物、ダイコン属に属する植物、ペウムス（Ｐｅｕｍｕｓ）属に属する植物、トケイソウ属に属する植物、スギ属に属する植物、チューリップ属に属する植物、トチバニンジン属に属する植物、ウコン属に属する植物、アブラナ属に属する植物、エキノカクタス属に属する植物、タベブイア属に属する植物、ヤマノイモに属する植物、スモモ属に属する植物、ウォルフィポリア属に属する植物、モモ属に属する植物、ホウレンソウ属に属する植物、トウガラシ属に属する植物、マンゴー属に属する植物、ユキノシタ属に属する植物、サトイモ属に属する植物、アオサ属に属する植物、チトセラン属に属する植物、トウガン属に属する植物、サンショウ属に属する植物、ダイズ属に属する植物、キビナゴ属に属する魚類、及びメダイ属に属する魚類から選択される１つ以上、又はその抽出物を有効成分として含有する。
後述のとおり、上述の植物、魚類は、ＨＩＦ阻害活性を有する。そして、ＨＩＦ阻害活性を奏することにより、又は網膜神経を保護することにより、虚血性疾患、緑内障、視神経疾患（虚血性視神経症、外傷性視神経症、視神経炎など）、網膜変性疾患、血管新生性網膜疾患、がん、神経変性、もしくは自己免疫疾患を治療又は予防することができる。特に、本発明の治療剤又は予防剤は、細胞毒性がないため、有用である。また、本発明の治療剤又は予防剤は、例えば、眼科領域の疾患（虚血性疾患、緑内障、視神経疾患、眼のがん、網膜変性疾患、血管新生性網膜疾患等）等に有用である。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるフクロソウ属に属する植物は、特に限定されないが、ゲンノショウコ、イチゲフウロ、コフウロ、ミツバフウロ、ハクサンフウロ、シコクフウロ、アサマフウロ、タチフウロ、ビッチュウフウロ、グンナイフウロ、チシマフウロ、アメリカフウロ、ヒメフウロ、ヤワゲフウロ等が挙げられる。これらのうち、ゲンノショウコが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるヤマモモ属に属する植物は、特に限定されないが、ヤマモモ、コウシュンヤマモモ、シロコヤマモモ等が挙げられる。これらのうち、ヤマモモが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるスイセン属に属する植物は、特に限定されないが、スイセン（Ｎａｒｃｉｓｓｕｓ ｔａｚｅｔｔａ）、ニホンズイセン（Ｎａｒｃｉｓｓｕｓ ｔａｚｅｔｔａ ｖａｒ． ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、ラッパスイセン（Ｎａｒｃｉｓｓｕｓ ｐｓｅｕｄｏｎａｒｃｉｓｓｕｓ）、クチベニズイセン（Ｎａｒｃｉｓｓｕｓ ｐｏｅｔｉｃｕｓ）、キズイセン（Ｎａｒｃｉｓｓｕｓ ｊｏｎｑｕｉｌｌａ）、カンランズイセン（Ｎａｒｃｉｓｓｕｓ ｘ ｏｄｏｒｕｓ）等が挙げられる。これらのうち、スイセンが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるアジサイ属に属する植物は、特に限定されないが、アジサイ、ガクアジサイ、ヤマアジサイ、ハイドランゲア・スティロサ、エゾアジサイ、シチダンカ等が挙げられる。これらのうち、アジサイが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるブドウ属（Ｖｉｔｉｓ）に属する植物は、特に限定されないが、ヤマブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｃｏｉｇｎｅｔｉａｅ）、ヨーロッパ・ブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ）、アメリカ・ブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｌａｂｒｕｓｅａ）、マスカダイン（Ｖｉｔｉｓ ｒｏｔｕｎｄｉｆｏｌｉａ）、マンシュウヤマブドウ（Ｖｉｔｉｓ ａｍｕｒｅｎｓｉｓ）、エビヅル（Ｖｉｔｉｓ ｆｉｃｉｆｏｌｉａ）等があげられる。また、ブドウ属（Ｖｉｔｉｓ）に属する植物は、どのような品種のブドウであってもよく、カルディナル、甲州、巨峰、藤稔、紫玉、紫苑、ピオーネ等であってよい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるヤナギ属（Ｓａｌｉｘ）に属する植物は、特に限定されないが、ネコヤナギ（Ｓａｌｉｘ ｇｒａｃｉｌｉｓｔｙｌａ）、カスピエゾヤナギ（Ｓａｌｉｘ ａｃｕｔｉｆｏｌｉａ）、ペルシャバッコヤナギ（Ｓａｌｉｘ ａｅｇｙｐｔｉａｃａ）、セイヨウシロヤナギ（Ｓａｌｉｘ ａｌｂａ）、アメリカマルバヤナギ（Ｓａｌｉｘ ａｍｙｇｄａｌｏｉｄｅｓ）、チシマヤナギ（Ｓａｌｉｘ ａｑｕｉｌｏｎｉａ）等が挙げられる。これらのうち、ネコヤナギが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるツバキ属に属する植物は、特に限定されないが、ツバキ（ヤブツバキ）、ヒメサザンカ、ユキツバキ、サザンカ、チャノキ、ユカリツバキ等が挙げられる。これらのうち、ツバキ、チャノキが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるイラクサ属に属する植物は、特に限定されないが、イラクサ、セイヨウイラクサ（ネトル）、ホソバイラクサ、コバノイラクサ、エゾイラクサ、ヒメイラクサが挙げられる。これらのうち、セイヨウイラクサが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるサカキ属に属する植物は、特に限定されないが、サカキ（Ｃｌｅｙｅｒａ ｊａｐｏｎｉｃａ）、Ｃｌｅｙｅｒａ ｏｃｈｎａｃｅａ、Ｃｌｅｙｅｒａ ｍｉｌｌｅｔｔｉｉ、Ｃｌｅｙｅｒａ ｉｎｔｅｇｒｉｆｏｌｉａ等が挙げられる。これらのうち、サカキが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるダイコン属に属する植物は、特に限定されないが、ダイコン、ハツカダイコン、ハマダイコン、ノダイコン等が挙げられる。これらのうち、ハツカダイコンが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるペウムス（Ｐｅｕｍｕｓ）属に属する植物は、特に限定されないが、ペウムス・ボルド（Ｐｅｕｍｕｓ ｂｏｌｄｕｓ）等が挙げられるが、ペウムス・ボルドが好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるトケイソウ属に属する植物は、特に限定されないが、トケイソウ（パッションフラワー）、ベニバナトケイソウ、クサトケイソウ、チャボトケイソウ、グラナディラ、オオナガミクダモノトケイソウ、ホザキトケイソウ等が挙げられる。これらのうち、トケイソウが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるスギ属に属する植物は、スギ（Ｃｒｙｐｔｏｍｅｒｉａ ｊａｐｏｎｉｃａ）が好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるチューリップ属に属する植物は、特に限定されないが、ゲスネリアナ種（Ｔ．ｇｅｓｎｅｒｉａｎａ）、カウフマニアナ系（Ｋａｕｆｍａｎｉａｎａ）、フォステリアナ系（Ｆｏｓｔｅｒｉａｎａ）、サクサティリス（ｓａｘａｔｉｌｉｓ）、プラエスタンス（ｐｒａｅｓｔａｎｓ）、グレイギー系（Ｇｒｅｉｇｉｉ）、リニフォリア（ｌｉｎｉｆｏｌｉａ）等が挙げられる。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるトチバニンジン属に属する植物は、特に限定されないが、オタネニンジン（毛人参）、サンシチニンジン、ウヨウサンシチニンジン、トチバニンジン、アメリカニンジン、ベトナムニンジン、ヒマラヤニンジン等が挙げられる。これらのうち、オタネニンジンが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるウコン属に属する植物は、特に限定されないが、ウコン（ターメリック）、マンゴージンジャー、ハルウコン、桂莪術、トムラワック、東インドアロールート等が挙げられる。これらのうち、ウコンが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるアブラナ属に属する植物は、特に限定されないが、ブロッコリー、カリフラワー、アブラナ、タカナ、ザーサイ、ミズナ、カブ、ノザワナ、コマツナ、ハクサイ、チンゲンサイ、セイヨウアブラナ、アビシニアガラシ、キョウナ等が挙げられる。これらのうち、ブロッコリー、タカナ、ミズナが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるエキノカクタス属に属する植物は、特に限定されないが、エキノカクタス・グルソニィ（Ｅｃｈｉｎｏｃａｃｔｕｓ ｇｒｕｓｏｎｉｉ）、Ｅｃｈｉｎｏｃａｃｔｕｓ ｐｏｌｙｃｅｐｈａｌｕｓ、Ｅｃｈｉｎｏｃａｃｔｕｓ ｐａｒｒｙｉ、Ｅｃｈｉｎｏｃａｃｔｕｓ ｈｏｒｉｚｏｎｔｈａｌｏｎｉｕｓ等が挙げられる。これらのうち、エキノカクタス・グルソニィが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるタベブイア属に属する植物は、特に限定されないが、タベブイア・アベラネダエ（タヒボ）、タベブイア・カライバ、タベブイア・ブレビプス、タベブイア・カシノイデス、タベブイア・シトリフォーリア、タベブイア・デニタッタ、タベブイア・ドラマニセツアロイデス、タベブイア・ジロプレニシス等が挙げられる。これらのうち、タベブイア・アベラネダエが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるヤマノイモに属する植物は、特に限定されないが、ヤマノイモ、ナガイモ、ヤマトイモ、ダイジョ等が挙げられる。これらのうち、ヤマノイモが特に好ましい。また、ヤマノイモに属する植物は、むかごであってもよい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるスモモ属に属する植物は、特に限定されないが、セイヨウスモモ（プルーン）、スモモ、ウメ、アンズ等が挙げられる。これらのうち、セイヨウスモモが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるウォルフィポリア属に属する植物は、特に限定されないが、マツホド（ブクリョウ）（Ｗｏｌｆｉｐｏｒｉａ ｅｘｔｅｎｓａ）、ウォルフィポリア・ディアトヒファ（Ｗｏｌｆｉｐｏｒｉａ ｄｉｌａｔｏｈｙｐｈａ）等が挙げられる。これらのうち、マツホドが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるモモ属に属する植物は、特に限定されないが、アーモンド（ヘントウ）、モモ等が挙げられる。これらのうち、アーモンドが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるホウレンソウ属に属する植物は、特に限定されないが、ホウレンソウ（Ｓｐｉｎａｃｉａ ｏｌｅｒａｃｅａ）、Ｓｐｉｎａｃｉａ ｔｅｔｒａｎｄｒａ、Ｓｐｉｎａｃｉａ ｔｕｒｋｅｓｔａｎｉｃａ等が挙げられる。これらのうち、ホウレンソウが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるトウガラシ属に属する植物は、特に限定されないが、トウガラシ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ａｎｎｕｕｍ）、キダチトウガラシ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ｆｒｕｔｅｓｃｅｎｓ）、アヒ・アマリージョ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ｂａｃｃａｔｕｍ）等が挙げられる。これらのうち、トウガラシが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるマンゴー属に属する植物は、特に限定されないが、マンゴー（Ｍａｎｇｉｆｅｒａ ｉｎｄｉｃａ）、Ｍａｎｇｉｆｅｒａ ｃａｅｓｉａ、Ｍａｎｇｉｆｅｒａ ｃａｓｔｕｒｉ、Ｍａｎｇｉｆｅｒａ ｏｄｏｒａｔａ等が挙げられる。これらのうち、マンゴーが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるユキノシタ属に属する植物は、特に限定されないが、ユキノシタ、ムカゴユキノシタ、キヨシソウ、エゾノクモマグサ、ハルユキノシタ等が挙げられる。これらのうち、ユキノシタが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるサトイモ属に属する植物は、特に限定されないが、タロイモ（Ｃｏｌｏｃａｓｉａ ａｎｔｉｑｕｏｒｕｍ）、サトイモ（Ｃｏｌｏｃａｓｉａ ｅｓｃｕｌｅｎｔａ）等が挙げられる。これらのうち、タロイモが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるアオサ属に属する植物は、特に限定されないが、ナガアオサ、タレツアオノリ、ヒラアオノリ、ボタンアオサ、チシマアナアオサ、ミナミアオサ等が挙げられる。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるチトセラン属に属する植物は、特に限定されないが、アツバチトセラン（サンセベリア）（Ｓａｎｓｅｖｉｅｒｉａ ｔｒｉｆａｓｃｉａｔａ）、サンセベリア・エチオピカ（Ｓａｎｓｅｖｉｅｒｉａ ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ）等が挙げられる。これらのうち、アツバチトセランが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるトウガン属に属する植物はトウガン（Ｂｅｎｉｎｃａｓａ ｈｉｓｐｉｄａ）が特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるサンショウ属に属する植物は、特に限定されないが、サンショウ、カホクザンショウ、イヌザンショウ、テリハザンショウ等が挙げられる。これらのうち、サンショウが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるダイズ属に属する植物は、特に限定されないが、ダイズ（Ｇｌｙｃｉｎｅ ｍａｘ）、ツルマメ（Ｇｌｙｃｉｎｅ ｓｏｊａ）等が挙げられる。これらのうち、ダイズが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるキビナゴ属に属する魚類は、特に限定されないが、キビナゴ（Ｓｐｒａｔｅｌｌｏｉｄｅｓ ｇｒａｃｉｌｉｓ）、リュウキュウキビナゴ（Ｓｐｒａｔｅｌｌｏｉｄｅｓ ａｔｒｏｆａｓｃｉａｔｕｓ）、ミナミキビナゴ（Ｓｐｒａｔｅｌｌｏｉｄｅｓ ｄｅｌｉｃａｔｕｌｕｓ）等が挙げられる。これらのうち、キビナゴが特に好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうるメダイ属に属する魚類は、特に限定されないが、メダイ（ダルマダイ）（Ｈｙｐｅｒｏｇｌｙｐｈｅ ｊａｐｏｎｉｃａ）、ブルーノーズワレフー（Ｈｙｐｅｒｏｇｌｙｐｈｅ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）、バレルフィッシュ（Ｈｙｐｅｒｏｇｌｙｐｈｅ ｐｅｒｃｉｆｏｒｍｉｓ）等が挙げられる。これらのうち、メダイが好ましい。
本発明の治療又は予防剤は、アジサイ属に属する植物、スイセン属に属する植物、ブドウ属に属する植物、アブラナ属に属する植物、及びキビナゴ属に属する魚類からなる群から選択される１つ以上又はその抽出物を有効成分として含有することが好ましい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうる植物は、植物のどの部分であってもよく、例えば、根、茎、葉、枝、花、実、種等の部分であってもよい。
本発明の治療又は予防剤に含まれうる植物、魚類の抽出物を抽出する溶媒は限定されず、例えば、水、熱水、有機溶媒（アルコール等）、又は水と有機溶媒との混合溶媒等のいずれの溶媒により抽出してもよいが、水、熱水等により簡便に抽出できる点で本発明は有用である。
例えば、植物又は魚類から水又は熱水で抽出を行う場合、植物又は魚類の抽出部位を水に入れた上で超音波処理、撹拌、遠心・上清回収、ろ過等を行うことで、抽出を行ってよい。また、抽出物を凍結乾燥してもよい。
本発明の治療又は予防剤は、ハロフジノンを有効成分として含有するものであってもよい。後述で示すとおり、ハロフジノンは、紫陽花に含まれるフェブリフジンのハロゲン化された誘導体であり、抗マラリア剤、抗コクシジウム剤、抗下痢剤などとして利用されているが、本発明においては新たにＨＩＦ阻害活性を有すること及び網膜神経保護活性を有することを見出した結果、虚血性疾患、緑内障、視神経疾患、網膜変性疾患、血管新生性網膜疾患、がん、神経変性、もしくは自己免疫疾患の治療又は予防剤として使用可能である。なおハロフジノンには、遊離体のほか、塩酸塩、臭化水素酸塩など各種酸付加塩が存在するが、本発明においては限定されず、いずれも使用することができる。さらにハロフジノンは、分子内に光学活性中心が２ヶ所存在し、ラセミ体のほか、４種類の光学異性体が存在しいずれも使用可能であるが、中でも［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ］体がより好ましい。ハロフジノンは、例えば、下記式で表すことができ、公知文献に従って合成することもできるし、試薬・工業原料等として購入することもできる。
Figure 2018088566
本発明の治療又は予防剤の対象疾患は、虚血性疾患、緑内障、視神経疾患、網膜変性疾患、血管新生性網膜疾患、がん、神経変性又は自己免疫疾患のいずれであってもよいが、虚血性疾患、緑内障、視神経疾患、網膜変性疾患、がんの治療又は予防に適している。
本発明の治療又は予防剤の対象疾患となるがんは、特に限定されないが、眼瞼悪性腫瘍、角・結膜悪性腫瘍、眼内悪性腫瘍、眼窩悪性腫瘍、肺がん、前立腺がん、乳がん、肝がん、胃がん、大腸がん、甲状腺がん、腎臓がん、子宮がん、卵巣がん、骨肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、悪性リンパ腫、急性・慢性白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍等が挙げられる。
本発明の治療又は予防剤の対象疾患となる網膜変性疾患は、特に限定されないが、加齢黄斑変性、網膜色素変性、遺伝性黄斑ジストロフィ等が挙げられる。
本発明の治療又は予防剤の対象疾患となる神経変性は、特に限定されないが、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、脊髄小脳変性等が挙げられる。
本発明の治療又は予防剤の対象疾患となる血管新生性網膜疾患は、特に限定されないが、未熟児網膜症、糖尿病網膜症、増殖硝子体網膜症、加齢黄斑変性、ＶＨＬ（Ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ）病等が挙げられる。
本発明の治療又は予防剤の対象疾患となる自己免疫疾患は、特に限定されないが、ぶどう膜炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、シェーグレン症候群、ＩｇＧ４関連疾患、血管炎症候群、混合性結合組織病、臓器特異的自己免疫疾患等が挙げられる。
本明細書における「有効成分」は、虚血性疾患、緑内障、視神経疾患、網膜変性疾患、網膜変性疾患、血管新生性網膜疾患、がん、神経変性、もしくは自己免疫疾患の治療又は予防効果を得るために必要な量で含有される成分を指し、効果が所望のレベル未満にまで損なわれない限りにおいて、他の成分も含有されてよい。また、本発明の治療又は予防剤は、上述の植物、魚類、又はハロフジノンそのものを治療又は予防剤としてもよいが、製剤化されたものであってもよい。また、本発明の治療又は予防剤の投与経路は、経口又は非経口のいずれであってもよく、治療又は予防剤の形態等に応じて適宜設定することができる。
経口投与の場合、有効成分が含まれるように錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等の種々の形状に製剤化して用いてもよく、製剤中に一般に使用される結合剤、包含剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤のような添加剤を含有させてもよい。また、これらのほか、経口投与の場合における製剤は、内用水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の液体状態として製剤化してもよく、使用時に再溶解される乾燥状態のものとして製剤化してもよい。
非経口投与の場合、有効成分が含まれるように単位投与量アンプルもしくは多投与量容器又はチューブ内に収容された状態に製剤化してもよく、また、安定剤、緩衝剤、保存剤、等張化剤等の添加剤も含有させてもよい。また、非経口投与の場合における製剤は、使用時に、適当な担体（滅菌水等）で再溶解可能な粉体に製剤化されてもよい。
非経口投与としては、硝子体内投与、結膜下投与、前房内投与、点眼投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、腹腔内投与等が挙げられる。
患者の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。その投与量は、年齢、投与経路、投与回数により異なり、当業者であれば適宜選択できる。
＜低酸素誘導因子阻害剤＞
本発明は、フクロソウ属に属する植物、ヤマモモ属に属する植物、スイセン属に属する植物、アジサイ属に属する植物、ブドウ属に属する植物、ヤナギ属に属する植物、ツバキ属に属する植物、イラクサ属に属する植物、サカキ属に属する植物、ダイコン属に属する植物、ペウムス（Ｐｅｕｍｕｓ）属に属する植物、トケイソウ属に属する植物、スギ属に属する植物、チューリップ属に属する植物、トチバニンジン属に属する植物、ウコン属に属する植物、アブラナ属に属する植物、エキノカクタス属に属する植物、タベブイア属に属する植物、ヤマノイモに属する植物、スモモ属に属する植物、ウォルフィポリア属に属する植物、モモ属に属する植物、ホウレンソウ属に属する植物、トウガラシ属に属する植物、マンゴー属に属する植物、ユキノシタ属に属する植物、サトイモ属に属する植物、アオサ属に属する植物、チトセラン属に属する植物、トウガン属に属する植物、サンショウ属に属する植物、ダイズ属に属する植物、キビナゴ属に属する魚類、及びメダイ属に属する魚類から選択される１つ以上、又はその抽出物を含有する、ＨＩＦ阻害剤を包含する。
本発明のＨＩＦ阻害剤は、アジサイ属に属する植物、スイセン属に属する植物、ブドウ属に属する植物、アブラナ属に属する植物、及びキビナゴ属に属する魚類からなる群から選択される１つ以上又はその抽出物を含有することが好ましい。
本発明のＨＩＦ阻害剤に含まれうる植物、魚類の抽出物は、上述の治療又は予防剤と同様の方法で抽出してもよい。
本発明のＨＩＦ阻害剤は、ハロフジノンを含有するものであってもよい。
本発明のＨＩＦ阻害剤は、上述の治療又は予防剤と同様に製剤化してもよい。
投与方法、投与量等は上述の治療又は予防剤と同様である。
＜網膜神経保護剤＞
本発明の網膜神経保護剤は上記ＨＩＦ阻害剤を含む。
本発明の網膜神経保護剤はハロフジノンを含有することが好ましい。
投与方法、投与量等は上述の治療又は予防剤と同様である。
＜レポーターアッセイ＞
（アッセイ系の確立）
マウス線維芽細胞株（ＮＩＨ３Ｔ３）、マウス網膜錐体細胞株（６６１Ｗ）に対しレンチウイルスを用いてＨＩＦ活性依存的−Ｆｉｒｅｆｌｙ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅと内在性コントロールＣＭＶ−Ｒｅｎｉｌｌａ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅをともに遺伝子導入し安定発現株を作成した。この細胞にＰＨＤ阻害剤である塩化コバルト（ＣｏＣｌ２）を添加することによりＨＩＦを安定化させ、さらにルシフェリンを加えることによりＨＩＦ活性と相関する発光シグナルを得ることができる。この細胞に対して種々の天然物の試料を添加し、塩化コバルト誘導ＨＩＦ活性に対する候補物質のＨＩＦ阻害効果を確認した。
具体的には上記の細胞株を９６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅへＮＩＨ３Ｔ３細胞を１×１０４個、６６１Ｗ細胞を０．８×１０４個播種した。細胞がｐｌａｔｅ底面へ生着した後に、ＣｏＣｌ２を２００μＭの濃度で添加しＨＩＦ活性を誘導した。ＣｏＣｌ２添加２４時間後にＰｒｏｍｅｇａ社製Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍを用いて発光強度の測定を行なった。また、候補物質の添加はＣｏＣｌ２と同時に行なった。
まず、活性測定系について、ポジティブコントロールとしてＨＩＦ阻害活性を有するｔｏｐｏｔｅｃａｎとｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎを用いて、活性の確認をした。図１に６６１Ｗについての結果を、図２にＮＩＨ３Ｔ３についての結果を示す。図１、２中、「ｃｅｌｌ」は、細胞のみ（ここではＮＩＨ３Ｔ３又は６６１Ｗ）、「ｃｅｌｌ＋ｔｏｐｏ」は、細胞にｔｏｐｏｔｅｃａｎを添加した系、「ｃｅｌｌ＋ＤＸＲ」は細胞にｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎを添加した系、「ｃｅｌｌ＋ＣｏＣｌ２」は、細胞に塩化コバルトを添加した系、「ｃｅｌｌ＋ＣｏＣｌ２＋ｔｏｐｏ」は、細胞に塩化コバルト、ｔｏｐｏｔｅｃａｎを添加した系、「ｃｅｌｌ＋ＣｏＣｌ２＋ＤＸＲ」は細胞に塩化コバルト、ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎを添加した系をそれぞれ意味し、後述する図においても、この点は同様である。
図１、２に示すように、「ｃｅｌｌ＋ＣｏＣｌ２＋ｔｏｐｏ」、「ｃｅｌｌ＋ＣｏＣｌ２＋ＤＸＲ」において「ｃｅｌｌ＋ＣｏＣｌ２」に対して有意にＨＩＦ阻害活性が低下した。また、内在性コントロールＣＭＶ−Ｒｅｎｉｌｌａ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅの活性もみられたことから、この系において、細胞毒性を示さずにｔｏｐｏｔｅｃａｎ、ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎがＨＩＦ阻害活性を示すことが確認できた。こちらのアッセイ系を、以下の種々の試料のアッセイに用いた。
＜水抽出＞
水抽出を行った種々の試料については、以下の方法で抽出を行った。
まず、試料１ｇを１００ｍｌのビーカーに量り、超純水２０ｍｌをいれ、超音波に５分間かけた。その後、試料にスターラーバーを入れ、冷蔵庫内（４℃）で一晩撹拌された。撹拌の終了後、５０ｍｌのチューブに試料をうつし、３０００ｒｐｍ、２０分、４℃の条件で遠心を行った。遠心後、ひだ付濾紙でろ過し（ミラクロス・品番：４７５８５５（コスモ・バイオ株式会社製）を使用）、もう一度残渣に１０ｍｌの超純水を入れ、３０００ｒｐｍ、２０分遠心を行った。遠心後の上清を１００ｍｌビーカーにキムワイプと輪ゴムでフタをし、冷凍庫（−２５℃）で凍結されたのち、凍結乾燥機で乾燥を行った。乾燥後、重量をはかり、保存した。これをアッセイに用いる試料の水による抽出物とした。
＜熱水抽出＞
熱水抽出を行った種々の試料については、以下の方法で抽出を行った。
まず、試料１ｇを１００ｍｌのビーカーに量り、超純水２０ｍｌをいれ、超音波に５分間かけた。その後、９５℃にセットした恒温器に入れ（４０分ほど）、１時間、１００ｒｐｍで撹拌した。撹拌の終了後、５０ｍｌのチューブに試料をうつし、３０００ｒｐｍ、２０分の条件で遠心を行った。遠心後、ひだ付濾紙でろ過し（ミラクロス・品番：４７５８５５（コスモ・バイオ株式会社製）を使用）、残渣に１０ｍｌの超純水を入れ、上記「水抽出」と同様に３０００ｒｐｍ、２０分遠心を行った。遠心後の上清を１００ｍｌビーカーにキムワイプと輪ゴムでフタをし、冷凍庫（−２５℃）で凍結されたのち、凍結乾燥機で乾燥を行った。乾燥後、重量をはかり、保存した。これをアッセイに用いる試料の熱水による抽出物とした。
＜アッセイ１＞
６６１Ｗ細胞に、ＣｏＣｌ２と、スイセン・球根（熱水）、スイセン・根（熱水）、紫陽花・花・ガク（熱水）、又はスイセン・葉（熱水）の抽出物を添加した系を、図３に示す。なお、上記括弧内の表記は、抽出に用いた溶媒を意味し、例えば、スイセン・球根（熱水）の抽出物は、スイセン・球根の熱抽出物を意味する。
＜アッセイ２＞
６６１Ｗ細胞に、ＣｏＣｌ２と、巨峰・枝（熱水）、又はきびなご（熱水）の抽出物を添加したアッセイ系を、図４に示す。
＜アッセイ３＞
ＮＩＨ３Ｔ３細胞に、ＣｏＣｌ２と、スイセン・葉（熱水）、紫陽花・花・ガク（水）、スイセン・球根（熱水）、スイセン・根（熱水）、巨峰・枝（熱水）、ねこやなぎ（熱水）、きびなご（熱水）、初嵐・雄蕊雌蕊・椿・（熱水）、初嵐・花びら・椿・白（熱水）、ネトル（熱水）、ラディッシュ・葉（熱水）、サカキ・茎（熱水）、ラディッシュ・実（熱水）、ボルド茶（熱水）、パッションフラワー（熱水）、杉（熱水）、チューリップ・葉（熱水）、毛人参（熱水）、紅侘助・花びら・椿・ピンク（熱水）、サンセベリア（熱水）の抽出物を添加したアッセイ系を、図５に示す。
＜アッセイ４＞
６６１Ｗ細胞に、ＣｏＣｌ２と、紫陽花・茎（熱水）の抽出物を添加したアッセイ系を、図６に示す。
＜アッセイ５＞
ＮＩＨ３Ｔ３細胞に、ＣｏＣｌ２と、紫陽花・茎（熱水）、小磯・ガク・椿（水）、紅侘助・ガク・椿（水）、ゲンノショウコ・根（水）、ターメリック・粉末（水）、タヒボ茶（熱水）、冬瓜・実・種子（水）、ゲンノショウコ・根元（水）、ブクリョウ（水）、ブロッコリー・根（水）、ネトル（水）、ほうれん草・葉（水）、タロイモ・球根（水）、だるま鯛（水）、サンショー（水）、又はナムプリ・唐辛子調味料（水）の抽出物を添加したアッセイ系を、図７に示す。
＜アッセイ６＞
６６１Ｗ細胞に、ＣｏＣｌ２と、紫陽花・花・ガク（熱水）、ブロッコリー（熱水）の抽出物を添加したアッセイ系を、図８に示す。
＜アッセイ７＞
ＮＩＨ３Ｔ３細胞に、ＣｏＣｌ２と、紫陽花・花・ガク（水）、ＧＲＯＷＴＨ ＦＡＣＴＯＲ ＣＯＮＣＥＮＴＲＡＴＥ（熱水）、Ｆｉｓｈ Ｐｒｏｔｅｉｎ（熱水）、ターメリック（熱水）、ボニロン（熱水）、お茶・枝（水）、Ｂｉｏ−Ａｃｔｉｖｅ Ｓｈａｒｋ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ Ｐｏｗｄｅｒ（熱水）、ブロッコリー・根（熱水）、白刺金鯱・サボテン・根（熱水）、だるま鯛（熱水）、阿蘇高菜種（熱水）、タヒボ茶（熱水）、むかご（熱水）、マンゴー・種（水）、プルーン・種（熱水）、ユキノシタ・根（水）、ブクリョウ（熱水）、枝豆・皮（熱水）、アーモンド・殻（熱水）、タロイモ・球根（水）又はあおさ・ヒトエグサ（水）の抽出物を添加したアッセイ系を、図９に示す。
＜アッセイ８＞
ＮＩＨ３Ｔ３細胞に、ＣｏＣｌ２と、ゲンノショウコ・根（熱水）、又はヤマモモ・葉（熱水）の抽出物を添加したアッセイ系を、図１０に示す。
図３〜１０に示すようにそれぞれの抽出物において、ＮＩＨ３Ｔ３細胞又は６６１Ｗ細胞において有意なＨＩＦ阻害活性が観察された。特に、紫陽花、スイセン、巨峰、きびなご、ブロッコリーについては、ＮＩＨ３Ｔ３細胞及び６６１Ｗ細胞の両方においてＨＩＦ阻害活性が観察されたことから、有効なＨＩＦ阻害剤であることがわかった。
＜アッセイ９＞
（ＨＩＦ活性の測定）
ハロフジノン（紫陽花に含まれるフェブリフジンのハロゲン化された誘導体）を試料として用いて、６６１Ｗ細胞、３Ｔ３細胞、又はＡＲＰＥ１９細胞に対して、上述のアッセイ系でＨＩＦ活性を測定した。その結果を、図１１〜１３に示す。図１１は、６６１Ｗ細胞についての結果を示し、図１２は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞についての結果を示し、図１３は、ＡＲＰＥ１９細胞についての結果を示す。また、図１１〜１３中、「ＣｏＣｌ２＋ＨＦ」は、細胞にＣｏＣｌ２とＨＦを添加した系を示す。例えば、「ＣｏＣｌ２＋ＨＦ２００ｎｍ」は、アッセイ時にハロフジノンを終濃度２００ｎｍとなるように加えたことを意味する。
図１１〜１３に示すように、いずれの細胞系においても、ハロフジノンは濃度依存的に有意にＨＩＦ阻害活性を示した。
（遺伝子発現量の測定）
ＣｏＣｌ２を添加した６６１Ｗ細胞の系において、ＣｏＣｌ２により誘導されたｈｉｆ遺伝子とその下流の遺伝子であるｂｎｉｐ３遺伝子、ｇｌｕｔ１遺伝子、ｐｄｋ１遺伝子、ｖｅｇｆ遺伝子に対するハロフジノンの抑制効果を検証するためにそれぞれの遺伝子発現量を測定した。発現量の測定は、Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ ＰＣＲにより行った。具体的には、２４ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに対し６６１Ｗ細胞を3×１０４個播種し、細胞正着後にＣｏＣｌ２を２００μＭの濃度で添加した。ハロフジノンはＣｏＣｌ２と同時に図１４に示す濃度で添加した。ハロフジノンの添加４時間後にＲＮＡを抽出し、ｃＤＮＡを合成した後にＲｅａｌ−ｔｉｍｅ ＰＣＲを行いそれぞれの遺伝子発現量を測定した。（ａ）ｂｎｉｐ３遺伝子、（ｂ）ｇｌｕｔ１遺伝子、（ｃ）ｐｄｋ１遺伝子についての結果を図１４に示す。
図１４の結果から、６６１Ｗ細胞の系において、ハロフジノンにより、ｂｎｉｐ遺伝子、ｇｌｕｔ１遺伝子、ｐｄｋ１遺伝子の発現量は低下することがわかった。この結果から、ハロフジノンがＨＩＦ下流遺伝子群に対する抑制効果が示された。
＜アッセイ１０＞
酸素濃度５％で培養しＨＩＦ活性を誘導したＮＩＨ３Ｔ３細胞に対して、きびなごの終濃度を１ｍｇ／ｍｌとなるように添加し、上記レポーターアッセイを行い、ＨＩＦ活性を測定した。その結果を図１５に示す。なお、図１５中の「ｍｅｄｉｕｍ ｃｈａｎｇｅ」とは、キビナゴを含有した培地に対するコントロールとして通常の組成の培地に培地交換したものを示す。
図１５に示すようにきびなごを加える事で、「ｍｅｄｉｕｍ ｃｈａｎｇｅ」に対し、有意なＨＩＦ活性を示した。
＜マウス網膜光傷害モデルに対するハロフジノンの投与試験＞
まず、ＢＡＬＢ／ｃマウスオス８週齢にＰＢＳで溶解したハロフジノン溶液０．４ｍｇ／ｋｇを１日１回腹腔内に５日間連続投与した（ハロフジノン投与群；ｎ＝４）。コントロール群には同期間、同量のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を腹腔内に投与した（ｎ＝４）。
上記期間の４日目に暗順応を行った後、５日目に３０００ルクスの白色ＬＥＤを１時間照射した。
上記光照射後６日目に暗順応を行った後、７日目に網膜電図検査を行った。結果を図１６及び１７に示す。
図１６は、ハロフジノン投与群及びＰＢＳ投与群（コントロール）の暗所で行った（Ｄａｒｋ−ａｄａｐｔｅｄ）網膜電図検査（杆体系及び錐体系機能）結果を示す図であり、（ａ）は光強度５０．０ｃｄｓ／ｍ２におけるハロフジノン投与群及びＰＢＳ投与群の代表波形（振幅及び潜時の関係）を示し、（ｂ）は各種光強度に対する振幅を示す。
図１７は明所で行った（Ｌｉｇｈｔ−ａｄａｐｔｅｄ）光強度２０．０ｃｄｓ／ｍ２における網膜電図検査（錐体系機能）結果を示す図であり、（ａ）は振幅、（ｂ）は上記光強度におけるハロフジノン投与群及びＰＢＳ投与群の代表波形（振幅及び潜時の関係）を示す。
図１６及び１７に示した結果から明らかなように、ＰＢＳ投与群と比較してハロフジノン投与群において振幅の低下が抑制されており、ハロフジノン投与による網膜光障害の抑制効果が認められる。したがって、網膜光傷害モデルにおけるハロフジノンの網膜神経保護作用が確認された。
＜マウス網膜虚血再灌流モデルに対するハロフジノンの投与試験＞
本発明者らはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸の硝子体投与によるマウス神経節細胞障害モデルを用いてハロフジノン等が神経保護作用を有することを確認し報告している。
このように、網膜における障害部位が異なってもハロフジノン等のＨＩＦ阻害剤による効果を期待できることから、網膜虚血という網膜の広範囲における障害に対しても同様に神経保護作用を持つことが考えられた。そこで、網膜虚血再灌流モデルに対して、ハロフジノンによる神経保護作用を試験した。
（マウス網膜虚血再灌流モデル作成）
まず、Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウス８週齢（オス；日本クレア社製）にＰＢＳで溶解したハロフジノン溶液０．２ｍｇ／ｋｇを１日１回腹腔内に７日間連続投与した（ハロフジノン投与群；ｎ＝４）。コントロール群には同期間、同量のＰＢＳを腹腔内に投与した（ｎ＝４）。
次に、以下のように、網膜虚血再灌流処置を行った。
９週齢になったマウスに、麻酔薬（メデトミジン０．７５ｍｇ／ｋｇ、ミダゾラム４ｍｇ／ｋｇ、ブトルファノール５ｍｇ／ｋｇの３種混合：以下「ＭＭＢ」という。）を腹腔内投与した。麻酔時に同時にミドリンＰ点眼（参天製薬社製）で両眼を散瞳した。
生理食塩水点滴バッグを実験台から１．５ｍの高さに固定し、生理食塩水で還流した３５Ｇ針でマウス右眼の前房内に刺入し、還流を開始した。５分毎に眼圧を測定（トノラボ手持ち眼圧計；ｉｃａｒｅ社製）し、眼圧が８５〜９９ｍｍＨｇに維持されていることを確認した。
３０分の還流後に抜針し、左眼も同様に３０分処置を行った。
下記視覚誘発電位のために、マウス頭皮を一部除去し、２本のステンレスボルトを頭蓋に１ｍｍの深度で歯科用接着剤で固定した。ボルトは大脳皮質１次視覚野に対応する部位（ラムダ縫合より１．５ｍｍ前方１．５ｍｍ側方）に左右それぞれ固定した。
上記網膜虚血再灌流処置後、さらに１週間の隔日投与を行った後、下記電気生理学的評価（網膜電図及び視覚誘発電位）及び網膜厚評価を行った。
（１）網膜電図（Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｒｅｔｉｎｏｇｒａｍ：ＥＲＧ）評価
１２時間の暗順応後にＭＭＢ麻酔、両眼散瞳を施行した。ＬＥＤ刺激装置及び解析システム（ＰｕＲＥＣ；メイヨー社製）を用いて、杆体（Ｒｏｄ；０．０２ｃｄｓ／ｍ２、４回加算）、混合（Ｍｉｘ；５０ｃｄｓ／ｍ２、１回）、錐体（Ｃｏｎｅ；２０ｃｄｓ／ｍ２、３２回加算）の３段階の刺激を段階的に与えて両眼のＥＲＧを測定した。各々のａ波、ｂ波の振幅と潜時を用いて評価した。結果を図１８及び下記表１に示す。
図１８はハロフジノン投与群及びＰＢＳ投与群のＥＲＧ測定結果を示す図であり、（ａ）はＲｏｄ ＥＲＧ ｂ波を用いた場合の振幅を示し、（ｂ）はＣｏｎｅ ＥＲＧ ｂ波を用いた場合の振幅を示し、（ｃ）はＭｉｘ ＥＲＧ ａ波を用いた場合の振幅を示し、（ｄ）はＭｉｘ ＥＲＧ ｂ波を用いた場合の振幅を示す。
Figure 2018088566
図１８及び表１に示した結果から明らかなように、Ｒｏｄ ＥＲＧ及びＭｉｘ ＥＲＧにおいてハロフジノン群はＰＢＳ群に対して有意に振幅減少を抑制しており、ハロフジノン投与によって網膜虚血再灌流の障害から網膜神経細胞を保護できていることが示唆される。
（２）視覚誘発電位（Ｖｉｓｕａｌ ｅｖｏｋｅｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ：ＶＥＰ）評価
次に連続して同個体のＶＥＰを測定した。あらかじめ設置した頭蓋のボルトを正の電極とし、１Ｈｚの点滅光源（３ｃｄｓ／ｍ２）による６４回刺激加算を２回行った。各々の最初の負の波頂から次の正の波頂までの差（Ｐ１−Ｎ１）を振幅とし、また潜時も測定し、２回の平均値を１個体の値として評価した。結果を図１９に示す。
図１９（ａ）は振幅の結果を示し、（ｂ）は潜時の結果を示す。
図１９に示した結果から明らかなように、ＶＥＰ振幅は、ＰＢＳ群７４±１６．８μＶに対してハロフジノン群９２±１０．９μＶ（ｔ−ｔｅｓｔ，ｐ＜０．０５）であり有意にハロフジノン群は振幅減少を抑制した。
ＶＥＰの潜時においても、ＰＢＳ群６１．４±２．０ｍ秒に対してハロフジノン群５６．０±５．０ｍ秒（ｔ−ｔｅｓｔ，ｐ＜０．０５）であり、ハロフジノン投与群で潜時延長を有意に抑制した。このことからも、ハロフジノン投与が網膜虚血障害への保護作用を持っていることがわかる。
（３）光干渉断層法（Ｏｐｔｉｃ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＯＣＴ）評価
Ｉｎ ｖｉｖｏでの網膜全層厚の測定のためＯＣＴを用いて評価を行った。
ＭＭＢ麻酔下でマウスを固定し、視神経乳頭を中心とした網膜全層厚を測定した。解析ソフト（Ｂｉｏｐｔｉｇｅｎ社製）を用いて、視神経乳頭から半径２５０μｍで３６度ごとに１０ヶ所の網膜厚（内境界膜から網膜色素上皮下まで）を測定し、その平均値を１眼の網膜厚として評価した。結果を図２０に示す。
図２０に示した結果から明らかなように、ＯＣＴによる網膜全層厚の測定では、ＰＢＳ群２３７．７±１．０μｍに対してハロフジノン群２５１．９±７．２μｍであり（ｔ−ｔｅｓｔ，ｐ＜０．０５）、網膜虚血から引き起こされる網膜菲薄化をハロフジノン群が有意に抑制したことがわかる。このことから組織学的にも網膜障害から網膜神経細胞を保護することがわかる。

Claims (10)

  1. 虚血性疾患、緑内障、視神経疾患、網膜変性疾患、網膜色素変性、血管新生性網膜疾患、がん、神経変性、もしくは自己免疫疾患の治療又は予防剤であって、
    フクロソウ属に属する植物、ヤマモモ属に属する植物、スイセン属に属する植物、アジサイ属に属する植物、ブドウ属に属する植物、ヤナギ属に属する植物、ツバキ属に属する植物、イラクサ属に属する植物、サカキ属に属する植物、ダイコン属に属する植物、ペウムス（Ｐｅｕｍｕｓ）属に属する植物、トケイソウ属に属する植物、スギ属に属する植物、チューリップ属に属する植物、トチバニンジン属に属する植物、ウコン属に属する植物、アブラナ属に属する植物、エキノカクタス属に属する植物、タベブイア属に属する植物、ヤマノイモに属する植物、スモモ属に属する植物、ウォルフィポリア属に属する植物、モモ属に属する植物、ホウレンソウ属に属する植物、トウガラシ属に属する植物、マンゴー属に属する植物、ユキノシタ属に属する植物、サトイモ属に属する植物、アオサ属に属する植物、チトセラン属に属する植物、トウガン属に属する植物、サンショウ属に属する植物、ダイズ属に属する植物、キビナゴ属に属する魚類、及びメダイ属に属する魚類から選択される１つ以上、又はその抽出物を有効成分として含有する、治療又は予防剤。
  2. アジサイ属に属する植物、スイセン属に属する植物、ブドウ属に属する植物、アブラナ属に属する植物、及びキビナゴ属に属する魚類からなる群から選択される１つ以上又はその抽出物を有効成分として含有する、請求項１に記載の治療又は予防剤。
  3. アジサイ、スイセン、巨峰、ブロッコリー、及びきびなごからなる群から選択される１つ以上又はその抽出物を有効成分として含有する、請求項１に記載の治療又は予防剤。
  4. フクロソウ属に属する植物、ヤマモモ属に属する植物、スイセン属に属する植物、アジサイ属に属する植物、ブドウ属に属する植物、ヤナギ属に属する植物、ツバキ属に属する植物、イラクサ属に属する植物、サカキ属に属する植物、ダイコン属に属する植物、ペウムス（Ｐｅｕｍｕｓ）属に属する植物、トケイソウ属に属する植物、スギ属に属する植物、チューリップ属に属する植物、トチバニンジン属に属する植物、アブラナ属に属する植物、エキノカクタス属に属する植物、タベブイア属に属する植物、ヤマノイモに属する植物、スモモ属に属する植物、ウォルフィポリア属に属する植物、モモ属に属する植物、ホウレンソウ属に属する植物、トウガラシ属に属する植物、マンゴー属に属する植物、ユキノシタ属に属する植物、サトイモ属に属する植物、アオサ属に属する植物、チトセラン属に属する植物、トウガン属に属する植物、サンショウ属に属する植物、ダイズ属に属する植物、キビナゴ属に属する魚類、及びメダイ属に属する魚類から選択される１つ以上、又はその抽出物を含有する、低酸素誘導因子阻害剤。
  5. アジサイ属に属する植物、スイセン属に属する植物、ブドウ属に属する植物、アブラナ属に属する植物、及びキビナゴ属に属する魚類からなる群から選択される１つ以上又はその抽出物を含有する、請求項４に記載の低酸素誘導因子阻害剤。
  6. アジサイ、スイセン、巨峰、ブロッコリー、及びきびなごからなる群から選択される１つ以上又はその抽出物を含有する、請求項４に記載の低酸素誘導因子阻害剤。
  7. 請求項４〜６のいずれか１項に記載の低酸素誘導因子阻害剤を含む網膜神経保護剤。
  8. 虚血性疾患、緑内障、視神経疾患、網膜変性疾患、網膜色素変性、もしくは神経変性の治療又は予防剤であって、
    ハロフジノンを有効成分として含有する、治療又は予防剤。
  9. ハロフジノンを含有する、低酸素誘導因子阻害剤。
  10. ハロフジノンを含有する、網膜神経保護剤。
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